[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SA109300632B1 - مشتقات أنيلينو- بيريميدين مستبدلة- سلفوكسيمين كمثبطات cdk، إنتاجها واستخدامها كمنتجات طبية - Google Patents

مشتقات أنيلينو- بيريميدين مستبدلة- سلفوكسيمين كمثبطات cdk، إنتاجها واستخدامها كمنتجات طبية Download PDF

Info

Publication number
SA109300632B1
SA109300632B1 SA109300632A SA109300632A SA109300632B1 SA 109300632 B1 SA109300632 B1 SA 109300632B1 SA 109300632 A SA109300632 A SA 109300632A SA 109300632 A SA109300632 A SA 109300632A SA 109300632 B1 SA109300632 B1 SA 109300632B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
formula
group
compounds
iva
compound
Prior art date
Application number
SA109300632A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Jautelat
Ulrich Lucking
Gerhard Siemeister
Julia Schulze
Philip Lienau
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Ag filed Critical Bayer Schering Pharma Ag
Publication of SA109300632B1 publication Critical patent/SA109300632B1/ar

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع بمشتقات sulfoximine-substituted anilino-pyrimidine من الصيغة (I).بطرق إنتاجها، وباستخدامها كدواء لعلاج أمراض عديدة.

Description

مشتقات أنيلينو - بيريميدين مستبدلة- سلفوكسيمين كمثبطات ‎(CDK‏ إنتاجها واستخدامها كمنتجات طبية ‎Sulfoximine-substituted anilino-pyrimidine derivatives as CDK inhibitors,‏ ‎production and use thereof as medicinal products‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات ‎«sulfoximine-substituted anilino-pyrimidine‏ بطرق إنتاجها وباستخدامها كدواء لعلاج أمراض عديدة. إن ‎kinases‏ المعتمدة على ‎(CDKs) (cyclin-dependent kinases) cyclin‏ هي عائلة ‎enzymes ©‏ تلعب دورا هاما في تنظيم دورة الخلية ولذلك فهي تمثل هدفا مفيدا بصفة خاصة لتطوير ‎Glia‏ تثبيطية صغيرة. يمكن استخدام متبطات 00156 انتقائية لمعالجة السرطان أو أمراض أخرى تسببها اضطرابات انقسام الخلية. توصف بالفعل 8 والمواد المماثلة لها كمواد نشطة؛ على سبيل المثال؛ -2 ‎anilino-pyrimidines‏ كمبيدات للفطريات (4029650 ‎(DE‏ أو مشتقات ‎pyrimidine‏ مستبدلة ‎٠‏ المعالجة ‎abd‏ عصبية أو ‎Jai‏ عصبي )99719305 ‎(WO‏ كمتبطات ‎«CDK‏ توصف مشتقات ‎pyrimidine‏ الأكثر تنوعاء على سبيل ‎2-amino-4-substituted pyrimidines «Jill‏ ‎«(WO 02/04429) 5-cyano-pyrimidines «(WO 99/02162) purines «(WO 01/14375)‏ ‎2-hydroxy-3-N,N-dimethylaminopropoxy- s (WO 00/12486) anilinopyrimidines‏ ‎-(WO 00/39101) pyrimidines‏ ‎Vo‏ بالتحديدء يتم الكتشف عن مشتقات ‎pyrimidine‏ في 02/096888 ‎WO‏ و 03/076437 ‎WO‏ ‏التي لها تأثيرات تثبيطية بالنسبة إلى ‎.CDKs‏ ‏إن المركبات التي تحتوي على مجموعة ‎phenylsulfonamide‏ معروفة كمثبطات 5ه الأدمية (خاصة ‎(carboanhydrase-2‏ وتستخدم كمواد مدرةٍ ‎«Jol‏ ضمن غيرهاء لعلاج المياه الزرقاء. ترتبط 3,0 ‎nitrogen‏ وذرات ‎oxygen‏ من ‎sulfonamide‏ من خلال ‎ Y.‏ قناطر ‎hydrogen‏ مع أيون “عدن و199 ‎acid Thr‏ مصتصه في المركز النشط من ‎carboanhydrase-2‏ وبذلك يتم تثبيط نشاط وظيفتها الإنزيمية: ‎(A.
Casini, F.
Abbate, A.
Scozzafava, C.T.
Supuran, Bioorganic.
Med.
Chem.
Lett.‏ .)2759 ,1 ,2003 ‎ARRAY‏
يتقيد الاستخدام الإكلينيكي لمتبطات ‎CDK‏ المحتوية على مجموعة ‎phenylsulfonamide‏ ‏بإمكانية تثبيط ‎carboanhydrases‏ والمجال الناتج عن هذه الآثار الجانبية. تكمن أمثلة على ‎sulfonximines‏ في ‎triazoles‏ معدلة ‎sulfonimidoyl‏ كمبيدات للفطريات: ‎(H.
Kawanishi, H.
Morimoto, 1. Nakano, 1. Watanabe, K.
Oda, K.
Tsujihara,‏ ‎Heterocycles 1998, 49, 181) 2‏ أو ‎arylalkylsulfoximines‏ كمبيدات للأعشاب ومبيدات للآفات: ‎(Shell International Research, Ger.
P. 2 129 678).‏ تكشف 2005/037800 ‎WO‏ عن مشتقات ‎sulfoximine-substituted anilino-pyrimidine‏ مفتوحة كمثبطات ‎kinases‏ معتمدة على دناعن. إن الأمثلة المحددة هي بناءات غير مستبدلة؛ ‎٠‏ أو مستبدلة مع ‎halogen‏ تحديدا مع ‎bromine‏ في الموضع © من ‎pyrimidine‏ ليس لدى أي من البناءات المحددة خصيصا بديل ‎.5-trifluoromethyl‏ ‏بدءا من هذا الفن السابق؛ يواجه الاختراع الحالي المشكلة بتوفير مركبات ليست مثبطات ‎CDK‏ قوية فقط؛ لكن يمكنها أيضا أن تثبط نمو الورم بكفاءة. في الواقع؛ إن تثبيط ‎CDK‏ قوي هو عملية ضرورية؛ لكنها ليست مطلب كاف لتثبيط ورم بكفاءة. تتطلب البناءات ‎Lad‏ خواص ‎١‏ أخرى؛ ‎Jie‏ خواص الاختراق إلى خلية الورم. الوصف العام للاختراع لقد وجدنا الآن أن المركبات من الصيغة العامة (1): ‎H‏ ب ا ‎Ir Ng‏ ‎HN‏ ‎Ay R' 0)‏ ‎TX‏ ‎RZ 63‏ ع< اسح ‎F‏ ‏التي فيها: ‎X Ye‏ يعني -0- أو ‎-NH-‏ و اج يعتي مجموعة ‎«isopropyl 0 propyl «ethyl ¢methyl‏ ‎YiYY‏
و يعنى؛ على حدة من بعضهما البعض ¢ مجموعة ‎methyl hydrogen‏ أو ‎cethyl‏ ‏3 ‏5 يعني مجموعة ‎C)-Ce-alkyl‏ أو حلقة ‎«C3-Cy-cycloalkyl‏ ‏وأملاح ‎diastereomers «(salts)‏ و ‎enantiomers‏ منهاء لا تثبط فقط 00165 بقوة؛ لكن تحديدا تثبط أيضا نمو الورم بفعالية. تجمع المركبات التي فيها ‎X‏ يعني -0- معا مع الصيغة ‎(Ta)‏ ‎uM‏ ‎xX‏ ‎NN R' (la),‏ 1 ‎OH‏ ; _ 0 ‎F F‏ ‎F‏ ‏تجمع المركبات التي فيها ‎X‏ يعني -1011- معا مع الصيغة ‎(Ib)‏ ‎O, NH‏ //\ 1 ‎NN R’ (Ib),‏ 1 ‎OH‏ ; _ ‎NX‏ ‏ما ‎"oe‏ ‎F F‏ ‎F‏ ‏ب" يعثمد الطاب على التعريفات التالية: ‎Ci-Ce-alkyl‏ ‏يتم فهم ‎-Cg-alkyl 4c gana‏ 0+0 في كل حالة على أنها متخلف ‎alkyl‏ خطي أو متفرع؛ على سبيل ‎JU‏ متخلف ‎sec. butyl isobutyl <butyl ¢isopropyl «propyl «ethyl «methyl‏ ‎isopentyl «pentyl «tert. butyl‏ أو ‎hexyl‏ ‎\o‏ ‏رض
! ‎C;-Cy-cycloalkyl‏ ‏يتم فهم حلقة ‎C3-Cy-cycloalkyl‏ على أنها حلقة ‎«cyclobutyl ccyclopropyl‏ ‎cyclohexyl «cyclopentyl‏ أو ‎.cycloheptyl‏ في الصيغة ‎(I)‏ بصفة عامة؛ ‎X‏ يمكن أن يعني -0- أو ‎NH-‏ ‏2 بصورة مفضلة فإن ‎X‏ يعني -0-. في الصيغة (1) بصفة عامة؛ ‎RY‏ يمكن أن يعني ‎propyl «ethyl «methyl dc sane‏ أو ‎.isopropyl‏ ‏بصورة مفضلة يعني أ مجموعة ‎.methyl‏ ‏في الصيغة ‎(I)‏ بصفة عامة؛ 187 ‎R75‏ على حدة من بعضهما البعض؛ يمكن أن يعنيا ‎٠‏ تتعمتانرط مجموعة ‎.ethyl 5 methyl‏ بصورة مفضلة فإن ‎RY‏ و87 على حدة من بعضهما البعض يعنيا ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎-methyl‏ ‏يفضل بصفة خاصة أن يعني “م مجموعة ‎methyl‏ و13 يعني ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎.methyl‏ ‎vo‏ في الصيغة ‎(I)‏ بصفة عامة؛ فإن ‎RY‏ يمكن أن يعني متخلف ‎C)-Cyralkyl‏ أو حلقة ‎Cr‏ ‎.Cy-cycloalkyl‏ ‏يفضل أن يعني ‎R*‏ مجموعة ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ أو حلقة ‎.cyclopropyl‏ ‏تشتمل مجموعة فرعية مفضلة من المركبات طبقا للصيغة العامة (1) على مركبات طبقا للصيغة العامة (1)؛ ‎A ٠‏ فيها: ‎X‏ يعني -©0- أو ‎«NH-‏ و اج يعني مجموعة ‎emethyl‏ و ‎R’‏ يعني مجموعة ‎«methyl‏ و ‎R’‏ يعني ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎«methyl‏ و م ‎R*‏ يعني ‎methyl ie sane‏ أو ‎ethyl‏ أو حلقة ‎«cyclopropyl‏ ‏وأملاح ‎diastereomers «(salts)‏ و ‎enantiomers‏ منهاء إن المركبات المطابقة للاختراع مناسبة لمعالجة: ‎YAYY‏
! © سرطانء مثلا أورام صلبة؛ انتشار ورم؛ وأورام دموية؛ تحديدا: أورام الرأس والرقبة؛ أورام الرئة والشعب الهوائية؛ أورام معدية معوية مثل ورم سرطاني معدي؛ ورم سرطاني للقولون والمستقيم؛ ورم سرطاني في البنكرياس؛ ورم سرطاني لخلايا الكبد؛ أورام نشطة ‎tendokin‏ سرطانات الثدي وأورام تناسلية؛ أورام الجهاز البولي التنتاسلي؛ ‎His °‏ ورم سرطاني بالكلية؛ ورم سرطاني بمثانة البول؛ سرطان البروستاتا؛ أورام جلدية؛ سرقومات؛ سرطانات الدم وأورام ليمفاوية. ‎٠‏ الأمراض الفيروسية؛ و ‎٠‏ أمراض أوعية القلب مثل حالات.الضيق؛ تصلب الشرايين وعودة الضيق» عودة الضيق بسبب دعامة. ‎ve‏ يجرى تشكيل المركبات طبقا للمستحضرات الدوائية للاختراع بطريقة معروفة بذاتهاء بواسطة تحويل المادة النشطة أو المواد مع المواد المسوغة المعتادة المستخدمة للأدوية الجالينية إلى شكل الجرعة المرغوب. كمواد ‎(Ae ge‏ يمكن استخدام مواد حاملة؛ مواد مالثة؛ مواد مفككة؛ مواد رابطة؛ مواد حافظة للرطوبة؛ مواد مزلجة مواد ماصة ومواد امتزاز؛ مواد تخفيف؛ مذيبات؛ مذيبات تساهمية؛ مستحلبات؛ مواد إذابة؛ مواد مصلحة؛ مواد ملونة؛ مواد حافظة؛ مواد متبتة؛ عوامل ترطيب؛ أملاح لتعديل الضغط الأوزوموزي أو مثبتات الأس الهيدروجيني. لأبد من الإشارة إلى: ض ‎Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed.
Mack Publishing Company, East‏ ‎Pennsylvania (1980).‏ 9 يمكن أن تكون المستحضرات الدوائية في شكل صلب؛ مثلا ‎(abil‏ أقراص مغلفة بالسكرء حبات؛ تحاميل؛ كبسولات؛ أنظمة عبر الجلد أو في شكل شبه صلب؛ مثلا مراهم؛ كريمات؛ هلامات؛ ‎(Jalal‏ مستحلبات أو . في شكل سائل؛ ‎De‏ محاليل؛ أصباغ؛ معلقات أو مستحلبات. ‎Yo‏ يمكن أن تكون المواد المسوغة في إدراك الاختراع هي ‎saccharides «Del Mie‏ ‎«tri- «di- «mono-)‏ -0ع011؛ و/أو ‎«peptides «amino acids «proteins «(polysaccharides‏
! ‎v‏ ‏دهون؛ مواد شمعية؛ زيوتء ‎hydrocarbons‏ ومشتقات من ذلك؛ حيث يمكن أن تكون المواد المسوغة من مصدر طبيعي أو يمكن الحصول بالتخليق أو بالتخليق الجزئي. قد تعد تحديدا الأقراصء الأقراص المغلفة بالسكرء الكبسولات؛ الحبات؛ المساحيق؛ الحبيبات؛ القرصات؛ المعلقات؛ المستحلبات أو المحاليل للإعطاء المعوي أو الفموي. 2 قد تعد تحديدا المعلقات؛ المستحلبات؛ وقبل كل شيء؛ المحاليل للإعطاء عن غير الطريق المعوي. تحضير المركبات طبقا للاختراع لدى ‎Sulfoximines‏ مبدئيا ثبات عال فيما يتعلق بالبناء والهيئة ‎Bolm, J.P.
Hildebrand, J.
Org.
Chem. 2000, 65, 169).‏ ) ‎٠‏ إن هذه الخواص للمجموعة الوظيفية تسمح غالبا بشروط تفاعل قوية أيضا وتسهل اشتقاق ‎sulfoximines‏ الممكنة على ‎a-carbon s imine nitrogen‏ تستخدم أيضا ‎sulfoximines‏ النقية إنانتيومريا كمواد مساعدة في تخليق انتقائي فراغي ثنائي ‎S.G.
Pyne, Sulfur Reports 1992, 12, 57: (b) C.R.
Johnson, Aldrichimica Acta‏ 0 .)3 ,18 ,1985 ‎vo‏ لقد جرى وصف تحضير ‎sulfoximines‏ النقية إنانتيومريا ‎Wie‏ من خلال انحلال ‎racemate‏ مع ‎camphor-10-sulfonic acid‏ نقي إنانتيومريا ‎((a) C.R.
Johnson, C.W.
Schroeck, J.
Am.
Chem.
Soc. 1973, 95, 7418; (b) C.S.‏ ‎Shiner, A.H.
Berks, J.
Org.
Chem. 1988, 53, 5542).‏ هناك طريقة أخرى لتحضير ‎Adal sulfoximines‏ بصريا وهي إجراء ‎imination‏ انتقائية ‎٠٠‏ فراغية على ‎sulfoxides‏ نشطة بصريا ‎C.
Bolm, P.
Miiller, K.
Harms, Acta Chem.
Scand. 1996, 50, 305; (b) Y.‏ (2)) ‎Sumoto, 5. Fujii, M.
Ikeda, J.
Org.
Chem. 1973, 38,‏ .كا ‎Tamura, J.
Minamikawa,‏ ‎H.
Okamura, C.
Bolm, Org.
Lett. 2004, 6, 1305).‏ ) ;1239 لمقالات مرجعية حول ‎hail sulfoximines‏ مثلا: ‎a) M.
Regglin, C.
Zur, Synthesis 2000, 1; (b) C.R.
Johnson, Aldrichimica Acta 1985, Y°‏ .)3 ,18
ل شرح مختصر للرسومات يبين شكل ‎١‏ تثبيط نمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة للورم العنقي ‎Hela-MaTu‏ الآدمي أثناء المعالجة مع المثال 5-51-2. يتم ازدراع خلايا ‎HeLa-MaTu‏ تحت الجلد في فئران ‎NMRI‏ ناقصة المناعة في اليوم صفر. تبدأ المعالجة في اليوم ؛ بعد وصول الأورام لمقاس ‎5١ 0‏ مم" تقريبا. تتم المعالجات مع الجرعات وأنظمة الاستخدام التالية: المجموعة ‎:١‏ (مجموعة مقارنة) - مادة مذيبة (40 7 400 750/0126 ماء) المجموعة ؟: المثال 5-51-2؛ نظام معالجة دورية؛ مرتين يومياء بالفم؛ في الأيام ‎of‏ © ‎OY OO)‏ بجرعات © مجم/ كجم. (آ) نمو أورام رقعة دخيلة ‎HeLa-MaTu‏ كوظيفة زمن. ‎Ve‏ (ب) وزن ‎abst‏ 116]2-1 في اليوم ‎VY‏ ونسبة متوسط وزن الورم في المجموعة المعالجة إلى متوسط وزن الورم في المجموعة المقارنة ‎(T/C)‏ ‏يبين شكل ؟ تثبيط نمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة للورم العنقي ‎Hel.a-MaTu‏ | = أثناء المعالجة مع ‎VI‏ يتم ازدراع خلايا ‎HeLa-MaTu‏ تحت الجلد في فئران 101181 ناقصة المناعة في اليوم صفر. تبدأ المعالجة في اليوم ؛ بعد وصول الأورام لمقاس ‎٠١‏ مم" تقريبا. ‎٠‏ تتم المعالجات مع الجرعات وأنظمة الاستخدام التالية: المجموعة ‎:١‏ (مجموعة مقارنة) - مادة مذيبة (0 77 710/11080 ‎cole‏ مرة واحدة يوميا بالفم في اليوم 4 -7١١)؛‏ المجموعة 7: 711 نظام معالجة دورية؛ مرتين يوميا بالفم في الأيام 4 0 ‎AY OY‏ بجرعات ‎A‏ مجم/ كجم. 7 (أ) نمو أورام رقعة دخيلة ‎HeLa-MaTu‏ كوظيفة زمن. (لب) وزن أورام ‎HeLa-MaTu‏ في اليوم ‎VV‏ ونسبة متوسط وزن الورم في مجموعات المعالجة المقابلة إلى متوسط وزن الورم في المجموعة المقارنة ‎(T/C)‏ ‏يبين شكل ؟ تثبيط نمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة للورم العنفي ‎HeLa-MaTu‏ الأآدمي أثناء المعالجة مع المثال 6-51-2. يتم ازدراع خلايا ‎HeLa-MaTu‏ تحت الجلد في فئران ‎NMRI YO‏ ناقصة المناعة في اليوم صفر. تبدأ المعالجة في اليوم ؛ بعد وصول الأورام لمقاس ‎٠٠‏ مم تقريبا. تتم المعالجات عند الجرعات التالية وبنظام المعالجة الدورية الذي يتكون من الاستخدام مرتين يوميا بالفم في الأيام كي ف 1 ‎AY‏ لا ‎NAS‏ ‏خرصي
المجموعة ‎:١‏ (مجموعة مقارنة) - مادة مذيبة (750 400 1760/0120 ماء)؛
المجموعة *: المثال 6-51-2»؛ جرعة ؟ مجم/ كجم؛
المجموعة ؟: المثال 6-51-2؛ جرعة 4 ‎[ane‏ كجم؛
المجموعة 4: ‎JE‏ 6-51-2؛ جرعة © مجم/ كجم.
)1( نمو أورام رقعة دخيلة ‎Hela-MaTu‏ كوظيفة زمن.
(ب) وزن أورام ‎Hella-MaTu‏ في اليوم ‎«YA‏ ونسبة متوسط وزن الورم في مجموعات المعالجة المقابلة إلى متوسط وزن الورم في المجموعة المقارنة ‎(T/C)‏
يبين شكل ؛ تثبيط نمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة للورم العنقي ‎HeLa-MaTu‏ الآدمي أثناء المعالجة مع 9712. يتم ازدراع خلايا ‎HeLa-MaTu‏ تحت الجلد في فثران ‎NMRI‏ ناقصة
‎٠‏ المناعة في اليوم صفر. تبدأ المعالجة في اليوم © بعد وصول الأورام لمقاس ‎٠١‏ مم تقريبا. تتم المعالجات عند الجرعات التالية وبنظام المعالجة الدورية الذي يتكون من الاستخدام مرتين يوميا بالفم في الأيام ‎of‏ ف ‎OY‏ كا ‎YE SY OVA OY‏ ‏المجموعة )1 (مجموعة مقارنة) - مادة مذيبة )« 7 400 ‎[PEG‏ +271 ماء)؛ المجموعة 7: ‎(VI2‏ جرعة ‎[ama ١‏ كجم؛ ‎vo‏ المجموعة ‎(VI2 iT‏ جرعة 8,8 مجم/ كجم؛ المجموعة 84 ‎(VIZ‏ جرعة ‎٠١‏ مجم/ كجم. 00( نمو أورام رقعة دخيلة ‎HeLa-MaTu‏ كوظيفة زمن. (ب) وزن ‎Hela-MaTu abst‏ في اليوم ‎VY‏ ونسبة متوسط وزن الورم في مجموعات المعالجة المقابلة إلى متوسط وزن الورم في المجموعة المقارنة ‎(T/C)‏
‏9 يبين شكل © تثبيط نمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة للورم العنقي ‎HeLa-MaTu‏ الآدمي أثناء المعالجة مع المثال 2-51-2. يتم ازدراع خلايا ‎HeLa-MaTu‏ تحت الجلد في فئران ‎NMRI‏ ناقصة المناعة في اليوم صفر. تبداً المعالجة في اليوم ؛ بعد وصول الأورام لمقاس ‎Tas ٠١‏ تقريبا. تتم المعالجات عند الجرعات التالية وبنظام المعالجة الدورية الذي يتكون من الاستخدام مرتين يوميا بالفم في الأيام 8 37 ‎AAT OY‏ و١٠:‏
‎Yo‏ المجموعة ‎:١‏ (مجموعة مقارنة) - مادة مذيبة )+ £ 7 400 700/086 ماء)؛
‏المجموعة ؟: المثال 2-51-2؛ جرعة 1,0 مجم/ كجم؛ المجموعة ؟: المثال 2-51-2؛ جرعة ؟ مجم/ كجم؛ رض
المجموعة ؛: المثال 2-51-2؛ جرعة 7,5 ‎[ane‏ كجم. (أ) نمو أورام رقعة دخيلة ‎HeLa-MaTu‏ كوظيفة زمن. )9( وزن أودام ‎Hela-MaTu‏ في اليوم ١٠؛‏ ونسبة متوسط وزن الورم في مجموعات المعالجة المقابلة إلى متوسط وزن الورم في المجموعة المقارنة ‎(T/C)‏
2 يبين شكل ‎١‏ تثبيط نمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة للورم العنقي ‎HeLa-MaTu‏ الأدمي أثناء المعالجة مع 713. يتم ازدراع خلايا ‎HeLa-MaTu‏ تحت الجلد في فئران ‎NMRI‏ ناقصة المناعة في اليوم صفر. تبدأ المعالجة في اليوم © بعد وصول الأورام لمقاس ‎Vo‏ مم تقريبا. تتم المعالجات عند الجرعات التالية وبنظام المعالجة الدورية الذي يتكون من الاستخدام مرتين ‎Les‏ بالفم في الأيام فت ‎١‏ ل 8 ‎Yes‏
‎Ve‏ المجموعة ‎de gana) :١‏ مقارنة) - مادة مذيبة (40 7 400 750/0180 ماء)؛ المجموعة 7: ‎(VI3‏ جرعة ‎١‏ مجم/ كجم؛ المجموعة ؟: 713؛ جرعة ‎A‏ مجم/ كجم؛ : المجموعة 4: ‎(VIB‏ جرعة ‎٠١‏ مجم/ كجم. ض (أ) نمو أورام رقعة دخيلة ‎HeLa-MaTu‏ كوظيفة زمن. ‎‘ve‏ (ب) وزن أودام 1-م]116 في اليوم ١٠؛‏ ونسبة متوسط وزن الورم في مجموعات المعالجة المقابلة إلى متوسط وزن الورم في المجموعة المقارنة ‎(T/C)‏ ‏يبين شكل ‎V‏ تثبيط نمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة للورم العنقي ‎HeLa-MaTu‏ الآدمي أثناء المعالجة مع المثال 1-51-2. يتم ازدراع ‎HeLa-MaTu Lda‏ تحت الجلد في فئران ‎NMRI‏ ناقصة المناعة في اليوم صفر. تبدأ المعالجة في اليوم © بعد وصول الأورام لمقاس ‎٠‏ 0 ١؟‏ مم تقريبا. تتم المعالجات عند الجرعات التالية وبنظام المعالجة الدورية الذي يتكون من الاستخدام مرتين يوميا بالفم في الأيام 6 5 ‎PAR PAR‏ 15ءو١٠:‏ المجموعة ‎:١‏ (مجموعة مقارنة) - مادة مذيبة (460 7 400 710/0150 ماء)؛ المجموعة ‎:١‏ المثال 1-51-2؛ جرعة 1,0 مجم/ كجم؛ المجموعة ؟: المثال 1-512 جرعة ¥ مجم/ كجم؛ ‎Yo‏ المجموعة 4: المثال 1-512 جرعة 0,¥ مجم/ كجم. 00( نمو أورام رقعة دخيلة ‎HeLa-MaTu‏ كوظيفة زمن. مرضي
(ب) وزن أورام ‎Hela-MaTu‏ في اليوم ‎Ve‏ ونسبة متوسط وزن الورم في مجموعات المعالجة المقابلة إلى متوسط وزن الورم في المجموعة المقارنة ‎(T/C)‏ ‏يبين شكل ‎A‏ تثبيط نمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة للورم العنقي :1112-3481 الآدمي ‎wd‏ ع المعالجة مع 714. يتم ازدراع خلايا ‎Hela-MaTu‏ تحت الجلد في فئران ‎NMRI‏ ناقصة © المناعة في اليوم صفر. تبدأ المعالجة في اليوم © بعد وصول الأورام لمقاس ‎7١0‏ مم" تقريبا. تتم المعالجات عند الجرعات التالية وبنظام المعالجة الدورية الذي يتكون من الاستخدام مرتين يوميا بالفم في الأيام فى ت ‎AT OY‏ كاءوء؟: المجموعة ‎:١‏ (مجموعة مقارنة) - مادة ‎Ande‏ )+ 74 400 50/150 ماء)؛ المجموعة ؟: ‎(VI4‏ جرعة 1 ‎[ane‏ كجم؛ ‎٠١‏ المجموعة ؟: ‎(V14‏ جرعة ‎fone A‏ كجم؛ المجموعة ؛: 714؛ جرعة ‎[ane ٠١‏ كجم. 0 نمو أورام رقعة دخيلة ‎HeLa-MaTu‏ كوظيفة زمن. : (ب) وزن أورام 11614-3407 في اليوم ‎Vo‏ ونسبة متوسط وزن الورم في مجموعات المعالجة المقابلة إلى متوسط وزن الورم في المجموعة المقارنة ‎(T/C)‏ ‎٠‏ الوصف التفصيلي تشرح الأمثلة التالية تحضير المركبات طبقا للاختراع؛ دون تقييد نطاق المركبات المحددة بهذه الأمثلة. تحضير_مركبات الصيغة ‎(Ia)‏ (مشتقات 4-0) يمكن تحضير المركبات طبقا للاختراع بالطرق الموصوفة في الخطوات التالية: ‎(a) Ye‏ أكسدة ‎(Oxidation)‏ مركبات الصيغة ‎(IVd)‏ إلى ‎sulfoxide‏ من الصيغة ‎.(IVe)‏ ‏0 ‎Ses d‏ ‎R ~ R*‏ ‎el — = IT‏ ‎b- |‏ ‎(IVd) O (ve)‏ ‎(by)‏ تجرى ‎imination‏ مباشرة من ‎sulfoxide‏ من الصيغة ‎(IVc)‏ على ‎sulfoximine‏ ‏المحمي من الصيغة ‎(IVa)‏ ‎YiYY‏
وا ‎FF‏ ‎ba‏ ‏0 ‎MN,‏ ‎J 1 + - = Ox N +‏ 0 ‎(Ve) oO (iva)‏ 0 أو ‎(bo)‏ تجرى ‎Imination‏ من ‎sulfoxide‏ من الصيغة ‎(IVe)‏ على ‎sulfoximine‏ غير المحمي من الصيغة ‎VD)‏ وبالتالي يتم إدخال مجموعة الحماية إلى مركب الصيغة ‎(IVa)‏ ‎FF‏ ‏و ‎oO, NH‏ 0 ‎Il NY UN‏ ‎TT 7‏ ‎Oxy “Sw Oxy‏ - ‎(Vc) 0 (IVb) 0 (IVa) °‏ 0‘ (©) اختزال مركب الصيغة ‎(IVa)‏ إلى مركب الصيغة ‎AV)‏ ‎FF FF‏ ‎N 0 N‏ 0 إلا لج 0 زر 0 ‎or‏ ‏0 ‎HN‏ 7 ‎oO (va) (Iv)‏ ‎(d)‏ يتم تنشيط وظيفة الموضع- § من ‎2.4~dichloro-5-iodo-pyrimidine (VII)‏ بالتفاعل ‎٠‏ مع 101ل محمي أحاديا من الصيغة ‎(VI)‏ مع تكوين المركب الوسطي من الصيغة ‎(Va)‏
VE
8
Ho x OFC 0 ‏ثم 2ج‎ Cl
A (vi) PY
I N ‏يهم‎ I N 8
A ‏م‎ ‎“Phe “Aho G
R° R (Vit) (Va) (V) ‏من الصيغة‎ 5-CF; ‏المركب الوسطي‎ 0 - (e) 1 0 ‏بم الاك 1 5 ل‎ ; KN A_OPG > ‏م‎ ‏و7‎ 0° G 0X ; ‏قم 2ج‎ 82 R ! F F
F
(Va) (V) .011( ‏إلى المركب الوسطي من الصيغة‎ (V) 5 (IV) ‏اقتران مركبات الصيغ‎ (6) ‏عع‎ ‏عاج‎ Da
Ci F ‏الى‎ ‎A ‏اليك‎ Spe ©
N YN
0 N 8 ‏ذم زر‎ iN = A OPG + ‏ام جل سبي 0 6ه‎
F ! F | > ‏دمي‎ ‎0 010 AS © ] 5 am ‏د‎ ‎.01( ‏مع تكوين الصيغة‎ (PG) ‏(ع) انقسام مجموعة الحماية‎ ‏جا‎ vg
FF FF
Oo. N Oo. N ‏لجا‎ \N\// 0
Sy A 0 NN A _ ‏بيني‎ = oO"
Rr? ‏ع 3ج‎ 3
F F F F
F 3 00 0) (la) ‏مع تكوين‎ sulfoximine ‏انقسام مجموعة الحماية على‎ (h)
FF be
WN, Ww"
HN I, HN
IS N ‏ج أ‎ N R 1 ‏لمر‎ A__OPG ‏لمر‎ A_OH
F F F F
F F
00 (la) .)1( ‏و87 المعاني المذكورة في الصيغة العامة‎ RT GR? RT ‏حيث يكون للبدائل‎ (a) ‏خطوة‎ ©
Gade ‏تتوافر طرق‎ (IVE) ‏من الصيغة‎ sulfoxide ‏إلى‎ (IVA) ‏يتأكسد مركب الصيغة‎ ‏(انظر‎ sulfoxide ‏إلى‎ thioether ‏لتحويل‎ (stereoselective) ‏متضمنة طرق الانتقاء الفراغي‎ ‏مثلا:‎ ‎(a) 11.11. Ali et al., Synthesis 1997, 764; b) M.C. Carreno, Chem. Rev. 1995, 95, 1717; 0 1. Patel et al., Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 225; 0 N. Khiar et al., Chem. ٠٠
Rev. 2003, 103, 3651). ‏الموصوف يكون مناسب بصفة خاصة‎ periodic acid / ‏)صم‎ chloride ‏إن استخدام‎ (IV) ‏لتحضير مركبات الصيغة‎ ‏كا‎
ا ‎CHRD‏ ‏إن تفاعل ‎sulfoxide‏ من الصيغة ‎(IVC)‏ مع ‎uifluoroacetamide‏ في اتحاد مع ‎magnesium oxide <iodobenzene diacetate‏ وكميات تحفيزية من ‎thodium(Il) acetate‏ ‎dimmer‏ يُمكن من تحضير ‎sulfoximine‏ محمي من الصيغة ‎(IVa)‏ يكون هذا التفاعل نوعي © فراغي ‎(stereospecific)‏ ويحدث مع استبقاء شكل المركز الفراغي (انظر: ‎(a) H.
Okamura,‏ ‎(C.
Bolm, Org.
Lett. 2004, 6, 1305‏ . خطوة ‎(by)‏ ‏أولا يتفاعل ‎sulfoxide‏ من الصيغة ‎(IV)‏ إلى ‎sulfoximine‏ غير محمي من الصيغة ‎(IVD)‏ الطرق المناسبة هي مثلا: ‎Ve‏ 00( تفاعل ‎sulfoxide‏ مع ‎sulfuric acid [sodium azide‏ مركز » انظر مثلا: ‎(a) C.R.
Johnson, P.E.
Rogers, J.
Org.
Chem. 1973, 38, 1793.‏ (ب) تفاعل ‎sulfoxide‏ مع ‎coleum [sodium azide‏ انظر مثلا: ‎(a) N.V.
Kondratenko, O.A.
Radchenko, L.M.
Yagupol ‘ski, J.
Org.
Chem.
USSR‏ .2051 ,20 ,1984 ‎Ve‏ )2( تفاعل ‎sulfoxide‏ مع ‎(MSH) o-mesitylene sulfonylhydroxylamine‏ انظن مثلا: ‎(a) C.R.
Johnson, R.A.
Kirchhoff, 11.6. Corkins, J.
Org.
Chem. 1974, 39, 2458.‏ يمكن أن يحدث الإدخال التالي لمجموعة الحماية مع تكوين مركبات الصيغة ‎(IVa)‏ على سبيل المثال كما هو موصوف بالتفاعل مع ‎trifluoroacetic anhydride‏ في شروط قاعدية. لأجل الاختزال التالي لمجموعة ‎nitro‏ الأروماتية إلى مركب الصيغة ‎IV)‏ مبدئيا يتوافر عدد من شروط التفاعل؛ انظر مثلا: ‎(R.C.
Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989,‏ .)411 ‎Yo‏ إن الاستخدام الموصوف لمركب ‎titanium(Il) chloride‏ أى ‎hydrogenation‏ باستخدام ‎palladium‏ على ‎pad‏ نباتيء على سبيل ‎JE‏ يكون مناسبا بصفة خاصة. وح
VY
(d) ‏خطوة‎ ‏يُمكن‎ (VI) ‏من الصيغة‎ alcohol ‏مع‎ 2.4-dichloro-5-iodo-pyrimidine (VII) ‏إن تفاعل‎ ‏انظر مثلا:‎ (Va) ‏من تحضير مركب وسطي من الصيغة‎ (U. Liicking et al., WO2007/071455). ‏في مجموعة‎ trifluoromethyl ‏مع مجموعة‎ halogen ‏مبدئياء تتوافر طرق متنوعة لاستبدال‎ ‏انظر مثلا:‎ enitrogen ‏أروماتية مغايرة تحتوي على‎ a) G.E. Carr, R.D. Chambers, T.F. Holmes, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988, 921; b) F. Cottet, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2002, 327; ‏نه‎ F.G. Njoroge et al.,
J. Med. Chem 1997, 40, 4290. Ye potassium «copper(l) iodide ‏بصفة خاصة فإن الاستخدام الموصوف للمركبات‎
THF 5 N-methyl-2-pyrrolidinone ‏في‎ (trifluoromethyl)-trimethylsilane 5 fluoride (V) ‏في الموضع- © مع تكوين المركب الوسطي‎ pyrimidine (Va) ‏يكون مناسب لإدخال‎
AV) ‏مع عصنتانصة من الصيغة‎ (V) ‏من الصيغة‎ 2-chloro-pyrimidine ‏يمكن أن يتفاعل‎ Vo ‏انظر مثلا:‎ (IT) ‏إلى مركب وسطي من الصيغة‎ ((a) J. Bryant et al., WO 2004/048343). (8) ‏خطوة‎ ‎(I) ‏ينتج المركب الوسطي‎ (I) ‏من المركب الوسطي‎ (PG) ‏إن انقسام مجموعة الحماية‎ ‏انظر مثلا:‎ ٠ (P.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994). ‏الموصوفة تكون مناسبة بصفة خاصة للانقسام الموصوف لمجموعة‎ hydrogenation ‏إن‎ ‎.)0 ‏عند الضرورة بالفعل في شروط خطوة‎ THP ‏يمكن أن يحدث انقسام مجموعة‎ benzyl
Yo
بإ خطوة ‎(h)‏ ‏إن انقسام مجموعة ‎trifluoroaceto‏ على ‎sulfoximine (ID)‏ يعطي المركب من الصيغة ‎(la)‏ إن التقنية الموصوفة؛ باستخدام ‎potassium carbonate‏ في ‎methanol‏ عند درجة حرارة الغرفة تكون مناسبة بصفة خاصة؛ انظر مثلا: ‎((a) H.
Okamura, C.
Bolm.
Org.
Lett. 2004, 6, 1305). ©‏ يتم إجراء كل التفاعلات مع مركبات حساسة تجاه ‎oxidation‏ أو التحليل المائي تحت ‎ase argon‏ مذيبات مجففة. باستثناء مشتقات ‎csulfoximine‏ المواد المسماة باستخدام برنامج ‎«Autonom 2000 Name‏ ‎٠‏ المطبق في ‎-MDL ISIS Draw‏ إن ‎Autonom 2000 Name‏ لا يقبل أي 65صتت*1]0ن؟» لذلك تسمى ‎sulfoximines‏ باتباع قواعد ‎IUPAC‏ ‎(IUPAC, Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition, C-6.3. Sulfoxides and‏ ‎Sulfones, Rule C-633, 633.1 Sulfimide and Sulfoximide).‏ الاختصارات ‎Allyloxycarbonyl‏ ‎tert-Butyloxycarbonyl‏ ‎Benzyloxymethyl‏ ‏عيض الا التأين الكيميائي ‎(Chemical ionization)‏ ‎omen] F‏ ل ا مزدوج مزدوج ‎(Doublet of doublet)‏ ‎Dichloromethane‏ ‎N,N-Dimethylformamide‏ ‎Dimethylsulfoxide DMSO‏ التأين بالرش الكهربائي ‎(Electrospray ionization)‏ ‎HPLC‏ تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء ‎(High performance liquid chromatography)‏ سد ‎oe‏ ‎(2-Methoxyethoxy)methyl MEM‏
YA
Methoxymethyl (Mass spectrometry) ‏مقياس طيف كتلة‎ MS
Methylthiomethyl | MTM
N-Methyl-2-pyrrolidinone ‏فحص مجهري طيفي لرنين مغناطيسي نووي: ينتج الانتقال الكيميائي‎ NMR ‏بالجزء في المليون‎ (8)
Nuclear magnetic resonance spectroscopy: chemical shift (6) is given in ppm.
TES (TMS ie ‏تشتمل على المجموعات‎ Ales ‏مجموعة‎ Pg ¢Allyl Trityl «PMB «Benzyl TIPS TBDPS TBDMS ..THP «SEM «BOM (MEM «MTM «MOM «Aloc p-Methoxybenzyl om] 8
Soa ‏ميد‎ ‎B-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl ‎tert.-Butylsilyldimethyl TBDMS tert.-Butylsilyldiphenyl TBDPS
Triethylamine
Triethylsilyl TES
Tetrahydrofuran
Tetrahydropyrany!
Triisopropyl
Trimethylsilyl 1 ‏مثال‎ ‎(RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-hydroxy- 1 -methylpropyl|oxy}-5- (trifluoromethyl)pyrimidin-2-yljamino ١ phenyl)sulfoximide
WM
0
HN
7
A OH
F F
3 2
‎(1a)‏ تحضير المركبات الوسطية مركب 1.1 ‎1-Cyclopropylsulfanyl-4-nitrobenzene :‏ ‎Nea‏ ‏0 ‏0 يضاف ‎١,8‏ جم )£8,7 مللي جزيء جرامي) من ‎sodium hydride‏ )+771( على دفعات إلى محلول من ؟ جم (40,8 مللي جزيء جرامي) من ‎cyclopropane thiol‏ (التحضير ‎lida‏ ‏إلى: 3492 ,114 ,1992 ‎J.
Am.
Chem.
Soc.‏ .له ‎Block et‏ .2) في ‎٠٠١‏ ملليلتر ‎٠٠١ [THF‏ ملليلتر ‎diethyl ether‏ ويقلب لمدة ‎ABET‏ عند درجة حرارة الغرفة. بعدئذ يضاف 6 جم ‎VA, v)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎1-fluoro-4-nitrobenzene‏ على دفعات. يقلب الخليط لمدة ‎٠‏ ساعتين عند 40 "مئوية. بعد التبريد؛ يوضع الخليط في ماء ويستخلص مع ‎benzene‏ )¥ مرات). تركز الأطوار العضوية المتحدة بالتبخير وتنتقى المادة المتخلفة كروماتوجرافيا ‎ethyl acetate /hexane)‏ 2:55). يتم الحصول على 4,1 جم ‎YT)‏ مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية ‎(XT)‏ من المنتج. ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 8.12 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.16‏ ‎(m, 2H), 0.61 (m, 2H). vo‏ مركب 1.2 ‎(RS)-1-Cyclopropane sulfinyl-4-nitrobenzene‏ ب ل 0 يضاف ‎١74‏ مجم ‎٠,١١(‏ مللي جزيء جرامي) من ‎iron(II) chloride‏ إلى خليط من ‎Ye‏ ؟,لا جم ‎Ae FLAN)‏ جزيء جرامي) من ‎1-cyclopropylsulfanyl-4-nitrobenzene‏ في ‎٠‏ ملليلتر ‎acetonitrile‏ ويقلب لمدة ‎١١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. بعدئذ يضاف ‎4,Y0‏ ‏جم (/40,207 مللي جزيء جرامي) من ‎periodic acid‏ على دفعات عند © ‎ALY‏ يقلب الخليط لمدة ‎Vr‏ دقيقة وبعدئذ يضاف أثناء التقليب؛ إلى محلول ‎sodium thiosulfate‏ مشبع مص
6ل مبرد. يستخلص بعدئذ مع ‎ethyl acetate‏ (مرتين) . تجفف الأطوار العضوية المتحدة ‎«(NapSO.)‏ ترشح وتركز بالتبخير. تنقى المادة المتخلفة الناتجة كروماتوجرافيا ‎[hexane)‏ ‎)٠:١ ethyl acetate‏ . يتم الحصول على 5,57 جم ‎YAY)‏ مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية 7 ) من المنتج. ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO):3 = 8.41 (m, 2H), 7.98 (mn, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.01 (m, ©‏ ‎3H), 0.86 (m, 1H).‏ مركب 1.3 ‎(RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-nitrophenyl)-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide‏ ‎FF .‏ 2 89 ‎LO‏ ‎Os‏ ‏0 ‎Ve‏ يضاف ‎٠,58‏ جم (7,8/8 مللي جزيء جرامي) من ‎crhodium(IT) acetate dimer‏ تحث جو ‎argon‏ معلق من ‎19,١‏ جم ‎V),0T)‏ مللي جزيء جرامي) ‎(RS)-1-cyclopropane‏ ‎YV,A csulfinyl-4-nitrobenzene‏ جم ‎١, YV)‏ مللي جزيء ‎trifluoroacetamide (ba‏ ‎TA‏ جم ‎VIA Y)‏ مللي جزيء جرامي) ‎jodobenzene diacetate‏ و لا, ‎١"‏ جم ‎7١ E,VT)‏ مللي جزيء جرامي) ‎magnesium oxide‏ في ‎80٠‏ ملليلتر ‎DCM‏ ويقلب طوال الليل عند درجة ‎٠‏ حرارة الغرفة. يرشح الخليط خلال مرشح ‎Celite‏ مع المص ويركز بالتبخير. تنقى المادة المتخلفة المتبقية كروماتوجرافيا ‎.)٠:7 ethyl acetate /hexane)‏ يتم الحصول على ‎YA‏ جم (25,99 مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية ‎(AVA‏ من المنتج. ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO): & = 8.49 (m, 2H), 8.25 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 1.51‏ ‎(m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.18 (m, 2H).‏ ‎ Y‏ مركب 14 ‎(RS)-S-(4-Aminophenyl)-S-cyclopropyl-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide‏
FF
F
QU ue rv
HN
‏إلى محلول‎ (Zoe / 79١ ‏على فحم نباتي (رطوبة بنسبة‎ palladium ‏يضاف 1,4 جم من‎ (RS)-S-cyclopropyl-S-(4-nitrophenyl)-N- ‏من 1,9 جم (1.,44؟ مللي جزيء جرامي) من‎ ‏ويتم إجراء‎ THF ‏و4 ؟ ملليلتر‎ ethanol lle ‏؟‎ ١4 ‏في‎ (trifluoroacetyl)sulfoximide ‏جم‎ ٠,4 ‏أيضا يضاف‎ JAY © ‏لمدة ساعة واحدة تحت ضغط طبيعي عند‎ hydrogenation © ‏لمدة ؛ ساعات ونصف إضافية عند‎ hydrogenation ‏على فحم نباتي؛ ويتم إجراء‎ palladium ‏على فحم نباتي إلى المادة‎ palladium ‏جم‎ ٠,4 ‏ضغط طبيعي. يرشح الخليط» يضاف‎ ‏لمدة £0 دقيقة. يرشح الخليط ويركز‎ hydrogenation sha) ‏المرشحة مرة أخرى وأخيرا يتم‎ ‏مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية: 787( من‎ ١5,51( ‏بالتبخير. يتم الحصول على 5,8 جم‎ : ‏المنتج.‎ ٠ 'H-NMR (400 MHz, DMSO): 8 7.53 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.40 (br, 2H), 3.21 (m, 1H), 1.28 (m, 2H), 1.08 (m, 2H). 1.5 ‏مركب‎ ‎(2R,3R)-3-Benzyloxy-butan-2-ol ‎Joa ‎: vo ‏إلى محلول من‎ potassium tert.-butylate ‏يضاف © جم )7,££ مللي جزيء جرامي) من‎ ‏عند‎ THF ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏في‎ (2R,3R)-butane-2,3-diol ‏؛ جم (44,4 مللي جزيء جرامي)‎ ‏دقيقة. يبرد الخليط إلى‎ V0 ‏درجة حرارة الغرفة ويخضع الخليط إلى إعادة تكثيف البخار لمدة‎ benzyl bromide ‏*"مئوية ويضاف 9,9 ملليلتر (4,1؛ مللي جزيء جرامي)‎ ٠ ‏حوالي‎ ‏يخضع بعدئذ الخليط إلى إعادة تكثيف البخار لمدة ؟ ساعات؛ ويقلب بعدئذ طوال الليل عند‎ ٠ ‏وبعدئذ يغسل‎ sodium ‏وع010:10»‎ ethyl acetate ‏درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع محلول‎ ‏(مرتين).‎ sodium chloride ‏عياري (مرة واحدة) ومحلول‎ ١ hydrogen chloride ‏مع محلول‎ ‏يرشح ويركز بالتبخير.‎ (NapSOy) ‏يجفف الطور العضوي‎
YIYY
YY
‏يتم الحصول على‎ .)٠:١ ethyl acetate /hexane) ‏تنقى المادة المتخلفة الناتجة كروماتوجرفياً‎ ‏مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية: 4 7) من المنتج.‎ YALA) ‏جم‎ TED "H-NMR (400 MHz, DMSO): 8 = 7.35 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 4.52 (m, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 1.01 (d, 3H). 1.6 ‏مركب‎ © 4-((1R,2R)-2-Benzyloxy-1 ‘methyl-propoxy )-2-chloro-5-iodo-pyrimidine (AAO : يضاف ‎1,١7‏ جم ‎sodium hydride‏ )° ° %( على دفعات إلى 8,55 جم ) 7 مللي جزيء جرامي) من ‎(2R 3R)-3-benzyloxy-butan-2-0l‏ في 07 ملليلتر ‎diethyl ether‏ عند ‎Ve‏ صفرءمئوية مع التقليب. بعد ‎٠١‏ دقائق يزال ‎ales‏ الثلج ويقلب الخليط لمدة ؟ دقائق إضافية عند درجة حرارة الغرفة. يضاف المعلق المتكون عند صفر”مثوية إلى محلول من 1,07 جم ‎Ae YY,Y)‏ جزيء جرامي) من ‎4-dichloro-5-iodo-pyrimidine‏ 18.2( الخليط لمدة ؛ ساعات عند 460؟*مثوية وبعدئذ يضاف محلول ‎sodium chloride‏ مخفف. يستخلص بعدئذ الخليط مع ‎ethyl acetate‏ (مرتين). تجفف الأطوار العضوية المتحدة ‎«(NaySO4)‏ ترشح وتركز ‎١٠‏ بالتبخير. تحلل المادة المتخلفة الناتجة كروماتوجرافيا ‎.)٠:4 ethyl acetate /hexane)‏ يتم الحصول على ‎4,١‏ جم ‎TA)‏ مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية ‎4١‏ 7) من المنتج. ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO): § = 8.78 (s, 1H), 7.29 (m, 5H), 5.27 (m, 1H), 4.64 (d,‏ ‎1H), 4.53 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.19 (d, 3H).‏ 1.7 ‏مركب‎ ‎4-((1R.2R)-2-Benzyloxy-1-methyl-propoxy)-2-chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidine Y.
ص ‎Cl‏ ‏مكب ‎TY‏ ‏ا ‎FTF‏ ‎F‏ ‏يضاف ‎TAY‏ جم ) ‎Ale ٠٠‏ جزيء جرامي) من ‎٠59 ccopper() iodide‏ جم ‎VV)‏ ‏مللي جزيء جرامي) من ‎potassium fluoride‏ و 7,497 ملليلتر ‎Ale VY)‏ جزيء جرامي) ‎(trifluoromethyl)-trimethylsilane‏ مع التقليب؛ إلى محلول من £77 جم ‎١١,١(‏ مللي 8 جزيء جرامي) من ‎4-((1R,2R)-2-benzyloxy-1-methyl-propoxy)-2-chloro-5-iodo-‏ ‎pyrimidine‏ في ‎١5,8‏ ملليلتر ‎NMP‏ و ‎Yo, A‏ ملليلتر ‎THF‏ عند درجة حرارة الغرفة. يقلب الخليط لمدة © ساعات ونصف عند ‎ALAA‏ بعد التبريدء؛ يضاف الخليط إلى محلول ‎sodium chloride‏ مخفف ويستخلص مع ‎ethyl acetate‏ (مرتين). تجفف الأطوار العضوية المتحدة ‎¢(NapSOy)‏ ترشح وتركز بالتبخير. تحلل المادة المتخلفة الناتجة كروماتوجرافيا ‎٠‏ (عصمععط/ ‎.)٠:4 ethyl acetate‏ يتم الحصول على ‎YY‏ جم )1 مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية 64 725) من المنتج. ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO): 8 = 8.81 (s, 1H), 7.21 (m, SH), 5.40 (m, 1H), 4.57 (d,‏ ‎1H), 4.42 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 1.28 (d, 3H), 1.13 (d, 3H).‏ مركب 1.8 ‎(RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-(Benzyloxy)-1-methylpropyl]oxy}-5-(trifluoromethyl) ‘o‏ ‎pyrimidin-2-yllamino } phenyl)-S-cyclopropyl-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide‏ مص
ب ًا ‎F‏ ‎wd‏ ‎ST‏
A N : فى بللا مع يضاف ‎١,97‏ ملليلتر من محلول ؛ عياري من ‎hydrogen chloride‏ في ‎dioxane‏ إلى 4 جم )0 ‎TA‏ مللي جزيء جرامي) من ‎4-((1R.2R)-2-benzyloxy-1-methyl-propoxy)-‏ ‎2-chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidine‏ و ‎٠7#‏ جم (54,17 مللي جزيء جرامي) من ‎(RS)-S-(4-aminophenyl)-S-cyclopropyl-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide ~~ ©‏ في ‎YAN‏ ‏ملليلتر ‎acetonitrile‏ ويقلب لمدة © ساعات ‎aie‏ #"مثوية. بعد التبريد؛ يخفف الخليط مع ‎ethyl acetate‏ ويغسل مع محلول ‎sodium hydrogencarbonate‏ مشبع ومحلول ‎sodium‏ ‎adie chloride‏ يجفف (04050)؛ يرشح ويركز بالتبخير. تنقى المادة المتخلفة الناتجة كروماتوجرافيا ‎.(V:€ ethyl acetate /hexane)‏ يتم الحصول على ‎YE) an) YY‏ مللي ‎٠‏ جزيء ‎aba‏ الإنتاجية ‎(Fon‏ من المنتج. ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO): 682 10.71 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.93 (m,‏ ‎2H), 7.26 (m, 5H), 5.52 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.35 (m,‏ ‎1H), 1.37 (m, 5H), 1.16 (m, 5H).‏ مركب 1.9 ‎(RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(1R.2R)-2-hydroxy-1-methylpropylloxy}-5- Yo‏ ‎(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yljamino } phenyl)-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide‏ خرص
Yo
FF
-
VW oq
Jog
A N : oY ‏م‎ ‎VAY) ‏جم‎ ٠,7١ ‏إلى محلول من‎ (XY) 4) ‏على فحم نباتي‎ palladium ‏جم‎ ٠,14 ‏يضاف‎ ‎(RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-(benzyloxy)-1-methylpropyl] ‏مللي جزيء جرامي) من‎ oxy}-5-(trifluoromethyl) ~~ pyrimidin-2-yl] amino} phenyl)-S-cyclopropyl-N- ‏عند‎ hydrogenation ‏ويتم إجراء‎ ethanol lille ١١ ‏في‎ (trifluoroacetyl)sulfoximide ©
CAA ‏ضغط طبيعي عند درجة حرارة الغرفة. يرشح الخليط ويركز بالتبخير. يتم الحصول على‎ ‏جم (/19, مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية:79749) من المنتج.‎ 11-1118 (400 MHz, DMSO): 8 = 10.65 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.89 (mn, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.86 (d, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 1.45 (m, 5H), 1.15 (m,
SH). Va ‏تحضير المنتج النهائي‎ (1b) ‏إلى 807 مجم‎ potassium carbonate ‏مللي جزيء جرامي) من‎ AY) ‏مجم‎ ١١7١ ‏يضاف‎ ‎(RS)-S-cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1- ‏مللي جزيء جرامي) من‎ 6 ) methylpropyljoxy }-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-ylJamino } phenyl )-N- ‏ويقلب لمدة ساعة ونصف عند‎ methanol ‏ملليلتر‎ Yo ‏في‎ (wifluoroacetyl)sulfoximide ٠ ethyl ‏مشبع ويستخلص مع‎ sodium chloride ‏درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع محلول‎ ‏(؟ مرات). تجفف الأطوار العضوية المتحدة (,048050)؛ ترشح وتركز بالتبخير. يتم‎ acetate ‏مجم ) اا مللي جزيء جرامي) من المنتج الخام.‎ Ved ‏الحصول على‎ "H-NMR (400 MHz, DMSO): § = 10.50 (s, 1H), 8.59 (s, LH), 7.94 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 5.32 (m, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.30 (d, Ye 3H), 1.11 (m, 4H), 0.91 (m, 3H). ‏بخص‎
Yi
MS: 431 (ES+). ‏تحضيري:‎ HPLC ‏النقية بواسطة تحليل‎ stereoisomers ‏إلى‎ diastereomers ‏ينفصل خليط‎ ‏ميكرو +7725 ؟ ملليمتر‎ © Chiralpak IA ‏العمود:‎ ‎Y:A ethanol [Hexane ‏مواد التصفية:‎ ‏ل‎ ‎> ‏يع حل لوده‎ )1-51-1 ‏مثال‎ =) stereoisomer 1 ‏دقيقة؛‎ ١4-1 ‏زمن الاستبقاء:‎ : ‏ا‎ (1-SI-2 ‏مثال‎ =) stereoisomer 2 ‏دقيقة؛‎ 89-1 2 ‏مثال‎ ‎RS)-S-(4-{[4-{[(1R.2R)-2-Hydroxy-1-methylpropylloxy}-5-(trifluoromethyl ‎pyrimidin-2-yl]lamino } phenyl)-S-methylsulfoximide 2
O. NH ‏لاا‎ ‎or ‎HN ‎A N 8
OH
F F
F
‏تحضير المركبات الوسطية‎ (20) 2.1 ‏مركب‎ ‎(RS)-S-(4-NitrophenyD)-S-methylsulfoximide ‎0 NH ‏لخ‎ ‏ل‎ ‎Os. ‎\ ‎oO ys
A EY) ‏جم‎ ٠,576 ‏إلى‎ sodium azide ‏مللي جزيء جرامي) من‎ V2 VT) ‏جم‎ ٠,7 ‏يضاف‎ ‎.DCM ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏في‎ 1-(methylsulfinyl)-4-nitrobenzene ‏مللي جزيء جرامي) من‎ ‏مركز إلى الخليط عند صفر مئوية ويعدئذ يسخن إلى‎ sulfuric acid ‏يضاف ببطء ؟,؟ ملليلتر‎ ‏بخخصض‎
للا 5منوية. بعد ‎ela VT‏ يبرد الخليط إلى درجة حرارةٍ الغرفة؛ وبعد إضافة الماء فإنه يستخلص مع ‎DCM‏ يضبط الطور المائي إلى أس هيدروجيني ‎١١‏ مع 715 محلول ‎sodium‏ ‎hydroxide‏ ويستخلص مع ‎DCM‏ (مرتين). تجفف الأطوار العضوية المتحدة (,50رة1)؛ ترشح وتركز بالتبخير. يتم الحصول على ‎٠.08‏ جم )0,70 مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية: 7257) من المنتج. ‎(m, 2H), 8.17 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.18 (s,‏ 8.43 = ة ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO):‏ ‎3H).‏ ‏مركب 2.2 ‎(RS)-S-Methyl-S-(4-nitrophenyD)-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide‏ ‎Vi‏ ‏2 9 ‎s_ 0‏ ‎on AT‏ ‎Va‏ 0 يضاف ‎١‏ ملليلتر ‎Vio A)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎trifluoroacetic anhydride‏ بالتنقيط مع التبريد بالثلج؛ إللى محلول من ‎٠٠٠١‏ مجم )99,£ مللي جزيء جرامي) ‎(RS)-S-(4-‏ ‎aitrophenyl)-S-methylsulfoximide‏ 808 مجم (45,» مللي جزيء جرامي) ‎DMAP‏ ‎V7‏ + ملليلتر )0,89 مللي جزيء جرامي) ‎triethylamine‏ في ؟؟ ملليلتر 0014. يقلب ‎٠‏ الخليط ‎sad‏ ساعتين إضافيتين على حمام ثلج. يخفف الخليط مع ‎DCM‏ ويغسل مع محلول ‎sodium chloride‏ شبه مركز. يجفف الطور العضوي ‎«(NapSOy)‏ يرشح ويركز بالتبخير ‎٠‏ تنقى المادة المتخلفة الناتجة كروماتوجرافيا ‎ethyl acetate /hexane)‏ 40:60 ). يقلب المنتج الناتج نهائيا مع ‎diisopropyl ether‏ تزال المادة الصلبة بالترشيح بالمص وتجفف. يتم الحصول على ‎٠54‏ مجم (897,؛ مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية: 7448) من المنتج. ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 8.50 (m, 2H), 8.24 (m, 2H), 3.87 (s, 3H). AR‏ مركب 23 ‎(RS)-S-(4-Aminophenyl)-S-methyl-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide‏
YA
FF
F
AN oe
Sw 0
JT
(Foe / 71١ ‏على فحم نباتي (رطوبة بنسبة‎ palladium ‏مجم من‎ YAY ‏يضاف‎ ‎(RS)-S-methyl-S-(4-nitrophenyl)-N- ‏جم ) 5 مللي جزيء جرامي)‎ ٠,7 4 ‏محلول من‎ ‏ويتم إجراء‎ THF ‏و“ ملليلتر‎ ethanol ‏في £0 ملليلتر‎ (trifluoroacetyl)sulfoximide ‏يرشح الخليط ويركز‎ ALOT ‏لمدة £0 دقيقة تحت ضغط طبيعي عند ؛‎ hydrogenation © ‏تزال المادة الصلبة بالترشيح‎ diisopropyl ether ‏بالتبخير. تقلب المادة المتخلفة الناتجة مع‎ (ZAR ‏جم (4,07 مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية:‎ ٠.097 ‏بالمص وتجفف. يتم الحصول على‎ ‏من المنتج.‎ "H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 7.54 (m, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.35 )؟٠‎ 2H), 3.55 (s, 3H). Va 2.4 ‏مركب‎ ‎(RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-(Benzyloxy)-1-methylpropylloxy}-5-(trifluoromethyl) ‎rimidin-2-yl]amino | phenyl)-S-methyl-N- trifluoroace Dsulfoximide 7
AW 5 ‏الح‎ ‎HN ‏مكب‎ ‏مب‎ ‎FF ”
F
‏إلى‎ dioxane ‏في‎ hydrogen chloride ‏ملليلتر من محلول ؛ عياري من‎ +, AY ‏يضاف‎ Vo 4-((1R,2R)-2-benzyloxy-1-methyl-propoxy)-2- ‏مللي جزيء جرامي) من‎ TAA) ‏جم‎ 4 ‏رخص‎
(RS)-S- ‏جزيء جرامي) من‎ Ale 5١ ( ‏جم‎ ٠١١ ‏و‎ chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidine acetonitrile ‏ملليلتر‎ ١٠95 ‏في‎ (4-aminophenyl)-S-methyl-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide ethyl acetate ‏بعد التبريد؛ يخفف الخليط مع‎ AACA ١ ‏ساعات عند‎ ١ ‏وبعدئذ يقلب لمدة‎ ‏مشبع؛‎ sodium chloride ‏مشبع ومحلول‎ sodium hydrogencarbonate ‏ويغسل مع محلول‎ ‏يجفف (,50:ه0)؛ يرشح ويركز بالتبخير. تتقى المادة المتخلفة الناتجة كروماتوجرافيا‎ © ‏مللي جزيء جرامي؛‎ TAA) ‏يتم الحصول على 1,76 جم‎ (V2) ethyl acetate hexane) ‏من المنتج.‎ (AVY ‏الإنتاجية:‎ ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 10.66 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 7.21 (m, 5H), 5.46 (m, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.46 (d. 1H), 3.72 (m, 1H), 3.68 (s. 3H), 1.31 (d, 3H), 1.16 (d, 3H). ٠ 2.5 ‏مركب‎ ‎(RS)-S-(4-{[4-{[(1R2R)-2-Hydroxy-1-methyipropylloxy}-5-(trifluoromethyl) ‎pyrimidin-2-yl]amino } phenyl)-S-methyl-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide ‏الي؟‎ ‏لحل‎ ‎HN ‎XL ‎PARE H
LE
Y,47) ‏جم‎ ٠,750 ‏إلى محلول من‎ (% Vo) ‏على فحم نباتي‎ palladium ‏جم‎ + VA ‏يضاف‎ Ve (RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-(benzyloxy)-1-methylpropyl] ‏مللي جزيء جرامي) من‎ oxy}-5-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} phenyl)-S-methyl-N- ‏عند‎ hydrogenation ‏ويتم إجراء‎ ethanol ‏ملليلتر‎ Yo ‏في‎ (trifluoroacetyl)sulfoximide ٠,4 ‏ضغط طبيعي عند درجة حرارة الغرفة. يرشح الخليط ويركز بالتبخير. يتم الحصول على‎ ‏جم من المنتج الخام.‎ Ye ‏خرص‎
ب ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 10.65 (s, 1H), 8.58 (s. 1H), 8.04 (m, 2H), 7.93 (m,‏ ‎2H), 5.28 (m, 1H), 4.86 (d, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.07 (d,‏ ‎3H).‏ ‎(2b)‏ تحضير_المنتج النهائي 2 يضاف ‎٠,57‏ جم ‎١7,85(‏ مللي جزيء جرامي) من ‎potassium carbonate‏ إلى ‎٠,4‏ ‏جم ‎¥,YA)‏ ملي جزيء جرامي) من ‎(RS)-S-(4-{[4-{[(IR,2R)-2-hydroxy-1-‏ ‎methylpropyljoxy}-5-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl]Jamino } phenyl)-S-methyl-N-‏ ‎(trifluoroacetyl)sulfoximide‏ في ‎٠١‏ ملليلتر ‎methanol‏ ويقلب لمدة ساعة ونصف عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع محلول ‎sodium chloride‏ مشبع ويستخلص مع ‎ethyl‏ ‎acetate ٠‏ (مرتين). تجفف الأطوار العضوية المتحدة (,810:50)؛ ترشح وتركز بالتبخير. تنقى المادة المتخلفة كروماتوجرافيا ‎EtOH /DCM)‏ 1:9( يتم الحصول على ‎ATY‏ مجم ‎YAY)‏ ‏مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية: ‎(AVY‏ من المنتج. ‎MHz, DMSO): 6 - 10.47 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.83 (m,‏ 400( 11-8 ‎2H), 5.27 (m, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.26 (d,‏ ‎3H), 1.07 (d, 3H). Vo‏ ينفصل خليط ‎diastereomers‏ إلى ‎stereoisomers‏ )483 بواسطة تحليل ‎HPLC‏ تحضيري: زمن الاستبقاء: ‎١,15‏ دقيقة؛ 1 ‎stereoisomer‏ )= مثال ‎(2-SI-1‏ ‎١1-11‏ دقيقة؛ 2 ‎stereoisomer‏ )= مثال 2-512) رض
١ 3 ‏مثال‎ ‎(RS)-S-(4-{[4-{[(R)-2-Hydroxy-1,2-dimethylpropvlloxy}-5-(trifluoromethyl) ‎pyrimidin-2-yl]amino } phenyl)-S-methylsulfoximide
AN H or
HN
A N :
TK
F F
F
‏تحضير المركبات الوسطية‎ )38( © 3.1 ‏مركب‎ ‎(R)-2-Methyl-butane-2,3-diol ‎: OH ‏م‎ ‎(R)-(+)-methyl ‏مللي جزيء جرامي)‎ IN ) ‏جم‎ ٠١ ‏يضاف بالتنقيط ببطء محلول من‎ ‏ملليلتر (480 مللي جزيء جرامي) من محلول ؟‎ ٠٠١ ‏إلى‎ THF ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏في‎ Jactate ٠ ‏في 7. يسخن الخليط ببطء أولا إلى‎ methylmagnesium chloride ‏من‎ ZBL ‏عياري مبرد‎ ‏يضاف‎ capil ‏دقيقة. بعد‎ ٠١0 ‏درجة حرارة الغرفة وبعدئذ يخضع إلى إعادة تكثيف البخار لمدة‎ ‏(؟ مرات).‎ ethyl acetate ‏مشبع ويستخلص مع‎ ammonium chloride ‏الخليط إلى محلول‎ ‏يتم الحصول على‎ ٠ ‏وتركز بالتبخبر‎ Whatman ‏ترشح | لأطوار العضوية المتحدة على مرشح‎ ‏مللي جزيء جرامي) من المنتج الخام؛ ويستخدم بدون تنقية إضافية.‎ EY ) ‏جم‎ 8,0 Yo "H-NMR (400 MHz, DMSO): § = 4.21 (d, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.29 (m, 1H), 0.97 (in,
OH). 3.2 ‏مركب‎ ‎(R)-3-(2-Chloro-5-iodo-pyrimidin-4-yloxy)-2-methyl-butan-2-ol
Ci
XL, i يضاف 1,84 جم ‎£Y,T)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎(X22) sodium hydride‏ على دفعات؛ مع التقليب عند صفرمئوية؛ إلى محلول من 5,40 جم )£77 مللي جزيء جرامي) ‎(R)-2-methyl-butane-2,3-diol‏ في ‎AY‏ ملليلتر ‎diethyl ether‏ ويقلب لمدة ‎٠١‏ دقائق. يقلب ‎٠‏ الخليط ‎sad‏ © دقائق إضافية عند درجة حرارة الغرفة ويضاف بعدئذ الخليط إلى محلول مبرد ‎all‏ من 5,148 جم ( ‎A TOV‏ جزيء جرامي) من ‎2,4-dichloro-5-iodo-pyrimidine‏ في ‎AY‏ ملليلتر ‎acetonitrile‏ يقلب الخليط لمدة § ساعات عند 60؟“مئوية؛ بعد التبريدء؛ يضاف محلول ‎NaCl‏ مشبع ومثلج. يستخلص بعدئذ الخليط مع ‎ethyl acetate‏ )¥ مرات). تجفف الأطوار العضوية المتحدة ‎o(NapSOy)‏ ترشح وتركز بالتبخير. تنقى المادة المتخلفة الناتجة ‎٠‏ كروماتوجرافيا ‎ethyl acetate /hexane)‏ ؛:١).‏ يتم الحصول على 5,57 جم ‎V€,0)‏ مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية ‎4١‏ 7) من المنتج. ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 8.73 (s, 1H), 4.96 (q, 1H), 4.62 (s, 1H), 1.21 (d,‏ ‎3H), 1.13 (s, 6H).‏ ‎ES: 343 (CI+).‏ 33 ‏مركب‎ ٠ 2-Chloro-4-[(R)-1,2-dimethyl-2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propoxyl-5-iodo- pyrimidine 0
N 5 ١ > 1,0) ‏جم‎ +, Y1 5 dihydropyran ‏يضاف 7,14 ملليلتر )¥4 مللي جزيء جرامي) من‎ ‏إلى محلول من 4,17 جم )18,0 مللي جزيء‎ pyridinium tosylate ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠٠ ٠١ ‏في‎ (R)-3-(2-chloro-5-iodo-pyrimidin-4-yloxy)-2-methyl-butan-2-ol ‏جرامي) من‎ ‏ويغسل‎ DOM ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع‎ YY ‏ملليلتر 7014 ويقلب لمدة‎ ‏خرص‎
Tv ‏يرشح‎ «(NaxSOy) ‏مشبع. يجفف الطور العضوي‎ sodium hydrogencarbonate ‏مع محلول‎ .)٠:4 ethyl acetate [hexane) ‏ويركز بالتبخير. تنقى المادة المتخلفة الناتجة كروماتوجرافيا‎ ‏من خليط‎ (AA ‏مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية‎ ١,5( ‏يتم الحصول على 8,5 جم‎ -diastereomers "H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 8.75 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 5.15 (m, 2H). 4.91 (m, e 2H), 3.70 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.31 (m, 30H). 3.4 ‏مركب‎ ‎2-Chloro-4-[(R)-1.2-dimethyl-2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propoxyl-5- ‎trifluoromethyl-pyrimidine ‎Ci ‎Lo ‎TRC ‎FTF ‎١ ‎Vie) ‏جم‎ ٠.4١ ccopper(l) iodide ‏جم ( 4 مللي جزيء جرامي) من‎ ٠,1١ ‏يضاف‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ V, oF) ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏و؛‎ potassium fluoride ‏مللي جزيء جرامي) من‎
VV) ‏جم‎ ١ ‏عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول من‎ (trifluoromethyl)-trimethylsilane ‏من‎ ‎2-chloro-4-[(R)-1,2-dimethyl-2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)- ‏مللي جزيء جرامي) من‎ ‏يقلب الخليط‎ THF ‏و 7,7 ملليلتر‎ NMP ‏في ",© ملليلقر‎ propoxyl-5-iodo-pyrimidine ~~ © sodium chloride ‏لمدة ساعتين عند 3050090 بعد التبريد؛ يضاف الخليط إلى محلول‎ ‏مرات). تجفف الأطوار العضوية المتحدة (,50ية1)؛‎ T°) ethyl acetate ‏مخفف ويستخلص مع‎ ethyl acetate /hexane) ‏ترشح وتركز بالتبخير. تتقى المادة المتخلفة الناتجة كروماتوجرافيا‎ ‏من المنتج.‎ (AT) ‏جم )1,7 مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية‎ ١,87 ‏يتم الحصول على‎ .)4 "H-NMR (400 MHz, DMSO): § = 8.84 (s, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.68 (m, Ye. 1H), 3.30 (m, 1H), 1.31 (m, 15H).
Yyvy
‎(3h)‏ تحضير المنتج النهائي يقلب لمدة 7 ساعات عند ‎7٠١0 Apdo‏ مجم )0,28 مللي جزيء جرامي) من -2 ‎chloro-4-{(R)-1 .2-dimethyl-2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propoxy] -5-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidine‏ و ‎AV‏ مجم ‎YT)‏ ,+ مللي جزيء جرامي) من ‎(RS)-S-(4-‏ ‎aminophenyl)-S-methyl-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide =~ ©‏ في © ملليلتر ‎ethanol‏ يتبخر الخليط حتى الجفاف في مبخر دوار وترفع المادة المتخلفة في ‎١١,6‏ ملليلتر. يضاف ‎5١7١‏ ‏مجم (7,؟ مللي جزيء جرامي) من ‎potassium carbonate‏ إلى المحلول ويقلب الخليط لمدة ساعة ونصف عند درجة حرارة الغرفة. يخفف بعدئذ الخليط مع محلول ‎sodium chloride‏ مشبع ويستخلص مع ‎ethyl acetate‏ (مرتين) . تجفف الأطوار العضوية المتحدة (,50ية21)؛ ‎٠‏ ترشح وتركز بالتبخير. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل ‎(HPLC‏ يتم الحصول على ١؟‏ مجم ‎٠ V)‏ مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية: 4 7) من المنتج. ‎mE‏ ‏الكاشف: نطاق فحص ‎£40=Y) +e DAD‏ نانومتر؛ +251 15 251 نطاق الفحص ‎m/z ٠٠١٠١-٠٠6٠١‏ ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 10.48 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.83 (m,‏ ‎2H), 5.13 (q, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.12 (m,‏ ‎6H).‏ ‎Vo‏ تحضير مركبات الصيغة العامة ‎(Ih)‏ (مشتقات ‎(4-N‏
Teo ‏للاختراع بالطرق الموصوفة في الخطوات التالية:‎ ak ‏يمكن تحضير المركبات‎ (IV) ‏من الصيغة‎ sulfoxide ‏مركبات الصيغة (170) إلى‎ (Oxidation) ‏أكسدة‎ (a) 0
I oO oy
Oxy ’ Oxy
I
(Vd) © (we) sulfoximine ‏على‎ (IVe) ‏من الصيغة‎ sulfoxide ‏مباشرة من‎ imination ‏تجرى‎ (by) (IVa) ‏المحمي من الصيغة‎ oo
FF be 0
I ‏الى‎ ‎ore or 0
Ox N + ‏ممستلل‎ 0 S 0 + 2 0 0 (Vg) O (iva) ‏أو‎ ‏غير المحمي‎ sulfoximine ‏على‎ (IVe) ‏من الصيغة‎ sulfoxide ‏من‎ Imination ‏تجرى‎ (by) (IVa) ‏وبالتالي يتم إدخال مجموعة الحماية إلى مركب الصيغة‎ (IVD) ‏من الصيغة‎
FF be 0 0 NH
I NW WN
5 ry Re Sg 0 ‏باج‎ 5 Oxy 1 ِ 6 (Ve) 0 (IVb) 5 (Va) ye (IV) ‏إلى مركب الصيغة‎ (IVa) ‏اختزال مركب الصيغة‎ (0)
FF FF
0 N 0 N ‏اا : إلا‎ or 0 or 0 0
SN H,N 0 (IVa) (av)
YyYY
2,4-dichloro-5-trifluoromethyl-pyrimidine ‏يتم تنشيط وظيفة الموضع- ؛ من‎ (d) ‏من الصيغة (718) مع تكوين المركب الوسطي من الصيغة‎ amine ‏بالتفاعل مع‎ (Vib) .(Vb)
R 1 y NOH R' of © RR Ci HN > OF 2 3
A (Via) A En 1 N N A + NN ba bg NT OH I 9 ‏قم 2م‎
F F F F F F
F F F
(Vilb) (Vb) (Ve) (Ib) ‏إلى المركب الوسطي من الصيغة‎ (IV) 5 (VD) ‏اقتران مركبات الصيغ‎ (e) ©
FOF be
FF : ‏الي‎ ‎F S< 4 0 © 0 ‏و‎ or R 1 0 ‏م 5 81 يرجح ص‎ O NH
Ade + IT —
IN ‏اام‎ +
Le ‏ب‎ 5
F E be OH
F Hp? ‏قو‎ ‎FF ‎F ‎(Vb) (tv) (lib) -(Ib) ‏مع تكوين‎ sulfoximine ‏انقسام مجموعة الحماية على‎ (f)
FF be
Ww WY rr rr
NH NH
70-7 ‏ل‎ ‎= NO" = NOH
H Rr? Re Hp? ‏قم‎ ‎FINE F F
F F
(lib) (ib) .)1( ‏حيث يكون للبدائل 8 82 183 و85 المعاني المعطاة في الصيغة العامة‎
Ty (©) = (a) ‏الخطوات‎ ‏لتحضير المركبات طبقا للصيغة العامة‎ (d) — (a) ‏هذه الخطوات تكون مماثلة للخطوات‎ .)18( ‏من‎ amine ‏مع‎ 2.4-dichloro-5-trifluoromethyl-pyrimidine (Vib) ‏يوقر تفاعل‎ 2 ‏مثلا‎ (Vb) ‏و(©7). يمكن أن ينفصل المنتج المطلوب‎ (Vb) ‏الصيغة (710) خليط من منتجات‎ ‏كروماتوجرافيا؛ انظر مثلا:‎ (a) J. Bryant et al., WO 2004/048343. (IV) ‏من الصيغة‎ aniline ‏مع‎ (Vb) ‏من الصيغة‎ 2-chloro-pyrimidine Je lity ‏يمكن أن‎ ٠١ ‏انظر مثلا:‎ (IIb) ‏إلى مركب وسطي من الصيغة‎ (a) J. Bryant et al., WO 2004/048343. ‏يوفر المركب من الصيغة‎ sulfoximine (IIb) ‏على‎ trifluoroaceto ‏إن انقسام مجموعة‎ ‏عند درجة حرارة‎ methanol ‏في‎ potassium carbonate ‏إن التقنتية الموصوفة باستخدام‎ ab) ٠ ‏الغرفة تكون مناسبة بصفة خاصة.‎ . 4 J (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(1IR2R )-2-hydroxy-1-methylpropyllamino }-5- (trifluoromethyl )pyrimidin-2-yl]amino } phenyl)sulfoximide ‏ض‎ dl
H AT
A : ry” " F " ‏ف‎ ‏رخص‎
TA
‏تحضير_المركبات الوسطية‎ (4a) 4.1 ‏مركب‎ ‎(2R.3R)-3-(2-Chloro-5 -rifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino )-butan-2-ol
A : 66 ‏ع ام‎ ‏عند‎ triethylamine ‏مللي جزيء جرامي)‎ 57 VY) ‏يضاف بالتنقيط 77,7 ملليلتر‎ ° 2,4-dichloro-5- ‏إلى 91,0 جم )714,70 مللي جزيء جرامي) من‎ Afi 5 a (2R3R)-3- ‏؟ مللي جزيء جرامي)‎ FO ( ‏جم‎ YY,V 5 trifluoromethyl-pyrimidine ‏يسخن ببطء الخليط‎ Lacetonitrile ‏ملليلتر‎ ٠١5 ‏في‎ amino-butan-2-ol hydrochloride ‏شبه مركز‎ sodium chloride ‏طوال الليل إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف الخليط إلى محلول‎ ‏(مرتين). تجفف الأطوار العضوية المتحدة (ه50ه)؛ ترشح‎ ethyl acetate ‏ويستخلص مع‎ ٠ - ‏صفر‎ ethyl acetate /hexane) ‏وتركز بالتبخير. تتقى المادة المتخلفة المتبقية كروماتوجرافيا‎ ‏من‎ (ATV ‏جزيء جرامي؛ الإنتاجية‎ Ale TAY) ‏جم‎ VAT ‏يتم الحصول على‎ .)٠ ‏المنتج.‎ ‎'H-NMR (400 MHz, DMSO): 8 = 8.38 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.08 (m,
IH), 3.71 (m, 1H), 1.12 (d, 3H), 1.01 (d, 3H). Vo (RS)-S-(4-aminophenyl)-S-cyclopropyl-N-(trifluoroacetyl) ‏يوصف تحضير‎ .1.4 ‏مركب‎ Ji sulfoximide ‏تحضير المنتج النهائي‎ (4b) ‏إلى‎ dioxane ‏في‎ hydrogen chloride ‏من‎ whe ‏ملليلتر من محلول ؛‎ ٠,7١ ‏يضاف‎ ‎(RS)-S-(4-aminophenyl)-S-cyclopropyl-N- ‏مللي جزيء جرامي) من‎ AT) ‏مجم‎ You YL (2R3R)-3-(2- ‏مجم ( 7 مللي جزيء جرامي) من‎ 7١ (trifluoroacetyl)sulfoximide ‏ماللقر‎ vive ‏في‎ chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol ‏وبعدئذ يقلب لمدة ؟ ساعات ونصف عند ١٠“مئوية. يتبخر الخليط حتى‎ acetonitrile ‏مللي جزيء جرامي) من‎ €,YA) ‏و 8090 مجم‎ methanol ‏الجفاف» يضاف 4 ملليلتر‎
‎potassium carbonate‏ ويقلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع محلول ‎sodium chloride‏ مشبع ويستخلص مع ‎ethyl acetate‏ (مرتين) . تجفف الأطوار العضوية المتحدة ‎¢(Na;SOy)‏ ترشح وتركز بالتبخير. تتنقى المادة المتخلفة المتبقية كروماتوجرافيا ‎.)٠:4 MeOH /DCM)‏ يتم الحصول على ‎VEY‏ مجم )27+ مللي جزيء 0 جرامي؛ الإنتاجية: 775) من المنتج. ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 10.04 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.74 (m,‏ ‎2H), 6.05 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.77 (m, 1H). 2.56 (m.‏ ‎1H), 1.19 (d, 3H), 1.05 (m, 4H), 0.86 (m. 3H).‏ ‎MS: 430 (ESI+).‏ ‎٠١‏ ينفصل خليط ‎diastereomers‏ إلى ‎stereoisomers‏ النقية بواسطة تحليل ‎HPLC‏ تحضيري: زمن الاستبقاء: 1,1-4 دقيقة؛ 1 ‎stereoisomer‏ )= مثال 4-51-1) ‎١‏ لاحر دقيقة؛ 2 ‎stereoisomer‏ )= مثال 4-512) ‎(RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1.2-dimethylpropyl amino} -5-‏ ‎(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yllamino } phenyl)sulfoximide‏ ‎XS‏ ‎AT‏ ‎xX‏ ‏ع ع ‎YYYY‏
‎(Sa)‏ تحضير_المركبات الوسطية مركب 5.1 ‎2-Chloro:s trifluoromethyl: pyrimidin:4- ylamino)-2-methyl-butan-2-ol‏ 3-4-(1) ‎IS N z‏ ‎F ! F‏ 2 يضاف بالتنقيط 7,7 جم )7 ¥0,0 ‎(Ale‏ جزيء جرامي) من ‎(R)-3-amino-2-methyl-‏ ‎butan-2-0l‏ إلى محلول من 1,1 جم )¥ ‎٠‏ ؟ مللي جزيء جرامي) من ‎2,4-dichloro-5-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidine‏ في ‎٠4‏ ملليلتشر ‎Lacetonitrile‏ يضاف الأآن بالتنقيط 7,؟ ملليلتر (70,1 مللي جزيء جرامي) ‎triethylamine‏ عند صفر"مئوية ويسخن الخليط ببطء طوال الليل إلى درجة حرارة الغرفة. يقلب الخليط لمدة يومين إضافيين عند درجة حرارة الغرفة. ‎٠‏ يضاف الخليط إلى محلول ‎sodium chloride‏ شبه مركز ويستخلص مع ‎ethyl acetate‏ (مرتين). تجفف الأطوار العضوية المتحدة ‎«(Nap SOs)‏ ترشح وتركز بالتبخير. تنقى المادة المتخلفة المتبقية بواسطة تحليل ‎HPLC‏ تحضيري. يتم الحصول على ؟ جم ‎٠١18(‏ مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية ‎٠‏ 77) من المنتج. سمو مم ا ااا 110 ‎'H-NMR (400 MHz, DMSO): 8 = 8.42 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.10 (m,‏ ‎1H), 1.11 (m, 9H). Vo‏ مص
ف يوصف تحضير ‎(RS)-S-(4-aminophenyl)-S-cyclopropyl-N-(trifluoroacetyl)‏ ‎Jie sulfoximide‏ مركب 1.4. ‎(Sb)‏ تحضير المنتج النهائي يضاف ‎١,4‏ ملليلتر من محلول ؛ عياري من ‎hydrogen chloride‏ في ‎dioxane‏ إلى 4600 مجم (/397, مللي جزيء جرامي) من ‎(RS)-S-(4-aminophenyl)-S-cyclopropyl-N-‏ ‎TAA (trifluoroacetyl)sulfoximide‏ مجم ‎V, TY)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎(R)-3-2-‏ ‎chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl-butan-2-ol‏ في 1 ملاليلقتر ‎acetonitrile‏ ويقلب لمدة ‏ ساعات ونصف عند ‎ALT‏ يتبخر الخليط حتى الجفاف. يضاف 5,4 ؟ ملليلتر ‎methanol‏ و ‎528٠‏ مجم ‎A TAL)‏ جزيء جرامي) من ‎potassium‏ ‎carbonate ٠‏ ويقلب الخليط ‎sad‏ ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. ‎Cassy‏ الخليط مع محلول ‎sodium chloride‏ مشبع ويستخلص مع ‎ethyl acetate‏ (مرتين) . تجفف الأطوار العضوية المتحدة ‎o(NapSOy)‏ ترشح وتركز بالتبخير. يتم الحصول على ‎٠١‏ مجم ‎٠,75(‏ مللي جزيء جرامي) من المنتج الخام. ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 10.08 (s. 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.80 (m,‏ ‎2H), 6.07 (d, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.20 (m, ‘eo‏ ‎6H), 1.10 (m, 4H), 0.89 (m, 3H).‏ ‎MS: 444 (ESI+).‏ ينفصل خليط ‎diastereomers‏ إلى ‎stereoisomers‏ 483 بواسطة تحليل ‎HPLC‏ تحضيري: زمن الاستبقاء: 1,-1,7 دقيقة؛ 1 ‎stereoisomer‏ )= مثال 5-51-1) م١٠‏ دقيقة؛ 2 ‎stereoisomer‏ )= مثال 5-512) ضر ص ey (RS)-S-Ethyl-S-(4-{[4-{[(1R.2R)-2-hydroxy-1 -methylpropyllamino}-5-(trifluoro methyl)pyrimidin-2-yl]amino }phenyl)sulfoximide
Vi ‏ض‎ ‎5 ‎N ‎H x
A N :
Tr NO ‏ع‎ ‏تحضير المركبات الوسطية‎ (62) © 6.1 ‏مركب‎ ‎1-Ethylsulfanyl-4-nitrobenzene 5 ‏ض‎ 1 ‏ل‎ ‎3 ‏خلال التبريد‎ 4-nitrothiophenol ‏مللي جزيء جرامي) من‎ ٠١ 77( ‏جم‎ ١6,87 ‏يضاف‎ ‏في‎ sodium hydroxide ‏جم ( 13 مللي جزيء جرامي)‎ 5,7١7 ‏بالماء؛ إلى محلول من‎ ٠ ‏خلال‎ Maa ‏ويقلب الخليط لمدة 10 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة.‎ ethanol ‏ملليلتر‎ ؟٠‎ ‏ويقلب‎ ethyl iodide ‏مللي جزيء جرامي) من‎ ٠١ ,79( ‏التبريد بالماء؛ يضاف 8,37 ملليلتر‎ sodium chloride ‏الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. يضاف الخليط إلى محلول‎ {(Na:SO,) ‏(مرتين). تجفف الأطوار العضوية المتحدة‎ ethyl acetate ‏مشبع ويستخلص مع‎ ‏ترشح وتركز بالتبخير. بعدئذ تذاب في 0014 وترشح مرة أخرى وتتبخر حتى الجفاف. يتم‎ ١5 ‏مللي جزيء جرامي) من المنتج الخام.‎ AY, 0 Y) ‏جم‎ ١6,87 ‏الحصول على‎ "H-NMR (400 MHz, DMSO): 5 = 8.14 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 3.14 (q, 2H), 1.31 (tr, 3H). 6.2 ‏مركب‎ ‎(RS)-1-Ethylsulfinyl-4-nitrobenzene Ye.
ty 0 1
LJ
1 5 ‏إلى خليط من‎ 1:00)0111( chloride ‏يضاف 478 مجم (7,14 مللي جزيء جرامي) من‎
Yo ‏في‎ l-ethylsulfanyl-4-nitrobenzene ‏جزيء جرامي) من‎ le 57,١7( ‏جم‎ 17 ‏جم‎ VT, 88 ‏دقائق عند درجة حرارة الغرفة. بعدئذ يضاف‎ ٠١ ‏ويقلب لمدة‎ acetonitrile ‏مللبلتر‎ ‏بحيث لا تزيد درجة الحرارة‎ «leds ‏على‎ periodic acid ‏مللي جزيء جرامي) من‎ 48.44( ©
Wo ‏دقيقة وبعدئذ يضاف؛ أثناء التقليب؛ إلى خليط من‎ © ٠ ‏عن ٠٠"مئوية. يقلب الخليط لمدة‎ -sodium thiosulfate pentahydrate ‏جم‎ V+ + 5 ‏ملليلتر ماء مثتلج‎ ٠٠ (DCM ‏ملليلتر‎ ‏ترشح‎ «(NapSOy) ‏(مرتين) . تجفف الأطوار العضوية المتحدة‎ DCM ‏يستخلص الخليط مع‎ ‏يتم الحصول‎ hexane [ethyl acetate ‏وتركز بالتبخير. يعاد تبلور المادة المتخلفة الناتجة من‎ ‏جم (17,15 مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية 774) من المنتج.‎ ١7,44 ‏على‎ ٠ 11-1 (400 MHz, DMSO): § = 8.35 (m, 2H), 7.88 (m, 211(, 3.12 (m, 1H). 2.84 (m, 1H), 0.99 (tr, 3H). 6.3 ‏مركب‎ ‎(RS)-S-Ethyl-S-(4-nitrophenyl)sulfoximide ‏0ن‎ NH \ 7 0 oO \o ‏على حمام ثلج. إلى 6 جم‎ (S03 TY) oleum ‏يضاف بحرص 70,5 ملليلتر من‎ ‏جزيء جرامي) من عدتجعدع100ند-4-الإ(15ن2/16ط©-1-(45. بعدئذ؛ تحت جو‎ Ale Ve VY) ‏على‎ ¢sodium azide ‏يضاف بحرص 9# ؟,؟ جم ) 6 مللي جزيء جرامي) من‎ cargon ‏دفعات ومع التقليب؛ ب يسخن بعدئذ الخليط إلى © ؛#مئوية. بعد 1 ساعات يبرد الخليط إلى درجة‎ sodium hydrogencarbonate ‏يؤلكل الخليط مع‎ ZH ‏حرارة الغرفة ويصب بحرص على‎ ٠٠ ‏يرشح‎ «(NapySOy) ‏(مرتين) . تجفف الأطوار العضوية المتحدة‎ ethyl acetate ‏ويستخلص مع‎ (FAS ‏مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية:‎ YY) ‏ويركز بالتبخير. يتم الحصول على 8,74 جم‎ ‏من ال لمنتج.‎
YyYY
"H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 8.37 (mm, 2H). 8.09 (m, 2H). 4.56 (s. 1H), 3.18 (q. 2H), 1.04 (tr, 3H). 6.4 ‏مركب‎ ‎(RS)-S-Ethyl-S-(4-nitrophenyl)-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide ‎FF 1
AN eg
S 0 1
LO
0 trifluoroacetic ‏مللي جزيء جرامي) من‎ 77,٠ 4( ‏يضاف بالتنقيط £07 ملليلتر‎ (RS)- ‏جزيء جرامي)‎ Ae YY) ‏مع التبريد بالتلج؛ إلى محلول من 5,77 جم‎ canhydride ‏ملليلتر (4,7؟ مللي جزيء جرامي)‎ 4,١١ ‏و‎ S-ethyl-S-(4-nitrophenyl)sulfoximide ‏ملليلتر 004. يقلب الخليط لمدة ؟ ساعات إضافية على حمام ثلج؛‎ ١5 ‏في‎ triethylamine ‏ويغسل مع محلول‎ DOM ‏تقريبا. يخفف الخليط مع‎ Asie) + ‏حيث ترتفع درجة الحرارة إلى‎ ٠ ‏يرشح ويركز بالتبخير. يتم‎ «(NaySOy) ‏شبه مركز. يجفف الطور العضوي‎ sodium chloride ‏مللي جزيء جرامي) من المنتج.‎ 7 JY) ‏جم‎ AVY ‏الحصول على‎ ‘H-NMR (400 MHz, DMSO): § = 8.52 (m, 2H), 8.22 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 1.16 (tr, 3H). 6.5 ‏مركب‎ ١٠ (RS)-S-(4-Aminophenyl)-S-ethyl-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide
FF :
AN ve 0 1 pe
Y. ivy
$0 يضاف ببطء 88,58 ملليلتر من ‎71١9‏ محلول ‎chloride‏ (01010)111مانا في حوالي 2 ون ‎hydrochloric‏ مع التبريد بالثلج؛ إلى محلول من ‎4,٠8‏ جم )0 ‎١,٠‏ مللي جزيء جرامي) من ‎(RS)-S-ethyl-S-(4-nitrophenyl)-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide‏ في ‎Yay‏ ‏ملليلتر ‎THF‏ بقلب الخليط لمدة ¥ ساعات ونصف عند درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع ‎ethyl‏ ‎acetate ©‏ وبعدئذ يغسل مع محلول ‎sodium chloride‏ شبه مركز ( مرات). يجفف الطور العضوي (0كيه!)؛ ترشح وتركز بالتبخير. يتم الحصول على ‎TOY‏ جم ‎VV)‏ مللي جزيء جرامي) من المنتج. ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 7.48 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 1.06‏ ‎(tr, 3H).‏ ‎٠١‏ يوصف تحضير ‎(2R,3R)-3-(2-chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino)-‏ ‎Jie butan-2-ol‏ مركب 4.1. ‎(6b)‏ تحضير المنتج النهائ يضاف ‎١,76‏ ملليلتر من محلول ؛ ‎whe‏ من ‎hydrogen chloride‏ في ‎dioxane‏ ‏£0 مجم ‎VET)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎(RS)-S~(4-aminophenyl)-S-ethyl-N-‏ ‎YAO; (trifluoroacetyl)sulfoximide ٠‏ مجم ‎VET)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎(2R,3R)-3-(2-‏ ‎chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol‏ في ‎١‏ مالبيلشر من ‎acetonitrile‏ ويقلب لمدة ؛ ساعات وتصف عند 00 يتبخر الخليط حتى الجفاف. يضاف ‎١9‏ ملليلتر ‎T+ Ay methanol‏ مجم (4 ,4 مللي جزيء جرامي) من ‎potassium‏ ‎carbonate‏ ويقلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع محلول ‎sodium chloride ٠٠‏ مشبع ويستخلص مع ‎ethyl acetate‏ (مرتين) . تجفف الأطوار العضوية المتحدة ‎o(NapSO,)‏ ترشح وتركز بالتبخير. يتم الحصول على ‎ote‏ مجم )1,8 مللي جزيء جرامي) من المنتج الخام. بد 7.78 ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO): 8 = 10.10 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (m, 2H),‏ ‎2H), 6.10 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.07 0‏ ‎2H), 1.24 (d, 3H), 1.06 (m, 6H). Yo‏ ‎MS: 418 (ESI+).‏
ينفصل خليط ‎diastereomers‏ إلى ‎stereoisomers‏ النقية بواسطة تحليل ‎HPLC‏ تحضيري: العمود: | ‎Chiralpak AD-H‏ © ميكرو ‎٠١75٠١‏ ملليمتر مواد التصفية: ‎2-propanol /Hexane‏ 0:10 الآى ‎a‏ ‏م ‏زمن الاستبقاء: ‎1,A=1,Y‏ دقيقة؛ 1 ‎stereoisomer‏ )= مثال 6-51-1) 5-7 دقيقة؛ 2 ‎stereoisomer‏ )= مثال 6-512) ‎Joe‏ 7 ‎(RS)-S-Ethyl-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl Jamino }-5-‏ ‎(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yllamino } phenyl)sulfoximide‏ "لي 1 ‎A‏ ‎oe :‏ ‎TOK‏ ‎FINE .‏ ‎(7a)‏ تحضير المركبات الوسطية بيوصف تحضير ‎(RS)-S-(4-aminophenyl)-S-ethyl-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide‏ ‏مثل مركب 6.5. يوصف تحضير ‎(R)-3-(2-chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino)-2-‏ ‎methyl-butan-2-0l ٠‏ مثل مركب 5.1. ‎(7b)‏ تحضير المنتج النهائي يضاف ‎٠,77‏ ملليلتر من محلول ؛ عياري من ‎hydrogen chloride‏ في ‎dioxane‏ إلى مجم ‎٠,17(‏ مللي جزيء جرامي) من ‎(RS)-S-(4-aminophenyl)-S-ethyl-N-‏ ‎(trifluoroacetyl)sulfoximide‏ £40 مجم ‎٠,47(‏ مللي جزيء جرامي) من ‎(R)-3-(2-‏ ‎chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl-butan-2-0l ٠٠‏ في ‎ley‏ ‎Yyvy‏
LV
‏يتبخر الخليط حتى الجفاف.‎ AL a0 ‏وبقلب لمدة ؛ ساعات ونصف عند‎ acetonitrile potassium ‏مللي جزيء جرامي) من‎ ©,V) ‏مجم‎ YAA 5 methanol ‏ملليلتر‎ Yo ‏يضاف‎ ‏ويقلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع محلول‎ carbonate ‏(مرتين) . تجفف الأطوار العضوية‎ ethyl acetate ‏مشبع ويستخلص مع‎ sodium chloride ‏مللي جزيء‎ VET) ‏مجم‎ 67١ ‏ترشح وتركز بالتبخير. يتم الحصول على‎ «(NapSOy) ‏المتحدة‎ 0 ‏جرامي) من المنتج الخام.‎ 'H-NMR (400 MHz, DMSO): 5 =10.06 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 6.03 (d, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.03 (q, 2H), 1.16 (m, 6H), 1.08 (m, 3H), 1.02 (tr, 3H).
MS: 432 (ESI), ١ ‏تحضيري:‎ HPLC ‏النقية بواسطة تحليل‎ stereoisomers ‏إلى‎ diastereomers ‏ينفصل خليط‎ eno (7-SI-1 ‏مثال‎ =) stereoisomer 1 ‏دقيقة؛‎ ١8-15 ‏زمن الاستبقاء:‎ (7-S1-2 ‏مثال‎ =) stereoisomer 2 ‏دقيقة؛‎ 17-7١ 8 ‏مثال‎ ‎(RS)-S-(4-{[4-{|(IR.2R )-2-Hydroxy-1-methylpropyl]amino -S-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-ylJamino } phenyl)-S -methylsulfoximide ‏فرص‎
£ A 4
AT
Ae 17 ‏صخ‎ ‏عا‎ ‏تحضير المركبات الوسطية‎ (8a) (RS)-S-(4-aminophenyl)-S-methyl-N-(trifluoroacetyl)sulfox imide ‏بوصف تحضير‎ .2.3 ‏مركب‎ Jie (2R,3R)-3-(2-chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino)- jas ‏يوصف‎ 2 .4.1 ‏مركب‎ (fis butan-2-ol ‏تحضير المنتج النهائي‎ (8b) ‏إلى‎ dioxane ‏في‎ hydrogen chloride ‏من‎ whe ‏ملليلتر من محلول ؛‎ + FA ‏يضاف‎ ‎(RS)-S-(4-aminophenyl)-S-methyl-N- ‏مجم )1,0 مللي جزيء جرامي) من‎ 4 (2R,3R)-3-(2- ‏و4 0 مجم )1,8 مللي جزيء جرامي) من‎ (trifluoroacetyl)sulfoximide ٠ lille VY ‏في‎ chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol ‏ويقلب لمدة 9 ساعات عند ١٠”مئوية. يتبخر الخليط حتى الجفاف. يضاف‎ acetonitrile potassium carbonate ‏مللي جزيء جرامي) من‎ V,0) ‏مجم‎ ٠١٠0 ‏و‎ methanol ‏ملليلتر‎ ©," sodium ‏ويقلب الخليط لمدة ساعة ونصف عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع محلول‎ ‏مرات). تجفف الأطوار العضوية المتحدة‎ ©( ethyl acetate ‏مشبع ويستخلص مع‎ chloride Vo ‏ترشح وتركز بالتبخير. يتم الحصول على 015 مجم ( 4 مللي جزيء جرامي)‎ (N2apSOy) ‏من المنتج الخام.‎ "H-NMR (400 MHz, DMSO): 10.09 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.10 (d, 3H). Y.
ينفصل خليط ‎diastereomers‏ إلى ‎stereoisomers‏ 483 بواسطة تحليل ‎HPLC‏ تحضيري: العمود: ‎Chiralpak IC‏ © ميكرو ‎٠١756‏ ملليمتر ‎ethanol [Hexane‏ .5:5 ‎DEA 2.١ [Hexane‏ التدفق: ‎٠‏ ملليلتر/ الدقيقة زمن الاستبقاء: ره دقيقة؛ 1 ‎stereoisomer‏ )= مثال ‎(8-SI-1‏ ‎1,V=1,)‏ دقيقة؛ 2 ‎stereoisomer‏ )= مثال 8-51-2) مثال 9 ‎WV H‏ ~ ‎A :‏ ‎TOK‏ ‏بو ض )90( تحضير المركبات الوسطية يوصف تحضير ‎(RS)-S-(4-aminophenyl)-S-methyl-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide‏ ‏مثل مركب 2.3. يوصف تحضير ‎(R)-3-(2-chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino)-2-‏ ‎methyl-butan-2-ol‏ مثل مركب 5.1. ‎(9b)‏ تحضير المنة لمنتج ‎Algal‏ ‎Ve‏ يضاف ‎FA‏ + ملليلتر من محلول ؛ ‎whe‏ من ‎hydrogen chloride‏ في ‎dioxane‏ إلى 4 مجم )1,0 مللي جزيء جرامي) من ‎(RS)-S-(4-aminophenyl)-S-methyl-N-‏ ‎(trifluoroacetyl)sulfoximide‏ و ‎£Y0‏ مجم )1,0 مللي جزيء جرامي) من ‎(R)-3-(2-chloro-‏ ‎5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl-butan-2-ol‏ في ‎VY‏ ملاليلشر ‎acetonitrile‏ ويقلب لمدة ؛ ساعات عند ‎Aol‏ يتبخر الخليط حتى الجفاف. يضاف خرصي
",؟؟ ملليلتر ‎methanol‏ و ‎٠١١‏ مجم ( ‎V,0‏ مللي جزيء جرامي) من ‎potassium carbonate‏ ويقلب الخليط لمدة ساعة ونصف عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع محلول 5001010 : ‎chloride‏ مشبع ويستخلص مع ‎ethyl acetate‏ (مرتين) . تجفف الأطوار العضوية المتحدة (ي50يه!)؛ ترشح وتركز بالتبخير. يتم الحصول على ‎10٠0‏ مجم ‎٠,44(‏ مللي جزيء جرامي) ‎٠‏ .من المنتج الخام. ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO): § = 10.05 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.79 (m.‏ بن 1.16 ‎2H), 6.03 (d. 1H), 4.91 (s, 1H), 4.11 (m, TH), 3.99 (s, 1H), 2.99 (s, 3H),‏ ‎6H), 1.10 (m, 3H).‏ ‎MS: 418 (ESI+).‏ ‎٠١‏ ينفصل خليط ‎diastereomers‏ إلى ‎stereoisomers‏ النقية بواسطة تحليل ‎HPLC‏ تحضيري: زمن الاستبقاء: 7-/ر دقيقة؛ 1 ‎stereoisomer‏ )= مثال ‎(9-SI-1‏ ‏5-11 دقيقة؛ 2 ‎stereoisomer‏ )= مثال 9-512) تحضير المواد المقارنة تقارن المركبات طبقا للاختراع؛ المتميزة» ضمن أشياء ‎egal‏ ببديل 5-0159 في الموضع * لمركب ‎pyrimidine‏ بالنسبة إلى الفعالية في المعمل وفي الجسم الحي؛ مع مماثلاتها ‎5-Br‏ ‏الخاصة بها التي يتم الكشف عنها بوضوح في 0 15770 أو التي يغطيها كشفها ‎Ve‏ العملى. ‎5-Br = VII‏ مادة مقارنة في مثال 11
QA 5 H
HN
A : “A A OH
N i
Br ‏الأكثر نشاطا لخليط‎ stereoisomer ‏إن المادة المقارنة في مثال 11 هي‎ diastereomers (RS)-S-[4-({ 5-bromo-4-{(R)-(2-hydroxy-1.2-dimethylpropyl)Jamino] pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]-S-cyclopropyl-sulfoximide, (To dada) WO 2005/037800 lh ‏في‎ 1.6 JES ‏الموضح‎ 0 11 ‏للمقارنة في الجسم الحي ¢ يستخدم في مثال‎ diastereomer (R)-S-[4-({5-bromo-4-[ (R)-(2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl)amino] pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]-S-cyclopropyl-sulfoximide, ‏الذي له فعالية في المعمل أعلى من‎ (S)-S-[4-({5-bromo-4-[(R)-(2-hydroxy-1 ,2-dimethylpropyl)amino]pyrimidin-2- Ve yl }amino)phenyl]-S-cyclopropyl-sulfoximide. ‏لهذا الغرض» يحضر 711 بالطرق التالية:‎ ‏تحضير المركب الوسطى‎ (Vila) ‏لطن‎ ‎aX ‎S., ©
Jv
HN
A N z
N
OK
Br ‏في 010808 إلى‎ hydrogen chloride ‏ملليلتر من محلول ؛ عياري من‎ +, 0 V ‏يضاف‎ vo (R)-3-(5-bromo-2-chloro-pyrimidin-4- ‏مجم )70,¥ مللي جزيء جرامي) من‎ GAA (R)-S-(4- ‏مللي جزيء جرامي)‎ Y,¥4) ‏مجم‎ Vou ‏و‎ ylamino)-2-methyl-butan-2-ol ‏(المحضر طبقا إلى: .لآ‎ aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-cyclopropylsulfoximide butanol ‏ملليلتر‎ Y 1,0 ‏مثال 4) في‎ ١١١ ‏صفحة‎ cLiicking et al, WO 2007 / 071455 ‏مص‎ oY ‏ويقلب لمدة ؟ أيام عند ١٠7”مئوية. بعد التبريد؛ يتبخر الخليط حتى‎ methanol ‏ملليلتر‎ ٠,35و‎ ‏مللي‎ TY) ‏مجم‎ 7١5 ‏يتم الحصول‎ .)١:1 11011 /DCM) ‏الجفاف وينقى كروماتوجرافيا‎ ‏جزيء جراميء الإنتاجية: 777) من المنتج.‎ 'H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 9.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H). 7.92 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 6.28 (d. 1H), 4.05 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 1.05 (m, 16H). ° ‏تحضير_المنتج النهائي‎ (V11b) ‏جزيئي جرامي حديث التحضير‎ ٠,8 sodium ethanolate ‏يضاف ؟ ملليلتر من محلول‎ ethanol ‏مللي جزيء جرامي) من المركب الوسطي في 4,7 ملليلتر‎ TY) ‏مجم‎ TYE ‏إلى‎ ‎sodium ‏ساعة عند ١٠"مئوية؛ بعد التبريد؛ يضاف الخليط إلى محلول‎ VA ‏ويقلب لمدة‎ ‏(؟ مرات) . تجفف الأطوار العضوية المتحدة‎ ethyl acetate ‏مشبع ويستخلص مع‎ chloride ٠ ‏يتم‎ «(ethyl acetate /0014( ‏التبلور النهائي‎ sale) ‏ترشح وتركز بالتبخير. بعد‎ «(NaySOy) ‏من المنتج.‎ (AVA ‏جزيء جرامي؛ الإنتاجية:‎ lle + EY) ‏مجم‎ ١١5 ‏الحصول على‎ 11-8 (400 MHz, DMSO): 5 = 9.68 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 6.07 (d, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.55 (m, 1 H), 1.15 (m, 6H), 1.10 (m, 3H), 1.03 (im, 1H), 0.83 (m, 3H). Yo
Tp 12 ‏مادة مقارنة في مثال‎ 5-Br = 2 av © NH
NY a”
HN
Sy =
H :
Br = 1.52 ‏مثال‎ WO 2005/037800 ‏تحضر المادة المقارنة فى مثال 12 طبقا لمثال 2 في‎ .1.53 ‏له فعالية أعلى في المعمل عن مثال‎ 13 ‏مادة مقارنة في مثال‎ 5-Br = V13
QA or
HN
A = ‏خا‎ : oY”
Br OH ° 3.13 ‏مثال‎ WO 2005/037800 ‏تحضر المادة المقارنة فى مثال 13 طبقا لمثال 3.13 في‎ .3.12 ‏له فعالية أعلى في المعمل عن مثال‎ 14 ‏مادة مقارنة في مثال‎ 5-Br = 4 0 NH ‏يلا‎ ‎HN ‎A 5
Br 3 ‏أ‎ ‎YyYY ot ‏تحضير المركب الوسطٍ‎ (Vida) ‏و‎ ‎Igy ‏يخا‎ Ao
Ato ‏إلى‎ dioxane ‏في‎ hydrogen chloride ‏ملليلتر من محلول ؛ عياري من‎ V0 ‏يضاف‎ ‎(2R,3R)-3-(5-bromo-2-chloro-pyrimidin-4-yloxy)- ‏مجم 9 مللي جزيء جرامي) من‎ ‏مللي‎ T) ‏مجم‎ AVY 5 (47 ‏صفحة‎ (WO 2005 / 037800 ‏(المحضر طبقا إلى:‎ butan-2-0l © (RS)-S-(4-aminophenyl)-S-cyclopropyl-N-(trifluoroacetyl) ‏جزيء جرامي) من‎ ‏ويقلب لمدة © ساعات عند 0 “#”مئوية. يضاف‎ acetonitrile ‏ملليلتر‎ ١,١ ‏في‎ sulfoximide (2R 3R)-3-(5-bromo-2-chloro- ‏جزيء جرامي) إضافي من‎ le 1,0) ‏"؟؟ مجم‎ ‏إلى الخليط ويقلب الخليط إضافيا عند 0٠#"*مئوية. بعد ؟‎ pyrimidin-4-yloxy)-butan-2-ol ‏في‎ hydrogen chloride ‏ملليلتر من محلول 4 عياري من‎ + Vo ‏ساعات؛ يضاف مرة أخرى‎ ٠ v1) ‏مجم‎ ١75 ‏يضاف مرة أخرى‎ dela FY ‏ويقلب إضافيا عند 0٠8"مئوية. بعد‎ dioxane (RS)-S-(4-aminophenyl)-S-cyclopropyl-N- ‏ملي جزيء جررمسي) مسن‎ ‏#”مثوية.‎ die ‏ساعة‎ VA Bad ‏ويقلب الخليط بصفة نهائية‎ (trifluoroacetyl)sulfoximide
EtOH /DCM) ‏المتخلفة المتبقية كروماتوجرافيا‎ sald) ‏يركز الخليط بالتبخير وتنقى‎ canal ‏بعد‎ ‏جزيء جرامي, الإنتاجية: 47 7) من المنتج.‎ Ale VFA) ‏يتم الحصول على 460 مجم‎ )1: 00 "H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 10.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.01 (m, 2H). 7.84 (m, 2H), 5.19 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.29 (m, 4H), 1.08 (m, 5H). ‎(V14b)‏ تحضير المنتج النهائي ‎Ye‏ يضاف 404 مجم (1,84 مللي جزيء جرامي) من ‎potassium carbonate‏ إلى © ‎١‏ مجم (797, مللي جزيء جرامي) من المركب الوسطي في 4 ملليلتر ‎methanol‏ ويقلب الخليط لمدة ساعة ونصف عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع محلول ‎sodium chloride‏ مشبع ‏خرص
ويستخلص مع ‎ethyl acetate‏ (؟ مرات) . تجفف الأطوار العضوية المتحدة ‎o(NapSOy)‏ ترشح وتركز بالتبخير. يتم الحصول على 107 مجم ‎TY)‏ مللي جزيء جرامي) من المنتج الخام. ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO): § = 10.08 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.75 (m,‏ ‎2H), 5.19 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.82 (m, 1 H), 2.56 (m, 1H), 1.25 (d,‏ ‎3H), 1.09 (d, 3H), 1.05 (m, 1H), 0.86 (m, 3H). >‏ ينفصل خليط ‎diastereomers‏ إلى ‎stereoisomers‏ النقية بواسطة تحليل ‎HPLC‏ تحضيري: ‎ee‏ التي و ا زمن الاستبقاء: 1,131 دقيقة؛ 1 ‎stereoisomer‏ ‎١ 4-117‏ دقيقة؛ 2 ‎stereoisomer‏ ‏يبين 22002 فعالية أكبر في المعمل من 1 ‎Stereoisomer‏ ولذلك يستخدم كمادة مقارنة في مثال 14. ‎J‏ 10 ‎٠‏ 10.1: اختبار ‎:١‏ اختبار ‎CDK1/CycB Kinase‏ تشترى ‎proteins‏ التحام-00161 5 ‎CycB-GST-‏ مخلقة؛ منقاة من خلايا حشرة مصابة بفيروس عصوي ‎(S19)‏ من ‎Freiburg «ProQinase GmbH‏ يكون 1115 ‎(Histon‏ المستخدم كمادة خاضعة ‎kinase‏ متاح تجاريا من شركة ‎-Sigma‏ ‏يحضن ‎٠٠١( CDK1/CycB‏ نانوجرام/ نقطة قياس) لمدة ‎٠١‏ دقائق عند 77"مئوية في ‎٠١‏ وجود تركيزات مختلفة من مواد الاختبار (صفر ميكروجزيئي جرامي؛ بالإضافة إلى المدى من ‎٠٠١-١١‏ ميكروجزيئي جرامي) في مثبت الأس الهيدروجيني للاختبار [8/1101 © مللي ‎Sa‏ جرامي؛ أس هيدروجيني ‎٠ MgCl, A‏ مللي جزيثي جرامي؛ 01100-78020816 ‎Na‏ ‎0,١‏ مللي جزيئي جرامي؛ ‎Al ١ dithiothreitol‏ جزيئي ‎adenosine triphosphate « sha‏ ‎(ATP)‏ 0,+ ميك روجزيثي جرامي؛ ‎٠‏ ميكروجرام/ نقطة قياس 1115 ‎٠١ chistone‏ ‎Ye‏ ميكروكيورس/ نقطة قياس ‎dimethyl sulfoxide «/ +,+ © NP40 ’P-gamma-ATP‏
1,75 7]. يتوقف التفاعل بإضافة محلول ‎You) EDTA‏ مللي جزيئي جرامي؛ أس هيدروجيني ‎١5 A‏ ميكرولتر/ نقطة قياس). من كل خليط تفاعل» يوضع ‎١5‏ ميكرولتر على شرائح مرشح ‎P30‏ (من شركة ‎«(Wallac‏ ‏ويزال 7-17 غير المندمج بإخضاع شرائح المرشح لثلاث دورات غسيل لمدة ‎٠١‏ دقائق في @ كل دور في ‎١,5 phosphoric acid‏ 7. بعد تجفيف شرائح المرشح لمدة ساعة واحدة عند ‎ody ic ٠‏ تغطى شرائح المرشح مع شرائح أداة وميض ‎A)‏ ''«ع1نااء24» من شركة ‎(Wallac‏ ‏وتوضع في فرن لمدة ساعة واحدة عند 0٠9"مئوية.‏ تقدر كمية ‎PP‏ المندمج ‎phosphorylation)‏ ‏المادة الخاضعة) بقياس وميضي في أداة قياس أشعة- ‎(Wallac) gamma‏ تعاير البيانات المقاسة إلى صفر7 للتثبيط (تفاعل ‎enzyme‏ بدون ‎(Jae‏ و١٠٠7‏ للتثبيط (كل مكونات ‎٠‏ الاختبار باستثناء ‎jadi. (enzyme‏ قيم 160 بواسطة مطابقة رباعية الحدود تستخدم برنامج الشركة نفسه. 2 اختبار ¥: اختبار ‎CDK2/CycE Kinase‏ تشترى 015 التحام-00162 ‎CycE-GST-‏ مخلقة؛ منقاة من خلايا حشرة مصابة بفيروس عصوي ‎«(Sf9)‏ من ‎Freiburg «ProQinase GmbH‏ يُشترى 1115 ‎(Histon‏ المستخدم
Sigma ‏من شركة‎ kinase ‏كمادة خاضعة‎ ١ ‏دقائق عند 7 7"مئوية في‎ ٠١ ‏نانوجرام/ نقطة قياس) لمدة‎ ٠ ) CDK2/CycE ‏يحضن‎ ‏وجود تركيزات مختلفة من مواد الاختبار (صفر ميكروجزيئي جرامي؛ بالإضافة إلى المدى من‎ ‏ميكروجزيئي جرامي) في مثبت الأس الهيدروجيني للاختبار [(016/110 © مللي‎ ٠٠١١-١
Na 01110-72080216 ‏جزيثي جرامي»‎ Ale ٠١ MgCl A ‏جزيئي جرامي؛ أس هيدروجيني‎ adenosine triphosphate ‏مللي جزيثي جرامي»‎ ١ dithiothreitol ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ ١,١ Ye ٠١ chistone IIS ‏ميكروجرام/ نقطة قياس‎ ٠١ ola ‏ميك روجزيئي‎ +,0 (ATP) dimethyl sulfoxide «/ +, +2 NP40. ’P-gamma-ATP ‏ميكروكيورس/ نقطة قياس‎ ‏مللي جزيئي جرامي؛ أس هيدروجيني‎ You) EDTA ‏يتوقف التفاعل بإضافة محلول‎ .] ٠,5 ‏ميكرولتر/ نقطة قياس).‎ ١5 A «(Wallac ‏(من شركة‎ P30 ‏ميكرولتر على شرائح مرشح‎ ٠ ‏يوضع‎ Jeli ‏من كل خليط‎ Yo ‏دقائق في‎ ٠١ ‏غير المندمج بإخضاع شرائح المرشح لثلاث دورات غسيل لمدة‎ PP-ATP ‏ويزال‎ ‏بعد تجفيف شرائح المرشح لمدة ساعة واحدة عند‎ .7 © phosphoric acid ‏كل دورة؛ في‎ ov (Wallac ‏من شركة‎ MeltiLex™ A) ‏تغطى شرائح المرشح مع شرائح أداة وميض‎ (yy © phosphorylation) ‏وتوضع في فرن لمدة ساعة واحدة عند 50"مئوية. تقدر كمية 8 المندمج‎ ‏تعاير البيانات‎ (Wallac) gamma ‏المادة الخاضعة) بقياس وميضي في أداة قياس أشعة-‎ ‏مكونات‎ JS) ‏بدون مثبط) و١٠٠7 للتثبيط‎ enzyme ‏المقاسة إلى صفر 7 للتثبيط (تفاعل‎ ‏بواسطة مطابقة رباعية الحدود تستخدم برنامج‎ [Cp ‏تقدر قيم‎ . (enzyme ‏م الاختبار باستثتاء‎ ‏الشركة نفسه.‎
VEGF ١ ‏مستقبل‎ Kinase ‏اختبار ؟: اختبار‎ 3 ‏من خلايا‎ GST ‏إلتحام‎ protein ‏مخلق على أنه‎ VEGF ‏مستقبل‎ tyrosine kinase-2 ‏ينقى‎ ‏الذي يستخدم كمادة خاضعة‎ Poly-(GludTyr) ‏يُشترى‎ (S19) ‏حشرة مصابة بفيروس عصوي‎
Sigma ‏من شركة‎ kinase ٠ ‏دقائق عند‎ ٠١ ‏نانوجرام/ نقطة قياس) لمدة‎ ٠ ) VEGF ‏مستقبل‎ tyrosine kinase ‏يحضن‎ ‏"؟"مئوية في وجود تركيزات مختلفة من مواد الاختبار (صفر ميكروجزيئي جرامي؛ بالإضافة‎ ‏ميكرولتر من مثبت الأس‎ Te ‏ميكروجزيئي جرامي) في‎ Tome 0) ‏إلى المدى من‎ ٠١ MeCL 5,5 ‏الهيدروجيني للاختبار [015/10 £4 مللي جزيئي جرامي؛ أس هيدروجيني‎ ‏؟ ميكروجزيني‎ Na ortho-vanadate ‏مللي > جرامي»‎ ١ MnCl, ‏مللي جزيئثي جرامي؛‎ ٠
A (ATP) adenosine triphosphate ‏جرامي؛‎ a ‏مللي‎ ١ dithiothreitol ‏جرامي؛‎ ‏ميكروكيورس/‎ ١7 0017-)6(047( ‏ميك روجزيئي جرامي؛ 7 ؛ ميكروجرام/ نقطة قياس‎ ‏يتوقف التفاعل بإضافة محلول ض‎ .]7 1٠١4 dimethyl sulfoxide FP-gamma-ATP ‏نقطة قياس‎ ‏ميكرولتر/ نقطة قياس).‎ Vo A ‏جزيثي جرامي؛ أس هيدروجيني‎ lle You) EDTA «(Wallac ‏(من شركة‎ P30 ‏ميكرولتر على شرائح مرشح‎ ١5 ‏من كل خليط تفاعل» يوضع‎ Ye ‏دقائق في‎ ٠١ ‏غير المندمج بإخضاع شرائح المرشح لثلاث دورات غسيل لمدة‎ FPATP ‏ويزال‎ ‏بعد تجفيف شرائح المرشح لمدة ساعة واحدة عند‎ .7 » ,* phosphoric acid ‏كل دورة؛ في‎ (Wallac ‏'"1«7ن14610؛ من شركة‎ A) ‏تغطى شرائح المرشح مع شرائح أداة وميض‎ (dy gi V phosphorylation) ‏المندمج‎ PP ‏وتوضع في فرن لمدة ساعة واحدة عند 0٠9"مثوية. تقدر كمية‎ ‏تعاير البيانات‎ (Wallac) gamma ‏المادة الخاضعة) بقياس وميضي في أداة قياس أشعة-‎ Ye ‏(كل مكونات‎ Lan fll 7٠٠١و ‏بدون مثبط)‎ enzyme ‏المقاسة إلى صفر للتثبيط (تفاعل‎
SA
‏بواسطة مطابقة رباعية الحدود تستخدم برنامج‎ ICs ‏تقدر قيم‎ (enzyme ‏الاختبار باستثناء‎ ‏الشركة نفسه.‎ 4 اختبار 4: اختبار انقساء تفرد خلايا ورم سرطاني عنقي ‎esl Hela-MaTu‏ منزرعة (يتم الحصول عليها من ‎٠‏ 800-6011 برلين) عند كثافة ‎©00١0‏ خلية/ نقطة قياس في طبق متعدد العيار به ‎TT‏ ‏عين في ‎Yoo‏ ميكرولتر من وسط النمو (12 0381/118115 ‎L-glutamine‏ ؟ مللي جزيئي جرامي؛ مصل جنين عجل ‎.)7٠0‏ بعد ‎YE‏ ساعة؛ تلون خلايا طبق واحد (طبق نقطة الصفر) بلون بنفسجي بلوري (أنظر أدناه)؛ ‎Lay‏ تستبدل أوساط الأطباق الأخرى بوسط مزرعة طازج ‎7٠0١(‏ ميكرولتر)؛ تضاف إليها مواد الاختبار بتركيزات مختلفة (صفر ميكروجزيئي ‎٠‏ جرامي. وكذلك في المدى من ‎Tem)‏ ميكروجزيئي جرامي؛ يكون التركيز النهائي للمذيب ‎dimethylsulfoxide‏ هو 74,0( تحضن الخلايا لمدة ؛ أيام في وجود مواد الاختبار. يتحدد انقسام الخلية بتلوين الخلايا بلون بنفسجي بلوري: تثبت الخلايا بإضافة ‎٠١‏ ميكرولتر/ نقطة قياس محلول ‎71١ glutaraldehyde‏ لمدة ‎١١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. بعد ثلاث دورات غسيل للخلايا المثبتة مع ‎celal‏ تجفف الأطباق عند درجة حرارة الغرفة. تلون الخلايا بإضافة ‎٠٠١ ٠‏ ميكرولتر/ نقطة قياس محلول بنفسجي بلوري ‎١‏ 7 (يضبط الأس الهيدروجيني عند ؟ بإضافة ‎(acetic acid‏ . بعد ثلاث دورات غسيل للخلايا الملونة مع الماء؛ تجفف الأطباق عند درجة حرارة الغرفة. تذاب الصبغة بإضافة ‎٠٠١‏ ميكرولتر/ نقطة قياس محلول ‎acetic acid‏ ‎.٠‏ يتحدد الإخماد بواسطة قياس ضوئي عند طول موجي 090 نانومتر. يحسب التغير في نمو الخلية؛ بالنسبة المئوية؛ بمعايرة قياسية للقيم المقاسة مع قيم الإخماد لطبق نقطة الصفر »> (- صفر؟) والإخماد للخلايا غير المعالجة (صفر ميكروجزيئي جرامي) ‎.)77٠٠٠0<(‏ تعاير البيانات المقاسة إلى صفر7 للتثبيط (انقسام خلية بدون مثبط) و٠٠٠7‏ للتثبيط (طبق نقطة الصفر). تقدر قيم 1650 بواسطة مطابقة رباعية الحدود تستخدم برنامج الشركة نفسه. وح
5: نتائج من اختبارات ‎enzyme‏ والانقسام الجدول ‎١‏
(es) | (rms) | (ss) | (a ‏أو الانقسام الخلوي؛‎ enzyme ‏لنشاط‎ 725 ٠ ‏التركيز لتثبيط‎
‎ICs‏ [نانوجزيئي جرامي] الهف ‎Ce‏ ‎TT ew‏ ‎ee en‏ ‎ee en‏
لا تبين النتائج من اختبارات ‎enzyme‏ والانقسام أي تفوق تصنيفي للمركبات طبقا للاختراع بالنسبة لمركبات الفن السابق. مقارنة في الجسم لقد تم التحري عن الفعالية في الجسم للمثال 5-512 في المثال 11 مع 711 للمقارنة. 2 لقد تم التحري عن الفعالية في الجسم ‎Jill‏ 6-512 في المثال 12 مع المثال 1.52 من ‎WO 2005/037800‏ )= مادة مقارنة ‎(VI2‏ للمقارنة. لقد تم التحري عن الفعالية في الجسم للمثال 2-51-2 في المثال 13 مع المثال 3.13 من ‎WO 2005/037800‏ )= مادة مقارنة ‎ADE (VI3‏ لقد تم التحري عن الفعالية في الجسم للمثال 1-812 في المثال 14 مع 714 للمقارنة. إن خلايا ورم سرطاني عنق = ‎«HeLa-MaTu (EPO-GmbH, Berlin)‏ نامية في مزرعة خلية؛ يتم إزدراعها تحت الجلد في خاصرة فئران إناث ‎NMRI‏ ناقصة المناعة. ‎lag‏ ‏المعالجة بمجرد نمو الأورام إلى مقاس ‎٠٠‏ مم" تقريبا. تنتهي الدراسة بمجرد وصول الأورام في واحدة من المجموعات إلى مقاس ‎١٠٠١‏ مم' تقريبا. ‎Vo‏ تستخدم مجموعات الاختبار التالية: المجموعة ‎:١‏ مقارنة؛ تعالج مع مادة مذيبة )+ 74 ‎(ele 27+ [PEG400‏ المجموعة ": 2 ‎stereoisomer‏ المحضر طبقا للمثال 5 )= مثال 5-51-2) © مجم/ كجم؛ بالفم؛ مرتين يوميا في اليوم ‎(VF OY oct‏ إن الدراسة مصممة لتحديد الاستجابة الأولية لنموذج رقعة دخيلة ورم سرطاني عنق أآدمي ‎٠‏ للمعالجات مع ‎JU‏ 5-51-2. يختبر تأثير المركبات المشبط للنمو في نموذج ورم عنقي ‎HelLa-MaTu‏ كرقعة دخيلة على فثران 17 ناقصة المناعة. يذاب المثال 5-51-2 كليا في المادة المذيبة 6 ‎LT /086( 400 polyethylene glycol‏ ماء حتى تركيز نهائي ‎٠,8‏ ‏مجم/ ملليلتر. تبدأ معالجة الأورام الموجودة في اليوم ؛ بعد تلقيح الأورام. تنتهي الدراسة في اليوم ‎VY‏ بعد أن يتعدى مقاس الورم في الحيوانات في المجموعة١‏ (المقارنة) ‎Vou Lilie‏ مدا ‎ve‏ تقريبا. تبين النتائج من الدراسات (شكل ‎)١‏ أن المثال 5-512 عند الجرعة المختارة © مجم/ كجم بالفم في نظام معالجة دورية (في معالجة يوميين متتاليين مرتين يوميا يتبعهما © أيام بدون أ
“> معالجة) يثبط بدرجة كبيرة نمو الورم (المجموعة ‎OT‏ تقليل في وزن الورم عند نهاية الدراسة حتى 7 من المجموعة المقارنة؛ م > 0000 مادة مقارنة ‎(V11 =) 5-Br‏ إن خلايا ورم سرطاني عنق أدمي ‎«HeLa-MaTu (EPO-GmbH, Berlin)‏ نامية في © مزرعة خلية؛ يتم إزدراعها تحت الجلد في خاصرة فئران إناث ‎NMRI‏ ناقصة المناعة. تبدأ المعالجة بمجرد نمو الأورام إلى مقاس ‎Vo‏ مم | تقريبا. تنتهي الدراسة بمجرد وصول الأورام في واحدة من المجموعات إلى مقاس ‎١5٠١‏ مم" تقريبا. تستخدم مجموعات الاختبار التالية: المجموعة ‎:١‏ مقارنة؛ معالجة مع مادة مذيبة (0 77 ‎ZV [HPBCD‏ ماء) ‎Ve‏ المجموعة ؟: مركب يطابق 2005/037800 ‎WO‏ محضر ‎da‏ للمستحضر 711 المعلن أعلاه ‎A)‏ مجم/ ‎cans‏ بالفم؛ مرتين يوميا في اليوم ‎(VF OY 5 cf‏ إن الدراسة مصممة لتحديد الاستجابة الأولية لنموذج رقعة دخيلة ورم سرطاني عنقي آدمي للمعالجة مع المادة المقارنة :5-3 ‎(VID)‏ يختبر تأثير المركبات المثبط للنمو في نموذج الورم العتقي ‎HeLa-MaTu‏ كرقعة دخيلة على فئران ‎NMRI‏ ناقصة المناعة. يذاب 711 كليا في ‎١‏ المادة المذيبة ‎LV /B-hydroxypropyl-cyclodextrin (HPBCD) 77٠8‏ ماء حتى تركيز نهائي ‎+A‏ مجم/ ملليلتر. ‎fas‏ معالجة الأورام الموجودة في اليوم ؛ بعد تلقيح الأورام. تنتهي الدراسة في اليوم ‎VV‏ بعد أن يتعدى مقاس الورم في الحيوانات في المجموعة ‎(Rial) ١‏ ‎١5١ Lilie‏ مم تقريبا. تبين النتائج من الدراسات (شكل ‎(Y‏ أن 711؛ عند الجرعة المختارة ‎A‏ مجم/ كجم بالفم ‎Yo‏ مرتين ‎Las‏ في يوميين متتاليين يتبعهما © أيام بدون معالجة؛ يثبط نمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة ‎HeLa MaTu‏ (مجموعة ‎١‏ تقليل في وزن الورم عند نهاية الدراسة حتى 7749 من المجموعة المقارنة؛ م > 000( يحقق 2 ‎stereoisomer‏ للمثال 5 (مثال ‎(5-CF3)‏ 5-512)؛ في نظام المعالجة الدورية الذي ‎Yo‏ يتكون من استخدام الفم مرتين ‎best‏ مع جرعة © مجم/ كجم في يوميين متتاليين يتبعهما © أيام بدون معالجة؛ تثبيط كامل لنمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة ‎HeLa-MaTu‏ (نسبة معالجة/ مقارنة ‎Y = T/C‏ 4,0( .8 نظام المعالجة الدورية المقابل المتحمل بصورة جيدة عند ‎Ades‏ ‏مض ay ‏فقط تأخير نمو الورم في نموذج الرقعة‎ (VI) 5-Br ‏مجم/ كجم؛ تحقق المادة المقارنة‎ ‏مما يثير الدهشة؛ في المقارنة‎ (0,79 = T/C ‏(نسبة المعالجة/ المقارنة‎ Hela-MaTu ‏الدخيلة‎ ‎5-51- ‏فعالية أعلى (جرعة © مجم/ كجم للمثال‎ 5-512 (5-CF3) ‏يبين المثال‎ VT (5-Br) ‏مع‎ ‏مجم/ كجم لأجل 711) وفعالية مضادة للورم أفضل بكثير جدا (تثبيط كامل‎ A ‏مقارنة مع‎ 2 ٠,34 = TIC ‏للمثال 5-912 بالمقارنة مع إبطاء نمو الورم مع‎ oY = 1/© ‏لنمو الورم مع‎ 0 .)1711 ‏لأجل‎ ‎12 Jad ‏نامية في‎ <HelLa-MaTu (EPO-GmbH, Berlin) ‏إن خلايا ورم سرطاني عنق أدمي‎ ‏ناقصة المناعة. تبدأ‎ NMRI ‏مزرعة خلية؛ يتم إزدراعها تحت الجلد في خاصرة فئران إناث‎ ‏مم" تقريبا. تنتهي الدراسة بمجرد وصول الأورام في‎ ٠٠ ‏المعالجة بمجرد نمو الأورام إلى مقاس‎ ٠ ‏تقريبا.‎ Tae ١5٠ ‏واحدة من المجموعات إلى مقاس‎ ‏تستخدم مجموعات الاختبار التالية:‎ ‏ماء)‎ 2+ [PEG 400 7 € +) ‏مقارنة؛ معالجة مع مادة مذيبة‎ :١ ‏المجموعة‎ ‏مجم/ كجم؛‎ ( (6-SI-2 ‏المحضر طبقا للمثال 6 )= مثال‎ stereoisomer 2 :Y ‏المجموعة‎ ‎OA OY 7 1 ‏ف‎ cf ‏بالفم؛ مرتين يوميا في اليرم‎ Ve ‏كجم؛‎ [ane ‏(؛‎ (6-SI-2 ‏المحضر طبقا للمثال 6 )= مثال‎ stereoisomer 2 :¥ ‏المجموعة‎ ‎(YA YY ‏للك كك‎ co ot ‏مرتين يوميا في اليوم‎ cadlly ‏المحضر طبقا للمثال 6 )= مثال 6-512) )© مجم/ كجم؛‎ stereoisomer 2 ‏المجموعة ؛:‎ (VA OY AY OY ‏في اليرم ف ف‎ Lass ‏مرتين‎ ails ‏إن الدراسة مصممة لتحديد الاستجابة الأولية لنموذج رقعة دخيلة ورم سرطاني عنقي آدمي‎ 7 ‏للمعالجات مع المثال 6-51-2. يختبر تأثير المركبات المثبط لنمو الورم في نموذج ورم عنقي‎ ‏في‎ LIS 6-512 ‏ناقصة المناعة. يذاب المثال‎ NMRI ‏كرقعة دخيلة على فثران‎ HelLa-MaTu ‏ماء حتى تركيز نهائي‎ 250 [polyethylene glycol 400 (PEG 400) 7460 ‏المادة المذيبة‎
Alle ‏مجم/ ماليلتر (المجموعة ¥( أو 0+ مجم/‎ ١4 ‏مجم/ ملليلتر (المجموعة 7)؛‎ oF ‏معالجة الأورام الموجودة في اليوم 4 بعد تلقيح الأورام. تنتهي الدراسة في‎ as .)4 ‏(المجموعة‎ ٠
Vor ‏(المقارنة) إلى مقاس‎ ١ ‏بعد أن يتعدى مقاس الورم في الحيوانات في المجموعة‎ ٠ ‏اليوم‎ ‏مم" تقريبا.‎ ivy
تبين النتائج من الدراسات (شكل 7( أنه في نظام معالجة يتكون من الاستخدام مرتين يوميا في يومين متثاليين يتبعهما © أيام بدون معالجة؛ يوفر المثال 6-51-2 تثبيط معتمد على الجرعة نمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة ‎.Hela-MaTu‏ في المجموعة الأعلى جرعة (المجموعة ؛)؛ يتم تثبيط لنمو الورم بصورة كلية غالبا ويتحقق تقليل في وزن الورم عند نهاية الدراسة حتى © 78 من المجموعة المقارنة ‎T/C)‏ = حت مج 8 ..). مادة مقارنة ‎(V12=) 5-Br‏ إن خلايا ورم سرطاني عنق أدمي ‎(HeLa-MaTu (EPO-GmbH, Berlin)‏ نامية في مزرعة خلية؛ يتم إزدراعها تحت الجلد في خاصرة فئران إناث ‎NMRI‏ ناقصة المناعة. ‎fag‏ ‏المعالجة بمجردٍ نمو الأورام إلى مقاس ‎Yo‏ مم" تقريبا. تنتهي الدراسة بمجرد وصول الأورام في ‎٠‏ واحدة من المجموعات إلى مقاس ‎Tae ١5١‏ تقريبا. تستخدم مجموعات الاختبار التالية: المجموعة ‎:١‏ مقارنة؛ معالجة مع مادة مذيبة )+ 400 7200/0856 ماء) المجموعة ؟: مركب طبقا للمثال 1.52 من 2005/037800 ‎V) (VI2=) WO‏ مجم/ كجم؛ ‎cadlly‏ مرتين يوميا في اليرم ‎of‏ ف 1 ‎AY‏ لالخ ‎(YET‏ ‏المجموعة “: مركب طبقا للمثال 1.52 من 2005/037800 ‎A,2) )112-( WO‏ مجم/ ‎can‏ بالفى؛ مرتين يوميا في اليرم ‎(YE 077 OA OY OY ل1١ 00 ef‏ المجموعة ؛: مركب طبقا للمثال 1.52 من 2005/037800 ‎V+) (V12=) WO‏ مجم/ كجم؛ بالفم» مرتين ‎lag‏ في اليرم ‎OY 1 0 cf‏ لاصخ ‎YY‏ ) إن الدرإسة مصممة لتحديد الاستجابة الأولية لنموذج رقعة دخيلة ورم سرطاني عنقي آدمي © للمعالجات مع المادة المقارنة ‎5-Br‏ (712). يختبر تأثير المركبات المثبط للنمو في نموذج ورم عنقي ‎HeLa-MaTu‏ كرقعة دخيلة على فئران 107181 ناقصة المناعة. يذاب 712 كليا في المادة المذيبة ‎[polyethylene glycol 400 (PEG 400) ٠‏ ماء حتى تركيز نهائي ‎١‏ مجم/ ملليلتر (المجموعة 7)؛ ‎AS‏ + مجم/ ‎lle‏ (مجموعة 3)؛ أو ‎١‏ مجم/ ملليلتر (مجموعة ؛) . ‎Tag‏ معالجة الأورام الموجودة في اليوم ؛ بعد تلقيح الأورام. تنتهي الدراسة في ‎Yo‏ اليوم ‎YA‏ بعد تعدي مقاس الورم في الحيوانات في المجموعة ‎١‏ (المقارنة) مقاسا 560 ‎Tae‏ ‏تقريبا . و
تبين النتائج من الدراسات (شكل 8( أنه في نظام معالجة يتكون من الاستخدام مرتين يوميا بالفم في يومين متتاليين يتعبهما © أيام بدون معالجة. ينتج 712 تثبيط ضعيف معتمد على الجرعة لنمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة ‎Hela-MaTu‏ في المجموعة الأعلى جرعة (مجموعة £( يتم تثبيط نمو الورم إلى النصف تقريبا مقارنة مع المجموعة مقارنة ‎T/C)‏ = ‎i 21 2‏ في نظام المعالجة الدورية الذي يتكون من الاستخدام مرتين يوميا بالفم لجرعة © مجم/ كجم في يوميين متتاليين يتعبهما © أيام بدون معالجة؛ فإن 2 ‎stereoisomer‏ للمثال 6 (مثال ‎(5-CF3)‏ 6-512) يحقق تثبيط كامل غالبا لنمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة ‎HeLa-MaTu‏ ‎٠‏ (نسبة معالجة/ مقارنة ‎A = T/C‏ ,+( نظام المعالجة الدورية المقابل المحتمل جيدا عند جرعة ‎٠١‏ مجم/ كجم؛ فإن المركب المطابق للمثال 1.52 من 2005/037800 ‎WO‏ -5) 1712 =( ‎BY)‏ يحقق فقط تأخير نمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة ‎HeLa-MaTu‏ (نسبة معالجة/ مقارنة ‎T/C‏ = )10+( مما يثير الدهشة؛ بالمقارنة مع 5-80) ‎V2‏ يبين المثال -5) 6-512 ‎CF)‏ فعالية أعلى (جرعة © مجم/ كجم للمثال 6-51-2 مقارنة مع ‎٠١‏ مجم/ كجم لأجل ‎(VI2‏ ‎٠‏ وفعالية مضادة للورم أفضل بكثير (تثبيط كامل لنمو الورم مع ‎١,086 = T/C‏ للمثال 6-51-2 بالمقارنة مع إبطاء نمو الورم مع ‎١,51 = T/C‏ من أجل 1712). مثال 13 يتم ازدراع خلايا سرطان عنق ‎«((EPO-GmbH, Berlin) HeLa-MaTu al‏ نامية في مزرعة خلية؛ يتم ‎Leela)‏ تحت الجلد في خاصرة فئران إناث ‎NMRI‏ ناقصة المناعة. تبدأ © المعالجة بمجردٍ نمو الأورام إلى مقاس ‎٠٠‏ مم" تقريبا. تنتهي الدراسة بمجرد وصول الأورام في واحدة من المجموعات إلى مقاس ‎٠6١‏ مم" تقريبا. تستخدم مجموعات الاختبار التالية: المجموعة ‎:١‏ مقارنة؛ معالجة مع مادة مذيبة )+ 7% 400 750/0156 ماء) المجموعة ‎stereoisomer 2 iY‏ المحضر طبقا للمثال 2 )= المثال 2-51-2) (5, مجم/ ‎Yo‏ كجمء بالفم» مرتين يوميا في اليرم ف ت ‎(Yr OF OT OY‏ المجموعة “: 2 ‎stereoisomer‏ المحضر طبقا للمثال 2 )= المثال 2-512) ‎Y)‏ مجم/ كجمء بالفم؛ مرتين يوميا في اليرم ف ت ‎(Yr FAT OY‏ ‎ivy‏
المجموعة : 2 ‎stereoisomer‏ المحضر طبقا للمثال 2 )= المثال 2-1-2( )2,¥ مجم/ ‎(ang‏ بالفم؛ مرتين يوميا في اليوم مت كلت كل 34 ‎(Yo‏ ‏إن الدراسة مصممة لتحديد الاستجابة الأولية لنموذج رقعة دخيلة سرطان عنقي = للمعالجات مع ‎Jl‏ 2-512. يختبر تأثير المركبات المثبط للنمو في نموذج ورم عنقي ‎Hela-MaTu ©‏ كرقعة دخيلة على فئران 1070081 ناقصة المناعة. يذاب المثال 2-51-2 كليا في المادة المذيبة ‎(PEG 400) polyethylene glycol 400 ٠‏ 74 ماء حتى تركيز نهائي 0+ مجم/ ملليلتر (المجموعة ١)؛ ‎٠."‏ مجم/ ملليلتر (المجموعة 7)؛ أو ‎٠.75‏ مجم/ ملليلتر (المجموعة ؛). ‎lag‏ معالجة الأورام الموجودة في اليوم © بعد تلقيح الأورام. تنتهي الدراسة في اليوم ‎٠١‏ بعد أن يتعدى مقاس الورم في الحيوانات في المجموعة ‎١‏ (المقارنة) ‎YT‏ مم" تقريبا. تبين النتائج من الدراسات (شكل 0( أنه في نظام معالجة يتكون من الاستخدام مرتين يوميا بالفم في يومين متتاليين ثم © أيام بدون معالجة؛ ينتج المثال 2-512 تثبيط معتمد على الجرعة لنمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة ‎Hela-MaTu‏ في المجموعة الأعلى جرعة )0.¥ مجم/ كجم؛ المجموعة 4 )؛ يتم تثبيط نمو الورم كليا في الغالب ويحدث تقليل لوزن الورم عند نهاية ‎ve‏ الدراسة حتى 8 من المجموعة المقارنة ‎TIC)‏ = مت م < ‎(rr‏ ‏المادة المقارنة ‎(V13=) 5-Br‏ يتم ازدراع خلايا سرطان عنق آدمي ‎«(EPO-GmbH, Berlin) HeLa-MaTu‏ نامية في مزرعة خلية؛ يتم ازدراعها تحت الجلد في خاصرة فئران إناث ‎NMRI‏ ناقصة المناعة. ‎fag‏ ‏المعالجة بمجرد نمو الأورام إلى مقاس ‎٠١‏ مم تقريبا. تنتهي الدراسة بمجرد وصول الأورام في ‎Ye‏ واحدة من المجموعات إلى مقاس ‎٠١‏ مم" تقريبا. تستخدم مجموعات الاختبار التالية: المجموعة ‎:١‏ مقارنة؛ معالجة مع مادة مذيبة (0 4 7 400 7560/0156 ماء) المجموعة ؟: مركب طبقا للمثال 3.13 من 2005/037800 ‎(V13=) WO‏ )1 مجم/ كجم؛ بالفم؛ مرتين ‎bag‏ في اليرم فت ‎)٠١ 15 017 OY‏ ‎Yo‏ المجموعة ؟: مركب ‎Gila‏ للمتال 3.13 من 2005/037800 ‎A) (V13=) WO‏ مجم/ كجم؛ بالفم» مرثين يوميا في اليرم فت ‎(Yo 14 07 ay‏
المجموعة ؛: مركب طبقا للمثال 3.13 من 2005/037800 ‎٠١( (VI3=) WO‏ مجم/ كجم؛ بالفم؛ مرتين يوميا في ‎Lgl‏ فت ‎)٠١ 3 OY OY‏ إن الدراسة مصممة لتحديد الاستجابة الأولية لنموذج رقعة دخيلة سرطان عنقي آدمي للمعالجات مع ‎sald‏ المقارنة ‎5-Br‏ (713). يختبر تأثير المركبات المتبط للنمو في نموذج الورم العنقي ‎Hel.a-MaTu‏ كرقعة دخيلة على فئران ‎NMRI‏ ناقصة المناعة. يذاب 713 ‎LIS‏ ‏في المادة المذيبة ‎(PEG 400) polyethylene glycol 400 7 ¢ ٠‏ 114 ماء حتى تركيز نهائي ‎oT‏ مجم/ ملليلتر (المجموعة 7)؛ ‎١8‏ مجم/ ملليلتر (المجموعة 7( أو ‎١‏ مجم/ ‎Ae‏ ‏(المجموعة 4). ‎fas‏ معالجة الأورام الموجودة في اليوم © بعد تلقيح الأورام. تنتهي الدراسة في اليوم ‎٠١‏ بعد أن يتعدى مقاس الورم في الحيواتات في المجموعة ‎١‏ (المقارنة) ‎٠6١0‏ مما ‎٠‏ تقريبا. تبين النتائج من الدراسات (شكل ‎)١‏ أنه في نظام معالجة يتكون من استخدام مرتين يوميا بالفم في يومين متتاليين ثم © أيام بدون معالجة؛ ينتج 713 تثبيط معتمد على الجرعة لنمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة 111.8-31270. في المجموعة الأعلى جرعة ‎٠١(‏ مجم/ كجم؛ المجموعة ؛) » يتم تثبيط نمو الورم بدرجة كبيرة جدا ويتحقق تقليل في وزن الورم عند نهاية ‎ve‏ الدراسة حتى 777 من المجموعة المقارنة ‎T/C)‏ = كرت ‎Zp‏ 402( في نظام المعالجة الدورية الذي يتكون من استخدام مرتين يوميا بالفم لجرعة 0,¥ مجم/ كجم في يومين متتاليين ثم *© أيام بدون معالجة؛ يحقق 2 ‎stereoisomer‏ للمثال 2 (المثال -2 ‎((5-CF3) SI-2‏ تثبيط كامل تقريبا لنمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة ‎HeLa-MaTu‏ (نسبة ‎٠‏ معالجة/ مقارنة ‎T/C‏ = 18,). في نظام المعالجة الدورية المقابل المحتمل جيدا عند جرعة ‎٠‏ مجم/ ‎can‏ يحقق المركب المطابق للمثال 3.13 من 2005/037800 ‎WO‏ )= 713 -5) ‎(Br)‏ تأثير أقل بدرجة بسيطة لنمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة ‎HeLa-MaTu‏ (نسبة معالجة/ مقارنة ‎YY = T/C‏ ,+( مما يثير الدهشة؛ بالمقارنة مع 1713 ‎«(5-Br)‏ يبين المثال -2 ‎(5-CFy) 72‏ فعالية أكبر بكثير جدا (جرعة 7,5 مجم/ كجم للمثال 2-512 بالمقارنة مع ‎٠١‏ ‎YO‏ مجم/ كجم من أجل 713) وفعالية مضادة للورم أفضل إلى حد ما (تثبيط نمو ورم مع ‎T/C‏ = ‎VA‏ ,+ للمثال 2-512 مقارنة مع تثبيط نمو الورم مع ‎١,772 = T/C‏ من أجل 713). ا
Tv 14 ‏مثال‎ ‏نامية في‎ (EPO-GmbH, Berlin) HeLa-MaTu ‏يتم ازدراع خلايا سرطان عنق آدمي‎ ‏ناقصة المناعة. تبدأ‎ NMRI ‏مزرعة خلية؛ يتم ازدراعها تحت الجلد في خاصرة فئران إناث‎ ‏مم" تقريبا. تنتهي الدراسة بمجرد وصول الأورام في‎ ٠١ ‏نمو الأورام إلى مقاس‎ Haas ‏المعالجة‎ ‏مم تقريبا.‎ ٠٠١ ‏واحدة من المجموعات إلى مقاس‎ © ‏تستخدم مجموعات الاختبار التالية:‎ ‏مقارنة؛ معالجة مع مادة مذيبة (40 7 400 770/0156 ماء)‎ :١ ‏المجموعة‎ ‏مجم/‎ V,0) )1-51-2 ‏المحضر طبقا للمثال 1 )= المثال‎ stereoisomer 2 :Y ‏المجموعة‎ ‎(Yo 14 017 OY 5 ‏بالفم؛ مرتين يوميا في اليوم ف‎ cans [ane ¥ ( )1-51-2 ‏المحضر طبقا للمثال 1 )= المثال‎ stereoisomer 2 ‏المجموعة ؟:‎ Ve (Yo VA ‏كل‎ OY ‏بالفم؛ مرتين يوميا في اليوم مت‎ cans ‏المحضر طبقا للمثال 1 )= المثال 1-51-2) )0,¥ مجم/‎ stereoisomer 2 ‏المجموعة ؛:‎ ‏.“م‎ )٠١ OFF OY 05 5 ‏بالفم؛ مرتين يوميا في اليوم‎ cans ‏إن الدراسة مصممة لتحديد الاستجابة الأولية لنموذج رقعة دخيلة سرطان عنقي أدمي‎ ‏للمعالجات مع المثال 1-51-2. يختبر تأثير المركبات المثبط لنمو الورم في نموذج ورم عنقي‎ vo ‏ناقصة المناعة. يذاب المثال 1-512 كليا في‎ NMRI ‏كرقعة دخيلة على فئران‎ HeLa-MaTu ‏حتى تركيز نهائي‎ ela 750 [polyethylene glycol 400 (PEG 400( 4-6 ‏المادة المذيبة‎ ‏مجم/‎ ١.75 ‏مجم/ ملليلتر (المجموعة ©)؛ أو‎ ١7 ؛)١ ‏مجم/ ملليلتر (المجموعة‎ Vo ‏معالجة الأورام الموجودة في اليوم 0 بعد تلقيح الأورام. تنتهي‎ fais ‏ملليلتر (المجموعة ؛).‎ ‏(المقارنة) إلى‎ ١ ‏بعد وصول مقاس الورم في الحيوانات في المجموعة‎ To ‏الدراسة في اليوم‎ ٠ ‏مم" تقريبا.‎ ٠6١ ‏مقاس يزيد عن‎ ‏أنه في برنامج معالجة يتكون من الاستخدام مرتين‎ (V ‏تبين النتائج من الدراسات (شكل‎ ‏يوميا بالفم في يومين متتاليين ثم © أيام بدون معالجة؛ يوفر المثال 1-512 تثبيط معتمد على‎ ‏الجرعة لنمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة 11812-00070. في المجموعة الأعلى جرعة (5,؟‎ ‏يتم تثبيط نمو الورم بصورة كلية غالبا ويتحقق تقليل في وزن الورم‎ of ‏مجم/ كجم؛ المجموعة‎ Yo (4002p ‏كر‎ = TIC) ‏عند نهاية الدراسة حتى 719 من المجموعة المقارنة‎ (V14=) 5-Br ‏المادة المقارنة‎ ‏خراص‎
TA
‏نامية في‎ ((EPO-GmbH, Berlin) HeLa-MaTu ‏يتم ازدراع خلايا سرطان عنق أدمي‎ ‏ناقصة المناعة. تبدأ‎ NMRI ‏مزرعة خلية؛ يتم ازدراعها تحت الجلد في خاصرة فئران إناث‎ ‏مم | تقريبا. تنتهي الدراسة بمجردٍ وصول الأورام في‎ ١ ‏المعالجة بمجرد نمو الأورام إلى مقاس‎ ‏تقريبا.‎ Tae ٠٠١ ‏واحدة من المجموعات إلى مقاس‎ ‏تستخدم مجموعات الاختبار التالية:‎ 2 ‏مقارنة؛ معالجة مع مادة مذيبة )+ 7£ 400 250/0156 ماء)‎ :١ ‏المجموعة‎ ‎VI4 ‏للمستحضر‎ Lab ‏المجموعة ؟: المركب طبقا إلى 2005/037800 170 المحضر‎ (Yo TOY ‏بالفم» مرتين يوميا في اليرم ف 5ت‎ cans ‏المعلن أعلاه )1 مجم/‎ 1114 ‏للمستحضر‎ Lah ‏المحضر‎ WO 2005/037800 ‏المجموعة ©: المركب طبقا إلى‎ (Yo 14 Yay ‏بالفم؛ مرتين يوميا في اليرم فت‎ cans ‏مجم/‎ A) ‏المعلن أعلاه‎ ٠ 17114 ‏للمستحضر‎ lah ‏المجموعة ؛: المركب طبقا إللى 2005/037800 170 المحضر‎ (Tr 14 017 OY 5 ‏المعلن أعلاه (١٠مجم/ كجم؛ بالفم؛ مرتين يوميا في اليوم ف‎ ‏إن الدراسة مصممة لتحديد الاستجابة الأولية لنموذج رقعة دخيلة سرطان عنقي آدمي‎ ‏يختبر تأثير المركبات المثبط للنمو في نموذج‎ .)714( 5-Br ‏المقارنة‎ sald ‏للمعالجات مع‎
LE 714 ‏ناقصة المناعة. يذاب‎ NMRI ‏كرقعة دخيلة على فئران‎ HeLa-MaTu ‏الورم العنقي‎ _ ١
Se ‏ماء حتى تركيز‎ /)086 400) polyethylene glycol 400 ٠ ‏في المادة المذيبة‎ ‏مجم/ ملليلتر‎ ١ ‏ملليلتر (المجموعة 3)؛ 4 مجم/ ملليلتر (المجموعة 3)؛ أو‎ fase +X ‏معالجة الأورام الموجودة في اليوم © بعد تلقيح الأورام. تنتهي الدراسة في‎ fag . ‏(المجموعة ؛)‎ ‏مما‎ ٠٠١ ‏(المقارنة)‎ ١ ‏بعد أن يتعدى مقاس الورم في الحيوانات في المجموعة‎ Yo ‏اليوم‎ ‏تقريبا.‎ ٠ ‏أنه في نظام معالجة يتكون من استخدام مرتين يوميا‎ (A ‏تبين النتائج من الدراسات (شكل‎ ‏بالفم في يومين متتاليين ثم © أيام بدون معالجة؛ ينتج 714 تثبيط معتمد على الجرعة لنمو‎ ‏مجم/ كجم؛‎ ٠١( ‏في المجموعة الأعلى جرعة‎ HeLa-MaTu ‏الورم في نموذج الرقعة الدخيلة‎ ‏يتم تثبيط نمو الورم بدرجة ضعيفة ويتحقق تقليل في وزن الورم عند نهاية‎ o£ ‏المجموعة‎ ‏لم تتحقق فائدة إحصائية).‎ ov = T/C) ‏الدراسة حتى ؛ ؛ 7 من المجموعة المقارنة‎ vo ‏خض‎
في نظام المعالجة الدورية الذي يتكون من استخدام مرتين يوميا بالفم لجرعة 0,¥ مجم/ كجم في يومين متتاليين ثم 5 أيام بدون معالجة؛ يحقق 2 ‎stereoisomer‏ للمثال 1 (المثال -1 ‎((5-CFs) SI-2‏ تثبيط كامل تقريبا لنمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة ‎Hela-MaTu‏ (نسبة معالجة/ مقارنة ‎T/C‏ = 8 )4( في نظام المعالجة الدورية المقابل المحتمل جيدا عند جرعة ‎٠‏ مجم/ كجم؛ يحقق المركب ‎5-Br‏ طبقا إلى 2005/037800 ‎((5-Br) 714 =) WO‏ تثبيط ضعيف لنمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة ‎Hela-MaTu‏ (نسبة معالجة/ مقارنة ‎T/C‏ = 64 مما يثير الدهشة؛ مقارنة مع 4 ‎o(5-Br)‏ يبين المثال 1-512 (و5-07) فعالية أكبر بكثير جدا (جرعة 0,¥ ‎[ana‏ كجم للمثال 1-512 مقارنة مع ‎٠١‏ مجم/ كجم من أجل ‎(V14‏ ‎٠‏ وفعالية مضادة للورم فائقة أكثر بكثير (تثبيط نمو ورم مع ‎١,٠5 = T/C‏ للمثال 1-512 مقارنة مع تثبيط نمو الورم مع ‎١,44 = TIC‏ من أجل 114).
YYYY

Claims (1)

  1. Ye ‏عناصر الحماية‎ :)1( ‏من الصيغة العامة‎ (compounds) ‏مركبات‎ -١ ٠ % R AT Aa R’ 0 7 ‏ا‎ ‎x ‎RT ‏ثم‎ ‎F F F ‏ل‎ ‏التي فيها:‎ © ‏و‎ NH- ‏يعني -0- أو‎ 4 ‏و‎ «isopropyl ‏أو‎ propyl ‏انيطاء»‎ «methyl ‏يعني مجموعة‎ R' ‏م‎ ‏و‎ «ethyl ‏أو‎ methyl <hydrogen ‏يعني؛ على حدة من بعضهما البعض» مجموعة‎ R*sR? ‏ض‎ «C3-Cy-cycloalkyl ‏يعني مجموعة اتماله.م-0 أو حلقة‎ RY Vv ‏منها.‎ enantiomers ‏و‎ diastereomers «(salts) ‏وأملاح‎ A -0- ‏يعني‎ X ‏كما هو محدد في عنصر الحماية ٠؛ تتميز بأن‎ (compounds) ‏؟- مركبات‎ ١ ‏منها.‎ enantiomers ‏و‎ diastereomers «(salts) ‏وأملاح‎ Y RY ‏أو ؛ تتميز بأن‎ ١ ‏كما هو محدد في أحد عناصر الحماية‎ (compounds) ‏المركبات‎ -# ٠١ ‏منها.‎ enantiomers ‏و‎ diastereomers «(salts) ‏وأملاح‎ «methyl ‏يعني مجموعة‎ -" R? ‏تتميز بأن‎ oF ‏إلى‎ ١ ‏كما هو محدد في أحد عناصر الحماية‎ (compounds) ‏؛- المركبات‎ ٠ ‏منها.‎ enantiomers ‏و‎ diastereomers ¢(salts) ‏وأملاح‎ «methyl ‏مجموعة‎ =F 13 ‏إلى 4؛ تتميز بأن‎ ١ ‏كما هو محدد في أحد عناصر الحماية‎ (compounds) ‏المركبات‎ -©« ١ ‏منها.‎ enantiomers ‏و‎ diastereomers «(salts) ‏وأملاح‎ «methyl ‏أو مجموعة‎ hydrogen ‏يعني‎ -" RY ‏إلى ©؛ تتميز بأن‎ ١ ‏كما هو محدد في أحد عناصر الحماية‎ (compounds) ‏المركبات‎ -+ ٠ diastereomers «(salts) ‏وأملاح‎ «cyclopropyl ‏حلقة‎ 0 ethyl ‏أو‎ methyl ‏يعني مجموعة‎ 7 ‏منها.‎ enantiomers ‏و‎ ‎؛١ ‏كما هو محدد في عنصر الحماية‎ (I) ‏من الصيغة العامة‎ (compounds) ‏المركبات‎ -# ١ ‏التي فيهاء‎ - "
    + ال“ يعني -0- أو ‎-NH-‏ و ‎R' 4‏ يعني مجموعة ‎emethyl‏ و ‎oo‏ الج يعني مجموعة ‎emethyl‏ و 1 لج يعني ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎«methyl‏ و ‎٠‏ الج يعني مجموعة ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ أو حلقة ‎«cyclopropyl‏ ‎A‏ وأملاح ‎diastereomers «(salts)‏ و ‎enantiomers‏ منها. ‎—A ١‏ طريقة ‎(method)‏ إنتاج مركبات الصيغة العامة ‎¢(Ja)‏ مشتملة على الأقل على واحدة من " الخطوات ()-(. ‎(a) 1‏ أكسدة ‎(Oxidation)‏ مركب الصيغة ‎(IVA)‏ إلى ‎sulfoxide‏ من الصيغة ‎(IVe)‏ ‏0 ‎Il‏ 5 ‎or LOT‏ ‎Oxy Oxy‏ ‎i‏ ‎(Vd) (Ve) :‏ 2 (رط) تجرى ‎imination‏ مباشرة من ‎sulfoxide‏ من الصيغة ‎(IVc)‏ على ‎sulfoximine‏ ‏1 المحمي ‎(IVa)‏ ‎FF‏ ‏<< ‏0 ‎I A‏ ‎or Sg 0‏ ‎Oxy‏ = - + 5 .| - ‎(ive) 0 (IVa) v‏ 0 ‎A‏ أو ‎(by) 4‏ تجرى ‎Imination‏ من ‎sulfoxide‏ من الصيغة ‎(IVe)‏ على ‎sulfoximine‏ غير المحمي ‎Ve‏ .من الصيغة ‎(IVD)‏ وبالتالي يتم إدخال مجموعة الحماية إلى مركب ‎(IVa) pall‏ خرص
    VY FF be 0 0 NH ‏الي؟ 0 إْ‎ ‏مزل م‎ oe Oxy Sy Oxy b (Ve) © ‏(ط/ا)‎ & (IVa) ١ : ١ (IV) ‏إلى مركب الصيغة‎ (IVa) ‏مركب الصيغة‎ (reduction) ‏اختزال‎ )© ١ ‏عع عع‎ ‏الي‎ XW Sy HN 0 (Iva) (Iv) \¢ ‏بالتفاعل‎ 2,4-dichloro-5-iodo-pyrimidine (VII) ‏يتم تنشيط وظيفة الموضع- § من‎ (d) Vo (Va) ‏مع تكوين المركب الوسطي من الصيغة‎ (VD) ‏محمي أحاديا من الصيغة‎ diol ‏مع‎ 5 ٍ 8 Ho OFC 0 ‏قم 2ج‎ Ci A wo 1 N - 1 N 8 ‏ع ل‎ A _OPG “A cl “A 0 x : (vin) (Va) VY (V) ‏من الصيغة‎ 5-CF3 ‏المركب الوسطي‎ (production) ‏إنتاج‎ (e) ٠8 ! 1 R IS N 5 -_ I N R 1 i ‏أ = وم‎ 06 “Po 1 8 R F F F (Va) (V) 14 YyYY
    VY ‏لتكوين المركب الوسطي من الصيغة‎ (V) 5 (IV) ‏مركبات الصيغ‎ (coupling) ‏اقتران‎ (f) ‏أ‎ ‎(ID) ١ FF FF be F oO. N F ‏ا‎ ‎0 8, © A ws or > ‏بن الم لم‎ Se... © = A ore or 0 HN 07 + = rR? R® HN ‏بح‎ 8 ‏ب‎ Pore R° R 0 010 ٍ ٍ ِ 011) i» TY (ID) ‏مع تكوين الصيغة‎ (PG) ‏مجموعة الحماية‎ (cleavage) ‏(ع) انقسام‎ 7 ‏عاج عجعج‎ 0 N 0 N ‏الجا إلا‎ 0 5 0 1 SN 8 1 XN 0 2 A OPG yy 2 OH F F F F F F (ti) 00 fo (Ia) ‏مع تكوين‎ sulfoximine ‏مجموعة الحماية على‎ (cleavage) ‏انقسام‎ (h) Ye FF ‏و‎ ّ WN Na o_o" HN HN IS N 8 1 Sy 8 1 ‏8خ هه‎ A A OH ‏ع اع‎ F F (in) (la) 0 ‏رص‎
    Ve ‏المعاني المذكورة في الصيغة العامة )1( لعناصر‎ RY 5 RY GR? GR! ‏حيث يكون للبدائل‎ 7 .7 ‏إلى‎ ١ ‏الحماية‎ va ‏مشتملة على الأقل على واحدة من‎ (Ib) ‏إنتاج مركبات الصيغة العامة‎ (method) ‏طريقة‎ -4 ٠ (D(a) ‏الخطوات‎ " .172( ‏من الصيغة‎ sulfoxide ‏إلى‎ (IVd) ‏مركبات الصيغة‎ (Oxidation) ‏أكسدة‎ (a) Y 0 9 1 or ‏ب‎ ‎Oxy Os.
    N > (IVa) 0 0 (ve) sulfoximine ‏على‎ (IVe) ‏من الصيغة‎ sulfoxide ‏مباشرة من‎ imination ‏تجرى‎ (b)) ° (IVa) ‏المحمي من الصيغة‎ 1 FF be : 0 I WN Cr gd 5 0 Ox N + - = 0 ‏ب‎ N + o (Ive) © (Iva) v ‏أو‎ + ‏غير المحمي‎ sulfoximine ‏من الصيغة 170) على‎ sulfoxide ‏من‎ Imination ‏تجرى‎ (bs) 5 (IVa) ‏وبالتالي يتم إدخال مجموعة الحماية إلى مركب الصيغة‎ (IVD) ‏من الصيغة‎ ٠ FF F 0 1 ‏الي 1 ب‎ JJ ‏م"‎ oe Sw Oxy _ - 0 (Ive) 0 (IVb) 0 (IVa) \ VY (AV) ‏إلى مركب الصيغة‎ (IVa) ‏مركب الصيغة‎ (reduction) ‏اختزال‎ (c) A ve FF FF
    0. N oO. N ‏لإللا إلا‎ ‏نم5‎ 0 Sq 0 0 1 p I p 07 H,N Oo (iva) (IV) ve 2,4-dichloro-5-trifluoromethyl-pyrimidine ‏يتم تنشيط وظيفة الموضع- ¢ من‎ )0( Vo ‏مع تكوين المركب الوسطي من الصيغة‎ (VIa) ‏من الصيغة‎ amine ‏بالتفاعل مع‎ (VIIb) ٠ (Vb) OY R 1 1 NOH 8 © © ‏نج و‎ ci HN OF 2 3 A vi) ‏ل‎ PU NN 1 ‏نم الا‎ + i SN 17 cl bg NOH bg cl HR? ‏قو‎ ‎CFI FF FF F F F (Viib) (Vb) (Ve) YA ‏و(17) لتكوين المركب الوسطي من الصيغة‎ (Vb) ‏مركبات الصيغ‎ (coupling) ‏اقتران‎ (e) Ve (Ib) + FF be FF 0. N Da VN 0 8 90 A ‏زر ب‎ NT ‏يرك‎ 2 5 © NH Ader + I ie = _ NS HN 0 Nw = A OH F : F es FINE F vb) 0 (ib) vy (Ib) ‏مع تكوين‎ sulfoximine ‏مجموعة الحماية على‎ (cleavage) ‏انقسام‎ (f) YY
    4+ 7 عع << " الى ‎WV‏ ‎or ~p¢ 0 or‏ ‎NH‏ به ‎NH‏ ‏ا = 81 ب ‎NOH A Aor‏ ل ‎ws re‏ ‎F F F F‏ ‎F F‏ سب ‎(lib) (Ib)‏ ‎Yi‏ حيث يكون للبدائل ‎RG RY 82 GR!‏ المعاني المعطاة في الصيغة العامة ‎(I)‏ لعناصر ‎Yo‏ الحماية ‎١‏ إلى 1. ‎-٠ ١‏ المركبات ‎(compounds)‏ كما هو محدد في أحد عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎١7‏ للاستخدام 7 كمنتجات دوائية. ‎-١١ ١‏ استخدام ‎(use)‏ المركبات كما هو محدد في أحد عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎V‏ لإنتاج منتج 7 دوائي لعلاج السرطان . ‎-١١“ ١‏ المركبات ‎(compounds)‏ كما هو محدد في أحد عناصر الحماية ‎١‏ إلى 7 للاستخدام " كمنتجات دوائية ضد السرطان. ‎-٠ ١‏ مستحضر دوائي ‎(pharmaceutical formulation)‏ يحتوي على مركب كما هو محدد في " أحد عناصر الحماية ‎١‏ إلى 7. ‎Yivy‏
SA109300632A 2008-10-21 2009-10-20 مشتقات أنيلينو- بيريميدين مستبدلة- سلفوكسيمين كمثبطات cdk، إنتاجها واستخدامها كمنتجات طبية SA109300632B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08167113A EP2179991A1 (de) 2008-10-21 2008-10-21 Sulfoximinsubstituierte Anilino-Pyrimidinderivate als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA109300632B1 true SA109300632B1 (ar) 2013-07-04

Family

ID=40282208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA109300632A SA109300632B1 (ar) 2008-10-21 2009-10-20 مشتقات أنيلينو- بيريميدين مستبدلة- سلفوكسيمين كمثبطات cdk، إنتاجها واستخدامها كمنتجات طبية

Country Status (38)

Country Link
US (1) US8735412B2 (ar)
EP (2) EP2179991A1 (ar)
JP (1) JP5564054B2 (ar)
KR (1) KR20110069115A (ar)
CN (1) CN102197029B (ar)
AR (1) AR074053A1 (ar)
AU (1) AU2009306733C1 (ar)
BR (1) BRPI0920112A2 (ar)
CA (1) CA2739739C (ar)
CO (1) CO6361926A2 (ar)
CR (1) CR20110210A (ar)
CU (1) CU24052B1 (ar)
CY (1) CY1115590T1 (ar)
DK (1) DK2350026T3 (ar)
DO (1) DOP2011000107A (ar)
EA (1) EA019230B1 (ar)
EC (1) ECSP11010992A (ar)
ES (1) ES2499028T3 (ar)
HN (1) HN2011001019A (ar)
HR (1) HRP20140830T1 (ar)
IL (1) IL211713A (ar)
MA (1) MA32723B1 (ar)
MX (1) MX2011004238A (ar)
MY (1) MY155230A (ar)
NZ (1) NZ592314A (ar)
PA (1) PA8846201A1 (ar)
PE (1) PE20110546A1 (ar)
PL (1) PL2350026T3 (ar)
PT (1) PT2350026E (ar)
RS (1) RS53523B1 (ar)
SA (1) SA109300632B1 (ar)
SI (1) SI2350026T1 (ar)
TN (1) TN2011000199A1 (ar)
TW (2) TWI496774B (ar)
UA (1) UA103500C2 (ar)
UY (1) UY32190A (ar)
WO (1) WO2010046035A1 (ar)
ZA (1) ZA201103727B (ar)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2464633A1 (en) 2009-08-14 2012-06-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
DE102010014426A1 (de) 2010-04-01 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren
DE102010014427A1 (de) 2010-04-01 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren
DE102010046720A1 (de) * 2010-09-23 2012-03-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von pan-CDK-Inhibitoren der Formel (l), sowie Intermediate der Herstellung
TWI555737B (zh) * 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之4-芳基-n-苯基-1,3,5-三氮雜苯-2-胺
DE102011080992A1 (de) * 2011-08-16 2013-02-21 Bayer Pharma AG Verwendung von MAD2L2 als Stratifikationsmarker bei der Behandlung von Brusttumoren mit neuen pan-CDK-Inhibitoren
DE102011080991A1 (de) * 2011-08-16 2013-02-21 Bayer Pharma AG Verwendung von CCNE2 als Stratifikationsmarker bei der Behandlung von Brusttumoren mit neuen pan-CDK-Inhibitoren
JP5976814B2 (ja) 2011-09-16 2016-08-24 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH スルホキシイミン基を含有する二置換5−フルオロピリミジン誘導体
AU2013234451A1 (en) * 2012-03-21 2014-09-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of (RS)-S-cyclopropyl-S-(4-{[4-{[1R, 2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl] amino}phenyl)sulfoximide for treating specific tumours
CA2964696C (en) * 2014-10-16 2022-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
CA3111977A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4029650A1 (de) 1990-09-19 1992-03-26 Hoechst Ag 2-anilino-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltene mittel und ihre verwendung als fungizide
DE69832715T2 (de) 1997-07-12 2007-01-11 Cancer Research Technology Ltd. Cyclin-abhängige-kinase inhibierende purinderivate
US6440965B1 (en) 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
WO2000012486A1 (en) 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
IL159120A0 (en) 2001-05-29 2004-05-12 Schering Ag Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
AU2003212282A1 (en) 2002-03-11 2003-09-22 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibiting 2-heteroaryl pyrimidine, the production thereof, and use thereof as a medicament
US7504410B2 (en) 2002-11-28 2009-03-17 Schering Aktiengesellschaft Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
DE10349423A1 (de) * 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006034872A1 (de) * 2004-09-29 2006-04-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-anilinopyrimidine als zellzyklus -kinase oder rezeptortyrosin-kinase inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
DE102005062742A1 (de) * 2005-12-22 2007-06-28 Bayer Schering Pharma Ag Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
EP2179992A1 (de) * 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonsubstituierte Anlinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
JP5564054B2 (ja) 2014-07-30
AU2009306733B2 (en) 2015-11-12
TWI458716B (zh) 2014-11-01
CA2739739C (en) 2016-12-20
TWI496774B (zh) 2015-08-21
MY155230A (en) 2015-09-30
IL211713A0 (en) 2011-06-30
JP2012506391A (ja) 2012-03-15
ZA201103727B (en) 2014-11-26
US20110294838A1 (en) 2011-12-01
EA201100623A1 (ru) 2011-12-30
PL2350026T3 (pl) 2014-11-28
MA32723B1 (ar) 2011-10-02
CU24052B1 (es) 2014-12-26
PE20110546A1 (es) 2011-08-12
UY32190A (es) 2010-05-31
TW201444803A (zh) 2014-12-01
SI2350026T1 (sl) 2014-10-30
TW201020237A (en) 2010-06-01
PA8846201A1 (es) 2010-05-26
NZ592314A (en) 2013-02-22
IL211713A (en) 2015-04-30
ES2499028T3 (es) 2014-09-26
AU2009306733C1 (en) 2016-07-14
EP2350026A1 (de) 2011-08-03
BRPI0920112A2 (pt) 2015-12-22
CO6361926A2 (es) 2012-01-20
DK2350026T3 (da) 2014-09-15
US8735412B2 (en) 2014-05-27
DOP2011000107A (es) 2011-05-15
MX2011004238A (es) 2011-05-23
PT2350026E (pt) 2014-09-12
EP2179991A1 (de) 2010-04-28
CN102197029A (zh) 2011-09-21
RS53523B1 (en) 2015-02-27
CU20110088A7 (es) 2011-12-28
AR074053A1 (es) 2010-12-22
CN102197029B (zh) 2014-05-14
UA103500C2 (uk) 2013-10-25
CY1115590T1 (el) 2017-01-04
KR20110069115A (ko) 2011-06-22
HRP20140830T1 (hr) 2014-11-21
AU2009306733A1 (en) 2010-04-29
HN2011001019A (es) 2013-07-01
CA2739739A1 (en) 2010-04-29
TN2011000199A1 (en) 2012-12-17
EP2350026B1 (de) 2014-06-18
EA019230B1 (ru) 2014-02-28
CR20110210A (es) 2011-06-08
ECSP11010992A (es) 2011-05-31
WO2010046035A1 (de) 2010-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA109300632B1 (ar) مشتقات أنيلينو- بيريميدين مستبدلة- سلفوكسيمين كمثبطات cdk، إنتاجها واستخدامها كمنتجات طبية
EP3395814B1 (en) Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
EP2887943B1 (en) Novel 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives
Pugh et al. Inhibition of Newcastle disease virion messenger RNA (guanine-7-)-methyltransferase by analogs of S-adenosylhomocysteine
SG181962A1 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
US7456191B2 (en) N-Aryl-sulfoximine-substituted pyrimidines as CDK-and/or VEGF inhibitors, their production and use as pharmaceutical agents
SA99200059A (ar) مركبات إميدازول جديدة مستبدلة
EP3564216B1 (en) Pyrimidine derivative
WO1991016315A1 (en) 5-benzyl barbiturate derivatives
EP2311809A1 (en) Quinolinyloxyphenylsulfonamides
AU698625B2 (en) Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds
Zhang et al. Synthesis and biological evaluation of novel 5-alkyl-2-arylthio-6-((3, 4-dihydroquinolin-1 (2H)-yl) methyl) pyrimidin-4 (3H)-ones as potent non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors
CN104530078A (zh) 一种噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物及其制备方法与应用
Read et al. Synthesis and biological evaluation of pyrimidine analogs of antimycobacterial purines
US20080214588A1 (en) Hiv Inhibiting 2-(4-Cyanophenyl)-6-Hydroxylaminopyrimidines
Kitade et al. Synthesis of 2-fluoronoraristeromycin and its inhibitory activity against Plasmodium falciparum S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase
DE102009015070A1 (de) Aminocabonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Tyk-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
JP5969993B2 (ja) 式(I)のpan−CDK阻害剤の調製のための方法、および該調製における中間体
Gu et al. Structural modification of diarylpyrimidine derivatives as HIV-1 reverse transcriptase inhibitors
Shealy et al. Synthesis and antiviral evaluation of carbocyclic analogs of ribofuranosides of 2-amino-6-substituted-purines and of 2-amino-6-substituted-8-azapurines