[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SA518392058B1 - مستقبلات مولد ضد خيمرية تستهدف صورة متغيرة iii لمستقبل عامل النمو البشروي - Google Patents

مستقبلات مولد ضد خيمرية تستهدف صورة متغيرة iii لمستقبل عامل النمو البشروي Download PDF

Info

Publication number
SA518392058B1
SA518392058B1 SA518392058A SA518392058A SA518392058B1 SA 518392058 B1 SA518392058 B1 SA 518392058B1 SA 518392058 A SA518392058 A SA 518392058A SA 518392058 A SA518392058 A SA 518392058A SA 518392058 B1 SA518392058 B1 SA 518392058B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
amino acid
acid sequence
sequence
region
sequence number
Prior art date
Application number
SA518392058A
Other languages
English (en)
Inventor
جونسون ساسو باربرا
كوان ونج اوي
سميث جولياني
تشينج تشو جويسي
برونهيلدي دوسياوكس ماثيلدي
Original Assignee
فايزر إنك.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by فايزر إنك. filed Critical فايزر إنك.
Publication of SA518392058B1 publication Critical patent/SA518392058B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4748—Tumour specific antigens; Tumour rejection antigen precursors [TRAP], e.g. MAGE
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتوفير مستقبلات مولد ضد خيمرية chimeric antigen receptos (CARs) ترتبط بشكل خاص بـمتغير مستقبل عامل نمو البشرة epidermal growth factor receptor variant III (EGFRvIII). يتعلق الاختراع أيضاً بخلايا مناعية immune cells تشتمل على CARs المذكورة وأحماض نووية مشفرة لـمستقبل مولد ضد خيميري chimeric antigen recepto (CAR) وطرق لتحضيرها وخلايا مناعية معدلة وأحماض نووية. يتعلق الاختراع كذلك بطرق علاجية لاستخدام CARs المذكورة وخلايا مناعية معدلة لمعالجة حالات مرضية يسببها EGFRvIII، بما في ذلك السرطانات cancers مثل الورم الأرومي الدبقي glioblastoma. شكل 1أ.

Description

مستقبلات مولد ضد خيمرية تستهدف صورة متغيرة !اا لمستقبل عامل النمو البشروي ‎Chimeric Antigen Receptors Targeting Epidermal Growth Factor Receptor‏ ‎Variant 1‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمستقبلات ‎alge‏ ضد خيمرية ‎-(CAR) chimeric antigen recepto‏ تكون ‎CARS‏ قادرة على ‎sale)‏ توجيه خاصية الخلية المناعية والتفاعلية نحو المستهدف المختار باستخدام خصائص النطاق الرابط لمولد الضد. وبصورة خاصة؛ يتعلق الاختراع الحالي ب ‎CARs‏ ‏5 التي ترتبط بشكل خاص بالصورة المتغيرة ‎epidermal growth factor receptor variant [ll‏ ‎(EGFRVII‏ من مستقبل عامل النمو البشروي ‎CARs‏ الخاصة ب ‎(EGFRVIN‏ . يتعلق الاختراع أيضاً ببولي نيوكليوتيدات ‎polynucleotides‏ تشفر ‎CARs‏ الخاصة ب ‎114/1١‏ ‏وخلايا معزولة ‎isolated cells‏ تعبر عن ‎CARs‏ الخاصة ‎EGFRUVIIIN.‏ عند سطحها. يتعلق الاختراع أيضاً بطرق لتعديل خلايا مناعية تعبر عن ‎CARS‏ الخاصة ب ‎EGFRUVII‏ وخلايا 0 معزولة تعبر عن ‎CARS‏ الخاصة ب |6511 عند سطحها. يكون الاختراع ‎Take‏ بشكل خاص لمعالجة أورام صلبة ‎solid tumors‏ مثل الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال ‎glioblastoma‏ ‎(GBM) multiforme‏ سرطان الرئة للخلية غير الصغيرة ‎non-small cell lung cancer‏ « سرطان الرأس والرقبة سرطان الرأس والرقبة ‎head and neck cancer‏ « سرطان الثدي ‎breast cancer‏ ؛ سرطان المبيض ‎Ovarian cancer‏ ¢ سرطان البروستاتا ‎prostate‏ ‎.cancer 15‏ يتعلق الاختراع أيضاً بخلايا مناعية تشتمل على ‎CARs‏ الخاصة ب ‎CAR- Wk) EGFRVIII‏ آ الخاصة ب ‎(EGFRVII‏ وتركيبات تشتمل على ‎CAR-T WIA‏ خاصة ب ‎EGFRVII‏ وطرق لاستخدام ‎CAR-T LIA‏ خاصة ب ‎EGFRVII‏ لمعالجة حالات مرضية يتوسطها |١ا«6+4.‏ تكون الصورة المتغيرة ااا من ‎(EGFRVII EGFR‏ وناتج الطفرة الخاص بالورم من ‎EGFR‏ ‏0 عبارة عن منتج ناتج عن إعادة الترتيب الجينومي والذي يرتبط في الغالب بمضاعفة جين ‎EGFR‏
من النوع غير المعالج. يتم تشكيل ‎EGFRVII‏ من خلال الحذف في الإطار الخاص بالإكسونات 7-2 مما يؤدي إلى الحذف الخاص ب 267 حمض أميني مع استبدال الجلايسين عند الرابطة. يفقد المستقبل المقطوع قدرته على الارتباط بمولدات الضد ولكنه يتطلب نشاطاً بنائياً للكيناز. ومن المثير للاهتمام أن ‎EGFRVII‏ يُعبر بشكل مشترك عن ‎EGFR‏ من النوع غير المعالج كامل الطول في نفس خلايا الورم. علاوة على ‎cell)‏ تعرض الخلايا المعبرة عن ‎EGFRVIIL‏ زبادة في
التكاثر والاجتياح والتوليد الوعائي ومقاومة الموت المبرمج للخلية. يوجد ‎EGFRVII‏ في الغالب في الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال ‎glioblastoma‏ ‎(GBM) multiforme‏ لقد تم إدراك أن هناك من 1635-25 من حاملي ‎GBM‏ لديهم المستقبلات المقطوعة المذكورة. علاوة على ذلك؛ يعكس التعبير الخاص بها في الغالب نمط
0 ظاهري عدواني وقابلية ضعيفة للتنبؤ به. علاوة على ذلك؛ فقد تم إيراد ‎GBM‏ والتعبير عن ‎EGFRVIII‏ في أورام صلبة أخرى مثل سرطان خلية الرئة غير الصغيرة؛ سرطان الرأس والرقبة؛ وسرطان الثدي وسرطان المبيض وسرطان البروستاتا. وعلى النقيض من ذلك لا يتم التعبير عن ‎EGFRVII‏ في الأنسجة السليمة. إن عدم التعبير في الأنسجة الطبيعية يجعل ‎56171١١‏ بمثابة المستهدف المثالي لتطوير العلاج الذي يستهدف ورم معين.
5 يتم تعديل الناقل الاكتسابي لخلايا ‎١1‏ بشكل جيني ‎T cells genetically modified‏ لكي يتم التعرف على مولدات الضد المرتبطة بالورم الخبيث والتي اتضح أنها طريقة جديدة لاستهداف السرطان (انظر؛ على سبيل المثال؛ ‎Brenner et al., Current Opinion in‏ ‎Immunology, 22(2): 251-257 (2010); Rosenberg et al., Nature Reviews‏ ‎(Cancer, 8(4): 299-308 (2008)‏ يمكن تعديل ‎WIA‏ آ بشكل جيني لكي يتم التعبير عن
0 مستقبلات ‎alge‏ ضد خيمرية ‎(CARS)‏ التي تكون عبارة عن بروتينات اندماج تشتمل على ‎er‏ ‏تعزف على مولد الضد ونطاقات تنشيط الخلية 1 (انظرء على سبيل المثال؛ ‎Eshhar et al.,‏ ‎Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA, 90(2): 720-724 (1993), and Sadelain et al.,‏ ‎(Curr.
Opin.
Immunol, 21(2): 215-223 (2009)‏ ونتيجة لذلك فإن معالجة ورم صلب مثل الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال باستخدام مضاد ‎EGFRVIIL‏ بما في ذلك ‎EGFRVIII‏
الخاص ب ‎CARs‏ وخلايا ‎CAR-T‏ الخاصة ‎EGFRUVIIL,‏ تجعل من تلك المواد عامل علاجي واعد للورم. الوصف العام للاختراع تم توفير مستقبلات ‎alge‏ ضد خيمرية ‎(CARs) Chimeric antigen receptors‏ التي ترتبط ب ‎.EGFRVII 5‏ تم توضيح أن ‎CARS‏ خاصة ب ‎EGFRVII‏ معينة تكون فعالة عند التعبير عنها في خلايا 1 لكي يتم تنشيط الخلايا 1 عند التلامس مع ‎[EGFRVII‏ وعلى نحو مفيد؛ فإن ‎CARs‏ الخاصة ب ‎565811١‏ التي تم توفيرها هنا تريط ‎EGFRVII‏ بشري. وعلى نحو مفيد ‎clad‏ فإن خلايا ‎CAR-T‏ الخاصة ب ‎56571١‏ التي تم توفيرها هنا تعرض نشاطاً تحللياً وإنتاج إنترفيرون جاما متزايداً و/أو نشاطا ساماً للخلايا عند تلامسها مع الخلايا المعبرة عن ‎EGFRvIIl 0‏ في واحدة من السمات؛ يوفر الاختراع ‎CAR‏ خاصاً ب 5651711 تشتمل على نطاق رابط لمركب ترابطي خارج الخلية ونطاق عبر الغشاء أول ونطاق إشارة بداخل الخلية حيث يشتمل نطاق الريط الخاص ‎Calls‏ الترابطي على (أ) منطقة متغيرة لسلسلة ‎(VH) heavy chain variable al‏ تشتمل على ‎(i)‏ منطقة محددة ومتممة ل ‎VH‏ واحدة ‎(CDR1)‏ تشتمل على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم 62 63 64« 4ت قت 76« 80« 81« 2ق 6ف 89 90 109« 0 115111 116 117« 121 122 123 137 138 أو 139؛ ‎VH (ii)‏ ‎CDR2‏ تشتمل على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم:70 1 7 8 83 84« 6 91 92 112 113 118« 119 124 125 127 128 140 أو 141؛ و ‎VH CDR3 (iii‏ التي تشتمل على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 73 79 85؛ 0 114« ¢120 ¢126 129 أو 142 و/أو (ب) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(V0)‏ تشتمل على ‎VL CDRI (i)‏ يشتمل على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 149 156 159؛ 2 ¢165 182« 185« 187( أو 195؛ ‎VL CDR2 (ii)‏ تشتمل على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 152 157 160ء 163 183« 186« 188 أو 196؛ و ‎VL (iii)‏ ‎CDR3‏ تشتمل على المتوالية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 153 ¢158 161 164 184 5 189 أو197.
في واحدة من السمات؛ يوفر الاختراع ‎CAR‏ خاصاً ب ‎EGFRVII‏ يشتمل على نطاق رابط للمركب الترابطي خارج الخلية ونطاق عبر الغشاء أول ونطاق إشارة بداخل الخلية حيث يشتمل نطاق الريط الخاص بالمركب الترابطي خارج الخلية على شظية ‎Fv‏ لسلسلة منفردة ‎single chain Fv‏ ‎(scFv) fragment‏ التي تشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ التي تشتمل على ثلاثة ‎CDRs 5‏ من منطقة ‎VH‏ التي تشتمل على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 5 9 11؛ 13« ¢15 37 39 41 43« أو 48؛ و/أو منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎light chain‏ ‎(VL) variable‏ تشتمل على ثلاثة ‎CDRs‏ من المنطقة ‎AVE‏ تشتمل على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية ‎pd)‏ :6« 10؛ 12؛ 14؛ 16 38؛ 40؛ 42؛ أو49. في بعض النماذج؛ يمكن أن تشتمل منطقة ‎VH‏ على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 5؛ 9 11( 13( 15؛ 0 3937 41 43( أو 48 أو صورة متغيرة منها مع واحد أو كثر من استبدالات الحمض الأميني المحافظة في الوحدات البنائية التي تم توضيحها في ‎CDR‏ و/أو منطقة ‎VL‏ والتي يمكن أن تشتمل على متوالية الحمض الأميني الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 6 10 12 14؛ 16( 38 40 42 أو 49 أو صورة متغيرة منها مع واحد أو العديد من استبدالات الحمض الأميني في الأحماض الأمينية التي لا تكون في ‎(CDR‏ على سبيل المثال؛ في بعض النماذج فإن منطقة ‎VH‏ أو ‎VL‏ من ‎SCFV‏ يمكن أن تشتمل على متوالية حمض أميني تم وصفها أعلاه أو صورة متغيرة منها بما لا ينزد عن 10 89 7؛ 6؛ 5؛ 4؛ 3؛ 2؛ أو 1 من الاستبدالات المحافظة في الوحدات البنائية التي لا تكون بداخل ‎CDR‏ ‏في بعض النماذج,؛ يوفر الاختراع ‎CAR‏ خاص ب ‎561711١‏ يشتمل على نطاق رابط للمركب الترابطي خارج الخلية؛ نطاق أول عبر الغشاء؛ ونطاق إشارة بداخل ‎(Adal‏ حيث يشتمل النطاق 0 الرابط للمركب الترابطي خارج الخلية على شظية ‎Fv‏ لسلسلة منفردة ‎(SCFV)‏ تشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ تشتمل على المتوالية الموضحة في المتوالية ‎ise‏ رقم: 11 15 30؛ 37 أو 41؛ و/أو المنطقة المتغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ التي تشتمل على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 12؛ 16 31 38 أو 42. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎VH‏ على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 11 وتشتمل ‎VL‏ على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية 5 رقم: 12. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎VH‏ على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 15
وتشتمل ‎VL‏ على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 16. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎VH‏ ‏على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 30 وتشتمل ‎VL‏ على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 31. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎VH‏ على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 37 وتشتمل ‎VI‏ على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 38. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎VH‏ على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 41 وتشتمل ‎VL‏ على
المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 42. في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق ‎slay)‏ داخل الخلية على نطاق إشارة 603 زبتا. في بعض ‎oz dail‏ يشتمل نطاق الإشارة داخل الخلية على نطاق إشارة 4-188. في بعض النماذج؛ يمكن أن يشتمل ‎CAR‏ أيضاً على نطاق إشارة داخل الخلية ثاني. في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق
0 الإشارة داخل الخلية الثاني على نطاق إشارة 4-188. في بعض النماذج يشتمل نطاق الإشارة داخل الخلية الأولى على نطاق إشارة 603 ‎buy‏ ونطاق الإشارة داخل الخلية الثانى يشتمل على نطاق إشارة 4-188. في بعض ‎cz dail‏ يمكن أن يشتمل ‎CAR‏ على نطاق ساق بين النطاق الرابط للمركب الترابطي خارج الخلية ونطاق عبر الغشاء الأول. في بعض ‎ep Sail)‏ يمكن اختيار نطاق الساق من
5 المجموعة المكونة من: منطقة مفصلية 01080 بشربية؛ منطقة مفصلية ‎CD28‏ بشري»؛ منطقة مفصلية ‎IgG]‏ ومنطقة مفصلية ‎١6‏ 075:1]. في بعض ‎ez Sail)‏ يمكن أن يشتمل النطاق عبر الغشاء الأول على نطاق عبر الغشاء للسلسلة 0 في بعض النماذج؛ يمكن أن يشتمل ‎CAR‏ على نطاق ربط لمولد الضد خارج الخلية آخر الذي لا
0 يكون خاصاً ب ‎EGFRVIIl‏ ‏في بعض النماذج من ‎«CAR‏ يكون النطاق (النطاقات) الرابطة للمركب الترابطي خارج الخلية؛ نطاق عبر الغشاء الأول ونطاق (نطاقات) الإشارة بداخل الخلية موجودة على بولى ببتيد منفرد. في بعض ‎oz all‏ يمكن أن يشتمل ‎CAR‏ على نطاق عبر الغشاء ثاني ؛» حيث يكون النطاق عبر الغشاء الأول والنطاق (النطاقات) الرابطة للمركب الترابطي خارج الخلية موجودة على البولي ببتيد
‎polypeptide‏ الأول؛ وحيث يكون النطاق عبر الغشاء الثاني ونطاق (نطاقات) الإشارة داخل الخلية موجودة على بولي ببتيد ثاني؛ حيث يشتمل نطاق عبر الغشاء الأول على نطاق عبر الغشاء من السلسلة © من مستقبل ‎IgE‏ عال الألفة ‎(FeeRI)‏ ويشتمل النطاق عبر الغشاء الثاني على نطاق عبر الغشاء من السلسلة 7 أو8 من 5085. في بعض النماذج؛ يمكن أن يشتمل ‎CAR 5‏ على بولي ببتيد ثالث يشتمل على نطاق عبر الغشاء ثالث يتم دمجه مع نطاق إشارة بداخل الخلية من جزيء ‎das‏ مشترك ؛» وحيث يشتمل النطاق عبر الغشاء الثالث على نطاق عبر الغشاء من السلسلة 7 ‎Bol‏ من ‎FeeRIl‏ ‏في سمة ‎cal‏ يوفر الاختراع بولي نيوكليوتيد معزول يشتمل على متوالية حمض أميني تشفر ‎CAR‏ خاص ب ‎EGFRVII‏ كما تم وصفه هنا. 0 في سمة أخرى؛ يوفر الاختراع ناقل تعبير يشتمل على متوالية حمض أميني تشفر ‎CAR‏ خاصة بالجسم المضاد ‎EGFRVII‏ كما تم وصفه ‎lia‏ ‏في سمة أخرى؛ يوفر الاختراع خلية مناعية معدلة تعبر عند السطح الغشائي لها عن ‎CAR‏ خاص ب ‎EGFRUVII‏ كما تم وصفه هنا. في بعض النماذج؛ فإن الخلية المناعية المعدلة يمكن أن تشتمل على ‎CAR‏ آخر والذي لا يكون خاصاً ب ‎EGFRVIII‏ ‏5 في بعض النماذج فإن الخلية المناعية المعدلة يمكن أن تشتمل على بولي نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ يشفر بولي ببتيد ‎polypeptide‏ خاص بالانتحار. في بعض النماذج؛ فإن البولي ببتيد الخاص بالانتحار يكون عبارة عن 46148ا. في بعض النماذج فإن البولي نيوكليوتيدات المشفرة للبولي ببتيد الخاص بالانتحار يكون عبارة عن جزيء حمض نووي ‎nucleic acid molecule‏ مختلف عن البولى نيوكليوتيد المشتمل على متوالية حمض نووية تشفر ‎CAR‏ خاصة ب ‎.EGFRVIII‏ فى بعض النماذج فإن البولى نيوكليوتيد الذي ‎di‏ بولى ببتيد الانتحار يكون عبارة عن جزء من نفس جزيء الحمض النووي مثل البولي نيوكليوتيد المشتمل على متوالية حمض نووية تشفر ‎CAR‏ الخاص ب ‎EGFRUVIIl‏
في بعض النماذج؛ فإن الخلية المناعية المعدلة المشتملة على ‎CAR‏ الخاصة ب ‎EGFRVI‏ يمكن أن تشتمل على بولي ببتيد انتحار في سلاسل بولي ببتيد منفصلة من سلسلة البولي ببتيد ‎CAR polypeptide chain‏ الخاص ب ‎EGFRVIII‏
في بعض النماذج فإن ‎CAR‏ الخاص ب ‎EGFRVIIL‏ كما تم وصفه هنا يمكن أن يشتمل أيضاً
على بولي ‎any‏ انتحار في نفس سلسلة البولي ببتيد متل 0814. على سبيل ‎(JO‏ على سبيل المتال» يمكن أن يكون بولى ببتيد الانتحار بين 5057 والمتوالية المفصلية من ‎.CAR‏ فى بعض النماذج؛ يمكن أن يشتمل بولي ببتيد الانتحار في ‎CAR‏ على تنسيق ‎R2‏ كما تم توفيره هنا في بعض النماذج؛ يشتمل بولي ‎lan) any‏ على ‎dad‏ لاصفة ‎Ally epitope‏ يمكن التعرف عليها بواسطة ربتوكسيماب ‎rituximab‏ .
0 تم هنا أيضاً توفير بولى ببتيد يشفر ‎CAR‏ خاص ب ‎EGFRVII‏ الذي يشفر ‎Jer‏ ببتيد الانتحار فى ‎.CAR‏ ‏في بعض التماذج؛ يمكن اشتقاق الخلية المناعية من الخلية اللمفاوية ل ‎T‏ الالتهابية والخلايا اللمفاوية ‎T‏ السامة ‎(LAN‏ الخلايا اللمفاوية ‎T‏ المنظمة؛ الخلايا اللمفاوية 1 المتعلقة بالذاكرة؛ الخلايا اللمفاوية آ للمساعد» الخلايا اللمفاوية 1 القاتلة الطبيعية؛ أو خلية قاتلة طبيعية.
5 في بعض ‎lal‏ تشتمل الخلية المناعية المعدلة على الإتلاف في واحد أو أكثر من الجينات داخلية النمو حيث إن الجين داخلى النمو يشفر ‎CD52; TCRp TCRa‏ ومستقبل قشرانى سكري ‎«(GR)glucocorticoid receptor‏ دي أوكسى سيتيدين كيناز ‎deoxycytidine‏ ‎(dCK) kinase‏ أو بروتين نقطة الفحص ‎«Jia‏ على سبيل ‎Jad‏ بروتين الموت المبرمج -1
.(PD-1) programmed death-1
في بعض النماذج؛ يتم الحصول على الخلية المناعية من مانح سليم. في بعض النماذج يتم الحصول على الخلية المناعية من أحد المرضى. في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي خلية مناعية معدلة تعبر على غشاء السطح الخاص بها عن ‎CAR‏ الخاص ب |١ا/4ا‏ ]6ح كما تم وصفه هنا لاستخدامه في شكل دواء. في بعض النماذج؛ يتم استخدام الداء لمعالجة سرطان يتعلق ب ‎EGFRuvIII‏ (على سبيل المثتال؛ أي سرطان مع تعبير
‎4١‏ ]6)» وبتم اختياره من مجموعة تتكون من الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال ‎glioblastoma multiform‏ ¢ الورم النجمي الكشمي ‎anaplastic astrocytoma‏ « ورم أرومي دبقي عملاق الخلايا ‎giant cell glioblastoma‏ ؛ ساركومة دبقية ‎gliosarcoma‏ » الورم الدبقي قليل التفرع فاقد التمايز الخلوي ‎anaplastic oligodendroglioma‏ ؛ ورم بطاني عصبي فاقد للتمايز الخلوي ‎anaplastic ependymoma‏ « الورم الأرومي الدبقي الفاقد للتمايز الخلوي ‎anaplastic oligoastrocytoma‏ « الورم السرطاني للضفيرة المشيمية ‎choroid plexus‏ 8 + ورم دبقي عقدي كشمي ‎anaplastic ganglioglioma‏ « ورم الأرومة الصنويربة 38 « ورم الغدة الصنويرية ‎pineocytoma‏ ؛ الورم السحائي 8 ورم ظهاري مياليني ‎medulloepithelioma‏ ¢ الورم الأرومي البطاني العصبي ‎ependymoblastoma 0‏ « ورم أرومي نخاعي ‎medulloblastoma‏ ؛ ورم الأديم العصبي البدائي فوق الخيمة المخية ‎Supraentorial primitive neuroectodermal tumor‏ ؛ ورم مسخي غير قياسي/ ورم روبيدي ‎atypical teratoid/rhabdoid tumor‏ ؛ الورم الدبقي المختلط ‎mixed glioma‏ « سرطان الرأس والرقبة ‎head and neck cancer‏ « سرطان الرئة للخلية غير الصغيرة ‎non-small cell lung cancer‏ « سرطان الثدي ‎breast cancer‏ ¢ سرطان 5 المبيض ‎Ovarian cancer‏ ؛ سرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ « ورم أرومي نخاعي ‎medullobastoma‏ « سرطان القولون والمستقيم ‎colorectal cancer‏ ؛ سرطان الشرج ‎anal‏ ‎cancer‏ « سرطان ‎sie‏ الرحم ‎cervical cancer‏ ؛ سرطان الكلى ‎renal cancer‏ ؛ سرطان الجلد ‎skin cancer‏ « سرطان البنكرياس ‎pancreatic cancer‏ « سرطان الكبد ‎liver cancer‏ « سرطان المثانة ‎bladder cancer‏ ؛ سرطان المعدة ‎gastric cancer‏ ؛ سرطان الغدة الدرقية ‎thyroid cancer 0‏ ؛ ورم الظهارة المتوسطة ‎mesothelioma‏ ؛ سرطان الرحم ‎uterine‏ ‎cancer‏ ؛ الورم اللمفاوي ‎lymphoma‏ « وسرطان الدم ‎leukemia‏ ‏في سمة أخرى» يوفر الاختراع طريقة لتعديل خلية مناعية تشتمل الطريقة على: توفير خلية مناعية؛ والتعبير على سطح الخلية ل ‎CAR‏ خاص ب ‎EGFRUVII‏ واحد على الأقل كما تم وصفه هنا .
في بعض ‎oz Mall‏ تشتمل الطريقة على: توفير خلية مناعية؛ الإدخال بداخل الخلية لبولي نيوكليوتيد واحد على الأقل يشفر ‎CAR‏ الخاص ب ‎EGFRVIIL‏ المذكور؛ والتعبير عن البولي نيوكليوتيد المذكور بداخل الخلية. في بعض النماذج؛ تشتمل الطريقة على توفير خلية مناعية؛ الإدخال بداخل الخلية لبولي نيوكليوتيد واحد على الأقل يشفر ‎CAR‏ الخاص ب ‎565871١١‏ المذكور؛ والإدخال لواحد على
الأقل من ‎CAR‏ آخر الذي لا يكون خاصاً ب ‎EGFRVIII‏ ‏في سمة أخرى؛ يوفر الاختراع طريقة لمعالجة خاضع يعاني من ‎dlls‏ مرتبطة بخلايا خبيثة؛ تشتمل الطريقة على: توفير خلية مناعية تعبر على سطحها عن ‎CAR‏ خاص ب ‎WKEGFRVII‏ تم وصفه هنا؛ وإعطاء الخلايا المناعية المذكورة للمريض المذكور.
0 في سمة ‎coal‏ يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية تشتمل على خلية مناعية معدلة كما تم وصفه هنا . في سمة أخرى؛ يوفر الاختراع طريقة لمعالجة ‎Ala‏ مرتبطة بخلايا خبيثة تعبر عن ‎EGFRVIII‏ ‏لدى خاضع يشتمل على الإعطاء للخاضع الذي في حاجة لها كمية ‎Aad‏ من تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية تشتمل على خلية مناعية معدلة كما تم وصفه هنا. في بعض النماذج؛ تكون
5 الحالة عبارة عن سرطان. في بعض النماذج؛ يكون السرطان عبارة عن سرطان يتعلق ب ‎564١|‏ تم اختياره من المجموعة المكونة من الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال ‎glioblastoma multiform‏ ¢ الورم النجمي الكشمي ‎anaplastic astrocytoma‏ « ورم أرومي دبقي عملاق الخلايا ‎giant cell glioblastoma‏ ؛ ساركومة دبقية ‎gliosarcoma‏ » الورم الدبقي قليل التفرع فاقد التمايز الخلوي ‎anaplastic oligodendroglioma‏ ؛ ورم بطاني عصبي
0 فاقد للتمايز الخلوي ‎anaplastic ependymoma‏ ؛ الورم الأرومي الدبقي الفاقد للتمايز الخلوي ‎anaplastic oligoastrocytoma‏ « الورم السرطاني للضفيرة المشيمية ‎choroid plexus‏ 8 + ورم دبقي عقدي كشمي ‎anaplastic ganglioglioma‏ « ورم الأرومة الصنويربة 38 « ورم الغدة الصنويرية ‎pineocytoma‏ ؛ الورم السحائي 8 ورم ظهاري مياليني ‎medulloepithelioma‏ ¢ الورم الأرومي البطاني العصبي
08 © > ورم أرومي ‎medulloblastoma elas‏ « ورم الأديم العصبي البدائي فوق الخيمة المخية ‎Supraentorial primitive neuroectodermal tumor‏ ؛ ورم مسخي غير قياسي/ ورم روبيدي ‎atypical teratoid/rhabdoid tumor‏ ؛ الورم الدبقي المختلط ‎mixed glioma‏ « سرطان الرأس والرقبة ‎head and neck cancer‏ « سرطان الرئة للخلية غير الصغيرة ‎non-small cell lung cancer‏ « سرطان الثدي ‎breast cancer‏ ¢ سرطان المبيض ‎Ovarian cancer‏ ؛ سرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ « ورم أرومي نخاعي ‎medullobastoma‏ « سرطان القولون والمستقيم ‎colorectal cancer‏ ؛ سرطان الشرج ‎anal‏ ‎cancer‏ ؛ سرطان الكلى ‎renal cancer‏ ؛ سرطان عنق الرحم ‎cervical cancer‏ ؛ سرطان الكبد ‎liver cancer‏ ؛ سرطان البنكرياس ‎pancreatic cancer‏ ؛ سرطان المعدة ‎gastric‏
‎cancer 0‏ ؛ سرطان الغدة الدرقية ‎thyroid cancer‏ ؛ ورم الظهارة المتوسطة ‎mesothelioma‏ ‏¢ سرطان الرحم ‎Uterine cancer‏ ؛ و سرطان المثانة ‎.bladder cancer‏ في سمة أخرى» يوفر الاختراع طريقة لتثبيط نمو ورم أو تطوره لدى خاضع مصاب بخلايا ورمية خبيثة تعبر عن ‎6114/١‏ تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع الذي في حاجة لها كمية فعالة من تركيبة صيدلانية تشتمل على خلية مناعية معدلة كما تم وصفه هنا.
‏5 في سمة أخرى؛ يوفر الاختراع طريقة لتثبيط انتشار ‎WIA‏ ورمية خبيثة تعبر عن ‎5611/1/١‏ لدى خاضع؛ تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع الذي في حاجة لها كمية فعالة من التركيبة الصيدلانية التي تشتمل على خلية مناعية معدلة كما تم وصفه هنا. في سمة أخرى؛ يوفر الاختراع طريقة لحث تطور ورم لدى خاضع مصاب بخلايا ورمية خبيثة تعبر عن ‎6147/١‏ تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع الذي في حاجة لها كمية فعالة من
‏0 التتركيبة الصيدلانية التي تشتمل على خلية ‎Lelie‏ معدلة كما تم وصفه هنا. شرح مختصر للرسومات يقوم الشكل رقم 11 والشكل 1ب والشكل 1ج بتوضيح أمثلة لمخططات ربط ل ‎FACS‏ من ثلاثة من الأجسام المضادة ل ‎56471١‏ وهي: 4269 ‎mAb‏ (الشكل 11(« 32810 (الشكل 1ب) و3258 (الشكل رقم 1ج) لثلاثة سلالات خلايا وهي: ‎EGFR) FOB‏ سلبي)-98-]
-2 1 — ‎FO8-EGFRUVIIL (EGFRwt‏ . يكون محور ‎X‏ عبارة عن شدة التألق؛ ويكون محور 7 عبارة عن النسبة المئوية للحد الأقصى/ الحد الطبيعى للنمط. الشكل رقم 2 : يوضح مخطط تكراري يلخص تعبير ‎CAR‏ الخاص 2 ‎EGFRuvIII‏ الذي يعبر عن مستنسخات خاصة ب ‎EGFRVII‏ مختلفة تشتمل على ‎.CARs‏ ‏5 الشكل رقم 2ب: عبارة عن مخطط تكراري يلخص النسبة المئوية لخلايا ‎CAR T‏ الخاصة ب ‎EGFRUVII‏ التي ‎Lay‏ ب ‎EGFRVIII-mFc 3 EGFR-mFc‏ ناتج ‎sage‏ الارتباط. الشكل رقم 2ج: يوضح مخطط تكراري يلخص التعبير =( ‎CARs‏ الذي يشتمل على 10 مستنسخات خاصة ‎EGFRVIII‏ مختلفة فى ‎CART Wa‏ الشكل رقم 3: يوضح مخطط تكراري يلخص أنشطة التحلل الخاصة بخلايا 1 ‎CAR‏ الخاصة ب ‎EGFRVII 0‏ التي تعبر عن خاصة ب ‎EGFRUVII‏ بمفردها أو مع الزراعة المشتركة مع العديد من سلالات لخلية المختلفة وهى : الخلايا التى لا تعبر عن أي بروتين ‎NCI-H522) EGFR‏ و ‎(UBT-KO‏ والخلايا التي تعبر عن مستوي عالي من ‎EGFR‏ من النوع غير المعالج ‎UBT-)‏ ‎(KO-EGFRwt‏ أو الخلايا التى تعبر عن مستوي منخفض من ‎(NCI-H522-EGFRUVIIl)‏ ‏ومستوي ‎Alo‏ من مستويات ‎(UST-KO-EGFRUVIIl)‏ من ‎EGFRUVIII‏ ‏5 الشكل رقم 4: يوضح مخطط تكراري يلخص إفراز ‎IFNI‏ بواسطة خلايا ‎CAR T‏ خاصة ب ‎All EGFRUVII‏ تعبر عن مستنسخات خاصة ب ‎EGFRVII‏ مختلفة بمفردها أو عند الزراعة المشتركة مع العديد من سلالات الخلية وهي: الخلايا التي لا تعبر عن أي بروتين ‎EGFR‏ ‎NCI-H522)‏ و ‎(UBT-KO‏ الخلايا التي تعبر عن مستويات عالية عن ‎EGFR‏ من النوع غير المعالج ‎(U7-KO-EGFRwt)‏ أو الخلايا ‎All‏ تعبر عن مستويات منخفضة ‎NCI-)‏ ‏0 ا|لا/4اا1522-6) وتلك المعبرة عن مستويات عائية ‎(UST-KO-EGFRVIII‏ من ‎.EGFRuvIII‏ ‏يوضح الشكل رقم 5 مخططات قضبان تقارن السمية الخلوية لخلايا ‎CART‏ خاصة ب ‎EGFRuvII‏
— 3 1 — عبر عن نسائل خاصة ب ‎EGFRVII‏ مختلفة نحو سلالة خلية معبرة عن ‎EGFR‏ من النوع غير المعالج ‎(UBT-KO-EGFRWE)‏ في مقابل سلالات الخلية التي تعبر بالمستويات العالية من ‎(US7-KO-EGFRVIII)‏ والمنخفضة من ‎.(NCI-H522-EGFRVIIl) EGFRVIII‏ الشكل رقم 16 يوضح مخططاً يلخص الأنشطة المضادة للورم من خلايا ‎CAR T‏ خاصة ب ‎EGFRVIIE 5‏ تعبر عن خسائل خاصة ب ‎EGFRVII‏ مختلفة فى مقابل سلالات خلية ‎GBM‏ فى نموذ ‎z‏ رقعة غيروية من ‎GBM‏ باطنية النمو. الشكل رقم 7: يوضح مخطط تكراري يلخص تعبير ‎CAR‏ بواسطة خلايا ‎CAR T‏ تعبر عن أربعة مستنسخات خاصة ب ‎EGFRVII‏ مختلفة في ‎CAR‏ وتحمل متوالية انتحار خاصة ب ‎CAR‏ ‏داخلية من 42 في ‎CAR‏ في اليوم 4« واليوم 9 /10 واليوم 14/ 15 بعد نقل العدوي للخلية 1. 0 الشكل رقم 8: يوضح مخطط تكراري يلخص التعبير عن ‎CAR‏ بواسطة خلايا ‎CAR T‏ التي تعبر عن مستنسخات خاصة ب ‎EGFRVII‏ مختلفة في ‎CAR‏ التي تحميل متوالية انتحار داخلية ل ‎CAR‏ من 2حا في لايوم 4 ولايوم 14/ 15 بعد نقل العدوى للخلية 1. الشكل رقم 9: عبارة عن مخطط تكراري يلخص السمية الخلوية لخلايا 1 ‎CAR‏ التي تعبر عن ‎dal‏ مستنسخات خاصة ب ‎EGFRVII‏ مختلفة ‎lly‏ تحمل متوالية انتحار ‎CAR‏ داخلية من ‎R2‏ ‏5 في مقابل المستوي العالى من سلالة خلية معبرة عن ‎(U87-KO-EGFRVII) EGFRVIII‏ والمستوي المنخفض للخلية المعبرة عن ‎.(NCI-H522-EGFRVIII) EGFRVIII‏ الوصف التفصيلي: يكشف الاختراع عن مستقبلات مولد ضد خيمرية ‎(CARS)‏ وخلايا مناعية تشتمل على ‎CARs‏ ‏(على سبيل ‎(Jia)‏ خلايا ‎(CAR-T‏ والتي ترتبط بشكل خاص ب ‎le) EGFRVII‏ سبيل المثال؛ ‎EGFRVIIL 0‏ بشري). يوفر الاختراع ‎Load‏ بولي نيوكليوتيدات تشفر ‎CARS‏ المذكورة وتركيبات تشتمل على ‎CAR-T WIA‏ وطرق لتحضير واستخدام تلك الخلايا من ‎.CAR-T 5 CARS‏ يوفر الاختراع أيضاً طرق لمعالجة ‎dlls‏ مرتبطة مع أمراض يتوسطها !561511 لدى خاضع مثل السرطان.
: ‏التقنيات العامة‎ ‏سوف تشتمل ممارسة الاختراع على استخدام؛ ما لم يتم توضيح خلاف ذلك؛ تقنيات تقليدية من‎ ‏الكيمياء الجزيئية (بما في ذلك تقنيات ناتجة عودة الارتباط) وعلم الأحياء الدقيقة وعلم أحياء الخلية‎ ‏والكيمياء الحيوية وعلم المناعة وعلم الفيروسات وتوليد الجسم المضاد أحادي النسيلة والتعديل الذي‎ ‏يكون في مقدور الشخص الماهر في المجال. تم شرح تلك التقنيات بشكل كامل في بعض المراجع‎ 5
Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook «fis
Oligonucleotide Synthesis (M.J. ¢et al., 1989) Cold Spring Harbor Press
Cell ¢Methods in Molecular Biology, Humana Press «Gait, ed., 1984) «Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press
Introduction to Cell and ¢Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed., 1987) 0
Cell Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and
Methods in ¢D.G. Newell, eds., 1993-1998) J. Wiley and Sons
Handbook of Experimental ¢Enzymology (Academic Press, Inc.)
Gene Transfer ¢Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.) 5 «Vectors for Mammalian Cells (J.-M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987) «Current Protocols in Molecular Biology (F.M . Ausubel et al., eds., 1987) ¢PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994)
Short ¢«Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991)
Immunobiology ¢Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999) 0 tAntibodies (P. Finch, 1997) ¢(C.A. Janeway and P. Travers, 1997) tAntibodies: a practical approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989)
Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd and C. Dean,
Using antibodies: a laboratory ¢eds., Oxford University Press, 2000) manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 5
)1999 ؛ ‎The Antibodies (M . Zanetti and J.D.
Capra, eds., Harwood‏ ‎Academic Publishers, 1995)‏ التعريفات: يشير المصطلح ‎Glad‏ رابط لمركب ترابطي خارج الخلية ‎extracellular ligand-binding‏ ‎domain 5‏ " كما تم استخدامه هنا إلى قليل - أو بولي ببتيد الذي يكون قادراً على الارتباط بمركب ترابطي. يفضل أن يكون النطاق قادراً على التفاعل مع جزيء سطح الخلية. على سبيل المثال؛ فإن النطاق الرابط للمركب الترابطي خارج الخلية يمكن اختياره لكي يتعرف على المركب الترابطي الذي يؤثر في شكل مرقم على خلايا مستهدفة ترتبط مع حالة مرضية معينة. تم استخدام المصطلح ‎(sla‏ ساق ‎stalk domain‏ ' أو ‎sla‏ مفصلي ‎hinge domain‏ " 0 بحيث يحل أحدهما محل ‎AY)‏ هنا لكي يشير إلى قليل - أو بولي ببتيد ‎oligo or‏ 6 والذي يعمل في شكل رابط خاص بنطاق عبر الغشاء مع نطاق مركب ترابطي خارج الخلية- نطاق ‎day‏ وبصفة خاصة فإن النطاقات الخاصة بالساق يتم استخدامها لكي توفر المرونة وقابلية الوصول لنطاق ريط مركب ترابطي خارج الخلية. يشير المصطلح "تطاق إشارة بداخلة الخلية ‎"intracellular signaling domain‏ إلى جزءِ من البروتين والذي يقوم بنقل الإشارة إلى إشارة وظيفة مرسل عصبي ويعمل على توجيه الخلية لكي تقوم بإجراء وظيفة مخصصة. يشير المصطلح "جزيء حث مشترك ‎co-stimulatory molecule‏ كما تم استخدامه هنا إلى مشارك ريط قريب على الخلية آ والتي ترتبط بشكل خاص مع المركب الترابطي الخاص بالحث المشترك وبالتالي يتم التسبب في استجابة الحث المشترك بواسطة الخلية مثل؛ على سبيل المثال لا 0 الحصر التكاثر. تشتمل جزبئات الحث المشتركة؛ على سبيل ‎JU‏ لا الحصر؛ على جزيء ‎MHC‏ من الفئة | ‎BTLA‏ ومستقبل المركب الترابطي ‎Toll‏ تشتمل جزبئات الحث المشتركة على ‎ICOS (PD-1 «CD40 «CD30 OX40 4-188 (CD137) «CD8 «CD28 CD27‏ ومولد الضد -1 المرتبط بشكل وظيفي ‎(NKG2C (LIGHT «CD7 « CD2¢(LFA-T1)‏ -87 3 والمركب الترابطي الذي يرتبط بشكل خاص مع 1083 وما شابه ذلك.
يشير 'مركب ترابطي للحث المشترك ‎co-stimulatory ligand‏ " إلى جزيء على خلية تعرض مولد ضد والذي يرتبط بشكل خاص مع جزيء إشارة بحث مشترك قريب على الخلية آ؛ ‎Sally‏ ‏يتم توفير الإشارة -بالإضافة إلى توفير الإشارة الأولية؛ على سبيل ‎(Ja‏ لربط معقد 3 مع جزيء ‎MHC‏ المحمل مع الببتيد- والتي تتسبب في استجابة الخلية 1 والتي تشتمل؛ على سبيل المثال لا الحصرء على تنشيط التكاثر والتمايز وإنتاج السيتوكينات وما شابه
ذلك. يمكن أن يشتمل المركب الترابطي الخاص بالحث المشترك؛ على سبيل المثال لا الحصر على ‎(CD80) 87-1 «CD7‏ 87-2 (086) 1ا-ناط؛ ‎OX40L «4-1BBL.PD-L2‏ والمركب الترابطي بالحث المشترك القابل للحث ‎((ICOS-L)‏ جزيء الالتصاق بداخل الخلية ‎«HVEM M1CB MICA (HLA-G (CD83 CD70 CD40 «CD30L (CAM)‏
0 مستقبل توكسين لمفاوي ‎ILT33/TRG B‏ :11-14 ؛ وعامل مساعد أو جسم مضاد الذي يرتبط بمستقبل المركب الترابطي لتنشيط المناعة والمركب الترابطي الذي يرتبط بشكل خاص مع -87 3. يشتمل المركب الترابطي للحث المشترك على؛ من بين أشياء أخرى؛ الجسم المضاد الذي يرتبط بشك خاص مع جزيء حث مشترك الذي يوجد على الخلية 1 مثل؛ على سبيل المثال لا الحصرء 1028.00027 ‎OX40:4-1BB¢‏ .0030 .1040 .0210-1 .1005 ومولد الضد
5 -1 المرتبط بالوظيفة اللمفاوية 801980-1 ‎LFA-) lymphocyte function—associated‏ 1(« 0107 ,1161110002 .10/6620 .87-113 والمركب الترابطي الذي يرتبط بشكل خاص مع ‎.CD83‏ ‏يكون "الجسم المضاد ‎antibody‏ " عبارة عن جزيء جلوبيولين ‎immunoglobulin el‏ ‎molecule‏ قادر على الارتباط بشكل خاص مع مستهدف؛ ‎Jie‏ الكريوهيدرات ‎carbohydrate‏
0 والبولي نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ والشحم ‎lipid‏ والبولي ببتيد ‎polypeptide‏ ؛ إلخ؛ وذلك من خلال موضع تعرف على مولد الضد واحد على الأقل الذي يكون موجوداً في المنطقة المتغيرة من جزيء الجلوبيولين المناعي. وكما تم استخدامه ‎(ls‏ يشتمل المصطلح على أجسام مضادة متعددة النسيلة أو أحادية النسيلة سليمة؛ وأيضاً الشظايا الرابطة لمولد الضد ‎antigen binding‏ ‎fragments‏ منها ‎7/١ F(ab’)2¢ 585:85 Ji)‏ ) والأجسام المضادة بسلسلة منفردة
‎(SCFV) single chain 25‏ والأجسام المضادة النطاقية (بما في ذلك على سبيل المثال الأجسام
المضادة من سمكة القرش أو من الجمال) وبروتينات الاندماج التي تشتمل على جسم مضاد وأي تصميم معدل آخر من جزيء الجلوبيولين المناعي؛ والتي تشتمل على موضع التعرف على مولد الضد. يشتمل الجسم المضاد على جسم مضاد من أي فئة؛ ‎(IgG (fie‏ هوا أو ‎IgM‏ (أو فئة فرعية منها) وليس من المطلوب أن يكون الجسم المضاد من فئة معينة. وبالاعتماد على متوالية الحمض الأميني من المنطقة الثابتة من السلاسل الثقيلة الخاصة بهاء فإن الجلوبيولينات المناعية يمكن أن يتم تحديدها بالنسبة لفئات مختلفة. هناك خمسة من الفئات الأساسية من الجلوبيولينات المناعية وهي: غهواء0اوا .وا .196 ؛ 5 ‎IgM‏ ويمكن تقسيم العديد من تلك الفئات إلى فئات فرعية (أنواع متماثلة)؛ على سبيل المثال» 962961 +1963 :1964 ‎IgA]‏ و2ظهوا. يطلق على المناطق الثابتة من السلسلة الثقيلة المناظرة للفئات المختلفة من الجلوبيولينات المناعية هنا 0 بأنها ألفاء ودلتا وإبسيلون وجاما ‎amu‏ على الترتيب. تكون بنيات الوحدة الفرعية والتصميمات ثلاثية الأبعاد من الفئات المختلفة من الجلوبيولينات المناعية معروفة بشكل جيد. يشير المصطلح "شظية رابطة لمولد الضد” أو " جزء رابط ‎Algal‏ الضد” من الجسم المضاد؛ كما تم استخدامه هناء إلى واحدة أو أكثر من الشظايا من الجسم المضاد السليم والذي يحتفظ بقدرته على الارتباط بشكل خاص مع ‎alge‏ ضد معين (على سبيل ‎EGFRVILJEA‏ ). يمكن إجراء وظائف 5 ربط مولد الضد من الجسم المضاد بواسطة شظايا من جسم مضاد سليم. تشتمل أمثلة الشظايا الرابطة الواقعة في مجال المصطلح "شظية رابطة لمولد الضد” من الجسم المضاد على ‎tFab‏ ‎F(ab’)2¢Fab’‏ وشظية ‎Fd‏ التي تتكون من نطاقات ‎VH‏ و0111؛ وشظية ‎Fv‏ التي تتكون من نطاقات ‎VL‏ و11/ا_من الذراع المنفرد من الجسم المضاد ؛ وشظية الجسم المضاد النطاقي المنفرد ‎(Ward et al., Nature 341:544-546, 1989) (dAb) single domain antibody‏ 0 ومنطقة تحديد متممة معزولة ‎.(CDR) complementarity determining region‏ يكون المصطلح جيم مضاد أو مترافق جسم مضاد أو بولي ببتيد الذي 'يرتبط بشكل مفضل" أو يرتبط بشكل خاص' (اللذين تم استخدامهما على نحو تبادلي هنا) بمستهدف ‎lo)‏ سبيل المثال؛ بروتين ‎(EGFRVIIL‏ عبارة عن مصطلح مفهوم لذوي المهارة في المجال وتكون طرق تحديد الريط المفضل أو الريط الخاص المذكور عبارة عن طرق معروفة بشكل جيد في المجال. يُقال أن أحد 5 الجزيئات يعرض ‎a)‏ خاصا أو ‎mie Ua)‏ إذا تم تفاعله أو تم ريطه بشكل متكرر أو بشكل
أكثر سرعة ويمدة أكبر و/أو مع ألفة أكبر بخلية محددة أو بمادة خلاف ما يحدث مع الخلايا البديلة و/أو مع الألفة الأكبر لخلايا محددة أو مواد محددة عما يتم مع خلايا بديلة أو مواد بديلة. إن الجسم المضاد 'يرتبط بشكل ‎(als‏ أو 'يرتبط بشكل مفضل" مع مستهدف إذا ارتبط بألفة أكبر وبشراهة أكبر أو بصورة أكثر ثباتاً و/أو بمدة أكبر بالمقارنة مع ارتباطه بمواد أخرى. على سبيل المثال؛ فإن الجسم المضاد الذي يرتبط بشكل خاص أو يرتبط بشكل مفضل مع قمة لاصقة من
‎EGFRUVIII‏ يكون عبارة عن الجسم المضاد الذي يرتبط بالقمة للاصقة المذكور بألفة أكبر أو بشراهة أكبر أو بثبات أكبر و/أو بمدة أطول من ارتباط ‎EGFRVII‏ مع قمم لاصقة أخرى أو القمم خلاف قمم ‎[EGFRVII‏ من المفهوم ‎Lad‏ أنه ومن خلال قراءة التعريف؛ على سبيل ‎OB (JU‏ الجسم المضاد (أو جزيء أو قمة لاصقة) التي ترتبط أو ترتبط بشكل مفضل مع مستهدف أول
‏0 يمكن ألا ترتبط أو لا ترتبط بشكل مفضل مع مستهدف ثاني. وبالتالي فإن "الارتباط بشكل خاص" أو "الربط المفضل" لا يتطلب الربط الحصري (على الرغم من أنه يمكن أن يشتمل عليه). بصفة عامة؛ ولكن من غير الضروري أن تكون الإشارة إلى الارتباط تعني الإشارة إلى الارتباط بشكل تشير "المنطقة المتغيرة ‎Variable region‏ " من جسم مضاد إلى منطقة متغيرة من السلسلة
‏5 الخفيفة للجسم المضاد أو منطقة متغيرة من السلسلة الثقيلة للجسم المضاد إما بمفردها أو في توليفة. وكما هو معروف في المجال فإن المناطق المتغيرة من السلسلة الثقيلة والسلسلة الخفيفة تتكون كل منها من أربعة مناطق إطارية ‎(FR) framework regions‏ يتم ريطهما بواسطة ثلاثة من مناطق التحديد المتممة ‎(CDRs) complementarity determining regions‏ المعروفة أيضاً بأنها مناطق مفرطة التغير. يتم تثبيت ‎CDRS‏ في كل سلسلة معاً وبصورة قريبة ل
‎FRs 0‏ ومع ‎CDRs‏ من سلسلة أخرى تم تثبيتها في الجزء القريب بواسطة ‎CDRs 5 FRs‏ من السلسلة الأخرى والتي تسهم في تشكيل موضع ربط لمولد الضد من الأجسام المضادة. هناك على الأقل اثنين من التقنيات الخاصة بتحديد ‎:CDRS‏ (1) طريقة تعتمد على تنوع متوالية من الأنواع التشابكية (أي؛ متواليات ‎Kabat et al‏ من البحث ‎Proteins of Immunological Interest,‏ ‎ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda MD)‏ 510))؛ )2( طريقة تعتمد
‏25 على دراسات تخطيطية بللورية من معقدات مولد ضد -جسم مضاد ( ‎Al-lazikani et al.,‏
‎Sy .)1997, J.
Molec.
Biol. 273:927-8‏ تم استخدامه ‎cla‏ يمكن أن يشير ‎CDR‏ ‏إلى ‎CDRs‏ تم تحديده بواسطة أي طريقة أو من خلال توليفة من كل من الطريقتين. تكون "608 " من النطاق المتغير عبارة عن وحدات بنائية للحمض الأميني ‎Amino acid‏ منطقة متغيرة ‎lly‏ يتم تحديدها طبقاً للتعريفات الخاصة بكابات وكوثيا ‎Kabat and Chothia‏ وتراكم كل من كابات وكوثيا 5 ‎ADM‏ والتلامس و/أو التعريفات المتعلقة بالتشاكل أو أي طريقة خاصة بتحديد ‎CDR‏ معروفة في المجال. يمكن تحديد ‎CDRs‏ في شكل مناطق مفرطة التغير والتي تم تعريفها بشكل أصلي بواسطة ‎Kabat et al‏ انظرء على ‎duu‏ المثال» ‎Kabat et al.,‏ ‎Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public‏ ,1992 ‎Health Service, NIH, Washington D.C‏ يمكن تحديد مواضع ‎CDRs‏ أيضاً في شكل بنيات حلقة بنائية تم وصفها بشكل أساسي من خلال كوثيا 0000018 وآخرين؛ انظرء على سبيل ‎et al., Nature 342:877-883, 1989 «till‏ 0600118. تشتمل طرق أخرى خاصة بتحديد ‎CDR‏ على 'تعريف ‎"ADM‏ والذي يتم تعادله بين كابات وكوثيا ويتم اشتقاقه باستخدام برنامج قوة الجسم المضاد ‎Oxford Molecular's ADM‏ (المعروف الآن ب ‎(Accelrys®‏ أو 'تعريف التلامس" الخاص ب ‎CDRs‏ بالاعتماد على أجزاء التلامس لمولد الضد الذي تم اشتقاه وتم 5 توضيحه في 1996 ,262:732-745 ‎MacCallum et al., J.
Mol.
Biol.,‏ في طريقة أخرى تمت الإشارة إليها هنا بأنها "التعريف التشاكلي" ل ‎CDRs‏ فيمكن أن تكون مواضع ‎CDRS‏ ‏متطابقة كما هو الحال مع الوحدات البنائية والتي تسهم في المحتوي الحراري لربط مولد الضد. انظرء على سبيل المثالء ‎Makabe et al., Journal of Biological Chemistry,‏ 58 ,283:1156-1166. ما زال هناك تعريفات حدودية يمكن ألا تتبع بشكل دقيق أي من 0 الطرق السابقة ولكنها تتراكب مع ‎sia‏ على الأقل من ‎Kabat CDRs‏ وعلى الرغم من ذلك فإنها يمكن أن يتم اختصارها أو تقصير طولها في ضوء التنبؤ أو النتائج التجرببية والتي لا تؤثر فيها وحدات بنائية محدد أو مجموعات من الوحدات البنائية أو حتى ‎CDRs‏ كاملة ‎Led‏ يتعلق ‎Lay‏ ‎alge‏ الضد. وكما تم استخدامه هناء فإن ‎CDR‏ يمكن أن تشير إلى ‎CDRs‏ التي تم تعريفها بواسطة أي طريقة معروفة في المجال والتي تشتمل على توليفات من الطرق. قد تقوم الطرق 5 المستخدمة هنا باستخدام ‎CDRS‏ التي تم تعريفها طبقاً لأي من تلك الطرق. وبالنسبة لأي نموذج
محدد خلاف ‎«CDR‏ فإن ‎CDRs‏ يمكن أن يتم تعريفها طبقاً لأي من كابات أو كوثيا أو الصورة الممتدة منهما أو طبقاً ل ‎ABM‏ أو من خلال تعريفات التلامس و/أو التشاكل. ‎LS‏ تم استخدامه هناء يشير "جسم مضاد أحادي النسيلة" إلى جسم مضاد تم الحصول عليه من ‎de sana‏ من الأجسام المضادة المتجانسة؛ أي؛ الأجسام المضادة الفردية التي تشتمل على مجموعة متماثلة باستثناء التطفيرات الحادثة بشكل طبيعي والتي يمكن أن تكون موجودة بكميات
أقل. تكون الأجسام المضادة أحادية النسيلة عبارة عن أجسام محددة بشكل خاص أو تم توجيهها في مقابل موضع مولد ضد منفرد. بالإضافة إلى ذلك وفي تناقض لمستحضرات الجسم المضاد أحادي النسيلة والتي تشتمل بشكل نمطي على أجسام مضادة مختلفة فإن تلك الأجسام يتم توجيهها في مقابل مواد محددة مختلفة قمم لاصقة ‎epitopes‏ ؛ تم توجيه كل جسم مضاد أحادي النسيلة
0 في مقابل محدد منفرد على مولد الضد. توضح وسيلة التحديد "أحادي النسيلة" أن خاصية من الجسم المضاد الذي يمكن الحصول عليه من مجموعة متجانسة إلى حد كبير من الأجسام المضادة لا يجب أن يتم أخذها في الاعتبار للإنتاج المطلوب من الجسم المضاد بواسطة أي طريقة معينة. على سبيل المثال؛ فإن الأجسام المضادة أحادية النسيلة يمكن استخدامها طبقاً للاختراع ويمكن تحضيرها من خلال أي طريقة ورم هجين تم وصفها أولاً بواسطة :
‎Kohler and Milstein, Nature 256:495, 1975 5‏ أو يمكن تحضيرها بواسطة طرق ‎DNA‏ ‏ناتجة عودة الارتباط مثل تلك التي تم وصفها في البراءة الأمريكية رقم 4,816,567. يمكن أن يتم عزل الأجسام المضادة أحادية النسيلة من مكتبات الملتهمة والتي تم إنتاجها باستخدام التقنيات التي تم وصفها في 1990 ,348:552-554 ‎(McCafferty et al., Nature‏ على سبيل المثال. وكما تم استخدامه ‎ls‏ يشير المصطلح جسم مضاد 'متوافق مع البشر" إلى صيغ من أجسام
‏0 مضادة غير بشرية (على سبيل المثال؛ من القوارض) ‎Ally‏ تكون عبارة عن جلوبيولينات مناعية خيمرية أو سلاسل جلوبيولين مناعي أو شظايا منها (مثل ‎F(ab)2Fab’ Fab Fv‏ أو متواليات رابطة لمولد الضد أخرى من الأجسام المضادة) التي تشتمل على متوالية عند الحد الأدنى لها تم اشتقاقها من جلوبيولين مناعي غير بشري. يفضل أن تكون الأجسام المضادة المتوافقة مع البشر عبارة عن جلوبيولينات مناعية بشرية (جسم مضاد متلقي) والتي يتم فيها استبدال الوحدات
‏5 البنائية من المنطقة المحددة والمتممة ‎(CDR) complementarity determining region‏
من المتلقي قد تم استبدالها بالوحدات البنائية من ‎CDR‏ من أنواع غير بشرية (جسم مضاد ‎(le‏ ‏مثل الفأر أو الجرذ أو الأرنب الذي له الخاصية والألفة والقدرة التي تم وصفها. في بعض ‎cca)‏ فإن الوحدات البنائية من المنطقة الإطارية ‎(FR) framework region‏ من ‎FV‏ من الجلوييولين المناعي البشري قد تم استبدالها بواسطة وحدات بنائية غير بشرية مناظرة. علاوة على ذلك فإن الجسم المضاد المتوافق مع البشر يمكن أن يشتمل على وحدات بنائية والتي لا توجد في الجسم المضاد المتلقي ولا في ‎CDR‏ التي تم استيرادها أو في متواليات إطارية ولكن تم تضمينها لعرض التنقية الإضافية وتحسين أداء الجسم المضاد. بصفة عامة فإن الجسم المضاد المتوافق مع البشر سوف يشتمل إلى حد كبير على كل أو واحد على الأقل أو بشكل نمطي اثنين من النطاقات المتغيرة ‎Ally‏ يكون كل منها أو معظمها من مناطق 6014 المناظرة لتلك الخاصة بالجلوبيولين 0 المناعي غير البشري وتكون كل أو معظم مناطق ‎FR‏ عبارة عن تلك المناطق من متوالية توافقية للجلوبيولين المناعي البشري. سوف يشتمل المضاد المتوافق مع البشر على جزءِ على الأقل من المنطقة الثابتة للجلوبيولين المناعي أى النطاق ‎immunoglobulin constant region or‏ ‎(Fc) domain‏ ونمطياً تلك الخاصة بالجلوبيولين المناعي. يفضل الأجسام المضادة التي لها مناطق ‎Fe‏ تم تعديلها ما تم وصفه في الطلب الدولي رقم 58572/99. يكون للصور الأخرى من 5 الأجسام المضادة التي لها واحدة أو أكثر من ‎«CDR 3:00 L2 «CDR L1) CDRs‏ ‎CDR H2 «CDR 1‏ أو ‎lly (CDR H3‏ تم تغييرها بالنسبة للمنطقة الأصلية والتي يطلق عليها ‎Lad‏ واحدة أو أكثر من ‎CDRs‏ "التي تم اشتقاقها من" واحدة أو أكثر من ‎CDRs‏ من الجسم المضاد الأصلي. ‎WS‏ تم استخدامه هناء يشير "جسم مضاد بشري ‎"human antibody‏ إلى جسم مضاد به 0 متوالية حمض أميني مناظرة لتلك الخاصة بالجسم المضاد الذي تم إنتاجه بواسطة بشري و/أو الذي تم تحضيره باستخدام أي من التقنيات الخاصة بتحضير الأجسام المضادة البشرية لمعروفة لذي المهارة في المجال أو التي تم الكشف عنها هنا. يشتمل هذا التعريف للجسم المضاد البشري على بولي ببتيد بسلسلة ثقيلة بشرية واحد على الأقل أو بولي ببتيد بسلسلة خفيفة بشرية واحد على الأقل. ينطوي أحد الأمثلة على الجسم المضاد المشتمل على بولي ببتيدات بسلسلة خفيفة من 5 القوارض وبولي ببتيدات بسلسلة ثقيلة من البشر. يمكن إنتاج الأجسام المضادة البشرية باستخدام
العديد من التقنيات المعروفة في المجال. في أحد النماذج؛ يتم اختيار الجسم المضاد البشري من مكتبة الملتهمة حيث أن مكتبة الملتهمة تعبر عن الأجسام المضادة البشرية ( ‎Vaughan et al.,‏ ‎Nature Biotechnology, 14:309-314, 1996; Sheets et al., Proc.
Natl.‏ ‎Acad.
Sci. (USA) 95:6157-6162, 1998; Hoogenboom and Winter, J.
Mol.‏ ‎.(Biol., 227:381, 1991; Marks et al., J.
Mol.
Biol., 222:581, 1991 5‏ يمكن ‎Load‏ تحضير الأجسام المضادة البشرية بواسطة تحصين الحيوانات والتي تم فيها إدخال نقل العدوى ل مواضع للجلوبيولين المناعي البشري التي تم إدخالها في مكان من مواضع باطنية النمو» على سبيل ‎(Jal‏ فتران يتم فيها إيقاف نشاط جينات جلوبيولين مناعية باطنية النمو بشكل جزئي أو بشكل كامل. تم وصف تلك الطريقة في البراءات الأمريكية أرقام 5,545,807؛ 5,545,806؛ 00 ¢5,569,825 ¢5,625,126 5,633,425؛ و5,661,016. وعلى نحو ‎(a‏ يمكن تحضير الجسم المضاد البشري بواسطة المعالجة المستديمة للخلايا اللمفاوية 8 البشرية التي تنتج الجسم المضاد الذي تم توجيهه في مقابل مولد الضد المستهدف (بحيث أن الخلايا اللمفاوية 8 يمكن استخلاصها من خلية فردية أو من خلية منفردة تم انتساخها من ‎CDNA‏ أو يمكن أن يتم تحصينها في المعمل). ‎al‏ ¢ على سبيل المثال» ‎Cole et al.
Monoclonal Antibodies and‏ ‎Boerner et al., J.
Immunol., 15‏ ;1985 ,77 .م ‎Cancer Therapy, Alan R.
Liss,‏ 1991 ,1):86-95( 7 والبراءة الأمريكية رقم 5,750,373 يُقصد من المصطلح "جسم مضاد خيمري ‎chimeric antibody‏ " أن يشير إلى الأجسام المضادة والتي تكون فيها متواليات المنطقة المتغيرة قد تم اشتقاقها من أحد الأنواع وتم اشتقاق متواليات المنطقة الثابتة من أنواع أخرى مثل الجسم المضاد والذي يتم منه اشتقاق متواليات المنطقة المتغيرة ‎ge 0‏ الجسم المضاد من الفأر ويم اشتقاق متواليات المنطقة الثابتة من جسم مضاد بشري. تم استخدام المصطلحات 'بولي ببتيد ‎polypeptide‏ " و "قليل ببتيد ‎oligopeptide‏ " و"ببتيد ‎peptide‏ وابروتين ‎protein‏ " بحيث تحل محل بعضها البعض بشكل تبادلي هنا وتشير إلى سلاسل من الأحماض الأمينية من أي طول. على سبيل المثال؛ فإن السلسلة يمكن أن تكون قصيرة بشكل نسبي (على سبيل المثال؛ 100-10 حمض أميني) أو أطول. يمكن أن تكون السلسلة عبارة عن سلسلة خطية أو متفرعة ويمكن أن تشتمل على أحماض أمينية معدلة و/أو
— 3 2 — يمكن قطعها بواسطة أحماض غير أمينية. تتضمن تلك المصطلحات أيضاً على سلسلة الحمض الأميني التي يتم تعديلها بشكل طبيعي أو من خلال التدخل؛ على سبيل المثال؛ بواسطة تشكيل رابطة ثنائية الكبربتيد أو المعالجة بالجلايكوسيل أو المعالجة بالشحوم أو المعالجة بالأسيتيل أو المعالجة بالفسفوريل أو أي معالجة أخرى أو تعديلات مثل الترافق مع مكون مرقم. تم أيضاً في التعريف تضمين؛ على سبيل المثال؛ بولي ببتيدات تشتمل على واحد أو أكثر من النظائر من
حمض أميني (بما في ذلك؛ على سبيل المثال؛ أحماض أمينية غير طبيعية؛ إلخ) وأيضاً تعديلات أخرى معروفة في المجال. من المفهوم أن البولي ببتيدات يمكن أن؛ تحدث في شكل سلاسل منفردة ‎single chains‏ أو سلاسل مترابطة ‎.associated chains‏ يشتمل "الجسم المضاد أحادي التكافؤؤ ‎monovalent antibody‏ " على موضع رابط لمولد
الضد لكل جزيء (على سبيل ‎IgG Juli‏ أو ‎(Fab‏ . في بعض الحالات؛ يمكن أن يكون للجسم المضاد أحادي التكافؤ أكثر من موضع ربط مولد ضد واحد وأيضاً فإن مواضع الربط تكون من مولدات ضد مختلفة. يشتمل ”جسم مضاد ثنائي التكافؤ ‎bivalent antibody‏ " على اثنين من مواضع ربط مولد الضد لكل جزيء ‎Je)‏ سبيل المثال؛ 96ا). في بعض الحالات؛ يكون لاثنين من مواضع الربط نفس
5 خصائص مولد الضد. وعلى الرغم من ذلك فإن الأجسام المضادة ثنائية التكافؤ يمكن أن تكون عبارة عن أجسام مضادة ثنائية النوعية. يكون الجسم المضاد ‎SE‏ النوعية ‎bispecific‏ " أو ‎SW‏ التحديد ‎dual-specific‏ " عبارة عن جسم مضاد هجين ‎hybrid antibody‏ له اثنين من مواضع ربط مولد الضد المختلفة. ترتبط اثنين من مواضع ربط مولد الضد من الجسم المضاد ثنائي النوعية باثنين من القمم اللاصقة
0 المختلفة والتي يمكن أن تستقر على نفس مستهدفات البروتين أو على مستهدفات بروتين مختلفة. يكون الجسم المضاد ‎AWE‏ الوظيفة ‎"bifunctional‏ عبارة عن جسم مضاد له مواضع ريط مولد ضد متطابقة (أي؛ متواليات حمض أميني متطابقة) في اثنين من الأذرع ولكن يمن أن يتم التعرف
يمكن إنتاج الأجسام ‎sabia)‏ من الاختراع ‎Jad)‏ باستخدام تقنيات معروفة في المجال؛ انظر؛ على سبيل المثال» تقنيات ناتجة عودة الارتباط وتقنيات عرض الملتهمة وتقنيات تخليقية أو توليفات من تلك التقنيات وتقنيات أخرى معروفة بسهولة في المجال؛ انظرء على سبيل المثال؛ (انظر؛ على سبيل المثال» 1999 ,1628-50 :45 ‎Jayasena, S.D., Clin.
Chem.,‏ ‎.(and Fellouse, F.A., et al, J.
Mol.
Biol., 373(4):924-40, 2007 5‏ وكما هو معروف في المجال فإن المصطلحان "بولي نيوكليوتيد" أو "حمض نووي" اللذين يتم استدامهما بشكل تبادلي بحيث يحل أحدهما محل الآخر هناء يشيران إلى سلاسل من النيوكليوتيدات 01001601065 من أي طول والتي تشتمل على ‎RNAS DNA‏ يمكن أن تكون النيوكليوتيدات عبارة عن دي أوكسي شريطي نيوكليوتيدات ‎deoxyribonucleotides‏ أو 0 رببونيوكليوتيدات أو نيوكليوتيدات تم تعديلها أو قواعد و/أو النظائر الخاصة بها من أي ركيزة يمكن تضمينها بداخل السلسلة بواسطة بوليميراز ‎DNA polymerase‏ أو ‎.RNA‏ يمكن أن يشتمل البولي نيوكليوتيد على مركبات نيوكليوتيدات معدلة؛ مثل النيوكليوتيدات المعالجة بميثيل والنظائر الخاصة بها. وإذا كانت موجودة فإن تعديل بنية النيوكليوتيد يمكن أن يتم قبل أو بعد تجميع السلسلة. يمكن أن يتم قطع متوالية النيوكليوتيدات بواسطة مكنات خلاف النيوكليوتيد. يمكن أن يتم تعديل البولي نيوكليوتيدات أيضاً بعد المعالجة بالبلمرة مثل؛ على سبيل ‎(Jl‏ الترافق باستخدام مكون ترقيم. تشتمل أنواع أخرى من التعديل؛ على سبيل المثال» على "استخدام غطاءات" واستبدال واحد أو أكثر من النيوكليوتيدات الحادثة بشكل طبيعي مع تعديلات نظير أو نيوكليوتيد داخلي؛ مثل؛ على سبيل المثال؛ تلك التي بها روابط غير مشحونة على سبيل المثال؛ مركبات فوسفونات ميثيل ‎methyl phosphonates‏ وفوسوفات تراي إسترات ‎phosphotriesters‏ وفوسفو ميدات ‎phosphoamidates 0‏ وكاريامات ‎carbamates‏ ؛ إلخ وباستخدام روابط مشحونة على سبيل المثال» فوسفورو ثيوات ‎phosphorothioates‏ وفسفور وديا ثيوات ‎phosphorodithioates‏ « إلخ وتلك التي تشتمل على أجزاء مدلاة مثل؛ على سبيل المثال؛ بروتينات على سبيل المثال؛ إنزيمات نيوكلياز ‎nucleases‏ وتوكسينات ‎toxins‏ وأجسام مضادة ويبتيدات إشارة وبولي ا - لايسين ‎poly-L-lysine‏ ؛ إلخ وتلك التي لها مواد إقحام ‎Jie‏ أكريدين ‎acridine‏ أو بسورالين ‎psoralen 25‏ ؛ إلخ وتلك التي تشتمل على مواد خلابية ‎containing chelators‏ مثل الفلزات
‎metals‏ أو الفلزات النشطة بشكل إشعاعي ‎radioactive metals‏ والبورون ‎boron‏ والفلزات المؤكسدة ‎oxidative metals‏ » إلخ وتلك المشتمل على المواد المعالجة بألكيل ‎linkages‏ وتلك التي لها روابط معدلة ‎Jie‏ أحماض نووية ‎acids‏ 71001666 متعلقة بالمصاوغ الكريونيلي ألفا ‎calpha anomeric‏ إلخ وأيضاً صور غير معدلة من البولي نيوكليوتيد (نيوكليوتيدات)
(0017/000180006)5. بالإضافة إلى ذلك يمكن استبدال أي من مجموعات الهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ الموجودة بشكل عادي؛ على سبيل المثال؛ باستخدام مجموعات الفوسفونات أو مجموعات الفوسفات أو وتتم حمايتها من خلال مجموعات حماية قياسية أو يمكن تنشيطها لكي يتم تحضير روابط إضافية لنيوكليوتيدات إضافية أو يمكن أن يتم ترافقها مع مواد حاملة صلبة. يمكن المعالجة بالفسفوريل للطرف 5" و3" من ‎OH‏ أو يمكن استبداله باستخدام أمينات أو أجزاء
0 مجموعة تغطية عضوية من 1 إلى 20 كربون. يمكن أن يتم أيضاً اشتقاق هيدروكسيلات
‎hydroxyls‏ إلى مجموعات حماية قياسية. يمكن أن تشتمل البولي نيوكليوتيدات ‎Lad‏ على صور مشابهة من سكريات الريبوز أو دي أوكسي ‎ribose or deoxyribose sugars jeu;‏ والتي تكون معروفة بشكل عام في المجال وتشتمل؛ على سبيل المثال» على 0-72 ‎dine‏ -2-0 ‎methyl-‏ 2 -0 -أليل ‎2°-O-allyl‏ » 2”-فلوور - ‎2—fluoro-‏ أو 2 -أزيدو -
‏5 رببوز - ‎2'-azido-ribose‏ مواد مناظرة لسكر كريوكسيلي؛ ألفا-أو بيتا - ‎alpha- or beta‏ من السكريات من المصاوغ الكريونيلي ‎Jie‏ أرابينوز 486 ؛ ومركبات زيلوز ‎Xyloses‏ ‏ومركبات ليكسوز ‎lyxoses‏ وسكريات بيريانوز ‎pyranose sugars‏ وسكربات فيورانوز ‎furanose sugars‏ ونظائر غير حلقية ‎analogs‏ 16ا307/0ومركبات سيدوهيبتولوز ‎sedoheptuloses‏ ونظائر نيوكليوسيد ‎nucleoside‏ غير حلقية ‎Jie‏ ريبوسيد ميثيل ‎methyl‏
‎riboside 0‏ يمكن استبدال واحدة أو أكثر من روابط فوسفو إستر بواسطة مجموعات الربط البديلة. تشتمل مجموعات الربط البديلة المذكورة؛ على سبيل المثال لا الحصر على النماذج التي يتم فيها استبدال الفوسفات ‎phosphate‏ بواسطة ‎P(O)S(“thioate”), P(S)S (“dithioate”), (O)NR2‏ ‎(“amidate”), P(O)R, P(O)OR’ , CO or CH2 (“formacetal)‏ والتي يكون فيها كل من
‎SIR 25‏ #8 بشكل مستقل عبارة عن 4 أو ألكيل )20-1 ‎(C‏ بها استبدال أو ليس بها استبدال والتي
تشتمل بشكل اختياري على رابطة إيثر ‎aryl dol « ether (-O-) linkage )- O-)‏ ؛ الكينيل ‎«alkenyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ¢ سيكلو ‎«cycloalkenyl (Lush‏ أو ارالديل ال8807. ليس كل الروابط في البولي نيوكليوتيد المطلوية تكون متطابقة. يتم تطبيق الوصف السابق على كل البولي نيوكليوتيدات التي تمت الإشارة إليها هنا والتي تشتمل على ‎RNA‏
‎DNA, 5‏ ‎LS‏ هو معروف في المجال؛ فإن "المنطقة الثابتة" من الجسم المضاد تشير إلى منطقة تابتة من سلسلة خفيفة من جسم مضاد أو منطقة ثابتة من سلسلة ثقيلة من الجسم المضاد إما بمفردها أو في توليفة. وكما تم استخدامه؛ يشير المصطلح "نقي إلى حد كبير” إلى مادة ‎Ally‏ تكون نقية بنسبة 9650
‏0 على الأقل (أي خالية من أي ملوثات) وبفضل أكثر أن يكون بها 9690 من النقاء ويفضل أكثر أن يكون بها 9695 من النقاء ويفضل أكثر أن يكون بها 1698 من النقاء والأكثر تفضيلاً أن يكون بها 9699 من النقاء. تشتمل "خلية العائل" على خلية فردية أو مزرعة خلية والتي يمكن أن تكون عبارة عن متلقي أو كانت عبارة عن متلقي لناقل (نواقل) خاصة بتضمين الأجزاء المدرجة من البولي نيوكليوتيد.
‏5 تشتمل الخلايا العائلة على ذرية من خلية عائلة منفردة وذرية يمكن ألا تكون بالضرورة متطابقة (في الشكل الظهري أو في متمم ‎DNA‏ الجينومي) بالنسبة لخلية أساسية أصلية نتيجة للتطفير الطبيعي أو العَرّرضي أو المتعمد. تشتمل الخلية العائلة على خلايا تم نقل العدوى لها في الكائن الحي باستخدام بولي نيوكليوتيدات من الاختراع. ‎WS‏ تم استخدامه هناء يشير المصطلح "خلية مناعية' إلى خلية من أصل خلية مكونة للدم والتي
‏0 . يتم تضمينها بشكل وظيفي في بدء و/أو تنفيذ الاستجابة المناعية الفطرية و/أو المكتسبة. ‎LS‏ هو معروف في المجال؛ يتم استخدام المصطلح " منطقة © لكي يتم تعريف المنطقة من الطرف -© من السلسلة الثقيلة للجلوبيولين المناعي. يمكن أن تكون 'منطقة ‎"Fo‏ عبارة عن متوالية أصلية من منطقة ‎FC‏ أو منطقة ‎FC‏ بصورة متغيرة. ‎eg‏ الرغم من ذلك؛ فإن الوحدات الحدية من منطقة ‎Fe‏ من السلسلة الثقيلة للجلوبيولين المناعي والتي يمكن أن تختلف؛ فإن السلسلة
الثقيلة ل ‎IgG‏ البشرية من منطقة ‎Fe‏ يتم تحديدها بشكل عادي لكي يتم التمديد من الوحدة البنائية للحمض الأميني عند الموضع 025226 أو من 000230 فيما يتعلق بطرف الكربوكسيل منه. إن ترقيم الوحدات البنائية في المنطقة ‎Fe‏ يكون عبارة عن مؤشر ‎EU‏ طبقاً ل ‎Kabat. Kabat et‏ ‎al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Sth Ed. Public‏ ‎(Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991 5‏ تشتمل منطقة ‎Fe‏ من الجلوبيولين المناعي بصفة عامة على اثنين من المناطق الثابتة ‎CH2‏ و 0113. ‎WS‏ تم استخدامه هناء يقوم 'مستقبل 6 و ‎chan" FER"‏ مستقبل يرتبط مع منطقة ‎FC‏ من الجسم المضاد. يكون ‎FCR‏ المفضل عبارة عن ‎FOR‏ بشري بمتوالية أصلية. علاوة على ذلك؛ يكون ‎FER‏ المفضل عبارة عن إحدى الصور التي ترتبط مع الجسم المضاد ل 196 (مستقبل 0 جاما) والذي يشتمل على مستقبلات من الفئات الفرعية 07 ‎Sly FeyRINFeyRIN‏ تشتمل على صور متغيرة أليلية وبتم اشتقاقها بشكل بديل من تلك المستقبلات. تشتمل مستقبلات ‎FeyRII‏ على ‎FEyRIA‏ (مستقبل منشط) و ‎Jie’) FEYRIIB‏ مثبط') والذي يكون مشابهاً لذلك لمتواليات الحمض الأميني والتي تختلف بشكل أساسي في النطاقات السيتوبلازمية منها. تمت مراجعة ‎FCRs‏ في ;1991 ,9:457-92 ‎Ravetch and Kinet, Ann. Rev. Immunol.,‏
Capel et al., Immunomethods, 4:25-34, 1994; and de Haas et al., J. 5 ‏أيضاً على مستقبل ناشئ‎ " FOR" ‏تشتمل‎ (Lab. Clin. Med., 126:330-41, 1995
Guyer et ) ‏والتي تكون مسئولة عن الناقل من 1965 الأصلي بالنسبة للجنين‎ FERN 5 ‏حديثاً؛‎ ‎al., J. Immunol., 117:587, 1976; and Kim et al., J. Immunol., 24:249, (1994 20 يشير المصطلح 'يتنافس" كما تم استخدامه هنا فيما يتعلق بالجسم المضاد إلى أن جسم مضاد أول أو شظية رابطة لمولد الضد (أو جزءِ) منها ترتبط مع قمة لاصقة بطريقة مشابهة وبشكل كافي ‎Jie‏ ‏الارتباط مع الجسم المضاد الثاني أو ‎eda‏ رابط لمولد الضد ‎die‏ بحيث تكون نتيجة ارتباط الجسم المضاد الأول مع القمة اللاصقة القريبة منه يتم اكتشاف أنها متناقصة في وجود الجسم المضاد الثاني بالمقارنة مع الارتباط الخاص بالجسم المضاد الأول في غياب الجسم المضاد الثاني. وفي الصورة البديلة؛ حيث يمكن اكتشاف أن الريط الخاص بالجسم المضاد الثاني مع القمة اللاصقة
الخاصة به يتناقص في وجود الجسم المضاد الأول ولكن ليس بالضرورة أن يكون الأمر كذلك. أي أن الجسم المضاد الأول يمكنه تثبيط ارتباط جسم مضاد ثاني مع القمة اللاصقة الخاصة به بدون أن يقوم الجسم المضاد الثاني بتثبيط ارتباط الجسم المضاد الأول بالقمة اللاصقة الخاصة به. وعلى الرغم من ذلك وعندما يمكن لكل جسم مضاد أن يثبط الارتباط بشكل يمكن اكتشافه لجسم مضاد آخر مع القمة اللاصقة الخاصة به أو المركب الترابطي الخاص به؛ سواء أكان ذلك بمدى أكبر أو بمدى ‎JT‏ فإن الأجسام المضادة يطلق عليها في تلك الحالة بأنها أجسام 'متنافسة بشكل عرضي"” مع بعضها البعض في الارتباط مع القمم اللاصقة الخاصة بهم. تم تضمين كل من الأجسام المضادة التنافسية والأجسام المضادة المتنافسة بشكل عرضي في الاختراع. وبغض النظر عن الآلية التي يحدث فيها التنافس أو التنافس العرض (على سبيل المثال الإعاقة الفراغية أو 0 التغيير التشاكلي أو الارتباط مع قمة لاصقة مشتركة أو جزء منها) فإن الماهر في المجال سوف يدرك؛ بالاعتماد على التعليمات التي تم توضيحها هنا أن الأجسام المضادة الخاصة بالتنافس و/أو التنافس العرضي قد تم تضمينها هنا ويمكن أن تكون مفيدة في الطرق التي تم الكشف عنها هنا. وكما تم استخدامه هنا يشير المصطلح 'ذاتي" إلى أن الخلايا أو سلالات الخلية أو مجموعة من الخلايا التي يتم استخدامها لمعالجة مريض؛ فإن تلك الخلايا تكون مأخوذة من هذا المريض أو من 5 ماتئح بشري متوافق مع مولد الضد من الكريات البيضاء البشرية ‎Human Leucocyte‏ ‎.(HLA) Antigen‏ وكما تم استخدامه هنا يشير المصطلح "8 ‎J"‏ أن الخلايا أو مجموعات ‎WAY‏ المستخدمة لمعالجة مربض لا يكون أصلها من المريض المذكور ولكن من مانح. وكما تم استخدامه هنا يشير المصطلح ‎dalled‏ إلى طريقة للحصول على نتائج إكلينيكية مفيدة أو 0 مرغوية. ولأغراض الاختراع؛ فإن النتائج المفيدة أو النتائج المرغوية؛ تشتمل؛ على سبيل المثال لا الحصر على واحدة أو أكثر مما يلي: تقليل تكاثر (أو تدمير) الخلايا الورمية الحديثة أو الخلايا السرطانية وتثبيط انتشار الخلايا الورمية الحديثة وتضييق أو تقليل حجم الورم الذي يعبر عن ‎(EGFRVIII‏ وتخفيف المرض المرتبط ب |5615711 (على سبيل المثال؛ السرطان) وتقليل الأعراض الناتجة عن المرض المرتبط ب ‎EGFRVII‏ (على سبيل المثال؛ السرطان) وزيادة نوعية 5 حياة هؤلاء الذين يعانون من المرض المرتبط مع |١ا5617‏ (على سبيل المثال؛ السرطان)
وتقليل الجرعة من الأدوية الأخرى المطلوية لمعالجة مرض يرتبط ب ‎EGFRVII‏ (على سبيل المثال» السرطان) وتأخير تطور المرض المرتبط ب ‎EGFRVI‏ (على سبيل المثال؛ السرطان) ومعالجة المرض المرتبط ب ‎EGFRVII‏ (على سبيل المثال السرطان) و/أو زبادة البقاء على قيد الحياة للمرضى المصابين بمرض يرتبط ب ‎Je) EGFRVIH‏ سبيل المثال؛ السرطان).
يشير مصطلح 'تخفيف إلى تقليل أو تحسين واحد أو أكثر من الأعراض بالمقارنة بحالة عدم إعطاء ‎CAR‏ الخاص ب ا(56+7471. يشتمل 'تخفيف" ‎Load‏ على تقصير أو تقليل في مدة الأعراض.
وكما تم استخدامه هنا يشير مصطلح "جرعة فعالة" أو 'كمية فعالة" من عقار أو مركب أو تركيبة صيدلانية إلى كمية كافية لإحداث تأثير كافي للوصول إلى واحدة أو أكثر من النتائج المفيدة.
0 ولغرض الاستخدام الوقائي؛ تشتمل النتائج المفيدة أو المرغوية على القضاء على أو تقليل الخطورة أو تقليل الشدة أو تأخير بداية المرض؛ ‎La‏ في ذلك الأعراض الكيميائية الحوية و/أو الأعراض السلوكية من المرض أو المضاعفات الخاصة به والأنماط الظاهرية المتوسطة التي يتم تقديمها أثناء تطوير المرض. وبالنسبة للاستخدام العلاجي؛ تشتمل النتائج المفيدة أو المطلوية؛ على سبيل ‎idl‏ لا الحصر على تقليل حدوث أو تخفيف واحد أو أكثر من الأعراض الخاصة بأمراض أو
5 حالات ترتبط ب ‎EGFRVI‏ متعددة ‎(Jia)‏ على سبيل المثال؛ الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال) ونقص جرعة الأدوية الأخرى المطلوية لمعالجة المرض وتحسين تأثير الدواء الآخر و/أو تأخير تطور مرض يرتبط ب ‎EGFRVIN‏ للمرضى. يمكن إعطاء جرعة فعالة في واحدة أو أكثر من الجرعات. ولأغراض هذا الاختراع» تكون الجرعة الفعالة من العقار أو المركب أو التركيبة الصيدلانية عبارة عن كمية كافية لتحقيق المعالجة الوقائية أو العلاجية إما بشكل مباشر أو بشكل
0 غير مباشر. وكما يتم فهمه في السياق الإكلينيكي» فإن الجرعة الفعالة من العقار أو المركب أو التركيبة الصيدلانية يمكن ألا يتم تحقيقها في ارتباط مع عقار أو مركب أو تركيبة صيدلانية أخرى. وبالتالي فإن "الجرعة الفعالة' يمكن أخذها في الاعتبار في سياق إعطاء واحد أو أ:ثر من العوامل الكيميائية والعامل المنفرد الذي يمكن أخذه في الاعتبار بحيث يتم إعطاؤه في كمية فعالة؛ إذا أمكنه؛ في ارتباط مع واحد أو أكثر من العوامل الأخرى) تحقيق النتيجة المرغوية.
يكون "الفرد" أو 'الخاضع” عبارة عن ثديي؛ وبفضل أكثر أحد البشر. تشتمل الثدييات؛ على سبيل المثال لا الحصر» على الرئيسيات»؛ والخيول والكلاب والقطط والفئران والجرذان. ‎LS,‏ تم استخدامه هناء يشير "ناقل" إلى بنية والتي تكون قادرة على توصيل ويفضل التعبير عن واحد أو أكثر من العوامل أو المتوالية (المتواليات) محل الاهتمام في خلية عائلة. تشتمل أمثلة النواقل» على سبيل المثال لا الحصر على النواقل الفيروسية أو نواقل تعبير ‎DNA‏ أر ‎RNA‏
والبلازميد والكوزميد أو النواقل للملتهمة؛ أو نواقل تعبير ‎RNA Sf DNA‏ المرتبطة مع عوالم تكثيف كاتيونية؛ أو نواقل تعبير ‎DNA‏ أو ‎RNA‏ التي تمت كبسلتها في الجسيمات الشحمية وخلايا حقيقية النواع معينة مثل خلايا وسيلة إنتاج. ‎LS,‏ تم استخدامه هناء تشير العبارة 'متوالية مقارنة خاصة بالتعبير" إلى متوالية حمض نووي والتي
0 يتم توجيهها للانتساخ الخاص بالحمض النووي. يمكن أن تكون متوالية التحكم في التعبير عبارة عن معزز؛ مثل المعزز الأصلي أو المعزز القابل للحث أو محسن. ترتبط متوالية التحكم في التعبير بشكل فعال مع متوالية الحمض النووي المراد انتساخها. وكما تم استخدامه هناء يشتمل المصطلح 'مادة حاملة مقبولة صيدلانياً” أو 'سواغ مقبول صيدلانياً” على أي مادة؛ والتي عندما يتم دمجها مع عامل فعال فإنها تسمح بأن يحتفظ المكون بالنشاط
5 البيولوجي ولا تكون متفاعلة مع النظام المناعي للخاضع. تشتمل الأمثلة؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ على مواد حاملة صيدلانية قياسية مثل محلول ملحي منظم من الفوسفات؛ وماء ومستحلبات مثل مستحلب ‎fon)‏ ماء والعديد من أنواع عوامل الترطيب. تكون ‎algal)‏ المخففة المفضلة لإعطاء الأيروسولات أو للإعطاء عن طريق الحقن عبارة عن محلول ملحي منظم من الفوسفات ‎(PBS) phosphate buffered saline‏ أو الصورة العيارية )%0.9( من المحلول
الملحي. تشتمل التركيبات على مثل تلك المواد الحاملة والتي تتم صياغتها نم خلال طرق تقليدية معروفة في المجال ‎hail)‏ ¢ على سبيل المثال؛ ‎Remington's Pharmaceutical‏ ‎Sciences, 18th edition, A.
Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton,‏ ‎PA, 1990; and Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21st‏ ‎.(Ed.
Mack Publishing, 2005‏
يشير المصطلح "00 " أو ‎ka‏ " كما تم استخدامه هنا إلى ثابت معدل الارتباط للجسم المضاد أو مولد الضد. ويشكل خاص فإن ثوابت المعدل ‎konjka)‏ و ‎(KOfffkd‏ تكون عبارة عن ثوابت انفصال خاصة بالتعادل ‎Ally‏ يمكن قياسها باستخدام؛ على سبيل المثال؛ ثوابت الارتباط الخاصة بالتعادل باستخدام؛ على سبيل المثال؛ الأجسام المضادة من الطول الكامل و/أو ‎Las‏
الجسم المضاد ومولد الضد المناظر.
يشير المصطلح ‎Koff!‏ " أو ‎kd"‏ " كما تم استخدامه هنا إلى ثابت معدل الانفصال الخاص بالجسم المضاد من معقد الجسم المضاد/ مولد الضد. يشير المصطلح ‎KD"‏ " كما تم استخدامه هنا إلى ثابت الانفصال الخاص بالتعادل من تفاعل جسم مضاد-مولد ضد.
0 يمكن إجراء التحديدات الخاصة بثوابت معدل الارتباط والاتفصال ‎kon‏ و ‎Koff‏ على الترتيب باستخدام مستشعر حيوي يعتمد على رنين البلازمون لكي يتم توضيح خصائص تفاعل ناتج التحلل/ المركب الترابطي تحت الظروف التي يكون بها ناتج التحلل عبارة عن مادة أحادية التكامفؤ بالنسبة للارتباط مع مركب ترابطي يتم تثبيته عند قدرة منخفضة على سطح المستشعر من خلال مادة التفاعل الخاصة بالإمساك. يتم إجراء التحليل باستخدام تقنية معايرة حركية كما تم وصفه في
‎Karlsson et al., Anal.
Biochem 349, 136-147, 2006 5‏ تم اختيار شريحة المستشعر ومادة التفاعل الخاصة بالإمساك والمحلول المنظم الخاص بالاختبار المستخدم لاختبار معين لكي يتم إعطاء إمساكاً ثابتاً للمركب الترابطي على سطح المستشعر وتقليل الريط غير المحدد من ناتج التحلل عند السطح وإنتاج استجابة ربط لناتج التحلل تكون مناسبة فيما يتعلق بتحليل الحركيات وطبقاً للتوصيات الموجودة في 1999 ,279-284 ,12 ‎.Myszka, J.
Mol.
Recognit‏ تمت
‏0 الإشارة على استجابات مرتبطة بناتج التحلل لكل تفاعل ناتج تحلل/ مركب ترابطي مشكر مزدوج وكانت ملائة ‎Lad‏ يتعلق بنسق 1: 1 لانجمير 'نموذج محدد لنقل الكتلة" مع 8 ‎Rmaxy kd‏ كمتغيرات عامة تم وصفها في -127 ,64 ‎Myszka & Morton et al., Biophys.
Chem‏ )1997( 137. تم طرح ثابت الانفصال الخاص بالتعادل ‎KD‏ من نسبة معدل ثوابت معدل ‎KD = Kofffkon (Sal‏ يفضل أن يتم أخذ تلك التحديدات عند درجة الحرارة 25 م أو عند
‏5 37م.
إن الإشارة إلى قيمة أو متغير تسبقه كلمة "حوالي" تشتمل على (وتصف) نماذج تم توجيهها إلى تلك القيمة أو المتغير بذاته. على سبيل ‎Jaa)‏ فإن الوصف الذي يشير إلى "حوالي ‎X‏ " يشتمل على وصف 6ل ". يتم تضمين الأمداء الرقمية من تلك الأعداد التي تحدد هذا المدى. وبصفة عامة فإن المصطلح "حوالي" يشير إلى قيم مُوضحة من المتغير وبشير إلى كل القيم الخاصة
بالمتغير ‎ally‏ تكون في مدى ‎Wadd)‏ التجرببي من القيمة الموضحة (على سبيل المثال» في مدى 5 من فاصل الثقة الخاصة بالمتوسط) أو في مدى 91610 من القيمة الموضحة؛ أيهما أكبر. بينما يتم استخدام المصطلح "حوالي" في سياق فترة ‎die)‏ (سنوات؛ أشهر؛ أسابيع؛ أيام؛ إلخ)؛ وبشير المصطلح "حوالي" إلى فترة زمنية زائداً عليها أو مطروحاً منها مقدار الفترة الزمنية الفرعية التالية (على سبيل ‎(Jad)‏ حوالي 1 سنة تعني من 13-11 شهراً وحوالي 6 أشهر تعني 6 أشهر
0 زئداً عليها أو مطروحاً منها 1 أسبوع؛ وحوالي 1 أسبوع تعي من 8-6 أيام؛ إلخ)؛ أو تكون في مدى 9610 من القيمة الموضحة أيهما أكبر. من المفهوم أنه أينما تم وصف نماذج تشتمل على التعبير 'يشتمل على" فإن هناك نماذج مماثلة أخرى تم توفيرها يتم فيها الوصف بالتعبير 'يتكون من" و/أو 'يتكون بشكل أساسي من".
وحيث تم وصف سمات ونماذج الاختراع الحالي في سياق مجموعة ‎Markush‏ أو أي تجميعة
5 أخرى؛ أو أي تجميعات بديلة فإن الاختراع يضم فقط القائمة الكاملة ككل ويمكن ن يشكل كل عضو من المجموعة بشكل فردي أو على نحو مجمع كل المجموعات الفرعية الممكنة من المجموعة الأساسية وأيضاً فإن كل مجموعة رئيسية تكون غير موجودة لواحد أو أكثر من المجموعات الفرعية. كما يتوخى الاختراع الاستبعاد الصريح لواحد أو أكثر من أي عضو من أعضاء المجموعة في الاختراع المطلوب حمايته.
وما لم يتم ذكر خلاف ذلك فإن المصطلحات التقنية والعلمية يتم استخدامها هنا ويكون لها نفس المعاني كما هو مفهوم بشكل عام لذي المهارة العادية فيا لمجال الذي ينتمي إليه الاختراع الحالي. وفي حالة التناقض فإن المواصفة الحالية بما فيها التعريفات تكون هي المرجع الأساسي. وخلال تلك المواصفة فإن العبارة 'يشتمل على" أو الصور الناتجة منها مثل 'مشتملاً على" أو 'يتضمن" سوف يتم فهمها بأنها تشتمل على تضمين الرقم المذكور أو المجموعة من الأرقام ولكن بدون
استبعاد لأي من الأرقام أو مجموعات الأرقام الأخرى. وما لم يكن واضحاً من خلال السياق» فإن الإشارة إلى المفرد تشتمل الجمع وتشتمل المصطلحات في صورة الجمع على المفرد أيضاً. تم وصف الطرق التوضيحية والمواد هنا على الرغم من أن الطرق والمواد تكون متشابهة أو مكافئة لتلك التي تم وصفها هنا وتم استخدامها في تنفيذ أو اختبار الاختراع. تكون المواد والطرق والأمثلة عبارة عن صورة توضيحية فقط ولا يقصد منها أن تكون صورة محددة لمجال الاختراع.
‎CARs‏ الخاص ‎EGFRUVIIL‏ والطرق الخاصة بتحضيره يوفر الاختراع الحالي ‎CARs‏ الذي يرتبط مع ‎EGFRVII‏ (على سبيل المثال؛ 61811 بشري (على سبيل المثال؛ المتوالية بهوية رقم 201؛ رقم الوصول: ‎Feature‏ 00533 ‎¢Identifier VAR 066493‏ أو برقم وصول في بنك الجينات رقم 1069267ل8)). تشتمل
‎CARs 0‏ الخاصة ب ‎EGFRVII‏ التي تم توفيرها هنا على سلسلة منفردة من ‎CARS‏ و ‎CARs‏ ‏متعدد السلاسل. يكون ل ‎CARS‏ القدرة على ‎sale]‏ توجيه خاصية الخلية ‎T‏ والتفاعلية نحو ‎567١|‏ في طريقة غير مقيدة ‎MHC‏ مع استخدام خصائص ربط مولد الضد من الأجسام المضادة أحادية النسيلة. يقوم التعرف على ‎alge‏ الضد غير المقيد ‎MHC‏ بإعطاء ‎CARS‏ المعبر عن خلايا ‎T‏ والقدرة على التعر على مولد الضد المستقل ‎Lad‏ يتعلق بتطور مولد الضد ويالتالي
‏5 التتمرير الخاص بالآلية الأساسية الخاصة بهروب الورم. في بعض النماذج فإن ‎CARS‏ الذي تم توفيره هنا يشتمل على نطاق رابط للمركب الترابطي خارج الخلية ‎Ao)‏ سبيل ‎(JUN‏ شظية قابلة للتغير من السلسلة المنفردة ‎¢((SCFV)‏ والنطاق عبر الغشاء ونطاق الإشارة بداخل الخلية. في بعض النماذج؛ يكون نطاق ريط المركب الترابطي داخل الخلية ونطاق عبر الغشاء ونطاق الإشارة بداخل الخلية في بولي ببتيد ‎candy‏ أي؛ في سلسلة منفردة. تم
‏0 توفير ‎CARS‏ متعددة السلسلة والبولي ببتيدات هنا أيضاً. في بعض النماذج؛ فإن ‎CARS‏ متعدد السلسلة يشتمل على: بولي ببتيد يشتمل على نطاق عبر الغشاء ونطاق رابط لمركب ترابطي خارج الخلية واحد على الأقل ويولي ببتيد ثاني يشتمل على نطاق عبر الغشاء ونطاق عبر الغشاء ونطاق إشارة بداخل الخلية واحد على الأقل حيث أن البولي ببتيدات يتم تجمعيها معاً لكي يتم تشكيل ‎CAR‏ متعدد السلسلة .
في بعض النماذج فإن ‎CAR‏ متعدد السلسلة الخاص ب ‎56171١١‏ يعتمد على مستقبل عال الألفة خاص ب 95ا(54ع068). يتم التعبير عن ‎FeeRI‏ على الخلايا البدينة وتقوم القعدات بحث التفاعلات الخاصة بالحساسية. يكون ‎Ble FCeRI‏ عن معقد متعدد الوحدات تم تكوينه من ‎Bang‏ ‏فرعية © منفردة ‎Bangg‏ فرعية ‎B‏ منفردة واثنين من الوحدات الفرعية المرتبطة بكبريتيد ثنائي 7.
تشتمل الوحدة الفرعية © على نطاق رابط ل ‎gE‏ تكون الوحدات الفرعية ‎5B‏ 7 مشتملة على 5 اوالتي تتسبب في تقل الإشارة. في بعض النماذج؛ فإن النطاق خارج الخلية من 0406] السلسلة 70140 يتم حذفه وبتم استبداله بواسطة نطاق ربط مركب ترابطي خارج الخلية خاص ب ‎.EGFRVIII‏ في بعض النماذج؛ فإن ‎CAR‏ الخاص ب ‎EGFRVII‏ متعدد السلسلة يشتمل على 507 والتي ترتبط بشكل خاص ب ‎EGFRVII‏ والمنطقة المفصلية 6080 5 ‎ITAM‏ من سلسلة
‎.FCRB 0‏ في بعض النماذج فإن ‎CAR‏ يمكن أن تشتمل أو لا تشتمل على أي سلسلة ‎FeRy‏ ‏في بعض النماذج؛ فإن نطاق ربط المركب الترابطي يشتمل على 5017 الذي يتشمل على منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ والتي تستهدف الجسم المضاد أحادي النسيلة الخاص بمولد الضد الذي تم ربطه مع رابط مرن. يتم تحضير شظايا المنطقة المتغيرة للسلسلة المنفردة من خلال ربط المناطق المتغيرة للسلسلة الخفيفة و/أو السلسلة الثقيلة
‏15 بواسطة استخدام ببتيد رابط قصير )1988 ,242:423-426 ‎(Bird et al., Science‏ ينطوي مثال على الببتيد الرابط في الرابط ‎GS‏ الذي يشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎(GGGGS)4‏ ‏(المتوالية بهوية رقم 202) والتي تربط حوالي 3.5 نانو متر بين طرف الكريوكسيل من منطقة متغيرة وطرف الأمين من منطقة متغيرة أخرى. تم تصميم الروابط من متواليات أخرى وتم استخدامها ‎(Bird et al., 1988, supra)‏ بصفة عامة فإن الروابط يمكن أن تكون قصيرة أو
‏20 يمكن أن تكون عبارة عن بولي ببتيدات مرنة ويفضل أن تشتمل على حوالي 20 أو أقل من الوحدات البنائية للحمض الأميني. يمكن تعديل الروابط بدورها لوظائف إضافية؛ مثل ربط العقاقير أو ربط المواد الحاملة الصلبة. يمكن أن يتم إنتاج الصور المتغيرة المنفردة للسلسلة إما بشكل ناتج ‎sage‏ الارتباط أو بشكل تخليقي. بالنسبة للإنتاج التخليقي ل 50177؛ يمكن استخدام وسيلة التخليق لألي ‎٠‏ بالنسبة للإنتاج ناتج عودة الارتباط من 50517؛ يمكن إدخال بلازميد مناسب يشتمل على
‏25 بولي نيوكليوتيد والذي يقوم بتشفير 5057 بداخل الخلايا العائلة المناسبة إما من الخلايا حقيقة
النواة مثل خلايا الخميرة أو ‎WIA‏ النباتات أو خلايا حشرية أو خلايا أولية النواة مثل خلايا إيشريشيا كولاي. يمكن تحضير البولي نيوكليوتيدات المشفرة ل 50177 بواسطة معالجة روتينية ‎Jie‏ ‏الارتباط الخاص بالبولي نيوكليوتيدات. يمكن عزل 5057 الناتج باستخدام تقنيات التنقية المعروفة في المجال.
في بعض النماذج؛ يشتمل النطاق الرابط للمركب الترابطي خارج الخلية على )1( منطقة 1/11 التي تشتمل على ‎(i)‏ منطقة محددة ومتممة ل ‎VH‏ واحدة (00)41) تشتمل على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم 02 63« 64« 4ت ذئت 76ت 80« 1ق 3ق 88 89 90 93 94 95 99 100ء 101ء 109 110 111 116.115 117« 122121 ¢123 132 134,133« 137« 138« 139 143« 144 أو ¢145 ‎VH 00142 (ii)‏ تشتمل على المتوالية
0 الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 65( 00« 68« وى 0 1 7 18( 83« 84« 80« 87 91 92 96 97 98 102« 103« 105« 106 112 113« 118« 119 124 5+ 127 128« 130« 131« 135« 136 140 141 ¢146 أو 7 ‎(iii‏ تشتمل على ‎VH CDR3‏ على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 67« 72 73 79 85؛ 104« 107 108« 114 120 126 ¢129 142( أو 148؛ و/أو منطقة ‎V0‏ تشتمل على ‎VL CDR1 (i) 5‏ تشتمل على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 149 154؛ 156؛ 9 ؛ 165 166» 168 169 170 171 173« 174 176« 178 181 182« 185« 187« ¢190 ¢192 ¢195 أو ¢198 ‎VL CDR2 (ii)‏ يشتمل على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم: ¢150 152« 155 157 160 163 172 175 179 3+ 186« 188« 191 193 196 أو 9 و ‎CDR3 (iii)‏ الايشتمل على المتوالية 0 الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 151 153« 158 161 164 0167 177 180 184 9. 194 197 أو 200. في بعض النماذج؛ يتم ربط ‎VH‏ و ‎VL‏ بواسطة رابط مرن. في بعض النماذج يشتمل الرابط المرن على متوالية الحمض الأميني الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 202. في بعض النماذج؛ يشتمل النطاق الرابط للمركب الترابطي خارج الخلية على )1( منطقة 1/11 التي 5 تشتمل على ‎(i)‏ منطقة محددة ومتممة ل ‎VH‏ واحدة ‎(CDR1)‏ تشتمل على المتوالية الموضحة في
المتوالية ‎diggs‏ رقم 62 63 4ى 4 75ت 6ك مق 81( 82( 88( 9ق 90 109
VH (ii) ‏أو 139؛‎ 138 137 123 122 121 «117 116 115111 0 2 تشتمل على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 70 71 77 78 83( 84« 6 91 92 112 113 118« 119 124 125 127 128 140 أو 141؛ و ‎(iii 5‏ تشتمل على ‎VH CDR3‏ على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 73 279 85؛ 4 120« ¢126 129 أو 142« و/أو (ب) منطقة ا/ا تشتمل على ‎(i)‏ تشتمل ‎VL CDRI‏ على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 149 156« 159 162 165 182 185( 187« أو 195؛ ‎VL ©0542 (ii)‏ تشتمل على المتوالية الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 152؛ 157« ¢160 163« 183 186 188 أو 196؛ و ‎VL CDR3 (iii)‏ تشتمل على المتوالية 0 الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 153 158 161 164 184 189< أو 197. في سمة ‎(gal‏ تم توفير ‎(CAR‏ الذي يرتبط بشكل خاص ب ‎(EGFRVII‏ حيث يشتمل ‎CAR‏ ‏على نطاق رابط للمركب الترابطي خارج الخلية يشتمل على: منطقة ‎VH‏ التي تشتمل على ‎VH‏ ‎VH CDR2 (CDR1‏ و ‎VH CDR3‏ من متوالية ‎VH‏ الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 1؛ قلف 5311ل 17 19« 21 23 25 27 30 32 34 35 37 و39 41 43 44 46 48 أو 50؛ و/أو منطقة ‎VL‏ تشتمل على 0051 ‎VL CDR2 «VL‏ و ‎VL CDR3‏ من متوالية ‎VL‏ الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 2« 4« 6« 8« 10 12 14 ‎AT 45 42 40 38 36 33 31 29 28 26 24 22 20 18 (16‏ 49« أو 1. في بعض النماذج؛ يتم ريط ‎VH‏ و ‎VL‏ بواسطة رابط مرن. في بعض النماذج يشتمل الرابط المرن على متوالية الحمض الأميني الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 202. 0 في بعض النماذج» ‎CAR daily‏ على نطاق رابط للمركب الترابطي خارج الخلية يشتمل على: منطقة ‎VH‏ التي تشتمل على 6051 ‎VH 60542 «VH‏ و ‎VH CDR3‏ من متوالية ‎VH‏ ‏الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 5 9 11( ¢13 15 37 39 41 43 أو 48؛ و/أو منطقة ‎VL‏ تشتمل على 6081 ‎VL CDR2 (VL‏ و ‎VL CDR3‏ من متوالية ‎VL‏ الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 6« 10 12؛ 14؛ 16 38؛ 40؛ 42 أو 49. في بعض النماذج؛ يتم
— 7 3 — ربط ‎VH‏ و ‎VL‏ بواسطة رابط مرن. في بعض النماذج يشتمل الرابط المرن على متوالية الحمض الأميني الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 202. في بعض النماذج؛ يشتمل ‎CAR‏ من الاختراع الحالي على نطاق رابط لمركب ترابطي خارج الخلية يشتمل على أي واحدة من متوالية السلسلة الخفيفة الجزئية الموضحة في الجدول رقم 1 و/أو أي واحدة من متوالية السلسلة الثقيلة الجزئية الموضحة في الجدول رقم 1. في الجدول رقم 1؛ تكون المتواليات التي تم وضع خط تحتها عبارة عن متواليات ‎CDR‏ طبقاً لكابات وتكون المتواليات بخط سميك طبقاً لكوثيا. يمكن الإشارة إلى ‎MADS‏ من الجدول رقم 1 هنا في شكل 'مستنسخات" جسم مضاد ل ‎|4١1١|‏ )ىح مختلفة. الجدول رقم 1: السلسلة الثقيلة السلسلة الخفيفة ‎dvvmtqtpltlsvtigqpasisckssqgslly | evglggsgpelvkpgasvkiscktsgytf‏ | 0062 ‎G7 | sngktylnwllgrpggspkrliylvskldsg | tdytlhwvkgshvkslewiggidpinggtt‏ ‎vpdrftgsgsgtdftikisrveaedIgfyyc | yngkfkgkatltvdkssstaymelrsltse‏ ‎vadthfpltfgagtklelk | dsavyycargeamdswgqgtsvtvss‏ (متوالية بهوية (متوالية بهوية رقم: 1) رقم: 2) ‎h62G | DVVMTQSPLSLPVTLGQPASI | QVQLVQSGAEVKKPGASVKV‏ ‎SCkssqsllysngktylnWFQQRPG | SCKASGYTFTdythWVRQAP‏ | 7 ‎QSPRRLIYIvskldsGVPDRFSG | GQGLEWMGgiNpinGgttyngkfk‏ ‎SGSGTDFTLKISRVEAEDVGY | GRVTMTRDTSTSTVYMELSS‏ ‎YYCvqdthfptFGGGTKVEIK | LRSEDTAVYYCARgeaMDSw‏ 9091-5 (متوالية بهوية رقم: 4( (متوالية بهوية رقم: 3)
h62G | DVWVMTQSPLSLPVTLGQPASI | QVQLVQSGAEVKKPGASVKV 7-| SCKSSQSLLYSNGKTYLNWEF | SCKASGYTFTDYTLHWVRQA
L6/E | QQRPGQSPRRLIYQVSKLDS | PGQGLEWMGGIWPITGGTTY
Q| GVPDRFSGSGSGTDFTLKIS | NQKFKGRVTMTRDTSTSTVY
RVEAEDVGVYYCGQDTHFPL | MELSSLRSEDTAVYYCARGE
TFGGGTKVEIK AQGSWGQGTLVTVSS
(6 ‏(متوالية بهوية رقم: 5) (متوالية بهوية رقم:‎ h62G | DVWVMTQSPLSLPVTLGQPASI | QVQLVQSGAEVKKPGASVKV 7-| SCKSSQSLLYSNDKTYTNWF | SCKASGYTFTDYTLHWVRQA
H14/| QQRPGQSPRRLIYEVSKLDV | PGQGLEWMGGIWPITGGTTY
L1-| GVPDRFSGSGSGTDFTLKIS ١ NQKFKGRVTMTRDTSTSTVY
DV | RVEAEDVGVYYCGQDTHFPL | MELSSLRSEDTAVYYCARGE ‏(متوالية بهوية رقم:‎ TFGGGTKVEIK | 5.) AEGSWGQGTLVTVSS (3 )7 ‏بهوية رقم:‎ 4269 | EVVLTQSPATLSVSPGERATL | QVTLKESGPVLLKPTETLTLT
SCRASQSVRSNLAWYQQKS | CTVSGFSLSNPRMGVSWIRQ
GQAPRLLIYGSTIRATGVPAR | PPGKALEWFAHIFSTDEKSLK
FSGSGSGTEFTLTISSLQSED | LSLRSRLTLSKDTSKSQVVLT
FAVYYCQQYSDWPFTFGPGT | MTNMAPVDSATYYCARDSS (10 ‏بهوية رقم:‎ lg) KVDIK NYEGYFDFWGQGTLVTVSS (9 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ 32A1 | EVVMTQSPATLSVSPGERVT | QVTLKESGPVLVKPTETLTLT 0| LSCRASQSVSSNFAWYQQR | CTVSGFSLSNARMGVSWIRQ
PGQAPRLLLYGATTRATGLP | PPGKALEWLAHIFSTDEKSIR
— 3 9 —
GRFSGSGSGTENILTISSLQS | RSLRSRLTLSKDTSKSQVVLT
EDFAIYFCQQYKDWPFTFGP | MTNMDPVDTATYFCARDSSN )12 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ GSKVDIK YEGYFDYWGQGTLVTVSS (11 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ 20859 | EIVMTQSPATLSVSPGERATL | QVTLKESGPVLVKPTETLTLT
SCRVSQSIGANLAWYQQKFG | CTVSGFSLSNARMGVSWIRQ
QAPRLLIYGASTRATGIPVRF | PPGKALEWLGHIFSTDEKSY
SGGGSGTEFTLTISSLQSEDF | STSLRGRITISKDTSRGLVVLT
AIYSCQQYIYWPFTFGPGTTV | LTNMDPVDTATYYCARDSSN
DIK YEGYFDFWGPGFLVTVSS
Ce 13 ‏متوالية بهوية رقم:‎ )14 ‏(متلية بهوية رقم: 13) (متوالية بهوية رقم:‎ 14C1 | EIVMTQSPATLSVSPGERATL | QVTLKESGPVLVKPTETLTLT 1 | SCRASQSVSNNLAWYQQKP | CTVSGFSLNNARMGVSWIRQ
GQAPRLLIYGASTRATGVPAR | PPGKALEWFAHIFSTDEKSFR
FSGSDSGTEFSLTISSLQSED | TSLRSRLTLSKDTSKSQVVLT
FAVYFCQQYKDWPFTFGPGT | MTNMDPVDTATYYCARDSS (16 ‏بهوية رقم:‎ Dlg) KVEIK NYEGYFDYWGQGILVTVSS (15 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ 21E1 | dmvvtgspatisvspgeratiscrasqgsv | qvtlkesgpvlvkptetltitctvsgfsisnvr 1 | gsdlawyqqppgqgspriliygastratgv | mgvswirgppgkalewfahifssdeksi parfsgsgsgtdftltitslesedfavyycq | rrsirsritiskdtsksqvvlitmtnmdpvdt ‏بهوية‎ Adige) qyndwpftfgpgtkvdik | atyycardssnyegyfdfwgqgtivtvss (18 ‏(متوالية بهوية رقم: 17( رقم:‎
EMEVTQSPATLSVSPGERAT | QVTLKESGPVLVKPTETLTLT 4981 LSCRASQNIGSDLAWYQQQS | CTVSGFSLSNVRMGVSWIRQ 1 GQAPRLLISGASTRATGVPTR | PPGKALEWFAHIFSSDEKSIR
FSGSGSGTDFTLTITSLQSED | RSLRSRLTLSKDTSKSQVVLT
FAVYYCQQYNDWPFTFGPG | MTNMDPVDTATYYCARDSS (20 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ TKVDIK | NYEGYFDYWGQGTLVTVSS (19 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ 46-1 | EVVMTQSPPNLSVSPGERAT | gvtlkesgpvivkptetltitctvsgfsisnA 0١ LSCRASQSVTSNFAWYQQR | rmgvswirgppgkalewLahifsTdek
PGQSPRLLLYGASTRATGVP | sirrslirsritiskdtsksqvvlimtnmdpv
GRFSGSGSGTENILTISSLQS | dtatyycardssnyegyfdYwgqgtlvt
EDFAVYFCQQYKDWPFTFGP (21 ‏متوالية بهوية رقم:‎ 5 )22 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ GSKVDIK 12H6 | EVVMTQSPATLSVSPGERAT | QVTLKESGPVLVKPTETLTLT
LSCRASQGVSSNFAWYQQR | CTVSGFSLSNARMGVSWIRQ
PGQSPRLLLYGASTRATGVP | PPGKALEWLAHIFSTDEKSIR
GRFSGSGSGTENILTISSLQS | RSLRSRLTLSKDTSKSQVVLT
EDFAIYFCQQYKDWPFTFGP | MTNMDPVDTATYYCARDSS (24 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ GSKVDIK | NYEGYFDYWGQGTLVTVSS (23 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ 19A9 | EVVMTQSPATLSVSPGERAT | QVTLEESGPVLVKPTETLTLT
LSCRASQSVNRNLAWYQQK | CTVSGFSLSNARMGVSWIRQ
PGQAPRLLIFGTSTRATGIPA | PPGKAPEWFAHIFSTDEKSL
RFSGSGSGTEFTLTIDSLQSE | RLSLRSRLTLSKDTSKSQVVL
TMTNMDPVDTATYYCARDSS
HSGLYYCQQYNDWPFTFGP | NYEGYFDYWGQGTLVTVSS ‏ودع‎ ‎1181 EVLMTQSPATLSVSPGERAT | QVTLKESGPVLVKPTETLTLT 1| LSCRASQSVSTNFAWYQQR | CTVSGFSLSNAKMGVSWIRQ
PGQAPRLLLFGASTRATGIPG | PPGKALEWLAHIFSTDEKSIR
RFSGSGSGTENILTISSLQSE | RSLRSRLTMSKDTSKSQVVL
DFAIYFCQQYKDWPFTFGPG | TMTNMDPVDTATYYCVRDSS (28 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ SKVEIK | NYEGYFDYWGQGTLVTVSS (متوالية بهوية رقم: 27) ‎DVVLTQSPATLSVSPGERATL | QVTLEESGPVLVKPTETLTLT‏ | 2157
SCRASQSVNSNLAWYQQNP | CTVSGFSLSNARMGVSWIRQ
GQAPRLLIFGSSTRATGIPAS | PPGKAPEWFAHIFSTDEKSL
FSGSGSGTEFTLTINSLQSEH | RLSLRSRLTLSKDTSKSQVVL
SAVYYCQQYNDWPFTFGPG | TMTNMDPVDTATYYCARDSS (29 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ TKVDIK | NYEGYFDYWGQGTLVTVSS (25 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ 12B2 | EVVMTQSPATLSVSPGERAT | QVTLKESGPVLVKPTETLTLT
LSCRASQSVINNLAWYQQKP | CTVSGFSLSNPRMGVSWIRQ
GQAPRLLIYGTSTRATDIPAR | PPGKALEWLGHIFSSDEKSY
FSGSGSGTEFTLTISSLQSED | RLSLRSRLSISKDTSKSQVVL
FAVYYCQDYNNWPFTFGPGT | TMTNMDPVDTATYYCVRDSS (31 ‏بهوية رقم:‎ Alli) KVDIK | NYGGYFDYWGQGTLVTVSS )30 ‏(متوالية بهوية رقم:‎
11F1 | EIVMTQSPATLSVSPGERTTL | QVTLKESGPVLVKPIETLTLT 0| SCRASQSVGSNLAWYQQKP | CTVCGFSLSNPRMGVSWIRQ
GQAPRLLIYGASTRASGVPA | PPGKALEWLGHIFSSDEKSY
RFSGSGSGTEFTLTISSLQSE | RLFLRSRLSISKDTSKSQVVL
DFAVYSCQEYNNWPFTFGQ | TMTNMDPVDTATYYCARDSS (33 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ GTKVEIK | DYEGYFDYWGQGTLVTVSS (32 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ 17611 EVVMTQSPATLSVSPGERAT | QVTLKESGPVLVKPTETLTLT 1 | LSCRASQSVINNLAWYQQKP | CTVFGFSLSNPRMGVSWIRQ
GQAPRLLIYGTSTRATDIPAR | PPGKAPEWLGHIFSSDEKSY
FSGSGSGTEFTLTISSLQSED | RLSLRSRLSISKDTSKSQVVF
FAVYYCQDYNNWPFTFGPGT | XMTNMDPGDPATYYCVRDS (31 ‏بهوية رقم:‎ LI5)KVDIK | SNYEEYFDYWGQGTLVTVSS (34 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ 2905 | KIVMTQSPATLSVSPGERATL | QVTLKESGPVLVKPTETLTLT
SCRANQIVSSNLAWYQQKPG | CTVSGFSLSNPRMGVSWLR
QAPRLLVFGTSTRATGIPIRFS | QPPGKALEWFAHIFSTDEKS
GSGSGTEFTLTVSSLQSEDF | YSPSLRGRLTVSKDTSKSQV
AVYVCQQYNDWPFTFGPGT | VLTLTNMDPVDTATYYCARD (36 ‏بهوية رقم:‎ lls) KVDIK | SSNYEGYFDYWGQGTLVTV (35 ‏متوالية بهوية رقم:‎ SS 30D8 | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASI | EVOLVESGGGLVKPGGSLRL
SCRSSQSLLHNKRNNYLDWF | SCEASGFTFSDAWMSWVRQ
LQKPGQSPQLLIYLASNRASG | APGKGLEWVGRIKSKTDGGT
VPDRFSGGGSGTDFTLKISR | TDYVVPLNGRFIISRDDSRNT
VEAEDVGVYYCMQAQQTPIT | LYLQLNNLKTEDTAVYYCTTV ‏(متوالية بهوية رقم:‎ FGQGTRLEIK PGSYGYWGQGTLVTVSS (38 (37 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ 20E1 | DIVLTQSPLSLSVTPGEPASIS | EVNLVESGGGLVKPGGSLRL 2 | CRSSQSLLYSNGKNYLDWFL | SCEASGFTFSYAWMSWVRQ
HKPGQSPQLLIYLGSNRASG | APGKGLEWVGRIKSIADGGA
VPDRFSGSGSGIDFILKISRVE | TDYAAPVRNRFTISRDDSRN
AEDVGVYYCMQAQQTPITFG | TLYLEMHSLKTEDTAVYYCTT (40 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ QGTRLEIK | IPGNDAFDMWGQGTMVTVS (39 ‏5(متوالية بهوية رقم:‎ 2689 | DIVLTQSPLSLPVTPGEPASIS | ‏ا21/611/251/61/1//40665‎ 81
CRSSQSLLHRDGFNYLDWFL | SCAASGFIFNNAWMSWVRQ
QKPGQSPQLLIYLASSRASGY | APGKGLEWIGRIKSKSDGGT
PDRFSGSDSGTDFTLKISRVE | TDYAAPVKDRFTISRDDSKDT
AEDVGVYYCMQALQTPITFG | LYLQMNGLKTEDTAVYFCTT )42 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ QGTRLEIK | APGGPFDYWGQGTLVTVSS )41 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ 3268 | DIVLTQSPLSLSVTPGEPASIS | EVNLVESGGGLVKPGGSLRL
CRSSQSLLYSNGKNYLDWFL | SCEASGFTFSYAWMSWVRQ
HKPGQSPQLLIYLGSNRASG | APGKGLEWVGRIKSITDGGVI
VPDRFSGSGSGIDFILKISRVE | DYAAPVRNRCTISRDDSRNT
AEDVGVYYCMQAQQTPITFG | LYLEMHSLKTEDTAVYYCTTI (40 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ QGTRLEIK | PGNDDFDMWGQGRMVTVS (43 ‏5(متوالية بهوية رقم:‎
34-7 | DIVLTQSPLSLSVTPGEPASIS | EVNLVESGGGLVKPGGSLRL
CRSTQSLLYSNGKNYLDWFL | SCEASGFTFSYAWMSWVRQ
HKPGQSPQLLIFLGSIRASGV | APGKGLEWVGRIKSINDGGA
PDRFSGSGSGIDFILKISRVEA | TDYASPVRNRFTISRDDSRN
EDVGVYYCMQAQQTPITFGQ | MLYLEMHSLKTEDTAVYYCT (45 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ GTRLEIK | TIPGNDAFDMWGQGTLVTVS (44 ‏5(متوالية بهوية رقم:‎ 2065 | DIVLTQSPLSLPVTPGEPASIS | EVQLVESGGDLVKPGGSLRL
CRSSQSLLYSDRRNYLDWFL | SCAASGFTFTNAWMSWVRQ
QKPGQSPHLLIYLGSYRASG | APGKGLEWVGRIKSKIDGGT
VPDRFSGSGSGTDFTLKISRV | TDYAAPVKGRFIISRDDSKNT
EAEDVGVYYCMQALQIPITFG | LSLQMNSLKTEDTAMYYCTT (47 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ QGTRLEIK | APGGPFDYWGQGSLVTVSS (46 ‏(متوالية بهوية رقم:‎
C6 | ELQSVLTQPPSASGTPGQRYV | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKV
TISCSGSSSNIGSNYVYWYQ | SCKASGDTFSSNAISWVRQA
QLPGTAPKILIYRNNQRPSGV | PGQGLEWMGVIIPIFGTADYA
PDRFSGSKSGTSASLAISGLR | QKFQGRVTITADESTSTAYM
SEDEADYYCAAWDDNLSGW | ELSSLRSEDTAVYYCARHTY tad) ‏بهوية‎ Ls) VFGTGTKLTVL | HEYAGGYYGGAMDPWGQG (49 | (48 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ TLVTVSS
B5 | digmtgspsslsasvgdrvtitcrasqgsis | evqllesggglvgpggslriscaasgftfs sylnwyqgkpgkapklliyaasslqsgv | nyamswvrqapgkglewvsdisgggg psrfsgsgsgtdftitisslgpedfatyycq | rtyyadsvkgrftisrdnskntlylgmnsir
— 5 4 — ‎Allsie)gsystpltfgqgtkveik | aedtavyycaragllygggvypmdiwg‏ بهوية ن(متوالية بهوية رقم: 50( رقم: 51( تم أيضاً هنا توفير أجزاء ‎CDR‏ من نطاقات رابطة لمركب ترابطي خارج الخلية من 0855 ل ‎Ly) 65١١|‏ في ذلك المناطق السليمة من كوثيا وكابات ‎«Chothia, Kabat CDRs‏ والمناطق السليمة من ‎(CDR‏ إن تحديد مناطق ‎CDR‏ يكون معروفاً بشكل جيد لدى الماهر في المجال. من المعروف أنه في بعض النماذج أن ‎CDRs‏ يمكن أن تكون عبارة عن توليفة من 5 كابات و ‎all) WS CDR‏ يطلق عليها أيضاً هنا ‎CRS"‏ مدمجة' أو ‎CDRS'‏ ممتدة'). في بعض النماذج؛ فإن ‎CDRs‏ تكون عبارة عن كابات ‎.CDRs‏ في نموذج ‎AT‏ فإن ‎CDRs‏ تكون عبارة عن كوثيا 00145. بعبارة أخرى وفي النماذج التي بها أكثر من واحدة من ‎CDR‏ فإن ‎CDRs‏ يمكن أن تكون عبارة عن كابات أو كوثيا أو توليفة من ‎CDRs‏ أو توليفات منها كلها. ‎jig‏ الجدول رقم 2 أمثلة خاصة بمتواليات ‎all CDR‏ تم توفيرها هنا. الجدول رقم 2: السلسلة الثقيلة ‎CDRH2| 0083‏ 001 ‎TDYTLH ١ 69 08205‏ (متوالية بهوية رقم: | 0106267 (متوالية بهوية | (متوالية بهوية رقم: 62( (كابات)؛ قم: 67 65( (كابات رقم: 67) ) (كابات) ‎GYTFTD‏ (متوالية بهوية ‎4dlsie)gidpinggtty‏ | رقم: 63( (كوثيا)؛ 4 رقم: 66 قا بهوية رقم: 66) )£59( | 7770717 وزمتوالية بهوية رقم : 64( (ممتدة)
‎TDYTLH ١ giNpinggttyngkfkg 08205‏ (متوالية بهوية رقم: | 16267 (متوالية بهوية | (متوالية بهوية رقم: | 62) (كابات)؛ رقم: 67) 68( (كابات) ‎GYTFTD‏ (متوالية بهوية 000109911 (متوالية | رقم: 63) (كوثيا)؛ بهوية رقم: 69( £59( | 777071 وزمتوالية بهوية رقم: 64) (ممتدة) ‎TDYTLH | giWpiTggttyngkfk geaEGs‏ (متوالية بهوية رقم: | ‎h62GT7-‏ ‏(متوالية بهوية | و(متوالية بهوية رقم: | 62( (كابات)؛ ‎H14‏ ‏رقم: 72( 101( (كابات) 1711-10 (متوالية بهوية ‎giWpiTggtty‏ رقم: 63( (كوتيا)؛ (متولية بهعية نم | 170714 لاوزمتوالية 1( £9( بهوية رقم: 64( (ممتدة) ‎TDYTLH | giWpiTggttyngkfk | geAQGs‏ (متوالية بهوية رقم: | ‎h62GT7-EQ‏ ‏(متوالية بهوية | ‎lig‏ بهوية رقم: | 62( (كابات)؛ رقم: 73 701) (كابات) ‎GYTFTD‏ (متوالية بهوية ‎giWpiTggtty‏ رقم: 63( (كوتيا)؛ (متوالية بهوية رقم: ‎45g TFTDYTLH‏ 71( (كوقيا) بهوية رقم: 64) (ممتدة)
‎SNPRMGVS ١ Isis)hifstdekslkisirs | dssnyegyf‏ (متوالية ‎42G9‏ ‏؟(متوالية ا لية بهوية رقم: ‎per | (TT‏ رقم: 74) (كابات)؛ ‎do‏ رقم: كايا بهوية ‎red‏ (كابات) ‎GFSLSNPR‏ (متوالية بهوية 79 ‎١ &dlsighifstdeksl (‏ رقم: 75) (كوثيا)؛ 4 رقم: 78 ‎wi‏ ‎see‏ رقم: 78( )#59( | ‎GFSLSNPRMGYs‏ ‏(متوالية بهوية رقم: 76( (ممتدة) ‎SNARMGVS | hifstdeksIRRSLR | dssnyegyf‏ (متوالية ‎32A10‏ ‏7(متوالية | 9(متوالية ‎Loses‏ رقم: | بهوية رقم: 80( (كابات)؛ ‎do‏ رقم: 3) (كابات هوي رم ) (كابات) ‎GFSLSNAR‏ (متوالية بهوية 85 ( 9102/5 ا(متوالية | رقم: 81) (كوثيا)؛ 4 رقم: 84 ‎wi‏ ‏بهوية رقم: 84( )#59( | ‎GFSLSNARMGYs‏ ‏(متوالية بهوية رقم: 82( (ممتدة) ‎SNARMGVS | hifstdeksYSTSLR | dssnyegyf‏ (متوالية 2059 ‎i) G | asi‏ بهوية رقم: | بهوية رقم: 80( (كابات)؛ ‎do‏ رقم: 6؟) (كابات هوي رم ) (كابات) ‎GFSLSNAR‏ (متوالية بهوية 79 ( 1151066597 (متوالية | رقم: 81( (كوثيا)؛ 4 رقم: 87 ‎wi‏ ‎see‏ رقم: 87( )#59( | ‎GFSLSNARMGYs‏ ‏(متوالية بهوية رقم: 82( (ممتدة)
— 8 4 — ‎14C11 Li )NNARMGVS | hifstdeksFRTSLR | dssnyegyf‏ 7 (متوالية | 5(متوالية بهوية رقم: | بهوية رقم: 88( (كابات)؛ ‎do‏ رقم: 1) (كابات هوي رم ) (كابات) ‎GFSLNNAR‏ (متوالية بهوية 85 ‎dlgig)hifstdeksF (‏ | رقم: 89( (كوثيا)؛ 4 رقم: 92 ‎wi‏ ‏بهرية رقم: 2 )59( | ‎GFSLNNARMGYs‏ ‏(متوالية بهوية رقم: 90) (ممتدة) ‎SNVRMGVS | hifsSdeksIRRSLR | dssnyegyf‏ (متوالية 211 ‎Adlsadf‏ | 8(متوالية بهوية رقم: | بهوية رقم: 93( (كابات)؛ ‎do‏ رقم: 6) (كابات هوي رم ) (كابات) ‎GFSLSNVR‏ (متوالية بهوية 79 ( 1155065 (متوالية | رقم: 94( (كوثيا)؛ & رقم: 97 ‎wi‏ ‎se‏ رقم: ‎OF‏ (قمة) | ‎GFSLSNVRMGvs‏ ‏(متوالية بهوية رقم: 95) (ممتدة) ‎SNVRMGVS | hifsSdeksIRRSLR | dssnyegyf‏ (متوالية ‎49B11‏ ‎AllgigdY‏ | 5(متوالية بهوية رقم: | بهوية رقم: 93( (كابات)؛ ‎do‏ رقم: 6) (كابات هوي رم ) (كابات) ‎GFSLSNVR‏ (متوالية بهوية 85 ( ا65ا115506(متوالية | رقم: 94( (كوثيا)؛ & رقم: 97 ‎wi‏ ‎se‏ رقم: ‎OF‏ (قمة) | ‎GFSLSNVRMGvs‏ ‏(متوالية بهوية رقم: 95) (ممتدة)
‎SNARMGVS | hifstdeksIRRSLR | dssnyegyf‏ (متوالية ‎46E10‏ ‏لمتوالية | 8(متوالية بهوية رقم: | بهوية ‎(EHS) (BO‏ 4 رقم: 83( (كايات ‎So‏ رثم ) (كابات) ‎GFSLSNAR‏ (متوالية بهوية 85 ( ا5ما15106(متوالية | رقم: 81( (كوثيا)؛ 4 رقم: 84 فا بهرية رقم: ‎GFSLSNARMGYs | (#59) (B4‏ (متوالية بهوية رقم: 82( (ممتدة) ‎SNARMGVS | hifstdeksIRLSLRS | dssnyegyf‏ (متوالية ‎19A9‏ ‎gis‏ ‏(متوالية | (متوالية بهوية رقم: بهوية رقم: 50) (كابات)؛ ‎71E7‏ ‎do‏ رقم: 98( (كابيات ‎se‏ رام ) (كابات) ‎GFSLSNAR‏ (متوالية بهوية 85 ( (11)510665(متوالية | رقم: 81) (كوثيا)؛ 4 رقم: 78 فا بهرية رقم: 78( (قة) | ‎GFSLSNARMGYs‏ ‏(متوالية بهوية رقم: 82) (ممتدة) ‎SNAKMGVS | hifstdeks|RRSLR | dssnyegyf‏ (متوالية 11811 ‎AdlgigdY‏ | 5(متوالية بهوية رقم: | بهوية رقم: 99( (كابات)؛ 4 رقم: 83( (كايات ‎So‏ رثم ) (كابات) ‎GFSLSNAK‏ (متوالية بهوية 85 ( ا45ا©111510ا(متوالية | رقم: 100( (كوثيا)؛ 3 رقم: 84 ‎Li‏ ‏بهرية رقم: 84( )£5( | ‎GFSLSNAKMGYs‏ ‏(متوالية بهوية رقم: 101) (ممتدة)
‎ 45)SNPRMGVS | HIFSSDEKSYRL | DSSNYG‏ |1282 ‎GYFDY‏ | 5185 (متوالية بهوية | ‎doses‏ رقم: 74( (كابات)؛ توالية بهوية | رقم: 102( ‎SS)‏ ‏(متوالية بهوية | رقم: 102) (كابات) ‎GFSLSNPR‏ (متوالية بهوية قم: 104 ‎ HIFssDEKsy | (1047‏ ارقم: 75( )659( توالية ‎dogg‏ رقم: (متوالية بهوية رقم ‎GFSLSNPRMGVS‏ ‎Wis) (103‏ ( 459( (متوالية بهوية رقم: 76( (ممتدة) ‎hiFSSDEKSYRLF | DSSDYE‏ | 50081/61/5(متوالية ‏ 11-10 ‎diggs | user allgi)LRS | GYFDY‏ رقم: ‎(T4‏ (كابات)؛ متوالية ‎Lise‏ | بهوية رقم توالية بهوية | رقم: 105) ‎SUS)‏ ‏(متوالية بهوية | رقم: 105) (كابات) ‎GFSLSNPR‏ (متوالية بهوية قم: 107 ‎hiFsspeksy| (107°‏ أرقم: 75( (كرتيام؛ توالية ‎dogg‏ رقم: (متوالية بهوية رقم ‎GFSLSNPRMGVS‏ ‎Wis) (103‏ ‎hi (459 )‏ بهوية رقم: 76( (ممتدة) ‎17G11| adl5)SNPRMGVS | HIFSSDEKSYRL | DSSNYE‏ ‎EYFDY‏ | 5185 (متوالية بهوية | ‎doses‏ رقم: 74( (كابات)؛ توالية بهوية | رقم: 102( ‎SS)‏ ‏(متوالية بهوية | رقم: 102) (كابات) ‎GFSLSNPR‏ (متوالية بهوية قم: 108 بقم: 0108 | ‎ HIFssDEKsy‏ ارقر؛ 75( )659( توالية ‎dogg‏ رقم: (متوالية بهوية رقم ‎GFSLSNPRMGVS‏ ‎Wis) (103‏ ‎a |‏ (متوالية بهوية رقم: 76( (ممتدة)
_— 1 5- ‎20D5| ةيلاوتم( SNPRMGVS | HIFSTDEKSYSP | dssnyegyf‏ 7(متوالية | 5146 (متوالية بهوية | ‎doses‏ رقم: 74( (كابات)؛ ئة رقم: قم: 106( (كايات- بهوية رقم: | رقم: 106) (كابات) ‎GFSLSNPR‏ (متوالية بهوية 85 ‎ HIFSTDEKSY (‏ |رقم: 75( (كوتيا)؛ توالية ‎dogg‏ رقم: (متوالية بهوية رقم ‎GFSLSNPRMGVS‏ ‏7؟) (كوثيا ‎Lash {‏ (متوالية بهوية رقم: 76) (ممتدة) ‎RIKSKTDGGTTD | VPGSYG‏ | 0/1/1015 8(متوالية ‎ise:‏ |3008 لا(متوالية ‎YVVPLNG ١‏ رقم: 109( (كابات)؛ بهوية رقم: ‎ca‏ 0 ‎alla | ©‏ بهوية رقم: | 7150و(متوالية بهوية رقم: 114 ‎(ols) (112 (‏ 110( (كوقيا)؛ ‎1)5)gfTFSDAWMS | RIKSKTDGGTTD‏ 7(متوالية بهوية رقم : بهوية رقم : 111 ( (ممتدة) 113( 659( ‎iJ5)SYAWMS | RIKSIADGGATD | IPGNDAF‏ بهوية ‎20E12|‏ ‏07 (متوالية | ‎Ads) YAAPVRN‏ | رقم: 115( (كابات)؛ بة رقم: بة رقم: 118 ‎ibe‏ بيعية ثم؛ 015 | 1687 وزمتوالية بهوية رقم: ‎LK 120‏ ‎(ss) (116 (£49) (‏ ‎RIKSIADGGATD‏ ‎GFTFSYAWMS‏ (متوالية 7 (متوالية ‎digg‏ رقم: (متوا وي ردم بهوية رقم : 117 ( (ممتدة) 119( 659(
‎RIKSKSDGGTTD | APGGPF‏ | 810/115هل!لا(متوالية بهوية |2689 07(متوالية | ‎Alls YAAPVKD‏ | رقم: 121( (كابات)؛ ئة رقم: 4 رقم: 124 بهوية رقم: | بهوية رقم: 124) 9111 (متوالية بهوية رقم: 126( (كابات) 032 ‎i‏ ‎RIKSKSDGGTTD‏ ‎GFIFNNAWMS‏ (متوالية 7 (متوالة ‎dogg‏ رقم: (متوا هوي ردم بهوية رقم : 123 ( (ممتدة) ‎(Ls) (125‏ ‎Lll5i)SYAWMS | riksitdggvidyaapvr | IPGNDDF‏ بهوية ‎32G8‏ ‏0(متوالية | «(متوالية بهوية رقم: | رقم: 115( (كابات)؛ بهوية رقم: )127( (كابات) ‎QI TFSY‏ (متوالية بهوية رقم: 129 ا ‎¢(WisS) (116 riksitdggvidy (‏ ‎digg Allg‏ رقم: (متوالية بهوية رقم ‎GFTFSYAWMS‏ (متوالية 8) اكوقيا ( (كوث ( بهوية رقم : 17 1( (ممتدة) ‎45igSYAWMS | RIKSINDGGATD | IPGNDAF‏ بهوية | 3487 07 (متوالية | ‎alls) YASPVRN‏ | رقم: 115( (كابات)؛ 4 رقم: 4 رقم: 130 بهوية رقم: | بهوية رثم: 030 | 157 وزمتوالية بهوية رقم: 120( (كابات) 6 ‎i‏ ‎RIKSINDGGATD‏ ‎GFTFSYAWMS‏ (متوالية 7 (متوالة ‎dogg‏ رقم: (متوا 238 ردم بهوية رقم : 117 ( (ممتدة) 1 (كوقيا) ‎RIKSKIDGGTTD | APGGPF‏ | 20/05 (متوالية بهوية رقم: | 2065 07(متوالية | ‎als) YAAPVKG‏ | 132) (كابات)؛
_— 3 5 _— بهوية رقم : بهوية رقم :135 ( ‎Ll gia) gftftn‏ بهوية رقم : 126( (كابات) 3) (كوقا)؛ ‎١ 5 RIKSKIDGGTTD‏ أو(متوالية بهوية ا(متوالية ‎uses‏ )03 | رقم: 134( (ممتدة) 136( 459( ‎SSNAIS | VIIPIFGTADYAQ | HTYHEY‏ (متوالية بهوية رقم: | ‎C6‏ ‎A5)KFQG | AGGYYG‏ بهوية | 137( (كابات)؛ ‎GAMDP‏ |,3.: 140( (كابات رقم: 140) (كابات) ‎GDTFSS‏ (متوالية بهوية توالية بهودة (متوالية 2% | ‎VIPIFGTADY‏ أرقم: 138( )559( رقم: 142( . ‎oo.‏ ‏توالية ‎dogg‏ رقم: (متوالية بهوية رقم 015و (منوالية ‎Ws) (141‏ ( (كوث ( بهوية رقم : 139( (ممتدة) ‎DISGGGGRTYYA | AGLLYG‏ | 50078115 (متوالية بهوية |85 ‎GGVYPM‏ | 051/466 (متوالية | رقم: 143) (كابات)؛ ١نا(متوالية‏ بة رقم: 146 (متوالية | بهوية رقم: 146) ‎GFTFSN‏ (متوالية بهوية بهوية رقم: كايات ِ : ية رقم: ‎(SH)‏ رقم: 144) (كوثيا)؛ 148 ‎DISGGGGRTYY (‏ ‎GFTFSNYAMS‏ (متوالية توالية ‎dogg‏ رقم: (متوا 23 رثم بهوية رقم : 45 1 ( (ممتدة) 147( )59( ‎CDRL1 CDRL2| CDRL3‏
‎vqdthfplt‏ 5 ا(متوالية بهوية | ‎KSSQSLLYSNGKTYL‏ 06267 توالية بهوية | رقم: 150 ل١(متوالية ‎44g‏ رقم: 149 (متوالية بهوية | رقم: 150) (متوالية بهوية رقم: 149( | بودن رقم: 151( ‎GQDTHfpl‏ 5 (متوالية ‎h62G7-L6 | KSSQSLLYSNGKTYL‏ أ(متوالية بهوية رقم: 52 0 ل8ا(متوالية بهوية رقم: 149( بهوية رقم: 153( ‎h62G7-| KSSQSLLYSNDKTYT Lllgic)EvskidV GQDTHfpl‏ (متوالية | بهوية رقم: 155( اا(متوالية بهوية رقم: 154( | ‎LI-DV‏ ‏بهوية رقم: 153( ‎GSTIRAT QQYSDW‏ (متوالية ‎RASQSVRSNLA‏ ا(متوالية ‎42G9‏ ‎PFT‏ بهوية رقم: 157( بهوية رقم : 156( (متوالية بهوية رقم: 158( ‎GATTRAT QQYKDW‏ (متوالية ‎RASQSVSSNFA‏ (متوالية ‎32A10‏ ‎PFT‏ بهوية رقم: 160( بهوية رقم : 159( (متوالية بهوية رقم: 161( ‎GASTRAT QQYIYW‏ (متوالية ‎Ll 5) RVSQSIGANLA‏ 2089 ‎PFT‏ بهوية رقم: 163( بهوية رقم : 162( (متوالية بهوية رقم: 164(
‎QQYKDW‏ | 7ل8 66517 (متوالية | مالال85051/5> (متوالية | 146011 ‎PFT‏ بهوية رقم: 163) بهوية رقم: 165( (متوالية بهوية رقم: 161) ‎QQYNDW‏ | 6251787 (توالية | 8ا85051/650م (متوالية | 21811 ‎PFT‏ بهوية رقم: 163) بهوية رقم: 166( (متوالية بهوية رقم: 167) ‎QQYNDW‏ | 625787 (توالية | ‎49B11 | 45 )RASQNIGSDLA‏ ‎PFT‏ بهوية رقم: 163) بهوية رقم: 168( (متوالية بهوية رقم: 167) ‎QQYKDW‏ | 665787 (متوالية | 78لا85051/15> (متوالية | 46810 ‎PFT‏ بهوية رقم: 163) بهوية رقم: 169( (متوالية بهوية رقم: 161) ‎QQYKDW‏ | 6865181 (متوالية | 7-8ل85061/551> (متوالية | ‎12H6‏ ‎PFT‏ بهوية رقم: 163) بهوية رقم: 170( (متوالية بهوية رقم: 161)
— 5 6 —
19A9 ‏(متوالية‎ RASQSVNRNLA ‏(متوالية‎ GTSTRAT QQYNDW )171 ‏بهوية رقم: 172( ا بهوية رقم:‎ PFT ‏(متوالية بهوية‎ (167 ‏رقم:‎ ‎11B11 Lll5i)RASQSVSTNFA ‏(متوالية‎ GASTRAT QQYKDW (173 : ‏بهوية رقم: 163( بهوية رقم‎ PFT ‏(متوالية بهوية‎ (161 ‏رقم:‎ ‎21-7 ‏ا(متوالية‎ RASQSVNSNLA ‏(متوالية‎ GSSTRAT QQYNDW (174 ‏بهوية رقم: 175( | بهوية رقم:‎ PFT ‏(متوالية بهوية‎ (167 ‏رقم:‎ ‎12B2 ‏(متوالية‎ RASQSVINNLA ‏(متوالية‎ GTSTRAT QDYNNW 176 ‏رقم: 172 & رقم:‎ 4 PFT
بهوية رقم: 172) بهوية رقم: 176( ‎17G11‏ ‏(متوالية بهوية رقم: 177( ‎RASQSVGSNLA GASTRASG | QEYNNW‏ (متوالية ‎11F10‏ ‎PFT‏ (متوالية بهوية رقم: بهوية رقم: 178( (متوالية بهوية | 179( رقم: 180(
29D5 | 4s) RANQIVSSNLA | ‏(متوالية‎ GTSTRAT | QQYNDW (181 ‏بهوية رقم: 172) بهوية رقم:‎ PFT ‏(متوالية بهوية‎ (167 ‏رقم:‎ ‎3008| RSSQSLLHNKRNNYL | 4ligi)LASNRAS | MQAQQT (182 ‏(متوالية | بهوية رقم: 183( نا(متوالية بهوية رقم:‎ 1 ‏بهوية رقم:‎ (184 20-12 RSSQSLLYSNGKNYL | 4ligi)LGSNRAS | MQAQQT (185 ‏بهوية رقم: 186( نا(متوالية بهوية رقم:‎ Ll gia) PIT
‎32G8 7 7‏ بهوية رقم: 184( ‎26B9 | RSSQSLLHRDGFNYL | 4iigi)LASSRAS | MQALQT‏ 07(متوالية | بهوية رقم: 188) 0(متوالية بهوية رقم: 187( بهوية رقم: 189( ‎34E7 | RSTQSLLYSNGKNYL | 4llsi)LGSIRAS | MQAQQT‏ ‎Ll gia) PIT‏ بهوية رقم: 191( نا(متوالية بهوية رقم: 190( بهوية رقم: 184(
2065 RSSQSLLYSDRRNYL | ‏ا(توالية‎ 657/885 | MQALQIP آا(متوالية بهوية رقم: 193) نا(متوالية بهوية رقم: 192( بهوية رقم: (194
C6 SGSSSNIGSNYVY RNNQRPS | AAWDDN
LSGWV
(متوالية بهوية رقم: (متوالية بهوية رقم: 195( (متوالية بهوية | 196) رقم: 197) 85 RASQSISSYLN | ‏5505م زتوالية‎ | QQSYST 017 (متوالية | بهوية رقم: 199( (لمتوالية ‎Les‏ رقم: 198( بهوية رقم: 200( يشتمل الاختراع الحالي أيضاً على تعديلات خاصة ب ‎CARS‏ وبولي ببتيدات من الصور المتغيرة من الاختراع الموضحة في الجدول رقم 1؛ بما في ذلك ‎CARS‏ المكافئة بشكل وظيفي والمشتملة على تعديلات والتي لا تؤثر بشكل كبير على الخصائص الخاصة بها والصور المتغيرة والتي يتم تحسينها أو تقليل نشاطها و/أو الألفة الخاصة بها. على سبيل المثال؛ يمكن تطفير متوالية الحمض الأميني لكي يتم الحصول على الجسم المضاد بألفة ربط مرغوية ل |١ا5614«7.‏ يكون تعديل البولي ببتيدات عبارة عن ممارسة روتينية في المجال وليس هناك حاجة لوصفها بالتفصيل هنا. تشتمل أمثلة البولي ببتيدات المعدلة؛ على بولي ببتيدات بها تطفيرات محافظة من الوحدات البنائية للحمض الأميني أو واحدة أو أكثر من الحذوفات أو الإضافات الخاصة بالأحماض الأمينية والتي لا تغير بشكل مدمر من النشاط الوظيفي أو التي تعمل على إنضاج (تحسين) الألفة 0 الخاصة بالبولي ببتيد الخاصة بالمركب الترابطي أو استخدام النظائر الكيميائية. تشتمل إدراجات متوالية الحمض الأميني على اندماجات لطرف الكريوكسيل و/أو الأمينو تتراوح في الطول من وحدة بنائية واحدة إلى بولي ببتيدات تشتمل على مئات من الوحدات البنائية أو
— 9 5 — ¢ وأيضاً ادراجات لمتوالية داخلية من وحدة بنائية للحمض الأمينى منفردة أو متعددة. تشتمل أمثلة الإدراجات الطرفية على جسم مضاد مع وحدة بنائية من الميثيونيل عند الطرف ‎N=‏ أو الجسم المضاد المدمج لعلامة قمة لاصقة. تشتمل الصور المتغيرة الخاصة بالإدراج ‎GAY‏ من جزيء الجسم المضاد على اندماج للطرف ‎N=‏ أو الطرف ‎C=‏ من الجسم المضاد من الإنزيم أو البولي ببتيد الذي يزيد من فترة نصف العمر الخاصة بالجسم المضاد في دورة الدم. يكون للصور المتغيرة الخاصة بالاستبدال وحدة بنائية للحمض الأميني واحدة على الأقل في جزيء الجزء المضاد الذي تمت إزالته ووحدة بنائية مختلفة تم إدراجها في مكانها. تشتمل مواضع الاهتمام الأكبر الخاصة بالتطفير الأساسي على سبيل المثال؛ على مناطق مفرطة التغير ولكن قد يتم استخدام التغييرات ‎FRI‏ تم توضيح الاستبدالات المحافظة في الجدول رقم 3 تحت عنوان 0 "لاستبدالات المحافظة". إذا نتج عن تلك الاستبدالات تغيراً في النشاط البيولوجي فيكون هناك تغييرات كثيرة ‎Ally‏ يطلق عليها "استبدالات توضيحية” في الجدول 3 أو كما تم وصفه فيما يلي عند الإشارة لفئات الحمض الأميني والذي يمكن إدخاله والمنتجات التي تم فحصها. في بعض النماذج فإن الصور المتغيرة من الاستبدالات من الأجسام المضادة التي تم وصفها هنا لا يكون بها أكثر من 15« 14 13 12 11» 10 89« 7 6؛ 5؛ 4؛ 3؛ 2 أو 1 من الاستبدالات 5 المحافظة في ‎VH‏ أو منطقة ‎VL‏ بالمقارنة مع الجسم المضاد الأساسي المرجعي. في بعض النماذج؛ لا تكون الاستبدالات في مدى ‎CDR‏ من مناطق ‎VH‏ أو ‎VL‏ ‏الجدول رقم 3 استبدالات الحمض الأميني: الوحدة البنائية الأساسية (حمض أميني استبدالات محافظة استبدالات توضيحية حادث بشكل طبيعي) ‎lle sLeu sVal Ala (A)‏ ‎«Asp ¢His ¢GIn‏ ‎Asn (N)‏ 60 ‎Arg ¢Lys‏
— 6 0 — ‎¢«GIn ¢Asn‏ كايا ‎Arg His (H)‏ ‎Arg ‎tMet ¢Val ¢Leu «Phe ‏؛‎ 8 Leu lle (1) ‏نورليوسين ‎tlle ‏نورليوسين؛‎ ‏واط؛‎ «Met ‏لد/؛‎ Leu (L) ‎Phe ‎lle Phe sLeu Met (M) ‎tlle «Val ¢Leu
Tyr Phe (F) ‎Tyr ¢Ala
— 1 6 — ‎«Thr ¢Phe ¢Trp‏ ‎Phe Tyr (Y)‏ ‎Ser‏ ‏واا؛ ‎tMet ¢Leu‏ ‎¢Ala «Phe Leu Val (V)‏ نورليوسين في بعض النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي ‎CAR‏ الذي يشتمل على نطاق رابط للمركب الترابطي خارج الخلية والذي يرتبط ب ‎EGFRVII‏ ويعمل على التنافس في الارتباط مع ‎6114/1/١‏ ومع الأجسام المضادة التي تم وصفها هنا أو مع ‎CARS‏ التي تم وصفها هنا (على سبيل المثال؛ الجدو رقم 5) والذي يغقتمل على 06267 6267 /ا١نا-6267-1114/11ط ‎h62G7-‏ ‏5 ارما 4269 32810 2089 14011 ‎«12H6 46E10 49811 21E11‏ ‎29D5 1711 11-10 1282 11811 21-7 99‏ 3008 2012 2689 ‎32G8‏ 3417 2065 06 و ‎.B5‏ ‏في بعض ‎zal)‏ يوفر الاختراع ‎CARS‏ التي تشتمل على أجزاء ‎CDR‏ من الأجسام المضادة للأجسام المضادة ل ‎ill EGFRVII‏ تعتمد على مناطق ‎al‏ ل ‎CDR‏ تكون مناطق الاتصال ل ‎CDR 0‏ عبارة عن مناطق من الجسم المضاد والتى تسي استخدام الخاصية الخاصة بالجسم المضاد الخاص بمولد الضد . بصفة عامة فإن منطقة التلامس من ‎«CDR‏ تشتمل على مواضع وحدة بنائية في ‎CDRS‏ ومناطق فيربنية والتي يتم تقييدها لكي يتم الحفاظ على البنية الحلقية المناسبة الخاصة بالجسم المضاد لكى يرتبط مع مولد الضد المعين . انظرء على سبيل المثال» ‎Makabe‏ ‎Let 81., J.
Biol.
Chem., 283:1156-1166, 7‏ يكون تحديد المناطق الثابتة من ‎CDR 5‏ معروفاً لذي المهارة العادية في المجال. يمكن أن تكون ألفة الريط ‎(KD) binding affinity‏ من ‎CAR‏ الخاص ب ‎EGFRUVII‏ كما تم وصفه هنا ل |||/«4ا ]6 (متل البشري ١|ا«14‏ 61 (على سبيل ‎(JE‏ (متوالية بهوية ‎tad)‏ ‏1) حوالي 0.001 إلى حوالي 5000 نانو مولار. في بعض النماذج؛ يمكن أن تكون ألفة
الربط عبارة عن أي قيمة من 5000 نانو مولار؛ 4500 نانو مولار» 4000 نانو مولار» 3500 نانو مولار؛ 3000 تانو مولارء 2500 تانو مولارء؛ 2000 نانو مولار» 1789 نانو مولارء ‎sili 1583‏ مولارء 1540 نانو مولار» 1500 نانو مولارء 1490 نانو مولار» 1064 نانو مولار» 1000 نانو مولار» 933 نانو مولار» 894 نانو مولارء 750 نانو مولارء 705 نانو مولارء 678 نانو مولارء 532 93 مولارء؛ 500 نانو ‎Nee‏ ¢ 494 نانو مولارء؛ 400 نانو مولارء
9 تانو مولارء 340 نانو مولار؛ 353 536 مولار» 300 تانو مولارء 250 نانو ‎Nga‏ « 244 نانو مولارء 231 نانو مولارء 225 $30 مولارء 207 نانو مولارء 200 نانو مولارء 186 نانو ‎Noe‏ ¢ 172 ثانو مولارء؛ 136 53 مولارء 113 ثانو مولارء 104 تانو مولارء 101 تانو مولارء 0 نانو مولارء 90 نانو مولارء 83 نانو مولارء 79 نانو مولارء 74 نانو مولارء 54 نانو
0 مولارء 50 نانو مولارء 45 نانو مولارء 42 نانو مولارء 40 تانو مولارء 35 نانو مولارء 32 نانو مولارء؛ 30 نانو مولارء 25 نانو مولارء 24 نانو مولارء 22 نانو مولارء 20 نانو مولارء 19 نانو مولارء 18 تانو مولارء 17 تاتو مولارء 16 تانو مولارء 15 ثانو ‎Noe‏ ¢ 12 ثانو مولارء 10 نانو مولارء 9 نانو مولارء © نانو مولارء 7.5 نانو مولارء 7 نانو مولارء 6.5 نانو مولارء 6 نانو مولارء» 5.5 نانو مولارء 5 نانو مولارء 4 نانو مولارء 3 نانو مولارء 2 نانو مولارء 1 نانو مولارء
5 0.5 تانو مولارء 0.3 تانو مولارء 0.1 نانو مولارء 0.01 تانو مولارء أو 0.001 نانو مولار. في بعض النماذج؛ قد تكون ألفة الريط أقل من أي قيمة من 5000 نانو مولار؛ 4000 نانو مولار» 3000 نانو مولارء 2000 نانو مولار؛ 1000 نانو مولارء» 900 نانو مولارء 800 نانو مولارء؛ 250 نانو مولارء 200 نانو مولارء 100 نانو مولارء 50 نانو مولارء 30 نانو مولارء 20 نانو مولار» 10 نانو مولارء 7.5 نانو مولارء 7 نانو مولارء» 6.5 نانو مولار؛ 6 نانو مولار» 5
0 نثانو مولارء 4.5 نانو مولارء 4 نانو مولارء 3.5 نانو مولارء 3 نانو مولارء 2.5 نانو مولارء 2 نانو مولارء 1.5 نانو مولارء 1 نانو مولارء أو 0.5 نانو مولار. يكون نطاق الإشارة بداخل الخلية من ‎CAR‏ طبقاً للاختراع مسئولاً عن الإشارة بداخل الخلية بعد الارتباط الخاص بنطاق ربط المركب الترابطي خارج الخلية بالمستهدف الناتج في تنشيط الخلية المناعية والاستجابة المناعية. يكون لنطاق الإشارة بداخل الخلية القدرة على تنشيط واحد على
5 الأقل من وظائف المرسل العصبي الطبيعية من الخلية المناعية التي يتم فيها التعبير عن ‎CAR‏
على سبيل المثال» فإن وظيفة المرسل من ‎Tall‏ يمكن أن يكون لها نشاط يحلل الخلية أو نشاط مساعد بما في ذلك إفراز السيتوكينات. في بعض النماذج؛ يمكن أن يكون نطاق الإشارة بداخل الخلية الخاص بالاستخدام في ‎CAR‏ في متوالية السيتوبلازم من؛ على سبيل المثال؛ بدون تحديد مستقبل الخلية ‎T‏ والمستقبلات المشتركة والتي تعمل في تناعم مع النقل العارض للإشارة بد تعشيق مستقبل مولد الضد وأيضاً أي مشتق أو
أي صورة متغيرة من تلك المتواليات وأي متوالية تخليقية والتي لها نفس الوظيفة. تشتمل نطاقات الغشارة بداخل الخلية على اثنين من الفئات المستقلة من متواليات الإشارة السيتوبلازمية: وتلك التي تبد في التنشيط الأساسي المعتمد على مولد الضد وتلك التي تعمل في طريقة تعتمد على مولد الضد لكي يتم توفير إشارة ثانوية أو إشارة حث مشتركة. يمكن أن تشتمل متواليات الإشارة
0 السيتوبلازمية على وحدات متكررة خاصة بالإشارة ‎lly‏ تكون معروفة بأنها وحدات متكررة للتنشيط تعتمد على تيروسين مستقبل مناعي من ‎ITAMS‏ تكون ‎١1/0/15‏ عبارة عن وحدات متكررة خاصة بالإشارة التي تم تحديدها بشكل جيد والموجودة في الذيل السيتوبلازمي من العديد من المستقبلات ‎Ally‏ يتم استخدامها في شكل مواضع ربط خاصة بفئة 5/6/2870 من مركبات إنزيم كيناز تيروسين. يمكن أن تشتمل أمثلة ‎ITAM‏ المستخدمة في الاختراع على الأمثلة غير الحصرية من
5 تك التي تم اشتقاقها من 1066 ركام .او ‎CD3y« FcRe«‏ .0036 0038 ‎3.CD66d 3 ©0790 905‏ بعض النماذج؛ يمكن أن يشتمل نطاق الإشارة بداخل الخلية من ‎CAR‏ على نطاق إشارة 01036 (زيتا) والذي يكون به متوالية حمض أميني مع على الأقل حوالي 9670؛ ‎dining‏ على الأقل 80 96 والأكثر تفضيلاً على الأقل 0 9695؛ 9697 أو 9699 من التطابق في هوية المتوالية مع متوالية الحمض الأميني
0 الموضحة في المتوالية بهوية رقم 205. في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق الإشارة بداخل الخلية من ‎CAR‏ من الاختراع على نطاق من جزيء حث مشترك. في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق الإشارة بداخل الخلية من ‎CAR‏ من الاختراع على جزءِ من جزيء حث مشترك تم اختياره من مجموعة تتكون من الشظية 4188( ‎GenBank:‏ ‎.(NP_006130.1) CD28 5 (AAAS53133‏ في بعض النماذج يشتمل نطاق الإشارة داخل
5 الخلية من ‎CAR‏ من الاختراع على متوالية حمض أميني والتي تشتمل على الأقل على حوالي
0؛ وبفضل على الأقل 80 96 والأكثر تفضيلاً على الأقل 9690 9695 9697 أو 1699 من التطابق في هوية المتوالية مع متوالية الحمض الأميني الموضحة في المتوالية بهوية رقم 213 (نطاق ‎(CD28 slay)‏ أو المتوالية بهوية رقم 204 (نطاق الإشارة 4-188). يتم التعبير عن ‎CARS‏ على غشاء السطح من الخلية. وبالتالي؛ يمكن أن يشتمل ‎CAR‏ على نطاق عبر الغشاء. يكون للنطاقات عبر الغشاء المناسبة ل ‎CAR‏ الذي تم الكشف عنه هنا القدرة على ما يلي )1( التعبير عند السطح عن خلية ويفضل خلية مناعية مثل؛ على سبيل المثال وبدون حصرء خلايا لمفاوية؛ أو خلايا قاتل طبيعي ‎(NK) Natural Killer‏ و (ب) خلايا سليمة مع نطاقات رابطة لمركب ترابطي ونطاق إشارة بداخل الخلية لتوجيه الاستجابة الخلوية من الخلية المناعية في مضادة خلية مستهدفة محددة بشكل مسبق. يمكن اشتقاق النطاق عبر الغشاء إما من 0 مصدر طبيعي أو مصدر تخليقي. يمكن اشتقاق النطاق عبر الغشاء من أي بروتين عبر الغشاء أو ‎gia‏ مرتبط بغشاء. يمكن أن تكون الأمثلة غير الحصرية والبولي ببتيد عبر الغشاء عبارة عن وحدة فرعية من مستقبل الخلية ‎Jie T‏ البولي ببتيد © و8 ‎yy‏ أو 6 أو بولي ببتيد يتكون من معقد 0003؛ مستقبل 2-اا من 055 (السلسلة» ¢ 075 (السلسلة 8) أو السلسلة ‎oy‏ السلسلة الفرعية من مستقبلات ‎FC‏ وعلى نحو خاص مستقبل ‎Foy‏ من !اا أو بروتينات 00. وعلى نحو 5 بديل؛ فإن النطاق عبر الغشاء يمكن أن يكون عبارة عن نطاق تخليقي ويمكن أن يشتمل على وحدات بنائية غير آلفة للماء بشكل سائد مثل الليوسين والفالين. في بعض النماذج؛ يتم اشتقاق النطاق عبر الغشاء المذكور من سلسلة 60806 بشري (على سبيل المثال؛ 1 -(ل0). يمكن أن يشتمل ‎Lad CAR‏ على نطاق ساق بين نطاق ربط مركب ترابطي خارج الخلية والنطاق عبر الغشاء المذكور. يمكن أن يشتمل نطاق الساق على ما يصل لحوالي 300 حمض أميني وبفضل من 10 إلى 100 حمض أميني ويفضل أكثر من 25 إلى 0 حمض أميني. يمكن اشتقاق منطقة الساق من كل أو من ‎ga‏ من الجزيئات الحاملة بشكل طبيعي مثل؛ من كل أو جزءِ من المنطقة خارج النطاق من 008؛ ‎CD44‏ أو 0028 أو من كل أو جزء من المنطقة الثابتة للجسم المضاد. وعلى نحو ‎chy‏ فإن نطاق الساق يمكن أن يكون عبارة عن متوالية تخليقية التي تناظر متوالية ساق تحدث بشكل طبيعي أو يمكن أن تكون عبارة 5 عن متوالية ساق تخليقية بشكل كامل. في بعض النماذج فإن نطاق الساق يكون عبارة عن ‎gra‏
— 5 6 — من سلسلة :0080 البشرية (على سبيل المثال؛ ‎((NP_001139345.1‏ في نموذج محدد آخرء فإن النطاق عبر الغشاء المذكور والنطاقات المفصلية تشتمل على جزءِ من سلسلة 6080 بشرية وبفضل أن تشتمل على الأقل على ‎sa‏ 9670؛ ويفضل على الأقل 80 96 والأكثر تفضيلاً على الأقل 9690 9695 9697 أو 9699 من التطابق في ‎Liga‏ المتوالية مع متوالية الحمض الأميني الموضحة في المتوالية بهوية رقم 210 والمتوالية بهوية رقم 208؛ على الترتيب. في بعض النماذج؛ يمكن أن تشتمل ‎CARS‏ التي تم الكشف عنها هنا على نطاق ‎daly‏ لمركب ترابطي خارج الخلية والذي يرتبط بشكل خاص بنطاقات عبر الغشاء ونطاقات مفصلية بشرية ‎EGFRVII‏ ‏و0080 ونطاقات إشارة ‎CD3(‏ ونطاق إشارة 4-188. يوفر الجدول رقم 4 متواليات مثالية من النطاقات التي يمكن استخدامها في ‎CARs‏ التي تم 0 الكشف عنها هنا. الجدول رقم 4: المتواليات التوضيحية من مكونات ‎CAR‏ متوالية | متوالية الحمض الأميني ‎Gaal‏ بهوية رقم : ‎MALPVTALLLPLALLLHAARP | ١ 6‏ ببتيد إشارة ‎CD8«a ‏المنطقة المفصلية‎ GLAVSTISSFFPPGYQ | 7
FeyRIlla ‏المنطقة المفصلية‎ | TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAA | 208 06080 GGAVHTRGLDFACD
‏المنطقة المفصلية‎ ١ EPKSPDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPK 209 lgG1 | PKDTLMIARTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFN
WYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTIS
KAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTC
LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV
LDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSPGK
‏النطاق عبر‎ IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC 210
CD8a ‏الغشاء‎ ‎(T™) ‏نطاق إشارة‎ | KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSC 203 ‏بداخل الخلية‎ RFPEEEEGGCEL (ISD)41BB ‏نطاق إشارة‎ | RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRR 205 ‏بداخل الخلية‎ | EEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGL (ISD) CD3¢ | YNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHD
GLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
FceRIl ‏-111حه‎ | FFIPLLVVILFAVDTGLFISTQQQVTFLLKIKRT 211 ‏(سلسلة‎ 1C RKGFRLLNPHPKPNPKNN ‏لنطاق‎ FeeRI a ‏عبر الغشاء‎ ‏الخلية)‎ dads
FceRIB- | MDTESNRRANLALPQEPSSVPAFEVLEISPQ 212 ‏(سلسلة‎ AITAM | EVSSGRLLKSASSPPLHTWLTVLKKEQEFLG ‏بدون‎ FeeRI ‏8م‎ ١ VTQILTAMICLCFGTVVCSVLDISHIEGDIFSS (ITAM | FKAGYPFWGAIFFSISGMLSIISERRNATYLV
RGSLGANTASSIAGGTGITILIINLKKSLAYIHI
HSCQKFFETKCFMASFSTEIVVMMLFLTILGL
GSAVSLTICGAGEELKGNKVPE
41BB-IC | KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSC 204 ‏(نطاق إشارة‎ RFPEEEEGGCEL ‏مشترك من‎ (41BB -IC 28CD | RSKRSRGGHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQP 213 ‏(نطاق إشارة‎ YAPPRDFAAYRS (CD28 ‏مشترك‎ ‎FceRly-SP MIPAVVLLLLLLVEQAAA 214 wT
— 8 6 — ‎LGEPQLCYILDAILFLYGIVLTLLYCRLKIQVR | 5‏ | حر ‎FceRl‏ ‎Lulu) AITAM KAAITSYEKS‏ ‎FeeRly‏ بدون ‎(ITAM‏ ‎GSG-P2A GSGATNFSLLKQAGDVEENPGP | 6‏ ‎GSG-P2A)‏ ‏رببوزومي لبولي ببتيد تخطي) ‎GSGEGRGSLLTCGDVEENPGP | 7‏ 656-128 ‎GSG-T2A)‏ ‏رببوزومي لبولي ببتيد تخطي) يوفر الجدول رقم 15 متواليات حمض أميني من ‎CARS‏ خاصة ب ‎EGFRVII‏ من الاختراع الحالي. في الجدول رقم 5أ؛ يكون ببتيد الإشارة/ الببتيد الأمامي بخط سميك ‎alg‏ وضع خط تحت الرابط ‎GS [(GGGGS)4‏ (المتوالية بهوية رقم 202) ]. يوضح الجدول رقم 5ب: متواليات حمض أميني من ‎sCFVS‏ خاصة ب ‎EGFRVII‏ توضيحية الجدول رقم 5ب: متواليات نووية من 5017/5 خاص ب ‎6147/١‏ توضيحي ‎ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCTGCCCCTGGCTC | h62G‏ ‎TGCTGCTGCACGCTGCTCGCCCTGATGTGGTCATGACTCA 7-‏ ‎GTCTCCCCTGTCTCTGCCCGTCACCCTGGGACAGCCCGCC | L6/EQ‏ ‎AGCATCTCCTGCAAGAGCTCCCAGAGCCTGCTGTACTCCA | scFv‏ ‎ACGGCAAGACCTATCTGAATTGGTTCCAGCAGAGACCCGG‏
CCAGAGCCCTCGGAGACTGATCTACCAGGTGTCTAAGCTG
GACAGCGGCGTGCCTGATCGCTTCTCTGGAAGCGGATCC
GGAACCGACTTTACACTGAAGATCAGCCGGGTGGAGGCAG
AGGACGTGGGCGTGTACTATTGCGGCCAGGATACCCACTT
CCCACTGACATTTGGCGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAG
GGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGAGGAAGCGGCGGCGG
CGGCTCTGGCGGCGGCGGCAGCCAGGTGCAGCTGGTGCA
GAGCGGAGCAGAGGTGAAGAAGCCTGGCGCCTCCGTGAA
GGTGTCTTGTAAGGCCAGCGGCTACACATTCACCGATTATA
CACTGCACTGGGTGCGGCAGGCCCCTGGCCAGGGACTGG
AGTGGATGGGAGGAATCTGGCCTATCACCGGAGGAACCAC
ATACAACCAGAAGTTTAAGGGCAGAGTGACAATGACCAGG
GACACATCTACCAGCACAGTGTATATGGAGCTGTCTAGCCT
GCGCTCCGAGGATACAGCCGTGTACTATTGCGCCAGAGGC
GAGGCACAGGGATCTTGGGGACAGGGCACCCTGGTGACA
(228: 43) ‏(متوالية بهوية‎ GTGTCCTCT
ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCTGCCACTGGCCC | 42G9
TGCTGCTGCACGCAGCAAGGCCTCAGGTGACCCTGAAGG | scFv
AGAGCGGCCCTGTGCTGCTGAAGCCAACAGAGACCCTGA
CACTGACCTGCACAGTGTCTGGCTTCAGCCTGTCCAACCC
CCGGATGGGCGTGAGCTGGATCAGACAGCCCCCTGGCAA
GGCCCTGGAGTGGTTCGCCCACATCTTTTCTACCGATGAG
AAGAGCCTGAAGCTGTCCCTGAGATCTAGGCTGACCCTGA
GCAAGGACACATCTAAGAGCCAGGTGGTGCTGACCATGAC
AAACATGGCCCCTGTGGACTCCGCCACATACTATTGCGCC
AGAGACAGCTCCAATTACGAGGGCTATTTCGACTTTTGGG
GCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCTAGCGGCGGAGGAG
GATCCGGAGGAGGAGGATCTGGCGGCGGCGGCTCCGGC
GGCGGCGGCTCCGAGGTGGTGCTGACCCAGAGCCCTGCC
ACACTGTCCGTGTCTCCAGGCGAGAGAGCCACCCTGTCTT
GTAGGGCCAGCCAGTCCGTGCGCAGCAATCTGGCCTGGT
ACCAGCAGAAGTCCGGCCAGGCCCCAAGACTGCTGATCTA
TGGCTCCACCATCAGGGCCACAGGAGTGCCAGCACGCTTC
TCTGGAAGCGGATCCGGCACAGAGTTTACCCTGACAATCT
CCTCTCTGCAGTCCGAGGATTTCGCCGTGTACTATTGCCA
GCAGTACTCTGACTGGCCCTTCACCTTTGGCCCTGGCACA
(229 ‏بهوية رقم:‎ 15) AAGGTGGATATCAAG
ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCTGCCACTGGCCC | 32A10
TGCTGCTGCACGCAGCAAGGCCACAGGTGACCCTGAAGG | scFv
AGTCCGGCCCCGTGCTGGTGAAGCCTACAGAGACCCTGA
CACTGACCTGCACAGTGTCCGGCTTCTCTCTGAGCAACGC
CCGCATGGGCGTGTCTTGGATCAGGCAGCCCCCTGGCAA
GGCCCTGGAGTGGCTGGCCCACATCTTTTCCACCGACGAG
AAGTCTATCCGGAGAAGCCTGCGCTCCAGGCTGACCCTGA
GCAAGGATACATCCAAGTCTCAGGTGGTGCTGACCATGAC
AAACATGGACCCCGTGGATACCGCCACATACTTCTGCGCC
AGAGACAGCTCCAATTACGAGGGCTATTTTGATTACTGGG
GCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCTAGCGGAGGAGGAG
GAAGCGGAGGAGGAGGATCTGGCGGCGGCGGCTCTGGC
GGCGGCGGCAGCGAGGTGGTCATGACCCAGAGCCCAGCC
ACACTGAGCGTGTCCCCTGGCGAGAGGGTGACCCTGTCCT
GTAGGGCATCTCAGAGCGTGTCCTCTAACTTCGCCTGGTA
TCAGCAGAGACCAGGCCAGGCACCAAGGCTGCTGCTGTA
CGGAGCAACCACAAGAGCCACAGGACTGCCCGGCAGGTT
TTCCGGATCTGGAAGCGGCACCGAGAATATCCTGACAATC
AGCTCCCTGCAGTCTGAGGACTTCGCCATCTATTTTTGCCA
GCAGTACAAGGATTGGCCATTCACCTTTGGCCCCGGCAGC
(230 ‏بهوية رقم:‎ 5) AAGGTGGACATCAAG
ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCTGCCACTGGCCC | 9
TGCTGCTGCACGCAGCAAGACCTCAGGTGACCCTGAAGGA | ‏بي‎ ‎GTCCGGCCCTGTGCTGGTGAAGCCAACAGAGACCCTGACA ‎CTGACCTGCACAGTGTCTGGCTTCAGCCTGTCCAACGCAA ‎GGATGGGCGTGAGCTGGATCAGGCAGCCCCCTGGCAAGG ‎CCCTGGAGTGGCTGGGCCACATCTTTAGCACCGACGAGAA ‎GTCTTACAGCACATCCCTGAGAGGCAGGATCACCATCTCT ‎AAGGATACAAGCAGAGGCCTGGTGGTGCTGACCCTGACAA ‎ACATGGACCCCGTGGATACCGCCACATACTATTGCGCCAG ‎GGACAGCTCCAATTACGAGGGCTATTTCGATTTTTGGGGC ‎CCTGGCTTCCTGGTGACCGTGTCTAGCGGCGGCGGCGGC ‎TCTGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGAGGATCCGGCGG ‎CGGCGGCTCTGAGATCGTGATGACCCAGTCCCCTGCCACA ‎CTGTCTGTGAGCCCAGGCGAGAGAGCCACCCTGTCTTGTA ‎GGGTGTCCCAGTCTATCGGCGCCAATCTGGCCTGGTACCA ‎GCAGAAGTTCGGCCAGGCCCCAAGGCTGCTGATCTATGGA ‎GCATCCACCAGAGCCACAGGAATCCCCGTGAGGTTCTCCG
GAGGAGGATCTGGAACCGAGTTTACCCTGACAATCTCCTC
TCTGCAGAGCGAGGACTTTGCCATCTACTCCTGCCAGCAG
TACATCTATTGGCCCTTCACATTTGGCCCTGGCACCACAGT
(231 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ GGATATCAAG
ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCTGCCACTGGCCC | 14C11
TGCTGCTGCACGCAGCAAGACCACAGGTGACCCTGAAGGA | scFv
GAGCGGACCCGTGCTGGTGAAGCCTACAGAGACCCTGAC
ACTGACCTGCACAGTGAGCGGCTTCTCCCTGAACAATGCA
AGGATGGGCGTGTCCTGGATCAGGCAGCCCCCTGGCAAG
GCCCTGGAGTGGTTCGCCCACATCTTTAGCACCGACGAGA
AGTCCTTTCGCACATCTCTGAGAAGCAGGCTGACCCTGAG
CAAGGATACAAGCAAGTCCCAGGTGGTGCTGACCATGACA
AACATGGACCCCGTGGATACCGCCACATACTATTGCGCCA
GAGACAGCTCCAATTACGAGGGCTATTTCGATTACTGGGG
CCAGGGCATCCTGGTGACCGTGTCTAGCGGCGGCGGCGG
CTCTGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGAGGATCCGGCG
GCGGCGGCTCTGAGATCGTGATGACCCAGTCTCCCGCCA
CACTGTCTGTGAGCCCTGGCGAGAGAGCCACACTGAGCTG
TAGGGCCTCCCAGTCTGTGAGCAACAATCTGGCCTGGTAT
CAGCAGAAGCCAGGCCAGGCACCAAGGCTGCTGATCTAC
GGAGCATCCACCAGAGCCACAGGAGTGCCAGCAAGGTTCT
CCGGATCTGACAGCGGCACCGAGTTTAGCCTGACAATCTC
CTCTCTGCAGTCCGAGGACTTCGCCGTGTATTTTTGCCAG
CAGTACAAGGATTGGCCATTCACCTTTGGCCCCGGCACAA
(232 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ AGGTGGAGATCAAG
ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCTGCCACTGGCCC | 202
TGCTGCTGCACGCAGCAAGGCCAGAGGTGAACCTGGTGG ١ scFv
AGTCCGGCGGCGGCCTGGTGAAGCCTGGCGGATCCCTGA
GGCTGTCTTGCGAGGCAAGCGGCTTCACCTTCAGCTACGC
CTGGATGTCCTGGGTGCGCCAGGCCCCCGGCAAGGGACT
GGAGTGGGTGGGACGGATCAAGTCCATCGCAGACGGAGG
AGCAACCGATTACGCAGCCCCTGTGAGAAACAGGTTCACA
ATCTCCAGAGACGATTCTAGGAATACCCTGTATCTGGAGAT
GCACTCTCTGAAGACAGAGGACACCGCCGTGTACTATTGC
ACCACAATCCCTGGCAACGACGCCTTTGATATGTGGGGCC
AGGGCACAATGGTGACCGTGAGCTCCGGCGGCGGCGGCT
CTGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGAGGAAGCGGGGGC
GGCGGCTCTGACATCGTGCTGACACAGTCCCCACTGTCCC
TGTCTGTGACCCCCGGCGAGCCTGCAAGCATCTCCTGTAG
ATCTAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCAACGGCAAGAATTATC
TGGATTGGTTCCTGCACAAGCCAGGCCAGTCTCCCCAGCT
GCTGATCTACCTGGGATCTAATAGGGCAAGCGGAGTGCCA
GACCGGTTCTCTGGAAGCGGATCCGGCATCGACTTCATCC
TGAAGATCAGCAGGGTGGAGGCCGAGGATGTGGGCGTGT
ACTATTGCATGCAGGCCCAGCAGACACCCATCACCTTCGG
(233 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ CCAGGGCACAAGACTGGAGATCAAG
ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCTGCCACTGGCCC | 32G8
TGCTGCTGCACGCAGCAAGGCCAGAGGTGAACCTGGTGG | scFv
AGTCCGGCGGCGGCCTGGTGAAGCCTGGCGGATCCCTGA
GGCTGTCTTGCGAGGCAAGCGGCTTCACCTTCAGCTACGC
CTGGATGTCCTGGGTGCGCCAGGCCCCCGGCAAGGGACT
GGAGTGGGTGGGCCGGATCAAGTCCATCACCGACGGAGG
CGTGATCGATTACGCAGCACCTGTGAGAAACAGGTGCACA
ATCTCCAGAGACGATTCTAGGAATACCCTGTATCTGGAGAT
GCACTCTCTGAAGACAGAGGACACCGCCGTGTACTATTGT
ACCACAATCCCTGGCAACGACGATTTCGATATGTGGGGCC
AGGGCAGAATGGTGACCGTGAGCTCCGGCGGCGGCGGCT
CTGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGAGGAAGCGGGGGC
GGCGGCTCTGACATCGTGCTGACACAGTCCCCACTGTCCC
TGTCTGTGACCCCCGGCGAGCCTGCAAGCATCTCCTGTAG
GTCTAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCAACGGCAAGAATTAT
CTGGATTGGTTTCTGCACAAGCCAGGCCAGTCTCCCCAGC
TGCTGATCTACCTGGGATCTAATAGGGCAAGCGGAGTGCC
AGACCGGTTCTCTGGAAGCGGATCCGGCATCGACTTCATC
CTGAAGATCAGCCGCGTGGAGGCAGAGGACGTGGGCGTG
TACTATTGCATGCAGGCCCAGCAGACACCCATCACCTTCG
(234 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ GCCAGGGCACAAGACTGGAGATCAAG
ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCTGCCACTGGCCC | 9
TGCTGCTGCACGCAGCAAGGCCAGAGGTGCAGCTGGTGG scFv
AGTCTTGGGGCGTGCTGGTGAAGCCTGGCGGATCTCTGA
GGCTGAGCTGCGCAGCATCCGGCTTCATCTTTAACAATGC
CTGGATGTCCTGGGTGCGCCAGGCCCCCGGCAAGGGACT
GGAGTGGATCGGCCGGATCAAGAGCAAGTCCGACGGAGG
AACCACAGATTACGCAGCACCTGTGAAGGACCGCTTCACA
ATCTCTCGGGACGATAGCAAGGATACCCTGTATCTGCAGA
TGAACGGCCTGAAGACAGAGGACACCGCCGTGTACTTCTG
CACCACAGCCCCTGGCGGCCCTTTTGATTATTGGGGCCAG
GGCACACTGGTGACCGTGAGCTCCGGAGGAGGAGGAAGC
GGCGGAGGAGGCAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGCGGCGG
CGGCAGCGACATCGTGCTGACACAGAGCCCTCTGTCCCTG
CCAGTGACCCCCGGCGAGCCTGCCTCTATCAGCTGTCGCT
CTAGCCAGAGCCTGCTGCACCGGGACGGCTTCAATTACCT
GGATTGGTTTCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCCCCCCAGCTG
CTGATCTATCTGGCCTCCTCTAGAGCCTCTGGCGTGCCAG
ACAGGTTCTCCGGCTCTGACAGCGGCACAGACTTCACCCT
GAAGATCAGCAGAGTGGAGGCCGAGGATGTGGGCGTGTA
CTATTGCATGCAGGCCCTGCAGACACCCATCACCTTCGGC
(235 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ CAGGGCACAAGACTGGAGATCAAG
ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCTGCCACTGGCCC | 8
TGCTGCTGCACGCAGCAAGGCCTGAGGTGCAGCTGGTGG | scFv
AGAGCGGCGGCGGCCTGGTGAAGCCTGGCGGATCCCTGA
GGCTGTCTTGCGAGGCAAGCGGCTTCACCTTTAGCGACGC
ATGGATGTCCTGGGTGCGCCAGGCCCCTGGCAAGGGACT
GGAGTGGGTGGGACGGATCAAGAGCAAGACAGACGGCGG
CACCACAGATTACGTGGTGCCACTGAACGGCCGCTTCATC
ATCTCCCGCGACGATTCTCGGAATACCCTGTATCTGCAGCT
GAACAATCTGAAGACAGAGGATACCGCCGTGTACTATTGC
ACCACAGTGCCAGGCTCCTACGGCTATTGGGGCCAGGGC
ACACTGGTGACCGTGAGCTCCGGCGGCGGCGGCTCTGGA
GGAGGAGGAAGCGGAGGAGGAGGAAGCGGGGGCGGCGG
CTCTGACATCGTGATGACACAGTCTCCACTGAGCCTGCCA
GTGACCCCTGGCGAGCCAGCCTCCATCTCTTGTCGCTCTA
GCCAGAGCCTGCTGCACAACAAGCGGAACAATTACCTGGA
TTGGTTTCTGCAGAAGCCTGGCCAGTCCCCTCAGCTGCTG
ATCTATCTGGCCAGCAATAGAGCCTCCGGAGTGCCAGACA
GGTTCTCTGGAGGAGGAAGCGGAACAGACTTCACCCTGAA
GATCAGCAGAGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTA
TTGCATGCAGGCCCAGCAGACACCTATCACCTTCGGCCAG
(236 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ GGCACAAGACTGGAGATCAAG
ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCTGCCTCTGGCCC | ©
TGCTGCTGCACGCAGCAAGGCCACAGGTGCAGCTGGTGC | scFv
AGTCCGGAGCAGAGGTGAAGAAGCCTGGCAGCTCCGTGA
AGGTGAGCTGCAAGGCCTCCGGCGACACATTCTCTAGCAA
CGCAATCAGCTGGGTGCGCCAGGCCCCTGGCCAGGGACT
GGAGTGGATGGGCGTGATCATCCCTATCTTCGGCACCGCC
GACTATGCCCAGAAGTTTCAGGGCCGGGTGACAATCACCG
CCGATGAGTCTACAAGCACCGCCTACATGGAGCTGTCCTC
TCTGAGATCCGAGGACACAGCCGTGTACTATTGTGCCAGG
CACACCTATCACGAGTACGCAGGAGGATACTATGGAGGAG
CAATGGATCCTTGGGGACAGGGCACACTGGTGACCGTGA
GCTCCGGCGGCGGCGGCTCTGGAGGAGGAGGAAGCGGA
GGAGGAGGAAGCGGGGGCGGCGGCTCTGAGCTGCAGAG
CGTGCTGACCCAGCCACCTTCCGCCTCTGGAACACCAGGC
CAGAGGGTGACCATCAGCTGCTCCGGATCTAGCTCCAACA
TCGGCTCCAATTACGTGTATTGGTACCAGCAGCTGCCAGG
ا ‎CACAGCCCCCAAGATCCTGATCTACCGCAACAATCAGCGG‏ ‎CCTTCTGGCGTGCCAGATAGATTCTCTGGCAGCAAGTCCG‏ ‎GCACCTCTGCCAGCCTGGCAATCTCCGGCCTGAGGTCTGA‏ ‎GGACGAGGCCGATTACTATTGCGCCGCCTGGGACGATAAC‏ ‎CTGAGCGGCTGGGTGTTTGGCACAGGCACCAAGCTGACA‏ ‎GTGCTG‏ (متوالية بهوية رقم: 237( الجدول رقم 5ج: يوفر متواليات حمض نووي توضيحية من ‎CARS‏ خاصة ب 6]01(1ح توضيحية من الاختراع الحالي. الجدول رقم 5ج: متواليات حمض نووي من ‎CARS‏ خاصة ب ‎EGFRVIIl‏ توضيحية ‎ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCT | h62GT‏ | ببتيد إشارة ‎«CD8a | GCCCCTGGCTCTGCTGCTGCACGCTGCT -‏ ‎h62G7-L6/EQ | CGCCCTGATGTGGTCATGACTCAGTCTCC | L6/EQ‏ ‎CCTGTCTCTGCCCGTCACCCTGGGACAGE‏ | الاالجدول 1 ‎CCGCCAGCATCTCCTGCAAGAGCTCCCAG‏ | المتوالية بهوية رقم: ‎AGCCTGCTGTACTCCAACGGCAAGACCTA‏ ١6)؛‏ 101607166176606 | ربروع ‎AGAGCCCTCGGAGACTGATCTACCAGGTG‏ 666654 ‎TCTAAGCTGGACAGCGGCGTGCCTGATC‏ ‏(متوالية بهوية رقم: ‎GCTTCTCTGGAAGCGGATCCGGAACCGA‏ 20{ ‎CTTTACACTGAAGATCAGCCGGGTGGAGG‏ ‎h62GT-LO/EQ | cAGAGGACGTGGGCGTGTACTATTGCGG‏ ‎Id)VH | cCAGGATACCCACTTCCCACTGACATTTG‏ 1 ‎GCGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAGGG‏
‎AGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGAGGAAG‏ | المتوالية بهوية رقم: ‎CGGCGGCGGCGGCTCTGGCGGCGGCGE‏ | 5(« ‎ci iy | CAGCCAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGEA‏ ‎obs. | CCAGAGGTGAAGAAGCCTGGCGCCTCCG‏ ‎TGAAGGTGTCTTGTAAGGCCAGCGGCTAC‏ ‎TM | A CATTCACCGATTATACACTGCACTGGGT‏ 0086؛ ‎GCGGCAGGCCCCTGGCCAGGGACTGGAG‏ | إفان 4-188 ‎TGGATGGGAGGAATCTGGCCTATCACCG‏ .| لنطاق؛ ‎GAGGAACCACATACAACCAGAAGTTTAAG‏
‏إشارة ‎CD3‏ زبتا ‎GGCAGAGTGACAATGACCAGGGACACAT‏ ‎ST ACCAGCACAGTGTATATGGAGCTGTCT‏ ‎AGCCTGCGCTCCGAGGATACAGCCGTGT‏ ‎ACTATTGCGCCAGAGGCGAGGCACAGGG‏ ‎ATCTTGGGGACAGGGCACCCTGGTGACA‏ ‎GTGTCCTCTACCACAACCCCAGCACCAAG‏ ‎ACCACCTACCCCTGCACCAACAATCGCCT‏ ‎CCCAGCCTCTGTCTCTGCGCCCAGAGGC‏ ‎ATGTAGGCCAGCAGCAGGAGGAGCAGTG‏ ‎CACACCAGGGGCCTGGACTTTGCCTGCG‏ ‎ATATCTACATCTGGGCACCACTGGCAGGA‏ ‎ACATGTGGCGTGCTGCTGCTGAGCCTGGT‏ ‎CATCACCCTGTACTGCAAGCGCGGCCGG‏ ‎AAGAAGCTGCTGTATATCTTCAAGCAGCC‏ ‎CTTCATGAGACCCGTGCAGACAACCCAGG‏ ‎AGGAGGACGGCTGCTCCTGTAGGTTCCC‏ ‎AGAAGAAGAGGAGGGCGGCTGTGAGCTG‏
AGAGTGAAGTTTTCCAGGTCTGCCGATGC
ACCAGCATACCAGCAGGGACAGAATCAGC
TGTATAACGAGCTGAATCTGGGCAGGCGC
GAGGAGTATGACGTGCTGGATAAGAGGA
GAGGAAGGGACCCTGAGATGGGAGGCAA
GCCTAGGCGCAAGAACCCACAGGAGGGC
CTGTACAATGAGCTGCAGAAGGATAAGAT
GGCCGAGGCCTATTCCGAGATCGGCATG
AAGGGCGAGCGGAGAAGGGGCAAGGGC
CACGACGGGCTGTACCAGGGACTGTCAA
CCGCTACCAAGGATACTTACGACGCCCTG
CATATGCAGGCACTGCCTCCAAGGTGA
‏(متوالية بهوية رقم:238)‎ ‎ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCT | 9‏ | ببتيد إشارة ‎«CD8a | GCCACTGGCCCTGCTGCTGCACGCAGCA‏ ‎yi | AGGCCTCAGGTGACCCTGAAGGAGAGCG‏ 4260 ‎COCCTOTOOTECTGAAGCOAACAGAGAC‏ | نبول 1 المنولية ‎CCTGACACTGACCTGCACAGTGTCTGGCT‏ ‏بهوية رقم: 9)؛ ‎TCAGCCTGTCCAACCCCCGGATGGGCGT‏ ‎GAGCTGGATCAGACAGCCCCCTGGCAAG‏ | الرابط 65؛ ‎42G9 VL | GCCCTGGAGTGGTTCGCCCACATCTTTTC‏ ‎TACCGATGAGAAGAGCCTGAAGCTGTCCC‏ | (لجدول 1 المتوالية ‎TGAGATCTAGGCTGACCCTGAGCAAGGAC‏ | بهوية رقم: 10)؛ ‎ACATCTAAGAGCCAGGTGGTGCTGACCAT‏ ‎GACAAACATGGCCCCTGTGGACTCCGCCA‏
‏المنطقة المفصلية‎ | CATACTATTGCGCCAGAGACAGCTCCAAT ‏80ا؛‎ | TACGAGGGCTATTTCGACTTTTGGGGCCA
CDS TM GGGCACCCTGGTGACAGTGTCTAGCGGC
GGAGGAGGATCCGGAGGAGGAGGATCTG
4-1BB ‏إشارة‎ GCGGCGGCGGCTCCGGCGGCGGCGGCT ‏النطاق؛‎ CCGAGGTGGTGCTGACCCAGAGCCCTGC tu) CD3 ‏إشارة‎ CACACTGTCCGTGTCTCCAGGCGAGAGA ‏النطاق‎ GCCACCCTGTCTTGTAGGGCCAGCCAGTC
CGTGCGCAGCAATCTGGCCTGGTACCAG
CAGAAGTCCGGCCAGGCCCCAAGACTGC
TGATCTATGGCTCCACCATCAGGGCCACA
GGAGTGCCAGCACGCTTCTCTGGAAGCG
GATCCGGCACAGAGTTTACCCTGACAATC
TCCTCTCTGCAGTCCGAGGATTTCGCCGT
GTACTATTGCCAGCAGTACTCTGACTGGC
CCTTCACCTTTGGCCCTGGCACAAAGGTG
GATATCAAGACCACAACCCCTGCACCAAG
GCCACCAACCCCAGCACCTACAATCGCAA
GCCAGCCACTGTCCCTGAGACCCGAGGC
CTGTAGGCCTGCAGCAGGAGGAGCAGTG
CACACCCGCGGCCTGGACTTTGCCTGCG
ATATCTATATCTGGGCACCACTGGCAGGA
ACCTGTGGCGTGCTGCTGCTGAGCCTGG
TCATCACCCTGTACTGCAAGCGCGGCCG
GAAGAAGCTGCTGTATATCTTCAAGCAGC
CCTTCATGCGGCCCGTGCAGACAACCCA al
GGAGGAGGATGGCTGCTCCTGTAGATTCC
CTGAGGAGGAGGAGGGAGGATGTGAGCT
GAGGGTGAAGTTTTCTCGGAGCGCCGAC
GCACCAGCATACCAGCAGGGACAGAACC
AGCTGTATAACGAGCTGAATCTGGGCCGG
AGAGAGGAGTACGACGTGCTGGATAAGA
GGAGGGGAAGAGACCCAGAGATGGGAGG
CAAGCCACGGAGAAAGAACCCCCAGGAG
GGCCTGTACAATGAGCTGCAGAAGGATAA
GATGGCCGAGGCCTATTCTGAGATCGGCA
TGAAGGGAGAGAGGCGCCGGGGCAAGG
GACACGACGGACTGTACCAGGGACTGTC
CACCGCAACAAAGGACACCTATGATGCCC
TGCATATGCAGGCACTGCCTCCAAGGTGA
(239 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ ‏ببتيد إشارة‎ | ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCT | 3210 «CD8a | GCCACTGGCCCTGCTGCTGCACGCAGCA 322810 VH AGGCCACAGGTGACCCTGAAGGAGTCCG ‏(الجدول 1 المتوالية‎ GCCCCGTGCTGGTGAAGCCTACAGAGAC (1 1 ‏بهوبة رقم:‎ CCTGACACTGACCTGCACAGTGTCCGGCT
TCTCTCTGAGCAACGCCCGCATGGGCGT
‘GS ‏الرابط‎ GTCTTGGATCAGGCAGCCCCCTGGCAAG 32/810 VL GCCCTGGAGTGGCTGGCCCACATCTTTTC ‏(الجدول 1 المتوالية‎ CACCGACGAGAAGTCTATCCGGAGAAGC «(12 ‏بهوية رقم:‎ CTGCGCTCCAGGCTGACCCTGAGCAAGG
‏المنطقة المفصلية‎ | ATACATCCAAGTCTCAGGTGGTGCTGACC ‏وو نان ؛‎ | ATGACAAACATGGACCCCGTGGATACCGC
CDS TM CACATACTTCTGCGCCAGAGACAGCTCCA
ATTACGAGGGCTATTTTGATTACTGGGGC
4-1BB ‏إشارة‎ CAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCTAGCG ‏النطاق؛‎ GAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGAGGAT tu) CD3 ‏إشارة‎ CTGGCGGCGGCGGCTCTGGCGGCGGCG ‏النطاق‎ GCAGCGAGGTGGTCATGACCCAGAGCCC
AGCCACACTGAGCGTGTCCCCTGGCGAG
AGGGTGACCCTGTCCTGTAGGGCATCTCA
GAGCGTGTCCTCTAACTTCGCCTGGTATC
AGCAGAGACCAGGCCAGGCACCAAGGCT
GCTGCTGTACGGAGCAACCACAAGAGCC
ACAGGACTGCCCGGCAGGTTTTCCGGATC
TGGAAGCGGCACCGAGAATATCCTGACAA
TCAGCTCCCTGCAGTCTGAGGACTTCGCC
ATCTATTTTTGCCAGCAGTACAAGGATTGG
CCATTCACCTTTGGCCCCGGCAGCAAGGT
GGACATCAAGACCACAACCCCTGCACCAA
GACCACCAACCCCAGCACCTACAATCGCC
TCTCAGCCTCTGAGCCTGCGCCCAGAGG
CATGTAGGCCAGCAGCAGGAGGAGCAGT
GCACACAAGGGGCCTGGACTTCGCCTGC
GATATCTATATCTGGGCACCTCTGGCAGG
AACCTGTGGCGTGCTGCTGCTGAGCCTG
GTCATCACCCTGTATTGCAAGAGAGGCAG
و8 ‎GAAGAAGCTGCTGTACATCTTCAAGCAGC‏ ‎CTTTTATGCGCCCAGTGCAGACAACCCAG‏ ‎GAGGAGGACGGCTGCAGCTGTCGGTTCC‏ ‎CTGAAGAGGAGGAGGGCGGCTGTGAGCT‏ ‎GAGAGTGAAGTTTTCCAGGTCTGCCGATG‏ ‎CCCCAGCCTATCAGCAGGGCCAGAATCA‏ ‎GCTGTACAACGAGCTGAATCTGGGCAGG‏ ‎CGCGAGGAGTACGACGTGCTGGATAAGA‏ ‎GGAGAGGAAGGGATCCAGAGATGGGAGG‏ ‎CAAGCCTAGGCGCAAGAACCCACAGGAG‏ ‎GGCCTGTATAATGAGCTGCAGAAGGACAA‏ ‎GATGGCCGAGGCCTACTCCGAGATCGGC‏ ‎ATGAAGGGAGAGCGGAGAAGGGGCAAGG‏ ‎GACACGATGGCCTGTATCAGGGCCTGTCT‏ ‎ACCGCCACAAAGGACACCTACGATGCCCT‏ ‎GCATATGCAGGCACTGCCTCCAAGGTGA‏ ‏(متوالية بهوية رقم: 240( ‎ay | ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCT 20B9‏ إشارة ‎«CD88 | GCCACTGGCCCTGCTGCTGCACGCAGCA‏ ‎VH AGACCTCAGGTGACCCTGAAGGAGTCCG‏ 2089 ‎GCCCTGTGCTGGTGAAGCCAACAGAGAC‏ (الجدول 1؛ ‎CCTGACACTGACCTGCACAGTGTCTGGCT‏ المتوالية بهوبة رقم: ‎TCAGCCTGTCCAACGCAAGGATGGGCGT‏ 13( ‎GAGCTGGATCAGGCAGCCCCCTGGCAAG‏ ‎GCCCTGGAGTGGCTGGGCCACATCTTTAG‏ الرابط ‎(GS‏
2089 VL | CACCGACGAGAAGTCTTACAGCACATCCC 1 ‏(الجدول‎ | TGAGAGGCAGGATCACCATCTCTAAGGAT ‏المتوالية بهوية رقم:‎ | ACAAGCAGAGGCCTGGTGGTGCTGACCC ‏14)؛‎ | TGACAAACATGGACCCCGTGGATACCGCC cist say | ACATACTATTGCGCCAGGGACAGCTCCAA cbse | TTACGAGGGCTATTTCGATTTTTGGGGCC
CTGGCTTCCTGGTGACCGTGTCTAGCGGC
‘CD8a 101١ 5GCGGCGGCTCTGGAGGAGGAGGAAGC 4-188 ‏بان‎ | GGAGGAGGAGGATCCGGCGGCGGCGGE ‏النطاق؛‎ | TCTGAGATCGTGATGACCCAGTCCCCTGE
CACACTGTCTGTGAGCCCAGGCGAGAGA
إشارة ‎CD3‏ زبتا ‎GCCACCCTGTCTTGTAGGGTGTCCCAGTC‏ ‎ATCGGOGCCAATCTGGOCTGGTAGCAGE‏ | النطاق ‎AGAAGTTCGGCCAGGCCCCAAGGCTGCT‏ ‎GATCTATGGAGCATCCACCAGAGCCACAG‏ ‎GAATCCCCGTGAGGTTCTCCGGAGGAGG‏ ‎ATCTGGAACCGAGTTTACCCTGACAATCT‏ ‎CCTCTCTGCAGAGCGAGGACTTTGCCATC‏ ‎TACTCCTGCCAGCAGTACATCTATTGGCC‏ ‎CTTCACATTTGGCCCTGGCACCACAGTGG‏ ‎ATATCAAGACCACAACCCCTGCACCAAGG‏ ‎CCACCAACCCCAGCACCTACAATCGCAAG‏ ‎CCAGCCACTGTCCCTGAGACCAGAGGCAT‏ ‎GTAGGCCTGCAGCAGGAGGAGCCGTGCA‏ ‎CACCAGAGGCCTGGACTTTGCCTGCGATA‏ ‎TCTATATCTGGGCACCACTGGCAGGAACC‏ gs
TGTGGCGTGCTGCTGCTGAGCCTGGTCAT
CACCCTGTACTGCAAGCGCGGCCGGAAG
AAGCTGCTGTATATCTTCAAGCAGCCCTT
CATGCGCCCCGTGCAGACAACCCAGGAG
GAGGACGGCTGCAGCTGTCGGTTCCCTG
AAGAGGAGGAGGGAGGATGTGAGCTGAG
GGTGAAGTTTAGCCGGTCCGCCGATGCA
CCAGCATACCAGCAGGGCCAGAACCAGC
TGTATAACGAGCTGAATCTGGGCCGGAGA
GAGGAGTACGACGTGCTGGATAAGAGGA
GGGGAAGAGACCCAGAGATGGGAGGCAA
GCCACGGAGAAAGAACCCCCAGGAGGGC
CTGTACAATGAGCTGCAGAAGGACAAGAT
GGCCGAGGCCTATAGCGAGATCGGCATG
AAGGGAGAGAGGCGCCGGGGCAAGGGA
CACGATGGCCTGTACCAGGGCCTGTCCA
CCGCCACAAAGGACACCTATGATGCCCTG
CATATGCAGGCACTGCCTCCAAGGTGA
(241 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ ‏إشارة‎ ay ١ ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCT | 14C11 ¢CD8a | GCCACTGGCCCTGCTGCTGCACGCAGCA 14611 VH AGACCACAGGTGACCCTGAAGGAGAGCG ‏(الجدول 1؛‎ GACCCGTGCTGGTGAAGCCTACAGAGAC
CCTGACACTGACCTGCACAGTGAGCGGCT
TCTCCCTGAACAATGCAAGGATGGGCGTG
‎TCCTGGATCAGGCAGCCCCCTGGCAAGG‏ | المتوالية بهوية رقم: ‎CCCTGGAGTGGTTCGCCCACATCTTTAGC‏ | 15(( ‎Ly | ACCOACGAGAAGTCCTTTCGCACATETCT‏ 65 ‎GAGAAGCAGGCTGACCCTGAGCAAGGAT‏ ‎VL | ACAAGCAAGTCCCAGGTGGTGCTGACCAT‏ 14011 ‎GACAAACATGGACCCCGTGGATACCGCCA‏ | (الجدول 1‘ ‎ATACTATTGCGCCAGAGACAGCTCCAAT‏ 0 | المتوالية بهوية رقم: ‎TACGAGGGCTATTTCGATTACTGGGGCCA‏ | 16)؛ ‎GGGCATCCTGGTGACCGTGTCTAGCGGC‏ | المنطقة المفصلية ‎(CDSe| GGCGGCGGCTCTGGAGGAGGAGGAAGC‏ ‎GGAGGAGGAGGATCCGGCGGCGGCGGC‏ ‎¢«CD8a TM
TCTGAGATCGTGATGACCCAGTCTCCCGC
4-188 ‏شارة‎ | CACACTGTCTGTGAGCCCTGGCGAGAGA ‏لنطاق؛‎ | GCCACACTGAGCTGTAGGGCCTCCCAGT ‏وه‎ CD3 ‏ون‎ | CTGTGAGCAACAATCTGGCCTGGTATCAG ‏ساق‎ | 006600660066066
TGATCTACGGAGCATCCACCAGAGCCACA
GGAGTGCCAGCAAGGTTCTCCGGATCTGA
CAGCGGCACCGAGTTTAGCCTGACAATCT
CCTCTCTGCAGTCCGAGGACTTCGCCGTG
TATTTTTGCCAGCAGTACAAGGATTGGCC
ATTCACCTTTGGCCCCGGCACAAAGGTGG
AGATCAAGACCACAACCCCTGCACCAAGA
CCACCAACCCCAGCACCTACAATCGCATC
CCAGCCTCTGTCTCTGAGACCAGAGGCAT
GTAGGCCAGCAGCAGGAGGAGCAGTGCA
CACCAGGGGCCTGGACTTTGCCTGCGATA
TCTATATCTGGGCACCTCTGGCAGGAACC
TGTGGCGTGCTGCTGCTGAGCCTGGTCAT
CACCCTGTATTGCAAGCGCGGCCGGAAG
AAGCTGCTGTACATCTTCAAGCAGCCTTTT
ATGCGCCCAGTGCAGACAACCCAGGAGG
AGGACGGCTGCTCCTGTCGGTTCCCTGAA
GAGGAGGAGGGAGGATGTGAGCTGAGGG
TGAAGTTTTCCCGGTCTGCCGATGCCCCA
GCCTATCAGCAGGGCCAGAACCAGCTGTA
CAACGAGCTGAATCTGGGCCGGAGAGAG
GAGTACGACGTGCTGGATAAGAGGAGGG
GAAGAGATCCAGAGATGGGAGGCAAGCC
TCGGAGAAAGAACCCACAGGAGGGCCTG
TATAATGAGCTGCAGAAGGACAAGATGGC
CGAGGCCTACTCCGAGATCGGCATGAAG
GGAGAGAGGCGCCGGGGCAAGGGACAC
GATGGCCTGTATCAGGGCCTGTCTACCGC
CACAAAGGACACCTACGATGCCCTGCATA
TGCAGGCACTGCCTCCAAGGTGA
(242 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ ‏إشارة‎ ay | ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCT | 202 «CD88 | GCCACTGGCCCTGCTGCTGCACGCAGCA 20612 VH AGGCCAGAGGTGAACCTGGTGGAGTCCG ‏(الجدول 1؛‎ GCGGCGGCCTGGTGAAGCCTGGCGGATC gg ‏لمتوالية بهوية رقم:‎ | CCTGAGGCTGTCTTGCGAGGCAAGCGGC ((39 | TTCACCTTCAGCTACGCCTGGATGTCCTG 65 Ly | GCTCOBCCAGGCCCCCEECAAGBBACTE
GAGTGGGTGGGACGGATCAAGTCCATCG
20-12 VL | cAGACGGAGGAGCAACCGATTACGCAGC ‘1 ‏(الجدول‎ ١ coCTGTGAGAAACAGGTTCACAATCTCCA ‏المتوالية بهوية رقم:‎ | GA GACGATTCTAGGAATACCCTGTATCTG ‏40)؛‎ | GAGATGCACTCTCTGAAGACAGAGGACAC ‏المنطقة المفصلية‎ | CGCCGTGTACTATTGCACCACAATCCCTG (CDS | GCAACGACGCCTTTGATATGTGGGGCCAG
GGCACAATGGTGACCGTGAGCTCCGGCG
¢«CD8a TM
GCGGCGGCTCTGGAGGAGGAGGAAGCG
4-188 ‏إشارة‎ | GAGGAGGAGGAAGCGGGGGCGGCGGCT ‏النطاق؛‎ | CTGACATCGTGCTGACACAGTCCCCACTG ‏ومن ومو ره‎ | TCCCTGTCTGTGACCCCCGGOGAGCCTG ‏ساق‎ | CAAGCATCTCCTGTAGATCTAGCCAGAGC
CTGCTGTACTCCAACGGCAAGAATTATCT
GGATTGGTTCCTGCACAAGCCAGGCCAGT
CTCCCCAGCTGCTGATCTACCTGGGATCT
AATAGGGCAAGCGGAGTGCCAGACCGGT
TCTCTGGAAGCGGATCCGGCATCGACTTC
ATCCTGAAGATCAGCAGGGTGGAGGCCG
AGGATGTGGGCGTGTACTATTGCATGCAG
GCCCAGCAGACACCCATCACCTTCGGCCA
GGGCACAAGACTGGAGATCAAGACCACAA
CCCCAGCACCAAGGCCACCTACACCTGCA
و8 ‎CCAACCATCGCATCCCAGCCACTGTCTCT‏ ‎GAGGCCTGAGGCATGTCGGCCAGCAGCA‏ ‎GGAGGAGCAGTGCACACCCGCGGCCTGG‏ ‎ACTTTGCCTGCGATATCTACATCTGGGCA‏ ‎CCACTGGCAGGAACATGTGGCGTGCTGC‏ ‎TGCTGAGCCTGGTCATCACCCTGTACTGC‏ ‎AAGCGCGGCCGGAAGAAGCTGCTGTATAT‏ ‎CTTCAAGCAGCCTTTTATGAGACCAGTGC‏ ‎AGACAACCCAGGAGGAGGACGGCTGCTC‏ ‎CTGTAGGTTCCCTGAAGAGGAGGAGGGC‏ ‎GGCTGTGAGCTGAGAGTGAAGTTTTCTAG‏ ‎GAGCGCCGATGCACCAGCATACCAGCAG‏ ‎GGACAGAATCAGCTGTATAACGAGCTGAA‏ ‎TCTGGGCCGGAGAGAGGAGTATGACGTG‏ ‎CTGGATAAGAGGAGGGGAAGGGACCCTG‏ ‎AGATGGGAGGCAAGCCCCGGAGAAAGAA‏ ‎CCCTCAGGAGGGCCTGTACAATGAGCTG‏ ‎CAGAAGGACAAGATGGCCGAGGCCTATA‏ ‎GCGAGATCGGCATGAAGGGAGAGAGGCG‏ ‎CCGGGGCAAGGGACACGATGGCCTGTAC‏ ‎CAGGGCCTGTCCACAGCCACCAAGGACA‏ ‎CCTATGATGCCCTGCATATGCAGGCACTG‏ ‎CCTCCAAGGTGA‏ ‏(متوالية بهوية رقم: 243(
— 9 0 — ‏إشارة‎ any | ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCT | 48 «CD8a| GCCACTGGCCCTGCTGCTGCACGCAGCA
AGGCCAGAGGTGAACCTGGTGGAGTCCG
3268 VH
GCGGCGGCCTGGTGAAGCCTGGCGGATC
1 ‏(الجدول‎ ‎CCTGAGGCTGTCTTGCGAGGCAAGCGGC ‏المتوالية بهوية رقم:‎ - TTCACCTTCAGCTACGCCTGGATGTCCTG ¢
GGTGCGCCAGGCCCCCGGCAAGGGACTG
(GS ‏الرابط‎ ١ GAGTGGGTGGGCCGGATCAAGTCCATCA 37G8 VL | CCGACGGAGGCGTGATCGATTACGCAGC 1 ‏(الجدول‎ ACCTGTGAGAAACAGGTGCACAATCTCCA ‏المتوالية بهوية رقم:‎ GAGACGATTCTAGGAATACCCTGTATCTG (40 GAGATGCACTCTCTGAAGACAGAGGACAC
CGCCGTGTACTATTGTACCACAATCCCTG
‏لية‎ ٠ ‏أل‎ isl ~ 3
GCAACGACGATTTCGATATGTGGGGCCAG
«CD8a
GGCAGAATGGTGACCGTGAGCTCCGGCG
¢tCD8a TM | GCGGCGGCTCTGGAGGAGGAGGAAGCG 4-188 ‏إشارة‎ GAGGAGGAGGAAGCGGGGGCGGCGGCT ‏النطاق؛‎ CTGACATCGTGCTGACACAGTCCCCACTG
TCCCTGTCTGTGACCCCCGGCGAGCCTG ty CD3 ‏إشارة‎ ‎7 * | CAAGCATCTCCTGTAGGTCTAGCCAGAGC ‏النطاة‎ ‎Cc CTGCTGTACTCCAACGGCAAGAATTATCT
GGATTGGTTTCTGCACAAGCCAGGCCAGT
CTCCCCAGCTGCTGATCTACCTGGGATCT
AATAGGGCAAGCGGAGTGCCAGACCGGT
TCTCTGGAAGCGGATCCGGCATCGACTTC
ATCCTGAAGATCAGCCGCGTGGAGGCAG
AGGACGTGGGCGTGTACTATTGCATGCAG
GCCCAGCAGACACCCATCACCTTCGGCCA
GGGCACAAGACTGGAGATCAAGACCACAA
CCCCAGCACCAAGGCCACCTACACCTGCA
CCAACCATCGCATCCCAGCCACTGTCTCT
GAGGCCTGAGGCATGTAGGCCAGCAGCA
GGAGGAGCAGTGCACACCAGAGGCCTGG
ACTTTGCCTGCGATATCTACATCTGGGCA
CCACTGGCAGGAACATGTGGCGTGCTGC
TGCTGAGCCTGGTCATCACCCTGTACTGC
AAGCGCGGCCGGAAGAAGCTGCTGTATAT
CTTCAAGCAGCCTTTTATGAGACCAGTGC
AGACAACCCAGGAGGAGGACGGCTGCTC
CTGTAGGTTCCCTGAAGAGGAGGAGGGC
GGCTGTGAGCTGAGAGTGAAGTTTTCTAG
GAGCGCCGATGCACCAGCATACCAGCAG
GGACAGAATCAGCTGTATAACGAGCTGAA
TCTGGGCCGGAGAGAGGAGTATGACGTG
CTGGATAAGAGGAGGGGAAGGGATCCTG
AGATGGGAGGCAAGCCCCGGAGAAAGAA
CCCTCAGGAGGGCCTGTACAATGAGCTG
CAGAAGGACAAGATGGCCGAGGCCTATA
GCGAGATCGGCATGAAGGGAGAGAGGCG
CCGGGGCAAGGGACACGATGGCCTGTAC
CAGGGCCTGTCCACAGCCACCAAGGACA
— 9 2-
CCTATGATGCCCTGCATATGCAGGCACTG
CCTCCAAGGTGA
(244 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ ‏إشارة‎ any | ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCT | 9 «CD8a| GCCACTGGCCCTGCTGCTGCACGCAGCA
AGGCCAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTT
26B9 VH
GGGGCGTGCTGGTGAAGCCTGGCGGATC
1 ‏(الجدول‎ ‎TCTGAGGCTGAGCTGCGCAGCATCCGGC ‏المتوالية بهوية رقم:‎ 0 TTCATCTTTAACAATGCCTGGATGTCCTGG ¢
GTGCGCCAGGCCCCCGGCAAGGGACTGG
‘GS ‏الرابط‎ | AGTGGATCGGCCGGATCAAGAGCAAGTC 2689 VL | CGACGGAGGAACCACAGATTACGCAGCA 1 ‏(الجدول‎ CCTGTGAAGGACCGCTTCACAATCTCTCG ‏المتوالية بهوية رقم:‎ GGACGATAGCAAGGATACCCTGTATCTGC (42 AGATGAACGGCCTGAAGACAGAGGACAC
CGCCGTGTACTTCTGCACCACAGCCCCTG
‏لية‎ ٠ ‏أل‎ isl ~ 3
GCGGCCCTTTTGATTATTGGGGCCAGGGC
«CD8a
ACACTGGTGACCGTGAGCTCCGGAGGAG
¢tCD8a TM | GAGGAAGCGGCGGAGGAGGCAGCGGCG 4-188 ‏إشارة‎ GCGGCGGCTCTGGCGGCGGCGGCAGCG ‏النطاق؛‎ ACATCGTGCTGACACAGAGCCCTCTGTCC
CTGCCAGTGACCCCCGGCGAGCCTGCCT ty CD3 ‏إشارة‎ ‎7 CTATCAGCTGTCGCTCTAGCCAGAGCCTG ‏النطاة‎ ‎Cc CTGCACCGGGACGGCTTCAATTACCTGGA
TTGGTTTCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCCC
CCCAGCTGCTGATCTATCTGGCCTCCTCT
AGAGCCTCTGGCGTGCCAGACAGGTTCTC
CGGCTCTGACAGCGGCACAGACTTCACC
CTGAAGATCAGCAGAGTGGAGGCCGAGG
ATGTGGGCGTGTACTATTGCATGCAGGCC
CTGCAGACACCCATCACCTTCGGCCAGG
GCACAAGACTGGAGATCAAGACCACAACC
CCAGCACCAAGGCCACCTACACCTGCACC
AACCATCGCATCCCAGCCACTGTCTCTGA
GACCTGAGGCCTGTAGGCCAGCAGCAGG
AGGAGCAGTGCACACCAGGGGCCTGGAC
TTTGCCTGCGATATCTACATCTGGGCACC
TCTGGCAGGAACATGTGGCGTGCTGCTG
CTGAGCCTGGTCATCACCCTGTACTGCAA
GAGAGGCAGGAAGAAGCTGCTGTATATCT
TCAAGCAGCCTTTTATGAGACCAGTGCAG
ACAACCCAGGAGGAGGACGGCTGCTCCT
GTAGGTTCCCTGAAGAGGAGGAGGGAGG
ATGTGAGCTGAGGGTGAAGTTTTCCCGGT
CTGCCGATGCACCAGCATACCAGCAGGG
ACAGAACCAGCTGTATAACGAGCTGAATC
TGGGCCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCT
GGATAAGAGGCGCGGCAGAGATCCAGAG
ATGGGCGGCAAGCCCCGGAGAAAGAACC
CTCAGGAGGGCCTGTACAATGAGCTGCA
GAAGGACAAGATGGCCGAGGCCTATAGC
— 9 4 —
GAGATCGGCATGAAGGGAGAGAGGCGCC
GGGGCAAGGGACACGATGGCCTGTACCA
GGGCCTGTCCACAGCCACCAAGGACACC
TATGATGCCCTGCATATGCAGGCACTGCC
TCCAAGGTGA
(245 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ ‏ببتيد إشارة‎ | ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCT | 38 ‏لمعم ؛‎ GCCACTGGCCCTGCTGCTGCACGCAGCA
AGGCCTGAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCG
3008 VH
GCGGCGGCCTGGTGAAGCCTGGCGGATC
1 ‏(الجدول‎ ‎CCTGAGGCTGTCTTGCGAGGCAAGCGGC ‏المتوالية بهوية رقم:‎ - TTCACCTTTAGCGACGCATGGATGTCCTG ¢
GGTGCGCCAGGCCCCTGGCAAGGGACTG
(GS Lill ١ GAGTGGGTGGGACGGATCAAGAGCAAGA 30D8 VL | CAGACGGCGGCACCACAGATTACGTGGT 1 ‏(الجدول‎ GCCACTGAACGGCCGCTTCATCATCTCCC ‏المتوالية بهوية رقم:‎ GCGACGATTCTCGGAATACCCTGTATCTG (38 CAGCTGAACAATCTGAAGACAGAGGATAC
CGCCGTGTACTATTGCACCACAGTGCCAG
‏المنطقة المفصلية‎
GCTCCTACGGCTATTGGGGCCAGGGCAC
«CD8a
ACTGGTGACCGTGAGCTCCGGCGGCGGC
‏؛‎ 80 TM | GGCTCTGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAG 4-188 ‏إشارة‎ GAGGAAGCGGGGGCGGCGGCTCTGACAT ‏النطاق؛‎ CGTGATGACACAGTCTCCACTGAGCCTGC
CAGTGACCCCTGGCGAGCCAGCCTCCAT wy CD3 ‏إشارة‎ | CTCTTGTCGCTCTAGCCAGAGCCTGCTGC ‏النطاق‎ | ACAACAAGCGGAACAATTACCTGGATTGG
TTTCTGCAGAAGCCTGGCCAGTCCCCTCA
GCTGCTGATCTATCTGGCCAGCAATAGAG
CCTCCGGAGTGCCAGACAGGTTCTCTGGA
GGAGGAAGCGGAACAGACTTCACCCTGA
AGATCAGCAGAGTGGAGGCCGAGGACGT
GGGCGTGTACTATTGCATGCAGGCCCAG
CAGACACCTATCACCTTCGGCCAGGGCAC
AAGACTGGAGATCAAGACCACAACCCCAG
CACCAAGGCCACCTACACCTGCACCAACC
ATCGCCTCCCAGCCTCTGTCTCTGAGACC
AGAGGCATGTAGGCCAGCAGCAGGAGGA
GCAGTGCACACCAGGGGCCTGGACTTTG
CCTGCGATATCTACATCTGGGCACCTCTG
GCAGGAACATGTGGCGTGCTGCTGCTGA
GCCTGGTCATCACCCTGTACTGCAAGAGA
GGCAGGAAGAAGCTGCTGTATATCTTCAA
GCAGCCCTTCATGAGACCCGTGCAGACAA
CCCAGGAGGAGGACGGCTGCTCTTGTAG
GTTCCCAGAAGAGGAGGAGGGAGGATGT
GAGCTGAGGGTGAAGTTTAGCCGGTCCG
CCGATGCACCAGCATACCAGCAGGGACA
GAACCAGCTGTATAACGAGCTGAATCTGG
GCCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCTGGA
TAAGAGGAGGGGAAGGGATCCAGAGATG
GGAGGCAAGCCTCGGAGAAAGAACCCAC
AGGAGGGCCTGTACAATGAGCTGCAGAA
GGACAAGATGGCCGAGGCCTATTCTGAGA
TCGGCATGAAGGGAGAGAGGCGCCGGGG
CAAGGGACACGATGGCCTGTACCAGGGC
CTGAGCACAGCCACCAAGGACACCTATGA
TGCCCTGCATATGCAGGCACTGCCTCCAA
GGTGA
(246 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ ‎ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCT C6‏ | ببتيد إشارة ‎«CD8« | GCCTCTGGCCCTGCTGCTGCACGCAGCA‏ ‎VH AGGCCACAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCG‏ 06 (الجدول ‎GAGCAGAGGTGAAGAAGCCTGGCAGCTC‏ 1» المتوالية بهوية ‎CGTGAAGGTGAGCTGCAAGGCCTCCGGC‏ رقم: 48)؛ ‎GACACATTCTCTAGCAACGCAATCAGCTG‏ ‎GGTGCGCCAGGCCCCTGGCCAGGGACTG‏ | الرابط ‎‘GS‏ ‎VL | GAGTGGATGGGCGTGATCATCCCTATCTT‏ 66 (لجدول ‎CGGCACCGCCGACTATGCCCAGAAGTTTC‏ | 1( المتوالية بهوية ‎AGGGCCGGGTGACAATCACCGCCGATGA‏ |,3: 49( ‎GTCTACAAGCACCGCCTACATGGAGCTGT‏ ‏المنطقة المفصلية ‎CCTCTCTGAGATCCGAGGACACAGCCGTG‏ ‎obsa TACTATTGTGCCAGGCACACCTATCACGA‏ ‎TM | GTACGCAGGAGGATACTATGGAGGAGCA‏ 0080)؛ ‎ATGGATCCTTGGGGACAGGGCACACTGG‏ ‎TGACCGTGAGCTCCGGCGGCGGCGGCTC‏
4-188 sli) | TGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGAGG ‏النطاق؛‎ | AAGCGGGGGCGGCGGCTCTGAGCTGCAG a; CD3 ‏إشارة‎ AGCGTGCTGACCCAGCCACCTTCCGCCTC ‏النطاق‎ TGGAACACCAGGCCAGAGGGTGACCATC
AGCTGCTCCGGATCTAGCTCCAACATCGG
CTCCAATTACGTGTATTGGTACCAGCAGC
TGCCAGGCACAGCCCCCAAGATCCTGATC
TACCGCAACAATCAGCGGCCTTCTGGCGT
GCCAGATAGATTCTCTGGCAGCAAGTCCG
GCACCTCTGCCAGCCTGGCAATCTCCGG
CCTGAGGTCTGAGGACGAGGCCGATTACT
ATTGCGCCGCCTGGGACGATAACCTGAG
CGGCTGGGTGTTTGGCACAGGCACCAAG
CTGACAGTGCTGACCACAACCCCTGCACC
AAGACCACCAACACCAGCACCTACCATCG
CAAGCCAGCCACTGTCCCTGAGACCCGA
GGCCTGTAGGCCTGCAGCAGGAGGAGCA
GTGCACACCAGGGGCCTGGACTTTGCCT
GCGATATCTATATCTGGGCACCACTGGCA
GGAACATGTGGCGTGCTGCTGCTGAGCC
TGGTCATCACCCTGTATTGCAAGAGAGGC
AGGAAGAAGCTGCTGTACATCTTCAAGCA
GCCCTTTATGCGCCCTGTGCAGACAACCC
AGGAGGAGGACGGCTGCAGCTGTCGGTT
CCCAGAAGAGGAGGAGGGAGGATGTGAG
CTGAGGGTGAAGTTTTCCCGGTCTGCCGA
‎TGCACCAGCATATCAGCAGGGACAGAATC‏ ‎AGCTGTACAACGAGCTGAATCTGGGCCG‏ ‎GAGAGAGGAGTACGACGTGCTGGATAAG‏ ‎AGGAGGGGAAGGGACCCTGAGATGGGAG‏ ‎GCAAGCCACGGAGAAAAACCCCCAGGAG‏ ‎GGCCTGTATAATGAGCTGCAGAAGGACAA‏ ‎GATGGCCGAGGCCTACTCTGAGATCGGC‏ ‎ATGAAGGGAGAGAGGCGCCGGGGCAAGG‏ ‎GACACGATGGCCTGTATCAGGGCCTGAG‏ ‎CACAGCCACCAAGGACACCTACGATGCCC‏ ‎TGCATATGCAGGCACTGCCTCCAAGGTGA‏ ‏(متوالية بهوية رقم: 247( تمت ملاحظة النقص المتحكم فيه أو التطفير ي مولدات الضد المستهدفة بصورة مشتركة في ‎LIA‏ السرطان وإنشاء صور متغيرة خاصة بالهروب والفقد من مولد الضد. ويالتالي ولكي تتم إزاحة هروب الورم وجعلة الخلية المناعية ‎ST‏ خصوصية للمستهدف فإن ‎CAR‏ الخاصة ب ‎6١١‏ يمكن أن يشتمل على واحد أو أكثر من النطاقات الرابطة للمركب الترابطي خارج الخلية لكي تم الريط المتزامن مع عناصر مختلفة وبالتالي زيادة تنشيط ووظيفة الخلية المناعية. في أحد النماذج» يكن أن يتم وضع النطاقات الرابطة للمركب الترابطي خارج الخلية في صورة ترادفية على نفس البولي ببتيد عبر الغشاء ويمكن الفصل بشكل اختياري بواسطة رابط. في بعض النماذج؛ فإن النطاقات الرابطة للمركب الترابطي خارج الخلية المختلفة يمكن أن يتم وضعها على بولي ببتيدات عبر الخلية المختلفة ‎Ally‏ تشتمل على 0/84. في بعض ‎ez laid)‏ فإن الاختراع يتعلق 0 بمجموعة من ‎CARS‏ وكل ‎CAR‏ يشتمل على نطاق رابط لمركب ترابطي خارج الخلية مختلف. وبصورة خاصة فإن الاختراع يتعلق بطريقة لمعالجة خلايا مناعية تشتمل على توفير خلية مناعية والتعبير عند السطح للخلية عن مجموعة من ‎«CARS‏ ويشتمل كل ‎CAR‏ على على نطاقات رابطة لمركب ترابطي خارج الخلية مختلفة. في نموذج محدد ‎AT‏ يتعلق الاختراع بطريقة لمعالجة
— 9 9 — خلية مناعية تشتمل على توفير خلية مناعية الإدخال بداخل الخلية لبولي نيوكليوتيدات تشفر بولي ببتيدات تشتمل على مجموعة من ‎CARS‏ وكل منها تشتمل على نطاق رابط للمركب الترايبطى خارج الخلية مختلف. ومن مجموعة ‎CARS‏ فمن المقصود أن يكون هناك اثنين على الأقل أو ثلاثة أو أربعة أو خمسة أو ستة أو أكثر من ‎CARS‏ تشتمل كل منها على نطاقات رابطة للمركب الترابطي خارج الخلية مختلفة. يفضل أن تقوم نطاقات ربط المركب الترابطي خارج الخلية المختلفة
طبقاً للإختراع بالربط المتزامن للعناصر المختلفة في المستهدف وبالتالي زيادة نشاط ووظيفة الخلية المناعية. يتعلق الاختراع أيضاً بخلية مناعية معزولة ‎lly‏ تشتمل على مجموعة من ‎CARS‏ ‏وتشتمل كل منها على نطاقات رابطة للمركب الترابطي خارج الخلية المختلفة. في سمة أخرى ‎Re‏ | لاختراع بولي نيوكليوتيد ات تشفر أي من ‎CARs‏ وبولي ببتيدات تم وصفها
0 هنا. يمكن تحضير البولي نيوكليوتيدات ‎aig‏ التعبير عنها بواسطة إجراءات معروفة في المجال. في سمة ‎oa]‏ يوفر الاختراع تركيبات ‎Jie)‏ تركيبات صيدلانية) تشتمل على أي من الخلايا الخاصة بالاختراع. في بعض ‎oz Sail)‏ تشتمل التركيبة على خلية تشتمل على بولي نيوكليوتيد يشفر أي من ‎CARS‏ التى تم وصفها هنا. تم أيضاً وصف نواقل التعبير والإعطاء لتركيبات البولي نيوكليوتيد هنا.
5 في ‎daw‏ أخرى؛ يوفر الاختراع طريقة خاصة بتحضير أي بولي نيوكليوتيدات تم وصفها هنا. تم أيضاً في الاختراع تضمين البولي نيوكليوتيدات المتممة لأي متوالية. يمكن أن تكون البولي نيوكليوتيدات عبارة عن جزيئات منفردة الجديلة (تشفر أو تكون في عكس اتجاه النسخ) أو تكون مزدوجة الجديلة ويمكن أن تكون عبارة عن جزيئات ‎DNA‏ (جينومية» ‎cDNA‏ أو تخليقية) أو جزيئات ‎[RNA‏ تشتمل جزيئات ‎RNA‏ على جزيئات ‎HNRNA‏ والتى تشتمل على إنترونات
0 وتناظر جزيء ‎DNA‏ في طريقة واحد إلى واحد وجزيئات ‎Allg MRNA‏ لا تشتمل على إنترونات. يمكن المتواليات الشفرة أو غير المشفرة الإضافية موجودة في البولي ببتيدات من الاختراع؛ مع عدم الحاجة لهاء ويمكن أن يرتبط البولي نيوكليوتيد؛ مع عدم الحاجة لذلك؛ مع جزيئات و/أو مواد حاملة أخرى .
يمكن أن تتشتمل البلوي نيوكلتيدات على متوالية أصلية (أي؛ متوالية بطانية النمو والتي تشفر جسم مضاد أو جزء منه) أو يمكن أن تشتمل على صورة متغيرة من تلك المتوالية. تشتمل الصور المتغيرة من البولي نيوكليوتيد على واحد أو أكثر من الاستبدالات أو الإضافات أو الحذوفات و/أو الإدراجات بحيث أن التفاعل الناعي من البولي ببتيد المشفر لا يتم تقليله بالنسبة لجزيء متفاعل
بكل مناعي أصلي. يمكن أن يتم اختبار تأثير التفاعلية المناعية من البولي ببتيد المشفر كما تم وصفه هنا. توجد الصور المتغيرة بصورة مفضلة عند حوالي 9670 ويفضل أكثر عند حوالي 0 من التطابق والأكثر تفضيلاً أن تكون عند حوالي 9690 من التطابق والأكثر تفضيلاً أن تكون عند حوالي 9695 من التطابق بالنسبة لمتوالية البولي نيوكليوتيد والتي تشفر الجسم المضاد الأصلي أو جزءِ منه.
0 يمكن أن يقال أن اثنين من متواليات البولي نيوكليوتيدات أو البولي ببتيدات "متطابقة" إذا كانت متوالية النيوكليوتيدات أو الأحماض الأمينية في اثنين من المتواليات متطابقة عندما تتم محاذاتها بالنسبة للحد الأقصى من التطابق كما تم وصفه فيما يلي. تكون المقارنات بين اثنين من المتواليات قد تم إجراؤها بشكل نمطي بواسطة مقارنة المتواليات على مدى مقارنة نافذة لكي يتم تحديد ومقارنة مناطق محلية من التشابه الخاص بالمتوالية. تمت الإشارة إلى 'نافذة المقارنة' كما تم
5 استخدامه هنا إلى جز من على الأقل 20 من المواضع المتجاورة وبصورة طبيعية من 30 إلى 5 أو 40 أو حوالي 50 والتي يكون بها المتوالية قد تمت مقارنتها مع متوالية مرجعية من نفس عدد الأجزاء المتجاورة بعد اثنين من المتواليات التي تمت محاذاتها بشكل مثالي. يمكن أن يتم إجراء المحاذاة المثالية من المتواليات لغرض المقارنة باستخدام برنامج ‎Megalign‏ ‏في برنامج ‎«(DNASTAR, Inc., Madison, WI) bioinformatics Lasergene suite‏
0 باستخدام متغيرات أصلية. يقوم هذا البرنامج بتجسيد مخططات محاذاة متعددة في المراجع التالية: ‎Dayhoff, M.O., 1978, A model of evolutionary change in proteins -‏ ‎«Matrices for detecting distant relationships‏ وفي المراجع ‎Dayhoff, M.O. (ed.)‏ ‎Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research‏ ‎Foundation, Washington DC Vol. 5, Suppl. 3, pp. 345-358; Hein J.,‏
1990, Unified Approach to Alignment and Phylogenes pp. 626-645 25
‎Methods in Enzymology vol. 183, Academic Press, Inc., San Diego, CA;‏ ‎Higgins, D.G. and Sharp, P.M., 1989, CABIOS 5:151-153; Myers, E.W.‏ ‎and Muller W., 1988, CABIOS 4:11-17; Robinson, E.D., 1971, Comb.‏ ‎Theor. 11:105; Santou, N., Nes, M., 1987, Mol.
Biol.
Evol. 4:406-425;‏ ‎Sneath, P.H.A. and Sokal, R.R., 1973, Numerical Taxonomy the 5‏ ‎Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San‏ ‎Francisco, CA; Wilbur, W.J. and Lipman, D.J., 1983, Proc.
Natl.
Acad.‏ ‎.Sci.
USA 80:726-730‏ يفضل أن يتم تحديد "النسبة المئوية لهوية المتوالية" بواسطة مقارنة اثنين من المتواليات التي تمت 0 محاذاتها بشكل مثالي على مدى نافذة المقارنة من 20 موضع على الأقل حيث أن جزءِ من البولي نيوكليوتيد أو متوالية البولي ببتيد في نافذة المقارنة يمكن أن تشتمل على إضافات أو حذوفات (أي؛ فجوات) من 20 % أو أقل وعلى نحو عادي من 5 إلى 15 % أو من 10 إلى 12 96 بالمقارنة مع المتواليات المرجعية (والتي لا تشتمل على إضافات أو حذوفات) وذلك للمحاذاة المثالية لاثنين من المتواليات. يتم حساب النسبة المئوية بواسطة تحديد عدد المواضع ‎Ally‏ يحدث عندها قواعد الحمض النووي المتطابقة أو الوحدة البنائية للحمض الأميني في كل متوالية لكي يتم الحصول على عدد من المواضع المتوافقة وتقسيم عدد المواضع المتطابقة بواسطة العدد الإجمالي للمواضع في متوالية مرجعية (أي؛ حجم نافذة) وضرب النتيجة ‎X‏ 100 للحصول على النسبة المئوية لهوية المتوالية. يمكن أن تكون الصور المتغيرة أيضاً؛ أو على نحو بديل؛ متجانسة لجين أصلي أو جزءِ من أو 0 متممة لبعضها. تكون مثل تلك الصور المتغيرة من البولي نيوكليوتيدات من التجانس تحت ظروف شدة صارمة لكي يتم حدوث متوالية ‎DNA‏ بشكل طبيعي مما يعمل على تشفير جسم مضاد أصلي (أو متوالية متممة). تشتمل "الظروف عالية الشدة بشكل مناسب" على الغسل المسبق في المحلول من 5 ‎«SSC x‏ 5 من ‎SDS‏ 1.0 مل مولار ‎EDTA‏ (برقم هيدروجيني 8.0)؛ والتهجين عند 50 م -
‎«SSC x 5 6‏ طوال الليل؛ يلي ذلك الغسل مرتين عند 65 م لمدة 20 دقيقة باستخدام كل من 2 ‎¢x 0.5 x‏ و0.2 ‎SSC x‏ المشتملة على 0.1 % ‎.SDS‏ ‎LS‏ تم استخدامه هناء يشير المصطلح "ظروف عالية الشدة" أو ' ظروف بشدة عالية" إلى مال يلي: )1( استخدام مقاومة أيونية متخفضة ودرجة حرارة علاية خاصة بالغسل؛ على سبيل المثال؛ 0.015 مولار من كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ / 0.0015 مولار من سيترات الصوديوم ‎sodium citrate‏ / 0.1 % من كبريتات دوديسيل الصوديوم ‎sodium dodecyl‏ ©اعند 50 .م؛ (2) الاستخدام أثناء عملية التهجين لعامل تغيير طبيعة ‎ie‏ مركب فورماميد ‎formamide‏ ؛ على سبيل المثال» 9650 (حجم/حجم) فورماميد مع 960.1 من ألبومين مصلب بقري ‎bovine serum albumin‏ / 0.1 % من الفيكول ‎Ficoll‏ / 0.1 % من بولي 0 فينيل بيروليدون ‎polyvinylpyrrolidone‏ / 50 مل مولار من المحلول المنظم لفوسفات الصوديوم ‎sodium phosphate‏ عند رقم هيدروجيني 6.5 مع 750 مل مولار من كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ و75 مل مولار من سيترات الصوديوم ‎sodium citrate‏ عند 2 ء؛ أو )3( استخدام 9650 من فورماميد» 5 ‎SSC x‏ )0.75 مولار من ‎NaCl‏ 0.075 مولار من سيترات الصوديوم ‎sodium citrate‏ « 50 مل مولار من فوسفات الصوديوم ‎sodium phosphate 15‏ (برقم هيدروجيني 6.8( 9700.1 من بيروفوسفات الصوديوم ‎sodium‏ ‎pyrophosphate‏ « 5 ” من محلول ‎Denhardt’s‏ ومني السلمون المعالج بالموجات الصوتية ‎DNA sonicated salmon sperm‏ )50 ميكرو جرام/مل)؛ 0.1 % من ‎SDS‏ و1610 من كبريتات ديكستيران ‎dextran sulfate‏ عند 42 م مع الغسل عند 42 م في 0.2 ‎SSC x‏ كلوريد الصوديوم/ سترات الصوديوم ‎sodium chloride/sodium citrate‏ و 70650 من الفورماميد عند 0 55م يلي ذلك بواسطة الغسل عال الشدة المتكون من 0.1 * من ‎EDTA‏ المشتمل على ‎SSC‏ ‏عند 55 م. سوف يتعرف الماهر في المجال على كيفية أن يتم ضبط درجة الحرارة أو المقاومة الأيونية؛ إلخ كما هو ضروري لتحقيق عوامل مثل طول المسبار ‎probe length‏ وما شابه ذلك. سوف يدرك الماهرون في المجال كنتيجة لضمور الشفرة الجينية أن هنا العديد من متواليات النيوكليوتيد التي تشفر البولي ببتيد كما تم وصفه هنا. تحتمل بعض تلك البولي نيوكليوتيدات 5 التشابه عند الحد الأدنى له مع متوالية النيوكليوتيد من أي جين أصلي. وعلى الرغم من ذلك فإن
البولي نيوكليوتيدات يمكن أن تتنوع نتيجة الاختلافات في استخدام الكودون 0006 وبتم تناولها بشكل خاص في الاختراع. بالإضافة إلى ذلك؛ تكون الأليلات من الجينات المشتملة على متواليات البولي نيوكليوتيد التي تم توفيرها هنا في مجال الاختراع الحالي. تكون الأليلات عبارة عن جينات داخلية المنشاً والتي يتم تغييرها كنتيجة لواحد أو أكثر من التطفيرات؛ مثل الحذوفات والإضافات و/أو الاستبدالات الخاصة بالنيوكليوتيدات. يمكن أن يكون ل ‎MRNA‏ الناتج والبروتين بنية متغيرة أو وظيفة متغيرة مع عدم الحاجة لذلك. يمكن أن تكون الأليلات متطابقة باستخدام تقنيات قياسية ‎Jie‏ التهجين ‎hybridization‏ والتضخيم ‎amplification‏ و/أو مقارنة متوالية قاعدة البيانات ‎.database sequence comparison‏ يمكن الحصول على البولي نيوكليوتيدات من الاختراع باستخدام طرق التخليق الكيميائي وطرق 0 ناتج ‎sage‏ الارتباط أو ‎PCR‏ تكون طرق تخليق البولي نيوكليوتيدات الكيميائية معروفة بشكل جيد في المجال وبالتالي لا ‎dala‏ لوصفها هنا. يمكن أن يقوم أحد الماهرين في المجال باستخدام المتواليات التي تم توفيرها هنا ووسيلة ‎DNA alas‏ التجارية لكي يتم إنتاج متوالية ‎DNA‏ ‏المطلوية. ‏لكي يتم تحضير ‎doll‏ نيوكليوتيدات باستخدام الطرق ناتجة عودة الارتباط فإن البولي نيوكليوتيد 5 يمكن أن تشتمل على المتوالية المطلوبة والتي يمكن إدراجها في ناقل مناسب ويمكن إدخال الناقل بدوره في خلية عائلة مناسبة لغرض الانتساخ أو التضخيم كما سوف تتم مناقشته بشكل إضافي هنا. يمكن إدخال البولي نيوكليوتيدات في الخلايا العائلة بواسطة أي طريقة معروفة في المجال. تم تحويل الخلايا بواسطة إدخال البولي نيوكليوتيد خارجي المنشاً من خلال الامتصاص المباشر أو الالتقام أو نقل العدوى؛ أو التقارن - 7 أو الاستشراد الكهربي. ويمجرد أن يتم الإدخال؛ فإن البولي 0 نيوكليوتيد خارجي المنشاً يمكن الحفاظ عليه بداخل الخلية في شكل ناقل غير مدمج (مثل البلازميد) أو يمكن دمجه بداخل جينوم خلية عائلة. يمكن عزل البولي نيوكليوتيد الذي تم تضخيمه بتلك الطريقة من الخلية العائلة باستخدام طرق معروفة بشكل جيد في المجال. انظرء على سبيل المثال» 1989 ‎.Sambrook et al.,‏ وعلى نحو بديل؛ فإن ‎POR‏ تسمح بإعادة الإنتاج لمتواليات ‎DNA‏ تكون تقنية ‎PCR‏ عبارة عن 5 تقنية معروفة في المجال وتم وصفها في البراءات الأمريكية أرقام: 54,683,195 4,800,159
PCR: The Polymerase Chain Reaction, Li, 4,683,202 54,754,065
.Mullis et al. eds., Birkauswer Press, Boston, 1994
يمكن الحصول على ‎RNA‏ بواسطة استخدام ‎DNA‏ معزول في ناقل مناسب وبتم الإدراج في خلية
عائلة مناسبة. عندما تقوم الخلية بالانتساخ فإن ‎DNA‏ يتم انتساخه في ‎RNA‏ ويمكن أن يتم عزل
‎RNA 5‏ بعد ذلك باستخدام الطرق المعروفة بشكل جيد لذوي المهارة في المجال كما تم توضيحه في
‎(Sambrook et al., 1989,‏ على سبيل المثال.
‏يمكن أن يتم إنشاء نواقل الانتساخ المناسبة طبقاً لتقنيات قياسية أو يمكن اختيارها من عدد أكبر
‏من نواقل الانتساخ المتاحة في المجال. وعلى الرغم من أن نواقل الانتساخ التي تم اختيارها يمكن
‏أن تتنوع طبقاً لخلية العائل المقصود استخدامها فإن نواقل الانتساخ المفيدة سوف يكون لها القدرة 0 بصورة عاملة للانتساخ الذاتي ومكن أن تشتمل على مستهدف منفرد لإندولكياز تقييد محدد و/أو
‏يمكن أن تحمل الجينات الخاصة بالمرقم الذي يمكن استخدامه في اختيار المستنسخات المشتملة
‏على الناقل. تشتمل الأمثلة المناسبة على البلازميدات ‎plasmids‏ والفيروسات البلكتيية
‎bacterial viruses‏ « على سبيل ‎pUC18¢ Jill‏ 0100196 .811650701 (على سبيل
‏المثال ‎(PBS SK+‏ والمشتقات منها 010185 00019 و ‎ColEls pMB9 3 pBR322‏ و ‎RP4 pCR1 5‏ و ملتهمة ‎DNAS‏ والنواقل الصاروخية مثل 05/3 3 ‎pAT28‏ . تكون تلك النواقل
‏والعديد من النواقل الانتساخية الأخرى متاحة من مصادر البيع التجارية مثل 860580 و
‎. ‏و117/1009060‎ Strategene
‏تكون نواقل التعبير بصفة عامة عبارة عن بنيات بولي نيوكليوتيد قابلة للانتساخ والتي تشتمل على
‏بولي نيوكليوتيد طبقاً للاختراع. من المفترض أن ناقل التعبير يجب أن يكون قابلاً للانتساخ في 20 خلايا العائل إما في شكل مركبات إيبسوم 601500165 أو في شكل جزءِ متكامل من ‎DNA‏
‏الكروموسومي ‎.chromosomal‏ تشتمل نواقل التعبير المناسبة؛ على سبيل المثال لا الحصر
‏على البلازميدات والنواقل الفيروسية والتي تشتمل على الفيروسات الغدية والفيروسات المرتبطة
‏بالغدة والفيروسات الارتجاعية والكوزميدات ‎cosmids‏ وناقل (نواقل) التعبير التي تم الكشف ‎Wie‏
‏في نشرة ‎PCT‏ من الطلب الدولي رقم 04462/87. يمكن أن تشتمل مكونات الناقل بصفة عامة؛ على سبيل المثال لا الحصر على واحد أو أكثر مما يلي: متوالية الإشارة؛ أصل الانتساخ؛ وواحد
أو أكثر من الجينات المرقمة؛ وعناصر التحكم في الانتساخ (مثل المعززات والمحسنات ووسائل الإنهاء). بالنسبة للتعبير ‎gl)‏ الترجمة) يكون من المطلوب واحدة أو أكثر من عوامل التحكم في الترجمة مثل مواضع ربط الريبوسوم ومواضع بدء الترجمة وكودونات ‎stop codons slay!‏ . يمكن إدخال النواقل المشتملة على البولي نيوكليوتيدات محل الاهتمام بداخل خلية العائل من خلال عدد مناسب من الوسائل والتي تشتمل على الاستشراد الكهربي والقل الذي يستخدم كلوريد
الكالسيوم ‎calcium chloride‏ وكلوريد الروييديوم ‎rubidium chloride‏ وفوسفات الكالسيوم ‎calcium phosphate‏ وديكستيرين ‎DEAE dextran‏ أو أي مواد أخرى؛ ومواد تفضجير مقذوفات دقيقة والمعالجة الشحمية والعدوى على سبيل ‎(JE‏ حيث أن الناقل يكون عبارة عن عامل معدي ‎Jie‏ الفيروس الوقسي ‎vaccinia virus‏ . إن اختيار إدخال النواقل والبولي ببتيدات
سوف يعتمد في الغالب على سمات الخلية العائلة. يمكن أن يكون البولي نيوكليوتيد المشفر ل ‎CAR‏ الخاص ب ‎EGFRVII‏ الذي تم الكشف ‎aie‏ هنا موجوداً في كاسيتات التعبير أو ناقل التعبير (على سبيل المثال؛ البلازميد الخاص بإنتاج خلية عائلة بكتيرية أو ناقل فيروسي مثل ناقل فيروس عصوي لغرض تقل العدوى لخلية عائلة محال الاهتمام أو بلازميد أو ناقل فيروسي مثل الفيروس البطيئة لنقل العدوى الخاصة بخلية عائل
ثيية). في بعض ‎er Sal‏ فإن البولي نيوكليوتيد أو الناقل يمكن أن يشتمل على متوالية حمض نووي تشفير متوالية تخطي الرببوزوم مثل؛ على سبيل ‎Jal)‏ وليس الحصر متوالية مشفرة للببتيد 8. تكون ببتيدات 28 التي تم تحديدها في المجموعة الفرعية من فيروس القلاع من فيروسات بيكورناوية مسبب لريبيسيوم "التخطي" من أحد الكودونات إلى الآخر بدون تشكيل رابطة ببتيدية بين اثنينم ن الأحماض الأمينية التي يتم تشفيرها بواسطة الكودونات ‎(Donnelly 800 « jail)‏
‎(Elliott 2001; Atkins, Wills et al. 2007: Doronina, Wu et al. 2008) 0‏ يقصد من كلمة 'كودون” أن هناك ثلاثة من النيوكليوتيدات على ‎of) MRNA‏ على الجديلة في اتجاه النسخ من جزيء ‎(DNA‏ والتي تمت ترجمتها باستخدام جسيمات شحمية بداخل وحدة بنائية من حمض
‏الأمين. وبالتالي فإن هناك اثنين من البولي ببتيدات يمكن تخليقها من إطار قراءة مفتوح متصل
‏بداخل ‎Lexie IMRNA‏ يتم فصل البولي ببتيدات بواسطة متوالية قليل نيوكليوتيد ‎oligopeptide‏
‎2A sequence 5‏ التي تكون في الإطار. تكون آليات تخطي الريبوزوم معروفة في المجال ومن
المعروف استخدامها بواسطة العديد من النواقل الخاصتب التعبير عن البروتينات المتعددة والتي تم تشفيرها بواسطة مرسل ‎RNA‏ منفرد. ولكي يتم توجيه البولي ببتيدات عبر الغشاء بداخل مسار إفراز من الخلية العائلة وفي بعض النماذج فإن متوالية الإشارة (المعروف بأنها ببتيد إشارة أو متوالية أمامية أو متوالية 036000 أو متوالية أولية) يتم تزويدها بمتوالية بولي نيوكليوتيد أو متوالية ناقل. يتم ريط متوالية الإشارة الخاصة
بالإفراز مع متوالية حمض نووي عبر الغشاء؛ أي؛ اثنين من المتواليات اللتين يتم برطهما مع إطار قراءة صحيح وبتم تثبتهما مع بولي ببتيد خاص بالتخليق الجديد المباشر بداخل مسار وسيلة الإفراز من خلية عائلة. يتم تثبيت متواليات الإشارة الخاصة بالإفراز بشكل مشترك عند 5 من متوالية الحمض النووي التي تشفر البولي ببتيد محل الاهتمام على الرغم من أن متواليات الإشارة
0 الخاصة بالإفراز يمكن تثبيتها في مكان آخر في متوالية الحمض النووي محل الاهتمام (انظرن على سبيل المثال» ‎Welch et al.‏ البراءة الأمريكية رقم 5,037,743؛ ‎Holland et al‏ والبراءة الأمريكية رقم 5,143,830). في بعض النماذج, فإن ببتيد الإشارة يشتمل على متولاية حمض أميني موضحة في المتوالية بهوية رقم 206 أو 214. سوف يتعرف الماهرون في المجال؛ في ضوءٍ النقص في الشفرة الجينية أن التغير الكبير في المتوالية يكون ممكناً بين جزيئات البولي
5 نيوكليوتيد. في بعض النماذج؛ فإن متواليات الحمض النووي من الاختراع تكون عبارة عن متواليات تم تحسينها بالكودون للتعبير في خلايا ثديية ويفضل؛ على سبيل المثال؛ للتعبير في خلايا بشرية. يشير التحسين بالكودون إلى التبادل في المتوالية محل الاهتمام من الكودونات التي تكون نادرة بصفة عامة في جينات تم التعبير عنها بصورة عالية من أنواع معينة بواسطة الكودونات والتي تكون متكررة بصفة عامة في الجينات التي تم التعبير ‎Lie‏ بصفة عالية من تلك الأنواع ‎ia‏
0 الكودونات المشفرة لأحماض أمينية متطابقة مثل الكودونات التي تم تبادلها. طريقة معالجة خلية مناعية تم هنا توفير طريقة لتحضير خلايا مناعية لاستخدامها في العلاج المناعي. في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق على التقديم ل ‎CAR‏ طبقاً للاختراع في خلايا مناعية وتمديد الخلايا
في بعض النماذج؛ يتعلق الاختراع بطريقة لمعالجة خلية مناعية تشتمل: على توفير خلية والتعبير على السطح لتلك الخلية عن ‎CAR‏ كما تم وصفه أعلاه. تم وصف طرق ‎dallas‏ الخلايا ‎cde liad)‏ على سبيل المثال؛ في نشرات للطلبات أرقام 4 . 184741/2014 191128/2014 184744/2014؛ و
184143/2014 والتي تم تضمينها بكاملها كمرجع هنا.في بعض النماذج تشتمل الطريقة على: تحويل خلية باستخدام بولي نيوكليوتيد واحد على الأقل يشفر ‎CAR‏ كما تم وصفه أعلاه؛ و والتعبير عن البولي نيوكليوتيدات في الخلية.
في بعض النماذج؛ تكون البولي نيوكليوتيدات موجودة في نواقل الفيروسة البطيئة للتعبير الثابت في الخلايا.
0 في بعض النماذج؛ يمكن أن تشتمل الطريقة أيضاً على خطوة التعديل الجيني لخلية بواسطة التنشيط لجين تعبير واحد على الأقل؛ على سبيل المثال بدون تحديد؛ لمكون من ‎(TCR‏ ‏ومستهدف خاص بعامل كبت مناعي وجين ‎HLA‏ و/أو بروتين نقطة فحص ‎olin‏ مثل؛ على سبيل المثال» ‎.CTLA-4 (PDCD1‏ ومن خلال تنشيط الجين؛ من المقصود أن يتم التعبير عن الجين محل الاهتمام في صورة بروتين وظيفي. في بعض النماذج, فإن الجين يتم اختياره من
5 المجموعة المكونة من؛ على سبيل المثال؛ بدون حصن ‎TCRB(TCRA‏ كانل ‎CD52¢‏ « 00-165 ؛ و4-ها1© . في بعض النماذج؛ تشتمل الطريقة على إزالة تنشيط واحد أو أكثر من الجينات بواسطة الإدخال في الخلايا لإندوكلياز قطع نادر والذي يتم تثبيطه بشكل انتقائي بواسطة الجين من خلال اختيار انشطار ‎(&.DNA‏ بعض النماذج؛ إن إنزيمات إندوكلياز ‎endonuclease‏ الخاصة بالقطع النادر يمكن أن تكون؛ على سبيل المثال؛ نيوكلياز مرسل
0 مشابه للمنشط ‎transcription activator-like effector nuclease‏ (نيوكلياز ‎(TALE‏ أو إندوكلياز ‎.Cas9 endonuclease‏ في بعض ‎or Sail)‏ يتم استخدام النطاق الحفزي الإضافي بدون إندوكلياز خاص بالقطع النادر لكي يتم تحسين القدرة الخاصة به في تثبيط الجينات المستهدفة. على سبيل ‎(JE‏ فإن النطاق الحفزي يمكن أن يكون عبارة عن إنزيم معالجة طرفية ‎DNA‏ تشتمل الأمثلة غير الحصرية من إنزيمات
المعالجة الطرفية على ‎exonucleases, 3-5' exonucleases, 5-3’ alkaline‏ "5-3 ‎exonucleases, 5’ flap endonucleases, helicases, hosphatase, hydrolases‏ ويوليميراز ‎DNA‏ مستقل عن الصورة الطبيعية. تشتمل الأمثلة غير الحصرية من النطاق الحفزي
على نطاق البروتين أو المشتق الفعال الحفزي من نطاق البروتين المختار من مجموعة مكونة من ‎Human 5‏ ,امعط ‎hExol (EXO1_HUMAN), Yeast Exol (EXO1_YEAST), E. coli‏ ‎TREX2, Mouse TREX1, Human TREX], Bovine TREX], Rat TREX1, TdT‏ ‎(terminal deoxynucleotidyl transferase) Human DNA2, Yeast DNA2‏ ‎.(DNA2_YEAST)‏ في بعض النماذج؛ فإن النطاق الحفزي الإضافي يمكن أن يكون به نشاط إكسونيوكلاز 5-73" وفي بعض النماذج فإن النطاق الحفزي الإضافي يكون عبارة عن ‎TREX‏ ‏0 ويفضل أكثر أن يكون النطاق الحفزي ‎TREX2‏ (الطلب الدولي رقم 058458/2012). في بعض ‎oz Mall‏ فإن النطاق الحفزي يتم تشفيره بواسطة سلسلة منفردة من البولي ببتيد ‎TREX‏ ‏يمكن أن يتم دمج النطاق الحفزي الإضافي في بروتين اندماج أو بروتين خيمري. في بعض النماذج؛ يتم دمج النطاق الحفزي الإضافي باستخدام؛ على سبيل المثال؛ رابط ببتيدي. في بعض النماذج؛ تشتمل الطريقة أيضاً على خطوة إدخال بداخل الخلايا لحمض نووي خارجي المنشاً يشتمل على متوالية واحدة على الأقل مشابهة لجزء من متوالية الحمض النووي المستهدفة بحيث يحدث تفاعل ناتج عودة الارتباط المتجانس بين متوالية الحمض النووي المستهدفة والحمض النووي خارجي المنشاً. في بعض النماذج؛ يشتمل الحمض النووي خارجي المنشاً على ‎en‏ أول وجزه ثاني ‎lly‏ تكون متجانسة بالنسبة ل 5' و 3' من متوالية الحمض النووي المستهدفة؛ على الترتيب. يمكن أن يشتمل الحمض النووي خارجي المنشاً أيضاً على ‎ga‏ ثالث يتم تثبيته بين الجزء 0 الأول ‎ally‏ الثاني والذي لا يشتمل على أي تجانس مع المناطق 5' و 3' من متوالية الحمض النووي المستهدفة. وبعد انشطار متوالية الحمض النووي المستهدفة؛ فإن حادث ناتج عودة الارتباط المتجانس يتم حثه بين متوالية الحمض النووي المستهدفة وحمض نووي خارجي المنشاً. في بعض النماذج فإن المتواليات المتجانسة من حوالي 50 زوج قاعدة؛ تكون أعلى من حوالي 100 زوج قاعدة أو أعلى من حوالي 100 زوج قاعدة أو أعلى من حوالي 200 زوج قاعدة والتي يمكن 5 استخدامها في قالب المانح. يمكن أن يكون الحمض النووي خارجي المنشاً؛ء على سبيل المثال؛
ويدون تحديد من حوالي 200 زوج قاعدة إلى حوالي 6000 زوج قاعدة؛ ويفضل أكثر من حوالي 0 زوج قاعدة إلى حوالي 2000 زوج قاعدة. تكون الصور المتجانسة للحمض النووي المشترك موجودة في مناطق تحيط ‎halls‏ السفلي أو الجزءِ العلوي من موضع الكسر ومتوالية الحمض النووي المراد إدخالها في موضع بين الذراعين.
في بعض النماذج؛ فغن الحمض النووي يشتمل بشكل تتابعي على منطقة أولى من التجانس بالنسبة للمتوالية ‎lef‏ من الانشطار المذكور؛ ومتوالية خاصة بالتنشيط لمستهدف جين تم اختياره من المجموعة المكونة من ‎«CD52 (TCRP «(TCR‏ ومستقبل جلوكورتيكويد ‎glucocorticoid‏ ‎«(GR) receptor‏ دي أوكسي كريتيدين ‎«(dCK) deoxycytidine kinase‏ ويروتين نقطة الفحص المناعية مثل؛ على سبيل المثال؛ بروتين الموت المبرمج -1 ‎(PD-1)‏
‎¢programmed 0681-1 (PD-1) 0‏ و ومنطقة ثانية من التجانس بالنسبة للمتوالية بعد الانشطار. يمكن أن تكون خطوة إدخال البولي نيوكليوتيد عبارة عن خطوة متزامنة أو قبل أو بعد إدخال أو التعبير عن إندوكلياز القطع النادر. وبالاعتماد على موضع متوالية الحمض النووي المستهدفة حيث يحدث الكسرء فإن الحمض النووي خارجي النمو يمكن استخدامه لكي تتم معالجة ‎pal‏ على سبيل المثال؛ عندما يكون الحمض النووي خارجي النمو موجوداً بداخل إطار قراءة
‏5 مفتوح من الجين أو لكي يتم إدخال متواليات جديدة أو جينات محل الاهتمام. يمكن استخدام إدراجات المتوالية التي تستخدم حمض نووي خارجي المنشاً لكي يتم تعديل جين موجود مستهدف من خلال تصحيح استبدال الجين مبادلة الأليل 811616 كمثال غير حصري ؛ أو لكي يتم تتم الزيادة أو النقص المتحكم فيه في التعبير الخاص بالجين المستهدف (مبادلة المعزز كمثال غير حصري) وتصحيح أو استبدال الجين المستهدف. في بعض النماذج؛ فإن عدم تنشيط الجينات
‏0 يمكن اختياره من مجموعة تتكون من ‎CD52 5 TCRBSTCRA‏ و+ا6 3 ‎dCK‏ وبروتينات نقطة الفحص المناعية والتي يمكن إجراؤها عند الموضع الجينومي الدقيق الذي يتم استهدافه بواسطة نيوكلياز ‎TALE‏ محدد؛ حيث يتم تحفيز النيوكلياز ل ‎TALE‏ الخاص المذكور لإندوكلياز وحيث أن الحمض النووي خارجي النمو يشتمل بشكل تتابعي على منطقة على الأقل من المتجانس ومتوالية تعمل على تثبيط نشاط أحد الجينات المستهدفة والذي تم اختياره من مجموعة تتكون من ‎(TCR‏
‏5 6052:1088 :|6 :0014 وبروتينات نقطة الفحص المناعية والتي يتم تكاملها بواسطة ناتج
عودة الارتباط المتجانس. في بعض النماذج؛ فإن الجينات المتعددة يمكن أن تكون متتابعة أو يمكن أن تكون في نفس الزمن غير منشطة من خلال استخدام إنزيمات نيوكلياز ‎TALE‏ متعددة وعلى نحو خاص باستهداف جين محدد والعديد من البولي نيوكليوتيدات المحددة المتنوعة الخاصة بالجين غير المنشط.
في بعض النماذج؛ فإن الطريقة تشتمل على عدم تنشيط واحد أو أكثر من الجينات الإضافية التي تم اختيارها من مجموعة تتكون من 1048:1040 ‎dCKe GR CD52¢‏ ويروتينات نقطة الفحص المناعية. في بعض النماذج فإن عدم تنشيط الجين يمكن أن يتم تحقيقه من خلال الإدخال في الخلايا لإنزيم إندوكلياز قطع واحد على الأقل مثل إندوكلياز القطع النادر والذي يقوم بالتحفيز الخاص في متوالية مستهدفة من الجينوم؛ وعلى نحو اختياري الإدخال بداخل الخلايا لحمض نووي
0 خارجي المنشاً بشكل متتابع ويشتمل على منطقة أولى من التجانس بالنسبة لمتواليات علوية من الانشطار ومتوالية يتم إدراجها في جينوم الخلية ومنطقة ثانية من التجانس بالنسبة للجزء البعدي من الانشطار؛ حيث يقوم الحمض النووي خارجي المنشاً الذي تم إدخاله بتثبيط نشاط الجين ويتكامل على الأقل مع متوالية البولي نيوكليوتيد خارجية المنشاً المشفرة لبروتين ناتج عودة الارتباط واحد على الأقل محل الاهتمام. في بعض النماذج, فإن متوالية البولي نيوكليوتيد خارجية المنشأ
5 يتم تكاملها بداخل الجين المشفر لبروتين تم اختياره من المجموعة المكونة من 1088:7056 ؛ ‎dCKe 02‏ ونقطة الفحص المناعية. في سمة أخرى؛ فإن خطوة التعديل الجيني للخلايا يمكن أن تشتمل على: تعديل الخلايا 1 بواسطة عدم تنشيط جين واحد على الأقل يعبر عن مستهدف خاص بعامل كابت للمناعة؛ وتمديد الخلايا ‎(glial (Sau‏ في وجود العامل الكابت للمناعة. يكون العامل الكابت للمناعة عبارة عن
0 عامل يكبت وظيفة مناعية من خلال واحدة من العديد من آليات التأثير. يمكن أن يقلل العامل الكابت للمناعية من المدى و/أو الشره الخاص بالاستجابة المناعية. تشتمل الأمثلة غير الحصرية من العوامل الكابتة للمناعة على مثبطات كالسينيورين ومستهدفات خاصة بريباميسين؛ ومعيقنات إنترليوكين -2 لسلسلة ‎of‏ ومثبطات خاصة بأيونوسين مونو فوسفات ديهيدروجيناز ومثبطات خاصة بحمض داي هيدروفوليك ‎SUSI)‏ ومركبات كورتيكوستيرويد ومضادات لنواتج الأيض الكابتة
5 لمناعة. تعمل المواد الكابتة للمناعة من السمية الخلوية على تثبيط تخليق ‎DNA‏ يمكن أن تعمل
المواد الأخرى من خلال تنشيط الخلايا 1 أو من خلال تثبيط تنشيط خلايا المساعد. تسمح الطرق الخاصة بالاختراع بمنح مقاومة كابتة للمناعة خاصة بالخلايا ‎T‏ الخاصة بالعلاج المناعي من خلال تنشيط المستهدف الخاص بعامل كابت مناعي في الخلايا آ. وكمثال غير حصري؛ فإن المستهدفات الخاصة بالعامل الكابت للمناعية يمكن أن يكون عبارة عن مستقبل خاص بعامل كابت للمناعة مثل؛ على سبيل المثال وليس الحصر 0052؛ مستقبل جلوكوكورتيكويد ‎(GR)‏
وأعضاء جين عائلة ‎FKBP‏ وأعضاء جين عائلة سيكلو فيلين. في بعض النماذج يشتمل التعديل الجيني من الطريقة على التعبير في الخلايا التي تم توفيرها لتعديل؛ على سبيل المثال؛ من خلال إندوكلياز قطع نادر مثل إندوكلياز القطع النادر الذي يحفز بشكل خاص الانشطار في الجين المستهدف وبالتالي يعمل على تنشيط الجين المستهدف. في
0 بعض النماذج؛ فإن الطريقة الخاصة بالتعديل تشتمل؛ على سبيل المثال لا الحصر على واحدة أو ‎i]‏ من الخطوات التالية: توفير خلية ‎cia T‏ توفيرها من مزرعة خلية أو من عينة دم؛ واختيار الجين في مستهدف التعبير عن الخلية آ الخاصة بعامل كبت مناعي؛ والإدخال في الخلية لإندوكلياز قطع نادر من الخلية ‎T‏ والقادر على التنشيط الانتقائي بواسطة انشطار ‎DNA‏ ويفضل من خلال التكسر مزدوج الضفير للجين المشفر لمستهدف خاص بعامل كبت مناعي وتمديد
5 الخلايا وبشكل اختياري في وجود عامل كبت مناعي. في بعض النماذج؛ تشتمل الطريقة على: توفير خلية آ ‎(Jie‏ تلك التي من المزرعة أو من عينة الدم؛ واختيار الجين في الخلية آ حيث يعبر الجين عن مستهدف خاص بعامل كبت مناعي؛ وتحويل الخلية آ باستخدام حمض نووي يشفر إندوكلياز قطع نادر قادر على التخميد الانتقائي بواسطة انشطار ‎(DNA‏ ويفضل من خلال الكسر الخاص بالجديلة المزدوجة للجين المشفر
0 لمستهدف خاص بعامل كبت مناعي والتعبير عن إنزيمات إندوكلياز قطع نادر في خلايا آ؛ وتمديد الخلايا وبشكل اختياري ي وجود عامل كبت مناعي. في بعض النماذج فإن إنزيم إندوكلياز للقطع النادر يستهدف بشكل خاص 6052 أو 65. في بعض النماذج؛ يقوم الجين المختار للتنشيط على تشفير 0052 ومعالجة الكبت المناعي التي تشتمل على جسم مضاد متوافق مع البشر يستهدف مولد ضد 0052. في بعض النماذج؛ فإن
5 الجين يتم اختياره من مجموعة خاصة بتنشيط ‎GR‏ ومعالجة كابتة مناعية تشتمل على مركب
كورتيكوستيوريد ‎Jie‏ ديكساميثاسون. في بعض النماذج؛ فإن الجين يتم اختياره لتثبيط عضو جين عائلة ‎FKBP‏ أو صورة متغيرة منها ومعالجة كابتة مناعية تشتمل على ‎FK506‏ والتي يمكن أن تكون عبارة عن تاكلوريموس أو فيوجيميسين. في بعض النماذج؛ فإن عائلة عضو الجين من ‎FKBP‏ تكون عبارة عن ‎FKBP12‏ أو صورة متغيرة منها. في بعض النماذج؛ فإن الجين يتم اختياره للتنشيط ويكون ‎Ble‏ عن عضو جين عائلة سيكلو فيلين أو صورة متغيرة منه ومعالجة
كابتة للمناعة من سيكلوسبورين. في بعض النماذج؛ فإن إندوكلياز القطع النادر يمكن أن يكون على سبيل المثال؛ عبارة عن ميجانيوكلياز وإنزيم إصبع زنك أو إندوكلياز ‎TALE‏ في بعض النماذج, فإن إندوكلياز القطع النادر يكون ‎le‏ عن إندوكلياز ‎TALE‏
تم هنا أيضاً توفير طرق خاصة بتعديل الخلايا ‎Ally T‏ تكون مناسبة للعلاج المناعي حيث أن الطرق تشتمل على: التعديل الجيني لخلايا آ بواسطة تنشيط بروتين نقطة فحص مناعية واحدة على الأقل. في بعض النماذج فإن بروتين نقطة الفحص المناعية يكون عبارة عن؛ على سبيل المثال.00-1 و/أو 0-4ا01. في بعض النماذج؛ تكون الطرق الخاصة بالتعديل المناعي للخلية مشتملة على: تعديل الخلايا ‎T‏ من خلال تثبيط بروتين نقطة الفحص المناعية الوحد على
5 الأقل؛ وتمديد الخلايا. تشتمل بروتينات نقطة الفحص المناعية؛ على سبيل المثال لا الحصرء على بروتين الموت المبرمج -1 (00-1 والمعروف أيضاً بأنه ‎PDCD1‏ أو 60279 برقم ‎NM—005018: J gems‏ )؛ ومولد ضد ‎d=‏ سام للخلايا اللمفاوية 7 ‎(CTLA=4)‏ المعروف أيضاً بأنه 00152؛ برقم وصول في بنك الجينات ‎(AF414120.1‏ و1863 (المعروف أيضاً بأنه 3 برقم وصول في بنك الجينات: 002286.5--/01)؛ و7103 (المعروف بأنه
‎HAVCR2 0‏ برقم وصول في بنك الجينات ‎(JX049979.1‏ وهها81 (المعروف أيضاً بأنه 2 برقم وصول ‎¢(NM—181780.3‏ و8755 (المعروف ‎Lad‏ بأنه 00160؛ برقم وصول في بنك الجينات:8541888.1© )؛ ‎TIGIT‏ (المعروف أيضاً ‎VSTM3 wily‏ برقم وصول في بنك الجينات ‎((NM—173799‏ و 87115 (المعروف بأنه ‎«C100rf54‏ المتجانس بالنسبة لجين ‎Vista‏ برقم وصول ‎LAIRT (NM—022153.1‏ (المعروف ‎aly‏ 00305 برقم
‏5 وصول في بنك الجينات ‎((CR542051.1)‏ 51615610 (برقم وصول في بنك الجينات
‎2B4 (AY358337.1‏ (لمعروف أيضاً ‎al‏ 00244 برقم وصول في بنك الجينات ‎NM—‏ ‎sls (001166664. 1‏ يثبط بشكل مباشر ‎DAY‏ المناعية. على سبيل المثال» فإن 6118-4 يكون ‎Ble‏ عن بروتين سطح الخلية تم التعبير ‎die‏ على خلايا 0104 وآ 0108 معينة؛ عندما يتم تعشيقها بواسطة المركبات الترابطية (87-1 و 87-2) وخلايا تعرض مولد الضد؛ وتنشيط الخلية 1 ويتم تثبيط وظيفة المرسل العصبي.
في بعض النماذج, فإن الطريقة المذكورة لتعديل الخلايا تشتمل على الأقل على خطوة واحدة من الخطوات التالية: توفير الخلية 1 مثلما هو الحال مع خلية المزرعة أو من عينة الدم؛ والإدخال بداخل الخلية 1 لإندوكلياز قطع نادر قادر على التثبيط ‎SEY)‏ لواسطة انشطار ‎DNA‏ يفضل أن يكون ذلك من خلال قطع الجديلة المزدوج لجين واحد من بروتين نقطة الفحص المناعي؛
0 وتمديد الخلايا. في بعض النماذج؛ تشتمل الطريقة على: توفير الخلية ‎T‏ مثلما هو الحال من توفيرها من مزرعة الخلية أو من عينة الدم؛ ونقل العدوى للخلية ‎T‏ المذكورة باستخدام الحمض النووي المشفر لإندوكلياز قطع بشكل نادر قادر على التثبيط الانتقائي بواسطة انشطار ‎DNA‏ ‏ويفضل من خلال قطع جديلة مزدوجة خاصة بالجين المشفر لبروتين نقطة الفحص المناعي؛ التعبير عن إندوكلياز قطع نادر في خلايا آ؛ وتمديد الخلايا. في بعض النماذج؛ يقوم إنزيم
5 بإندوكلياز قطع نادر باستهداف جين تم اختياره من المجموعة المكونة من:000-1 ؛ 4حماآن؛ ‎(SIGLEC10 LAIR] 715 (TIGIT «BY55 (BTLA (Tim3 (LAG3‏ 2894 ‎TCR «TCRa‏ بعض النماذج يمكن أن يكون إنزيم إندوكلياز للقطع النادر عبارة عن ميجا نيوكلياز أو إصبع زنك من نيوكلياز ‎TALES)‏ من نيوكلياز. في بعض النماذج فإن إندوكلياز الخاص بالقطع النادر يكون عبارة عن إندوكلياز ‎TALE‏
0 في بعض النماذج, فإن الاختراع الحالي يمكن أن يكون مناسباً بشكل خاص للعلاج المناعي الخيفي. في مثل تلك النماذج؛ فإن الخلايا يمكن أن يتم تعديلها بواسطة طريقة تشتمل على: تثبيط جين واحد على الأقل يشفر مكون من مستقبل الخلية 1 ‎(TCR)‏ في الخلايا 7؛ وتمديد الخلايا 1. في بعض النماذج؛ فإن التعديل الجيني من الطريقة يعتمد على التعبير» في الخلايا التي تم توفيرها لمعالجة؛ إندوكلياز قطع نادر بحيث يقوم الإندوكلياز الخاص بالقطع النادر بالتحفيز الخاص
للانشطار في جين مستهدف واحد وبالتالي تثبيط الجين المستهدف. في بعض النماذ< فإن الطريقة
الخاصة بمعالجة الخلايا تشتمل على خطوة واحدة على الأقل مما يلي: توفير ‎TRY‏ على سبيل المثال من مزرعة خلية أو من عينة دم؛ والإدخال في الخلية آ إندوكلياز القطع النادر القادر على التثبيط الانتقائي بواسطة انشطار ‎DNA‏ ويفضل من خلال الكسر مزدوج الجديلة لجين واحد على الأقل يشفر مكون من مستقبل الخلية ‎(TCR) T‏ وتمديد الخلايا. ي بعض النماذج, تشتمل الطريقة على: توفير الخلية ‎oT‏ على سبيل المثال» من مزرعة الخلية أو من ‎die‏ دم؛ ونقل العدوى للخلية ‎T‏ باستخدام حمض نووي يشفر إندوكلياز قط نادر قادر على التثبيط الانتقائي بواسطة ‎DNA‏ ويفضل من خلال الكسر مزدوج الجديلة عند جين واحد على الأقل يشفر مكون من مستقبل الخلية 1 ‎¢(TCR)T cell receptor‏ والتعبير عن إندوكلياز قطع نادر بداخل خلايا ‎¢T‏ تصنيع خلايا ‎T‏ التي تم نقل العدوى لها والتي لا تعبر عن ‎TCR‏ على سطح 0 الخلية؛ وتمديد الخلايا. في بعض النماذج, فإن إندوكلياز القطع لنادر يمكن أن يكون ‎Ble‏ عن ميجا نيوكلياز أو نيوكلياز إصبع الزنك أو نيوكلياز ‎TALE‏ في بعض النماذج؛ فإن إندوكلياز القطع الدائم يكون عبارة عن نيوكلياز ‎TALE‏ . في بعض النماذج فإن إندوكلياز ‎TALE‏ يتعرف على ‎ashy‏ بشطر متوالية تشفر ‎TCRa‏ أو ‎.TCRB‏ في بعض النماذج فإن ‎TALE‏ يشتمل على متوالية البولي ببتيد التي تم 5 اختيارها من متوالية الحمض الأميني الموضحة في المتوالية بهوية رقم: 218 219 220 1 222 223 224 أو 225. متواليات بولي ببتيد نيوكلياز ‎TALE=:‏ ‎TRAC TO1-L‏ المتكررة ‎LTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGK‏
QALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQA 0
HGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDG
GKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLC
QAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHD
GGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLC
QAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNI
GGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVL
CQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALE TVQALLPVLCQAHGLTPQQVVAIASN
GGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPV
(218 ‏بهوية رقم:‎ Li) LCQAHGLTPQQVVAIASNGGGRPALE 5 ‎TRAC TO1-R‏ المتكررة ‎LTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGK‏ ‎QALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQA‏ ‎HGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGG‏ ‎KQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQ 0
AHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNN
GGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVL
CQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIAS
NIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPV
‎LCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPEQVVAIAS 5
HDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLP
(219 ‏بهوية رقم:‎ dlls) VLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGRPALE ‏المتكررة‎ TRBC_TO1-L
LTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGK
‎QALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQA 0
HGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGG
GKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLC
QAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNI
GGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVL
CQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIAS
HDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPV
LCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIA
SHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLP
(220 ‏بهوية رقم:‎ lls) VLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGRPALE 5 ‏المتكررة‎ TRBC_TO1-R
NPQRSTVWYLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQV
VAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETV
QRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPE
QVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALE 0
TVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLT
PQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQ
ALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAH
GLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGG
KQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQ 5
AHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNN
‏(متوالية بهوية‎ GGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGRPALE )221 ‏رقم:‎ ‏المتكررة‎ TRBC_T02-L
LTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGK 0
QALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQA
HGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGG
KQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQ
AHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNN
GGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLC
QAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASN
NGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPV
LCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIA
SNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLL 5 (222 ‏بهوية رقم:‎ Alls) PVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGRPALE ‏المتكررة‎ TRBC TO2-R
LTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGK
QALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQA
HGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGG 0
KQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQA
HGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDG
GKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLC
QAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASN
GGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPV 5
LCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIA
SNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRL
(223 ‏بهوية رقم:‎ Asie) LPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGRPALE ‏المتكررة‎ CD52_T02-L
LTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGK 0
QALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQA
HGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDG
GKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLC
QAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNI
GGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVL
CQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIAS
HDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPV
LCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIA
SHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLP 5 (224 ‏بهوية رقم:‎ Lll5i) VLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGRPALE ‎CD52_TO2-R‏ المتكررة ‎LTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGK‏ ‎QALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQA 10
HGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDG
GKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLC
QAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNI
GGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVL
‎CQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIAS 15
NGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLP
VLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAI
ASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLL
(225 ‏بهوية رقم:‎ Lg) PVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGRPALE ‏20 في سمة أخرى»؛ يمكن أن تكون خطوة أخرى خاصة بالتعديل الجيني للخلية عبارة عن طريق تمديد خلايا 7 التي بها نقص في 1080 وتشتمل تلك الطريقة على الإدخال بداخل الخلية 17 :70م (المعروف أيضاً بأنه 1040 أولي أو صورة وظيفية متغيرة منه وتمديد الخلايا ويشكل خاص من خلال حث معقد003 . في بعض النماذج؛ فإن الطريقة تشتمل على: أ) نقل الخلايا باستخدام حمض نووي يشفر شظية واحدة على الأقل من 810 التي تدعم التعبير السطحي ل 003؛ ب)
التعبير عن 810 المذكور في الخلايا؛ و ج) ‎(LOA and‏ وبشكل اختياري من خلال حث معقد ‎.CD3‏ ‏تم ‎Lad‏ توفير طرق لتحضير خلايا ‎T‏ لعلاج مناعي يشتمل على خطوات الطريقة التي تم توفيرها هنا لتمديد ‎WAY‏ 1. في بعض النماذج؛ يمكن أن يتم إدخال متوالية البولي نيوكليوتيد 0706 بشكل عشوائي أو عن طريق ناتج عودة الارتباط الجيني. في بعض النماذج» فإن يمكن أن يرتبط الإدراج مع تثبيط نشاط جين ‎TCR‏ ‏يمكن استخدام الصور المتغيرة الوظيفية المختلفة من ‎PT‏ تشير "الصورة المتغيرة الوظيفية" م البولي ببتيد إلى جزيء يكون مشابهاً لأي ببتيد كامل أو شظية منه. تشير 'شظية' من 8016 أو صورة متغيرة وظيفية منه إلى أي مجموعة فرعية من الجزيء والذي يكون عبارة عن ببتيد أقصر 0 من »01 من الطول الكامل. في بعض النماذج فإن 010 من الصور المتغيرة الوظيفية؛ يمكن أ؛ تكون على سبيل ‎(Jia‏ عبارة عن ‎ALS pTa‏ الطول أو ‎le‏ عن طرف © مقطوع من نسخة ‎pTat‏ تفتقر 0710 من الطرف المقطوع إلى النهاية الطرفية ‎C‏ وواحد أو أكثر من الوحدات البنائية. وكأمثلة غير حصرية؛ فإن النسخة 010 المقطوعة من الطرف -© يمكن أن تفتقر للوحدات البنائية 18( 48« 62« 78 92؛ 110 أو 114 من الطرف © من البروتين. يمكن 5 تحضير الصور المتغيرة من متوالية الحمض الأميني من الببتيد بواسطة التطفيرات في ‎DNA‏ ‏والتي تشفر الببتيد. تشتمل مثل تلك الصور المتغيرة الوظيفية» على سبيل ‎oJ‏ على حذوفات أو إدراجات أو استبدالات للوحدات البنائية في متوالية الحمض الأميني. يمكن الوصول لأي توليفة من الحذف أو الإدراج أو الاستبدال عند البنية النهائية بشرط أن البنية النهائية تشتمل على النشاط المطلوب في استعادة محددة من معقد 0103 الوظيفي. في نموذج مفضل؛ يمكن إدخال تطفير 0 واحد على الأقل في نسخ 010 مختلفة كما تم وصفه أعلاه لكي يتم إجراء عملية الديمرة. وكمثال غير حصري؛ فإن الوحدات المتطفرة يمكن أن تكون على الأقل عبارة عن ‎D22AWAGR‏ ؛ ‎R102A (K24A‏ أو 1178 من بروتين 010 أو مواضع تمت محاذاتها معها باستخدام طريقة ‎CLUSTALW‏ على عائلة 0710 أو عضو متجانس. يفضل أن تشتمل 010 أو الصورة المتغيرة منها على الوحدة البنائية المتطفرة 0/46 أو الوحدات البنائية المتطفرة ‎K24A 5 D22A‏ و 5 1178941028 . في بعض النماذج؛ يتم أيضاً دمج 810 المذكور أو الصور المتغيرة منها
مع نطاقات ناقلة للإشارة مثل ‎OX40 4CD28‏ و605١‏ و6027 و (4-188) 060137 و008؛ كأمثلة غير حصرية. يمكن أن يتم دمج النطاق خارج الخلية من 010 أو الصور المتغيرة منه كما تم وصفه هنا أعلاه مع شظية من بروتين ‎Jeg (TCR‏ نحو خاص النطاق عبر الغشاء من نطاق داخل الخلية من ‎TORQ‏ يمكن أن يتم دمج الصور المتغيرة 016 مع النطاق بداخل
الخلية من 1680. في بعض النماذج يمكن دمج نسخ ‎PTO‏ مع النطاق الرابط للمركب الترابطي خارج الخلية. في بعض النماذج؛ يتم دمج 010 أو الصورة المتغيرة الوظيفية منه مع شظية جسم مضاد بسلسلة منفردة ‎(SCFV)‏ التي تشتمل على شظية متغيرة بسلسلة خفيفة وثقيلة من جسم مضاد أحادي النسيلة خاص بمولد ضد مستهدف يتم ربطه مع رابط مرن.
0 يشير المصطلح "خلية ‎T‏ ينقصها ‎"TCR‏ إلى خلية آ والتي تفتقر إلى التعبير عن سلسلة ©1040 وظيفية. يمكن تحقيق ذلك بواسطة وسائل مختلفة في شكل أمثلة غير حصرية من خلال المعالجة الخاصة بالخلية ‎T‏ مثل تلك التي لا يتم التعبير عنها ‎(sb‏ .1050 وظيفي على السطح الخاص به أو بأي معالجة لخلية 1 مثل تلك التي تنتج سلسلة 10540 وظيفية صغيرة على السطح الخاص بها أو من خلال تعديل خلية 1 لكي يتم التعبير عن الصورة المتطفرة أو الصورة
5 المقطوعة من سلسلة ‎TOR‏ يمكن ألا يتم تمديد الخلايا التي بها نقص في 10540 من خلال المعقد ‎.CD3‏ وبالتالي ولكي يتم التغلب على المشكلة والسماح بتكاثر الخلايا التي بها عيوب من ‎<TCRa‏ فإن 010 أو الصورة المتغيرة الوظيفية منها يتم إدخالها في الخلايا وبالتالي استعادة معقد 3 الوظيفي. في بعض ‎oz Sail)‏ فإن الطريقة تشتمل ‎Load‏ على الإدخال في خلايا المذكورة إنزيمات إندوكلياز القاطعة بشكل نادر لخلايا ‎T‏ والتي تكون قادرة على التثبيط الانتقائي لانشطار
‎DNA 0‏ من جين واحد يشفر أحد مكونات مستقبل الخلية 1 ‎(TOR)‏ في بعض النماذج؛ فإن إنزيم إندوكلياز الخاص بالقطع النادر يكون عبارة عن إنزيم إندوكلياز ‎TALE‏ ‏في سمة أخرى فإن ‎WAY‏ المعدلة ل ‎T‏ التي تم الحصول عليها بواسطة الطرق الموصوفة هنا يمكن أن يتم تلامسها مع الأجسام المضادة ثنائية النوعية. على سبيل ‎(Jd)‏ فإن خلايا 1 يمكن ملامستها مع الأجسام المضادة ثنائية ‎due sil)‏ خارج الكائن ‎all‏ قبل الإعطاء للمريض أو في
‏5 الكائن الحي بعد الإعطاء للمريض. يمكن أن تشتمل الأجسام المضادة ثنائية النوعية على اثنين
من المناطق المتغيرة مع خصائص مولد ضد متمايزة والتي تعمل على تسهيل جعل الخلايا التي تمت معالجتها في اقتراب مع مولد الضد المستهدف. وكمثال غير ‎(gran‏ فإن الجسم المضاد ثنائي النوعية يمكن أن يتم توجيهه في مقابل مرقم الورم ومولد الضد الخاص بالخلايا اللمفاوية مثل؛ على سبيل المثال؛ بدون تحديد؛ 003 الذي يكون به احتمالية لإعادة توجيه وتنشيط أي خلايا 1 دوارة في مضادة الأورام. في بعض النماذج؛ فإن البولي نيوكليوتيدات المشفرة للبولي ببتيدات طبقاً للاختراع الحالي يمكن أن تكون عبارة عن ‎MRNA‏ والتي تم إدخالها بشكل مباشر في الخلاياء على سبيل المثال» بواسطة الاستشراد الكهربي. في بعض النماذج؛ يمكن استخدام تقنية 0710010156 لكي يتم جعل الخلايا الحية قابلة للنفاذ لكي يتم توصيل مادة بداخل تلك الخلايا. يمكن تعديل المتغيرات لكي يتم تحديد 0 الظروف الخاصة بالفعالية التي بها نقل عدوى عال مع معدل وفاة عند الحد الأدنى له. تم هنا أيضاً توفير طرق لتحويل الخلايا 7. في بعض النماذج تشتمل الطريقة على: ملامسة الخلية ‎T‏ مع ‎RNA‏ والاستخدام مع الخلية ‎T‏ مع متوالية نبضية خفيفة تتكون من: (أ) نبض كهربي مع مدى فولتية من حوالي 2250 إلى 3000 فولت لكل سنتيمتر؛ (ب) عرض نبضة من 0.1 مللي سيمينز؛ (ج) فاصل نبضة من حوالي 0.2إلى 10 مللي سيمنز بين النبضات الكهربية من 5 الخطوة (أ) و (ب)؛ (د) نبض كهربي مع مدى فولتية من حوالي 2250 إلى 3000 فولت مع عرض نبضة من حوالي 100 مللي سيمينز وفاصل نبضة من حوالي 100 مللي سيمينز بين النبضة الكهريائية من الخطوة (ب) و النبضة الكهربائية الأولى من الخطوة (ج)؛ و (ه) لأربعة نبضات كهربائية مع فولتية من حوالي 325 فولت مع عرض نبضة من حوالي 0.2 ‎(Me‏ سيمينز وفاصل نبضة من 2 مللي سيمينز بين بين كل من 4 نبضات كهربائية. في بعض النماذج؛ 0 تشتمل طريقة لتحويل الخلية 1 على ملامسة الخلية المذكورة 1 مع ‎RNA‏ و استخدام الخلية 1 لمتوالية نبضية خفيفة تشتمل: (أ) نبض كهربي مع فولتية من حوالي ¢2250 2300؛ 2350« 2400 2450 2500 2550 2400« 2450« 2500 2600« 2700 2800« 2900 أو 3000 فولت لكل سنتيمتر؛ )©( عرض نبضة من 0.1 مللي سيمينز؛ )7( وفاصل نبضة من حوالي 0.2« 0.5« 1< 2؛ 3 ¢4 5؛ 6 7 8؛ 9 أو 10 مللي سيمينز بين النبضات الكهربية من الخطوة (أ) و (ب)؛ (د) نبضة كهربائية واحدة مع مدى فولتية من حوالي 2250؛ من 2250
2300« 2350« 3400 450 2500« 2550« 3400 2450 2500 2600 2700« 0؛ 2900 أو 3000 فولت مع عرض نبضة من 100 ‎Ale‏ سيمينز و وفاصل نبضة من 0 مللي سيمينز بين النبضة الكهربائية من الخطوة (ب) و النبضة الكهربائية الأولى من الخطوة (ج)؛ و (ه) 4 نبضات كهربائية مع فولتية من حوالي 325 فولت مع عرض نبضة من حوالي
0.2 مللي سيمينز و فاصل نبضة من حوالي 2 مللي سيمينز بين بين كل من 4 نبضات كهريائية. تم الكشف عن أي قيم تم تضمينها في مدى القيم التي تم وصفها أعلاه في الطلب الحالي. يمكن أ؛ يكون وسط الاستشراد الكهربي ‎Ble‏ عن أي وسط مناسب معروف في المجال. في بعض النماذج؛ فإن وسط الاستشراد الكهربي يكون له موصلية في مدى من السعة من حوالي 1 إلى حوالي 1.0 مللي سيمنز.
0 في بعض النماذج؛ وكما هو في الأمثلة غير الحصرية؛ فإن ‎RNA‏ تشفر إندوكلياز قطع نادر ومونومر من إندوكلياز القطع النادر ‎Jie‏ نيوكلياز ‎TALE‏ نصفي ‎CAR‏ ومكون واحد على الأقل من مستقبل مولد الضد الخيمري متعدد السلسلة و0106 أو الصورة المتغيرة الوظيفية منه أو حمض نووي خارجي المنشاً و/أو نطاق حفزي إضافي. ‎LDA‏ المناعية المعدلة
5 يوفر الاختراع ‎Lad‏ خلايا معدلة تشتمل على أي من البولي نيوكليوتيدات ‎CAR‏ التي تم وصفها هنا. في بعض النماذج؛ فإن ‎CAR‏ يمكن إدخاله في خلية مناعية مثل الجين الاتقالي من خلال ناقل بلازميد. في بعض النماذج؛ يمكن أن يشتمل ناقل البلازميد؛ على سبيل المثال؛ على مرقم اختيار والذي يوفر تحديد و/أو انتقاء الخلايا التي تستقبل الناقل. يمكن أن يتم تخليق بولي ببتيد ‎CAR‏ في الموضع في الخلية بعد إدخال البولي نيوكليوتيدات
0 المشفرة لبولي ببتيد ‎CAR‏ في الخلية. وعلى نحو بديل؛ فإن بولي ببتيدات ‎(Ser CAR‏ أن يتم إتناجها خارج الخلايا ويعد ذلك إدخالها إلى الخلايا. تكون طرق إدخال بنية البولي نيوكليوتيد بداخل الخلايا معروفة في المجال. في بعض النماذج؛ يمكن استخدام طرق نقل العدوى لكي يتم تكامل بنية البولي نيوكليوتيد في جينوم الخلية. في نماذج أخرى؛ يمكن استخدام طرق نقل العدوى العابر لكي يتم التعبير بشكل عابر عن بنية البولي نيوكليوتيد وبنية البولي نيوكليوتيد التي لا يتم
تكاملها بداخل جينوم الخلية. يمكن استخدام نماذج أخرى وطرق يتوسطها الفيروس أخرى. يمكن إدخال البولي نيوكليوتيدات بداخل خلية بواسطة أي وسيلة مناسبة مثل؛ على سبيل المثال؛ النواقل الفيروسية ناتجة عودة الارتباط (على سبيل المثال؛ الفيروسات الارتجاعية؛ الفيروسات الغدية) والجسيمات الشحمية وما شابه ذلك. تشتمل طرق تقل العدوى العابرة» على سبيل المثال لا الحصر على؛ الحقن الدقيق والاستشراد الكهربي أو تفجير الجسيم ‎٠‏ يمكن تضمين البولي نيوكليوتيدات في النواقل مثل نواقل البلازميد» على سبيل المثال؛ أو النواقل الفيروسية. تم هنا أيضاً توفير خلايا معزولة وسلالات خلية تم الحصول عليها بواسطة الطرق الموصوفة أعلاه من الخلايا المعدلة التي تم توفيرها هنا. في بعض النماذج؛ فإن الخلية المعزولة تشتمل على ‎CAR‏ على الأقل كما تم وصفه أعلاه. في بعض النماذج فإن الخلية المعزولة تشتمل على 0 مجموعة من ‎CARS‏ ويشتمل كل ‎CAR‏ على نطاقات رابطة لمركب ترابطي خارج الخلية مختلفة. تم هنا أيضاً توفير خلايا مناعية معزولة تم الحصول عليها طبقاً لأي من الطرق الموصوفة أعلاه. يمكن استخدام أي خلية قادرة للتعبير عن ‎DNAS‏ غير المتجانس لغرض التعبير عن ‎CAR‏ محل الاهتمام. في بعض النماذج؛ فإن الخلية لمناعية تكون عبارة عن الخلية 1. في بعض النماذج يتم اشتقاق الخلية المناعية من؛ على سبيل المثال وليس الحصرء خلية جذعية. يمكن أن تكون الخلايا 5 الجذعية عبارة عن ‎eds WIS‏ لبالغ أو خلايا جذعية من جنين غير بشري وعلى نحو أ:ثر تحديداً خلايا جذعية غير بشرية أو خلايا جذعية لدم الحبل السري أو خلايا سليفة أو خلاليا جذعية لنخاع العظم أو خلايا جذعية متعددة المهام مستحثة أو خلايا جذعية مكتملة النمو أو ‎LDA‏ جذعية مكونة للدم. تكون ‎WAN‏ البشرية التوضيحية عبارة عن ‎WIA‏ +06034. يمكن أن تكون الخلية المعزولة عبارة عن خلية تغضنية أو خلية تغضنية قاتلة أو خلية بدينة أو خلية ‎NK‏ ‏0 أو خلية 8 أو خلية 1 تم اختيارها من المجموعة المكونة من الخلايا اللمفاوية ‎T‏ والخلايا اللمفاوية آ السامة للخلايا أو ‎LAN‏ اللمفاوية آ المنظمة أو الخلايا اللمفاوية ‎T‏ الخاصة بالذاكرة أو الخلايا اللمفاوية آ للمساعد. في بعض النماذج؛ فإن الخلية يمكن اشتقاقها من مجموعة تتكون من ‎WAY‏ ‏اللمفاوية ‎T‏ +604 والخلايا اللمفاوية ‎T‏ +008. وقبل أن يتم التمديد والمعالجة الجينية؛ ‎(Ka‏ الحصول على مصدر الخلايا من الخاضع من خلال العديد من الطرق غير الحصرية . يمكن الحصول على الخلايا من ‎Ade‏ من المصادر غير
الحصرية والتي تشتمل على خلايا نووية أحادية من الدم الطرفي ومن نخاع العظم ومن نسيج عقدة لمفية ومن الحبل السري ومن نسيج الغدة الصعترية ومن نسيج من موضع العدوى أو من ‎Sa‏ ‏الاستسقاء أو من جزءِ الانصباب الجنبي أو من نسيج الطحال ومن الأورام. في بعض النماذج؛ يمكن استخدام أي عدد من سلالات الخلية آ المتاح والمعروف لذوي المهارة في المجال. في بعض النماذج يمكن اشتقاق الخلايا من ‎mile‏ سليم أو من مريبض تم تشخيص أن به سرطان أو
من مريض تم تشخيص أن به عدوى. في بعض النماذج يمكن أن تكون الخلايا عبارة عن جزءِ من مجموعة مختلطة من ‎WAY‏ والتي تقدم خصائص أنماط ظاهرية مختلفة. وتم أيضاً توفير سلالات خلية تم الحصول عليها من الخلية ‎T‏ التي تم نقل العدوى لها طبقاً لأي من الطرق التي تم وصفها أعلاه. تم أيضاً هنا توفير خلايا معدلة مقاومة لمعالجة بالكبت
0 المناعي. في بعض النماذج؛ تشتمل الخلية المعزولة طبقاً للاختراع على بولي نيوكليوتيد يشفر ‎.CAR‏ ‏يمكن أن يتم تنشيط الخلايا المناعية من الاختراع ويمكن تمديدهاء إما قبل أو بعد التعديل الجيني لخلايا آ باستخدام طرق تم وصفها بشكل عام؛ وعلى سبيل المثال وبدون حصر في البراءات في الولايات المتحدة أرقام: ¢6,352,694 6,534,055؛ 6,905,680؛ 6,692,964؛
5 ¢5,858,358 ¢6,887,466 6,905,681؛ ¢7,144,575 ¢7,067,318 7,172,569؟ ¢7,232,566 ¢7,175,843 ¢5,883,223 ¢6,905,874 ¢6,797,514 56,867,041 نشرة طلب البراءة الأمريكي رقم. 20060121005- يمكن أن يتم تحديد الخلايا في لمعمل أو في الكائن الحي. وبصفة عامة فإن الخلايا ‎T‏ من الاختراع يمكن أن يتم تحديدهاء على سبيل المثال؛ من خلال التلامس مع عامل يعمل على حث معقد ‎CD3 TOR‏ وجزيء الحث المشترك على
0 سطح الخلايا ‎T‏ لإنشاء إشارة تنشيط خاصة بالخلية 1. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام المواد الكيميائية ‎Jie‏ أيزو فوسفور كالسيوم ‎A23187‏ فوربول 12-ميريستات و13- أسيتات ‎(PMA)‏ ‏أو راصة دموية نباتية مشابهة لمركبات ليكتين مولدة للتفتل ‎(PHA)‏ لكي يتم إنشاء إشارة تنشيط خاصة بالخلية 1. في بعض النماذج؛ يمكن حث مجموعات الخلية ‎T‏ في المعمل من خلال التلامس مع؛ على سبيل
5 المثال؛ مضاد الجسم المضاد ‎CD3 J‏ أو شظية رابطة ‎algal‏ الضد منها أو جسم مضاد ل ‎CD2‏
مثبط على السطح أو من خلال التلامس مع منشط © كيناز من البروتين (على سبيل المثال؛ بريوستاتين) في ارتباط مع أيزو فوسفور كالسيوم. وبالنسبة للحث المشترك الخاص بجزيء إضافي على سطح الخلايا آ فقد تم استخدام مركب ترابطي يربط الجزيء الإضافي. على سبيل ‎(Jaa‏ ‏يمكن إنشاء الخلايا ‎T‏ مع الجسم المضاد ‎J‏ 003 والجسم المضاد ل ‎CD28‏ تحت ظروف مناسبة للتكاثر الذي تم حثه بالخلايا 1. تشتمل الحالات المناسبة لمزرعة الخلية ‎T‏ على أوساط مناسبة
(على سبيل المثال» وسط من نوع ‎Minimal Essential Media‏ أو وسط ‎RPMI‏ 1460 أو ‎((Lonza) X-Vivo 15‏ التي تشتمل على عوامل ضرورية للتكاثر والإتاحة بما في ذلك المصل (على سبيل المثال» مصل جنين البقر أو مصر بشري) وإنترليوكين -2 (2-ا) وأنسولين» ‎IFN=‏ ‎«GM-CSF (IL-7 (IL-4 «y‏ 10حالء ‎«IL-2‏ 15حااء ‎(TGFp‏ و ‎TNF‏ أو أي ‎sale‏ إضافة
خاصة بنمو الخلايا معروفة لذوي المهارة في المجال. تشتمل مواد الإضافة الأخرى الخاصة بنمو ‎(LDA‏ على سبيل المثال لا الحصر علىء ‎salad)‏ الخافضة للتوتر السطح والبلازمانات وعوامل اختزال ‎N Jie‏ -أسيتيل سيستين و 2- ميركابتو إيثانوا. يمكن أن تشتمل الأوساط على ‎RPMI‏ ‎X-Vivo 10 «F-12 «a= MEM (MEM (DMEM (AIM-V (1640‏ و20 ‎X=Vivo‏ .يتم توفير المحسن الذي به أحماض أمينية مضافة أو بيورفات صوديوم أو فيتامينات إما أن يكون
5 خالياً من المصل أو مزوداً بكمية مناسبة من المصل (أو البلازما) أو مجموعة محددة من الهرمونات و/أو كمية من السيتوكينات الكافية ‎sail‏ وتمديد الخلايا 1. تم تضمين المضادات الحيوية ‎Jie‏ البنسيلين والستريتوميسين في المزارع التجريبية ولكن ليس في مزارع الخلية والتي يتم دمجها بداخل الخاضع. تم الحفاظ على الخلايا المستهدفة تحت الظروف الضرورية لدعم ‎(sail)‏ ‏على سبيل المثال» على سبيل المثال» في درجة حرارة مناسبة ‎lo)‏ سبيل ‎«JB‏ 37 م) وعند جو
0 (على سبيل المثال هواء به 965 من ‎(CO2‏ تقوم الخلايا ‎T‏ التي تم تعريضها لأزمنة حث مختلفة في بعض النماذج؛ يمكن تمديد الخلايا من الاختراع بواسطة الزراعة المشتركة باستخدام نسيج أو خلايا. يمكن تمديد الخلايا في الكائن الحي؛ على سبيل المثال؛ في دم الخاضع بعد إعطاء الخلية في الخاضع.
في بعض ‎oz Sail)‏ فإن الخلية المعزولة طبقاً للاختراع الحالي تشتمل على جين غير منشط واحد تم اختياره من مجموعة تتكون من: ‎(CD52‏ “او ‎«(LAG3 (CTLA-4 (PD-1 «GR‏ ‎sTCRa «HLA 254 (SIGLEC10 (LAIR1 B7HS5 (TIGIT (BY55 (BTLA (Tim3‏ 18 و/أو تعبر عن ‎CAR‏ و ‎CAR‏ من سلسلة متعددة و/أو جين انتقالي من 0160. في بعض النماذج, فإن الخلية المعزولة تشتمل على بولي نيوكليوتيدات تشفر بولي ببتيدات تشتمل على ‎CAR‏ من سلسلة متعددة. في بعض النماذج؛ فإن الخلية المعزولة طبقاً للاختراع الحالي تشتمل على اثنين من الجينات غير المنشطة التي تم اختيارها من المجموعة المكونة من: ‎CD52‏ ‏و ‎(GR‏ 0052 و ‎CDR52 (TCRa‏ و ‎GR (TCR‏ و ‎GR (TCRa‏ و ‎TCRa (TCR‏ و ‎PD-1 (TCRa ;PD-1 (TCR‏ و ‎CTLA-4 (TCR‏ و ‎CTLA-4 (TCRa‏ و ‎(TCRa 5 LAG3 (TCR 0‏ دما و ‎Tim3 (TCR‏ و ‎Tim3 (TCRa‏ و 108 ‎(TCR 3 BTLA (TCRa BTLA‏ 555 و ‎(TCR‏ 8755 و 108 ‎TIGIT‏ و ‎(TCR 4 TIGIT (TCRa‏ 875 و ‎(TCRa‏ 8715 و ‎LAIR] (TCR‏ و ‎«TCRa‏ ‎SIGLEC10 (TCR 4 LAIR]‏ و ‎SIGLECI0 (TCRa‏ و ‎(TCR‏ 284 ور ما انل 4 و ‎ff STCRB‏ والتي تعبر عن ‎CAR (CAR‏ من السلسلة المتعددة والجين الانتقالي ‎PpTa 5‏ في بعض النماذج يتم جعل ‎TOR‏ غير وظيفي في الخلايا طبقاً للاختراع من خلال تثبيط جين © او/أو جين (جينات) ‎TCR gene(s)‏ 800/03 90606. في بعض النماذج؛ يتم توفير الطريقة الخاصة بالحصول على الخلايا المعدلة يتم اشتقاقها من فرد حيث أن الخلايا يمكن أن تقوم ‎SISAL‏ بشكل مستقل فيما يتعلق بمسار إشارة لمعقد قابل للتوافق النسيجي عند الحد الكامل له ‎.(MHC) major histocompatibility complex | 0‏ يمكن الحصول على الخلايا المعدلة والتي تكون متكاثرة بشكل غير مستقل من مسار إشارة ‎MHC‏ والتي يمكن الحصول عليها بواسطة تلك الطريقة وتم تضمينها في مجال الاختراع الحالي. يمكن استخدام الخلايا المعدلة التي تم الكشف عنها هنا لمعالجة مرضى في ‎dala‏ للمعالجة من مرض رفض العضو المزروع من قبل العائل ‎(HYG) Host versus Graft‏ والجزء المزروع في مقابل مرض العائل ‎Graft versus Host‏ ‎(GVHD) 0156888 25‏ وبالتالي وفي مجال الاختراع الحالي تم توفير طريقة لمعالجة مرضى في
‎dala‏ للمعالجة من رفض العائل في مقابل العضو المزروع ‎(HvG) Host versus Graft‏ ومرض العضو المزروع في مقابل مرض العائل ‎(GVHD) Graft versus Host Disease‏ الذي يشتمل على معالجة المريض المذكور من خلال إعطاء المريض المذكورة كمية فعالة من خلايا معدلة تشتمل على ‎TCRa‏ غير منشط و/أو جينات ‎TCRP‏ ‏5 في بعض النماذج؛ فإن الخلايا المناعية تتم معالجتها لكي تكون مقاومة لواحد أو أكثر من عقاقير
العلاج الكيماوي. يمكن أن يكون العلاج الكيميائي؛ على سبيل ‎(Ja‏ عبارة عن نظير نيوكليوتيد بيورين ‎(PNA) purine nucleotide analogue‏ وبالتالي تحضير الخلية المناعية المناسبة لمعالجة السرطان مدمجة مع علاج مناعي تكيفي وعلاج مناعي. تشتمل ‎PNAS‏ التوضيحية؛ على سبيل المثال» على كلوفاريين ‎clofarabine‏ وفلودارابين ‎fludarabine‏ وسيتارابين
‎cytarabine 0‏ بمفردها أو في توليفة. تمت معالجة ‎PNAS‏ بصورة ‎dua‏ بواسطة دي أوكسي سيتيدين كيناز ‎(ACK) deoxycytidine kinase‏ في تراي فوسفات أحادية أو ثنائية أو ثلاثية من ‎[PNA‏ وتقوم صور الفوسفات الثلاثية منها بالتنافس مع ‎Lad ATP‏ يتعلق بتخليق ‎DNA‏ ‏والتأثير على العوامل المساعدة للموت المبرمج ‎LAN‏ والتي تكون عبارة عن مثبطات فعالة خاصة بربداكتاز ريبونيوكليوتيد ‎(RNR) ribonucleotide reductase‏ والذي تم إدخاله في إنتاج تراي
‏5 نيوكليوتيد. تم هنا توفير خلايا ‎CAR-T‏ الخاصة ب ‎EGFRVII‏ التي تشتمل على جين ‎dCK‏ ‏غير المنشط. في بعض النماذج؛ فإن الخلايا المعالجة ب ‎OK‏ قد تم تحضيرها بواسطة نقل العدوى لخلايا 7 باستخدام البولي نيوكليوتيدات المشفرة لنيوكلياز ‎TAL‏ معينة وتم توجيهها في مضادة جينات ‎ACK‏ بواسطة؛ على سبيل ‎(Jha)‏ الاستشراد الكهربي من ‎MRNA‏ تكون خلايا ‎CAR-T‏ الخاصة ب ‎EGFRUVII‏ التي تمت معالجتها ب 0016 مقاومة ل ‎(PNAS‏ بما في ‎«lly‏
‏0 على سبيل ‎(Jia‏ كلوروفارابين و/أو فلودارابين والحفاظ على السمة الخليوة للخلية 7 نحو الخلايا المعبرة عن ‎.EGFRVII‏ في مثال ‎«AT‏ فإن عقار العلاج الكيماوي يكن أن يكون؛ على سبيل المثال» عبارة عن جزيء يستهدف ‎«CD52‏ مثل الجسم المضاد ل 0052 أحادي النسيلة (على سبيل المثال؛ أليمتوزوماب). يكون 0052 عبارة عن بروتين يوجد على سطح ‎LAY‏ اللمفاوية ويمكن أ تكون الأجسام المضادة ل 6052 قد تم حثها بواسطة العلاج الكيماوي وتحلل الخلايا
‏5 المناعية خلال الجسم المضاد والسمية الخلوية المعتمدة على المتمم مما يؤدي لتدمير النسيج
اللمفاوي. تم هنا أيضاً توفير خلايا ‎CAR-T‏ خاصة ب 5658711 التي تشتمل على جين 2 غير منشط. في بعض النماذج؛ فإن ‎LIAN‏ المعالجة ب 01052 يتم تجهيزها من خلال ‎Jas‏ العدوي للخلايا آ باستخدام البولي نيوكليوتيدات المشفرة لنيوكلياز ‎TAL‏ محدد تم توجيهه في مضادة جين ‎«CD52‏ بواسطة؛ على سبيل ‎(Jia‏ الاستشراد الكهربي من ‎MRNA‏ تكون خلايا ‎CAR-T 5‏ الخاصة ب ||ا«2674 المعالة ب 6052 مقاومة بالنسبة لجزيئات 0052؛ بما في ذلك على سبيل المثال؛ أليميتوزوماب والحفاظ على النشاط السام للخلية ‎T‏ نحو الخلايا المعبرة عن 56111 في وجود جزيئات مضادة ل 0052. في بعض النماذج؛ فإن ‎WAN‏ المعزولة أو سلالات الخلية من الاختراع يمكن أن تشتمل على © أو الصورة المتغيرة الوظيفية منها. في بعض النماذج فإن الخلية المعزولة أ, سلالة الخلية 0 يمكن أن يتم تعديلها بشكل جيني بواسطة تثبيط جين 1050. في نماذج ‎(gal‏ فإن خلايا ‎CAR-T‏ تشتمل على بولي نيوكليوتيد يشفر بولي ببتيد خاص بالانتحار؛ مثل؛ على سبيل المثال» ‎ROARS‏ انظر؛ على سبيل المثال؛ الطلب الدولي رقم 12013153391« والذي تم تضمينه كمرجع هنا بكامله. في خلايا 6814-1 التي تشتمل على البولي نيوكليوتيد المشفر لبولي ببتيد انتحار فإن البولي ببتيد الخاص بالانتحار يتم التعبير عنه على سطح خلية ‎.CAR-T‏ في بعض النماذج, فإن البولي ببتيد الخاص بالانتحار يشتمل على متوالية حمض أميني موضح في المتوالية بهوية رقم 226: ‎CPYSNPSLCSGGGGSELPTQGTFSNVSTNVSPAKPTTTACPYSNPSLCS‏ ‎GGGGSP‏ ‎APRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGT‏ ‎CGVLLLS LVITLYCNHRNRRRVCKCPRPW 0‏ (المتوالية بهوية 226). في بعض النماذج؛ فإن البولي ببتيد الخاص بالانتحار يمكن أن يشتمل على ببتيد إشارة عند طرف الأمين. عندما تم التعبير عن البولي ببتيد الخاص بالانتحار عند سطح خلية ‎CAR-T‏ فإن ريط ربتوكسيماب بالقمم اللاصقة من ‎R‏ [أي القمة اللاصقة بواسطة ربتوكسيماب ‎CPYSNPSLC‏ — (المتوالية بهوية رقم 256)] من البولي ببتيد يمكن أن تسبب في تحلل الخلية. وهناك أكثر من
جزيء ربتوكسيماب يمكن ربطه مع البولي ببتيد الذي تم التعبير عنه على سطح الخلية. يمكن أن ترتبط كل قمة لاصقة من “ا من البولي ببتيد مع جزيء منفصل من ربتوكسيماب. يمكن أن يتم حث حذف خلايا ‎CAR-T‏ الخاصة ب 5658/11 في الكائن الحي؛ على سبيل المثال» بواسطة إعطاء ربتوكسيماب للمريض. إن قرار حذف الخلايا التي تم نقل العدوى لها يمكن أن يكون ناتجة من التأثيرات غير المرغوية التي يمكن أن يتم اكتشافها في ‎anal‏ حيث ترجع تلك التأثيرات إلى
الخلايا التي تم نقل العدوى لها؛ متل؛ على سبيل المثال؛ عندما يتم اكتشاف مستويات غير مرغوية من سمية الخلية. في بعض النماذج؛ يمكن أن يشتمل البولي ببتيد الخاص بالانتحار على واحد أو اثنين أو ثلاثة أو أكثر من القمم الرابطة التي يمكن التعرف عليها بواسطة جسم مضاد (على سبيل المثال؛
0 ربتوكسيماب). في بعض النماذج؛ فإن البولي ببتيد الخاص بالانتحار يمكن أن يتم توفيره في خلية ‎CART‏ ‏الخاصة ب ا1ا56587 في البولي ببتيد والذي يتم فصله عن بولي ببتيد يشتمل على ‎CAR‏ ‏بعض النماذج؛ فإن البولي ببتيد الخاص بالانتحار يمكن أن يتم توفيره في شكل خلية ‎CART‏ ‏الخاصة ب 5618/11 في نفس سلسلة البولي ببتيد كما هو الحال مع بولي ببتيد ‎“CAR‏
‎CARs 5‏ المشتملة على بولي ببتيد انتحار فإن البولي ببتيد الخاص بالانتحار يتم توفيره في جزءٍ خارج الخلية من ‎CAR‏ ‏في بولي ببتيد الانتحار المشتمل على ‎CAR‏ فإن البولي ببتيد الخاص بالانتحار يمكن أن يشتمل؛ على سبيل المثال؛ على وحدة أو أكثر من نسخ متوالية الحمض الأميني من القمة اللاصقة التي تم التعرف عليها بواسطة ربتوكسيماب ‎Algal) CPYSNPSLC]‏ بهوية
‏0 «رقم256)]. يمكن أن يوجد البولي ببتيد الخاص بالانتحار على سبيل ‎(Jha)‏ عند مواضع مختلفة من ‎(CAR‏ على سبيل المثال؛ فإن البولي ببتيد الخاص بالانتحار يمكن أن يكون عبارة عن الطرف - لا بالنسبة ل ‎SCFV‏ أو يمكن أن يكون الطرف ‎C‏ بالنسبة ل ‎scFv‏ في ‎CAR‏ ‏بعض النماذج يكون الببتيد الخاص بالانتحار بين 5057 والمنطقة المفصلية من 08. في بعض النماذج يمكن أن يشتمل ‎CAR‏ على أكثر من بولي ببتيد واحد خاص بالانتحار. على سبيل
‏5 المثال؛ يمكن أن يشتمل ‎CAR‏ على طرف ‎N‏ من بولي ببتيد الانتحار بالنسبة ل 5017 والطرف ©
من بولي ببتيد الانتحار بالنسبة ل 50177. تشتمل كل من تلك الببتيدات على نسخة واحدة أو أكثر من القمم اللاصقة التي يتم التعرف عليها بواسطة ربتوكسيماب. على سبيل ‎(Jad)‏ فإن ‎CAR‏ ‏يمكن أن يشتمل على بولي ببتيد انتحار عند موضع الطرف ل8 بالنسبة ل ‎SCFV‏ حيث يشتمل بولي ببتيد الانتحار الأول على نسخة واحدة من القمة اللاصقة التي تم التعرف عليها بواسطة ربتوكسيماب ‎Jog‏ ببتيد انتحار ثاني عند موضع الطرف © من 5057 حيث أن البولي ببتيد الانتحار الثاني يشتمل على اثنين من نسخ القمة اللاصقة التي يتم التعرف عليها بواسطة ريتوكسيماب. تم أيضاً توفر أحماض نووية تشفر ‎CARS‏ خاص ب |6]4711ح الذي يشتمل على متوالية بولي ببتيد خاص بالانتحار في ‎CAR‏ ‏0 في أحد الأمثلة؛ يمكن أن يشتمل بولي ببتيد الانتحار كما هو الحال مع سلسلة البولي ببتيد مثلما هو الحال مع ‎CAR‏ الخاصة ب 5611471 على متوالية تم توفيرها ووصفها هنا في شكل 'متوالية انتحار 42". تشتمل متوالية الانتحار ‎RD‏ على اثنين من النسخ من القمة اللاصقة التي يتم التعرف عليها بواسطة ربتوكسيماب ‎CPYSNPSLC‏ [(المتوالية بهوية رقم 256)]. يمكن أن يطلق على ‎CARs‏ الخاصة ب ‎EGFRVII‏ المذكورة هنا بأنها ‎CARS"‏ 6011-82 ". يوفر 5 الجدول رقم 5 د متواليات حمض أميني من ‎EGFRVII-R2 CARS‏ توضيحية من الاختراع الحالي. في الجدول رقم ‎a5‏ فإن متوالية الببتيد الخاصة بالإشارة/ متوالية الببتيد الأمامية تكون بخط كبير ويتم وضع خط تحت الرابط5© | 56665(4)] (المتوالية بهوية رقم 202)] وتكون متوالية الانتحار ‎RD‏ بخط سميك ويتم ضع خط تحتها. يوفر الجدول رقم 5ه أيضاً متواليات حمض نووية توضيحية تشفر ‎EGFRVIII-R2 CARS‏ توضيحي من الاختراع الحالي. 0 الجدول رقم 5: متواليات حمض أميني من ‎CARS‏ خاص ب ‎EGFRVII‏ التوضيحية مع متوالية الانتحار ‎R2‏ ‏المكونات (بالترتيب؛ من | ‎CAR‏ متوالية الحمض الأميني ‎CAR‏ ‏الطرف ‎-N‏ إلى الطرف ‎(-C‏
14011 | MALPVTALLLPLALLLHAARPQVT «CD8at ‏ببتيد إشارة‎ ~R2| LKESGPVLVKPTETLTLTCTVSG «1 ‏14611(الجدول‎ VH
FSLNNARMGVSWIRQPPGKALE
‏المتوالية بهوية رقم: 15)؛‎
WFAHIFSTDEKSFRTSLRSRLTL
SKDTSKSQVVLTMTNMDPVDTA ‘GS ‏الرابط‎ ‎TYYCARDSSNYEGYFDYWGQGI | sal) 14C11 VL
LVTVSSGGGGSGGGGSGGGGS (16 ‏المتوالية بهوية رقم:‎
GGGGSEIVMTQSPATLSVSPGE
(R2 ‏متوالية الانتحار‎
RATLSCRASQSVSNNLAWYQQK
PGQAPRLLIYGASTRATGVPARF ‏المنطقة المفصلية‎
SGSDSGTEFSLTISSLQSEDFAV «CD8a
YFCQQYKDWPFTFGPGTKVEIK CDS TM
GSGGGGSCPYSNPSLCSGGGG
¢4-1BB ‏نطاق إشارة‎
SCPYSNPSLCSGGGGSTTTPAP : نطاق إشارة 603 زيتا | ‎RPPTPAPTIASQPLSLRPEACRP‏
AAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPL
AGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKL
LYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSC
RFPEEEEGGCELRVKFSRSADA
PAYQQGQNQLYNELNLGRREEY
DVLDKRRGRDPEMGGKPRRKN
PQEGLYNELQKDKMAEAYSEIG
MKGERRRGKGHDGLYQGLSTAT
KDTYDALHMQALPPR
(متوالية بهوية رقم: 248(
32A10- | MALPVTALLLPLALLLHAARPQVT «CD8at ‏ببتيد إشارة‎ ‎LKESGPVLVKPTETLTLTCTVSG‏ | جع ‎Jsal)32A10 VH‏ 1 ‎FSLSNARMGVSWIRQPPGKALE ‏المتوالية بهوية رقم: 11)؛‎ ‎WLAHIFSTDEKSIRRSLRSRLTLS ‎KDTSKSQVVLTMTNMDPVDTAT ‘GS ‏الرابط‎ ‎YFCARDSSNYEGYFDYWGQGTL | 1 ‏32810(الجدول‎ VL
VTVSSGGGGSGGGGSGGGGSG (12 ‏المتوالية بهوية رقم:‎ ‎GGGSEVVMTQSPATLSVSPGER ‎(R2 ‏متوالية الانتحار‎ ‎VTLSCRASQSVSSNFAWYQQRP ‎GQAPRLLLYGATTRATGLPGRFS ‏المنطقة المفصلية‎
GSGSGTENILTISSLQSEDFAIYF «CD8a
CQQYKDWPFTFGPGSKVDIKGS CDS TM
‎GGGGSCPYSNPSLCSGGGGSC ‎¢4-1BB ‏نطاق إشارة‎ ‎PYSNPSLCSGGGGSTTTPAPRP : ‎PTPAPTIASQPLSLRPEACRPAA | tu) CD3 ‏نطاق إشارة‎ ‎GGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAG ‎TCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYI ‎FKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRF ‎PEEEEGGCELRVKFSRSADAPA ‎YQQGQNQLYNELNLGRREEYDV ‎L DKRRGRDPEMGGKPRRKNPQ ‎EGLYNELQKDKMAEAYSEIGMK ‎GERRRGKGHDGLYQGLSTATKD ‎TYDALHMQALPPR‏ (متوالية بهوية رقم: ‎(249
ببتيد إشارة 0080؛ ‎2689-١ MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQ‏
‎LVESWGVLVKPGGSLRLSCAAS‏ دع ‎VH‏ 2689(الجدول 1
‎GFIFNNAWMSWVRQAPGKGLE ‎(41 ‏المتوالية بهوبة رقم:‎
‎WIGRIKSKSDGGTTDYAAPVKDR ‎FTISRDDSKDTLYLQMNGLKTED ‘GS ‏الرابط‎ ‎TAVYFCTTAPGGPFDYWGQGTL | 1 ‏(الجدول‎ 2689 VL ‏المتوالية بهوية رقم: 4(¢ | 11/5566665666658666656/ا‎
‎GGGSDIVLTQSPLSLPVTPGEPA ‎(R2 ‏متوالية الانتحار‎
‎SISCRSSQSLLHRDGFNYLDWFL ‏لية‎ ٠ ‏أل‎ ial ~ 3
‎QKPGQSPQLLIYLASSRASGVPD ‎«CD8a
‎RFSGSDSGTDFTLKISRVEAEDV ‎GVYYCMQALQTPITFGQGTRLEI «CD8a TM ١ 4-1BB ‏نطاق إشارة‎
‎GSGGGGSCPYSNPSLCSGGGG ‎ty CD3 ‏نطاق إشارة‎
‎SCPYSNPSLCSGGGGSTTTPAP 2
‎RPPTPAPTIASQPLSLRPEACRP
‎AAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPL
‎AGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKL
‎LYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSC
‎RFPEEEEGGCELRVKFSRSADA
‎PAYQQGQNQLYNELNLGRREEY
‎DVLDKRRGRDPEMGGKPRRKN
‎PQEGLYNELQKDKMAEAYSEIG
MKGERRRGKGHDGLYQGLSTAT
KDTYDALHMQALPPR
(متوالية بهوية رقم: 250( ببتيد إشارة ‎30D8- | MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQ «CD8at‏ ‎LVESGGGLVKPGGSLRLSCEAS‏ | جع ‎VH‏ 3008(الجدول 1« ‎GFTFSDAWMSWVRQAPGKGLE ‏المتوالية بهوية رقم: 37)؛‎ ‎WVGRIKSKTDGGTTDYVVPLNG ‎RFIISRDDSRNTLYLQLNNLKTED ‘GS ‏الرابط‎ ‎TAVYYCTTVPGSYGYWGQGTLV | 1 ‏2008(الجدول‎ VL
TVSSGGGGSGGGGSGGGGSG (38 ‏المتوالية بهوية رقم:‎ ‎GGGSDIVMTQSPLSLPVTPGEPA ‎(R2 ‏متوالية الانتحار‎ ‎SISCRSSQSLLHNKRNNYLDWFL ‎QKPGQSPQLLIYLASNRASGVPD ‏المنطقة المفصلية‎
RFSGGGSGTDFTLKISRVEAEDV «CD8a
GVYYCMQAQQTPITFGQGTRLEI CDS TM
‎KGSGGGGSCPYSNPSLCSGGG ‎¢4-1BB ‏نطاق إشارة‎ ‎GSCPYSNPSLCSGGGGSTTTPA : ‎PRPPTPAPTIASQPLSLRPEACR | tu; 603 ‏نطاق إشارة‎ ‎PAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAP ‎LAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKK ‎LLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCS ‎CRFPEEEEGGCELRVKFSRSAD ‎APAYQQGQNQLYNELNLGRREE ‎YDVLDKRRGRDPEMGGKPRRK ‎NPQEGLYNELQKDKMAEAYSEI
‎GMKGERRRGKGHDGLYQGLST‏ ‎a5) ATKDTYDALHMQALPPR‏ بهوية رقم: 251( الجدول رقم 5 ه: متوالية الحمض الأميني من ‎CARS‏ الخاصة ب ‎EGFR VIII‏ التوضيحية مع متوالية الانتحار ‎R2‏ ‏الجدول رقم 5: متواليات حمض أميني من ‎CARS‏ خاص ب 56171 التوضيحية مع متوالية الانتحار ‎R2‏ ‏المكونات (بالترتيب؛ من | ‎CAR‏ متوالية الحمض الأميني ‎CAR‏ ‏الطرف لا- إلى الطرف ‎(-C‏ ‏ببتيد إشارة ‎14C11- | MALPVTALLLPLALLLHAAR «CD8at‏ ‎R2 | PQVTLKESGPVLVKPTETLT‏ ‎Js2al)14C11 VH‏ ‎LTCTVSGFSLNNARMGVSW‏ ‏1( المتوالية بهوية رقم: ‎IRQPPGKALEWFAHIFSTDE (15‏ ‎KSFRTSLRSRLTLSKDTSKS‏ ‏الرابط ‎QVVLTMTNMDPVDTATYYC (GS‏ ‎VL‏ 14011 (الجدول | ‎ARDSSNYEGYFDYWGQGIL‏ ‏1« المتوالية بهوية رقم: | ‎VTVSSGGGGSGGGGSGGG‏ ‎GSGGGGSEIVMTQSPATLS (16‏ ‎VSPGERATLSCRASQSVSN‏ ‏متوالية الانتحار ‎(R2‏ ‎NLAWYQQKPGQAPRLLIYG‏ ‏المنطقة المفصلية ‎ASTRATGVPARFSGSDSGT‏ ‎EFSLTISSLQSEDFAVYFCQ ‘CD8at‏ ‎QYKDWPFTFGPGTKVEIKG «CDSo TM‏
نطاق إشارة 4-188؛ | ‎SGGGGSCPYSNPSLCSGG‏
GGSCPYSNPSLCSGGGGS 003 502) ‏نطاق‎ ‎TTTPAPRPPTPAPTIASQPL ‎SLRPEACRPAAGGAVHTRG ‎LDFACDIYIWAPLAGTCGVL ‎LLSLVITLYCKRGRKKLLYIF ‎KQPFMRPVQTTQEEDGCS ‎CRFPEEEEGGCELRVKFSR ‎SADAPAYQQGQNQLYNEL ‎NLGRREEYDVLDKRRGRDP ‎EMGGKPRRKNPQEGLYNE ‎LQKDKMAEAYSEIGMKGER ‎RRGKGHDGLYQGLSTATKD ‎TYDALHMQALPPR ‎(248 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ 30A10-| MALPVTALLLPLALLLHAAR | «CDS ‏إشارة‎ sow
R2 | PQUTLKESGPVLVKPTETLT ‎VH‏ 32810(الجدول ‎LTCTVSGFSLSNARMGVSW‏ ‏1 المتوالية بهوية رقم: ‎IRQPPGKALEWLAHIFSTDE 01
KSIRRSLRSRLTLSKDTSKS
‎QVVLTMTNMDPVDTATYFC (GS ‏الرابط‎ ‎ARDSSNYEGYFDYWGQGT | | ‏[الجدول‎ 22810 VL ‏المتوالية بهوية رقم: ‎LVTVSSGGGGSGGGGSGG‏ ‎GGSGGGGSEVVMTQSPAT (12
LSVSPGERVTLSCRASQSV
SSNFAWYQQRPGQAPRLLL | R2 ‏متوالية الانتحار‎
YGATTRATGLPGRFSGSGS
‎isl ~ 3‏ أل ‎٠‏ لية ‎GTENILTISSLQSEDFAIYEC‏ ‎«CD8a‏ ‎QQYKDWPFTFGPGSKVDIK‏ ‎GSGGGGSCPYSNPSLCSG tCD8a TM‏ نطاق ‎ss)‏ 4-188؛ | ‎GGGSCPYSNPSLCSGGGG‏ ‎STTTPAPRPPTPAPTIASQP‏ ‏نطاق إشارة ‎ty CD3‏ ‎LSLRPEACRPAAGGAVHTR | °‏ ‎GLDFACDIYIWAPLAGTCGV‏ ‎LLLSLVITLYCKRGRKKLLY!I‏ ‎FKQPFMRPVQTTQEEDGC‏ ‎SCRFPEEEEGGCELRVKFS‏ ‎RSADAPAYQQGQNQLYNE‏ ‎LNLGRREEYDVLDKRRGRD‏ ‎PEMGGKPRRKNPQEGLYN‏ ‎ELQKDKMAEAYSEIGMKGE‏ ‎RRRGKGHDGLYQGLSTATK‏ ‎DTYDALHMQAL PPR‏ )45 بهوية رقم: 249( ‎aii‏ إشارة ‎2689-١ MALPVTALLLPLALLLHAAR | ¢CDS8«‏ ‎R2 | PEVQLVESWGVLVKPGGSL‏ ‎VH‏ 2689(الجدول 1( ‎RLSCAASGFIFNNAWMSWY oo‏ المتوالية بهوية رقم: ‎RQAPGKGLEWIGRIKSKSD al‏ ¢ ‎GGTTDYAAPVKDRFTISRD‏
DSKDTLYLQMNGLKTEDTA (GS ‏الرابط‎ ‎VYFCTTAPGGPFDYWGQG (1 ‏(الجدول‎ 2689 VL
TLVTVSSGGGGSGGGGSG
‏المتوالية بهوية رقم:‎
GGGSGGGGSDIVLTQSPLS “2
LPVTPGEPASISCRSSQSLL
HRDGFNYLDWFLQKPGQS | ‘RZ ‏متوالية الانتحار‎
PQLLIYLASSRASGVPDRFS ‏المنطقة المفصلية‎
GSDSGTDFTLKISRVEAEDV ‘CD8a
GVYYCMQALQTPITFGQGT «CDSa TM
RLEIK
¢4-1BB ‏نطاق إشارة‎
GSGGGGSCPYSNPSLCSG
GGGSCPYSNPSLCSGGGG | Ww) CD3 ‏نطاق إشارة‎
STTTPAPRPPTPAPTIASQP
LSLRPEACRPAAGGAVHTR
GLDFACDIYIWAPLAGTCGV
LLLSLVITLYCKRGRKKLLYI
FKQPFMRPVQTTQEEDGC
SCRFPEEEEGGCELRVKFS
RSADAPAYQQGQNQLYNE
LNLGRREEYDVLDKRRGRD
PEMGGKPRRKNPQEGLYN
ELQKDKMAEAYSEIGMKGE
RRRGKGHDGLYQGLSTATK
DTYDALHMQALPPR
(250 ‏(متوالية بهوية رقم:‎
3008-١ MALPVTALLLPLALLLHAAR «CDS ‏ببتيد إشارة‎ ‏جع‎ | PEVQLVESGGGLVKPGGSL «1 ‏3008(الجدول‎ VH
RLSCEASGFTFSDAWMSW
‏المتوالية بهوية رقم:‎
VRQAPGKGLEWVGRIKSKT - ¢
DGGTTDYVVPLNGRFIISRD
DSRNTLYLQLNNLKTEDTAV ‘GS ‏الرابط‎ ‎YYCTTVPGSYGYWGQGTL | 4 ‏3008(الجدول‎ VL
VTVSSGGGGSGGGGSGGG ‏المتوالية بهوية رقم:‎
GSGGGGSDIVMTQSPLSLP (38
VTPGEPASISCRSSQSLLHN
(R2 ‏متوالية الانتحار‎
KRNNYLDWFLQKPGQSPQ
LLIYLASNRASGVPDRFSGG ‏المنطقة المفصلية‎
GSGTDFTLKISRVEAEDVGV «CD8«
YYCMQAQQTPITFGQGTRL «CDSo TM
EIKGSGGGGSCPYSNPSLC
¢4-1BB ‏نطاق إشارة‎
SGGGGSCPYSNPSLCSGG :
GGSTTTPAPRPPTPAPTIAS | ‏نطاق إشارة 603 زيتا‎
QPLSLRPEACRPAAGGAVH
TRGLDFACDIYIWAPLAGTC
GVLLLSLVITLYCKRGRKKLL
YIFKQPFMRPVQTTQEEDG
CSCRFPEEEEGGCELRVKF
SRSADAPAYQQGQNQLYN
ELNLGRREEYDVLDKRRGR
DPEMGGKPRRKNPQEGLY
NELQKDKMAEAYSEIGMKG
ERRRGKGHDGLYQGLSTAT
Alsi) KDTYDALHMQALPPR (25 1 ‏بهوية رقم:‎ ‏التوضيحية مع‎ EGFR VIII ‏الخاصة ب‎ CARS ‏الجدول رقم 5 ه: متوالية الحمض الأميني من‎
R2 suicide sequence ‏متوالية الانتحار‎ 14C11 | ATGGCACTGCCAGTGACCGCCCTGCTGC ‏ببتيد إشارة‎ -R2| TGCCTCTGGCCCTGCTGCTGCACGCAGC «CD8a
CAGACCCCAGGTGACACTGAAGGAGAGC
14611 VH
GGCCCCGTGCTGGTGAAGCCTACAGAGA
1 ‏(الجدول‎ ‎CACTGACCCTGACCTGCACAGTGAGCGG ‏المتوالية بهوية‎
CTTCTCCCTGAACAATGCAAGGATGGGCG 05 ¢ ٠ : : ‏رقم‎ ‎TGTCCTGGATCAGGCAGCCACCTGGCAA ‎GGCCCTGGAGTGGTTCGCCCACATCTTTA| (GS ‏الرابط‎ ‎GCACCGACGAGAAGTCCTTTCGCACATCT | 14011 VL
CTGAGAAGCAGGCTGACCCTGAGCAAGG ‏(الجدول 1؛‎
ATACAAGCAAGTCCCAGGTGGTGCTGACC | ‏المتوالية بهوية‎
ATGACAAACATGGACCCTGTGGATACCGC ‏رقم: 16)؛‎
CACATACTATTGTGCCCGGGACAGCTCCA
‏متوالية‎ ‎ATTACGAGGGCTATTTCGATTACTGGGGC ‎(R22 ‏الانتحار‎ ‎CAGGGCATCCTGGTGACCGTGTCTAGCG ‎GCGGCGGCGGCTCTGGAGGAGGAGGAA ‏المنطقة‎ ‎GCGGAGGAGGAGGATCCGGCGGCGGCG ‏المفصلية‎ ‎GCTCTGAGATCGTGATGACCCAGTCCCCA ‘CD8at
GCCACACTGTCTGTGAGCCCAGGAGAGA
GAGCCACCCTGTCTTGCAGGGCCTCCCA | «CD8x TM
GTCTGTGAGCAACAATCTGGCCTGGTATC ‏نطاق إشارة‎
AGCAGAAGCCTGGCCAGGCCCCAAGGCT 4-8
GCTGATCTACGGAGCAAGCACCAGAGCA
ACAGGAGTGCCTGCAAGGTTCTCCGGATG | DM ‏نطاق‎ ‎TGACAGCGGCACCGAGTTTTCTCTGACAA ‏زيتا‎ 3
TCTCCTCTCTGCAGAGCGAGGACTTCGCC
GTGTATTTTTGTCAGCAGTACAAGGATTG
GCCATTCACCTTTGGCCCCGGCACAAAGG
TGGAGATCAAGGGCTCCGGAGGAGGAGG
ATCCTGCCCCTATTCCAACCCTTCTCTGT
GCAGCGGAGGAGGAGGAAGCTGTCCATA
CTCCAATCCCTCCCTGTGCTCCGGCGGC
GGAGGATCCACCACAACCCCAGCACCTA
GACCACCAACCCCAGCACCAACAATCGCA
TCCCAGCCTCTGTCTCTGCGGCCCGAGG
CATGCAGGCCAGCAGCAGGCGGCGCCGT
GCACACCAGGGGCCTGGACTTTGCCTGC
GATATCTATATCTGGGCACCACTGGCAGG
AACCTGTGGCGTGCTGCTGCTGAGCCTG
GTCATCACCCTGTATTGCAAGCGCGGCCG
GAAGAAGCTGCTGTACATCTTCAAGCAGC
CTTTTATGCGCCCAGTGCAGACAACCCAG
GAGGAGGACGGCTGCTCCTGTCGGTTCC
CTGAAGAGGAGGAGGGAGGATGTGAGCT
GCGCGTGAAGTTTTCCCGGTCTGCCGATG
CCCCAGCCTATCAGCAGGGCCAGAACCA
GCTGTACAACGAGCTGAATCTGGGCCGG
AGAGAGGAGTACGACGTGCTGGATAAGA
GGAGGGGAAGAGATCCCGAGATGGGAGG
CAAGCCTCGGAGAAAGAACCCACAGGAG
GGCCTGTATAATGAGCTGCAGAAGGACAA
GATGGCCGAGGCCTACTCTGAGATCGGC
ATGAAGGGAGAGAGGCGCCGGGGCAAG
GGACACGATGGCCTGTATCAGGGCCTGT
CCACCGCCACAAAGGACACCTACGATGC
CCTGCACATGCAGGCCCTGCCTCCAAGG
TGA
(252 ‏(إمتوالية بهوية رقم:‎ ببتيد إشارة ‎ATGGCACTGCCAGTGACCGCCCTGCTGC‏ 32810 -R2 | TGCCTCTGGCCCTGCTGCTGCACGCAGC «CD8a
CAGACCCCAGGTGACACTGAAGGAGTCC 39A10 VH
GGCCCCGTGCTGGTGAAGCCTACAGAGA
(الجدول 1 المتوالية بهوبة ‎CACTGACCCTGACCTGCACAGTGAGCGG‏
CTTCTCTCTGAGCAACGCAAGGATGGGCG ‏رقم: 11)؛‎
TGTCCTGGATCAGGCAGCCACCTGGCAA
GGCCCTGGAGTGGCTGGCCCACATCTTTT (GS ‏الرابط‎
CCACCGACGAGAAGTCTATCCGGAGAAG | 32A10 VL
CCTGCGCTCCCGGCTGACCCTGAGCAAG 1 ‏(الجدول‎ ‎GATACATCCAAGTCTCAGGTGGTGCTGAC ‎CATGACAAACATGGACCCTGTGGATACCG
CCACATACTTCTGTGCCCGGGACAGCTCC | ‏المتوالية بهوية‎
AATTACGAGGGCTATTTTGATTACTGGGG ‏رقم: 12)؛‎
CCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCTAGC ‏متوالية‎ ‎GGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGAGGA Ro ‏انتحار‎ ‎TCAGGCGGCGGCGGCTCTGGCGGCGGC ‎GGCAGCGAGGTGGTCATGACCCAGTCTC ‏المنطقة‎ ‎CAGCCACACTGAGCGTGTCCCCAGGAGA ‏المفصلية‎ ‎GCGCGTGACCCTGAGCTGCCGGGCCTCT *CD8a
CAGAGCGTGTCCTCTAACTTCGCCTGGTA | 08 TM
TCAGCAGCGGCCCGGACAGGCACCAAGG
نطاق إشارة ‎CTGCTGCTGTACGGAGCAACCACAAGAG‏ ‎CAACAGGCCTGCCTGGCAGGTTTTCCGG 4 1‏ نطاق إشارة | ‎CTCTGGCAGCGGCACCGAGAATATCCTGA‏ ‎CAATCAGCTCCCTGCAGAGCGAGGACTTC tw) CD3‏ ‎GCCATCTATTTTTGTCAGCAGTACAAGGAT‏ ‎TGGCCATTCACCTTTGGCCCCGGCTCCAA‏ ‎GGTGGACATCAAGGGATCCGGAGGAGGA‏ ‎GGATCTTGCCCCTATTCTAACCCTAGCCT‏ ‎GTGCTCCGGAGGAGGAGGATCCTGTCCA‏ ‎TACTCTAATCCATCCCTGTGCAGCGGAGG‏ ‎AGGAGGATCTACCACAACCCCAGCACCTA‏ ‎GACCACCAACCCCAGCACCCACAATCGC‏ ‎CTCTCAGCCTCTGAGCCTGCGCCCAGAG‏ ‎GCATGCAGGCCAGCAGCAGGAGGAGCAG‏ ‎TGCACACCAGGGGCCTGGACTTCGCCTG‏ ‎CGATATCTATATCTGGGCACCACTGGCAG‏
GAACCTGTGGCGTGCTGCTGCTGTCCCT
GGTCATCACCCTGTATTGCAAGAGAGGCA
GGAAGAAGCTGCTGTACATCTTCAAGCAG
CCTTTTATGCGCCCAGTGCAGACAACCCA
GGAGGAGGACGGCTGCAGCTGTCGGTTC
CCTGAAGAGGAGGAGGGCGGCTGTGAGC
TGAGAGTGAAGTTTTCCAGGTCTGCCGAT
GCCCCAGCCTATCAGCAGGGCCAGAATC
AGCTGTACAACGAGCTGAATCTGGGCAG
GCGCGAGGAGTACGACGTGCTGGATAAG
AGGAGAGGACGCGATCCCGAGATGGGAG
GCAAGCCTAGGCGCAAGAACCCACAGGA
GGGCCTGTATAATGAGCTGCAGAAGGACA
AGATGGCCGAGGCCTACTCTGAGATCGG
CATGAAGGGAGAGCGGAGAAGGGGCAAG
GGACACGATGGCCTGTATCAGGGCCTGA
GCACCGCCACAAAGGACACCTACGATGC
CCTGCACATGCAGGCCCTGCCTCCAAGG
TGA
(253 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ 2689-١ ATGGCCCTGCCAGTGACCGCCCTGCTGC ‏ببتيد إشارة‎
R2| TGCCACTGGCCCTGCTGCTGCACGCCGC «CD8a
CAGACCTGAGGTGCAGCTGGTGGAGAGC 2689 VH
TGGGGCGTGCTGGTGAAGCCAGGAGGCT
1 ‏(الجدول‎ ‎CTCTGAGGCTGAGCTGCGCAGCATCCGG
CTTCATCTTTAACAATGCCTGGATGTCCTG | ‏المتوالية بهوية‎
GGTGAGACAGGCACCAGGCAAGGGCCTG (41 ‏رقم:‎ ‎GAGTGGATCGGCAGGATCAAGAGCAAGT ‎¢GS ‏الرايبط‎
CCGACGGAGGAACCACAGATTACGCAGC
ACCCGTGAAGGACCGCTTCACAATCTCTG | 2689 VL
GGGACGATAGCAAGGATACCCTGTATCTG | 1 dsl)
CAGATGAACGGCCTGAAGACAGAGGACA | se ‏المتوالية‎ ‎¢(42 : ‏رقم‎
CCGCCGTGTACTTCTGCACCACAGCCCCA
GGCGGCCCCTTTGATTATTGGGGCCAGG ‏متوالية‎ ‎GCACACTGGTGACCGTGAGCTCCGGAGG | ‏الانتحار 2؛‎
AGGAGGAAGCGGCGGAGGAGGCAGCGG yr
CGGCGGCGGCTCTGGCGGCGGCGGCAG Ll
CGACATCGTGCTGACACAGAGCCCACTGT (CDS
CCCTGCCTGTGACCCCAGGAGAGCCCGE
«CD8a TM
CTCTATCAGCTGTCGCTCTAGCCAGAGCC
TGCTGCACCGGGACGGCTTCAATTACCTG ‏ا‎ lal ‏نطاق‎ ‎GATTGGTTTCTGCAGAAGCCTGGCCAGAG ‏4-8؛‎ ‏لوهتججمعع ته تمت تمدو توه اهدده هه‎ ١ ‏ا‎ ‏نطاق إشارة‎
CTAGAGCATCCGGAGTGCCTGACAGGTTC ‏عه‎ CD ,; CD3
TCCGGATCTGACAGCGGCACAGACTTCAC
CCTGAAGATCTCCCGCGTGGAGGCAGAG
GATGTGGGCGTGTACTATTGCATGCAGGC
CCTGCAGACACCAATCACCTTCGGCCAGG
GCACACGGCTGGAGATCAAGGGATCCGG
AGGAGGAGGATCTTGCCCCTACTCTAACG
CTAGCCTGTGCAGCGGCGGAGGAGGATC
TTGTCCATATTCTAATCCAAGCCTGTGCAG
CGGGGGAGGAGGAAGCACCACAACCCCT
GCACCAAGACCCCCTACACCAGCACCTAC
CATCGCATCCCAGCCACTGTCTCTGCGGC
CCGAGGCATGTAGGCCAGCAGCAGGAGG
AGCAGTGCACACCAGGGGCCTGGACTTT
GCCTGCGATATCTACATCTGGGCACCACT
GGCAGGAACATGTGGCGTGCTGCTGCTG
AGCCTGGTCATCACCCTGTACTGCAAGAG
AGGCAGGAAGAAGCTGCTGTATATCTTCA
AGCAGCCTTTTATGCGCCCAGTGCAGACA
ACCCAGGAGGAGGACGGCTGCTCCTGTA
GGTTCCCAGAAGAGGAGGAGGGAGGATG
TGAGCTGCGCGTGAAGTTTTCCCGGTCTG
CCGATGCACCTGCATACCAGCAGGGACA
GAACCAGCTGTATAACGAGCTGAATCTGG
GCCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCTGGA
TAAGAGGAGGGGACGCGATCCTGAGATG
GGAGGCAAGCCCCGGAGAAAGAACCCTC
AGGAGGGCCTGTACAATGAGCTGCAGAA
GGACAAGATGGCCGAGGCCTATTCCGAG
ATCGGCATGAAGGGAGAGAGGCGCCGGG
GCAAGGGACACGATGGCCTGTACCAGGG
CCTGTCTACAGCCACCAAGGACACCTATG
ATGCCCTGCACATGCAGGCCCTGCCACC
AAGGTGA
(متوالية بهوية رقم : 254( ببتيد إشارة ‎3008-١ ATGGCACTGCCAGTGACAGCCCTGCTGCT‏ 0 0؛ ‎GCCTCTGGCCCTGCTGCTGCACGCAGCC‏ 2+
AGACCAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCCG
30D8 VH
GAGGAGGCCTGGTGAAGCCAGGAGGCTC
1 ‏(الجدول‎
CCTGAGGCTGTCTTGCGAGGCCAGCGGC
‏المتوالية بهوية‎
TTCACCTTTAGCGACGCCTGGATGTCCTG (37 3 . ¢ رقم : :
GGTGAGACAGGCACCAGGCAAGGGCCTG
GAGTGGGTGGGCAGGATCAAGAGCAAGA (G8 ‏الرابط‎ ‎CAGACGGCGGCACCACAGATTACGTGGT 3008 VL
GCCTCTGAACGGCCGGTTCATCATCTCCC ‏(الجدول 1؛‎
GCGACGATTCTCGGAATACCCTGTATCTG ‏المتوالية بهوية‎
CAGCTGAACAATCTGAAGACAGAGGATAC ‏رقم: 38)؛‎
CGCCGTGTACTATTGCACCACAGTGCCTG
‏متوالية‎
GCTCCTACGGCTATTGGGGCCAGGGCAC
¢R2 ‏الانتحار‎
ACTGGTGACCGTGAGCTCCGGCGGLCGGC
GGCTCTGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGA ‏المنطقة‎ ‎GGAGGAAGCGGGGGCGGCGGCTCTGAC ‏المفصلية‎ ‎ATCGTGATGACACAGTCTCCACTGAGCCT «CD8a
GCCAGTGACCCCAGGAGAGCCTGCCTCC «CDSa TM
ATCTCTTGTCGCTCTAGCCAGTCCCTGCT
‏نطاق إشارة‎
GCACAACAAGCGGAACAATTACCTGGATT : «4-1BB
GGTTCCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCC
CCAGCTGCTGATCTATCTGGCCAGCAATA ‏ا‎ ةراغإ‎ lls
GAGCCTCCGGAGTGCCAGACAGGTTCTC tw; 3
TGGAGGAGGAAGCGGAACAGACTTCACC
CTGAAGATCAGCCGCGTGGAGGCAGAGG
ACGTGGGCGTGTACTATTGCATGCAGGCC
CAGCAGACACCCATCACCTTTGGCCAGG
GAACCCGGCTGGAGATCAAGGGCTCCGG
AGGAGGAGGATCCTGCCCTTACTCCAACC
CATCTCTGTGCAGCGGAGGAGGAGGATC
TTGTCCATATTCCAATCCTTCCCTGTGCTC
CGGAGGAGGAGGAAGCACCACAACCCCT
GCACCAAGACCCCCTACACCAGCACCTAC
CATCGCATCCCAGCCTCTGTCTCTGCGGC
CCGAGGCATGTAGGCCAGCAGCAGGCGG
CGCCGTGCACACCAGGGGCCTGGACTTT
GCCTGCGATATCTACATCTGGGCACCACT
GGCAGGAACATGTGGCGTGCTGCTGCTG
TCTCTGGTCATCACCCTGTACTGCAAGAG
AGGCAGGAAGAAGCTGCTGTATATCTTCA
AGCAGCCCTTCATGCGGCCCGTGCAGAC
AACCCAGGAGGAGGACGGCTGCAGCTGT
CGGTTCCCTGAAGAGGAGGAGGGAGGAT
GTGAGCTGCGCGTGAAGTTTAGCCGGTC
CGCCGATGCACCAGCATACCAGCAGGGC
CAGAACCAGCTGTATAACGAGCTGAATCT
GGGCCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCTG
GATAAGAGGAGGGGACGCGATCCTGAGA
TGGGAGGCAAGCCTCGGAGAAAGAACCC
ACAGGAGGGCCTGTACAATGAGCTGCAG
AAGGACAAGATGGCCGAGGCCTATAGCG
AGATCGGCATGAAGGGAGAGAGGCGCCG
GGGCAAGGGACACGATGGCCTGTACCAG
GGCCTGTCCACAGCCACCAAGGACACCT
ATGATGCCCTGCACATGCAGGCCCTGCCA
CCAAGGTGA
(255 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ ‏الاستخدامات العلاجية‎ ‏يمكن استخدام الخلايا المعزولة التي تم الحصول عليها بواسطة الطرق التي تم وصفها أعلاه أقو‎ ‏بواسطة سلالات خلية تم اشتقاقها من الخلايا المعزولة والتي يمكن استخدامها في شكل دواء. في‎ ‏فإن الدواء المذكور يمكن استخدامه لمعالجة سرطان بما في ذلك سرطانات صلبة‎ cz Sail ‏بعض‎ ‎EGFRVIIl ‏وأورام سائلة. في بعض النماذج يمكن أن يكون السرطان عبارة عن سرطان مرتبط ب‎ 5 ‏بما في ذلك على سبيل المثال وليس‎ ((EGFRVII ‏سرطان التعبير عن‎ «Jill ‏سبيل‎ le) ‏الحصرء الورم الأرومي الدبقي (على سبيل المثال؛ الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال)؛ الورم‎ ‏ساركومة دبقية؛ الورم الدبقي قليل التفرع فاقد‎ (WAN ‏النجمي الكشمي؛ ورم أرومي دبقي عملاق‎ ‏التمايز الخلوي؛ ورم بطاني عصبي فاقد للتمايز الخلوي؛ الورم الأرومي الدبقي الفاقد للتمايز‎ ‏الخلوي؛ الورم السرطاني للضفيرة المشيمية؛ ورم دبقي عقدي كشمي؛» ورم الأرومة الصنوبرية؛ ورم‎ 0 ‏الغدة الصنويرية؛ الورم السحائي؛ ورم ظهاري مياليني؛ الورم الأرومي البطاني العصبي؛ ورم‎ ‏أرومي نخاعي؛ ورم الأديم العصبي البدائي فوق الخيمة المخية؛ ورم مسخي غير قياسي/ ورم‎ ‏سرطان الرئة للخلية غير الصغيرة؛ سرطان‎ dilly ‏الورم الدبقي المختلطء سرطان الرأس‎ (sams ‏الثدي؛ سرطان المبيض» سرطان البروستاتاء ورم أرومي نخاعي» سرطان القولون والمستقيم؛‎ ‏سرطان الشرج؛ سرطان عنق الرحم؛ سرطان الكلى؛ سرطان الجلد؛ سرطان البنكرياس؛ سرطان‎ 5
الكبد ‘ سرطان المثانة؛ سرطان المعدة؛ سرطان الغدة الدرقية؛ ورم الظهارة المتوسطة؛ سرطان ‎can‏ الورم اللمفاوي؛ أو سرطان الدم. في بعض النماذج؛ يمكن استخدام الدواء الذي تم وصفه هنا لغرض 1) تثبيط نمو الورم أو تطور في الخاضع الذي له ‎WDA‏ مصابة بورم خبيث وتعبر عن ‎EGFRVII‏ 2) تثبيط انتشار الخلايا الخبيثة التي تعبر عن ‎AEGFRUVII‏ الخاضع؛ و 3) حث تراجع الورم في الخاضع الذي يكون به ‎WIA‏ خبيثة تعبر عن ‎EGFRVIII‏ ‏في بعض النماذج؛ فإن الخلية المعزولة طبقاً للإختراع أو سلالة الخلية المشتقة من الخلايا المعزولة يمكن استخدامها فى تصنيع دواء خاص بمعالجة سرطان فى مريض فى حاجة لذلك. تم أيضاً توفير طرق لمعالجة المرضى. في بعض ‎iz all‏ تشتمل الطريقة على توفير خلايا 0 مناعية من الاختراع للمريض الذي في ‎dala‏ لذلك. في بعض النماذج؛ تشتمل الطريقة على خطوة إعطاء خلية مناعية متحولة من الاختراع للمريض الذي في حاجة لذلك. في بعض النماذج؛ يمكن أن تخضع خلايا ‎T‏ بصورة قوية لتمدد الخلية 1 في المعمل ويمكن أن تكون مقاومة للمدة الزمنية الطويلة الممتدة. يمكن أن تكو طرق الاختراع الحالي عبارة عن طرق لتلطيف المرض أو يمكن أن تكون تلك الطرق 5 عبارة عن طرق علاجية أو وقائية. يمكن أن تكون طريقة الاختراع الحالي عبارة عن ‎on‏ من العلاج المناعي الذاتي أو ‎gia‏ من معالجة مناعية جينية. يكون الاختراع مناسباً بشكل خاص للعلاج المناعي الجيني الخيفي. يمكن تحويل خلايا آ من المانحين إلى خلايا خيفية غير متفاعلة باستخدام بروتوكولات قياسية ويمكن إعادة إنتاجها طبقاً لما هو مطلوب وبالتالي إنتاج خلايا ‎ally CAR-T‏ يمكن إعطاؤها لواحد أو أكثر من المرضى. يمكن جعل علاج الخلية ‎CAR-T‏ ‎Lhe 0‏ في شكل متنج علاجي جاهز للاستخدام. يمكن استخدام الخلايا مع الطرق التي تم الكشف عنها كما تم وصفه؛ على سبيل المثال» في ‎all‏ ‏السابق. يمكن استخدام المعالجة لمعالجة المرضى الذين تم تشخيص أن لديهم؛ على سبيل ‎(Ji)‏ ‏سرطان ‎٠‏ تشتمل السرطانات التى يمكن معالجتهاء على سبيل المثال؛ على السرطانات المتعلقة ب ا(« ]6؛ ‎dads alls‏ على أي سرطانات تم توضيحها أعلاه. تشتمل أنواع السرطانات التي
يمكن معالجتها باستخدام ‎CARS‏ أو الخلايا ‎CAR-T‏ من الاختراع؛ على سبيل المثال لا الحصرء على أورام سائلة معينة وأورام صلبة مثل الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال وسرطان الرأس والرقبة وسرطان خلية الرئة غير الصيغة وسرطان الثدي وسرطان المبيض وسرطان البروستاتا. تم أيضاً تضمين أورام البالغين/ السرطانات وأورام /سرطانات الأطفال.
في بعض النماذج يمكن أن تكون المعالجة في توليفة وع واحد أو أكثر من العلاجات في مضادة سرطان وتم اختيار العلاج من مجموعة م العلاج بالأجسام المضادة أو العلاج بمترافق جسم مضاد وعقار والعلاج الكيماوي والعلاج المستهدف والعلاج بالسيتوكينات والعلاج باللقاح والعلاج بفيروس تحلل الأورام والعلاج بالخلية المتغضنة والعلاج الجيني والعلاج بجسيم في حجم النانو والعلاج الهرموني والاستئصال الجراحي والعلاج الخفيف بالليزر ومجالات معالجة الورم والعلاج بالإشعاع.
0 على سبيل المثال» يمكن إعطاء ‎CARS‏ وخلايا ‎CAR-T‏ من الاختراع إلى مريض في ارتباط مع (على سبيل ‎(Jal)‏ قبل أو على نحو متزامن أو بعد) 1) المعيار الخاص بالرعاية والذي يشتمل على العلاج الإشعاعي والاستئصال الجراحي أو العلاج الكيماوي (على سبيل المثال؛ باستخدام تيموزولوميد؛ بروكاريازين؛ كارميوستين؛ ولوميوستين وفينكريستين؛ إلخ)؛ والعلاج بالجسم المضاد مثل بيفاسيزوماب والعلاج بمضاد مولد مناعي و/أو المجالات التي تستهدف الورم؛ 2) واللقاح
5 ويما في ذلك لقاح ‎¢EGFRVII‏ و3) العلاج بمترافق جسم مضاد-عقار بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصر على المترافقات التي تستهدف عائلة ‎HER‏ من المستقبلات مثل "56+58 و ‎HER2‏ و1553 3 ‎HER4‏ ؛ 4) العلاج المستهدف؛ ‎Jie‏ مثبطات كيناز (على سبيل المثال؛ إيفيروليموس)؛ و5) العلاجات المناعية والتي تشتمل؛ على سبيل المثال لا الحصر على الأجسام المضادة لمضاد ‎PD-1‏ ومضاد ‎PD-L1‏ ومضاد ‎PD-L2‏ ومضاد 4188 ومضاد ‎TIM3‏
0 ومضاد 063ها ومضاد ‎TIGIT‏ ومضاد ‎OX40‏ ومضاد ‎HVEM‏ ومضاد ‎BTLA‏ ومضاد ‎CD40‏ ومضاد ‎CD47‏ ومضاد ‎CSFIR‏ ومضاد ‎CSF‏ ومضاد ‎MARCO‏ ومضاد ‎IL8‏ ‏ومضاد ‎CXCR4‏ والأجسام المضادة لمضاد ‎.CTLA4‏ ‏في بعض النماذج؛ يمكن إعطاء المعالجة للمرضى الخاضعين لمعالجة كابتة للمناعة. وبالفعل فإن الاختراع يفضل أن يعتمد على خلايا أو مجموعة من الخلايا التي تم جعلها مقاومة لعامل كابت
5 للمناع واحد على الأقل ‎Jo)‏ سبيل المثال؛ سيكلو سبورين أو أزاثيويرين أو ميثوتريكسات أو
ميكفينولات 5 ‎((FKS506‏ وذلك ‎dams‏ تنشيط الجين المشفر للمستقبل الخاص بالعامل الكابت للمناعة المذكور. في هذه السمة فإن المعالجة الكابتة المناعية يجب أن تساعد على اختيار وتمدد الخلايا ‎T‏ طبقاً للإختراع بداخل المريض. يمكن أن يتم إجراء إعطاء ‎WAN‏ أو مجموعة من الخلايا طبقاً للاختراع في أي طريقة تقليدية؛ والتي تشتمل على استنشاق الأيروسول أو الحقن أو الهضم أو التسريب أو الغرس أو الزراعة. يمكن إعطاء التركيبات التي تم وصفها هنا إلى المريض
تحت الجلد أو بداخل الجلد أو بداخل الورم أو بداخل القحف أو بداخل العقدة الداخلية أو بداخل البصيلة أو بداخل العضلات أو في الوريد أو من خلال الحقن في النسيج اللمفاوي أو في البربتون. في أحد النماذج» يفضل أن يتم إعطاء تركيبات الخلية من الاختراع بواسطة الحقن في الوريد. في بعض النماذج؛ فإن المعالجة يمكن إعطاؤها للمريض الذي يخضع لنظام تدمير الأنسجة
0 اللمفاوية. إن تدمير عناصر منتظمة مناعية باستخدام عوامل سامة للخلايا أو باستخدام إشعاع الذي يعم الجسم كله يمكن أن يحسن من النشاط لمضاد للورم من ‎CARS‏ وخلايا ‎CAR-T‏ من المريض. على سبيل المثال؛ فإن العامل السام للخلايا في نظام تدمير ‎LAY‏ اللمفاوية يشتمل على سبيل المثال لا الحصر علىء فيودارابين وسيكلو فوسفاميد و/أو أليمتوزوماب. في بعض النماذج فإن إعطاء الخلايا أو مجموعة من الخلايا يمكن أن يشتمل على إعطاء؛ على
5 سبل ‎«JBN‏ حوالي 10 4 إلى 10 9 خلية لكل كجم من وزن الجسم بما في ذلك كل القيم الرقمية من أعداد الخلايا التي في تلك الأمداء. وفي بعض النماذج فإن الإعطاء الخاص بالخلايا أو المجموعة من الخلايا يمكن أن يشتمل على إعطاء حوالي 10 5 إلى 10 6 خلية لكل كجم من وزن الجسم بما في ذلك كل قيم الأعداد السليمة في تلك الأمداء. يمكن إعطاء الخلايا أو مجموعة من الخلايا في واحدة أو أكثر من الجرعات. في بعض النماذج فإن الكمية الفعالة من الخلايا
0 يمكن إعطاؤها في شكل جرعة منفردة. في بعض النماذج فإن الكمية الفعال من الخلايا يمكن إعطاؤها في أكثر من جرعة واحدة على مدى فترة زمنية. يكون تحديد المدى الزمني في مقدور قياس الطبيعي ويعتمد على الحالة الإكلينيكية للمريض. يمكن الحصول على الخلايا أو مجموعات الخلايا من مصدر مثل بنك الدم أو من مانح. وعلى الرغم من أن الاحتياجات الفردية تتنوع فإن تحديد المدى المثالي للكميات الفعالة من نوع خلية معين من مريض معين أو حالات معينة يكون
5 في مقدور الماهر في المجال. تعني الكمية الفعالة عبارة عن كمية توفر فائدة علاجية أو فائدة
وقائية. سوف تكون الجرعة المعطاة معتمدة على العمر والصحة ووزن المتلقي ونوع المعالجة المتزامنة؛ إذا وجدت؛ وتكرار المعالجة وطبيعة التأثير المطلوب. في بعض النماذج؛ يتم إعطاء الكمية الفعالة من الخلايا أو التركيبة المشتملة على تلك الخلايا عن طريق الحقن. في بعض النماذج فإن الإعطاء ‎(Ka‏ أن يكون ‎Ble‏ عن الإعطاء في الوريد. ‎By‏ بعض النماذج فإن الإعطاء يمكن أن يتم إجراؤه بشكل مباشر من خلال الحقن بداخل الورم. الأطقم يوفر الاختراع أيضاً أطقماً لاستخدامها في الطرق الحالية. تشتمل أطقم الاختراع على واحد أو أكثر من الحاويات التي تشتمل على بولي نيوكليوتيد يشفر ‎CAR‏ خاص ب ‎EGFRVII‏ أو الخلية المناعية المعدلة التي تشتمل على البولي نيوكليوتيد المشفر لذ ‎CAR‏ الخاص ب ‎EGFRVII‏ كما تم 0 وصفه هنا وتشتمل الحاوية على تعليمات لاستخدامها طبقاً لي من الطرق الخاصة بالاختراع الذي تم وصفه هنا. وبصفة ‎dale‏ فإن تلك التعليمات تشتمل على وصف إعطاء خلية مناعية تمت معالجتها للمعالجات العلاجية التي تم وصفها أعلاه. تشتمل التعليمات المتعلقة باستخدام الخلية المناعية المعدلة كما تم وصفه هنا بصورة عامة على معلومات تتعلق بالجرعة ونظام إعطاء الجرعة ومسار الإعطاء الخاص بالمعالجة المقصودة. يمكن 5 أن تكون الحاويات عبارة عن حاويات لها وحدات جرعات محددة أو عبوات للمواد السائبة (على سبيل ‎(JB‏ عبوات للجرعات المتعددة) أو بجرعات وحدات فرعية. تكون التعليمات الموجودة في الأطقم الخاص بالاختراع بشكل نمطي في شكل تعليمات مكتوبة على بطاقة أو نشرة داخلية (على سبيل المثال؛ ورقة يتم تضمينها بداخل الطقم) ولكن قد يكون من المقبول وجود تعليمات يمكن قراءتها بواسطة الآلة (على سبيل المثال؛ التعليمات التي يمكن حملها على قرص مغناطيسي أو قرص تخزين ضوئي. تكون أطقم الاختراع الحالي في عبوة مناسبة. تشتمل العبوات المناسبة؛ على سبيل المثال لا الحصرء على القنينات و الزجاجات والمرطبانات العبوات المرنة (على سبيل المثال؛ أكياس مانعة للتسرب من نوع ‎Mylar‏ أو عبوات بلاستيكية) وما شابه ذلك. تم أيضاً استخدام العبوات في توليفة مع وسيلة خاصة باستخدام معين مثل وسيلة استنشاق أو وسيلة إعطاء في الأنف (على سبيل
المثال» وسيلة ترذيذ) أو وسيلة تسربب مثل مضخة دقيقة. يمكن أن يشتمل الطقم على منفذ وصول معقم (على سبيل المثال» حاوية يمكن أن تكون ‎Ble‏ عن كيس محلول خاص بالوريد أو زجاجة لها غطاء قابل للثقب بواسطة إبرة حقن تحت الجلد). يمكن أن تشتمل الحاوية؛ أيضاً على منفذ معقم (على سبيل المثال؛ يمكن أن تكون الحاوية في كيس محلول للإعطاء في الوريد أو من خلال زجاجة لها سدادة قابلة ‎Ell‏ بواسطة إبرة حقن تحت الجلد). يكون هناك عامل فعال واحد على الأقل عبارة عن تركيبة لها جسم مضاد ل ‎[EGFRVII‏ يمكن أن تشتمل الحاوية على عامل فعال علاجي ثاني. يمكن أن توفر الأطقم بشكل اختياري مكونات إضافية مثل المحاليل المنظمة والمعلومات التفسيرية. وبصفة طبيعية فإن الطقم يشتمل على حاوية ومرقم أو نشرة أو نشرات إدراج أو حاوية ما يرتبط 0 بالحاوية. وفيما يتعلق بالتضمين كمراجع هنا لكافة الأغراض فقد تم تضمين محتويات طلب البراءة الأمريكي المؤقت 281,533/62 (والذي تم إيداعه في 21 يناير 2016) و 431,758/62 (الذي تم إيداعه في 8 ديسمبر 2016). الإيداع البيولوجي 5 .تم ‎gla)‏ المواد التوضيحية من الاختراع ‎Mall‏ في مجموعة المزرعة من النوع الأمريكي برقم 1 بجامعة بوليفارد ‎Manassas, Va. 20110-2209, USA‏ في يوم __. بعنوان ناقل ‎dyad‏ وصول في بنك الجينات ‎gy‏ يكون ‎Ble‏ عن بولي نيوكليوتيد ‎jad‏ المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة والناقل ‎(gM‏ يكون له رقم وصول ‎ATCC‏ تحت رقم والذي يكون عبارة عن بولي نيوكليوتيد يشفر منطقة متغيرة لسلسلة ‎dal‏ ‏0 .تم إجراء الإيداع في ظل أحكام اتفاقية بودابست ‎Lad‏ يتعلق بالتعريف الدولي للإيداع للمؤسسات الصغيرة ولغرض إجراءات إعطاء براءة الاختراع والأحكام المنظمة لذلك (اتفاقية بودابست). يؤكد ذلك الحفاظ على المزرعة قابلة للنمو في نظام الإيداع لمدة 30 سنة من تاريخ الإيداع. إن الاختراع المودع سوف يكون متاحاً في ظل ‎ATCC‏ وذلك اتساقاً مع شروط اتفاقية بودابست وما أتفق عليه بين 106 ‎Pfizer,‏ و ‎ATCC‏ حيث تم التأكيد على الإتاحة المستمرة وغخير المشروطة لذرية
المزرعة التي تم إيداعها للعرض العام عند إصدار براءة الاختراع الأمريكية المتعلقة بالموضع وبتم عرضها للنشر العام لأي طلب في الولايات المتحدة أو ‎lh S$‏ براءة أجنبي ‎AT‏ أيهما أسبق مع التأكيد على إتاحة ذرية المزرعة التي يتم تحديدها من خلال مفوض براءات الاختراع والعلامات التجارية في الولايات المتحدة الأمريكية وذلك في ظل القانون الأمريكي رقم 122 § ‎U.S.C.‏ 35 والقواعد المتعلقة بالمفوض بموجبه (بما في ذلك القانون رقم 1.14 5 ‎C.F.R.‏ 37 مع الإشارة بصفة ‎duals‏ إلى 638 ‎OG‏ 6886). إن المتنازل له في الطلب الحالي قد وافق على أنه إذا تم موت مواد المزرعة عند إيداعها أو أنه كان من المفروض إماتتها أو عندما يتم فقدها أو تدميرها عند زراعتها في ظل الظروف الملائمة فيمكن استبدال تلك المواد في الحال وذلك بعد إصدار إشعار بذلك. إن إتاحة المادة التى تم 0 إيداعها لا يعني أن ذلك ‎BY‏ بإجراء الاختراع فيما يتعارض بالحقوق الممنوحة له في ظل أي سلطة أو أي حقوق حكومية استناداً لقوانين البراءات الخاصة بها. تم عرض الأمثلة التالية لغرض التوضيح فقط ولا يتم اعتبارها بأنها محددة لمجال الاختراع بأي طريقة. وبالفعل فإن العديد من التعديلات الخاصة بالاختراع بالإضافة إلى تلك المعروضة والتي تم وصفها هنا سوف تكون واضحة للشخص ذي المهارة في المجال من الوصف السابق وستكون كلها 5 واقعة فى مجال عناصر الحماية اللاحقة. الأمثلة المثال رقم 1: تحديد ألفة الجسم المضاد البشري - القوارض ل 5614711 ناتج عودة الارتباط والخيمري والأجسام المضادة المتوافقة مع البشر يحدد هذا المثال الألفة الخاصة بالأجسام المضادة الخيمرية والأجسام المضادة المتوافقة مع البشر 0 من ‎EGFRVIIl‏ عند 25م و 37م. تم جعل الجسم المضاد ‎(M)‏ من الفئران ‎(EGFRVIIL‏ 01016267 والذي تم إنشاؤه من سلالات الورم الهجين وتم انتساخه بشكل فرعي بداخل نواقل مناسبة فيما يتعلق بالتعبير كما هو الحال مع الأجسام المضادة الخيمرية الفأرية- البشرية. تم تطعيم ‎CDRS‏ من الجسم المضاد من الفئران 17 على الإطار البشري وتم التعبير عنه كما هو الحال مع الجسم المضاد ناتج عودة
الارتباط ‎IgG‏ من 106267. تم تحضير الصور المتغيرة للألفة من 16267 بواسطة إدخال التطفيرات في 00145 من السلاسل الثقيلة والخفيفة. تم قياس ألفات الجسم المضاد الخيمري ل ‎56/١‏ ناتج عودة الارتباط من 06267 والأجسام المضادة 6267" المتوافق مع البشر على مستشعر حيوي من نوع 1200 ‎Biacore™‏ يستخدم رنين البلازمون السطح مجهز ب6] مضاد بشري بدرجة عالية ومقترن بشريحة مستشعر 01/14 ( ‎GE Healthcare Inc.,‏
‎NJ‏ ,ل0150621210/8). تم بعد ذلك إمساك الأجسام المضادة ل ‎EGFRVII‏ من خلال ‎Fe‏ المضادة للبشر. تم بعد ذلك حقن نطاق خارج الخلية من ١١ا4‏ +5 بشري تم عليه وضع علامة هيستيدين -8 في شكل ناتج تحلل عند مجموعات تحلل 10 أضعاف مع تركيز علوي يصل لحوالي 1000 نانو مولار. تم قياس الألفة الخاصة بالأجسام المضادة ل ‎sui EGFRVIIL sas EGFRVII‏ عند
‏0 كل من 25 م و37 م (الجدول رقم 6). لم توضح أي من تلك الأجسام المضادة ارتباط تم اختياره ل 1000 نانو مولار من 8-الهيستيدين الذي تم وضع علامة عليه باستخدام ‎EGFRWE‏ من البروتين من النوع غير المعالج تحت نفس الظروف. في الجدول رقم 6؛ فإن الصور المتغيرة من 176267 يتم وصفها بالإشارة إلى الصورة المتغيرة من السلسلة الثقيلة وبعد ذلك الصورة المتغيرة للسلسلة الخفيفة. على سبيل المثال ؛تشير نسيلة الجسم
‏5 المضاد '06267-8©/16 " إلى نسيلة 6267" التي تشتمل على الصورة المتغيرة من ‎"EQ‏ ‏في السلسلة الثقيلة (والتي يطلق عليها هنا أيضاً بأنها 6267-80 ") والصور المتغيرة من " 6" في السلسلة الخفيفة ‎ll)‏ يطلق عليها هنا بأنها "166267-16 '). تم توفير متواليات الحمض الأميني من السلسلة الثقيلة والسلسلة الخفيفة في الجدول رقم 2. وأيضاً وفي الطلب الحالي فيمكن أن تتم الإشارة إلى الصورة المتغيرة 16267 مع أي من الصور المتنوعة من السلسلة
‏0 الثقيلة أو السلسلة الخفيفة التي يتم كتابتها أولا-على سبيل المثال» ‎h62GT-EQ/LE"‏ "5" ‎h62GT-L6/EQ‏ " تتم الإشارة إلى الجسم المضاد بأنه يشتمل على ‎h62GT-EQ‏ من السلسلة الثقيلة والسلسلة الخفيفة 6ا-166267. الجدول رقم 6:
الجسم ‎KD‏ ‏المضاد ‎sofl)ka|‏ | »ا (1/ ‎KD|‏ (نانو | ‎ka‏ (1/مولار | 8» (1/ | انو لار ثانية) | الثانية) مولار) . | ثانية) الثانية) | مولار) ‎1.70E| 8.00E+0 6.40E- | 7.30E+‏ .207 ‎m62G7‏ 88.7 05 02 5 01- 0 ‎7.40E| 6.60E+0 1.00E- | 2.40E+ | h62G7-‏ |.112 43.8 ‎EQ/L6‏ |05 02 5 02- 8 ‎h62G7-‏ ‎6.90E| 3.70E+0 1.20E- | 2.00E+‏ |.185 ‎EQ/L1-‏ 59.9 05 05 5 02- 8 ‎DV‏ ‎h62G7-‏ ‎1.00E| 6.60E+0 2.00E- | 1.80E+‏ | 1539 ‎H14/L1-‏ 1087.9 04 02 4 01- .6 ‎DV‏ ‎6.80E| 4.30E+0 1.30E- | 1.30E+ | h62G7-‏ | 1583 992.2 6 | 04 02 4 02- .3 المثال رقم 2: تحديد الألفة الخاص بالأجسام المضادة البشرية ل ‎EGFRVII‏ ‏يوضح المثال الحالي ألفة الأجسام المضادة ل البشرية المتعددة ‎EGFRVII‏ عند 37 م. لكي يتم إنتاج الأجسام المضادة في مقابل ‎EGFRVII‏ فإن الفئران التي تمت معالجتها من 0 المعالجة بالجين ‎(Ablexis LLC, San Francisco, CA)‏ يتم تحصينها باستخدام نموذج بديل من سلالة خلية خاصة بالورم الدبقي للجرذان مثبتة ببارافورمالديهيد تعبر عن ‎American Type Culture Collection, ( EGFRUVIIl, F98-npEGFRuvIII‏
‎(Manassas, VA‏ والببتيدات (المتوالية بهوية رقم 227: ‎(CGSGSGLEEKKGNYVVTDH‏ ‏والتي تم توجيهها إلى منطقة مرتبطة في |(|/:4ا61. تم إنتاج الورم الهجين باستخدام تقنيات قياسية. لكى يتم تحديد ألفة الارتباط والخاصة الخاصة بالأورام المذكور ل ١اا«56]14 ‎Ol‏ ‏الأجسام المضادة في المواد الطافية في المزرعة يتم الإمساك بها بواسطة ‎Fo‏ مضاد للفئران يستخدم مستشعر حيوي 1200 ‎Biacore™‏ مزود بمضاد ‎FC‏ فأري مقترن بشرائح مستشعر ‎(Biacore™ AB, Uppsala, Sweden — now GE Healthcare) 4‏ .3 بعد ذلك حقن النطاق خارج الخلية ‎EGFRUVINNY‏ البشري المعلم ب 8-أحادي الوحدات في شكل ناتج حقن عند سلاسل التخفيف لمدة 10 أضعاف بداية مع التركيز العلوي ل 1000 نانو مولار. تم قياس الألفة الخاصة بالأجسام المضادة ل ‎565871١١‏ نحو ‎EGFRVII‏ عند 37 م (الجدول رقم 7). لم 0 توضح أي من الأجسام المضادة الخاصة بالورم الهجين أي ارتباط قابل للاكتشاف بالنسبة ل 0 نانو مولار من بروتين غير معالج ناتج عودة الارتباط ‎alae‏ بالهيستيدين -8 من ‎EGFRwt‏ تحت نفس ظروف الاختبار. الجدول رقم 7 ‎EGFRVIII Lig)‏ عند 37 م
/1) kd ‏(نانو‎ KD
مولار) الثانية) ‎ka‏ ) 1 إمولار ثانية) الجسم المضاد
4269 6.88E+04 | 5.63E-04
32A10 6.54E+04 | 6.26E-04 oo
2161 6.66E+04 | 6.32E-04
49811 7.64E+04 | 6.95E-04
46E10 5.97E+04 | 7.16E-04
12H6 5.93E+04 | 7.33E-04
‎19A9 5.58E+04 | 1.04E-03 18.6‏ الجدول رقم 3: خاصية الارتباط الخاصة بالأجسام المضادة ل ‎EGFRVI‏ بالنسبة لسلالات الخلية المعبرة عن |١ا5617‏ من خلال قياس التدفق الخلوي يوضح هذا المثال خاصية الارتباط الخاصة بالخلية من الأجسام المضادة ل ‎EGFRVII‏ بالنسبة للخلايا المعبرة عن ‎EGFRVII‏
لكي يتم اختبار خاصية الربط الخاصة بالخلية من الأجسام المضادة ل ‎EGFRVI‏ التي تم ‎ads‏ ‏من فثران ‎(AlivaMab‏ تم الحصول على ثلاثة من سلالات خلية الورم الدبقي الجرذي وسلالة خلية السرطان البشري التي تم استخدامها: ‎FOB‏ (لا يعبر عن أي صورة من ‎EGFR‏ بشري)؛ ‎FO8-EGFRwt‏ (يعبر عن النوع غير المعالج من ‎FO8-NpEGFRVII (EGFR‏ (يعبر عن الا/4ا]©ع) ‎A431,‏ (سلالة خلية ورم سرطاني على البشرة مع التعبير المغفرط عن ‎EGFR‏ ‏غير المعالج) من معامل ‎.(Manassas, VA) American Type Culture Collection‏ بالنسبة لتبقيع الخلية تمت حضانة 500000 خلية باستخدام 50 ميكرو لتر من المواد الطافية من الورم الجين لمدة 45 دقيقة عند 4 م وتم الغسل مع محلول منظم خاص بالارتباط ( 858©(محلول ملحي منظم من الفوسفات) +0.5 96 من ‎BSA‏ (ألبومين مصل بقري))؛ يلي ذلك الحضانة 0 باستخدام جسم مضاد ثانيو خاص ب ‎FC‏ مضاد للفئران مأخوذ من الماعز مترافق ‎FITC‏ لجسم مضاد ثانوي من معامل ‎West Grove, ) Jackson ImmunoResearch Laboratories‏ ‎(PA‏ أوضح الجدولان 8 و 8ب متوسط كثافات التألق ‎(MFI)‏ من الأجسام المضادة ل ااا ]© (باستثناء النسيلة 2065( على سلالة خلية معبرة عن ‎EGFRVII‏ والتي تكون بها 0 أضعاف على الأقل أعلى ويها سلالات خلية لم يتم التعبير عنها. يوضح الشكل رقم 1أ؛ ‎Gl‏ ‎zls 5‏ أمثلة خاصة بمخططات ربط ‎FACS‏ من ثلاثة نسائل ‎EGFRUVIIE‏ والتي تم انتساخها والتعبير عنها في شكل أجسام مضادة ناتجة عودة الارتباط من 1961 بشري؛ 4269 (الشكل رقم ‎Jill) 32A10 0‏ رقم 1[ب) و 32565 (الشكل رقم 1ج) وثلاثة من سلالات الخلية 958. الجدول رقم 18 ‎A431 FO8-‏ 0 ل الجسم % % % % ‎Ab‏ ثاني 2 0.4 ‎TH‏
- ‏مضاد‎ ‏ا.100‎ 4 532 99.4 98.3 | 9608 0.5] 163 wt) EGFR 0 0 9 (vill ‏و‎ ‎0.3 538 324 42G9 98.5 7 1.6 185 0.41 159 0.2 531 334 32A10 98.3 9 1.4 185 0.5] 159 0.5] 555 310 21E11 98.5 5 1.3 184 0.3] 159 599 298 49B11 98.5 0 1.3 185 156 0.5 560 298 46E10 98.7 6 1.6 187 0.41 158 569 344 12H6 98.3 5 1.9 188 0.5] 157 1.0 578 310 19A9 98.1 0 1.6 168 0.5] 158 1.2 589 339 11B11 98.2 1 1.7 187 161 1.1 603 310 21E7 98.5 5 1.3 184 0.3] 159
0.7] 8 341 20B9 98.3] 8| 1.8] 189| 0.3] 157 571 274 1282 97.9 ‏ا5ز1 أو‎ 185| 0.4] 156 1.1] 2 328 11F10 98.0] 3| 1.6| 187 0.5155 0.7 6 335 17G11 98.1] 7| 1.5| 184 157 0.4] 1 282 2905 ‏از أو ا|7.9‎ 185] 0.3] 5 580 321 14C11 98.2 3| 1.3] 185| 0.4] 157 <8 ‏الجدول‎ ‎FOg- A431
FO8 | F98-EGFRwt EGFRuVIII ‏الجسم‎ % % % % ‏المضاد‎ | 1051١ sd | MFI ‏إيجابي‎ | 1081١ ‏إيجابي‎ | MFI] ‏إيجابي‎ ‎Ab 185] 7
La 6) 235) 0.2] 252] 0.2] 322| 3 582 444 | 100. — ‏مضاد‎ ‎3 245| 0.3] 6857) 97.2 99.4
EGFR 7 931 0
‎wt)‏ و ‎(vill‏ ‏6 ا302 397 ‎20E12‏ ‏9 |6 |3.4 | 348 381 0 ]391 463 124 ‎20G5‏ ‏98.5 |9 ]12.6 |1070 16.8 |8 7 | 276 540 ‎26B9‏ ‏6 5 3 298 4.1 ]310 1.3 |269 516 ‎30D8‏ ‏98.6 |5 ]1.7 280 4.0 |206 2 ]271 373 ‎32G8‏ ‏6 ]4 1.66 301 ]49 ]329 1 2941 412 ‎34E7‏ ‏5 |8 4.0 371 485 أوضحت تلك النتائج ‎duals‏ الارتباط الخاصة بالأجسام المضادة ل ‎EGFRVIIE‏ للخلية التي تعبر عن ‎.EGFRuvIIl‏ ‏المثال رقم 4: تحديد الألفة الخاصة بالأجسام المضادة البشرية الكاملة من ‎EGFRVII‏ من مكتبة الملتهمة يحدد هذا المثال ‎all‏ العديد من الأجسام المضادة ل |568711 البشرية عند 25 م. تم تتالي الأجسام المضادة ل 56174711 تم نسخها بشكل فرعي في نواقل مناسبة للتعبير في شكل أجسام مضادة ل ‎IGG]‏ بشرية ناتجة عودة الارتباط. تم قياس ألفات الأجسام المضادة عند 25 م (الجدول
رقم 9) على مستشعر حيوي من نوع 1200 ‎Biacore™‏ برنين البلازمون السطحي المزود بشريحة مستشعر ‎CM4‏ مقترنة ب ‎FC‏ مضاد للبشر ) ‎GE Healthcare Inc., Piscataway,‏ ‎(NJ‏ تم التقاط الأجسام المضادة ل |5611 بواسطة ‎Fe‏ بشري. تم بعد ذلك حقن نطاق خارج الخلية من ||ا«56]14 بشري معلم بهيستيدين -8 في شكل ناتج تحلل مع تخفيفات لعشرة أضعاف بدءاً من 1000 نانو مولار. ومن بين الاثنين من الأجسام المضادة هناك فقط ‎C6‏ الذي ظهر أنه ضعيف جداً ولكن كان مرتبطاً بشكل قابل للإكتشاف مع 1000 نانو مولار من ‎EGFRwt‏ من بروتين من النوع غير المعالج ناتج عودة ‎J‏ لارتباط المعلم بهيستيدين -8 عند 225 الجدول رقم 9 ارتباط ‎EGFRVIII‏ عند 25 م ‎KD‏ (نانو مولار) ‎kd‏ (1/ الثانية) ‎ka‏ )1 إمولار ثانية) الجسم المضاد ‎2.08E+04 | 1.41E-02 677.9‏ ‎1.68E+04 | 8.94E-03 532.1‏ المثال رقم 5 : تحديد ا لألفة الخاصة بسلسلة منفردة ناتجة عودة ا لارتباط ‎Fv‏ تمت صياغتها من الأجسام المضادة ل ‎EGFRVIII‏ ‏يحدد هذا المثال الألفة الخاصة بالعديد من السلسلة المنفردة لناتج عودة الارتباط ل ‎FV‏ التي تمت صياغتها فى الأجسام المضادة ل 5684711 عند 37 م. لكي يتم تحويل الجسم المضاد التقليدي على سلسلة منفردة من شظية ‎(Fv (scFv)‏ فإن النطاق 5 المتغير للسلسلة الثقيلة والنطاق المتغير للسلسلة الخفيفة يتم ريطهما معاً من خلال الرابط 4 2) (المتوالية بهوية رقم 202). يتم بعد ذلك دمج شظية 5071 مع جزء ‎IgG] FC‏ بشري لكي يتم تسهيل التعبير ناتج عودة الارتباط والتنقية. تم قياس ألفات بروتينات الاندماج ‎scFv-Fc‏ والتي تم قياسها عند 37 م على مستشعر حيوي 1200 ‎Biacore™‏ برنين البلازمون
السطحي المزود بشريحة مستشعر ‎CMA‏ الذي تم إقرانها مع © المضاد البشري ( ‎GE‏ ‎(Healthcare Inc., Piscataway, NJ‏ كما تم وصفه هنا أعلاه ‎٠‏ تم الحصول على بروتينات ‎scFv-Fc‏ بواسطة ‎Fe‏ مضادة للبشر. تم بعد ذلك حقن نطاق خارج الخلية من ‎EGFRVII‏ ‏البشري المعلم بهيستيدين -8 في شكل ناتج تحليل عند 10 أضعاف من التخفيفات بدءاً من 000 1 نانو مولار . يوضح الجدول رقم 0 1 بروتينات اندماج تمت إعادة تشكيلها من ‎scFv‏ التي تحتفظ بالارتباط مع ‎(EGFRVII‏ وتلك الخاصة بالألفات الخاصة بالبروتينات 5017-10 في كل من ‎xe) HL‏ النطاق المتغير للسلسلة الثقيلة وعند الطرف ‎LH (N‏ (مع نطاق متغير لسلسلة خفيفة عند الطرف لا ) وقد تمت مقارنة تلك الاتجاهات بالأجزاء العكسية التقليدية للجسم المضاد التى تم توضيحها ي الجداول 6 7 و9. تم اختبار تلك البروتينات ‎Lad‏ فيما يتعلق ب ‎SCFV=FC‏ ‏10 للارتباط مع 1000 نانو مولار من بروتين من نوع غير معالج ناتج عودة ‎J‏ لارتباط معلم بهيستيدين -8 من ‎EGFRWE‏ عند 25 م؛ ولكن لم يتم لأي منها توضيح ‎Ball‏ الهام. الجدول رقم 10: ‎EGFRVIII‏ مرتبط عند 37 م ‎i) KD‏ مولار) ‎kd‏ (1/ الثانية) ‎ka‏ )1 /مولار ثانية) | بروتين ‎scFv-Fc‏ ‎h62G7-L6/EQ 7.5E+05 7.6E-02 100.9‏ ‎C6.HL 1.9E+04 2.0E-02| 1063.8‏ ‎14C11.HL 4.2E+04 4.3E-03 104.3‏ ‎14C11.LH 4.8E+04 6.5E-03 136.0‏ ‎20B9.HL 2.4E+04 1.8E-03‏ ‎20B9.LH 3.0E+04 2.5E-03‏
‎4.7E+04 1.2E-03 24.5‏ 32810.11 ‎30A10.LH 4.1E+04 1.9E-03‏ ‎١ > : | : " ] 78‏ ٍ 9 | ’ "ع ’ | ’ ‎er‏ ‎5.7E+04 4.0E-02| 704.9‏ ‎6.9E+04 3.4E-02| 494.2‏ ‎2.3E+05 5.3E-02| 224.6‏ ‎1.1E+05 3.8E-02| 348.6‏ ‎2.1E+04 1.9E-02| 893.7‏ 20612.11 ‎20E12.LH 1.6E+04 1.5E-02| 932.5‏ ‎8.7E+03 1.3E-02| 1490.0‏ المثال رقم 6 : إنتاج واكتشاف خلايا ‎T‏ لمستقبل مولد الخيمري ‎(CAR)‏ الخاصة ب ‎EGFRVIII‏ ‏يحدد هذا المثال التعبير وخاصية الربط لمولد الضد في خلايا 7 ‎CAR‏ الخاصة ب ‎[EGFRVIIl‏ ‏تمت إذابة ‎PBMC‏ من مانحين أصحاء التي تم توفيرها بواسطة ‎(Alameda, CA) AllCells‏ طبقاً لموفر المواصفة وتمت الزراعة طوال الليل في وسط ‎Lonza, ( X-VivOTM=15‏ ‎(Walkersville, 1/110 5‏ والذي تم تزويده ب 9065 من المصل البشري. تم تنشيط الخلايا ‎T‏ لمدة ثلاثة أيام في وسط 15-/26-1//011 ‎(Lonza)‏ والذي تم تزويده ب 20 نانو جرام/مل من 2-حاا؛ و9065 من المصل البشري ومنشط ‎T‏ بشري من ‎Dynabeads‏ من ‎CD3/CD28‏ عند نسبة خرزة: خلية من 1: 1 ‎(Life Technologies, Carlsbad, CA)‏ تم بعد ذلك ‎Ja‏ الإشارة باستخدام ناقل فيروس بطيء ثنائي السيسترون يشتمل على كاسيت تعبير ‎CAR‏ خاص ب ‎BFP—‏ ‏0 ]128-56 تحت تحكم المعزز ‎EF lar‏ عند مضاعفة خاصة بالعدوى ‎(MOI)‏ من 5. في
هذه البنية؛ يتم التعبير المشترك عن ‎CAR‏ الخاص ب ‎5617/1١‏ باستخدام ‎BFP‏ (بروتين تألق أزرق) لكي يتم تسهيل الاكتشاف الخاص ب ‎CAR‏ خاص ب ‎.EGFRVIIl‏ تم الحفاظ على ‎CARs‏ ‏الخاص ب |(56]871 الموجود في متواليات ‎VL 5 VH‏ من نسائل مضاد ‎EGRRVII‏ مختلف ‎14C11h62GT7-L6/EQ)‏ .2089 .32810 .4269 .06 .20-12 .2689 .3008 و3268؛ التي تم وصفها هنا فيما بعد). تم الحفاظ على خلايا ‎CAR T‏ في المزرعة في مدة
تصل لحوالي 14 يوماً بعد نقل العدوى. تمت مراقبة النسبة ‎dial)‏ الخاصة بالخلايا من ‎CAR‏ ‏الخاصة ب ‎EGFRVII‏ على مدى الفترة الزمنية (اليوم 4 و9 و14 بعد تحويل الإشارة الخاصة بالفيروس البطيء من ‎TDA‏ أساسية) بواسطة قياس تدفق الخلايا باستخدام ‎BFP‏ (بروتين تألق أزرق) خاص بالاكتشاف (الشكل رقم 12( (تم تحديد النسبة المئوية من خلايا قابلة للنمو الموجب
0 من ‎(BFP‏ ‏لتحديد خاصية الربط المستهدفة ل ‎«CARS‏ يتم دمج بروتينات ناتجة عودة الارتباط من ‎EGFR-mFc y 5611-00‏ والتي تشتمل على نطاق خارج الخلية من أي من ‎EGFRUVIII‏ بشري أو ‎EGFR‏ من النوع غير المعالج البشري؛ على الترتيب؛ مع نطاق -961وا ‎Fo‏ فأري في خلايا ‎HEK293‏ تم تحديد خاصية الارتباط المستهدفة بواسطة حضانة خلايا
‎CART 5‏ الخاصة ب ‎56571١‏ المختلفة مع أي من بروتين ‎EGFR- Jf EGFRVIII-MFC‏ ‎mFc‏ الذي يليه الجسم المضاد الثانوي ل ‎Fe‏ المضاد ‎hill‏ والمأخوذ من الماعز المرقم ب ‎PE‏ ‎(Jackson ImmunoResearch)‏ وتم التحليل بواسطة قياس التدفق الخلوي في اليوم 4 بعد نقل الإشارة لخلايا ‎T‏ باستخدام نواقل مشفرة ل ‎CARS‏ المشتملة على نسائل خاصة ب ‎EGFRVIIl‏ ‏المختلفة (9/م6ا-267م 14011 3089 32810 4269 ‎«C6‏ 2012 2689
‏0 3008؛ و3268). وكما هو موضح في الشكل رقم 2ب؛ تشتمل ‎CART LIA‏ على متواليات ‎VH‏ وا/ا من النسائل ‎14C11h62GT7-L6/EQ‏ « 328102089 2012:4269 9. و3008 التي ترتبط ب ‎EGFRVIII-mFC‏ ولكنها لا ترتبط بشكل هام ب ‎EGFR-‏ ‏6. في اليوم 14 بعد نقل الإشارة فإن الارتباط الخاص بالتعبير عن ‎CAR‏ كما تم اكتشافه بواسطة ‎BFP‏ على ‎WAY‏ وعلى ربط ‎EGFRVIII-MFC‏ ناتج عودة الارتباط بالخلايا. تم
‏5 توضيح مجموعة توضيحية في الشكل رقم 2ج والذي يوضح التعبير عن ‎CARS‏ المشتمل على
عشرة من نسائل خاصة ب ‎EGFRVII‏ مختلفة ‎h62GT7-L6/EQ)‏ 14011 2089 ‎<30D8 2689 2012 «C6 4269 (32A10‏ و3268) في خلايا ‎CART‏ في اليوم 4 بعد نقل العدوى كما تم تحديده بواسطة اكتشاف ‎BFP‏ على الخلايا وريط ‎EGFRVIII-mFc‏ ‏ناتج عودة الارتباط بواسطة الخلايا.
أوضحت تلك النتائج أن خلايا ‎CAR T‏ تشتمل على خلايا ‎CARs‏ التي تشتمل على متواليات ‎VH‏ وا/ا من النسائل ‎h62GT7-L6/EQ‏ 14011 2089 32/810 4269 2012 ‎<26B9‏ 5 3008 التي ترتبط ب 61147/1/1-0076ح ولكنها لا ترتبط بشكل هام ب ‎EGFR-‏ ‎.mFc‏ ‏المتال رقم 7: التحلل المستقل وغير المستقل للمستهدف من خلايا ‎CAR T‏ الخاصة ب
‎EGFRvIII 0‏ يحدد هذا المثال نشاط التحلل من خلايا 1 ‎CAR‏ الخاصة ب ‎6541١‏ في وجود أو غياب سلالات خلية سرطان من تعبير المستهدف. تم استخدام سلالات الخلية الخمسة لكي يتم تقييم نشاط التحلل الخاص بخلايا. تم استخدام خمسة سلالات تحلل لكي يتم تقييم نشاط التحلل الخاص بخلايا ‎CART‏ تم الحصول على سلالة خلية
‏5 سرطان رئة بشري ‎NCI-H522‏ وسلالة خلية ورم أرومي دبقي ‎UBTMG‏ من مزرعة ‎(Manassas, VA) American Type Culture Collection‏ وتمت الزراعة في وسط ‎RPMI 1640‏ الذي تم تزويده ب 9610 من مصل بقري جنيني غير نشط ) ‎Mediatech Inc.,‏ ‎VA‏ ,1/18085585). وحيث أن معظم سلالات خلية السرطان لا يتم التعبير عنها في ‎EGFRVIII‏ ‏و ‎NCI-H522‏ (والتي لا تعبر عن مستوي يمكن قبوله من ‎EGFR‏ أو ‎EGFRVIIL‏ غير معالج)
‏0 فإنه يمكن نقل الإشارة له باستخدام ناقل فيروسة بطيئة يشفر جين ١١ا6114«7‏ كامل الطول (المتوالية بهوية رقم 201) لكي يتم ‎lls NCI-H522-EGFRUVIlIZ Ww)‏ تعبر عن مستوي منخفض من ‎[EGFRVII‏ ولكي يتم إنشاء سلالات خلية الورم الأرومي الدبقي البشري المتماثلة جينياً ‎lly‏ تعبر عن العديد من بروتينات ‎(EGFR‏ فتتم المعالجة لجين ‎EGFR‏ من النوع غير المعالج باطني النمو من ‎USTMG‏ أولاً لكي يتم إنشاء سلالة خلية ‎U87-KO EGFR-null‏ ".
يتم بعد ذلك نقل الإشارة لخلية 087-140 باستخدام ناقل فيروس بطيء يشفر ‎EGFR‏ من النوع كامل الطول (رقم ارتباط ‎(NP_005219‏ للحصول على ‎ADL‏ خلية مفرطة التعبير عن ‎UBT-KO-EGFRwt' (EGFR‏ ". وبصورة مشابهة فإن ‎UBT-KO-EGFRVIII"‏ " (التي تعبر بشكل مفرط عن ‎(EGFRVII‏ قد تم إنشاؤها من ‎UBT-KO‏ بواسطة نقل الإشارة بالفيروس البطيء مع ناقل يشفر جين ‎EGFRVII‏ كامل الطول (المتوالية بهوية رقم 201). بالنسبة لاختبار التحلل» تمت حضانة 100000 خلية ‎T‏ معبرة عن ‎CARs‏ خاص ‎EGFRVIIl‏ ‏متنوع ‎Allg)‏ تشتمل على النسائل ‎h62GT7-L6/EQ‏ 14011 2089 32/10 4269 ‎20E12 («C6‏ 2689 3008؛ و3268) في أطباق بها 96 ‎le‏ مع حجم مساوي لعدد خلايا سلالات الورم التي تعبر عن مستويات متعددة من بروتين ‎EGFRVII‏ أو بروتين 40/1 -]6. تم 0 الحفاظ على المزارع المشتركة في حجم نهائي من 100 ميكرو لتر من وسط 15-/262-1/17011 ‎(Lonza, Walkersville, MD)‏ لمدة 6 ساعات عند 37 م مع 965 من 002. تم إجراء عملية تبقيع 601078 أثناء عملية حث الخلية بواسطة إضافة جسم مضاد ل ‎CD107a‏ خاص بالفلوروسنت ‎(Miltenyi Biotec, San Diego, CA)‏ عند بداية الزراعة المشتركة مع تركيز نهائي من حوالي 1 ميكرو جرام/مل من مضاد 010490 ( ‎BD Pharmingen, San Diego,‏ ‎(CA 5‏ 1 ميكرو جرام/مل من مضاد ‎(Miltenyi Biotec) CD28‏ و1 ‎X‏ من محلول مونينيسين ‎dag .(eBioscience, San Diego, CA)‏ الحضانة لمدة 6 ساعات؛ تم تبقيع الخلية باستخدام صبغة ‎ALE‏ للنمو مرنة وجسم مضاد ل ‎CD8‏ مترافق مع فلورو ‎(Miltenyi Biotec) ag S‏ وتم التحليل بواسطة قياس تدفق الخلايا. تم تحديد نشاط التحلل في شكل نسبة مئوية من خلايا 50+68 8/+08+قابلة للنمو وعن طريق تحديد إشارة كثافة التألق المتوسطة ‎(MFI)‏ ‏0 تتبقيع 001078 بين ‎.CD8+/BFP+ WIA‏ تم إجراء اختبار التحلل في اليوم 14 بعد نقل العدوى ل ‎(CAR‏ أوضح الشكل رقم 3 النتائج من اثنين من مانحين من 081/6 ل ‎CAR‏ خاص ب ‎.EGFRUVIII‏ وياستثناء الخلايا ‎CAR T‏ المشتملة على نسائل ‎CO‏ و32658؛ تم فقط ملاحظة نشاط التحلل (أكثر من ‎CAR-T‏ بمفردها) عندما تتم الزراعة المشتركة لخلايا ‎CAR T‏ الخاصة ب ‎EGFRVII‏ باستخدام سلالات خلية التي تعبر عن ‎EGFRVIIl‏ مثل ‎NCI-H522-EGFRVIIl‏ ‎.U87-KO-EGFRuvlll; 5‏
أوضحت تلك النتائج أن خلايا ‎CAR T‏ الخاصة ‎EGFRVIIL‏ تعرض نشاطاً خاصاً بالتحلل في وجود خلايا ورم تعبر عن ‎EGFRVII‏ ولكنها لا تعرض نشاطاً خاصاً بالتحلل في وجود خلايا ورم والتي لا تعبر عن ‎EGFRVIII‏ ‏المثال رقم 8: إفراز إنترفيرون جاما ‎(IFND)‏ من خلايا ‎CART‏ خاصة ب ‎EGFRUVII‏ ‏5 يعرض هذا المثال مستوي إفراز ‎IFN‏ من ‎CAR TWA‏ عند الزراعة باستخدام ‎CART WIA‏
خاصة ب ||ال«4ا + عند الزراعة باستخدام ‎CAR T WIA‏ خاصة ب ‎EGFRVII‏ باستخدام سلالات خلية تعبر عن بروتين مستهدف. تمت حضانة خلايا ‎CAR T‏ الخاصة ب ‎EGFRVII‏ والمعبرة عن ‎CARs‏ المشتمل على نسائل خاصة ب ‎EGFRVII‏ مختلفة ‎«C6 4269 32810 2089 14011 h62GT7-L6/EQ)‏
‎20E12 0‏ 2689؛ 3008؛ و32568) في أطباق بها 96 ‎ue‏ (100000 خلية/ العين) مع عدد مساوي من الخلايا التي تعبر عن مستويات مختلفة من بروتينات ‎EGFRwt i 2671١١‏ (الخلايا ‎(U87-KO (NCI-H522-EGFRuVIII (NCI-H522‏ م6 -0ما-7ونا و|١ا«087-140-867؛‏ تم وصف كل مها أعلاه في المثال رقم 7). تم الحفاظ على المزارع المشتركة في حجم نهائي من 100 ميكرو لتر من وسط 15-/26-1/1/011 ‎(Lonza)‏ لمدة 18
‏5 ساعة عند 37م مع 965 من 002. تم بعد ذلك تجميع المادة الطافية وتم تجميدها. تم قياس ‎IFND‏ في المادة الطافية باستخدام ‎IFN‏ -جاما بشري من ‎R&D ( Quantikine ELISA aah‏ ‎(systems, Minneapolis, MN‏ طبقاً لتعليمات المصنع. وكما هو موضح في الشكل رقم 4 الخاص بمعظم خلايا ‎CAR T‏ فإن مستوي إفراز ‎IFNO‏ يرتبط مع كمية من ‎EGFRVII‏ التي تعبر عن ‎WIA‏ مزرعة مشتركة: مع كمية صغيرة تم حثها ب ‎NCI-H522-EGFRVIIl‏ ناتج
‏0 التعبير بكمية صغيرة من ‎(IFN‏ كمية كبيرة تم حثها من ‎UST-KO-EGFRVIII‏ بوسيلة تعبير عالية من خلايا ‎IFN‏ التي تعبر عن نسيلة خاصة ‎EGFRUVIIL‏ من ‎CAR‏ 3268 التي لا تفرز مستويات كبيرة من ‎IEND‏ تحت كل الظروف التي تم اختبارها. تقوم نسيلة خاصة ب ‎EGFRUVIII‏ من خلايا ‎C6 CAR ١‏ على الجانب الآخر وتم إفرازها من مستويات عالية من ‎IFN‏ عند الزراعة باستخدام أي من خلايا ‎UBT-KO-EGFRWt‏ أو خلايا ‎U87-KO-‏
‎.EGFRvIlIl 5
أوضحت النتائج أن العديد من خلايا ‎CAR T‏ الخاصة ب 5615711 ومستوي إفراز ‎Lip IFND‏ مع كمية من ‎EGFRVII‏ الذي تم التعبير عنه بواسطة خلايا مزرعة مشتركة. المثال رقم 9: السمية الخلوية من خلايا ‎CAR T‏ الخاصة ب ‎EGFRVII‏ ‏يحدد هذا المثال» السمية الخلوية لخلايا 7 ‎CAR‏ الخاصة ب ‎EGFRVII‏ عند الزراعة المشتركة باستخدام خلايا ‎CAR T‏ الخاصة ب 56711 مع سلالات خلية تعبر عن بروتين مستهدف.
تم بذر خلايا 7 ‎CAR‏ الخاصة ب ‎EGFRVII‏ التي تعبر عن نسائل خاصة ب ‎EGFRVII‏ مختلفة ‎«C6 4269 32810 2089 14611 h62GT-L6/EQ)‏ 20212 2689 3008 ‎(and 32G8‏ في أطباق بها 96 ‎Le‏ )400000 خلية/ العين) مع 20000 خلية مستهدفة تعبر عن مستويات متنوعة من بروتين ‎.EGFRVII‏ كانت ‎LIA‏ المستهدف عبارة عن: ‎UST7-KO-‏
‎UBT-KO-EGFRVIII «<NCI-H522-EGFRvIIl tEGFRwt 0‏ التي تم وصفها أعلاه. تم وضع خلايا المستهدف ‎EGFRVIII)‏ موجب: ‎U87-KO- 5 NCI-H522-EGFRUVIIl‏ ‎(EGFRVIII‏ وعينة المقارنة ‎UST-KO-EGFRWt: alll EGFRVIIY‏ ) وتم الترقيم باستخدام صبغة فلوروسنت داخل الخلية ‎CFSE‏ قبل الزراعة المشتركة مع خلايا ‎CAR T‏ الخاصة ب ‎.EGFRVIII‏ تمت حضانة المزارع المشتركة لمدة 4 ساعات عند 37 م باستخدام 965 من 002.
‏5 وبعد فترة الحضانة المذكورة؛ تم ترقيم الخلايا باستخدام صبغة قابلة للنمو والتثبيت وتم التحليل بواسطة قياس التدفق الخلوي. تم تحديد قابلة النمو لكل مجموعة خلوية (خلايا مستهدفة موجبة ل ]26 أو خلايا تحكم سلبية ل ‎(EGFRVII‏ وتم حساب النسبة المئوية لتحلل الخلية المعين. تم إجراء اختبارات السمية الخلوية عند 14 يوماً بعد نقل العدوى لخلايا 1. على الرغم من أن كل ‎CAR T Wa‏ الخاصة ب ‎(EGFRVII‏ باستثناء 3268؛ كانت قابلة للتحلل بواسطة كل من
‏20 خلايا التعبير المستهدفة عند المستوي المنخفض ‎(NCI-H522-EGFRVII‏ وخلايا التعبير المستهدفة عند المستوي العالي ‎(UST-KO-EGFRVIII)‏ للعديد من الدرجات المتنوعة. بالإضافة إلى ذلك؛ فإن مستنسخ الخلية ‎EGFRVII‏ من الخلايا 7 ‎CAR‏ 66 يقوم بتحلل كل من ‎WA‏ ‏معبرة عن ‎EGFR‏ من النوع غير المعالج وخلايا التعبير عن |(ا56]8 (الشكل رقم 5).
أوضحت تلك النتائج أن خلايا ‎CAR T‏ الخاصة ب ‎EGFRVIN‏ تقوم بشكل فعال بقتل الخلايا التي تعبر عن ‎EGFRVIII‏ ‏المثال رقم 10: الدراسة في الكائن ‎all‏ لخلايا ‎CAR T‏ الخاصة ب ‎EGFRVIII‏ في نموذج ‎U87-KO-EGFRUVIII‏ ‏5 يوضح هذا المثال النشاط المضاد للورم من خلايا ‎CAR T‏ الخاصة ب ‎EGFRVII‏ في نموذج غيروي من ‎.U87-KO-EGFRUVIIl GBM‏ تمت زراعة ثلاثة ملايين خلية ورم من ‎UST-KO-EGFRVII GBM‏ (تم وصفها أعلاه) تحت الجلد فى ‎NSG yd‏ بعمر 6-5 أسابيع ‎.(Jackson Laboratory, Sacramento, CA)‏ تم قياس حجم الورم مرة واحدة في الأسبوع بواسطة فرجار قياس وتم الحساب بإتباع الصيغة التالية: 10 حجم الورم = (الطول ‎X‏ العرض 2( /2 . في اليوم 8 بعد زراعة الورم تم التقسيم العشوائي للحيوانات من خلال أحجام الأورام إلى خمسة حيوانات في كل مجموعة وتم إعطاء جرعة منفردة من 6 مليون خلية ‎CAR T‏ خاصة ب ‎EGFRVIIL‏ موجبة من ‎CAR‏ (التي تعبر عن مستنسخ خاص ب ‎EGFRVII‏ من 14011 أو32810 أو 2689؛ وقد تم وصف تلك النسائل في مكان آخر هنا) أو عدد إجمالي مكافئ من خلايا آ التي تم نقل العدوى لها والتي تم إعطاؤها من خلال الحقن في وريد الذيل بجرعة كبيرة. يوضح الشكل رقم 6 أن خلايا ‎CAR T‏ الخاصة ب 14611 ‎EGFRUVIIL; 32A10‏ 2689؛ ولكن ليس خلايا آ التي لم يتم ‎JB‏ العدوى لهاء تقوم بتثبيط نمو الورم في الجزءِ الغيروي من ‎UBT-KO-EGFRVIII‏ في الكائن الحى. أوضحت تلك النتائج أن خلايا 1 ‎CAR‏ الخاصة ‎EGFRVIIL‏ تثبط بشكل فعال نمو الورم من ‎WIA‏ معبرة عن ‎EGFRVII-‏ فى الكائن الحى. 0 المثال رقم 11: التعبير السطحي ل ‎CARs‏ الخاص ب ‎5617471١‏ المشتمل على متوالية الانتحار ‎R2‏ ‏أوضح هذا المثال أن التعبير عن ‎CARS‏ الخاص ب ‎EGFRVII‏ يشتمل على متوالية انتحار ل 2 فى الخلايا 1
تكون متوالية انتحار ‎R2‏ عبارة عن متوالية انتحار تعتمد على القمة اللاصقة ل ‎CD20‏ وتشتمل على اثنين من نسخ ترادفية من قمة لاصقة خاصة بالتعرف على ريتوكسيماب. تم إدراج متوالية ‎R2‏ بين ‎scFv‏ ومتواليات مفصلية من ‎CD8I‏ من ‎CARs‏ خاص ب ‎EGFRVIII‏ كما تم وصفه هنا في مكان ‎32A10:14C11) AT‏ .3008 ؛ و2689) لإنشاء العديد من ‎EGFRVIII-R2‏ ‎CARs 5‏ (والتي يطلق عليها هنا بأنها ‎"3008-٠2" '32A10-R2" '14C11-R2"‏ و "2689-42" على الترتيب). تم نقل العدوى لخلايا ‎T‏ باستخدام ناقل فيروس بطيء يشتمل على العديد من كاسيتات التعبير عن ‎EGFRVIII-R2 CAR‏ تحت تحكم المعزز 10 عند تكرار خاص بالعدوى ‎(MOI)‏ من 5 أو 25 ‎Ae)‏ سبيل المثال؛ النسائل 2689-42 3 ‎.(30D8-R2‏ ‏تم الحفاظ على خلايا ‎CAR T‏ في المزرعة لمدة تصل إلى 14 أو 15 يوما بعد نقل العدوى.
0 تمت ‎dhe‏ تعبير ‎CAR‏ على مدى فترة زمنية (في اليوم 4 واليوم 9/ 10 واليوم 14 /15 بعد نقل العدوى للخلية ‎(T‏ بواسطة قياس التدفق الخلوي باستخدام البروتينات ناتجو عودة الارتباط المعالجة بالبيوتينيل: ‎EGFRVIII-mFC‏ أو ربتوكسيماب للخلايا (المترافق مع ‎EZ-Link™ Sulfo-‏ ‎(NHS-SS-Biotin; ThermoFisher, Waltham, MA‏ يلي ذلك ‎PE‏ مترافق مع ستريتافيدين ‎(BD Biosciences, San Diego, CA)‏ تم توضيح النسب المئوية للخلايا
الموجبة ل ‎CAR‏ كما تم اكتشافها باستخدام ‎EGFRVIII-MFC‏ تمت معالجتها بالبيوتنيل وربتوكسيماب تمت معالجته بالبيوتنيل وتم توضيحه في الشكل رقم 7 و5 على الترتيب. تم توفير الارتباط مع خلايا ‎T‏ لم يتم نقل العدوى لها ‎(NTD) 000-18050680 T cells‏ في شكل عينة مقارنة. أوضحت تلك النتائج أن التعبير في الخلايا ‎T‏ من ‎CARs‏ الخاص ب 1411© يشتمل على
0 مقتوالية انتحار ‎.R2 suicide sequence‏ المثال رقم 12: السمية الخلوية لخلايا ‎R2 CAR ١‏ الخاصة ب ‎EGFRVIII‏ ‏أوضح هذا المثال أن السمية الخلوية لخلايا 1 ‎R2 CAR‏ الخاصة ب ‎EGFRVII‏ عند الزراعة المشتركة تكون مع وجود سلالات خلية معبرة عن المستهدف.
تم إجراء اختبارات السمية الخلوية كما تم وصفه في المثال رقم 9 باستخدام ‎EGFRVII-R2‏ ‎;30D8-R2 5 32A10-R2 5 CARs 14C11-R2‏ 2689-42 والتي تم وصفها في المثال رقم 11. تكون كل خلايا ‎R2 CAR T‏ الخاصة ب ‎EGFRUVIN‏ قد تم اختبارها وهي قادرة على ‎las‏ كل من ‎WIA‏ معبرة عن المستهدف عند مستوي منخفض ‎(NCI-H522-EGFRVIIl)‏ ‏5 وعند ‎WIA‏ معبرة عن مستهدف مستوي عالي ((1ا6147]-40ا-87ل) للعديد من الدرجات (الشكل رقم 9). أوضحت تلك النتائج أن خلايا 1 ‎R2 CAR‏ الخاصة ب ‎EGFRVII‏ تقوم بالقتل الفعال للخلايا التي تعبر عن ‎EGFRVIIl‏ ‏على الرغم من أنه قد تم وصفه التعليمات التي تم الكشف عنها هنا مع الإشارة إلى التطبيقات 0 المختلفة والطرق والأطقم والتركيبات» فسوف يكون من المدرك أن العديد من التغييرات والتعديلات يمكن إجراؤها بدون الخروج عن المبادئ التي توضيحها هنا والاختراع الذي تمت حمايته هنا فيما يلي. تم توفير الأمثلة السابقة بحيث يتم عرض فهماً أفضل للتعليمات التي تم الكشف عنها ولا يقصد منها أن تحدد مجال التعليمات التي تم عرضها هنا. على الرغم من أنه قد تم عرض المبادئ الحالية وتم وصفها هنا في سياق النماذج التوضيحية فإن الماهر في المجال سوف يفهم أن العديد من التغييرات والتعديلات من النماذج التوضيحية تكون ممكنة وبدون التجريب غير المبرر. تكون كل تلك التغييرات والتعديلات في مجال المبادئ الحالي. تم تضمين كل المراجع المذكورة هنا- والتي تشتمل على براءات الاختراع وطلبات البراءات والأوراق والكتب النصية وما شابه ذلك والإشارات إليها المذكورة هنا إلى المدى الذي يوضح وجودها- بكاملها كمراجع. في حالة وجود مرجع واحد أو أكثر من المراجع التي تم تضمينها هنا والمواد 0 المشابهة مختلف عن أو متناقض مع الطلب هنا- ‎Lo‏ في ذلك؛ على سبيل المثال وليس الحصرء المصطلحات التي تم تعريفها واستخدام المصطلحات والتقنيات الموصوفة هنا أو ما شابه ذلك- فتكون السيادة للطلب الحالي. إن الوصف السابق والأمثلة توضح بشكل تفصيلي نماذج محددة من الاختراع وتصف أفضل طريقة تم اختراعها بواسطة المخترعين. وعلى الرغم من ذلك؛ سوف يتم إدراك أن الاختراع الحالي يمكن
تنفيذه بالعديد من الطرق؛ بغض النظر عن كيفية توضيح ذلك بشكل مفصل في النص السابق؛ ويجب الأخذ في الاعتبار بأن الاختراع يجب تنفيذه طبقاً لعناصر الحماية السابقة ومكافتئاتها. قائمة المتواليات ‎PFIZER INC.‏ >110< ‎Wong, Oi Kwan 5‏
Chou, Joyce C
Dusseaux, Mathilde Brunnhilde C
Smith, Julianne C <120>مسقبلات مولد ضد خيمرية تستهدف صورة متغيرة ااا لمستقبل عامل النمو البشروي <130> 1207227000072 10 <160> 256 <170> Patentln version 3.5 <210> 1 <211> 115 <212> PRT 15 <213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية 1 >400<
Glu Val GIn Leu GIn 60 Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15
Ser Val Lys lle Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
Thr Leu His Trp Val Lys 60 Ser His Val Lys Ser Leu Glu Trp lle 5
Gly Gly lle Asp Pro lle Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gin Lys Phe 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 10
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Gly Glu Ala Met Asp Ser Trp Gly Gin Gly Thr Ser Val Thr 100 105 110
Val Ser Ser 5 115 <210> 2 <211> 112 <212> PRT
‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< >400< 2
Asp Val Val Met Thr GIn Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr lle Gly 5 1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser lle Ser Cys Lys Ser Ser GIn Ser Leu Leu Tyr Ser
Asn Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu 60 Arg Pro Gly 60 Ser 10
Pro Lys Arg Leu lle Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 60
Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lle 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Phe Tyr Tyr Cys Val Gin Asp 15 85 90 95
Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 3
<211> 5 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< 5 <400> 3
Gln Val GIn Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 10
Thr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met
Gly Gly lle Asn Pro lle Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gin Lys Phe 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 15 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Gly Glu Ala Met Asp Ser Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser 115 <210> 4 <211> 112 5 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< <400> 4 0
Asp Val Val Met Thr GIn Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser lle Ser Cys Lys Ser Ser GIn Ser Leu Leu Tyr Ser
Asn Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln ‏ماي‎ Arg Pro Gly 60 Ser 15
Pro Arg Arg Leu lle Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lle
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Val Gln Asp 85 90 95
Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 110 5 <210> 5 <211> 115 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> 10 ‏تخليقية‎ An<223> <400> 5
Gln Val GIn Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 15
Thr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met
Gly Gly lle Trp Pro lle Thr Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gin Lys Phe
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 5
Ala Arg Gly Glu Ala GIn Gly Ser Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110
Val Ser Ser 115 <210> 6 10 <211> 112 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 223< 15 <400> 6
Asp Val Val Met Thr GIn Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser lle Ser Cys Lys Ser Ser GIn Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Asn Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Phe 60 Gin Arg Pro Gly 60 Ser 35 40 45
Pro Arg Arg Leu lle Tyr Gin Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 5
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lle 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Asp 85 90 95
Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 10 100 105 110 <210> 17 <211> 115 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية 7 >400< ‎Gln Val GIn Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala‏
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
Thr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 5
Gly Gly lle Trp Pro lle Thr Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gin Lys Phe 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 10 85 90 95
Ala Arg Gly Glu Ala Glu Gly Ser Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110
Val Ser Ser 115 5 <210> 8 <211> 112 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية
<220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< <400> 8
Asp Val Val Met Thr GIn Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 5
Gln Pro Ala Ser lle Ser Cys Lys Ser Ser GIn Ser Leu Leu Tyr Ser
Asn Asp Lys Thr Tyr Thr Asn Trp Phe GIn Gin Arg Pro Gly 60 Ser
Pro Arg Arg Leu lle Tyr Glu Val Ser Lys Leu Asp Val Gly Val Pro 10 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lle 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Asp 85 90 95 15
Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 110 <210> 9 <211> 121
<212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< >400< 9 5
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Leu Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Pro
Arg Met Gly Val Ser Trp lle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 10
Trp Phe Ala His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys Ser Leu Lys Leu Ser 60
Leu Arg Ser Arg Leu Thr Leu Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gin Val 65 70 75 80 15
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Ala Pro Val Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala Arg Asp Ser Ser Asn Tyr Glu Gly Tyr Phe Asp Phe Trp Gly 100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 10 <211> 107 <212> PRT 5 <213 >متوالية اصطناعية >220< <3 >بنية تخليقية >400<
Glu Val Val Leu Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 10 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Ser Val Arg Ser Asn
Leu Ala Trp Tyr GIn Gin Lys Ser Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle 15
Tyr Gly Ser Thr lle Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys GIn ‏ماه‎ Tyr Ser Asp Trp Pro Phe 85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lle Lys 100 105 <210> 11 5 <211> 121 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 223< 10 >400< 1
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala 15
Arg Met Gly Val Ser Trp lle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
Trp Leu Ala His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys Ser lle Arg Arg Ser 60
Leu Arg Ser Arg Leu Thr Leu Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Phe 85 90 95
Cys Ala Arg Asp Ser Ser Asn Tyr Glu Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 5 100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 12 <211> 107 10 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< >400< 12 5
Glu Val Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Ser Val Ser Ser Asn
Phe Ala Trp Tyr ‏ماى‎ Gin Arg Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Leu
Tyr Gly Ala Thr Thr Arg Ala Thr Gly Leu Pro Gly Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Asn lle Leu Thr lle Ser Ser Leu Gln Ser 5 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala lle Tyr Phe Cys GIn GIn Tyr Lys Asp Trp Pro Phe 85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Ser Lys Val Asp lle Lys 100 105 10 <210> 13 <211> 121 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> 5 ‏>بنية تخليقية‎ 223< >400< 3
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala
Arg Met Gly Val Ser Trp lle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
Trp Leu Gly His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 5 60
Leu Arg Gly Arg lle Thr lle Ser Lys Asp Thr Ser Arg Gly Leu Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Leu Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 10
Cys Ala Arg Asp Ser Ser Asn Tyr Glu Gly Tyr Phe Asp Phe Trp Gly 100 105 110
Pro Gly Phe Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 14 15 <211> 107 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220>
‏>بنية تخليقية‎ 3< >400< 4
Glu lle Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Val Ser GIn Ser lle Gly Ala Asn 5
Leu Ala Trp Tyr GIn Gin Lys Phe Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly lle Pro Val Arg Phe Ser Gly 60 10
Gly Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu 60 Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala lle Tyr Ser Cys GIn Gin Tyr lle Tyr Trp Pro Phe 85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Thr Val Asp lle Lys 15 100 105 <210> 15 <211> 121 <212> PRT
‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< >400< 5
GIn Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 5 1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asn Ala
Arg Met Gly Val Ser Trp lle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 10
Trp Phe Ala His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys Ser Phe Arg Thr Ser 60
Leu Arg Ser Arg Leu Thr Leu Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 15 85 90 95
Cys Ala Arg Asp Ser Ser Asn Tyr Glu Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110
Gln Gly lle Leu Val Thr Val Ser Ser
120 115 6 >210< 7 >211< ‎PRT‏ >212< <213 >متوالية اصطناعية >220< <3 >بنية تخليقية >400< 6
Glu lle Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 10
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Ser Val Ser Asn Asn
Leu Ala Trp Tyr GIn Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly 15 60
Ser Asp Ser Gly Thr Glu Phe Ser Leu Thr lle Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys GIn Gin Tyr Lys Asp Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 17 <211> 122 5 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< <400> 17 10
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Val
Arg Met Gly Val Ser Trp lle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 15
Trp Phe Ala His lle Phe Ser Ser Asp Glu Lys Ser lle Arg Arg Ser 60
Leu Arg Ser Arg Leu Thr Leu Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gin Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala Arg Asp Ser Ser Asn Tyr Glu Gly Tyr Phe Asp Phe Trp Gly 100 105 110 5
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Asn 115 120 <210> 18 <211> 107 <212> PRT 10 <213 >متوالية اصطناعية >220< <3 >بنية تخليقية 18 >400<
Asp Met Val Val Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 15 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asp
Leu Ala Trp Tyr GIn Gin Pro Pro Gly Gin Ser Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Thr Ser Leu Glu Ser 65 70 75 80 5
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gln Tyr Asn Asp Trp Pro Phe 85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lle Lys 100 105 <210> 19 10 <211> 121 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 223< 15 >400< 9
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Val
Arg Met Gly Val Ser Trp lle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
Trp Phe Ala His lle Phe Ser Ser Asp Glu Lys Ser lle Arg Arg Ser 60 5
Leu Arg Ser Arg Leu Thr Leu Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala Arg Asp Ser Ser Asn Tyr Glu Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 10 100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 20 <211> 107 15 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223>
<400> 20
Glu Met Glu Val Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Asn lle Gly Ser Asp 5
Leu Ala Trp Tyr Gln Gin GIn Ser Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Ser Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Thr Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Thr Ser Leu 60 Ser 10 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gln Tyr Asn Asp Trp Pro Phe 85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lle Lys 100 105 15 <210> 21 <211> 121 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية
<220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< >400< 1
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15 5
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala
Arg Met Gly Val Ser Trp lle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
Trp Leu Ala His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys Ser lle Arg Arg Ser 10 60
Leu Arg Ser Arg Leu Thr Leu Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gin Val 65 70 75 80
Val Leu lle Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 15
Cys Ala Arg Asp Ser Ser Asn Tyr Glu Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 2 <211> 7 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> 5 ‏>بنية تخليقية‎ 3< >400< 2
Glu Val Val Met Thr Gin Ser Pro Pro Asn Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Ser Val Thr Ser Asn 10
Phe Ala Trp Tyr Gin Gin Arg Pro Gly 60 Ser Pro Arg Leu Leu Leu
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly 60 15
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Asn lle Leu Thr lle Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys GIn Gin Tyr Lys Asp Trp Pro Phe 85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Ser Lys Val Asp lle Lys 100 105 <210> 23 <211> 121 <212> PRT 5 <213 >متوالية اصطناعية >220< <3 >بنية تخليقية 23 >400<
GIn Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 10 1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala
Arg Met Gly Val Ser Trp lle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 15
Trp Leu Ala His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys Ser lle Arg Arg Ser 60
Leu Arg Ser Arg Leu Thr Leu Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala Arg Asp Ser Ser Asn Tyr Glu Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 5 115 120 <210> 24 <211> 107 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية >220< <3 >بنية تخليقية 4 >400< ‎Glu Val Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly‏ 15 10 5 1 ‎Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Gly Val Ser Ser Asn‏ 25 20 ‎Phe Ala Trp Tyr Gin Gin Arg Pro Gly 60 Ser Pro Arg Leu Leu Leu‏ 40 35
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Asn lle Leu Thr lle Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala lle Tyr Phe Cys Gin Gin Tyr Lys Asp Trp Pro Phe 5 85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Ser Lys Val Asp lle Lys 100 105 <210> 25 <211> 121 10 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< >400< 25 5
Gln Val Thr Leu Glu Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala
Arg Met Gly Val Ser Trp lle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Pro Glu
Trp Phe Ala His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys Ser Leu Arg Leu Ser 60
Leu Arg Ser Arg Leu Thr Leu Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gin Val 5 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala Arg Asp Ser Ser Asn Tyr Glu Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 10
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 26 <211> 107 <212> PRT 15 <213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية 26 >400<
Glu Val Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Ser Val Asn Arg Asn
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle 5
Phe Gly Thr Ser Thr Arg Ala Thr Gly lle Pro Ala Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Asp Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80 10
Glu His Ser Gly Leu Tyr Tyr Cys GIn ‏ماه‎ Tyr Asn Asp Trp Pro Phe 85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lle Lys 100 105 <210> 27 15 <211> 121 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220>
‏>بنية تخليقية‎ 3< <400> 27
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala 5
Lys Met Gly Val Ser Trp lle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
Trp Leu Ala His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys Ser lle Arg Arg Ser 60 10
Leu Arg Ser Arg Leu Thr Met Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Val Arg Asp Ser Ser Asn Tyr Glu Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 15 100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 28
<211> 7 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< 5 <400> 28
Glu Val Leu Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Ser Val Ser Thr Asn 10
Phe Ala Trp Tyr Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Leu
Phe Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly lle Pro Gly Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Asn lle Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Ser 15 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala lle Tyr Phe Cys GIn GIn Tyr Lys Asp Trp Pro Phe 85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Ser Lys Val Glu lle Lys
100 105 <210> 9 <211> 7 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< 5 <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< <400> 29
Asp Val Val Leu Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 10
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asn Ser Asn
Leu Ala Trp Tyr GIn Gin Asn Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Phe Gly Ser Ser Thr Arg Ala Thr Gly lle Pro Ala Ser Phe Ser Gly 15 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Asn Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80
Glu His Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gin ‏ماه‎ Tyr Asn Asp Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lle Lys 100 105 <210> 30 <211> 121 5 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< >400< 30 0
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Pro
Arg Met Gly Val Ser Trp lle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 15
Trp Leu Gly His lle Phe Ser Ser Asp Glu Lys Ser Tyr Arg Leu Ser 60
Leu Arg Ser Arg Leu Ser lle Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gin Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Val Arg Asp Ser Ser Asn Tyr Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 5
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 31 <211> 107 <212> PRT 10 ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 31
Glu Val Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 15 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val lle Asn Asn
Leu Ala Trp Tyr Gln Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Gly Thr Ser Thr Arg Ala Thr Asp lle Pro Ala Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80 5
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys GIn Asp Tyr Asn Asn Trp Pro Phe 85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lle Lys 100 105 <210> 32 10 <211> 121 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 223< 15 <400> 2
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro lle Glu 1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Cys Gly Phe Ser Leu Ser Asn Pro
Arg Met Gly Val Ser Trp lle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
Trp Leu Gly His lle Phe Ser Ser Asp Glu Lys Ser Tyr Arg Leu Phe 60 5
Leu Arg Ser Arg Leu Ser lle Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala Arg Asp Ser Ser Asp Tyr Glu Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 10 100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 33 <211> 107 15 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية
<400> 3
Glu lle Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Thr Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser 60 Ser Val Gly Ser Asn 5
Leu Ala Trp Tyr Gln Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu Gln Ser 10 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Ser Cys GIn Glu Tyr Asn Asn Trp Pro Phe 85 90 95
Thr Phe Gly GIn Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 15 <210> 34 <211> 121 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213<
<220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< <220> <221> misc _feature <222> (83)..(83) 5 <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 34
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Phe Gly Phe Ser Leu Ser Asn Pro 10
Arg Met Gly Val Ser Trp lle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Pro Glu
Trp Leu Gly His lle Phe Ser Ser Asp Glu Lys Ser Tyr Arg Leu Ser 60 15
Leu Arg Ser Arg Leu Ser lle Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gin Val 65 70 75 80
Val Phe Xaa Met Thr Asn Met Asp Pro Gly Asp Pro Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Val Arg Asp Ser Ser Asn Tyr Glu Glu Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 35 5 <211> 121 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 223< 10 <400> 5
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Pro 15
Arg Met Gly Val Ser Trp Leu Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
Trp Phe Ala His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Pro Ser 60
Leu Arg Gly Arg Leu Thr Val Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Leu Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala Arg Asp Ser Ser Asn Tyr Glu Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 5 100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 36 <211> 107 10 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< >400< 36 5
Lys lle Val Met Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Asn Gin lle Val Ser Ser Asn
Leu Ala Trp Tyr GIn ‏دا‎ Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Val
Phe Gly Thr Ser Thr Arg Ala Thr Gly lle Pro lle Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Val Ser Ser Leu 60 Ser 5 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Val Cys 60 Gln Tyr Asn Asp Trp Pro Phe 85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lle Lys 100 105 10 <210> 37 <211> 118 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> 5 ‏>بنية تخليقية‎ 223< <400> 7
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala
Trp Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Gly Arg lle Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Val Val 5 60
Pro Leu Asn Gly Arg Phe lle lle Ser Arg Asp Asp Ser Arg Asn Thr 65 70 75 80
Leu Tyr Leu GIn Leu Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 10
Tyr Cys Thr Thr Val Pro Gly Ser Tyr Gly Tyr Trp Gly 60 Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 38 15 <211> 112 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220>
‏>بنية تخليقية‎ 3< <400> 38
Asp lle Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser 60 Ser Leu Leu His Asn 5
Lys Arg Asn Asn Tyr Leu Asp Trp Phe Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser
Pro 0 Leu Leu lle Tyr Leu Ala Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 60 10
Asp Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lle 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
GIn GIn Thr Pro lle Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu lle Lys 15 100 105 110 <210> 39 <211> 120 <212> PRT
‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< >400< 9
Glu Val Asn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 5 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ala
Trp Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 10
Gly Arg lle Lys Ser lle Ala Asp Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Ala Ala 60
Pro Val Arg Asn Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asp Ser Arg Asn Thr 65 70 75 80
Leu Tyr Leu Glu Met His Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 15 85 90 95
Tyr Cys Thr Thr lle Pro Gly Asn Asp Ala Phe Asp Met Trp Gly Gin 100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
120 115 40 >210< 112 >211< ‎PRT‏ >212< <213 >متوالية اصطناعية >220< <3 >بنية تخليقية >400< 0
Asp lle Val Leu Thr ‏(ا6‎ Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 10
Glu Pro Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser GIn Ser Leu Leu Tyr Ser
Asn Gly Lys Asn Tyr Leu Asp Trp Phe Leu His Lys Pro Gly 60 Ser
Pro GIn Leu Leu lle Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 15 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly lle Asp Phe lle Leu Lys lle 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala
85 90 95
Gln GIn Thr Pro lle Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu lle Lys 100 105 110 <210> 41 <211> 119 5 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 41 10
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Trp Gly Val Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe lle Phe Asn Asn Ala
Trp Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lle 15
Gly Arg lle Lys Ser Lys Ser Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 60
Pro Val Lys Asp Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asp Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu GIn Met Asn Gly Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95
Phe Cys Thr Thr Ala Pro Gly Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110 5
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 42 <211> 112 <212> PRT 10 <213 >متوالية اصطناعية >220< <3 >بنية تخليقية 2 >400<
Asp lle Val Leu Thr 0 Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser GIn Ser Leu Leu His Arg
Asp Gly Phe Asn Tyr Leu Asp Trp Phe Leu GIn Lys Pro Gly Gin Ser
Pro 0 Leu Leu lle Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asp Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lle 65 70 75 80 5
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu GIn Thr Pro lle Thr Phe Gly 60 Gly Thr Arg Leu Glu lle Lys 100 105 110 <210> 43 10 <211> 120 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< 15 <400> 43
Glu Val Asn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ala
Trp Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Gly Arg lle Lys Ser lle Thr Asp Gly Gly Val lle Asp Tyr Ala Ala 60 5
Pro Val Arg Asn Arg Cys Thr lle Ser Arg Asp Asp Ser Arg Asn Thr 65 70 75 80
Leu Tyr Leu Glu Met His Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95
Tyr Cys Thr Thr lle Pro Gly Asn Asp Asp Phe Asp Met Trp Gly Gin 10 100 105 110
Gly Arg Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 44 <211> 120 15 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية
>400< 4
Glu Val Asn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ala 5
Trp Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Gly Arg lle Lys Ser lle Asn Asp Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Ala Ser 60
Pro Val Arg Asn Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asp Ser Arg Asn Met 10 65 70 75 80
Leu Tyr Leu Glu Met His Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95
Tyr Cys Thr Thr lle Pro Gly Asn Asp Ala Phe Asp Met Trp Gly Gin 100 105 110 15
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 45 <211> 112
<212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< >400< 45 5
Asp lle Val Leu Thr ‏(ا6‎ Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Thr 60 Ser Leu Leu Tyr Ser
Asn Gly Lys Asn Tyr Leu Asp Trp Phe Leu His Lys Pro Gly 60 Ser 10
Pro Gin Leu Leu lle Phe Leu Gly Ser lle Arg Ala Ser Gly Val Pro 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly lle Asp Phe lle Leu Lys lle 65 70 75 80 15
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Gln GIn Thr Pro lle Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu lle Lys 100 105 110
<210> 6 <211> 119 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> 5 ‏تخليقية‎ An<223> <400> 46
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Ala 10
Trp Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Gly Arg lle Lys Ser Lys lle Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 60 15
Pro Val Lys Gly Arg Phe lle lle Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80
Leu Ser Leu GIn Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr 85 90 95
Tyr Cys Thr Thr Ala Pro Gly Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Ser Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 47 5 <211> 112 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 223< 10 <400> 47
Asp lle Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser GIn Ser Leu Leu Tyr Ser 15
Asp Arg Arg Asn Tyr Leu Asp Trp Phe Leu GIn Lys Pro Gly Gin Ser
Pro His Leu Leu lle Tyr Leu Gly Ser Tyr Arg Ala Ser Gly Val Pro 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lle 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu GIn lle Pro lle Thr Phe Gly GIn Gly Thr Arg Leu Glu lle Lys 5 100 105 110 <210> 48 <211> 126 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< 10 <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 48
Gln Val GIn Leu Val GIn Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Asn
Ala lle Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly 60 Gly Leu Glu Trp Met
Gly Val lle lle Pro lle Phe Gly Thr Ala Asp Tyr Ala Gin Lys Phe 60
Gln Gly Arg Val Thr lle Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 5 85 90 95
Ala Arg His Thr Tyr His Glu Tyr Ala Gly Gly Tyr Tyr Gly Gly Ala 100 105 110
Met Asp Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 10 <210> 49 <211> 112 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> 5 ‏>بنية تخليقية‎ 223< <400> 9
Glu Leu GIn Ser Val Leu Thr ‏(ا6‎ Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro 1 5 10 15
Gly GIn Arg Val Thr lle Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn lle Gly
Ser Asn Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln GIn Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys lle Leu lle Tyr Arg Asn Asn GIn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg 5 60
Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala lle Ser Gly 65 70 75 80
Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp 85 90 95 10
Asn Leu Ser Gly Trp Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 50 <211> 123 <212> PRT 15 ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 50
Glu Val GIn Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 60 Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 5
Ser Asp lle Ser Gly Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 10
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Ala Gly Leu Leu Tyr Gly Gly Gly Val Tyr Pro Met Asp lle 100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 15 115 120 <210> 1 <211> 107 <212> PRT
<213 >متوالية اصطناعية >220< <3 >بنية تخليقية 1 <400>
Asp lle Gln Met Thr GIn Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 5 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Ala Ser GIn Ser lle Ser Ser Tyr
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lle 10
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu GIn Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln GIn Ser Tyr Ser Thr Pro Leu 15 85 90 95
Thr Phe Gly GIn Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 52
<211> 5 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< 5 >400< 2
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu 10
Pro Val Thr Leu Gly GIn Pro Ala Ser lle Ser Cys Lys Ser Ser 0
Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln GIn 60
Arg Pro Gly 60 Ser Pro Arg Arg Leu lle Tyr Gin Val Ser Lys Leu 15 65 70 75 80
Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 85 90 95
Phe Thr Leu Lys lle Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Gly GIn Asp Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 115 120 125
Lys Val Glu lle Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 130 135 140 5
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 60 Val Gin Leu Val 650 Ser 145 150 155 160
Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys 165 170 175
Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Thr Leu His Trp Val Arg Gin 10 180 185 190
Ala Pro Gly GIn Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly lle Trp Pro lle Thr 195 200 205
Gly Gly Thr Thr Tyr Asn GIn Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Met Thr 210 215 220 15
Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg 225 230 235 240
Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Glu Ala 0 245 250 255
<210> 3 <211> 5 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> 5 ‏>بنية تخليقية‎ 3< <400> 3
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gin Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu 10
Leu Lys Pro Thr Glu Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe
Ser Leu Ser Asn Pro Arg Met Gly Val Ser Trp lle Arg Gin Pro Pro 60 15
Gly Lys Ala Leu Glu Trp Phe Ala His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys 65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Leu Arg Ser Arg Leu Thr Leu Ser Lys Asp Thr 85 90 95
Ser Lys Ser GIn Val Val Leu Thr Met Thr Asn Met Ala Pro Val Asp 100 105 110
Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Ser Asn Tyr Glu Gly Tyr 115 120 125
Phe Asp Phe Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 5 130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 145 150 155 160
Gly Ser Glu Val Val Leu Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser 165 170 175 10
Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Ser Val Arg 180 185 190
Ser Asn Leu Ala Trp Tyr GIn Gin Lys Ser Gly Gln Ala Pro Arg Leu 195 200 205
Leu lle Tyr Gly Ser Thr lle Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe 15 210 215 220
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu 225 230 235 240
Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys GIn GIn Tyr Ser Asp
255 250 245 4 <210> >211< ‎PRT‏ >212< 5 <213 >متوالية اصطناعية >220< <3 >بنية تخليقية >400< 4
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 10
His Ala Ala Arg Pro Gin Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu
Val Lys Pro Thr Glu Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe
Ser Leu Ser Asn Ala Arg Met Gly Val Ser Trp lle Arg Gin Pro Pro 15 60
Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys 65 70 75 80
Ser lle Arg Arg Ser Leu Arg Ser Arg Leu Thr Leu Ser Lys Asp Thr
85 90 95
Ser Lys Ser GIn Val Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp 100 105 110
Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Ser Ser Asn Tyr Glu Gly Tyr 115 120 125 5
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 145 150 155 160
Gly Ser Glu Val Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser 10 165 170 175
Pro Gly Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Ser Val Ser 180 185 190
Ser Asn Phe Ala Trp Tyr Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu 195 200 205 15
Leu Leu Tyr Gly Ala Thr Thr Arg Ala Thr Gly Leu Pro Gly Arg Phe 210 215 220
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Asn lle Leu Thr lle Ser Ser Leu 225 230 235 240
Gln Ser Glu Asp Phe Ala lle Tyr Phe Cys Gin GIn Tyr Lys Asp 245 250 255 <210> 55 <211> 255 <212> PRT 5 ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< >400< 5
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gin Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu
Val Lys Pro Thr Glu Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe 15
Ser Leu Ser Asn Ala Arg Met Gly Val Ser Trp lle Arg Gln Pro Pro 60
Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Gly His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys 65 70 75 80
Ser Tyr Ser Thr Ser Leu Arg Gly Arg lle Thr lle Ser Lys Asp Thr 85 90 95
Ser Arg Gly Leu Val Val Leu Thr Leu Thr Asn Met Asp Pro Val Asp 100 105 110
Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Ser Asn Tyr Glu Gly Tyr 5 115 120 125
Phe Asp Phe Trp Gly Pro Gly Phe Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 145 150 155 160 10
Gly Ser Glu lle Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser 165 170 175
Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Val Ser GIn Ser lle Gly 180 185 190
Ala Asn Leu Ala Trp Tyr 60 GIn Lys Phe Gly ‏مي‎ Ala Pro Arg Leu 15 195 200 205
Leu lle Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly lle Pro Val Arg Phe 210 215 220
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu
225 230 235 240 ‏اك‎ Ser Glu Asp Phe Ala lle Tyr Ser Cys 60 Gin Tyr lle Tyr 245 250 255 <210> 56 <211> 255 5 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< >400< 56 0
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gin Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu
Val Lys Pro Thr Glu Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe 15
Ser Leu Asn Asn Ala Arg Met Gly Val Ser Trp lle Arg Gln Pro Pro 60
Gly Lys Ala Leu Glu Trp Phe Ala His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys
65 70 75 80
Ser Phe Arg Thr Ser Leu Arg Ser Arg Leu Thr Leu Ser Lys Asp Thr 85 90 95
Ser Lys Ser GIn Val Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp 100 105 110 5
Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Ser Asn Tyr Glu Gly Tyr 115 120 125
Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly lle Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 10 145 150 155 160
Gly Ser Glu lle Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser 165 170 175
Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Ser Val Ser 180 185 190 15
Asn Asn Leu Ala Trp Tyr Gin GIn Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu 195 200 205
Leu lle Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe 210 215 220
Ser Gly Ser Asp Ser Gly Thr Glu Phe Ser Leu Thr lle Ser Ser Leu 225 230 235 240
Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys GIn ‏ماي‎ Tyr Lys Asp 245 250 255 <210> 57 5 <211> 255 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 223< 10 <400> 7
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Asn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 15
Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe
Thr Phe Ser Tyr Ala Trp Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys 60
Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg lle Lys Ser lle Ala Asp Gly Gly Ala 65 70 75 80
Thr Asp Tyr Ala Ala Pro Val Arg Asn Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp 85 90 95
Asp Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu Glu Met His Ser Leu Lys Thr Glu 5 100 105 110
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Thr lle Pro Gly Asn Asp Ala Phe 115 120 125
Asp Met Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 130 135 140 10
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 145 150 155 160
Ser Asp lle Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro 165 170 175
Gly Glu Pro Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu Tyr 15 180 185 190
Ser Asn Gly Lys Asn Tyr Leu Asp Trp Phe Leu His Lys Pro Gly Gin 195 200 205
Ser Pro GIn Leu Leu lle Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val
210 215 220
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly lle Asp Phe lle Leu Lys 225 230 235 240 lle Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met 245 250 255 5 <210> 58 <211> 255 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> 10 ‏تخليقية‎ An<223> <400> 58
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Asn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 15
Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe
Thr Phe Ser Tyr Ala Trp Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys
Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg lle Lys Ser lle Thr Asp Gly Gly Val 65 70 75 80 lle Asp Tyr Ala Ala Pro Val Arg Asn Arg Cys Thr lle Ser Arg Asp 85 90 95 5
Asp Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu Glu Met His Ser Leu Lys Thr Glu 100 105 110
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Thr lle Pro Gly Asn Asp Asp Phe 115 120 125
Asp Met Trp Gly 60 Gly Arg Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 10 130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 145 150 155 160
Ser Asp lle Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro 165 170 175 15
Gly Glu Pro Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser GIn Ser Leu Leu Tyr 180 185 190
Ser Asn Gly Lys Asn Tyr Leu Asp Trp Phe Leu His Lys Pro Gly Gin 195 200 205
Ser Pro GIn Leu Leu lle Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val 210 215 220
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly lle Asp Phe lle Leu Lys 225 230 235 240 lle Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met 5 245 250 255 <210> 59 <211> 255 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< 10 <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 59
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Trp Gly Val Leu
Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe lle Phe Asn Asn Ala Trp Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys 60
Gly Leu Glu Trp lle Gly Arg lle Lys Ser Lys Ser Asp Gly Gly Thr 65 70 75 80
Thr Asp Tyr Ala Ala Pro Val Lys Asp Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp 5 85 90 95
Asp Ser Lys Asp Thr Leu Tyr Leu GIn Met Asn Gly Leu Lys Thr Glu 100 105 110
Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr Thr Ala Pro Gly Gly Pro Phe Asp 115 120 125 10
Tyr Trp Gly 60 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 145 150 155 160
Asp lle Val Leu Thr GIn Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 165 170 175
Glu Pro Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser GIn Ser Leu Leu His Arg 180 185 190
Asp Gly Phe Asn Tyr Leu Asp Trp Phe Leu GIn Lys Pro Gly Gin Ser
195 200 205
Pro 0 Leu Leu lle Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro 210 215 220
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asp Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lle 225 230 235 240 5
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin 245 250 255 <210> 60 <211> 255 <212> PRT 10 <213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية <400> 60
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 15 1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe
Thr Phe Ser Asp Ala Trp Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys 60
Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg lle Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr 65 70 75 80 5
Thr Asp Tyr Val Val Pro Leu Asn Gly Arg Phe lle lle Ser Arg Asp 85 90 95
Asp Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu GIn Leu Asn Asn Leu Lys Thr Glu 100 105 110
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Thr Val Pro Gly Ser Tyr Gly Tyr 10 115 120 125
Trp Gly GIn Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser 130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp 145 150 155 160 15 lle Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu 165 170 175
Pro Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser 60 Ser Leu Leu His Asn Lys 180 185 190
Arg Asn Asn Tyr Leu Asp Trp Phe Leu GIn Lys Pro Gly Gln Ser Pro 195 200 205
Gln Leu Leu lle Tyr Leu Ala Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp 210 215 220
Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lle Ser 5 225 230 235 240
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met GIn Ala 245 250 255 <210> 1 <211> 255 10 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 61 15
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gin Val Gin Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp
Thr Phe Ser Ser Asn Ala lle Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Val lle lle Pro lle Phe Gly Thr Ala Asp 5 65 70 75 80
Tyr Ala GIn Lys Phe Gin Gly Arg Val Thr lle Thr Ala Asp Glu Ser 85 90 95
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr 100 105 110 10
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg His Thr Tyr His Glu Tyr Ala Gly Gly 115 120 125
Tyr Tyr Gly Gly Ala Met Asp Pro Trp Gly 60 Gly Thr Leu Val Thr 130 135 140
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 15 145 150 155 160
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu GIn Ser Val Leu Thr Gin Pro 165 170 175
Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gin Arg Val Thr lle Ser Cys Ser
180 185 190
Gly Ser Ser Ser Asn lle Gly Ser Asn Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gin 195 200 205
Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys lle Leu lle Tyr Arg Asn Asn GIn Arg 210 215 220 5
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser 225 230 235 240
Ala Ser Leu Ala lle Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp 245 250 255 <210> 62 10 <211> 6 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية <220> <3 >بنية تخليقية 2 <400> ‎Thr Asp Tyr Thr Leu His‏ 1 5 <210> 63
<211> 6 <212> PRT
<213 >متوالية اصطناعية >220<
‎An<223> 5‏ تخليقية 63 >400< ‎Gly Tyr Thr Phe Thr Asp‏ 1 4 >210< 10 >211<
‎<212> PRT
‏<213 >متوالية اصطناعية >220<
‎An<223>‏ تخليقية
‎<400> 64 15
‎Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Thr Leu His
‎1 5 10 <210> 65 <211> 7
<212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 65 5
Gly lle Asp Pro lle Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn GIn Lys Phe Lys 1 5 10 15
Gly <210> 66 10 <211> 11 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< 15 <400> 66
Gly lle Asp Pro lle Asn Gly Gly Thr Thr Tyr 1 5 10 <210> 7
<211> 6 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223> 5‏ تخليقية 7 >400< ‎Gly Glu Ala Met Asp Ser‏ 1 68 >210< 17 >211< ‎<212> PRT ‏<213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية ‎<400> 68 15
Gly lle Asn Pro lle Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn GIn Lys Phe Lys 1 5 10 15
Gly
<210> 9 <211> 11 <212> PRT
<213 >متوالية اصطناعية
<220> 5
‎An<223>‏ تخليقية 69 >400< ‎Gly lle Asn Pro lle Asn Gly Gly Thr Thr Tyr‏
‎1 5 10 <210> 70 10
‎<211> 7 <212> PRT
‏<213 >متوالية اصطناعية >220<
‏15 <3 >بنية تخليقية 0 >400< ‎Gly lle Trp Pro lle Thr Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gin Lys Phe Lys‏ 10 5 1 ‎Gly‏
1 >210< 11 >211< ‎PRT‏ >212< <213 >متوالية اصطناعية
<220>
‎An<223>‏ تخليقية 1 >400< ‎Gly lle Trp Pro lle Thr Gly Gly Thr Thr Tyr‏
‎1 5 10 10
‎<210> 2 <211> 6 <212> PRT
‏<213 >متوالية اصطناعية
‎<220> 5
‏<223 >بنية تخليقية 2 <400> ‎Gly Glu Ala Glu Gly Ser‏
‎1 5
<210> 3 <211> 6 <212> PRT
<213 >متوالية اصطناعية
<220> 5
‎An<223>‏ تخليقية 73 >400< ‎Gly Glu Ala GIn Gly Ser‏
‎1 5 <210> 74 10
‎<211> 8 <212> PRT
‏<213 >متوالية اصطناعية >220<
‏15 <3 >بنية تخليقية 4 >400< ‎Ser Asn Pro Arg Met Gly Val Ser‏ 1 75 >210<
<211> 8 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223> 5‏ تخليقية 75 >400< ‎Gly Phe Ser Leu Ser Asn Pro Arg‏ 1 6 >210< 12 >211< ‎<212> PRT ‏<213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية ‎<400> 76 15
Gly Phe Ser Leu Ser Asn Pro Arg Met Gly Val Ser 1 5 10 <210> 7 <211> 16
<212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 77 5
His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys Ser Leu Lys Leu Ser Leu Arg Ser 1 5 10 15 <210> 8 <211> 10 <212> PRT 10 ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 78
His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys Ser Leu 15 1 5 10 <210> 9 <211> 11 <212> PRT
‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 9
Asp Ser Ser Asn Tyr Glu Gly Tyr Phe Asp Phe 5 1 5 10 <210> 80 <211> 8 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< 10 <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 80
Ser Asn Ala Arg Met Gly Val Ser 1 5 15 <210> 81 <211> 8 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213<
<220>
‎An<223>‏ تخليقية 81 >400< ‎Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala Arg‏
‎1 5 5
‎<210> 82 <211> 12 <212> PRT
‏<213 >متوالية اصطناعية
‎<220> 10
‎An<223>‏ تخليقية 82 >400< ‎Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala Arg Met Gly Val Ser‏
‎1 5 10 <210> 83 15
‎<211> 16 <212> PRT
‏<213 >متوالية اصطناعية >220<
‏>بنية تخليقية‎ 223< <400> 83
His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys Ser lle Arg Arg Ser Leu Arg Ser 1 5 10 15 <210> 84 5 <211> 10 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< 10 <400> 4
His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys Ser lle 1 5 10 <210> 85 <211> 11 15 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223>
>400< 5
Asp Ser Ser Asn Tyr Glu Gly Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 86 <211> 16 5 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 86 10
His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser Leu Arg Gly 1 5 10 15 <210> 7 <211> 10 <212> PRT 15 ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 7
His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys Ser Tyr 1 5 10 <210> 88 <211> 8 <212> PRT 5 ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 88
Asn Asn Ala Arg Met Gly Val Ser 0 1 5 <210> 89 <211> 8 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< 15 <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 89
Gly Phe Ser Leu Asn Asn Ala Arg
90 >210< 12 >211< ‎PRT‏ >212< 5 <213 >متوالية اصطناعية
<220>
‎An<223>‏ تخليقية 90 >400< ‎Gly Phe Ser Leu Asn Asn Ala Arg Met Gly Val Ser‏
‎1 5 10 10
‎<210> 91 <211> 16 <212> PRT
‏<213 >متوالية اصطناعية
‎<220> 5
‏<223 >بنية تخليقية 1 <400> ‎His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys Ser Phe Arg Thr Ser Leu Arg Ser‏
‎1 5 10 15
<210> 92 <211> 10 <212> PRT
<213 >متوالية اصطناعية
<220> 5
‎An<223>‏ تخليقية 92 >400< ‎His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys Ser Phe‏
‎1 5 10
‎<210> 93 10
‎<211> 8 <212> PRT
‏<213 >متوالية اصطناعية >220<
‏15 <3 >بنية تخليقية 93 >400< ‎Ser Asn Val Arg Met Gly Val Ser‏ 1 94 >210<
<211> 8 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223> 5‏ تخليقية 94 >400< ‎Gly Phe Ser Leu Ser Asn Val Arg‏ 1 95 >210< 12 >211< ‎<212> PRT ‏<213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية ‎<400> 95 15
Gly Phe Ser Leu Ser Asn Val Arg Met Gly Val Ser 1 5 10 <210> 96 <211> 16
<212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 96 5
His lle Phe Ser Ser Asp Glu Lys Ser lle Arg Arg Ser Leu Arg Ser 1 5 10 15 <210> 97 <211> 10 <212> PRT 10 ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 97
His lle Phe Ser Ser Asp Glu Lys Ser lle 15 1 5 10 <210> 98 <211> 16 <212> PRT
<213 >متوالية اصطناعية >220<
‎An<223>‏ تخليقية 98 >400<
‎His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys Ser Leu Arg Leu Ser Leu Arg Ser 5 1 5 10 15 <210> 99 <211> 8 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< 10
‎<220>
‎An<223>‏ تخليقية 99 >400< ‎Ser Asn Ala Lys Met Gly Val Ser‏
‎1 5 15
‎<210> 100 <211> 8 <212> PRT
‏<213 >متوالية اصطناعية
<220>
‎An<223>‏ تخليقية 100 >400< ‎Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala Lys‏
‎1 5 5
‎<210> 101 <211> 12 <212> PRT
‏<213 >متوالية اصطناعية
‎<220> 10
‎An<223>‏ تخليقية 101 >400< ‎Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala Lys Met Gly Val Ser‏
‎1 5 10 <210> 102 15
‎<211> 16 <212> PRT
‏<213 >متوالية اصطناعية >220<
‏>بنية تخليقية‎ 223< <400> 2
His lle Phe Ser Ser Asp Glu Lys Ser Tyr Arg Leu Ser Leu Arg Ser 1 5 10 15 <210> 103 5 <211> 10 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< 10 <400> 3
His lle Phe Ser Ser Asp Glu Lys Ser Tyr 1 5 10 <210> 104 <211> 11 15 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223>
>400< 4
Asp Ser Ser Asn Tyr Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 105 <211> 16 5 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية ‎<400> 105 10
His lle Phe Ser Ser Asp Glu Lys Ser Tyr Arg Leu Phe Leu Arg Ser 1 5 10 15 <210> 106 <211> 16 <212> PRT 15 ‏<213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية 106 >400<
His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Pro Ser Leu Arg Gly 1 5 10 15 <210> 107 <211> 11 <212> PRT 5
<213 >متوالية اصطناعية >220<
‎An<223>‏ تخليقية 107 >400<
‎Asp Ser Ser Asp Tyr Glu Gly Tyr Phe Asp Tyr 10 1 5 10 <210> 108 <211> 11 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< 15
‎<220>
‎An<223>‏ تخليقية 108 >400< ‎Asp Ser Ser Asn Tyr Glu Glu Tyr Phe Asp Tyr‏
10 5 1 109 >210< 6 >211< ‎PRT‏ >212< <213 >متوالية اصطناعية
<220>
‎An<223>‏ تخليقية 109 >400< ‎Ser Asp Ala Trp Met Ser‏
‎1 5 10
‎<210> 110 <211> 6 <212> PRT
‏<213 >متوالية اصطناعية
‎<220> 5
‏<223 >بنية تخليقية 110 >400< ‎Gly Phe Thr Phe Ser Asp‏
‎1 5
>210< 1 <211> 10 <212> PRT
<213 >متوالية اصطناعية
<220> 5
‎An<223>‏ تخليقية 111 >400< ‎Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala Trp Met Ser‏
‎1 5 10
‎<210> 112 10
‎<211> 19 <212> PRT
‏<213 >متوالية اصطناعية >220<
‏15 <3 >بنية تخليقية 2 <400> ‎Arg lle Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Val Val Pro‏ 10 5 1 ‎Leu Asn Gly‏
<210> 113 <211> 13 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< 5 <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 113
Arg lle Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr 1 5 10 10 <210> 114 <211> 17 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> 5 ‏>بنية تخليقية‎ 223< <400> 4
Val Pro Gly Ser Tyr Gly Tyr 1 5
>210< 5 <211> 6 <212> PRT
<213 >متوالية اصطناعية
<220> 5
‎An<223>‏ تخليقية 115 >400< ‎Ser Tyr Ala Trp Met Ser‏
‎1 5 <210> 116 10
‎<211> 6 <212> PRT
‏<213 >متوالية اصطناعية >220<
‏15 <3 >بنية تخليقية 116 >400< ‎Gly Phe Thr Phe Ser Tyr‏ 1 117 >210<
<211> 9 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223> 5‏ تخليقية 117 >400< ‎Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ala Trp Met‏ 1 118 >210< 19 >211< ‎<212> PRT ‏<213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية ‎<400> 118 15
Arg lle Lys Ser lle Ala Asp Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Ala Ala Pro 1 5 10 15
Val Arg Asn
<210> 9 <211> 13 <212> PRT
<213 >متوالية اصطناعية
<220> 5
‎4n<223>‏ تخليقية 119 >400< ‎Arg lle Lys Ser lle Ala Asp Gly Gly Ala Thr Asp Tyr‏
‎1 5 10 >210< 120 0
‎<211> 9 <212> PRT
‏<213 >متوالية اصطناعية >220<
‏15 <223 >بنية تخليقية 0 >400< ‎lle Pro Gly Asn Asp Ala Phe Asp Met‏ 1 1 <210>
<211> 6 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223> 5‏ تخليقية 121 >400< ‎Asn Asn Ala Trp Met Ser‏ 1 122 >210< 6 >211< ‎<212> PRT ‏<213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية ‎<400> 122 15
Gly Phe lle Phe Asn Asn 1 5 <210> 123 <211> 10
<212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 123 5
Gly Phe lle Phe Asn Asn Ala Trp Met Ser 1 5 10 <210> 124 <211> 19 <212> PRT 10 ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 124
Arg lle Lys Ser Lys Ser Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro 15 1 5 10 15
Val Lys Asp <210> 125
<211> 13 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223> 5‏ تخليقية 125 >400< ‎Arg lle Lys Ser Lys Ser Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr‏ 5 1 126 >210< 10 8 >211< ‎<212> PRT ‏<213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية ‎<400> 126 15
Ala Pro Gly Gly Pro Phe Asp Tyr 1 5 <210> 127 <211> 19
<212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 127 5
Arg lle Lys Ser lle Thr Asp Gly Gly Val lle Asp Tyr Ala Ala Pro 1 5 10 15
Val Arg Asn <210> 128 10 <211> 13 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< 15 >400< 8
Arg lle Lys Ser lle Thr Asp Gly Gly Val lle Asp Tyr 1 5 10 <210> 129
<211> 9 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223> 5‏ تخليقية 129 >400< ‎lle Pro Gly Asn Asp Asp Phe Asp Met‏ 1 130 >210< 19 >211< ‎<212> PRT ‏<213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية ‎<400> 130 15
Arg lle Lys Ser lle Asn Asp Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Ala Ser Pro 1 5 10 15
Val Arg Asn
<210> 131 <211> 13 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية <220> 5
Lalas ‏>بنية‎ 3< <400> 131
Arg lle Lys Ser lle Asn Asp Gly Gly Ala Thr Asp Tyr 1 5 10 <210> 132 10 <211> © <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية >220< 15 >4,1,<223 تخليقية 132 >400< ‎Thr Asn Ala Trp Met Ser‏ 1 133 >210<
<211> 6 <212> PRT
<213 >متوالية اصطناعية >220<
‎An<223> 5‏ تخليقية 133 >400< ‎Gly Phe Thr Phe Thr Asn‏ 1 134 >210< 10 >211<
‎<212> PRT
‏<213 >متوالية اصطناعية >220<
‎An<223>‏ تخليقية
‎<400> 134 15
‎Gly Phe Thr Phe Thr Asn Ala Trp Met Ser
‎1 5 10 <210> 135 <211> 19
<212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 135 5
Arg lle Lys Ser Lys lle Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro 1 5 10 15
Val Lys Gly <210> 136 10 <211> 13 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< 15 >400< 6
Arg lle Lys Ser Lys lle Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr 1 5 10 <210> 137
<211> 6 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223> 5‏ تخليقية 137 >400< ‎Ser Ser Asn Ala lle Ser‏ 1 138 >210< 6 >211< ‎<212> PRT ‏<213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية ‎<400> 138 15
Gly Asp Thr Phe Ser Ser 1 5 <210> 139 <211> 10
<212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 139 5
Gly Asp Thr Phe Ser Ser Asn Ala lle Ser 1 5 10 <210> 140 <211> 7 <212> PRT 10 ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 140
Val lle lle Pro lle Phe Gly Thr Ala Asp Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 15 1 5 10 15
Gly <210> 141
<211> 11 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223> 5‏ تخليقية 141 >400< ‎Val lle lle Pro lle Phe Gly Thr Ala Asp Tyr‏ 5 1 142 >210< 10 17 >211< ‎<212> PRT ‏<213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية ‎<400> 142 15
His Thr Tyr His Glu Tyr Ala Gly Gly Tyr Tyr Gly Gly Ala Met Asp 1 5 10 15
Pro
<210> 143 <211> 6 <212> PRT
<213 >متوالية اصطناعية
<220> 5
‎An<223>‏ تخليقية 143 >400< ‎Ser Asn Tyr Ala Met Ser‏
‎1 5 <210> 144 10
‎<211> 6 <212> PRT
‏<213 >متوالية اصطناعية >220<
‏15 <3 >بنية تخليقية 4 >400< ‎Gly Phe Thr Phe Ser Asn‏ 1 145 >210<
<211> 10 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> 5 <400> 145
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Met Ser 1 5 10 <210> 146 <211> 17 10 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 146 15
Asp lle Ser Gly Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15
Gly
<210> 147 <211> 11 <212> PRT
<213 >متوالية اصطناعية
<220> 5
‎An<223>‏ تخليقية 147 >400< ‎Asp lle Ser Gly Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr‏
‎1 5 10 <210> 148 10
‎<211> 14 <212> PRT
‏<213 >متوالية اصطناعية >220<
‏15 <3 >بنية تخليقية 148 >400< ‎Ala Gly Leu Leu Tyr Gly Gly Gly Val Tyr Pro Met Asp lle‏ 5 1 149 >210<
<211> 6 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> 5 <400> 149
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Lys Thr Tyr Leu Asn 1 5 10 15 <210> 150 <211> 7 10 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 150 15
Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser 1 5 <210> 151 <211> 9
<212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 151 5
Val GIn Asp Thr His Phe Pro Leu Thr 1 5 <210> 152 <211> 17 <212> PRT 10 ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 152
Gln Val Ser Lys Leu Asp Ser 5 1 5 <210> 153 <211> 9 <212> PRT
<213 >متوالية اصطناعية >220<
‎An<223>‏ تخليقية 153 >400<
‎Gly GIn Asp Thr His Phe Pro Leu Thr 5 1 5 <210> 154 <211> 16 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< 10
‎<220>
‎An<223>‏ تخليقية 154 >400< ‎Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Asp Lys Thr Tyr Thr Asn‏
‎1 5 10 15 15
‎<210> 155 <211> 17 <212> PRT
‏<213 >متوالية اصطناعية
<220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 155
Glu Val Ser Lys Leu Asp Val 1 5 5 <210> 156 <211> 11 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> 10 ‏تخليقية‎ An<223> <400> 156
Arg Ala Ser GIn Ser Val Arg Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 157 15 <211> 17 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220>
‏>بنية تخليقية‎ 223< <400> 7
Gly Ser Thr lle Arg Ala Thr 1 5 <210> 158 5 <211> 9 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< 10 <400> 158 ‏ماك‎ GIn Tyr Ser Asp Trp Pro Phe Thr 1 5 <210> 159 <211> 11 15 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223>
<400> 9
Arg Ala Ser GIn Ser Val Ser Ser Asn Phe Ala 1 5 10 <210> 160 <211> 7 5 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 160 10
Gly Ala Thr Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 161 <211> 9 <212> PRT 15 ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 161
‏ماك‎ GIn Tyr Lys Asp Trp Pro Phe Thr 1 5 <210> 162 <211> 11 <212> PRT 5
<213 >متوالية اصطناعية >220<
‎An<223>‏ تخليقية 162 >400<
‎Arg Val Ser GIn Ser lle Gly Ala Asn Leu Ala 10 1 5 10 <210> 163 <211> 17 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< 15
‎<220>
‎An<223>‏ تخليقية 163 >400< ‎Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr‏
1 5 <210> 164 <211> 9 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< 5 <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 164
Gln ‏ماي‎ Tyr lle Tyr Trp Pro Phe Thr 1 5 10 <210> 165 <211> 11 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> 5 ‏>بنية تخليقية‎ 223< <400> 165
Arg Ala Ser GIn Ser Val Ser Asn Asn Leu Ala 1 5 10
>210< 6 <211> 11 <212> PRT
<213 >متوالية اصطناعية
<220> 5
‎An<223>‏ تخليقية 166 >400< ‎Arg Ala Ser GIn Ser Val Gly Ser Asp Leu Ala‏
‎1 5 10 <210> 167 10
‎<211> 9 <212> PRT
‏<213 >متوالية اصطناعية >220<
‏15 <3 >بنية تخليقية 167 >400< ‎Gln GIn Tyr Asn Asp Trp Pro Phe Thr‏ 1 168 >210<
<211> 11 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223> 5‏ تخليقية 168 >400< ‎Arg Ala Ser GIn Asn lle Gly Ser Asp Leu Ala‏ 5 1 169 >210< 10 11 >211< ‎<212> PRT ‏<213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية ‎<400> 169 15
Arg Ala Ser GIn Ser Val Thr Ser Asn Phe Ala 1 5 10 <210> 170 <211> 11
<212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 170 5
Arg Ala Ser GIn Gly Val Ser Ser Asn Phe Ala 1 5 10 <210> 171 <211> 11 <212> PRT 10 ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 171
Arg Ala Ser GIn Ser Val Asn Arg Asn Leu Ala 15 1 5 10 <210> 172 <211> 17 <212> PRT
‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 172
Gly Thr Ser Thr Arg Ala Thr 5 1 5 <210> 173 <211> 11 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< 10 <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 173
Arg Ala Ser GIn Ser Val Ser Thr Asn Phe Ala 1 5 10 15 <210> 174 <211> 11 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213<
<220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 174
Arg Ala Ser GIn Ser Val Asn Ser Asn Leu Ala 1 5 10 5 <210> 175 <211> 17 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> 10 ‏تخليقية‎ An<223> <400> 175
Gly Ser Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 176 15 <211> 11 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220>
‏>بنية تخليقية‎ 223< <400> 176
Arg Ala Ser GIn Ser Val lle Asn Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 177 5 <211> 9 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< 10 >400< 7
Gln Asp Tyr Asn Asn Trp Pro Phe Thr 1 5 <210> 178 <211> 11 15 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223>
<400> 178
Arg Ala Ser GIn Ser Val Gly Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 179 <211> 8 5 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية ‎<400> 179 10
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly 1 5 <210> 180 <211> 9 <212> PRT 15 ‏<213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية 180 >400<
Gln Glu Tyr Asn Asn Trp Pro Phe Thr 1 5 <210> 181 <211> 11 <212> PRT 5
<213 >متوالية اصطناعية >220<
‎An<223>‏ تخليقية 181 >400<
‎Arg Ala Asn Gin lle Val Ser Ser Asn Leu Ala 10 1 5 10 <210> 182 <211> 16 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< 15
‎<220>
‎An<223>‏ تخليقية 182 >400< ‎Arg Ser Ser GIn Ser Leu Leu His Asn Lys Arg Asn Asn Tyr Leu Asp‏
1 5 10 15 <210> 183 <211> 17 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< 5 <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 183
Leu Ala Ser Asn Arg Ala Ser 1 5 10 <210> 184 <211> 9 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> 5 ‏>بنية تخليقية‎ 223< <400> 184
Met Gin Ala GIn 60 Thr Pro lle Thr 1 5
<210> 5 <211> 6 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> 5 ‏تخليقية‎ An<223> <400> 185
Arg Ser Ser GIn Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Lys Asn Tyr Leu Asp 1 5 10 15 <210> 186 10 <211> 17 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< 15 <400> 186
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser 1 5 <210> 187
<211> 6 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> 5 <400> 187
Arg Ser Ser GIn Ser Leu Leu His Arg Asp Gly Phe Asn Tyr Leu Asp 1 5 10 15 <210> 188 <211> 7 10 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 188 15
Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser 1 5 <210> 189 <211> 9
<212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 189 5
Met Gin Ala Leu GIn Thr Pro lle Thr 1 5 <210> 190 <211> 16 <212> PRT 10 ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 190
Arg Ser Thr GIn Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Lys Asn Tyr Leu Asp 15 1 5 10 15 <210> 191 <211> 17 <212> PRT
‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 191
Leu Gly Ser lle Arg Ala Ser 5 1 5 <210> 192 <211> 16 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< 10 <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 192
Arg Ser Ser GIn Ser Leu Leu Tyr Ser Asp Arg Arg Asn Tyr Leu Asp 1 5 10 15 15 <210> 193 <211> 17 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213<
<220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 193
Leu Gly Ser Tyr Arg Ala Ser 1 5 5 <210> 194 <211> 9 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> 10 ‏تخليقية‎ An<223> <400> 194
Met Gin Ala Leu Gin lle Pro lle Thr 1 5 <210> 195 15 <211> 13 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220>
‏>بنية تخليقية‎ 223< <400> 195
Ser Gly Ser Ser Ser Asn lle Gly Ser Asn Tyr Val Tyr 1 5 10 <210> 196 5 <211> 17 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< 10 <400> 56
Arg Asn Asn GIn Arg Pro Ser 1 5 <210> 197 <211> 11 15 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223>
<400> 197
Ala Ala Trp Asp Asp Asn Leu Ser Gly Trp Val 1 5 10 <210> 198 <211> 11 5 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 198 10
Arg Ala Ser GIn Ser lle Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 199 <211> 17 <212> PRT 15 ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 199
Ala Ala Ser Ser Leu GIn Ser 1 5
<210> 200 <211> 9
<212> PRT 5
<213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية 200 >400< ‎GIn GIn Ser Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 10‏ 1 201 >210< 943 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Homo sapien 15‏ >213< 201 >400< ‎Met Arg Pro Ser Gly Thr Ala Gly Ala Ala Leu Leu Ala Leu Leu Ala‏ 10 5 1 ‎Ala Leu Cys Pro Ala Ser Arg Ala Leu Glu Glu Lys Lys Gly Asn Tyr‏
Val Val Thr Asp His Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser
Tyr Glu Met Glu Glu Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly 60 5
Pro Cys Arg Lys Val Cys Asn Gly lle Gly lle Gly Glu Phe Lys Asp 65 70 75 80
Ser Leu Ser lle Asn Ala Thr Asn lle Lys His Phe Lys Asn Cys Thr 85 90 95
Ser lle Ser Gly Asp Leu His lle Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp 10 100 105 110
Ser Phe Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro Gin Glu Leu Asp lle Leu 115 120 125
Lys Thr Val Lys Glu lle Thr Gly Phe Leu Leu lle Gln Ala Trp Pro 130 135 140 15
Glu Asn Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu lle lle Arg 145 150 155 160
Gly Arg Thr Lys GIn His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu 165 170 175
Asn lle Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu lle Ser Asp Gly 180 185 190
Asp Val lle lle Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr lle 195 200 205
Asn Trp Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly 60 Lys Thr Lys lle lle 5 210 215 220
Ser Asn Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His 225 230 235 240
Ala Leu Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys 245 250 255 10
Val Ser Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys 260 265 270
Asn Leu Leu Glu Gly Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys 275 280 285 lle Gln Cys His Pro Glu Cys Leu Pro Gin Ala Met Asn lle Thr Cys 15 290 295 300
Thr Gly Arg Gly Pro Asp Asn Cys lle Gin Cys Ala His Tyr lle Asp 305 310 315 320
Gly Pro His Cys Val Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn
325 330 335
Asn Thr Leu Val Trp Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu 340 345 350
Cys His Pro Asn Cys Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly 355 360 365 5
Cys Pro Thr Asn Gly Pro Lys lle Pro Ser lle Ala Thr Gly Met Val 370 375 380
Gly Ala Leu Leu Leu Leu Leu Val Val Ala Leu Gly lle Gly Leu Phe 385 390 395 400
Met Arg Arg Arg His lle Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu 10 405 410 415
GIn Glu Arg Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro 420 425 430
Asn GIn Ala Leu Leu Arg lle Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys lle 435 440 445 15
Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp 450 455 460 lle Pro Glu Gly Glu Lys Val Lys lle Pro Val Ala lle Lys Glu Leu 465 470 475 480
Arg Glu Ala Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu lle Leu Asp Glu Ala 485 490 495
Tyr Val Met Ala Ser Val Asp Asn Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly 500 505 510 lle Cys Leu Thr Ser Thr Val Gin Leu lle Thr Gin Leu Met Pro Phe 5 515 520 525
Gly Cys Leu Leu Asp Tyr Val Arg Glu His Lys Asp Asn lle Gly Ser 530 535 540
Gln Tyr Leu Leu Asn Trp Cys Val GIn lle Ala Lys Gly Met Asn Tyr 545 550 555 560 10
Leu Glu Asp Arg Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val 565 570 575
Leu Val Lys Thr Pro GIn His Val Lys lle Thr Asp Phe Gly Leu Ala 580 585 590
Lys Leu Leu Gly Ala Glu Glu Lys Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys 15 595 600 605
Val Pro lle Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser lle Leu His Arg lle Tyr 610 615 620
Thr His GIn Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu
625 630 65 640
Met Thr Phe Gly Ser Lys Pro Tyr Asp Gly lle Pro Ala Ser Glu lle 645 650 655
Ser Ser lle Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gin Pro Pro lle Cys 660 665 670 5
Thr lle Asp Val Tyr Met lle Met Val Lys Cys Trp Met lle Asp Ala 675 680 685
Asp Ser Arg Pro Lys Phe Arg Glu Leu lle lle Glu Phe Ser Lys Met 690 695 700
Ala Arg Asp Pro 60 Arg Tyr Leu Val lle Gin Gly Asp Glu Arg Met 10 705 710 715 720
His Leu Pro Ser Pro Thr Asp Ser Asn Phe Tyr Arg Ala Leu Met Asp 725 730 735
Glu Glu Asp Met Asp Asp Val Val Asp Ala Asp Glu Tyr Leu lle Pro 740 745 750 15
Gln GIn Gly Phe Phe Ser Ser Pro Ser Thr Ser Arg Thr Pro Leu Leu 755 760 765
Ser Ser Leu Ser Ala Thr Ser Asn Asn Ser Thr Val Ala Cys lle Asp 770 775 780
Arg Asn Gly Leu 60 Ser Cys Pro lle Lys Glu Asp Ser Phe Leu 0 785 790 795 800
Arg Tyr Ser Ser Asp Pro Thr Gly Ala Leu Thr Glu Asp Ser lle Asp 805 810 815
Asp Thr Phe Leu Pro Val Pro Glu Tyr lle Asn Gin Ser Val Pro Lys 5 820 825 830
Arg Pro Ala Gly Ser Val Gin Asn Pro Val Tyr His Asn Gln Pro Leu 835 840 845
Asn Pro Ala Pro Ser Arg Asp Pro His Tyr Gln Asp Pro His Ser Thr 850 855 860 10
Ala Val Gly Asn Pro Glu Tyr Leu Asn Thr Val Gin Pro Thr Cys Val 865 870 875 880
Asn Ser Thr Phe Asp Ser Pro Ala His Trp Ala Gin Lys Gly Ser His 885 890 895
GIn lle Ser Leu Asp Asn Pro Asp Tyr Gin GIn Asp Phe Phe Pro Lys 15 900 905 910
Glu Ala Lys Pro Asn Gly lle Phe Lys Gly Ser Thr Ala Glu Asn Ala 915 920 925
Glu Tyr Leu Arg Val Ala Pro GIn Ser Ser Glu Phe lle Gly Ala
940 935 930 202 >210< 20 >211< ‎PRT‏ >212< <213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية <400> 202
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 10
Gly Gly Gly Ser <210> 203 <211> 42 <212> PRT 15 <213> Homo sapien <400> 203
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys GIn Pro Phe Met 1 5 10 15
Arg Pro Val 60 Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu <210> 204 5 <211> 42 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 204
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys Gin Pro Phe Met 10 1 5 10 15
Arg Pro Val 60 Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe 20 25 30
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu 35 40 15 <210> 205 <211> 112 <212> PRT <213> Homo sapien
<400> 5
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr 60 Gin Gly 1 5 10 15 ‏صا‎ Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr 5
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu GIn Lys 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg 10 65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr GIn Gly Leu Ser Thr Ala 85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 100 105 110 15 <210> 206 <211> 21 <212> PRT <213> Homo sapien
<400> 206
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro 5 <210> 207 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 207 10
Gly Leu Ala Val Ser Thr lle Ser Ser Phe Phe Pro Pro Gly Tyr 0 1 5 10 15 <210> 208 <211> 45 <212> PRT 15 <213> Homo sapien <400> 208
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala 1 5 10 15
Ser 0 Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp <210> 209 5 <211> 231 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 209
Glu Pro Lys Ser Pro Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 10 1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 20 25 30
Asp Thr Leu Met lle Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 35 40 45 15
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 60 Tyr 65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His GIn Asp 85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 100 105 110
Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 5 115 120 125
Glu Pro GIn Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 130 135 140
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 145 150 155 160 10 lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp GIn Gin Gly Asn Val Phe Ser 15 195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230 <210> 210 <211> 24 <212> PRT <213> Homo sapien 5 <400> 210 lle Tyr lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu 1 5 10 15
Ser Leu Val lle Thr Leu Tyr Cys 10 <210> 211 <211> 52 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 211 15
Phe Phe lle Pro Leu Leu Val Val lle Leu Phe Ala Val Asp Thr Gly 1 5 10 15
Leu Phe lle Ser Thr Gln Gln ‏ماي‎ Val Thr Phe Leu Leu Lys lle Lys 20 25 30
Arg Thr Arg Lys Gly Phe Arg Leu Leu Asn Pro His Pro Lys Pro Asn 35 40 45
Pro Lys Asn Asn 50 <210> 212 5 <211> 215 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 212
Met Asp Thr Glu Ser Asn Arg Arg Ala Asn Leu Ala Leu Pro Gin Glu 10 1 5 10 15
Pro Ser Ser Val Pro Ala Phe Glu Val Leu Glu lle Ser Pro Gin Glu
Val Ser Ser Gly Arg Leu Leu Lys Ser Ala Ser Ser Pro Pro Leu His 15
Thr Trp Leu Thr Val Leu Lys Lys Glu GIn Glu Phe Leu Gly Val Thr 60
Gin lle Leu Thr Ala Met lle Cys Leu Cys Phe Gly Thr Val Val Cys 65 70 75 80
Ser Val Leu Asp lle Ser His lle Glu Gly Asp lle Phe Ser Ser Phe 85 90 95
Lys Ala Gly Tyr Pro Phe Trp Gly Ala lle Phe Phe Ser lle Ser Gly 100 105 110
Met Leu Ser lle lle Ser Glu Arg Arg Asn Ala Thr Tyr Leu Val Arg 5 115 120 125
Gly Ser Leu Gly Ala Asn Thr Ala Ser Ser lle Ala Gly Gly Thr Gly 130 135 140 lle Thr lle Leu lle lle Asn Leu Lys Lys Ser Leu Ala Tyr lle His 145 150 155 160 10 lle His Ser Cys GIn Lys Phe Phe Glu Thr Lys Cys Phe Met Ala Ser 165 170 175
Phe Ser Thr Glu lle Val Val Met Met Leu Phe Leu Thr lle Leu Gly 180 185 190
Leu Gly Ser Ala Val Ser Leu Thr lle Cys Gly Ala Gly Glu Glu Leu 15 195 200 205
Lys Gly Asn Lys Val Pro Glu 210 215 <210> 213
<211> 1 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 213
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Gly Gly His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr 5 1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gin Pro Tyr Ala Pro
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser 10 <210> 214 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 214 15
Met lle Pro Ala Val Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Glu Gln Ala 1 5 10 15
Ala Ala
<210> 5 <211> 43 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> 5 ‏تخليقية‎ An<223> <400> 215
Leu Gly Glu Pro Gin Leu Cys Tyr lle Leu Asp Ala lle Leu Phe Leu 1 5 10 15
Tyr Gly lle Val Leu Thr Leu Leu Tyr Cys Arg Leu Lys lle Gin Val 10
Arg Lys Ala Ala lle Thr Ser Tyr Glu Lys Ser <210> 216 <211> 22 5 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 216
Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys GIn Ala Gly Asp Val
1 5 10 15
Glu Glu Asn Pro Gly Pro <210> 7 <211> 21 5 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 217
Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu 1 5 10 15 10
Glu Asn Pro Gly Pro 20 <210> 218 <211> 255 <212> PRT 15 <213> Homo sapien <400> 218
Leu Thr Pro GIn Gln Val Val Ala lle Ala Ser Asn Gly Gly Gly Lys 1 5 10 15
‏داك‎ Ala Leu Glu Thr Val GIn Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys GIn Ala
His Gly Leu Thr Pro GIn Gin Val Val Ala lle Ala Ser Asn Asn Gly
Gly Lys Gin Ala Leu Glu Thr Val Gin Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys 5 60
Gln Ala His Gly Leu Thr Pro GIn Gin Val Val Ala lle Ala Ser Asn 65 70 75 80
Gly Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val GIn Arg Leu Leu Pro Val 85 90 95 10
Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro Glu GIn Val Val Ala lle Ala 100 105 110
Ser His Asp Gly Gly Lys Gin Ala Leu Glu Thr Val Gin Arg Leu Leu 115 120 125
Pro Val Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro Glu GIn Val Val Ala 15 130 135 140 lle Ala Ser His Asp Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val GIn Arg 145 150 155 160
Leu Leu Pro Val Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro Glu 60 Val
165 170 175
Val Ala lle Ala Ser His Asp Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val 180 185 190
Gln Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys Gin Ala His Gly Leu Thr Pro Glu 195 200 205 5
Gln Val Val Ala lle Ala Ser Asn lle Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu 210 215 220
Thr Val Gin Ala Leu Leu Pro Val Leu Cys Gln Ala His Gly Leu Thr 225 230 235 240
Pro Glu GIn Val Val Ala lle Ala Ser His Asp Gly Gly Lys GIn 10 245 250 255 <210> 219 <211> 255 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< 15 <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 219
Leu Thr Pro Glu Gin Val Val Ala lle Ala Ser His Asp Gly Gly Lys
1 5 10 15 ‏داك‎ Ala Leu Glu Thr Val GIn Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys GIn Ala
His Gly Leu Thr Pro GIn GIn Val Val Ala lle Ala Ser Asn Gly Gly 5
Gly Lys Gin Ala Leu Glu Thr Val Gin Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys 60
Gln Ala His Gly Leu Thr Pro Glu Gin Val Val Ala lle Ala Ser His 65 70 75 80
Asp Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val Gin Arg Leu Leu Pro Val 10 85 90 95
Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro Glu Gin Val Val Ala lle Ala 100 105 110
Ser Asn lle Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val Gln Ala Leu Leu 115 120 125 15
Pro Val Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro Gin Gln Val Val Ala 130 135 140 lle Ala Ser Asn Asn Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val Gin Arg 145 150 155 160
Leu Leu Pro Val Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro Glu 60 Val 165 170 175
Val Ala lle Ala Ser His Asp Gly Gly Lys Gin Ala Leu Glu Thr Val 180 185 190
GIn Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro Gin 5 195 200 205
Gln Val Val Ala lle Ala Ser Asn Gly Gly Gly Lys Gin Ala Leu Glu 210 215 220
Thr Val Gin Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys Gin Ala His Gly Leu Thr 225 230 235 240 10
Pro GIn GIn Val Val Ala lle Ala Ser Asn Asn Gly Gly Lys Gin 245 250 255 <210> 220 <211> 255 <212> PRT 15 <213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية 220 >400<
Leu Thr Pro GIn Gin Val Val Ala lle Ala Ser Asn Asn Gly Gly Lys 1 5 10 15
Gln Ala Leu Glu Thr Val GIn Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys GIn Ala
His Gly Leu Thr Pro GIn GIn Val Val Ala lle Ala Ser Asn Gly Gly 5
Gly Lys Gin Ala Leu Glu Thr Val Gin Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys 60
Gln Ala His Gly Leu Thr Pro GIn Gln Val Val Ala lle Ala Ser Asn 65 70 75 80 10
Asn Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val Gin Arg Leu Leu Pro Val 85 90 95
Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro GIn Gin Val Val Ala lle Ala 100 105 110
Ser Asn Gly Gly Gly Lys Gin Ala Leu Glu Thr Val Gin Arg Leu Leu 15 115 120 125
Pro Val Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro Gin Gln Val Val Ala 130 135 140 lle Ala Ser Asn Gly Gly Gly Lys Gln Ala Leu Glu Thr Val Gin Arg
145 150 155 160
Leu Leu Pro Val Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro Gln Gin Val 165 170 175
Val Ala lle Ala Ser Asn Gly Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val 180 185 190 5
Gln Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys Gin Ala His Gly Leu Thr Pro 0 195 200 205
Gln Val Val Ala lle Ala Ser Asn Asn Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu 210 215 220
Thr Val Gin Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys Gin Ala His Gly Leu Thr 10 225 230 235 240
Pro Glu GIn Val Val Ala lle Ala Ser Asn lle Gly Gly Lys 0 245 250 255 <210> 221 <211> 255 15 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223>
>400< 1
Asn Pro ‏ماى‎ Arg Ser Thr Val Trp Tyr Leu Thr Pro Gln Gln Val Val 1 5 10 15
Ala lle Ala Ser Asn Asn Gly Gly Lys Gin Ala Leu Glu Thr Val 60 5
Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys 60 Ala His Gly Leu Thr Pro Gln 0
Val Val Ala lle Ala Ser Asn Gly Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr 60
Val GIn Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys 60 Ala His Gly Leu Thr Pro 10 65 70 75 80
Gln GIn Val Val Ala lle Ala Ser Asn Asn Gly Gly Lys Gin Ala Leu 85 90 95
Glu Thr Val Gln Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys GIn Ala His Gly Leu 100 105 110 15
Thr Pro Gln Gln Val Val Ala lle Ala Ser Asn Asn Gly Gly Lys 0 115 120 125
Ala Leu Glu Thr Val Gln Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys GIn Ala His 130 135 140
Gly Leu Thr Pro Glu Gin Val Val Ala lle Ala Ser His Asp Gly Gly 145 150 155 160
Lys Gin Ala Leu Glu Thr Val Gln Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys Gin 165 170 175
Ala His Gly Leu Thr Pro Glu ‏ماك‎ Val Val Ala lle Ala Ser His Asp 5 180 185 190
Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val Gin Arg Leu Leu Pro Val Leu 195 200 205
Cys Gin Ala His Gly Leu Thr Pro Gln ‏ماي‎ Val Val Ala lle Ala Ser 210 215 220 10
Asn Gly Gly Gly Lys Gln Ala Leu Glu Thr Val Gin Arg Leu Leu Pro 225 230 235 240
Val Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro GIn Gin Val Val Ala 245 250 255 <210> 222 15 <211> 255 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية >220<
‏>بنية تخليقية‎ 3< >400< 2
Leu Thr Pro Glu Gin Val Val Ala lle Ala Ser His Asp Gly Gly Lys 1 5 10 15
GIn Ala Leu Glu Thr Val Gin Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys GIn Ala 5
His Gly Leu Thr Pro Glu ‏ماى‎ Val Val Ala lle Ala Ser His Asp Gly
Gly Lys Gin Ala Leu Glu Thr Val Gin Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys 60 10
Gln Ala His Gly Leu Thr Pro Glu Gin Val Val Ala lle Ala Ser His 65 70 75 80
Asp Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val Gin Arg Leu Leu Pro Val 85 90 95
Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro Glu ‏ماك‎ Val Val Ala lle Ala 15 100 105 110
Ser Asn lle Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val Gln Ala Leu Leu 115 120 125
Pro Val Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro Glu Gln Val Val Ala
130 135 140 lle Ala Ser His Asp Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val Gin Arg 145 150 155 160
Leu Leu Pro Val Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro Glu GIn Val 165 170 175 5
Val Ala lle Ala Ser His Asp Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val 180 185 190
Gln Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys Gin Ala His Gly Leu Thr Pro Glu 195 200 205
GIn Val Val Ala lle Ala Ser His Asp Gly Gly Lys ‏ماي‎ Ala Leu Glu 10 210 215 220
Thr Val Gin Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys Gin Ala His Gly Leu Thr 225 230 235 240
Pro GIn GIn Val Val Ala lle Ala Ser Asn Asn Gly Gly Lys Gin 245 250 255 15 <210> 223 <211> 255 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية
<220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< <400> 223
Leu Thr Pro GIn Gin Val Val Ala lle Ala Ser Asn Asn Gly Gly Lys 1 5 10 15 5
Gln Ala Leu Glu Thr Val GIn Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys GIn Ala
His Gly Leu Thr Pro GIn Gin Val Val Ala lle Ala Ser Asn Asn Gly
Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val GIn Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys 10 60
Gln Ala His Gly Leu Thr Pro GIn Gin Val Val Ala lle Ala Ser Asn 65 70 75 80
Asn Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val Gin Arg Leu Leu Pro Val 85 90 95 15
Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro Glu Gin Val Val Ala lle Ala 100 105 110
Ser Asn lle Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val Gln Ala Leu Leu 115 120 125
Pro Val Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro Gin ‏ماي‎ Val Val Ala 130 135 140 lle Ala Ser Asn Asn Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val Gin Arg 145 150 155 160
Leu Leu Pro Val Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro Glu GIn Val 5 165 170 175
Val Ala lle Ala Ser Asn lle Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val 180 185 190
Gln Ala Leu Leu Pro Val Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro 07 195 200 205 10
Gln Val Val Ala lle Ala Ser Asn Gly Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu 210 215 220
Thr Val Gin Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys Gin Ala His Gly Leu Thr 225 230 235 240
Pro Glu GIn Val Val Ala lle Ala Ser His Asp Gly Gly Lys Gin 15 245 250 255 <210> 224 <211> 255 <212> PRT
‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< <400> 4
Leu Thr Pro ‏ماي‎ GIn Val Val Ala lle Ala Ser Asn Gly Gly Gly Lys 5 1 5 10 15
Gln Ala Leu Glu Thr Val GIn Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys GIn Ala
His Gly Leu Thr Pro Glu ‏ماى‎ Val Val Ala lle Ala Ser His Asp Gly 10
Gly Lys Gin Ala Leu Glu Thr Val Gin Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys 60
Gln Ala His Gly Leu Thr Pro Glu ‏ماى‎ Val Val Ala lle Ala Ser His 65 70 75 80
Asp Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val Gin Arg Leu Leu Pro Val 15 85 90 95
Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro Gln GIn Val Val Ala lle Ala 100 105 110
Ser Asn Gly Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val 60 Arg Leu Leu
115 120 125
Pro Val Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro Glu GIn Val Val Ala 130 135 140 lle Ala Ser His Asp Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val GIn Arg 145 150 155 160 5
Leu Leu Pro Val Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro Glu Gin Val 165 170 175
Val Ala lle Ala Ser His Asp Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val 180 185 190
GIn Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro 0 10 195 200 205
Gln Val Val Ala lle Ala Ser Asn Gly Gly Gly Lys Gin Ala Leu Glu 210 215 220
Thr Val Gin Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys Gin Ala His Gly Leu Thr 225 230 235 240 5
Pro Glu GIn Val Val Ala lle Ala Ser Asn lle Gly Gly Lys 0 245 250 255 <210> 225 <211> 255
<212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< >400< 225 5
Leu Thr Pro GIn Gln Val Val Ala lle Ala Ser Asn Gly Gly Gly Lys 1 5 10 15
Gln Ala Leu Glu Thr Val GIn Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys 60 Ala
His Gly Leu Thr Pro GIn ‏ماو‎ Val Val Ala lle Ala Ser Asn Asn Gly 10
Gly Lys Gin Ala Leu Glu Thr Val Gin Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys 60
Gln Ala His Gly Leu Thr Pro Glu Gin Val Val Ala lle Ala Ser His 65 70 75 80 15
Asp Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val Gin Arg Leu Leu Pro Val 85 90 95
Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro GIn Gin Val Val Ala lle Ala 100 105 110
Ser Asn Gly Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val Gln Arg Leu Leu 115 120 125
Pro Val Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro Glu Gln Val Val Ala 130 135 140 lle Ala Ser His Asp Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val Gln Arg 5 145 150 155 160
Leu Leu Pro Val Leu Cys GIn Ala His Gly Leu Thr Pro Gln Gin Val 165 170 175
Val Ala lle Ala Ser Asn Gly Gly Gly Lys GIn Ala Leu Glu Thr Val 180 185 190 10
Gln Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys Gin Ala His Gly Leu Thr Pro 0 195 200 205
Gln Val Val Ala lle Ala Ser Asn Gly Gly Gly Lys Gin Ala Leu Glu 210 215 220
Thr Val Gin Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys Gin Ala His Gly Leu Thr 15 225 230 235 240
Pro Glu GIn Val Val Ala lle Ala Ser Asn lle Gly Gly Lys 0 245 250 255 <210> 226
<211> 6 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 226
Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu 5 1 5 10 15
Leu Pro Thr Gin Gly Thr Phe Ser Asn Val Ser Thr Asn Val Ser Pro
Ala Lys Pro Thr Thr Thr Ala Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys 10
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro 60
Thr lle Ala Ser GIn Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro 65 70 75 80
Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp 15 85 90 95 lle Tyr lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu 100 105 110
Ser Leu Val lle Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn Arg Arg Arg Val
115 120 125
Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val Val 130 135 <210> 227 <211> 19 5 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية ‎<400> 227 10
Cys Gly Ser Gly Ser Gly Leu Glu Glu Lys Lys Gly Asn Tyr Val Val 1 5 10 15
Thr Asp His <210> 228 15 ‎<211> 804 <212> DNA ‏<213 >متوالية اصطناعية >220<
‏>بنية تخليقية‎ 223< <400> 228 2100010106 ccgtcaccgce tetgetgetg ccectggcete tgetgetgeca cgcetgetege 60 cctgatgtgg tcatgactca gtctcccctg tetctgeccg tcaccetggg acageccgcec 120 agcatctcct gcaagagctc ccagagcctg ctgtactcca acggcaagac ctatctgaat 5 180 tggttccagc agagacccgg ccagagccct cggagactga tctaccaggt gtctaagctg 240 gacagcggcg tgcctgatcg cttctctgga agcggatccg gaaccgactt tacactgaag 300 10 atcagccggg tggaggcaga ggacgtgggce gtgtactatt gcggccagga tacccacttc 360 ccactgacat ttggcggcgg caccaaggtg gagatcaagg gaggaggagg aagcggagga 420 ggaggaagcg gcggcggegg ctctggegge ggcggcagcec aggtgcagcet ggtgcagage 5 480 ggagcagagg tgaagaagcc tggcgcctcc gtgaaggtgt cttgtaaggc cagcggctac 540 acattcaccg attatacact gcactgggtg cggcaggccc ctggccaggg actggagtgg 600 20 atgggaggaa tctggcctat caccggagga accacataca accagaagtt taagggcaga 660 gtgacaatga ccagggacac atctaccagc acagtgtata tggagctgtc tagcctgcgce 720 tccgaggata cagccgtgta ctattgcgcc agaggcgagg cacagggate ttggggacag ‏م‎ ‎780 ‎ggcaccctgg tgacagtgtc ctct 804 <210> 229 <211> 807 <212> DNA 10 ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ 41,<223> <400> 229 atggctctgc ccgtcaccgce tetgetgetg ccactggecce tgetgetgeca cgcagcaagg 15 60 cctcaggtga ccctgaagga gagcggccct gtgectgctga agccaacaga gaccctgaca 120 ctgacctgca cagtgtctgg cttcagcctg tccaacccce ggatgggegt gagetggate 180 20 agacagcccc ctggcaaggc cctggagtgg ttcgcccaca ‏عفاعتناا‎ 9 240 agcctgaagc tgtccctgag atctaggcetg accctgagca aggacacatc taagagccag 300 gtggtgctga ccatgacaaa catggcccct gtggactccg ccacatacta ttgcgccaga ‏م‎ ‎360 ‎gacagctcca attacgaggg ctatttcgac ttttggggcc agggcaccct ggtgacagtg 420 tctagcggeg gaggaggatc cggaggagga ggatctggeg geggeggete cggeggegge 480 10 ggctccgagg tggtgctgac ccagagcecct geccacactgt cecgtgtctcc aggcgagaga 540 gccaccctgt cttgtagggce cagccagtcec gtgcgcagca atctggectg gtaccagcag 600 aagtccggcec aggccccaag actgctgatce tatggctcca ccatcaggge cacaggagtg 15 660 ccagcacgct tctctggaag cggatccggce acagagttta ccctgacaat ctectetetg 720 cagtccgagg atttcgccgt gtactattgc cagcagtact ctgactggcc cttcaccttt 780 ggccctggea caaaggtgga tatcaag 807 20 <210> 230
<211> 7 <212> DNA ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 223< 5 <400> 0 atggctctgc ccgtcaccgce tctgetgetg ccactggecce tgctgectgca cgcagcaagg 60 ccacaggtga ccctgaagga gtccggccce gtgctggtga agcectacaga gaccctgaca 120 10 ctgacctgca cagtgtccgg cttctctctg 306880026066 gecatgggegt gtcttggatce 180 aggcagcccc ctggcaaggc cctggagtgg ctggcccaca tcttttccac cgacgagaag 240 tctatccgga gaagcctgeg ctccaggcetg accctgagca aggatacatc caagtctcag 300 15 gtggtgctga ccatgacaaa catggacccc gtggataccg ccacatactt ctgcgccaga 360 gacagctcca attacgaggg ctattttgat tactggggcc agggcaccct ggtgacagtg 420 tctagcggag gaggaggaag cggaggagga ggatctggeg geggeggete tggeggegge 0 480 ggcagcgagg tggtcatgac ccagagccca gccacactga gegtgtccee tggcgagagg
540 gtgaccctgt cctgtagggce atctcagagce gtgtcctcta acttcgectg gtatcagcag 600 agaccaggcc aggcaccaag gctgctgctg tacggagcaa ccacaagagc cacaggactg
660 5 cccggcaggt tttccggate tggaagecggce accgagaata tcctgacaat cagctecctg
720 cagtctgagg acttcgccat ctattitigc cagcagtaca aggattggcc attcacctit 780 ggccccggea gcaaggtgga catcaag 807 <210> 231 10
<211> 807
<212> DNA
<213 >متوالية اصطناعية
>220< <223 >بنية تخليقية
>400< 1 atggctctgc ccgtcaccgce tctgetgetg ccactggecce tgctgectgca cgcagcaaga
60 cctcaggtga ccctgaagga gtccggcecct gtgctggtga agccaacaga gaccctgaca 120 0 ctgacctgca cagtgtctgg cttcagcctg tccaacgcaa ggatgggegt 30-1090816 180 aggcagcccc ctggcaaggc cctggagtgg ctgggccaca tctttagcac cgacgagaag 240 tcttacagca catccctgag aggcaggatc accatctcta aggatacaag cagaggectg 5 300 gtggtgctga ccctgacaaa catggacccc gtggataccg ccacatacta ttgcgccagg 360 gacagctcca attacgaggg ctatttcgat ttttggggcc ctggcttcct ggtgaccgtg 420 tctagcggeg geggeggete tggaggagga ggaageggag gaggaggate cggeggegge 0 480 ggctctgaga tcgtgatgac ccagtcccct geccacactgt ctgtgagccc aggcgagaga 540 gccaccctgt cttgtagggt gtcccagtct atcggcgeca atctggectg gtaccagcag 600 15 aagttcggcc aggccccaag gctgctgatc tatggagcat ccaccagagc cacaggaatc 660 cccgtgaggt tctccggagg aggatctgga accgagttta ccctgacaat ctectcetcetg 720 cagagcgagg actttgccat ctactcctge cagcagtaca tctattggcce cttcacattt 780 20 ggccctggcea ccacagtgga tatcaag 807
<210> 232 <211> 807 <212> DNA ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> 5 ‏>بنية تخليقية‎ 3< <400> 232 atggctctgc ccgtcaccgce tctgetgetg ccactggecce tgctgectgca cgcagcaaga 60 ccacaggtga ccctgaagga gagcggaccc gtgctggtga agcctacaga gaccctgaca 0 120 ctgacctgca cagtgagcgg cttctccctg aacaatgcaa ggatgggcegt gtectggate 180 aggcagcccc ctggcaaggc cctggagtgg ttcgcccaca tctttagcac cgacgagaag 240 15 tcctttcgca catctctgag aagcaggcetg accctgagca aggatacaag caagtcccag 300 gtggtgctga ccatgacaaa catggacccc gtggataccg ccacatacta ttgcgccaga 360 gacagctcca attacgaggg ctatttcgat tactggggcc agggcatcct ggtgacegtg 0 420 tctagcggeg geggeggete tggaggagga ggaageggag 9899899816 cggeggegge 480 ggctctgaga tcgtgatgac ccagtctcce gecacactgt ctgtgagcee tggcgagaga 540 gccacactga gctgtagggce ctcccagtct gtgagcaaca atctggectg gtatcagcag 5
600 aagccaggcc aggcaccaag gctgctgatc tacggagcat ccaccagagc cacaggagtg 660 ccagcaaggt tctccggatc tgacagcggc accgagttta gcctgacaat ctcctcetcetg
720 0 cagtccgagg acticgccgt gtatttttgc cagcagtaca aggattggcc attcaccttt 780 ggccccggea caaaggtgga gatcaag 807 <210> 233 <211> 9
<212> DNA 15
<213 >متوالية اصطناعية >220< <223 >بنية تخليقية
<400> 233 atggctctgc ccgtcaccgce tctgetgetg ccactggecce tgctgectgca cgcagcaagg 20 60 ccagaggtga acctggtgga gtccggcggce ggcctggtga agcctggegg atccctgagg 120 ctgtcttgcg aggcaagcegg cttcaccttc agctacgcect ggatgtcectg ggtgecgecag 180 gccececggea agggactgga gtgggtggga cggatcaagt ccatcgcaga cggaggageca 5S 240 accgattacg cagcccctgt gagaaacagg ttcacaatct ccagagacga ttctaggaat 300 accctgtatc tggagatgca ctctctgaag acagaggaca ccgccgtgta ctattgcacc 360 10 acaatccctg gcaacgacgc ctttgatatg tggggccagg gcacaatggt gaccgtgage 420 tccggeggeg geggetetgg aggaggagga agcggaggag 9299389699 06 480 tctgacatcg tgctgacaca gtccccactg tcectgtectg tgaccccegg cgagectgca 5 540 agcatctcct gtagatctag ccagagcectg ctgtactcca acggcaagaa ttatctggat 600 tggttcctgc acaagccagg ccagtctcce cagcetgetga tctacctggg atctaatagg 660 20 gcaagcggag tgccagaccg gttctctgga agcggatccg gecatcgactt catcctgaag 720 atcagcaggg tggaggccga ggatgtgggce gtgtactatt gcatgcaggce ccagcagaca 780 cccatcacct tcggccaggg cacaagactg gagatcaag 819 <210> 234 <211> 819 5 <212> DNA ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< >400< 234 0 atggctctgc ccgtcaccgce tctgetgetg ccactggecce tgctgectgca cgcagcaagg 60 ccagaggtga acctggtgga gtccggcggce ggcctggtga agectggegg ‏أ‎ ‎120 ‎ctgtcttgcg aggcaagcegg cttcaccttc agctacgect ggatgtceetg ggtgegecag 5 180 gcccececggcea agggactgga gtgggtggge cggatcaagt ccatcaccga cggaggegtg 240 atcgattacg cagcacctgt gagaaacagg tgcacaatct ccagagacga ttctaggaat 300 20 accctgtatc tggagatgca ctctctgaag acagaggaca 06000901013 ctattgtacc 360 acaatccctg gcaacgacga tttcgatatg tggggccagg gcagaatggt gaccgtgage 420 tccggeggeg geggetetgg aggaggagga ageggaggag 98993889299 gggeggegge 5
480 tctgacatcg tgctgacaca gtccccactg tccetgtetg tgacccecgg cgagectgca 540 agcatctcct gtaggtctag ccagagcectg ctgtactcca acggcaagaa ttatctggat
600 10 tggtttctgc acaagccagg ccagtctcce cagcetgetga tctacctggg atctaatagg 660 gcaagcggag tgccagaccg gttctctgga agcggatccg gcatcgactt catcctgaag 720 atcagccgceg tggaggcaga ggacgtgggce gtgtactatt gcatgcagge ccagcagaca 5 780 cccatcacct tcggccaggg cacaagactg gagatcaag 819 <210> 235 <211> 816
<212> DNA 20
<213 >متوالية اصطناعية
<220> ‏تخليقية‎ 41,<223> <400> 235 atggctctgc ccgtcaccgce tctgetgetg ccactggecce tgctgectgca cgcagcaagg 60 5 ccagaggtgc agctggtgga gtcttggggce gtgctggtga agcectggegg atctctgagg 120 ctgagctgcg cagcatccgg cttcatcttt aacaatgcct ggatgtectg ggtgcgecag 180 gcccececggcea agggactgga gtggatcgge cggatcaaga gcaagtccga cggaggaacce 0 240 acagattacg cagcacctgt gaaggaccgc ttcacaatct ctcgggacga tagcaaggat 300 accctgtatc tgcagatgaa cggcctgaag acagaggaca ccgccgtgta cttctgcacc 360 15 acagcccctg gcggceccttt tgattattgg ggccagggcea cactggtgac cgtgagctcc 420 ggaggaggag gaagcggcgg aggaggcage ggcggeggeg getetggegg cggcggcagce 480 gacatcgtgc tgacacagag ccctctgtcc ctgccagtga ccccecggega gectgectet 0 540 atcagctgtc gctctagcca gagcectgetg caccgggacg gcettcaatta 09 600 tttctgcaga agccaggcca gtcccceccag ctgctgatcet atctggecte ctctagagee 660 tctggcgtge cagacaggtt ctccggcetet gacagecggcea cagacttcac cctgaagatc 5 720 agcagagtgg aggccgagga tgtgggcgtg tactattgca tgcaggccct gcagacaccc 780 atcaccttcg gccagggcac aagactggag atcaag 816 <210> 236 10 <211> 813 <212> DNA ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< 15 <400> 236 atggctctgc ccgtcaccgce tctgetgetg ccactggecce tgctgectgca cgcagcaagg 60 cctgaggtgc agctggtgga gagcggcgge ggcctggtga agecctggegg atccctgagg 120 0 ctgtcttgcg aggcaagcegg cttcaccttt agcgacgcat ggatgtcctg 090102029 180 gcccctggca agggactgga gtgggtggga cggatcaaga gcaagacaga cggcggcacc 240 acagattacg tggtgccact gaacggccgc ttcatcatct cccgcgacga ttctcggaat 5 300 accctgtatc tgcagctgaa caatctgaag acagaggata ccgccgtgta ctattgcacc 360 acagtgccag gctcctacgg ctattggggc cagggcacac tggtgaccgt gagctccgge 420 10 ggcggeggct ctggaggagg aggaagcgga ggaggaggaa 9099999099 cggetetgac 480 atcgtgatga cacagtctcc actgagcctg ccagtgacce ctggcgagcec agcctccatc 540 tcttgtcgcet ctagccagag cctgctgcac aacaagecgga acaattacct ggattggttt 600 15 ctgcagaagc ctggccagtc ccctcagcetg ctgatctatc tggccagcaa tagagcectce 660 ggagtgccag acaggttctc tggaggagga agcggaacag acttcaccct gaagatcagc 720 agagtggagg ccgaggacgt gggcgtgtac tattgcatgc aggcccagca gacacctatc 20 780 accttcggcc agggcacaag actggagatc aag 813
<210> 237 <211> 837 <212> DNA ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> 5 ‏>بنية تخليقية‎ 3< <400> 237 atggctctgc ccgtcaccgce tctgetgetg cctetggecce tgetgetgeca cgcagcaagg 60 ccacaggtgc agctggtgca gtccggagca gaggtgaaga agcctggcag ctcecgtgaag 10 120 gtgagctgca aggcctccgg cgacacattc tctagcaacg caatcagctg ggtgcgecag 180 gcccctggec agggactgga gtggatgggce gtgatcatce ctatcttcgg caccgecgac 240 15 tatgcccaga agtttcaggg ccgggtgaca atcaccgcecg atgagtctac aagcaccgcec 300 tacatggagc tgtcctctct gagatccgag gacacagccg tgtactattg tgccaggcac 360 acctatcacg agtacgcagg aggatactat ggaggagcaa tggatccttg gggacaggge 20 420 acactggtga ccgtgagctc cggcggcggce ggctctggag gaggaggaag cggaggagga 480 ggaagcgggg gcggcggcte tgagcetgcag agegtgetga cccagecacc ttccgectcet 540 ggaacaccag gccagagggt gaccatcagc tgctccggat ctagctccaa catcggctce 5 600 aattacgtgt attggtacca gcagctgcca ggcacagccc ccaagatcct gatctaccge 660 aacaatcagc ggccttctgg cgtgccagat agattctctg gcagcaagtc cggcacctct 720 0 gccagcctgg caatctccgg cctgaggtct gaggacgagg ccgattacta ttgcgecgcec 780 tgggacgata acctgagcgg ctgggtgttt ggcacaggca ccaagctgac agtgctg 837 <210> 238 15 <211> 1476 <212> DNA ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 223< 20 <400> 238
2100010106 ccgtcaccgce tetgetgetg 601902-16 0-10-1068 cgcetgetege 60 cctgatgtgg tcatgactca gtctccectg tetctgceeg tcaccetggg 3680060026 120 agcatctcct gcaagagctc ccagagcctg ctgtactcca acggcaagac ctatctgaat 180 tggttccagc agagacccgg ccagagccct cggagactga tctaccaggt gtctaagetg 5 240 gacagcggcg tgcctgatcg cttctctgga agcggatccg gaaccgactt tacactgaag 300 atcagccggg tggaggcaga ggacgtgggce gtgtactatt gcggccagga tacccacttc 360 10 ccactgacat ttggcggcgg caccaaggtg gagatcaagg gaggaggagg aagcggagga 420 ggaggaagcg gcggeggegg ctetggegge ggcggeagece aggtgcaget ggtgcagage 480 ggagcagagg tgaagaagcc tggcgcctce gtgaaggtgt cttgtaaggce cagecggctac 5 540 acattcaccg attatacact gcactgggtg cggcaggccc ctggccaggg actggagtgg 600 atgggaggaa tctggcctat caccggagga accacataca accagaagtt taagggcaga 660 20 gtgacaatga ccagggacac atctaccagc acagtgtata tggagctgtc tagcctgcgce 720 tccgaggata cagccgtgta ctattgcgcc agaggcgagg cacagggatc ttggggacag 780 ggcaccctgg tgacagtgtc ctctaccaca accccagcac caagaccacc tacccctgca 840 ccaacaatcg cctcccagcec tetgtctctg cgecccagagg catgtaggec agcagcagga 5 900 ggagcagtgc acaccagggg cctggacttt gcctgcgata tctacatctg ggcaccactg 960 gcaggaacat gtggcgtgct gctgctgagce ctggtcatca ccctgtactg caagecgegge 1020 10 cggaagaagc tgctgtatat cttcaagcag cccttcatga gacccgtgca gacaacccag 1080 gaggaggacg gctgctcctg taggttccca gaagaagagg agggcggcetg tgagctgaga 1140 gtgaagtttt ccaggtctgc cgatgcacca gcataccagc agggacagaa tcagctgtat 5 1200 aacgagctga atctgggcag gcgcgaggag tatgacgtgc tggataagag gagaggaagg 1260 gaccctgaga tgggaggcaa gcctaggcgc aagaacccac aggagggcct gtacaatgag 1320 0 ctgcagaagg ataagatggc cgaggcctat tccgagatcg gcatgaaggg cgagcggaga 1380 aggggcaagg gccacgacgg gctgtaccag ggactgtcaa ccgctaccaa ggatacttac 1440 gacgccctge atatgcaggce actgcctcca aggtga 14776 <210> 239 <211> 1479 5 <212> DNA ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 239 10 atggctctgc ccgtcaccgce tctgetgetg ccactggecce tgctgectgca cgcagcaagg 60 cctcaggtga ccctgaagga gagcggccct gtgectgctga agccaacaga gaccctgaca 120 ctgacctgca cagtgtctgg cttcagcctg tccaacccce ggatgggegt gagetggatc 5 180 agacagcccc ctggcaaggc cctggagtgg ttcgcccaca tcttttctac cgatgagaag 240 agcctgaagc tgtccctgag atctaggcetg accctgagca aggacacatc taagagccag 300 20 gtggtgctga ccatgacaaa catggcccct gtggactccg ccacatacta ttgcgccaga 360 gacagctcca attacgaggg ctatttcgac ttttggggcc agggcaccct ggtgacagtg 420 tctagcggeg gaggaggate cggaggagga ggatctggeg geggeggcete cggeggegge 5
480 ggctccgagg tggtgctgac ccagagcecct geccacactgt cecgtgtctcc aggcgagaga 540 gccaccctgt cttgtagggce cagccagtcec gtgcgcagcea atctggectg gtaccagcag
600 10 aagtccggcc aggccccaag actgctgatc tatggctcca ccatcaggge cacaggagtg 660 ccagcacgct tctctggaag cggatccggce acagagttta ccctgacaat ctectetetg 720 cagtccgagg atttcgccgt gtactattgc cagcagtact ctgactggec cttcaccttt 780 15 ggccctggca caaaggtgga tatcaagacc acaacccctg caccaaggcc accaacccca 840 gcacctacaa tcgcaagcca gccactgtcc ctgagacccg aggcctgtag gectgcagcea 900 ggaggagcag tgcacacccg cggcctggac tttgcctgecg atatctatat ctgggcacca 0 960 ctggcaggaa cctgtggegt getgetgcetg agcectggtca tcaccctgta ctgcaagegce 1020 ggccggaaga agctgctgta tatcttcaag cagcccttca tgcggcecegt gcagacaacc 1080 caggaggagg atggctgctc ctgtagattc cctgaggagg aggagggagg atgtgagcetg 5
1140 agggtgaagt tttctcggag cgccgacgca ccagcatacc agcagggaca gaaccagctg 1200 tataacgagc tgaatctggg ccggagagag gagtacgacg tgctggataa gaggagggga
1260 10 agagacccag agatgggagg caagccacgg agaaagaacc cccaggaggg cctgtacaat 1320 gagctgcaga aggataagat ggccgaggcc tattctgaga tcggcatgaa gggagagagg 1380 cgccggggcea agggacacga cggactgtac cagggactgt ccaccgcaac aaaggacacc 5 1440 tatgatgccc tgcatatgca ggcactgect ccaaggtga 1479 <210> 240 <211> 1479
<212> DNA 20
<213 >متوالية اصطناعية
<220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< <400> 240 atggctctgc ccgtcaccgce tctgetgetg ccactggecce tgctgectgca cgcagcaagg 60 5 ccacaggtga ccctgaagga gtccggcccc gtgectggtga agcctacaga gaccctgaca 120 ctgacctgca cagtgtccgg cttctctctg 306880026066 gecatgggegt gtcttggatce 180 aggcagcccc ctggcaaggc cctggagtgg ctggcccaca tcttttccac cgacgagaag 240 10 tctatccgga gaagcctgeg ctccaggcetg accctgagca aggatacatc caagtctcag 300 gtggtgctga ccatgacaaa catggacccc gtggataccg ccacatactt ctgcgccaga 360 gacagctcca attacgaggg ctattttgat tactggggcc agggcaccct ggtgacagtg 5 420 tctagcggag gaggaggaag cggaggagga ggatctggeg geggeggcete tggeggegge 480 ggcagcgagg tggtcatgac ccagagccca gccacactga gegtgtccee tggcgagagg 540 0 gtgaccctgt cctgtagggce atctcagagce gtgtcctcta acttcgectg gtatcagcag 600 agaccaggcc aggcaccaag gctgctgctg tacggagcaa ccacaagagc cacaggactg 660 cccggcaggt tttccggate tggaagecggce accgagaata tcctgacaat cagctecctg 720 cagtctgagg acttcgccat ctatttttgc cagcagtaca aggattggcc attcaccttt 780 5 ggccccggcea gcaaggtgga catcaagacc acaacccctg caccaagacc accaacccca 840 gcacctacaa tcgcctctca gectctgage ctgcgcccag aggcatgtag gccagcagcea 900 ggaggagcag tgcacacaag gggcctggac ttcgcctgcg atatctatat ctgggcacct 10 960 ctggcaggaa cctgtggegt getgetgetg agectggtca tcaccctgta ttgcaagaga 1020 ggcaggaaga agctgctgta catcttcaag cagcctttta tgcgcccagt gcagacaacc
1080 15 caggaggagg acggctgcag ctgtcggttc cctgaagagg aggagggcgg ctgtgagctg 1140 agagtgaagt tttccaggtc tgccgatgcc ccagcectatc agcagggcca gaatcagctg 1200 tacaacgagc tgaatctggg caggcgcgag gagtacgacg tgctggataa gaggagagga 0 1260 agggatccag agatgggagg caagcctagg cgcaagaacc cacaggaggg cctgtataat 1320 gagctgcaga aggacaagat ggccgaggcc tactccgaga tcggcatgaa gggagagcegg 1380 agaaggggca agggacacga tggcctgtat cagggcctgt ctaccgccac aaaggacacc 5 1440 tacgatgccc tgcatatgca ggcactgcect ccaaggtga 1479 <210> 241 <211> 1479 <212> DNA 10 ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 223< <400> 1 atggctctgc ccgtcaccgce tetgetgetg ccactggecce tgetgetgeca cgcagcaaga 5 60 cctcaggtga ccctgaagga gtccggcecct gtgctggtga agccaacaga gaccctgaca 120 ctgacctgca cagtgtctgg cttcagcctg tccaacgcaa ggatgggegt gagctggate 180 20 aggcagcccc ctggcaaggc cctggagtgg ctgggccaca tctttagcac 09 240 tcttacagca catccctgag aggcaggatc accatctcta aggatacaag cagaggcctg 300 gtggtgctga ccctgacaaa catggacccc gtggataccg ccacatacta ttgcgccagg ‏م‎ ‎360 ‎gacagctcca attacgaggg ctatttcgat ttttggggcc ctggcttect ggtgaccgtg 420 tctagcggeg geggeggcte tggaggagga ggaagcggag 98998993816 cggeggegge 480 ggctctgaga tcgtgatgac ccagtcccct geccacactgt ctgtgagccc aggcgagaga 10 540 gccaccctgt cttgtagggt gtcccagtct atcggcgeca atctggectg gtaccagcag 600 aagttcggcc aggccccaag gctgctgatc tatggagcat ccaccagagc cacaggaatc 660 15 cccgtgaggt tctccggagg aggatctgga accgagttta ccctgacaat ctectcetcetg 720 cagagcgagg actttgccat ctactcctge cagcagtaca tctattggcce cttcacattt 780 ggccctggca ccacagtgga tatcaagacc acaacccctg caccaaggcc accaacccca 840 20 gcacctacaa tcgcaagcca gccactgtcec ctgagaccag aggcatgtag gcctgcagca 900 ggaggagccg tgcacaccag aggcctggac tttgcctgeg atatctatat ctgggcacca 960 ctggcaggaa cctgtggegt getgetgcetg agcectggtca tcaccctgta ctgcaagegce 1020 ggccggaaga agctgctgta tatcttcaag cagcccttca tgcgcccegt gcagacaace 5 1080 caggaggagg acggctgcag ctgtcggttc cctgaagagg aggagggagg atgtgagctg 1140 agggtgaagt ttagccggtc cgccgatgca ccagcatacc agcagggcca gaaccagctg 1200 10 tataacgagc tgaatctggg ccggagagag gagtacgacg tgctggataa gaggagggga 1260 agagacccag agatgggagg caagccacgg agaaagaacc cccaggaggg cctgtacaat 1320 gagctgcaga aggacaagat ggccgaggcc tatagcgaga tcggcatgaa gggagagagg 5 1380 cgccggggca agggacacga tggcectgtac cagggcectgt ccaccgccac aaaggacacc 1440 tatgatgccc tgcatatgca ggcactgect ccaaggtga 1479 <210> 242 20 <211> 1479
<212> DNA ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< >400< 242 5 atggctctgc ccgtcaccgce tctgetgetg ccactggecce tgctgectgca cgcagcaaga 60 ccacaggtga ccctgaagga gagcggaccc gtgctggtga agcctacaga gaccctgaca 120 ctgacctgca cagtgagcgg cttctccctg aacaatgcaa ggatgggegt gtectggatc 10 180 aggcagcccc ctggcaaggc cctggagtgg ttcgcccaca tctttagcac cgacgagaag 240 tcctttcgca catctctgag aagcaggcetg accctgagca aggatacaag caagtcccag 300 15 gtggtgctga ccatgacaaa catggacccc gtggataccg ccacatacta ttgcgccaga 360 gacagctcca attacgaggg ctatttcgat tactggggcc agggcatcct ggtgaccgtg 420 tctagcggeg geggeggete tggaggagga ggaageggag gaggaggate cggeggegge 0 480 ggctctgaga tcgtgatgac 08391010666 gecacactgt ctgtgagecce tggcgagaga 540 gccacactga gctgtagggce ctcccagtct gtgagcaaca atctggectg gtatcagcag 600 aagccaggcc aggcaccaag gctgctgatc tacggagcat ccaccagage cacaggagtg 5 660 ccagcaaggt tctccggatc tgacagcggc accgagttta gcctgacaat ctcctctctg 720 cagtccgagg acticgccgt gtatttttgc cagcagtaca aggattggcc attcaccttt 780 ggccccggcea caaaggtgga gatcaagacc acaacccctg caccaagacc accaacccca 0 840 gcacctacaa tcgcatccca gcctetgtct ctgagaccag aggcatgtag gccagcagca 900 ggaggagcag tgcacaccag gggcctggac tttgcctgcg atatctatat ctgggcacct 960 15 ctggcaggaa cctgtggegt getgetgetg agectggtca tcaccctgta ttgcaagege 1020 ggccggaaga agctgctgta catcttcaag cagcctttta tgcgcccagt gcagacaacc 1080 caggaggagg acggctgctc ctgtcggttc cctgaagagg aggagggagg atgtgagetg 20 1140 agggtgaagt tttcccggtc tgccgatgec ccagcectatc agcagggcca 088608029 1200 tacaacgagc tgaatctggg ccggagagag gagtacgacg tgctggataa gaggagggga 1260 agagatccag agatgggagg caagcctcgg agaaagaacc cacaggaggg cctgtataat 5 1320 gagctgcaga aggacaagat ggccgaggcc tactccgaga tcggcatgaa gggagagagg 1380 cgccggggca agggacacga tggcectgtat cagggcectgt ctaccgccac aaaggacacc 1440 10 tacgatgccc tgcatatgca ggcactgect ccaaggtga 1479 <210> 243 <211> 1491 <212> DNA ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< 15 <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 243 atggctctgc ccgtcaccgce tctgetgetg ccactggecce tgctgectgca cgcagcaagg 60 20 ccagaggtga acctggtgga gtccggcggce ggcctggtga agcctggegg atccctgagg 120 ctgtcttgcg aggcaagcgg cttcaccttc agctacgect ggatgtcctg ggtgegecag 180 gcceccecggea agggactgga gtgggtggga cggatcaagt ccatcgcaga cggaggageca 5S 240 accgattacg cagcccctgt gagaaacagg ttcacaatct ccagagacga ttctaggaat 300 accctgtatc tggagatgca ctctctgaag acagaggaca ccgccgtgta ctattgcacc 360 10 acaatccctg gcaacgacgc ctttgatatg tggggccagg gcacaatggt gaccgtgagce 420 tccggeggeg geggetetgg aggaggagga agcggaggag 9299389699 06 480 tctgacatcg tgctgacaca gtccccactg tcectgtectg tgaccccegg cgagectgca 5 540 agcatctcct gtagatctag ccagagcctg ctgtactcca acggcaagaa ttatctggat 600 tggttcctgc acaagccagg ccagtctcce cagcetgetga tctacctggg atctaatagg 660 20 gcaagcggag tgccagaccg gttctctgga agcggatccg gecatcgactt catcctgaag 720 atcagcaggg tggaggccga ggatgtgggce gtgtactatt gcatgcaggce ccagcagaca 780 cccatcacct tcggccaggg cacaagactg gagatcaaga ccacaacccc agcaccaagg 840 ccacctacac ctgcaccaac catcgcatcc cagccactgt ctctgaggece tgaggcatgt 5 900 cggccagcag caggaggagc agtgcacacc cgcggcectgg actttgectg cgatatctac 960 atctgggcac cactggcagg aacatgtggc gtgctgctgc tgagcctggt catcaccctg 1020 10 tactgcaagc gcggccggaa gaagctgcetg tatatcttca agcagcecttt tatgagacca 1080 gtgcagacaa cccaggagga ggacggctgc tcctgtaggt tccctgaaga ggaggagggce 1140 ggctgtgagc tgagagtgaa gttttctagg agcgccgatg caccagcata ccagcaggga 5 1200 cagaatcagc tgtataacga gctgaatctg ggccggagag aggagtatga cgtgctggat 1260 aagaggaggg gaagggaccc tgagatggga ggcaagcccc ggagaaagaa ccctcaggag 1320 0 ggcctgtaca atgagctgca gaaggacaag atggccgagg cctatagcga gatcggcatg 1380 aagggagaga ggcgccgggg caagggacac gatggcctgt accagggcct gtccacagcec 1440 accaaggaca cctatgatgc cctgcatatg caggcactgc ctccaaggtg a 1491 <210> 244 5 <211> 1491 <212> DNA ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 223< 10 <400> 4 atggctctgc ccgtcaccgce tetgetgetg ccactggecce tgetgetgca cgcagcaagg 60 ccagaggtga acctggtgga gtccggcggce ggcctggtga agcctggegg atccctgagg 120 5 ctgtcttgcg aggcaagcegg cttcaccttc agctacgcect ggatgtcectg ggtgecgecag 180 gcccececggcea agggactgga gtgggtggge cggatcaagt ccatcaccga cggaggcegtg 240 atcgattacg cagcacctgt gagaaacagg tgcacaatct ccagagacga ttctaggaat 20 300 accctgtatc tggagatgca ctctctgaag acagaggaca 06000901013 ctattgtacc 360 acaatccctg gcaacgacga tttcgatatg tggggccagg gcagaatggt gaccgtgage 420 tccggeggeg geggetetgg aggaggagga ageggaggag 98993889299 gggeggegge 5 480 tctgacatcg tgctgacaca gtccccactg tccctgtctg tgacccecgg cgagectgca 540 agcatctcct gtaggtctag ccagagcectg ctgtactcca acggcaagaa ttatctggat 600 10 tggtttctgc acaagccagg ccagtctcce cagcetgetga tctacctggg atctaatagg 660 gcaagcggag tgccagaccg gttctctgga agcggatccg gecatcgactt catcctgaag 720 atcagccgceg tggaggcaga ggacgtgggce gtgtactatt gcatgcagge ccagcagaca 5 780 cccatcacct tcggccaggg cacaagactg gagatcaaga ccacaacccc agcaccaagg 840 ccacctacac ctgcaccaac catcgcatcc cagccactgt ctctgaggec tgaggcatgt 900 20 aggccagcag caggaggagc agtgcacacc agaggcctgg actttgcctg cgatatctac 960 atctgggcac cactggcagg aacatgtggc 910-1901026 tgagcectggt catcaccctg 1020 tactgcaagc gcggccggaa gaagctgcetg tatatcttca agcagcecttt tatgagacca 1080 gtgcagacaa cccaggagga ggacggctgc tcctgtaggt tccctgaaga ggaggaggge 5 1140 ggctgtgagc tgagagtgaa gttttctagg agcgccgatg caccagcata ccagcaggga 1200 cagaatcagc tgtataacga gctgaatctg ggccggagag aggagtatga cgtgctggat 1260 10 aagaggaggg gaagggatcc tgagatggga ggcaagcccc ggagaaagaa ccctcaggag 1320 ggcctgtaca atgagctgca gaaggacaag atggccgagg cctatagcga gatcggcatg 1380 aagggagaga ggcgccgggg caagggacac gatggcectgt accagggcect gtccacageec 5 1440 accaaggaca cctatgatgc cctgcatatg caggcactgc ctccaaggtg a 1491 <210> 245 <211> 1488 20 <212> DNA
‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< <400> 245 atggctctgc ccgtcaccgce tetgetgetg ccactggecce tgetgetgeca cgcagcaagg 5 60 ccagaggtgc agctggtgga gtcttggggce gtgctggtga agcctggegg atctctgagg 120 ctgagctgcg cagcatccgg cttcatcttt aacaatgcct ggatgtectg ggtgcgecag 180 10 gccceccggcea agggactgga gtggatcgge cggatcaaga gcaagtccga cggaggaacc 240 acagattacg cagcacctgt gaaggaccgc ttcacaatct ctcgggacga tagcaaggat 300 accctgtatc tgcagatgaa cggcctgaag acagaggaca ccgcecgtgta cttctgcacc 5 360 acagcccctg gcggceccttt tgattattgg ggccagggcea cactggtgac cgtgagctcc 420 ggaggaggag gaagcggcgg aggaggcage ggcggeggeg getetggegg cggcggcage 480 20 gacatcgtgc tgacacagag ccctctgtcc ctgccagtga 606000003 gectgectcet 540 atcagctgtc gctctagcca gagcectgetg caccgggacg gcttcaatta cctggattgg 600 tttctgcaga agccaggcca gtccccccag ctgctgatcet atctggecte ctctagagee 5 660 tctggcgtge cagacaggtt ctccggctct gacagcggca cagacttcac cctgaagatc 720 agcagagtgg aggccgagga tgtgggcgtg tactattgca tgcaggccct gcagacaccc 780 0 atcaccttcg gccagggcac aagactggag atcaagacca caaccccagc accaaggcca 840 cctacacctg caccaaccat cgcatcccag ccactgtctc tgagacctga ggcctgtagg 900 ccagcagcag gaggagcagt gcacaccagg ggcctggact ttgcctgcga tatctacatc 5 960 tgggcacctc tggcaggaac atgtggcgtg ctgctgctga gectggtcat caccctgtac 1020 tgcaagagag gcaggaagaa gctgctgtat atcttcaagc agccttttat gagaccagtg 1080 20 cagacaaccc aggaggagga cggctgctcc tgtaggttcc ctgaagagga ggagggagga 1140 tgtgagctga gggtgaagtt ttcccggtct geccgatgcac cagcatacca gcagggacag 1200 aaccagctgt ataacgagct gaatctgggc cggagagagg agtacgacgt gctggataag 1260 aggcgcggca gagatccaga gatgggcggce aagccccgga gaaagaaccce tcaggaggge 5 1320 ctgtacaatg agctgcagaa ggacaagatg gccgaggcct atagcgagat cggcatgaag 1380 ggagagaggc gccggggcaa gggacacgat ggcctgtacc agggcctgtc cacagccacc 1440 10 aaggacacct atgatgccct gcatatgcag gcactgcctc caaggtga 1488 <210> 246 <211> 1485 <212> DNA ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< 15 <220> ‏تخليقية‎ An<223> <400> 246 atggctctgc ccgtcaccgce tctgetgetg ccactggecce tgctgectgca cgcagcaagg 60 20 cctgaggtgc agctggtgga 913909909092 ggcectggtga agcctggegg atccctgagg 120 ctgtcttgcg aggcaagcgg cttcaccttt agcgacgcat ggatgtcctg ggtgcgecag 180 gccectggcea agggactgga gtgggtggga cggatcaaga gcaagacaga cggcggcacc 5S
240 acagattacg tggtgccact gaacggccgc ttcatcatct cccgcgacga ttctcggaat 300 accctgtatc tgcagctgaa caatctgaag acagaggata ccgccgtgta ctattgcacc
360 10 acagtgccag gctcctacgg ctattggggc cagggcacac tggtgaccgt gagctccgge 420 ggcggeggct ctggaggagg aggaagcgga ggaggaggaa 9099999099 cggetetgac 480 atcgtgatga cacagtctcc actgagcectg ccagtgacce ctggcgagcec agectccatc 5 540 tcttgtcgcet ctagccagag cctgctgcac aacaagecgga acaattacct ggattggttt 600 ctgcagaagc ctggccagtc ccctcagcetg ctgatctatc tggccagcaa tagagcectce 660 ggagtgccag acaggttctc tggaggagga agcggaacag acttcaccct gaagatcagc 0 720 agagtggagg ccgaggacgt gggcgtgtac tattgcatgc aggcccagca gacacctatc 780 accttcggcc agggcacaag actggagatc aagaccacaa ccccagcacc aaggccacct 840 acacctgcac caaccatcgc ctcccagcct ctgtctctga gaccagaggce atgtaggcca 5 900 gcagcaggag gagcagtgca caccaggggc ctggactttg cctgcgatat ctacatctgg 960 gcacctctgg caggaacatg tggcgtgctg ctgctgagcec tggtcatcac cctgtactgce 1020 10 aagagaggca ggaagaagct gctgtatatc ttcaagcagc ccttcatgag acccgtgcag 1080 acaacccagg aggaggacgg ctgctcttgt aggttcccag aagaggagga gggaggatgt 1140 gagctgaggg tgaagtttag ccggtccgee gatgcaccag cataccagca gggacagaac 5 1200 cagctgtata acgagctgaa tctgggccgg agagaggagt acgacgtgct ggataagagg 1260 aggggaaggg atccagagat gggaggcaag cctcggagaa agaacccaca ggagggcctg 1320 0 tacaatgagc tgcagaagga caagatggcc gaggcctatt ctgagatcgg catgaaggga 1380 gagaggcgcc ggggcaaggg acacgatggce ctgtaccagg gcctgagcac agccaccaag 1440 gacacctatg atgccctgca tatgcaggca ctgcctccaa ggtga 1485 <210> 247 <211> 1509 5 <212> DNA ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< <400> 247 0 atggctctgc ccgtcaccgce tctgetgetg cctetggecce tgetgetgeca cgcagcaagg 60 ccacaggtgc agctggtgca gtccggagca gaggtgaaga agcctggcag ctccgtgaag 120 gtgagctgca aggcctccgg cgacacattc tctagcaacg caatcagcetg ggtgegeccag 15 180 gcccctggec agggactgga gtggatgggce gtgatcatce ctatcttcgg caccgecgac 240 tatgcccaga agtttcaggg ccgggtgaca atcaccgcecg atgagtctac aagcaccgcec 300 20 tacatggagc tgtcctctct gagatccgag gacacagccg tgtactattg tgccaggcac 360 acctatcacg agtacgcagg aggatactat ggaggagcaa tggatccttg gggacagggc 420 acactggtga ccgtgagctc cggcggeggce ggctctggag gaggaggaag cggaggagga 5 480 ggaagcgggg gcggcggcte tgagcetgcag agegtgetga cccagecacc ttccgectcet 540 ggaacaccag gccagagggt gaccatcagc tgctccggat ctagctccaa catcggctcce 600 10 aattacgtgt attggtacca gcagctgcca ggcacagccc ccaagatcct gatctaccge 660 aacaatcagc ggccttctgg cgtgccagat agattctctg gcagcaagtc cggcacctct 720 gccagcectgg caatctcegg cctgaggtct gaggacgagg ccgattacta ttgcgecgee 15 780 tgggacgata acctgagcgg ctgggtgttt ggcacaggca ccaagctgac agtgctgacc 840 acaacccctg caccaagacc accaacacca gcacctacca tcgcaagcca gccactgtcc 900 20 ctgagacccg aggcctgtag gectgcagca ggaggagcag tgcacaccag gggcctggac 960 tttgcctgeg atatctatat ctgggcacca ctggcaggaa catgtggcegt getgetgcetg 1020 agcctggtca tcaccctgta ttgcaagaga ggcaggaaga agctgctgta catcttcaag 1080 cagcccttta tgcgecctgt gcagacaacc caggaggagg acggctgcag ctgtcggtte 1140 5 ccagaagagg aggagggagg atgtgagctg agggtgaagt tttcccggte tgccgatgca 1200 ccagcatatc agcagggaca gaatcagctg tacaacgagc tgaatctggg ccggagagag 1260 gagtacgacg tgctggataa gaggagggga agggaccctg agatgggagg caagccacgg 10 1320 agaaagaacc cccaggaggg cctgtataat gagctgcaga aggacaagat ggccgaggcc 1380 tactctgaga tcggcatgaa gggagagagg cgccggggca agggacacga tggcctgtat 1440 15 cagggcctga gcacagccac caaggacacc tacgatgccc tgcatatgca ggcactgect 1500 ccaaggtga 1509 <210> 248 <211> 529 20 <212> PRT
‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< <400> 248
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 5 1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gin Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu
Val Lys Pro Thr Glu Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe 10
Ser Leu Asn Asn Ala Arg Met Gly Val Ser Trp lle Arg Gln Pro Pro 60
Gly Lys Ala Leu Glu Trp Phe Ala His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys 65 70 75 80
Ser Phe Arg Thr Ser Leu Arg Ser Arg Leu Thr Leu Ser Lys Asp Thr 15 85 90 95
Ser Lys Ser GIn Val Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp 100 105 110
Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Ser Asn Tyr Glu Gly Tyr
115 120 125
Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly lle Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 145 150 155 160 5
Gly Ser Glu lle Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser 165 170 175
Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Ser Val Ser 180 185 190
Asn Asn Leu Ala Trp Tyr GIn ‏ما‎ Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu 10 195 200 205
Leu lle Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe 210 215 220
Ser Gly Ser Asp Ser Gly Thr Glu Phe Ser Leu Thr lle Ser Ser Leu 225 230 235 240 5
Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys GIn Gin Tyr Lys Asp Trp 245 250 255
Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu lle Lys Gly Ser Gly 260 265 270
Gly Gly Gly Ser Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys Ser Gly Gly 275 280 285
Gly Gly Ser Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys Ser Gly Gly Gly 290 295 300
Gly Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr 5 305 310 315 320 lle Ala Ser Gin Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala 325 330 335
Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp lle 340 345 350 10
Tyr lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser 355 360 365
Leu Val lle Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr 370 375 380 lle Phe Lys GIn Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr Gln Glu Glu 15 385 390 395 400
Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu 405 410 415
Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gin 07
420 425 430
Gly GIn Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu 435 440 445
Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly 450 455 460 5
Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro GIn Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu 0 465 470 475 480
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu 485 490 495
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gin Gly Leu Ser Thr 10 500 505 510
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala Leu Pro Pro 515 520 525
Arg <210> 249 <211> 529 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213<
<220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< >400< 9
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 5
His Ala Ala Arg Pro Gin Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu
Val Lys Pro Thr Glu Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe
Ser Leu Ser Asn Ala Arg Met Gly Val Ser Trp lle Arg Gin Pro Pro 10 60
Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala His lle Phe Ser Thr Asp Glu Lys 65 70 75 80
Ser lle Arg Arg Ser Leu Arg Ser Arg Leu Thr Leu Ser Lys Asp Thr 85 90 95 15
Ser Lys Ser GIn Val Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp 100 105 110
Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Ser Ser Asn Tyr Glu Gly Tyr 115 120 125
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 145 150 155 160
Gly Ser Glu Val Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser 5 165 170 175
Pro Gly Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Ser Val Ser 180 185 190
Ser Asn Phe Ala Trp Tyr Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu 195 200 205 10
Leu Leu Tyr Gly Ala Thr Thr Arg Ala Thr Gly Leu Pro Gly Arg Phe 210 215 220
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Asn lle Leu Thr lle Ser Ser Leu 225 230 235 240
GIn Ser Glu Asp Phe Ala lle Tyr Phe Cys 60 Gin Tyr Lys Asp Trp 15 245 250 255
Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Ser Lys Val Asp lle Lys Gly Ser Gly 260 265 270
Gly Gly Gly Ser Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys Ser Gly Gly
275 280 285
Gly Gly Ser Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys Ser Gly Gly Gly 290 295 300
Gly Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr 305 310 315 320 5 lle Ala Ser Gin Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala 325 330 335
Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp lle 340 345 350
Tyr lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser 10 355 360 365
Leu Val lle Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr 370 375 380 lle Phe Lys GIn Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr Gin Glu Glu 385 390 395 400 15
Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu 405 410 415
Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gin 07 420 425 430
Gly GIn Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu 435 440 445
Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly 450 455 460
Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro 60 Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gin 5 465 470 475 480
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu 485 490 495
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Glin Gly Leu Ser Thr 500 505 510 10
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala Leu Pro Pro 515 520 525
Arg <210> 250 15 <211> 532 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية >220<
‏>بنية تخليقية‎ 3< <400> 0
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val 60 Leu Val Glu Ser Trp Gly Val Leu 5
Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe lle Phe Asn Asn Ala Trp Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys 60 10
Gly Leu Glu Trp lle Gly Arg lle Lys Ser Lys Ser Asp Gly Gly Thr 65 70 75 80
Thr Asp Tyr Ala Ala Pro Val Lys Asp Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp 85 90 95
Asp Ser Lys Asp Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Gly Leu Lys Thr Glu 15 100 105 110
Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr Thr Ala Pro Gly Gly Pro Phe Asp 115 120 125
Tyr Trp Gly 60 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 145 150 155 160
Asp lle Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 165 170 175 5
Glu Pro Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser 60 Ser Leu Leu His Arg 180 185 190
Asp Gly Phe Asn Tyr Leu Asp Trp Phe Leu GIn Lys Pro Gly Gin Ser 195 200 205
Pro GIn Leu Leu lle Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro 10 210 215 220
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asp Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lle 225 230 235 240
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 245 250 255 15
Leu GIn Thr Pro lle Thr Phe Gly 60 Gly Thr Arg Leu Glu lle Lys 260 265 270
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys 275 280 285
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys Ser 290 295 300
Gly Gly Gly Gly Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro 305 310 315 320
Ala Pro Thr lle Ala Ser Gin Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys 5 325 330 335
Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala 340 345 350
Cys Asp lle Tyr lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu 355 360 365 10
Leu Leu Ser Leu Val lle Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys 370 375 380
Leu Leu Tyr lle Phe Lys Gin Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr 385 390 395 400
GIn Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly 15 405 410 415
Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala 420 425 430
Tyr Gln Gln Gly Gin Asn Gin Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg
435 440 445
Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu 450 455 460
Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn 465 470 475 480 5
Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met 485 490 495
Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gin Gly 500 505 510
Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala 10 515 520 525
Leu Pro Pro Arg 530 <210> 251 <211> 531 15 <212> PRT <213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية
<400> 251
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 5
Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe
Thr Phe Ser Asp Ala Trp Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys 60
Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg lle Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr 10 65 70 75 80
Thr Asp Tyr Val Val Pro Leu Asn Gly Arg Phe lle lle Ser Arg Asp 85 90 95
Asp Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu GIn Leu Asn Asn Leu Lys Thr Glu 100 105 110 15
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Thr Val Pro Gly Ser Tyr Gly Tyr 115 120 125
Trp Gly GIn Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser 130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp 145 150 155 160 lle Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu 165 170 175
Pro Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Asn Lys 5 180 185 190
Arg Asn Asn Tyr Leu Asp Trp Phe Leu GIn Lys Pro Gly Gln Ser Pro 195 200 205
Gln Leu Leu lle Tyr Leu Ala Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp 210 215 220 10
Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lle Ser 225 230 235 240
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met GIn Ala GIn 245 250 255
GIn Thr Pro lle Thr Phe Gly ‏0ا6‎ Gly Thr Arg Leu Glu lle Lys Gly 15 260 265 270
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys Ser 275 280 285
Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys Ser Gly
290 295 300
Gly Gly Gly Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala 305 310 315 320
Pro Thr lle Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg 325 330 335 5
Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys 340 345 350
Asp lle Tyr lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu 355 360 365
Leu Ser Leu Val lle Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu 10 370 375 380
Leu Tyr lle Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val GIn Thr Thr 0 385 390 395 400
Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly 405 410 415 15
Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr 420 425 430
Gln GIn Gly GIn Asn ‏ما‎ Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg 435 440 445
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met 450 455 460
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu 465 470 475 480
Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys 5 485 490 495
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gin Gly Leu 500 505 510
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala Leu 515 520 525 10
Pro Pro Arg 530 <210> 252 <211> 1590 <212> DNA 15 <213 >متوالية اصطناعية >220< ‎An<223>‏ تخليقية 252 >400< atggcactgc cagtgaccgc cctgetgctg 01-1102266 tgetgetgca 0680238 60 ccccaggtga cactgaagga gagcggceccce gtgctggtga agcctacaga gacactgacc 120 ctgacctgca cagtgagcgg cttctccectg aacaatgcaa ggatgggegt gtcctggate 5 180 aggcagccac ctggcaaggc cctggagtgg ttcgcccaca tctttagcac cgacgagaag 240 tcctttcgca catctctgag aagcaggcetg accctgagca aggatacaag caagtcccag 300 10 gtggtgctga ccatgacaaa catggaccct gtggataccg ccacatacta ttgtgcccgg 360 gacagctcca attacgaggg ctatttcgat tactggggcc agggcatcct ggtgaccgtg 420 tctagcggeg geggeggete tggaggagga ggaageggag gaggaggate cggeggegge 5 480 ggctctgaga tcgtgatgac ccagtcccca gecacactgt ctgtgagccc aggagagaga 540 gccaccctgt cttgcagggce ctcccagtct gtgagcaaca atctggcectg gtatcagcag 600 20 aagcctggcec aggccccaag gctgctgatc tacggagcaa gcaccagagc aacaggagtg 660 cctgcaaggt tctccggatc tgacagcgge accgagtttt ctctgacaat ctectetetg 720 cagagcgagg acttcgccgt gtatttttgt cagcagtaca aggattggcc attcaccttt 780 ggccccggca caaaggtgga gatcaagggce tccggaggag gaggatcctg cccctattce 840 aacccttctc tgtgcagcgg aggaggagga agctgtccat actccaatcc ctecetgtge 5 900 tccggeggeg gaggatccac cacaacccca gcacctagac caccaacccc agcaccaaca 960 atcgcatccc agcctctgtc tctgcggecc gaggcatgca ggccagcage aggecggcegcec 1020 0 gtgcacacca ggggcctgga ctttgcctge gatatctata tctgggcacc actggcagga 1080 acctgtggcg tgctgctgct gagcectggte atcaccctgt attgcaagcg cggccggaag 1140 aagctgctgt acatcttcaa gcagcctttt atgcgcccag tgcagacaac ccaggaggag 5 1200 gacggctgct cctgtcggtt ccctgaagag gaggagggag gatgtgagct gcgecgtgaag 1260 ttttccecggt ctgccgatge cccagcectat cagcagggcec agaaccagct gtacaacgag 1320 0 ctgaatctgg gccggagaga ggagtacgac gtgctggata agaggagggg aagagatcce 1380 gagatgggag gcaagcctcg gagaaagaac ccacaggagg gcctgtataa tgagctgcag 1440 aaggacaaga tggccgaggc ctactctgag atcggcatga agggagagag gcgccggggc 1500 aagggacacg atggcctgta tcagggcctg tccaccgcca caaaggacac ctacgatgcc ‏م‎ ‎1560 ‎ctgcacatgc aggccctgec tccaaggtga 1590 <210> 253 <211> 1590 <212> DNA 10 ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 223< <400> 253 atggcactgc cagtgaccgc cctgetgetg cctetggecce tgetgetgca cgcageccaga 15 60 ccccaggtga cactgaagga gtccggccce gtgetggtga agcctacaga gacactgacc 120 ctgacctgca cagtgagcgg cttctctctg agcaacgcaa ggatgggegt gtectggate 180 20 aggcagccac ctggcaaggc cctggagtgg ctggcccaca tcttttccac cgacgagaag 240 tctatccgga gaagcctgeg ctcceggcetg accctgagca aggatacatc caagtctcag 300 gtggtgctga ccatgacaaa catggaccct gtggataccg ccacatactt ctgtgcccgg 5 360 gacagctcca attacgaggg ctattttgat tactggggcc agggcaccct ggtgacagtg 420 tctagcggag gaggaggaag cggaggagga ggatcaggceg geggeggctc tggcggegge 480 10 ggcagcgagg tggtcatgac ccagtctcca gccacactga 0601016666 aggagagcegce 540 gtgaccctga gctgccgggce ctctcagagce gtgtectcta acttcgectg gtatcagcag 600 cggcccggac aggcaccaag gctgetgetg tacggagcaa ccacaagagc aacaggectg 15 660 cctggcaggt tttccggcete tggcagegge accgagaata tcctgacaat cagctecctg 720 cagagcgagg acttcgccat ctatttttgt cagcagtaca aggattggcc attcaccttt 780 ggccccggcet ccaaggtgga catcaaggga tccggaggag gaggatcttg cecctattet 20 840 aaccctagcc tgtgctccgg aggaggagga tcctgtccat 301-1381626 81600190106 900 agcggaggag gaggatctac cacaacccca gcacctagac caccaacccc agcacccaca 960 atcgcctctec agcectctgag cctgecgecca gaggceatgca ggccagcage aggaggagca 5 1020 gtgcacacca ggggcctgga cttcgectge gatatctata tctgggcacc actggcagga 1080 acctgtggceg tgctgcetgct gtcectggte atcaccctgt attgcaagag aggcaggaag 1140 10 aagctgctgt acatcttcaa gcagcctttt atgcgcccag tgcagacaac ccaggaggag 1200 gacggctgca gctgtcggtt ccctgaagag gaggagggceg getgtgagcet gagagtgaag 1260 ttttccaggt ctgccgatge cccagcectat cagcagggcec agaatcagcet gtacaacgag 5 1320 ctgaatctgg gcaggcgcga ggagtacgac gtgctggata agaggagagg acgcgatcce 1380 gagatgggag gcaagcctag gcgcaagaac ccacaggagg gcctgtataa tgagctgcag 1440 20 aaggacaaga tggccgaggc ctactctgag atcggcatga agggagagcg gagaaggggc 1500 aagggacacg atggcctgta tcagggcctg agcaccgcca caaaggacac ctacgatgcc 1560 ctgcacatgc aggccctgec tccaaggtga 1590 <210> 254 <211> 1599 5 <212> DNA ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏>بنية تخليقية‎ 3< >400< 254 0 atggccctge cagtgaccgce cctgetgetg 080-1002666 tgectgetgca 062068 60 cctgaggtgc agctggtgga gagcetggggce gtgctggtga agccaggagg ctetctgagg 120 ctgagctgcg cagcatccgg cttcatcttt aacaatgcct ggatgtcctg ggtgagacag 5 180 gcaccaggca agggcctgga gtggatcggc aggatcaaga gcaagtccga cggaggaacc 240 acagattacg cagcacccgt gaaggaccgc ttcacaatct ctcgggacga tagcaaggat 300 20 accctgtatc tgcagatgaa cggcctgaag acagaggaca ccgccgtgta cttctgcacc 360 acagccccag gcggcccctt tgattattgg ggccagggcea cactggtgac cgtgagctcce 420 ggaggaggag 9889-99-99 29989908926 9909909909 getetggegg 5 cggcggcagce 480 gacatcgtgc tgacacagag cccactgtcc ctgcctgtga ccccaggaga gcccgcectcet 540 atcagctgtc gctctagcca gagcectgetg caccgggacg gcettcaatta cctggattgg 600 10 tttctgcaga agcctggcca gagcccacag ctgctgatct atctggectec ctctagagcea 660 tccggagtge ctgacaggtt ctccggatct gacagcggca cagacttcac cctgaagatc 720 tcccgegtgg aggcagagga tgtgggegtg tactattgca tgcaggcecct gcagacacca 15 780 atcaccttcg gccagggcac acggctggag atcaagggat ccggaggagg aggatcttge 840 ccctactcta accctagcect gtgcagcgge ggaggaggat cttgtccata ttctaatcca 900 20 agcctgtgca gcgggggagg aggaagcacc acaacccctg caccaagacc ccctacacca 960 gcacctacca tcgcatccca gccactgtct ctgcggeccg aggcatgtag 08048 1020 ggaggagcag tgcacaccag gggcctggac tttgcctgcg atatctacat ctgggcacca 1080 ctggcaggaa catgtggcgt gctgctgctg agcctggtca tcacccetgta ctgcaagaga 5 1140 ggcaggaaga agctgctgta tatcttcaag cagcctttta tgcgcccagt gcagacaacc 1200 caggaggagg acggctgctc ctgtaggttc ccagaagagg aggagggagg atgtgagctg 1260 10 cgcgtgaagt tttcccggte tgccgatgeca cctgcatacc agcagggaca gaaccagctg 1320 tataacgagc tgaatctggg ccggagagag gagtacgacg tgctggataa gaggagggga 1380 cgcgatcctg agatgggagg caagccccgg agaaagaacc ctcaggaggg cctgtacaat 15 1440 gagctgcaga aggacaagat ggccgaggcc tattccgaga tcggcatgaa gggagagagg 1500 cgccggggca agggacacga tggcctgtac cagggcectgt ctacagccac caaggacacc 1560 20 tatgatgccc tgcacatgca ggccctgecca ccaaggtga 1599 <210> 255
<211> 1596 <212> DNA ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> ‏تخليقية‎ An<223> 5 <400> 255 atggcactgc cagtgacagc cctgctgetg cctetggecce tgctgetgca cgcagccaga 60 ccagaggtgc agctggtgga gtccggagga ggcctggtga agccaggagg ctccctgagg 120 10 ctgtcttgcg aggccagegg cttcaccttt agcgacgcect ggatgtcetg ggtgagacag 180 gcaccaggca agggcctgga gtgggtgggc aggatcaaga gcaagacaga cggcggcacc 240 acagattacg tggtgcctct gaacggccgg ttcatcatct cccgecgacga ttctcggaat 15 300 accctgtatc tgcagctgaa caatctgaag acagaggata ccgccgtgta ctattgcacc 360 acagtgcctg gctcctacgg ctattggggce cagggcacac tggtgaccgt gagctccgge 420 20 ggcggeggct ctggaggagg aggaagcgga ggaggaggaa 9099999099 901086 480 atcgtgatga cacagtctcc actgagcctg ccagtgaccc caggagagcc tgcctccatc 540 tcttgtcgcet ctagccagtc cctgetgcac aacaagcgga acaattacct ggattggttc 600 5 ctgcagaagc caggccagtc tccccagcetg ctgatctatc tggccagcaa tagagcectce 660 ggagtgccag acaggttctc tggaggagga agcggaacag acttcaccct gaagatcagce 720 cgcgtggagg cagaggacgt gggcgtgtac tattgcatgc aggcccagca gacacccatc 0 780 acctttggcc agggaacccg gctggagatc aagggctccg gaggaggagg atcctgecct 840 tactccaacc catctctgtg cagcggagga ggaggatctt gtccatattc caatccttce 900 ctgtgctccg gaggaggagg aagcaccaca acccctgcac caagaccccc tacaccagca 5 960 cctaccatcg catcccagcec tctgtctctg cggeccgagg 810130006 agcagcaggce 1020 ggcgccgtge acaccagggg cctggacttt gecctgecgata tctacatctg ggcaccactg 1080 20 gcaggaacat gtggcgtgct gctgctgtct ctggtcatca ccctgtactg caagagaggce 1140 aggaagaagc tgctgtatat cttcaagcag cccttcatgc ggcccgtgca gacaacccag 1200 gaggaggacg gctgcagctg tcggttccct gaagaggagg agggaggatg tgagctgcge 1260 gtgaagttta gccggtccge cgatgcacca gcataccage agggccagaa ccagetgtat 5 1320 aacgagctga atctgggccg gagagaggag tacgacgtgc tggataagag gaggggacgc 1380 gatcctgaga tgggaggcaa gcctcggaga aagaacccac aggagggcct gtacaatgag 1440 10 ctgcagaagg acaagatggc cgaggcctat agcgagatcg gcatgaaggg agagaggcgce 1500 cggggcaagg gacacgatgg cctgtaccag ggcctgtcca cagccaccaa ggacacctat 1560 gatgccctge acatgcaggce cctgeccacca aggtga 1596 15 <210> 256 <211> 9 <212> PRT ‏>متوالية اصطناعية‎ 213< <220> 20 ‏تخليقية‎ An<223>
<400> 256
Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys 1 5

Claims (3)

  1. عناصر الحماية epidermal growth factor receptor variant Ill ‏متغير مستقبل عامل نمو البشرة‎ -1 (CAR) chimeric antigen recepto ‏خاص بمستقبل مولد ضد خيميري‎ (EGFRVIN) يشتمل على نطاق ارتباط متغير مستقبل عامل نمو البشرة ‎epidermal growth factor‏ ‎(EGFRVIIN) receptor variant ١‏ ؛ نطاق عبر الغشاء؛ ونطاق إرسال الإشارة داخل الخلاياء حيث يشتمل نطاق الارتباط متغير مستقبل عامل نمو البشرة ‎epidermal growth factor‏ ‎(EGFRUVIIN) receptor variant ١١١‏ على: ‏0( منطقة متغيرة ذات سلسلة ثقيلة ‎Jails (VH) heavy chain variable‏ على ثلاث مناطق ‏لتحديد التكامل لمنطقة تحديد التكامل ‎«(VH 00041( 1 VH‏ منطقة تحديد التكامل ‎VH‏ 2 ‎«(VH CDR2)‏ ومنطقة تحديد التكامل ‎(VH CDR3) 3 VH‏ من 4269 تم وضعها بصورة ‏0 متتابعة في الطرف لا إلى اتجاه الطرف © ل ‎«VH CDR3, VH CDR2 «VH CDR]‏ حيث يشتمل 6051 ‎VH‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتواليات أرقام: 76-74( يشتمل ‎VH CDR2‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتواليات أرقام: 78-77( وشتمل ‎VH CDR3‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid‏ 8486 لمتوالية رقم: 79؛ و ‏5 منطقة متغيرة ذات سلسلة خفيفة ‎(VL) light chain variable‏ تشتمل على ثلاث مناطق تحديد تكامل من منطقة تحديد تكامل ‎«(VL CDRI) 1 VL‏ منطقة تحديد تكامل ‎(VL 2 VL‏ ‎«CDR2)‏ ومنطقة تحديد تكامل ‎(VL CDR3) 3 VL‏ من 4269 تم وضعها بصورة متتابعة في الطرف لا إلى اتجاه الطرف ‎C‏ من ‎CDR2 (VL CDR1‏ ال/اء 4 ‎VL CDR3‏ « حيث يشتمل ‎VL 1‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 156؛ ‏0 يشتمل ‎VL CDR2‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم:
    7,. وشتمل 60543 ‎VL‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 158؛ أو (ب) منطقة ‎VH‏ تشتمل على ثلاث مناطق تحديد تكامل ل ‎VH CDR2 3 VH CDR1‏ و ‎VH‏ ‏53 ل 32810 تم وضعها بصورة متتابعة في الطرف ل إلى اتجاه الطرف ‎VH 00041 1C‏ ‏5 و6082 1/1 و6083 ‎WH‏ حيث يشتمل 6081 ‎VH‏ على متوالية الأحماض الأمينية
    ‎amino acid sequence‏ لواحدة من المتواليات أرقام: 82-80؛ يشتمل ‎VH CDR2‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ لواحدة من المتواليات أرقام: 84-83؛ وشتمل ‎VH CDR3‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 5؛ و منطقة ‎VL‏ تشتمل على ثلاث مناطق تحديد تكامل ‎VL CDRI J‏ و0082 ‎VL‏ و0083 ‎1VL‏
    0 تم وضعها بصورة متتابعة في الطرف لا إلى اتجاه الطرف © 1 6011 الا و ‎VL‏ ‎CDR2‏ و6083 ‎VL‏ حيث يشتمل 6081 ‎VL‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino‏ ‎acid sequence‏ للمتوالية رقم: 159؛ يشتمل ‎VL CDR2‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 160« وبشتمل 60543 ‎VL‏ على متوالية الأحماض
    0 الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 161؛ أو (ج) منطقة ‎VH‏ تشتمل على ثلاث مناطق تحديد تكامل ل ‎VH CDRI‏ و0082 ‎VH‏ و ‎VH‏ ‏3 ل ‎20B9‏ تم وضعها بصورة متتابعة في الطرف ‎N‏ إلى اتجاه الطرف © ل ‎VH CDR1‏ و6052 ‎VH‏ و6053 ‎«VH‏ حيث يشتمل 6081 ‎VH‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ لواحدة من المتواليات أرقام: 82-80؛ يشتمل ‎VH CDR2‏ على
    متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتواليات أرقام: 87-86( ويشتمل ‎VH‏ ‏3 على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ لمتوالية رقم: 79؛ و منطقة ‎V0‏ تشتمل على ثلاث مناطق تحديد تكامل ذ 060041 ‎VL‏ و0042 ‎VL‏ و0073 ‎JVL‏ ‏9 تم وضعها بصورة متتابعة في الطرف لا إلى اتجاه الطرف © ل 06051 الا و ‎VL‏ ‎CDR2‏ و6083 ‎VL‏ حيث يشتمل 6081 ‎VL‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino‏
    ‎acid sequence 20‏ للمتوالية رقم: ¢162 يشتمل ‎VL CDR2‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 163« وبشتمل 60543 ‎VL‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 164؛ أو )3( منطقة ‎VH‏ تشتمل ثلاث مناطق تحديد تكامل ل ‎VH CDRI‏ و0082 ‎VH‏ و0083 ‎VH‏ ‏من 14011 تم وضعها بصورة متتابعة في الطرف لا إلى اتجاه الطرف © ل ‎VH CDR1‏
    ‏5 و6082 1/1 و0043 ‎WH‏ حيث يشتمل ‎VH CDR]‏ على متوالية الحمض الأميني ‎amino‏ ‎acid sequence‏ لواحدة من المتواليات أرقام: 90-88؛ يشتمل ‎VH CDR2‏ على متوالية
    الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ لواحدة من المتواليات أرقام: 92-91 ويشتمل ‎VH CDR3‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 85؛ و منطقة ‎VL‏ تشتمل على ثلاث مناطق تحديد تكامل لذ 0081 ‎VL‏ و0082 ‎VL‏ و0083 ‎1VL‏ ‏71 تم وضعها بصورة متتابعة في الطرف لاا إلى اتجاه الطرف © ل 6081 نالا و ‎VL‏
    6082 و6053 ‎VL‏ حيث يشتمل 6081© ‎VL‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino‏ ‎acid sequence‏ للمتوالية رقم: 165؛ يشتمل ‎VL CDR2‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 163« وبشتمل 60543 ‎VL‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ لمتوالية رقم: 161؛ أو ‎(a)‏ منطقة ‎VH‏ تشتمل على ثلاث مناطق تحديد تكامل 1 6081 ‎VH‏ و0052 ‎VH‏ و ‎VH‏
    0 0043 من 3008 تم وضعها بصورة متتابعة في الطرف ل إلى اتجاه الطرف © لذ ‎VH‏ ‏1 و6042 ‎VH‏ و6083 ‎VH‏ حيث يشتمل ‎VH CDR1‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 111-109؛ يشتمل ‎VH CDR2‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 113-112« وشتمل 6053 ‎VH‏ ‏على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 114؛ و
    5 منطقة ‎VL‏ تشتمل على ثلاث مناطق تحديد تكامل ل 0081 ‎VL‏ و0082 الا و0083 ‎JVL‏ ‏8 تم وضعها بصورة متتابعة في الطرف لا إلى اتجاه الطرف © ل 6081 ‎VL‏ و ‎VL‏ ‎CDR2‏ و6083 ‎VL‏ حيث يشتمل 6081 ‎VL‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino‏ ‎acid sequence‏ للمتوالية رقم: 182؛ يشتمل ‎VL CDR2‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 183« وبشتمل 60543 ‎VL‏ على متوالية الأحماض
    0 الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 184؛ أو (و) منطقة ‎VH‏ تشتمل على ثلاث مناطق تحديد تكامل 1 0081 ‎VH‏ و6082 ‎VH‏ و ‎VH‏ ‏3 من 20212 تم وضعها بصورة متتابعة في الطرف !ا إلى اتجاه الطرف © 1 ‎VH‏ ‏1 و6042 ‎VH‏ و6083 ‎VH‏ حيث يشتمل ‎VH CDR1‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 117-115؛ يشتمل ‎VH CDR2‏ على متوالية
    5 الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 119-118« وشتمل 6053 ‎VH‏ ‏على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 120؛ و
    تشتمل منطقة ‎VL‏ على ثلاث مناطق تحديد تكامل ‎VL 0081 J‏ و0082 الا و0083 ‎VL‏ ‏من ‎20E12‏ موضوعة بصورة متتابعة في الطرف لاا إلى اتجاه الطرف © ل 6081 نالا و ‎VL‏ ‎CDR2‏ و6083 ‎VL‏ حيث يشتمل 6081 ‎VL‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino‏ ‎acid sequence‏ للمتوالية رقم: 185؛ يشتمل ‎VL CDR2‏ على متوالية الأحماض الأمينية
    ‎amino acid sequence 5‏ للمتوالية رقم: 186« وبشتمل ‎VL CDR3‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 184؛ أو (ز) منطقة ‎VH‏ تشتمل على ثلاث مناطق تحديد تكامل ل 6081 ‎VH‏ و0082 ‎VH‏ و ‎VH‏ ‎CDR3‏ 1 2689 تم وضعها بصورة متتابعة في الطرف ‎N‏ إلى اتجاه الطرف © ‎VH 001 J‏ و6052 ‎VH‏ و6053 ‎«VH‏ حيث يشتمل 6081 ‎VH‏ على متوالية الأحماض الأمينية
    ‎amino acid sequence 0‏ لواحدة من المتواليات أرقام: 123-121؛ يشتمل ‎VH CDR2‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ لواحدة من المتواليات أرقام: 125-124؛ ويشتمل 60543 ‎VH‏ على متوالية الحمض الأميني 56906008 ‎amino acid‏ للمتوالية رقم: 66 منطقة ‎VL‏ تشتمل على ثلاث مناطق تحديد تكامل لذ 0081 ‎VL‏ و0082 ‎VL‏ و0083 ‎1VL‏
    ‏5 2689 تم وضعها بصورة متتابعة في الطرف لا إلى اتجاه الطرف © ل 6081 ‎VL‏ و ‎VL‏ ‎CDR2‏ و6083 ‎VL‏ حيث يشتمل 6081 ‎VL‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino‏ ‎acid sequence‏ للمتوالية رقم: 187 يشتمل ‎VL CDR2‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 188« وبشتمل ‎VL CDR3‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 189؛
    ‏0 (ح) منطقة ‎VH‏ تشتمل ثلاث مناطق تحديد تكامل ‎VH 6081 J‏ و6082 ‎VH‏ و0083 ‎VH‏ ‏من ‎C6‏ تم وضعها بصورة متتابعة في الطرف لا إلى اتجاه الطرف © ل 6081 ‎VH‏ و ‎VH‏ ‎CDR2‏ و0083 11/اء؛ حيث يشتمل 60841 ‎VH‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino‏ ‎acid sequence‏ لأحد المتواليات أرقام: 139-137« يشتمل ‎VH CDR2‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ لأحد المتواليات أرقام: 141-140« ويشتمل ‎VH‏
    ‎CDR3 5‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 142؛ و
    منطقة ا/ا تشتمل على ثلاث مناطق تحديد تكامل ل 0041 ‎VL‏ و0042 الا 4 ‎CDR3‏ الال 6 تم وضعها بصورة متتابعة في الطرف ل إلى اتجاه الطرف ‎VL CDR] 1C‏ و0042 ‎VL‏ ‎VL CDR3‏ حيث يشتمل 060841 ‎VL‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid‏ ©0600 للمتوالية رقم: 195( يشتمل ‎VL CDR2‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino‏ ‎acid sequence 5‏ للمتوالية رقم: 196( ويشتمل ‎VL CDR3‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 197؛ أو (ط) منطقة ‎VH‏ تشتمل ثلاث مناطق تحديد تكامل ‎VH 01041 J‏ و0042 ‎VH CDR3 3 VH‏ من 1282 تم وضعها بصورة متتابعة في الطرف ل إلى اتجاه الطرف ‎CDR1 JC‏ 1ا/ا و ‎VH‏ ‎«VH CDR3 5 CDR2‏ حيث يشتمل 601541 ‎VH‏ على متوالية الحمض الأميني ‎amino acid‏ ‎sequence 0‏ لواحدة من المتواليات أرقام: 76-74( يشتمل ‎VH CDR2‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ لواحدة من المتواليات رقم: 102 أو 103؛ ويشتمل ‎VH‏ ‏3 على متوالية الحمض الأميني ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 104؛ و منطقة ‎VL‏ تشتمل على ثلاث مناطق تحديد تكامل لذ 00041 ‎CDR2 VL‏ الا ‎VL CDR3‏ من 1282 تم وضعها بصورة متتابعة في الطرف ل إلى اتجاه الطرف ‎CDR1 JC‏ الا و ‎VL‏ ‏5 6082 و6053 ‎VL‏ حيث يشتمل 6081© ‎VL‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino‏ ‎acid sequence‏ للمتوالية رقم: 176؛ يشتمل ‎VL CDR2‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 172« وبشتمل 60543 ‎VL‏ على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 177. 0 2- متغير مستقبل عامل نمو البشرة ‎epidermal growth factor receptor variant Ill‏ ‎gala (EGFRUVIII‏ بمستقبل مولد ضد خيميري ‎(CAR) chimeric antigen recepto‏ يشتمل على نطاق ارتباط متغير مستقبل عامل نمو البشرة ‎epidermal growth factor‏ اا ‎(EGFRVIIIY receptor variant‏ نطاق عبر الغشاء؛ ونطاق إرسال الإشارة داخل الخلاياء حيث يشتمل نطاق الارتباط متغير مستقبل عامل نمو البشرة ‎epidermal growth factor‏ ‎(EGFRUVII) receptor variant ١١١ 5‏ على شظية متغيرة ذات سلسلة أحادية ‎(SCFV)‏ تشتمل منطقة ‎VH‏ ومنطقة ‎VE‏ تم اختيارها من المجموعة التي تتكون من:
    1( منطقة ‎VH‏ تشتمل على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 9 ومنطقة ‎VL‏ تشتمل على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 10 (4269)؛ 2( منطقة ‎VH‏ تشتمل على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 11 ومنطقة ‎VL‏ تشتمل على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: ‎{(32A10) 12‏ 3( منطقة ‎VH‏ تشتمل على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 3 ومنطقة ‎VL‏ تشتمل على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 14 (2089)؛ 0 4) منطقة ‎VH‏ تشتمل على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 5 ومنطقة ‎VL‏ تشتمل على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: ‎((14C11) 16‏ 5( منطقة ‎VH‏ تشتمل على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 7 ومنطقة ‎VL‏ تشتمل على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 5 3008(38)؛ 6( منطقة ‎VH‏ تشتمل على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 9 ومنطقة ‎VL‏ تشتمل على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: (20612)؛ 7( منطقة ‎VH‏ تشتمل على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 0 41 ومنطقة ‎VL‏ تشتمل على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 2 (2689)؛ 8( منطقة ‎VH‏ تشتمل على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 8 ومنطقة ‎VL‏ تشتمل على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: ‎¢(C6) 9‏ و
    9( منطقة ‎VH‏ تشتمل على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 30 ومنطقة ‎VL‏ تشتمل على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم تشتمل على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ للمتوالية رقم: 31 (1282). 3- متغير مستقبل عامل نمو البشرة ‎epidermal growth factor receptor variant Ill‏ ‎pala (EGFRVII)‏ بمستقبل مولد ضد خيميري نوعي ‎chimeric antigen recepto‏ ‎(CAR)‏ يشتمل على نطاق ارتباط متغير مستقبل عامل نمو البشرة ‎epidermal growth‏ ‎factor receptor variant ١‏ (١١ا«4ا]ع)؛‏ نطاق عبر الغشاء؛ ونطاق إرسال الإشارة داخل ‎Gua LDA‏ يشتمل مستقبل ‎alge‏ ضد خيميري ‎(CAR) chimeric antigen recepto‏ 0 الخاص بمتغير مستقبل عامل نمو البشرة ‎epidermal growth factor receptor variant Ill‏ (ا١ا564)‏ على متوالية حمض أميني تم اختيارها من المجموعة التي تتكون من المتواليات أرقام: 57-3 و61-59. 4- متغير مستقبل عامل نمو البشرة || ‎epidermal growth factor receptor variant‏ ‎(EGFRVII) 5‏ الخاص بمستقبل مولد ضد خيميري ‎FEE (CAR) chimeric antigen recepto‏ لأي من عناصر الحماية 3-1 حيث يكون نظام إرسال الإشارة داخل الخلايا عبارة عن نطاق إرسال الإشارة داخل الخلايا الأول وبشتمل مستقبل مولد ضد خيميري ‎chimeric antigen‏ ‎(CAR) recepto‏ بشكل اختياري كذلك على نطاق إرسال الإشارة ‎dada‏ الخلايا الثاني. 0 5- متغير مستقبل عامل نمو البشرة ‎epidermal growth factor receptor variant Ill‏ ‎(EGFRUVIILY‏ الخاص بمستقبل مولد ضد خيميري ‎La, (CAR) chimeric antigen recepto‏ لأي من عناصر الحماية 3-1 حيث يكون نظام إرسال الإشارة داخل الخلايا عبارة عن نطاق إرسال الإشارة داخل الخلايا الأول وبشتمل مستقبل مولد ضد خيميري ‎chimeric antigen‏ ‎(CAR) recepto‏ بشكل اختياري كذلك على نطاق إرسال الإشارة ‎dada‏ الخلايا الثاني» حيث 5 يشتمل نطاق إرسال ‎slay)‏ داخل الخلايا الأول على نطاق إرسال الإشارة 6032618 وشتمل نطاق إرسال الإشارة داخل الخلايا الثاني الاختياري على نطاق إرسال الإشارة 4-188.
    6- متغير مستقبل عامل نمو البشرة ‎epidermal growth factor receptor variant Ill‏ ‎(EGFRVII‏ الخاص بمستقبل مولد ضد خيميري خاص ب ‎Gag (CAR)‏ لعنصر الحماية 1 يشتمل أيضاً على نطاق ساق بين نطاق الارتباط للمركب الترابطي خارج الخلية ونطاق عبر الغشاء الأول.
    7- متغير مستقبل عامل نمو البشرة || ‎epidermal growth factor receptor variant‏ ‎(EGFRUVIILY‏ الخاص بمستقبل مولد ضد خيميري ‎La, (CAR) chimeric antigen recepto‏ لعنصر الحماية 6 حيث يتم اختيار نطاق الساق من المجموعة المكونة من: منطقة مفصلية 00 بشرية؛ منطقة مفصلية ‎CD28‏ بشرية؛ منطقة مفصلية 961ا؛ ومنطقة مفصلية
    0 الث ا/ه-. 8— متغير مستقبل عامل نمو البشرة || ‎epidermal growth factor receptor variant‏ ‎(EGFRUVIILY‏ الخاص بمستقبل مولد ضد خيميري ‎Gag (CAR) chimeric antigen recepto‏ لعنصر الحماية 1؛ حيث يشتمل نطاق عبر الغشاء الأول على نطاق عبر الغشاء للسلسلة
    0080. 9- بولي نيوكليوتيد معزول ‎isolated polynucleotide‏ يشتمل على متوالية حمض نووي ‎nucleic acid sequence‏ تشفر المتغير المستقبل عامل نمو البشرة ‎epidermal growth‏ ‎factor receptor variant [ll (EGFRVIII)‏ الخاص بمستقبل مولد ضد خيميري ‎chimeric‏
    ‎(CAR) antigen recepto 0‏ 4 لعنصر الحماية 1. ‎Ji -0‏ تعبير معزول ‎isolated expression vector‏ يشتمل على بولي نيوكليوتيد ‎Gg polynucleotide‏ لعنصر الحماية 9.
    ‏5 11- خلية مناعية تم تشكيلها هندسبًا معزولة ‎isolated engineered immune cell‏ تعبر على سطح ‎lie‏ السطحي عن متغير مستقبل عامل نمو البشرة ‎epidermal growth factor‏
    ‎(EGFRUVII receptor variant ١١‏ الخاص بمستقبل مولد ضد خيميري ‎chimeric‏ ‎(CAR) antigen recepto‏ 4 لعنصر الحماية 1. 2- خلية ‎de lic‏ تم تشكيلها هندسيًا معزولة ‎isolated engineered immune cell‏ تشتمل على بولي ببتيد وفقًا لعنصر الحماية 9. 3- خلية مناعية تم تشكيلها هندسيًا معزولة ‎isolated engineered immune cell‏ تشتمل على ‎Jib‏ تعبير ‎Jy‏ وفقًا لعنصر الحماية 10.
    0 14- الخلية المناعية التي تم تشكيلها هندسيًا المعزولة ‎isolated engineered immune cell‏ ‎Gag‏ لعنصر الحماية 11؛ حيث يتم الحصول على الخلية المناعية من متبرع صحيح أو من مريض ما.
    5- الخلية المناعية التي تم تشكيلها هندسيًا المعزولة ‎isolated engineered immune cell‏
    5 وفيا لعنصر الحماية 11؛ للاستخدام كدواء.
    6- تركيبة صيدلانية تشتمل على الخلية المناعية التى تم تشكيلها هندسيًا المعزولة ‎isolated‏ ‎Gag engineered immune cell‏ لعنصر الحماية 11.
    0 17- تركيبة صيدلانية تشتمل على الخلية المناعية التي تم تشكيلها هندسياً المعزولة ‎isolated‏ ‎engineered immune cell‏ وفقًا لأي من عناصر الحماية 15-11 لعلاج السرطان .
    8- التركيبة الصيدلانية التي تشتمل على الخلية المناعية ‎All‏ تم تشكيلها هندسياً المعزولة ‎isolated engineered immune cell‏ وففقًا لأي من عناصر الحماية 15-11 لعلاج
    5 السرطان؛ حيث يكون السرطان عبارة عن سرطان يتعلق بمتغير مستقبل عامل نمو البشرة ‎epidermal growth factor receptor variant ll‏ (|١ا4ا‏ )تم اختياره من المجموعة
    المكونة من الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال ‎glioblastoma multiform‏ ؛ الورم النجمي الكشمي ‎anaplastic astrocytoma‏ « ورم أرومي دبقي عملاق ‎giant cell Wall‏ ‎glioblastoma‏ ¢ ساركومة دبقية ‎gliosarcoma‏ ¢ الورم الدبقي قليل التفرع فاقد التمايز الخلوي ‎anaplastic oligodendroglioma‏ » ورم بطاني عصبي فاقد للتمايز الخلوي ‎anaplastic‏ ‎ependymoma 5‏ « الورم الأرومي الدبقي الفاقد للتمايز الخلوي ‎anaplastic‏
    38 + الورم السرطاني للضغيرة المشيمية ‎choroid plexus carcinoma‏ « ورم دبقي عقدي كشمي ‎anaplastic ganglioglioma‏ ؛ ورم الأرومة الصنويرية 38 « ورم الغدة الصنويرية ‎pineocytoma‏ ؛ الورم السحائي 8 ورم ظهاري مياليني ‎medulloepithelioma‏ ¢ الورم الأرومي البطاني العصبي
    ‎ependymoblastoma 0‏ « ورم أرومي نخاعي ‎medulloblastoma‏ ؛ ورم الأديم العصبي البدائي فوق الخيمة المخية ‎Supraentorial primitive neuroectodermal tumor‏ ؛ ورم مسخي غير قياسي/ ورم روبيدي ‎atypical teratoid/rhabdoid tumor‏ ؛ الورم الدبقي المختلط ‎mixed glioma‏ « سرطان الرأس والرقبة ‎head and neck cancer‏ « سرطان الرئة للخلية غير الصغيرة ‎non-small cell lung cancer‏ « سرطان الثدي ‎breast cancer‏ ¢ سرطان
    ‏5 المبيض ‎Ovarian cancer‏ ؛ سرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ « ورم أرومي نخاعي ‎medullobastoma‏ « سرطان القولون والمستقيم ‎colorectal cancer‏ ؛ سرطان الشرج ‎anal‏ ‎cancer‏ « سرطان ‎sie‏ الرحم ‎cervical cancer‏ ؛ سرطان الكلى ‎renal cancer‏ ؛ سرطان الجلد ‎skin cancer‏ « سرطان البنكرياس ‎pancreatic cancer‏ « سرطان الكبد ‎liver cancer‏ « سرطان المثانة ‎bladder cancer‏ ؛ سرطان المعدة ‎gastric cancer‏ ؛ سرطان الغدة الدرقية
    ‎thyroid cancer 0‏ ؛ ورم الظهارة المتوسطة ‎mesothelioma‏ ؛ سرطان الرحم ‎uterine‏ ‎cancer‏ ؛ الورم اللمفاوي ‎lymphoma‏ « وسرطان الدم ‎leukemia‏ ‏9- طريقة لهندسة خلية مناعية في المختبر تشتمل على: أ- توفير خلية مناعية؛
    ‏25 ب- التعبير الوراثي على سطح الخلية عن متغير مستقبل عامل نمو البشرة ‎epidermal‏ ‎(EGFRUVII growth factor receptor variant ١١‏ خاص بمستقبل مولد ضد خيميري
    ‎(CAR) chimeric antigen recepto‏ واحد على الأقل وفقًا لأي من عناصر الحماية 3-1 8-6 20= متغير مستقبل عامل تمو البشرة ‎epidermal growth factor receptor variant ١١١‏ ‎(EGFRVII 5‏ الخاص بمستقبل مولد ضد خيميري ‎Gag (CAR) chimeric antigen recepto‏ لأي من عناصر الحماية 3-1 حيث يكون نظام إرسال الإشارة داخل الخلايا عبارة عن نطاق إرسال الإشارة داخل الخلايا الأول وبشتمل مستقبل مولد ضد خيميري ‎chimeric antigen‏ ‎(CAR) recepto‏ بشكل اختياري كذلك على نطاق إرسال الإشارة ‎dada‏ الخلايا الثاني» حيث يشتمل نطاق إرسال الإشارة ‎Jah‏ الخلايا الأول على نطاق إرسال الإشارة 0032618 ويشتمل 0 نطاق إرسال الإشارة داخل الخلايا الثاني الاختياري على نطاق إرسال الإشارة 4-188؛ ويشتمل أيضاً على نطاق ساق بين نطاق الارتباط للمركب الترابطي خارج الخلية ونطاق عبر الغشاء الأول. 1- متغير مستقبل عامل نمو البشرة ‎epidermal growth factor receptor variant Ill‏ ‎(EGFRVIN) 5‏ الخاص بمستقبل مولد ضد خيميري ‎La, (CAR) chimeric antigen recepto‏ لأي من عناصر الحماية 3-1 حيث يكون نظام إرسال الإشارة داخل الخلايا عبارة عن نطاق إرسال الإشارة داخل الخلايا الأول وبشتمل ‎CAR‏ بشكل اختياري كذلك على نطاق إرسال الإشارة داخل الخلايا الثاني حيث يشتمل نطاق إرسال الإشارة داخل الخلايا الأول على نطاق إرسال الإشارة 6032618 ويشتمل نطاق إرسال الإشارة داخل الخلايا الثاني الاختياري على نطاق إرسال 0 الإشارة 4-188؛ ويشتمل أيضاً على نطاق ساق بين نطاق الارتباط للمركب الترابطي خارج الخلية ونطاق عبر الغشاء الأول وحيث يشتمل النطاق عبر الغشاء على نطاق عبر الغشاء للسلسلة ‎.CD8a‏ ‏2- خلية مناعية تم تشكيلها هندسيًا معزولة ‎isolated engineered immune cell‏ تعبر على غشائها السطحي للخلية عن متغير مستقبل عامل نمو البشرة ‎epidermal growth factor‏ ‎gala (EGFRVIN) receptor variant ١١‏ بمستقبل مولد ضد خيميري ‎chimeric‏
    ‎Uy (CAR) antigen recepto‏ لأي من عناصر الحماية 3-1؛ حيث يكون نظام إرسال الإشارة داخل الخلايا عبارة عن نطاق إرسال الإشارة داخل الخلايا الأول ويشتمل مستقبل مولد ضد خيميري ‎(CAR) chimeric antigen recepto‏ بشكل اختياري كذلك على نطاق إرسال الإشارة داخل الخلايا الثاني حيث يشتمل نطاق إرسال الإشارة داخل الخلايا الأول على نطاق إرسال الإشارة 6032618 ويشتمل نطاق إرسال الإشارة داخل ‎LA‏ الثاني الاختياري على نطاق إرسال الإشارة 4-188؛ ويشتمل أيضاً على نطاق ساق بين نطاق الارتباط للمركب الترابطي خارج الخلية ونطاق عبر الغشاء الأول وحيث يشتمل النطاق عبر الغشاء على نطاق عبر الغشاء للسلسلة 01080.
    3 § 8 &
    ‎as i‏ هٍْ
    ‏1 2 :1 ا يم
    ‎ٍ H
    ‏ا اا — 0 = ‎A A‏ ( لبي أي جي اق ار \ | = ‎I‏ .3
    ‎3A)‏ - إي جي إف ‎DE pa J‏ 0 ض 7 له ‎Po‏ ا ف
    ‎= | A 0 ][ + ‏ف إي جي إف آرفي‎ ‏ا هد‎ 8 ‏هادا‎ Pod te ‏يك‎ I.
  2. 2 Foo ٍْ "| J \ «* ‏ب‎ rT 1 RETR ‏م‎ A. ‏ا بم‎ i" — ‘a Ay, ¥.y i : fy . By . ad ‏الشكل‎
    ‎it‏ م ‎i i‏ ‎i i * A‏ ‎id‏ & 0 3 ‎g |‏ ب ] ‎Ar‏ ‎34H)‏ ( سلبي إي جي إف آر) ‎I‏ =[ 0 ا -_- 4 { ‎LG‏ 4 , 5 ‎AG‏ - أي جي اق أن ‎gaa‏ تى ‏ تت س0 ‎i‏ 1 ‎Rw 7‏ ‎SAL)‏ أإى جى ‎adh‏ ارق ‎Cd Fa i‏ ا 1[ ‎B‏ يخا اد أ 2 ‎ma‏ ‎Say i‏ ‎Poo‏ سكا ‎i‏ ‎Loa io :‏ إل ولا »© ا 9 س0 ميث ‎IEE‏ ليا ‎٠‏ ‎By,‏ ب م و4 * ال لشكل رقم ‎wit‏ ‏ا : م * § ‎How i : | i‏ ‎AA‏ ( سلبي إي جي إف آر) أ 0 ‎SA‏ إي جي إف آر ‎i‏ إل أ ب“ ‎=F Aad}‏ إن ‎fr‏ ان ‎ony EFTTA‏ - ي جي أفا أر دبليو ني يخ ‎snd‏ إي جي إف انيت .لا 0 ب ‎A‏ ‎J‏ ا ‎Me‏ اس للم يما ‎٠‏ ‏بر و ‎ry‏ ا الشكل رقم اج
    1 | 5 ‏اليوح‎ ‎ES ‏اليوم‎ ‎! + ‏اليوم‎ ‎Viv ‏سا‎ ‎= ‏م حلب‎ To TA ; 0 8 3 | َ 0 ‏شن‎ 0 Ton ‏ل ل‎ i ‏ب‎ 0 0 1 rg . E 1 ‏ا‎ = + J o> i Fag | PAL ‏أ 0 ااا د‎ ¢ RS 5 ‏م 0 م‎ 0 ‏آلا‎ 4. Pred | ‏راض‎ dE ‏لالم ل الم‎ LAE a | ‏ل ب‎ > HCE ee ‏اج امس اناا شاد 2 لالش‎ Lf 3 08 IR [108 18 (08 ‏ا ا‎ 1 ١ 0 IR VRE 177 ORR | 8 ; ALE 78 | Hall LIAR LIAR LIE LAE LAR ‏ال 5 نل‎ 8 Vo aA Yt £ Ria? x % ‏سني + ¥ #جية ¥ أي‎ + AY 0 ‏“دي 3 أ بي‎ * Arar ‏؟‎ ‏ليق‎ Afi ir ody Jean g 7] ‏سي‎ wd] af -* ‏في‎ a ‏أي‎ ‎7 7 ]-[ ‏أي جي اق أردام اف سي‎ 3 0 = 2 4 red LL 0 0 0 = ‏ل إْ‎ a 8 0 0 ‏د33‎ B EB © 0 B ‏ا‎ ‎4 82 EB 0B 8 BE rE Bo. | ‏م‎ ‎Vid TT ١١يسا# ‏.ابي‎ ٠١هيا#7‎ Guat ‏سي‎ ١# هيإ٠١ ‏بي‎ agar ‏"جحي‎ ‎Sad ‏مال‎ ‏الشكل رقم يي‎
    أي جي: ‎wd‏ أ في ‎MH‏ 3 الدام ‎wd}‏ سن + بي إقابي لا ل , - دي لاد ا ‎ -‏ ‏ْ 0 د ا« ‎Lie‏ 5 ْ 0 بج - شا ا اذ ا 3 ‎a Wu ْ‏ نا سم ‎iF a‏ نذا 4 4 ‎Es i ;‏ 0 ا ا ا ‎on‏ ‏| ب 0 0 ‎iE z‏ | ف 2 ‎i ]‏ ا ا ا 0 ا ‎v a i Ree‏ ا ‎I BBE 1 mm = Ll‏ 5 ْ ل 0 0 0 0 | ‎Xi 8 i‏ 2 ‎EEE ee‏ ا 1 | ا ا ‎hare‏ :“دي بي ‎Ate‏ سي ؟أجية ؟“#ايهداز ءا يي #خسي ‎Veda ١١‏ -ال7/إيه كيو شل اج ‎AV‏ كي از سي ايه آر- تي يمقردهاة رح الي ‎rr‏ : ضع ‎iy‏ 5 ‎AV‏ كي أو - إي جي إف آر دبليو تي إن سي الماتشض ‎EZ SVT‏ ‎SAY‏ يو إي جي إك آر في * إن سي الداتش 7 ‎glen‏ جي اف أز في * ‎EZ‏ 0 0 ‎‘x %‏ 0 لم
    ا . # 0 1 0 6 : ‎a And‏ 01 لال 0 2 0 د | ‎Be‏ ‎HE llgnd‏ ا ا 0 ‎FF‏ ال > ‎cB rH Li Ni 4‏ 0 ذه © 010 ضر ‎I =‏ ادا للم وا 2 - 8# ‎BOL OBE‏ للبلا ‎Powe d‏ ‎Ef‏ اانا اق أ د قاد ‎op‏ د + الى ف ‎BL Brill Br lf 7! 7 7 oy on‏ 0 ها م امن ‎BSE |] ME‏ ا ‎aed HAA‏ د ‎A oo, dN 4 OB‏ ‎BOB Noes‏ نا ‎LM‏ لاي ‎Ae‏ ا !ا ا »م ‎vx CHE BNE‏ 2 لز ‎Ey | a La Hed oy | fee | ANE‏ 0 ا ‎A LIRA LER RR Hi bes 1 17 ceri‏ ون ‎i SURESH HE Hoe‏ ‎i
  3. 3 . PR 8 x 1 : - | ;‏ 9 8 راج ا > . ‎A ary‏ لدي بي :؟ليه ‎ny‏ سي ‎3١ at Retr edgier daly‏ ه< اجي7 3 مال ايه كير ع ‎i’ Ll‏ ركم ‎Pr‏
    ‎wu |‏ 100 ‎q ٍ: 0 ]‏ ‎I 3 | |‏ | ا ‎EE ِ 0 .‏ 0 2 . | | انج ‎erg | 0 0 0 0 HE 0 EE.‏ = ل ‎i 0 ْ 0 0 0 0“ LB,‏ ا ‎sf‏ اال - 0 0 0 ‎or‏ ]1 : . ا ‎Halal nda‏ ل ا ‎BA‏ ‎se‏ ا ‎[AE (Hand‏ لورفا ‎Bam J‏ الى اقل الملا . ا لاجية “ديك يي ‎rr ats‏ سي نجي “ايند ‎heads Tee‏ هد ‎VA‏ ‎SSA‏ ‎Ap‏ كي ا سي أيه آرم ‎of‏ بمقردها بح ‎=H ¥ ga‏ كي أو - ! يي هي ‎galas A wd}‏ تي إن ‎ve TY ahah pr‏ يو ‎SAY‏ يو أي جي إا أر قي +* إن سي ‎A‏ ؟« أي جي إف أرقي * ‎FZ‏ ‏الشكل رقم ؟ ‎Aw‏ ‎y : :‏ 0 | 5 إ: ْ ‎i‏ ل 0 0 7 3 ل 0 1 ‎LE‏ 0 0 0 ا 4 0 ا ا ا - 0 0 | ‎١‏ وأاورض 5 ‎rH a. 0‏ 0 ل ا .ا 0 ا يه د :0 د ‎ERE‏ ود .ء._ 0 .ا ءَ ْ 3 7 2 ا © أ ‎"MHWL LEO‏ ‎ia Aly‏ / ]= 2 0 2 2 ا 2 وول ‎PATI AL MEO 4 | dell BAT MITE‏ ‎A SE arid‏ اباط ننه ‎SL GE‏ ا ا ام ‎nl‏ لهسا . ¥ “اجي* 2 ‎Agar‏ 4 بي 0 ‎ge 4 ¥ AY‏ ¥ #جية ‎Yat Ta ١ sat £ Rat * Ye Ral‏ إن سي الاش 7 ؟ه أي جي اف أرقي *؟ مالا /آية كيو ‎SA‏ - أي جي افا أز دبلبو تي ‎SAY‏ يود إي جي اف آر في + الشكل رقم
    حجم الورم ‎Te‏ ‏اعد د ب الصاح 55 ‎Fad get‏ فى الخلابا الللابلة ‎Se‏ ‏7 > م ‎a = v “+ v‏ ل ب ا : 7 : . 5 : . © ٍِّ : م ‎Low 4‏ 8ب + + جم + \ | مو 1 أ | ‎TTT‏ ‎bY‏ © اج الل 5 8 1 ‎R‏ إْ . 4 —_ ‎S$‏ ‏4ق ممع ال م1 ‎wv Lor =‏ د | 5 الس ‎=o 5 | 249 LE 2‏ ‎i i . 5 + 3‏ ¥ تا م 3 + 3ع م | + وج ‎to;‏ ‎pm © 1 7‏ ‎I 08‏ بم ‎١‏ 1 3 ل ‎T‏ ٍ , 1 2 &
    ‎A. ¥ {i 5 8 5 Bd‏ أ 5 ‎al oe‏ ~ | ا ‎on oo 3‏ ا ‎J‏ ب ,% سوسم 0 ;
    ‎Ao g I‏ ‎ERE‏ : ص اليوم ؛ ‎s‏ ‏ليوم | 4 ‎CAD wal‏ : اليوم ‎ia‏ = 3 ل . * ل ‎i‏ ‏ِ ض 5 : و 7 ‎dood 1 |‏ ملم © -| ‎A Be‏ مسا 1 ا 1 § ‎=r : Ea‏ ‎nn‏ | ل 3 ‎a‏ 3 ا مهلم هل ‎lL‏ ا ‎oe‏ 3 ‎Sm Lo‏ 1 ل لأسي ‎i‏ اال للد إن تي ذي دبي-آر؟ ‎YY tm 4 feta Tied sate‏ الشكل رقم ‎A‏ ‎glam SYA‏ جي اف آر في * إن سي آل - اتشن *؟5- إي ‎a‏ آر في * الم 00 * ‎pr‏ تجا ‎wd pe ap‏ * 3 4 ‎BR a |‏ 5 ب ‎|B‏ 31 ً ا = 5 ‎nn‏ 0 ا 1 ‎y‏ ‏7 ب ‎No B‏ ا 4 ب" َ ا 2 ا 2 | م" 2 ا إن تي ذي ‎Thm tty frie teh gat Rt‏ الشكل رقم 4
    الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA518392058A 2016-01-21 2018-07-19 مستقبلات مولد ضد خيمرية تستهدف صورة متغيرة iii لمستقبل عامل النمو البشروي SA518392058B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662281533P 2016-01-21 2016-01-21
US201662431758P 2016-12-08 2016-12-08
PCT/IB2017/050108 WO2017125830A1 (en) 2016-01-21 2017-01-10 Chimeric antigen receptors targeting epidermal growth factor receptor variant iii

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA518392058B1 true SA518392058B1 (ar) 2023-02-12

Family

ID=57868301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA518392058A SA518392058B1 (ar) 2016-01-21 2018-07-19 مستقبلات مولد ضد خيمرية تستهدف صورة متغيرة iii لمستقبل عامل النمو البشروي

Country Status (22)

Country Link
US (3) US10259876B2 (ar)
EP (1) EP3405481B1 (ar)
JP (2) JP6823659B2 (ar)
KR (1) KR102479606B1 (ar)
CN (1) CN108699124A (ar)
AU (1) AU2017208834B2 (ar)
BR (1) BR112018014585A2 (ar)
CA (1) CA2954014A1 (ar)
DK (1) DK3405481T5 (ar)
EA (1) EA201891641A1 (ar)
ES (1) ES2942362T3 (ar)
IL (1) IL260666B2 (ar)
MX (1) MX2018008978A (ar)
MY (1) MY192474A (ar)
NZ (1) NZ744821A (ar)
PH (1) PH12018501473A1 (ar)
RU (1) RU2751662C2 (ar)
SA (1) SA518392058B1 (ar)
SG (2) SG11201805872SA (ar)
TW (2) TWI755547B (ar)
UA (1) UA125252C2 (ar)
WO (1) WO2017125830A1 (ar)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2018005348A (es) 2015-10-30 2018-08-14 Aleta Biotherapeutics Inc Composiciones y metodos para transduccion de tumores.
KR20180081532A (ko) * 2015-10-30 2018-07-16 알레타 바이오쎄라퓨틱스, 인크. 암 치료용 조성물 및 방법
CA2954014A1 (en) 2016-01-21 2017-07-21 Oi Kwan WONG Chimeric antigen receptors targeting epidermal growth factor receptor variant iii
DK3405490T3 (da) 2016-01-21 2022-01-10 Pfizer Mono- og bispecifikke antistoffer mod epidermal vækstfaktorreceptor variant iii og cd3 og anvendelser deraf
WO2018102785A2 (en) 2016-12-03 2018-06-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods and compositions for use of therapeutic t cells in combination with kinase inhibitors
MX2019014268A (es) 2017-06-02 2020-08-03 Juno Therapeutics Inc Artículos de manufactura y métodos para tratamiento usando terapia celular adoptiva.
CA3095757A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 The Regents Of The University Of California Methods of treating glioblastomas
AU2019249215A1 (en) * 2018-04-06 2020-10-22 The Regents Of The University Of California Methods of treating EGFRvIII expressing glioblastomas
AU2019312411A1 (en) * 2018-07-26 2021-01-07 Legend Biotech Ireland Limited Nef-containing T cells and methods of producing thereof
CN109265561B (zh) * 2018-09-25 2021-05-25 山东兴瑞生物科技有限公司 抗EGFRvⅢ安全型嵌合抗原受体、其制备方法、利用其修饰的NK细胞及应用
CN113286813A (zh) * 2018-11-19 2021-08-20 得克萨斯大学体系董事会 用于car和tcr转导的模块化多顺反子载体
JP2022513691A (ja) * 2018-12-01 2022-02-09 アロジーン セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｂ細胞成熟抗原を標的とするキメラ抗原受容体およびその使用方法
JP7061733B2 (ja) * 2018-12-21 2022-04-28 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｃｄ３に結合する抗体
CN111454358A (zh) * 2019-01-18 2020-07-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种嵌合抗原受体及其应用
EP3938387A1 (en) * 2019-03-15 2022-01-19 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Chimeric adaptor and kinase signaling proteins and their use in immunotherapy
WO2021003297A1 (en) * 2019-07-02 2021-01-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies that bind egfrviii and their use
US20220288118A1 (en) * 2019-07-31 2022-09-15 Forty Seven, Inc. Depletion regimes for engineered t-cell or nk-cell therapy
CN111019959B (zh) * 2019-12-30 2022-09-13 北京立康生命科技有限公司 一种体外转录mRNA的核苷酸分子、呈递细胞及应用
US20230147832A1 (en) * 2020-01-22 2023-05-11 City Of Hope Oncolytic virus compositions including il-15 complex and methods for the treatment of cancer
KR20230122618A (ko) 2020-12-21 2023-08-22 알로젠 테라퓨틱스 인코포레이티드 프로테아제 활성화 cd45-게이트 car
MX2023008809A (es) 2021-01-29 2023-08-04 Allogene Therapeutics Inc ATENUACIÓN O INACTIVACIÓN DE UNO O MÁS DE TAP2, NLRC5, ß2M, TRAC, RFX5, RFXAP Y RFXANK PARA MITIGAR EL RECONOCIMIENTO DE CÉLULAS T DE PRODUCTOS CELULARES ALOGÉNICOS.
WO2024026445A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Allogene Therapeutics Inc. Engineered cells with reduced gene expression to mitigate immune cell recognition
WO2024027835A1 (zh) * 2022-08-05 2024-02-08 北京鼎成肽源生物技术有限公司 靶向EGFRvIII的抗体及其在细胞免疫治疗的应用
CN116284435A (zh) * 2022-09-19 2023-06-23 卡瑞济(北京)生命科技有限公司 EGFRvIII嵌合抗原受体及其用途
US20240325532A1 (en) * 2023-03-30 2024-10-03 Novocure Gmbh Compositions, systems, and methods for treating cancer using tumor treating fields and chimeric antigen receptor (car)-immune cells
CN117659196B (zh) * 2023-12-12 2024-08-23 成都优赛诺生物科技有限公司 一种靶向cd7的单域抗体、嵌合抗原受体及其应用

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4754065A (en) 1984-12-18 1988-06-28 Cetus Corporation Precursor to nucleic acid probe
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US4800159A (en) 1986-02-07 1989-01-24 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences
GB8611832D0 (en) 1986-05-15 1986-06-25 Holland I B Polypeptide
US5037743A (en) 1988-08-05 1991-08-06 Zymogenetics, Inc. BAR1 secretion signal
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
US6534055B1 (en) 1988-11-23 2003-03-18 Genetics Institute, Inc. Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US5858358A (en) 1992-04-07 1999-01-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6905680B2 (en) 1988-11-23 2005-06-14 Genetics Institute, Inc. Methods of treating HIV infected subjects
EP0546073B1 (en) 1990-08-29 1997-09-10 GenPharm International, Inc. production and use of transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
DK0564531T3 (da) 1990-12-03 1998-09-28 Genentech Inc Berigelsesfremgangsmåde for variantproteiner med ændrede bindingsegenskaber
ATE348175T1 (de) 1992-07-17 2007-01-15 Dana Farber Cancer Inst Inc Method eder intrazellularen bindung von zielgerichteten molekülen
US7175843B2 (en) 1994-06-03 2007-02-13 Genetics Institute, Llc Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US7067318B2 (en) 1995-06-07 2006-06-27 The Regents Of The University Of Michigan Methods for transfecting T cells
US6692964B1 (en) 1995-05-04 2004-02-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for transfecting T cells
GB9809951D0 (en) 1998-05-08 1998-07-08 Univ Cambridge Tech Binding molecules
CN1419597A (zh) 2000-02-24 2003-05-21 埃克斯西特治疗公司 细胞的同步刺激和富集
US7572631B2 (en) 2000-02-24 2009-08-11 Invitrogen Corporation Activation and expansion of T cells
US6797514B2 (en) 2000-02-24 2004-09-28 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
US6867041B2 (en) 2000-02-24 2005-03-15 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
NZ520622A (en) * 2000-02-25 2004-08-27 Us Gov Health & Human Serv Anti-EGFRvIII scFvs with improved cytotoxicity and yield, immunotoxins based thereon, and methods of use thereof
US20100105136A1 (en) 2006-10-09 2010-04-29 The General Hospital Corporation Chimeric t-cell receptors and t-cells targeting egfrviii on tumors
EP2633040B1 (en) 2010-10-27 2019-07-10 Cellectis Method for increasing the efficiency of double-strand break-induced mutagenesis
US9249217B2 (en) 2010-12-03 2016-02-02 Secretary, DHHS Bispecific EGFRvIII x CD3 antibody engaging molecules
PL3214091T3 (pl) 2010-12-09 2019-03-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Zastosowanie komórek T modyfikowanych chimerycznymi receptorami antygenowymi do leczenia nowotworów
WO2012138475A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Anti-epidermal growth factor receptor variant iii chimeric antigen receptors and use of same for the treatment of cancer
GB201206559D0 (en) 2012-04-13 2012-05-30 Ucl Business Plc Polypeptide
US20150017136A1 (en) 2013-07-15 2015-01-15 Cellectis Methods for engineering allogeneic and highly active t cell for immunotherapy
JP6154895B2 (ja) 2012-06-07 2017-06-28 デューク ユニバーシティー ヒト二重特異性ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体結合分子
KR20150029714A (ko) * 2012-07-13 2015-03-18 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 이중특이적 항체의 공-도입에 의한 ｃａｒ 세포의 활성 증강
SG11201501471VA (en) 2012-09-04 2015-03-30 Cellectis Multi-chain chimeric antigen receptor and uses thereof
AU2013204922B2 (en) * 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
MY190711A (en) * 2013-02-20 2022-05-12 Novartis Ag Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor
PT2968552T (pt) 2013-03-14 2020-05-18 Scripps Research Inst Anticorpo dos agentes alvo, combinações e uso para os mesmos
JP6491643B2 (ja) 2013-05-13 2019-04-03 セレクティスＣｅｌｌｅｃｔｉｓ Ｃｄ１９特異的キメラ抗原受容体およびその使用
KR102220382B1 (ko) 2013-05-13 2021-02-25 셀렉티스 면역요법을 위한 매우 활성인 ｔ 세포를 조작하는 방법
DK3004337T3 (da) 2013-05-29 2017-11-13 Cellectis Fremgangsmåde til konstruktion af T-celler til immunoterapi ved brug af RNA-guidet Cas nuklease-system
PL3019532T3 (pl) 2013-07-09 2019-10-31 Univ Duke Ludzkie bispecyficzne cząsteczki angażujące przeciwciało egfrviii
CA2920173C (en) 2013-08-07 2021-08-10 Affimed Therapeutics Ag Antibody binding sites specific for egfrviii
AU2014368383B2 (en) * 2013-12-20 2020-01-16 Cellectis Method of engineering multi-input signal sensitive T cell for immunotherapy
CA2956307A1 (en) 2014-07-29 2016-02-04 Pfizer Inc. Egfrviii specific chimeric antigen receptors for cancer immunotherapy
TWI744242B (zh) 2015-07-31 2021-11-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Egfrviii及cd3抗體構築體
DK3405490T3 (da) 2016-01-21 2022-01-10 Pfizer Mono- og bispecifikke antistoffer mod epidermal vækstfaktorreceptor variant iii og cd3 og anvendelser deraf
CA2954014A1 (en) 2016-01-21 2017-07-21 Oi Kwan WONG Chimeric antigen receptors targeting epidermal growth factor receptor variant iii

Also Published As

Publication number Publication date
US10259876B2 (en) 2019-04-16
DK3405481T3 (da) 2023-04-17
MY192474A (en) 2022-08-23
IL260666A (en) 2018-09-20
AU2017208834B2 (en) 2021-09-02
JP7198797B2 (ja) 2023-01-04
JP2021036873A (ja) 2021-03-11
MX2018008978A (es) 2019-01-10
RU2751662C2 (ru) 2021-07-15
TW201920237A (zh) 2019-06-01
US20220227874A1 (en) 2022-07-21
ES2942362T3 (es) 2023-05-31
RU2018130088A3 (ar) 2020-07-29
SG11201805872SA (en) 2018-08-30
JP6823659B2 (ja) 2021-02-03
US20170210811A1 (en) 2017-07-27
DK3405481T5 (da) 2024-09-23
WO2017125830A1 (en) 2017-07-27
CN108699124A (zh) 2018-10-23
IL260666B2 (en) 2023-02-01
US20190144550A1 (en) 2019-05-16
TW201734038A (zh) 2017-10-01
RU2018130088A (ru) 2020-02-25
CA2954014A1 (en) 2017-07-21
BR112018014585A2 (pt) 2018-12-11
JP2019506394A (ja) 2019-03-07
SG10202111458RA (en) 2021-11-29
EP3405481A1 (en) 2018-11-28
IL260666B (en) 2022-10-01
EP3405481B1 (en) 2023-01-18
NZ744821A (en) 2023-06-30
KR102479606B1 (ko) 2022-12-21
AU2017208834A1 (en) 2018-08-09
TWI755547B (zh) 2022-02-21
KR20180099890A (ko) 2018-09-05
UA125252C2 (uk) 2022-02-09
TWI634125B (zh) 2018-09-01
EA201891641A1 (ru) 2019-01-31
PH12018501473A1 (en) 2019-03-11
US11267892B2 (en) 2022-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA518392058B1 (ar) مستقبلات مولد ضد خيمرية تستهدف صورة متغيرة iii لمستقبل عامل النمو البشروي
JP7280828B2 (ja) Ｂｃｍａを標的とする抗体およびその使用
KR102512934B1 (ko) Bcma를 표적으로 하는 키메라 항원 수용체 및 이들의 이용 방법
JP7082574B2 (ja) 免疫療法用改変細胞
AU2018360800A1 (en) Chimeric antigen receptors specific for B-cell maturation antigen (BCMA)
KR20190141211A (ko) Cd19에 대한 인간화 항원-결합 도메인 및 사용 방법
WO2018049248A1 (en) Oncolytic virus equipped with bispecific engager molecules
KR20180116215A (ko) 암의 치료에 이용하기 위한 세포상해 유도 치료제
KR20170128234A (ko) Ror1에 특이적인 항체 및 키메라 항원 수용체
EA031006B1 (ru) Антитела против cd134 (ox40) и их применение
KR102412805B1 (ko) 세포 면역 요법을 위한 조성물 및 방법
US20240182562A1 (en) Cldn18.2 antigen-binding protein and use thereof
CA3148735A1 (en) Anti-hk2 chimeric antigen receptor (car)
US20220409665A1 (en) Selective targeting of host cd70+ alloreactive cells to prolong allogeneic car t cell persistence
CA3208496A1 (en) Fasl expression and fasr gene knockout to protect therapeutic cells from allogeneic rejection and activation-induced cell death
EP4185610A2 (en) Chimeric antigen receptors with enhanced signaling and activities and uses thereof
CN113368232A (zh) 多特异性抗原结合蛋白及其应用
EA044329B1 (ru) Химерные антигенные рецепторы, нацеленные на вариант iii рецептора эпидермального фактора роста