DE69510198T2 - Succinyl hydroxamsäure-, n-formyl-n-hydroxy-aminocarbonsäure- und succinsäureamid-derivate und ihre verwendung als metalloprotease-inhibitoren - Google Patents
Succinyl hydroxamsäure-, n-formyl-n-hydroxy-aminocarbonsäure- und succinsäureamid-derivate und ihre verwendung als metalloprotease-inhibitorenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch wirksame Hydroxyamidsäure-, N-Formyl-N-hydroxyamino- und Carbonsäure- Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung solcher Verbindungen in der Medizin. Insbesondere sind die Verbindungen Inhibitoren von Gelatinasen, welche Metalloproteinasen sind, die beim Gewebeabbau involviert sind.
- Verbindungen, welche die Eigenschaft zur Inhibierung der Wirkung von Metalloproteinasen, die beim Zusammenbruch von verbindendem Gewebe involviert sind, wie von Kollagenase, Stromelysin und von Gelatinase (bekannt als "Matrix- Metalloproteinasen" und nachfolgend bezeichnet als MMPs) aufweisen, sollen möglicherweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen verwendbar sein, bei denen ein solcher Gewebezusammenbruch involviert ist, z. B. von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteopänien wie Osteoporose, Periodonitis, Gingivitis, Hornhaut- oder Magengeschwürbildung und von Tumor-Metastase, -Invasion und - Wachstum. MMP-Inhibitoren haben auch eine potentielle Bedeutung bei der Behandlung von Neuroentzündungsstörungen, einschließlich von denjenigen mit Myelinabbau, z. B. von multipler Sklerose, sowie bei der Behandlung von Angiogeneseabhängigen Erkrankungen, welche arthritische Zustände und Wachstum fester Tumoren sowie Psoriasis, proliferative Retinopathien, Neovaskularglaukome, Augentumoren, Angiofibrome und Hämangiome einschließen. Allerdings werden die jeweiligen Beiträge einzelner MMPs noch bei keinem der obigen Krankheitszustände vollständig verstanden.
- Metalloproteinasen sind in ihrer Struktur durch das Vorliegen einer Zink(II)-Ionenstelle gekennzeichnet. Es ist nun bekannt, daß es einen Bereich von Metalloproteinase-Enzymen gibt, welcher Fibroblast-Kollagenase (Typ 1), PMN- Kollagenase, 72 kDa-Gelatinase, 92 kDa-Gelatinase, Stromelysin, Stromelysin-2 und PUMP-1 enschließt (L. M. Matrisian, Trends in Genetics, 1990, 6, 121 bis 125).
- Die genaue Rolle eines jeden der verschiedenen Typen von MMP bei der Vermittlung verschiedener klinischer Krankheitszustände wird derzeit nicht verstanden. Es gibt jedoch einen gewissen Beleg dafür, daß für einige klinische Endpunkte individuelle MMP-Typen eine größere verursachende Rolle spielen können als andere. Zur Behandlung von Zuständen, die hauptsächlich durch 1 MMP-Typ vermittelt werden, würde es ganz klar wünschenswert sein, einen MMP- Inhibitor zu verwenden, der selektiv Hdiese MMP inhibieren würde oder mindestens ein signifikant wirksamerer Inhibitor dieser MMP als für andere MMP-Typen wäre.
- Viele bekannte MMP-Inhibitoren sind Peptid-Derivate, die auf natürlich vorkommenden Aminosäuren beruhen und stellen Analoga der Spaltungsstelle im Kollagen-Molekül dar. Eine neuere Veröffentlichung von Chapman et al (J. Med. Chem. 1993, 36, 4293 bis 4301) berichtet über einige allgemeine Erkenntnisse bezüglich Struktur/Aktivität in einer Reihe von N-Carboxyalkylpeptiden. Weitere bekannte MMP-Inhibitoren sind weniger peptidisch in ihrer Struktur und können zutreffender als Pseudo-Peptide oder Peptid-Mimetika angesehen werden. Solche Verbindungen weisen gewöhnlich eine funktionelle Gruppe auf, die dazu befähigt ist, an die aktive Zink(II)- Ionenstelle in der MMP gebunden zu werden, und bekannte Klassen schließen diejenigen ein, worin die Zink-bindende Gruppe eine Hydroxyamidsäure-, Carbonsäure-, Sulfhydryl- und sauerstoffhaltige Phosphorgruppe (z. B. Phosphin- und Phosphonsäure) ist.
- Drei bekannte Klassen von Pseudopeptid- oder Peptid-Mimetik- MMP-Inhibitoren weisen eine Hydroxyamidsäuregruppe, eine N- Formyl-N-hydroxyamino- bzw. eine Carbonsäuregruppe als ihre Zink-bindende Gruppen auf. Mit wenigen Ausnahmen können solche bekannten MMPs durch die Strukturformel (IA) dargestellt sein:
- worin X die Zink-bindende Hydroxyamidsäure- (-CONHOH)-, N-Formyl-N-hydroxyamino- (-N(OH)CHO) - oder Carbonsäure- (-COOH)-Gruppe und die Gruppen R&sub1; bis R&sub5; variabel gemäß den spezifischen Offenbarungen des Standes der Technik solcher Verbindungen sind. Die folgenden Patentveröffentlichungen offenbaren Hydroxyamidsäure-basierte MMP-Inhibitoren:
- US 4599361 (Searle)
- EP-A-0231081 (ICI)
- EP-A-0236872 (Roche)
- EP-A-0274453 (Bellon)
- WO 90/05716 (British Biotechnology)
- WO 90/05719 (British Biotechnology)
- WO 91/02716 (British Biotechnology)
- WO 92/09563 (Glycomed)
- US 5183900 (Glycomed)
- US 5270326 (Glycomed)
- WO 92/17460 (SmithKline Beecham)
- EP-A-0489577 (Celltech)
- EP-A-0489579 (Celltech)
- EP-A-0497192 (Roche)
- US 5256657 (Sterling Winthrop)
- WO 92/13831 (British Biotechnology)
- WO 92/22523 (Research Corporation Technologies)
- WO 93/09090 (Yamanouchi)
- WO 93/09097 (Sankyo)
- WO 93/20047 (British Biotechnology)
- WO 93/24449 (Celltech)
- WO 93/24475 (Celltech)
- EP-A-0574758 (Roche)
- Die folgende Patentveröffentlichung offenbart N-Formyl-N- hydroxyamino-basierte MMP-Inhibitoren:
- EP-A-0236872 (Roche)
- Die folgenden Patentveröffentlichungen offenbaren Carbonsäure-basierte MMP-Inhibitoren:
- EP-A-0489577 (Celltech)
- EP-A-0489579 (Celltech)
- WO 93/24449 (Celltech)
- WO 93/24475 (Celltech)
- Beim Stand der Technik ist allgemein davon auszugehen, daß für Metalloproteinase-Inhibitoren der Formel (IA) eine Variation der Zinkbindungsgruppe X und der Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; einen deutlichen Effekt auf die Wirksamkeit der Inhibierung der Metalloproteinase-Enzyme auszuüben vermag. Wie erwähnt, soll die Gruppe X mit Metalloproteinase- Enzymen wechselwirken, und zwar durch Bindung an ein Zin(II)- Ion in der aktiven Stelle. Im allgemeinen ist die Hydroxyamidsäuregruppe gegenüber der Carbonsäuregruppe bezüglich der Inhibitorwirksamkeit gegen die verschiedenen Metalloproteinase-Enzyme bevorzugt. Allerdings kann die Carbonsäuregruppe in Kombination mit weiteren Substituenten eine selektive Inhibierung von Gelatinase ergeben. Die R&sub1;-, R&sub2;- und R&sub3;-Gruppen sollen jeweils die P1-, P1'- und P2'- Aminosäure-Seitenketten-Bindungsstellen für das natürliche Enzym-Substrat besetzen. Im allgemeinen erhöht ein größerer R&sub1;-Substituent die Aktivität gegen Stromelysin und eine relativ kurzkettige C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (wie ein sec-Butylrest) am R&sub2; ist im Hinblick auf die Aktivität gegen Kollagenase bevorzugt.
- Über MMP-Inhibitoren der Formel (IA), welche einen Grad an Selektivität für Gelatinasen (eher als z. B. für Kollagenasen, Stromelysine und PUMP) aufweisen, ist berichtet worden. Die Patentveröffentlichungen EP-A-489577, EP-A-489579, WO-A- 93/24449 und WO-A-93/24475 (alle von Celltech) offenbaren Klassen von Verbindungen, die u. a. durch R&sub2;-Gruppen gekennzeichnet sind, welche etwas länger als die kurzkettigen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-R&sub2;-Gruppen sind, die zur Kollagenase-Inhibierung bevorzugt sind. Eine typische bevorzugte R&sub2;-Gruppierung dieser bekannten Art ist der 3-Phenylpropylrest, und in EP-A- 575844 (Roche) sind Verbindungen offenbart, die eine Wirksamkeit gegen sowohl Gelatinasen als auch Stromelysin besitzen. Verbindungen, die in den allgemeinen Strukturtyp eingeschlossen sind, der in EP-A-575844 offenbart ist, können R&sub2;-Gruppen mit einer Länge von bis zu C&sub1;&sub2; aufweisen, dies scheint aber die maximale Verlängerung darzustellen, die gemäß Stand der Technik an der R&sub2;-Position in Betracht gezogen oder ermöglicht ist, sei es für Gelatinase-selektive oder nicht-Gelatinase-selektive Verbindungen.
- Die hier auftretenden Erfinder haben herausgefunden, daß eine Verlängerung der R&sub2;-Gruppen von MMP-Inhibitoren des allgemeinen Typs der Formel (I) auf C&sub1;&sub3; und länger den Selektivitätsgrad der Verbindungen für Gelatinasen gegenüber Kollagenasen und Stromelysinen erhöht, verglichen mit den entsprechenden MMP-Inhibitoren mit kürzerkettigen R&sub2;-Gruppen.
- Durch die vorliegende Erfindung wird daher eine neue Klasse von Gelatinase-selektiven MMP-Inhibitoren des allgemeinen Formel(IA)-Typs bereitgestellt, die sich grundsätzlich von den MMP-Inhibitoren des Standes der Technik durch die Länge der R&sub2;-Gruppe unterscheiden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
- worin gilt
- X ist eine -CO&sub2;H-, -N(OH)CHO- oder -CONHOH-Gruppe;
- R&sub1; ist Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, substituiertes Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Heterocyclyl-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, substituiertes Heterocyclyl-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyll, eine Gruppe BSOnA, worin n 0, 1 oder 2 ist und B Wasserstoff oder eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Heterocyclyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Acyl-, Phenacyl- oder eine substituierte Phenacyl-Gruppe ist und A eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylen-, Amino-, geschütztes Amino-, Acylamino- , OH-, SH-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino-, Di-(C&sub1;-C&sub6;)- alkylamino-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio-, Aryl-(C1-C&sub6;)-Alkyl-, Amino- (C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, Mercapto-(C&sub1;-C&sub6;)- alkyl- oder eine Carboxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe darstellen, worin die Amino- , Hydroxy-, Mercapto- oder die Carboxyl- Gruppe gegebenenfalls geschützt oder die Carboxyl-Gruppe amidiert sind;
- R&sub2; stellt eine gesättigte oder ungesättigte C&sub1;&sub3;-C&sub2;&sub4;-Kohlenwasserstoffkette dar, wobei die Kette
- (i) durch ein oder mehrere nicht benachbarte -O- oder -S- Atome oder eine oder mehrere -C(=O)-, -S(-> O)-, -S(=O)&sub2;- oder -N(Rx)-Gruppen unterbrochen sein kann, worin Rx Wasserstoff, ein Methyl- oder Ethylrest ist, mit der Maßgabe, daß die Maximallänge der Kette nicht mehr als 28 C-, O-, S- und N- Atome beträgt, und/oder
- (ii) mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, OH, OMe, Halogen, NH&sub2;, NHCH&sub3;, N(CH&sub3;)&sub2;, CO&sub2;H, CO&sub2;CH&sub3;, COCH&sub3;, CHO, CONH&sub2;, CONHCH&sub3;, CON(CH&sub3;)&sub2;, CH&sub2;OH und aus NHCOCH&sub3;, mit der Maßgabe, daß die Maximallänge der Kette nicht mehr als 28 C-, O-, S- und N-Atome beträgt,
- R&sub3; ist die kennzeichnende Seitenkette einer natürlichen oder nicht-natürlichen α-Aminosäure, worin jede funktionelle Gruppe geschützt sein kann, mit der Maßgabe, daß R&sub3; nicht Wasserstoff darstellt;
- R&sub4; ist Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub4;)-Perfluoralkyl- oder eine D-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-Gruppe, worin D eine Hydroxy-, (C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxy-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio-, Acylamino-, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Heteroaryl-, eine NH&sub2;- oder eine Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)aminogruppe darstellt;
- R&sub5; ist Wasserstoff oder eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe;
- oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.
- Wir hier verwendet, bedeutet der Begriff "Seitenkette einer natürlichen oder nicht-natürlichen α-Aminosäure" die Gruppe R in einer natürlichen oder nicht-natürlichen Aminosäure der Formel H&sub2;N-CH(R)-COOH.
- Beispiele von Seitenketten natürlicher α-Aminosäuren schließen diejenigen von Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Cystin, Glutaminsäure, Histidin, 5-Hydroxylysin, 4-Hydroxyprolin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin, α-Aminoadipinsäure, α-Amino-n-buttersäure, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Homoserin, α-Methylserin, Ornithin, Pipecolinsäure und von Thyroxin ein.
- Funktionelle Gruppen in solchen Aminosäureseitenketten können geschützt sein; beispielsweise können Carboxylgruppen verestert sein (z. B. als ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylester), Aminogruppen können in Amide (z. B. in ein CO-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamid) oder in Carbamate überführt sein (z. B. in ein C(=O)O-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C(=O)OCH&sub2;Ph-Carbamat), Hydroxylgruppen können in Ether (z. B. einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylphenylether) oder Ester überführt sein (z. B. einen C(=O)-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylester), und Thiolgruppen können in Thioether (z. B. einen t-Butyl- oder Benzylthioether) oder Thioester übrführt sein (z. B. einen C(=O)-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthioester).
- Beispiele von Seitenketten nicht-natürlicher α-Aminosäuren schließen diejenigen ein, auf die weiter unten bei der Erörterung geeigneter R&sub3;-Gruppen zur Verwendung in Verbindungen der vorliegenden Erfindung Bezug genommen ist.
- Wie hierin verwendet, bedeutet der nicht-spezifizierte Begriff "Heterocyclyl" oder "heterozyklisch" (i) einen 5- bis 7-gliedrigen heterozyklischen Ring, der einen oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus S, N und O, enthält, und gegebenenfalls an einen Benzolring kondensiert ist, einschließlich z. B. Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrrolidinyl, Pyrimidinyl, Morpholinyl, Pperazinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Maleimido, Succinimido, Phthalimido, 1,2- Dimethyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-yl, 3-Methyl-2,5- dioxo-1-imidazolidinyl und 3,4,4-Trimethyl-2,5-dioxo-1- imidazolidinyl, oder (ii) eine Naphtphthalimido- (d. h. 1,3- Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl-), 1,3-Dihydro- 1-oxo-2H-benz[f]isoindol-2yl-, 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H- pyrrolo[3,4-b]chinolin-2-yl- oder eine 2,3-Dihyro-1,3-dioxo- 1H-benz[d,e]isochinolin-2-yl-Gruppe.
- Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Heteroaryl" einen 5- bis 7-gliedrigen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Heterozyklus, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome. Beispiele solcher Ringe sind Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl.
- Wenn nichts anderes im gegebenen Zusammenhang ausgesagt ist, bedeutet der hierin für jeden Rest verwendete Begriff "substituiert" substituiert mit bis zu vier Substituenten, von denen jeder, unabhängig voneinander, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Amino, Halo (einschließlich Fluor, Chlor, Brom und Jod), Trifluormethyl, Nitro, -COOH, -CONH&sub2;, -COORA, -NHCORA oder -CONHRA sein kann, worin RA eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist.
- Salze der Verbindungen der Erfindung schließen physiologisch zulässige Säureadditionssalze ein, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate, Phosphate, Acetate, Zitrate, Succinate, Lactate, Tartrate, Fumarate und Maleate. Salze können auch mit Basen gebildet sein, z. B. als Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze.
- Es gibt verschiedene chirale Zentren in den Verbindungen gemäß der Erfindung, weil asymmetrische Kohlenstoffatome vorliegen. Das Vorliegen mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome läßt eine Anzahl von Diastereomeren mit R- oder S-Stereochemie an jedem chiralen Zentrum entstehen. Die allgemeine Formel (I) und (wenn nichts anderes spezifiziert ist) alle weiteren Formeln in der vorliegenden Beschreibung sollen alle solchen Stereoisomeren und Mischungen (z. B. razemische Mischungen) davon einschließen. In den Verbindungen der Erfindung ist die bevorzugte Stereochemie die folgende:
- C-Atom mit der R&sub1;- und X-Gruppe = -S-Konfiguration, C-Atom, mit der R&sub2;-Gruppe = -R-Konfiguration und C-Atom, mit der R&sub3;-Gruppe = -S-Konfiguration,
- aber Mischungen, in denen die obigen Konfigurationen überwiegen, sind ebenfalls in Betracht gezogen.
- Ein Vorteil der Verbindungen der Erfindung ist deren relaive Spezifität der Inhibierung von Gelatinasen gegenüber Kollagenasen und Stromelysinen. Für die Verbindungen der Erfindung gilt, daß die minimale Kettenlänge der R&sub2;-Gruppe 13 C-Atome und die maximale Kettenlänge 24 C-Atome oder insgesamt 28 C-, O-, S- und N-Atome betragen, wenn gegebenenfalls O-, S- und N-Atome in der Kette vorhanden sind. Somit sind Kettenlängen von (u. a.) 13 bis 20, 13 bis 18, 13 bis 16, 14 bis 20, 14 bis 18 und 14 bis 16, insbesondere von 13, 14, 15, 16, 17 oder 18 C-Atomen, mit gegebenenfalls O-, S- und N-Atomen, spezifisch verwendbar.
- Somit gilt:
- R&sub2; kann z. B. Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, Eicosyl, Heneicosyl, Docosyl, Tricosyl, Tetracosyl, 13-Methoxytridecyl, 3-Undecoxypropyl, 4-Decoxybutyl, 5-Nonoxypentyl, 6-Octoxyhexyl, 7- Heptaoxyheptyl oder 8-Hexaoxyoctyl sein. Gegenwärtig sind Verbindungen bevorzugt, in denen R&sub2; der Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl- oder Octadecylrest ist.
- Wie vorher bereits festgestellt, unterscheiden sich die Verbindungen der Erfindung grundsätzlich von den in den oben aufgelisteten Patentveröffentlichungen des Standes der Technik offenbarten Verbindungen durch die Identität der Gruppe R&sub2;. Demnach können die Gruppen R&sub1;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; diejenigen einschließen, die in den entsprechenden Positionen von Verbindungen offenbart worden sind, die in jeder der oben aufgelisteten Patentveröffentlichungen des Standes der Technik offenbart wurden. Ohne die Allgemeingültigkeit der vorstehenden Aussage einzuschränken, werden nun Beispiele von Substituenten R&sub1;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; angegeben:
- X ist eine -CO&sub2;H-, -N(OH)CHO- oder eine -CONHOH-Gruppe. Verbindungen, worin X -COOH ist, sind besonders bevorzugt bezüglich ihrer Spezifität zur Inhibierung von Gelatinasen, eher als von Kollagenasen oder Stromelysinen.
- R&sub1; kann z. B. Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxyl, Allyl, Thienylsulfanylmethyl, Thienylsulfinylmethyl, Thienylsulfonylmethyl oder Phthalimidomethyl sein. Gegenwärtig bevorzugt sind Verbindungen, worin R&sub1; Wasserstoff, Hydroxyl, Allyl oder Phthalimidomethyl ist. Verbindungen, worin R&sub1; Wasserstoff ist, sind besonders bevorzugt bezüglich ihrer Spezifität zur Inhibierung von Gelatinasen, eher als von Kollagenasen oder Stromelysinen.
- R&sub3; kann z. B. eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Benzyl-, Hydroxybenzyl-, Benzyloxybenzyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxybenzyl- oder eine Benzyloxy- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe oder
- die kennzeichnende Gruppe einer natürlichen α-Aminosäure, worin jede funktionelle Gruppe geschützt, jede Aminogruppe acyliert und jede vorhandene Carboxylgruppe amidiert sein können, oder
- eine Gruppe -[Alk]nR&sub6;, worin Alk eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen- oder C&sub2;&submin; &sub6;-Alkenylengruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere -O- oder -S- Atome oder -N(R&sub7;) -Gruppen unterbrochen sind [worin R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist], n 0 oder 1 und R&sub6; eine gegebenenfalls substituierte Cyloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe sind, oder
- eine Benzylgruppe, die im Phenylring mit einer Gruppe der Formel -OCH&sub2;COR&sub8;, worin R&sub8; Hydroxyl, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Phenyl-&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, der Rest einer Aminosäure oder eines Säurehalogenid-, Ester- oder Amidderivats davon ist, wobei der genannte Rest über eine Amidbindung verbunden ist, und wobei die genannte Aminosäure aus Glycin, α- oder β-Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Histidin, Arginin, Glutaminsäure und aus Asparaginsäure ausgewählt ist, oder
- eine Hterozyklyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, die entweder unsubstituiert oder im Heterocyclylring mit Halogen, Nitro, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Trifluormethyl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Hydroxy, Formyl, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylamino, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Mercapto-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylphenylmethyl mono- oder disubstituiert ist, oder eine Gruppe -CRaRbRc sein, worin gilt:
- jeder Rest Ra, Rb und Rc ist, unabhängig voneinander, Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Phenyl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, mit der Maßgabe, daß Ra, Rb und Rc nicht alle Wasserstoff sind; oder
- Rc ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, und Ra und Rb bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkyl- oder einen 5- bis 6- gliedrigen Heterocyclylring, oder
- Ra, Rb und Rc bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Tricyclylring (z. B. Adamantyl); oder
- Ra und Rb sind, unabhängig voneinander, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder eine unten definierte Gruppe Rc, ausser jedoch Wasserstoff, oder Ra und Rb bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkyl- oder einen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclylring, und Rc ist Wasserstoff, -OH, -SH, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, C&sub1;&submin;&sub4;- Perfluoralkyl, -CH&sub2;OH, -CO&sub2;-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -O-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -O-C&sub2; 6-Alkenyl, -S-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SO-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SO&sub2;-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -S-C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, -SO-C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, -SO&sub2;-C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder eine Gruppe -Q-W, worin Q eine Bindung oder -O-, -S-, -SO- oder
- -SO&sub2;- und W eine Phenyl-, Phenylalkyl-, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylalkyl-, C&sub4;&submin;&sub8;-Cycloalkenyl-, C&sub4;&submin;&sub8;-Cycloalkenylalkyl-, Heteroaryl- oder eine Heteroarylalkylgruppe darstellen, wobei die Gruppe W gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, jeweils unabhängig ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, -CO&sub2;-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, -CONH&sub2;, -CONH-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -CON(C&sub1;&submin;&sub6;-Aklyl)&sub2;, -CHO, -CH&sub2;OH, C&sub1;&submin;&sub4;-Perfluoralkyl, -O-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -S-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, - SO-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SO&sub2;-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -NH-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, - N(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;, -NHCO-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, C&sub4;&submin;&sub8;-Cycloalkenyl, Phenyl oder aus Benzyl.
- Beispiele besonderer R&sub3;-Gruppen schließen Benzyl, Isobutyl, t-Butyl, 1-Benzythio-1-methylethyl, 1-Methylthio-1- methylethyl und 1-Mercapto-1-methylethyl ein. Derzeit bevorzugt sind Verbindungen, in denen R&sub3; der Benzyl-, t-Butyl- oder der 1-Mercapto-1-methylethylrest ist.
- R&sub4; kann z. B. eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Perfluoralkyl- oder eine Gruppe D-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen) sein, worin D Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Acylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Heteroaryl darstellt. Beispiele besonderer R&sub4;- Gruppen schließen Methyl, Ethyl, n- und iso-Propyl, n-, sec- und t-Butyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, 2,2-Dimethyl-3- hydroxypropyl, Hydroxybutyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Methoxypropyl, 2,2-Dimethyl-3-methoxypropyl, 2,2-Dimethyl-3- ethoxypropyl, 2-Ethylthioethyl, 2-Acetoxyethyl, N-Acetyl- aminoethyl, 3-(2-Pyrrolidon)propyl, gegebenenfalls substituietes Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl oder Phenylpentyl ein. Gegenwärtig bevorzugt sind Verbindungen, in denen R&sub4; Wasserstoff oder der Methylrest ist.
- R&sub5; kann z. B. Wasserstoff, ein Methyl- oder Ethylrest sein. Gegenwärtig bevorzugt sind Verbindungen, in denen R&sub5; Wasserstoff ist.
- Interessante Verbindungen der Erfindung sind:
- 3R-(1S-Methylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl)-nonadecansäure (Dicyclohexylaminsalz)
- 3R-(1S-Methylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl)-nonadecansäure (freie Säure)
- 3R-(2,2-Dimethyl-1S-methylcarbamoylpropylcarbamoyl)- nonadecansäure
- 3R- oder S-(2-Mercapto-2-methyl-1S-methylcarbamoylpropylcarbamoyl)nonadecansäure
- 3-(1S-tert-Butylcarbamoyl-2,2-dimethylpropylcarbamoyl)- nonadecansäure (Dicyclohexylaminsalz) -
- 3-(2,2-Dimethyl-1S-isopropylcarbamoylpropylcarbamoyl)- nonadecansäure (Dicyclohexylaminsalz)
- 3-(1-Dimethylcarbamoyl-2,2-dimethylpropylcarbamoyl)- nonadecansäure (Kaliumsalz)
- 3-(2-Methyl-1S-methylcarbamoyl-2-methylsulfanylpropylcarbamoyl)nonadecansäure
- 3-(2-Benzylsulfanyl-2-methyl-1S-methylcarbamoylpropylcarbamoyl)nonadecansäure
- 3-(1S-Methylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl)-heptadecansäure
- 3-(1S-Methylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl)octadecansäure
- 3-(1S-Carbamoyl-2,2-dimethylpropylcarbamoyl)nonadecansäure
- 3-(2,2-Dimethyl-1S-methylcarbamoylpropylcarbamoyl)- heptadecansäure
- 3-(2,2-Dimethyl-1S-methylcarbamoylpropylcarbamoyl)- octadecansäure
- 2R-Hexadecyl-N&sup4;-hydroxy-N¹-(1S-methylcarbamoyl-2-phenylethyl)succinamid
- N¹-(2,2-Dimethyl-1S-methylcarbamoylpropyl)-2R-hexadecyl-N&sup4;- hydroxysuccinamid
- N¹-(1S-tert-Butylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2-hexadecyl- N&sup4;-hydroxysuccinamid
- 2-Hexadecyl-N&sup4;-hydroxy-N¹-(1S-isopropylcarbamoyl-2,2- dimethylpropyl)succinamid
- N¹-(1S-Dimethylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2-hexadecyl-N&sup4;- hydroxysuccinamid
- N&sup4;-Hydroxy-N¹-(1S-methylcarbamoyl-2-phenylethyl)-2- tetradecylsuccinamid
- N¹-(1S-Carbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2-hexadecyl-N&sup4;-hydroxysuccinamid
- 2R- oder S-[(Formylhydroxyamino)methyl]octadecansäure- (2,2-dimethyl-1S-methylcarbamoylpropyl)amid
- und Salze, Solvate oder Hydrate davon.
- Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, worin X eine hydroxylierte Säureamidgruppe -CONHOH ist, können aus entsprechenden Verbindungen der Erfindung, worin X eine Carbonsäuregruppe -COOH ist, oder aus den entsprechenden geschützten hydroxylierten Säureamidderivaten hergestellt werden. Dieses Verfahren, das einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung darstellt, umfaßt Stufen, in denen man:
- (a) eine Säure der allgemeinen Formel (II):
- oder ein aktiviertes Derivat davon mit Hydroxylamin, Ogeschütztem Hydroxylamin oder einem N,O-digeschützte Hydroxylamin oder einem Salze davon reagieren läßt, wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, mit der Maßgabe, daß jeder Substituent in R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, der gegebenenfalls reaktiv mit Hydroxylamin, O- geschütztem Hydroxylamin, dem N, O-digeschützten Hydroxylamin oder deren Salzen sein kann, seinerseits vor einer solchen Reaktion geschützt sein kann, und man dann jede Schutzgruppe aus dem entstandenen hydroxylierten Säureamidrest und aus jedem geschützten Substituenten in R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; entfernt, oder
- (b) aus einem zweifach geschützten hydroxylierten Säureamidderivat der Formel (IIb) die Schutzgruppen abspaltet:
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert, R&sub1;&sub4; eine Amino-Schutzgruppe und R&sub1;&sub5; eine Hydroxyl- Schutzgruppe sind.
- Bezüglich Verfahren (a) kann die Überführung von (II) in ein aktiviertes Derivat wie einen Pentafluorphenyl-, Hydroxysuccinyl- oder Hydroxybenzotriazolylester durch Reaktion mit dem entsprechenden Alkohol in der Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Dicyclohexyldicarbodiimid (DCC), N,N-Dimethylaminopropyl-N-ethylcarbodiimid (EDC) oder 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ) durchgeführt werden.
- Schutzgruppen, wie sie vorstehend als solche bezeichnet wurden, sind per se bekannt, beispielsweise aus den Verfahren der Peptid-Chemie. Aminogruppen sind oft schützbar durch Benzyloxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- oder Acetylgruppen oder in der Form einer Phthalimidogruppe. Hydroxygruppeh sind oft schützbar als rasch spaltbare Ether wie als t-Butyl- oder Benzylether oder als rasch spaltbare Ester wie als Acetat. Carboxygruppen sind oft schützbar als rasch spaltbare Ester, wie als t-Butyl- oder Benzylester.
- Beispiele von O-geschützten Hydroxylaminen zur Verwendung in obigem Verfahren (a) schließen O-Benzylhydroxylamin, O-4- Methoxybenzylhydroxylamin, O-Trimethylsilylhydroxylamin und O-t-Butoxycarbonylhydroxylamin ein.
- Beispiele von O,N-digeschützten Hydroxylaminen zur Verwendung in obigem Verfahren (a) schließen N,O-Bis(benzyl)hydroxyl amin, N, O-Bis(4-methoxybenzyl)hydroxylamin, N-t-Butoxycarbonyl-O-t-butyldimethylsilylhydroxylamin, N-t-Butoxycarbonyl- O-tetrahydropranylhydroxylamin und N,O-Bis(t-butoxycarbonyl)hydroxylamin ein.
- Für das Verfahren (b) geeignete Schutzgruppen R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; sind Benzyl- und substituierte Benzylreste (z. B. der 4-methoxybenzylrest). Solche Schutzgruppen können durch Hydrogenolyse (Spaltung mit Wasserstoff) entfernt werden, während die 4-Methoxybenzylgruppe durch saure Hydrolyse entfernt werden kann.
- In Verfahren (a) kann im Spezialfall, in welchem R&sub1; in Verbindung (I) ein Hydroxyrest ist, eine besonders geeignete Verfahrensweise die Reaktion von Hydroxylamin mit einem Dioxalon der Formel (IIa) sein:
- worin die Gruppen R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; aus einem das Dioxalon bildenden Reagens abgeleitet sind und z. B. Wasserstoff, ein Alkyl-, Phenyl- oder substituierter Phenylrest sein können. Der Dioxalonring wird bei Reaktion mit Hydroxylamin geöffnet, um das gewünschte hydroxylierte Säureamiddeirvat der Formel (I) zu ergeben.
- Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, worin X eine Carbonsäuregruppe -COOH ist, können mit einem Verfahren hergestellt werden, das Stufen umfaßt, in denen man: eine Säure der Formel (III) und ein aktiviertes Derivat davon mit einem Amin der Formel (IV) kuppelt:
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, mit der Maßgabe, daß jeder Substituent in R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, der gegebenenfalls reaktiv in der Kupplungsreaktion sein kann, seinerseits vor einer solchen Reaktion geschützt sein kann, und R&sub1;&sub1; eine Hydroxy- Schutzgruppe darstellt, und wobei man anschließend die Schutzgruppe R&sub1;&sub1; und jede Schutzgruppe aus R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; entfernt.
- Verbindungen der Formel (IIb) können durch ein Verfahren hergestellt werden, das Stufen umfaßt, in denen man: eine Säure der Formel (IIIa) oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Amin der Formel (IV) reagieren läßt:
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, mit der Maßgabe, daß jeder Substituent in R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, der gegebenenfalls reaktiv in der Kupplungsreaktion sein kann, seinerseits vor einer solchen Reaktion geschützt sein kann, und R&sub1;&sub4; eine Amino-Schutzgruppe und R&sub1;&sub5; eine Hydroxyl-Schutzgruppe sind, wie auf sie in Zusammenhang mit Formel (IIb) oben Bezug genommen wurde, und wobei man anschließend jede Schutzgruppe aus R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und aus R&sub5; entfernt.
- Aktive Derivate von Säuren (III) und (IIIa) schließen aktivierte Ester wie den Pentafluorphenylester, Säureanhydride und Säurehalogenide, z. B. Chloride, ein. Geeignete Hydroxy-Schutzgruppen R&sub1;&sub1; können aus im Stand der Technik bekannten ausgewählt sein.
- Amin-Zwischenprodukte von Formel (IV) sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Aminosäure- Ausgangsmaterialien unter Anwendung von Standardverfahren und durch Analogie mit den hierin aufgeführten spezifischen Herstellbeispielen hergestellt werden.
- Im Spezialfall, in welchem R&sub1; in Verbindung (III) oder (IIIa) der Hydroxyrest ist, kann dieser ebenfalls bei der Kupplung der Verbindung (III) oder (IIIa) und (IV) geschützt sein. Im Fall, in welchem R&sub1; der Hydroxyrest in Verbindung (III) ist, kann eine besonders geeignete Verfahrensweise der gleichzeitige Schutz der beiden Hydroxygruppen als ein Dioxalon der Formel (V) sein:
- worin die Gruppen R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; von einem Dioxalon-bildenden Reagens abgeleitet sind und z. B. Wasserstoff, ein Alkyl-, Phenyl- oder substituierter Phenylrest sein können.
- Verbindungen der Erfindung, worin X eine N-Formyl-N- hydroxyamino-(-N(OH)CHO)-Gruppe ist, können hergestellt werden, indem man aus einer O-geschützten N-Formyl-N- hydroxyaminoverbindung der Formel (IIc) die Schutzgruppe abspaltet:
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert und R&sub1;&sub6; eine Gruppe sind, die durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse in eine Hydroxygruppe überführbar ist. Der Benzylrest ist eine bevorzugte R&sub1;&sub6;-Gruppe zur Entfernung durch Hydrogenolyse, und der Tetrahydropyranylrest ist eine bevorzugte Gruppe zur Entfernung durch saure Hydrolyse.
- Verbindungen der Formel (IIc) können mit einem Verfahren hergestellt werden, das Stufen umfaßt, wobei man: eine Säure der Formel (IIIb) oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Amin der Formel (IV) reagieren läßt:
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, mit der Maßgabe, daß jeder Substituent in R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, der gegebenenfalls reaktiv in der Kupplungsreaktion sein kann, seinerseits vor einer solchen Reaktion geschützt ist, sein kann, und worin R&sub1;&sub6; eine in eine Hydroxygruppe durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse überführbare Gruppe ist, wie auf diese in Zusammenhang mit Formel (IIc) oben Bezug genommen wurde, und wobei man die gegebenenfalls in den Resten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; vorhandenen Schutzgruppen entfernt.
- Verbindungen der Formel (IIIb) können durch N-Formylierung, z. B. unter Verwendung von Essigsäureanhydrid und Ameisensäure, von Verbindungen der Formel (IIIc) hergestellt werden:
- worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub1;&sub6; wie in Zusammenhang mit Formel (IIIb) definiert sind.
- Wie oben bereits dargelegt, sind die Verbindungen der Formel (I) in der Human- oder Veterinärmedizin verwendbar, da sie als Inhibitoren von MMPs, insbesondere von Gelatinasen, wirksam sind.
- Demnach betrifft die vorliegende Erfindung in einer weiteren Ausführungsform:
- (i) eine gemäß der Formel (I) definierte Verbindung zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, insbesondere zum Management (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint sind) von durch MMPs vermittelten Krankheiten und Zuständen;
- und
- (ii) die Verwendung einer gemäß der Formel (I) definierten Verbindung zur Herstellung eines Mittels zum Management (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint sind) von durch MMPs vermittelten Krankheiten oder Zuständen.
- Durch MMPs vermittelte Krankheiten oder Zustände schließen diejenigen ein, die einen Zusammenbruch von Gewebe beeinhalten, wie Knochenresorption, Entzündungskrankheiten, dermatologische Krankheitszustände und Tumorbefall durch sekundäre Metastasen, insbesondere rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Periodonitis, Gingivitis, Hornhautgeschwüre und Tumorbefall durch sekundäre Metastasen.
- In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine pharmazeutische oder tiermedizinische Zusammensetzung angegeben und bereitgestellt, welche eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch oder tiermedizinisch zulässigen Exzipient oder Träger umfaßt. Im Hinblick auf die oralen Bioverfügbarkeitsvorteile von Verbindungen gemäß der Erfindung umfaßt eine weitere Ausführungsform der Erfindung eine pharmazeutische oder tiermedizinische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch oder tiermedizinisch geeigneten Exzipient oder Träger umfaßt und dadurch gekennzeichnet ist, daß sich die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung eignet.
- Eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in der Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Exzipienten oder Trägern vorhanden sein oder vorliegen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verabreichung auf jedem Weg hergestellt sein, der mit ihren pharmakokinetischen Eigenschaften übereinstimmt. Die oral verabreichbaren Zusammensetzungen können in der Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Körnern, Pastillen, flüssigen oder Gelzubereitungen wie oralen, topischen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Einheitsdosierungsformen vorliegen und herkömmliche Exzipienten wie Bindemittel, z. B. Sirup, Acacia, Gelatine, Sorbit, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, z. B. Lactose, Zucker, Mais-Stärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Tablettiergleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglycol oder Silica, Zersetzungsmittel, z. B. Kartoffelstärke, oder geeignete Benetzungsmittel wie Natriumlarylsulfat enthalten. Die Tabletten können gemäß in der üblichen pharmazeutischen Anwendungstechnik gut bekannten Verfahren überzogen sein. Orale flüssige Zubereitungen können in der Form von z. B. wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirup-Produkten oder Elixieren vorliegen, oder als ein trockenes Produkt zur Erstellung mit Wasser oder einem weiteren geeigneten Trägermittel vor der Anwendung dargereicht sein. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive wie Suspendiermittel, z. B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glucose-Sirup, Gelatine oder hydrierte Speisefette, Emulgiermittel, z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Acacia, nicht-wässrige Trägermittel (die Speiseöle enthalten können), z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester wie aus Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol, Schutzmittel, z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und gegebenenfalls übliche Geschmacks- oder Färbungsmittel enthalten.
- Die zur oralen Verabreichung bestimmte Dosierungseinheit kann ca. 1 bis 250 und vorzugsweise ca. 25 bis 250 mg einer Verbindung der Erfindung enthalten. Eine geeignete Tagesdosis für ein Säugetier kann in einem breiten Bereich in Abhängigkeit von dem Zustand des Patienten schwanken. Allerdings kann eine Dosismenge der Verbindung der allgemeinen Formel (I) von ca. 0,1 bis 300 und insbesondere von ca. 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht angemessen sein.
- Zur topischen Aufbringung auf die Haut kann die Arznei als Creme, Lotion oder Salbe zubereitet sein. Creme- oder Salbenzubereitungen, die für die Arznei angewandt werden, sind herkömmliche Formulierungen, die im Stand der Technik gut bekannt sind, wie sie z. B. in Standardtextbüchern von Pharmazeutika wie dem British Pharmacopoeia beschrieben sind.
- Zur topischen Aufbringung auf das Auge kann die Arznei in einer Lösung oder Suspension in einem geeigneten sterilen wässrigen oder nicht-wässrigen Trägermedium zubereitet sein. Additive, z. B. Puffer wie Natriummetabisulfit oder Dinatriumedeat, Schutzmittel, einschließlich bakterizider und fungizider Mittel wie Phenylquecksilberacetat oder -nitrat, Benzalkoniumchlorid oder Chlorhexidin, und Verdickungsmittel wie Hypromellose, können enthalten sein.
- Die Dosierung zur topischen Anwendung hängt natürlich von der Größe der zu behandelnden Fläche ab. Für die Augen kann die jeweilige Dosismenge in typischer Weise im Bereich von 10 bis 100 mg der Arznei liegen.
- Der Wirkbestandteil kann auch parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Abhängig vom Trägermedium und der angewandten Konzentration, kann die Arznei im Trägermedium entweder suspendiert oder gelöst sein. In vorteilhafter Weise können Hilfsstoffe wie lokale anästhetische, schützende und puffernde Mittel im Trägermedium gelöst sein.
- Zur Anwendung bei der Behandlung rheumatoider Arthritis kann die Arznei oral oder intraartikular durch Injektion in das betroffene Gelenk verabreicht werden. Die tägliche Dosierung für ein Säugetier von 70 kg liegt im Bereich von 10 mg bis 1 g.
- Die folgenden Beispiele verdeutlichen Ausgestaltungen der Erfindung, sollen aber in keiner Weise deren Umfang einschränken. In den Beispielen eingesetzte Aminosäuren waren im Handel erhältlich oder wurden gemäß Literaturverfahren hergestellt.
- Die folgenden Abkürzungen wurden durchgängig verwendet:
- DCHA Dicyclohexylamin
- DIPE Diisopropylether
- DMF N,N-Dimethylformamid
- EDC N-Ethyl-N'-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid
- HOBt 1-Hydroxybenztriazol
- TFA Trifluoressigsäure
- Die ¹H- und ¹³C-NMRSpektren wurden an einem Bruker AC 250 E Spektrometer bei 250, bzw. 62,9 MHz aufgenommen. Die Elementarmikroanalysen wurden von CHN Analysis Ltd. (Alpha House, Countesthorpe Road, South Wigston, Leicester LE8 2PJ, UK) oder von Medac Ltd. (Department of Chemistry, Brunel University, Uxbridge, Middlesex UB8 3PH) durchgeführt. Beispiel 1 3R-(2S-Methylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl)nonadecansäure (Dicyclohexylaminsalz):
- 2R-Hexadecylbernsteinsäure-4-t-butylester (hergestellt gemäß in WO 92/13831 beschriebenen Verfahren) (10,0 g, 25,1 mMol) wurden in Dichlormethan (500 ml) gelöst, und es wurde die Lösung gerührt und auf 0ºC abgekühlt, worauf Pentafluorphenol (6,0 g, 32,6 mMol) und EDC (5,8 g, 30,3 mMol) zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit weiterem Dichlormethan (100 ml) verdünnt und nacheinander mit Wasser, 1 M Natriumcarbonat (x 2), 1 M Salzsäure und schließlich mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das verbleibende Öl wurde durch Blitzsäulenchromatographie (Kieselgel, 4% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um das gewünschte Produkt (8,9 g, 66%) als weißen amorphen Feststoff zu ergeben; ¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 3,16 (1H, m), 2,77 (1H, dd, J = 9,3, 16,9 Hz), 2,52 (1H, dd, J = 5,2, 16,9 Hz), 1,89 bis 1,61 (2H, m), 1,54 bis 1,18 (28H, m), 0,89 (3H, t, J = 6,6 Hz).
- 2R-Hexadecylbernsteinsäure-4-t-butylester-1-(2,3,4,5,6- pentafluorphenyl)ester (4,0 g, 7,5 mMol) wurden in DMF (50 ml) gelöst, und es wurde L-Phenylalanin-Nmethylamid (1,3 g, 7,3 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (400 ml) aufgelöst, und es wurde die Lösung nacheinander mit Wasser (200 ml), 1 M Natriumcarbonat (2 · 150 ml), 1 M Salzsäure (200 ml) und schließlich mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Blitzsäulenchromatographie (Kieselgel, 5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben, das mit einer kleinen Menge DMF kontaminiert war. Das Produkt wurde in Dichlormethan (200 ml) aufgelöst, und es wurde die Lösung mit Wasser (3 · 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung (3,21 g, 81%) als blaßgelben Schaum zurückzulassen; ¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 7,29 bis 7,13 (5H, m), 6,69 bis 6,55 (2H, m), 4,64 (1H, m), 3,07 (2H, d, J = 7,1 Hz), 2,67 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,59 bis 2,27 (3H, m), 1,59 bis 1,09 (30H, m), 1,40 (9H, s), 0,86 (3H, d, J = 6,6 Hz).
- 3R-(1S-Methylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl)nonadecansäuret-butylester (3,21 g, 6,0 mMol) wurden in Dichlormethan (30 ml) und TFA (30 ml) gelöst, und es wurde die Mischung bei 0ºC über Nacht stehengelassen. Die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck entfernt, und es wurde die restliche TFA durch wiederholte azeotrope Destillation mit Toluol beseitigt. Das verbleibende gummiartige Produkt (500 mg, 1,05 mMol) wurde mit einer 0,2 M Lösung von Dicyclohexylamin in Ethylacetat (5,3 ml, 1,06 mMol) behandelt und 10 min lang stehengelassen. Das Produkt kristallisierte spontan aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt und aus Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung (230 mg, 30%) als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben. F.: 95ºC. ¹H-NMR: δ ((CD&sub3;)&sub2;SO): 8,0 bis 8,00 (2H, m), 7,14 bis 7,09 (5H, m), 4,35 (1H, m), 3,04 (1H, dd, J = 10,2, 13,7 Hz), 2,94 bis 2,84 (2H, m), 2,81 (1H, dd, J = 10,2, 13,4 Hz), 2,53 (3H, d, J = 4,2 Hz), 2,48 bis 2,39 (1H, m), 2,25 (1H, dd, J = 8,3, 15,3 Hz), 2,05 (1H, dd, J = 5,4, 15,4 Hz), 1,96 bis 1,88 (4H, m), 1,75 bis 1,16 (4H, m), 1,61 bis 1,52 (2H, m), 1,38 bis 0,90 (40H, m) und 0,84 (3H, t, J = 6,7 Hz).
- ¹³C-NMR: δ ((CD&sub3;)&sub2;SO): 174,2, 171,4, 138,4, 129,0, 127,9, 126,0, 54,1, 52,0, 42,7, 38,2, 37,1, 32,2, 31,3, 30,3, 29,0, 28,7, 26,6, 25,5, 25,2, 24,2, 22,1 und 13,9. Beispiel 2 3R-(1S-Methylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl)nonadecansäure (freie Säure)
- 3R-(1S-Methylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl)nonadecansäurebenzylester (hergestellt gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren) (2,25 g, 3,80 mMol) wurde in Ethanol (50 ml) suspendiert und unter eine Schicht von Argon gegeben. 10% Palladium auf Kohle wurden als eine Aufschlämmung in Ethanol (10 ml) zugegeben, und es wurde die Mischung unter einer Atmosphäre von Wasserstoffgas 6 h gerührt. Das System wurde mit Argon gespült, bevor der Katalysator abfiltriert und gründlich mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol gewaschen wurde. Das mit den Waschlösungen vereinigte Filtrat wurde unter verringertem Druck verdampft, und es wurde der Rückstand aus einer Mischung aus DIPE, Ethanol und Hexan umkristallisiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,5 g, 79%) zu ergeben. F.: 152ºC. ¹H- NMR: δ (CDCl&sub3;): 7,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 bis 7,10 (5H, m), 6,37 bis 6,24 (1H, m), 4,75 bis 4,62 (1H, m), 3,12 bis 2,91 (2H, m), 2,66 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,76 bis 2,38 (2H, m), 1,69 bis 1,37 (2H, m), 1,36 bis 1,11 (28H, m) und 0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz). ¹³C-NMR: δ (CDCl&sub3;): 173,7, 173,3, 138,1, 129,1, 127,9, 126,1, 53,9, 41,6, 37,4, 36,4, 32,1, 31,3, 29,0 28,7, 26,4, 25,4, 22,1 und 13,9. IR (KBr): νmax: 3297, 2856, 1732 und 1416 cm&supmin;¹. Gefunden: C = 71,02, H = 9,75, N = 5,81%; C&sub3;&sub0;H&sub5;&sub0;N&sub2;O&sub4; · 0,3 H&sub2;O erfordert: C = 70,91, H = 10,04, N = 5,51%.
- Die folgenden weiteren Verbindungen der Beispiele 3 bis 14 wurden aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt: Beispiel 3 3R-(2,2-Dimethyl-1S- methylcarbamoylpropylcarbamoyl)nonadecansäure:
- Weißer amorpher Feststoff: ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;): 7,50 (1H, m), 7,25 (1H, m), 4,49 (1H, d, J = 9,4 Hz), 2,85 bis 2,61 (2H, m), 2,77 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,43 (1H, m), 1,69 bis 1,48 (2H, m), 1,36 bis 1,10 (28H, m), 0,96 (9H, s) und 0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz). ¹³C-NMR: δ (CDCl&sub3;): 175,8, 175,5, 172,1, 60,4, 42,4, 36,5, 34,6, 32,8, 31,9, 29,7, 29,3, 27,2, 26,5, 26,0, 22,6 und 14,0. Beispiel 4 3R- oder S-(2-Mercapto-2-methyl-1S-methylcarbamoylpropylcarbamoyl)nonadecansäure:
- Zwei Diastereoisimere wurden durch Säulenchromatographie getrennt:
- Farbloses Öl. ¹H-NMR: δ(CDCl&sub3;): 7,22 (1H, d, J = 93 Hz), 6,96 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,55 (1H, d, J = 9,3 Hz), 3,23 bis 2,44 (6H, m), 1,59 bis 0,97 (36H, br, m) und 0,88 (3H, t, J = 6,5 Hz). ¹³H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 176,1, 175,3, 170,5, 60,3, 45,8, 42,5, 36,2, 32,7, 31,9, 30,8, 29,7, 29,5, 29,4, 28,3, 27,1, 26,1, 22,7 und 14,11. IR (CDCl&sub3;): νmax : 3311, 2920, 2854, 1708, 1650, 1512 cm&supmin;¹. Gefunden C = 64,08, H = 10,57, N = 5,75%; C&sub2;&sub6;H&sub5;&sub0;N&sub2;O&sub4;S erfordert: C = 64,16, H = 10,35, N = 5,76%.
- Farbloser Schaum. ¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 7,23 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,00 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,57 (1H, d, J = 9,3 Hz), 2,84 bis 2,44 (6H, m), 1,69 bis 1,25 (36H, br m) und 0,88 (3H, t, J = 6,5 Hz). ¹³C-NMR: δ (CDCl&sub3;): 176,0 175,3, 170,5, 60,5, 45,9, 42,5, 36,2, 32,7, 31,9, 30,8, 29,7, 29,5, 29,3, 28,3, 27,1, 26,1, 22,7 und 14,1. IR (CDCl&sub3;) νmax: 2920, 2854, 2708, 1655 und 1507 cm&supmin;¹. Gefunden C = 63,90, H = 10,25, N = 5,74%; C&sub2;&sub6;H&sub5;&sub0;N&sub2;O&sub4;S erfordert: C = 64,16, H = 10,35, N = 5,76%. Beispiel 5 3-(1S-t-Butylcarbamoyl-2,2- dimethylpropylcarbamoyl)nonadecansäure (Dicyclohexylaminsalz):
- Weißes Pulver. F: 111,5 bis 119,5ºC. ¹H-NMR: δ ((CD&sub3;)&sub2;SO): 7,61 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,29 (1H, s), 4,01 (1H, d, J = 9,7 Hz), 2,62 bis 2,40 (3H, m), 2,20 (1H, dd, J = 8,1, 16,5 Hz), 2,01 (1H, dd, J = 5,4, 16,5 Hz), 1,74 bis 1,35 (8H, m), 1,25 bis 0,93 (53H, m), 0,74 (9H, s) und 0,71 (3H, t, J = 6,7 Hz). ¹³C-NNR: δ ((CD&sub3;)&sub2;SO): 176,0, 172,6, 168,4, 58,5, 50,8, 48,8, 40,4, 32,9, 31,2, 29,9, 27,9, 27,7, 27,4, 27,1, 25,4, 25,3, 24,4, 23,2, 20,9 und 12,6. IR (KBr) νmax: 3312, 2932, 2849, 1635, 1540, 1451, 1386, 1220 cm&supmin;¹. Gefunden: C = 72,69, H = 11,89, N = 6,04%; C&sub4;&sub2;H&sub8;&sub1;N&sub3;O&sub4; · 0,1 H&sub2;O erfordert: C = 72,59, H = 11,52, N = 6,05%. Beispiel 6 3-(2,2-Dimethyl-1S- isopropylcarbamoylpropylcarbamoyl)nonadecansäure (Dicyclohexylaminsalz):
- Weißer Feststoff: F.: 57,5-60ºC. ¹H-NMR: δ ((CD&sub3;)&sub2;SO): 7,68 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,0 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,98 bis 3,65 (1H, m), 2,58 bis 2,52 (3H, m), 2,16 (1H, dd, J = 8,3, 16,1 Hz), 1,99 (1H, dd, J = 5,3, 16,0 Hz), 1,75 bis 1,35 (8H, m), 1,30 bis 0,85 (43H, m), 0,88 (6H, d, J = 6,4 Hz), 0,74 (9H, s) und 0,71 (3H, t, J = 6,8 Hz). ¹³C- NMR: δ ((CD&sub3;)&sub2;SO): 174,1, 173,9, 169,0, 106,5, 59,7, 52,0, 41,9, 34,1, 32,2, 31,7, 31,3, 29,2, 29,0, 28,9, 28,7, 26,7, 25,5, 24,4, 22,2, 22,1 und 13,9. IR (KBr): νmax: 3300, 2932, 2849, 1641, 1546, 1457, 1392 und 1388 cm&supmin;¹. Gefunden: C = 71,32, H = 11,72, N = 6,06%; C&sub4;&sub1;H&sub7;&sub9;N&sub3;O&sub4; · 0,7 H&sub2;O erfordert: C = 71,30, H = 11,73, N = 6,08%. Beispiel 7 3-(1S-Dimethylcarbamoyl-2,2- dimethylpropylcarbamoyl)nonadecansäure (Kaliumsalz):
- Weißes Pulver: F.: 93,5 bis 101ºC. ¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 8,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,86 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,16 (3H, s), 2,89 (3H, s), 2,54 (1H, m), 2,47 bis 2,30 (2H, m), 1,78 bis 1,65 (1H, m), 1,60 bis 1,38 (1H, m), 1,35 bis 1,17 (28H, m), 0,96 (9H, s) und 0,89 (3H, t, J = 6,3 Hz). ¹³C-NMR: δ (CDCl&sub3;): 179,1, 176,4, 172,3, 54,5, 43,9, 40,6, 38,4, 35,5, 35,4, 32,5, 31,9, 30,0, 29,7, 29,4, 27,5, 26,6, 22,7 und 14,1. IR (KBr): νmax: 2919, 2849, 1625, 1572, 1508, 1467, 1396 und 1143 cm&supmin;¹. Gefunden: C = 63,74, H = 10,26, N = 5,24; C&sub2;&sub8;H&sub5;&sub3;N&sub2;O&sub4;K · 0,4 H&sub2;O erfordert: C = 63,69, H = 10,27, N = 5,31%. Beispiel 8 3-(2-Methyl-1S-methylcarbamoyl-2- methylsulfanylpropylcarbamoyl)nonadecansäure:
- Farbloses Ol. ¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 7,20 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,57 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,8 Hz) 2,85 bis 2,70 (2H, m), 2,60 bis 2,48 (1H, m), 2,09 (3H, s), 1,70 bis 1,40 (2H, br m), 1,34 (3H, s), 1,36 bis 1,20 (31H, m) und 0,89 (3H, t, J = 6,6 Hz). ¹³C-NMR: δ (CDCl&sub3;): 175,4, 175,3, 170,1, 136,4, 112,6, 76,7, 58,2, 46,3, 42,4, 36,3, 32,3, 31,8, 29,6, 29,5, 29,4, 29,2, 27,1, 26,3, 25,4, 24,5, 22,5, 14,0 und 11,4. IR (CDCl&sub3;): νmax: 2920, 2849, 1708, 1659 und 1510 cm&supmin;¹. Beispiel 9 3-(2-Benzylsulfanyl-2-methyl-1S- methylcarbamoylpropylcarbamoyl)nonadecansäure:
- Farbloses Ol : ¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 7,35 bis 7,25 (5H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,11 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,84 (2H, dd, J = 12,6, 3,0 Hz), 2,82 bis 2,48 (6H, br m), 1,70 bis 1,40 (2H, br m), 1,43 (3H, s), 1,32 bis 1,20 (31H, m) und 0,89 (3H, t, J = 6,5 Hz). ¹³C-NNR: δ (CDCl&sub3;): 175,5, 175,4, 170,2, 112,7, 77,2, 58,3, 46,4, 42,5, 36,4, 32,4, 31,9, 29,7, 29,7, 29,6, 29,5, 29,4, 27,2, 26,4, 25,5, 24,6, 22,7, 14,1 und 11,5. IR (CDCl&sub3;) νmax: 2924, 2853, 1710, 1663 und 1512 cm&supmin;¹. Beispiel 10 3-(1S-Methylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl)heptadecansäure:
- Weißes Pulver: F.: 154,5 bis 156ºC. ¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 7,40 (1H, br m), 7,27 bis 7,11 (5H, m), 6,11 (1H, br m), 4,65 (1H, m), 3,11 bis 2,90 (2H, m), 2,76 bis 2,57 (2H, br m), 2,66 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,45 (1H, m), 1,64 (1H, m), 1,44 (1H, m), 1,35 bis 1,13 (24H, m) und 0,89 (3H, t, J = 6,3 Hz). ¹³C- NMR: δ (CCl&sub3;): 175,0, 174,3, 171,4, 137,0, 129,2, 128,4, 126,7, 54,6, 42,7, 37,9, 36,6, 32,1, 31,8, 29,6, 29,4, 29,2, 27,2, 26,0, 22,6 und 14,0. IR (KBr) νmax: 3319, 2919, 2849, 2355, 1719, 1649, 1596, 1543, 1467, 1390, 1183 und 697 cm&supmin;¹. Gefunden: C = 71,10, H = 10,03, N = 5,58%; C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub6;N&sub2;O&sub4; erfordert: C = 70,85, H = 9,77, N = 5,90%. Beispiel 11 3-(1S-Methylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl)octadecansäure
- Weißes Pulver: F.: 149,5 bis 152,5ºC. ¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 741 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 bis 7,10 (5H, m), 6,14 (1H, br d), 4,67 (1H, m), 3,13 bis 2,93 (2H, m), 2,76 bis 2,58 (2H, br m), 2,66 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,45 (1H, m), 1,65 (1H, br m), 1,44 (1H, br m), 1,36 bis 1,10 (26H, m) und 0,89 (3H, t, J = 6,3 Hz). ¹³C-NMR: δ (CDCl&sub3;): 175,4, 175,2, 172,0, 136,6, 129,1, 128,6, 55,1, 42,6, 38,5, 36,7, 32,4, 31,9, 29,7, 29,5, 29,4, 27,3, 26,2, 22,7 und 14,1. IR(KBr): νmax: 3295, 2919, 2849, 1719, 1702, 1643, 1543, 1461, 1408, 1167 und 697 cm&supmin;¹. Gefunden: C = 70,88, H = 9,95, N = 5,59%; C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub6;N&sub2;O&sub4; erfordert: C = 71,27, H = 9,90, N = 5,73%. Beispiel 12 3-(1S-Carbamoyl-2,2-dimethylpropylcarbamoyl)nonadecansäure:
- Weißer Feststoff. ¹H-NMR: δ (CD&sub3;OD): 7,60 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,20 (1H, d, J = 9,4 Hz), 2,72 (1H, m), 2,56 bis 2,24 (2H, br m), 1,55 bis 1,05 (30H, m), 0,91 (9H, s) und 0,79 (3H, t., J = 6,5 Hz). ¹³C-NMR: δ (CD&sub3;OD): 177,3, 175,6, 175,2, 61,7, 61,6, 43,8, 37,8, 35,2, 34,0, 33,1, 30,8, 30,6, 30,5, 28,2, 27,2, 23,7 und 14,5. Beispiel 13 3-(2,2-Dimethyl-1S- methylcarbamoylpropylcarbamoyl)heptadecansäure:
- Farbloses Öl: ¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 7,28 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,45 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,25 (1H, br s), 4,37 (1H, d, J = 9,6 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,7 Hz) 2,77 bis 2,69 (2H, m), 2,52 (1H, m), 1,78 bis 1,38 (2H, m), 1,35 bis 1,12 (24H, m), 0,97 (9H, s) und 0,89 (3H, t, J = 6,5 Hz). ¹³C-NMR: δ (CDCl&sub3;): 175,7, 175,6, 171,8, 60,5, 42,4, 36,4, 34,7, 32,7, 32,4, 31,9, 29,7, 29,6, 29,5, 29,4, 28,0, 27,2, 26,5, 26,2, 22,7 und 14,1. Beispiel 14 3-(2,2-Dimethyl-1S- methylcarbamoylpropylcarbamoyl)octadecansäure:
- Weißer Schaum: ¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 7,49 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,12 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,50 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,79 bis 2,68 (5H, m), 2,49 (1H, m), 1,70 bis 1,38 (2H, br m), 1,35 bis 1,17 (26H, m), 0,96 (9H, s) und 0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz). ¹³C-NMR: δ (CDCl&sub3;): 175,4, 175,4, 171,9, 60,5, 42,4, 36,7, 34,8, 32,8, 32,0, 29,8, 29,7, 29,6, 29,4, 27,3, 26,6, 26,1, 22,7 und 14,1. Beispiel 15 2R-Hexadecyl-N&sup4;-hydroxy-N¹-(1S-methylcarbamoyl-2-phenylethyl)succinamid:
- 3R-(1S-Methylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl)nonadecansäure (2,42 g, 4,8 mMol) wurde in Dichlormethan (250 ml) gelöst, und es wurde die Lösung gerührt und auf 0ºC abgekühlt, worauf HOBt (1,0 g, 7,4 mMol) und danach EDC (1,5 g, 7,8 mMol) zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 20 Minuten lang gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. O-Benzyhydroxylamin (1,3 g, 9,6 mMol) wurde dann zugegeben, und es wurde 24 h lang weitergerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (200 ml) verdünnt und mit Wasser, 1 M Salzsäure, 1 M Natriumcarbonat und erneut mit Wasser gewaschen. Es bildete sich ein unlöslicher Niederschlag in der organischen Phase, und dieser wurde abfiltriert und erwies sich als Zwischenprodukt-1- Hydroxybenztriazolyl-Aktivester (das Filtrat enthielt nur zyklisiertes Material). Der Aktivester (1,5 g, 2,5 mMol) wurde in DMF (30 ml) wieder aufgelöst und mit weiterem 0- Benzylhydroxylamin (616 mg, 5 mMol) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der sich ergebende weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 1,2 g (41%). ¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 8,08 (1H, br m), 7,91 bis 7,82 (1H, m), 7,41 bis 7,31 (5H, m), 7,28 bis 7,12 (5H, m), 4,40 (1H, m), 3,32 (2H, s), 3,01 (1H, dd, J = 6,16 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 9,16 Hz), 2,58 (3H, d, J = 5 Hz), 2,03 (1H, dd, J = 9,16 Hz), 1,91 (1H, dd, J = 9,16 Hz), 1,37 bis 0,97 (30 H, m) und 0,86 (3H, t, J = 6,6 Hz).
- N&sup4;-Benzyloxy-2R-hexadecyl-N¹-(1-methylcarbamoyl-2- phenylethyl)succinamid (1,2 g, 2,1 mMol) wurde in Ethanol suspendiert und unter eine Schicht von Argon gegeben. 10% Palladium auf Kohle wurden zugegeben, und es wurde die Mischung über Nacht unter einer Atmosphäre von Wasserstoff gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit DMF (150 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um einen glasigen Feststoff zu ergeben, der aus Ethylacetat 1 Mal umkristallisiert wurde. Das Produkt wurde in heißem Chloroform-Methanol gelöst und filtriert, um Spuren von Katalysator zu entfernen. Die Lösungsmittel wurden beseitigt, um die Titelverbindung (200 mg, 14%) als weißen kristallinen Feststoff zurückzulassen. F.: 157ºC ¹H-NMR: δ ((CD&sub3;)&sub2;SO): 8,74 (1H, br s), 8,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,87 (1H, m), 7,24 bis 7,10 (5H, m), 4,44 (1H, br m), 3,02 (1H, dd, J = 5,1, 13,8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 9,7, 13,7 Hz), 2,55 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,51 bis 2,43 (1H, m), 2,04 (1H, dd, J = 7,2, 14,4 Hz), 1,92 (1H dd, J = 7,5, 14,4 Hz), 1,36 bis 0,92 (30 H, m) und 0,84 (3H, t, J = 6,8 Hz). ¹³C-NMR: δ ((CD&sub3;)&sub2;SO): 173,7, 171,3, 167,7, 138,3, 129,0, 128,7, 127,9, 126,0, 54,0, 42,5, 37,2, 35,0, 31,8, 31,3, 29,0, 28,7, 26,5, 25,5, 22,1 und 13,9.
- Die folgenden weiteren Verbindungen der Beispiele 16 bis 20 wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 15 hergestellt: Beispiel 16 N¹-(2,2-Dimethyl-1S-methylcarbämoylpropyl)-2R-hexadecyl-N&sup4;- hydroxysuccinamid:
- Weißer amorpher Feststoff: ¹H-NMR: δ (CD&sub3;OD): 8,10 bis 8,00 (1H, m), 7,87 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,27 (1H, d, J = 9,3 Hz), 2,92 (1H, m), 2,73 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,37 (1H, dd, J = 7,9, 14,5 Hz), 2,21 (1H, dd, J = 6,5, 14,6 Hz), 1,65 bis 1,13 (30 H, m), 0,99 (9H, s) und 0,90 (3H, t, J = 6,5 Hz). ¹³C- NMR: δ (CD&sub3;OD): 176,8, 173,2, 170,6, 62,0, 43,8, 36,6, 35,3, 33,5, 33,1, 30,8, 30,7, 30,5, 28,2, 27,2, 26,1, 23,7 und 14,5. IR (Nujol-Mull): νmax: 3313, 2431 cm&supmin;¹. Gefunden: C = 65,45, H = 10,75, N = 8,80%; C&sub2;&sub7;H&sub5;&sub3;N&sub3;O&sub4; · 0,6 H&sub2;O erfordert: C = 65,57, H = 11,05, N = 8,50%. Beispiel 17 N¹-(1S-t-Butylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2-hexadecyl-N&sup4;- hydroxysuccinamid:
- Weißes Pulver. Ca. 1 : 1 Mischung der Diastereoisomeren. F.: 173 bis 175ºC. ¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 6,80 bis 6,65 (1H, m), 6,32 (0,5H, s), 6,13 (0,5H, s), 3,95 (0,5H, d, J = 9,4 Hz), 3,93 (0,5H, d, J = 9,0 Hz), 2,54 bis 2,37 (1H, m), 2,31 bis 2,00 (2H, m), 1,56 bis 1,34 (1H, m), 1,34 bis 1,17 (1H, m), 1,15 (4,5 H, s), 1,14 (4,5H, s), 1,14 bis 1,03 (28H, m), 0,81 (4,5 H, s), 0,80 (4,5 H, s) und 0,70 (3H, t, J = 6,4 Hz). ¹³C-NMR: δ (CDCl&sub3;): 173,9, 173,8, 169,5, 169,3, 168,2, 167,8, 60,6, 60,5, 60,2, 50,7, 50,6, 42,8, 42,6, 35,5, 34,0, 33,8, 31,9, 31,6, 31,3, 28,7, 28,1, 28,1, 26,8, 26,7, 26,4, 26,2, 22,1, 13,6 und 13,2. IR (KBr) νmax: 3295, 2919, 2849, 1637, 1543, 1465, 1390, 1381, 1261 und 1220 cm&supmin;¹. Gefunden: C = 68,11, H = 11,32, N = 7,90%; C&sub3;&sub0;H&sub5;&sub9;N&sub3;O&sub4; · 0,2 H&sub2;O erfordert: C = 68,06, H = 11,31, N = 7,94%. Beispiel 18 2-Hexadecyl-N&sup4;-hydroxy-N¹-(1S-isopropylcarbamoyl-2,2- dimethylpropyl)succinamid:
- Weißes Pulver: F.: 88,5-90ºC. ¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 8,13 (1H, br m), 6,86 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,01 (1H, d, J = 9,4 Hz), 3,80 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,22 (1H, dd, J = 8,0, 14,6 Hz), 2,02 (1H, dd, J = 5,7, 14,7 Hz), 1,40 (1H, m), 1,22 (1H, m), 1,12 bis 0,96 (28H, m), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,77 (9H, s) und 0,67 (3H, t, J = 6,3 Hz). ¹³C-NMR: δ (CDCl&sub3;): 173,8, 168,9, 167,8, 72,1, 59,9, 42,7, 40,5, 35,5, 34,0, 31,7, 31,3, 29,0, 28,9, 28,7, 28,1, 26,7, 26,2, 22,0, 22,0, 21,9 und 13,6. IR (KBr): νmax: 3307, 2919, 2849, 1637, 1537, 1461 und 1367 cm&supmin; ¹. Gefunden: C = 67,33, H = 11,30, N = 8,15%; C&sub2;&sub9;H&sub5;&sub7;N&sub3;O&sub4; · 0,3 H&sub2;O erfordert: C = 67,35, H = 11,23, N = 8,12%. Beispiel 19 N¹-(1S-Dimethylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2-hexadecyl-N&sup4;- hydroxysuccinamid:
- Weißes Pulver: F.: 165 bis 166ºC. ¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 9,69 (1H, br m), 6,80 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,88 (1H, d, J = 9,3 Hz), 3,15 (3H, s), 2,97 (3H, s), 2,86 bis 2,70 (1H, m), 2,57 bis 2,44 (1H, m), 2,34 (1H, dd, J = 4,3, 14,3 Hz), 1,65 (1H, br), 1,46 (1H, br m), 1,36 bis 1,14 (28H, m), 0,97 (9H, s) und 0,89 (3H, t, J = 6,2 Hz). ¹³C-NMR: δ (CDCl&sub3;): 174,7, 171,3, 168,4, 54,5, 43,6, 38,4, 35,7, 35,7, 35,5, 32,6, 31,9, 29,7, 29,6, 29,5, 29,4, 27,2, 26,4, 22,7 und 14,1. IR (KBr) νmax: 3248, 3072, 2919, 2849, 1625, 1543, 1461 und 1384 cm&supmin;¹. Gefunden: C = 67,49, H = 11,09, N = 8,54%; C&sub2;&sub8;H&sub5;&sub5;N&sub3;O&sub4; erfordert: C = 67,56, H = 11,14, N = 8,44%. Beispiel 20 N&sup4;-Hydroxy-N¹-(1S-methylcarbamoyl-2-phenylethyl)-2- tetradecylsuccinamid:
- Weißer Feststoff. 4 : 1 Mischung der Diastereoisomeren. ¹H-NMR: δ (CD&sub3;OD, Hauptdiastereoisomer): 7,27 (0,5H, br s, Partialaustausch), 7,29 bis 7,04 (5H, m), 4,40 (1H, dd, J 6,6, 8,8 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 6,6, 13,6 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 8,8, 13,6 Hz), 2,76 bis 2,58 (2H, br m), 2,66 (3H, d, J = 4,8 Hz) 2,57 (3H, s), 2,49 (1H, m), 2,13 (1H, dd, J = 8,1, 14,6 Hz), 1,99 (1H, dd, J = 6,8, 14,6 Hz), 1,25 bis 0,90 (26H, m) und 0,80 (3H, t, J = 6,4 Hz). ¹³C-NMR: δ (CD&sub3;OD): 177,0, 173,9, 130,3, 129,4, 127,7, 56,3, 38,9, 38,8, 36,3, 33,4, 33,0, 30,7, 30,6, 30,6, 30,5, 30,4, 30,3, 28,1, 26,3, 23,6, 16,2 und 14,3. Beispiel 21 2R- oder S-[(Formylhydroxyamino)methyl]octadecansäure-(2,2- dimethyl-1S-methylcarbamoylpropyl)amid:
- Zu einer Lösung von n-Hexadecylmalonsäure (5 g, 15,2 mMol) in Ethanol (30 ml) wurde Piperidin (1,5 ml, 15,2 mMol) und danach eine 37%-ige wässrige Formaldehyd-Lösung (4,6 ml, 60,9 mMol) gegeben. Es bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt, worauf noch immer etwas Feststoff zurückblieb. Es wurde weiteres Ethanol (60 ml) zugefügt, und es wurde die Reaktionsmischung erneut über Nacht am Rückfluß erhitzt, um eine klare Lösung zu ergeben. Die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck entfernt. Es wurden 1 M Salzsäure (50 ml) und Salzlauge (50 ml) zugegeben und die Mischung dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlauge (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und es wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck beseitigt, um die Titelverbindung (3,97 g, 88%) als weißen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR: δ (CD&sub3;OD): 6,08 (1H, d, J = 1,6 Hz), 5,51 (1H, d, J = 1,6 Hz), 2,24 (2H, dt, J = 1,6, 6,3 Hz), 1,25 (28H, br s), 0,86 (3H, t, J = 6,6 Hz).
- 2-Hexadecylacrylsäure (3,0 g, 10 mMol) wurde in O-Benzylhydroxylamin (4 g, 32 mMol) gelöst, und es wurde die Mischung bei 80ºC über Nacht erhitzt. Die Mischung wurde mit Di chlormethan (30 ml) verdünnt, und es wurde die Lösung mit 1 M Salzsäure (2 · 20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem weißen amorphen Feststoff (4,43 g, roh) eingedampft, welcher in Stufe C ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. ¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 8,50 (2H, br s), 7,37 bis 7,32 (5H, m), 4,88 (2H, m), 3,42 bis 3,10 (2H, br m), 2,91 (1H, br m), 1,78 bis 1,35 (2H, br m), 1,30 bis 1,20 (28H, m), 0,89 (3H, t, J = 6,5 Hz).
- 2RS-(Benzyloxyaminomethyl)octadecansäure (4,43 g, 10,5 mMol) wurde in Ameisensäure (6 ml) gelöst, und es wurde Essigsäureanhydrid (2 ml) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, nacheinander mit Wasser (50 ml) und Salzlauge (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck beseitigt, um die Titelverbindung als ein rohes Öl (4,3 g) zurückzulassen, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
- Zu einer eisgekühlten Lösung von 2 RS- [(Formylhydroxyamino)methyl]octadecansäure (4,3 g, 9,6 mMol) in Dichlormethan (50 ml) wurden Pentafluorphenol (1,84 g, 10 mMol) und danach EDC (1,92 g, 10 mMol) gegeben. Die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und dann über Nacht gerührt. Die Lösung wurde nacheinander mit 1 M Natriumcarbonat (2 · 50 ml), 1 M Salzsäure (2 · 50 ml) und Salzlauge gewaschen, getrocknet (über wasserfreiem Natriumsulfat) und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um ein Ol zurückzulassen, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan) gereinigt wurde. Ausbeute: 4,0 g (68%). ¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;, Rotamere): 8,16 (0,8 H, s), 7,90 (0,2H, s), 7,43 bis 7,30 (5H, m), 5,30 (2H, s), 3,12 (1H, br m), 2,46 (1H, m), 2,31 (1H, m), 1,90 bis 1,55 (2H, m), 1,28 (28H, m), 0,91 (3H, t, J = 6,3 Hz).
- 2RS-[(Formylhydroxyamino)methyl]octadecansäure-(2, 3,4,5,6- pentafluorphenyl)ester (4 g, 6,5 mMol) und t-Leucin-Nmethylamid (0,86 g, 6,0 mMol) wurden zusammen in DMF (20 ml) aufgelöst und über Nacht bei 35ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck beseitigt, und es wurde der Rückstand in Dichlormethan (50 ml) gelöst, nacheinander mit 1 M Natriumcarbonat (2 · 25 ml), 1 M Salzsäure (2 · 25 ml) und Salzlauge gewaschen, getrocknet (über wasserfreiem Natriumsulfat) und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck beseitigt, und es wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung (1,75 g, 47%) als farbloses Öl (1 : 1-Mischung der Diastereoisomeren) zu ergeben. ¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 8,15 (1H, br m), 7,35 (5H, m), 4,95 bis 4,68 (2H, br m), 4,15 (1H, br m), 3,90 bis 3,55 (3H, br m), 2,78 (3H, m), 2,70 bis 2,44 (2H, m), 1,30 bis 1,15 (28H, m), 0,99 (4,5H, s), 0,96 (4,5H, s) und 0,88 (3H, d, J = 6,5 Hz).
- Die Diastereoisomeren wurden durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 60% Ethylacetat in Hexan) vor der Stufe F aufgetrennt.
- Aus den in Stufe E hergestellten Benzyl-geschützten hydroxylierten Säureamiden wurden jeweils durch katalytische Hydrogenolyse (Spaltung mit Wasserstoff) gemäß dem in Beispiel 15 (Stufe B) beschriebenen Verfahren die Schutzgruppen abgespalten.
- Weißer Feststoff. ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;, 3 : 7-Mischung von Rotameren): 8,38 (0,3H, s), 7,82 (0,7 H, s), 7,10 (0,3H, m), 6,95 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,72 (0, 7H, m), 4,36 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,05 (0,3H, m), 3,81 (0,7H, dd, J = 14,1, 9,8 Hz), 3,47 (1H, m), 2,91 (1H, m), 2,78 (3H, d, J = 4,5 Hz), 1,53 (2H, m), 1,24 (28H, br s), 0,97 (2,7H, s), 0,94 (6,3 H, s) und 0,87 (3H, t, J = 6,2 Hz). ¹³C-NMR: δ (CDCl&sub3;): δ (CDCl&sub3;): 175,3, 171,5, 171,0, 157,0, 60,5, 52,1, 44,3, 34,3, 31,8, 30,4, 30,1, 29,6, 29,4, 29,2, 27,1, 26,4, 25,9, 22,7, 22,5, 20,3 und 14,0. IR (CDCl&sub3;) νmax: 3457, 3320, 3118, 2930, 2854, 1662, 1518, 1467, 1370, 1235, 1184 cm&supmin;¹.
- Weißer Schaum: ¹H-NMR: δ(CDCl&sub3;, 1 : 1 Mischung von Rotameren): 8,33 (0,5H, s), 7,77 (0,5H, s), 7,49 (0,5H,), 7,04 (0,5, d, J = 9,1 Hz), 6,92 (0,5H, d, J = 8,2 Hz), 6,82 (0,5H, mj), 4,31 (1H, d, J = 8,81 Hz), 3,68 (1H, m), 3,61 (0,5H, m), 3,46 (0,5H, dd, J = 14,3, 4,2 Hz), 2,93 (1H, m), 2,77 (3H, d, J = 4,9 Hz), 1,63 (1H, m), 1,42 (1H, m), 1,25 (28H, br s), 1,01 (4,5 H, s), 0,99 (4,5 H, s) und 0,87 (3H, t, J = 6,3 Hz). ¹³C-NMR: δ (CDCl&sub3;): 175,0 173,6, 172,4, 171,3, 162,6, 157,3, 61,6, 60,8, 45,0, 44,7, 34,2, 33,3, 31,8, 29,5, 29,2, 27,2, 26,6, 26,1, 22,5 und 14,0. IR (CDCl&sub3;) νmax: 3455, 3317, 2921, 2854, 1670, 1514, 1467, 1370 und 1236 cm&supmin;¹.
- Zum Vergleich mit der Verbindung des obigen Beispiels 1 wurde die folgende Verbindung in ähnlicher Weise hergestellt: 3R-(1S-Methylcarbamoyl-2- phenylethylcarbamoyl)pentadecansäure:
- Weißer Feststoff: ¹H-NMR: δ ((CD&sub3;)&sub2;SO): 8,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,70 (1H, m), 7,31 bis 7,11 (5H, m, Ph), 4,43 (1H, m), 2,97 (1H, dd, J = 5,6, 13,8 Hz) 2,81 (1H, dd, J = 8,8, 13,8 Hz), 2,54 (1H, m und 3H, d, J = 4,4 Hz), 2,32 (1H, dd, J = 7,7, 16,2 Hz), 2,15 (1H, dd, J = 6,7, 16,4 Hz) und 1,43 bis 1,02 (22H, m). ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;)&sub2;SO : 173,7, 173,3, 171,2, 138,0, 129,0, 127,9, 126,1, 53,9, 41,5, 37,4, 36,3, 32,0, 31,3, 29,0, 28,9, 28,7, 26,4, 25,4, 22,1 und 13,7. Gefunden: C = 70,00, H = 9,47, N = 6,27%; C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub4; erfordert: C = 69,92, H = 9,48, N = 6,27%.
- Das Wirkvermögen von Verbindungen der Erfindung als Inhibitoren von Kollagenase wurde gemäß dem Verfahren von Cawston und Barrett (Anal. Biochem. 99, 340 bis 345, 1979) bestimmt und ermittelt, wobei eine 1 mM Lösung der zu testenden Verbindung oder eine Verdünnung davon bei 37ºC 16 h lang mit Kollagen und Kollagenase (gepuffert mit 25 mM Hepes, pH = 7,5, enthaltend 5 mM CaCl&sub2;, 0,05% Brij 35 und 0,02% NaN&sub3;) inkubiert wurde. Das Kollagen war mit ¹&sup4;C acetyliertes Kollagen, hergestellt mit dem Verfahren von Cawston und Murphy (Methods in Enzymology, 80, 711, 1981). Die Proben wurden zentrifugiert, um nicht abgebautes Kollagen zu sedimentieren, und es wurde eine Anteilsmenge des radioaktiven Überstands zum Assay an einem Szintillationszähler als Maß der Hydrolyse entnommen. Die Kollagenase-Aktivität in der Gegenwart von 1 mM der Testverbindung, oder einer Verdünnung davon, wurde mit der Aktivität in einer Vergleichsprobe ohne Inhibitor verglichen, und es ist das Ergebnis unten als dasjenige der Inhibitorkonzentration angegeben, die eine Inhibierung um 50% der Kollagenase-Aktivität (IC&sub5;&sub0;) bewirkt. Für schwache Inhibitoren ist die Prozentsatz-Inhibierung (%I) bei einer Konzentration von 100 uM angegeben.
- Das Wirkvermögen von Verbindungen der Erfindung als Inhibitoren von Stromelysin wurde mit dem Verfahren von Cawston et al (Biochem. J., 195, 159 bis 165, 1981) bestimmt und ermittelt, wobei eine 1 mM Lösung der zu testenden Verbindung, oder eine Verdünnung davon, bei 37ºC 16 h lang mit Stromelysin und ¹&sup4;C-Acetylat-Kasein (gepuffert mit 15 mM Hepes, pH = 7,5, enthaltend 5 mM CaCl&sub2;, 0,05% Brij 35 und 0,02% NaN&sub3;) inkubiert wurde. Das Kasein war mit ¹&sup4;C acetyliertes Kasein, hergestellt mit dem Verfahren von Cawston et al (ibid). Die Stromelysin-Aktivität in der Gegenwart von 1 mM der Testverbindung, oder einer Verdünnung davon, wurde mit der Aktivität in einer Vergleichsprobe ohne Inhibitor verglichen, und es ist das Ergebnis unten als dasjenige der Inhibitorkonzentration angegeben, die eine Inhibierung um 50% der Stromelysin-Aktivität (IC&sub5;&sub0;) bewirkt. Für schwache Inhibitoren ist die Prozentsatz-Inhibierung (%I) bei einer Konzentration von 100 uM angegeben.
- Das Wirkvermögen von Verbindungen der Erfindung als Inhibitoren von 72 kDa-Gelatinase wurde mit einem Verfahren auf Basis des Verfahrens von Sellers et al. Biochem. J., 171, 493 bis 496 (1979) bestimmt und ermittelt. 72 kDa-Gelatinase, abgeleitet aus RPMI-7951-Zellen, wurde durch Gelatin-Agarose- Chromatografie gereinigt. Das Enzym wurde durch Inkubation mit Aminophenylquecksilberacetat aktiviert, und es wurden annähernd 0,05 Einheiten mit 50 ug [¹&sup4;C]-radiomarkiertem Gelatin in einem geeigneten Puffer 16 h lang bei 37ºC inkubiert. Am Ende der Inkubation wurden 50 ug Rinderserumalbumin, zusamen mit Trichloressigsäure (Endkonzentration: 16%), zugefügt, um die Reaktion anzuhalten und jegliches nicht abgebaute Substrat auszufällen. Die Reaktionsröhrchen wurden auf Eis 15 min lang gegeben, bevor bei 10000 g 15 min lang zentrifugiert wurde, um das ausgefällte Substrat zu sedimentieren. Eine 200 ul Anteilsmenge des Reaktionsüberstands wurde entnommen, und es wurde die Radioaktivität durch Flüssigszintillationszählung bestimmt. Der Effekt der Inhibitoren wurde durch Abgleich mit einer Dosis-Reaktion-Kurve ermittelt. Die IC&sub5;&sub0; (die erforderliche Konzentration an Inhibitor, um eine Verringerung der Enzym-Aktivität um 50% zu verursachen) wurde durch Anpassung der Kurve an die Messergebnisse und Berechnung der Konzentration des Inhibitors erhalten, die erforderlich ist, um eine Inhibierung des Enzyms um 50% zu bewerkstelligen. Für jede IC&sub5;&sub0;-Bestimmung wurde der Effekt auf die Gelatinase-Aktivität von mindestens 8 Konzentrationsmengen des Inhibitors untersucht. Die Inhibitoren waren in DMSO gelöst und verdünnt worden.
- Das Wirkvermögen von Verbindungen der Erfindung als Inhibitoren von Human-PUMP-1 (Matrilysin) wurde wie folgt einem Assayverfahren unterzogen. Rekombinantes Human-PUMP-1 wurde in CHO-Zellen exprimiert und durch Heparin-Agarose und Procion-Red-Chromatographie gereinigt. Ein [¹&sup4;C]-Kasein- Abbauassay wurde zur Messung der PUMP-1-Aktivität angewandt. Dazu wurden 0,02 Einheiten des Enzyms mit 100 ug [¹&sup4;C]-Kasein in einem geeigneten Puffer 16 h lang bei 37ºC inkubiert. Die Inkubation wurde durch Zugabe von Trichloressigsäure (Endkonzentration: 10%) beendet, und es wurde das Substrat aus den TCA-löslichen Abbauprodukten durch Zentrifugation bei 10000 g 15 min lang abgetrennt. Eine 200 ul Anteilsmenge des Reaktionsüberstands wurde entnommen, und es wurde die Radioaktivität der den TCA-löslichen Produkte, die aus Kasein durch PUMP-1 freigesetzt wurde, durch Flüssigszintillationszählung bestimmt. Der Effekt der Inhibitoren wurde durch Abgleich mit einer Dosis-Reaktion-Kurve ermittelt. Für jede IC&sub5;&sub0;-Bestimmung wurde der Effekt auf die PUMP-1-Aktivität von mindestens 8 Konzentrationsmengen des Inhibitors untersucht. Die Inhibitoren waren in DMSO gelöst und verdünnt worden. Die IC&sub5;&sub0; (die erforderliche Konzentration an Inhibitor, um eine Erniedrigung der Enzym-Aktivität um 50% zu verursachen) wurde durch händische Interpolation aus der Kurve erhalten. Für schwache Inhibitoren ist die Prozentsatz-Inhibierung (% I) bei einer Konzentration von 100 uM angegeben.
- Die Assayergebnisse für die Verbindung des Beispiels 1 und die Vergleichsverbindung des Beispiels A sind im folgenden zusammengefaßt:
- IC&sub5;&sub0; (nM) oder %-Inhibierung @ 100 uM
Claims (27)
1. Verbindung der allgemeinen Formel I
worin
X eine -CO&sub2;H, -N(OH)CHO oder -CONHOH Gruppe ist,
R&sub1; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl,
Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-
Alkyl, substituiertes Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl,
Heterocyclyl-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, substituiertes
Heterocyclyl-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder eine BSOnA-Gruppe,
worin n 0, 1 oder 2 ist, B Wasserstoff oder eine
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-,
Heterocyclyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Acyl, Phenacyl- oder
substituierte Phenacyl-Gruppe ist und A (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkylen, Amino, geschütztes Amino, Acylamino, OH,
SH, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub6;)-
alkylamino, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio, Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
Amino-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub6;) -alkyl,
Mercapto-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl oder Carboxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl
ist, worin die Amino-, Hydroxy-, Mercapto- oder
Carboxyl-Gruppe wahlweise geschützt oder die
Carboxyl-Gruppe amidiert ist, ist,
R&sub2; eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte C&sub1;&sub3;-
C&sub2;&sub4; Kohlenwasserstoffkette ist, wobei die Kette
(i) durch ein oder mehrere nicht
nebeneinanderliegende -O- oder -S- Atome oder
C(=O)-, -S(-> O)-, -S(=O)&sub2;- oder -N(Rx)-
Gruppen, worin Rx Wasserstoff, Methyl oder
Ethyl ist, unterbrochen sein kann,
vorausgesetzt, daß die maximale Länge der
Kette nicht mehr als 28 C-, O-, S- und N-Atome
beträgt und/oder
(ii) mit einer oder mehreren Gruppen substituiert
sein kann, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, OH,
Ome, Halogen, NH&sub2;, NHCH&sub3;, N(CH&sub3;)&sub2;, CO&sub2;H,
CO&sub2;CH&sub3;, COCH&sub3;, CHO, CONH&sub2;, CONHCH&sub3;, CON(CH&sub3;)&sub2;,
CH&sub2;OH und NHCOCH&sub3;, vorausgesetzt, daß die
maximale Länge der Kette nicht mehr als 28 C-,
O-, S- und N-Atome beträgt,
R&sub3; die kennzeichnende Seitenkette einer natürlichen
oder nicht-natürlichen α-Aminosäure, in der jede
funktionelle Gruppe geschützt sein kann, unter der
Voraussetzung, daß R&sub3; keinen Wasserstoff darstellt,
ist,
R&sub4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Perfluoralkyl
oder eine D-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-Gruppe, worin D Hydroxy,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio, Acylamino,
wahlweise substituiertes Phenyl oder Heteroaryl,
NH&sub2; oder Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-amino ist,
ist,
R&sub5; Wasserstoff oder eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-Gruppe ist,
oder eines ihrer Salze, Hydrate oder Solvate.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Stereochemie wie
folgt ist:
C-Atom, tragend die R&sub1;- und X-Gruppe -S,
C-Atom, tragend die R&sub2;-Gruppe -R,
C-Atom, tragend die R&sub3;-Gruppe -S.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin X
-COOH ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R&sub1;
Methyl, Ethyl, Hydroxy, Allyl, Thienylsulphanylmethyl,
Thienylsulphinylmethyl, Thienylsulphonylmethyl oder
Phthalimidomethyl ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R&sub1;
Wasserstoff ist.
6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin R&sub2; eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte
C&sub1;&sub3;-C&sub2;&sub4; Kohlenwasserstoffkette ist, wobei die Kette
(i) durch ein oder mehrere nicht nebeneinanderliegende
-O- oder -S-Atome unterbrochen und/oder
(ii) wahlweise substituiert sein kann und
eine Kettenlänge von 13 bis 20, 13 bis 18, 13-bis 16, 14
bis 20, 14 bis 18 oder 14 bis 16, insbesondere 13, 14,
15, 16 oder 18 C- und wahlweise O-, S- und N-Atomen hat.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R&sub2;
Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Heptadecyl, Octadecyl,
Nonadecyl, Eicosyl, Heneicosyl, Docosyl, Tricosyl,
Tetracosyl, 13-Methoxytridecyl, 3-Undecoxypropyl,
4-Decoxybutyl, 5-Nonoxypentyl, 6-Octoxyhexyl,
7-Heptaoxylheptyl oder 8-Hexaoxyoctyl ist.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R&sub2;
Hexadecyl ist.
9. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin R&sub3;
eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, Benzyl-, Hydroxybenzyl-,
Benzyloxybenzyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxybenzyl- oder Benzyloxy-
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-Gruppe, oder
die kennzeichnende Gruppe einer natürlichen α-
Aminosäure, bei der jede funktionelle Gruppe geschützt,
jede Aminogruppe acyliert und jede Carboxylgruppe
amidiert sein kann, oder
eine -[Alk]nR&sub6; -Gruppe, worin Alk eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylen-
oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkenylen-Gruppe ist, die wahlweise durch
ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R&sub7;) -Gruppen
unterbrochen ist [worin R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-Gruppe ist], n 0 oder 1 und R&sub6; eine
wahlweise substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-
Gruppe ist; oder
eine Benzyl-Gruppe, die in dem Phenylring durch eine
Gruppe der Formel -OCH&sub2;COR&sub8;, worin R&sub8; Hydroxyl, Amino,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkylamino, Di-((C&sub1;-C&sub6;)-alkyl)-amino, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-
alkylamino, der Rest einer Aminosäure oder eines
Säurehalogenids, ein Ester oder Amidderivat davon ist,
wobei der Rest über eine Amidbindung verbunden ist und
die Aminosäure ausgewählt ist aus Glycin, α- oder β-
Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin,
Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Methionin,
Asparagin, Glutamin, Lysin, Histidin, Arginin,
Glutaminsäure und Asparaginsäure, substituiert wird,
oder
eine heterozyklische (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-Gruppe, die entweder
unsubstituiert oder in dem heterozyklischen Ring mit
Halo, Nitro, Carboxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Cyano, (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkanoyl, Trifluormethyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Hydroxyl,
Formyl, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub6;)-
alkylamino, Mercapto, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio, Hydroxy-(C&sub1;-
C&sub6;)-alkyl, Mercapto-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkylphenyl mono- oder disubstituiert oder
eine -CRaRbRc-Gruppe, bei der:
Ra, Rb und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff,
(C&sub1;-C&sub6;) -Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkynyl,
Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl oder (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl sind,
unter der Voraussetzung, daß Ra, Rb und Rc nicht
alle Wasserstoff sind, oder
Rc Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl,
(C&sub2;-C&sub6;)-Alkynyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl oder (C&sub3;-C&sub8;)-
Cycloalkyl ist und Ra und Rb zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3-
bis 8-gliedrigen Cycloalkylring oder einen 5- bis
6-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, oder
Ra, Rb und Rc zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an
das sie gebunden sind, einen trizyklischen Ring
(zum Beispiel Adamantyl) bilden, oder
Ra und Rb unabhängig voneinander (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
(C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;) -Alkynyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-
alkyl, oder eine Gruppe, wie unten für Rc
definiert, außer Wasserstoff, sind, oder Ra und Rb
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen
Cycloalkyl-Ring oder einen 3- bis 8-gliedrigen
heterozyklischen Ring bilden, und Rc Wasserstoff,
-OH, -SH, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, (C&sub1;-C&sub6;)-
Perfluoralkyl, -CH&sub2;OH, -CO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, -O(C&sub1;-
C&sub6;)-Alkyl, -O(C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl, -S(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
-SO(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, -SO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, -S(C&sub2;-C&sub6;)-
Alkenyl, -SO(C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl, -SO&sub2;(C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl
oder eine -Q-W-Gruppe, worin Q eine Bindung oder
-O-, -S-, -SO- oder -SO&sub2;- und W eine Phenyl-,
Phenylalkyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-
Cycloalkylalkyl-, (C&sub4;-C&sub8;)-Cycloalkenyl-, (C&sub4;-C&sub8;)-
Cycloalkenylalkyl-, Heteroaryl- oder
Heteroarylalkyl-Gruppe darstellt, wobei die Gruppe
W wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten
substituiert sein kann, der/die unabhängig
ausgewählt ist/sind aus Hydroxyl, Halogen, -CN,
-CO&sub2;H, -CO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, -CONH&sub2;, -CONH(C&sub1;-C&sub6;)-
Alkyl, -CONH(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)&sub2;, -CHO, -CH&sub2;OH, (C&sub1;-C&sub6;)-
Perfluoralkyl, -O(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, -S(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
-SO(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, -SO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, -NO&sub2;, -NH&sub2;,
-NH(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, -N((C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl)&sub2;, -NHCO(C&sub1;-C&sub6;)-
Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;)-
Alkynyl, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl, (C&sub4;-C&sub8;)-Cycloalkenyl,
Phenyl oder Benzyl, ist,
ist.
10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R&sub3; Benzyl, Iso-Butyl,
1-Benzylthio-1-methylethyl, 1-Methylthio-1-methylethyl
oder 1-Mercapto-1-methylethyl ist.
11. Verbindung nach Anspruch 9, worin R&sub3; t-Butyl ist.
12. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin R&sub4; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Perfluoralkyl oder eine D-
(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-Gruppe, worin D Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio, Acylamino, wahlweise substituiertes
Phenyl oder Heteroaryl darstellt, ist.
13. Verbindung nach Anspruch 12, worin R&sub4; Ethyl, n- oder
iso-Propyl, n-, sec- oder tert-Butyl, Hydroxyethyl,
Hydroxypropyl, 2,2-Dimethyl-3-hydroxypropyl,
Hydroxybutyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Methoxypropyl,
2,2-Dimethyl-3-methoxypropyl, 2,2-Dimethyl-3-
ethoxypropyl, 2-Ethylthioethyl, 2-Acetoxyethyl, N-
Acetylaminoethyl, 3-(2-Pyrrolidon)-propyl, wahlweise
substituiertes Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl
oder Phenylpentyl ist.
14. Verbindung nach Anspruch 12, worin R&sub4; Wasserstoff oder
Methyl ist.
15. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin R&sub5; Wasserstoff oder Methyl ist.
16. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
3R-(1S-Methylcarbamoyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-
nonadecansäure (Dicyclohexylaminsalz)
3R-(1S-Methylcarbamoyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-
nonadecansäure (freie Säure)
3R-(2,2-Dimethyl-1S-methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-
nonadecansäure
3R- oder
S-(2-Mercapto-2-methyl-1S-methylcarbamoylpropylcarbamoyl)-nonadecansäure
3-(1S-tert-Butylcarbamoyl-2,2-dimethyl-propylcarbamoyl)-
nonadecansäure (Dicyclohexylaminsalz)
3-(2,2-Dimethyl-1S-isopropylcarbamoylpropylcarbamoyl)-
nonadecansäure (Dicyclohexylaminsalz)
3-(1-Dimethylcarbamoyl-2,2-dimethyl-propylcarbamoyl)-
nonadecansäure (Kaliumsalz)
3-(2-Methyl-1S-methylcarbamoyl-2-methylsulfanylpropylcarbamoyl)-nonadecansäure
3-(2-Benzylsulfanyl-2-methyl-1S-methylcarbamoylpropylcarbamoyl)-nonadecansäure
3-(1S-Methylcarbamoyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-
heptadecansäure
3-(1S-Methylcarbamoyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-
octadecansäure
3-(1S-Carbamoyl-2,2-dimethyl-propylcarbamoyl)-
nonadecansäure
3-(2,2-Dimethyl-1S-methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-
heptadecansäure
3-(2,2-Dimethyl-1S-methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-
octadecansäure
2R-Hexadecyl-N&sup4;-hydroxy-N¹-(1S-methylcarbamoyl-2-phenylethyl)-succinamid
N¹-(2,2-Dimethyl-1S-methylcarbamoyl-propyl)-2Rhexadecyl-N&sup4;-hydroxy-succinamid
N¹-(1S-tert-Butylcarbamoyl-2,2-dimethyl-propyl)-2-
hexadecyl-N&sup4;-hydroxy-succinamid
2-Hexadecyl-N&sup4;-hydroxy-N¹-(1S-isopropylcarbamoyl-2,2-
dimethyl-propyl)-succinamid
N¹-(1S-Dimethylcarbamoyl-2,2-dimethyl-propyl)-2-
hexadecyl-N&sup4;-hydroxy-succinamid
N&sup4;-Hydroxy-N¹-(1S-methylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl)-2-
tetradecylsuccinamid
N¹-(1S-Carbamoyl-2,2-dimethyl-propyl)-2-hexadecyl-N&sup4;-
hydroxy-succinamid
2R- oder S-[(Formyl-hydroxyamino)-methyl]-
octadecansäure (2,2-dimethyl-1S-methylcarbamoyl-propyl)-
amid
und deren Salze, Solvate oder Hydrate.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 1, bei der X eine Hydroxamsäuregruppe (-CONHOH)
ist, wobei das Verfahren umfaßt:
(a) Reagieren einer Säure der allgemeinen Formel (II)
oder eines ihrer aktivierten Derivate mit Hydroxylamin,
O-geschütztem Hydroxylamin oder einem N, O-digeschütztem
Hydroxylamin oder eines ihrer Salze, wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;,
R&sub4; und R&sub5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert
sind, außer daß jeder Substituent in R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und
R&sub5;, der potentiell mit Hydroxylamin, O-geschütztem
Hydroxylamin, N, O-digeschütztem Hydroxylamin oder deren
Salzen reagieren kann, selbst vor einer solchen Reaktion
geschützt ist, und anschließendes Entfernen jeder
Schutzgruppe von dem resultierenden
Hydroxylaminsäureanteil und von jedem geschützten
Substituenten in R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; oder
(b) Entfernen der Schutzgruppen eines digeschütztem
Hydroxamsäurederivats der Formel (IIb)
bei der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in der allgemeinen
Formel (I) definiert sind, wobei R&sub1;&sub4; eine
Aminoschutzgruppe und R&sub1;&sub5; eine Hydroxylschutzgruppe ist.
18. Verfahren nach Anspruch 17, worin in Schritt (a) ein
Ogeschütztes Hydroxylamin verwendet wird, das O-
Benzylhydroxylamin, O-4-Methoxybenzylhydroxylamin, O-
Trimethylsilylhydroxylamin oder O-tert-
Butoxycarbonylhydroxylamin ist, oder ein O,N-
digeschütztes Hydroxylamin verwendet wird, das N,O-
bis(Benzyl)-hydroxylamin, N,O-bis(4-Methoxybenzyl)-
hydroxylamin,
N-tert-Butoxycarbonyl-O-tertbutyldimethylsilylhydroxylamin, N-tert-Butoxycarbonyl-O-
tetrahydropyranylhydroxylamin oder N,O-bis(tert-
Butoxycarbonylhydroxylamin ist, oder in Schritt (b) die
Schutzgruppen R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; ausgewählt sind aus Benzyl und
substituiertem Benzyl (z. B. 4-Methoxybenzyl).
19. Verfahren nach Anspruch 17, worin in Schritt (a) (in dem
speziellen Fall, in dem R&sub1; in der Verbindung (I) Hydroxy
ist) die Hydroxylgruppe R&sub1; und die daran anschließende
Carboxylgruppe gleichzeitig als ein Dioxalon der Formel
geschützt sind, worin die Gruppen R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; von einem
Dioxalon-bildenden Reagenz abstammen und der
Dioxalonring durch die Reaktion mit Hydroxylamin unter
Erhalt des erforderlichen Hydroxamsäurederivats der
Formel (I) geöffnet wird.
20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 1, bei der X eine Carboxylsäuregruppe (-COOH)
ist, wobei das Verfahren die Kupplung einer Säure der
Formel (III) oder eines ihrer aktivierten Derivate mit
einem Amin der Formel (IV)
umfaßt, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in der
allgemeinen Formel (I) definiert sind, außer daß jeder
Substituent in R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, der potentiell an
der Kupplungsreaktion teilnehmen könnte, selbst vor
einer solchen Reaktion geschützt ist, und R&sub1;&sub1; eine
Hydroxylschutzgruppe darstellt, und anschließendes
Entfernen der Schutzgruppe R&sub1;&sub1; und jeder Schutzgruppe
von R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;.
21. Verfahren nach Anspruch 20, worin (in dem speziellen
Fall, in dem R&sub1; in der Verbindung (I) Hydroxy ist) die
Verbindung (III) die Formel (V) hat:
worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in der allgemeinen Formel
(I) definiert sind und die Gruppen R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; von einem
Dioxalon-bildenden Reagenz abstammen.
22. Verfahren nach Anspruch 19 oder 21, worin R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3;
Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl
sind.
23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 1, bei der X eine N-Formyl-N-hydroxyamino(-
N(OH)CHO)-Gruppe ist, wobei das Verfahren die Entfernung
einer Schutzgruppe einer N-geschützten N-Formyl-N-
hydroxyamino-Verbindung der Formel (IIc) umfaßt:
bei der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in der allgemeinen
Formel (I) definiert sind und R&sub1;&sub6; eine Gruppe darstellt,
die in eine Hydroxylgruppe durch Hydrogenolyse oder
Hydrolyse umgewandelt werden kann.
24. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur
Verwendung bei der Human- oder Veterinärmedizin.
25. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 16 bei der Herstellung eines Mittels zur Handhabung
(womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von
Krankheiten und Zuständen, die durch ·
Matrixmetalloproteinasen vermittelt werden.
26. Verwendung nach Anspruch 25, bei der die Krankheiten
oder Zustände, auf die Bezug genommen wird, rheumatoide
Arthritis, Osteoarthritis, Peridonitis, Gingivitis,
Hornhautgeschwür oder Tumorinvasion durch sekundäre
Metastasen sind.
27. Pharmazeutische oder veterinäre Zusammensetzung, die
eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16
umfaßt, zusammen mit einem pharmazeutisch oder veterinär
annehmbaren Vehikel oder Träger.
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