SE450384B - Nya cefemforeningar och forfarande for deras framstellning - Google Patents

Description

450 384 Förfarande A: N-acylering 5 0 derivat vid amino- R gruppen eller ett saltdärav " l I? -COOH R -k || (III) eller dess reaktiva lo S derivat vid karboxi- I? gruppen ell_er ett salt därav ' . .

N _ .

RIPÄ (Ií-CONH ' 3 g CH -S-R 15 5 N OJ: / 2 (I) eller dess salt 4 2 2 R _ _ O-R B: Tioföretrinp; l / -CONH , _ R 5 1 w *få flwaï? 2 R4 ' N ofRl Rs _ SH _ (v) :gär dess Rl-å à Iç-CONH s 3 (I) eller dess s 2 o N /4 cnzs-R Sålt _. O-R . . R. . . . _ 25 Forfarande C: Ellmlnerlng av aminoskyddsgruppen i .Rš N l I _ “CÛNH :-_-_|' 3 R -Å š ll CH -s-R a I, N / 2 (I ,) eller dess S N 0/ C salt 30 1 2 R4 o-R .

N H N I C..C0NH S (Ië) eller dess 2 ll N / CH S_R3 salt 35 S N o 2 . 4 ø Z 2 R p o-R - HZN Nñfl- CH2S-R3 (II) eller dess reaktiva 4 . 10 15 20 25 30 35 450 384 Förfarande D: Eliminering av aminoskyddsgruppen i _ R a N 121% š-c-coma s 5 å O N -/ cH2-s-nå 3 2 w* O-R l Rl_l?¿_%k'fi-CONH ï O-R ') eller dess d salt /* CHZS-Râ Q _ . (Id) R4 (I eller dess salt 2 Förfarande E: Eliminering av_hydrøxiškyddsgruppen i E: N S Rl y _äš-H-CONH “'“'"1ñï/:L_ 3 (1e,) eller dess s = f cs s-R Salt N O¿Å'_1N - 2 1 4. 0-R: V R N L S 1 Û _äš- fi'C0NH 3 (Ie) eller dess R 5 .N O N / cnzs-R Salt .Z 4 .Må R Förfarande F: Elfiminering av aminosk§ddsgruppen i __" R: N -coNH S Rl-Å/ ' 3 I! / cnzs-R S N 0 4 2 2 R (I eller dess ) 0'RC f' salt l 450 384 10 15 20 25 30 35 4 R1_(N Ú-c-conn- S 3 S || J I , cnzs-R ä O H R 2 . 0'Rd (If) eller dess salt Farfar-ande q: xarboxißildning i R: N S - C-CONH Rl-Q || ' 3 N /' CH2~S-R O 4 e (I ,) _elle_;¶_' dess l- 9 salt _ N S 121% šwrll-CONH ïf /, _ _ 3 N O N CH2 S R z 2 R4 ; _ 0_Rf (Ig) eller dess salt ' “Fifi axanfie H: Karboxíbildning N S C-CONH Rw å* fi 3 e Il _ s N /_N / H25 R _ _ . 0/ 4 (Ih,) eller dess z 2 Ra 'salt O-R N i Rl_( } -CONH ll 3 (I ) eller dess s / CH s-R h N N 2 salt I 2 O COOH _ O-R 10 15 20 45Ü 384 vari R1, H2 , H3 och Ru har ovan angiven betydelse, Rå är skyddad är skyddad hydroxi(lägre)alkyl, H: är hydroxi(lägre)- alkyl, Râ är skyddad amino(lägre)alkyl, Râ är amino(lägre)alkyl, R: är förestrad karboxi(lägre)alkyl, R? är karboxi(lägre)alky1, R; är heterocyklisk grupp substituerad med skyddad amino(lägre)- alkyl, Rš är heterocyklisk grupp substituerad med amino(lägre)- alxyl, n: är skyddad xarboxi och H5 är acyl.

Bland utgångsföreningarna enligt föreliggande uppfinning amino, R: är vissa av de under förfarande A använda utgångsföreningarna (III) nya och kan illustreras med följande formel: Rl gI-cooa 2 D-R Q vari Rl är amino eller skyddad amino och R2 (Ina) är amino(lägre)alkyl, lägre alkoxikarbonylamino(lägre)alkyl, hydroxi(lägre)alkyl, skyddad hydroxi(lägre)alkyl, lägre alkyltio(lägre)alkyl, karboxi- (lägre)alkyl, förestrad karboxi(1ägre)alkyl, (G3-G8)-cykloalkyl eller lägre alkynyl, och dess ester och salter därav.

Utgángsföreningen (IIIa) kan framställas genom nedan illustrerade förfaranden. 450 584 10 15 20 25 30 35 6 Rš-X(VI) Halogenering (1) CH5C0CCOOH CH3COCC00H XCHZCOC-COOH H ___., u ___. n N N N 1 2 2 7 2 O-R O-R OH 9 g (Va) (Vb) (VC) eller dess ester eller ett salt eller dess ester eller ett salt eller dess ester eller ett salt därav därav därav 1 Ü Rl N-X;-c-coon R -c-NH2 (Iv) '“Ås H ___-_» I; 2 o-R 9 (1II'a) eller dess ester eller ett salt 'därav <2) . ' N 2 N R1_4@\_ïš-C-coon Rg'°NH2(VI)1 Q -ïš-c-coon S H eller dess saïë' S ß ° 2 o-R2 (vd) (IIIa) eller dess ester eller ett salt därav eller dess ester eller ett salt därav 450 384 7 3 ( ) N Rš-X(VI) N I 04005 ----> l , c-cooH Rl-k _|l R s || S N N f, ? 2 OH o-R (ve) (IIIa) g eller dess ester eller eller dess ester eller ett salt därav f _ .ett salt därav' 10 Införande av (4) N aminoskvddsgruppen N H2” u Ra-Å n ' N S N á f 15 2 2 o-R O-R q 9 (IIIb) (IIIC) ëller dess ester eller ïeller dess ester eller 20 att salt därav ett salt därav 'Eliminering av (5) aminoskyddsgruppen N l / c-cooH ----> / C-COOH R H H N ' a 5 2 zs N N og Rz å-Rz 9 9 (Inc) (IIIb) 30 }eller dess ester eller eller dess ester eller ett salt därav* l lett salt därav - 35 10 IS 20, 25 30 35 450 384 8 Avestring I (6) “a-c-z > I? -š- -coon 1 / R 'Å\S H RI_L\S 3 l s O-R; O-R; (IIId) (IIIG) \eller dess salt eller dess salt Införande av lägre N alkoxikarbonylf (7) % _ - STHDP N \ Rl_fl\ C COQH__. l9.l I šy-C_CooH 5 H R H N N _ S: 2 g.- 2 0-Rd 0 Rh (IIIf) (Ing) eller dess ester eller _eller dess ester eller ' ett salt därav 'ett salt därav Eliminering,av hydztoxiëlsxslêä: _ 3 N _ _ _ n' ( ) I 'ke coofi RPHPPG hä* ä Cæoofl RLL H R s N S N S š 2 2 o-R 0-Ra b (Inn) (1111) ,èller dess ester eller ett salt därav- _ _ett salt därav leller dess ester eller - 10 15 20 25 30 35 40 9 450 384 Införande av ' hydroxiskydds- gruppen ' .N 3 \ (9) _Å\~?š- c-cooH________s R1 /_íšf ? °°°H 1 n S * 2 O~Rš o_Ra (IIIi) (IIIh) eller dess ester eller eller dess ester eller lets salt därav ett salt därav (lo) 1 ;q_?šr c-cooH_ÉÉÉÉÉÉÉÉÉ_s' _2\-âš-c-coon Bars g Kl a S H N S O- R? e 5 l 2 O-Rd (IIIj) (IIIk) eller dess ester eller ';eller dess ester eller ett Salt därav ett salt därav vari Bl, Hi, Râ, Râ, Râ och R: har ovan angiven betydelse, Râ är lägre alkoxikarbonylamino(lägre)alkyl, Rš är azido(lägre)- alkyl, X är halogen och Z är förestrad karboxi.

De uttryck och definitioner som beskrives i föreliggande framställning illustreras enligt följande. a) Partialstrukturen med formeln: -C-CO- I! ä g o-R2 avser att innefatta båda de geometriska formlerna: -g-CO- -g-CO- N-o-RQ °°h H2-o-N (syn-isomer) (anti-isomer) Betr. strukturaktivitetsförhållandet bör det observeras, att en syn-isomer av föreningen (I) har tendens till mycket högre antimikrobiell aktivitet än motsvarande anti-isomer, varför följ- aktligen syn-isomeren av föreningen (I) är föredraget antimikro- 10 15 20 25 30 35 40 10 450 384 biellt ämne jämfört med motsvarande anti-isomer med avseende på profylaktiskt och terapeutiskt värde. b) Tiazolylgruppen med formeln: RI å) har ovan angiven betydelse) är känd för att stå 1 tauto- mer relation med en tiazolinylgrupp, och tautomerin mellan nämnda tiazolyl- och tiazolinylgrupper kan illustreras med följande jämvikt: N ___, HN 1 / ._; 1;dL\?šï Rlsšfg R s (vari Rl har ovan angiven betydelse och Rl är imino eller skyddad (vari Rl imino).

Det bör följaktligen observeras, att båda av nämnda grupper är i huvudsak desamma och att tautomerer bestående av sådana grupper betraktas som samma föreningar. Båda de tautomera form- erna av föreningarna med sådana grupper i molekylen innefattas sålunda inom ramen för föreliggande uppfinning och betecknas med ett uttryck "tiazolyl" och illustreras med formeln: N :Qi (vari Bl har ovan angiven betydelse) för lämplighetens skull i föreliggande framställning.

I tidigare och följande beskrivning i föreliggande framställ- ning redovisas nedan lämpliga exempel och illustreras de olika definitionerna inom föreliggande uppfinning.

Uttrycket "lägre" avses att innefatta en grupp med 1-6 kolatomer om ej annat anges.

Uttrycket Wskyddsgrupp" i begreppen "skyddad amino" och "skyddad amino(lägre)alkyl" kan innefatta en konventionell N- skyddsgrupp, såsom acyl, substituerad eller osubstituerad ar- (lägre)alkyl (ex.vis bensyl, benshydryl, trityl, 4-metoxibensyl, 3,4-dimetoxibensyl, etc), halo(lägre)alkyl (ex.vis triklormetyl, trikloretyl, trifluormetyl, etc), tetrahydropyranyl, substituerad fenyltio, substituerad alkyliden, substituerad aralkyliden, substi- tuerad cykloalkyliden eller liknande.

Lämplig acyl i N-skyddsgruppen kan vara alifatisk acylgrupp 10 15 20 25 30 35 HO -H 450 384 och acylgrupp innehållande en aromatisk eller heterocyklisk ring.

Lämpliga ex. på nämnda acyl är lägre alkanoyl (ex.vis formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl, pivaloyl, etc), företrädesvis med 1-4 kolatomer, speciellt 1-2 kolatomerg (ex.vis metoxikarbonyl, etoxikarbonyl, propoxikarbonyl, l-cyklo- lägre alkoxikarbonyl med 2-7 kolatomer propyletoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl, butoxikarbonyl, t- butoxikarbonyl, pentyloxikarbonyl, t-pentyloxikarbonyl, hexyl- oxikarbonyl, etc), företrädesvis med 2-6 kolatomer; lägre alkansulfonyl (ex.vis mesyl, etansulfonyl, propansulfonyl, isopropansulfonyl, butansulfonyl, etc); I arensulfonyl (ex.vis bensensulfonyl, tosyl, etc); aroyl (ex.vis bensoyl, toluoyl, naftoyl, ftaloyl, indankarbonyl, etc); ar(lägre)alkanoyl (ex.vis fenylacetyl, fenylpropionyl, etc); ar(lägre)alkoxikarbonyl (ex.vis bensyloxikarbonyl, fenetyloxi- karbonyl, etc) och liknande.

Ovan angiven acyl kan ha l-3 lämpliga substituenter, såsom halogen (ex.vis klor, brom, jod eller fluor), hydroxi, cyano, nitro, lägre alkoxi (ex.vis metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, etc), lägre alkyl (ex.vis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, etc), lägre alkenyl (ex.vis vinyl, allyl, etc), aryl (ex.vis fenyl, tolyl, etc), eller liknande, och föredragna ex. är mono-(eller di- eller tri-)halo (lägre)alkanoyl (ex.vis kloracetyl, diklor- acetyl, trifluoracetyl, etc).

Vidare kan reaktionsprodukten av en silan-, bor-, aluminium-, eller fosforförening med aminogruppen även innefattas inom defi- nitionen för N-skyddsgruppen. är trimetylsilylklorid, trimetoxisilylklorid, bortriklorid, Lämpliga ex. på sådana föreningar butoxibord iklorid, aluminiumtriklorid, dietoxialuminiumklorid, fosfordibromid, fenylfosfordibromid, eller liknande.

Uttrycket "lägre aikyi" och "lägre aikyiennet" 1 uttrycken "amino(1ägre)alkyl","skyddad amino(lägre)alkyl", "hydroxi(lägre)- alkyl", "skyddad hydroxi(lägre)alkyl", “lägre alkyltio(lägre)- alkyl", "karboxi(lägre)alkyl","förestrad karboxi(lägre)alkyl" och "lägre alkoxikarbonylamino(lägre)alkyl"-kan innefatta resten 'av ett rakt eller grenat alkan med l-6 kolatomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, neo- pentyl, hexyl och liknande, och företrädesvis med l-4 kolatomer.

Uttrycket "skyddsgrupp" i uttrycket "skyddad hydroxi(lägre)- lO 15 20 25 50 35 40 450 384 12 alkyl" kan utgöras av en konventionell O-skyddsgrupp, såsom acyl som nämnts ovan, eller liknande.

Uttrycket "(03-C8)-cykloalkyl" kan innefatta cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl och liknande, och företrädes- vis (C5-G6)-cykloalkyl.

Uttrycket "lägre alkenyl" kan innefatta resten av ett rakt eller grenat alken med 2-6 kolatomer, såsom vinyl, allyl, l- propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, hexenyl och liknande, och företrädesvis sådana med upp till 5 kolatomer.

Uttrycket “lägre alkynyl" kan innefatta resten av ett rakt eller grenat alkyn med 2-6 kolatomer, såsom etynyl, propargyl, l-propynyl, 5-butynyl, 2~butynyl, 4-pentynyl, 5-pentynyl, 2- pentynyl, l-pentynyl, 5-hexynyl och liknande och företrädesvis sådana med upp till 5 kolatomer.

Uttrycket "heterocyklisk grupp" i uttrycket "en hetero- cyklisk grupp substituerad med amino(lägre)alkyl, skyddad amino- :(lägre)alkyl, hydroxi(lägre)alkyl eller både amino och lägre alkyl" kan innefatta omättade 5- till 6-ledade heterocykliska grupper innehållande minst en heteroatom utvald bland syree svavel- och kväveatomer.

Den heterocykliska gruppen är företrädesvis omättad 5- till 6-ledad heterocyklisk grupp innehållande l-2 syreatomer, ex.vis furyl; omättad 5- till 6-ledad heterocyklisk grupp innehållande l-4 kväve- atomer, ex.vis pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pikolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (ex.vis 4H-l,2,4- triazolyi, ifl-lßfi-triazolyl, 2H-1,2,3-triazo1y1, etc), tetra- zolyl (såsom lH-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, etc) etc; omättad 5- till 6-ledad heterocyklisk grupp innehållande l-2 syre- atomer och l-5 kväveatomer, ex.vis oxazolyl, isoxazolyl, oxadia- zolyl (såsom l,2,4-oxadiazolyl, l,5,4-oxadiazolyl, l,2,5-oxadia- zolyl, etc) etc;' omättad 5- till 6-ledad heterocyklisk grupp innehållande l-2 svavel- atomer och l-5 kväveatomer, ex.vis tiazolyl, isotiazolyl, tíadia- zolyl (såsom l,2,4-tiadiazolyl, l,5,4-tiadiazolyl, l,2,5-tiadia- zolyl, etc), etc; och liknande.

Med uttrycket "skyddad karboxi" innefattas förestrad karboxi, amiderad karboxi eller liknande.

Lämpliga ex. på "estern" och “esterenheten" i "förestrad karboxi" :är lägre alkylestrar (ex.vis metylester, etylester, 10 15 20 25 §O 35 40 13 450 584 propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, t-butyl- ester, pentylester, t-pentylester, hexylester, 1-cyklopropylester etc); lägre alkenylester (ex.vis vinylester, allylester, etc); lägre alkynylester (ex.vis etynylester, propynylester, etc); lägre alkoxi(lägre)alky1ester (ex.vis metoximetylester, etoxi- metylester, isopropoximetylester, l-metoxietylester, l-etoxietyl- ester, etc); lägre alkyltio(lägre)alkylester (ex.vis metyltiometylester, etyltiometylester, etyltioetylester, isopropyltiometylester, etc); halo(lägre)alkylester (ex.vis 2-jodetylester, 2,2,2-trikloretyl- ester, etc); lägre alkanoyloxí(lägre)alkylester (ex.vis acetoximetylester, propionyloximetylester, butyryloximetylester, valeryloximetyl- ester, pivaloyloximetylester, hexanoyloximetylester, 2-acetoxi- etylester, 2~propionyloxietylester, etc); lägre alkansulfonyl(lägre)alkylester (ex.vis mesylmetylester, 2-mesyletylester, etc); ar(lägre)alkyl; ex.vís fenyl(lägre)alkylester, som kan ha en eller flera lämpliga substituenter (ex.vis bensylester, 4-metoxibensyl- ester, 4-nitrobensylester, fenetylester, tritylester, benshydryl- ester, bis(metoxifenyl)metylester, 5,4-dimetoxibensylester, 4-hydroxi-3,5-di-t-butylbensylester, etc); arylester, som kan uppbära en eller flera lämpliga substituenter, (ex.vis fenylester, tolylester, t-butylfenylester, xylylester, mesitylester, kumenylester, salicylester, etc); en ester med en silylförening, såsom tri(lägre)alkylsi1ylförening, di(lägre)alkylalkoxisilylförening eller tri(lägre)alkoxisilyl- förening, ex.v1s tri(lägre)alkylsilylester (såsom trimetylsilyl- ester, trietylsilylester, etc); di(lägre)alkylalkoxísilylester (ex.vis dimetylmetoxisilylester, dimetyletcxisilylester, dietylmetoxisilylester, etc) eller tri- É (lägre)alkoxisilylester (ex.vis trimetoxisilylester, trietoxi- silylester, etc) eller liknande. í i Ett föredraget ex. på ester är speciellt nitrofenyl(lägre)- I alkylester (ex.vis 4-nitrobensylester, 4-nitrofenetylester, etc), J lägre alkylester (ex.vis metylester, etylester, propylester, I isopropylester, butylester, isobutylester, tert-butylester, 3 pentylester, neopentylester, hexylester, etc).

Uttrycket "förestrad karboxienhet" i uttrycket "förestrad 10 15 20 25 30 35 40 450 384 14 karboxi(1ägre)a1ky1" kan exemplifieras på samma sätt som ovan för förestrad karboxí. 1 - R4 illustreras i det följande inom Föredragna ex. på R parentes.

R1 är amino, (C1-C6)alkanoylamíno (ex.vís formamído, aceto- amido, etc) eller tríhalo(CZ-C6)alkanoylamíno (ex.vís trifluor- acetamido, etc): Föredragna ex. på R2 är amíno(C1-C6)alkyl (ex.vís amino- metyl, amínoetyl, amínopropyl, etc), (C1-C6)alkoxíkarbonylamino- (G1-C6)alky1 (ex.vis metoxikarbonylamínometyl, etoxikarbonyl- aminoetyl, propoxikarbonylamínopropyl, t-butoxíkarbony1amino- etyl, t-butoxíkarbonylaminøpropyl, etc), hydroxi(C1-C6)alkyl (ex.vís hydroximetyl, hydroxietyl, hydrokípropyl, etc), (C1-C6)- alkanoyloxí(C1-C6)alkyl (ex.vis formyloxímetyl, formyloxietyl, acetoxietyl, formyloxiprapyl, etc), (C1-C6)a1ky1tio(C1-C6)alky1 (ex.vís metyltiometyl, metyltioetyl, etyltioetyl, etc), karboxí- metyl, etoxíkarbonylmetyl, (C3-G8)-cykloalkyl speciellt (C5-C6)- cykloalkyl (ex.vís cyklopentyl, cyklchexyl, etc) allyl eller (CZ-C6)a1kynyl (ex.vis etynyl, propargyl, etc).

R är amino(C1-C6)a1kyltetrazølyl (ex.vis 1-aminomety1- -1H-tetrazol-5-yl, 1-[2-amínoetyl)-1H-tetrazol-5-yl, 1-(3-amino- propyl)-TH-tetrazol-5-yl, etc), (G1-C6)a1koxíkarbonylamino- (C1-C6)a1kyltetrazolyl (ex.vís 1-metoxíkarbonylaminometyl-1H- -tetrazolyl-S-yl, 1-(2-butoxikarbonylaminoetyl)-1H-tetrazol-5- -yl, 1-(3-butoxikarbonylaminopropyl)-1H-tetrazol-5-yl, etc) hydroxí(C1-C6)alkyltetrazolyl (ex.vís 1-hydroximetyl-1H-tetrazol- -5-yl, 1-(2-hydroxietyl)-1H-tetrazol-5-yl, 1-(3-hydroxipropyl)- ~1H-tetrazol-5-yl, etc), tríazolyl substituerad med både amino och (C1-C6)alkyl (ex.vis 4-amíno-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-amíno-5-etyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl etc), amíno(C1-C6)a1kyl- tíadíazølyl (ex.vís 5-aminometyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl, 5-(2- -amínoetyl)-1,3,4-tíadí-zol-2-yl, etc), eller (C1-C6)alkoxí- karbonylamíno(C1-C6)a1kyltíadiazo1y1 (ex.vis 5-metoxikarbonyl- aminometyl-1,3,4-tíadiazol-2-yl, 5-t-butoxíkarbonylamínometyl- -1,3,4-tíadiazol-2-yl, 5-(2-t-butoxíkarbonylamínoetyl)-1,3,4- -tíadiazol-2-yl, etc). 10 15 Z0 25 30 35 450 384 15 Lämpligt "farmaceutiskt acceptabelt salt" av föreningen (I) innefattar konventionella ogiftiga salter och kan utgöras av ett salt med en oorganisk bas eller syra, ex.vis ett metallsalt, såsom ett alkalimetallsalt (ex.vis natriumsalt, kaliumsalt, etc) och ett Jordalkalimetallsalt (ex.vis kalciumsalt, magnesiumsalt, etc), ammoniumsalt, ett salt av en oorganisk syra (ex.vis klorväte, bromväte, sulfat, fosfat, karbonat, vätekarbonat, etc), ett salt med en organisk bas eller syra, ex.vis ett aminsalt (ex.vis tri- metylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, prokainsalt, pikolin- salt, dicyklohexylaminsalt, N,N'-dibensyletylendiaminsalt, N-metyl- glukaminsalt, dietanolaminsalt, trietanolaminsalt, tris(hydroxi- metylamino)metansa1t, fenetylbensylaminsalt, etc), ett salt av en organisk karboxylsyra eller sulfonsyra (ex.vis acetat, maleat, laktat, tartrat, mesylat, bensensulfonat, tosylat, etc), ett salt av en basisk eller sur aminosyra (ex.vis argininsalt, asparagin- syrasalt, glutaminsyrasalt, lysinsalt, serinsalt, etc) och liknande.

Förfarandena för framställning av föreningarna (I) enligt föreliggande uppfinning förklaras i detalj nedan.

Förfarande A: N-acylering En förening (I) eller dess salt kan framställas genom om- sättning av en förening (II) eller dess reaktiva derivat vid amino- gruppen eller ett salt därav, med en förening (III) eller dess reaktiva derivat vid karboxigruppen eller ett salt därav på kon- ventionellt sätt för s.k. amideringsreaktion välkänd inom B- laktamkemin.

Lämpligt reaktivt derivat vid aminogruppen av föreningen (II) kan vara ett konventionellt reaktivt derivat sasom användes inom amideringsreaktioner, ex.vis isocyanat, isotiocyanat, ett derivat bildat genom omsättning av en förening (II) med en silyl- förening (ex.vis trimetylsilylacetamid, bis(trimetylsilyl)acet- amid, etc), med en aldehydförening (ex.vis acetaldehyd, iso- pentaldehyd, bensaldehyd, salicylaldehyd fenylacetaldehyd, p- nitrobensaldehyd, m-klorbensaldehyd, p-klorbensaldehyd, hydroxi- naftoaldehyd, furfural, tiofenkarboaldehyd, etc, ett motsvarande hydrat, acetal, hemiacetal eller enolat därav) med en keton- förening (ex.vis aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, 10 15 20 25 30 35 450 584 16 acetylaceton, wtylacetoacetat, etc, eller motsvarande ketal, hemiketal eller enolat därav), med en fosforförening (ex.vis fos- foroxiklorid, fosforklorid, etc), eller med en svavelförening (ex.vis tionylklorid, etc) och liknande.

Lämpligt salt av föreningen (II) kan vara samma som de som exemplifierats ovan för föreningen (I).

Lämpligt reaktivt derivat vid karboxigruppen av föreningen (III) kan vara ex.vis en syrahalogenid, en syraanhydrid, en akti- verad amid, en aktiverad ester och liknande, och föredragen syra- halogenid är ex.vis syraklorid; syrabromid; en blandad syra- anhydrid med en syra såsom substituerad fosforsyra (ex.vis dialkyl- fosforsyra, fenylfosforsyra, difenylfosforsyra, dibensylfosforsyra, halogenerad fosforsyra, etc), dialkylfosforsyrlighet, svavel- syrlighet, tiosvavelsyra, svavelsyra, alkylkolsyra, alifatisk karboxylsyra (ex.vis pivalinsyra, pentansyra, isopentansyra, 2-etylsmörsyra, triklorättiksyra, etc), aromatisk karboxylsyra (ex.vis bensoesyra, etc); symmetrisk syrahydrid; amid med imidazol, 4-substituerad imidazol, dimetylpyrazol, tri- azol eller tetrazol; aktiverad syra- en aktiverad ester (ex.vis cyanometylester, metoximetylester, dimetylaminometylester, vinylester, propargyl- ester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenylester, pentaklorfenylester, mesylfenylester, fenylazofenylester, fenyl- tioester, p-nitrofenyltioester, p-kresyltioester, karboximetyl- tioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-kinolyl- tioester, en ester med en N-hydroxiförening, såsom N,N-dimetyl- hydroxylamin, l-hydroxi-2-(lH)-pyridon, N-hydroxisuccinimid, N- hydroxiftalimid, l-hydroxibensotriazol, l-hydroxi-6-k1orbenso- triazol, etc) och liknande.

Lämpligt salt av föreningen (III) kan vara ett salt med en oorganisk bas, såsom ett alkalimetallsalt (ex.vis natriumsalt, kaliumsalt, etc) och ett jordalkalimetallsalt (ex.vis kalciumsalt, magnesiumsalt, etc) ett salt med en organisk bas såsom tertiär amin (ex.vis trimetylaminsalt, trietylaminsalt, N,N-dimetylanilin- salt, pyridinsalt, etc), ett salt med en Oorganisk syra (ex.vis hydroklorid, hydrobromíd, etc) och liknande.

Lämpliga reaktiva derivat av föreningarna (II) och (III) 10 15 20 25 BO 55 17 450- 384 kan utväljas alltefter typen av föreningarna (II) och (III) som använies i praktiken och reaktionsbetingelserna.

Reaktionen utföres vanligen i ett konventionellt lösnings- medel, sásom vatten,aceton, dioxan, acetonitril, kloroform, ben- sen, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin eller något annat lösningsmedel som ej negativt påverkar reaktionen, eller en blandning därav.

När acyleringsmedlet (III) användes i form av fri syra eller saltxid föreliggande reaktion utföres reaktionen företrädes- vis i närvaro av ett kondenseringsmedel, såsom en karbodiimid- förening (ex.vis N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, N-cyklohexyl-N'- morfolinoetylkarbodiimid, N-cyklohexyl-N'-(4-dietylaminocyklo- hexyl)karbodiimid, N,N'-dietylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbo- diímid, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimíd, etc), en bisimidazolidförening (ex.vis N,N'-karbonylbis-(2-metylimidazol), etc), en iminförening (ex.vis pentametylenketen-N-cyklohexyfimin, difenylketen-N-cyklohexylimin, etc), en olefinisk eller acetylenisk eterförening (ex.vis etoxiacetylen, B-klorvinyletyleter, etc), l-(4-klorbensensulfonyloxi)-6-klor-lH-bensotriazol, N-etylbens- isoxazoliumsalt, N-etyl-5-fenylisoxazolium~3'-sulfonat, en fosforförening (ex.vis polyfosforsyra, trialkylfosfit, etyl- polyfosfat, isopropylpolyfosfat, fosforoxiklorid, fosfortriklorid, dietylklorfosfit, ortofenylenklorfosfit, etc), tionylklorid, oxalylklorid, Vilsmeiers reagens framställt genom omsättning av dimetylformamid och tionylklorid, fosforylklorid, fosgen eller liknande.

Reaktionstemperaturen är ej kritisk och reaktionen utföres vanligen under kylning eller vid rumstemperatur.

För erhållande av en syn-isomer av föreningen (I) selektivt och i högt utbyte är det att föredra att använda en syn-isomer av acyleringsmedlet (III) och att utföra reaktionen under ut- valda reaktionsbetingelser. En syn-isomer av föreningen (I) kan sålunda erhållas selektivt och i högt utbyte genom att man utför reaktionen av en förening (II) med en syn-isomer av acyle- ringsmedlet (III), ex.vis i närvaro av Vilsmeiers reagens såsom omnämnts ovan och under ungefär neutrala betingelser.

Föreliggande förening (I) och dess salter är användbara som antimikrobiellt ämne och de kan även användas som utgångs- material vid övriga förfaranden såsom förklaras nedan. 10 15 20 25 50 35 40 450 384 g *B Förfarande B: Tioföretring En förening (I) eller dess salt kan framställas genom om- sättning av en förening (IV) eller dess salt med en tiolförening (V) eller dess salt.

"Acyl"-grupp för R5 av utgàngsföreningen (IV) kan vara lägre alkanoyl med 2-6 kolatomer (ex.vis acetyl, propionyl, etc), aroyl (ex.vis bensoyl, toluoyl, etc) eller liknande.

Lämpligt salt av föreningen (IV) kan vara samma som exemp- lifierats för föreningen (I).

Lämpligt salt av tiolföreningen ( V) kan utgöras av ett metallsalt, såsom ett alkalimetallsalt (ex.vis natriumsalt, kaliumsalt, etc) eller ett syra_salt, såsom hydrohalogenid (ex. vis hydroklorid, hydrobromid, etc) eller liknande.

Denna reaktion kan utföras i ett lösningsmedel, såsom vatten, aceton, kloroform, nitrobensen, metylenklorid, etylenklorid, di- metylformamid, metanol, etanol, dietyleter, tetrahydrofuran, dimetylsulfoxid, buffertlösning eller något annat lösningsmedel som ej negativt påverkar reaktionen, företrädesvis i lösnings- medel med stark polaritet. Bland lösningsmedlen kan hydrofila lösningsmedel användas i blandning med vatten. Reaktionen utföres företrädesvis under svagt basiska eller ungefär neutrala beting- elser. När föreningen (IV) och/eller tiolföreningen (V) användes i fri form utföres reaktionen företrädesvis i närvaro av en bas, ex.vis en oorganisk bas, såsom alkalimetallhydroxid, alkali- metallkarbonat, alkalimetallvätekarbonat, organisk bas, såsom trialkylamin, pyridin och liknande. Reaktionstemperaturen är ej kritisk och reäctionen utföres vanligen vid rumstemperatur eller under uppvärmning. l Förfarande C: Eliminering av aminoskyddsgruppen i R En förening (IC) eller dess salt kan framställâs genom att underkasta en förening (Iaf) eller dess salt elimineringsreaktion av skyddsgruppen i skyddad amino för Rå.

Elimineringsreaktionen kan utföras i enlighet med konven- tionellt förfarande, såsom hydrolys, reduktion eller liknande.

Dessa förfaranden kan utväljas alltefter typen av skyddsgrupp som skall elimineras.

Hydrolysen kan utgöras av ett förfarande vid vilket man ut- nyttjar en syra (sur hydrolys), en bas (basisk hydrolys) eller hydrazin eller liknande. Bland dessa förfaranden är den sura hydrolysen det vanligaste och föredragna förfarandet för avlägs- lO 15 20 25 50 35 40 19 450 384 nande av skyddsgruppen, såsom acyl-lägre alkanoyl (ex.vis formyl, acetyl, etc), aralkyl (ex.vis trityl, etc), lägre alkoxikarbonyl (ex.vis tert-pentyloxikarbonyl, etc), substituerad lägre alkanoyl substituerad lägre alkoxikarbonyl, substituerad eller osubsti- tuerad ar(lägre)alkoxikarbonyl, lägre cykloalkoxikarbonyl, substituerad fenyltio, substituerad alkyliden, substituerad aral- kyliden, substituerad cykloalkyliden eller liknande. Lämplig syra för användning i denna sura hydrolys kan utgöras av en organisk eller oorganisk syra, såsom myrsyra, trifluorättiksyra, bensensulfonsyra, p-toluensulfonsyra, saltsyra, katjonbytarharts eller liknande. Föredragen syra är en sådan som lätt kan av- skiljas från reaktionsprodukten på konventioneflt sätt, såsom genom neutralisation eller destillation under reducerat tryck, ex.vis myrsyra, trifluorättiksyra, saltsyra eller liknande. Lämplig syra för reaktionen kan utväljas alltefter utgångsföreningens kemiska egenskaper och produktens egenskaper såväl som typen av skyddsgrupp som skall avlägsnas. Den sura hydrolysen kan utföras i närvaro av eller frånvaro av ett lösningsmedel. Lämpligt lös- ningsmedel kan vara ett konventionellt organiskt lösningsmedel, vatten eller en blandning därav, som ej negativt påverkar reak- tionen. Hydrolys under användning av trifluorättiksyra accele- reras genom tillsats av anisol.

Den basiska hydrolysen kan företrädesvis användas för eli- minering av skyddsgruppen, såsom en acylgrupp, ex.vis haloalkanoyl (ex.vis trifluoracetyl, etc) och liknande. Lämplig bas kan vara ex.vis en oorganisk bas, såsom alkalimetallhydroxid (ex.vis natriumhydroxid, kaliumhydroxid, etc), jordalkalimetallhydroxid (ex.vis magnesiumhydroxid, kalciumhydroxid, etc), alkalimetall- karbonat (ex.vis natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), jord- alkalimetallkarbonat (ex.vis magnesiumkarbonat, kakiumkarbonat, etc), alkalimetallvätekarbonat (ex§vis natriumvätekarbonat, kaliumvätekarbonat, etc), jordalkalimetallfosfat (ex.vis magne- siumfosfat, kalciumfosfat, etc), alkalimetallvätefosfat_(ex.vis dinatriumvätefosfat, dikaliumvätefosfat, etc) eller liknande, och en organisk bas, såsom alkalimetallacetat (ex.vis natriumacetat, kaliumacetat, etc), trialkylamin (ex.vis trimetylamin, trietyl- amin, etc), pikolin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, 1,5- diazabicyklo/Ä,3,O/35-nonen, l,4-diazabicyklo/2,2,2/ïoktan, 1,5- diazabicyklo/B,4,0/-7-undeken, anjonbytarharts eller liknande. hydrolys under användning av en bas utföres ofta i vatten eller lO 15 20 25 BO 35 40 450 384 N ett konventionellt organisk lösningsmedel eller en blandning därav.

Hydrolys under användning av hydrazin kan tillämpas för eliminering av skyddsgruppen, såsom dibasisk acyl, ex.vis succi- nyl, ftaloyl eller liknande.

Reduktion kan tillämpas för eliminering av skyddsgruppen såsom acyl, ex.vis halo(lägre)alkoxikarbonyl (ex.vis trikloretoxi- karbonyl, etc), substituerad eller osubstituerad ar(lägre)alkoxi- karbonyl (ex.vis bensyloxikarbonyl, p-nitrobensyloxikarbonyl, etc), 2-pyridylmetoxikarbonyl, etc, ar(lägre)alkyl (ex.vis bensyl, benshydryl, trityl, etc) och liknande. Lämplig reduktion kan ex.vis vara reduktion under användning av en alkalimetallbor- hydrid (ex.vis natriumborhydrid, etc); konventionell katalytisk hydrogenolys och liknande.

Skyddsgruppen såsom halo(lägre)alkoxikarbonyl eller 8- kinolyloxikarbonyl kan vidare elimineras genom behandling med en tungmetall, såsom koppar, zink eller liknande.

Reaktionstemperaturen är ej kritisk och kan utväljas i en- lighet med de kemiska egenskaperna för utgàngsföreningen_och reaktionsprodukten sáväl som typen av N-skyddsgrupp och det för- farande som tillämpas, och reaktionen utföres företrädesvis under milda betingelser, såsom under kylning, vid rumstemperatur eller vid nagot förhöjd temperatur.

Förfarandet innefattar inom sin ram fallet att aminoskydds- grupperna av den skyddade amino(lägre)alkylenheten i R2 och RB elimineras och/eller att skyddad karboxi för R föres till fri karboxigrupp under loppet av ovanstående reaktion eller vid efterbehandling. samtidigt över- Betr. detta förfarande bör det observeras, att ändamålet med förfarandet ligger i ástadkommande av en i allmänhet aktivare förening (IC) genom eliminering av skyddsgruppen i den skyddade aminogruppen av föreningen (IC) framställd genom andra förfaranden såsom nämnts ovan eller nedan.

Förfarande D: Eliminering av aminoskyddsgruppen i R: En förening (Id) eller dess salt kan framställas genom att man underkastar en förening (Id,) eller dess salt eliminerings~ reaktion av skyddsgruppen i den skyddade amino(lägre)alkylenheten för nå.

Elimineringsreaktionen kan utföras på samma sätt som under ovanstående förfarande C. I Föreliggande förfarande innefattar inom sin ram fallet att 10 15 20 25 30 35 #0 “ 450 584 aminoskyddsgrupperna av skyddad amino för Rl och skyddad amino- (lägre)alkyl för R2 elimineras och/eller att skyddad karboxi för R samtidigt överföres till fri karboxigrupp under loppet av ovanstående reaktion eller vid efterbehandling.

Förfarande E: Eliminering av hydroxiskyddsgrupp En förening (Ie) eller dess salt kan framsällas genom att man underkastar en förening (Ieà eller dess salt eliminerings- reaktion av skyddsgruppen av skyddad hydroxi(lägre)alkyl för Râ.

Denna reaktion kan utföras på samma sätt som den under ovannämnda förfarande C.

Föreliggande förfarande innefattar inom sin ram fallet att 1 och/eller skyddad och R5 elimineras under~loppet av aminoskyddsgruppen av skyddad amino för R amino(1ägre)alkylenheten iR2 reaktionen eller vid efterbehandling.

Den i enlighet med ovan angivna förfarande erhållna före- ningen kan isoleras och renas på konventionellt sätt.

I I det fallet att föreningen (I) har fri amino som Rl,fri amino(lägre)alkyl-substituerad heterocyklisk grupp som H3 och/ eller fri karboxi som R kan den omvandlas till farmaceutiskt acceptabät salt på konventionellt sätt.

Eliminering av aminoskyddsgrupp i Rš En förening (If) eller dess salt kan framställas genom att Förfarande F: man underkastar en förening (If,) eller dess salt eliminerings- reaktion av skyddsgruppen i skyddad amino(lägre)alkyl som Rš.

Elimineringsreaktionen kan utföras på samma sätt som under ovanstående förfarande C. ' Föreliggande förfarande innefattar inom sin ram fallet att aminoskyddsgruppen av skyddad amino som Rl och/eller skyddad aminoenhet i RB elimineras och/eller skyddad karboxi som R sam- tidigt överföres till fri karboxigrupp under loppet av ovanstående reaktion eller vid efterbehandling.

Farfar-ande a: Karboxibiidning i n: En förening (Ig) eller dess salt kan framställas genom att man underkastar en förening (Ig.) eller dess salt reaktion för överföring av en förestrad karboxienhet till karboxienhet.

Reaktionen utföres pà konventionellt sätt, såsom genom hydrolys, reduktion eller liknande.

Hydrolysen kan utföras på samma sätt som ovanstående för- farande C.

Reduktionen kan utföras med ett konventionellt reduktions- n”. ._,.--,-<..-. .. 10 15 20 25 30 35 40 450 384 22 medel, som användes för omvandling av förestrad karboxigrupp till fri karboxigrupp, ex.vis en alkalimetallborhydrid (såsom natrium- borhydrid, etc), palladium-kol, palladiumoxid, platinaoxid och liknande.

Reaktionstemperaturen är ej kritisk och kan lämpligen ut- väljas i enlighet med typen av ester och förfarandet som till- lämpas, och föreliggande reaktion utföres företrädesvis under milda betingelser, såsom under kylning, vid rumstemperatur eller vid något förhöjd temperatur.

Förfarande H: Karboxibildning En förening (Ih) eller dess salt kan framställas genom att man underkastar en förening (Ih,) eller deis salt eliminerings- reaktion av skyddsgruppen på karboxi som Ra.

Elimineringsreaktionen enligt föreliggande förfarande kan utföras på samma sätt som under ovanstående förfarande G.

Den i enlighet med ovan beskrivet förfarande erhållna före- ningen kan isoleras och renas på konventionellt sätt.

Om föreliggande förening (I) har fri amino som Rl, fri amino(lägre)alkyl som R2, fri amino(lägre)alkyl-substituerad he- terocyklisk grupp som H5 och/eller fri karboxi som H4 kan den omvandlas till farmaceutiskt acceptabelt salt pà konventionellt sätt.

Föreliggande förening (I) och dess farmaceutiskt acceptabla salter uppvisar hög antimikrobiell aktivitet inhiberande tillväx- ten av en mångfald patogena mikroorganismer innefattande Gram- positiva och Gram-negativa bakterier och är användbara som anti- mikrobiella ämnen.

För att visa användbarheten för föreningarna (I) redovisas i det följande testdata av vissa representativa föreningar (I). 1- Antibakteriell aktivitet in vitro (l) Testmetod: Den antibakteríella aktiviteten in vitro bestämdes genom metoden med tvåfaldig agarplattutspädning såsmnbesknhæs nedan.

En ögla av en övernattenodling av varje_teststam i Trypti- case sojabuljong överfördes på hjärtinfusionsagar (HI-agar) innehållande graderade koncentrationer av testföreningen och inkuberades vid }7°C i 20 timmar. Den minsta inhibitoriska kon- centrationen (MIC) uttrycktes i /ug/ml. (2) Testförening: nr l 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxiimino)acetamido/1 l0 15 20 25 30 55 40 450 584 23 3-(5-aminometyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4- karboxylsyratrihydroklorid (syn-isomer) nr 2 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetoxiimino)acetamido/C 3-/l-(2-aminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl/tiometyl-5-cefem-4- karboxylsyratrihydroklorid (syn-isomer) nr 5 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboximetoxiiminoacetamido/ï 3~/l-(2-aminoetyl)-lH-tetrazol-5~ylti0metyl/Ä3-oefem-4- karboxylsyra (syn-isomer). nr Ä 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-hydroxietoxiimino)acetamido/C 3-/Ä-(2-hydroxietyl)-lH-tetrazol-5-yltiometyl/Ä3-cefem-4- karboxylsyrahydroklorid (syn-isomer) nr 5 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-propargyloxiiminoacetamido/ï5- /i-(z-nydrøxietyi)-1H-tetrazo1-5-y1uiomety1/-5-cefem-4- karboxylsyra (syn-isomer). (5) Testresultat: MIC /ug/ml Förening nr * Teststammar l 2 5 4 5 Escherichia coli NIHJ JC-2 0,200 0,590 0,100 0,200 0,590 Klebsiella pneumOnia6 20 0,200 0,100 0,100 0,050 0,100 Proteus vulgaris 2 1,560 1,560 0,050 0,050 0,050 Serratia marcescens 55 l00,000 5,150 12,500 25,000 50,000 Enterobacter eioacae 60 6,250 1,560 12,500 25,000 50,000 Enterobacter _ aerogenes 20 6,250 0,590 6,250 l2,500 6,250 För profylaktisk och/eller terapeutisk administration an- vändes föreningen (I) enligt föreliggande uppfinning i form av en konventionell farmaceutisk beredning, som innehåller nämnda förening som aktiv beståndsdel i blandning med farmaeeutiskt acceptabla bärare, såsom organiska eller oorganiska fasta eller flytande utspädningsmedel lämpliga för oral, parenteral eller extern administration. ligga i fast form, såsom kapslar, tabletter, dragêer, salvor eller De farmaceutiska beredningarna kan före- suppositorier, eller i flytande form, som lösningar, suspensioner eller emulsioner. Om det är nödvändigt kan i ovanstående bered- ningar införlivas hjälpsubstanser, stabiliseringsmedel, vät- eller emulgermedel, buffertar och andra konventionellt använda tillsats- medel. lO 15 20 25 50 35 40 450 584 24 Under det att dosen av föreningarna kan variera med och även bero på åldern och tillståndet hos patienten, typen av sjuk- dom och graden av infektion och vidare typen av aktiv förening (I) som tillföres, etc, är en medelenkeldos av ca 50 mg, 100 mg, 250 mg och 500 mg av den aktiva föreningen (I) tillräcklig för behandling av infektionssjukdomar förorsakade av patogena bakte- rier. I allmänhet kan den aktiva föreningen (I) administreras i en mängd av mellan l mg/kg och 100 mg/kg, företrädesvis 5 mg/kg och 50 mg/kg.

Följande beredningar och exempel redovisas för mer detal- jerad illustration av föreliggande uppfinning.

Framställning 1 (1) Allylbromid (2,9l g) sattes droppvis till en omrörd suspen- sion av etyl-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-hydroxiiminoacetat (syn-isomer, 10 g), N,N-dimetylformamid (100 ml) och kalium- karbonat (4,54 g) under iskylning under loppet av 5 min., och om- Efter tillsats av vatten (200 ml) till den erhållna lösningen extraherades denna Extraktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades över magnesiumsulfat.

Lösningen koncentrerades i vakuum och återstoden sönderdelades röring utfördes vid samma temperatur i 4 timmar. med dietyleter två gånger. med en lösning av n-hexan och dietyleter. Fällningen uppsamlades genom filtrering till bildning av ety1-2-(2-tritylaminotiazol-4- yl)-2-allyloxiiminoacetat (syn-isomer, 9,4 g), smp. 150-15200.

Inaäïífl: 5580, 1735, 1520, 1550 mfl.

NMR 6 (DMso-dö, ppm): 1,08 (än, t, J=7Hz), 3,96 (2H, q. J=7Hz), 4,54 (an, bred d, J=5Hz), 5,o-5,5 (2H, m), 5,6-6,3 (lH, m), 6,90 (l5H, bred s), 7,74 (lH, s). , (2) En lösning av etyl-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-allyl- oxiiminoacetat (syn-isomer, 8,7 g), 50% myrsyra (42,5 ml) och tetrahydrofuran (42,5 ml) omrördes vid 6000 i 40 min. Efter kon- centrering av bildad lösning i vakuum upplöstes återstoden i etyl- acetat, tvättades med en vattenlösning av natriumvätekarbonat och sedan med en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades Efter koncentrering av bildad lösning i vakuum utsattes återstoden för kolonnkromatografi på silikagel med bensen och sedan med etylacetat till bildning av etyl-2-(2- aminotiazol-4-yl)-2~allyloxiiminoacetat (syn-isomer, 3,7 g), smp. 1o2-1o4°c. över magnesiumsulfat. lO 15 20 25 BO 35 40 450 384 zs IR 0 äïí°l= 5460, 5260, 5150, 1725, 1620, 1540, 1460 6m'1.

NMR 0 (DMS0-06, ppm)= 1,25 (5H, t, J=7Hz), 4,50 (2H, q, J=7Hz), 4,61 (2H, 0,0, J=5, 1Hz), 5,0-5,5 (2H, m), 5,6-6,5 (1H, m), 6,95 (lH, S), 7,28 (2H, s). (5) En lösning av ety1-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-allyloxiimino- acetat (syn-isomer, 5,6 g), 2N vattenlösning av natriumhydroxid (l4,l ml), tetrahydrofuran (läJ_ml) och metanol (15 ml) omrördes vid 4000 i 1,5 timmar. Erhállen lösning koncentrerades i vakuum och återstoden upplöstes i vatten. Därefter justerades lösning- ens pH till 2,8 med 10% saltsyra under iskylning, fäliningen upp- samlades genom filtrering, tvättades med vatten och sedan med aceton och torkades till bildning av 2-(2-aminotiazol-4-y1)-2- allyloxiiminoättiksyra (syn-isomer, 1,91 g), smp. 18700 IR 9 E:í°l= 3350, 1650, 1580, 1460 cm'1.

NMR 6 (DMS0-06, ppm)= 4,61 (2H, a, J=6Hz). 5,1_ø,5 (2H, m), 5,7-6,2 (lH, m), 6,84 (lH, s), 7,25 (2H, bred s). (sönderdeln.) Framställning 2 (l) En blandning av etyl-2-hydroxiimino-3-oxobutyrat (syn-isomer, 56,7 g), N,N-dimetylformamid (280 ml), kaliumkarbonat (72,3 g) och propargylbromid (43 g) omrördes vid rumstemperatur i 4 timmar.

Reaktionsblandningen behandlades på konventionellt sätt till bildning av etyl-2-propargyloxiimino-3-oxobutyrat (syn-isomer, 71,2 e)= IR V Nujol: l' 5280, 5220, 2120, 1755, 1670 em" (2) En blandning av etyl-2-propargyloxiimino-3-oxobutyrat (syn- isomer, 71,2 g), ättiksyra (81 ml) och sulfurylklorid (50,2 g) omrördes vid 40°C i 10 min. och sedan vid rumstemperatur i 5,5 timmar. Reaktionsblandningen behandlades pâ;konventi0ne11t sätt till bildning av'etyl-4-klor-3-oxo-2-propargyloxiiminobutyrat (syn-isomer, 61,6 g), olja.

:Rid ï:§°1= 5500, 2150, 1745, NMR 8 (0014, ppm)= 1,59 (5H, t, J=7Hz), 4,56 (2H, q, J=7HZ), , 4,86 (2H, d, J=2Hz). (3) En blandning av etyl-4-klor-3-oxo-2-propargyloxiimino- butyrat (syn-isomer, 61 g), tiourea (20 g), natriumacetat-5- hydrat (55,8 E), vatten (150 ml) oeh etanol (180 ml) omrördes 1720, 1675 @m'l. 2:57 t: J=2HZ): 4,56 (2H, s), lO 15 20 25 ÜO 35 40 450 584 26 vid 4000 i l ,25 timmar. Reaktionsblandningen behandlades på konventionellt sätt till bildning av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)- 2-propargyloxiiminoacetat (syn-isomer, 35,6 g).

IR\J ï:í°l= 529o, 2220, 1729 cm'1.

NMR Ö (DMSO-dö, ppm)2 1,28 (EH, Ü, J=7HZ), §,49 (lH, Ü, J=§HZ), 4,31 (2H, q, J=7Hz), 4,76 (2H, d, J=3Hz), 6,95 (ln, S), 7,29 (2H, S). (4) »En blandning av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-propargyl- oxiiminoacetat (syn-isomer, 2,8 g), metanol (23 ml), tetrahydro- furan (20 ml) och lN vattenlösning av natriumhydroxid (22,l7 ml) omrördes vid 3000 i 5 timmar. Reaktionsblandningen behandlades pà konventionellt sätt till bildning av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- propargyloxiiminoättiksyra (syn-isomer, 1,924 g).

IR 0 N“3°1= 2190, 174o cm'1. max 5:47 t: J=lJ>5Hz); NMR Ö (DMSO-Ö6, ppm): 4,7Ä (2H, å, J= l,5Hz), 6,90 (lH, s).

Framställning § (1) En blandning av etyl-2-hydroxiimino-3-oxobutyrat (syn-isomer, 15,7 g), 2-brometylbensoat (27,5 g), kaliumkarbonat (20,7 g), N,N-dimetylformamid (25 ml) och etylacetat (25 ml) omrördes vid rumstemperatur i 4 timmar. Reaktíonsblandningen behandlades på konventionellt sätt till bildning av etyl-2-(2-bensoyloxietoxi~ imino)-5-oxobutyrat (syn-isomer, 28 g). (2) En lösning av 2-(2-bensoyloxietoxiimino)-Bfoxobutyrat (syn-isomer, 28 g), sulfurylklorid (l3,5 g) och ättiksyra (30 ml) omrördes vid 4000 i 10 min. och vid rumstemperatur i 5,5 timmar.

Reaktionsblandningen behandlades på konventionellt sätt till bild- ning av etyl-2-(2-bensoyloxietoxiimino)-4-klor-5-oxobutyrat (syn-isomer, 29 g). (5) En blandning av ety1-2-(2~bensoyloxietoxiimino)-4-klor-5- oxobutyrat (syn-isomer, 29 g), tiourea (7,76 g), natriumacetat (8,57 g), vatten (75 ml) och etanol omrördes vid 4000 i 1 timme.

Reaktionsblandningen behandlades på konventionellt sätt till bild- ning av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-bensoyloxietoxiimino)- acetat (syn-isomer, 9 g).

NMR Ö (DMSO-d6, ppm): 1,28 (ÉH, t, J=7Hz), 4,56 (ÄH, m), 6,44 (2H, bred s), 6,68 (lH, S), 7,58~7,34 (5H, m), 8,06 (QH, d, d, J=8, 2Hz). (4) En lösning av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)Å2-(2-bensoyloxi- 4:34 (2H: q: J=7HZ)a lO 15 20 25 50 55 40 27 450 384 etoxiimino)acetat (syn-isomer, 8,5 g) 1 en blandning av lN vattenlösning av natriumhydroxid (35 ml), metanol (40 ml), och tetrahydrofuran (40 ml) omrördes vid 40°C i 9 timmar vid rums- temperatur i 12 timmar. Reaktionsblandningen behandlades på kon- ventionellt sätt till bildning av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2- hydroxietoxiimino)ättiksyra (syn-isomer, 3,5 g).

IR\1«§:§°1= 3350, 3075, 1680, 1620 cm'1.

NMR ö (Dmso-dó, ppm): 3,64 (2H, t, J=5Hz), 4,10 (211, t, J=5Hz), 6,84 (lH, s), 7,Mâ (2H, m). (5) En lösning av myrsyra (1,6 g), och ättiksyraanhydrid (3,6 g) omrördes vid 5000 i 1 timme. Efter kylning sattes till lösningen 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-hydroxietoxiimino)ättiksyra (syn- isomer, l g) och omröring utfördes vid rumstemperatur i 3 timmar.

Diisopropyle_ter sattes till den erhållna lösningen och fäll- ningen avfiltrerades. Filtratet koncentrerades i vakuum och återstoden pulvriserades med díisopropyleter. Fällningen uppf samlades genom filtrering till bildning av 2-(2-formamidotiazol- 4-yl)-2-(2-formyloxietoxiimino)ättiksyra (syn-isomer, 0,7 g).

IR"V ï:å°1= 3200, 1710, 1690 cm'1.

NMR ö (Dmso -d6,ppm)= 14,38 (lm, s), 8,54 (in, s). 7:58 5): 5): Framställning 4 (l) En blandning av klormetyltiometan (7,9T g), pulvriserad kaliumjodid (l5,l g) och aceton (79 ml) omrördes vid rumstemperatur i 1 timme, erhållen lösning filtrerades och tvättades med en liten mängd aceton. Tvättlösningarna och filtratet kombinerades och sattes till en omrörd suspension av etyl-2-(2-formamidotiazol-4- yl)-2-hydroxiiminoacetat (syn-isomer, 17,5 g) och pulvriserat kaliumkarbonat (l5,5 g) i aceton (300 ml). Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar, filtrerades och tvättades med aceton. Tvättlösningarna och filtratet kombinerades och koncent- rerades i vakuum.- Återstoden upplöstes i etylacetat, tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid tvâ gånger, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum. Den oljeartade återstoden underkastades kolonnkromatografi på silikagel och eluerades med kloroform till bildning av etyl-2-(2-formamid0- tiazol-4-yl)-2-metyltiometoxiiminoacetat (syn-isomer, 2,4 g), smp. 130-131°c. m0 ïïífl; 3160, 3125, 3050, 1740, 1695 cnfl.

NMR ö (Dmso-aö, ppm):' 1,32 (311, t, J=7Hz), 2,22 (3H, s), 14,38 lO 15 20 25 50 55 40 450 384 28 (2H, q, J=7Hz), 5,33 (2H, S). (lH, s), 8,56 (lH, s). (2) En blandning av etyl-2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metyl- tiometoxiiminoacetat (syn-isomer, 2,4 g), lN vattenlösning av natriumhydroxid (23,8 ml) och metanol (l9,8 ml) omrördes vid 30°C i 2,5 timmar. Bildad lösning justerades till pH 7 med 10% salt- syra och metanol avdestillerades i vakuum. 7,67 Vattenlösningen justerades till pH l med 10% saltsyra under iskylning och extra- herades 5 ggr med etylacetat. Extrakten tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum till bildning av 2-(2-formamido- tiazol-4-yl)-2-metyltiometoxiiminoättiksyra (syn-isomer, 1,15 g), smp. 157°c (sönaerdein.).

IR 0 ågfl; 3210, 3160, NMR ö (DMso-dö, ppm)= 2,24 (3H, s), 8,57- (lH, S), 1558 cm_1. 7,61 (lH, s), 3075, 1700, 5,51 (2H, S), 12,75 (lH, s).

Framställning 5 Hydrazinhydrat (l5,2 g) sattes till en suspension av N- ftaiimiaoxietyiftaiimia (38,4 g) 1 etanol (hoo mi) vid 65°c och omröraes vid 65-7o°c 1 1 timme. Efter tillsats av keno. saitsyra (28 ml) och vatten (280 ml) till den erhållna lösningen under is- kylning avfiltrerades det olösliga ämnet. Filtratet koncentre- rades i vakuum, tvättades med etylacetat och justerades till pH 7,0 med 10% natriumhydroxidlösning. Efter tvättning av lösningen med etylacetat sattes till lösningen etanol (400 ml) och 2-(2- formamidotíazol-4-yl)glyoxylsyra (l6,0 g) och omröring utfördes vid rumstemperatur vid pH 4,5-4,8 i 2 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och etylacetat tillsattes återstoden. Lös- ningen justerades till pH 0,3 med konc. saltsyra. Vattenlösning- en avskildes och justerades till pH 5,6 med 10% natriumhydroxid- lösning. Till lösningen sattes dioxan (600 ml), trietylamin (l6,0 g) och 2-tert-butoxikarbonyloxiimino-2-fenylacetonitril (2},6 g) och omröring utfördes vid rumstemperatur över natten.

Efter avlägsnande av lösningsmedlet i vakuum tvättades återstoden med etylacetat. Vattenlösningen avskildes och etylacetat till- Blandningen justerades till pH 2,0 med 10% saltsyra underšiskylning. Det organiska skiktet avskildes och tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid. Lösningen torkades över magnesiumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden pulvri- serades med diisopropyleter till bildning av 2-(2-formamido- sattes. lO 15 20 25 ÉO 35 'saltsyra under iskylning. 450 381 29 tiazol-4-yl)-2-(2-tert-butoxikarbonylaminoetoxiimino)ättiksyra (Syn-šsgmïr, 13,3 s)- u o _ Iflvmax .

NMR 6 (omso-dö, ppm)= 1604 cm'l. §,2O (2H, m), 8,50 (lH, s). 3140, 1698, 1,37 (9H, S), 7,33 (lH, S), 3,97 (2H, m), Framställning 6 Trimetylsilylfosfit (8,0 g) sattes till en lösning av 2- (2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2-azidoetoxiimino)ättiksyra (syn- isomer, 5,4 g) och bis(trimety1si1yl)acetamid (5,4 g) i pyridin (20 ml) och omröring utfördes vid rumstemperatur i 20 timmar. vatten (10 ml) sattes till den ernaiina iösningen vid 5-1o°c och indunsting utfördes i vakuum. Vatten och etylacetat sattes till återstoden och lösningen justerades till pH 1,5 med 10% Vattenskiktet avskildes och justerades till pH 7,0 Dioxan (50 ml), trietylamin (6,0 g) och 2-tert-butoxikarbonyloxiimino-2-fenylacetonitríl (4,9 g) sattes saltsyra. med 10% natriumhydroxid. till erhàllen lösning och omröring utfördes vid rumstemperatur i 15 timmar. Efter avlägsnande av lösningsmedlet i vakuum sattes till återstoden etylacetat och justerades till pH 6,0 med 10% Vattenlösningen avskildes och etyl- Blandningen justerades till pH 2,0 med 10% Etylacetatskiktet avskildes, tvättades med en mättad lösning av natriumklorid och torkades över magnesium- sulfat. serades med diisopropyleter till bildning av 2-(2-formamido- acetat tillsattes. saltsyra under iskylning.

Lösningen koncentrerades i vakuum och återstoden pulvri- tiazol-4-yl)-2-(2-tert-butoxikarbonylaminoetoxiimino)ättiksyra (syn-isomer, 1,7 g).

IR\J ääåolz Framställning 1 100% hydrazinhydrat (l0,0 g), N-ftaliminoxipropylftalimid (55 g), 2-(2-formamidotiazol-4-yl)glyoxylsyra (8,86 g) och 2-tert- butoxikarbonyloxiimino-2-fenylacetonitril (29,6 g) behandlades på samma sätt som enligt ex. 5 till bildning av 2-(2-formamido- tiazol-Ä-yl)-2-(5-tert-butoxikarbonylaminopropoxiimino)ättiksyra (syn-isomer, 6,0 g).

Nujo1_ IR.v max .

NMR ö (DMS0-d6, ppm): 3140, 1698, 1604 nm'1. 1540 cm_l. 3,07 (2H, m), 7,57 (lH, S), 8,57 12,7 (1H, bred s). 3360, 3170, 1700, 1570, 1,40 (9H, s), 1,80 (2H, m), 4,18 (2H, t, J=7Hz), (IH, s), 10 15 20 25 }O 35 40 450 584 w Framställning 8 (l) En lösning av N#(3-aminopropyl)acetamid (146 g) i dioxan (710 ml) sattes till en lösning av 97% natriumhydroxid (52 g) 1 vatten (620 ml), varefter koldisulfid (96 g) tillsattes droppvis under loppet av 35 min. via -1 till 5°c. 1 1 timme vid o-2°c. (5~acetamidopropyl)ditiokarbamat sattes droppvis metyljodid (179 8) under loppet av 55 min. vid O-5°C, varefter bildad bland- ning omrördes i 5 timmar vid samma temperatur.

Blandningen omrördes Till blandningen innehållande natrium-N- Dioxan avdestil- lerades i vakuum fràn reaktionsblandningen och återstoden extra- herades med etylacetat (300 ml, 200 ml x 4). Extrakten torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum till bildning av en olja av metyl-N-(3-acetamidopropyl)ditiokarbamat (l93,l8 g). (2) En blandning av en lösning av metyl-N-(5-acetamidopropyl)- ditiokarbamat (195 g) i dioxan (610 ml) och en lösning av natrium- azid (79,42 g) i vatten (500 ml) áterflödeskokades under omröring i 4 timmar. Dioxan avdestillerades och kvarvarande vattenskikt tvättades med dietyleter (l5O ml X 2), justerades till pH l med l7,5% saltsyra och kyldes på ett isbad. Fällningen uppsamlades genom filtrering och tvättades med isvatten till bildning av ett vitt pulver av l-(5-acetamidopropyl)-lH~tetrazol-5-tiol (9l,75 g), smp. 152-154°c.

NMR 6 (dö-DMso)= 1,87 (3H, S), 1,97 (en, m), 4,28 (2H, t, J=7Hz), 15,0 (lH, bred s). (5) En blandning av l-(5-acetamidopropyl)-lH-tetrazol-5-tiol (85 g) och 6N saltsyra (l liter) àterflödeskokades i 75 min. under omröring. Reaktionsblandningen koncentrerades i vakuum och fällningen uppsamlades genom filtrering och tvättades med hexan och dietyleter till bildning av l-(3-aminopropyl)-lH- tetrazol-5-tiolhydroklorid (67,l5 g).

NMR (D20), a 2,45 (en, m), (2H, t, J=?Hz). (4) -En lösning av 2-t-butoxikarbonyloxiimino-2-fenylacetonitril (l2,5 g) i dioxan (50 ml) sattes under iskylning till en omrörd lösning av l~(5-aminopropyl)-lH-tetrazol-5-tiolhydro_klorid (9,78 g) och trietylamin (ll,l g) i en blandning av dioxan (25 ml) och vatten (25 ml), varefter erhâllen lösning omrördes i 1,75 timmar vid rumstemperatur. Dioxan avdestillerades och till återstoden sattes dietvleter och en liten mängd vatten. Efter 5:17 m): 7,9 (lH, bred s), §,2§ (2H, t, J=7Hz), 4,50 10 15 20 25 30 35 450 384 31 skakning avskildes vattenskiktet och det organiska skiktet extra- herades 2 ggr med 10% kaliumkarbonat. Extrakten kombinerades med det avskilda vattenskiktet och tvättning utfördes 5 ggr med dietyleter, lösningen Justerades till pH l med saltsyra och extraherades med dietyleter. Extraktet tvättades med vatten, torkades och indunstades i vakuum. Den kvarvarande oljan (lO,92 g) pulvriserades med diisopropyleter till bildning av l-/3-(N-t- butoxikarbonylamino)propyl/ÄlH-tetrazol-5-tiol (9,6 g), smp. 75-77°c.

IR (Nujol): NMR (CDCI3), ö: l650, l5}O, 1170, lO50cm_l. 2,14 (2H, m), 3,25 (2H, m), 4,9-6,7 (ln, bred). 3380, 3260, 1,50 (9H, S), 4,}9 (2H, t, J=7HZ), Exemgel 1 (1) En lösning av 7-amin6-3-/i-(2-nyaroxietyi-1H-tetraz61-5-y1- tiometyl/Ä3-cefem-4-karboxylsyra (2,0 g) och trimetylsilylacet- amid (5,9 g) i torrt etylacetat (40,0 ml) och en lösning av 2- (2-formamidotiazol-4-yl)-2-allyloxiiminoättiksyra (syn-isomer, 1,6 g), torr dimetylformamid (0,5 g) och fosforylklorid (1,0 g) i torrt etylacetat (22,0 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. 1-(1) till biidning av 7-/2-(2-formamiaotiazpi-4-yi)-2- allyloxiiminoacetamido/Ö3-/l-(2-hydroxietyl)-lH-tetrazol-5-yl- tiometyl/35-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 2,79 g).

IR\J ï:í°1= 3180, 1770, 1665 6m"l.

NMR (DMs0-dö) 6 ppm: 3,48-3,95 (4H, m), 4,03-4,50 (4H, m), 4,50-4,78 (2H, m), 5,01-5,54 (3H, m), 5,65-6,60 (2H, m), 7,41 (lH, s), 8,53 (in, S), 9,67 (in, a, J=8,5Hz). (2) 7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-allyloxiiminoacetamido/ï5- /l-(2~hydroxietyl)-lH-tetrazol-5-yltiometyl/ï3-cefem-4-karboxyl- syra (syn-isomer, 2,7 g) behandlades med konc. saltsyra (O,94 g) på samma sätt som enligt ex. l-(2) till bildning av 7-/ë-(2- aminotiazol-4-yl)-2-allyloxiiminoacetamido/ÄB-/l-(2-hydroxietyl)- lH-tetrazol-5-yltiometyl/l3-cefem-4-karboxylsyrahydroklorid í(syn-isomer, 2,22 g).

IR v Nujol: max NMR (DMS0-dö) 6 ppm: 3340, 3210, 1772, 1730, 1665 cm'1. 3,44-3,83 (4H, m), 4,00-4,40 (AH, m), 4,57 (ÉH, m), 4,95-5,47 (ÖH, m), 5,53- 10 15 20 25 50 35 40 450 384 32 6,74 (4H, m), d, J=8,oHz). 6,82 (lH, S), 9,77 (lH, Exempël 2 (l) En lösning av 7~amino-3-/l-(2-hydroxietyl)-lH-tetrazol-5- yltiometyl/33-cefem-4-karboxylsyra (2,0 g) och trimetylsilylacet- amid (5,9 g) i torrt etylacetat (40,0 ml) och en lösning av 2- (2-formamidotiazol-4-yl)-2-propargyloxiiminoättiksyra (syn-isomer, 1,6 g), torr dimetylformamid (0,5 g) och fosforyklorid (1,0 g) i torrt etylacetat (52,0 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. l-(1) till bildning av 7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)~2- propargyloxiiminoacetamido/ï3-/l-(2-hydroxietyl)-lH-tetrazol-5- yltiomety1/Ä3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 2,00 g).

In,0 fi:š°1= 5260, 1780, 1670 cm'1.

NMR (DMSÛ-Ö6) Ö ppm! 3,49 (1H, m), 3,57-4,05 (ÄH, m), 4,09- 4,67 (ÄH, m), 4,79 (ÉH, m), 5,15 (lH, d, J=5,oHz), _5,81 (1H, d,d, J=5,oHz, 8,oHz), 7,46 (1H, s), 8,55 (1H, s), 9,76 (1H, d, J=8,0Hz). (2) 7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-propargyloxiiminoacet- amido/ï5-/l-(2-hydroxietyl)-lH-tetrazol-5-yltiometyl/ï5-cefem-4- karboxylsyra (syn-isomer, 1,9 g) behandlades med konc. saltsyra (O,67 g) pà samma sätt som enligt ex. l-(2) till bildning av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-propargyloxiiminoacetamido/ÄB-/1-(2- hydroxietyl)-lH-tetrazol-5-yltiometyl/ï3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 1,19 g).

IR 0 ï:í°1= 5500, 1775, 1670 em°1.

NMR (bmso-dö) 6 ppm; 5,47 (1H, m), 3,56-4,00 (4H, m), 4,00- 4,56 (4H, m), 4,72 (2H, m), 5,14 (1H, a, J=5,oHz), 6,82 (lH, s), 5,79 (IH, d,d, J=5,0, 8,0H2), 9,67 (1H, d, J=8,oHz).

Exemgel 3 (1) En lösning av 7-am1no-3-/1-(2-nyaroxieuyi)-1H-uarazo1-5- yltiometyl/Ä3-cefem-4-karboxylsyra (2,l6 g) i 50% vatten-aceton f (22 ml) och en lösning av 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metyltio- metoxiiminoättiksyra (syn-isomer, 1,5 g), dimetylformamid (0,48 g) och fosforylklorid (l,O1 g) iitrahydrofuran (15 ml) behandlades § pá samma sätt som enligt ex. l-(1) till bildning av 7-/2-(2- formamidotiazol-4-yl)-2-metyltiometoxiiminoacetamido/ï3-(l-(2- ä hydroxietyl)-lH-tetrazol-5-yltiometyl/ÄB-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 2,58 g). * lO 15 20 25 30 35 40 450 384 33 l540cm'l. 4,11- 5,28 7,47 5420, §250, 2.23 (BH, S), 4,62 (ÄH, m), (2H, s), 3050, 1770, 1660, 3,52-3,97 (ÄH, m), 5,17 (IH, d, J=5HZ), 5,85 (1H, a,a, J=5, 8Hz), (lH, S). 8,54 (1H, S), 9,75 (lH, d, J=8Hz), 12,69 (lH, bred s). (2) 7-/ë-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metyltiometoxiiminoacetamido/Ä 5-/1-(2-hydroxietyl)-lH-tetrazol-5-yltiometyl/ï3-cefem-4-karboxyl- syra (syn-isomer, 2,5 g) behandlades med konc. saltsyra (O,88 g) pâ samma sätt som enligt ex. l-(2) till bildning av 7-/2-(2-amino- tiazol-Ä-yl)-2-metyltiometoxiiminoacetamido/ÄB-/1-(2-hydroxietyl)- IH-tetrazol-5-yltiometyl/ïš-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, Nujol_ IR V max .

NMR (DMS0-d6) ö ppm: 1,8 s)- IR v g:g°1= 5350, 1780, 1670, 1650, 1540 6m'1.

NMR (DMso-06) 6 ppm: 2,16 (5H, s), 5,5-5,9 (4H, m), 4,0-4,6 (4H, m), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,15 (2H, s), 5,76 (1H, d, d, J=5, 8Hz), 6,76 (1H, s), 7,22 (2H, bred s), J=8Hz). 9,77 (lH, d, Exemgel 4 (1) En lösning av 7-amin0-5-/1-(2-hydroxietyl)-lH-tetrazol-5- yltiometyl/¥}-cefem-Ä-karboxylsyra (2,0 g) och trimetylsilylacet- amid (5,9 g) i torrt etylacetat (40 ml) och en lösning av 2-(2- formamidotiazol-4-yl)-2-(2-formyloxietoxiimino)ättiksyra (syn- isomer, 1,8 g), torr dimetylformamid (0,5 g) och fosforylklorid (1,0 g) i torrt etylacetat (22,0 ml) behandlades på Samma sätt som enligt ex. 1-(1) ci11 bildning av 7-/2-(2-f0rmamidofiiazo1-4- yl)-2-(2-formyloxietoxiimino)acetamido/ï3-/ï-(2-hydroxietyl)-lH- tetrazol-5-yltiometyl/ï5-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 1,10 g).

IR Q ä:§°l= 5170, 1770, 1660 cm"l. » Nmm (DMS0-dö) a_ppm= 5,45-5,88 (4H, m), 5,95-4,60 (8H, m), ° 5,11 (lH, d, J=5,0HZ), 5,79 (lH, d,d, J=5,0, 8,0HZ), 7,42 (lH, S), 8,22 (lH, S), 8,51 (1H, s), 9,65 (1H, d, J=8,oHz), (2) 7-/ë-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2-formyl0xietoxiimino- acetamido/ï3-/ï-(2-hydroxietyl)-lH-tetrazol-5-ylti0metyl/C3- cefem-4-karboxylsyra (syn-isomerß 1,0 g) behandlades med konc.

(O,66 g) pà samma sätt som enligt ex. l-(2) till bild- ning av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-hydroxietoxiimino)acet- amid0/ß5-/1-(2-nyaroxieuyi)-1H-ueurazol-5-y1ni0meuy1/L5-cefem- saltsyra 10 15 20 25 50 35 40 450 304 34 4-karboxylsyra (syn-isomer, 0,97 g).

IR»(â§:)= 5500, 5100, 2970, 1770, 1755, 1640em'1.

Nmm (DMs0-dö) 0 ppm: 5,50-5,95 (6H, m), 4,00-4,65 (6H, m), 5,14 (lH, d, J=5,0Hz), 5,28-6,85 (ÉH, m), 6,93 (ln, S), 9,71 (1H, a, J=8,0Hz).

Exempel 5 (l) Vilsmeiers reagens framställdes av N,N-dimetylformamid (O,65 g) och fosforylklorid (1,4 g) pà sedvanligt sätt. 2-(2- formamidotiazol-4-yl)-2-(3-tert-butoxikarbonylaminopropoxiimino)- ättiksyra (syn-isomer, 5,0 g) sattes till en omrörd suspension av Vilsmeiers reagens i etylacetat (30 ml) under iskylning och om- röring utfördes vid samma temperatur i 30 min. /lösning A/. Tri- metylsilylacetamid (8,1 g) sattes till en omrörd suspension av 7-amino-5-(5-tert-butoxikarbonylaminometyl-l,3,4-tiadiazol-2- yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (5,7 g) i etylaoetat (ÄO ml) och omrördes vid rumstemperatur i 30 min. Lösningen A sattes till lösningen på en gång vid -50°c een omröring utfördes vid -10° till -4o°c 1 1 timme. vatten een ety1eeetet (100 m1) sattes ti11 den erhållna blandningen vid -1000, och etylacetatskiktet av- skildes. Vatten (100 ml) sattes till etylacetatskiktet och juste- rades till pH 7,0 med mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat.

Vattenskiktet avskildes, etylacetat sattes till lösningen och justerades till pH 3,8 med 10% saltsyra under iskylning. Etyl- acetatskiktet avskildes och tvättades med en mättad natriumklorid- lösning. Lösningen torkades över magnesiumsulfat och koncentre- rades i vakuum. Återstoden pulvriserades med diisopropyleter till bildning av 7-/É-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(3-tert-butoxi- karbonylaminopropoxiimino)acetamido/Ä5-(5-tert-butoxikarbonyl- aminometyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-5-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 1,6 g).

IR.V gäåolz NMR (DMso-dö) 0 ppm; 5400-5200, 1780, 1690, 1550 em'l. 1,42 (9H, s), 1,80 (2H, m), 5,70 (2H, m), §,T§ (2H, bred S), 4,00-4,87 (ÖH, m), 5,20 (IH, Ö, J=5HZ), 5,8? (lH, dd, J=5, 8Hz), 7,10 (1H, S), 8,55 (1H, 5), 9,67 (1H, d, J=8Hz). (2) En blandning av 7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(3-tert- butoxikarbonylaminopropoxiimino)acetamido/ï3-(5-tert-butoxi- karbonylaminometyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4- karboxylsyra (syn-isomer, 1,5 g), konc. saltsyra (O;8 ml), metanol _,_,,,,_.,,,__,,,,._.,_.. _. .... . ....~..._........_....._..-......... _ . 10 15 20 25 50 35 40 _ _ _¿u_ .__ 450 384 35 (}O'ml) och tetrahydrofuran (50 ml) omrördes vid rumstemperatur Efter indunstning sattes metanol till återstoden.

Lösningen indunstades i vakuum och återstoden upplöstes i vatten (50 ml). Lösningen justerades till pH 5,5 med mättad vatten- fiösning av natriumvätekarbonat under iskylning. kastades kolonnkromatografi på makroporöst nonjoniskt adsorptions- harts "Diaion HP-20" (varumärke: Ltd.) och eluerades med en 50% vattenlösning av isopropylalkohol.

Eluatet koncentrerades i vakuum och lyofiliserades till bildning i 5 timmar.

Lösningen under- Mitsubishi Chemical Industries av T-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(5-aminopropoxiimino)acetamido/Ä 5-(5-aminometyl-l,5,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-5-cefem-4-karboxyl- syra (syn-isomer, 0,6 g).

IR.V ï:í°l= 5400-3100, 1770, 1660, 1610, NMR (nmso-06) 5 ppm: 2,03 (2H, m), 3,00 (2H, m), 3:95'J+:83 (óH-l m): 5,77 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 9,62 (1H, d, J=8Hz). 1550 cm_l. 5,70 (ÉH, m), 5,15 (1H, 0, J=5Hz), 6178 s), Exemgel 6 (1) 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(5-tert-butoxikarbonylamino- propoxiimino)ättiksyra (syn-isomer, 2,6 g), N,N-dimetylformamid (0,6 g), fosforylklorid (1,2 g), 7-amino-5-/l-(2-tert-butoxi- karbonylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl/tiometyl-5-cefem-4-karboxyl- syra (5,2 g), trimetylsilylacetamid (5,5 g) och etylaoetat (65 ml) behandlades pà samma sätt som enligt ex. 6-(1) till bildning av 7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(5-tert-butoxikarbonylaminoprop- oxiimino)acetamid6/l5-/1-(2-cert-butoxikarbonyiaminoetyl)-1H- tetrazol-5-yl/tiometyl-5-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, l,5 g), Int: g:í°l= 3550, 5200, 1780, 1690, 1 NMR (nmso-06) 6 ppm; 1,40 (18H, s), 1,85 (2H, m), 3,08 (2H,m), 3,20-3,66 (2H, m), 5,77 (EH, bred S), 3,92-4,75 (ÖH, m), 5,20 (lH, d, J=§HZ), 5,88 (1H, da, J=5, 8Hz), 7,45 (1H, s), 8,58 (1H, s), 9,67 (1H, d, J=8Hz), 12,72 (lH, bred s). _ (2) 7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(5-tert-butoxikarbonylamino- propoxiimino)apetam1a6/L5-/1-(2-cert-butoxikarbonylaminoetyl)-1H- tetrazol-5-yl)tiometyl-5-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 2,8 g), konc. saltsyra (1,6 ml) och metanol (60 ml) behandlades pà samma sätt som enligt ex. 6-(2) till bildning av 7-/É-(2-aminotiazol- 4-yl)-2-(5-aminopropoxiimino)acetamido/-5-/l-(2-aminoetyl)-lH- 1650, 1540 cm" . 10 15 20 25 30 55 40 450 384 36 tetrazol-5-yl/tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, l,l g).

IR §:¿°1= 3500-3100, 1770, 1660. 1640-1560, 1540 6m'l.

NMR (nmso-dö), 6 ppm: 2,00 (2H, m), 2,97 (2H, m), 5,17-4,17 (4H, m), 4,17-4,95 (6H, m), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,75 (1H, m), 9,55 (lH: m)- Exemgel 7 5 (l) 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2-tert-butoxikarbonylamino- etoxiimino)ättiksyra (syn-isomer, 2 g), N,N-dimetylformamid (0,45 g), fosforylklorid (l,O5 g), 7-amino-}¿/l-(2-tert-but0xi- karbonylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl/tiometyl-}-cefem-4-karboxyl- syra (2,6 g), trímetylsilylacetamid (5,9 g) och etylacetat (50 ml) behandlades pà samma sätt som enligt ex. 6-(1) till bildning av 7-/?-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2-tert-butoxikarbonylamino- etoxiimino)acetamido/¥}-/l-(2-tert-butoxikarbonylaminoetyl)-lH- tetrazol-5-yl/tiometyl-5-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 3,7 g).

IR\J§:í°1= 5500, 1780, 1680, 1540 @m'1.

NMR (nmso-06) 6 ppm: 1,37 (18H, S), 3,07-5,60 (4H, m), 5,75 (QH: bred 5): 3:95')'l':57 (ÄH, m): 5:20 (lH, d, J=5HZ), 5,90 (lH, dd, J= 8, SHZ), 7,47 (1H, s), 8,57 (1H, s), 9,62(1H, d, J=8HZ), 12,72 (lH, bred S). (2) K0nc. saltsyra (5,2 g) sattes till en lösning av 7-/2-(2- formamidotiazol-4-yl)~2-(2-tert-butoxikarbonylaminoetoxiimino)- acetamido/Ä}-/l-(2-tert-butoxikarbonylaminoetyl)-lH-tetrazol-5- yl/tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 3,5 g) i metanol (50 ml) och omröring utfördes vid rumstemperatur i 2 timmar.

Efter avlägsnande av lösningsmedlet i vakuum sattes metanol till återstoden. 5,77 (lH, S), Blandningen koncentrerades åter i vakuum. Fällningen uppsamlades genom filtrering och tvättades med dietyleter till bildning av 7-/2Å(2-aminotiazoi-4-y1)-2-(2-aminoec6x1im1no)acec- amid0/ï3-/l-(2-aminoetyl)-lH4trazol-5-yl/tiometyl-3-cefem-4- karboxylsyratrihydroklorid (syn-isomer, 2,8 g).

IR V ï:§°1= 5500-5100, 1770, 1700, 1560, 1540 em“1._ 5,0-3,55 (4H, m), 5,80 <2H, m), 4,17- 4,83 (6H, m), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, da, J=8, 5Hz), 7,10 (1H, s), 9,95 (lH, d, J=8Hz). 1670, 1620, NMR (DMSO-dö) ö ppm: 10 15 20 25 50 55 HO 450 384 sv Exempel 8 (1) 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2-tert-butoxikarbonylamino- etoxiimino)ättiksyra (syn-isomer, 2 g), N,N-dimetylformamid (0,45 g), fosforylxioria (1,03 g), 7-am1n6-3-(5-tert-but6x1xarb6ny1- aminometyl-l,5,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-5-cefem-4-karboxylsyra (2,6 g), trimetylsilylacetamid (5,9 g) och bis(trimetylsílyl)- acetamid (5,4 g) och etylacetat (50 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. 6-(1) t111 bildning av 7-/2-(2-f0rmamid0t1az01- 4-yl)-2-(2-tert-butoxikarbonylaminoetoxiimino)acetamido/ï3-(5- tert-butoxikarbonylaminometyl-l,5,4-tiadiazol-2-yl)ti0metyl-5- cefem-Ä-karboxylsyra (syn-isomer, 4,0 g)., 1R\/ ï:í°l= 3400, 3200, 1775, 1680, 1535 cm' _ NMR (DMSO-dö) Ö ppm: 3,12-},4§ (EH, m), 5,60 (EH, m), 4,0§ (ÉH1 m), 4,37 (2H» Q, J=l5HZ)1 4,17-4,57 (2H, m), 5,08 (1H, 0, J=5Hz), 5,57 (lH, da, J=8Hz, 5Hz), 7,30 (1H, s), 8,40 (1H, S), 9,43 (1H, 0, J=8Hz), 12,55 (lH, bred s). (2) 7-/É-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2-tert-butoxikarbonylamino- etoxiimino)acetamido/Ä5-(5-tert-butoxikarbonylaminometyl-l,5,4- tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-oefem-4-karboxylsyra (syn-ísomer, 5,7 g), konc. saltsyra (2,9 g) och metanol (50 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. 8-(2) till bildning av 7-/2-(2-aminotiazol- 4-yl)-2-(2-aminoetoxiimino)acetamido/l3~(5-aminometyl-l,5,4-tia- diazol-2-yl)tiometyl-5-cefem-4-karboxylsyratrihydroklorid (syn- isomer, 2,9 g). l IR \?g:¿°1; 3500-3100, 1770, 1700, 1670, 1625, 1570, 1540 cm*1.

NMR (DMs0-dö) 6 ppm: 3,30 (2H, m), 3,73 (an, m), h,10-4,80 5 (6H. m), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,77 (lH, da, J=8, 5Hz), 7,0 (1H, s), 9,90 (1H, d, J=8Hz).

Exemnel 9 Gl) Vilsmeiers reagens framställdes av N,N-dimetylformamid (O,Ä g) och fosforylklorid (0,8 g) i torrt etylacetat (1,6 g).

Torrt etylacetat (16 ml) och 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(5-tert- butoxikarbonylaminopropoxiiminoättiksyra (syn-isomer, 1,6 g) sattes till Vilsmeiers reagens /lösning A/. Lösningen A sattes droppvis till en lösning av 7-amino-5-(Ä-amino-5-metyl-4H-l,2,4- triazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (1,5 Q), och 10 15 20 25 30 55 40 450 384 38 natriumvätekarbonat (l,l g) i vatten (9 ml) och aceton (9 ml) vid -2 till 300 under justering till pH 7,0-8,0 med trietylamin och omröring utfördes vid samma temperatur 1 50 min. Etylacetat och vatten sattes till den bildade lösningen. Vattenskiktet av- skildes och tvättades med etylacetat. Lösningen koncentrerades i vakuum och återstoden justerades till pH 2,5 med fosforsyra under iskylning. Fällningen uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades över magnesiumsulfat till bildning av 7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(5-tert-butoxikarbonylaminoprop- oxiimíno)acetamido/ï5-(4-amino-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-5-yl)- tiometyl-5-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 1,55 g).

IR \>ï:í°1= 1770, 1675 cm'1.

NMR (DMs0-dö) 6 ppm: 1,39 (9H, s), 1,80 (2H, m), 2,31 (3H, S), 3,01 (2H, m), 3,67 (2H, m), 4,19 (än, m), 5,l§ (lH, d, J=4,0HZ), 5,78 (lH, dd, J=4,0Hz, 8,0Hz), 7,h1 (lH, s), 8,53 (lH, s), 9,62 (lH, d, J=8Hz). (2) En lösning av 7~/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(3-tert- butoxikarbonylaminopropoxiimino)acetamido/ï5-(4-amino-5-mety1-4H- l,2,4-triazol-5=yl)tiometyl~5-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, l,Ä5 g) och konc. saltsyra (1,1 g) i metanol (10,2 ml) behandlades pa samma sätt som enligt ex. 8-(2) 6111 bildning av 7-/2-(2-am1no- tiazol-4-yl)-2-(5-aminopropoxiimino)acetamido/Ä5-(4-amino-5-metyl- ÄH-l,2,4-triazol-5-yl)tiometyl-5-cefem-4-karboxylsyratrihydroklorid (syn-isomer, l,2l g).

Nujo1_ mvmü .

NM (DMS0-dö) 6 ppm; 1780, 1670, 1630 cm'1. 2,11 (2H, m), 2,90 (2H, m), 5,79 (2H, m), 4,04-4,75 (4H, m), 5,23 (lH, d, J=5,0Hz), 5,82 (lH, dd, J=5,0, 9,0Hz), 7,01 (lH, S), 9,94 (lH, d, J=9,0Hz).

Exemgel 10 (1) 2-(2-formamídotiazol-4-y1)-2-cert-butoxikarbonylmetoxiimino- ättiksyra (syn-isomer, 1,62 g) sattes till en lösning av N,N~ dimetylformamid (432 mg) och fosforylklorid (905 mg) i tetra- hydrofuran (16 ml) och behandlades på samma sätt som enligt ex. 6~(l). Lösningen sattes till en lösning av 7~amino-5-/ï-(2-tert- butoxikarbonylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl/tiometyl-5-cefem-4- karboxylsyra (3,0 g) och trietylamin i 50% vatten-aceton (50 ml) vid ~5 till -BGC och pH 7-7,5 och omrördes i 50 min. Etylacetat sattes till den bildade lösningen som justerades till pH 2,0 med 10 15 20 25 30 35' 40 450 ss4“ 39 10% saltsyra. Efter avlägsnande av det olösliga ämnet genom filtrering sattes till filtratet vatten och etylacetat. Etyl- acetatskiktet avskildes och tvättades med en mättad natriumklon.d- lösning. Lösningen torkades över magnesiumsulfat och koncentre- rades i vakuum. Återstoden pulvriserades med dietyleter och fäll- ningen uppsamlades genom filtrering till bildning av 7-/2-(2- formamidotiazol-4-yl)-2-tert-butoxikarbonylmetoxiiminoacetamido/¥ 3-/l-(2-tert-butoxikarbonylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl/%iometyl- 3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 2,93 g).

IR'0 §:í°l= 3270, 1790, 1695, 1550, 1460 em"l.

NMR (DMs0-dö) 0 ppm: 1,28 (9H, s), 1,38 (9H, s), 3,27 (2H, bred s), 3,63 (2H, s), Ä,24 (4H, s), 4,50 (2H, S), 5,04 (1H, d, J=5Hz), 5,72 (1H, ad, J=5, 8Hz), 8,36 (1H, s), 9,42 7 (lH, d, J=8Hz), 12,52 (lH, s). (2) En iösning av 7-/2-(2-førmamidociazoi-4-y1)-2-terc-buroxif karbonylmetoxiiminoacetamido/ï3-/l-(2-tert-butoxikarbonylamino- etyl)-lH-tetrazol-5-yl/tiometyl«3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 3,5 g) och konc. saltsyra (1,9 g) i metanol (35 ml) omrördes vid rumstemperatur i 1,5 timmar. Efter koncentrering pulvriserades återstoden med dietyleter till bildning av 7-/2~(2-aminotiaz0l- 4-y1)~2-cert-butoxixarbonyimeuoxiiminoacecam1do/L3-/i-(2-tert- butoxikarbonylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl/%i0metyl-3-0efem~4- karboxylsyrahydroklorid (syn-isomer, 3,32 g).

IR U fi:í°l= 3350 (bred), 1775, 1720, 1680, 1635, 1570, 1550 cm'1.

NMR (DMs0-06) 0 ppm: 1,42 (9H, s), 1,57 (9H, s), 3,36 (2H, bred s), 3,72 (2H, q, J=l8Hz), 4,32 (2H, s), 4,64 (ÄH, bred s), 5,15 (lH, d, J=5Hz), 5,74 (1H, da, J=5, 8Hz), 7,02 (1H, s), 7,36 (2H, bred S), (1H, d, J=8Hz). (3) Trifluorättiksyra (l2,8 ml) sattes portionsvis till en kyld suspension av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-tert-butoxikarbonyl- metoxiiminoacetamido/Ä3-/l-(2-tert-butoxikarbonylaminoetyl)-lH- tetrazol-5-yl/tiometyl-3-cefem-Ä-karboxylsyra (syn-isomer, 3,2 g) i anisol (3,2 ml) och omröring utfördes vid rumstemperatur i 70 9,75 min. Efter avlägsnande av lösningsmedlet i vakuum från erhållen blandning sönderdelades återstoden med dietyleter. Fällningen uppsamlades genom filtrering, torkades och upplöstes 1 vatten 10 15 20 25 30 55 40 450 584 40 (40 ml). Lösningen justerades till pH 4,8 med 10% natrium- hydroxidlösning under iskylning. Lösningen underkastades kolonn- kromatografi pà makroporöst nonjoniskt adsorptionsharts "Diaion HP-20" (varumärke: Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) och eluerades med en 20% vattenlösning av isopropylalkohol. Eluatet koncentrerades i vakuum och lyofiliserades till bildning av 7- /2-(2-aminotiazol-4-y1)-2-karboximetoxiiminoacecam1d0/L5-/1-(2- aminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (syn- isomer, 1,2 g). 1R\? ä:¿°l= ' 5500, 3170, 1760, 1660, 1550 cm'1.

NMR (nmso-06) 6 ppm, 5,44 (2H, bred s), 3,72 (2H, s), 3,9- 5,2 (7H, m), 5,08 (lH, d, J=5Hz), 5,73 (1H, bred s), 6,87 (1H, S), 7,22 (2H, bred s).

Exemgel 11 (1) 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-etoxikarbonylmetoxiiminoättik- syra (syn-isomer, 1,32 g), N,N-dimetylformamid (447 mg), fosforyl- klorid (939 mg), 7-amino-5-/l-(2-tert~butoxikarbonylaminoetyl)- lH-tetrazol-5-yl/tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (3,0 g), tetra- hydrofuran (13 ml) och 50% vatten-aceton (30 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. ll-(l) till bildning av ?-/2-(2-form- amidotiazol-4-yl)-2-etoxikarbonylmetoxiiminoacetamid0/ï3-/ï-(2- tert-butoxikarbonylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl/%iometyl-j-cefem- 4-karboxylsyra (syn-isomer)(2,78 g).

IR v ä:í°1= 3260 (bred), 1540 cm'1. 1,21 (5H, 6, J=7Hz), 3,72 (2H, bred s), 4,34 (ÄH, S), 1780, 1690 (avsats), NMR (DMSO-dö) ö ppm: 3,37 (2H, bred s), 4,16 (2H, q, J=7Hz), 4,73 (EH, S), 5,16 (IH, d, J=5HZ): då: J=5: 8Hz): (1H, s), 8,58 (1H, S), 9,52 (1H, d, J= 8Hz), 12,24 (1H, 5). (2) 7-/?-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-etoxikarbonylmetoxiimino- acetamido/ï3-/l-(2-tert-butoxikarbonylaminoetyl)-lH~tetrazol-5- yl/tiometyl-5-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 2,7 g), konc. saltsyra (l,52 g) och etanol (27 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. ll-(2) till bildning av 7-/É-(2-aminotiazol-4-yl)- 2-etoxikarbonylmetoxiiminoacetamido/-3-/l-(2-aminoetyl)-lH- tetrazol-5-yl/tiometyl-5Åcefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 0,57 g).

Invïäfl, ' 3500, 3170, 1760, 1670, 1530 cnfl. lO 15 20 25 50 35 '40 ,, ' 450 384 NMR (DMS0-06) 6 ppm: 1,22 (5H, 6, J=7Hz), 3,60 (2H, bred s), 3,42 (2H, bred s), 4,16 (2H, q, J=7HZ), 4,42 (2H, bred s), 5,07 (1H, d, J=5Hz), 5,72 (1H, bred S), 6,80 (1H, S), 7,25 (2H, bred s), 9,48 (lH, bred s).

Exemgel 12 (1) 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2-tert-butoxikarbonylamino- etoxiimino)ättiksyra (syn-isomer, 2 E), N,N-dimetylformamid (o,45g), fosfory1x16r1d (1,0 g), 7-amino-3-/1~(2-hydroxietyi)-1H-tetraz61- 5-yl/tiometyl-3-oefem-4-karboxylsyra (2 g), trimetylsilylacetamid (5,9 g) och etylacetat (50 ml) 'behandlades pà samma sätt som enligt ex. 6-(l) till bildning av 7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)- 2-(2-tert-butoxikarbonylaminoetoxiimino)acetamido/-}-/ï-(2-hydroxi~ etyl)-lH-tetrazol-5-yl/tiometyl-5-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 2,7 5)-_ 1110 fiäfl: NMR (DMSO-d6) 6 ppm: 1680, 1540 cm'l. 5,55 (2H, m), 5,75 (HH, m), 4,55 (4H, m), 5,17 (1H, d, 5500, 1780, 1,35 (9H, S), 4,07 (2H, m), J=5HZ): dd: J=8: 5HZ): (IH, s), 8,50 (IH, S), 9,55 (IH, d, J=8Hz), 12,57 (1H, m). (2) 7-/É-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2-tert-butoxikarbonylamino- etoxiimino)acetamido/-3-/l-(2-hydroxietyl)-lH-tetrazol-5-yl/- tiometyl-}-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 2,5 g), konc. salt- syra (1,9 g) och metanol (40 ml) behandlades pà samma sätt som enligt ex. 6-(2) till bildning av 7-/É-(2-aminotiazol-4-yl)-2- (2-aminoetoxiimino)acetamido/-5-/l-(2-hydroxietyl)-lH-tetrazol-5- yl/tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 1,4 g).

IR N“j°1= 5500, 5170, 1765, 1660, 1600, 1550cm"1. 5,15 (2H» m), 5,50 <2H, m), 5,75 (2H, m), 4,60-5,95 (6H, m), 4,97 (1H, 0, J=5Hz), 5,67 (1H, dd, J=8, 5Hz), 6,75 (1H, s), 9,43 (lH, m). max NMR (DMSO-dö) Ö ppm: Exemgel 15 (1) Vilsmeiers reagens framställdes av N,N-dimetylformamid (0,5) g) och fosforylklorid (1,1 g) på sedvanligt sätt. 2-(2- formamidotiazol-4-yl)~2-propargyloxiiminoättiksyra (syn-isomer, 1,5 g) sattes till en suspension av Vilsmeiers reagens i torrt etylacetat (12 ml) under iskylning och omrördes vid samma tempe- ratur i EO min. (lösning A). lO 15 20 25 30 35 450 584 42 Trimetylsilylacetamid (4,72 g) sattes till en omrörd sus- pension av 7-amino-3-/ï-(2-tert-butoxikarbonylaminoetyl)-(lH- tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (3,05 g) 1 etyl- acetat (30 mg) och blandningen omrördes vid rumstemperatur 1 30 min. Till lösningen sattes ovanstående (lösning A) på en gång vid -50°c een emröring utfördes vid -10 till -4o°c 1 1 timme. vatten och etylacetat sattes till reaktionsblandningen vid -1000.

Etylacetatskiktet avskildes och extraherades med en vatten- lösning av natriumvätekarbonat (pH 7,0). Till vattenlösningen sattes etylacetat och justerades till pH 5,0 under iskylning. Etyl- acetatskiktet avskildes, tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över ma_gnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum till bildning av 7-/?-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-propargyl- 0Xiiminoacetamido/ï3-/ï-(2-tert-butoxikarbonylaminoetyl)-lH- tetrazol-5-yl/tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 1,16 g). in 0 ä:í°1= 5275, 1780, 1690, 1540 em'l.

NMR (DMS0-d6) 6 ppm: 1,32 (9H, s), 3,03-3,58 (3H, m), 3,7 (2H, bred S), 4,18-4,5 (4H, m), 4,75 (an, m), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7,43 (lH, S), 8,53 (lH, S), 9,78 (1H, d, J=8Hz). (2) En blandning av 7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-propargy1- 0xi1m1n0e0etemide/L5-/ï-(2-tert-butexikerbexyiemineetyl)-1H- tetrazol-5-yljtiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 0,63 g), och konc. saltsyra (0,3 g) i metanol (5 ml) omrördes vid 35°C i 1,5 timmar.

Efter avdrivning av lösningsmedlet från erhàllen blandning (10 ml). Metanol sattes till återstoden och indunstades åter i vakuum. Återstoden pulvri- i vakuum upplöstes återstoden irætanol serades med diisopropyleter till bildning av 7-/É-(2-aminotiaz0l- 4-yl)-2-propargyloxiiminoacetamido/Ä3-/I~(2-aminoetyl)-1H- tetrazol-5-yl/%iometyl-3-cefem-4-karboxylsyradihydroklorid (syn- isomer, 0,52 g). 5:13 (1H: d: J=5HZ)! 6,93 (lH1 S), 5:73 (IH: dd: J=5: 9,78 (lH, d, J=8HZ).

IR fi§§°l= 5500-3100, 1770, 1700 (eveate), 1670, 1650, 1540 em'1. § NMR (DMSO-dó) ß ppm= 5,55 <2H, m), 5,55 (m, m), 5,75 (211, trea e), 5,05-4,15 (4H, m), 4,78 (2H, m), g l 8Hz), lO 15 20 25 30 35 40 ÄB 450 584) Exempel lä (l) Vilsmeiers reagens framställdes av N,N-dimetylformamid (0,6 g), och fosforylklorid (1,5 g) i torrt etylacetat (2,4 ml) pà sedvanligt sätt. Torrt etylacetat (18 ml) och 2-(2-formamido- tiazol-4-yl)-2-allyloxiiminoättiksyra (syn-isomer, 1,8 g) saüæs till lösningen av Vilsmeiers reagens som sedan omrördes (lösningA).

Trimetylsilylacetamid (6,1 g) sattes till en omrörd sus- pension av 7-amino-3-/l-(2-tert-butoxikarbonylaminoetyl)-lH- tetrazol-5-yl/tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (3,0 g) i torrt etylacetat (60 ml) och omröring utfördes vid HOOC i 30 min.

Lösningen A sattes till den omrörda lösningen vid -5 till -1000 och omröring utfördes vid samma temperatur i 50 min. Efter tillsats av vatten till den erhållna blandningen uppsamlades ' det olösliga ämnet genom filtrering och upplöstes i tetrahydrofuran.

Etylacetatskiktet avskildes från filtratet och kombinerades med tetrahydrofuranlösningen. Lösningen tvättades med en mättad natriumkloridlösning och torkades över magnesiumsulfat. Efter koncentrering av lösningen i vakuum pulvriserades återstoden med diisopropyleter, uppsamlades genom filtrering och tvättades med diisopropyleter till bildning av 7~/É-(2-formamidotiazol-4-yl)-2- alwloxiiminoacetamido/ÄB-/l-(2-tert-butoxikarbonylaminoetyl)-lH- tetrazol-5-yl/tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 2,98 g).

IR vgïalšïfl: 1780, 1670 cmll.

NMR (DMS0-dö) Ö PPm= 1,35 (9H, S), 5,37 (EH, m), 4,37 (MH, m), 4,66 (2H, m), (BH, m), 5,67-6,31+ (eH, m), 7,45 (1H; s), 8,5ü (lH, s), 9,71 (lH, d, J=8,0Hz). (2) En suspension av 7-/É-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-allyloxi- iminoacetamido/-j-/i- (2-tert-butoxixarbonylaminoecyl »ln-tetra- zol-5-yl/tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 2,9 g) och konc. saltsyra (1,7 g) i metanol (20,} ml) omrördes vid rumstemperatur i 2,7 timmar. 5,67 (EH, m), 5:O3'5:62 Efter avlägsnande av lösningsmedlet i vakuum sattes metanol (20 ml) till återstoden och industning uüördes äter i vakuum.

Vatten och etylacetat sattes till återstoden och justerades till pH 7,5 med natriumvätekarbonat. Vattenlösningen avskildes, tvättades med etylacetat och kvarvarande organiskt lösningsmedel avlägsnades i vakuum. Vattenlösningen justerades till pH 3,7 med 10% saltsyra. Fällningen uppsamlades genom filtrering, tvät- tades med vatten och torkades över fosforpentoxid till bildning av 10 15 20 25 30 55 ÄO 450 584 ““ 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-allyloxiiminoacetamido/l5-/l-(2- aminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl/%iometyl-5-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 0,3 g). Modervätskan och vaüæntvättlösningen kom- binerades och underkastades kolonnkromatografi pá makroporöst nonjoniskt adsorptionsharts "Diaion HP-20" (varumärke: Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) och eluerades med 10% vattenlösning av isopropylalkohol. Eluatet koncentrerades i vakuum och lyofili- serades till bildning av föreliggande förening (0,8 g). Totalt utbyte l,l g.

IR x>ä:§°1= 5270, 5150, 1760, 1660, 1610 cm'l.

NMR (DMSO-dö) Ö ppm: 5,57 (2H, m), 3,60 (2H, m), 4,30-4,91 (4H, m), 4,91-5,50 (5H, m), ' 5,50-6,43 (2H, W), 6,69 (lH, S), 7,17 (2H, bred s), 9,51 (lH, d, J=8,0Hz).

Exemgel 15 ' (l) En blandning av 7-aminocefalosporansyra (252,5 g), l-(5- tert-butoxikarbonylaminopropyl)-lH-tetrazol-5-tiol (240 g), natriumvätekarbonat (171 g), vatten (6 liter) och aceton (1,5 liter) omrördes vid 60-6500 i 5 timmar. Erhållen blandning kyl- des till lO-l5OC och justerades till pH 4,0 med 10% saltsyra.

Fällningen uppsamlades genom filtrering och tvättades med vatten och aceton i tur och ordning till bildning av 7-amino~5-/l-(5- tert-butoxikarbonylaminopropyl)-lH-tetrazol-5-yltiometyl/-}- cefem-4-karboxylsyra (l89,4 g).

IR x) ääåfl: 3350, 5150, NM (Dcl + D20) ö ppm: 1,25 (9H, s), 3,87 (2H, S), 4,37 (ÉH, S), J=7Hz), 5,18 (lH, d, J=5Hz), d, J=5Hz), (2) 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert-butoxikarbonylmetoxi- iminoättiksyra (syn-isomer, 16,5 g), N,N-dimetylformamid (4,4 g), fosforylklorid (9,2 g), 7-amino-2-/l-(5-tert-butoxikarbonylamino- propyl)-lH-tetrazol-5-yltiometyl/ÄB-cefem-4-karboxylsyra (25,6 g), natriumkarbonat (5,5 g), tetrahydrofuran (100 ml), aceton (150 ml) och vatten (150 ml) behandlades pà samma sätt som enligt ex. ll-(1) till bildning av 7-/É-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert- butoxikarbonylmetoxiiminoacetamido/l5-/l-(5-tert-butoxikarbonyl~ aminopropyl)-lH-tetrazol-5-yltiometyl/lö-cefem-4-karboxylsyra (Syn-šsqmïr, 39,1 e)- HJ0 _ IR\J max _ 1800, 1700, 2,37 (2H, m), 1620, 4,67 (2H, t, 5,37 (lH, 5250, 1780, 1680 (bred S), 1540 cm'l. 5,25 (QH, m),_ 1540cm'1. 3,23 (2H, m),' 10 15 .2O 25 50 35 40 45 450 584 NMR (nmso-dö) 0 ppm; 1,40 (18H, s), 2,07 (2H, m), 2,97 (an, 111): m): m): (2H, s), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (in, ad, J=8, 5Hz), 7,50 (in, s), 8,57 (1H, S), 9,62 (lH, d, J=8HZ). (5) Konc. saltsyra (20,8 g) sattes till en blandning av 7-/2- (2-formamidotiazol~4-yl)-2-tert-butoxikarbonylmetoxiiminoacet- amid0/$5-/l-(5-tert-butoxikarbonylaminopropyl)-lH-tetrazol-5-yl- tiometyl/l5-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 39,1 g) i metanol (400 ml) och omrördes vid rumstemperatur i 4 timmar. Efter av- lägsnande av lösningsmedlet i vakuum sattes till återstoden tetra- hydrofuran (40 ml), och anisol (40 ml) och omröring utfördes vid rumstemperatur i 4 timmar. Reaktionsblandningen sattes till etyl- acetat vid rumstemperatur. Fällningen uppsamlades genom filtrering och tvättades med etylacetat üll bildning av 7-/É-(2-aminotiazol- 4-yl)-2-karboximetoxiiminoacetamido/Ä5-/l-(5-aminopropyl)-lH- tetrazol-5-yltiometyl/Ä5-cefem-4-karboxylsyra (en blandning av syn- och anti-isomerer). Produkten underkastades kolonnkromatografi pá makroporöst nonjoniskt adsorptionsharts "HP-20" (varumärke: framställt av Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) till bildning av syn-isomeren av föreliggande förening.

IR fi:š°l= 5500, 1760, 1660, 1600, 1520 cm'l.

NMR (nmso-dö) 0 ppm: 2,54 (2H, m), 3,16 (an, m), 5,64 (2H, q, J=17Hz), 4,24 (2H, q, J=15Hz), 4,56- 4,54 (4H, m), 5,20 (lH, d, J=5Hz), 5,74 (1H, d, J=5Hz), 7,04 (1H, S).

O Exempel 16 Natriumvätekarbonat (0,5 E) upplöstes i pH 6,8 fosfatbuffert (50 ml). cefalosporansyra (syn-isomer, 1,5 g) och l-(2-tert-butoxikarbonyl- aminoetyl)-lH-tetrazol-5-tiol (l,l g) sattes till lösningen vid 50-6500 och omrördes vid samma temperatur i 5 timmar. Etylacetat och tetrahydrofuran (2:l) sattes till den bildade blandningen och justerades till pH 5,0 med 10% saltsvra. Det organiska skiktet avskildes och vattenskiktet extraherades med etylacetat. Etyl- acetatextraktet och det organiska skiktet kombinerades, tvättades 7-/É-(2-amínotiazol-4-yl)-2-propargyloxiiminoacetamido/3 med en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades över magnesiumsulfat. Efter avlägsnande av lösningsmedlet i vakuum Efter tillsats av konc. saltsyra (0,6 ml) indunstades blandningen upprepade gånger genom upplöstes återstoden i metanol (50 ml). .lO 15"' 20 25 30 35 40 450 384 L 46 tillsats av metanol. Återstoden pulvriserades med dietyleter och uppsamlades genom filtrering till bildning av 7-/2-(2-aminotiazol- 4-yl)-2-propargyloxiiminoacetamid0/¿3-/ï-(2-aminoetyl)-lH- tetrazol-5-yltiometyl/2}-cefem-4-karboxylsyradihydroklorid (syn- isomer, 0,5 g). ' IR(/ g:§°l= 3300-3100, 1770, 1700 (avsats), 1670, 1630, 1540 cm'l.

NMR (DMS0-dö) Ö Ppmfi 3,35 (23: m)» 5,55 (lH: m), 5,75 (2H, bred s), 5,05-4,15 (4H, m), 4,78 (2H, m), 5:13 d: J=5HZ): 8Hz), 6,93 (lH,.s), 5,73 (lH, dd, J=5, 9,78 (lH, d, J=8HZ).

Exemgel 17 (1) 2-/?-(2,2,2-trifluoracetamido)tiaàol-4-yl/32-cyklopentyl- oxiiminoättiksyra (syn-isomer, 1,5 g), torr N,N-dimetylformamid (0,4 g), fosforylklorid (0,8 g), 7-amino-5-/l-(3-tert-butoxi~ karbonylaminopropyl)-lH-tetrazol-5-yltiometyl/Ä5-cefem-4-karboxyl- syra (2,0 g), natriumvätekarbonat (1,4 g), vatten (l2,0 ml), aceton (l2,0 g) och torrt etylacetat (0,4 g) behandlades pà samma satt som en11gc ex. 11-(1) gill bildning av 7-/2-/2-(2,2,2-tr1- fluoracetamido)tiazol-4-yl/Ä2-cyklopentyloxiiminoacetamido/-3~ /l-(5-tert-butoxikarbonylaminopropyl)-lH-tetrazol-5-yltiometyl/1 3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 2,60 g).

IR N“3°l= 3180, 1780, 1680 em"1., 1,25-2,26 (lOH,Ãm), 1,41 (QH, S), 2,97 (2H, m), 3,74 (2H, m), 4,06-4,57 (4H, m), 4,78 (lH, m), 5,21 (lH, Ö, J=4,0HZ), 5,87 (lH, dd, J=4,0, 8,0HZ), 7,53 (lH, S), 9,70 (1H, 0, J=8,0Hz). (2) 7-/ë-¿2-(2,2,2-trifluoracetamido)t1azo1-4-y1/L2-eyx1o- pentyloxiiminoacetamido/ï3-/ï-(3-tert-butoxikarbonylaminopropyl)- lH-tetrazol-5-yltiometyl/Ä3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, max NMR (DMSO-dö) ppm: 2,5 g)-upplöstes i en lösning av konc. saltsyra (O,65 g) i metanol (20 ml).

Efter indunstning av metanolen i vakuum upplöstes återstoden i metanol (20 ml) och indunstades i vakuum. Vatten (40 ml) sattes till återstoden och justerades till pH 2,0 med natriumvätekarbonat.

Till blandningen sattes natriumacetattrihydrat (4,2 g) och tetra- hydrofuran (15 ml) och omröring utfördes vid rumstemperatur över natten. Den erhållna lösningen koncentrerades i vakuum och juste- rades till pH 3,8 med lN saltsyra. Fällningen uppsamlades genom ,7 450 584 filtrering, tvättades med vatten och torkades över magnesiumsulfat till bildning av 7-/É-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklopentyloxiimino- acetamido/ï3-/l-(3-aminopropyl)-lH-tetrazol-5-yltiometyl/ï5- cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 0,31 g).

Filtratet underkastades kolonnkromatografi pâ nonjoniskt makroporöst adsorptionsharts "Diaion HP-20" (varumärke, framställt av Mitsubishi Chemical Industries Co.) med 15-20% vattenlösning av isopropylalkohol. Eluatet koncentrerades i vakuum och äter- stoden lyofiliserades till bildning av föreliggande förening (o,62 g),(tota1t utbyte 0,93 g). in g䧰l= 3270, 3160, 1760, 1610 cm'l.

NMR (DMs0-dö) ppm: 1,28-1,96 (BH, m), 2,16 (2H, m), 2,88 (2H, m), 3,54 (2H, m), 4,12-4,81 (5H, m), 5,02 (1H, d, J=5,0Hz), 5,67 (1H, da, J=5,0, 8,oHz), 6,67 (1H, S), 9,40 (1H, d, J=8,0Hz).

Uppfinningen belyses ytterligare genom följande resultat av jämförande försök, där representativa föreningar enligt upp- fínningen jämföres med en förening enligt SE 7803660-5.

Jämförelseförsök 1. Testförening: (1) 7-[i-(Z-aminotiazol-4-yl)-2-allyloxíiminoacetamídâ]-3- jü-(2-amínoetyl)-IH-tetrazol-5-yg ti0metyl-3-cefem-4- -karöoxylsyra (syn-isomer) (förening enligt uppfinningen) (2) 7-(%ï(2-amínøtiazol-4-yl)-2-etoxikarbonylmetoxiímínoacetamídfl ~ -3- 1-(2-amínoetyl)-IH-tetrazol-S-yl]-tíomety1-3-cefem-4- -karboxylsyra (syn-isomer) (förening enligt uppfinningen) (3) 7- Q-(2-am1n6n1az61-4-y1)-2-karboximetoxiiminøacetamiaë]-3- - E-(2-amínoetyl)-1H-tetrazol-5-yil-tíometyl-3-cefem-4- -karboxylsyra (syn-ísomer) (förening enligt uppfinningen) (A) 7-[É-(2-amínotiazol-4-yl)-2-metoxiimínoacetamidâ]~3-tg-(2 -aminoetyl)-IH-tetrazol-5-yfl -tíometyl-3-cefem-4-karboxyl- syradíhydroklorid (syn-ísomer) 7 (förening enligt SE 7803660-5) 10 15 20 25 30 35 H0 450 384 W 2. Testmetod: Den antibakteríella aktiviteten in vítro bestämdes genom metoden med tváfaldig agarplattutspädning sàsom_beskrivea nedan.

En ögla av en övernattenodling av varje teststam i Trypticase sojabuljong (108 levande celler per ml) överfördes pà hjärtinfusíonsagar (HI-agar) innehållande graderade koncentratíoner antibiotika, och den minsta ínhíbítoríska koncentrationen (MIC) uttrycktes i ug/ml efter inkubation vid 37°c 1 zo timmar. 3- Försöksresultat MIC (ng/ml) Testföreníng Testbakterier (1) (2) (3) '(A) Pr°teus vïšgaris 6.25 1.56 o.1u so IAH-1 sscnerienia C011 31 o.o2s n.o25 0.10 0-39 P$eHd°m°flaS 3.13 12.5 12.5 25 aeruginøsa NCTC-10490 Pseudomonas 5_25 -25 12,5 50 aeruginosa 8 *w

Claims (8)

m9 450 384 PATENTKRAV

1. Förening med formeln: å” ' I I 3 N C CóNH S Rl-'K fl nå? CHZS-R S N 0 4 I R o- az vari R1 är amíno, (C1-Cólalkanoylamíno eller trihalo(C2-C6)alka- noylamino, Z N . _ R af amlfl0(C1-C6)alkyl, (C1-G6)alkox1karbonylamino(C1-C6)a1ky1, hYdT0Xi(C1-C6)a1kYl, (C1-C6)alkanoyloxi[G1-C6)alkyl, (C1-C6)alkyl- ïi0(C1-C6)alkyl, karboximctyl, etoxikarbonylmetyl, (C3-C8)cyklo- alkyl, allyl eller (CZ-C6)alkynyl, RJ är amino(C1-C6)a1kyltetrazolyl, (C1~C6)alkoxikarbonylamin0(C1-C6)- alkyltetrazolyl, hydroxí(C1-C6)alkyltetrazolyl, amíno(C1-C6)alkyl- tiadiazolyl, (C1-C6)alkoxíkarbonylamino(C1-C6)alkyltíadiazolyl el- ler triazolyl substítuerad med både amine och (C1-C6)alkyl, och 4 .. , _ R ar karboxi, och farmaceutiskt acceptabla salter därav.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den är en syn-isomer.

3. Förening enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a d därav, att R1 är amino och RS är amino(C1-C6)alkyltetrazolyl eller hydroxi(C1-C6)alkyltetrazolyl.

4. Förening enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d därav, att den är 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-allyloxiíminoacetamido/-3-/1-(2-amino- etyl)-1H-tetrazol-5-yltiometyl/-3-cefem-4-karboxylsyra, (syn-íso- mer). '

5. Förening enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d därav, att den är 7-/2- CZ-aminotiazol-Il-yl) - 2 -propargyloxiímínoacetamido/ -3-/1- (2 -ami- noetyl)-1H-tetrazol-5-yl/tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-iso- mer) eller dess díhydroklorid. 450 384 so

6. Förening enligt krav 1 eller Z, k ä n n e t e c k n a d därav, att R1 är amino och RS är amino(C1-C6)alkyltíadiazoly1.

7. Förening enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a d därav, att R1 är amino och RS är triazolyl subštítuerad med bå- de amino och (C1-Cójalkyl.

8. Farmaceutisk antibakteriell komposition innehållande en förening enligt något av krav 1-7 i kombination med en farmaceu- tiskt acceptabel, i huvudsak ogiftig bärare eller excipient.