[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SK12452001A3 - Zlúčenina vytvárajúca inhibítor metaloproteinázy, farmaceutický prostriedok, spôsob prípravy liečiva a liečivo - Google Patents

Zlúčenina vytvárajúca inhibítor metaloproteinázy, farmaceutický prostriedok, spôsob prípravy liečiva a liečivo Download PDF

Info

Publication number
SK12452001A3
SK12452001A3 SK1245-2001A SK12452001A SK12452001A3 SK 12452001 A3 SK12452001 A3 SK 12452001A3 SK 12452001 A SK12452001 A SK 12452001A SK 12452001 A3 SK12452001 A3 SK 12452001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
aryl
heteroaryl
alkyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
SK1245-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael George Natchus
Roger Gunnard Bookland
Neil Gregory Almstead
Stanislaw Pikul
Biswanath De
Menyan Cheng
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of SK12452001A3 publication Critical patent/SK12452001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

ZLÚČENINA VYTVÁRAJÚCA INHIBÍTOR METALOPROTEINÁZY, FARMACEUTICKÝ PROSTRIEDOK, SPOSOB PRÍPRAVY LIEČIVA A LIEČIVO
Oblasť techniky
Vynález je zameraný na zlúčeniny, ktoré sú užitočné pri liečení chorôb spojených s aktivitou metaloproteináz, najmä aktivitou zinočnatej proteinázy. Vynález je ďalej zameraný na farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny a spôsoby ošetrenia ochorení zapríčinených metaloproteinázou pri použití uvedených zlúčenín alebo farmaceutických prostriedkov.
Doterajší stav techniky
Počet štruktúrne príbuzných metaloproteináz spôsobuje zlyhanie štruktúrnych proteínov. Tieto metaloproteinázy často ovplyvňujú medzibunkovú matricu a tým spôsobujú zrútenie tkanív a ich prestavbu. O takýchto proteínoch sa hovorí ako o metaloproteinázach alebo MP.
Existuje mnoho rozličných druhov MP, ktoré sú klasifikované ako postupné homológy a ktoré sú v odbore známe. Tieto MP zahrňujú matricové metaloproteinázy (MMP; zinočnaté metaloproteinázy; mnoho membránovo viazaných metaloproteináz; enzýmy konvertujúce THF (tumorový nekrotický faktor), enzýmy konvertujúce angiotenzíny (ACE); dezintegríny, vrátane ADAM (pozri Wolfsberg a kol., 131, J. Celí Bio, 275 až 78, október 1995); a enkefalinázy. Príklady MP zahrňujú ľudskú kožnú fibroplastovú kolagenázu, ľudskú fibroplastovú gelatinázu, ľudskú slinovú kolagenázu, agrekanázu a gelatinázu a ľudský stromelyzín. O kolagenázach, stromelyzíne, agrekanáze a príbuzných enzýmoch sa predpokladá, že sú dôležitými prostriedkami pri symptomatológii značného počtu chorôb.
Potenciálne terapeutické indikácie inhibítorov MP sú diskutované v literatúre. Pozri napr. patenty USA 5 506 242 (Ciba Geigy Corp.) a 5 403 952 (Merck & Co.; nasledujúce publikácie PCT : WO 96/06 074 (British Bio Tech Ltd.) : WO 96/00 214 /Ciba Geigy), WO 95/35 275 (British Bio Tech Ltd.,), WO 95/35 276 (British Bio Tech.
Ltd.), WO 9533 731 (Hoffman-LaRoche), WO 95/33 709 (Hoffman-LaRoche), WO 95/32 944 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/26 989 (Merck), WO 95/29 892 (DuPont Merck), WO 95/24 921 (Inst. Ophthalmology), WO 95/23 790 (SmithKline Beecham), WO 95/22 966 (Sanofi Winthrop), WO 95/19 965 /Glycomed), WO 95/19 956 (British Bio Tech. Ltd.), WO 95/19 957 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/19 961 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/13 289 (Chiroscience Ltd.), WO 95/12 603 (Syntex), WO 95/09 633 (Florida State Univ.), WO 95/09 620 (Florida State Univ.), WO 95/04 033 (Celltech), WO 94/25 434 (Celltech), WO 25/ 435 (Celltech), WO 93/14 112 (Merk), WO 94/0 019 (Glaxo), WO 93/21 942 (British Bio Tech Ltd.), WO 92/22 523 (Res. Corp. Tech. Inc.), WO 94/10 990 (British Bio Tech. Ltd.), WO 93/09 090 (Yamanouchi); patenty GB 2 282 598 (Merck), a GB 2 268 934 (British Bio Tech Ltd.); patenty EP 95/684 240 (Hoffman LaRoche), EP 574 758 (Hoffman LaRoche), a EP 575 844 (Hoffman LaRoche) ; patent JP 08 053 403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.) a JP 7 304 (Kanebo Ltd.); a Bird a kol., J. Med. Chem. zv. 37, str. 158 až 169 (1994).
Príklady potenciálneho terapeutického využitia inhibítorov PM zahrňujú reumatickú artrózu - Mullins, D.E. a kol., Biochim. Biophys. Acta (1983), 695, 117 až 214 ; osteoartritídu - Henderson, B., a kol., Drugs of the Future (1990) 15, 495 až 508; rakovinu - Yu, A.E. a kol., Matrix Metalloproteinases - Nove! Targets for Directed Cancer Therapy , Drugs & Aging, zv. 11(3), str. 229 až 244 (september 1997), Chambers, A. F. a Matrisian L. M., Review : Changing Views of the Role of Matrix Metalloproteinases in Metastasis, J. of the National Cancer Inst., zv. 89 (17), str. 1260 až 1270 (september 1997), Bramhall S. R., The Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Pancreatic Cancer, International J. of Pancreatology, zv. 4, str. 1101 až 1109 (máj 1998), Nemunaitis, J. a kol., Combined Analyses ofStudies of the Effecst of the Matrix Metalloproteinase Inhibitor Marimastat on Sérum Tumor Markers in Advanced Cancer: Selection of Biologically Active and Tolerable Dose for Longer-term Studies, Clin Cancer Res., zv. 4, str. 1101 až 1109 (máj 1998) a Rasmussen, H. S. A McCann, P.P., Matrix Metalloproteinase Inhibition as a Novel Anticancer Strategy : A Review with Special Focus on Batimastat and Marimastat, Pharmacol. Ther., zv. 75(1), str. 69 až 75 (1997); metastáza a tumorové bunky ibid., Broadhurst M. J., a kol., EP 276 436 (zverejnený 1987), Reich R. a kol., Cancer Res., zv. 3307 až 3312 (1988); roztrúsená skleróza - Gijbels a kol., J. Clin. Invest., zv. 94, str. 2177 až 2182 (1994) ; a rozličné nádory a nádorové stavy tkanív. Napr.
nádorové stavy môžu byť ako následok alkalických popálenín alebo následok infekcie Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex and Vaccinia viruses. Iné príklady podmienok charakterizujúcich aktivitu metaloproteinázy zahrňujú periodontálne ochorenia, epidermolysis builosa, horúčku, zápaly a sklerózu (tj. DeCicco a kol., WO 95/29 892, vydaný 9. novembra 1995).
S ohľadom na spoluúčasť takýchto metaloproteináz v počte ochorení, boli urobené skúšky pripraviť inhibítory týchto enzýmov. Značný počet takýchto inhibítorov je opisovaný v literatúre. Príklady zahrňujú patent US 5 183 900, Galardy, z 2. februára 1993 ; patent US 4 996 358, Hanada a kol., z 26. februára 1991 ; US 4 771 038, Wolamin a kol., z 13. septembra 1988 ; US 4 743 587, Dickens a kol., z 10. mája 1988; EP 575 844, Broadhurst a kol., z 29. decembra 1993; WO 93/09 090, Isomura a kol., z 13. mája 1993 ; WO 92/17 460, Markwell a kol., z 15. októbra 1992 ; a EP 498 665, Beckett a kol., z 12. augusta 1992.
Je možné predpokladať, že je výhodné inhibovať tieto metaloproteinázy pri liečení ochorení vznikajúcich v dôsledku nežiaducej aktivity metaloproteináz. Hoci bolo pripravených mnoho inhibítorov MP, ukazuje sa stála potreba účinných matricových inhibítorov metaloproteináz vhodných na liečenie ochorení spojených s ich aktivitou.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú potenciálnymi inhibítormi metaloproteináz a ktoré sú účinné pri liečení stavov charakterizovaných nadmernou aktivitou týchto enzýmov. Predovšetkým sa predložený vynález zaoberá vzťahom k zlúčeninám, ktoré majú štruktúru príbuznú s nasledujúcim všeobecným vzorcom I:
Z
R (I) v ktorom (A) X je vybrané z -OH- a -NHOH ;
(B) W je vybrané z -S-, -0-, -N(R33)-, -C(R33) = C(R33)-, -N-C(R33)- a -N=N-, kde R33 a R33 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, hetroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu;
(C) R1 je -CR6R6 J/R34, kde / je od O do asi 4; každé R6 a R6 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R34 je vybrané z vodíka, hydroxylu, alkoxylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu a halogénu;
(D) R2 je -(CR7R7 )m-R35, kde m je od O do asi 4; každé R7 a R7 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R35 je vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu;
(E) R3 je -(CR®CR8 )n-R, kde n je od O do asi 4; každé R8 a R8 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R9 je vybrané z vodíka, hydroxylu, alkoxylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, aryloxylu, heteroalkylu, heteroaryloxylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu a halogénu;
(F) R4 je -(CR10R10)z-A'-(CR10 R10 )0-R11, kde A' je vybrané s kovalentnou väzbou, -0-, -S- a SO2; z je od O do asi 4; o je od O do asi 4; každé R10, R10, R10 a R10 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R11 je vybrané z vodíka, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu a halogénu;
(G) každé R5 a R5 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu ; a k je od O do asi 4;
(H) A je vybrané z
a -C^Cc=c kde R12 a R12 je každé nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, haloalkylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, heterocykloalkylu, cykloalkylu, halogénu a -CONR13R13, kde (1) R13 á R13 je každé nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu a heteroarylu;
(2) R13 a R13 spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané sa spoja na vytvorenie ľubovoľne substituovaného heterocyklického kruhu, ktorý obsahuje od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých sú 1 až 3 heteroatómami;
(I) G je vybrané z :
(1) vodík;
(2) -(CR14R14 )p-R15, kde p je od 0 do asi 4; každé R14 a R14 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R15 je vybrané z vodíka, alkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylalkylu a heteroarylalkylu;
(3) -(CR16R16 )q -Y-(CR17 R17 )r-R18, kde q je od 1 do asi 4 a r je od 0 do asi 4; každé R1®, R16, R17 a R17 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; Y je vybrané z -O- a -S-; a R16 je vybrané z vodíka, hydroxylu, alkoxylu, alkylu, heteroalkylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu a heteroarylu; za predpokladu, že r= 0, R18 nie je hydroxyl alebo alkoxyl;
(4) -CONR37R37 kde (a) R37 a R37 je každé nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; alebo (b) R37 a R37 spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané, sa spoja na ľubovoľnú formu substituovaného heterocyklického kruhu, ktorý obsahuje od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy; a (5) -(CR19R19')s-NR20R20', kde s je od 0 do asi 4; R19 a R19 je každé nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R20 a R20 je každé nezávisle vybrané z :
(a) vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu;
(b) -C(O)R21, kde R21 je vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; alebo R21 a R20 spolu a amidovou skupinou, na ktorú sú naviazané, sa spoja na ľubovoľne substituovaný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých sú 1 až 3 heteroatómy;
(c) -SO2-(CR22R22')f -R23, kde ŕ je od 0 do asi 4; každé R22 a R22 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R23 je vybrané z alkylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; alebo R23 a R20 spoločne so sulfoamidovou skupinou, na ktorú sú naviazané, sa spoja do ľubovoľného heterocyklického kruhu, obsahujúceho od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy;
(d) -C(O)NR24R24, kde (i) R24R24 sú nezávisle vybrané zo skupiny vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; alebo (ii) R24 a R24 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, sa spoja do ľubovoľne substituovaného heterocyklického kruhu, ktorý má 5 až 8 atómov, z ktorých sú 1 až 3 heteroatómy ; a (e) -C(O)OR25, kde R25 je vybrané zo skupiny zahrňujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, a heterocykloalkyl; alebo (f) R20 a R20, spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, sa spoja do ľubovoľne substituovaného heterocyklického kruhu, ktorý obsahuje od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých sú 1 až 3 heteroatómy; a
J) Z je vybrané zo skupín, ktoré zahrňujú :
(1) cykloalkyl a heterocykloalkyl;
(2) -D-(CR26R26’)uR27, kde (a) u je od 0 do asi 4;
(b) D je vybrané zo skupiny -C^C-, -CH=CH-, -N=N-( -0-, -S- a S02;
(c) každé R26 a R26 je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, haloalky, hydroxyl a alkoxyl;
(d) R27 je vybrané zo skupiny obsahujúcej aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkyl a, ak je D -C=C- alebo -CH=CH-, potom R27 môže byť taktiež vybrané zo skupiny zahrňujúcej CONR28R28, kde (i) R28 a R28 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, haloalkylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, alebo (ii) R28 a R28 spoločne s dusíkom, na ktorý sú naviazané, sa spoja do ľubovoľne substituovaného heterocyklického kruhu, obsahujúceho od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy;
(3) -NR29R29', kde (a) R29 a R29 je každé nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcich vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloakyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heteroalkyl, a C(O)-Q-(CR30R30 )v R31, v je od O do 4; Q je vybrané zo skupiny s kovalentnou väzbou a -NR32-, a každé R30 a R30 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu ; R31 a R32 (i) každé je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl, alebo (ii) R31 a R32 spoločne a atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, vytvoria ľubovoľne substituovaný heterocyklický kruh, majúci od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých od 1 do 3 sú heteroatómy ; alebo (b) R29 a R29 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, vytvoria ľubovoľne substituovaný heterocyklický kruh, majúci od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých od 1 do 3 sú heteroatómy; a
E-J
(4) kde (a) E a J sú nezávisle vybrané zo skupiny -CH- a -N-;
(b) L je vybrané z -S-, -0-, -N(R38)-, -C(R38)=C(R38')- ;
-N=C(R38)- a -N=N-, kde R38 a R38 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu;
(c) w je od O do asi 4 ;
(d) každé R36 a R36’ je nezávisle vybrané zo skupiny vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu;
(e) M je vybrané z kovalentnej väzby, -0-, -SOX, -C(0)-, -C(O)NR39- , -NR39- a -NR39C(O)- ; x je od O do 2; a R39 je vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heteroalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu a haloalkylu; a (f) T je -(CR40R40 )y -R41, kde y je od O do asi 4; kde každé R40 a R40 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu. hydroxylu, alkoxylu a aryloxylu; a R41 je vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogénu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; alebo R39 a R41 spoločne s atómami dusíka, na ktorý sú naviazané, vytvoria ľubovoľne substituovaný heterocyklický kruh, majúci od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých od 1 do 3 sú heteroatómy; alebo R38 a R41 spoločne s atómami, na ktoré sú naviazané, vytvoria ľubovoľne substituovaný heterocyklický kruh, majúci od 5 do 8 atómov, z ktorých sú 1 až 3 heteroatómy;
alebo optický izomér, diastereomér alebo enantiomér podľa všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľnú soľ alebo biohydrolyzovateľný amid, ester alebo imid.
Predložený vynález taktiež zahrňuje optické izoméry, diastereoméry a enantioméry zlúčenín podľa vyššie uvedeného všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, biohydrolyzovateľné amidy, estery a imidy.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú užitočné pri liečení chorôb a v podmienkach, ktoré sú charakterizované nežiaducou aktivitou metaloproteináz. Predložený vynález ďalej zahrňuje farmaceutické prostriedky so zložením, v ktorom sú obsiahnuté opisované zlúčeniny. Vynález ďalej zahrňuje spôsoby liečenia chorôb spôsobených metaloproteinázou.
I. Termíny a definície
Nasleduje zoznam definícií a termínov používaných v predloženom vynáleze .
„Acyl alebo „karbonyl“ je radikál tvorený odstránením hydroxylu z karboxylovej kyseliny (tj. R-C(=O)-). Prednostné acylové skupiny zahrňujú (napr.) acetyl, formyl a propionyl.
„Alkyl“ predstavuje saturovaný uhľovodíkový reťazec s 1 až 15 uhlíkovými atómami, výhodne s 1 až 10, výhodnejšie s 1 až 4 uhlíkovými atómami. „Alkén“ je uhľovodíkový reťazec, ktorý má aspoň jednu (výhodne iba jednu) dvojitú väzbu uhlík - uhlík a 2 až 15 uhlíkových atómov, výhodnejšie 2 až 10 a najvýhodnejšie 2 až 4 uhlíkové atómy. „Alkín“ je uhľovodíkový reťazec, ktorý má aspoň jednu (lepšie iba jednu) trojitú väzbu uhlík - uhlík a ktorý má 2 až 15 uhlíkových atómov, výhodnejšie 2 až 10 a najvýhodnejšie 2 až 4 uhlíkové atómy. Alkylové, alkénové a alkinové reťazce (označované spoločne ako „uhľovodíkové reťazce) majú priamy alebo rozvetvený reťazec a môžu byť nesubstituované alebo substituované. Výhodné rozvetvené alkylové, alkénové a alkínové reťazce majú jednu alebo dve vetvy, výhodne jednu vetvu. Uprednostňované sú alkylkové reťazce. Alkylové, alkénové a alkínové uhľovodíkové reťazce môžu byť nesubstituované alebo substituované s 1 až 4 substituentmi; pokiaľ sú substituované, dáva sa prednosť reťazcom mono, di alebo trisubstituovaným. Alkylové, alkénové a alkínové reťazce môžu byť substituované halogénom, hydroxylom, aryloxylom (tj. fenoxylom), heteroalkoxylom, acyloxylom (tj. acetoxylom), karboxylom, arylom (tj. fenylom), heteroarylom, cykloalkylom, heterocykloalkylom, spirocyklom, amínom, amidom, acylamínom, ketónom, tioketónom, kyanom alebo akoukoľvek ich kombináciou. Výhodné uhlíkové skupiny zahrňujú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, vinyl,alyl, butenyl a exometylenyl.
Ďalej, ako sa tu uvádza „nižší“ alkylový, alkénový alebo alkínový podiel (tj. „nižší alkyl“) predstavuje reťazec s 1 až 6, výhodnejšie s 1 až 4 uhlíkovými atómami v prípade alkylu a s 2 až 6, výhodnejšie 2 až 4 uhlíkovými atómami v prípade alkénu a alkinu.
„Alkoxy“ je kyslíkový radikál s uhľovodíkovým reťazcom, v ktorom uhľovodíkový reťazec je alkyl alebo alkenyl (tj. -O-alkyl alebo -O-alkenyl). Prednostné alkoxylové skupiny zahrňujú (napr.) metoxyl, etoxyl, propoxyl a alyloxyl.
„Aryl“ je aromatický uhľovodíkový kruh. Arylové kruhy sú monocyklické alebo spojené bicyklické kruhové systémy. Monocyklický arylový kruh obsahuje 6 uhlíkových atómov v kruhu. Monocyklické arylové kruhy sa taktiež nazývajú fenolové kruhy. Bicyklický arylový kruh obsahuje od 8 do 17 uhlíkových atómov, vhodnejšie 9 až 12 uhlíkových atómov v kruhu. Bicyklické arylové kruhy zahrňujú kruhové systémy, v ktorých je jeden okruh aryl a druhý je iný ako arylový kruh, cykloalkyl alebo heterocykloalkyl. Výhodné bicyklické arylové kruhy majú 5, 6 alebo 7 členov v kruhu spojených do 5, 6 alebo 7 členného kruhu. Arylové kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované s 1 až 4 substituentmi na kruhu. Aryl môže byť substituovaný halogénom, kyanom, nitroskupinou, hydroxylom, karboxylom, haloalkylom, metyléndioxylom, heteroaryloxylom alebo ich kombináciou. Prednostné arylové kruhy zahrňujú naftyl, tolyl, xylyl a fenyl. Najväčšia prednosť z týchto kruhových radikálov sa dáva fenylu.
II „Aryloxyl“ je kyslíkový radikál na arylovom substituente (tj. -O-aryl). Vhodné aryloxylové skupiny zahrňujú (napr.) fenoxyl, naftyloxyl, metoxyfenoxyl a metyléndioxyfenoxyl.
„Cykloalkyl“ je saturovaný alebo nesaturovaný uhľovodíkový kruh. Cykloalkylové kruhy nie sú aromatické. Cykloalkylové kruhy môžu byť monocyklické alebo spojené, špirálne alebo premostené bicyklické kruhové systémy. Monocyklické cykloalkylové kruhové systémy majú od asi 3 do asi 8 uhlíkových atómov, výhodne od 3 do 7 uhlíkových atómov v kruhu. Bicyklické cykloalkylové kruhy obsahujú od 7 do 17 uhlíkových atómov, výhodnejšie od 7 do 12 uhlíkových atómov v kruhu. Prednostné bicyklické cykloalkylové kruhy obsahujú 4, 5, 6 alebo 7 členné kruhy spojené do 5, 6 alebo 7 členných kruhov. Cykloalkylové kruhy môžu byť substituované alebo nesubstituované s 1 až 4 substituentmi na kruhu. Cykloalkyl môže byť substituovaný halogénom, kyanom, alkylom, heteroalkylom, haloalkylom, fenylom, ketónom, hydroxylom, karboxylom, aminoskupinou, acylaminoskupinou, aryloxylom, heteroaryloxylom alebo ich kombináciou. Prednostné cykloalkylové kruhy zahrňujú cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
„Halo“ alebo „halogén“ predstavujú fluórový, chlórový, brómový alebo jodidový radikál. Prednostné halo sú fluór, chlór a bróm ; najprednostnejšie sú typicky chlór a fluór, najmä fluór.
„Haloalkyľ je priamy, rozvetvený alebo cyklický uhľovodík substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými substituentmi. Prednosť majú Ci až C12 haloalkyly; výhodnejšie sú C1 až C6 haloalkyly; najvýhodnejšie sú C1 až C3 haloalkyly. Prednostnými halosubstituentmi sú fluór a chlór. Najvýhodnejším haloalkylom je trifluórmetyl.
„Heteroatóm“ je atóm dusíka, síry alebo kyslíka. Skupiny obsahujúce viac ako jeden heteroatóm môžu obsahovať rozličné heteroatómy.
„Heteroalkyľ je saturovaný alebo nesaturovaný reťazec obsahujúci uhlík a najmenej jeden heteroatóm, v ktorom žiadne dva heteroatómy nie sú spojené. Heteroalkylové reťazce obsahujú od 2 do 15 atómov (uhlíkových alebo heteroatómov) v reťazci, výhodne od 2 do 10, výhodnejšie od 2 do 5. Napr. alkoxylové radikály (tj. -O-alkyl alebo -O-heteroalkyl) sú zaradené do heteroalkylov. Heteroalkylový reťazec môže byť priamy alebo rozvetvený. Výhodné rozvetvené heteroalkyly majú jednu alebo dve vetvy, výhodnejšie jednu vetvu. Výhodnejšie sú saturované heteroalkyly. Nesaturované heteralkyly majú jednu alebo dve dvojité väzby a/alebo jednu alebo viac trojitých väzieb uhlík—uhlík. Prednostné nesaturované heteralkyly majú jednu alebo dve dvojité väzby alebo jednu trojitú väzbu, výhodnejšie jednu alebo dvojitú väzbu. Heteroalkylové reťazce môžu byť nesubstituované alebo substituované s 1 až 4 substituentmi. Prednostné substituované heteroalkyly sú mono, di alebo trisubstituované. Heteroalkyly môžu byť substituované nižším alkylom, haloalkylom, halogénom, aryloxylom, heteroaryloxylom, acyloxylom, karboxylom, monocyklickým arylom, heteroarylom, cykloalkylom, heterocykloalkylom, spirocyklom, aminoskupinou, acylaminoskupinou, ketónom, tioketónom, kyanom alebo ich kombináciou.
„Heteroaryľ je aromatický kruh obsahujúci uhlíkové atómy a od 1 do asi 6 heteroatómov v kruhu. Heteroarylové kruhy sú monocyklické alebo spojené bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heteroarylové kruhy obsahujú od asi 5 do 9 atómových členov (uhlíka a heteroatómov), výhodnejšie 5 až 6 atómových členov v kruhu. Bicyklické heteroarylové kruhy zahrňujú kruhové systémy s 8 do 17 atómovými členmi, výhodnejšie 8 až 12 atómovými členmi v kruhu. Bicyklické heteroarylové kruhy zahrňujú kruhové systémy, v ktorých je jeden kruh heteroaryl a ďalší kruh je aryl, heteroaryl, cykloalkyl alebo heterocykloalkyl. Prednostné bicyklické heteroarylové kruhové systémy obsahujú 5, 6 alebo 7 členné kruhy spojené do 5, 6 alebo 7 členných kruhov. Heteroarylové kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované a obsahujú od 1 do 4 substituentov v kruhu. Heterocykloaryl môže byť substituovaný halogénom, kyanom, nitroskupinou, hydroxylom, karboxylom, amínom, acylamínom, alkylom, heteroalkylom, haloalkylom, fenylom, alkoxylom, aryloxylom, heteroaryloxylom alebo ich kombináciou. Prednostné heteroarylové kruhy zahrňujú, ale nie obmedzene, nasledujúce:
ľurán tiofén pyrol pyrazol imidazol i
oxazol izoxazol
izotiazol tiazol 1,2,5-tiadiazol 1,2,3-triazol
1,3,4-tiadiazoI furazan
1,2,3-tiadiazol 1,2,4-tiadiazol benzotriazol
NN tetrazol
1,2,4-triazol
Λ
N-N
Λ
N-N
Λ
N-N «_Ν ν-ν Ν-Μ ·
1,2,4-oxadiazoi 1,3,4-oxadiazol 1,2,3,4-oxatriazol 1,2,3,4-tiatriazol 1,2,3,5-tiatriazol w A /=<
n'°'n
M
Čs Q í kN .N
1,2,3,5-oxatriazoI 1,2,3-triazín 1,2,4-triazín 1,2,4,5-tetrazín dibenzofurán o o o o o CD 00 pyridín pyridazín pyrimidfn pyrazín 1,3,5-triazín indolyzín indol o> co od cô· cô co izoindol benzofurán benzotíofén ΙΗ-indazol purfn chinolin ©ý CO CO ¢0 benzimidazol benztiazol benzoxazol pteridfn karbazol
CO 00 CO 00 Οφ
1.8-naftvlpyri
izochinolín chinolin ftalazin ’ ii chinazolín chinoxalín 1,8-naftylpyndín
„Heteroaryloxy je kyslíkový radikál majúci heteroarylový substituent (tj. -O heteroaryl). Prednostné heteroarylové skupiny zahrňujú (napr.) pyridyloxyl furanyloxyl, (tiofén)oxyl, (oxazol)oxyl, (tiazol)oxyl, (izoxazol)oxyl, pyrimidinyloxyl pyrazinyloxyl a benzotiazolyloxyl.
„Heterocykloalkyľ je saturovaný alebo nesaturovaný kruh obsahujúci uhlíkové atómy a od 1 do asi 4 (výhodnejšie 1 až 3) heteroatómy v kruhu. Heterocykloalkylové kruhy nie sú aromatické. Heterocykloalkylové kruhy sú monocyklické alebo spojené, premostené, alebo špirálovité bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocykloalkylové kruhy obsahujú od asi 3 do asi 9 atómových členov (uhlíka a heteroatómov), výhodne od 5 do 7 atómových členov v kruhu. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahujú od 7 do 17 atómových členov, výhodne 7 až 12 atómových členov v kruhu. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahujú od asi 7 do asi 17 kruhových atómov, výhodne 7 až 12 kruhových atómov. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy môžu byť spojené, špirálovité alebo premostené kruhové systémy. Prednostné bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahujú 5, 6 alebo 7 členné spojené do 5, 6 alebo 7 členných kruhov. Heterocykloalkylové kruhy môžu byť substituované 1 až 4 substituentmi na kruhu. Heterocykloalkyly môžu byť substituované halogénom, kyanom, hydroxylom, karboxylom, ketónom, tioketónom, amínom, acylamínom, acylom, amidom, alkylom, heteroalkylom, haloalkylom, fenylom, alkoxylom, aryloxylom alebo ich kombináciou. Prednostné substituenty na heterocykloalkyle zahrňujú halogén alebo haloalkyl. Prednostné heterocykloalkylové kruhy zahrňujú, ale nie obmedzene, nasledujúce :
O [>h oxiran aziridín
oxetán □NH azetidín
O Ô tetrahydrofurán pyrolidfn
3H-indol
Č
1,3-dioxolan
1,2-ditiolan 1,3-ditioIan
4,5-dihydroizoxazol
2,3-dihydroizoxazoI
4,5-dihydropyrazol imidazolidfn indolín
Οη o o
2H-pyrol fenoxazín 4H-chinoliz(n
tetrahydropyran
2/ŕ-chromen pyrazolidín 2/ŕ-pyran 3,4-dihydro-2Z/-pyran
chromon chroman piperidin morfolín
4//-l,3-oxazín
6//-l,3-oxazín
Q CQ COO Q
5,6-dihydro-4H-l,3-oxazín 4H-3,l-benzoxazín fenotiazfn 1,3-dioxán
Q 0 có cefam piperazín hexahydroazepín 1,3-ditián 1,4-dioxán penem
IGo . .ti .n ti Y -s n λ (ιΎ*0
CQ Q vh ΛΛ Q o kumarín tiomorfolín uracil o ňh2 ty mín cytozín tiolan
CCnh Co ô Ď OH
2,3-dihydro-l/f-izoindol ftalan 1,4-oxatian 1,4-ditian hexahydro-pyridazín
Sv
HN
OO 00 benzizotiazolín benzylsultam
Ako sa tu používa „cicavčie metaloproteinázy“, sa vzťahujú na proteinázy opísané v základnej časti predloženého vynálezu. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú aktívne proti „cicavčím metaloproteinázam, vrátane akéhokoľvek enzýmu, ktorý obsahuje kov (predovšetkým zinok), nachádzajúci sa v živočíchovi, najmä v cicavcovi, a ktorý pôsobí ako zdroj možnej katalýzy vedúcej k zlyhaniu kolagénu, želatíny alebo proteoglykánu pri vhodných skúšobných podmienkach. Vhodné skúšobné podmienky môžu byť nájdené napr. v patente US 4 743 587, ktorý opisuje postup podľa Cawstona a kol., Anál. Biochem. (1979), 99, str. 340 až 345; použitie syntetického substrátu opisuje Weingarten H. A kol., Biochem. Biophy. Res. Comm. (1984), 139, 1184 až 1187. Pozri taktiež Knight C. G. a kol., „A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Continuous Assays of the Matrix Metalloproteases“ FEBS Letters, 296, str. 263 až 266 (1992). Môže sa samozrejme použiť akýkoľvek spôsob vhodný na analýzu zlyhania štrukturálnych proteínov. Predkladané zlúčeniny sú predovšetkým aktívne proti metaloproteínovým enzýmom, ako je proteináza obsahujúca zinok, ktoré majú rovnakú štruktúru, aká je napr. v ľudskom stromelyzíne alebo v kožnej fibroblastovej kolagenáze. Schopnosť navrhovaných zlúčenín inhibovať aktivitu metaloproteináz môže byť samozrejme preskúšaná vyššie uvedenými spôsobmi. Na potvrdenie aktivity zlúčenín opisovaných v predloženom vynáleze môže byť použitý ako izolovaný metaloproteinický enzým, tak surový extrakt, obsahujúci mnoho enzýmov schopných spôsobiť zničenie tkaniva.
„Spirocyklus“, špirálny kruh, je alkylový alebo heteroalkylový dvojradikálový substituent alkylu alebo heteroalkylu, kde uvedený dvojradikálový substituent je pripojený dvojito a kde tento dvojradikál vytvára kruh, ktorý obsahuje 4 až 8 atómových členov (uhlíkov alebo heteroatómov), výhodnejšie 5 alebo 6 atómových členov.
Zatiaľ čo alkyl, heteroalkyl, cykloalkyl a heterocykloalkyl môže byť substituovaný hydroxylom, amínom alebo amidovou skupinou, ako je uvedené vyššie, nasledujúce sa nenachádzajú vo vynáleze :
1. Enoly (OH pripojené na uhlík s dvojitou väzbou).
2. Aminoskupiny pripojené na uhlík s dvojitou väzbou (okrem vinylových amidov).
3. Viac ako jeden hydroxyl, amín alebo amid, pripojené na jeden uhlík (okrem toho, keď sú dva dusíkové atómy pripojené na jeden uhlíkový atóm a všetky tri atómy sú atómovými členmi v heterocykloalkylovom kruhu).
4. Hydroxyl, amín alebo amidoskupina pripojené na uhlík, ku ktorému je pripojený heteroatóm
5. Hydroyl, amín alebo amidoskupina pripojená na uhlík, na ktorý je pripojený taktiež halogén.
„Farmaceutický prijateľná soľ“ je katiónová soľ tvorená akoukoľvek acidickou skupinou (tj. hydroxámovou alebo karboxylovou skupinou), alebo aniónová soľ, tvorená akoukoľvek zásadou (tj. amínom). V odbore je známych veľa takýchto soli, ako ich opisuje napr. patent WO 87/05 297, Johnston a kol., vydaný 11. septembra 1987, ktorý je tu začlenený do referencií. Vhodné katiónové soli zahrňujú soli alkalických kovov (ako sodíka a draslíka) a soli kovov alkalických zemín (ako horčíka a vápnika) a organické soli. Vhodné aniónové soli zahrňuj halidy (ako chloridy), sulfonáty, karboxyláty a podobne.
Takéto soli sú dobre známe skúsenému odborníkovi a takýto skúsený odborník môže taktiež pripraviť veľký počet solí podľa svojich znalostí v odbore. Navyše je jasné, že skúsený odborník môže dávať prednosť niektorej soli pred inou z dôvodu jej rozpustnosti, stability, ľahšej formulácie a podobne. Určenie a optimalizácia takejto soli sú v schopnostiach skúseného odborníka v závislosti od jeho praxe.
„Biohydrolyzovateľný amid“ označuje amid hydroxámovej kyseliny, obsahujúcej (tj. R1 vo všeobecnom vzorci I je -NHOH) inhibítor metaloproteinázy nerušený vo svojej inhibičnej aktivite inými zložkami prostriedku, alebo ktorý je ľahko menený in vivo živočíchom, prednostne cicavcom, výhodnejšie človekom, na vytvorenie inhibítora metaloproteinázy. Príklady derivátov takýchto amidov sú alkoxyamidy, v ktorých je hydroxylový vodík hydroxámovej kyseliny podľa všeobecného vzorca I nahradený alkylovým podielom, a acyloxyamidy, v ktorých je hydroxylový vodík nahradený acylovým podielom (tj. R-C(=O)-).
„Biohydrolyzovateľný hydroxyimid“ je imid hydroxámovej kyseliny, obsahujúcej inhibítor metaloproteinázy, ktorý neinterferuje s metaloproteinázovou inhibičnou aktivitou týchto zlúčenín, alebo ktorý sa rýchlo mení in vivo v živočíšnom tele, prednostne v cicavcoch, prednostnejšie u ľudí a vytvorí aktívny metaloproteinázový inhibítor. Príklady derivátov takýchto imidov zahrňujú také, v ktorých aminovodík hydroxámovej kyseliny vo všeobecnom vzorci I je nahradený acylovým podielom (tj. R-C(=O)-).
„Biohydrolyzovateľný ester“ je ester karboxylovej kyseliny obsahujúci (tj. R1 vo všeobecnom vzorci I je -OH) metaloproteinázový inhibítor, ktorý neinterferuje s aktivitou metaloproteinázového inhibítora týchto zlúčenín, alebo ktorý sa ľahko premení v živočíšnom tele na aktívny metaloproteinázový inhibítor. Takéto estery zahrňujú nižšie alkoxylové estery, nižšie acyloxyalkylové estery (ako estery acetoxymetylu, acetoxyetylu, aminokarbonyloxymetylu, pivaloyloxymetylu a pivaloyloxyetylu), laktynoylové estery (ako estery ftalidylu a tioftalidylu), nižšie alkoxyacyloxyalkylestery (ako estery metoxykarbonyloxymetylu, etoxykarbonyloxyetylu a izopropoxykarbonyloxyetylu), estery alkoxyalkylu. cholínové estery a alkylacylaminoalkylestery (ako estery acetamidometylu).
„Solvát predstavuje komplex vytvorený spojením rozpustenej zložky (tj. metaloproteinázového inhibítora) a rozpúšťadla (tj. vody). Pozri J. Honig a kol. The VanNostrand Chemisťs Dictionary, str. 650 (1953). Farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá podľa predloženého vynálezu zahrňujú také, ktoré neinterferujú s biologickou aktivitou metaloproteinázovho inhibítora (tj. voda, etanol, kyselina octová, Ν,Ν-dimetylformamid a iné známe alebo skúseným odborníkom odporúčané rozpúšťadlá).
Termín „optický izomér“, „stereoizomér“ a „diastereomér“ majú štandardný a uznávaný význam (pozri Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11. Vyd.). Nepredpokladá sa, že uvedené ilustrácie obmedzujú špecifické chránené formy a ďalšie deriváty zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Použitie iných vhodných ochranných skupín, foriem solí apod. je možnostiach skúseného pracovníka v odbore.
II. Zlúčeniny
Predmetom vynálezu je vývoj zlúčenín všeobecného vzorca I:
d) v ktorom X, W, Z, A, G, R1, R2, R3, R4, R5, R5 a majú vyššie uvedený význam. V nasledujúcom je uvedený opis, najmä vhodných častí, ale nepredpokladá sa tým obmedzenie oblasti nárokov.
X je vybrané z -OH- a -NHOH.
W je vybrané z -S-, -0-, -N(R33)-, -C(R33)=C(R33)-, -N=C(R33)- a -N=N-; v predloženom výhodnom prípade je W -S- alebo -C(R33)-. Každé R33 a R33 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; prednostne je aspoň jedno R33 a R33 vodík, výhodnejšie obidva sú vodík.
R1 je -(CR6R6')/- R34./ je od O do asi 4, výhodnejšie 0 alebo 1, ešte výhodnejšie 0. Každé R6 a R6 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; výhodne najmenej jedno z každého R6 a R6 je vodík, výhodnejšie každé R6 a R6 je vodík. R34 je vybrané z vodíka, hydroxylu, alkoxylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu a halogénu; R34 je výhodne vodík, alkyl, aryl, heteroaryl alebo heterocykloalkyl a najvýhodnejšie vodík.
R2 je -(CR7R7 )m -R35 m je od 0 do asi 4, výhodnejšie sa m rovná 0. Každé R7 a R7 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; výhodnejšie najmenej jedno z každého R7 a R7 je vodík, ešte výhodnejšie každé R7 a R7 je vodík. R35 je vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; R35 je prednostne vodík alebo alkyl, výhodnejšie vodík.
R3 je -CR8R8’)„ -R9 n je od 0 do asi 4, výhodnejšie je a 0 alebo 1. Každé R8 a R8 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; výhodnejšie najmenej jedno z každého R8 a R8 je vodík, ešte výhodnejšie každé R8 a R8 je vodík. R9 je vybrané z vodíka, hydroxylu, alkoxylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, aryloxylu, heteroalkylu, heteroaryloxyku, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu a halogénu; R8 je prednostne vodík, hydroxyl, aryl, aryloxyl alebo aryl.
r4je -(CR10R10)z-A'-(CR10 R10 )0 -R11 zje od 0 do 4. A' je vybrané z kovalentnej väzby, -0-, -S- a SO2; o je od 0 do asi 4 a výhodnejšie je 0. Každé R10, R10 , R10 a R10 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu. R11 je vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu a halogénu; R11 je prednostne vodík alebo nižší alkyl.
Každé R5 a R5 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; prednostne je najmenej jedno z každého R5 alebo R5 vodík, prednostnejšie každé R5 a R5 je vodík.
k je od 0 do asi 4 ; k je prednostne 0 alebo 1, prednostnejšie 0.
A je vybrané z podielu cis dvojitej väzby, podielu trans dvojitej väzby alebo podielu trojitej väzby, ako je uvedené :
R12' rI2/C-C'rI2· rI2ZC“C\ a -CsC’ * >
R12 a R12 je každé nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, haloalkylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, heterocykloalkylu, cykloalkylu, halogénu a CONR13R'3 ; prednostne je R12 a R12 každé vodík alebo nižší alkyl. R13 a R13 je každé nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu a heteroarylu; prednostný je vodík, nižší alkyl alebo aryl. Alternatívne R13 a R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, sa spoja na ľubovoľne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci od 5 do 8 (prednostne 5 alebo 6) kruhových atómov, z ktorých od 1 do 3 (prednostne 1 alebo 2) sú heteroatómy.
G je vybrané z vodíka ; -(CR14R14)P-R15 ; -(0^16¾^^17^7^18. CONR37R37; a -(CR19R19)s-NR20R20’.
Pokiaľ G je -(CR14R14 )P-R15, p je od 0 do asi 4, prednostne 0 až 2. Každé R14 a R14’je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; výhodnejšie je každé R14 vodík a každé R14 je nezávisle vodík alebo nižší alkyl. R15 je vybraný z vodíka, alkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylalkylu a heteroarylalkylu prednostne alkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylalkylu a heteroarylalkylu.
Pokiaľ G je -(CR16R16 )g-Y-(CR17R17 )rR18, je g od 1 do asi 4, výhodne 1 až 2, výhodnejšie 1, r je od 0 do asi 4, výhodnejšie 0 až 1. Každé R16, R16, R17 a R17 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; výhodne každé R16, R16, R17 a R17 je vodík alebo nižší alkyl. Y je vybrané z -O- a -S-. R18 je vybrané z vodíka, hydroxylu, alkoxylu, alkylu, heteroalkylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu a heteroarylu ; ak je r=0, R18 nie je hydroxyl alebo alkoxyl.
Ak je G -CONR37R37, R37 a R37 je každé nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloakylu; prednostne vodíka, alkylu, heteroalkylu, arylu alebo heteroarylu. Alternatívne R37 a R37 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, sa spoja a vytvoria ľubovoľne substituovaný heterocyklický kruh, obsahujúci od 5 do 8 (prednostne 5 alebo 6) kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 (prednostne 1 alebo 2) sú heteroatómy. Vo veľmi uprednostňovanom prípade sa R37 a R37 spoja a vytvoria kruh.
Ak je G -(CR19R19 )s-NR20R20 , je s od 1 do asi 4, prednostne 1 alebo 2. Každé R19 a R19 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu ; výhodnejšie každé R19 je vodík a každé R19 je nezávisle vodík alebo nižší alkyl. R20 a R20 je každé nezávisle vybrané z :
(a) vodíka, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; prednostne alkylu alebo arylu;
(b) -C(O)R21, kde R21 je vybraný z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu ; prednostne z nižšieho alkylu, arylu alebo heteroarylu. Alternatívne R21 a R20 spoločne s amidoskupinou, na ktorú sú naviazané, sa spoja a vytvoria ľubovoľne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci od 5 do 8 (výhodne 5 alebo 6) kruhových atómov, z ktorých sú 1 až 3 (výhodne 1 alebo 2) heteroatómami;
(c) -SO2-(CR22R22 )rR23. kde ŕ je od 0 do asi 4, výhodnejšie 0. Každé R22 a R22 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; prednostne vodika alebo nižšieho alkylu. R23 je vybrané z alkylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; prednostne R23 je nižší alkyl, aryl alebo heteroaryl. Alternatívne R23 a R20 spoločne so sulfónamidovou skupinou, na ktorú sú naviazané, sa spoja a vytvoria ľubovoľne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci od 5 do 8 (výhodnejšie 5 alebo 6) kruhových atómov, z ktorých sú 1 až 3 (výhodnejšie 1 alebo 2) heteroatómami;
(d) -C(O)NR24R24, kde R24 a R24 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, haloalkylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; výhodnejšie z vodíka alebo nižšieho alkylu. Alternatívne R 24 a R24 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, sa spoja a vytvoria ľubovoľne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci od 5 do 8 (výhodnejšie 5 alebo 6) kruhových atómov, z ktorých sú 1 až 3 (výhodnejšie 1 alebo 2) heteroatómy ; a (e) -C(O)OR25, kde R25 je vybraný z alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; prednostnejšie z alkylu, arylu alebo heteroalkylu.
Alternatívne R20 a R20 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, sa spoja a vytvoria ľubovoľne substituovaný heterocyklický kruh, obsahujúci od 5 do 8 (výhodnejšie 5 alebo 6) kruhových atómov, z ktorých sú 1 až 3 (výhodnejšie 1 alebo
2) heteroatómy.
Z je vybrané z cykloalkylu a heterocykloalkylu ; D-(CR26R26 )„R27;
Ak je Z cykloalkyl alebo heterocykloalkyl, je Z vhodne ľubovoľne substituovaný piperidín alebo piperazín.
Ak je Z -D-(CR2bR26 )OR27, je u od 0 do asi 4, výhodnejšie 0 alebo 1. D je vybrané z -C=C-, -CH=CH-, -N=N-, -0-, -S- a -S02-. Prednostne D je -C=C-, CH=CH-, -N=N-, -0-, -S-; ešte výhodnejšie je -C=C-, -CH=CH- alebo -N=N-. Každé R26 a R26 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; výhodnejšie je každé R26 vodík a každé R26 je nezávisle vodík alebo nižší alkyl. R27 je vybrané z arylu, heteroarylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, heterocykloalkylu a cykloalkylu; prednostne je R27 aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl alebo cykloalkyl. Ak je však D -C=C- alebo -CH=CH-, potom R27 môže byť taktiež vybrané z -CONR28R28, kde (i) R28 a R28 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, haloalkylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; alebo (ii) R28 a R28 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, sa spoja a vytvoria ľubovoľne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci od 5 do 8 (výhodnejšie 5 alebo 6) kruhových atómov, z ktorých sú 1 až 3 (výhodnejšie 1 alebo 2) heteroatómy.
Ak je Z -NR29N29, je každé R29 a R29, nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu a -C(O)-Q-(CR30R30 )„R31 ; prednostne každé R29 a R29 je vodík, alkyl alebo aryl. Pokiaľ R29 a/alebo R29 je -C(O)-Q-(CR30R30')vR31, je v od 0 do asi 4; v je prednostnej šie 0 alebo 1. Q je vybrané s kovalentnou väzbou alebo -NR32-; Q je prednostne s kovalentnou väzbou. Každé R30 a R30 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; výhodnejšie je každé R30 a každé R30 je nezávisle vodík alebo nižší alkyl. R31 a R32 (i) je každé nezávisle vybrané z vodíka alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu alebo (ii) R31 a R32 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, sa spoja a vytvoria ľubovoľne substituovaný heterocyklický kruh, obsahujúci od 5 do 8 (výhodnejšie 5 alebo 6) kruhových atómov, z ktorých sú 1 až 3 (výhodnejšie 1 alebo 2) heteroatómy; prednostne je R31 alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl alebo heterocykloalkyl. Alternatívne R29 a R32 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, sa spoja a vytvoria ľubovoľne substituovaný heterocyklický kruh, obsahujúci od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých sú 1 až 3 heteroatómy.
Alternatívne R29 a R29 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, sa spoja a vytvoria ľubovoľne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci od 5 do 8 (výhodnejšie 5 alebo 6) kruhových atómov, z ktorých sú 1 až 3 (výhodnejšie 1 alebo
2) heteroatómy.
Ak je Z
crV^m-i (uvedené tu ako všeobecný vzorec (A)), sú E a J nezávisle vybrané z -CH- a -N-; prednostne E je -CH a J je -CH. L je vybrané z -S-, -0-, -C(R38)-, -C(R38)=(CR38)-, -N=C(R38)- a -N=N-; prednostne L je -N=C(R38)- alebo C(R38)=C(R38)-. Každé R38 a R38 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; prednostný je vodík alebo nižší alkyl, w je od O do asi 4, výhodne O alebo 1. Každé R36 a R36 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; výhodnejšie každé R36 je vodík a každé R36 je nezávisle vodík alebo nižší alkyl. M je vybrané s kovalentnou väzbou, -0-, -S02-, -C(0)-, -C(O)NR39-, -NR39-a -NR39 C(0)- ; výhodnejšie je M -0-, -S-, -C(O)NR39-, -NR39- a -NR39C(O)-, ešte výhodnejšie je M -0-; x je od O do 2. R39 je vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heteroalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu a haloalkylu ; R39 je prednostne nižší alkyl alebo aryl. T je (CR40R40 )y -R41, y je od O do asi 4, výhodnejšie O alebo 1. Každé R40 a R40 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu, alkoxylu a aryloxylu, prednostne každé R40 je vodík a každé R40 je nezávisle vodík alebo nižší alkyl. R41 je vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogénu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; prednostne je R41 nižší alkyl alebo aryl. Alternatívne R39 a R41 spoločne s atómami, na ktoré sú naviazané, sa spoja a vytvoria ľubovoľne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci od 5 do 8 (výhodnejšie 5 alebo 6) kruhových atómov, z ktorých sú 1 až 3 (výhodnejšie 1 alebo 2) heteroatómy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
III. Príprava zlúčenín :
Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné pripraviť rôznymi spôsobmi.
Východiskový materiál používaný na výrobu zlúčenín podľa predloženého vynálezu je známy, pripravený známymi spôsobmi alebo je komerčne dostupný. Obzvlášť výhodné syntézy sú opísané v nasledujúcej všeobecnej reakčnej schéme. (Skupiny R použité na ilustráciu reakčnej schémy nemusia nutne súhlasiť s odpovedajúcou skupinou R použitou pri opise rozličných možností zlúčenín podľa všeobecného vzorca I. To znamená, napr. že R1 vo všeobecnom vzorci I nepredstavuje rovnakú skupinu ako Ri tu.) Špecifické príklady výroby zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú uvedené v časti VIII ďalej.
Reakčná schéma 1
V schéme 1 acetát S1a, uvedený ako východiskový materiál, môže byť pripravený z komerčne dostupných zdrojov a premenený na rôzne alkenylmetylové a alkinylmetylové deriváty, ako je S1b podľa opisu v Tetrahedron Lett. 1994, 35, (22), 3669. Tieto alkény a alkíny môžu obsahovať ďalšie rôzne funkčné skupiny podľa známych postupov, ktoré sú skúseným pracovníkom v odbore bežné. Výhodný postup zahrňuje spôsob podľa Mannicha na prípravu aminometylových zlúčenín typu S1c.
Iný výhodný postup zahrňuje, ale nie obmedzene, kopulujúce reakcie katalyzované kovom, ktoré sú skúsenému pracovníkovi známe, a podľa ktorých je možné pripraviť mnoho funkčných skupín (S1d), vrátane aromatických a heteroaromatických kruhov, rovnako ako substituenty obsahujúce olefíny.
Amínové funkčné skupiny obsiahnuté v alkénoch a alkínoch môžu byť podľa potreby zbavené ochrannej skupiny a potom acylované rôznymi spôsobmi, ktoré sú skúsenému pracovníkovi taktiež dobre známe. Takéto postupy môžu byť v širokom rozsahu použité na prípravu a zavedenie mnohých funkčných skupín, ale nie obmedzene, ako sú amidy, uráty, karbamáty alebo sulfónamidy, ako je ukázané v S1e v schéme 1. Tieto acylové deriváty môžu byť podľa želania ďalej upravované známymi postupmi.
Podľa želania môžu byť estery funkčných skupín typu S1e preesterifikované, zmydelnené na kyselinu alebo zreagované s bázickým hydroxylamínom na hydroxámovú kyselinu.
Schéma 2
Epoxid S2a, predstavovaný v schéme 2 ako východiskový materiál, je možné dostať v obidvoch enantiomérných formách z komerčných zdrojov, s R2 prítomným v rozličných odstrániteľných ochranných skupinách. Nukleofilné otvorenie tohto epoxidu alkinyllítiovým nukleofilom je rovnako dobre známe na prípravu zlúčenín typu S2c. Mnoho iných alkylov, alkenylov, alkinylov, arylov a heteroarylových nukleofilných aniónov, rovnako ako skupiny obsahujúce nukleofilný heteroatóm, sú dobre známe a vhodné na otvoreniu epoxidu rovnakým spôsobom a mnoho uvedených zložiek môže byť použitých na derivatizáciu systému.
η
Náhrada hydroxylovej skupiny v S2c aminoskupinou môže byť uskutočnená mnohými známymi postupmi, vrátane Mitsunobuovej inverzie s ftalimidom, aby sa pripravil S2d s následným rozkladom hydrazínom na prípravu voľného amínu S2e.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť získané prvotnou sulfonylizáciou voľného amínu. Výsledný sulfonamld môže byť ďalej upravený na prípravu oveľa komplexnejších foriem S2f. Konečne sa odstráni ochranná skupina R2 a vzniknutý primárny alkohol sa premení derivátom karboxylovej kyseliny podľa požiadavky akoukoľvek dobre známym oxidačným spôsobom, vrátane Jonesovej oxidácie, na S2g.
Schéma 3
Q = O, S alebo H2
X = halogén, OR alebo H
Nukleofilná adícia aniónu odštiepeného z aminokyselinového kondenzátu S3a na rôzne nukleofily ako Sb3 sú dobre známe postupy na prípravu aminokyselín typu S3d asymetrickou cestou (Synthesis of Optically Active a-Amino Acids, Róbert M. Williams; Pergamon Press, New York 1989). Tieto potom môžu byť opatrené funkčnou skupinou spadajúcou do predmetu predloženého vynálezu.
Schéma 4
R« (S4d)
Estery alkylalkoholov a Bog-Glyceín môžu byť zlúčené podľa známych spôsobov na estery typu S4c. Pokiaľ sú zreagované s dvoma ekvivalentami silnej zásady v prítomnosti niektorých dvojmocných chelatujúcich činidiel, ako Zn++, môžu tieto molekuly byť znova funkčne preupravené podľa Claisenovho spôsobu na aminokyseliny typu S4d, a z nich môžu byť pripravené rozličné zlúčeniny spadajúce do predmetu predloženého vynálezu (Synlett, 1996, 975).
Množstvo zlúčenín môže byť vyrobené rovnakým postupom, za použitia vyššie uvedených schém ako návodu.
Je zrejmé, že je výhodné použiť počas prípravy sultamesterov ochrannú skupinu pre akúkoľvek reaktívne funkčnú skupinu, ako karboxyl, hydroxyl a podobne. To spadá do štandardnej praxe skúseného odborníka.
Vo vyššie uvedenej schéme, kde R je alkoxyl alebo alkyltiol, sa odpovedajúca hydroxylová alebo tiolová zlúčenina odvodí od konečnej zlúčeniny použitím štandardného dealkylačného postupu (Bhatt a kol., „Cleavage of Ethers, Synthesis, 1983, str. 249-281).
Uvedené postupy môžu byť obmeňované kvôli zväčšeniu výťažnosti požadovaného produktu. Skúsený pracovník môže posúdiť správny a vhodný výber reagujúcej látky, rozpúšťadla a teploty na uskutočnenie úspešnej syntézy. Určenie optimálnych podmienok atď. je rutinnou záležitosťou. Skúsený pracovník v odbore môže tak pripraviť najrôznejšie zlúčeniny použitím vyššie uvedených schém ako návodu.
Dá sa predpokladať, že skúsený pracovník v odbore organickej chémie môže ľahko urobiť štandardné práce s organickými zlúčeninami bez ďalších návodov ; tj. je v možnostiach skúseného pracovníka urobiť takéto práce. Tie zahrňujú, avšak bez obmedzenia, redukciu karbonylových zlúčenín na ich odpovedajúce alkoholy, oxidáciu hydroxylov apod., acyláciu, zavedenie vhodných aromatických substituentov, ako elektrofilných, tak nukleofilných, éterifikáciu, esterifikáciu a zmydelnenie apod. Príklady uskutočnenia takýchto prác je možné nájsť v štandardných textoch ako March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey a Sundberg, Advanced Organic Chemistry, zv. 2, a iné, z ktorých môže skúsený pracovník získať potrebné informácie.
Skúsený pracovník v odbore iste uzná, že niektoré reakcie je najlepšie urobiť v prípadoch, keď potenciálna reaktívna skupina na molekule je maskovaná alebo chránená, aby sa reakcia uskutočnila. Skúsený pracovník často využije ochranné skupiny na zvýšenie výťažku reakcie alebo na zamedzenie nežiaducich reakcií. Opis takýchto reakcií je možné nájsť v literatúre a ich uskutočnenie je v možnostiach skúseného odborníka. Príklady takýchto postupov môžu byť nájdené napr. v T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis. Je samozrejmé, že aminokyseliny použité ako východiskový materiál s reaktívnymi postrannými reťazcami je vhodné blokovať, aby nedochádzalo k nežiaducim vedľajším reakciám.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu mať jedno alebo viacej chirálnych centier. V dôsledku toho sa môže selektívne pripraviť jeden optický izomér, vrátane diastereoméru a enantioméru, na rozdiel od iných napr. chirálnych východiskových materiálov, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel, alebo pripraviť obidva stereoizoméry alebo obidva optické izoméry naraz, vrátane stereomérov a enantiomérov (racemickú zmes). Pretože zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať ako racemické zmesi, zmesi optických izomérov, vrátane diastoreomérov a enantiomérov alebo stereoizomérov, je možné ich v prípade potreby deliť známymi metódami, ako formou chirálnych solí, chirálnou chromatografiou a podobne.
Navyše je možné predpokladať, že niektorý z optických izomérov, vrátane diastereoméru a enantioméru alebo stereoizoméru, môže mať vhodnejšie vlastnosti ako iný. Preto taktiež v prípade, že je vo vynáleze opisovaná a nárokovaná racemická zmes, sú jasne zahrnuté obidva optické izoméry, vrátane diastereoméru a enantioméru alebo stereoizoméry, a taktiež sú zahrnuté a nárokované optické izoméry.
IV. Spôsoby použitia
Metaloproteinázy (MP) nachádzajúce sa v tele, čiastočne spôsobujú zničenie mimobunkovej matrice, obsahujúcej mimobunkové proteíny a glykoproteíny. Inhibítory metaloproteináz sú vhodné na liečenie chorôb zapríčinených, aspoň sčasti, zničením týchto proteínov a glykoproteínov. Tieto proteíny a glykoproteíny hrajú významnú úlohu v údržbe veľkosti, tvaru, štruktúry a stability telesných tkanív. Preto sa MP významne podieľajú na obnovovaní tkaniva.
MP boli pozorované ako aktívni činitelia pri vyvolaní mnohých uvedených telesných porúch a MP boli potvrdené ako aktívni činitelia pri vyvolaní mnohých uvedených telesných porúch a ťažkostí, zahrňujúcich predovšetkým: 1. Zničenie tkaniva vrátane oftalmologických chorôb, degeneratívnej choroby ako artritída, roztrúsená skleróza apod.; a metastáza alebo pohyb tkaniva v tele; alebo 2. preobnovovanie tkaniva vrátane kardiologických chorôb, fibrotických ochorení, zjazvenia, zhubnej hyperplazie apod.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu predchádzajú alebo liečia uvedené poruchy, choroby a/alebo nežiaduce stavy, charakterizované nežiaducou alebo zvýšenou aktivitou MP. Napr. opisované zlúčeniny môžu byť využité na inhibíciu MP v nasledujúcich prípadoch, v ktorých dochádza k :
1. Rozrušeniu štruktúrnych proteínov (tj. proteínov, ktoré zaisťujú tkanivovú stabilitu a štruktúru);
2. Pri interferencii inter/intracelulárnej signalizácie, vrátane následkov pôsobenia cytokinovej deregulácie, a /alebo pri neprimeranom pôsobení cytokinu a/alebo pri zápaloch, pri degradácii tkaniva a pri iných chorobách [Mohler K.M. a kol., Náture 370 (1994), 218 až 220, Gearing A.J.H. a kol., Náture 370 (1994), 555 až 557, McGeehan G.M. a kol., Náture 370 (1994), 558 až 561]; a
3. Zamedzenie priebehov nežiaducich procesov u ošetrovaného pacienta, napr. pri dozrievaní spermií, fertilizácii vajíčok apod.
Ako je tu uvedené, „ťažkosti, poruchy“, za ktoré sú zodpovedné MP alebo „pôsobením MP vyvolanej choroby“, sú stavy vyvolané nežiaducou alebo zvýšenou aktivitou MP pri biologických pochodoch, pri chorobách alebo ťažkostiach v biologickom slede javov, ktoré vedú k ťažkostiam, alebo predstavujú symptóm takýchto ťažkostí. Táto „pôsobnosť MP zahrňuje :
1. Nežiaducu alebo zvýšenú aktivitu MP ako „príčinu“ ťažkostí alebo biologických javov, či už je príčinou zvýšenej aktivity genetický dôvod, infekcia, autoimunita, poranenie, biomechanická príčina, spôsob života (tj. nadmerná hmotnosť) alebo iná príčina ;
2. MP ako časť pozorovateľného prejavu choroby alebo ťažkostí. To značí, že choroba alebo ťažkosť je merateľná v termínoch zvýšenej aktivity MP. Z klinického hľadiska, nežiaduca alebo zvýšená aktivita MP označuje chorobu, aj keď MP nemusí byť „hlavným znakom“ choroby alebo ťažkosti
3. Nežiaduca alebo zvýšená aktivita MP je súčasťou biochemického alebo bunkového sledu pochodov, vyúsťujúcich alebo vzťahujúcich sa na chorobu alebo ťažkosť. V tomto ohľade inhibícia aktivity MP preruší sled prebiehajúcich pochodov a tým kontroluje chorobu.
Termín „liečenie, ako je tu použitý, značí, že podávanie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu aspoň zníži pôsobenie choroby spojenej s nežiaducou alebo zvýšenou aktivitou MP u cicavca, prednostne u človeka. Preto termín „liečenie zahrňuje : prevenciu choroby indikovanej MP a objavujúcej sa u cicavcov, najmä ak je cicavec preddisponovaný na ochorenie, ale ešte u neho nebola choroba diagnostikovaná ako skutočná choroba ; inhibícia chorôb vyvolaných MP ; a/alebo predchádzanie alebo zvrátenie chorôb vyvolaných MP. Pokiaľ sú spôsoby podľa predloženého vynálezu určené na prevenciu pred chorobnými stavmi vyvolanými nežiaducou aktivitou MP, termín „prevencia“ neznačí, že chorobný stav sa úplne odstráni. (Pozri Webster's Ninth Collegiate Dictionary). Skôr sa tu mieni, že termín prevencia označuje schopnosť skúseného odborníka rozpoznať osoby ľahko podliehajúce zlým stavom zapríčinených MP, tak, že podávanie zlúčenín podľa priloženého vynálezu je možné urobiť skôr, ako sa choroba začne prejavovať. Termín neznačí, že sa podarí chorobný prejav úplne zamedziť. Napr. osteoartritída (OA) je najbežnejšie reumatické ochorenie, ktorej sprevádzajúce zmeny je možné rádiologickými metódami zistiť u 80 % obyvateľstva staršieho ako 55 rokov. Fife R. S. ,A Short History of Osteoarthritis“. Osteroarthritis : Diagnosis and Medical/Surgical Management, R. W. Moskovitz, D. S. Howell, V. M. Goldberg a H.J. Mankin vyd., str. 11-14 (1992). Bežný rizikový faktor zvyšujúci náchylnosť k OA je poranenie kĺbov. Chirurgické odstránenie menisku s následným poranením kolena zväčšuje riziko rádiograficky zistiteľnej OA a riziko sa taktiež zväčšuje s postupujúcim časom. Roos H. a kol., „Knee Osteoarthritis After Menisectomy : Prevalence of Radiographic Changes After Twenty-one Years, Compared with Matched Controls“. Arthritis Rheum., zv. 41, str. 687 až 693 ; Roos H a kol., „Osteoarthritis of the Knee After Injury to the Anterior Cruciate Ligament of Meniscus : The Influence of Time and Age“. Osteroarthritis Cartilege, zv. 3, str. 261 až 267 (1995). Tak je možné identifikovať populáciu pacientov, ktorá môže dostávať zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pred progresívnym ochorením. Rovnakým spôsobom sa urobí „prevencia pred pokračujúcim postupom choroby u takýchto osôb.
Výhodné je, že mnoho MP nie je pravidelne rozdelených po celom tele. Preto rozdelenie MP v rôznych tkanivách je často špecifické pre tieto tkanivá. Napr. rozloženie MP, prejavujúce sa zlyhaním kĺbov, nie je rovnaké, ako rozloženie metaloproteináz, ktoré sa nachádzajú v iných tkanivách. Hoci to nie je podstatné pre aktivitu alebo účinnosť, niektoré choroby, zlé stavy a nežiaduce podmienky sú vhodné na ošetrenie zlúčeninami, ktoré pôsobia špecificky na MP nachádzajúce sa v napadnutých tkanivách alebo oblastiach tela. Napr. zlúčeniny vykazujúce vyššiu afinitu a inhibíciu na MP nachádzané v kiboch (tj. chondrocyty), sú vhodnejšie na liečenie chorôb, zlého stavu alebo nežiaducich podmienok nachádzajúcich sa na týchto miestach, ako iné zlúčeniny, ktoré sú menej špecifické.
Navyše niektoré inhibítory sú biodosiahnuteľnejšie v niektorých tkanivách ako v ostatných. Výber viacerých biodosiahnuteľnejších MP v niektorých tkanivách, na ktorú pôsobia, tj. špecifickú MP nájdenú v tomto tkanive, zaručí špecifickú liečbu chorobného alebo zlého stavu alebo nežiaducich podmienok. Napr. zlúčeniny podľa tohto vynálezu menia svoju schopnosť postupovať do centrálneho nervového systému. Zlúčeniny je preto treba vyberať tak, aby ich účinnosť pri liečbe chorôb vyvolaných MP pôsobila špecificky mimo centrálny nervový systém.
Stanovenie špecifičnosti inhibítora na špecifickú MP je v silách skúseného pracovníka v odbore. Odpovedajúce skúšobné podmienky môžu byť nájdené v literatúre. Špecifické skúšky sú známe pre stromelyzín a kolagenázu. Napr. patent US 4 743 587 opisuje spôsob podľa Cawstona a kol., Anál. Biochem. (1979), 99, 340 až 345. Pozri tiež Hnight C.G. a kol. „A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Continuous Assay of the Matrix Metalloproteases“, FEBS Letters, zv. 296, str. 263 až 266 (1992). Použitie syntetických substrátov pri skúškach opisuje Weingarten H. a kol., Biochem. Bíophy. Res. Comm. (1984) 139, 1184 až 1187. Samozrejme môže byť použitý akýkoľvek štandardný postup pre analýzu zrútenia (zničenia) štrukturálnych proteínov v dôsledku pôsobenia MP. Schopnosť zlúčeniny podľa vynálezu inhibovať aktivitu metaloproteináz môže byť samozrejme skúšaná akýmkoľvek postupom uvedeným v literatúre alebo jeho obmenou. Na potvrdenie inhibície aktivity zlúčenín podľa vynálezu môžu byť použité izolované metaloproteinázové enzýmy alebo surové extrakty obsahujúce množstvo enzýmov schopných vyvolať zrútenie tkaniva.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú vhodné ako na preventívne, tak aj akútne ošetrenie. Podávanie podľa potreby zaistí skúsený odborník v lekárskom alebo farmaceutickom odbore. Skúsenému odborníkovi je okamžite zrejmé, že spôsob podávania závisí od stavu choroby a voľby spôsobu podávania.
Uprednostňované spôsoby systematického podávania sú perorálne alebo parenterálne spôsoby.
Skúsený odborník v odbore určite uvíta výhody podávania inhibítora MP pri mnohých chorobách, chorobných stavoch alebo nežiaducich podmienkach priamo na zasiahnutú oblasť. Napr. je výhodné podávať inhibítor MP priamo do oblasti zasiahnutej chorobou, chybou alebo nežiaducim stavom, ako sú oblasti zasiahnuté chirurgickým poranením, (tj. angioplasty), zjazvenia, popáleniny (tj. povrchovo na pokožke) alebo pri oftalmologických alebo periodontálnych indikáciách.
Pretože náhrada kostí vyvoláva aktivitu MP, zlúčeniny podía vynálezu sú vhodné na prevenciu uvoľňovania protéz. V odbore je známe, že sa časom uvoľnená protéza stane bolestivou a môže mať za následok ďalšie poranenie kosti, ktoré potom vyžaduje novú náhradu. Potreba náhrady takejto protézy vyžaduje náhradu kĺbov (napr. náhradu bedrá, kolena alebo ramien), zubnej protézy, vrátane umelého chrupu, mostíkov alebo protéz chrániacich hornú a/alebo dolnú čeľusť.
MP sú taktiež rovnako aktívne pri náhradách kardiovaskulárneho systému (napr. pri kongestívnom zlyhaní srdca). Predpokladá sa, že jeden z dôvodov, že angioplast má väčší dlhodobý počet zlyhaní ako sa očakáva (skoré znovauzdravovanie), je, že sa objaví nežiaduca aktivita MP, alebo sa jej aktivita zvýši ako odpoveď na jav, ktorý môže byť považovaný telom za „zranenie“ v základni komorových membrán. Regulácia aktivity MP pri indikáciách ukazujúcich na rozšírenie kardiomyopathie, na kongestívne zlyhanie činnosti srdca, artériosklerózu, odtrhnutie doštičiek, na perfúzne poranenie, ischemickú chorobu, na chronické obštrukčné pľúcne choroby, na anglioplastickú restenózu a na aortálny aneurizmus môže ovplyvňovať dlhodobo úspešne uskutočňovaný iný spôsob liečenia, alebo môže predstavovať liečbu samotnú.
Pri liečení pokožky sa MP zúčastňujú náhrady alebo „obratu“ pokožky. Výsledkom je, že regulácia MP zlepšuje pri ošetrovaní stav pokožky, ale nie obmedzene, napravuje vrásky, reguluje a zabezpečí prevenciu a opravu pokožky poškodenej vystavením ultrafialovým žiarením. Takáto liečba obsahuje profylaktické ošetrenie alebo ošetrenie predtým, ako sa fyziologické prejavy stanú zrejmými. Napr. MP môžu byť použité ako prevencia pred poškodením ultrafialovým žiarením a/alebo počas alebo po ožiarení na prevenciu alebo minimalizáciu poškodenia po ožiarení. Navyše MP môžu byť použité na chyby na pokožke a na choroby spojené s abnormálnym tkanivom ako výsledkom abnormálneho obnovovania, ktoré zahrňuje aktivitu metaloproteináz, ako je epidermolysis bullosa, psoriasis, skleroderma a atopická dermatitída. Zlúčeniny podľa vynálezu sú taktiež vhodné na ošetrenie následkov „normálneho zranenia pokožky, vrátane jaziev alebo pri „kontrakcii tkaniva, ako napr. následkom popálenín. Inhibícia MP je taktiež vhodná po chirurgických zákrokoch na ošetrenie pokožky pred zjazvením a na podporu rastu normálneho tkaniva po použití náhrad končatín a po chirurgii končatín ( laserom alebo rezom).
Ďalej sú MP zodpovedné za chyby spôsobené nepravidelnými náhradami iných tkanív, ako kosti, napr. pri otoskleróze a/alebo osteoporóze alebo špecifických orgánov, ako pri cirhóze pečene alebo pri pľúcnej fibróznej chorobe. Podobne pri chorobách, ako je roztrúsená skleróza, môžu MP vyvolať neregulárnu náhradu krvných mozgových bariér a/alebo myelínových púzdier nervového tkaniva. Týmto spôsobom regulácia aktivity MP je vhodnou stratégiou na prevenciu, ošetrenie, liečenie a kontrolu týchto chorôb.
Predpokladá sa taktiež, že aktivita MP vyvoláva mnoho infekcií, vrátane cytomegalovírusu [CMV]; renitídu; HIV s nasledujúcim syndrómom AIDS.
MP sa môžu zúčastniť aj mimoriadnej vaskularizácie, pri ktorej sa okolité tkanivo zrúti a vytvára nové krvné zzrazeníny ako angiofibrómy a hemangiómy.
Pretože MP sú príčinou zrútenia mimobunkovej matrice, predpokladá sa, že inhibítory týchto enzýmov môžu byť taktiež použité ako činidlá na kontrolu pôrodnosti, napr. na prevenciu ovulácie, na prevenciu prieniku spermií do a cez prostredie vajíčka, pri implantácii a fertilizácii vajíčka a pri prevencii starnutia spermií.
Ďalej sa predpokladá, že sú vhodné na prevenciu alebo zastavenie predpôrodných ťažkostí alebo predčasného pôrodu.
Pretože MP sú zapojené do zápalových procesov a do vzniku cytokinov, sú uvedené zlúčeniny taktiež vhodné ako protizápalové, na použitia pri chorobách vyznačujúcich sa predovšetkým zápalmi, ako sú napr. zápalové črevné choroby, Crohnova choroba, vredová kolitída, pankreatitída, divertikulitída, astma alebo príbuzné pľúcne choroby, reumatická artritída, dna a Reiterov syndróm.
Kde je príčinou chýb autoimunita, imunitná odpoveď často spúšťa MP a aktivitu cytokinov. Regulácia MP ošetrenia takýchto autoimunitných ťažkostí je výhodná liečebná stratégia. Takto inhibítory MP môžu byť užitočné pri liečení ťažkostí vrátane lupus erythematosis, ankyloidnej spondylóze a autoimúnnej keratitíde. Niekde vedľajšie účinky autoimúnnej terapie vyúsťujú do zhoršenia iných ťažkostí spôsobovaných MP, a tu inhibičná terapia MP je taktiež účinná, napr. pri fibróze indukovanej autoimunnou terapiou.
Navyše aj iné fibrózne choroby vedú k tomuto typu terapie, vrátane pľúcnych chorôb, ako je bronchitída, emphysema, cystická fibróza, akútne nedostatkové dýchacie syndrómy (obzvlášť akútne stavy pri dýchacích ťažkostiach).
Kdekoľvek sa MP zúčastňujú zlyhania tkaniva za účasti vonkajších činiteľov, môžu byť liečené inhibítormi MP. Napr. sú účinné ako protilátky pri pohryznutí štrkáčom, ako účinná látka proti vzniku pľuzgierov, pri liečení alergických zápalov, pri septicemii (napr. po útoku hmyzu) a šoku. Sú taktiež užitočné ako antiparazitické (tj. pri malárii) a protizápalové látky. Napr. sú považované za vhodné na liečenie alebo na prevenciu vírusových ochorení, vrátane infekcie zapríčinenej oparom, pri „nachladení“ (tj. rhinovirálnej infekcii), meningitíde, hepatitíde, infekcii HIV a AIDS.
Inhibítory MP sú ďalej považované za užitočné pri liečení Alzheimerovej choroby, pri amyotrófnej laterálnej skleróze (ALS), svalovej dystrofii, komplikáciách v dôsledku alebo vznikajúcich pri cukrovke, najmä pri strate životnosti tkaniva, koagulácii, Graftovej chorobe, proti parazitom, leukémii, kachexii, anorexii, proteinurii a možno aj na reguláciu rastu vlasov.
Pri niektorých chorobácch, pri niektorých stavoch a ťažkostiach sú inhibítory MP považované za vhodný spôsob liečenia. Takéto choroby, stavy alebo ťažkosti zahrňujú artrózu (vrátane osteoartrózy a reumatickej artrózy), rakovinu (najmä na prevenciu alebo zastavenie rastu tumorov a metastáz), očné ťažkosti (najmä na prevenciu rohovkových vredov, nedostatočnosti v hojení rohovky, makulárnej depresii a pterygia) a chorôb ďasien (najmä periodontálnych chorôb a gingivitíde).
Zlúčeniny, ktorým sa dáva prednosť, avšak nie obmedzene, pri liečení artritídy (vrátane osteoartritídy a reumatickej artritídy) sú zlúčeniny selektívne pre matricové metaloproteinázy a metaloproteinázy zabraňujúce rozpadu.
Zlúčeniny, ktorým sa dáva prednosť, avšak nie obmedzene, pri liečení rakoviny (najmä pri prevencii alebo zastavení rastu tumorov a metastáz) sú zlúčeniny prednostne inhibujúce gelatinázu alebo IV. typ kolagenázy.
Zlúčeniny, ktorým sa dáva prednosť, avšak nie obmedzene, pri liečení očných ťažkostí (najmä vredov na rohovke, nedostatku v hojení rohovky, makulárnej degenerácii a pterygia), sú zlúčeniny široko inhibujúce metaloproteinázy. Výhodne sú tieto zlúčeniny podávané vonkajšie, najvýhodnejšie ako kvapky alebo vo forme gélu.
Zlúčeniny, ktorým sa dáva prednosť, avšak nie obmedzene, pri liečení chorôb ďasien (najmä pri periodontálnych chorobách a gingivitide), sú zlúčeniny prednostne inhibujúce kolagenázu.
V. Zloženie:
Zlúčeniny podľa vynálezu zahrňujú :
(a) bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu ; a (b) farmaceutický prijateľný nosič.
Ako sa diskutovalo vyššie, je známe, že mnohé choroby sú spôsobené prebytkom alebo nežiaducou aktivitou metaloproteináz. Tieto zahrňujú tumorovú metastázu, osteoartritídu, reumatickú artritídu, zápaly pokožky, vredovatosť, obzvlášť rohovky, reakcie na infekcie, periodontinitídu a podobne. Preto sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné na terapiu s ohľadom na stavy vznikajúce nežiaducou aktivitou.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vkladané do farmaceutických prostriedkov, ktoré sú vhodné na liečenie alebo prevenciu uvedených ťažkostí. K tomu sú používané štandardné farmaceutické techniky, ako sa opisujú vRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., posledné vydanie.
„Bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I je množstvo, ktoré je účinné na zamedzenie činnosti metaloproteináz v oblasti ich aktivity, u živočícha, prednostne u cicavca, lepšie u človeka, bez vyvolania vedľajších účinkov (ako je toxicita, vodnateľnosť alebo alergia), súmerne s odpovedajúcim pomerom na výhode/riziku pri použití podľa spôsobu predloženého vynálezu. Špecifické „bezpečné a účinné množstvo sa jasne mení s mnohými faktormi, aké predstavujú okamžité podmienky liečenia, fyzický stav pacienta, trvanie liečenia, druh konkurenčnej terapie (pokiaľ existuje), špecifická forma používanej dávky, odporučený nosič, rozpustnosť zlúčeniny všeobecného vzorca I v nosiči a samozrejme režim podávania potrebný pre daný prostriedok.
Navyše predmetný prostriedok, zloženie prostriedku podľa vynálezu, obsahuje farmaceutický prijateľný nosič. Tu použitý termín „farmaceutický prijateľný nosič“, znamená jeden alebo viac kompatibilných (vzájomne znášanlivých) tuhých alebo kvapalných plniacich riedidiel alebo zložiek vytvárajúcich kapsule, ktoré sú vhodné na podávanie živočíchom, prednostne cicavcom a najvýhodnejšie ľuďom. Termín „kompatibilný, znášanlivý, ako sa tu používa, znamená, že zložka nosiča '· f· prostriedku je schopná zmiešania so zložkou podľa vynálezu a s každou ďalšou takým spôsobom, aby nedochádzalo k interakcii, ktorá by podstatne redukovala farmaceutický účinok prostriedku za bežných pomerov pri užívaní. Farmaceutický prijateľný prostriedok preto však musí mať dostatočnú čistotu a dostatočne nízku toxicitu, aby bol vhodný na podávanie ako liečebný prostriedok živočíchom, výhodne cicavcom, najvýhodnejšie ľuďom.
Niektoré príklady látok, ktoré môžu slúžiť ako farmaceutický prijateľný nosič alebo ako jeho zložky, sú preto cukry, ako laktóza, glukóza a sacharóza ; škrob kukuričný a zemiakový; celulóza a jej deriváty, ako sodná karboxymetylcelulóza, etylcelulóza a metylcelulóza; práškový tragant; talok; tuhé mazadlá ako stearová kyselina a stearát horečnatý, síran vápenatý; rastlinné oleje ako arašidový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej a olej z teobromy; polyoly ako propylénglykol, glycerín, sorbitol, manitol a polyetylénglykol; algínová kyselina; emulgátory ako Tweens®; zvlhčujúce činidlá ako laurylsulfát sodný; farbivá; parfumy; tabletizujúce činidlá; stabilizátory; antioxydanty; konzervačné činidlá; voda bez pyrogénnych látok; izotonické soli; a roztoky fosforečnanových pufrov.
Výber farmaceutický prijateľného nosiča je treba urobiť v spojení so základnou zlúčeninou a je zásadne určený spôsobom podávania zlúčeniny.
Pokiaľ je základná zlúčenina podávaná injekčné, prednostne farmaceutický prijateľný nosič je sterilný fyziologický soľný roztok, obsahujúci s krvou kompatibilné suspendujúce činidlo, a pH je treba nastaviť na 7,4.
Farmaceutický prijateľné nosiče na systematické podávanie obvykle obsahujú cukry, škrob, celulózu a ich deriváty, slad, želatínu, talok, síran vápenatý, rastlinné oleje, syntetické oleje, polyoly, kyselinu algínovú, roztoky fosforečnanových pufrov, emulgátory, izotonické soľné roztoky a vodu bez pyrogénu. Výhodné nosiče na parenterálne podávanie zahrňujú propylénglykol, etyloleát, pyrolidón, etanol a sezamový olej. Výhodne tvorí farmaceutický prijateľný nosič na parenterálne podávanie najmenej 90 hmotn. % celkovej hmotnosti prostriedku.
Prostriedky podľa predloženého vynálezu sú vhodne delené na podávacie jednotky. Ako je tu použité „podávaná jednotka“ je prostriedok, obsahujúci množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu, ktoré je vhodné na podanie v jednej dávke živočíchovi, výhodne cicavcovi, najvýhodnejšie človeku a ktoré je v súlade s dobrou lekárskou praxou. Tieto prostriedky obvykle obsahujú od 5 mg (miligramov) do asi 1000 mg, výhodnejšie od asi 10 mg do asi 500 mg a najvýhodnejšie od asi 10 mg do asi 300 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Prostriedky podľa vynálezu môžu mať mnoho foriem, vhodných (napr.) na orálne, rektálne, povrchové, nosné, očné alebo parenterálne podávanie. Závisí od vybraného požadovaného podávania a od druhu farmaceutický prijateľného nosiča dobre známeho v odbore. Zahrňuje tuhé alebo kvapalné plnivá, riedidlá, hydrotrópne látky, povrchovoaktívne činidlá a prostriedky na vytváranie kapsúl. Môžu byť taktiež obsiahnuté voliteľné farmaceutický aktívne materiály, pokiaľ podstatne neinterferujú s inhibičnou aktivitou zlúčeniny všeobecného vzorca I. Množstvo nosiča odporúčaného v spojení so zlúčeninou všeobecného vzorca I musí byť dostatočné na zaistenie praktického množstva podávaného materiálu s jednotkovou dávkou zlúčeniny všeobecného vzorca I. Technika a zložky na vytvorenie formy dávky podľa spôsobu vynálezu sú opisované v nasledujúcich odkazoch, ktoré sú všetky tu zahrnuté do referencií: Modern Pharmaceutics, kapitoly 9 a 10 (Banker & Rhodes, vyd. 1979) ; Liberman a kol., Pharmaceutical Dosage Forms : Tabletes (1981) ; a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. vyd. (1976).
Na orálne podávanie môžu byť použité rozličné formy, zahrňujúce prípravky ako tabletky, kapsule, granule alebo prášky. Orálne formy obsahujú bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, obvykle najmenej 5 %, a výhodnejšie od asi 25 do asi 50 %. Tabletky môžu byť lisované, rozotierané, poťahované pre ľahké hltanie, poťahované cukrom, filmom alebo mnohonásobne lisované, s obsahom väzbovej látky, mazadla, riedidla, činidla uľahčujúceho rozpad, farbiva, parfumu, stekucovadla a tavného činidla. Kvapalné formy na orálne podávanie obsahujú vodné roztoky, emulzie, suspenzie, roztoky a/alebo suspenzie zložené zo šumivých granúl, obsahujúcich vhodnú rozpúšťaciu látku, konzervačné činidlo, emulgačné činidlo, suspendujúce činidlo, riedidlo, sladidlo, tavný prostriedok , farbivo a parfum.
Farmaceutický prijateľné nosiče vhodné na prípravu jednotkovej dávky pre perorálne podávanie sú taktiež v odbore dobre známe. Tabletky obvykle obsahujú konvenčné farmaceutický prijateľné doplňujúce látky ako inertné riedidlá, napr. uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, manitol, laktózu a celulózu; väzbové látky ako škrob, želatínu a sacharózu; rozpad podporujúce látky ako škrob, algínovú kyselinu a kroskarmelózu; kĺzne látky ako stearát horečnatý, kyselinu stearovú a talok. Klzné látky ako oxid kremičitý môže byť použitý na zlepšenie lepiacej charakteristiky práškovej zmesi. Farbivá, ako FD&A farbivá môžu zlepšiť vzhľad. Sladidlá a parfumy, ako aspartan, sacharín, mentol, mäta pieporná a ovocné parfumy sú užitočné prísady pre žuvacie tabletky. Kapsule obyčajne obsahujú jednu alebo viac tuhých riediacich zložiek, ako je uvedené vyššie. Výber látok závisí od druhotných úvah, ako predstavujú ochutenie prostriedku, jeho skladovaciu stabilitu, ktoré však nie sú kritické pre predmet vynálezu a môžu byť ľahko zvolené a doplnené skúseným pracovníkom v odbore.
Perorálne prostriedky taktiež obsahujú kvapalné roztoky, emulzie, suspenzie apod. Farmaceutický prijateľné nosiče, vhodné na prípravu perorálnych prostriedkov, sú v odbore dobre známe. Typická zložka pre nosiče sú sirupy, elixíry, emulzie a suspenzie vrátane etanolu, glycerolu, propylénglykolu, polyetylénglykolu, tekutého cukru, sorbitolu a vody. V suspenziách predstavuje typické suspendujúce činidlo metylcelulóza, sodná karboxymetylcelulóza, Avicel RC-591, tragant a alginát sodný; typické zvlhčujúce látky sú lecitín a polysorbát 80; typické konzervačné prostriedky predstavujú metylparabén a benzoát sodný. Perorálne kvapalné prostriedky môžu taktiež obsahovať jednu alebo viac zložiek ako sladidlá, parfumy a farbivá, opisované vyššie.
Prostriedky môžu byť pokryté konvenčnými postupmi, typicky so závislosťou od pH alebo času, aby sa prostriedok uvoľnil v gastrointestinálnom trakte v blízkosti požadovaného účinného pôsobenia alebo v rôznom čase pre celkovú rozšírenú pôsobnosť. Takéto formy prostriedku obvykle obsahujú, avšak nie obmedzene, jeden alebo viac derivátov acetátftalátcelulózy, polyvinylacetátftalát, hydroxypropylmetylftalát celulózy, etylcelulózu, Eudragitový poťah, vosky a šelak.
Prostriedky podľa predmetu vynálezu môžu výhodne obsahovať iné voliteľné aktívne liečivé látky.
Ďalšie prostriedky vhodné na dosiahnutie systemického účinku zlúčenín podľa vynálezu zahrňujú tabletky na vkladanie pod jazyk, ústne a nosné formy podávania. Takéto prostriedky obvykle obsahujú jeden alebo viac rozpustných plnív, ako sú sacharóza, sorbitol a manitol; a väzbové látky ako akáciu, mikrokryštalickú celulózu, karboxymetylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu. KÍzne látky a mazadlá, sladidlá, farbivá, antioxidanty a parfumy, ktoré boli vyššie uvedené, môžu byť taktiež zahrnuté.
Prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané pacientom lokálne, tj. priamym priložením alebo nastriekaním prostriedku na epidermové alebo epitelové tkanivo pacienta alebo prostredníctvom pokožky priložením „tampónu“ .
Takéto prostriedky zahrňujú napr. pleťové vody, krémy, roztoky, gély a tuhé látky. Prostriedky na miestne použitie prednostne obsahujú bezpečné a účinné množstvo, obvykle najmenej od asi 0,1 %, výhodnejšie od asi 1 do asi 5 % zlúčeniny všeobecného vzorca I. Vhodné nosiče na miestne podávanie obvykle zostávajú na mieste na pokožke ako kontinuálny film a odolávajú odstráneniu perspiráciou alebo ponorením do vody. Všeobecne je nosič organická látka schopná rozptýliť alebo rozpustiť v sebe zlúčeninu všeobecného vzorca I. Nosič môže obsahovať farmaceutický prijateľné zmäkčovadlá, emulgátory, zahusťovače, rozpúšťadlá a podobne.
VI. Spôsoby podávania
Tento vynález taktiež obsahuje spôsoby liečenia alebo prevencie poruchového stavu spojeného s prebytkom alebo nežiaducou aktivitou metaloproteínáz v ľudskom tele alebo u živočícha, podávaním bezpečného a účinného množstva zlúčenín všeobecného vzorca I uvedenému subjektu. Ako sa tu uvádza, „poruchový stav spojený s prebytkom nežiaducej aktivity metyloproteinázy“, je akýkoľvek poruchový stav charakterizovaný degradáciou matricového proteínu. Spôsoby podľa vynálezu sú vhodné na liečenie alebo prevenciu vyššie uvedených poruchových stavov.
Prostriedky podľa vynálezu môžu byť podávané lokálne alebo systemicky. Systemické používanie zahrňuje akýkoľvek spôsob zavádzania zlúčenín všeobecného vzorca I do telesných tkanív, tj. intraartikulárne (zvlášť pri liečení reumatickej artritídy), intratekálne, epidurálne, intramuskulárne, transdermálne, intravenózne, intraperitoneálne, subkutánne, sublinguálne, rektálne alebo orálne.
Špecifická dávka podávaného inhibítora, rovnako ako trvanie liečenia a či ide o lokálnu alebo systemickú liečbu, vzájomne súvisia. Dávka a spôsob liečenia ďalej závisia od takých skutočností, ako je druh použitej zlúčeniny všeobecného vzorca I na dosiahnutie minimálnej inhibičnej koncentrácie na liečenom mieste, kde je treba pôsobenie metaloproteínáz obmedziť, od osobných vlastností subjektu (ako napr. hmotnosti), od dohody na spôsobe liečenia a od prítomnosti a intenzity vedľajších účinkov pri liečbe.
Obvykle pre dospelého človeka (ktorého hmotnosť je približne 70 kg), je pri systemickom spôsobe liečenia, potrebná dávky zlúčeniny všeobecného vzorca I od asi 5 mg do asi 3 000 mg, výhodnejšie od asi 5 mg do asi 1 000 mg a najvýhodnejšie od asi 10 mg do asi 100 mg. Je treba súhlasiť s tým, že táto dávka je iba príkladná a že je vhodné dennú dávku stanoviť v závislosti od vyššie uvedených skutočností.
Uprednostňovaný spôsob podávania pri liečení reumatickej artritídy je orálne alebo parenterálne podávanie spôsobom intraartikulárnej injekcie. Je známe a používané v praxi v odbore, že všetky prostriedky na pareterálne podávanie musia byť sterilné. U cicavcov, predovšetkým u ľudí (za predpokladu približnej telesnej hmotnosti 70 kg) je individuálne vhodná denná dávka od asi 10 mg do asi 1 000 mg.
Prednostným spôsobom pri systemickom podávaní je orálne podávanie. Individuálna denná vhodná dávka sa pohybuje v množstve od asi 10 mg do asi 1 000 mg, výhodnejšie od asi 10 mg do asi 300 mg.
Miestne podávanie zlúčenín všeobecného vzorca I je vhodné na systemické podávanie alebo na lokálne liečenie pacienta. Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podávané pri miestnom použití závisí od takých skutočností, ako je citlivosť pokožky pacienta, od spôsobu liečenia, od miesta a od druhu ošetrovaného tkaniva, od druhu použitého prostriedku a od nosiča (pokiaľ je), od zvláštností podávanej zlúčeniny rovnako ako od závažnosti liečeného stavu a od rozsahu, pre ktorý je systemická liečba požadovaná (na rozdiel od miestneho ošetrovania).
Inhibítory podľa vynálezu môžu byť zacielené na špecifické miesta, na ktorých sa metaloproteinázy nehromadili, použitím cieľových ligandov. Napr. pri zacielení inhibítorov obsahujúcich metaloproteinázy na tumor, je vhodné inhibitor spojiť s protilátkou alebo jej fragmentom, ktorá je imunoreaktívna s označeným tumorom, ako sa všeobecne používa pri príprave imunotoxínov. Cielený ligand môže byť ligandom vhodným pre receptor prítomný v tumore. Vhodný je akýkoľvek cielený ligand, ktorý špecificky reaguje so značením určujúcim cieľové tkanivo. Spôsoby prepojenia zlúčenín podľa vynálezu s cieľovým ligandom sú dobre známe a zhodné s nižšie podrobne opísaným spôsobom prepojenia s nosičom. Spojivá sú formulované a podávané ako je opísané vyššie.
Pri lokalizácii podmienok je dávaná prednosť miestnemu použitiu. Napr. pri liečení vredovateľnosti rohovky môže byť odporučené priame použitie na oko vo forme očných kvapiek alebo aerosólu. Na liečenie rohovky zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť formované do gélu, kvapiek alebo mastí, alebo včlenené do kolagénu alebo hydrofilného polymérneno vankúšika. Materiály môžu byť taktiež včlenené do kontaktných šošoviek alebo nádobiek alebo ako podružné doplňujúce formulácie. Na liečenie kožných zápalov sú zlúčeniny používané lokálne a povrchovo, ako gél, pasta, utišujúci prostriedok alebo masť. Na liečenie orálnych chorôb sú zlúčeniny používané lokálne ako gél, ústna voda alebo vložka. Spôsob liečenia sa tak odráža od druhu podmienok a mnoho vhodných formulácii spôsobu podávania je v danom odbore možné.
V celom predchádzajúcom texte sú samozrejme zlúčeniny podľa vynálezu podávané samotné alebo ako zmesi a prostriedky môžu ďalej obsahovať dodatočné látky alebo prísady odpovedajúce príslušnému spôsobu použitia.
Niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu taktiež inhibujú bakteriálne metaloproteinázy. Niektoré bakteriálne metaloproteinázy sú menej závislé od stechiometrie inhibítora, pričom sa základné rozdiely objavujú medzi diastereomérmi a ich schopnosti inaktivovať cicavčie proteinázy. Preto tento prejav aktivity môže byť použitý na rozlíšenie medzi cicavčími a bakteriálnymi enzýmami.
VII. Príprava a použitie protilátok
Metaloproteinázy aktívne v určitej nežiaducej oblasti ( tj. orgáne alebo v niektorom type buniek) môžu byť zacielené spojením so zlúčeninami podľa vynálezu prostredníctvom ligandu na značenie na takom mieste, ako je protilátka alebo jej fragment alebo receptorový ligand. Spôsoby spojenia sú v odbore dobre známe.
Vynález je ďalej zameraný na rôzne iné spôsoby, využívajúce výhody jedinečných vlastností týchto zlúčenín. Takto z iného aspektu je vynález zameraný na zlúčeniny všeobecného vzorca I v spojení s tuhými nosičmi. Toto spojenie je možné využiť vzhľadom na ich afinitu k reagenciám za účelom ich vyčistenia od určitej metaloproteinázy.
V inom ohľade je vynález zameraný na zlúčeniny všeobecného vzorca I spojené k značeniu. Pretože podľa vynálezu viažu aspoň jednu metaloproteinázu, značenie môže byť využité na zistenie prítomnosti relatívne veľkého množstva metaloproteinázy in vivo alebo in vitro v bunkovej kultúre.
Navyše zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť združené na nosiče, ktoré dovoľujú použitie zlúčenín v imunizačnom značení na prípravu protilátok špecificky imunoreaktívnych so zlúčeninami podľa vynálezu. Typické združujúce spôsoby sú v odbore dobre známe. Tieto protilátky sú potom vhodné ako na terapiu, tak na monitorovanie dávkovania inhibítora.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť napojené na značkovač, ako sú scintigrafické značkovače, tj. technécium 99 alebo J131, za použitia známych združujúcich postupov. Značkované zlúčeniny sú podávané pacientom na stanovenie miesta nadbytočného množstva jednej alebo viacerých metaloproteináz in vivo. Schopnosť inhibítorov selektívne viazať metaloproteinázy je výhodné na stanovenie máp rozloženia týchto enzýmov in situ. Tieto techniky je možné rovnako odporučiť pre histologické postupy a značkované zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť využité na konkurenčné skúšky imunity.
Nasledujúce neobmedzujúce príklady ilustrujú zlúčeniny, zloženie a využitie podľa predloženého vynálezu.
VIII. Príklady - príprava zlúčenín
Zlúčeniny sú analyzované za použitia 1H a 13C NMR, elementárnej analýzy, hmotovej spektrometrie a/alebo infračervených spektier, podľa vhodnosti spôsobu.
Tetrahydrofúrán (THF) bol obvykle destilovaný zo sodíka alebo benzofenónu, diizopropylamín destilovaný z hydridu vápnika a všetky ostatné rozpúšťadlá boli získané v odpovedajúcom stupni čistoty. Chromatografia bola uskutočňovaná na silikagéli (zrnenie 70 až 230 sieťových ok, Aldrich, alebo 230 až 400 sieťových ok, Merk) podľa spôsobu použitia. Chromatografická analýza v tenkej vrstve (TLC) bola uskutočnená na sklenenej podloženej doske so silikagélom (200 až 300 sieťových ok, Baker) a zviditeľnená UV svetlom alebo 5 % fosfomolybdénovou kyselinou v etanole (EtOH).
Boli použité nasledujúce skratky: MeOH : metanol EtOAc: etylacetát Ph : fenyl
DMF: N,N-dimetylformamid Dme: dimetoxyetán Conc.: kone. = koncentrovaný HOBT : 1 - hydroxybenzotriazol
Et3N : trietylamín
Et2O : dietyléter boe: terc. butyloxykarbonyl acac: acetylacetát dil.: zried, zriedený
DCC : 1,3 dicyklohexylkarbodiimid
Skupina R použitá na ilustráciu zlúčeninových komplexov nie je zhodná s odpovedajúcimi skupinami R použitými na opis rôznych skupinových podielov podľa všeobecného vzorca I. To značí napr. že R1, R2 a R3 použité v opise podľa vzorca I v prehľade podielov podľa vynálezu a v časti II v podrobnom opise nepredstavujú rovnaké skupinové podiely ako Ri, R2 alebo R3 v tejto časti VIII.
Príklady 1 až 24
Nasledujúce chemické vzorce uvedené v tabuľke 1 ukazujú štruktúry zlúčenín pripravených podľa opisov uvedených nižšie v príkladoch 1 až 24.
Tabuľka 1
Príklad R, w R: Rj
1 -CH=CII- -II -H
2 'Ό -CH=CH- -H -H
3 .:.c -CH=CH- -H -H
4 -CU=CH- -H -N- Morlolľn
5 -CII-CIÍ- -N- Moifolíh -H
6 -CII-CII- -II -H
7 -CII=CH- -II -II
8 ,χχ> -CÍI=CII- -II -II
9 χτ- -CI1=CH- -H -H ·
10 -CH=CH- -II -II
11 'mo -CII=CI1- -H -II
12 <1, -CH=CII- -II -H
13 •OWM- -H -H
14 ^σ -CH=CH- -H -II
, 1 4 ý%jO -CH=CII- -II -II
16 1 1 ,-Ο'- -CII=N- -II -II
17 ^-OMe J -CH=N- -11 -II
18 x J ^OMe -CH=N- -II -II
19 x J zOMs -O- -II -H
20 X> X’ X -O- -H -H
21 Xr θχ -O- -H -H
22 X r ,OMe -S- -H -H
23 x r .OMe -NMe- -H -H
24 -CH=CH- -H -H
Príklad 1
Príprava 2-{[4’-fluór-(1,ľ- bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inovej kyseliny,
a) Metyl-2-{[4'-fluór-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inoát:
východiskový metyl-2-/\/-boc-amino-5-fenyl-inoát 1c (382 mg, 1,26 mmól, pripravený podľa opisu v Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3669) sa rozpustí v 10 ml MeOH a spracuje 0,5 ml SO2CI. Získaná zmes sa mieša 4 hodiny a potom sa odparí dosucha. Výsledná tuhá hmota sa rozpustí v 6 ml CH2CI2 v prítomnosti 0,5 ml ΕίβΝ a zreaguje s 2,4'-fluór-bifenylsulfonylchloridom (306 mg, 1,13 mmól) a získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti („tm“) 18 h a potom sa rozdelí medzi 1N HCI a EtOAc. Organická fáza sa premyje soľankou, vysuší nad MgSO4, filtruje a odparí a získa sa bledožltá tuhá hmota, ktorá sa rekryštalizuje z EtOAc:hexánu a získa sa biela tuhá hmota.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 455,0 (100, M + NH?), 437,7 (20, M + H+).
b) Metylester 1a (110 mg, 0,25 mmól) sa spracuje KOH (250 mg, 4,46,mmól) v 15 ml MeOH:H2O (10:1) a mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Z roztoku sa vylúči biely precipitát. Materiál sa skoncentruje a rozdelí v 1N HCI a EtOAc. Organická vrstva sa premyje soľankou, vysuší nad MgSO4l odfiltruje a odparí. Tuhý zostatok sa rekryštalizuje z EtOAc : hexánu (2:1) a získa sa titulná zlúčenina ako biele kryštálky.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 441,0 (100.M + NH?), 424,0 (85,M+H+).
Príklad 2
Príprava 2-(4-fenyloxyfenylsulfonyl)-amino-5-fenylpent-4-inové kyseliny.
a) Metyl 2-(4-fenyloxyfenylsulfonyl)-amino-5-fenylpent-4-inoát: východiskový ŕ.butylkarbamát 1c (734 mg, 2,42 mmól) sa premení na uvedený sulfónamid podľa postupu uvedeného pod 1a. Surový zostatok sa adsorbuje na kremičitane a potom sa vymyje z kremičitanu bleskovou kolónou zmesou hexánu:EtOAc (2:1 až 1:2) a získa sa číry sirup, ktorý stuhne státím.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 466,9 (80,M + NH?), 449,9 (100,M+H+)
b) Metylester 2a (308 mg, 0,71 mmól) sa hydrolyzuje na odpovedajúcu karboxylovú kyselinu ako je opísané v príklade 1b. Tuhý zostatok sa rekryštalizuje z EtOAc:hexánu (1:1) a požadovaná zlúčenina sa získa ako biele kryštálky.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 453,0 (100,M + NH?), 435,9 (75,M+H+)
Príklad 3
Príprava 2-{[4'-metoxy-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inovej kyseliny
a) Metyl-2-(4-jódfenylsulfonyl)-amino-5-fenylpent-4-inoát: Východiskový
f.butylkarbamát 1c (3,38 g, 11,2 mmól) sa premení na uvedený sulfónamid reakciou s 4-jódbenzénsulfonylchloridom (4,05 g, 13,4 mmól), ako je opísané v príklade 1a. Surový zostatok sa adsorbuje na kremičitan a potom vymyje z kremičitanu v bleskovej kolóne zmesou hexánu:Et2O (7:3 až 2:3) a získa sa 3,9 g žltej gumovitej látky, ktorá státím zatuhne.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 486,9 (100 M+ + NH?), 469,8 (25,M + H+).
b) Metyl-2-{ [4 ’-metoxy-( 1,1 '-bifenyl)-4-yl]sulfonyl }-amino-5-fenylpent-4-inoát: východiskový sulfónamid 3a (804 mg, 1,71 mmól) a 4-metoxyfenylboritá kyselina (391 mg, 2,57 mmól) sa vyberie z 15 ml benzénu, 2 ml EtOH a 2 ml vody a zreaguje s Pd(PÍ3)4 a 100 mg Na2CO3. Zmes sa mierne varí pod spätným chladičom 18 hodín a potom sa rozdelí medzi EtOAc a 1N HCI. Organická fáza sa premyje soľankou, vysuší nad MgSO4l odfiltruje a odparí. Zostatok sa rekryštalyzuje z hexánu : EtOAc (2:1) a získa sa takmer biela tuhá látka.
ESI MS : m/z (rel. intezita) 449,9 (100, M++H+).
c) Metylester 3b (286 mg, 0,64 mmól) sa hydrolyzuje na odpovedajúcu karboxylovú kyselinu ako je opísané v príklade 1b. Tuhý zostatok sa rekryštalizuje z EtOAc:hexánu (1:1) a získajú sa biele kryštálky.
Príklad 4
Príprava 2-{[4'-metoxy-(1 ,ľ-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-(4-morfolino-fenyl)pent-4-inovej kyseliny.
a) Metyl-2-/V-óoc-amino-5-(4-morfolinofenyl)-pent-4-inoát: 4-jódanilín (6,2 g, 28,4 mmól) sa vyberie z DMF za prítomnosti 8 ml brómetyléteru a 10 ml Et3N a zahrieva sa 24 h na 60 °C. Zmes sa potom zriedi EtOAc a premyje 3x zried. NaHCO3, 1x soľankou, vysuší sa na MgSO4, odfiltruje a odparí. Zostatok sa rekryštalizuje z MeOH a získa sa 4,21 g 4-jódfenylmorfolínu ako svetlej tuhej látky.
Východiskový metyl-2-/V-óoc-amino-5-pent-4-inoát 4e (1,62 g, 7,14 mmól), Tetrahedron Lett. 1994 , 35, 3669) a 4-jódfenylmorfolín (2,06 g, 7,14 mmól) sa rozpustí v 16 ml DMF za prítomnosti 1,6ml EÍ3N, Pd(Pf3)4 (650 mg, 0,56 mmólu) a CuJ (240 mg, 1,26 mmólu). Zmes sa zahrieva 24 h na 60 °C a potom rozdelí medzi EtOAc a zried. NaHCO3. Organická vrstva sa 2x premyje vodou, 1x soľankou, vysuší nad MgSO4, odfiltruje a odparí. Získa sa tmavočervený zostatok, ktorý sa adsorbuje na kremičitane a potom vymyje z kremičitanu bleskovou kolónou zmesou hexánu : EtOAc (4:1 až 1:1) a získa sa žltá tuhá hmota.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 389,1 (100, M+ H+).
b) Metyl-2-(4-jódfenylsulfonyl)-amino-5-(4-morfolinofenyl)-pent-4-inoát:
Východiskový /-butylkarbamát 4a (1,23 g, 3,17 mmól) sa premení na titulnú zlúčeninu zreagovaním so 4-jódbenzénsulfonylchloridom (1,15 g, 3,80 mmól), ako je opísané v príklade 1a. Surový zostatok sa adsorbuje na kremičitane a potom vymyje z kremičitanu bleskovou kolónou zmesou hexánu : EtOAc (3:1 až 1:2) a získa sa svetložltá tuhá látka.
ESI MS : m/z (rel. intenzita )554,0 (100,M+H+).
c) Metyl-2-{[4'- metoxy-(1,ľ- bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-(4-morfolinofenyl)-pent4-inoát: východiskový sulfónamid 4b (420 mg, 0,76 mmól) sa premení na titulnú zlúčeninu 4-metoxyfenylboritú kyselinu (172 mg, 1,14 mmól) ako je opísané pri zlúčenine 3b. Výsledná tuhá látka sa rekryštalizuje z EtOAc a získa sa svetložltá tuhá látka.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 535,0 (100 M + H+).
d) Metylester 4c (128 mg, 0,24 mmól) sa hydrolyzuje na odpovedajúcu karboxylovú kyselinu ako je opísané v príklade 1b. Tuhý zostatok sa rekryštalizuje zo zmesi EtOAc:MeOH (10:1) a získajú sa biele kryštálky.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 543,0 (40, M + Na+), 521,0 (100,M M+H+).
Príklad 5
Príprava 2-{[4'- metoxy-(1,ľ- bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-(3-morfolinofenyl)-pent4-inovej kyseliny
a. Metyl-2-/V-boc-amino-5-(3-morfolinofenyl)-pent-4-inoát: 3-jódalinilín sa premení na
3-jódfenylmorfolín ako je opísané v príklade 4a. Zostatok sa adsorbuje na kremičitane a potom vymyje z kremičitanu bleskovou kolónou zmesou hexánu:EtOAc (1:1 až 0:1) a získa sa jódfenylmorfolín ako žltá gumovitá hmota. Východiskový voľný acetylén 4e (1,4 g, 6,1 mmól) a 4-jódfenylmorfolín (1,68 g, 5,81 mmól) zreagujú ako je opísané v 4a. Surový produkt sa adsorbuje na kremičitane a potom vymyje z kremičitanu bleskovou kolónou zmesou hexánu : EtOAc (4:1) a získa sa žltá gumovitá hmota.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 389,1(100,M+ + H+).
b. Metyl-2-(4-jódfenylsulfonyl)-amino-5-(3-morfolinofenyl)-pent-4-inoát:
Východiskový ľ-butylkarbamát 5a (1,58 g, 4,07 mmól) sa premení na titulný sulfónamid zreagovaním s 4-jódbenzénsulfonylchloridom (1,11 g, 3,66 mmólu) ako je opísané v príklade 1a. Surový produkt sa adsorbuje na kremičitane a potom sa vymyje z kremičitanu bleskovou kolónou zmesou hexánu.EtOAc (4:1 až 0:1) a získa sa svetložltá tuhá látka.
'·' «•Λ',νΛ.ΓΛ «.»«
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 554,8 (100, M+H+).
c. Metyl-2-[4'-metoxy-(1 ,ľ-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-(3-morfolinofenyl)-pent4-inoát: Východiskový sulfónamid 5b (367 mg, 0,66 mmól) sa premení na titulnú zlúčeninu 4-metoxyfenylboritú kyselinu (151 mg, 1,14 mmól) ako je opísané pri zlúčenine 3b.
Surový produkt sa adsorbuje na kremičitane a potom sa vyberie z kremičitanu bleskovou kolónovou zmesou hexánu:EtOAc (4:1 až 1:1) a získa sa svetlo oranžová žltá látka ako pena.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 525,0 (100,M+H+).
d. Metylester 5c (250 mg, 0,47 mmól) sa hydrolyzuje na odpovedajúcu karboxylovú kyselinu ako je opísané v príklade 4d. Tuhý zostatok sa vylúhuje krátkou bleskovou kolónou s kremičitanom zmesou EtOAc:MeOH (1:0 až 4:1) a získa sa hnedastá tuhá látka.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 521,0 (100, M+H+).
Príklad 6
Príprava 2-{[1,1 '-4',ľ'-trifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inovej kyseliny
a. Metyl 2-{[1,1'-4',1-trifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inoát: východiskový sulfónamid 3a (1,0 g, 2,13 mmól) a bifenylboritá kyselina (633 mg, 3,2 mmól) zreagujú ako je uvedené v príklade 1b. Tuhý zostatok sa rekryštalizuje zo zmesi hexánu:EtOAc (1:10) a získa sa takmer biela tuhá látka.
ESI MS : m/z (rel. intenzita ) 513,2 (30, M+NH/), 496,1 (25, M+H+).
b. Metylester 6a (497 mg, 1,0 mmól) sa hydrolyzuje na odpovedajúcu karboxylovú kyselinu podľa opisu v príklade 1b. Tuhý zostatok sa rekryštalizuje zo zmesi EtOAc:hexánu (2:1) a získa sa svetlohnedá tuhá látka.
ESI MS ; m/z (rel. intenzita) 505,0 (12, M+NH4 +), 482,0 (100, M+H+).
Príklad 7
Príprava 2-{[4'-metyltio-(1,ľ-bifenyl)p-4-yl]sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inovej kyseliny
a. Metyl-2- {[4 '-metyltio-( 1,1 '-b ifeny I) ρ-4-y I ] s u If ony I} -amíno-5-fenylpent-4-inoátu: východiskový sulfónamid 3a (1,0 g, 2,13 mmól) a 4-metyltiofenylboritá kyselina (540 mg, 3,2 mmólu) zreagujú podľa opisu uvedeného v zlúčenine 3b. Zostatok sa rekryštalizuje zo zmesi hexánu: EtOAc (1:5) a získa sa oranžová tuhá látka. ESI MS : m/z (rel. intenzita) 483,0 (20,M+NH4 +), 466.0 (6, M+H+), 279,0 (100).
b. Metylester 7a (665 mg, 1,4 mmól) sa hydrolyzuje na odpovedajúcu karboxylovú kyselinu ako je opísané v príklade 1b. Tuhý zostatok sa rekryštalizuje zo zmesi EtOAc:hexánu (2:1) a získa sa žlttá tuhá látka.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 469,0 (30, M+NH/), 452,0 (60, M+H+), 279,0 (100).
Príklad 8
Príprava 2-{[3,4'-metyléndioxy-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[3,4'-metyléndioxy-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4inoátu: východiskový sulfónamid 3a (804 mg, 1,72 mmólu) a 7metyléndioxyfenylboritá kyselina (430 mg, 2,59 mmólu) zreagujú na titulnú zlúčeninu podľa postupu opísaného v príklade 3b. Surový produkt sa adsorbuje na kremičitane a potom sa vymyje z kremičitanu bleskovou kolónou zmesou hexánu:EOAc (2:1 až 1:3) a získa sa svetložltá tuhá látka.
ESI MS : m/z (rel intenzita ) 418,0 (100.M+NH/), 464,0 (7, M+H+).
b. Metylester 8a (391 mg, 0,84 mmólu) sa hydrolyzuje na odpovedajúcu karboxylovú kyselinu podľa postupu opísaného v príklade 1b. Tuhý zostatok sa rekryštalizuje zo zmesi EtOAc:hexánu (2:1) a získajú sa biele kryštálky.
ESI MS : m/z(rel. intenzita) 466,9 (70, M+NH?), 449,9 (100, M+H+).
Príklad 9
Príprava 2-{[4'-fenyloxy-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inovej kyseliny
Pozri: M. D. Vleeschauwer aj. Y. Gauthier, Synlett, 1997, 375.
a. 4-Fenyloxyfenylboritá kyselina : Mg triesky (820 mg, 34,2 mmólu) sa pridajú do THF (60 ml) v trojhrdlovej banke opatrenej dávkovacou nálevkou a spätným chladičom. Do suspenzie sa pridá kryštálik jódu. Potom sa prikvapkáva dávkovacou nálevkou roztok fenyloxyfenylbromidu (5 ml, 28,5 mmólu) v THF (15 ml) do suspenzie MgAfe pri zachovaní slabého spätného odkvapu rozpúšťadla. Po skončení prídavku sa zmes pod spätným chladičom zahrieva ďalšie 3 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa dávkovacou nálevkou po kvapkách pridáva trietylborát (5,8 ml, 34,20 mmól) v THF (15 ml). Do zmesi sa potom pridá 10 % chlorid amónny (50 ml),vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje EtOAc (50 ml). Spojené organické extrakty sa sušia nad MgSO4, odfiltrujú a rozpúšťadlo sa odstráni rotačným odparením. Surový tuhý produkt sa rekryštalizuje zo zmesi EtOAc/hexán a získa sa takmer biely boritý produkt, ktorý sa udržuje chladením.
b. Metyl [4’-fenyloxy-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]sulfid: brómtioanizol (500 mg, 2,39 mmólu) a Pd(pf3)4 (138 mg, 0,12 mmólu) sa zmieša v odplynenom benzéne (20 ml). Do zmesi sa pridá 2M Na2CO3 (3 ml, 6,0 mmólu) a následne kyselina boritá (563 mg, 2,63 mmól). Dvojfázová zmes sa zahrieva počas noci pod spätným chladičom. Do ochladenej reakčnej zmesi sa pridá voda (10 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje EtOAc (2x10 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia nad MgSO4. Zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni rotačným odparením a získa sa tuhá látka, ktorá sa filtruje kremičitou patrónou za použitia EtOAc ako rozpúšťadla. Filtrát sa odparí a tuhý zostatok sa rekryštalizuje z metanolu a získa sa titulná zlúčenina.
c. Metyl- [4*-fenyloxy-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]sulfoxid : Sulfid (460 mg, 1,58 mmól) sa rozpustí v CH2CI2 (50 ml). Roztok sa ochladí na 0 °C a v 4 dieloch sa pridá vždy po 10 minútach mCPBA (388 mg, 1,58 mmól). Reakčná zmes sa ochladí 10 % Na2S2O3 (10 ml). Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3 (5 ml). Premytá organická vrstva sa vysuší nad MgSO4, odfiltruje sa a koncentruje rotačným odparením na surový sulfoxid, ktorý sa priamo použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
d. Acetoxymetyl-[4'-fenyloxy-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfid Vyššie uvedený surový sulfoxid sa zmieša s NaOAc (750 mg, prebytok) VAC2O (5 ml). Suspenzia sa zahrieva na 140 °C 3 h. Rozpúšťadlo sa odstráni rotačným odparením a zostatok sa rozpustí v EtOAc (10 ml). Roztok sa premyje nesýteným NaHCO3, vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa suší nad MgSO4. Rozpúšťadlo sa odstráni rotačným odparením a získa sa a-acetoxysulfid, ktorý sa použije v ďalšej reakcii bez prečistenia.
e. Acetoxymetyl-[4'-fenyloxy-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]sulfón: Surový sulfid 9d sa rozpustí v 1:2 MeOH/CH2CI2 (12 ml) a ochladí sa na 0 °C. V jednej dávke sa pridá MMPP (1,08 mg, 1,74 mmólu). Reakčná zmes sa mieša pri 0 °C 30 minút, potom sa pridá voda (5 ml) a CH2Cl2(5 ml) a vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3 a suší s MgSO4. Odfiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni rotačným odparením a získaná tuhá látka sa prečistí rekryštalizáciou z EtOAc/hexánu na bielu tuhú látku.
f. [4'-fenyloxy-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]sulfonát: Sulfón (400 mg, 1,09 mmól) sa rozpusti v 1:2 MeOH/THF (9 ml). Roztok sa ochladí na 0 °C a po kvapkách sa pridáA 1M NaOH (1,1 ml, 1,1 mmól). Rozpúšťadlo sa odstráni rotačným odparením a zostatok vody sa odstráni azeotropnou reakciou s benzénom. Získaná tuhá biela látka sa bez prečistenia použije v nasledujúcej reakcii.
g. [4'-fenyloxy-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]sulfonylchlorid: Podľa vyššie uvedeného získaný surový sulfonát sa rozpustí vCH2CI2 (10 ml) pri 0 °C. Do roztoku sa pridá 1M sulfurylchlorid (1,1 ml, 1,1 mmól). Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša ďalších 30 min. pri 0 “C. Do reakčnej zmesi sa pridá voda (5 ml). Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa suší s MgSO4 a odfiltruje. Zostatok organického rozpúšťadla sa odstráni rotačným odparením na surový sulfonylchlorid, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli (3:1 hexán/EtOAc) a získa sa čistý sulfonylchlorid.
h. Sulfonylchlorid podľa 9g zreaguje s metylesterom 1c, ako je opísané pri zlúčenine 1a. Tento materiál sa zmydelní a čistí, ako je opísané v príklade 1.
Príklad 10
Príprava 2-{[4'-metoxyetoxy)-(1 ,ľ-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inovej kyseliny
a. [4'-(2-metoxyetoxy)-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]sulfonylchlorid : 1-bróm-4-(2-metoxyetoxy)benzén sa premení na titulnú zlúčeninu podľa časti postupu uvedeného pri zlúčenine 9a až g.
b. Sulfonylchlorid 10a zreaguje s metylesterom 1c, ako je opísané pri zlúčenine 1a. Tento materiál sa zmydelní a prečistí, ako je uvedené v príklade 1.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 497,0 (50, M+NH/), 479,9 (50, M+H+).
Príklad 11
Príprava 2-{[4'-(2-/V-pyrolidínetoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4inovej kyseliny
a. [4'-(2-/\/-pyrolidínetoxy)-(1 ,ľ-bifenyl)-4-yl]sulfonylchlorid: 1 -bróm-4-(2-/V-pyrolidínetoxy)-benzén sa premení na titulnú zlúčeninu podľa časti postupu uvedeného v príklade 9a až g.
b. Sulfonylchlorid 11e zreaguje s metylesterom 1c ako je opísané pri zlúčenine 1a. Tento materiál sa potom zmydelní a prečistí ako je uvedené v príklade 1.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 519,1 (100, M + H+).
Príklad 12
Príprava 2-{ [3'-etoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[3'-etoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inoát: východiskový sulfónamid 3a (1,0 g, 2,13 mmól) a 3-etoxyfenylboritá kyselina (532 mg, 3,2 mmól) zreagujú ako je opísané v príklade zlúčeniny 3b. Zostatok sa adsorbuje na kremičitane a potom sa vymyje z kremičitanu bleskovou kolónou zmesou hexánu:EtOAc (9:1 až 4:1) a získa sa žltooranžová gumovitá hmota.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 489, 0 (25), 466,0 (100, M + H+).
b. Metylester 12a (526 mg, 1,1 mmól) sa hydrolyzuje na odpovedajúcu karboxylovú kyselinu ako je opísané v príklade 1b. Tuhý zostatok sa adsorbuje na kremičitane a potom sa vymyje z kremičitanu bleskovou kolónou zmesou EtOAc:MeOH (1:0 až 4:1) a získa sa žltá tuhá látka.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 467,0 (30, M+ + NH/), 449,9 (35, M + H+), 279,0 (100).
Príklad 13
Príprava 2-[4-(4-metylfenyl)-acetylénbenzénsulfonyl]-amino-5-fenylpent-4-inovej kyseliny
a. Metyl-2-[4-(4-metylfenyl)-acetylénbenzensulfonyl]-amino-5-fenylpent-4-inoát: Východiskový materiál jódsulfónamidu 3a (0,7 g, 1,49 mmól) a 4-etynyltoluén (0,21 g, 1,79 mmól) sa rozpustia v 10 ml DMF v prítomnosti 0,42 ml Et3N, Pd(Pf3)2CI2 (26,1 mg, 0,037 mmól) a CuJ (15 mg, 0,074 mmól). Zmes sa potom zahrieva na 50 °C 18 h a potom sa rozdelí medzi EtOAc a H2O. Organická vrstva sa premyje 1N HCI, vodným NaHCO3, soľankou a suší sa nad MgSOí, odfiltruje sa a odparí a získa sa červený zostatok, ktorý sa adsorbuje na kremičitane a potom sa vymyje z kremičitanu bleskovou kolónou zmesou hexánu;EtOAc (4:1) a získa sa svetložltá tuhá látka.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 475,1 (10 M + NH/), 458,1 (100, M + H+).
b. Metylester 13a (330 mg, 0,72 mmól) sa hydrolyzuje na odpovedajúcu karboxylovú kyselinu ako je opisané v príklade 1b. Tuhý zostatok sa rozotrie v zmesi EtOAc:hexánu a získajú sa biele kryštálky požadovanej zlúčeniny.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 444,1 (100, M + H+).
Príklad 14
Príprava 2-[4-(4-metoxyfenyl)-acetylénbenzénsulfonyl]-amino-5-fenylpent-4-inovej kyseliny
a. Metyl 2-[4-(4-metoxyfenyl)-acetylénbenzénsulfonyl]-amino-5-fenylpent-4-inoát: Východiskový sulfónamid 3a (0,54 g, 1,15 mmól) a 4-metoxyfenylacetylén (0,2 g, 1,49 mmól) sa vloží do 10 ml DMF v prítomnosti 0,32 ml EÍ3N, Pd(Pf3)2Cl2 (40,4 mg, 0,058 mmól) a CuJ (24 mg, 0,128 mmól). Zmes sa zahrieva 18 h na 55 °C a potom sa rozdelí medzi EtOAc a H2O. Organická vrstva sa premyje 1N HCI, vodným roztokom NaHCO3 a EtOAc a H2O. Organická vrstva sa premyje 1N HCI, vodným roztokom NaHCO3 a soľankou, suší nad MgSO4, odfiltruje a odparí na zostatok, ktorý sa adsorbuje na kremičitane a potom sa vymyje z kremičitanu bleskovou kolónou zmesou hexánu:EtOAc (4:1 až 2:1) a získa sa žiadaný produkt.
ESI MS : m/z (rel. intezita) 474,1 (100, M + H+).
b. Metylester 14a (260 mg, 0,55 mmól) sa hydrolyzuje na odpovedajúcu karboxylovú kyselinu, ako je opísané v príklade 1b. Tuhý zostatok sa rekryštalizuje z EtOAc : hexánu a získa sa žiadaný produkt.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 477,1 (66, M + NH/), 460,1 (100, M + H+).
Príklad 15
Príprava 2-(4-fenylazobenzénsulfonyl)-amino-5-fenylpentínovej kyseliny
a. Metyl-2-(4-fenylazobenzénsulfonyl)-amino-5-fenylpentinoát: Východiskový tbutylkarbamát (500 mg. 2,09 mmól) sa premení na titulný sulfónamid zreagovaním so 4-fenylazobenzénsulfonylchloridom (700 mg, 2,5 mmól) ako je uvedené v opise v príklade 1a. Surový zostatok, ktorý sa adsorbuje na kremičitane a potom sa vymyje z kremičitanu bleskovou kolónou zmesou hexánu:EtOAc (7:3 až 2:3) a získa sa žltá gumovitá hmota, ktorá pri státí stuhne.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 465,3 (16, M + Na+), 448,3 (100, M + H+).
b. Metylester 15a (0,46 g, 1,04 mmól) zreaguje s LiOH (132 mg, 3,1 mmól) v 10 ml
THF:H2O (1:1) a mieša 17 h pri teplote miestnosti. Roztok sa okyslí na pH 2 až 3 1N HCI a potom sa extrahuje EtOAc. Organická vrstva sa premyje soľankou, vysuší nad MgSO4, odfiltruje a odparí. Tuhý zostatok sa rekryštalizuje z EtOAc:hexánu (1:2) a získa sa titulná zlúčenina ako oranžová tuhá látka.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 451,3 (21, M + NH4 +), 434,2 (100, M + H+).
Príklad 16
Príprava 2-{[4'-fenyloxy(1,1 '-bifenyl-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(pyridín-3-yl)-pent-4inovej kyseliny
Východiskový metyl-2-/V-óoc-amino-5-(pyridín-3-yl)-pent-4-inoát 16a (pripravený podľa opisu v Tetrahedron Letí., 1994, 35, 3669) sa premení na titulnú zlúčeninu postupom opísaným v príklade 9.
Príklad 17
Príprava 2-[4-(4-metoxyfenyl)-acetylénbenzénsulfonyl]-amino-5-(pyridín-3-yl)-pent-4inovej kyseliny
Východiskový metyl-2-A/-boc-amino-5-(pyridín-3-yl)-pent-inoát 16a sa premení na požadovanú zlúčeninu podľa postupu opísaného v príklade 14.
Príklad 18
Príprava 2-{[4'-metoxy-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-amino-5-(pyridín-3-yl)-pent-4-inovej kyseliny
Východiskový metyl-2-/V-hoc-amino-5-(pyridín-3-yl)-pent-4-inoát 16a sa premení na požadovanú titulnú zlúčeninu postupom opísaným v príklade 1.
Príklad 19
Príprava 2-[[4'-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(furan-2-yl)-pent-4inovej kyseliny
Východiskový metyl-2-A/-Ďoc-amino-5-(furan-2-yl)-pent-4-inoát 19a (pripravený podľa opisu Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3669) sa premení na požadovanú titulnú zlúčeninu postupom uvedeným v príklade 1.
Príklad 20
Príprava 2-{[4'-(2-metoxyetoxy)-(1,1'-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(furan-2-yl)pent-4-inovej kyseliny
Východiskový metyl-2-/V-boc-amino-5-(furan-2-yl)-pent-4-inoát 19a sa premení na požadovanú zlúčeninu podľa opisu uvedeného v príklade 10.'
Príklad 21
Príprava 2-{[4'-(2-N-pyrolidínetoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(furan-2-yl)pent-4-inovej kyseliny
Východiskový metyl-2-A/-ôoc-amino-5-(furan-2-yl)-pent-4-inoát 19a sa premení na požadovanú zlúčeninu podľa opisu uvedeného v príklade 11.
Príklad 22
Príprava 2-{[4'-metoxy-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(tiofén-2yl)-pent-4-inovej kyseliny
Východiskový metyl-2-/\/-boc-amino-5-(tiofén-2-yl)-pent-4-inoát 22a (pripravený podľa opisu v Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3669) sa premení na požadovanú zlúčeninu podľa opisu uvedeného v príklade 1.
Príklad 23
Príprava 2-{[4'-metoxy-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(/V-metypyrol-2-yl)-pent4-inovej kyseliny
Východiskový materiál metyl-2-/V-Ďoc-amino-5-(N-metylpyrol-2-yl)-pent-4-inoát 19a (pripravený podľa opisu v Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3669) sa premení na požadovanú zlúčeninu podľa opisu uvedeného v príklade 1.
Príklad 24
Príprava 2-(4-n-butoxybenzén)-sulfonylamino-5-fenylpent-4-inovej kyseliny Východiskový terc.butylkarbamát 1c sa zbaví ochrany a zlúči sa s n-butoxybenzén58 sulfonylchloridom ako je opísané pre zlúčeninu 1a a potom sa premení na odpovedajúcu hydroxamovú kyselinu podľa opisu uvedeného v príklade 1b.
Príklady 25 až 30
Nasledujúce chemické vzorce uvedené v tabuľke 2 ukazujú štruktúru zlúčenín pripravených podľa opisu príkladov 25 až 30, ako je uvedené nižšie:
Príklad R. Ri Rx
25 -II -II
26 o o B • -H -H
27 -II V 'Ό -H
28 q ,o V VO -H -H
29 -H -N-morfolin
30 -H -NMe2
Príklad 25
Príprava 2-{[5-(4-metoxyfenyl)-tiofén-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenyl-pent-4-inovej kyseliny
a. Metyl-2-[(5-brómtiofén-2-yl)-sulfonyl]-amino-5-fenylpent-4-inoát: Východiskový karbamát 1c (3,38 g, 11,2 mmól) sa premení na titulný sulfónamid reakciou s 5bróm-tiofén-2-yl-sulfonylchloridom (0,45 g, 13,4 mmól), ako je opísané v príklade 1a. Surový zostatok sa adsorbuje na kremičitane a potom sa vymyje z kremičitanu bleskovou kolónou zmesou hexánu:EtOAc (7:3 až 2:3) a získa sa 3,9 g žltej gumovitej hmoty, ktorá pri státí stuhne. ESI MS : (rel. intenzita) 447,1 (100, M+ + Na+), 445,2 (85, M+ + Na+), 430,1 (45, M + H+), 428,1 (42, M+ H+).
b. Metyl-2-{[5-(4-metoxyfenyl)-tiofén-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inoát: Východiskový sulfónamid 25a (430 mg, 1,0 mmól) a 4-metyloxyfenylboritá kyselina (230 mg, 1,5 mmól) sa vnesie do 15 ml benzénu, 0,5 ml EtOH a 1 ml vody a pridá sa Pd(Pf3)4 (35 mg, 0,03 mmól) á Na2CO3 (0,21 g, 2 mmól). Zmes sa pod spätným chladičom privedie do mierneho varu, ktorý sa udržuje 18 h a potom sa reakčná zmes rozdelí medzi EtOAc a 1N HCl. Organická vrstva sa premyje soľankou, vysuší nad MgSO4, odfiltruje a odparí. Zostatok sa rekryštalizuje zo zmesi hexánu:EtOAc (7:3) a získa sa 270 mg takmer bielej tuhej látky.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 473 (100, M + NH4 +), 456 (75, M + H+).
c. Metylester 25b (237 mg, 0,5 mmól) sa hydrolyzuje na odpovedajúcu karboxylovú kyselinu p ?dľa postupu opísaného v príklade 1b. Tuhý zostatok sa rekryštalizuje z EtOAc:hexánu a získa sa 130 mg požadovanej zlúčeniny.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 459 (100, m + NH4 +), 442 (94, M + H+).
Príklad 26
Príprava 2-{[5-(4-metoxyfenylacetynyllenyl)-tiofén-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent4-inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[5-(4-metoxyfenylacetynyllenyl)-tiofén-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpént4-inoát: východiskový brómtiofénsulfónamid 25a (0,47 g, 1,1 mmól) a 4metoxyfenylacetylén (0,19 g, 1,42 mmól) sa vnesie do 10 ml DMF v prítomnosti 0,31 ml Et3N, Pd(Pf3)2CI2 (38,6 mg, 0,055 mmól) a CuJ (21 mg, 0,11 mmól).
Zmes sa potom 18 h zahrieva na 55 °C a potom sa rozdelí medzi EtOAc a H2O. Organická vrstva sa premyje 1N HCI, vodným roztokom NaHCO3, vysuší nad MgSO4l odfiltruje a odparením sa získa červený zostatok. Ten sa adsorbuje na kremičitane a potom vymyje z kremičitanu bleskovou kolónou zmesou hexánu:EtOAc (4:1) a získa sa 0,21 g svetložltej tuhej hmoty. ESI MS : m/z (rel. intenzita) 497,1 (28, M + H N?), 466,2 (100, M + H+).
b. Metylester 26a (110 mg, 0,23 mmól) sa hydrolyzuje na odpovedajúcu karboxylovú kyselinu podľa postupu opísaného v príklade 1b. Tuhý zostatok sa rekryštalizuje z EtOAc:hexánu a získa sa 80 mg bielych kryštálkov. ESI MS : m/z (rel. intenzita) 483,3 (16,M + HN/), 466,2 (100, M + H+).
Príklad 27
Príprava 2-{[(4-benzénsulfonyl)-tiofén-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[(4-benzénsulfonyl)-tiofén-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpentinoát: východiskový ŕ-butylkarbamát 1c (0,276 mg, 1,16 mmól) sa premení na požadovanú zlúčeninu zreagovaním s 2-{[(4-benzénsulfonyl)-tiofén-2-yljsulfonyljchloridom (340 mg, 1,05 mmól), ako je opísané v príklade 1a. ESI MS : m/z (rel. intenzita) 507 (46, M + HN4 +).
b. Metylester 27a (0,15 g, 0,30 mmól) zreaguje s NaOH (61 mg, 1,5 mmól) v 3 ml metanolu a 5 ml vody a mieša 17 h pri teplote miestnosti. Roztok sa potom okyslí 1N HCI na pH 2 až 3 a extrahuje EtOAc. Organická vrstva sa premyje soľankou, vysuší nad MgSO4, odfiltruje a odparí. Tuhý zostatok sa rekryštalizuje zo zmesi EtOAc:hexánu (1:4) a získa sa žiadaná zlúčenina.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 493 (100, M + HN4 +), 476 (12, M + H+).
Príklad 28
Príprava 2-{[(5-benzénsulfonyl)-tiofén-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[(5-benzénsulfonyl)-tiofén-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpentinoát:
východiskový ŕ-butylkarbamát 1c (0,12 g, 1,75 mmól) sa premení na titulný sulfónamid zreagovaním s 2-{[(4-benzénsulfonyl)-tiofén-2-yl]61 sulfonyl}chloridom (620 mg, 1,93 mmól) postupom uvedeným v príklade 1a. ESI MS : m/z (rel. intenzita) 507 (75, M + HN4 +), 490 (100, M + H+).
b. Metylester 28a (0,185 g, 0,39 mmól) sa premení na titulnú kyselinu postupom uvedeným pre zlúčeninu 27b.
ESI MS : m/z /(rel. intenzita) 493 (86, M + HN4 +), 476 (100, M + H+).
Príklad 29
Príprava 2-{[5-(4-metoxyfenyll)-tiofén-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-(3-/\/-morfolino)fenylpent-4-inovej kyseliny
Metylester 5a sa premení na titulnú zlúčeninu podľa postupu uvedeného v príklade 25.
Príklad 30
Príprava 2-{[5-(4-metoxyfenyl)-tiofén-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-(3-A/,A/-dimetylamino)fenylpent-4-inovej kyseliny
Dimetylaminoderivát sa pripraví z metylesteru 5a ako je opísané pre zlúčeneninu 5a a potom sa premení na požadovanú zlúčeninu podľa postupu uvedeného v príklade 25.
Príklad 31 až 58
Chemické vzorce v nasledujúcej tabuľke 3 ukazujú štrutúru zlúčenín pripravených podľa opisu v príkladoch 31 až 58, ako je uvedené nižšie :
HO
Tabuľka 3
Príklad R. R, Rs
31 yO 0 1 1 -Ή -H
32 yO -H
33 ,0 yO -H
34 y-O -H
35 xr yO -II
36 yO -II
37 yO -II
38 r'P yO -II
39 ,cr -II —
40 xr V χτ -II
41 gr qA -II
42 xr yO -II
43 xr / yN\ -II
I 44 vW o — < 0 1 -H
1 45 syr vo -II
I 46 -II
1 47 M vO -II
1 48 vO -II
I 49 χτ 'X) -II
1 50 ver -II
1 51 -II
1 52 \XT' < o / -Me
1 53 ,£r -H
1 54 /r Ό -II
1 55 Y*- -II
1 56 Χ.Γ νΌ -II
í 57 λΜ? N—N -íl 1
58 ν/Γ v’yVO N-n -II
Príklad 31
Príprava 2-[(1,ľ-bifenyl-4-yl)-sufonyl]-amino-6-pyrolidínhex-4-inovej kyseliny
a. Metyl-terc-butoxykarbonylamino-6-pyrolidínhex-4-inoát: pyrolidín (936 ml, 11,2 mmól) sa vnesie do 6 ml dioxánu a zreaguje s paraformaldehydom (337 mg, 11,2 mmól, wrt monomér) a výsledná zmes sa mieša 30 minút. Voľný acetylén 4e (1,7 g, 7,49 mmól) sa oddelene rozpustí v dioxáne a pridá k predchádzajúcemu roztoku, pridá sa Cu(acac)2 (392 mg, 1,5 mmól) a zahrieva na 90 °C 3 h. Potom sa rozdelí medzi EtOAc a zried. Na2CO3. Organická vrstva sa premyje soľankou, vysuší nad MgSIO4, odfiltruje a odparí. Surový zostatok sa adsorbuje na kremičitane a potom sa vymyje z kremičitanu bleskovou kolónou zmesou EtOAc:MeOH (1:0 až 5:1) a získa sa svetložltý sirup.
ESI Ms : m/z (rel. intenzita) 311,1 (100, M + H+), 255,0 (65), 211,0 (10).
b. Metyl-2-(4-jódfenylsulfonyl)-amino-6-pyrolidínhex-4-yonát: východiskový ŕ-butyl karbamát 31a (1,04 g, 3,35 mmól) sa vnesie do 15 ml MeOH a zreaguje s 2 ml SOCI2. Výsledná zmes sa mieša 30 min. a odparí dosucha. Zostatok sa vyberie CH2CI2 a 3 ml Et3N a zreaguje s pipsylchloridom (1,32 g, 4,36 mmól). Zmes sa mieša 18 h a potom rozdelí medzi CHCI3 a zried. Na2CO3. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, odfiltruje a odparí a surový zostatok sa adsorbuje na kremičitane a potom sa vymyje z kremičitanu bleskovou kolónou zmesou EtOAc:MeOH (1:0 až 2:1) a získa sa titulná zlúčenina 31b rovnako ako nesulfonylovaný voľný amín 31c.
b : ESI MS : m/z (rel. intenzita) 476,9 (100, M + H+), 211,0 (20).
c : ESI MS : m/z (rel. intenzita) 211,1 (100, M + H+), 102,1 (100).
d. Metyl 2-[(1,1 '-bifenyl-4-yl)-sulfonyl]-amino-6-pyrolidínhex-6-inoát: voľný amín 31c (132 mg, 0,628 mmól) a bifenylsulfonylchlorid (190 mg, 0,754 mmól) sa vnesie do 3 ml CHCI3 v prítomnosti 0,5 ml Et3N a mieša sa 18 h. Potom sa rozdelí medzi CHCI3 a zried. CHCI3. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, odfiltruje a odparí. Zostatok sa adsorbuje na kremičitane a potom sa vymyje z kremičitanu bleskovou kolónou zmesou EtOAc:MeOH (1:0 až 5:1) a získa sa svetložltý sirup. ESI MS : m/z (rel. intenzita) 457,0 (7,M + H*)·
e. Metylester 31d (105 mg, 0,25 mmól) sa vnesie do 10 ml MeOH:H2O (10:1) a zreaguje s KOH (115 mg, 2,05 mmól). Výsledná zmes sa mieša 18 h, potom sa odparí dosucha a rozdelí medzi nasýt. NaH2PO4 a CHCI3:MeOH (15:1). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa rovnakým spôsobom dvakrát extrahuje. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad MgSO4l odfiltrujú a odparia. Surový svetlý oranžový zostatok sa rekryštalizuje z MeOH:EtOAc (4:1) a získa sa takmer biela požadovaná zlúčenina.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 443,0 (100, M + H+).
Príklad 32
Príprava 2-{[(4'-metoxy(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-pyrolidínhex-4-inovej kyseliny.
a. Metyl-2-{[(4'-metoxy(1 ,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-pyrolidínhex-4-inoát: východiskový sulfónamid 31 b (403 mg, 0,847 mmól) a 4-metoxyfenylboritá kyselina (193 mg, 1,27 mmól) sa vnesú do 10 ml benzénu, 1,5 EtOH a 1,5 ml vody v prítomnosti Pd(Pf3)4 (26 mg, 0,025 mmól) a 200 mg Na2CO3 a pod spätným chladičom sa zahrieva 18 h. Zmes sa potom rozdelí medzi EtOAc a zried. Na2CO3. Organická vrstva sa premyje soľankou, vysuší nad MgSO4, odfiltruje a odparí. Surový produkt sa adsorbuje na kremičitane a potom sa vyberie z kremičitanu bleskovou kolónou zmesou EtOAc:MeOH (1:0 až 4:1) a získa sa svetlooranžová dechtovitá hmota.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 457,0 (100, M + H+).
b. Metylester 32b (201 mg, 0,44 mmól) sa zmydelní ako je opísané pri zlúčenine 31 e. Surový svetlooranžový zostatok sa potom rekryštalizuje z MeOH:EtOAc (4:1) a získa sa svetlooranžová tuhá hmota.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 443 (100, M + H+).
Príklad 33
Príprava 2-[(1,ľ-bifenyl)-4-yl-sulfonyl]-amino-6-morfolínohex-4-inovej kyseliny
a. Metyl-2-/V-terc.-butoxykarbonylamino-6-morfolínohex-4-inoát: morfolín (3,23 ml,
37,1 mmól) sa spoja s paraformaldehydom (1,12 mg, 37,1 ako monomér) a voľným acetylénom 4e (5,62 g, 24,8 mmól) ako je opísané pre zlúčeninu 31a a získa sa požadovaná zlúčenina ako svetložltý sirup. ESI MS : m/z (rel. intenzita) 327,1 (85, M + H+), 227,1 (100).
b. Metyl-2-[(1,ľ-'bifenyl)-4-yl-sulfonyl]-amino-6-morfolinohex-4-inoát: východiskový f-butylkarbamát 33a (614 mg, 1,39 mmól) sa zbaví ochrany a spojí s bifenylsulfonylchloridom (702 mg, 2,78 mmól), ako je opísané pre prípravu zlúčeniny 31b a získa sa požadovaná zlúčenina ako svetložltý decht.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 476,9 (100, M + H+), 211,1 (20).
c. Metylester 33b (252 mg, 0,57 mmól) sa hydrolyzuje postupom uvedeným pri zlúčenine 31e a získa sa titulná zlúčenina. ESI MS : m/z (rel. intenzita) 429,0 (100, M + H+).
Príklad 34
Príprava 2-{[4'-metoxy(1,1 ’-'bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-morfolínohex-4-inovej kyseliny
a. Metyl-2-(4-jódfenylsulfonyl)-amino-6-morfolínohex-4-inoát: Východiskový ŕbutylkarbamát 31a (6,10 g, 18,7 mmól) sa zbaví ochrany a zlúči sa s pipsylchloridom (5,11 g, 16,84 mmól) ako je opísané pri zlúčenine 31b a získa sa požadovaná zlúčenina ako svetložltý decht.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 492,9 (100, M + H+).
b. Metyl-2--{[4'-metoxy(1,1 '-'bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-morfolínohex-4inoát: východiskový sulfónamid 34a (500 mg, 1,02 mmól) sa zlúči s 4metoxyfenylboritou kyselinou (233 mg, 1,53 mmól) postupom uvedeným pri zlúčenine 32a a získa sa požadovaná zlúčenina ako svetlohnedá tuhá látka. ESI MS : m/z (rel. intenzita) 473,0 (100, M + H+)
c. Metylester 34b (36 mg, 0,076 mmól) sa hydrolyzuje postupom uvedeným pre zlúčeninu 31e a získa sa titulná zlúčenina ako žltá tuhá látka.
Príklad 35
Príprava 2-{[4'-metyltio (1,1 '-'bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-morfolínohex-4-inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[4'-metyltio(1,1 '-'bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-morfolínohex-4inoát: východiskový sulfónamid 34a (500 mg, 1,02 mmól) sa zlúči s 4metyltiofenylboritou kyselinou (257 mg, 1,53 mmól) postupom opísaným pre zlúčeninu 32a a získa sa titulná zlúčenina ako svetlooranžová tuhá látka.
ESI Ms : m/z (rel. intenzita) 489,0 (100, M + H+).
b. Metylester 35 a (40 mg, 0,081 mmól) sa hydrolyzuje postupom opísaným pri zlúčenine 31 e a získa sa 16 mg požadovanej titulnej zlúčeniny ako žltá tuhá látka.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 475,0 (100, M + H+).
Príklad 36
Príprava 2-[4-(4-metoxyfenyl)-acetylénbenzénsulfonyl]-amino-6-morfolínohex-4inovej kyseliny
a. Metyl-2-[4-(4-metoxyfenyl)-acetylénbenzénsulfonyletyl]-amino-6-morfolínohex-4inoát: východiskový sulfónamid 31b (1,00 g, 2,03 mmól) a 4-metoxyfenylacetylén (350 mg, 2,64 mmól) sa vnesú do 20 ml DMF v prítomnosti Pd(Pf3)2Cl2 (72 mg, 0,0102 mmól), CuJ (40 mg, 0,20 mmól) a Et3N (0,565 ml, 40,6 mmól) a miešajú sa 16 h pri teplote 55 °C. Zmes sa potom zriedi EtOAc, premyje trikrát zriedeným roztokom Na2CO3, raz soľankou, vysuší nad MgSO4, odfiltruje a skoncentruje. Surový produkt sa adsorbuje na kremičitane a potom vymyje z kremičitanu bleskovou kolónou zmesou EtOAc:hexánu (1:1 až 1:0) a získa sa svetlooranžová dechtovitá hmota.
ESI MS : m/z (rel. intenzita ) 497,4 (100, M + H+).
b. Metylester 36a (920 mg, 1,85 mmól) sa hydrolyzuje postupom opísaným pre zlúčeninu 30e a získa sa titulná zlúčenina ako tuhá látka. ESI MS : m/z (rel. intenzita) 521,0 (100, M + H+).
Príklad 37
Príprava 2-{[4'-fenyloxy-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-morfolínohex-4-inovej kyseliny
Sulfonylchlorid 9g sa zlúči s ŕ-butylkarbamátom 33a podľa opisu zlúčeniny 31b a výsledný sulfónamid sa hydrolyzuje postupom opísaným pri zlúčenine 31 e a získa sa titulná zlúčenina.
Príklad 38
Príprava 2-{[4'-metoxy(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(4/V-fenylpiperazín-1/\/yl)-hex-4-inovej kyseliny
a. Metyl-2-í[4'-metoxy(1,1'-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-pent-inoát: (±) propar68 gylglycen (2,15 g, 18,9 mmól) sa vnesie do 50 ml MeOH a zlúči sa s 3 ml SOCI2. Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 16 h a odparí dosucha. Zostatok sa rozpustí v 40 ml CHCI3, 20 ml DMF a 25 ml Net3, zreaguje s 4metoxybifenyl-sulfonylchloridom a mieša pri izbovej teplote 16 h. Potom sa rozdelí medzi 5 % roztok NaHCO3 a hexán (EtOAc/1:3). Organická vrstva sa premyje 2 x 5 % roztokom NaHCO3, 1 x soľankou, suší nad MgSO4l odfiltruje a odparí na žltohnedú tuhú látku, ktorá sa rekryštalizuje z i-PrOH:hex. na svetlohnedú tuhú látku.
b. Metyl-2-{[4'-metoxy(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(4/\/-fenylpiperazín1/V-yl)-hex-4-inoát : A/-fenyl-1,4-piperazín (478 mg, 2,95 mmól) sa zlúči s paraformaldehydom (96 mg, 3,21 ako monomér) a voľným acetylénom 38e (1,0 g, 2,6 mmól) postupom opísaným pre zlúčeninu 31a. Získa sa požadovaná zlúčenina ako biela tuhá látka.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 548,2 (100, M + H+).
c. 2-{[4'-metoxy(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(4/V-fenylpiperazín-1 ΛΖ-yl)hex-4-inová kyselina : metylester 38a sa hydrolyzuje postupom opísaným pre zlúčeninu 31 e a získa sa požadovaná kyselina.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 556,1 (25, M + Na+), 534,1 (100, M + H+).
Príklad 39
Príprava 2-{[4'-metoxy(1 ,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(4A/-terc.-butoxykarbonyl -piperazín-1 A/-yl)-hex-4-i novej kyseliny
a. 2-{[4'-metoxy(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(4/V-ŕerc.-butylkarbonylpiperazín-í/V-yl)-hex-4-inoát: /V-ŕerc-butoxykarbonyl-1,4-piperazín (8,14 g, 4,37 mmól) sa zlúči s paraformaldahydom (143 mg, 4,7 mmól wrt. monomér) a voľným acetylénom 37e (1,48, 3,97 mmól) postupom opísaným pre zlúčeniu 31a a získa sa požadovaná zlúčenina ako svetložltý sirup, ktorý státím stuhne. ESI MS : m/z (rel. intenzita) 572,2 (100, M + H+).
b. 2-{[4'-metoxy(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(4/V-íerc.-butylkarbonylpipe -razín-7A/-yl)-hex-4-inová kyselina: metylester 39a sa hydrolyzuje postupom uvedeným pri zlúčenine 31 e a získa sa požadovaná kyselina.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 558,2 (100, M + H+)
Príklad 40
Prírava 2-{[4'-metoxy(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(4/V-metánsulfonyl-piperazín- 7/V-yl)-hex-4-inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[4'-metoxy(1 ,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(4A/-metánsulfonyl-pipe razín-í/\/-yl)-hex-4-inoát: chránený piperaíin 31a (213 mg, 0,37 mmól) sa vnesie do 25 ml CH2CI2 a zlúči sa so 4 ml trifluóroctovej kyseliny pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša 3 h a potom odparí dosucha a rozotrie s CHCI3. Zostatok sa rozpustí v 25 ml CH2CI2 a zlúči s 3 ml Net3 a potom s metánsulfonylchloridom (0,032 ml, 0,41 mmól). Výsledná zmes sa mieša 3 h a potom sa rozdelí medzi 5 % NaHCÔ3 a EtOAc. Organická vrstva sa premyje soľankou, vysuší na MgSO4, odfiltruje a odparí na takmer bielu látku, ktorá sa vyčistí bleskovou chromatogk/iou s EtOAc na bielu tuhú látku.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 550,0 (100, M + H+).
b. 2-{[4'-metoxy(1 ,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(4/\/-íerc.-butoxykarbonylpiperazín-7A/-yl)-hex-4-inová kyselina: metylester 40a sa hydrolyzuje postupom uvedeným v príklade 31 e a získa sa titulná zlúčenina.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 536,0 (100, M + H+).
Príklad 41
Príprava 2-{[4'-metoxy(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(4/V-acetylpiperazín-í/V-yl)-hex-4-inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[4'-metoxy(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(4/V-metánsulfonyl-pipe -razín-f/\/-yl)-hex-4-inoát: chránený piperazín 31a (210 mg, 0,37 mmól) sa zbaví ochrany a premení sa na acetátový derivár pôsobením acetanhydridu, ako je opísané pri zlúčenine 40a.
ESI MS : m/z (rel. intezita) 514,1 (85, M + H+).
b. 2-{[4'-metoxy(1,1'-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(4/\/-terc.butoxykarbonylpiperazin-f/V-yl)-hex-4-inová kyselina : metylester 40a sa hydrolyzuje podľa opisu v príklade 31 e a získa sa titulná kyselina.
ESI MS : m/z /rel. intenzita) 500,1 (85, M + H+).
Príklad 42
Príprava 2-{[4'-fenyloxy-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-pyrolidínhex-4-inovej kyseliny
Sulfonylchlorid 9g sa zlúči s ŕ-butylkarbamátom 31a podľa postupu uvedeného pri zlúčenine 31b a výsledný sulfónamid sa na titulnú zlúčeninu hydrolyzuje podľa postupu uvedeného pri zlúčenine 31 e.
Príklad 43
Príprava 2-{[4'-fenyloxyoxy-(1lľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(N,Ndimetylaminol)hex-4-inovej kyseliny
a. Metyl terc.butoxykarbonylamino-6-(N,N,-dimetylamino)-hex-4-inoát : dimetylamín sa zlúči s paraformaldehydom a voľným acetylénom 4e, ako je opísané pri zlúčenine 30a na požadovanú zlúčeninu.
b. Sulfonylchlorid 9g sa zlúči s f-butylkarbamátom 43a podľa postupu uvedeného pri zlúčenine 31b a výsledný sulfónamid sa hydrolyzuje podľa postupu 31 e na titulnú zlúčeninu.
Príklad 44
Príprava 2-[4-(/V-4-metoxybenzoyl)-aminobenzénsulfonyl]-amino-6-morfolínohex-4inovej kyseliny
a. Metyl-2-(4-acetamidobenzésulfonyl)-amino-6-morfolínohex-4-inoát: t- butylkarbamát 33a sa zbaví ochrany a zlúči s 4-acetamidobenzénsulfonylchloridom ako je opísané pre zlúčeninu 31b a získa sa požadovaná zlúčenina.
b. Metyl-2-[4-(/V-4-metoxybenzoyl)-aminobenzénsulfonyl]-amino-6-morfolínohex4-inoát: acetamid 44a sa pod spätým chladičom zahrieva 3 h v 3N HCl a potom koncetruje dosucha a azeotrópne delí toluénom. Výsledný zostatok sa rozpustí VCH3OH a následne sa pomaly pridáva tionylchlorid. Zmes sa mieša 18 h a rozpúšťadlo sa potom odstráni za zníženého tlaku. Surová anilínsulfónamidová medzizlúčenina sa rozpustí v CH2CI2l ochladí na 0 °C, pridá sa 4-metylmorfolin a následne 4-metoxybenzoylchlorid. Reakčná zmes sa mieša 18 h, zriedi vodou a trikrát extrahuje EtOAc. Spojené vrstvy EtOAc sa premyjú zried. roztokom Na2CO3, H2O, soľankou, vysušia nad MgSO4 a skoncentrujú na tuhú hmotu, ktorá sa premyje EtOAc na kremičitane bleskovou kolónou a získa sa titulná zlúčenina.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 516,1 (100, M + H*),
c. Metylester 44 b sa hydrolyzuje podľa postupu opísaného pri zlúčenine 31 e a titulná zlúčenina sa získa ako tuhá hmota.
Príklad 45
Príprava 2-[4-(/V-4-butoxybenzoyl)-aminobenzénsulfonyl]-amino-6-morfolínohex-4inovej kyseliny
a. Metyl-2-[4-(/V-4-n-butoxybenzoyl)-aminobenzénsulfonyl]-amino-6-morfolínohex -4-inoát: acetamid 44a sa premení na titulnú zlúčeninu zlúčením s nbutoxybenzénom, ako je opísané pri zlúčenine 44b.
b. Metylester 45a sa hydrolyzuje rovnakým postupom ako je uvedené pri zlúčenine 31 e. Titulná zlúčenina sa získa ako tuhá látka.
Príklad 46
Príprava 2-{[4'-metoxy-(1 ,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenylhex-4-inovej kyseliny
a. Butyl-2-hydroxy-6-fenylhex-4-inyléter: východiskový 3-fenyl-1-propín (2,71 g,
23,4 mmól) sa vnesie do 100 ml suchého THF pod argónom a ochladí sa na -78 °C. Po kvapkách sa pridáva roztok n-butyllítia (9,36 ml, 23,4 mmól) a zmes sa mieša 15 min., potom sa po kvapkách pridáva BF3OEt2(2,91 ml, 23,4 mmól) a roztok sa znova mieša 15 min. Následne sa po kvapkách pridá glycidyléter (3,01 ml, 21,2 mmól). Zmes sa mieša 15 min., odstráni sa chladiaci kúpeľ a počas 1 h sa pomaly ohreje na teplotu miestnosti. Reakcia sa vyberie nasyt. NH4CI a potom sa rozdelí medzi vodu a EtOAc. Organická vrstva sa premyje soľankou, vysuší nad MgSO4l odfiltruje a odparí na surový sirup. Zostatok sa adsorbuje ma kremičitane a potom sa vymyje z kremičitanu bleskovou kolónou zmesou hexánu : EtOAc (10:1 až 2:1) a získa sa titulný éter ako číry sirup.
b. Terc. butyl-2-metánsulfonyloxy-6-fenylhex-4-inyléter: východiskový alkohol 46a (2,62 g, 10,6 mmól) sa vnesie do 100 ml CH2CI2 v prítomnosti 2 ml Et3N a zlúči sa s metánsulfonylchloridom (1,64 ml, 21,2 mmól) a mieša sa 18 h. Zmes sa potom rozdelí medzi CHCI3 a 1N HCI. Organická vrstva sa vysuší nad MgSO4l odfiltruje a odparí. Surový materiál sa adsorbuje na kremičitane a potom vymyje z kremičitanu bleskovou kolónou zmesou hexánu:EtOAc (10:1 až 2:1) a získa sa požadovaná zlúčenina ako svetložltý sirup.
c. 1-hydroxy-2-azido-6-fenylhex-4-in: metánsulfonát 46b (1,05 g, 3,24 mmól) sa vnesie do 25 ml CH2CI2 a zlúči s 2 ml trifluóroctovej kyseliny a výsledný tmavohnedý roztok sa mieša 2 h. Potom sa zmes zriedi CH2CI2, premyje zriedeným roztokom NaHCO3, vysuší nad MgSO4, odfiltruje a odparí. Zostatok sa vyberie 10 ml DMF, zlúči s 1 g NaN3 a zahrieva 18 h na 65 °C. Potom sa zmes zriedi hexánom:EtOAc (1:2) a premyje 3 x vodou, 1 x soľankou, vysuší nad MgSO4l odfiltruje a odparí. Hnedý zostatok sa adsorbuje na kremičitane a potom sa vyberie z kremičitanu bleskovou kolónou zmesou hexánu:EtOAc (4:1 až 1:3) a získa sa titulná zlúčenina ako hnedá guma.
d. 1-hydroxy-2-(4-brómbenzénsulfonyl)-amino-6-fenylhex-4-in : azid 46c (443 mg, 2,06 mmól) sa vnesie do 5 ml THF za prítomnosti Pf3 (1,08 g, 4,12 mmól) a pridajú sa 0,3 ml vody. Zmes sa mieša 18 h, zriedi 10 ml dioxánu, 1 ml H2O a
2,5 ml Et3N a potom sa pridá 4-brómbenzénsulfonylchlorid. Zmes sa mieša 2 h a potom sa rozdelí medzi EtOAc a 1N HCI. Organická vrstva sa premyje soľankou, vysuší nad MgSO4, odfiltruje a odparí. Hnedý zostatok sa adsorbuje na kremičitane bleskovou kolónou zmesou hexánu : EtOAc (4:1 až 1:4) a získa sa titulná zlúčenina ako svetložtá tuhá látka.
e. 1-hydroxy-2-{[4'-metoxy-(1,1 '-'bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenylhex-4-in: bromid 46d (330 mg, 0,81 mmól) sa vnesie do 10 ml benzénu v prítomnosti 4metoxy-benzénboritej kyseliny, tetrakistrifenylfosfínpaládia (50 mg), Na2CO3 (150 mg), 1 ml vody a 1 ml EtOH. Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom 18 h a potom sa rozdelí medzi vodu a hexán : EtOAc (1:2). Organická vrstva sa premyje soľankou, vysuší sa nad MgSO4, odfiltruje a odparí na zostatok, ktorý sa adsorbuje na kremičitane a potom sa vymyje z kremičitanu bleskovou kolónou zmesou hexánu:EtOAc (2:1 až 1:3) a získa sa požadovaná zlúčenina ako svetložltý olej.
f. Alkohol 46e (159 mg, 0,36 mmól) sa vnesie do 100 ml acetónu a pridáva sa po kvapkách Jonesovo činidlo, pokiaľ trvá oranžové zafarbenie. Zmes sa mieša 50 min., a potom sa zriedi prebytkom izopropylalkoholu a mieša sa ďalších 30 min. Jemne zelený precipitát sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zostatok sa premyje krátkou bleskovou kolónou s kremičitanom zmesou CHCI3:MeOH (1:0 až 5:1) a získa sa titulná zlúčenina ako takmer biela tuhá hmota.
Príklad 47
Príprava 2-{[4'-metoxyetoxy)-(1,ľ-’bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenylhex-4-inovej kyseliny
a. 1-hydroxy-2-{[4'-metoxyetoxy)-(1 ,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenylhexy-4in : azid 46e sa zlúči so sulfonylchloridom 10a potom ako je opísané pri zlúčenine 46d za vzniku požadovanej zlúčeniny.
b. Alkohol 47a sa oxiduje na požadovanú titulnú kyselinu podľa postupu opísaného v príklade 46f.
Príklad 48
Príprava 2-{ [4-(2-/\/-pyrolidínetoxy)-(1 ,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenylhex-4inovej kyseliny
a. Hydroxy-2-{[4'-(2-/V-pyrolidínetoxy)-(1 ,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenylhex-4-in : azid 46c sa zlúči so sulfonylchloridom 11a postupom uvedeným pri zlúčenine 46d za vzniku titulnej zlúčeniny.
b. Alkohol 48a sa oxiduje na titulnú kyselinu podľa postupu uvedeného pri zlúčenine 46f.
Príklad 49
Príprava 2-{ [4'-metoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenylhex-4-inovej kyseliny
a. Terc.butyl-2-hydroxy-6-fenyloxyhex-4-inyléter: východiskový 3-fenyloxy-1-propín sa zlúči s ŕerc.butylglycidyléterom podľa opisu uvedeného v príklade 46a.
b. Titulná kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 49a podľa jednotlivých reakcií opísaných pri zlúčeninách 46b až 46f.
Príklad 50
Príprava 2-{[4'-metoxy)-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-metoxyhex-4-inovej kyseliny
a. 7erc.butyl-2-hydroxy-6-metoxyhex-4-inyléter: východiskový 3-metoxy-1-propín sa zlúči s ŕerc.butylglycidyléterom ako je opísané pri zlúčenine 46a.
b. 1-hydroxy-2-azido-6-metoxyhex-4-inyléter: Východiskový éter 50a sa prevedie na titulný azid podľa dielčích reakcií uvedených v príkladoch 46b až 46c.
Ί4
c. Titulná kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 50b podľa dielčích reakcií opísaných pri zlúčeninách 46d až 46f.
Príklad 51
Príprava 2-{[4'-bróm-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-metoxyhex-4-inovej kyseliny
a. Terc.butyl-2-hydroxy-6-metoxyhex-4-inyléter: východiskový metoxyalkin 50a sa premení na odpovedajúci derivát 2-azidu podľa opísaných dielčích reakcií pre zlúčeniny 46b až 46c.
b. 1-hydroxy-2-{[4'-bróm-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenylhex-4-in: azid 51c (2,5 g, 14,7 mmól) sa vnesie do 30 ml THF v prítomnosti PÍ3 (9,6 g, 37 mmól) a pridá sa 5 ml vody. Zmes sa rozdelí medzi 1N HCI a hexán: EtOAc (1:3). Organická vrstva sa extrahuje 1N HCI a spojené vodné vrstvy sa neutralizujú tuhým NaHCO3, zriedia sa rovnakým objemom dioxánu a zreagujú so [4’-bróm)(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonylchloridom (5,3 g, 16,7 mmól) a výsledný roztok sa mieša 16 h. Potom sa rozdelí medzi EtOAc a H2O. Organická vrstva sa premyje 1N HCI a potom soľankou, suší sa nad MgSO4, odfiltruje a odparí. Výsledná tuhá látka sa prečistí kolónovou chromatografiou s hexánom : EtOAc (1:1) a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka.
c. Titulná kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 51b podľa opisu pri zlúčenine 46f.
Príklad 52
Príprava 2-{[4'-metoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-/V-metylamino-6-metoxyhex-4inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[4'-metoxy)-(1,ľ-'bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-/V-metylamino-6-metoxyhex-4ínoát: kyselina 51 (500 mg, 1,23 mmól) sa rozpustí v 20 ml MeOH a zlúči sa s 8 ml SOCI2. Výsledná zmes sa pri teplote miestnosti mieša 18 h a potom sa odparí. Tuhý zostatok sa rozpustí v 10 ml dimetylacetamide a zlúči sa s metyljodidom (0,092 ml, 1,47 mmól) v prítomnosti 600 mg CS2CO3. Výsledná zmes sa mieša 2 h a potom sa rozdelí medzi EtOAc a H2O. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou a vysuší sa nad MgSO4. odfiltruje a odparí na žltý olej. Titulná kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 52b postupom uvedeným pri zlúčenine 46f.
Príklad 53
Príprava 2-{[4’-metoxy)-(1 ,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(2-metoxyetoxy)metoxyhex-4-inovej kyseliny
a. 7erc.butyl-2-hydroxy-6-terc.butyldimetylsiloxyhex-4-inyléter: východiskový terc.butyldimetylsilyl-1-propín (20 g. 133 mmól) sa premení na titulný éter podľa opisu pri zlúčenine 46a.
b. 7erc.butyl-2-metánsulfonyloxy-6-íerc.butyldimetylsiloxyhex-4-inyléter: východiskový alkohol 46a (34,3 g, 114 mmól) sa premení na odpovedajúci mezylát podľa opisu pri zlúčenine 46 b.
c. 7erc.butyl-2-metansulfonyloxy-6-benzoyloxyhex-4-inyleter: východiskový siloxyéter (28 g, 74 mmól) sa vnesie do 500 ml tetrahydrofuránu a pridá sa tetrabutylamóniumfluorid (96 ml, 96 mmól) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 h a potom sa rozdelí medzi EtOAc a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou a potom soľankou, vysuší nad MgSO4 a odparí. Zostatok sa vyberie 100 ml CH2CI2 a 40 ml pyridínu a zreaguje s benzoychloridom (12 ml, 10 mmól). Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 dní a potom sa odparí. Zostatok sa vyberie hexánom a odfiltruje. Filtrát sa vyberie zmesou hexánu:EtOAc (1:4), premyje vodou a soľankou, vysuší sa nad MgSO4, odfiltruje a odparí sa. Zostatok sa prečistí chromatograficky so zmesou hexánu:EtOAc (9:1) a získa sa žltá tuhá látka.
d. 2-{[4'-metoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-benzoyloxyhex-4-inová kyselina : mezylát 53c (12 g, 32,6 mmól) sa prevedie na titulnú zlúčeninu podľa dielčích postupov príkladov 46c až 46f.
e. 2-{ [4'-metoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-hydroxyhex-4-inová kyselina:východisková kyselina 53d (3,14 g, 6,36 mmól) sa vnesie do 25 ml metanolu a zlúči sa s 1,9 ml SOCI2. Výsledná zmes sa mieša 16 h pri teplote miestnosti a potom sa odparí dosucha. Zostatok sa čistí chromatograficky zmesou hexánu.EtOAc (7:3 až 1:1) na produkt vo forme bielej tuhej látky.
f. Metyl-2-{ [4'-metoxy)-(1 ,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(2-metoxyetoxy)metoxyhex-4-inoát: východiskový alkohol 53e (419 mg, 1,04 mmól) sa vyberie zo 4 ml CH2CI2 v prítomnosti 0,3 ml diizopropyletylamínu a zreaguje s metoxyetyoxymetylchloridom. Výsledný roztok sa mieša 16 h a odparí. Zostatok sa čistí chromatografický s hexánorrrEtOAc (4:1 až 1:1) a získa sa produkt ako biela pena.
g. Východiskový ester 53f (29 mg, 0,06 mmól) sa vyberie 70 ml THF:H2O (1:1) a zreaguje s LiOH (25 mg, 0,6 mmól). Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti 1 h a potom sa rozdelí medzi 1N HCI a EtOAc. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, odfiltruje a odparí a získa sa titulná kyselina ako bezfarebná gumovitá hmota.
ESI MS : m/z /rel. intenzita) 495, 0 (400, M + NH4 +), 476,0 (100, M - H+).
Príklad 54
Príprava 2-{[4'-bróm)-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenyloxy-4-inovej kyseliny Východiskový ŕerc.butoxy-2-hydroxy-6-fenyloxyhex-4-inyléter 49a sa premení na titulnú kyselinu podľa dielčích reakcií opísaných pre zlúčeniny 46b až 46f.
Príklad 55
Príprava 2-{[4'-fenyloxy)-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-metoxyhex-4-inovej kyseliny
a. Terc. butyl-2-hydroxy-6-metoxyhex-4-inyléter: východiskový 3-fenyl-1-propín sa zlúči s terc.butylglycidyléterom ako je opísané pre zlúčeninu 46a.
b. 1-hydroxy-2-azido-6-metoxyhex-4-in: uvedený azid sa pripraví zo zlúčeniny 55a podľa dielčích reakcií opísaných pri zlúčeninách 46b až 46c.
c. Azid 55b sa rozloží a zlúči so sulfonylchloridom 9g a podľa postupu opísaného pre 46d a výsledný sulfónamid sa čiastočne oxiduje podľa postupu uvedeného pre 46f.
Príklad 56
Príprava 2-{[4'-metoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenyltiohex-4-inovej kyseliny
a. ľerc.butyl-2-hydroxy-6-fenyltiohex-4-inyléter: východiskový 3-fenyltio-1-propín sa zlúči s ŕerc.butylglycidyléterom ako je to opísané pre zlúčeninu 46a.
b. Titulná kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 56a podľa dielčích reakcií opísaných v príkladoch 46b až 46f.
Príklad 57
Príprava 2-{[4'-metoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-[5-(furán-2-yl)oxadiazol-2-yl]-tiohex-4-inovej kyseliny
a. 7erc.butyl-2-hydroxy-6-[5-(furán-2-yl)oxadiazol-2-yl]-tiohex-4-inyléter: východiskový 3-[5-(furan-2-yl)oxadiazol-2-yl]-tio-1-propin sa zlúči s terc.butylglyci dyléterom ako je uvedené pre zlúčeninu 46a.
b. Titulná kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 57a podľa dielčích reakcii opísaných pre zlúčeninu 46b až 46f.
Príklad 58
Príprava 2-{[4'-metoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-[5-(/V-pyrolidinyl)tiodiazol-2-yl]-tiohex-4-inovej kyseliny
a. 7erc.butyl-2-hydroxy-6-[5-(/V-pyrolidinyl)-tiodiazol-2-yl]-tiohex-4-inyléter: východiskový 3-[5-(/V-pyrolidinyl)-tiodiazol-2-yl]-tio-1-propín sa zlúči s terc.butylglycidyléterom ako je opísané pri zlúčenine 46a.
Titulná kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 58a podľa dielčích reakcií uvedených pri zlúčeninách 46b až 46f.
Príklady 59 až 62
Nasledujúce chemické všeobecné vzorce v tabuľke 4 ukazujú štruktúru zlúčenín pripravených podľa postupov uvedených v príkladoch 59 až 62 tak ako sú uvedené nižšie:
HO ✓
Tabulka 4
Príklad Rf r2 r3 r4
59 -H -H -Ph -OMe
60 -CH2OCH2Ph -H -H -OMe
61 -CH2OCH2Ph -H H -H
62 -H H -OMe
Príklad 59
Príprava ŕrans-2-{[4'-metoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4enovej kyseliny
a. 7rans-metyl-2-(4-jódfenylsulfonyl)-amino-5-fenylpentenoát: východiskový transmetyl-2-/\/-boc-amino-5-fenylpent-4-enoát (700 mg, 2,3 mmól, pripravený podľa predpisu v Tetrathedron Letí, 1994, 35, 3669) sa zbaví ochrany a sulfonyluje s pipsylchloridom (626 mg, 2,07 mmól), ako je uvedené pri zlúčenine 3a a získa sa 217 mg bielej tuhej látky.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 488,9 (100, M + NH4 +), 479,1 (50, M + H+).
b. 7irans-metyl-2-{[4'-metoxy)-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpentenoát.· východiskový sulfónamid 59a (217 mg, 0,46 mmól) a 4-metoxyfenylboritá kyselina (105 mg, 0,39 mmól) sa zlúči postupom uvedeným pre zlúčeninu 3b a získa sa 130 mg titulnej zlúčeniny ako svetlo oranžový tuhý produkt.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 499,0 (70, M+NH?), 452,0 (100, M+H+).
c. Východiskový sulfónamid 59b (43 mg, 0,46 mmól) sa rozpustí v pyrídíne v prítomnosti jodidu lítneho (152 mg, 1,14 mmól) a zahrieva sa pod spätným chladičom 5 h. Zmes sa potom odparí dosucha, vyberie EtOAc, premyje 3 x 1a HCI, 1 x soľankou, vysuší sa nad MgSO4. odfiltruje a odparí. Surový materiál sa prečistí bleskovou kolónou s kremičitanom zmesou EtOAc:MeOH (1:0 až 4:1) a získa sa 24 mg žltého oleja, ktorý pri státí stuhne.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 455,0 (50, M + NH4 +), 438,0 (100, M + H+).
Príklad 60
Príprava 2-{[4'-metoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-3-benzyloxymetyl-pent-4enovej kyseliny
a. /V-boc-glycen-(c/s-4-benzyloxybut-2-enyl)ester: /V-boc-glycín (21,9 g, 0,125 mól), c/s-benzyloxy-2-buten-1-ol (25 ml, 0,15 mol) a 4-dimetylaminopyridín (1,5 g, 0,013 mol), sa rozpustí v CH2CI2 a mieša sa pri 0 °C. Potom sa pridá Λ/,Λ/dicyklohexylkarbodiimid (31 g, 0,15 mol) v 30 ml CH2CI2 a zmes sa mieša 5 min. pri 0 °C. Potom sa zmes mieša ďalších 12 h pri 25 °C. Pridá sa ďalší CH2CI2 a zmes sa premyje 1N HCl, hydrogénkarbonátom sodným a potom soľankou. Organický exktrakt sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa oranžový olej, ktorý sa adsorbuje na silikagéli, premyje na suchej kolóne s kremičitanom zmesou hexánu:EtOAc (9:1) a potom hexánom:EtOAc (8:2). Frakcie sa spoja a sušia vo vákuu a získa sa titulná zlúčenina ako tuhá látka.
b. 2-/V-boc-amino-3-benzyloxymetyl-pent-4-enová kyselina : Roztok LDA (37,3 mmól) sa pripraví z Λ/,/V-diizopropylamínu (5,2 ml, 37,2 mmól) v THF (30 ml, ochladené na -20 °C) a n-BuLi (3,7 ml, 10M v hexáne, 37,3 mmól). Roztok LDA v THF sa pridá do miešaného roztoku alylesteru 60a (5,0 g, 14,9 mmól) a ZnCI2 (17,9 mmól) v 100 ml THF pri -78 °C. Zmes sa nechá počas noci zohriať na teplotu miestnosti. Surová zmes sa rozdelí medzi 700 ml etylacetátu a 700 ml 1 N HCl. Organická vrstva sa premyje 150 ml zriedeného roztoku NaHCO3 (3x). Bikarbonátový premývací roztok sa okyslí kone. HCl na pH 1 a extrahuje 700 ml etylacetátu. Etylacetátová vrstva sa suší nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa biela látka.
c. Metyl-2-/V-(4-brómbenzénsulfonyl)-amino-3-benzyloxymetyl-pent-enoát: olefínový substrát 60b (1,8 g, 5,37 mmól) sa rozpustí v 54 ml metanolu a po kvapkách sa pridá 8,3 ml tionylchloridu a mieša sa pri teplote miestnosti do ukončenia reakcie. Surový produkt sa suší a opakovane odparí z metanolu (3x). Suchý produkt sa vyberie CH2Cl2(30 ml) a trietanolamínom (7 ml). Pridá sa 4-brómfenylsulfonylchlo rid (1,3 g, 4,86 mmól) a mieša sa počas noci. Potom sa reakčné rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a olej sa vyberie etylacetátom, premyje 1N HCl a následne roztokom bikarbonátu sodného a nakoniec soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový materiál sa adsorbuje na silikagéli a prečistí sa premytím na kremičitanovej kolóne zmesou hexánu:etylacetátu (8:2). Frakcie sa spoja so zlúčeninou a sušením sa získa žltý olej.
d. Metyl-2-/V-{ [4'-metoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-3-benzyloxymetylpent-4-enoát: olefínový olej 60c (320 mg, 0,683 mmól) sa rozpustí v benzéne (4 ml) a pridá sa roztok uhličitanu sodného (148 mg) vo vode (0,6 ml) a súčasne tetrakis-(trifenylfosfín)paládium. Potom sa pridá 2-metoxyfenylboritá kyselina (157 mg, 1,03 mmól) v etanole (0,4 ml) a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas noci. Potom sa do zmesi pridá éter, premyje sa vodou (2 x) a soľankou (12 x), organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa žltá tuhá látka. Surový materiál sa adsorbuje na silikagéli a prečistí sa premytím na kolóne s kremičitanom zmesou hexánu : etylacetátu (9:1) a následne hexánom : etylacetát (1:1). Frakcia sa spojí so zlúčeninou a vysušením sa získa titulná zlúčenina ako žltý olej.
e. Olefínový materiál 60d (207 mg, 0,42 mmól) sa rozpustí v zmesi metanol: voda (10:1, 5,5 ml) a pridá sa KOH (424 mg, 0,42 mmól) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti do ukončenia reakcie. Pridá sa etylacetát a surová reakčná zmes sa premyje 1N HCl (1 x) a soľankou (1 x). Organická vrstva sa vysuší nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Surový materiál sa prečistí na kolóne s kremičitanom premytím zmesou etylacetátu : metanolu (9:1). Frakcia sa spojí so zlúčeninou, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa titulná zlúčenina ako zmes izomérov.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 482,6 (100, M + H+).
Príklad 61
Príprava 2[(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-3-benzyloxymetyl-pent-4-enovej kyseliny
a. Metyl-2[(1 ,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-3-benzyloxymetyl-pent-4-enoátu: olefínový materiál 60b (200 mg, 0,597 mmól) sa rozpustí v metanole a po kvapkách sa pridáva tionylchlorid a zmes sa mieša pri teplote miestnosti do skončenia reakcie. Surový reakčný produkt sa niekoľkokrát odparí s metanolom (3 x). Suchý reakčný produkt sa vyberie CH2CI2 (3 ml) a pridá sa trietanolamín (0,7 ml) a bifenyl-4-sulfonylchlorid (136 mg, 0,537 mmól) a reakčná zmes sa mieša počas noci. Potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a získaný olej sa vyberie etylacetátom, premyje 1N HCl a následne roztokom bikarbonátu a nakoniec soľankou, vysuší sa nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Surový materiál sa adsorbuje na kremičitane a prečistí sa premytím na kremičitanovej kolóne hexánom a následne zmesou hexánu : etylacetátu (8:2). Frakcia sa spojí so zlúčeninou, vysuší a získa sa žltý olej.
b. Metylester 61a (40 mg, 0,086 mmól) sa rozpustí v zmesi metanol: voda (10:1,
1,1 ml), pridá sa KOH (90 mmól) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti do ukončenia reakcie. Potom sa pridá etylacetát a surový reakčný produkt sa premyje 1 x 1N HCl a 1 x soľankou. Organická vrstva sa vysuší nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Surový materiál sa adsorbuje na kremičitane a prečistí sa premytím na kremičitanovej kolóne zmesou acetátu:hexánu (1:1) a následne etylacetátom. Produkt sa vymyje zmesou acetátu a metanolu (9:1), frakcie sa spoja so zlúčeninou a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa titulná zlúčenina.
ESI Ms : m/z (rel. intenzita) 469,1 (45, M + NH4 +), 452,1 (100, M + H+).
Príklad 62
Príprava c/'s-2-{[4'-metoxy)-(1,1 ’-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(/\/-pyrolidínkarbonyl)-pent-4-enovej kyseliny
a. C/'s-2-bróm-A/-pyrolidínkarbonyletén : Etyl-c/'s-brómpentenoát sa vyberie CH2CI2 a zlúči s prebytkom pyrolidínu a mieša sa 2 h, získa sa žiadaný amid.
b. 7erc.butyl-2-hydroxy-6-fenylhex-4-enyléter: Východiskový brómalkén 62a sa vyberie suchým THF pod argónom a ochladí sa na -78 °C. Po kvapkách sa pridáva roztok dvoch ekvivalentov terc. butyllítia, zmes sa mieša 20 min. a potom sa po kvapkách pridá 1 ekvivalent ŕerc.butylglycidyléteru v THF. Zmes sa mieša 15 min., odstráni sa chladiaca kúpeľ a zmes sa zahreje na teplotu miestnosti počas 1 h. Do zmesi sa pridá nasýtený roztok NH4CI a potom sa rozdelí medzi vodu a EtOAc. Oranická vrstva sa premyje soľankou, vysuší nad MgSO4, filtruje a odparí a získa sa surový materiál. Ten sa adsorbuje na kremičitan a premyje sa bleskovou kolónou s kremičitanom a získa sa titulný amid.
c. Amid 62b sa premení na titulnú zlúčeninu postupom uvedeným pri zlúčeninách 46b až 46f.
Príklady 63 až 68
Nasledujúce všeobecné chemické vzorce uvedené nižšie v tabuľke 5 ukazujú štruktúru zlúčenín pripravených podľa opisov v príkladoch 63 až 68 :
Príklad R. Ri R,
63 vO -Mc
64 ,jO -Me
65 χτ vO -CH2Ph
66 vO -CHjCHjOMe
67 /r vO -CHjCHjOMc
68 ν·Ό -CHjCHjOMc
Príklad 63
Príprava (2/?)-{[4'-metoxy)-(1 ,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-metoxy-5-fenylpent-inovej kyseliny
a. f.butyl(4S, 17?)-2,2-dimetyl-4(1 ’-hydroxy-3'-fenylprop-2’-inyl)-oxazalidino-3-karboxylát: roztok fenylacetylénu (1,73 g, 17 mmól) v THF (75 ml) sa ochladí na -78 °C a potom sa pridá n-butyllítium (2,5M, 6,3 ml, 15,7 mmól). Výsledná zmes sa ohreje na -20 °C a mieša 15 min. Potom sa zmes znova ochladí na -78 °C a pomaly pridáva /.butyl-(S)-4-formyl-2,2-dimetyl-3-oxazalidínkarboxylát (3 g, 13,1 mmól) v THF (10 ml). Zmes sa zohreje na -20 °C a mieša sa 30 min. Zmes sa zriedi pridaním nasýteného roztoku NH4CI (30 ml). Potom sa zmes naleje do vody a extrahuje metylénchloridom. Organický extrakt sa suší (MgSO4) a skoncentruje pri zníženom tlaku na olej. Olej sa čistí chromatograficky na silikagéli použitím zmesi hexánu:EtOAc (9:1) ako eluantu a získa sa 2,20 g požadovanej zlúčeniny ako svetlý olej.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 332 (100, M + H+).
b. ŕ.butyl-(4S, f 7?)-2,2-dimetyl-4-(1 ’-etoxy-3'-fenylprop-2'-inyl)-oxazolidín-3-karboxylát : alkohol 63a (10,04 g, 30,3 mmól) v THF (150 ml) sa ochladí na 0 °C a za miešania sa pridá hexametyldisilazid sodný (0,6 m, 60 ml, 36,4 mmól). Zmes sa mieša pri 0 °C 15 min. a potom sa pridá jódmetán (4,73 g, 33,3 mmól). Výsledná zmes sa počas noci mieša pri teplote miestnosti a potom sa reakčná zmes zriedi prídavkom nasýteného roztoku NH4CI (20 ml). Zmes sa naleje do vody a extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa suší /MgSO4) a skoncentruje na olej pri zníženom tlaku. Čistenie oleja sa urobí chromatograficky na silikagéli za použitia zmesi hexánu:EtOAc ako eluenta a získa sa požadovaná zlúčenina ako bezfarebný olej.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 332 (100, M + H+).
c. f.butyl(ÍS,2R)-/V-[2-metoxy)-1-(hydroxymetyl)-4-fenylbutyl-2-inyl]-karbamát: k acetonidu 63b (9,22 g, 26,7 mmól) v metanole (150 ml) sa za miešania pri teplote miestnosti pridá Amberlyst 15 (15 g). Výsledná heterogénna zmes sa pri teplote miestnosti mieša 24 h. Potom sa zmes filtruje celitom za pomoci metanolu. Produkt sa čistí chromatograficky na silikagéli použitím zmesi hexánu:EtOAc (7:3) ako eluantu. Získa sa bezfarebný olej, ktorý státím stuhne na bielu tuhú hmotu.
ESI MS : m/z (rel. intenzita ) 306 (100, M + H+).
d. (1S, 2R)-/\/-[2-metoxy)-1-(hydroxymetyl)-1-amino-4]-fenylbut-2-in : ku karbamátu 63c (5,0 g, 16,4 mmól) sa za miešania pri teplote meistnosti pridá 4N HCI (15 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti ďalších 16 h. Zmes sa potom zalkalizuje prídavkom nasýteného roztoku bikarbonátu sodného. Roztok sa extrahuje metylénchloridom. Organický extrakt sa suší (MgSO4) a skoncentruje pri zníženom tlaku na olej.
ESI MS . m/z (rel. intenzita) 206 (100, M + H+).
e. [(2/?)-metoxy)-1-(hydroxyetyl)-(7S)-(4'-jódfenylsulfonyl)-amino]-4-fenylbut-3-in: k aminoalkoholu 63d (3,30 g, 16,1 mmól) vdioxáne (30 ml) a vode (30 ml) a pri miešaní pri teplote miestnosti sa pridá trietylamín (3,25 g, 32,2 mmól) a následne pipsylchlorid (5,3 g, 17,7 mmól). Zmes sa pri teplote miestnosti mieša počas noci. Potom sa zmes zriedi 1N HCl a extrahuje metylénchloridom. Organický extrakt sa suší a pri zníženom tlaku skoncentruje na olej.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 472 (100, M + H+).
f. Metyl-(2/?)-(4 '-jódfenylsulfonyl)-amino-(3S)-metoxy-5-fenylpent-4-inoát: k alkoholu 63e (2,0 g, 4,24 mmól) v acetóne (100 ml) sa za miešania pri teplote miestnosti pomaly pridáva Jonesovo činidlo (8a, 30 ml, prebytok). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti ešte 4 h a potom sa zriedi izopropanolom. Po ďalšom miešaní po 30 min. sa vytvorí zelený precipitát. Potom sa roztok odfiltruje celitom za pomoci acetónu. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na olej. Olej sa rozpustí v metanole a pridá sa éterový roztok diazometánu. Zmes po pridaní prebytku diazometánu získa svetložltú farbu. Zmes sa potom skoncentruje na svetložltú tuhú látku. Prečistenie sa urobí chromatograficky na silikagéli za použitia zmesi hexánu:EtOAc ako eluantu a získa sa požadovaná zlúčenina ako žltá tuhá látka.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 500 (100, M + H+).
g. Metyl-(2/?)-{[4'-metoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-metoxy-5-fenylpent-4-inoát: východiskový sulfónamid 63f (510 mg, 1,02 mmól) a 4metoxyfenylboritá kyselina (230 mg, 1,53 mmól) sa vnesú do 10 ml benzénu, 1,5 ml EtOH a 1,5 ml vody v prítomnosti pD(Pf3)4 (35 mg, 0,03 mmól) a 200 mg Na2CO3 a zahrieva sa pod spätným chladičom 18 h. Zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, naleje sa do vody a extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, odfiltruje a odparí. Surový produkt sa čistí chromatograficky na silikagéli použitím zmesi hexánu:EtOAc (9:1) ako eluantu a požadovaná zlúčenina sa získa ako bezfarebný olej.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 480,0 (100, M + H+).
h. (2/?)-{[4'-metoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-metoxy-5-fenylpent-4inová kyselina : metylester 63g (350 mg, 0,73 mmól) sa rozpustí v zmesi voda : metanol : THF (5ml:5ml:5ml) a potom sa pridá litiumhydroxid (1g, prebytok). Zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti. Potom sa zmes okyslí 1N HCl a extrahuje metylénchloridom. Organický extrakt sa suší (MgSO4) a pri zníženom tlaku skoncentruje na olej. Prečistenie sa urobí na HPLC v reverznej fáze za použitia gradientu vody a acetonitrilu. Zlúčenina sa získa ako biely prášok.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 464 (100, M + H+).
Príklad 64 (2R)-{ [4 '-tiometoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-metoxy-5-fenylpent-4inová kyselina.
a. Metyl-(2/?)-(4 '-tiometoxybifenylsulfonyl)-amino-(3SJ-metoxy-5-fenylpent-4-inoát : východiskový sulfónamid 63f (620 mg, 1,24 mmól) a 4-tiometoxyfenylboritá kyselina (310 mg, 1,86 mmól) sa rozpustia v 10 ml benzénu, 1,5 ml EtOH a 1,5 ml vody v prítomnosti Pd(Pf3)4 (43 mg, 0,03 mmól) a 262 mg Na2CO3 a zohrieva sa pod spätným chladičom 4 h. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, naleje do vody a extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, odfiltruje a odparí. Surový produkt sa čistí chromatograficky na silikagéli za použitia zmesi hexánurEtOAc (9:1) a získa sa produkt ako bezfarebný olej. ESI MS : m/z (rel. intenzita) 496,0 (35, M + H+).
b. (2/?)-{[4'-metoxy)-(1,1'-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-metoxy-5-fenylpent-4inová kyselina : metylester 64a (450 mg, 0,91 mmól) sa rozpustí v zmesi voda:metanol:THF (5 ml: 5 ml: 5 ml) a pridá sa hydroxid lítny (1 g, prebytok). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas noci. Potom sa zmes okyslí 1N HCl a produkt sa vylúči ako biely prášok.
ESI MS : m/z (rel. imtenzita) 480 (100, M + H*).
Príklad 65 (2R)-{ [4’-metoxy)-(1, ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-benzyloxy-5-fenylpent-4inová kyselina
a. t.butyl-(4S, 1 '/?)-2,2-dimetyl-4-(1 '-benzyloxy-3'-fenylprop-2'-ynyl)-oxazolidín-3karboxylát : k aloholu 63a (7,80 g, 23,5 mmól) v DME (150 ml) sa za miešania pridá hydrid sodný (1,13 g, 28,2 mmól). Mieša sa pri 0 °C ešte 15 min. a potom sa pridá benzylbromid (4,43 g, 25,9 mmól). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas noci a potom sa zriedi prídavkom nasýteného roztoku NH4CI (20 ml).
Potom sa zmes naleje do vody a extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa suší nad MgSO4 a pri zníženom tlaku skoncentruje na olej. Olej sa prečistí chromatograficky na silikagéli použitím zmesi hexánu : EtOAc (9:1) ako eluantu a požadovaná zlúčenina sa získa ako bezfarebný olej.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 422 (100, M + H+).
b. /.butyl-(ÍS,2/?)-/\/-[2-benzyloxy-1-(hydroxymetyl)-4-fenylbut-2-inyl)-karbamát : do acetonidu 65a (8,80 g, 20,9 mmól) v metanole (150 ml) sa za miešania pri teplote miestnosti pridá Amberlyst 15 (12 g). Výsledná heterogénna zmes sa mieša pri teplote miestnosti ďalších 24 h. Zmes sa odfiltruje celitom za pomoci metanolu. Produkt sa čistí chromatograficky použitím zmesi hexánu:EtOAc (7:3) ako eluantu a získa sa bezfarebný olej.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 382 (100, M + H+).
c. (fS,2/?)-/\/-[2-benzyloxy-1-(hydroxymetyl)-1-amino-4-fenylbut-2-in: do karbamátu 65b (5,60 g, 14,6 mmól) sa za miešania pri teplote miestnosti pridá 4N HCI (15 ml). Zmes sa mieša ďalších 14 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zalkalizuje prídavkom nasýteného roztoku NaHCO3. Potom sa zmes extrahuje metylénchloridom, organický extrakt sa vysuší (MgSO4) a pri zníženom tlaku sa skoncentruje na olej.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 282 (100, M + H+).
d. [(2/?)-benzyloxy-1-(hydroxymetyl)-(ÍS)-(4'- brómfenylsulfonyl)-amino-4-fenylbut2-in : do aminoalkoholu 65c (4,0 g, 14,2 mmól) v dioxáne (30 ml) a vode (30 ml) sa za miešania pri teplote miestnosti pridá trietylamín (2,88 g, 28,4 mmól) a následne 4-brómfenylsulfonylchlorid (3,81 g, 14,9 mmól). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas noci. Potom sa zmes zriedi 1N HCI a extrahuje metylénchloridom. Organický extrakt sa suší a pri zníženom tlaku sa skoncentruje na olej.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 501 (100, M + H+).
e. Metyl-(2/?)-(4'-brómfenylsulfonyl)-amino-(3SJ-benzyloxy-5-fenylpent-4-inoát : do alkoholu 65d (5,30 g, 10,3 mmól) v acetóne (100 ml) sa za pomalého miešania pri teplote miestnosti pridá Jonesove činidlo (8N, 40 ml, prebytok). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti ešte ďalšie 4 h a potom sa zriedi izopropanolom. Pri miešaní po ďalších 30 min. sa vytvorí zelený precipitát, ktorý sa odfiltruje celitom za pomoci acetónu. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na olej. Olej sa rozpustí v metanole a pridá sa éterový roztok diazometánu. Prebytkom diazometánu reakčná zmes jemne zožltne. Zmes sa skoncentruje na svetložltú látku. Produkt sa čistí chromatograficky na silikagéli použitím zmesi hexánu:AtOAc (8:2) ako eluantu a získa sa žltá tuhá látka.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 545, 547 (100, M + NH3 +).
f. Metyl-(2/?)-{[4'-metoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-benzyloxy-5-fenylpent-4-inoát : východiskový sulfónamid 65e (927 mg, 1,75 mmól) a 4metoxyfenylboritá kyselina (400 mg, 2,63 mmól) sa rozpustia v 25 ml benzénu,
1,5 ml EtOH a 1,5 ml vody v prítomnosti Pd(Pf3)4 (61 mg, 0,05 mmól) a 371 mg Na2CO3 a zahrieva sa pod spätným chladičom 4 h. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, vleje do vody a extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, odfiltruje a odparí. Surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéli za použitia zmesi hexán:EtOAc (9:1) ako eluantu a zlúčenina sa získa ako bezfarebný olej.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 556,0 (20, M + H+).
g. (2R)-{ [4'-metoxy)-(1 ,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-benzyloxy-5-fenylpent-4-inová kyselina : metylester 65f (630 mg, 1,13 mmól) sa rozpustí v zmesi voda:metanol:THF (5 ml: 5 ml : 5 ml) a pridá sa hydroxid lítny (1 g, prebytok). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas noci. Potom sa okyslí 1N HCI a produkt sa vyzráža ako svetlohnedý prášok.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 540 (100, M + H+).
Príklad 66
Príprava (2f?)-{[4'-metoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-(2-metoxyetoxy)5-fenylpent-4-inovej kyseliny
a. t. butyl-(4S, 17?J-2,2-dimetyl-4-[1 ’-(2-metoxyetoxy)-3'-fenylprop-2'-inyl)-oxazolidín-3-karboxylát : alkohol 63a sa zlúči s 1-chlór-metoxyetánom na titulný éter podľa postupu opísaného pre zlúčeninu 65a.
b. Éter 66a sa premení na titulnú zlúčeninu podľa dielčích reakcií opísaných pre reakcie 65b až 65g.
Príklad 67
Príprava (2R)-{ [4'-fenyloxy)-(1 ,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-(2-metoxyeto88 xy)-5-fenylpent-4-inovej kyseliny.
a. (fS,2ft)-/\/-[2-(2-metoxyetoxy)-1-(hydroxymetyl)-1-amino-fenylbut-2-in : éter 66a sa premení na titulný amín podľa dielčích reakcií uvedených v príklade 65b až 65c.
b. [(2ŕ?)-(2-metoxyetoxy)-1-(hydroxymetyl)-(fS)-{[4'-fenyloxy-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-4-fenylbut-2-in : amín 67a sa zlúči so sulfonylchloridom 9g podľa postupu uvedeného pre 65d.
c. Alkohol 67b sa oxiduje na titulnú kyselinu podľa postupu uvedeného pre zlúčeninu 65e.
Príklad 68
Príprava f2f?ý-{[4'-metoxy)-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-f3S)-(2-metoxyetoxy)5-fenyltiometylpent-4-inovej kyseliny
a. ŕ.butyl-(4S, 17?)-2,2-dimetryl-4-[1 '-hydroxy-3'-fenyltiometyl-prop-2'-ynyl)-oxazolidin-3-karboxylát : Fenyltiometylacetylén sa na titulnú zlúčeninu nukleofilne zlúči s ŕ.butyl-fSM-formyl^^-dimetyl-S-oxazolidínkarboxylátom, ako je opísané pre zlúčeninu 63a.
b. ŕ.butyl-(4S, 1 'K)-2,2-dimetyl-4-(1 ’-(2-metoxyetoxy)-3'-fenylprop-2'-ynyl]-oxazolidín -3-karboxylát : Alkohol 68a sa zlúči s 1-chlór-2-metoxyetánom podľa postupov uvedených pre zlúčeninu 63b a získa sa titulný éter.
c. Oxazolidín 68b sa na titulnú zlúčeninu pripraví podľa dielčích reakcií opísaných pre zlúčeniny 63c až 63h.
Príklady 69 až 94
Nasledujúce všeobecné chemické vzorce uvedené v tabuľke 6 ukazujú štruktúru zlúčenín pripravených podľa opisov príkladoch 69 až 94 uvedených nižšie:
H.
Hl
Tabuľka 6
Príklad R. Rí Príklad R. Rj
69 z/T 0 -Ph 82 0 CHjOPh
70 z/r o Tii 83-1- z/P o cigórií
71 o -CHjOMe 84 vO 0 -Ph
72 o -Ph 85 vo o -CHjOPh
73 Y^ -Ph 86 vo o -CIIjOMc
74 vCT' o -CIIjOPli 87 -Ph
75 zdO 88 -CHjOMe
76 /N -CHjOMe 89 Υ'Ό -Ph
77 -CHjOMe 90 Ρϋ -Pli
78 XjÁJ -CHjOPh 91 -Ph
79 ^.Νγ-α5· ZyJxJ o -CHjOPh 92 -Ph
80 -CHjOPh 93 Y -CHjOMe
Príklad 69
Príprava 2-{[4-(4-chlórbenzoyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inovej kyseliny
a. Metyl-2-(4-acetamidobenzénsulfonyl)-amino-5-fenylpent-4-inoát: do roztoku bocarnínu 1c (0,6 g, 2,5 mmól) v CH2CI2 (15 ml) sa pridá TFA (1 ml). Zmes sa mieša 1 h a potom sa koncentruje pri zníženom tlaku a zostatok sa vyberie dioxánom (8 ml), vodou (5 ml) a Et3N (1,39 ml, 10 mmól). Do zmesi sa pri teplote miestnosti pomaly pridáva 4-acetamidobenzénsulfonylchlorid (650 mg, 3,0 mmól). Reakčna zmes sa mieša počas noci, zriedi sa vodou a extrahuje 3 x EtOAc. Spojené vrstvy EtOAc sa prémyjú v 1N HCI, H2O, soľankou, sušia sa nad MgSO4 a koncentráciou sa získa požadovaná zlúčenina ako takmer biela tuhá látka.
b. Metyl-2-{[4-(4-chlórbenzoyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inoát do roztoku acetonidu 69a (0,21 g, 0,5 mmól) vo vode (5 ml) sa pomaly pridá kone. HCI (1 ml, 12 mmól). Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom 3 h, potom sa vysuší a azeotrópne spracuje toluénom. Výsledný zostatok sa rozpustí v 10 ml CH3OH a následne sa pomaly pridá 0,5 ml tionylchloridu. Zmes sa mieša počas noci a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Surová anilínová medzizlúčenina sa rozpustí v CH2CI3 (3 ml) a ochladí na 0 °C. Pridá sa 4metylmorfolín (0,16 ml, 1,4 mmól) a následne 4-benzoylchlorid (0,99 ml, 0,71 mmól). Reakčná zmes sa mieša počas noci, zriedi sa vodou a trikrát extrahuje EtOAc. Zlúčené vrstvy EtOAc sa premyjú 1N HCI, H2O, soľankou, sušia sa nad MgSO4 a skoncentrujú na tuhú látku, ktorá sa čistí kolónovou chromatografiou elúciou s hexánom : EtOAc (6:4) a požadovaná zlúčenina sa získa ako tuhá látka.
c. Metylester 69b (120 mg, 0,24 mmól) sa spracuje monohydrátom hydroxidu lítneho (100 mg, 2,4 mmól) v 3 ml THF a 3 ml vody miešaním počas 2 h pri teplote miestnosti, odparí sa dosucha a zriedi vodou. Zmes sa dvakrát extrahuje Et20. Vrstvy Et2O sa odstránia a vodné vrstvy a zriedia 0,5 ml zried. NaH2PO4 a starostlivo neutralizujú 1N HCI na pH 6. Potom sa extrahuje 3 x EtOAc. Spojené extrahované vrstvy EtOAc sa premyjú soľankou, sušia nad MgSO4 a koncentrujú na tuhú látku, ktorá sa rekryštalizuje z EtOAc:hexánu na požadovanú zlúčeninu ako bielu tuhú látku.
Príklad 70
Príprava 2-{[4-(4-metoxybenzoyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[4-(4-metoxybenzoyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inoát: acetamid 69a sa hydrolyzuje, esterifikuje a premení na titulnú zlúčeninu 4metoxy-benzoylchloridom podľa postupu opísaného pri zlúčenine 69b.
b. Východiskový ester 70a sa zmydelní podľa postupu uvedeného pri zlúčenine 69a a získa sa požadovaná titulná kyselina.
Príklad 71
Príprava 2-{[4-(4-metoxybenzoyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-metoxyhex-4inovej kyseliny
a. 1 -hydroxy-2-(4-acetamidobenzénsulfonyl)-amino-6-metoxyhex-4-in: východiskový azid 50b sa rozloží a zlúči so 4-acetamidobenzénsulfonylchloridom ako je opísané pre zlúčeninu 46d a získa sa titulný sulfónamid.
b. 2-(4-acetamidobenzénsulfonyl)-amino-6-metoxyhex-4-inová kyselina: východiskový alkohol 71a sa oxiduje na odpovedajúcu karboxylovú kyselinu podľa opisu pri zlúčenine 46f.
c. Metyl-2-(4-acetamidobenzénsulfonyl)-amino-6-metoxyhex-4-inoát : východiskový amid 71b (2,12 g, 6 mmól) sa vyberie 25 ml metanolu, spracuje 10 kvapkami kone. H2SO4, mieša sa 24 h, neutralizuje sa Na2CO3 a odparí. Zostatok sa rozdelí medzi EtOAc a 5 % NaHCO3. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší nad MgSO4, odfiltruje a odparí na žltý olej, ktorý sa použije v ďalšom postupe bez prečistenia.
d. Metyl-2-{[4-(4-metoxybenzoyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-metoxyhex-4inoát: východiskový amín 71c (500 mg, 1,5 mmól) sa rozpustí v 10 ml CH2CI2 v prítomnosti 1 ml Net3 a spracuje 4-metoxybenzénsulfonylchloridom (341 mg, 1,65 mmól). Zmes sa mieša 16 h a potom sa rozdelí medzi 1N HCl a EtOAc. Organická vrstva sa premyje soľankou, vysuší nad MgSO4, odfiltruje a odparí.
Surový materiál sa čistí bleskovou chromatografiou s kremičitanom zmesou hexánu a EtOAc (1:1) a získa sa biela tuhá látka.
e. Východiskový ester 71 d sa hydrolyzuje postupom uvedeným pri zlúčenine 69c na titulnú zlúčeninu.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 402,0 (100, M - H+).
Príklad 72
Príprava 2-{[4-(5n-propylpyridin-2-oyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenylpent-4inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[4-(5n-propylpyridín-2-oyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenylpent4-inoát : acetamid 69a sa hydrolyzuje a esterifikuje ako je uvedené pri zlúčenine 69b. Surový materiál sa rozpustí v CH2CI2 v prítomnosti DCC a HOBT a spracuje s 5-n-propylpyridín-2-yl-karboxylovou kyselinou na titulný amid.
b. Východiskový ester 72a sa zmydelní podľa postupu uvedeného pre zlúčeninu 69c a získa sa titulná kyselina.
Príklad 73
Príprava 2-{[4-(6-/V-pyrolylpyridín-3-oyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenylpent4-inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[4-(6-A/-pyrolidylpyridín-3-oyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inoát : acetamid 69a sa hydrolyzuje a esterifikuje ako je opísané pri zlúčenine 69b. Surový materiál sa rozpustí v CH2CI2 v prítomnosti DCC a HOBT a spracuje sa 6-/V-pyrolylpyridín-3-yl-karboxylovou kyselinou za vzniku titulného amidu.
b. Východiskový ester 73a sa zmydelní podľa postupu opísaného pre zlúčeninu 69c a získa sa titulná kyselina.
Príklad 74
Príprava 2-{[4-(4-metoxybenzoyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4inovej kyseliny
a. 1-Hydroxy-2-azido-6-fenyloxyhex-4-in: východiskový alkohol 49a sa premení na požadovaný azid podľa dielčích postupov uvedených pri zlúčeninách 46b až 46c.
b. 1-Hydroxy-2-(4-acetamidobenzénsulfonyl)-amino-6-fenyloxyhex-4-in: východiskový alkohol 74a sa rozloží na odpovedajúci amín prostredníctvom Pf3 a potom sa zlúči so 4-acetamidobenzénsulfonylchloridom podľa postupu uvedeného pre zlúčeninu 46d a získa sa požadovaný sulfónamid.
c. 2-(4-acetamidobenzensulfonyl)-amino-benzénsulfonyI}-amino-6-fenyloxyhex-4inová kyselina : východiskový alkohol 74b sa oxiduje Jonesovým činidlom, ako je opísané pri zlúčenine 46f a získa sa požadovaná kyselina.
d. Metyl 2-{[4-(4-metoxybenzoyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenyloxyhex-4inoát : acetamid 74c sa hydrolyzuje, esterifikuje a premení na titulný amid 4metoxy-benzoylchloridom, ako je opísané pri zlúčenine 69b a získa sa titulný ester.
e. Východiskový ester sa zmydelní podľa postupu uvedeného pre zlúčeninu 69c a získa sa titulná kyselina.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 526,0 (50, M + NH4 +), 509,0 (100, M + H+).
Príklad 75
Príprava 2-{[4-(4-brómbenzoyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-morfolinohex-4inovej kyseliny
Východiskový acetamid 44a sa zbaví ochrany, zlúči sa s 4brómbenzoylchloridom a hydrolyzuje, ako je opísané pri zlúčeninách 71c až 71e a získa sa titulná zlúčenina.
ESI MS : m/z (rel. intenzita) 571,8 (23, M + Na+), 573,8 (50, M + Na+), 549,9 (100, M + H+), 551,9(100, M + H+).
Príklad 76
Príprava 2-{[4-(4-chlórbenzoyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-metoxyhex-4-inovej kyseliny
Východiskový amín 71c sa zlúči so 4-chlórbenzoylchloridom a hydrolyzuje sa tak, ako je opísané pre zlúčeniny 71 d až 71 e a získa sa titulná kyselina.
Príklad 77
Príprava 2-{[4-(4-brómbenzoyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-metoxyhex-4-inovej kyseliny
Východiskový amín 71c sa zlúči so 4-brómbenzoylchloridom a hydrolyzuje sa tak, ako je opísané pre zlúčeniny 71 d až 71 e a získa sa titulná kyselina.
Príklad 78
Príprava 2-{[4-(6-trifluómetylpyridín-3-oyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[4-(6-trifluórmetylpyridín-3-oyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-6fenyloxyhex-4-inoát : acetamid 74a sa hydrolyzuje a esterifikuje ako je opísané pre zlúčeninu 69b. Surový materiál sa vyberie CH2CI2 v prítomnosti DCC a HOBT a spracuje 6-trifluórmetylpyridín-2-karboxylovou kyselinou a vznikne titulný amid.
b. Východiskový ester 78a sa zmydelní podľa postupu uvedeného pre zlúčeninu 69c a získa sa titulná kyselina.
Príklad 79
Príprava 2-{[4-(6-kyanpyridín-3-oyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-fenylohex-4inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[4-(6-kyanpyridín-3-oyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex4-inoát : acetamid 74a sa hydrolyzuje a esterifikuje tak, ako je opísané pre zlúčeninu 69b. Surový materiál sa vyberie CH2CI2 v prítomnosti DCC a HOBT a spracuje sa 6-kyanpyridín-2-yl-karboxylovou kyselinou a vznikne titulný amid.
b. Východiskový ester sa zmydelní podľa postupu opísaného pre zlúčeninu 69c a získa sa titulná kyselina.
Príklad 80
Príprava 2-{[4-(6-trifluórmetylmetoxypyridin-3-oyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-6fenyloxyhex-4-inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[4-(6-trifluórmetylmetoxypyridin-3-oyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-6fenyloxyhex-4-inoát : acetamid 74a sa hydrolyzuje a esterifikuje tak, ako je to uvedené pre zlúčeninu 69b. Surový materiál sa vyberie CH2CI2 v prítomnosti DCC a HOBT a spracuje sa 6-trifluórmetylmetoxypyridín-2-yl-karboxylovou kyselinou a vznikne titulný amid.
b. Východiskový ester 80a sa zmydelní podľa postupu uvedeného pre zlúčeninu
69c a ziska sa titulná kyselina.
Príklad 81
Príprava 2-{[4-(5-metylpyrizín-2-oyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[4-(5-metylpyrizín-2-oyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4inoát : acetamid 74a sa hydrolyzuje a esterifikuje tak, ako je to uvedené pre zlúčeninu 69b. Surový materiál sa vyberie CH2CI2 v prítomnsoti DCC a HOBT a spracuje sa 5-metylpyrizín-2-yl-karboxylovou kyselinou a vznikne titulný amid.
b. Východiskový ester 81a sa zmydelní podľa postupu uvedeného pre zlúčeninu 69c a získa sa titulná kyselina.
Príklad 82
Príprava 2-{[4-(5-metoxyindol-2-oyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[4-(5-metoxyindol-2-oyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4inoát : acetamid 74a sa hydrolyzuje a esterifikuje tak, ako je uvedené pre zlúčeninu 69b. Surový materiál sa vyberie CH2CI2 v prítomnosti DCC a HOBT a spracuje sa s 5-metoxyindol-2-yl-karboxylovou kyselinou a vznikne titulný amid.
b. Východiskový ester 82a sa zmydelní podľa postupu uvedeného pre zlúčeninu 69c a získa sa titulná kyselina.
Príklad 83
Príprava 2-{[4-(1/V-metylindol-2-oyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[4-(1/V-metylindol-2-oyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4inoát : acetamid 74a sa hydrolyzuje a esterifikuje tak ako je uvedené pre zlúčeninu 69b. Surový materiál sa vyberie CH2CI2 v prítomnosti DCC a HOBT a spracuje sa s 1A/-metyl-indol-2-yl.karboxylovou kyselinou a vznikne titulný amid.
b. Východiskový ester 83a sa zmydelní podľa postupu uvedeného pre zlúčeninu 69c a získa sa titulná kyselina.
Príklad 84
Príprava 2-{[4-(/V-morfolinokarbonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-fenylpent-4inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[4-(chlórkarbonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-fenylpent-4-inoát : acetamid 69a sa hydrolyzuje a esterifikuje tak, ako je opísané pre zlúčeninu 69b. Surový materiál sa vyberie CH2CI2 v prítomnsoti Et3N a spracuje sa s prebytkom trifosgénu a získa sa titulný karbamoylchlorid.
b. Metyl-2-{[4-(A/-morfolinokarbonyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-fenylpent-4inoát : karbamoylchlorid 84a sa vyberie CH2CI2 v prítomnosti Et3N pri 0 °C a spracuje sa 1 ekv. morfolínu a získa sa titulná kyselina.
c. Východiskový ester 84b sa zmydelní podľa postupu uvedeného pre zlúčeninu 69c a získa sa titulná kyselina.
Príklad 85
Príprava 2-{[4-(/V-morfolinokarbonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenyloxyhex4-inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[4-(chlórkarbonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenyloxyhex-4-inoát: acetamid 74a sa hydrolyzuje a esterifikuje tak, ako je opísané pre zlúčeninu 69b. Surový matriál sa vyberie CH2CI2 v prítomnosti Et3N a spracuje sa prebytkom trifosgénu a získa sa titulný karbamoylchlorid.
b. Metyl-2-{[4-(/\/-morfolinokarbonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenylhex-4inoát : karbamoylchlorid 85a sa vyberie CH2CI2 v prítomnosti Et3N pri 0 ’C a spracuje 1 ekv. morfolínu a získa sa titulná močovina.
c. Východiskový ester 82b sa zmydelní podľa postupu uvedeného pre zlúčeninu 69c a získa sa titulná kyselina.
Príklad 86
Príprava 2-{[4-(/V-morfolinokarbonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-metoxyhex-4inovej kyseliny
Východiskový amín 71c sa zlúči s /V-morfolinokarbonylchloridom a hydrolyzuje, tak ako je opísané pre zlúčeniny 71daž71ea získa sa titulná kyselina. ESI MS : m/z (rel. intenzita) 448,1 (25, M + NH?), 426,2 (10, M + H+).
Príklad 87
Príprava 2-{[4-(/V-pyrolidínkarbonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenylpent-4inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[4-(/\/-pyrolidínkarbonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amÍno-5-fenylpent-4inoát : karbamoylchlorid 84a sa vyberie CH2CI2 v prítomnosti Et3N pri 0 °C a spracuje 1 ekv. morfolinu a získa sa titulná močovina.
b. Východiskový ester 87a sa zmydelní podľa postupu uvedeného pre zlúčeninu 69c a získa sa titulná kyselina.
Príklad 88
Príprava 2-{[4-(/V-pyrolidínkarbonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-metoxyhex-4inovej kyseliny
Východiskový amín 71c sa zlúči s /V-pyrolidínkarbonylchloridom a hydrolyzuje sa podľa postupov uvedených pre zlúčeniny 71d až 71e a získa sa titulná kyselina. ESI MS : m/z /rel. intenzita) 427,2 (40, M + NH/), 410,2 (100, M + H+).
Príklad 89
Príprava 2-{[4-(/V-fenylaminokarbonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenylpent-4inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[4-(/V-fenylaminokarbonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenylpent4-inoát: karbamoylchlorid 84a sa vyberie CH2CI2 v prítomnosti Et3N a spracuje 1 ekv. anilínu a získa sa titulná močovina.
b. Východiskový ester 89a sa zmydelní podľa postupu uvedeného pre zlúčeninu 69c a získa sa titulná kyselina.
Príklad 90
Príprava 2-{[4-(/V,/V-metylfenylaminokarbonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-5fenylpent-4-inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[4-(/V,/V-metylfenylaminokarbonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-5fenylpent-4-inoát : karbamoylchlorid 84a sa vyberie CH2CI2 v prítomnosti Et3N a spracuje 1 ekv. metylanilínu a získa sa titulná močovina.
b. Východiskový ester 90a sa zmydelní podľa postupu uvedeného pre zlúčeninu 69c a získa sa titulná kyselina.
Príklad 91
Príprava 2-{[4-(A/-[4-metyloxazol-2-yl]-karbonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-5fenylpent-4-inovej kyseliny
a. Metyl-2-{ [4-(/V-[4-metyloxazol-2-yl]-karbonyl)-amino]-benzénsulfonyl} -amino-5fenylpent-4-inoát: karbamoylchlorid 84a sa vyberie CH2CI2 v prítomnosti Et3N a spracuje 1 ekv. 2-amino-4-metyloxazolu a získa sa titulná močina.
b. Východiskový ester 91a sa zmydelní podľa postupu uvedeného pre zlúčeninu 69c a získa sa titulná kyselina.
Príklad 92
Príprava 2-{[4-(/V-[4-benztiazol-2-yl]-karbonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-5fenylpent-4-inovej kyseliny
a. Metyl-2-{[4-(/V-[4-benztiazol-2-yl]-karbonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-5fenylpent-4-inoát: karbamoylchlorid 84a sa vyberie CH2CI2V prítomnosti Et3N a spracuje 1 ekv. 2-amino-benztiazolu a získa sa titulná močovina.
b. Východiskový ester 92a sa zmydelní podľa postupu uvedeného pre zlúčeninu 69c a získa sa titulná kyselina.
Príklad 93
Príprava 2-(4-acetylamino)-benzénsulfonyl-amino-metoxyhex-4-inovej kyseliny
Východiskový amin 71c sa zlúči s acetanhydridom a hydrolyzuje sa podľa postupov uvedených pre zlúčeniny 71 d až 71 e sa získa sa titulná kyselina.
Príklad 94
Príprava 2-4-[(4-metoxybenzénsulfonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-metoxyhex -4-inovej kyseliny
Východiskový amin 71 e sa zlúči so 4-metoxybenzénsulfonylchloridom a hydrolyzuje sa podľa postupu opísaného pri zlúčenine 71 d až 71 e a získa sa titulná zlúčenina.
IX. Príklady zloženia a spôsoby použitia
Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na prípravu prostriedkov na liečenie ťažkostí s nežiaducou aktivitou MP. Nasledujúce zloženia a spôsoby použitia neobmedzujú predložený vynález, ale sú sprievodcom pre pracovníka skúseného v odbore na prípravu prostriedkov a využitie zlúčenín, zloženia a spôsobov podľa vynálezu. V každom prípade môžu byť v prostriedkoch podľa vynálezu, tak ako sú uvedené ďalej, s rovnakým výsledkom jednotlivé zlúčeniny podľa vynálezu vzájomne nahradené. Skúsený praktik príjme uvedené príklady prostriedkov ako odporúčanie a môže ich meniť podľa stavu a potrieb ošetrovaného pacienta.
V nasledujúcej časti sú použité tieto skratky :
EDTA : etyléndiamíntetraoctová kyselina
SDA : syntetický denaturovaný alkohol
USP : Farmakopis Spojených Štátov
Príklad A
Tabletky na orálne podávanie podľa predloženého vynálezu sa pripravia nasledovne:
Zložka Množstvo
Zlúčenina podľa príkladu 1 15 mg
Laktóza 120 mg
Kukuričný škrob 70 mg
Talok 4 mg
Stearan horečnatý 1 mg
Pacientka s hmotnosťou 60 kg, trpiaca reumatickou artritídou, sa lieči spôsobom podľa predloženého vynálezu. Počas 2 rokov sa tejto pacientke podávali orálne tri tabletky denne.
Ku koncu liečebného obdobia je pacientka vyšetrená a zistilo sa, že zápal ustúpil a ohybnosť sa zvýšila bez sprievodných bolestí.
Príklad B
Kapsule na orálne podávanie podľa predloženého vynálezu sa pripravia nasledovne :
100
Zložka
Množstvo (hmotn. %)
Zlúčenina podľa príkladu 4 15%
Polyetylénglykol 85 %
Pacient s hmotnosťou 90 kg trpiaci osteoartrózou sa liečil spôsobom podľa vynálezu. Dostával denne počas 5 rokov kapsulu obsahujúcu 70 mg zlúčeniny podľa príkladu 3.
Na konci liečebného obdobia bol pacient vyšetrený róntgenograficky, artroskopicky a/alebo MRI a zistilo sa, že erózia/fibrácia kĺbovej chrupavky vôbec nepokročila.
Príklad C
Prostriedok na základe soľného roztoku na miestne použitie sa podľa predloženého vynálezu pripraví nasledovne:
Zložka Množstvo (hmotn. %)
Zlúčenina podľa príkladu 7 5 %
Polyvinylalkohol 15%
Soli 80 %
Pacient trpiaci silnou rohovkovou abráziou používal kvapky na každé oko dvakrát denne. Vyliečenie sa urýchlilo bez pozorovateľných následkov.
Príklad D
Prostriedok na vonkajšie použitie podľa vynálezu obsahuje :
Zložka Zloženie (hmotn. %)
Zlúčenina podľa príkladu 9 0,20
Benzalkóniumchlorid 0,02
Thimerosal 0,002 d-Sorbitol 5,00
Glycín 0,35
Aromatické látky 0,075
Prečistená voda zostatok
Celkom 100,00
ΙΟΙ
Pacient trpiaci ťažkosťami po popáleninách používa prostriedok pri každej zmene oblečenia (prádlo). Zjazvenie sa podstatne zmenšilo.
Príklad E
Prostriedok vo forme inhalačného aerosólu sa podľa predloženého vynálezu pripraví nasledovne :
Zložka
Zlúčenina podľa príkladu 13 Alkohol
Kyselina askorbová Mentol
Sacharát sodný Urýchľovač (F12, F114) Celkom
Množstvo(hmotn. %)
5.0'
33,0
0,1
0,1
0,2 zostatok
100,00
Pacient trpiaci na astmu rozprašoval prostriedok pri inhalácii pomocou čerpadla do úst 0,01 ml. Príznaky astmy sa zmenšili.
Príklad F
Oftalmologický prostriedok na vonkajšie použitie sa podľa predloženého vynálezu pripraví nasledovne:
Zložka
Zlúčenina podľa príkladu 16
Benzalkóniumchlorid
EDTA
Hydroxyetylcelulóza (Natrosol M) Metabisulfit sodný Chlorid sodný (0,9 %)
Celkom
Množstvo (hmotn.%) 0,10 0,01 0,05 0,50 0,10 zostatok 100,00
Pacient s hmotnosťou 90 kg trpiaci rohovkovou vredovitosťou sa liečil spôsobom podľa vynálezu. Do zasiahnutého oka si pacient počas 2 mesiacov dvakrát denne kvapkal soľný roztok obsahujúci 10 mg zlúčeniny podľa príkladu 16.
102
Príklad G
Prostriedok na parenterálne podávanie sa pripraví nasledovne : Zložka Množstvo
Zlúčenina podľa príkladu 12 100 mg/ml nosiča
Nosič:
Pufor z citrátu sodného (hmotn. % nosiča)
iecitín 0,48 %
karboxymetylcelulóza 0,53
povidon 0,50
metylparabén 0,11
propylparabén 0,011
Vyššie uvedené zložky sa zmiešajú a vytvorí sa suspenzia. Podáva sa injekčné približne 2,0 ml pacientovi s premetastatickým tumotom. Injekčné miesto suspenzie je blízko tumoru. Táto dávka sa opakuje dvakrát denne počas približne 30 dní. Po 30 dňoch symptómy choroby miznú a dávka sa postupne znižuje na udržanie stavu pacienta.
Príklad H
Ústna voda sa podľa vynálezu pripraví so zložením :
Zložka Množstvo (hmotn. %)
Zlúčenina podľa príkladu 4 3,00
Alkohol SAD 40 8,00
Parfum 0,08
Emulgátor 0,08
Fluorid sodný 0,05
Glycerín 10,00
Sladidlo 0,02
Kyselina benzoová 0,05
Hydroxid sodný 0,20
Farbivo 0,04
Voda zostatok do 100%
103
Pacient s ťažkosťami ďasien používa zamedzenie ďalšej orálnej degenerácie.
Príklad I
Zdravotné pastilky sa pripravujú :
Zložka
Zlúčenina podľa príkladu 35
Sorbitol
Manitol
Škrob
Sladidlo
Parfum
Farbivo
I
Kukuričný sirup ml ústnej vody trikrát denne na
Množstvo (hmotn.%) 0,01 17,50 17,50 13,60 1,20 11,70
0,10 zostatok do 100 %
Pacient používa pastilky na zamedzenie uvoľnenia implantovaných častí chrupu.
Príklad J
Zloženie žuvačky
Zložka
Zlúčenina podľa príkladu 55
Kryštály sorbitolu
Základ Paloja- T guma
Sorbitol (70 % vodný roztok)
Manitol
Glycerín
Parfum
Množstvo (hmotn. %)
0,03
38,44
20,00
22,00
10,00
7,56
1,00
Pacient žuje žuvačku na zamedzenie uvoľnenia dentálnych vložiek.
Príklad K
Zložka Množstvo (hmotn.%)
Zlúčenina podľa príkladu 28 4,0
104
Voda USP 50,656
Metylparabén 0,05
Propylparabén 0,01
Xantánová guma 0,12
Guarová guma 0,09
Uhličitan vápenatý 12,38
Protipenová látka 1,27
Sacharóza 15,0
Sorbitol 11,0
Glycerín 5,0
Benzylalkohol 0,2
Kyselina citrónová 0,5
Chladivá látka 0,00888
Parfum 0,0645
Farbivo 0,0014
Prostriedok sa pripraví vopred zmiešaním 80 kg glycerínu a celého benzylalkoholu a zahreje sa na 65 °C, potom sa za miešania pomaly pridávajú metylparabén, propylparabén, voda, xantánová guma a guarová guma. Tieto zložky sa miešajú asi 12 min. v Silversonovom miešači. Potom sa pomaly pridávajú ďalšie zložky v nasledujúcom poradí : zostatok glycerínu, sorbitol, látka C pôsobiaca proti peneniu, uhličitan vápenatý, kyselina citrónová a sacharóza. Zvlášť sa zmieša parfum a chladivá látka a potom sa pomaly pridávajú k ostatným zložkám. Miešajú sa asi 40 min. Pacient dostáva tento prostriedok ako prevenciu proti vzniku kolitídy.
Príklad L
Obézna pacientka, u ktorej bola zistená náchylnosť na osteoartritídu, dostáva kapsule opísané v príklade B ako prevenciu symptómov osteoartritídy. Pacientka dostáva jednu kapsulu denne.
Pacientka je sledovaná rôntgenologicky, artroskopicky a/alebo MRI a nebol zistený významný postup erózie/fibrilácie kĺbových chrupaviek.
Príklad M
105
Pacientovi s hmotnosťou 90 kg, trpiacemu športovým poranením, sa podáva kapsula opisovaná v príklade B na prevenciu symptómov osteoartritídy. Dostáva jednu kapsulu denne.
Pacient je sledovaný róntgenologicky, artoskopicky a/alebo MRI a nebol zistený významný postup erózie/fibrilácie kĺbových chrupaviek.
Všetky tu uvedené údaje sú zahrnuté ako referencie.
Z opisu predmetu vynálezu je zrejmé, že skúsený pracovník v odbore môže urobiť rozličné modifikácie a zmeny predmetu vynálezu bez toho, aby sa odchýlil od zmyslu a predmetu vynálezu. V pripojených nárokoch sú podľa predpokladu zachytené všetky modifkácie predmetu vynálezu.

Claims (14)

    PATENTOVÉ NÁROKY
  1. (1) cykloalkyl a heterocykloalkyl;
    (1) vodíka;
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I:
    v ktorej (A) X je vybrané z -OH- a -NHOH ;
    (B) W je vybrané z -S-, -0-, N(R33)-, -C(R33) = C(R33')-, N=C(R33)- a -N=N-, kde R33 a R33 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu;
    (C) R1 je -(CR6R6 )/R34, kde / je od 0 do asi 4; každé R6 a R6 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a
    R34 je vybrané z vodíka, hydroxylu, alkoxylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu a halogénu;
    (D) R2 je -(CR7R7 ),n-R35, kde m je od 0 do asi 4; každé R7 a R7 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a
    R35 je vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteralkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu;
    (E) R3 je -(CR8CR8 )n-R9, kde n je od 0 do asi 4; každé R8 a R8 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a
    107
    R9 je vybrané z vodíka, hydroxylu, alkoxylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, aryloxylu, heteroalkylu, heteroaryloxylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu a halogénu;
    (F) R4 je -(CR10R10 )r-A'-(CR10 R10 )0-R11, kde A' je vybrané s kovalentnou väzbou, -0-, -S- a S02; z je od O do asi 4; o je od O do asi 4; každé R10, R10, R10 a R10 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R11 je vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu a halogénu;
    (G) každé R5 a R5 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu ; a k je od O do asi 4;
    (H) A je vybrané z „12' \ Z \ „Λ a -C-CrIí/C_C'ru' R>ľ \
    I kde R12 a R12 je každé nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, haloalkylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, heterocykloalkylu, cykloalkylu, halogénu a -CONR13R13, kde (1) R13 a R13 je každé nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu a heteroarylu; alebo (2) R13 a R13 spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané sa spoja na vytvorenie ľubovoľne substituovaného heterocyklického kruhu, ktorý obsahuje od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých sú 1 až 3 heteroatómami;
    (I) G je vybrané z :
  2. 2-{[4-(A/-[4-benztiazol-2-yl]-karbonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina.
    123
    2-{[4-(/\/-[4-metyloxazol-2-yl]-karbonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-{[4-(/V,/V-metylfenylaminokarbonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina ;
    2-{[4-(/V-fenylaminokarbonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenylpent-4inová kyselina;
    2-{[4-(/V-pyrolidínkarbonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-{[4-(/V-morfolinokarbonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenyloxyhex-4inová kyselina;
    2-{[4-(/V-morfolinokarbonyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-fenylpent-4-inová kyselina ;
    2-{[4-(1A/-metylindol“2-oyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4inová kyselina ;
    2-{[4-(5-metoxyindol-2-oyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4inová kyselina;
    2-{[4-(5-metylpyrizín-2-oyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4inová kyselina;
    2-{[4-(6-trifluórmetylmetoxypyridín-3-oyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-6fenyloxyhex-4-inová kyselina;
    2-{[4-(6-kyanpyridín-3-oyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4inová kyselina ;
    2-{[4-(6-trifluórmetylpyridín-3-oyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-inová kyselina ;
    2-{[4-(4-metoxybenzoyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-inová kyselina ;
    2-{[4-(6-/V-pyrolylpyridín-3-yol)amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenylpent-4inová kyselina;
    2-{[4-(5-n-propylpyridín-2-oyl)-amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenylpent-4inová kyselina ;
    122
    2-{[4-(4-metoxybenzoyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-{[4-(4-chlórbezoyl)amino]-benzénsulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina ;
    (2/?)-{[4'-metoxy)-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-(2-metoxyetoxy)-5fenyltiometyl-pent-4-inová kyselina;
    (2/?H[4'-metoxy)-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3SH2-benzyloxy)-5-fenyl pent-4-inová kyselina;
    (2R)-{ [4'fenyloxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-f3S)-(2-metoxyetoxy)-5fenylpent-4-inová kyselina ;.
    f2/?J-{[4'-fenyloxy)-(1 ,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-(2-metoxyetoxy)-5fenylpent-4-inová kyselina;
    (2/?)-{[4'-tiometoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-metoxy-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    (2/?)-{[4'-metoxy)-(1,1'-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-metoxy-5-fenyl-pentinová kyselina ;
    2((1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-3-benzyloxymetyl-pent-4-enová kyselina; c/s-2-{[4'-metoxy)-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(/V-pyrolidínkarbonyl)pent-4-enová kyselina ;
    2-{[4’-metoxy)-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-3-benzyloxymetyl-pent-4enová kyselina;
    2-{ [4'-metoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-[5-(/\/-pyrolidinyl)-tiodiazol-2-yl]-tiohex-4-inová kyselina ;
    ŕrans-2-{[4'-metoxy)-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-enová kyselina;
    2-{[4’-metoxy)-(1Iľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-[5-(furán-2-yl)oxadiazol-2yl]-tiohex-4-inová kyselina ;
    2-{[4'-metoxy)-(1,1'-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenyltiohex-4-inová kyselina ;
    2-{[4'-bróm)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenyloxy-4-inová kyselina ; 2-{[4'-fenyloxy)-(1,1'-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-metoxyhex-4-inová kyselina ;
    121
    2-{[4'-metoxy)-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(2-metoxyetoxy)-metoxyhex-4-inová kyselina ;
    2-{[4'-bróm-(1,1 ’-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-metoxyhex-4-inová kyselina ; 2-{[4'-metoxy)-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-A/-metyl}amino-6-metoxyhex-4inová kyselina;
    2-{ [4'-metoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-metoxyhex-4-inová kyselina;
    2-{[4'-metoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-inová kyselina;
    2-{[4-2--pyrolidínetoxy)-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenylhex-4-inová kyselina ;
    2-{[4'-metoxy-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenylhex-4-inová kyselina ; 2-{[4'-metoxyetoxy)-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenylhex-4-inová kyselina ;
    2-[4-(A/-4-n-butoxybenzoyl)-aminobenzénsulfonyl]-amino-6-morfolinohex-4inová kyselina;
    2-[4-(A/-4-metoxybenzoyl)-aminobenzénsulfonyl]-amino-6-morfolinohex-4-inová kyselina;
    2-{[4'-fenyloxyoxy-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(/V,/\/-dimetylamino)hex-4-inová kyselina ;
    2-{[4'-fenyloxy-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-pyrolidínhex-4-inová kyselina ;
    2-{[4'-metoxy(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(4/V-fenylpiperazin-7A/-yl)hex-4-inová kyselina ;
    2-{[4'-metoxy(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(4/\/-terc.-butoxykarbonylpiperazín-7/V-yl)-hex-4-inová kyselina ;
    2-{[4'-metoxy(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(4A/-acetylpiperazín-1/\/-yl)hex-4-inová kyselina ;
    120
    2-{[4'-fenyloxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-morfolinohex-4-inová kyselina ;
    2-[4-(4-metoxyfenyl)-acetylenylbenzénsulfonyl]-amino-6-morfolinohex-4-inová kyselina ;
    2-{[4'-metyltio(1,ľ-'bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-morfolinohex-4-inová kyselina ;
    2-((1,1 '-bifenyl)-4-yl-sulfonyl]-amino-6-morfolinohex-4-inová kyselina ; 2-{[4'-metoxy(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-morfolinohex-4-inová kyselina ;
    2-((1,1 '-bifenyl-4-yl)-sulfonyl]-amino-6-pyrolidínhex-4-inová kyselina ; 2-{[(4'-metoxy(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-pyrolidínhex-4-inová kyselina ;
    2-{[5-(4-metoxyfenyl)-tiofén-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-(3-/V,/V-dimetylamino)fenylpent-4-inová kyselina ;
    2-{[(4-benzénsulfonyl)-tiofén-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina 2-{[(5-benzénsulfonyl)-tiofén-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina; 2-{[5-(4-metoxyfenyll)-tiofén-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-(3-/\/-morfolino)-fenylpent4-inová kyselina ;
    2-(4-n-butoxybenzén)-sulfonylamino-5-fenylpent-4-inová kyselina ; 2-{[5-(4-metoxyfenyl)-tiofén-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenyl-pent-4-inová kyselina 2-{[5-(4-metoxyfenylacetylenyl)-tiofén-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-{[4'-metoxy-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(N-metylpyrol-2-yl)-pent-4inová kyselina ;
    2-{[4'-metoxy-(1,1’-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(tiofén-2yl)-pent-4-inová kyselina;
    2-{[4'-(2-/V-pyrolidínetoxy)-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(furán-2-yl)pent-4-inová kyselina ;
    2-{[4’-(2-metoxyetoxy)-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(furán-2-yl)-pent-4inová kyselina ;
    2-{[4'-metoxy-(1,ľ- bifenyl)-4-yl]-amino-5-(pyridín-3-yl)-pent-4-inová kyselina ; 2-{[4'-metoxy-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(furán-2-yl)-pent-4-inová kyselina;
    119
    2-[4-(4-metoxyfenyl)-acetylenylbenzénsulfonyl]-amino-5-(pyridín-3-yl)-pent-4inová kyselina ;
    2-(4-fenylazobenzénsulfonyl)-amino-5-fenylpentínová kyselina ; 2-{[4'-fenyloxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-(pyridín-3-yl)-pent-4-inová kyselina ;
    2-{[3'-etoxy)-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina; 2-[4-(4-metylfenyl)-acetylénbenzénsulfonyl]-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina 2-[4-(4-metoxyfenyl)-acetylénbenzénsulfonyl]-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina ;
    2-{[4'-(2-/V-pyrolidínetoxy)-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4inová kyselina ;
    2-{[4’-fenyloxy-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina ; 2-{[4'-metoxyetoxy)-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-{[1,14', ľ'-trifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina; 2-{[4'-metyltio-(1,1 '-bifenyl)p-4-yl]sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina; 2-{[3,4'-metyléndioxy-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina ;
    2-{[4'-metoxy-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-(3-morfolinofenyl)-pent-4-inová kyselina;
    2-{[4'-fluór-(1,ľ- bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina ; 2-(4'-fenyloxyfenylsulfonyl)-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina; 2-{[4'-metoxy-(1,ľ- bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina ; 2-{[4'-metoxy-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-5-(4-morfolinofenyl)-pent-4inová kyselina;
    (2) -(CR14R14')p-R15, kde p je 0 alebo 1; každé R14 a R14' je vodík; R15 je vybrané z alkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu;
    (2) -D-(CR26R26)U, kde (a) u je od 0 do asi 4 ;
    (b) D je vybrané z -C=C-, -CH=CH-, -N=N-, -O- a -S-;
    (c) každé R26 a R26 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a (d) R27 je vybrané z arylu, heteroarylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, heterocykloalkylu, cykloalkylu, a pokiaľ D je -C=-C alebo -CH=-CH, môže byť R27 tiež vybrané z -CONR28R28, kde (i) R28 a R28 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, haloalkylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; alebo (ii) R28 a R28 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, sa spoja a vytvoria ľubovoľný substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy;
    (2) -(CR14R14')P-R15, kde p je od O do asi 4; každé R14 a R14 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu, a alkoxylu; R15 je vybrané z vodíka, alkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylalkylu a heteroarylalkylu;
    2. Zlúčenina majúca štruktúru všeobecného vzorca II:
    HO
    Λ—G (II)
    112 v ktorom (A) W je vybrané z -S-, -0-, -N(R33)-, -C(R33)=C(R33)-, -N=C(R33), a -N=N-, kde R33 a R33 je každé nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu (B) R3 je -(CR8R8 )„-R9, kde n je od O do asi 4; každé R8 a R8 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R9 je vybrané z vodíka, hydroxylu, alkoxylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, aryloxylu, heteroalkylu, heteroarylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu a halogénu;
    (C) A je vybrané z r=c · c=r rI2' 'r?2' r!2/ \ a -C=CI kde R12 a R12 je každé vybrané nezávisle z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, haloalkylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, heterocykloalkylu, cykloalkylu, halogénu a -CONR13R13, kde (1) R13 a R13 je každé nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu a heteroarylu, alebo (2) R13 a R13 spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú nezávisle naviazané, sa spoja a vytvoria ľubovoľný substituovaný heterocyklický kruh, obsahujúci od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy;
    (D) G je vybrané z (1) vodíka;
    (2) -D-(CR26R26')OR27, kde (a) u je od 0 do asi 4;
    (b) D je vybrané zo skupiny -OC-, -CH=CH-, -N=N-, -0-, -S- a SO2-;
    (c) každé R26 a R26 je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, haloalky, hydroxyl a alkoxyl; a (d) R27 je vybrané zo skupiny obsahujúcej aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkyl a, ak je D -OC- alebo -CH=CH-, potom R27 môže byť vybrané zo skupiny zahrňujúcej CONR28R28, kde (i) R28 a R28 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, haloalkylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, alebo (ii) R28 a R28 spoločne
    110 s dusíkom, na ktorý sú naviazané, sa spoja na ľubovoľne substituovaný heterocyklický kruh, obsahujúci od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy ;
    (2) -(CR14R14 )p -R15, kde p je od O do asi 4; každé R14 a R14 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R15 je vybrané z vodíka, alkylu,
    108 arylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylalkylu a heteroarylalkylu;
  3. (3) -(R16R16)q-Y-(CR17R17)rR18, kde g je od 1 do asi 4 a r je od 0 do asi 4; každé R16, R16, R17 a R17 je vodík; Y je vybrané z -O- a -S-; a R18 je vybrané z vodíka, alkylu, heteroalkylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu a heteroarylu;
    3. Zlúčenina podľa nárokov 1 alebo 2, majúca A -C=C-.
    (3) -NR29R29 , kde (a) R29 a R29 je každé nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu; a -C(O)-Q-CR30R30 )/-R31 ; kde v je v od 0 do asi 4; Q je vybrané z kovalentnej väzby a -NR32-; každé R30 a R30 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu,
    115 heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; R31 a R32 (i) je každé nezávisle vybrané z vodika, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, alebo (ii) R31 a R32 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, sa spoja a vytvoria ľubovoľný substituovaný heterocyklický kruh, obsahujúci od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých sú 1 až 3 heteroatómy; alebo R29 a R32 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, sa spoja a vytvoria ľubovoľný substituovaný heterocyklický kruh, obsahujúci od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých sú 1 až 3 heteroatómy; alebo (b) R29 a R29 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, sa spoja a vytvoria ľubovoľný susbtituovaný heterocyklický kruh, obsahujúci od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých sú 1 až 3 heteroatómy; a
    E—J kde (a) E a J sú nezávisle vybrané z -CH- a -N-;
    (b) Lje vybrané z-S-,-0-,-N(R38)-,-C(R38)=C(R38 ), -N=C(R38)-a-N=N-, kde R38 a R38 je každé nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu;
    (c) w je od O do asi 4 ;
    (d) každé R36 a R36 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu;
    (e) M je vybrané z kovalentnej väzby, -0-, -SOX-, -C(0)-, -C(O)NR39-, -NR39- a -NR39(C(O)-; kde x je od O do 2; a R39 je vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heteroalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu a haloalkylu; a (f) T je -(CR40R40 )y-R41, kde y je od O do asi 4; každé R40 a R40 je nezávisle vybrané z vodika, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu,
    116 heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu, alkoxylu a aryloxylu; R41 je vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogénu, heteroalkylu, halooalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; alebo R39 a R41 spoločne s atómami, na ktoré sú naviazané, sa spoja a vytvoria ľubovoľný substituovaný heterocyklický kruh, obsahujúci od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých sú 1 až 3 heteroatómy;
    alebo optický izomér, diastereomér alebo enantiomér podľa všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľná soľ alebo biohydrolyzovateľný amid, ester alebo imid.
    (3) -(R16R16 )q-Y-(CR17CR17 \ -R18, kde q je od asi 1 do asi 4 a r je od O do asi 4; každé R16, R16, R17 a R17 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu,
    113 heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; Y je vybrané z -O- a -S-; a R18 je vybrané z vodíka, hydroxylu, alkoxylu, alkylu, heteroalkylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu a heteroarylu; za predpokladu, že ak je r=0, R18 nie je hydroxyl alebo alkoxyl, (4) -CONR37R37, kde (a) R37 a R37 je každé nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; alebo (b) R37 a R37 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, sa spoja a vytvoria ľubovoľný susbtítuovaný heterocyklický kruh obsahujúci od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy.
    (3) -NR29R29, kde (a) R29 a R29 je každé nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík; alkyl; alkenyl; alkinyl; heteroalkyl; haloakyl; aryl; heteroaryl; cykloalkyl; heteroalkyl; a C(O)-Q-(CR30R30 )„ R31, uje od 0 do 4; Q je vybrané zo skupiny zahrnujúcej kovalentnú väzbu a -NR32-, kde každé R30 a R30 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; R31 a R32 je (i) každé nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl, alebo (ii) R31 a R32 spoločne a atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, vytvoria ľubovoľný substituovaný heterocyklický kruh, majúci od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých od 1 do 3 sú heteroatómy; alebo (b) R29 a R29 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, vytvoria ľubovoľne substituovaný heterocyklický kruh, majúci od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy ; a (4) kde (a) E a J sú nezávisle vybrané zo skupiny -CH- a -N-;
    (g) L je vybrané z -S-, -0-, -N(R38)-, -C(R38)=C(R38')-; N=C(R38)- a -N=N-, kde R38 a R38 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu;
    111 (h) iv je od O do asi 4;
    (i) každé R36 a R36 je nezávisle vybrané zo skupiny vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu;
    (j) M je vybrané z kovalentnej väzby, -0-, -SOX, -C(0)-, C(O)NR39-, -NR39- a -NR39C(O)-; kde x je od O do 2; a R39 je vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu a haloalkylu; a (k) T je -(CR40R40 )y -R41, kde y je od O do asi 4; kde každé R40 a R40 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu, alkoxylu a aryloxylu; a R41 je vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogénu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; alebo R39 a R41 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, spoločne vytvoria ľubovoľný substituovaný heterocyklický kruh, majúci od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy; alebo R38 a R41 spoločne s atómami, na ktoré sú naviazané, vytvoria ľubovoľný substituovaný heterocyklický kruh, majúci od 5 do 8 atómov, z ktorých sú 1 až 3 heteroatómy;
    alebo optický izomér, diastereomér alebo enantiomér podľa všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľná soľ alebo biohydrolyzovateľný amid, ester alebo imid.
    (3) -(CR16R16)<, -Y-(CR17R17 ),-R18, kde q je od 1 do asi 4 a r je od 0 do asi 4; každé R16, R16, R17 a R17 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; Y je vybrané z -O- a -S-; a R16 je vybrané z vodíka, hydroxylu, alkoxylu, alkylu, heteroalkylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu a heteroarylu; za predpokladu, že r= 0, R18 nie je hydroxyl alebo alkoxyl;
  4. 4'-metoxy(1,1 ’-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(4/V-metansulfonylpiperazín-1/\/yl)-hex-4-inová kyselina ;
    (4) -(CR19R19 )s NR20R20', kde s je 1; každé R19 a R19 je vodík; a R20 a R21' sú nezávisle vybrané zo skupiny :
    (a) vodík, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl;
    (b) -C(O)R21, kde R21 je vybraný z vodíka, alkylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykoalkylu; alebo R21 a R20 spoločne s amidovou skupinou, na ktorej sú naviazané, sa spoja a vytvoria ľubovoľný substituovaný heterocyklický kruh, obsahujúci 5 až 6 kruhových atómov, z ktorých sú 1 až 2 heteroatómy; a (c) -SC>2-(CR22R22 )r-R23, kde f je 0 a R23 je vybrané co skupiny alkylu, arylu a heteroarylu; a
    118 (d) R20 a R20 spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané, sa spoja a vytvoria ľubovoľný susbtituovaný heterocyklický kruh, obsahujúci 5 až 6 kruhových atómov, z ktorých sú 1 až 2 heteroatómy.
    4. Zlúčenina podľa ktorékoľvek z nárokov 1 až 3, majúca W vybrané zo skupiny -Sa -CH=CH-.
    (4) -CONR37R37, kde (a) R37 a R37 je každé nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; alebo (b) R37 a R37 spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané, sa spoja na ľubovoľný substituovaný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých od 1 do 3 sú heteroatómy; a (5) -(CR19R19')s-NR20R20', kde s je od 0 do asi 4; R19 a R19' je každé nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R20 a R20 je každé nezávisle vybrané z:
    (a) vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu;
    (b) -C(O)R21, kde R21 je vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; alebo R21 a R20 spolu s amidovou skupinou, na ktorú sú naviazané, sa spoja na ľubovoľne substituovaný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých sú 1 až 3 heteroatómy;
    (c) -SO2-(CR22R22')/ -R23, kde ŕ je od 0 do asi 4; každé R22 a R22 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R23 je vybrané z alkylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a
    109 heterocykloalkylu; alebo R23 a R20 spoločne so sulfónamidovou skupinou, na ktorú sú naviazané, sa spoja na ľubovoľný heterocyklický kruh, obsahujúci od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy;
    (d) -C(O)NR24R24, kde (i) R24 a R24 sú nezávisle vybrané zo skupiny vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; alebo (ii) R24 a R24 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, sa spoja na ľubovoľne substituovaný heterocyklický kruh, ktorý má 5 až 8 atómov, z ktorých sú 1 až 3 heteroatómy; a (e) -C(O)OR25, kde R25 je vybrané zo skupiny zahrňujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, a heterocykloalkyl; alebo (f) R20 a R27, spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, sa spoja na ľubovoľne substituovaný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých sú 1 až 3 heteroatómy; a (J) Zje vybrané zo skupín, ktoré zahrňujú ;
  5. 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, majúca Z vybrané zo skupiny
    -D-(CR26R26 )U R27; -NR29R29'; a
    E—J cr36r364-m-T 'w
    (5) -(CR19R19 )s-NR20R20 , kde s je 1 do asi 4; každé R19 a R19 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu ; a R20 a R20 je každé nezávisle vybrané z :
    (a) vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu;
    (b) -C(O)R21, kde R21 je vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; alebo R21 a R20 spoločne s amidovou skupinou, na ktorú sú naviazané, sa spoja a vytvoria ľubovoľný substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých sú 1 až 3 heteroatómy;
    (c) -SO2-(CR22R22')rR23, kde ŕ je od 0 do asi 4; každé R22 a R22 je nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroaalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogénu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; R23 je vybrané z alkylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; alebo R23 a R20 spoločne so sulfónamidovou skupinou, na ktorú sú naviazané, sa spoja a vytvoria ľubovoľný substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých sú 1 až 3 heteroatómy;
    (d) -C(O)NR24R24, kde (i) R24 a R24 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, haloalkylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu,
    114 cykloalkylu a heterocykloalkylu; alebo (ii) R24 a R24 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, sa spoja a vytvoria ľubovoľne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy; a (e) -C(O)OR25, kde R25 je vybrané z alkylu, alkenylu, alkinylu,heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; alebo (f) R20 a R20 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, sa spoja a vytvoria ľubovoľný substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci od 5 do 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy; a (E) Z je vybrané z (1) cykloalkylu a heterocykloalkylu;
  6. 6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, v ktorej
    a) keď Z je -D-(CR26R26')UR27, je D vybrané z -OC, -C=C- a -N=N-, u je 0 a R27 je vybrané z arylu, heteroarylu, heterocykloalkylu a cykloalkylu;
    b) keď Z je -NR29R29’, R29 je vodík a R29’ je -C(O)-Q-(CR30R30\ R31, kde Q je kovalentná väzba a v je 0, kde R31 je prednostne vybrané z arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; a
    c) keď Z je
    E—J
    V^L'\cR«Rw)-M-T
    117
    E a J sú obidve -CH-, w je 0, L je -C(R38 )=C(R38)-, výhodne L je -HC=CH-, a R38 a T sa spoja a vytvoria ľubovoľný substituovaný päťčlenný kruh obsahujúci od 0 do 2 kruhových heteroatómov.
  7. 7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, v ktorej M je vybrané zo skupiny kovalentná väzba, -O- a-S-; a T je -(CR40R40 )^R41, kde y je 0 a R41 je vybrané z alkylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu.
  8. 8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, v ktorej je R3 n 0 alebo 1, jeden alebo obidva R8 a R8, pokiaľ sú prítomné, sú vodík a R9 je vybraný z vodíka, hydroxylu, alkoxylu, alkylu, aryloxylu a arylu.
  9. 9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, v ktorej (A) W je -CH=CH-;
    (B) G je vybrané z (1) vodíka;
  10. 10. Zlúčenina vybraná zo skupiny :
  11. 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 10 a farmaceutický prijateľný nosič.
  12. 12. Spôsob výroby liečivého prostriedku, vyznačujúci sa tým, že obsahuje bezpečné a účiné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, keď liečivý prostriedok sa podáva cicavcovi na liečenie chorôb spojených s nežiaducou aktivitou metaloproteinázy.
  13. 13. Spôsob výroby liečivého prostriedku, vyznačujúci sa tým, že obsahuje bezpečné a účinné množstvo akéjkoľvek zlúčeniny podľa nárokov 1 až 10, podávanej cicavcovi na liečenie chorôb spojených s nežiaducou aktivitou metaloproteináz, pričom choroba patrí do skupiny chorôb zahrňujúcich artritídu, rakovinu, kardiovaskulárne choroby, kožné ťažkosti, očné poruchy, zápaly a choroby ďasien.
  14. 14. Liečivý prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že chorobou je (a) artritída, do ktorej patrí osteoartritída a reumatická artritída; (b) rakovina a liečebné prevencie alebo zastavenie rastu tumoru a metástazy; alebo (c) kardiovaskulárne choroby, patriace do skupiny zahrňujúcej rozšírenú kardiomyopatiu, kongestívne zlyhanie srdca, aterosklerózu, odtrhnutie povlaku, reperfúzne poranenie, ischemickú chorobu, chronické obštrukčné pľúcne ochorenie, angioplastickú restenózu a rozšírenie aorty.
SK1245-2001A 1999-03-03 2000-03-01 Zlúčenina vytvárajúca inhibítor metaloproteinázy, farmaceutický prostriedok, spôsob prípravy liečiva a liečivo SK12452001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12264499P 1999-03-03 1999-03-03
PCT/US2000/005162 WO2000051975A1 (en) 1999-03-03 2000-03-01 Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12452001A3 true SK12452001A3 (sk) 2002-04-04

Family

ID=22403942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1245-2001A SK12452001A3 (sk) 1999-03-03 2000-03-01 Zlúčenina vytvárajúca inhibítor metaloproteinázy, farmaceutický prostriedok, spôsob prípravy liečiva a liečivo

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6197770B1 (sk)
EP (1) EP1165501A1 (sk)
JP (1) JP2002538136A (sk)
KR (1) KR20010102486A (sk)
CN (1) CN1349498A (sk)
AU (1) AU764051B2 (sk)
BR (1) BR0008716A (sk)
CA (1) CA2364878A1 (sk)
CO (1) CO5150219A1 (sk)
CZ (1) CZ20013176A3 (sk)
HK (1) HK1044754A1 (sk)
HU (1) HUP0202199A2 (sk)
IL (1) IL145089A0 (sk)
MA (1) MA25391A1 (sk)
MX (1) MXPA01008855A (sk)
NO (1) NO20014242L (sk)
NZ (1) NZ513831A (sk)
PE (1) PE20001565A1 (sk)
PL (1) PL350340A1 (sk)
RU (1) RU2001126721A (sk)
SK (1) SK12452001A3 (sk)
TR (1) TR200102523T2 (sk)
WO (1) WO2000051975A1 (sk)
ZA (1) ZA200106967B (sk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030149997A1 (en) * 1999-02-19 2003-08-07 Hageman Gregory S. Diagnostics and therapeutics for arterial wall disruptive disorders
US7108982B1 (en) * 1999-02-19 2006-09-19 University Of Iowa Research Foundation Diagnostics and the therapeutics for macular degeneration
IL148893A0 (en) * 1999-10-14 2002-09-12 Procter & Gamble Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
AU4882101A (en) 2000-04-28 2001-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-12 inhibitors
EP1331224A4 (en) * 2000-09-29 2004-03-17 Shionogi & Co THIAZOLE AND OXAZOLE DERIVATIVES
CA2423933A1 (en) * 2000-10-17 2002-04-25 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pharmaceutically active sulfanilide derivatives
TW200305396A (en) * 2002-03-27 2003-11-01 Shionogi & Co Cartilage extracellular matrix degradation
AR040126A1 (es) 2002-05-29 2005-03-16 Glaxo Group Ltd Compuesto de fenilsulfonilo, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la elaboracion de un medicamento
US7166622B2 (en) * 2002-06-11 2007-01-23 Wyeth Substituted phenylsulfonamide inhibitors of beta amyloid production
WO2004103364A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Treatment of respiratory disease by inhalation of synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US20050020565A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-27 Jones Todd K. CCK-1 receptor modulators
WO2005005393A2 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Cck-1 receptor modulators
US20080119513A1 (en) * 2004-09-06 2008-05-22 Fumihiko Watanabe Sulfonamide Derivative Selectively Inhibiting Mmp-13
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
CN101142175B (zh) * 2005-01-13 2013-03-06 卧龙岗大学 肽化合物
US20070275944A1 (en) * 2006-04-05 2007-11-29 The Board Of Trustees Operating Michigan State University Antioxidants and methods of their use
CA2828831C (en) * 2011-03-02 2019-05-07 Aquilus Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders
CN104136026B (zh) 2011-10-31 2018-03-02 卫理公会医院研究所 包含mao靶向/探寻器部分的人神经胶质瘤治疗用化合物
WO2015107139A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compounds for use as antifibrinolytic agents

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954158A (en) 1983-08-16 1990-09-04 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 2,3-methanoproline
GB8601368D0 (en) 1986-01-21 1986-02-26 Ici America Inc Hydroxamic acids
DK77487A (da) 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
ZA877471B (en) 1986-10-08 1988-04-05 Bristol-Myers Company 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents
FR2609289B1 (fr) 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
DE4011172A1 (de) 1990-04-06 1991-10-10 Degussa Verbindungen zur bekaempfung von pflanzenkrankheiten
US5189178A (en) 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5183900A (en) 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
GB9102635D0 (en) 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL98681A (en) 1991-06-30 1997-06-10 Yeda Rehovot And Dev Company L Pharmaceutical compositions comprising hydroxamate derivatives for iron removal from mammalian cells and from pathogenic organisms and some novel hydroxamate derivatives
DE4127842A1 (de) 1991-08-22 1993-02-25 Rhone Poulenc Rorer Gmbh 5-((omega)-arylalky)-2-thienyl alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate
JPH05125029A (ja) 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
GB9200245D0 (en) 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
JP3348725B2 (ja) 1992-04-07 2002-11-20 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド ヒドロキサム酸ベースのコラゲナーゼとサイトカイン阻害剤
EP0639982A1 (en) 1992-05-01 1995-03-01 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of mmp inhibitors
AU666727B2 (en) 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
GB9215665D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
GB9223904D0 (en) 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
US5506242A (en) 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
CA2155307A1 (en) 1993-03-29 1994-10-13 Michael Garth Wayne Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
DK0766664T3 (da) 1994-06-22 2000-07-31 British Biotech Pharm Metalloproteinaseinhibitorer
EP0775139A1 (en) 1994-08-10 1997-05-28 British Biotech Pharmaceuticals Limited Imidazopyridine derivatives as dual histamine (h1) and platelet activating factor (paf) antagonists
PT821671E (pt) 1995-04-20 2001-04-30 Pfizer Derivados do acido arilsulfonil hidroxamico como inibidores de mmp e tnf
KR980009238A (ko) * 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
KR19990036271A (ko) 1995-08-08 1999-05-25 토마스 네프 콜라겐 과다생산과 연관된 질환의 치료에 이용되는 ｃ-프로테나제 저해물질
DE69624536T2 (de) * 1995-08-08 2003-06-05 Ono Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka Hydroxamsäurederivate verwendbar zur Hemmung von Gelatinase
KR100266467B1 (ko) 1995-09-27 2000-10-02 우에노 도시오 설폰아미드 유도체
DK0874830T3 (da) 1995-12-08 2003-04-22 Agouron Pharma Metalloproteinaseinhibitor, farmaceutisk præparat indeholdende denne og den farmaceutiske anvendelse samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf
WO1997024339A1 (fr) 1995-12-27 1997-07-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de tetrazole et medicaments les contenant a titre d'ingredients actifs
FR2743073B1 (fr) 1995-12-29 1998-02-20 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de 1-benzenesulfonylpyrrolidine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2743562B1 (fr) 1996-01-11 1998-04-03 Sanofi Sa Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
CZ298814B6 (cs) * 1996-01-23 2008-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonované deriváty aminokyselin a metaloproteasové inhibitory obsahující tyto deriváty
TW448172B (en) 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
WO1997045402A1 (fr) * 1996-05-24 1997-12-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de phenylsulfonamide
GB9613547D0 (en) 1996-06-27 1996-08-28 Pharmacia Spa Matrix metalloproteinase inhibitors
GB9715962D0 (en) 1996-08-23 1997-10-01 Zeneca Ltd Sulfonamides
JP3347330B2 (ja) 1996-08-28 2002-11-20 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー １，３―ジヘテロ環式メタロプロテアーゼ阻害剤類
WO1998008823A1 (en) 1996-08-28 1998-03-05 The Procter & Gamble Company Heterocyclic metalloprotease inhibitors
IL128668A (en) 1996-08-28 2002-02-10 Procter & Gamble Rich in phosphinic acids as inhibitors of metalloproteases
CZ62799A3 (cs) 1996-08-28 1999-07-14 The Procter & Gamble Company Heterocyklické metaloproteázové inhibitory
RU2221782C2 (ru) 1996-08-28 2004-01-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Замещенные циклические аминовые ингибиторы металлопротеаз
EP0927183B1 (en) 1996-08-28 2004-07-28 THE PROCTER &amp; GAMBLE COMPANY Spirocyclic metalloprotease inhibitors
BR9712792A (pt) 1996-08-28 1999-12-14 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease bidentada.
ES2171905T3 (es) 1996-10-22 2002-09-16 Upjohn Co Acidos alfa-amino sulfonilo hidroxamicos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
JP2001509810A (ja) 1997-01-17 2001-07-24 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー Ｍｍｐインヒビターとしてのビス−スルホンアミドヒドロキサム酸
JPH10204054A (ja) * 1997-01-21 1998-08-04 Ono Pharmaceut Co Ltd フェニルスルホンアミド誘導体
WO1998033768A1 (en) 1997-02-03 1998-08-06 Pfizer Products Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
GB9706255D0 (en) 1997-03-26 1997-05-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1998043963A1 (en) 1997-04-01 1998-10-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DE59802394D1 (de) * 1997-05-09 2002-01-24 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
EP1009737A2 (en) 1997-07-31 2000-06-21 The Procter & Gamble Company Sulfonylamino substituted hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
NZ505968A (en) * 1998-02-04 2003-03-28 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix- degrading metallproteinases
JPH11246527A (ja) * 1998-03-02 1999-09-14 Shionogi & Co Ltd Ｍｍｐ−８阻害剤
PL343361A1 (en) * 1998-04-03 2001-08-13 Sankyo Co Sulfonamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA01008855A (es) 2002-07-02
CO5150219A1 (es) 2002-04-29
EP1165501A1 (en) 2002-01-02
HK1044754A1 (zh) 2002-11-01
CZ20013176A3 (cs) 2002-04-17
CA2364878A1 (en) 2000-09-08
KR20010102486A (ko) 2001-11-15
PE20001565A1 (es) 2001-02-02
NO20014242D0 (no) 2001-08-31
TR200102523T2 (tr) 2002-02-21
NZ513831A (en) 2001-09-28
AU764051B2 (en) 2003-08-07
BR0008716A (pt) 2002-09-24
US6197770B1 (en) 2001-03-06
JP2002538136A (ja) 2002-11-12
MA25391A1 (fr) 2002-04-01
HUP0202199A2 (en) 2002-10-28
AU3386000A (en) 2000-09-21
RU2001126721A (ru) 2004-02-20
PL350340A1 (en) 2002-12-02
IL145089A0 (en) 2002-06-30
WO2000051975A1 (en) 2000-09-08
ZA200106967B (en) 2002-03-13
CN1349498A (zh) 2002-05-15
NO20014242L (no) 2001-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6121258A (en) 1,5-heterocyclic metalloprotease inhibitors
SK12452001A3 (sk) Zlúčenina vytvárajúca inhibítor metaloproteinázy, farmaceutický prostriedok, spôsob prípravy liečiva a liečivo
US6329418B1 (en) Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
CZ20023180A3 (cs) Metalloproteázové inhibitory zahrnující vedlejší heterocyklický řetězec
SK12462001A3 (sk) Inhibítory metaloproteáz
RU2245876C2 (ru) Производные сульфонамидов и фармацевтическая композиция на их основе
MXPA02009309A (es) Inhibidores de las metaloproteasas n-sustituidas que contienen cadenas laterales carboxiclicas.
SK5082002A3 (en) Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US6696456B1 (en) Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US20030162778A1 (en) Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
MXPA99002064A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors