[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SI20640A - Novi derivati eritromicina, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba kot zdravila - Google Patents

Novi derivati eritromicina, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba kot zdravila Download PDF

Info

Publication number
SI20640A
SI20640A SI9920091A SI9920091A SI20640A SI 20640 A SI20640 A SI 20640A SI 9920091 A SI9920091 A SI 9920091A SI 9920091 A SI9920091 A SI 9920091A SI 20640 A SI20640 A SI 20640A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
formula
methyl
compound
dideoxy
compounds
Prior art date
Application number
SI9920091A
Other languages
English (en)
Inventor
Constantin Agouridas
Alexis Denis
Claude Fromentin
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Publication of SI20640A publication Critical patent/SI20640A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Predmet izuma so kot novi kemični produkti kemične spojine s formulo (I), v kateri X predstavlja atom vodika ali atom halogena in Z predstavlja atom vodika ali ostanek kisline, kot tudi njihove adicijske soli s kislinami. Spojine s formulo (I) imajo antibiotske lastnosti.ŕ

Description

Novi derivati eritromicina, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba kot zdravila
Predloženi izum se nanaša na nove derivate eritromicina, na postopek za njihovo pripravo in na njihovo uporabo kot zdravila.
Predmet izuma so kot novi kemični produkti spojine s formulo (I)
v kateri X predstavlja atom vodika ali atom halogena in Z predstavlja atom vodika ali ostanek kisline, kot tudi njihove adicijske soli s kislinami.
Izmed adicijskih soli s kislinami lahko navedemo soli, tvorjene z ocetno, propionsko, trifluoroocetno, maleinsko, vinsko, metansulfonsko, benzensulfonsko, ptoluensulfonsko kislino in zlasti s stearinsko, etiljantamo ali lavrilsulfonsko kislino.
Atom halogena je npr. atom klora ali fluora in je prednostno atom fluora.
Predmet izuma so zlasti spojine s formulo (I), v katerih Z predstavlja atom vodika.
Predmet izuma so zlasti spojine, katerih priprava je prikazana v nadaljevanju v eksperimentalnem delu.
Produkti s formulo (I) imajo dobro antibiotsko aktivnost na gram pozitivne bakterije, kot stafilokoke, streptokoke, pnevmokoke.
Produkti so zlasti aktivni na soje, rezistentne na eritromicin, kot npr. Streptococcus pyogenes in Streptococcus pneumoniae in S. aureus, ki imajo induktibilno rezistenco na eritromicin.
Spojine v smislu izuma lahko torej uporabimo kot zdravila za zdravljenje infekcij z dovzetnimi mikrobi in zlasti izmed teh so stafilokokne infekcije, kot septikemije s stafdokoki, maligne obrazne ali kožne stafilokokne infekcije, piodermitisi, septične ali gnoječe se rane, turi, vranični prisad, flegmone, šeni in akne, stafilokokne infekcije, kot akutne primitivne angine ali angine po gripi, bronhialna pljučnica, pljučno gnojenje, streptokokne infekcije, kot akutne angine, otitisi, sinuzitisi, škrlatinka, pnevmokokne infekcije, kot pljučnice, bronhitisi in davica. Produkti v smislu predloženega izuma so prav tako aktivni proti infekcijam zaradi mikrobov, kot Haemophilus influenzae.
Predmet izuma so torej spojine s formulo (I) kot zdravila.
Natančneje so predmet izuma kot zdravila spojine, navedene zgoraj kot prednostne spojine.
Predmet izuma so prav tako farmacevtski sestavki, ki vsebujejo kot učinkovino vsaj enega od zdravil, definiranih zgoraj.
Te sestavke lahko dajemo bukalno, rektalno, parenteralno ali lokalno z lokalno aplikacijo na kožo in sluznice, vendar je prednosten način dajanja bukalno ali z injekcijo. Lahko so trdni ali tekoči in so v farmacevtskih oblikah, običajno uporabljanih v humani medicini, kot so npr. enostavne ali dražirane tablete, kapsule, supozitoriji, injektibilni pripravki, pomade, kreme, deli; pripravimo jih po običajnih metodah. Učinkovina ali učinkovine so lahko vdelane v ekscipiente, običajno uporabljene v teh farmacevtskih sestavkih, kot so smukec, arabski gumi, laktoza, škrob, magnezijev stearat, kakavovo maslo, vodni ali nevodni vehikli, maščobe živalskega ali rastlinskega izvora, parafinski derivati, glikoli, različna omočilna, dispergima ali emulgima sredstva, konzervima sredstva.
Ti sestavki so lahko prav tako v obliki praška, namenjenega za raztapljanje tik pred uporabo v primernem vehiklu, npr. v nepirogeni sterilni vodi.
Dajana doza je variabilna glede na zdravljeno bolezen, zadevni osebek, način dajanja in produkt, ki pride v poštev. Lahko je npr. med 50 mg in 3000 mg dnevno oralno ali v obliki injekcije pri odraslem za prednostne produkte.
Predmet izuma je prav tako postopek za pripravo, označen s tem, da spojino s formulo (Π)
v kateri X obdrži svoj prejšnji pomen in OM predstavlja ostanek acilnega radikala, podvržemo delovanju spojine s formulo (III)
Η2Ν
νη2 (III) da dobimo ustrezno spojino s formulo (IA), nato po želji podvržemo spojino s formulo (IA) delovanju sredstva s hidroksilno funkcijo pri 2' in/ali po izbiri delovanju kisline, da se iz tega tvori sol.
- reakcija spojine s formulo (II) s spojino s formulo (III) poteče znotraj topila, kot npr. acetonitrila, dimetilformamida ali pa tetrahidrofurana, dimetoksietana ali dimetilsulfoksida,
- hidrolizo estrske funkcije pri 2' izvedemo s pomočjo metanola ali vodne klorovodikove kisline,
- tvorbo soli izvedemo s pomočjo kislin po klasičnih postopkih.
Spojine s formulo (II), v katerih X predstavlja atom vodika, uporabljene kot izhodni produkti, so opisane in so v zahtevkih v evropski patentni prijavi 0 596 802.
Spojine s formulo (II), uporabljene kot izhodni produkti, v katerih X predstavlja atom fluora, lahko pripravimo, kot je navedeno v nadaljevanju v eksperimentalnem delu.
Spojina III je nov produkt in je sam po sebi predmet predloženega izuma.
Primer 1 l,12-dideoksi-3-de[(2,6-dideoksi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-riboheksopiranozil)oksi]-6-0-metil-3-okso-12,l l-[oksikarbonil-[[4-[4-(4-aminofenil)-lH-imidazoll-il]butil]imino]]-eritromicin
Pri sobni temperaturi 48 ur mešamo zmes, ki vsebuje 0,690 g produkta priprave 1, 14 ml THF, 14 ml izopropanola, 1,41 g 2'-acetata in 12-[(lH-imidazol-l-il)karboksilata 10,11 -didehidro-11 -deoksi-3-de[(2,6-dideoksi-3 -C-metil-3 -O-metil-alfa-Lriboheksopiranozil)oksi]-6-0-metil-3-okso-eritromicina ter 60 pl DBU. Zlijemo v vodo, ekstrahiramo z etil acetatom, speremo z vodo, sušimo, filtriramo in koncentriramo. Dobimo 1,54 g produkta, ki ga prevzamemo v 15 ml metanola, ki smo mu dodali 0,015 ml DBU. Metanol izženemo pod zmanjšanim tlakom in dobimo 1,44 g produkta, ki ga kromatografiramo na silicijevim dioksidu ob eluiranju z zmesjo metilen klorida, metanola, amoniaka 93-7-0,4. Dobimo 0,84 g produkta, ki ga prevzamemo v etil acetat, vodo in amoniak. Ekstrahiramo, sušimo, filtriramo, in koncentriramo. Dobimo 0,8 g produkta, ki ga kromatografiramo na silicijevem dioksidu ob eluiranju z zmesjo etil acetata, metanola, trietilamina. Dobimo 0,4 g produkta, ki ga kristaliziramo v etru, centrifugiramo in sušimo. Dobimo 0,270 g iskanega produkta. Tal. = 188 - 190 °C, masni spekter ME1+ = 826+
NMR CDC13 ppm
Št. &'H št. &XH
1 1' 4,28 (d)
2 3,86 q 2’ 3,18 (m)
3 3’ 2,45 (m)
4 3,07 (m) 4' 1,24 - 1,68 (m)
5 4,24 (d) 5' 3,53 (m)
6 5'Me 1,25 (d)
7 1,60-1,82 (m) N (Me)2 2,26 (s)
8 2,60 maskiran nch2 3,64-3,72 (m)
9 ch2 1,65 (m)
10 3,13 (m) ch2 1,85 (m)
11 3,57 (s) ch2n 3,95 (t)
12 N imidazol 7,10-7,45
13 4,94 -0 6,70 (d) 7,56 (d)
14 1,54-1,92 (m) nh2 13,53
15 0,84 (t)
2Me 1,38 (d)
4Me 1,30 (d)
6Me 1,34 ali 1,48 (s)
8Me 1,17 (d)
lOMe 1,00 (d)
12Me 1,34 ali 1,48 (s)
60Me 2,63 (s)
Priprava 1
4-(4-aminofenil)-1 H-imidazol-1 -butanamin
Stopnja A: 4-(4-nitrofenil)-1 H-imidazol
Pri 180 °C 1 uro mešamo 9,7 g 2-bromo-l-(4-nitrofenil)-etanona in 30 ml formamida. Reakcijski medij ohladimo in ga zlijemo v vodo. Spravimo na pH 1 s pomočjo raztopine klorovodikove kisline in ekstrahiramo z etil acetatom. Vodni fazi dodamo koncentriran amoniak, nasičen z natrijevim kloridom, in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo sušimo, filtriramo in koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Dobimo 7,09 g produkta, ki ga zgostimo v dietiletru, centrifugiramo in sušimo. Dobimo 4,74 g produkta, ki se tali pri 216 - 218 °C.
Stopnja B: 2-[4-[4-(4-nitrofenil)-lH-imidazol-l-il]butil]lH-izoindol-l,3(2H)-dion.
Raztopino, ki vsebuje 4,7 g produkta prejšnje stopnje in 15 ml DMF, uvedemo v zmes, ki vsebuje 1,44 g natrijevega hidrida in 12,5 ml DMF. Dodamo raztopino, ki vsebuje 7,05 g N-(4-bromobutil)ftalimida in 17,5 ml DMF. Mešamo 3 ure pri sobni temperaturi. Reakcijski medij zlijemo v zmes vode in ledu, ekstrahiramo z etil acetatom, speremo z vodo, sušimo, filtriramo in koncentriramo. Dobimo 6,77 g produkta, ki ga kromatografiramo na silicijevem dioksidu ob eluiranju z zmesjo etil acetata-trietilamina 95-5. Dobimo 2,29 g produkta, ki se tali pri 170 - 172 °C.
Stopnja C: 2-[4-[4-(4-aminofenil)-lH-imidazol-l-il]butil]lH-izoindol-l,3(2H)-dion.
Zmes 2 g produkta prejšnje stopnje, 41 ml zmesi metanola, metilen klorida (20,5 ml 20,5 ml) in 200 mg 10 % paladija na oglju mešamo pri sobni temperaturi pri tlaku vodika 3 ure. Filtriramo, speremo z zmesjo metilenklorida - metanola 50-50 in koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Dobimo 1,6 g produkta, ki ga kot takega uporabimo v naslednji stopnji.
Stopnja D: 4-(4-aminofenil)-lH-imidazol-l-butanamin
Zmes, ki vsebuje 1,6 g produkta prejšnje stopnje, 1,1 ml hidrazinhidrata in 35,5 cm3 abs.etanola, segrevamo na refluksu 24 ur. Reakcijski medij ohladimo na sobno temperaturo, filtriramo, splaknemo z etanolom, koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, prevzamemo v metilen klorid, filtriramo in koncentriramo. Dobimo 0,71 g iskanega produkta.
Primer 2
2- fluoro-l l,12-dideoksi-3-de[(2,6-dideoksi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-Lriboheksopiranozil)oksi] -6-0-metil-3 -okso-12,11- [oksikarbonil[[4-[4-(4-aminofenil)-lH-imidazol-l-il]butil]imino]]-eritromicin
Pri ravnanju kot prej iz produkta priprave 2 dobimo iskani produkt.
TLC: etil acetat/trietilamin 90-10. Rf 0,20
Priprava 2
2'-acetoksi-2-a-fluoro 12-(oksikarbonilimidazol)-11 -deoksi-10,11 -didehidro3- de[(2,6-dideoksi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-riboheksopiranozil)oksi]-6-0-metil3-okso-eritromicin
Stopnja A: 1 l-deoksi-10,1 l-didehidro-3-de[(2,6-dideoksi-3-0-metila-L-riboheksopiranozil)oksi]-6-0-metil-3-okso-eritromicin
Zmes 8,722 g 2'-acetata 1 l-deoksi-10,1 l-didehidro-3-de[(2,6-dideoksi-3-0-metil-a-Lriboheksopiranozil)oksi]-6-0-metil-3-okso-eritromicina (EP 596802) in 350 ml brezvodnega metanola mešamo 44 ur. Dobimo 8,794 g iskanega produkta.
Stopnja B: 2'-trimetilsililoksi 1 l-deoksi-10,1 l-didehidro-3-de[(2,6-dideoksi-3-0-metila-L-riboheksopiranozil)oksi]-6-0-metil-3-okso-eritromicin
Zmes, ki vsebuje 3,08 g produkta iz prejšnje stopnje, 340 mg imidazola, 32 ml brezvodnega THF in 1,06 ml heksametildisilazana, mešamo pri sobni temperaturi 4 dni. Uparimo do suhega, prevzamemo z zmesjo 60 ml metilen klorida in 60 ml 0,5 M natrijevega kislega fosfata. Reakcijsko zmes vzdržujemo ob mešanju 15 minut, dekantiramo, ekstrahiramo z metilen kloridom, sušimo in uparimo do suhega. Dobimo 3,345 g iskanega produkta.
Stopnja C: 2'-trimetilsililoksi-2a-fluoro 1 l-deoksi-10,1 l-didehidro-3-de[(2,6dideoksi-3-0-metil-a-L-riboheksopiranozil)oksi]-6-0-metil-3-okso-eritromicin
Pri -12 °C v atmosferi argona dodamo 1,24 ml 0,97 M raztopine kalijevega terc.butilata v THF v raztopino, ki vsebuje 668 mg 2'-trimetilsililoksi 1 l-deoksi-10,11didehidro-3-de[(2,6-dideoksi-3-0-metil-a-L-riboheksopiranozil)oksi]-6-0-metil-3okso eritromicina in 6,7 ml brezvodnega THF. Mešamo 5 minut in dodamo 378 mg Nfluoro dibenzensulfonimida. Mešamo 10 minut pri -12 °C in pustimo, da se povrne na sobno temperaturo v 1 uri 30 minutah. Izvedemo operacijo izolacije in čiščenja in dobimo 695 mg iskanega produkta.
Stopnja D: 2a-fluoro 1 l-deoksi-10,1 l-didehidro-3-de[(2,6-dideoksi-3-0-metil-3-0metil-a-L-riboheksopiranozil)oksi]-6-0-metil-3-okso-eritromicin
Zmes 5,476 g produkta prejšnje stopnje, 50 ml THF in 11,2 ml IM tetrabutilamonijevega fluorida v THF mešamo 3 ure 30 minut. Uparimo topilo in dodamo 37 ml etil acetata, 37 ml vode in 7,5 ml 20 % amoniaka. Mešamo 10 minut, dekantiramo, ekstrahiramo z etil acetatom, sušimo, filtriramo in koncentriramo filtrat do suhega. Dobljeni produkt kromatografiramo na silicijevem dioksidu ob eluiranju z zmesjo CH2Cl2-amoniakalni MeOH 99-1, nato 98-2, 97-3, 96-4, 95-5. Dobimo 2,452 g iskanega produkta.
Stopnja E: 2'-acetoksi-2a fluoro-1 l-deoksi-10,1 l-didehidro-3-de[(2,6-dideoksi-3-0metil-a-L-riboheksopiranozil)oksi-6-0-metil-3-okso-eritromicin
Ob mešanju 3 ure vzdržujemo 1,02 g produkta stopnje D, 10 ml metilen klorida in 241 μΐ acetanhidrida. Uparimo in dodamo 10 ml vode in 10 ml etil acetata. Pustimo 1 uro pri sobni temperaturi ob mešanju, dekantiramo, sušimo in uparimo. Dobimo 1,01 g iskanega produkta.
Stopnja F: 2'-acetoksi-2a-fluoro-12-(oksikarbonilimidazol)-11 -deoksi10,11 -didehidro-3 -de[(2,6-dideoksi-3 -C-metil-3 -0-metil-a-L-riboheksopiranozil)oksi]-6-0-metil-3-okso-eritromicin
Pri 0 °C dodamo 3,88 g karbonildiimidazola in 24 μΐ DBU v raztopino, ki vsebuje 1,01 g produkta prejšnje stopnje in 10 ml brezvodnega THF. Uparimo THF in dodamo 10 ml vode in 10 ml etil acetata. Reakcijsko zmes vzdržujemo ob mešanju 10 minut, ekstrahiramo, sušimo in uparimo. Dobimo 0,902 g iskanega surovega produkta, ki ga kromatografiramo ob eluiranju z zmesjo etil acetata-trietilamina 96-4. Dobimo 0,573 g iskanega produkta.
PRIMERI FARMACEVTSKIH SESTAVKOV
Pripravimo tablete, ki vsebujejo:
produkt primera 1 150 mg ekscipient q.s.p. 1 g podrobnosti ekscipienta: škrob, smukec, magnezijev stearat produkt primera 2 150 mg
-1010 ekscipient q.s.p.
podrobnosti ekscipienta: škrob, smukec, magnezijev stearat Prav tako pripravimo injekcijske raztopine iz spojin v obliki soli.
FARMAKOLOŠKA ŠTUDIJA PRODUKTOV V SMISLU IZUMA
A - Metoda razredčenj v tekočem mediju
Pripravimo serijo epruvet, v katerih porazdelimo enako količino sterilnega hranilnega medija. V vsako epruveto porazdelimo naraščajoče količine produkta, ki ga je treba preučiti, nato vsako epruveto cepimo z bakterijskim sojem. Po inkubaciji 24 ur v kopeli pri 37 °C ocenimo inhibiranje rasti s presvetljevanjem, kar omogoča, da določimo minimalne inhibitome koncentracije, izražene v pg/cm3. Dobili smo naslednje rezultate:
Pr. 1
Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae
2,5
1,2
Pr. 2
0,3
0,150
Za
AVENTIS PHARMA S.A.:

Claims (9)

  1. Patentni zahtevki
    1. Kot novi kemični produkti spojine s formulo (I) v kateri X predstavlja atom vodika ali atom halogena in Z predstavlja atom vodika ali ostanek kisline, kot tudi njihove adicijske soli s kislinami.
  2. 2. Spojine s formulo (I), označene s tem, da v njih X predstavlja atom fluora.
  3. 3. Spojine s formulo (I), definirane v zahtevku 1 ali 2, označene s tem, da Z predstavlja atom vodika.
  4. 4. Kot nov kemičen produkt, definiran v zahtevku 1, naslednja spojina:
    ll,12-dideoksi-3-de[(2,6-dideoksi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-Lriboheksopiranozil)oksi] -6-0-metil-3 -okso-12,11 - [oksikarbonil [[4- [4-(4-aminofenil)lH-imidazol-l-il]-butil]-imino]]-eritromicin.
  5. 5. Kot nov kemičen produkt, definiran v zahtevku 1, naslednja spojina:
    2-fluoro-11,12-dideoksi-3-de[(2,6-dideoksi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-Lriboheksopiranozil)oksi]-6-0-metil-3-okso-12,ll-[oksikarbonil[[4-[4-(4-aminofenil)lH-imidazol-l-il]-butil]-imino]]-eritromicin.
    -1212
  6. 6. Postopek za pripravo spojin s formulo (I), definiranih v kateremkoli od zahtevkov 1 do 5, označen s tem, da spojino s formulo (II) v kateri X obdrži prejšnji pomen in OM predstavlja ostanek acilnega radikala, podvržemo delovanju spojine s formulo (III)
    H2N nh2 (III) da dobimo ustrezno spojino s formulo (IA), nato po želji podvržemo spojino s formulo (IA) delovanju sredstva s hidroksilno funkcijo pri 2' in/ali po izbiri delovanju kisline, da iz tega tvorimo sol.
  7. 7. Kot nov kemičen produkt spojina s formulo (III), definirana v zahtevku 5.
  8. 8. Kot zdravilo spojine s formulo (I) definirane v kateremkoli od zahtevkov 1 do 5, kot tudi njihove adicijske soli s farmacevtsko sprejemljivimi kislinami.
  9. 9. Farmacevtski sestavki, označeni s tem, da vsebujejo kot učinkovino vsaj eno zdravilo po zahtevku 8.
SI9920091A 1998-11-10 1999-11-09 Novi derivati eritromicina, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba kot zdravila SI20640A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9814145A FR2785612A1 (fr) 1998-11-10 1998-11-10 Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
PCT/FR1999/002718 WO2000027857A2 (fr) 1998-11-10 1999-11-09 Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20640A true SI20640A (sl) 2002-02-28

Family

ID=9532584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9920091A SI20640A (sl) 1998-11-10 1999-11-09 Novi derivati eritromicina, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba kot zdravila

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6455505B2 (sl)
EP (1) EP1016669B1 (sl)
JP (1) JP4698783B2 (sl)
KR (1) KR100567695B1 (sl)
CN (2) CN100351238C (sl)
AR (1) AR025814A1 (sl)
AT (1) ATE232879T1 (sl)
AU (1) AU766138B2 (sl)
BR (1) BR9915236A (sl)
CA (1) CA2350651C (sl)
CZ (1) CZ20011622A3 (sl)
DE (1) DE69905447T2 (sl)
DK (1) DK1016669T3 (sl)
EA (1) EA200100533A1 (sl)
ES (1) ES2189365T3 (sl)
FR (1) FR2785612A1 (sl)
HR (1) HRP20010335B1 (sl)
HU (1) HUP0104035A3 (sl)
IL (2) IL142996A0 (sl)
NO (1) NO20012272L (sl)
NZ (1) NZ511609A (sl)
PL (1) PL348098A1 (sl)
PT (1) PT1016669E (sl)
SI (1) SI20640A (sl)
TR (1) TR200101286T2 (sl)
TW (1) TWI237027B (sl)
WO (1) WO2000027857A2 (sl)
ZA (1) ZA200103801B (sl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2212655T3 (es) 1999-01-27 2004-07-16 Pfizer Products Inc. Antibioticos de cetolidos.
OA11945A (en) 1999-05-24 2006-04-13 Pfizer Prod Inc 13-Methyl erythromycin derivatives.
DE60104240T2 (de) 2000-06-30 2005-08-04 Pfizer Products Inc., Groton Makrolid-Antibiotika
JP2004017020A (ja) * 2002-06-20 2004-01-22 Sony Corp コーティング方法および被コーティング粒子
US7601695B2 (en) 2003-03-10 2009-10-13 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial agents
US20080287376A1 (en) * 2004-07-28 2008-11-20 Mohammad Salman Ketolide Derivatives as Antibacterial Agents
US20090170790A1 (en) * 2004-10-25 2009-07-02 Biswajit Das Ketolide derivatives as antibacterial agents
WO2009055557A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of macrolide antibacterial agents
EP3031460A1 (en) 2008-10-24 2016-06-15 Cempra Pharmaceuticals Inc. Biodefenses using triazole-containing macrolides
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
EP2475253B1 (en) 2009-09-10 2016-10-26 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating malaria, tuberculosis and mac diseases
DK2550286T3 (en) 2010-03-22 2016-02-29 Cempra Pharmaceuticals Inc CRYSTALLINE FORMS OF A MACROLID AND APPLICATIONS THEREOF
US9051346B2 (en) 2010-05-20 2015-06-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing triazole-containing ketolide antibiotics
KR20180110181A (ko) 2010-09-10 2018-10-08 셈프라 파마슈티컬스, 인크. 질환을 치료하기 위한 수소결합 형성 플루오로 케토라이드
MX2014011537A (es) 2012-03-27 2015-02-10 Cempra Pharmaceuticals Inc Formulaciones parenterales para la administracion de antibioticos macrolidos.
RU2015138796A (ru) 2013-03-14 2017-04-19 Семпра Фармасьютикалс, Инк. Способы и составы для лечения респираторных заболеваний
EP2968384A4 (en) 2013-03-15 2017-02-15 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents
EP2988597B1 (en) 2013-04-04 2022-06-08 President and Fellows of Harvard College Macrolides and methods of their preparation and use
CA2963815A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 President And Fellows Of Harvard College 14-membered ketolides and methods of their preparation and use
JP2018509452A (ja) 2015-03-25 2018-04-05 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 修飾デソサミン糖をもつマクロライドおよびその使用
EP3190122A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-12 LEK Pharmaceuticals d.d. A novel synthetic pathway towards solithromycin and purification thereof
CN106432383A (zh) * 2016-09-14 2017-02-22 重庆两江药物研发中心有限公司 索利霉素及其中间体的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
IL114589A (en) * 1990-11-21 1999-12-22 Roussel Uclaf Intermediates for the preparation of the history of erythromycin
FR2669337B1 (fr) * 1990-11-21 1995-03-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments.
FR2697524B1 (fr) * 1992-11-05 1994-12-23 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2727969B1 (fr) * 1994-12-09 1997-01-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2742757B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
PL188173B1 (pl) * 1996-09-04 2004-12-31 Abbott Lab Pochodne erytromycyny, sposób wytwarzania pochodnych erytromycyny i środek o działaniu przeciwbakteryjnym
US6165986A (en) * 1997-03-10 2000-12-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin a derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69905447T2 (de) 2003-07-24
JP2000143689A (ja) 2000-05-26
PL348098A1 (en) 2002-05-06
CZ20011622A3 (cs) 2001-09-12
EA200100533A1 (ru) 2001-10-22
WO2000027857A3 (fr) 2000-08-17
IL142996A (en) 2006-12-10
US6407257B1 (en) 2002-06-18
WO2000027857A2 (fr) 2000-05-18
NO20012272D0 (no) 2001-05-09
PT1016669E (pt) 2003-07-31
TWI237027B (en) 2005-08-01
HRP20010335A2 (en) 2002-06-30
HRP20010335B1 (en) 2003-08-31
CA2350651A1 (fr) 2000-05-18
US20020013281A1 (en) 2002-01-31
ZA200103801B (en) 2002-05-10
CN100351238C (zh) 2007-11-28
CN1333782A (zh) 2002-01-30
DK1016669T3 (da) 2003-05-26
IL142996A0 (en) 2002-04-21
DE69905447D1 (de) 2003-03-27
NO20012272L (no) 2001-07-10
AU766138B2 (en) 2003-10-09
CN1814592A (zh) 2006-08-09
CN1240708C (zh) 2006-02-08
NZ511609A (en) 2003-07-25
AR025814A1 (es) 2002-12-18
AU1052600A (en) 2000-05-29
JP4698783B2 (ja) 2011-06-08
EP1016669A1 (fr) 2000-07-05
US6455505B2 (en) 2002-09-24
FR2785612A1 (fr) 2000-05-12
ATE232879T1 (de) 2003-03-15
KR100567695B1 (ko) 2006-04-05
EP1016669B1 (fr) 2003-02-19
TR200101286T2 (tr) 2001-09-21
HUP0104035A3 (en) 2003-12-29
ES2189365T3 (es) 2003-07-01
KR20010080970A (ko) 2001-08-25
CA2350651C (fr) 2010-07-20
BR9915236A (pt) 2002-01-08
US20020028781A1 (en) 2002-03-07
HUP0104035A2 (hu) 2002-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI20640A (sl) Novi derivati eritromicina, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba kot zdravila
JP2992540B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
EP0676409B1 (fr) Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments
JP4102440B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用
JPH06199887A (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての用途
AU772171B2 (en) New derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments
US6313101B1 (en) Derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments
JPH08231583A (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
FR2732684A1 (fr) Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JP5188520B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、製造方法及び医薬としての利用
JP2000514817A (ja) エリスロマイシンの新規な誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての使用
JP2001506620A (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの医薬としての利用
JP2003534231A (ja) 新規の６−デオキシエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用
CZ417699A3 (cs) Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv
MXPA99000571A (en) New derivatives of erythromycin, its procedure for preparation and its application as a medicine

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20050822