SE446093B - LONG-CHAIN FAT ACID AMOIDS AND HYDRAZIDES AND CYCLOPROPAN ANALYSIS THEREOF FOR USE AS ANTIATEROSCLEROTIC AGENT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION - Google Patents
LONG-CHAIN FAT ACID AMOIDS AND HYDRAZIDES AND CYCLOPROPAN ANALYSIS THEREOF FOR USE AS ANTIATEROSCLEROTIC AGENT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONInfo
- Publication number
- SE446093B SE446093B SE7900142A SE7900142A SE446093B SE 446093 B SE446093 B SE 446093B SE 7900142 A SE7900142 A SE 7900142A SE 7900142 A SE7900142 A SE 7900142A SE 446093 B SE446093 B SE 446093B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- cis
- alkyl
- hydrogen
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B22/00—Use of inorganic materials as active ingredients for mortars, concrete or artificial stone, e.g. accelerators, shrinkage compensating agents
- C04B22/0013—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
lO 15 25 50 7900142-6 2 CQOR7 -CH-CHZ I __ \ Il l "" RL; \ N/ / Rs vari R4 hur den ovan angivna betydelsen, vari R7 är (C1_8]alky1 eller bensyl, och R8 är väte,(Cl_8)alkyl eller bensyl; förutsatt att när R2 är en grupp med formeln II eller III A har under (ii) ovan angiven definition. 10 15 25 50 7900142-6 2 CQOR7 -CH-CHZ I __ \ Il l "" RL; Wherein R 4 is as defined above, wherein R 7 is (C 1-8] alkyl or benzyl, and R 8 is hydrogen, (C 1-8) alkyl or benzyl, provided that when R 2 is a group of formula II or III A has below (ii) the definition given above.
I en grupp av föreningarna I enligt uppfinningen är A så- som angivits under (i) (A betecknas därvid i det följande A') en rest av en långkedjig fettsyra, varvid denna rest har 7-25 kol- atomer och har 1 till 4 etyleniskt omättade grupper. Dessa res- ter har sålunda erhållits från långkedjiga fettsyror med formeln A'-COOH med 8 till ZH kolatomer och l till N etyleniskt omättade grupper. Dessa syror är företrädesvis ogrenade och företrädesvis av typ naturliga fettsyror, dvs. sådana som innehåller ett jämnt antal kolatomer. A' är sålunda företrädesvis ogrenad och innehål- ler företrädesvis ett udda antal kolatomer.In a group of the compounds I according to the invention, A is as indicated under (i) (A is hereinafter referred to as A ') a residue of a long-chain fatty acid, this residue having 7-25 carbon atoms and having 1 to 4 ethylenically unsaturated groups. These residues have thus been obtained from long-chain fatty acids of the formula A'-COOH having 8 to ZH carbon atoms and 1 to N ethylenically unsaturated groups. These acids are preferably unbranched and preferably of the natural fatty acid type, i.e. those containing an even number of carbon atoms. A 'is thus preferably unbranched and preferably contains an odd number of carbon atoms.
Speciellt föredragna rester A' omfattar sådana med for- meln IX (rester Aí) och formeln X (rester Aå), dvs. cfl3-(Cn¿)n-(cn:cnàb(cn2) Ix P vari n är l till 10, o är l till Å och p är 3 till 9, förutsatt att n + 2xo + p icke överstiger 22, och CH3-(CH2)r-(cH=cn-cH2)s-(cn2)t- x vari r är 1 till H, s är 2 till 4 och t är l till 7, förutsatt att r + jxs + t icke överstiger 22.Particularly preferred residues A 'comprise those of formula IX (residues A1) and formula X (residues Aa), i.e. c fl3- (Cn¿) n- (cn: cnàb (cn2) Ix P where n is l to 10, o is l to Å and p is 3 to 9, provided that n + 2xo + p does not exceed 22, and CH3- (CH2) r- (cH = cn-cH2) s- (cn2) t- x wherein r is 1 to H, s is 2 to 4 and t is 1 to 7, provided that r + jxs + t does not exceed 22.
Föredragna rester med formeln IX är sådana, vari n + 2xo + p är ett jämnt tal, isynnerhet en sådan rest vari n = 5 eller 7, o = l och p = 7. Föredragna rester med formeln X är de, vari 1=är l eller N, s är 2 till 4, och t är 2 eller 6.Preferred residues of formula IX are those in which n + 2xo + p is an even number, in particular such a residue in which n = 5 or 7, o = 1 and p = 7. Preferred residues of formula X are those in which 1 = is 1 or N, s is 2 to 4, and t is 2 or 6.
Det bör stå klart att föreningar i vilka A är A' förekom- mer i isomera former beroende på förekomsten av en till flera \_"X 10 15 20 25 50 35 -omättade grupper. 3 7900142-6 Medan uppfinningen icke avses begränsad till någon speciell isomer form, är de föreningar att föredraga, vari väteatomerna i varje par av etyleniskt omättade kolatomer före- finnes i cis-konfiguration.It is to be understood that compounds in which A is A 'exist in isomeric forms depending on the presence of one to several unsaturated groups. While the invention is not intended to be limited to any particularly isomeric form, those compounds are preferred in which the hydrogen atoms in each pair of ethylenically unsaturated carbon atoms are present in the cis configuration.
Speciellt föredragna rester A' omfattar sådana, som är av- ledda från följande syror, nämligen palmitolein-, olein-, petroselen-, vaccen-, punicin- (eller eleostearin-), parinarín-, gadolein-, cetolein-, linol-, linolen- och arakidonsyra, och isynnerhet olein-, linol-, linolen-, arakidon- och palmitolein- syra.Particularly preferred residues A 'comprise those derived from the following acids, namely palmitoleic, olein, petroselen, vaccine, punicin (or eleostearin), parinarin, gadolein, cetolein, linol, linolenic and arachidonic acid, and in particular oleic, linoleic, linolenic, arachidonic and palmitoleic acids.
I en annan grupp av föreningar I i enlighet med uppfinning- en, har A den under (ii) angivna betydelsen (vari A nedan är be- tecknad A"), dvs. utgöres av cyklopropanyl-derivat med A'-rester, vari varje etylenrest -CH=CH~ är ersatt av en cyklopropanylgrupp /_°"\§ -Cfi- H-. sett cyklopropanolgrupperl. meln XI (vari A" nedan är betecknad Aï), dvs.In another group of compounds I according to the invention, A has the meaning given under (ii) (wherein A is hereinafter referred to as A "), i.e. consists of cyclopropanyl derivatives with A 'residues, wherein each ethylene residue -CH = CH ~ is replaced by a cyclopropanyl group -C fi- H-. seen cyclopropanol grouperl. meln XI (wherein A "below is denoted Aï), i.e.
Det är att föredraga att resterna A" är ogrenade {från- Speciella grupper A" är de med for- ! lf/“HA cl; (cH2)ñ--LtH--~cH-cnz V (CH2)w- XI vari u är l till 15, v är l eller 2, och w är l till 13, förutsatt att när v är l, så är u + w 3 till 19 och när v är 2, så är u + w 2 till 16. _ Speciellt föredragna rester Aï med formeln XI är följande, dvs. (i) när v är 1, så är u + w = 7 till 19, när v är 2, så är u + w = U till 16; (ii) när v är l, så är u + w = ett udda tal, när v är 2, så är u + w = ett jämnt tal; (iii) när v är l, så är u = 5 eller 7 och w = 6, och när v är 2, så är u = H och w = 6.It is preferable that the residues A "are unbranched {from- Special groups A" are those with for-! lf / “HA cl; (cH2) ñ - LtH-- ~ cH-cnz V (CH2) w- XI wherein u is l to 15, v is l or 2, and w is l to 13, provided that when v is l, then u + w 3 to 19 and when v is 2, then u + w is 2 to 16. Particularly preferred residues A1 of formula XI are as follows, i.e. (i) when v is 1, then u + w = 7 to 19, when v is 2, then u + w = U to 16; (ii) when v is 1, then u + w = an odd number, when v is 2, then u + w = an even number; (iii) when v is 1, then u = 5 or 7 and w = 6, and when v is 2, then u = H and w = 6.
Under beaktande av dessa föredragna alternativ bör det stå klart att de föredragna resterna A" är avledda från mono- eller dubbelomättade fettsyror av det slag som förekommer i natu- ren, t.ex. palmitolein- eller oleinsyra (v = l) och linolsyra (v = 2).In view of these preferred alternatives, it should be understood that the preferred residues A "are derived from mono- or diunsaturated fatty acids of the kind found in nature, eg palmitoleic or oleic acid (v = 1) and linoleic acid ( v = 2).
Det bör även stå klart att föreningar i vilka A är A" fö- rekommer i isomera former. Ehuru uppfinningen icke avser en be- 10 15 20 'zs 30 35 -7900142-6 4 gränsning till någon speciell isomer form, så är det att föredra- ga att varje par av väteatomer bundna till tertlärfi KOIHCONGT í cyklopropylgrupper har cis-konfiguration.It should also be understood that compounds in which A is A "exist in isomeric forms. Although the invention does not relate to a limitation to any particular isomeric form, it is that prefer that each pair of hydrogen atoms bonded to tertiary fi KOIHCONGT in cyclopropyl groups has a cis configuration.
Enâr rester A" som har en enda cyklopropylenhet har ett mindre antal asymmetriska kolatomer än de med ett större an- tal, så är de förra i allmänhet lättare att rena och är därför att föredraga i de fall där lättheten att genomföra en rening är en viktig faktor.When residues A "having a single cyclopropyl moiety have a smaller number of asymmetric carbon atoms than those with a larger number, the former are generally easier to purify and are therefore preferable in cases where the ease of carrying out a purification is an important factor.
I en grupp föreningar (i det följande betecknade före- ningar Ia) är A A' och R2 en gruppering med formeln IV. När i des- sa föreningar R7 är en alkyl är denna företrädesvis ogrenad och är företrädesvis etyl. När R4 är alkyl, är denna företrädesvis metyl, när denna symbol är alkoxi, är denna företrädesvis metoxi, och när denna symbol är halogen är denna företrädesvis fluor el- ler klor. När R4 har en annan betydelse än väte, förefinnes denna symbol företrädesvis i 5-ställning av indolkärnan. R4 är emeller- tid företrädesvis väte. R8 är även företrädesvis väte.In a group of compounds (hereinafter referred to as compounds Ia), A A 'and R 2 are a grouping of formula IV. When in these compounds R 7 is an alkyl, it is preferably unbranched and is preferably ethyl. When R 4 is alkyl, it is preferably methyl, when this symbol is alkoxy, it is preferably methoxy, and when this symbol is halogen, it is preferably fluorine or chlorine. When R 4 has a meaning other than hydrogen, this symbol is preferably present in the 5-position of the indole nucleus. R4, however, is preferably hydrogen. R 8 is also preferably hydrogen.
I ytterligare grupper av föreningar, är A A" och R2 en gruppering med formeln II (föreningar Ih); eller är R2 en gruppering med formeln III (föreningar Ii); eller är Rzen gruppering med formeln IV (föreningar Ij).In further groups of compounds, A is A "and R 2 is a grouping of formula II (compounds Ih); or R 2 is a grouping of formula III (compounds Ii); or Rzen is a grouping of formula IV (compounds Ij);
De föredragna alternativen av dessa föreningar Ih till Ij är de samma som de ovan angivna för föreningar vari A är A'.The preferred alternatives of these compounds Ih to Ij are the same as those given above for compounds wherein A is A '.
De föredragna föreningarna enligt uppfinningen är före- ningarna Ia.The preferred compounds of the invention are compounds Ia.
I Föreningarna med formeln I kan framställas genom acyle- ring av en förening med formeln n 1 I HN - R2 XII vari Rl och R2 har den ovan angivna betydelsen, med en syra med formeln A - COOH XIII vari A har den ovan angivna betydelsen, eller med ett reaktivg derivat därav.The compounds of formula I can be prepared by acylation of a compound of formula n 1 I HN - R 2 XII wherein R 1 and R 2 have the meaning given above, with an acid of formula A - COOH XIII wherein A has the meaning given above, or with a reactive derivative thereof.
Acyleringen kan genomföras på i och för sig känt sätt för overföring av en amin-funktion till dess motsvarande amid. För- farandet kan exempelvis genomföras med användning av tekniken för 10 15 20 25 30 35 s 7900142-6 blandade anhydrider, varvid föreningen med formeln XII behandlas med en förening med formeln 0 O A-å-o-å-oala xIIIa vari A har den ovan angivna betydelsen, och Ria är n(Cl_6)alKY1- Denna utföringsform kan lämpligen genomföras vid en tempe- ratur från -10 till +}5°C och i ett inert organiskt medium, t.ex. ett klorerat kolväte, såsom metylenklorid. Alternativt kan före- ningen med formeln XII behandlas med en acylhalogenid med formeln O A - 8 - Hal XIIIb vari A har den ovan angivna betydelsen och Hal är klor eller brom.The acylation can be carried out in a manner known per se for transferring an amine function to its corresponding amide. The process can be carried out, for example, using the technique of mixed anhydrides, wherein the compound of formula XII is treated with a compound of formula O 0 -a-o-å-oala xIIIa wherein A has the above meaning, and R 1a is n (Cl_6) alKY1- This embodiment can be conveniently carried out at a temperature from -10 to +} 5 ° C and in an inert organic medium, e.g. a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride. Alternatively, the compound of formula XII may be treated with an acyl halide of formula O A - 8 - Hal XIIIb wherein A has the meaning given above and Hal is chlorine or bromine.
Denna utföringsform genomföres lämpligen vid en temperatur från 10 till 5o°c, företrädesvis 2o-3o°c, i ett inert medium och i närvaro av en sur accentor. I Vid acyleringsprocessen kan föreningen med formeln XII an- vändas i form av ett syraadditionssalt och reagenserna kan insät- tas i överskott, när de är flytande under reaktionsbetingelserna, för användning som reaktionsmedium.This embodiment is suitably carried out at a temperature of from 10 to 50 ° C, preferably 20-30 ° C, in an inert medium and in the presence of an acidic accent. In the acylation process, the compound of formula XII may be used in the form of an acid addition salt and the reagents may be used in excess, when liquid under the reaction conditions, for use as a reaction medium.
Det bör observeras att acyleringsförfarandet för framställ- ning av föreningarna enligt uppfinningen icke inverkar på den iso- mera formen hos utgângsföreningarna, varför slutprodukterna erhål- les med samma isomera form som utgângsmaterialen.It should be noted that the acylation process for the preparation of the compounds of the invention does not affect the isomeric form of the starting compounds, so that the final products are obtained with the same isomeric form as the starting materials.
Slutprodukterna med formeln I kan isoleras och renas med användning av i och för sig känd teknik.The final products of formula I can be isolated and purified using techniques known per se.
Föreningarna med formeln XII är antingen kända eller kan framställas på i och för sig känt sätt av tillgängliga utgångsma- terial.The compounds of formula XII are either known or can be prepared in a manner known per se from available starting materials.
Föreningarna med formeln A' - COOH XIIIG vari A' har den ovan angivna betydelsen, är även kända eller kan framställas på i och för sig känt sätt av tillgängliga utgångsma- terial.The compounds of the formula A '- COOH XIIIG wherein A' has the meaning given above, are also known or can be prepared in a manner known per se from available starting materials.
Föreningarna med formeln A" - COOH XIIId vari A" har den ovan angivna betydelsen, är jämväl kända och kan 10 15 20 25 30 35 7900142-6 6 exempelvis framställas genom omvandling av etyleniskt omättade grupper i motsvarande föreningar med formeln XIIIc till cyklopro- panylgrupper. Detta kan genomföras på i och för sig känt sätt, exempelvis medelst reaktion med metylendijodid genom förfarandet enligt Simmons-smith (J.A.c.S. gi, 4256 (1959)}. För framställ- ning av föreningar med en enda cyklopropanylgrupp kan utgångssy- rorna föreligga i cis- eller trans-form och den erhållna produkten Sammaledes ger blandningar av cis- och trans-former motsvarande produktblandningar. När en cyklopropan- syra (eller derivat) bringas att reagera med en förening med for- meln XII, som har asymmetriska kolatomer, bör det beaktas att den bildade slutprodukten med formeln I erhålles som en blandning av diastereoisomerer, vilka, om så önskas, kan separeras på känt sätt, t.ex. genom kromatografering eller kristallisering. Alter- nativt kan, om så önskas, utgångsmaterialet i form av cyklopropan- syran uppdelas i sina antipoder och därpå bringas att reagera till bildning av motsvarande isomera produkt i relativt ren form. Li- kaså ger för framställning av cyklopropansyror med tvâ eller flera cyklopropanylenheter, de som utgångsmaterial använda olefiniska syrorna med ett motsvarande antal dubbelbindningar och Simmons- Smith-reaktionen en blandning av diastereoisomerer, vilka, om så önskas, separeras förfien fortsatt reaktion.The compounds of formula A "- COOH XIIId wherein A" has the meaning given above, are also known and can be prepared, for example, by converting ethylenically unsaturated groups in corresponding compounds of formula XIIIc to cyclopropanyl groups. . This can be done in a manner known per se, for example by reaction with methylene diiodide by the method of Simmons-smith (JAcS gi, 4256 (1959)}. For the preparation of compounds with a single cyclopropanyl group the starting acids may be present in or trans-form and the product obtained Together, mixtures of cis- and trans-forms give corresponding product mixtures When a cyclopropanoic acid (or derivative) is reacted with a compound of formula XII having asymmetric carbon atoms, it should be considered that the final product of formula I formed is obtained as a mixture of diastereoisomers, which, if desired, can be separated in a known manner, for example by chromatography or crystallization. Alternatively, if desired, the starting material in the form of cyclopropane the acid is divided into its antipodes and then reacted to form the corresponding isomeric product in a relatively pure form.Also, for the production of cyclopropanoic acids with two or more your cyclopropanyl units, the olefinic acids used as starting materials with a corresponding number of double bonds and the Simmons-Smith reaction a mixture of diastereoisomers, which, if desired, are separated for a further reaction.
Föreningarna med formeln XIIIa och formeln XIIIb kan fram- ställas av de fria syrorna på i och för sig känt sätt, lämpligen erhålles med samma form. in situ. .The compounds of formula XIIIa and formula XIIIb may be prepared from the free acids in a manner known per se, suitably obtained in the same form. in situ. .
Föreningarna med formeln I enligt föreliggande uppfinning har farmakologisk aktivitet. Föreningarna med formeln I är isyn- nerhet användbara för kontroll av kolesterolesterhalten hos dägg- djurs artärväggar och är därför speciellt lämpade för användning som anti-aterosklerotiska medel, dvs. användbara som medel för profylaktísk behandling av ateroskleros och vid kontroll av aterosklerotiska symptom beroende på ackumulering av kolesterol- estrar i artärväggarna. En sådan förmåga hos föreningarna med formeln I framgår av kända testförfaranden, vid vilka den totala kolesterolesterhalten hos odlade celler visar sig bli reducerad medelst en testförening, jämfört med obehandlade celler, genom exempelvis följande förfarande.The compounds of formula I of the present invention have pharmacological activity. The compounds of formula I are particularly useful for controlling the cholesterol ester content of mammalian artery walls and are therefore particularly suitable for use as anti-atherosclerotic agents, i.e. useful as agents for the prophylactic treatment of atherosclerosis and in the control of atherosclerotic symptoms due to the accumulation of cholesterol esters in the artery walls. Such an ability of the compounds of formula I is apparent from known test procedures, in which the total cholesterol ester content of cultured cells is found to be reduced by means of a test compound, as compared with untreated cells, by, for example, the following procedure.
A) Cellkultur. Celler av glatt muskulatur (frân artärvägg, t.ex. aorta) från rhesusapa, vilka erhållits enligt metod av 'J1 10 15 25 30 35 7 7900142-6 K. Fischer-Dzoga o. medarb. (Experimental and Molecular Pathology lå, 162-176 (1975)) odlades periodiskt i 75 ml vävnadkulturflas- kor med användning av "Minimum Essential Medium (Eagle)" med tillsats av 10 procent serum av nötkreatursfoster. För testning utvaldes en 75 ml flaska med en nästan hopflytande cellväxt. Cel- lerna avlägsnades från flaskväggen medelst en mild enzymatisk be~ handling med pronas. Efter centrifugering och dekanteríng av enzymlösningen, resuspenderas cellkulan i en lämplig mängd medium för ympning av önskat antal 60 mm vävnadskulturskålar. den utspädda cellsuspensionen pipetteras i varje skål. ningen etiketteras-skålarna med uppgifter om celltyp datum och nummer för ursprung och inkuberas vid 3700 i en atmosfär av ca 5 ml av Efter ymp- 5 procent C02 i en inkubator med hög fuktighet. När kulturerna är hopflutna påbörjas testningen av den farmakologiska verkan hos föreningarna med formeln I. Testföreningarna I löses i regel i En ekvivalent mängd etanol tillsättes jäm- väl kontrollgrupperna. Skålarna med vävnadskulturerna uppdelas Till en grupp sattes hyperlipemiskt kaninse- Till övriga 100-procentig etanol. slumpvis i grupper. rum (HHS) i en volymmängd av 5 procent (kontroll). grupper sättes 5 procent HRS och 1 mg per 100 ml medium av test- föreningen I. Skâlarna återinsättes i inkubatorn för ytterligare 2ü h. Alla operationer till slutföringen av den sista inkube- ringen genomföres med användning av steril teknik i en laminerad kåpa. Efter genomförd inkubation granskas skålarna mikroskopiskt medelst "Zeiss Axiomat" med faskontrast-optik och kulturernas be- skaffenhet antecknas, isynnerhet med avseende på storlek, antal och konfiguration hos cytoplasmainneslutningar och med avseende på cellulär morfologi. Mediet separeras från kulturerna och 0,9 procent natríumkloridlösning tillsättes. Cellerna avlägsnas från skålarna medelst ett skrapgummi och överföras till ett kon- formigt graderat oentrifugrör. Cellerna tvättas tre gånger genom suspendering i en isotonisk saltlösning, centrifugering vid 800 x g under 10 min och aspirering av den överstående vätskan.A) Cell culture. Cells of smooth muscle (from artery wall, eg aorta) from rhesus monkey, obtained according to the method of K. Jischer 10 15 25 30 35 7 7900142-6 K. Fischer-Dzoga et al. (Experimental and Molecular Pathology, 162-176 (1975)) were grown periodically in 75 ml tissue culture flasks using "Minimum Essential Medium (Eagle)" with the addition of 10 percent bovine fetal serum. For testing, a 75 ml vial with an almost confluent cell growth was selected. The cells were removed from the flask wall by a mild enzymatic treatment with pronase. After centrifugation and decantation of the enzyme solution, the cell bead is resuspended in an appropriate amount of medium to inoculate the desired number of 60 mm tissue culture dishes. the diluted cell suspension is pipetted into each dish. the dishes are labeled with data on cell type dates and numbers of origin and incubated at 3700 in an atmosphere of about 5 ml of After inoculation 5% CO 2 in a high humidity incubator. When the cultures are confluent, testing of the pharmacological action of the compounds of formula I begins. Test compounds I are usually dissolved in An equivalent amount of ethanol is also added to the control groups. The dishes with the tissue cultures are divided. To one group was added hyperlipemic rabbit. To the other 100% ethanol. randomly in groups. room (HHS) in a volume of 5 percent (control). groups are added 5 percent HRS and 1 mg per 100 ml of medium of test compound I. The dishes are reinserted in the incubator for another 2 h. All operations until the completion of the last incubation are performed using sterile technique in a laminated cover. After incubation, the dishes are examined microscopically by means of "Zeiss Axiomat" with phase contrast optics and the nature of the cultures is recorded, in particular with regard to the size, number and configuration of cytoplasmic inclusions and with regard to cellular morphology. The medium is separated from the cultures and 0.9 percent sodium chloride solution is added. The cells are removed from the dishes by means of a scraper and transferred to a conformally graded centrifuge tube. The cells are washed three times by suspending in an isotonic saline solution, centrifuging at 800 x g for 10 minutes and aspirating the supernatant.
B) Förfarande för cellextraheringz En lämplig volym isopropyl- alkohol (ca l ml/mg)protein) sattes därpå till cellkulan och pro- vet ultraljudbehandlas med ett mikroprov (lN0 x 3 mm) under 10 s med "LO" reglering på 50 i en "Bronwell Biosonic IV". Efter centrifugering 15 min vid 800 x g dekanteras den klara överståen- de lösningen och en alikvot del uttages för kolesterolanalys. 10 15 20 25 30 35 7900142-6 8 återstoden löses i 0,1 n natriumhydroxidlösning och en alikvot del uttages för proteinbestämning medelst metod enligt Lowry o. medarb., J. Biol. Chem. lââ, 265 (1951).B) Cell extraction procedure An appropriate volume of isopropyl alcohol (about 1 ml / mg) protein) was then added to the cell bead and the sample was sonicated with a microsample (10N x 3 mm) for 10 seconds with "LO" control of 50 in a "Bronwell Biosonic IV". After centrifugation for 15 minutes at 800 x g, the clear supernatant solution is decanted and an aliquot is taken for cholesterol analysis. The residue is dissolved in 0.1 n sodium hydroxide solution and an aliquot is taken for protein determination by the method of Lowry et al., J. Biol. Chem. lââ, 265 (1951).
Analys Eri kolesterol; Standardlösningar med isopropylalkohol, prover och lösningsmedel (enbart isopropylalkohol) behandlas på ovan angivet sätt. En alikvot på 0,U ml fritt reagens (reagens Å, tabell l nedan) sättes till ett 10 x 75 mm disponibelt glastest- rör till vilket sattes 20 pl av isopropylalkohollösningen och blandas. Efter stående ca 5 min vid rumstemperatur tillsättes 0,8 ml 0,5 n natriumhydroxidlösning (reagens C, tabell l nedan) och blandas. Fluorescensen mätes med en "Aminoo-Bowman"-spektroto- tofluorometer med en exiteringsvåglängd på 325 nm och en emissions- våglängd på H15 nm. En l cm ljusvägskyvett användes med en xenon- lampa ett "IP28"-fotomultiplikatorrör och 2 mm slitsar.Analysis Eri cholesterol; Standard solutions containing isopropyl alcohol, samples and solvents (isopropyl alcohol only) are treated as indicated above. An aliquot of 0.1 ml of free reagent (reagent Å, Table 1 below) is added to a 10 x 75 mm disposable glass test tube to which 20 μl of the isopropyl alcohol solution was added and mixed. After standing for about 5 minutes at room temperature, 0.8 ml of 0.5 N sodium hydroxide solution (Reagent C, Table 1 below) are added and mixed. The fluorescence is measured with an "Aminoo-Bowman" spectrophotofluorometer with an excitation wavelength of 325 nm and an emission wavelength of H15 nm. A 1 cm light path cuvette was used with a xenon lamp, an "IP28" photomultiplier tube and 2 mm slits.
Qotal kolesterol; Samma förfarande som ovan beskrivits för fri kolesterol följes vid bestämningen av total kolesterol förutom att reagenset för total kolesterol (reagens B, tabell l nedan) användes i stället för reagenset för fri kolesterol och att proverna inkuberas 20 min vid 37°C före tillsatsen av(L5 nanm- riumhydroxidlösning (reagens C, tabell 1).Qotal cholesterol; The same procedure as described above for free cholesterol is followed in the determination of total cholesterol except that the total cholesterol reagent (reagent B, Table 1 below) is used instead of the free cholesterol reagent and that the samples are incubated for 20 minutes at 37 ° C before the addition of ( L5 sodium hydroxide solution (Reagent C, Table 1).
Alternativt kan bestämningen av kolesterol, dvs. (ovan) som erhållits genom stegen A och B, genomföras genom meto- den av Ishikava o. medarb. J. Lipid Res. lä, 286 (l97U).Alternatively, the determination of cholesterol, i.e. (above) obtained by steps A and B, is carried out by the method of Ishikava and co. J. Lipid Res. lä, 286 (l97U).
Mängden kolesterolester erhålles genom att subtrahera mäng- den fri kolesterol från mängden total kolesterol hos cellerna som erhållits vid analyserna. Vid erhållande av en lägre mängd kol- esterolester i gruppen celler till vilken test föreningen till- satts, i jämförelse med kontrollgruppen (obehandlad) visar att testföreningen har aktivitet för reducering av kolesterolestern i cellerna. steg C Tabell l Komposition av reagenser för kolesterolbestämning A. Reagens för bestämning av fri kolesterol Natriumfosfatbuffert pH 7,0 0,05 M Kolesteroloxidas 0,08 U/ml Pepparrot-peroxidas 30,0 U/ml p-hydroxifenylättiksyra 0,15 mg/ml 10 15 20 25 30 35 9 7900142-6 B. Reagens för bestämning av total kolesterol Natriumfosfatbuffert pH 7,0 0,05 M Kolesterolesterhydrolas 0,08 U/ml Kolesteroloxidas 0,08 U/ml Pepparrot-peroxidas 30,0 U/ml Natriumtaurokolat 5,0 mM "Carbowax-6000" 0,17 mM p-hydroxifenylättiksyra 0,15 mg/ml C. Natriumnydroxidlösning 0,5r För ovan anförda terapeutiska användning av föreningarna I är en administrerad dos från ca 100 mg till ca 5000 mg att före- draga, lämpligen administrerad i uppdelade doser från 25 till 2500 mg två till fyra gånger dagligen eller i retardform.The amount of cholesterol ester is obtained by subtracting the amount of free cholesterol from the amount of total cholesterol in the cells obtained in the assays. Upon obtaining a lower amount of cholesterol ester in the group of cells to which the test compound was added, in comparison with the control group (untreated) shows that the test compound has activity for reducing the cholesterol ester in the cells. step C Table 1 Composition of cholesterol determination reagents A. Free cholesterol determination reagent Sodium phosphate buffer pH 7.0 0.05 M Cholesterol oxidase 0.08 U / ml Horseradish peroxidase 30.0 U / ml p-hydroxyphenylacetic acid 0.15 mg / ml 10 15 20 25 30 35 9 7900142-6 B. Reagent for determination of total cholesterol Sodium phosphate buffer pH 7.0 0.05 M Cholesterol ester hydrolase 0.08 U / ml Cholesterol oxidase 0.08 U / ml Horseradish peroxidase 30.0 U / Sodium taurocolate 5.0 mM Carbowax-6000 0.17 mM p-hydroxyphenylacetic acid 0.15 mg / ml C. Sodium hydroxide solution 0.5r For the above therapeutic use of compounds I, the administered dose is from about 100 mg to about 5000 mg to be preferred, suitably administered in divided doses from 25 to 2500 mg two to four times daily or in retarded form.
Föreningarna I kan upparbetas med konventionella farmaceu- tiskt acceptabla utspädningsmedel och bärare ävensom eventuellt andra tjänliga tillsatsämnen och administreras i form av exempel- vis tabletter eller kapslar.The compounds I can be worked up with conventional pharmaceutically acceptable diluents and carriers as well as any other useful additives and administered in the form of, for example, tablets or capsules.
Föreningarna I administreras företrädesvis oralt.Compounds I are preferably administered orally.
Följande exempel åskådliggör närmare uppfinningen.The following examples further illustrate the invention.
Exempel l. u-{(l-oxo-9¿l2-cis,cis~oktadekadienylamino)}-lH- indol-3-propansyraetylester Till en lösning av 7,0 g linolsyra i 150 ml metylenklorid kyld till -2000 sättes 2,5 g tríetylamin och därpå 2,7 3 etylklo- Reaktionsblandningen omröres 2 h och temperaturen får småningom stiga till rumstemperatur. Därpå tillsättes 2,5 g tri- etylamin och därefter 6,7 g DL-tryptofanetylester-hydroklorid och reaktionsblandningen omröres 18 h. Sedan extraheras blandningen flera gånger med 2 n vattenhaltig natriumhydroxid, tvättas med mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och den organiska fasen torkas över vattenfritt natriumsulfat, filtreras och filtratet indunstas i vakuum till torrhet. återstoden filtreras därefter över kiselgel med användning av kloroform som elueringsmedel, varvid den rubricerade produkten erhålles i lösningsmedlet, som därpå índunstas, varefter den rubricerade produkten erhålles som roformiat. en vaxartad fast substans.Example 1. u - {(1-oxo-9β2-cis, cis-octadecadienylamino)} - 1H-indole-3-propanoic acid ethyl ester To a solution of 7.0 g of linoleic acid in 150 ml of methylene chloride cooled to -2000 is added 2, 5 g of triethylamine and then 2.7 g of ethyl chloro. The reaction mixture is stirred for 2 hours and the temperature is allowed to rise gradually to room temperature. Then 2.5 g of triethylamine are added and then 6.7 g of DL-tryptophanethyl ester hydrochloride and the reaction mixture is stirred for 18 hours. Then the mixture is extracted several times with 2 n aqueous sodium hydroxide, washed with saturated aqueous sodium chloride solution and the organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate. , is filtered and the filtrate is evaporated in vacuo to dryness. the residue is then filtered over silica gel using chloroform as eluent to give the title product in the solvent which is then evaporated to give the title product as roformate. a waxy solid.
Exempel 2. På sätt analogt med exempel l och med användning av motsvarande utgångsmaterial i ca ekvivalenta mängder erhålles följande substanser: rt,...._..._....._.p.,_.. v...---\----...-._.. -- . 10 15- 25 30 35 a) b) c) d). e) f) S) n) i) J) 1:) 1) m) n) o) D) 8.3. ad 790014-2-6 10 “-{(1-oxc-9-cis-oktadecenylamino)}-lH-indol-3-propansyraetyl- ester (vaxartad fast substans); u-{(1-oxo-9,l2,l5-cis,cis,cis-oktadekatríenylamino)}-lH-indol- 3-propansyraetylester; Q-{(1-oxo-9-cis-hexadecenylamino)}-lfl-índol-3-propansyraebyl- ester; u-{(l-oxo-5,3,ll,l4-cis,cís,cis,cis-eikosatetraenylamino)}-lH- indol-3-propansyraetylester; 2-(l-oxo-9-cis-cktadecenylamino)-3-(l-metylindolyl)-pr0pan- syraetylester; 2-(1-oxo-9-cis-oktadecenylamíno)-3-(lH-5-metoxiindolyl)-pro- pansyraetylesterg 2-(1-oxo-9~cis-oktadecenylamino)-3-(lH-5-klorindolyl)-propan- syraetylester; ¶ _ 2-(1-oxo-9-cis-oktadecenylamino)-3-(l-bensylindolyl)-propan- syraetylester; 0-{(l-oxc-9,12-cis,cis-oktadekadienylamino)}-lH-indol-5-propan- syra-n-propylester; a~f(1-oxo~9,12-cis,cís-oktadekadienylamino)}~lH-indol-5-prøpan- syra-n-butylester; ) a-{(1-oxo-9,12-cis,cis-oktadekadienylamino)}-lH-indol-3-propan- syra-n-oktylester; smältpunkt 66-68°C; m={(1-oxo-9,l2-cis,cis-oktadekadienylamino)}-lH-indol-5-propan- syrabensylester; ' a-{(l-oxo-9-cis~oktadecenylamino)}-lH-indol-3-propansyra-n-pro- pylesterg u-{(l-oxo-9-cis-oktadecenylaminoX-lH-índol-3-propansyra-n-butyl- ester; u-{(1-oxo-9-cis-oktadecenylamino)1-lH-indol-3-propansyra-n- oktylester; u-{(1-oxo-9~cis-okpadecenylamino3-lH-indol-3-propansyrabensyl- ester; ) N-(u~metylbensyl)-cis-2-oktyl-cyklopropanoktanamid; {smältpunkt 44-ß6°} (framställd av d(+)-a-metylbensylamin); _š0) a-{(1-oxo-cis-2-oktyl-cyklopropanoktylamino)}-fH-índol-3-prø- pansyraetylester; ) N-(a~mety1bensyl)-cis-2-okbyl-cyklopropanoktanamíd5 (bland- ning av två racemat); smältpunkt 30-32°C; (framställd av d,l-a~metylbensylamin); L-n 10 15 20 30 35 ae) af) ag) ah) ai) ai) ak) am) an) ao) ap) 11 79ÛÛ142-6 N-(o-metylfenyl)-cis-2-oktyl-cyklopropanøktanamid; N-ia-(p-metylbensyl)-bensyl}-cis-2-oktyl-cyklopropanoktan- amíd; smältpunkt 78-8100; N-(a-metylbensyl)-cis-2-hexyl-cyklopropanoktanamid; N-(a-metylbensyl)-trans-2~oktyl-cyklopropanoktanamid; N-(Q-metylbensyl)-cis-2-tetradecylcyklopropanbubanamid; N~{u-(p-metylbensyl)-p-metyl-feny1etyl}-cis-2-oktyl-cyklo- propanoktanamid; smältpunkt 60-65°C; N-(q-metylbensyl-cis,cis-2-{(2-pentylcyklopropyl)-metyl}cykle- propanoktanamid; {blandning av diastereoisomerer - olja - framställd av d(+)-Q-metylbensylaming Q-cia,cis-{(1-oxo-2-nentylcyklopropyl)-metyl-cyklopropanok- tanamino}-lñ-indol-3-propansyraetylester3 (av DL-tryptofan- etylester-hydroklorid» N-(u-metylbensyl)-cis,cis-2-{2-pentylcyklopropyl)-metyl}-cyk- lopropanoktanamid (blandning av diastereoisomerer - framställd av (d,l)-Q-metylbensylamin); N-(o-mecylfenyl)-cis,cis-2-{(2-pentylcyklopropyl)-metyl}-cyk- lopropanoktanamid; N-{q-(bensy1)-ß-(fenyl)euyl}-cis-2-oktylcyklopropanoktanamid; snältpunkt NO-45°C; aaao) 2-(l-oxo~9-cis-okfiadecenylamíno)-3-(lH-5-fluorindolyl)-pro- förut angivna exempel. pionsyraetylester (vax).Example 2. In a manner analogous to Example 1 and using the corresponding starting material in approximately equivalent amounts, the following substances are obtained: rt, ...._..._....._. P., _ .. v .. .--- \ ----...-._ .. -. 10 15- 25 30 35 a) b) c) d). e) f) S) n) i) J) 1 :) 1) m) n) o) D) 8.3. - {(1-oxc-9-cis-octadecenylamino)} -1H-indole-3-propanoic acid ethyl ester (waxy solid); u - {(1-oxo-9,12,2,5-cis, cis, cis-octadecatrienylamino)} - 1H-indole-3-propanoic acid ethyl ester; Q - {(1-oxo-9-cis-hexadecenylamino)} - 1H-indole-3-propanoic acid ethyl ester; u - {(1-oxo-5,3,11,14-cis, cis, cis, cis-eicosatetraenylamino)} - 1H-indole-3-propanoic acid ethyl ester; 2- (1-oxo-9-cis-cctadecenylamino) -3- (1-methylindolyl) -propanoic acid ethyl ester; 2- (1-oxo-9-cis-octadecenylamino) -3- (1H-5-methoxyindolyl) -propanoic acid ethyl ester 2- (1-oxo-9-cis-octadecenylamino) -3- (1H-5-chloroindolyl) -propanoic acid ethyl ester; 2- (1-oxo-9-cis-octadecenylamino) -3- (1-benzylindolyl) -propanoic acid ethyl ester; 0 - {(1-oxc-9,12-cis, cis-octadecadienylamino)} - 1H-indole-5-propanoic acid n-propyl ester; α-f (1-oxo-9,12-cis, cis-octadecadienylamino)} -1H-indole-5-propanoic acid n-butyl ester; ) α - {(1-oxo-9,12-cis, cis-octadecadienylamino)} -1H-indole-3-propanoic acid n-octyl ester; mp 66-68 ° C; m = {(1-oxo-9,12-cis, cis-octadecadienylamino)} -1H-indole-5-propanoic acid benzyl ester; 'a - {(1-oxo-9-cis-octadecenylamino)} - 1H-indole-3-propanoic acid-n-propyl ester-{(1-oxo-9-cis-octadecenylaminoX-1H-indole-3- propanoic acid n-butyl ester; u - {(1-oxo-9-cis-octadecenylamino) -1-1H-indole-3-propanoic acid n-octyl ester; u - {(1-oxo-9-cis-ocpadecenylamino3- 1H-indole-3-propanoic acid benzyl ester;) N- (β-methylbenzyl) -cis-2-octyl-cyclopropanooctanamide; {m.p. 44 DEG-56 DEG C.) (prepared from d (+) - α-methylbenzylamine); - {(1-oxo-cis-2-octyl-cyclopropanooctylamino)} - [1H] -indole-3-propanoic acid ethyl ester; ) N- (α-methylbenzyl) -cis-2-octyl-cyclopropanooctanamide (mixture of two racemates); melting point 30-32 ° C; (prepared from d, l-α-methylbenzylamine); L-n 10 15 20 30 35 ae) af) ag) ah) ai) ai) akaman) ao) ap) 11 79ÛÛ142-6 N- (o-methylphenyl) -cis-2-octyl-cyclopropanooctanamide; N-ia- (p-methylbenzyl) -benzyl} -cis-2-octyl-cyclopropanooctanamide; mp 78-8100; N- (α-methylbenzyl) -cis-2-hexyl-cyclopropanooctanamide; N- (α-methylbenzyl) -trans-2-octyl-cyclopropanooctanamide; N- (Q-methylbenzyl) -cis-2-tetradecylcyclopropanubanamide; N- {u- (p-methylbenzyl) -p-methyl-phenylethyl} -cis-2-octyl-cyclopropanooctanamide; mp 60-65 ° C; N- (q-methylbenzyl-cis, cis-2 - {(2-pentylcyclopropyl) -methyl} cyclopropanooctanamide; {mixture of diastereoisomers - oil - prepared from d (+) - Q-methylbenzylamine Q-cia, cis- { (1-oxo-2-nentylcyclopropyl) -methyl-cyclopropanooctanamino} -1-indole-3-propanoic acid ethyl ester3 (of DL-tryptophan-ethyl ester hydrochloride »N- (u-methylbenzyl) -cis, cis-2- {2 -pentylcyclopropyl) -methyl} -cyclopropanooctanamide (mixture of diastereoisomers - prepared from (d, 1) -Q-methylbenzylamine); N- (o-mecylphenyl) -cis, cis-2 - {(2-pentylcyclopropyl) -methyl } -cyclopropanooctanamide; N- {q- (benzyl) -β- (phenyl) ethyl} -cis-2-octylcyclopropanooctanamide; mp NO-45 ° C; aaao) 2- (1-oxo-9-cis-ok fi adecenylamino ) -3- (1H-5-fluoroindolyl) -pro- given examples. pionic acid ethyl ester (wax).
I följande tabell anges NMR-data för föreningar enligt NMR bestämdes i CDCl3, signalerna anges i ppm och siffrorna inom parentes utvisar antalet protoner; S = singlett, d = dubblett, t = triplett, b = bredd. 10 15 20 25 30 35 79ÛÛ142°6 I U Ex. NMR-data l t 5.3(2), d 6.2(l), s 9.2 (1) 2a t 5.3(4)¿ d 6.l(l), s a.8(1) ze f; s.35(2), d s.o(1), s 3.1(3) (oljan 2f 5.4(2), d 6.l(1), s 8.4(l), S 4.8S(3) {VaX} 21 5.35(4), d 6.l(l), S 8.S(l), S SJJZ) {olja} 2ac -0.36(l),'d 6.l(l), 5 8.8(l) s 0.6(3) +0.7(5), b -0.3(2), d 6.2(l), s 8.5(1) {Vax} t t b 2ak b +0.7(5), b -0.3(2), d 6.0(l), s 7.3(5) 2am b b 2an +0.65(5), b -0.3(2), d 5.8(l), s 7.3(5) {01jfi} Zaaao t 5.3(2), d 6.l(l), s 8.7(l) w M4 Föreningarna med formeln I och isynnerhet föreningen fram- ställd enligt exempel l är även lämpade för användning som medel för nedsättning av halterna serumkolesterol och -kolesterolester såsom dokumenterats genom oral administrering av en dos på 200 mg/kg av testföreningen_per dag under 9 veckor till kaniner i förening med en hög kolesteroldiet, vilket resulterar i, jäm- fört med kontrollförsök, en nedsättning av halterna serumkoles- terol och -kolesterolester ävensom minskad bildning eller frånva- ro av nlaques i artärväggarna.The following table shows NMR data for compounds according to NMR determined in CDCl3, the signals are given in ppm and the numbers in parentheses show the number of protons; S = singlet, d = doublet, t = triplet, b = width. 10 15 20 25 30 35 79ÛÛ142 ° 6 I U Ex. NMR data l t 5.3 (2), d 6.2 (l), s 9.2 (1) 2a t 5.3 (4) ¿d 6.l (l), s a.8 (1) ze f; s.35 (2), d so (1), s 3.1 (3) (oil 2f 5.4 (2), d 6.l (1), s 8.4 (l), S 4.8S (3) {VaX} 21 5.35 (4), d 6.l (l), S 8.S (l), S SJJZ) {oil} 2ac -0.36 (l), 'd 6.l (l), 5 8.8 (l) s 0.6 (3) +0.7 (5), b -0.3 (2), d 6.2 (l), s 8.5 (1) {Vax} ttb 2ak b +0.7 (5), b -0.3 (2), d 6.0 (l ), s 7.3 (5) 2am bb 2an +0.65 (5), b -0.3 (2), d 5.8 (l), s 7.3 (5) {01j fi} Zaaao t 5.3 (2), d 6.l (l ), p 8.7 (l) w M4 The compounds of formula I and in particular the compound prepared according to Example 1 are also suitable for use as agents for reducing the levels of serum cholesterol and cholesterol ester as documented by oral administration of a dose of 200 mg / kg of the test compound_per day for 9 weeks to rabbits in combination with a high cholesterol diet, which results, compared to control experiments, a reduction in serum cholesterol and cholesterol ester levels as well as reduced formation or absence of nlaques in the artery walls.
För denna användning är den administrerade dosen densamma som ovan angivits.For this use, the dose administered is the same as indicated above.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US86782478A | 1978-01-09 | 1978-01-09 | |
US86781378A | 1978-01-09 | 1978-01-09 | |
US87283678A | 1978-01-27 | 1978-01-27 | |
US88178178A | 1978-02-27 | 1978-02-27 | |
US05/881,780 US4229463A (en) | 1978-02-27 | 1978-02-27 | Unsaturated fatty acid hydrazides |
US05/891,298 US4194002A (en) | 1978-03-29 | 1978-03-29 | Cholesterol ester-reducing amides of hexahydroindolinols |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7900142L SE7900142L (en) | 1979-07-10 |
SE446093B true SE446093B (en) | 1986-08-11 |
Family
ID=27560330
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7900142A SE446093B (en) | 1978-01-09 | 1979-01-08 | LONG-CHAIN FAT ACID AMOIDS AND HYDRAZIDES AND CYCLOPROPAN ANALYSIS THEREOF FOR USE AS ANTIATEROSCLEROTIC AGENT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS54109930A (en) |
AU (1) | AU529328B2 (en) |
CA (1) | CA1101871A (en) |
CH (1) | CH644842A5 (en) |
CY (1) | CY1294A (en) |
DE (1) | DE2856856A1 (en) |
DK (1) | DK3079A (en) |
FI (1) | FI790025A (en) |
FR (1) | FR2416885A1 (en) |
GB (1) | GB2012261B (en) |
HK (1) | HK80985A (en) |
IE (1) | IE48077B1 (en) |
IL (1) | IL56393A (en) |
IT (1) | IT1110603B (en) |
KE (1) | KE3546A (en) |
MY (1) | MY8500133A (en) |
NZ (1) | NZ189331A (en) |
PT (1) | PT69052A (en) |
SE (1) | SE446093B (en) |
SG (1) | SG42985G (en) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2937175A1 (en) * | 1978-09-18 | 1980-03-27 | Sandoz Ag | SECOND AMIDES OF 2-ALKYNOYL ACIDS, THEIR PRODUCTION AND THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
US4297349A (en) | 1980-04-15 | 1981-10-27 | Sandoz, Inc. | Silicon-bearing carboxylic acids and amides |
US4722927A (en) * | 1986-04-28 | 1988-02-02 | Warner-Lambert Company | Pyrimidine amides of oleic or linoleic acid, composition containing them and their use as inhibitors of acyl-CoA cholesterol acyltransferase |
FR2633617B1 (en) * | 1988-07-04 | 1991-02-08 | Adir | NOVEL BENZOCYCLOHEPTENE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
US5290814A (en) * | 1988-11-21 | 1994-03-01 | Burroughs Wellcome Co. | Anti-atherosclerotic diaryl compounds |
AU2009239430B2 (en) * | 2008-04-21 | 2015-01-22 | Signum Biosciences, Inc. | Compounds, compositions and methods for making the same |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1814334B2 (en) * | 1967-12-21 | 1973-04-19 | Sumitomo Chemical Co Ltd , Osaka (Japan) | FATTY ACID AMIDES AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
FR2000945A1 (en) * | 1968-01-30 | 1969-09-19 | Sumitomo Chemical Co | |
JPS5835505B2 (en) * | 1976-01-09 | 1983-08-03 | エーザイ株式会社 | N-(α-methyl-benzyl)-fatty acid amide |
-
1978
- 1978-12-30 DE DE19782856856 patent/DE2856856A1/en not_active Ceased
-
1979
- 1979-01-02 CH CH379A patent/CH644842A5/en not_active IP Right Cessation
- 1979-01-03 DK DK3079A patent/DK3079A/en not_active Application Discontinuation
- 1979-01-04 IT IT19059/79A patent/IT1110603B/en active
- 1979-01-04 FI FI790025A patent/FI790025A/en not_active IP Right Cessation
- 1979-01-05 CY CY1294A patent/CY1294A/en unknown
- 1979-01-05 GB GB79337A patent/GB2012261B/en not_active Expired
- 1979-01-08 NZ NZ189331A patent/NZ189331A/en unknown
- 1979-01-08 JP JP13879A patent/JPS54109930A/en active Granted
- 1979-01-08 CA CA319,259A patent/CA1101871A/en not_active Expired
- 1979-01-08 IL IL56393A patent/IL56393A/en unknown
- 1979-01-08 SE SE7900142A patent/SE446093B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-01-08 IE IE31/79A patent/IE48077B1/en unknown
- 1979-01-09 AU AU43233/79A patent/AU529328B2/en not_active Ceased
- 1979-01-09 FR FR7900438A patent/FR2416885A1/en active Granted
- 1979-01-09 PT PT69052A patent/PT69052A/en unknown
-
1985
- 1985-06-01 SG SG42985A patent/SG42985G/en unknown
- 1985-06-19 KE KE3546A patent/KE3546A/en unknown
- 1985-10-17 HK HK809/85A patent/HK80985A/en unknown
- 1985-12-30 MY MY133/85A patent/MY8500133A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE790031L (en) | 1979-07-09 |
AU4323379A (en) | 1979-07-19 |
FR2416885B1 (en) | 1983-04-22 |
SG42985G (en) | 1985-12-13 |
NZ189331A (en) | 1981-07-13 |
GB2012261B (en) | 1982-12-22 |
IT7919059A0 (en) | 1979-01-04 |
JPS6323987B2 (en) | 1988-05-18 |
SE7900142L (en) | 1979-07-10 |
JPS54109930A (en) | 1979-08-29 |
CY1294A (en) | 1985-10-18 |
FI790025A (en) | 1979-07-10 |
KE3546A (en) | 1985-07-19 |
MY8500133A (en) | 1985-12-31 |
DE2856856A1 (en) | 1979-07-12 |
DK3079A (en) | 1979-07-10 |
PT69052A (en) | 1979-02-01 |
HK80985A (en) | 1985-10-25 |
IL56393A0 (en) | 1979-03-12 |
AU529328B2 (en) | 1983-06-02 |
CH644842A5 (en) | 1984-08-31 |
IL56393A (en) | 1982-08-31 |
CA1101871A (en) | 1981-05-26 |
GB2012261A (en) | 1979-07-25 |
IE48077B1 (en) | 1984-09-19 |
IT1110603B (en) | 1985-12-23 |
FR2416885A1 (en) | 1979-09-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1090614C (en) | N-(aroyl) glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds | |
US5760259A (en) | Tetradecadienoic acid, a glycosyl phosphatidylinositol (GPI) analogue used for inhibiting parasitic activity | |
US4448785A (en) | N-Unsaturated fatty acid amides of tryptophan ester homologues and anti-cholesteric use thereof | |
WO1990004918A2 (en) | Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions | |
SE446093B (en) | LONG-CHAIN FAT ACID AMOIDS AND HYDRAZIDES AND CYCLOPROPAN ANALYSIS THEREOF FOR USE AS ANTIATEROSCLEROTIC AGENT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
Chen et al. | Aminodiol HIV Protease Inhibitors. Synthesis And Structure− Activity Relationships Of P1/P1 ‘Compounds: Correlation between Lipophilicity and Cytotoxicity | |
CZ363198A3 (en) | Inhibitors of s-cd23 production and tnf secretion | |
NL8503337A (en) | INDOLE DERIVATIVES. | |
DK162166B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF (2S) ISOMERS OF 2-OE4- (2-HYDROXYCYCLOPENTAN-1-YLMETHYL) PHENYLAAPPROPIONIC ACID OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS THEREOF | |
US4297349A (en) | Silicon-bearing carboxylic acids and amides | |
CN1224612C (en) | Acetylenic sulfonamide thiol TACE inhibitors | |
CN1310170A (en) | Process for producing 4,5-diamino shikimic acid derivative | |
US4248893A (en) | Arterial wall cholesterol ester reducing cyclopropanyl-bearing amides | |
WO1989008115A1 (en) | NEW DERIVATIVES OF DEOXY-2'-URIDINE SUBSTITUTED IN THE 5, 3' OR 5' POSITION BY ACYLATED alpha-AMINO GROUPS, PROCESS FOR OBTAINING THEM AND DRUGS CONTAINING THEM | |
US4420475A (en) | Silicon-bearing amides | |
US4456619A (en) | Amides of 2-alkynoic acids and use for inhibiting accumulation of cholesterol ester in arterial walls | |
CA2885148A1 (en) | Novel gabaa agonists and methods of using to control airway hyperresponsiveness and inflammation in asthma | |
US4201785A (en) | Cyclopropanyl-bearing hydrazides | |
US4434161A (en) | Sulfur and silicon-containing fatty acid amides | |
US4611063A (en) | Silicon-bearing amides | |
US4185118A (en) | Benzocycloalkylamides | |
US4229463A (en) | Unsaturated fatty acid hydrazides | |
US4296240A (en) | Silacycloalkane amides | |
JP5216762B2 (en) | Stereoselective synthesis of (S) -1-methyl-phenylpiperazine | |
US4384124A (en) | Cyclopropanyl-bearing amides of tryptophane |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7900142-6 Effective date: 19880915 Format of ref document f/p: F |