SE452324B - 7-beta-/alfa-syn-metoxiimino-alfa(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido/-3-/(1,2,3-tiadiazol-5-yltio) metyl/-3-cefem-4-karboxylsyra samt derivat derav och farmaceutiska kompositioner derav - Google Patents

Description

452 324 2 ceutiskt godtagbara icke toxiska salterna därav. Dessa före- ningar är antibakteriella medel som är verksamma gentemot både grampositiva och gramnegativa bakterier.

Föreliggande uppfinning innefattar vidare kompositioner inne- hållande dessa föreningar samt sätt att använda föreningarna.

Beskrivning av föredragna utföringsformer Föreningarna enligt uppfinningen kan uppdelas i två under- släkten: s _ 'fïgN f N-ocu3 I l u s N c-c-:QH ----]/ u ä _ F 'I ll (Ia) O-=-_- N / ChZ-a s /31 COOH :Wi H H (Ib)- vari är cl"c6_alkyl.

En föredragen utföringsform representeras av formeln Ib, är C -C -alkyl. vari Rl 1 6 En mera föredragen utföringsform representeras av formeln Ib, vari Rl är metyl. 452 324 Den mest föredragna utföringsformen representeras av formeln Ia.

De nya föreningarna enligt uppfinningen kan framställas i fri syraform enligt flödesschemata A, B eller C; FLÖDESSCHEMA A -c-NH / 0 *I Il ö ÛIN / CH2-0~C-CH3 + M-SJ S (II) COOH (III) HZN-(S I :IT-omg NJ-c-fi-Nn 5 R-"fi (I) o O- 1/_cH2-s 452 324 Förening II, 7-beta-[ålfa-syn-metoxiimino-alfa-(2-aminotiazol- -4-yl)-acetamid§}3-(acetoximetyl)~3-cefem-4-karboxylsyra, även kallad cefotaxim, framställes enligt den metod som anges i den sydafrikanska patentskriften 7801870.

Förening III, l,2,3-tiadiazol-5-tiol, vari R är väte eller Rl och Rl är Cl-C6-alkyl, och M är väte eller en alkalimetall- katjon, framställes enligt den metod som anges av P. Demaree, M. Doria och J. Muchowski, "Five-Membered Heterocyclic Thiones, Part VII (l,2): l,2,3-Thiadiazole-5-thiolates', J. Hetero.

Chem. l5: 1295 (1978). I föreliggande sammanhang avser ut- trycket "Cl-C6-alkyl" en rak- eller grenkedjig, envärd substi- tuent bestående enbart av kol och väte och inte innehåller någon omättnad samt uppvisar l-6 kolatomer. Exempel på sådana grupper är metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-hexyl, 2-metylpentyl och liknande. Exempel på lämpliga alkali- metallkatjoner för M är natrium och kalium.

Enligt flödesschema A behandlascefalosporinföreningen II +n med tiadiazolföreningen III i ett polärt lösningsmedel vid ungefär pH 6-7,5, företrädesvis ungefär 7-7,5, vid ungefär 40-700C (företrädesvis ungefär 65°C) i ungefär 4-12 timmar, företrädesvis ungefär 6-12 timmar. Reaktionsblandningen kyles därefter och surgöres till ungefär 2,5~3,0 och den erhållna produkten tillvaratages på konventionellt sätt.

En mångfald olikartade polära lösningsmedel användes för reaktionsblandningen såsom exempelvis acetonitril, dimetyl- formamid, dimetylsulfoxid, tetrahydrofuran, lägre alkylalko- holer, etoxylerade etrar såsom diglym, lägre alkylftalater, lägre alkylketoner, etc. Företrädesvis utgöres lösningsmedlet av dietyleter, aceton, etylalkohol och blandningar därav.

Mer företrädesvis utgöres lösningsmedlen av vattenhaltiga blandningar av etylalkohol och aceton. Speciellt föredraget sâsom.lösningsmedel är vatten.

Reaktionen utföres vid varje pH mellan 6 och 7,5, men extrem surhet eller basicitet förstör beta-laktamringen och resulterar 452 324 i icke önskade produkter. Ett föredraget pH-intervall är 7-7,5.

Reaktionen fortskrider vid varje temperatur mellan ungefär 40 och 70°C, men en temperatur av 6500 är föredragen. Reak- tionen utföres lämpligast vid atmosfärstryck, men det är möj- ligt att arbeta under tryck eller under vakuum. Reaktions- blandningen kan upphettas i 4-12 timmar, men 6-12 timmar före- drages.

Vid slutet av reaktionstiden kyles reaktionsblandningen och surgöres, företrädesvis till pH 2,5-3,0. Ett lägre pH är inte rekommenderbart, emedan aminoheterocykeln tenderar att åter- upplösas och ett högre pH är inte effektivt med avseende på utfällning av den önskade slutprodukten. Varje utspädd mine- ralsyra såsom svavelsyra eller klorvätesyra användes för att surgöra reaktionsblandningen, men lN klorvätesyra föredrages.

Slutprodukten tillvaratages på varje konventionellt sätt, såsom exempelvis genom filtrering, kromatografi etc.

Eventuellt kan aminogruppen i tiazolgruppen skyddas under den ovan beskrivna reaktionssekvensen medelst en lätt avlägs- ningsbar aminoskyddsgrupp utvald från de som är välkända för en fackman inom peptidkemin, t.ex. trityl, bensyl, benshydryl, kloracetyl, trikloracetyl, etc. Jämför även de sydafrikanska patentskrifterna 7801870 och 757892. Om aminogruppen skall skyddas på detta sätt måste den enligt ovan isolerade produk- ten behandlas med ett lämpligt medel för avlägsning av skydds- gruppen för erhållning av den önskade produkten med formeln I. 452 324 6 FLÖDESSCHEMA B 5 N-ocng ,___\ Rz-NH ~< flæoofl I + (h-Jï- N=c=N N .

(IV) (v) COOH I -0cH3 + H2N_ s R+N Rz-NHÅ 0 (hv GHz-sis - 2 (VI) k 1 ( V1 I) s III-omg R -NH | s 2 \ \ c-ï-NH- / - N N R o=__N / ang-s S) (VIII) S N-ocH3 NH2< I clzl--c-Nfv- /S\ R N N (go-vä. \\cHs/\\1 --u /- z~ l S) (I) ooH 452 324 Förening IV, 2-(2-R2-amino-4-tiazolyl)-2-syn-metoxiimino- âttiksyra, vari R är en lätt avlägsningsbar aminoskydds- grupp som är välkänd för fackmannen, framställes enligt den metod som anges i den belgiska patentskriften 850.662 eller i de sydafrikanska patentskrifterna 7703775, 772030 och 7507892. Exempel pâ lämpliga aminoskyddsgrupper är de som van- ligen användes inom peptidkemin såsom alkylkarbonyl, t.ex. formyl, acetyl, propionyl; alkoxikarbonyl, t.ex. t-butoxikarbo- nyl; alkoxialkylkarbonyl, t.ex. metoxiacetyl, metoxipropionyl; substituerad alkoxikarbonyl, t.ex. trikloroetoxikarbonyl; aralkoxikarbonyl, t.ex. bensyloxikarbonyl; substituerad ar- alkoxikarbonyl, t.ex. p-nitrobensyloxikarbonyl; och trítyl.

Trityl föredrages.

Förening VII, 7-amino-3-(l,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl-3- är cefem-4-karboxylsyra, vari R är väte eller Rl, varvid R1 Cl-C6-alkyl, framställes enligt den metod som anges av G.S. Lewis och P.H. Nelson, "3-/1,2,3-Thiadiazol-5-ylthio)- methyl/cephalosporins", J. Med. Chem 22(lO): 1214 (1939). W; Enligt flödesschema B bringas förening IV att reagera med dicyklohexylkarbodiimid (förening V) i ett lösningsmedel såsom metylenklorid, kloroform eller etylacetat under omröring vid O-5°C i 15-45 minuter och därefter vid rumstemperatur ~ i l-2 timmar åtföljt av filtrering. Filtratet innehållande förening VI (vari R2 har ovan angiven betydelse) kyles i ett is/metanol-bad och bringas att reagera med en kall lösning av förening VII (vari R har ovan angiven betydelse) och trietylamin i samma lösningsmedel såsom ovan. Denna bland- ning omröres vid 0-5OC i 15-45 minuter och därefter vid rums- temperatur över natten. Reaktionsblandningen extraheras i följd med kall utspädd mineralsyra, kallt vatten, kall salt- lösning samt torkas. Avdunstning av lösningsmedlet ger en olja, som löses i en lzl-blandning av dioxan och eter; dietyl- amin tillsättes och lösningen kyles och filtreras för erhåll- ning av dietylammoniumsaltet av 2-(2-R2-amino-4-tiazolyl)- -2-syn-metoxiiminoättiksyra såsom biprodukt. Filtratet ut- spädes med eter, kyles och filtreras för erhållning av 452 324 7-[2-(2-R2-amino-4-tiazolyl)-2-syn-metoxiiminoacetamidqj-3- -(1,2,3-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4~karboxylsyra (före- ning VIII, vari R och R2 har ovan angiven betydelse) i form av dietylammoniumsaltet.

Detta salt bringas att reagera med ett lämpligt medel utvalt för att avlägsna den speciellt använda R2-skyddsgruppen.

Dessa medel är välkända för fackmannen. När R2 är trityl, föredrages behandling med 80 % myrsyra vid rumstemperatur i 1-4 timmar. Reaktionsblandningen utspädes därefter med vatten och filtreras. Filtratet indunstas vid 25-35°C och produkten fälles ur eter för erhållning av den önskade produkten med formeln I. 5 N R2-NH-<§ä::ü_g (IV) N M c (IX) N H RZ-NH- \ \ C N FLÖD 452 324 9 ESSCHEMA C -OCH3 COOH -OCH3 -coc1 + -ocng _¶_Ng__ O N-ocH3 N c-c-NH- R_____ ___.. S N HZN __N(ïQ-cH2-s~& s 0” coon (VII) of-N RTN I / CH2_S__< ä! (VIII) _ o S' oofl /5 R-7--N o/J F-N /I OOH 452 324 10 Enligt flödesschema C omvandlas förening IV enligt defini- tionen ovan till 2-(2-R2-amino-4-tiazolyl)-2-syn-metoxiimino- karbonylklorid (förening IX) på följande sätt: Förening IV och en molekvivalent av en tertiär organisk amin (företrädes- vis trietylamin) löses i ett icke-hydroxyliskt organiskt lös- ningsmedel (t.ex. metylenklorid, kloroform, koltetraklorid; metylenklorid eller kloroform föredrages) och kyles. Till den- na kalla omrörda blandning sättes fosforpentaklorid i flera portioner under 15-30 minuter och reaktionsblandningen omröres vid O-50C i ytterligare 15-45 minuter åtföljt av omröring i ungefär en timme vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen indunstas därefter vid förminskat tryck, återupplöses i kloro- form eller metylenklorid och indunstas åter. Återstoden upp- tages i aceton och filtreras för erhâllning av den kristallina trietylammoniumhydroklorid-biPr0åukten, som bortkastas.

Acetonfiltratet innehållande förening IX (vari R2 har ovan angiven betydelse) sättes under ungefär 30 minuter till en omrörd iskall lösning av 7-amino-cefalosporansyra-tiohetero- cyklo (förening VII enligt definitionen ovan) i vatten/aceton -(3:2 volym/volym) innehållande l molekvivalent av en svag bas såsom natriumbikarbonat och 2 molekvivalenter av en organisk tertiär amin, företrädesvis trietylamin. Denna reaktionsbland- ning omröres vid rumstemperatur i ungefär en timme, surgöres ° till pH 2 med utspädd vattenhaltig syra (t.ex. 4N klorväte- syra), utspädes med vatten, extraheras upprepade gånger med ett organiskt lösningsmedel såsom metylenklcrid, kloroform, etylacetat, bensen, etc. (etylacetat föredrages), tvättas upprepade gånger med vatten, torkas och indunstas för erhåll- ning av slutprodukten med formeln VIII (enligt definitionen ovan).

Behandling med ett lämpligt medel för avlägsning av den spe- ciellt använda R2-skyddsgruppen ger den önskade produkten med formeln I. ' Produkten med formeln I framställd enligt flödesschema A, B eller C kan omvandlas till en farmaceutiskt godtagbar ester 452 324 ll eller salt genom behandling med motsvarande alkohol eller bas.

Uttrycket "farmaceutiskt godtagbara icke-toxiska estrar eller salter" avser de estrar eller salter av moderföreningen, som inte signifikant ogynnsamt påverkar de farmaceutiska egen- skaperna (t.ex. toxicitet, effektivitet, etc.) för moderföre- ningen såsom är vanligt förekommande inom den farmaceutiska tekniken. Föredragna estrar är pivaloyloximetyl, metoximetyl, ftalidyl, bensamidometyl, l'-etoxikarbonyloximetyl. Salterna enligt uppfinningen är farmaceutiskt godtagbara katjonsalter med avseende på syradelen. Alkalimetallkatjoner, t.ex. natrium och kalium, föredrages. Särskilt föredraget är natriumsaltet.

För ändamålet enligt uppfinningen bör det förstås att före- ningarna med formeln I är ekvivalenta med avseende på deras farmaceutiskt godtagbara icke-toxiska katjonsalter.

Det är helt allmänt föredraget att de respektive produkterna av varje steg som beskrives ovan i flödesschemata A, B eller C, separeras och/eller isoleras före dess användning såsom ut- gångsmaterial i efterföljande steg. Separation och isolering kan utföras enligt varje lämpligt reningsförfarande såsom exempelvis indunstning, kristallisation, kolonnkromatografi, tunnskiktskromatografi, destillation, etc. Specifika exempel på typiska separations- och isoleringsförfaranden kan ges med hänvisning till de exempel som beskrives nedan; emellertid kan man givetvis även använda andra ekvivalenta separatione- förfaranden. Det bör även förstås att när typiska reaktions- betingelser (t.ex. temperaturer, molförhållanden, reaktions- tider) angetts kan betingelser både ovan och under dessa intervall även användas även om de i allmänhet är mindre lämp- liga.

Föreningarna enligt uppfinningen är biologiskt aktiva och uppvisar potent antibakteriell aktivitet vid testning enligt Mueller-Hintons agarutspädningsmetod. Resultaten anges i tabellerna I, II och III.

I tabell I kodifieras föreningarna på följande sätt: 452 324 Förening Ia Förening II l2 7beta-Åâlfa-syn-metoxiimino-alfa-(2-amino- ' tiazol-4-yl)acetamidqf-3-[Kl,2,3-tiadiazol- -Sëyltio)metyL7-3-cefem-4~karboxylsyra cefalotin (Lilly) 452 324 l3 Tabell I Minsta inhiberande koncentration mcg/ml Förening Organism Ia II Gramnegativa Klebsiella pneumoníae STFD-79-16 -015 1 " " ssc-vs-l -015 1 " oxytoca K-81-6 -03 2 Enterobacter aerogenes STFD-79-IA -03 123 " cloacae K-79-16 -25 >l28 " " K-sl-aa -12 64 Serratía marcescens TUL_7g-15 1 >l28 " I QHC-77-2 1 >12g " K-81-39 _12 >12g Proteus morganíí K-79-25 .015 >l28 " " K-77-3 4 >l28 " rettgeri N-76-1 .015 >l28 Provídencía stuartti K-81-29 .O6 >l28 Escherícbía coli STFD-79-20 .Ol5 4 " " #311 .O3 4 " " K-81-14 .O6 64 Salmonella sp._ SSC-79-57 .25 64 " (arlzona) QHc~77-3 .03 2 ¶ Citrobacter sp. K-81-27 .O3 1 Acinetobacter sp. STFD-79-17 16 >l28 " " K-77-1 4 >l28 r I: K-77-6 16 >l28 Pseudomonas aerugínosa SSC-78-13 64 >l28 "_ " 12-4-4 32 >l28 " " TUL-78-2 128 >l28 'Grampositi§a Enterococcus sp. OSU-75-1 32 32 ; " " SM-77-15 32 32 Staphylococcus aureus SSC-79-18 .25 .25 " " FU-79-19-2 .5 .5 " " SSC-80-15 -5 -5 " " Smith -25 -lls 452 I tabell Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening 324 14 II kodifieras föreningarna på följande sätt: Ia = 7beta-Åâlfia-syn-metoxiimino-alfa-(2-amino- tiazol-4-yl)acetamidqj-3-jl,2,3-tiadiazol-5- -yltio)metylf-3-cefem-4-karboxylsyra II = cefotaxim (Hoechst) III = cefmenoxim (Takeda) IV = ceftizoxim (Fujisawa) V = moxalaktam (Lilly) VI = Cefoxitin (Merck) VII = cefaperazon (Pfizer) 452 324 15 .vi æNN oN Nm mNNA Nm mN .N .NNnmš : N _ N .N N N N mN. ÉNJNN ._ N N N m. N N NN. .N.N..mN : N .N .N N .N N m. Nwumß __ N .N .N .N .N N mN. mmumß ._ N N N m. N N mN. æm|mß : N N .N N N N mN. mm|mß ._ N N .N m. N N mN. mNumß ._ N N .N m. N N mN. ßNamß omm >fluNmommmEmuumN|muwn .wzmpam msuuouogsmmum N Nw MW ä .Q N ß. _.

N N .N .N .N N m. .N72 _. .

N N .N N N N mN. :amß : N. N N m. N m. NN. NN|mN ._ m. N N N N m. NN. oNfmß ._ m. N N N N m. NN. m|mß ._ m. N N m. N m. NN. Tmß _.

N N w N .N N m. mumß ._ m. N N N N m. NN. m|mß om >NumwwcmmEmuumN|muwQ .mzmuam m:uoouoN>smmum NN> N> > >N NNN NN mN wdfiiwhßh , Em«EmwuO NE\moE .cofiumuucmocox mflcmnmnmfi:N mumcflï HN. NNwnmN. 452 324 16 I tabell III kodifieras föreningarna på följande sätt: Förening Ib(i): Förening II: 7-beta-Åålfa-syn-metoxiimino-alfa-(2~amino- tiazol-4-yl)acetamidqz-3-¿Yl,2,3-tiadiazol- -4-metyl-5-yltio)metyl]>3-cefem-4-karboxyl- syra cefalotin (Lilly) 452 324 17 Tabell III Minsta inhiberande koncentration mc ml Förenin Organism Ib(i) II Klebsiella pneumoníae STFD-79-6 <,03 .5 " -" SSC-78-1 É-03 1 " " AD 2.03 .O3 Enterobacter aerogenes STFD-79-14 -12 >l28 " cløacae K-79-16 .25 >l28 Serratía marcescens TUL-78-15 2 >l28 " " QHC-77-2 2 >l28 Proteus morganíi K-79-25 <.03 >l28 " tettgeri N-76-1 3.03 >l28 Escherichía coli STFD-79-20 <-03 2 II Il -'O6 4 " " ESS 22-31 <-03 < -03 " " ATCC 25922 3.03 “2 Salmonella sp. SSC-79-57 1 64 " ' (arízona) QHC-77-3 .O6 2 Acinetobacter sp. STFD-79-17 32 >l28 " " K-77-1 4 >l28 Pseudomonas aerugínosa SSC-78-13 64 >l28 " " 12-4-4 64 >12s " " ATCC 27853 64 >l28 Enterococcus sp. OSU-75-1 8 16 " " SM-77-15 3 16 Staphylccoccus aureus SSG-79-18 .25 .12 ' " FU-79-19-2 .5 .12 " " Smith .25 .O3 " " SSC-80-15 1 -5 Micrococcus luteus PCI 1001 í.O3 .O3 452 324 18 De nya föreningarnas användbarhet demonstreras vidare med hänvisning till deras förmåga att reglera systemiska letala infektioner hos möss. Vid testet användes möss av honkön av stammen "Charles River Laboratories CD-1" vardera vägande 2012 g. Mössen infekterades genom intraperitoneal injektion av till- räckligt med bakterier (jämför tabell 2) i antingen 0,5 ml 5% mucin (S. aureus-stammar) eller buljong (S. pyogenes eller E. coli) för avdödning av 95-100 % av icke behandlade möss inom 48 timmar.

Mössen behandlades med subkutan injektion 30 minuter efter infektion med testläkemedlet i varierande doser i 0,5 ml O,2% vattenhaltig agar. överlevnadstalen 7 dagar efter injek- tion antecknades. Resultaten av tre separata prov med före- aning Ia sammanfördes och upptas i tabell IV såsom median- effektiva doser (EDSO), som bestämdes genom probitanalys.

Föreningarna i tabell IV kodifieras på följande sätt: Förening Ia = 7beta-[alfa-syn-metoxiimino-alfa-(2-amino- tiazol-4-yl)~acetamidq]-3-[Yl,2,3-tiadiazol- -5-yltio)metylfe3-cefem-4-karboxylsyra Tabell IV Infekterande bakterier Medianeffektiv dos (ED Ing/kg (95 % konfidensgräns) Förening Ia 50) Staphylococcus aureus Smith 2,9 (214-316) Staphylococcus aureus Fu-79-2 6,1 (4,4-8,4) Staphylococcus pyogenes C203 0,l _ (0,08~O,l3) Escherichia coli 311 0,35 (O,28-0,44) 452 324 19 De aktiva föreningarna enligt uppfinningen är effektiva vid behandling av bakterieinfektioner hos varmblodiga djur vid tillförsel parenteralt i mängder varierande från ungefär 15 mg till ungefär 200 mg per kg kroppsvikt per dag. Ett föredraget doseringsintervall är från ungefär 20 mg till ungefär 60 mg per kg kroppsvikt och dag. En föredragen doseringsenhet inne- håller ungefär l5 mg till ungefär 2 g av den aktiva föreningen.

En mer föredragen doseringsenhet innehåller ungefär 50 mg till ungefär 1 g aktiv förening. Doseringsenheterna regleras så att totalt ungefär 4-12 g av den aktiva föreningen till- föres under en 24-timmarsperiod när det gäller en patient med ungefär 70 kg kroppsvikt. Denna dosering kan anpassas för erhållning av den optimala terapeutiska responsen. En före- dragen dosering för icke livshotande infektioner är exempel- vis ungefär 15-200 mg per kg kroppsvikt och dag; för allvar- liga eller livshotande infektioner kan doseringen ökas upp till 350 mg per kg kroppsvikt och dag. Ett flertal delade doser kan tillföras dagligen eller också kan doseringen minskas proportionellt i enlighet med förhållandena vid den terapeu- n; tiska situationen ifråga.

Dessa aktiva föreningar kan tillföras enligt många lämpliga metoder, exempelvis intravenöst, intramuskulärt, subkutant eller intraperitonealt. ° Lösningar eller suspensioner av dessa aktiva föreningar såsom en fri bas eller farmakologiskt godtagbara salter kan fram- ställas i vatten som lämpligen är blandat med ett ytaktivt medel såsom hydroxipropylcellulosa. Dispersioner kan även framställas i glycerol, flytande polyetylenglykoler samt bland- ningar därav i oljor. Under vanliga lagrings- och användnings- betingelser innehåller dessa preparat ett konserveringsmedel för att förhindra tillväxt av mikroorganismer.

De farmaceutiska former som är lämpliga för injektion inne- fattar sterila vattenlösningar eller dispersioner i vatten samt sterila injicerbara lösningar eller dispersioner. I samt- liga fall måste formen vara steril och tillräckligt flytande 452 324 20 för att möjliggöra användning av en injektionsspruta. De måste vara stabila under betingelserna vid tillverkning och lagring och måste bevaras gentemot förorening av mikroorganismer såsom bakterier och svampar. Bäraren kan vara ett lösningsmedel eller ett dispersionsmedium exempelvis innehållande vatten, etanol, polyol (t.ex. glycerol, propylenglykol och flytande polyetylenglykol), lämpliga blandningar därav samt vegeta- biliska oljor.

Ytterligare förståelse av uppfinningen erhålles med ledning av de nedan angivna, icke begränsande preparationerna och exemplen. Om inte annat anges så avser alla ovan och nedan angivna temperaturer och temperaturintervall Celsius-systemet och rumstemperatur avser ungefär 20°C. Uttrycket procent (%) hänför sig till viktprocent och uttrycken "mol" och liknande avser grammol. Uttrycket “ekvivalent" avser en kvantitet av en reagent som med avseende på moler motsvarar molerna av den föregående eller efteråt förekommande reaktanten som anges i ifrågavarande preparation eller exempel i form av moler eller bestämd vikt eller volym.

Exempel 1. 7beta-[alfa-syn-metoxiimino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acet- amido]-3-[Yl,2,3-thiadiazol-5-yltio)metylf-3~cefem-4-karboxyl-. s ra En lösning av 245 mg av natriumslatet av 7beta-[älfa-syn-metoxi- imino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-cefalosporansyra och 78 mg av kaliumsaltet av l,2,3-tiadiazol-5-tiol i 5 ml vatten upphettades vid 65oC vid pH 7,3 i 6 timmar. Lösningen extraherades med etylacetat och inställdes på pH 2,5 med lN klorvätesyra. Den bildade fällningen tillvaratogs genom filt- rering för erhållning av 70 mg av den önskade produkten i “Br 5,62 (beta-laktamkarbo- form av en gulbrun fast substanm/Imax nyl). 452 324 21 Exemgel 2. 7beta-[älfa-syn-metoxiimino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)-aceta- midqj-3-[(l,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyll-3-cefem~4-karboxylsyra 3,17 g dicyklohexylkarbodiimid sattes till en lösning av 13,0 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-syn-metoxiiminoättiksyra i 60 ml metylenklorid. Blandningen omrördes i kyla i 30 minuter och därefter vid rumstemperatur i 1,5 timmar. Urean avlägsnades genom filtrering, filtratet kyldes i ett is/metanol-bad och en kall lösning av 4,4 g 7-amino-3-(l,2,3-tiadiazol-5-yl)-tio- metyl-3-cefem~4-karboxylsyra och 3,72 ml trietylamin i 60 ml metylenklorid tillsattes. Blandningen omrördes i kyla i 30 minuter och därefter vid rumstemeratur över natten. Reaktions- blandningen extraherades i följd med kall 0,5N klorvätesyra, vatten och saltlösning, torkades därefter över magnesiumsulfat.

Avdunstning av lösningsmedel gav en olja, som löstes i en lösning av 30 ml dioxan och 30 ml eter. 2,92 ml dietylamin tillsattes och lösningen kyldes och filtrerades för erhållning av 6,2 g av dietylammoniumsaltet av 2-(2-tritylamino-4-tiazo- lyl)-2-syn-metoxiiminoättiksyra.såsom biprodukt. Filtratet utspäddes till 500 ml med eter, kyldes och filtrerades för erhâllning av 8,5 g 7-12-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-syn- -(metoxiimino)acetamidq]-3-(l,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl-3- cefem-4-karboxylsyra i form av dietylammoniumsaltet.

En blandning av 2,4 g av det ovannämnda dietylammoniumsaltet och 20 ml 80%-ig myrsyra omrördes vid rumstemperatur i 2 tim- mar och utspäddes därefter med 20 ml vatten och filtrerades.

Filtratet indunstades till torrhet vid 3500 och återstoden triturerades med eter, filtrerades och torkades för erhållning av l,4 g av den önskade produkten.

Exemgel 3.

Natrium-7beta-[alfa-syn-metoxiimino-alfa-(2-aminotiazol-4-yl)- acetamidq]-3-111,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl]-3~cefem-4- karboxylat 3,5 g 7beta-Åälfa-syn-metoxiimino-alfa-(2-aminotiazol-4-yl)- acetamidqf-31/Yl,2,3-tiadiazol-5~yltio)-metyl]-3-cefem-4- karboxylsyra löstes i 100 ml vatten genom droppvis tillsats av 452 324 22 6,6 ml lN natriumhydroxid. Denna lösning filtrerades och filtratet lyofiliserades för erhâllning av 3,3 g av den önskade produkten.

Exemgel 4. 7-amino-3-(Kl,2,3-tiadiazol-4-metyl-5-yltio)-metyl]-3-cefem- -4-karboxylsyra En blandning av 4,04 g 7-aminocefalosporansyra, 2,30 g natrium- -4-metyl-1,2,3-tiadiazol-5-tiolat och 1,24 g natriumbikarbo- nat i 60 ml vatten och 30 ml aceton omrördes och återflödes- kokades i 2,5 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till rums- temperatur, surgjordes till pH 3,5 och fällningen tillvara- togs, tvättades med vatten och torkades för erhållning av 3,7 g av den önskade produkten.

Exemgel 5. 7beta-[älfa-syn-metoxiimino-alfa-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)- acetamidq/-3-171,2,3-tiadiazol-4-metyl-5-yltio)-metyl/-3- cefem-4-karboxylsyra 2,08 g fosforpentaklorid sattes i flera portioner till en kall lösning av 4,44 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl-2-syn- metoxiiminoättiksyra och 1,41 ml trietylamin i 70 ml metylen- klorid. Blandningen omrördes i kyla i 30 minuter och därefter vid rumstemperatur i 30 minuter. Lösningsmedlet avlägsnades vid förminskat tryck. Återstoden löstes i 70 ml metylenklorid och indunstades åter till torrhet. Denna återstode uppslamma- des i 50 ml aceton, filtrerades och filtratet sattes därefter droppvis under omröring till en kall lösning av 2,53 g 7-amino- -3-jïl,2,3~tiadiazol-4-metyl-5-yltio)metylf-3-cefem-4-karboxyl- syra, 0,84 g natriumbikarbonat och 2,82 ml trietylamín i 75 ml vatten innehållande 50 ml aceton. Denna blandning omrördes i kyla i 30 minuter, därefter vid rumstemperatur i en timme och surgjordes till pH 2. 100 ml vatten tillsattes och bland- ningen extraherades med tre l50 ml-portioner etylacetat. De förenade etylacetatextrakten tvättades med vatten och salt- lösning och torkades därefter över magnesiumsulfat och in- dunstades för erhållning av 6,3 g av den önskade produkten. 23 Exemgel 6. 452 324 7beta-[älfa-syn~metoxiímino-alfa-(2-aminotiazol-4-yl)-acet- amidqï-3-[(1,2,3-tiadiazol-4-metyl-5~yltio)-metyl]-3-cefem-4- karboëylsyra 4,0 g 7-beta-[älfa-syn-metoxiimino-alfa-(2-tritylaminotiazol- -4-yl)acetamidQ]-3-[Yl,2,3-tiadiazol-4-metyl-5-yltio)metyl7- -3-cefem-4-karboxylsyra sattes till 40 ml 80%-ig myrsyra och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2,5 timmar. En 40 ml andel vatten tillsattes och blandningen filtrerades och filtratet indunstades till torrhet vid 35°C. Återstoden tri- turerades med vatten, filtrerades och torkades för erhållning av 1,7 g av den önskade produkten.

Exemgel 7.

Framställning av en topisk kräm Komgonenter Aktiv förening Natriumlaurylsulfat Propylenglykol Stearylalkohol Petrolatum, vit USP Metylparaben, USP Propylparaben, USP Renat vatten qs.

Exemgel 8.

Framställning av tqpiskt linement Komgonenter Aktiv förening Kolesterol Stearylalkohol Vitt vax Petrolatum, vitt USP qs. % vikt/vikt 0,05-5 l 12 25 25 0,18 0,02 lOO % vikt/vikt 0,05-5 3 3 8 100 452 324 24 Exempel 9.

Framställning av en intramuskuläréprodukt 268 liter sterilt vatten för injektion USP infördes i en blananingstank och kyla-ss till 6°c¿4°c.. 70.219 g vbefza-[aifa- -syn-metoxiimino-alfa-(2-aminotiazol>4-yl)-acetamidq]-3¶Kl,2,3- tiadiazol-5-yltio)metylj-3-cefem-4-karboxylsyra suspendera- des i vattnet och ll.Ol6 g natriumbikarbonat tillsattes i ungefär tio lika portioner. Lösningen vid 6°Ci4°C blandades i 3-5 timmar och utspäddes därefter till 535 liter med sterilt vatten för injektion USP vid samma temperatur. Lösningen sterilfiltrerades därefter, fylldes i sterila gláskäl rymmande 50,56 ml och lyofiliserades. Återbildning med ll,6 ml av ett lämpligt utspädningsmedel såsom sterilt vatten för injek- tion USP ger l5,8 ml produkt vid en koncentration av 400 mg/ ml i form av natriumsaltet.

Exempel 10.

Framställning av intravenös produkt Förfarandet i exemplet för den intramuskulära produkten upp- vw repades. Kärlen fylldes med 48,0 ml och lyofiliserades. Åter- bildning sker med 5 ml lämpligt utspädningsmedel, som därefter ytterligare utspädes till 50 ml (eller önskad volym) för erhållning av 6 infusion.

Claims (13)

1. -- ...--._._ __» *Å 452 324 PATENTKRAV l. Förening, k ä n n e t e c k n a d därav, att den har formeln no s nzšl-H I fi_QCfl3 N lc-lcl-Nx _- ' - 3 0 aí N vari R utväljes från gruppen bestående av väte och Rl, varvid Rl utgöres av Cl-C6-alkyl; och farmaceutiskt godtagbara icke- toxiska katjonsalter därav.

2. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 7-beta-[alfa-syn-metoxiimino-alfa- -(2-aminotiazol-4-yl)acetamidq]-3-111,2,3-tiadiazol-5-yltio)- metylf-3-cefem-4-karboxylsyra.

3. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d - därav, att den utgöres av 7-beta-[àlfa-syn-metoxiimino-alfa- ~(2-aminotiazol-4-yl)acetamidqí-3-[Tl,2,3-tiadiazol-4-mëtyl- -5-yktio)-metyl7-3-cefem-4-karboxylsyra.

4. Förening ned den allmänna formeln: s Wi j ' l * . v .v c-c|-NH__ 5 P~ ~\ 1 I . . ____N / O O: COOH i!! Eàzåäfi ' 452 524 2% ' ~.-.--m.~<~.-- -«-- vari R utväljes från gruppen bestående av väte och Rl, varvid Rl utgöres av Cl-C6-alkyl; samt de farmaceutiskn godtagbara icke-toxiska katjonsalterna därav till användning som antibiotika för varmblodíga djur.

5. Förening enligt patentkravet 4, k ä n n e t e c k n a d fm därav att den utgöres av 7beta-lälfa-syn-metoxiimino~alfa- -(2-aminotiazol-4-yl)acetamidq]-3-111,2,3-tiadiazol-5-yltio)- metylf-3-cefem-4-karboxylsyra.

6. Förening enligt patentkravet 4, k ä n n e t e c k n a d därav att den utgöres av 7beta-jälfa-syn-metoxiimino-alfa- ;-(2-aminotiazol-4-yl)acetamidqj-3-/11,2,3-tiadiazol-4-metyl- -5-yltio)-metyl]-3-cefem-4-karboxylsyra.

7. Komposition, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller en antibiotiskt effektiv mängd av en förening, som har formeln: s “N [u 11 ïíwß S N c-ci-NH.._ R N I 0 o=j/ says-IL S/I-:II vari R utväljes från gruppen bestående av väte och Rl, varvid Rl utgöres av Cl-C6-alkyl, samt de farmaceutiskt godtagbara icke-toxiska katjonsalterna därav, i kombination med en farmaceutiškkcgodtagbar bärare.

8. komposition enligt patentkravet 7, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen utgöres av 7beta-[älfa-syn-metoxiimino- -alfa(2-aminotiazol-4-yl)acetamidq]-3-111,2,3-tiadiazoI-5- yltío)-metyl]-3-cefem-4-karboxylsyra. 452 324 QJ

9. Komposition enligt patentkravet 7, k ä n n e t e c k n a_d därav, att föreningen utgöres av 7beta-[ålfa~syn-metoxiimino- -alfa-(2-aminotiazol~4-yl)acetænidqf-3-(Kl,2,3-tiadiazol-4- -metyl-5-yltio)-metyl]-3-cefem-4-karboxylsyra.

10. Förfarande för framställning av föreningar som har den allmänna formeln s *HN-f N-ocu3 N g-cÄ::1x-- / S N H | n 0 0=.._-,\: /' cn -s S :I (I) COOU vari R utväljes från gruppen bestående av väte och Rl, varvid Rl utgöres av Cl-C6-alkyl; k ä n n e t e c k n a t därav, att man bringar en förening, som har formeln vari R har ovan angiven betydelsen och M är väte eller en alkalimetallkatjon, att reagera med föreningen COOH :rv-aw- """-“'-"-'°-" ..>. 452 524 Äïß 'fl. i ett polärt lösningsmedel vid ungefär pH 6-7,5 vid ungefär _ 40-70°C i ungefär 4-12 timmar, varefter man kyler och surgör reaktionsblandningen till ungefär pH 2,5-3,0 och separerar föreningen med formeln I.

11. ll. Förfarande för framställning av föreningar med den all- männa formeln S HZN | | q-ocflg s l ë-fi-flfin¶/ R ll U m o 0=___ /, 'cflg-s SI, COOH Vi. vari R utväljes från gruppen bestående av väte och Rl, varvid Rl utgöres av Cl-C6-alkyl, k ä n n e t e c k n a t därav, att man bringar en förening, som har formeln S N R2--NH i H C°'COOH -ocnz vari R2 är en lätt avlägsningsbar aminoskyddsgrupp, att rea- _gera med dicyklohexylkarbodiimid till bildning av en förening, isom har formeln E11 fififfïïïf! 452 324 aa s N-ocug u \N I c__f- L. ¿ 2 :az-ma vari R2 har ovan angiven betydelse; samt reaktion av nämnda förening med en förening, som har formeln 0= / cuz-s lLS /N ooH vari R har ovan angiven betydelse, till bildning av en före- ning, som har formeln RZ-Nñ \ \ Å\I__$__NH_____\/S .N O Q :í N_ X GHz-S Sß OOH vari R och R2 har ovan angiven betydelse, samt avlägsning av -R2-delen till bildning av en förening med formeln I. f

12. l2. Förfarande för framställning av föreningar som har den Ial lmänna formeln: 452 324

13.1 tvlllb-fliflwnøohafi 'óo -_- 9,; HZN -ísdn inx-ocng S . a, N __..._._c-c-NH-- R ü! (I) vari R utväljes från gruppen bestående av väte och Rl, varvid Rl utgöres av Cl-C6-alkyl, k ä n n e t e c k n a t därav, att man bringar en förening, som har formeln __//S i] N-OCH3 lä R2-NH QQN I Q--COOH r vari R2 är en lätt avlägsningsbar aminoskyddsgrupp, att rea- gera med fosforpentaklorid till bildning av en förening, som ' S N-OCH3 Rz-NH-á | ll N -C--COC1 har formeln vari R2 har ovan angiven betydelse; samt reaktion av denna förening med en förening, som har formeln H2N___ S Rrñz--N í / CH2-S-\ 0= S OOH 452 324 51 vari R har ovan angiven betydelse, till bildning av en före- ning, som har formeln S N-ocfl R2-Nn-<\ N II Il 3NH /5 R_7__N _ _ i \\ ä OJ-NJ-“HTS (s/N coon vari R och R2 har ovan angiven betydelse, samt avlägsning av R2-delen för erhållning av en förening med formeln I.