SA08290043B1 - مركبات ثلاثية الحلقة جديدة ، وعملية لتحضيرها، وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها لعلاج السرطان - Google Patents
مركبات ثلاثية الحلقة جديدة ، وعملية لتحضيرها، وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها لعلاج السرطان Download PDFInfo
- Publication number
- SA08290043B1 SA08290043B1 SA08290043A SA08290043A SA08290043B1 SA 08290043 B1 SA08290043 B1 SA 08290043B1 SA 08290043 A SA08290043 A SA 08290043A SA 08290043 A SA08290043 A SA 08290043A SA 08290043 B1 SA08290043 B1 SA 08290043B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- compound
- hexahydro
- pyrazino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 298
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 273
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 264
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 302
- -1 4'-chloro-[1,1'-biphenyl] -2-yl Chemical group 0.000 claims description 241
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 119
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 101
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 65
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 64
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 55
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 54
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 48
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- KVIOIFKWKBDGAV-UHFFFAOYSA-N 58881-41-7 Chemical compound C1=CC=C2N3C(=O)C4=CC5=CC=CC=C5N4C(=O)C3=CC2=C1 KVIOIFKWKBDGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- GNDKYAWHEKZHPJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O GNDKYAWHEKZHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 claims description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 2
- YWOIBRYMVLSMGT-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F YWOIBRYMVLSMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000917703 Leia Species 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 85
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 82
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 61
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 48
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 38
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 34
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 30
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- GVJKLSTZIFMTKH-CQSZACIVSA-N 4-[[(2r)-4-(dimethylamino)-1-phenylsulfanylbutan-2-yl]amino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(N)(=O)=O)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 GVJKLSTZIFMTKH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 17
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- QRDZFPUVLYEQTA-UHFFFAOYSA-M quinoline-8-carboxylate Chemical compound C1=CN=C2C(C(=O)[O-])=CC=CC2=C1 QRDZFPUVLYEQTA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- MNJYZNVROSZZQC-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylphenyl)boronic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 MNJYZNVROSZZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IGDJRLDUHXVANT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[2-(chloromethyl)phenyl]benzene Chemical group ClCC1=CC=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 IGDJRLDUHXVANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical class [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 7
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- QEFMDEFYYCMJPY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-phenylbenzene Chemical group ClCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 QEFMDEFYYCMJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 6
- GNFWMEFWZWXLIN-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine-3-carbaldehyde Chemical compound BrC1=NC=CC=C1C=O GNFWMEFWZWXLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- FHDGLWRAJLGIPI-GFCCVEGCSA-N methyl (4ar)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1h-pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylate Chemical compound C1CNC[C@H]2CCC3=CC(C(=O)OC)=CC=C3N21 FHDGLWRAJLGIPI-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- QRDZFPUVLYEQTA-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 QRDZFPUVLYEQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- LFFPHUWVGXLSLN-OAHLLOKOSA-N (3r)-1-n,1-n-dimethyl-3-n-(2-nitrophenyl)-4-phenylsulfanylbutane-1,3-diamine Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC=CC=1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 LFFPHUWVGXLSLN-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 4
- CMJQIHGBUKZEHP-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 CMJQIHGBUKZEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JPYJSLDHOVWMMZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O JPYJSLDHOVWMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDHCLDUKGHLEOU-MRXNPFEDSA-N 4-[[(2r)-4-morpholin-4-yl-1-phenylsulfanylbutan-2-yl]amino]-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N[C@@H](CSC=1C=CC=CC=1)CCN1CCOCC1 WDHCLDUKGHLEOU-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- WKYVGBPCXOPWEA-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine-3-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=NC=C1C=O WKYVGBPCXOPWEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NAGJQQFMJKMXJQ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methylquinoline Chemical compound N1=C(C)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 NAGJQQFMJKMXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFNODCCCNRLDQZ-UHFFFAOYSA-N C1C=NC=C2N1C1=CC=C(C=C1C=C2)C(=O)O Chemical compound C1C=NC=C2N1C1=CC=C(C=C1C=C2)C(=O)O AFNODCCCNRLDQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UKSYEPSVHPOEDJ-HSZRJFAPSA-N (4ar)-3-benzhydryl-1,2,4,4a,5,6-hexahydropyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1C2)CC3=CC(C(=O)O)=CC=C3N1CCN2C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UKSYEPSVHPOEDJ-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- WPAPNCXMYWRTTL-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)N=C1 WPAPNCXMYWRTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMYLRPHPDYKLJX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)-4,4-dimethylcyclohexene Chemical compound CC1(C)CCC(Br)=C(CBr)C1 YMYLRPHPDYKLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006280 2-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZXLHALWBLAZZRN-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N ZXLHALWBLAZZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMANDPFMIIJEBL-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-phenoxyphenyl)methyl]-1,2,4,4a,5,6-hexahydropyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1C2CCC3=CC(C(=O)O)=CC=C3N2CCN1CC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 BMANDPFMIIJEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAQPACMUOTYJKS-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(4-chlorophenyl)phenyl]methyl]-2,4,4a,5,6,7-hexahydro-1h-pyrazino[1,2-a][1]benzazepine-9-carboxylic acid Chemical compound C1C2CCCC3=CC(C(=O)O)=CC=C3N2CCN1CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 FAQPACMUOTYJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFIMSDDQURMANN-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-(2-phenylsulfanylethylamino)benzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NCCSC1=CC=CC=C1 WFIMSDDQURMANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGTZEOPOWVNVBD-MRXNPFEDSA-N 4-[[(2r)-4-morpholin-4-yl-1-phenylsulfanylbutan-2-yl]amino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N[C@@H](CSC=1C=CC=CC=1)CCN1CCOCC1 YGTZEOPOWVNVBD-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FGWMFHJDNMXLCD-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NS(=O)(=O)c1cccc(c1)[N+]([O-])=O Chemical compound Cl.Cl.NS(=O)(=O)c1cccc(c1)[N+]([O-])=O FGWMFHJDNMXLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N [N].[S] Chemical compound [N].[S] PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VREWSCMOGIXMDQ-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1OC VREWSCMOGIXMDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJGHSJBYKIQHIK-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(B(O)O)=C1 DJGHSJBYKIQHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- DDZMBVCLSZAYOT-UHFFFAOYSA-N (4-bromopyridin-3-yl)methanol Chemical compound OCC1=CN=CC=C1Br DDZMBVCLSZAYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGVYWJCOIJPHHY-BQAIUKQQSA-N (4as)-3-[[2-(4-chlorophenyl)phenyl]methyl]-1,2,4,4a,5,6-hexahydropyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1C2)CC3=CC(C(=O)O)=CC=C3N1CCN2CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 FGVYWJCOIJPHHY-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- TYHGDKRDHDPVOC-NSHDSACASA-N (4as)-8-methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1h-pyrazino[1,2-a]quinoline Chemical compound C1CNC[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3N21 TYHGDKRDHDPVOC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- YUOLAYZNDYRBEZ-UHFFFAOYSA-N (6-oxo-1h-pyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CC(=O)NC=1 YUOLAYZNDYRBEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCURROHEWKEETB-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2h-1$l^{6},2,3-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound C1=NNS(=O)(=O)C2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 ZCURROHEWKEETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGVXNZNOSZFBCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound N1=CNS(=O)(=O)C2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 CGVXNZNOSZFBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHPUBKZZPSUIQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C2OCOC2=C1 CMHPUBKZZPSUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQLURULOTFVALG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenyl)-4-phenylmethoxycarbonylpiperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCN1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BQLURULOTFVALG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLMCJMACFCOFSR-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-(2-phenylethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 JLMCJMACFCOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCDKGCUDQLTIX-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 LPCDKGCUDQLTIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQCDSUPSKAXYSR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[(4-chlorophenyl)methyl]benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1=CC=CC=C1Cl AQCDSUPSKAXYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDZVAGNVVAMBG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[3-(chloromethyl)phenyl]benzene Chemical group ClCC1=CC=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 SNDZVAGNVVAMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFCOSRCEYMBQCJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[4-(chloromethyl)phenyl]benzene Chemical group C1=CC(CCl)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NFCOSRCEYMBQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWFAGFMFEXMXPX-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1h-pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CNCC2CCC3=CC(C(=O)O)=CC=C3N21 BWFAGFMFEXMXPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUPALNQXPBEKIW-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(4-chlorophenyl)phenyl]methyl]-n-[3-nitro-4-[(1-phenylsulfanyl-4-piperidin-1-ylbutan-2-yl)amino]phenyl]sulfonyl-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indole-8-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C=2C=C3C=C4CN(CC=5C(=CC=CC=5)C=5C=CC(Cl)=CC=5)CCN4C3=CC=2)=CC=C1NC(CSC=1C=CC=CC=1)CCN1CCCCC1 TUPALNQXPBEKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRKFGQCFLUIEEI-PGUFJCEWSA-N 2-[[2-(4-chlorophenyl)phenyl]methyl]-n-[4-[[(2r)-4-(dimethylamino)-1-phenylsulfanylbutan-2-yl]amino]-3-nitrophenyl]sulfonyl-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indole-8-carboxamide Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=C2C=C3CN(CC=4C(=CC=CC=4)C=4C=CC(Cl)=CC=4)CCN3C2=CC=1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 FRKFGQCFLUIEEI-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- OTPABHZFTQXLJU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(4-chlorophenyl)pyridin-3-yl]methyl]-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indole-8-carboxylic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1C2=CC3=CC(C(=O)O)=CC=C3N2CCN1CC1=CC=CN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 OTPABHZFTQXLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLIXFKCKLKMTD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5,5-dimethylcyclohexene-1-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)CCC(Br)=C(C=O)C1 WDLIXFKCKLKMTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXKAUBZMOAICT-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepine Chemical compound N1C(C=C)CCCC2=CC(OC)=CC=C21 UPXKAUBZMOAICT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PYADTDQKFOESOV-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonamide hydrochloride Chemical compound Cl.NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PYADTDQKFOESOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMPIIVKYTNMBCD-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 IMPIIVKYTNMBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENKNADFNRIRNZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RENKNADFNRIRNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAVSUCKXESQUKU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylphenyl)sulfonyl-1,2,4,4a,5,6-hexahydropyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2CCC3=CC(C(=O)O)=CC=C3N2CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 YAVSUCKXESQUKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKLHBJFMFKCXQM-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-4-(4-chlorophenyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CN=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 MKLHBJFMFKCXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSERVXGCYLSUAN-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(4-chlorophenyl)phenyl]methyl]-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-2,4,4a,5-tetrahydro-1h-pyrazino[1,2-a]quinoxaline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CN2C3=CC=C(C(O)=O)C=C3N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2CN1CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 OSERVXGCYLSUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLQYBDAOBJQQB-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-9-methoxy-2,4,4a,5,6,7-hexahydro-1h-pyrazino[1,2-a][1]benzazepine Chemical compound C1C2CCCC3=CC(OC)=CC=C3N2CCN1CC1=CC=CC=C1 VTLQYBDAOBJQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOBDKWLIAQKADB-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine-4-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CN=CC=C1C=O NOBDKWLIAQKADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYMFYGJXYHNMEE-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-(3-phenylpropylamino)benzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NCCCC1=CC=CC=C1 DYMFYGJXYHNMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POOJZJNFWKRHNF-QGZVFWFLSA-N 3-nitro-4-[[(2r)-1-phenylsulfanyl-4-piperidin-1-ylbutan-2-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N[C@@H](CSC=1C=CC=CC=1)CCN1CCCCC1 POOJZJNFWKRHNF-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- MDWXXMTWOVJJNR-MRXNPFEDSA-N 3-nitro-4-[[(2r)-1-phenylsulfanyl-4-pyrrolidin-1-ylbutan-2-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N[C@@H](CSC=1C=CC=CC=1)CCN1CCCC1 MDWXXMTWOVJJNR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- HAUNPYVLVAIUOO-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC1(C)CCC(=O)C=C1 HAUNPYVLVAIUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXQMSTLNSHMSJB-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CCC(=O)CC1 PXQMSTLNSHMSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDVHZLCUQIRHGB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-anilinoethylamino)-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NCCNC1=CC=CC=C1 KDVHZLCUQIRHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUWMAMVLVZGTNK-OAHLLOKOSA-N 4-[(2r)-4-(dimethylamino)-1-phenylsulfanylbutan-2-yl]-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)N1C2=CC=C(C=C2S(=O)(=O)NC1)S(N)(=O)=O)SC1=CC=CC=C1 IUWMAMVLVZGTNK-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- SZLXZBRGRUMITN-GOSISDBHSA-N 4-[[(2r)-4-(azepan-1-yl)-1-phenylsulfanylbutan-2-yl]amino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N[C@@H](CSC=1C=CC=CC=1)CCN1CCCCCC1 SZLXZBRGRUMITN-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- ARLOIFJEXPDJGV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxycarbonylpiperazin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CNC(C(=O)O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ARLOIFJEXPDJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQPWQOOLGQWRAL-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methylquinoline Chemical compound CC1=CC=C2C(OC)=CC=CC2=N1 OQPWQOOLGQWRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEBJVSLNUMZXRJ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2NC(C(O)=O)=CC2=C1 YEBJVSLNUMZXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLPXMUUQMWWQPC-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-[(2-phenylphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indole Chemical compound C1C2=CC3=CC(OC)=CC=C3N2CCN1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZLPXMUUQMWWQPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVXMJHIXZENAF-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3-(2-phenylphenyl)sulfonyl-1,2,4,4a,5,6-hexahydropyrazino[1,2-a]quinoline Chemical compound C1C2CCC3=CC(OC)=CC=C3N2CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 BOVXMJHIXZENAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYODITLWADLUET-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-2,3,4a,5,6,7-hexahydropyrazino[1,2-a][1]benzazepine-1,4-dione Chemical compound C1CCC2=CC(OC)=CC=C2N2C(=O)CNC(=O)C12 BYODITLWADLUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034273 Annexin A7 Human genes 0.000 description 1
- 108010039940 Annexin A7 Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 244000044849 Crotalaria juncea Species 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 101000654764 Homo sapiens Secretagogin Proteins 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000272168 Laridae Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Substances BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100442582 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) spe-1 gene Proteins 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059440 Platelet toxicity Diseases 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100032621 Secretagogin Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGGNFTYEBHLSFX-UHFFFAOYSA-N [Se]=O.COC=1C=C2C=CC(=NC2=CC1)C=O Chemical compound [Se]=O.COC=1C=C2C=CC(=NC2=CC1)C=O NGGNFTYEBHLSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- UQTUBWOVNGUEAI-UHFFFAOYSA-N benzyl 8-bromo-1,2,4,4a,5,6-hexahydropyrazino[1,2-a]quinoxaline-3-carboxylate Chemical compound C1C2CNC3=CC(Br)=CC=C3N2CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UQTUBWOVNGUEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- UEJYOXZZJAMGRP-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(cyanomethyl)-5-methoxyindole-2-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2N(CC#N)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 UEJYOXZZJAMGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPIUAXNFAUGNHP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methoxy-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 NPIUAXNFAUGNHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PXFKXCGLYYZEBW-RUZDIDTESA-N methyl (4ar)-3-[[2-(4-chlorophenyl)-5,5-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]-1,2,4,4a,5,6-hexahydropyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C2)CC3=CC(C(=O)OC)=CC=C3N1CCN2CC(CC(C)(C)CC1)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 PXFKXCGLYYZEBW-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- JAYJBMJZUVCVDK-XMMPIXPASA-N methyl (4ar)-3-benzhydryl-1,2,4,4a,5,6-hexahydropyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C2)CC3=CC(C(=O)OC)=CC=C3N1CCN2C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JAYJBMJZUVCVDK-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- IWNCDRPYQRYGMA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chlorophenyl)-5-(trifluoromethylsulfonyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 IWNCDRPYQRYGMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHYHFCCMESEIBN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chlorophenyl)-5-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 CHYHFCCMESEIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAJLOWVXXXAYDX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chlorophenyl)-5-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 RAJLOWVXXXAYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYBLCGXMCIALTE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chlorophenyl)-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NYBLCGXMCIALTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRTQLDFCPNVQNT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1Br VRTQLDFCPNVQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSEYYEKRZNRECT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Br VSEYYEKRZNRECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNDMDGIHVSYMTK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2-phenoxyphenyl)methyl]-1,2,4,4a,5,6-hexahydropyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylate Chemical compound C1C2CCC3=CC(C(=O)OC)=CC=C3N2CCN1CC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 UNDMDGIHVSYMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVHQTOXAEFCQFE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(aminomethyl)-2-(4-chlorophenyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(CN)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 GVHQTOXAEFCQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMAJTFSRKUOAGU-UHFFFAOYSA-N methyl 7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepine-2-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)CCCC2=CC(OC)=CC=C21 IMAJTFSRKUOAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- VUWWOMAFWYFFIK-UHFFFAOYSA-N n,6-dimethoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-imine Chemical compound COC1=CC=C2C(=NOC)CCCC2=C1 VUWWOMAFWYFFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLMLTMFETZMOHW-UHFFFAOYSA-N n-(4-acetylphenyl)-2-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(NC(=O)CCl)C=C1 FLMLTMFETZMOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000010956 nickel silver Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 231100000201 platelet toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- WXXVQWSDMOAHHV-UHFFFAOYSA-N quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 WXXVQWSDMOAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XFQAVEXOKBFUGN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(chloromethyl)-4-(4-chlorophenyl)phenyl]carbamate Chemical group ClCC1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 XFQAVEXOKBFUGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXFFMFYPSYTTA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(4-chlorophenyl)-3-(hydroxymethyl)phenyl]carbamate Chemical group OCC1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 HRXFFMFYPSYTTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWNFLWTAHQXPP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[3-(chloromethyl)-4-(4-chlorophenyl)phenyl]methyl]carbamate Chemical group ClCC1=CC(CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 YWWNFLWTAHQXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMSULHVPDUBIKJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[4-(4-chlorophenyl)-3-(hydroxymethyl)phenyl]methyl]carbamate Chemical group OCC1=CC(CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NMSULHVPDUBIKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
الملخص يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (I):حيث: A تمثل حلقة عطرية (غير متجانسة) أو غير عطرية (hetero)aromatic or non-aromatic ring مكونة من 5، أو 6، أو 7 ذرات، n وn' تمثل صفر، أو 1، أو 2، X تمثل سلسلة alkylene كما هو معرّف في المواصفة، R3 تمثل مجموعة aryl أو اريل غير متجانس heteroaryl ، تمثل واحدة من مجموعتي R1 وR2 ذرة hydrogen وتمثل الأخرى مجموعة لها الصيغة (II) كما هو معرّف في المواصفة.
Description
مركبات ثلاثية الحلقة جديد ة ؛ وعملية لتحضيرهاء وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها لعلاج السرطان New Tricyclic Compounds, a Process for Their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing Them for Treatment of Cancer الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات ثلاثية الحلقة جديدة new tricyclic compounds « وبعملية لتحضيرها؛ وبتركيبات صيدلانية تحتوي عليها. تعتبر المركبات الخاصة بالاختراع الحالي جديدة ولها سمات مميزة دوائية قيمة للغاية في مجال © موث WAY والدراسات الخاصة بالسرطان. ا يعتبر موت الخلاياء أو موت الخلايا المبرمج programmed cell death عبارة عن عملية فسيولوجية مهمة في عملية تطور الجنين والحفاظ على الاستقرار المتجانس للأنسجة. يتسبب موت الخلايا في حدوث تغيرات Jha (AICS تكثيف النواة condensation nucleus « وتجزئة (DNA والظواهر البيولوجية الكيميائية؛ مثل: تنتشيط مركبات caspases التي تسبب تلف ٠ المكونات الهيكلية الرئيسية الخاصة بالخلية؛ مما يتسبب في الحث على تفككها وموتها. يعتبر تتظيم عملية موت الخلايا أمرًا معقذًا يشتمل على تنشيط أو كبت العديد من مسارات إصدار الإشارات Jala الخلية )647-656 ,2 ,2002 -(Cory 5. et ah, Nature Review Cancer, تكون الاضطرابات Disturbances التي تحدث في عملية موت الخلايا متضمنة في أمراض معينة. تكون عمليات موت الخلايا الزائدة مصحوبة بأمراض الضمور العصبي؛ مثل: مرض باركنسون Parkinson's disease ٠ » ومرض الزهايمر Alzheimer's disease ؛ وقصور الدم الموضعي. وعلى
y — _— النقيض من ذلك؛ تلعب الاختلافات الكائئة في تنفيذ موت الخلايا دورًا Unga في تطور أمراض السرطان cancers والمقاومة الكيميائية chemoresistance الخاصة Ler وفي أمراض المناعة الذاتية auto-immune diseases ¢ والأمراض الالتهابية inflammatory diseases وحالات العدوى الفيروسية ٠ viral infections © وبناءً على ذلك؛ يعتبر عدم حدوث موت للخلايا واحدًا من الإشارات المميزة المتعلقة بالنمط الظاهري للسرطان : -(Hanahan D. et ah, Cell 2000, 1 00, 57-70) الوصف العام للاختراع تشتمل مركبات الاختراع الحالي؛ بالإضافة إلى كونها جديدة؛ على خواص طليعة موت الخلايا مما ٠ يعني أنه يمكن استخدامها في الأمراض المشتملة على جوانب قصور في موت LDA كأن يكون ذلك في علاج السرطان على سبيل المثال. يتعلق الاختراع الحالي بشكل أكثر تحديدًا بمركب له الصيغة (): رع R; A N J In’ ( n N - 1 “ks Yay
— ع _ حيث: A تمثل حلقة عطرية (غير متجانسة) أو غير عطرية مكونة من ©؛ أو aay Ja يمكن أن تحتوي على ١ أو ؟ من الذرات غير المتجانسة المختارة من oxygen » وكبريث sulphur nitrogen ؛ ومن الممكن بالنسبة استبدال الأخير بمجموعة (و©-0) alkyl مستقيمة أو متفرعة؛ 0 ويتم إدراك أن الحلقة A المعرّفة بهذه الكيفية لا يمكن أن تحتوي على Y ذرةٍ كبريت sulphur ¢ أو
" ذرة oxygen ويمكن أن تكون إحدى ذرات الحلقة عبارة عن مجموعة ‘C=0 n و12 يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة وتمثل صفر 6 أو ١ ¢ أو Y ‘ حيث صفر > 1 + 11 > 4 ‘
« heteroaryl أو اريل غير متجانس aryl تمثل مجموعة Ry
X تمثل سلسلة alkylene تتضمن من ١ إلى SHIT كربون؛ ويمكن استبدال واحدة أو اثنتين من
٠ ذرات الكربون بذرة oxygen « مجموعة arylene dc sana ٠» cycloalkylene » مجموعة اريل غير متجانسة heteroaryl ¢ أو مجموعة «SO; تمثل واحدة من مجموعتي Ry و82 ذرة hydrogen وتمتل J لأخرى مجموعة لها الصيغة (I) an Rs NH 1 )م ب Ry حيث: Jia Y —- Yo مجموعة C=0 أو «CH,
— اه - Rs - تمثل ,5 hydrogen حيث أنه في هذه الحالة تمثل hydrogen 5,0 Rg أو مجموعة 11127187 أو 0111-2087877- حيث كل 187 و87 يمكن أن تكون متطابقة أو مختلفة؛ وتمثل على نحو مستقل عن المكونات الأخرى 3)3 hydrogen أو مجموعة alkyl (C-Cs) بها استبدال بواحدة أو iS من مجموعات aryl » أو اريل غير متجانس heteroaryl « أى heteroaryloxy sl ٠ aryloxy © « أو arylthio ¢ أو heteroarylthio « أو heterocycloalkyl أو م INR, حيث يمكن اختيار وب R'jo التي يمكن أن تكون متطابقة أو مختلفة؛ من hydrogen « أو alkyl (C1-C) مستقيم أو متفرع أو (و©-©) asia alkoxy أو متفرع؛ aryl » واريل غير متجانس heteroaryl » أو يمكن أن تكوّن Ryo و18:0 مجموعة حلقية غير مشبعة أو ثنائية الحلقة يمكن أن يكون بها استبدال بذرة غير متجانسة مختارة من nitrogen 5 « oxygen ؛» وكبريت sulphur ¢ ويتم إدراك أنه يمكن أن ٠ _يمثل واحد أو أكثر من الذرات مجموعة 0-0؛ أو يمكن أن يكون بها استبدال كما هو موضح في تعريف heterocycloalkyl الموضح فيما يلي؛ أو تكوّن Res Rs مع ذرات الكربون التي تحملها حلقة عطرية أو غير عطرية محتوية على © أو " ذرات حلقية؛ وذرة nitrogen واحدة تكون في الموضع para من المجموعة :50؛ والتي يمكن أن تحتوي - بالإضافة إلى ذرة nitrogen - على ذرة nitrogen إضافية و / أو مجموعة «SO; Yo وتكون الحلقة التي تم تعريفها بهذه الكيفية بها استبدال بمجموعة :8 كما هو معرّف أعلاه؛ R, - تمثل ذرة halogen أو (NO, أو Rs أو «803-Ry أو (م©-,©) adie alkyl أو متفرع؛ أو و©-©) aii alkoxy أو متفرع؛ حيث Ry يمكن أن يكون لها أي من قيم 8 كما هو معرّف أعلاه؛ - بع تمثل مجموعة amino أو مجموعة م0-,0) alkyl مستقيم أو متفرع بها استبدال ٠ اختياري بواسطة واحد أو أكثر ذرات halogen « 7ق
يتم إدراك أن: biphenyl sf » naphthyl Ji « phenyl ic ses "aryl" - « - "اريل غير متجانس heteroaryl يعني مجموعة أحادية أو ثنائية الحلقة تشمل على الأقل شق عطري واحد وتتضمن من * إلى ٠ ذرات؛ ويمكن أن تشمل من ١ إلى ذرات غير متجانسة © مختارة من oxygen ؛ وكبريت nitrogen + sulphur ؛ مثل: مجموعات : furan, thiophene, pyrrole, imidazoline, pyridine, quinoline, isoquinoline, chroman, indole, benzothiophene, benzofuran, 1,3-benzodioxole and 2,3-dihydro-1,4- benzodioxine heterocycloalkyl' - " يعني مجموعة أحادية أو ثنائية الحلقة تشمل من ؛ إلى ٠١ ذرات؛ والتي ٠ يمكن أن تتضمن من ١ إلى ؟ ذرات غير متجانسة مختارة من oxygen ؛ وكبريت sulphur ¢ nitrogen ¢ cycloalkyl" - " يعني مجموعة أحادية أو ثنائية الحلقة تشمل من ؛ إلى ٠١ ذرات؛ من الممكن بالنسبة لمجموعات aryl واريل غير المتجانس ؛ heterocycloalkyl ¢ و cycloalkyl التي تم تعريفها أن يكون بها استبدال بمقدار من ١ إلى ¥ مجموعات مختارة من VO مجموعة (و©0-©) alkyl مستقيم أو متفرع به استبدال اختياري بمجموعة hydroxy أو amino أو مجموعة alkoxy (C)-Cs) مستقيم أو متقفرع؛ hydroxy sf ¢ أو formyl 4 « carboxy ؛ أو cyano sl « nitro » أو amino »+ أو مجموعة (و©-) polyhalo مستقيم أو متقرع؛ alkoxycarbonyl وذرات halogen «
)0 - arylene' »" arylene' - غير متجانس" 5 cycloalkylene’ ' تعني؛ على التوالي؛ مجموعة aryl + أو اريل غير متجانس heteroaryl « أى cycloalkyl كما هي معرفة من قبل؛ يتم إدخالها Ya من ذرة كربون خاصة بسلسلة alkylene « المتشاكلات الخاصة بها ومزدوجات تجاسم diastereoisomers « وأملاح إضافة منها مع حمض © مقبول صيدلانيًا أو قاعدة مقبولة صيدلانيًا. من بين الأحماض المقبولة صيدلانيًا؛ يمكن ذكر - على سبيل المثال لا الحصر : hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulphuric acid, phosphonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, ascorbic acid, oxalic acid, methanesulphonic acid, camphoric acid Yo إلى غير ذلك. من بين القواعد المقبولة صيدلانيًاء يمكن ذكر - على سبيل المثال لا الحصر: sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tert-butylamine ... إلى غير ذلك. Yo من المفيد أن Y تمتل مجموعة .C=0 تعتبر القيمة المفضلة بالنسبة ل '« تكون .١ dias مجموعات Ry المفضلة هي -SO,CF; 3 NO, Ole gana
A — — تعتبر مجموعات Ry المفضلة هي مجموعات Les ([1,1 -biphenyl]-2-yl)methyl استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من المجموعات المختارة من cyano « halogen « ومصلتظة ¢ ٠ trifluoromethyl 4 « aminomethyl 4 يُفضل أن تمثل ٠ hydrogen 3,3 Rs تعثبر مجموعات جع المفضلة هي مجموعات : I-(N,N-dimethylam ino)-4-(phenylsulphanyl)-butan-3 -yl and 1-(NR10R'10)-4- (phenylsulphanyl)-butan-3 ~yl بحيث تكوّن Rig و80 مجموعة حلقية غير مشبعة أو ثنائية الحلقة بها استبدال اختياري بذرة غير متجانسة مختارة من oxygen « و nitrogen » وكبريت ٠ sulphur Ve من المفيد أن تمثل 187 ذرة ٠ hydrogen A N N J . ( In N "'N تعتبر مجموعة | المفضلة عبارة عن مجموعة بشكل أكثر تحديدًاء يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة (1) تكون: N-({ (4aS,R)-3-[(4'-chloro-[1,1 “biphenyl]-2-yh)methyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-ajquinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3 -(dimethylamino)-1- [(phenyl-
= sulphanyl)methyl]propyl}am ino)-3-nitrobenzenesulphonami de,
N-({(4aS,R)-3-[(4'-chloro-[1,1'-b iphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5 ,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(di methylamino)-1-{(phenyl- sulphanyl)methyl]propyl}am ino)-3-nitrobenzenesu Iphonamide bistrifluoroacetate,
N-({(4aS,R)-3-[(4'-chloro-[1,1 -biphenyl]-3-yl)methyl]-2,3 -4,4a,5,6-hexahydro-1H- © pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-3-nitro-4-{[2- (phenylsulphanyl)ethyl]- amino} benzenesulphonamide,
N-({(4aS,R)-3-[(4'-chloro-[1,1'-bi phenyl]-3-yl)methyl]-2,3,4,4a,5 ,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-3-nitro-4-{[2 -(phenylsulphanyl)ethyl]- amino} benzenesulphonamide hydrochloride, Ye ل {(4aS,R)-3-[(4'-chloro-[1,1 -biphenyl]-4-yl)methyl]-2,3 ,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-3-nitro-4- {2 -(phenylsu Iphanyl)ethyl]- amino} benzenesulphonami de,
N-({(4aS,R)-3 -[(4'-chloro-[1,1 -biphenyl]-4-yl)methyl]-2,3 ,4.,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazinof1,2-ajquinolin-8-yl} carbonyl)-3-nitro-4-{[2 -(phenylsulphanyl)- Yo ethyl]Jamino}benzenesulphonamide hydrochloride,
N-{[(4aS,R)-3-([1,1"-biph enyl]-2-ylmethyl)-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2- a]quinolin-8-yl]carbonyl} -4-({(1R)-3-(dimethylam ino)-1-[(phenyl- sulphanyl)methyl]jpropyl} amino)-3 -nitrobenzenesulphonamide,
N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-b iphenyl]-2-ylmethyl)-2,3 :4,4a,5,6-hexahydro-1H -pyrazino[1,2- Ye. a]quinolin-8-yl]carbonyl }-4-({(1R)-3 -(dimethylamino)-1 -[(phenyl-
- ١و - sulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bis(hydrochloride),
N-{[(4aS,R)-3-(2-benzylbenzyl)-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2 -a]-quinolin-8- yl]earbonyl}-3-nitro-4-{[2- (phenylsulphanyl)ethyljamino} benzene-sulphonamide,
N-{[(4aS,R)-3-(2-benzylbenzyl)-2,3,4,4a,5,6 -hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a] -quinolin-§- yl]carbonyl}-3-nitro-4-{[2 -(phenylsulphanyl)ethyl]amino} benzene-su Iphonamide © hydrochloride, 3-nitro-N-({(4aS,R)-3-[2-(2 -phenylethyl)benzyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H- ض pyrazino[1,2-a]quinolin-8-y1} carbonyl)-4-{ [2-(phenylsulphanyl)ethyl]amino }- benzenesulphonamide,
N-({(4aS,R)-3-[(4'-chloro-[1,1 -biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3 ,4,4a,5,6-hexahydro-1H- ye byrazinG [1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-3-nitro-4-{ [2-(phenylsulphanyl)ethyl]- amino} benzenesulphonamide,
N-({(4aS,R)-3-[(4'-chloro-[1,1'- biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5 ,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-y1} carbonyl)-3-nitro-4-[(2-phenoxyethyl)amino]- benzenesulphonamide, Yo
N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-b iphenyl]-2-ylmethyl)-2,3 4, 4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino- [1,2- a]quinolin-8-yl]carbonyl}-3-nitro-4- [(3-phenylpropyl)amino] benzene-sulphonamide, 4-[(2-anilinoethyl)amino]-N- {{(4aS,R)-3-([1,1 -biphenyl]-2-ylmethyl)-2,3 ,4,4a,5,6- hexahydro-1H-pyrazino[1 ,2-aJquinolin-8-yl]carbonyl} -3-nitrobenzene-sulphonamide,
N-{[(4aS,R)-3-([1,1 “-biphenyl]-2-ylmethyl)-2,3 -4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino-[1,2- Ye. aJquinolin-8-yljcarbonyl}-4-{[3 -(dimethylamino)propyl][2-(ph enylsulphanyl)-
Yay
- ١١ ethylJamino} -3-nitrobenzenesulphonamide,
N-{[(4aS,R)-3-([1,1-b iphenyl]-2-ylmethyl)-2,3.4, 4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino- [1,2- ajquinolin-8-yljcarbonyl}-4-{[3-(d imethylamino)propyl][2-(phenylsu Iphanyl)- ethyl]Jamino} -3-nitrobenzenesulphonamide hydrochloride,
N-({(4aS, R)-3-[(4"-chloro-[1,1 “-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4 4a, 5,6-hexahydro-1H- 5 pyrazino[1,2-aJquinolin-8-yl} carbonyl)-4-{[3-(dimethylam ino)propyl]amino}-3- nitrobenzenesulphonamide,
N-({(4aS,R)-3-[(4'-chloro-[1,1 ~biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 111 pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)benzenesulphonamide, 4- { [(2-aminoethyl)(2-phenyl ethyl)amino]methyl}-N-({(4aS, R)-3-[(4'-chloro-[1,1'- Vo biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6 -hexahydro-1H-pyrazino[1,2 -ajquinolin-8-yl} - carbonyl)benzenesulphonamide, 4-{[(2-aminoethyl)(2-phenyl ethyl)amino]methyl}-N-({(4aS, R)-3-[(4'-chloro-[1,1"- biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1 ,2-a]quinolin-8-yl} - carbonyl)benzenesulphonamide tris(trifluoroacetate), Yo
N-({(4aS,R)-3 -[(4'-chloro-[1,1 -biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-7-yl jcarbonyl)-4-({(1R)-3-(di methylamino)-1-{(phenyl- sulphanyl)methyl]propyl}amin 0)-3-nitrobenzenesulphonamid €,
N-{[(4aS,R)-3-([1,1 -biphenyl]-2-ylmethyl)-2,3 ,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino-[1,2- aJquinolin-7-yljcarbonyl}-4-({(1 R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)- Yo methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesu Iphonamide,
- ١“ -
N-{[2-([1,1-biphenyl]-2-ylmethyl)-1,2,3 ;4-tetrahydropyrazino[ 1,2-a]indol-8-yl]- carbonyl} -4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}-am ino)-3- nitrobenzenesulphonamide,
N-{[2-([1,1'-biphenyl]-2-ylmethyl)-1 »2,3,4-tetrahydropyrazino[ 1,2-a]indol-8-yl]- carbonyl}-4-({(1R)-3-(dimethylam ino)-1-[(phenylsulphany)m ethyl]propyl}-amino)-3- 8 nitrobenzenesulphonamide bis(hydrochloride),
N-({2-[(4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2 -yDmethyl]-1,2,3 »4-tetrahydropyrazino[1,2-a]-indol-8- yl}carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylam ino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl] -propyl}amino)- 3-nitrobenzenesulphonamide,
N-({2-[(4'-chloro-[1,1 "-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3 ,4-tetrahydropyrazino [1,2-a]-indol- Ve 8-yl}carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylam ino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]- propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bis(hydrochloride),
N-({(10aS,R)-2-[(4"-chloro-[1,1'-biphenyl] -2-yl)methyl}-1,2,3,4,10,10a-hexahydro- pyrazino[1,2-a]indol-8-yl} carbonyl)-4 -({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenyl- sulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide, Yo
N-({(4aR)-3-[(4'-chloro-[1,1'-b iphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-( {(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenyl- sulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-n itrobenzenesulphonamide,
N-({(4aR)-3-[(4'-chloro-[1,1 -biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylam ino)-1-[(phenyl- Ye sulphanylymethyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesu Iphonamide bis(hydrochloride), yay
١م —
N-({(4aS)-3-[(4'-chloro-[1,1"-biphenyl}-2-yl)methyl]-2,3,4.4a,5 ,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3 -(dimethylamino)-1-{(phenyl- sulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide,
N-({(4aS)-3-[(4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(d imethylamino)-1-[(phenyl- © sulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bis(hydrochloride),
N-{[(4aS)-3-([1,1"-biphenyl]-2-ylmethyl)-2,3 ,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2- aJquinolin-8-yl]carbonyl}-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)- methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide,
N-{[(4aS)-3-([1,1'-biphenyl]-2-ylmethyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2- Ve aJquinolin-8-yl]carbonyl}-4-({(1R)-3-(dimethylam ino)-1-[(phenylsulphanyl)- methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bi s(hydrochloride),
N-{[(4aR)-3-([1,1"-biphenyl}-2-ylmethyl)-2,3 -4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-[1,2- aJquinolin-8-yl]carbonyl}-4-({(1R)-3-(dimethylam ino)-1-[(phenylsulphanyl)- methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide, Yo
N-{[(4aR)-3-([1,1"-biphenyl]-2-ylmethyl)-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino-[1,2- a]quinolin-8-yljcarbonyl}-4-({(1R)-3-(dim ethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)- methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide tris(hydrochloride),
N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-biphenyl]-2-ylsu Iphonyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2- ajquinolin-8-yljcarbonyl}-3-nitro-4-{ [2-(phenylsulphanyl)ethyl]- Ye amino} benzenesulphonamide,
- ١ —
N-({(4aS,R)-3-[(4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-ajquinolin-8-yl} carbonyl)-4-{(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenyl- sulphanyl)methyl]propyl}-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulphonamide 1,1- dioxide,
N-({(4aS,R)-3-[(4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5 ,6-hexahydro-1H- 8 pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4- {(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenyl- sulphanyl)methyl]propyl}-4H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulphonamide 1,1-dioxide,
N-({(10a[alpha])-2-{(4"-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4,10,10a-hexa- hydropyrazino[1,2-a]indol-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(d imethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide Ve bishydrochloride,
N-({(10a[beta])-2-[(4"-chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4,10,10a- hexahydropyrazino[1,2-a]indol-8-yl} carbonyl)-4-( {(1R)-3 -(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesu Iphonamide bishydrochloride, Yo
N-({(10a[alpha])-2-[(4"-chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4,10,10a-hexa- hydropyrazino[1,2-a}indol-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(4 -morpholinyl)-1-[(phenyl- sulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bi shydrochloride,
N-({(10a[alpha])-2-[(4'-chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4,10,10a- hexahydropyrazino[1,2-aindol-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3 -(4-morpholinyl)-1- Ye [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-[(trifluoromethyl )sulphonyl]benzene-
- Vo — sulphonamide bishydrochloride,
N-[((4aR)-3-{[2-(4-chlorophenyl)-5,5-dimethyl-1-cyclohexen-1-yl]methyl }-2,3,4,4a,5,6- hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-({(1R)-3 ~-(4-morpholinyl)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-[(trifluoromethyl)- sulphonyl]benzenesulphonamide bishydrochloride, 8
N-[((10a[beta])-2-{[2-(4-chlorophenyl)-5,5-dimethyl-1-cyclohexen-1-yljmethyl }- 1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino [1,2-a] indol-8-yl)carbonyl]-4-({(1R)-3-(4- morpholinyl)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3- [(trifluoromethyl)- sulphonyl]benzenesulphonamide bishydrochloride,
N-[((4aR)-3-{[4-(4-chlorophenyl)-3-pyridyl]methyl}-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H- yo pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-({(1 R)-2-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]ethyl }amino)-3 -nitrobenzenesulphonamide trihydrochloride,
N-({(4aR)-3-[(4-amino-4'-chloro-[1,1 -biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazino[1,2-aJquinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(dim ethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methy!]propyl}amino)-3 -nitro-benzenesulphonamide Vo trihydrochloride,
N-[((4aR)-3-{[4-(aminomethyl)-4'-chloro-[1,1 "-biphenyl}-2-yljmethyl}-2,3,4,4a,5,6- hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-( {(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3 -nitrobenzene-sulphonamide trihydrochloride, Ye
N-[((4aR)-3-{[3'"-fluoro-4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2 -yllmethyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-
- ١١ -
IH-pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl}-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenyl sulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzene-sulphonamide bishydrochloride,
N-[((4aR)-3-{[4'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazino [1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitro-benzenesulphonamide 2 bishydrochloride,
N-[((4aR)-3-{[4'-cyano-[1,1'-biphenyl]-2-yllmethyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride, Ve
N-({(4aR)-3-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)benzyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2- a]quinolin-8-yl}carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride,
N-({(4aR)-3-[(4'-chloro-[1,1'-biphenyl}-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5 ,6-hexahydro-1H- Yo pyrazino[1,2-a}quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(4-morpholinyl)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride,
N-({(4aR)-3-[(4"-chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(4-morpholinyl)-1- Ye. [(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-[(trifluoromethyl)sulphonyl]-
Yay
- ١١ - benzenesulphonamide bishydrochloride,
N-({(4aR)-3-[(4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methy!]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-1 H- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride, ©
N-({(4aR)-3-[(4'-chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-( {(1R)-3-(1-piperidyl)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride,
N-({(4aR)-3-[(4'-chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yh)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- Vo pyraz ino[1,2-aJquinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(1-pyrrolidinyl)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride,
N-({(4aR)-3-[(4"-chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(3,6-dihydro-1(2H) -pyridyl-1- Vo [(phenylsulphanyl)methyl]propy!}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride,
N-({(4aR)-3-[(4'-chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yl)m ethyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl}carbonyl)-4-({(1R)-3-(1-azepanyl)- 1-[(phenyl- Ye sulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride,
—_ ١ A _
N-({(4aR)-3-[(4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3--((1R,5S)-3-azabicyclo-[3.1.0]hex-3- yl)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzene-sulphonamide bishydrochloride, sodium N-({(4aR)-3-[(4'-chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yl)methyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 5 111-0212100] 1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenyl- sulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide. مع حمض مقبول Lede وأملاح إضافة ¢ diastereoisomers تكوّن المتشاكلات ومزدوجات تجاسم صيدلانيًا أو قاعدة مقبولة صيدلانيًا من المركبات المفضلة الخاصة بالاختراع جزءًا elie من . Vo الاختراع. . يتعلق الاختراع Usa بعملية لتحضير مركب له الصيغة (I) تتميز بأنه يتم استخدام مركب له الصيغة )11( فيها كمادة بادئة: (IID)
NN
Cy Cl حيث 7 تكون كما هي معرّفة بالنسبة للصيغة (I) و«© تمثل نظامًا ثلاثي الحلقة مدمجًا له الصيغة (avy ٠
١ 89 — - av) . A N Iw ) ( TN 1 Rs > حيث ony X 5 eA و«؛ 5 RY تكون كما هي معرّفة بالنسبة للصيغة (1)؛ وتكون المجموعة 7-01- متصلة في الموضع أو 5 من النظام ثلاثي الحلقة call إذ يتم تكثيف المركب الذي له الصيغة (111)؛ في وسط قاعدي في وجود أو عدم وجود عامل © إقرانء مع مركب له الصيغة :(V) (V Cl ry H>N ~ so; 2X ب حيث SRY كما هي معرّفة بالنسبة للصيغة (I) وذلك للحصول على مركب له الصيغة (VD) : (VD) Cl ار ص Y +0 2X Ry ٍ 7
- ول - حيث R*5¢Y 5 «Cy تكون كما هي معرّفة من (JB الذي يتم تكثيفه مع مركب له الصيغة HNR7RY حيث Ry و87 تكون كما هي معرّفة بالنسبة للصيغة )1( للحصول على مركب له الصيغة (1/8)؛ وهي حالة خاصة من المركب الذي له الصيغة 0 (Ia) J 0 Cy NH | 2 SO, 2X ~ وب + > مع o حيث Cy ولاء 5 RY 5 Ry RY تكون كما هي معرّفة من قبل؛ الذي يمكن تنقيته وفقًا لتقنية فصل تقليدية؛ والذي يتم تحويله - إن كانت هناك رغبة في ذلك - إلى أملاح إضافة منه باستخدام حمض مقبول صيد Gay أو قاعدة مقبولة صيد sll ¢ Gay يمكن فصله اختياريًا إلى J لأيزومرات الخاصة يه Si, لتقنية فصل تقليدية. ٠ تعتبر المركبات التي لها الصيغ (ID) و(7) إما مركبات تجارية أو يمكن الوصول إليها بواسطة شخص ذي خبرة في هذا المجال عن طريق تفاعلات كيميائية تقليدية موضحة فيما سبق نشره في هذا المجال. هناك جانب مفيد يتعلق بعملية لتحضير مركب له الصيغة (1)؛ تتميز بأنه يتم استخدام مركب له الصيغة (IIT) فيها كمادة بادئة: 111%( IN Cy OH \o Y14Y
Y ١ - — حيث 7 تكون كما هي معرّفة بالنسبة للصيغة )1( 5 ii Cy نظامًا ثلاثي الحلقة مدمجًا له الصيغة (IV) b (Iv) A N لوا ) ( ا 1 Ry > حيث ny (RP 5 XA و« تكون كما هي معرّفة بالنسبة للصيغة )1( وتكون المجموعة -Y-OH © متصلة في الموضع 8 أو 5 من النظام ثلاثي الحلقة المعتفء : إذ يتم تكثيف المركب الذي له الصيغة (111)؛ في وسط قاعدي في وجود عامل إقران؛ مع مركب له الصيغة (VII) (VID) Rs or HoN 2 so; 29 2 حيث Re 5 Rs (Ry تكون كما هي معرّفة من قبل بالنسبة للصيغة )1( Vo وذلك للحصول على مركب له الصيغة (1)؛ الذي يمكن تنقيته وفقًا لتقنية فصل تقليدية؛ والذي يتم تحويله - إن كانت هناك رخبة في ذلك - إلى أملاح إضافة منه باستخدام حمض مقبول صيدلانيًا أو قاعدة مقبولة صيدلانيًا؛ والذي يمكن فصله اختياريًا إلى الأيزومرات الخاصة به Gy لتقنية فصل 57ت
- YY - تقليدية. تعتبر المركبات التي لها الصيغ (111) و(711) إما مركبات تجارية أو يمكن الوصول إليها بواسطة شخص ذي خبرة في هذا المجال عن طريق تفاعلات كيميائية تقليدية موضحة فيما سبق نشره في هذا المجال.
© لقد أظهرت الدراسة الدوائية الخاصة بمركبات الاختراع أن لها خواص طليعة موت الخلايا. هذا وتعتبر القدرة على إعادة تنشيط عملية موت الخلايا في الخلايا السرطانية ذي أهمية علاجية كبيرة في مجال علاج أمراض السرطان cancers . بشكل أكثر تحديدًا؛ سوف تكون المركبات Gay للاختراع مفيدة في علاج أنواع السرطان المقاومة للعلاج الكيميائي أو الإشعاعي؛ وفي حالات أمراض الدم الخبيثة malignant haemopathies «
٠ وفي سرطان الخلايا الرئوية الصغيرة. من بين أنواع علاج أمراض السرطان cancers التي يمكن أخذها بعين الاعتبار؛ يمكن ذكر - على سبيل المثال لا الحصر - أمراض سرطان المثانة cancers of the bladder ؛ والمخ brain ؛ والثدي breast ؛ والرحم uterus ؛ وأمراض اللوكيميا الليمفاوية المزمنة chronic lymphoid leukaemias « وأمراض سرطان القولون cancers of the colon ¢ والمريء؛ والكبد liver ¢ وأمراض لوكيميا الأرومة الليفية lymphoblastic leukaemias «
١ والأورام الليفية الجريبية follicular lymphomas ؛ والأورام الميلانينية melanomas « وأمرارض الدم الخبيتة malignant haemopathies « والأورام النخاعية myelomas ؛ وأمراض سرطان المبايض ovarian cancers وأمراض سرطان الخلايا الرئوية غير الصغيرة non-small-cell lung cancers « وأمراض سرطان البروستاتا prostate cancers « وأمراض سرطان الخلايا الرئوية الصغيرة small- cell lung cancers .
)( كذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات صيدلانية تشمل على الأقل مركب واحد له الصيغة ٠
بدا
— Y Y —
بمفرده أو في توليفة مع واحد أو أكثر من السواغات excipients المقبولة صيدلانيًا.
من بين التركيبات الصيدلانية وفقًا للاختراع» يمكن ذكر - بشكل أكثر تحديدًا - تلك التركيبات
الملائمة للإعطاء عن طريق الفم oral ¢ أو الأنف nasal ؛ أو تحت أو عبر الجلد per- or
transcutaneous « أو عن طريق المستقيم rectal ¢ أو تحت اللسان perlingual » أو الإعطاء عن © طريق العين ocular أو عن طريق الجهاز التنفسي respiratory administration ¢ خاصةٌ
الأقراص 5 + والبرشام dragees + والأقراص التي يتم وضعها تحت اللسان sublingual
tablets ¢ وأكياس صغيرة؛ وعبوات؛ وكبسولات جيلاتينية gelatin capsules ؛ وقريصات توضع
نحت اللسان glossettes ؛ وأقراص للاستحلاب»؛ وتحاميل suppositories ¢ وكريمات؛ ومراهم؛
وأنواع جيل للاستخدام على الجلد؛ وأمبولات ALE للشرب أو الحقن drinkable or injectable ampoules ٠ .
تختلف الجرعة iy لجنس» وعمر؛ ووزن المريض؛ وطريقة الإعطاء؛ وطبيعة التأثير العلاجي؛ أو
أي من أنواع العلاج المصاحبة؛ وتتراوح من ١00١٠ مجم إلى ١ جم لكل YE ساعة في tye إعطاء
واحدة أو أكثر .
علاوة على ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي Wal بتوليفة من مركب له الصيغة )1( مع عامل مضاد
Yo للسرطان مختار من: العوامل السامة للجينات؛ والسموم المتعلقة بالانقسام الفتيلي؛ والعوامل
المضادة لنواتج التمثيل الغذائي؛ ومثبطات الجسيم البروتيني؛ ومثبطات kinase » وباستخدام هذا
النوع من التوليفة في تصنيع عقاقير للاستخدام في علاج السرطان.
كما يمكن استخدام المركبات الخاصة بالاختراع في توليفة مع العلاج الإشعاعي من أجل علاج
ا Y — هذا وتوضح طرق التحضير والأمثلة التالية الاختراع؛ ولكنها لا تعمل على الحد منه بأية طريقة. طريقة التحضير )2 (4aS,R)-3-[(4'-Chloro-1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazinof1,2-a]quinoline8-carboxylic acid hydrochloride 2 الخطرة أ: 6-Methoxy-2-quinolinecarbaldehyde تمت إضافة Selenium oxide بكميات إلى محلول من £Y) 6-methoxy-2-methylquinoline جم) في 406٠0 مل من خليط من [dioxane 11:0 )© 7)؛ ثم تم تسخين الخليط ككل عند درجة حرارة الإرجاع طوال الليل. بعد ذلك؛ تم ترك الخليط ليبرد؛ ثم تمت إزالة الفلز بالترشيح وتنفيذ ٠ عملية تركيز للتجفيف. وتمت تنقية المادة الصلبة الناتجة ذات اللون البني الداكن بواسطة كروماتوجراف على عمود )٠١ / Av AcOEt / heptane) silica الحصول على ناتج العنوان في صورة مادة صلبة بيضا ع الخطوة ب: 2-{[(6-Methoxy-2-quinolyl)methyl]Jamino} ethanol تمت إضافة 4.0 مل من 3-aminopropanol إلى معلق من المركب الذي تم الحصول عليه في ٠ الخطوة ا (an YA) في ٠٠١ مل من (EtOH وتم إرجاع الخليط كله باستخدام جهاز Dean- Stark طوال الليل. بعد ذلك؛ تم تركيز خليط التفاعل للتجفيف وسحب مقدار يبلغ ٠٠١ مل من EtOH عند درجة حرارة صفرم؛ ثم تمت إضافة ؛٠ جم من NaBH, بكميات. بعد ذلك؛ تم تسخين الخليط ككل عند درجة حرارة الإرجاع طوال الليل. ثم تم تركيز خليط التفاعل
Yo - - للتجفيف؛ وتحليله مائيًا باستخدام 11:0 واستخلاصه باستخدام (CHCl أدى التجفيف على MgSO, والتركيز للتجفيف إلى الحصول على زيت يتبلّر تدريجيًا. بعد ذلك؛ تم سحق البلورات في diisopropyl ether وترشيحهاء وتجفيفها للحصول على ناتج العنوان في صورةٍ بلورات crystals ذات لون بيج. © الخطوة ج: 2-{[(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolyl)methylJamino} ethanol
تمت إضافة 169 جم من lay Raney nickel إلى محلول من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب VF) جم) في خليط من ٠ / 5 ٠ © من ١ KOH / MeOH مولار .)٠١١١( بعد ذلك؛ تم تقليب الخليط بأكمله عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. ثم تمت إزالة الفلز بالترشيح وتركيز ناتج الترشيح للتجفيف. وثم سحب المادة المتبقية في «CHCl, وتحليلها ماتيا
١ ٠ باستخدام H,O ثم استخلاصها le مرات باستخدام .CH,Cl, بعد ذلك ‘ ثم تجميع نواتج الاستخلاص؛ وتجفيفها على ,24850؛ وترشيحهاء وتركيزها للتجفيف. وتم سحق البلورات الناتجة في diisopropyl ether وترشيحهاء؛ وتجفيفها للحصول على مركب العنوان في صورة بلورات بيضاء. الخطوة د: (4aS,R)-8-Methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-ajquinoline
٠١( جم) إلى معلق من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ج VA) 7.0, تمت إضافة ٠5 مم You عند درجة حرارة JSS بعد ذلك؛ تم تسخين الخليط Lo-xylene مل من ٠٠ جم) في طوال الليل. وتم ترك الخليط ليبرد؛ وإجراء عملية تركيز للتجفيف ثم إجراء تحليل مائي ببطء عياري ببطء بدون تسخين مع تقليب الخليط بأكمله عند درجة © NaOH واضافة (HO باستخدام الحرارة المحيطة لمدة 0 دقيقة. بعد ذلك؛ تم استخلاص خليط التفاعل عدة مرات باستخدام
«CHCl, ٠ وتجفيفه على (MgSO, وتركيزه للتجفيف للحصول على زيت بني اللون مناظر لناتج
Y 1 - — العنوان» حيث تم استخدامه مباشرة بدون تنقية في الخطوة التالية. الخطوة ه: (4aS,R)-3-Benzyl-8-methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a] -quinoline تمت إذابة المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة د (لاجم) في ٠٠١ مل من (DMF ثم 8 تمت على نحو متتالي إضافة AAC جم من و6200 و 5.7 مل من benzyl bromide و١١٠٠ مجم من «Nal وتم تسخين الخليط ككل عند درجة حرارة فم م لمدة ؟ ساعة. تم تنفيذ عملية تركيز لاتجفيف وسحب المادة المتبقية في LACOEt بعد «dl ثم غسيل الطور العضوي باستخدام «H,O ثم باستخدام محلول مشبع LiCl ثم باستخدام محلول NaCl مشبع. تم تجفيف الطور العضوي على MgS 0. ¢ وتركيزه للتجفيف . Calg تنقية الماد 3 المتبقية بواسطة كروماتوجراف على عمود AcOEt / heptane) silica ٠ 40 / 0( للحصول على ناتج العنوان في صورة مادة صلبة ذات لون الخطوة و: (4aS,R)-3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl trifluoromethanesulphonate Yo تمث إضافة محلول من ١ CHCl, / BBr; مولار إلى محلول من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة A ) 2 جم) في ٠ مل من CHCl; عند درجة حرارة صفرً ‘a ثم تم تقليب الخليط ككل مع العودة تدريجيًا إلى درجة الحرارة المحيطة. بعد ذلك؛ تم الحفاظ على درجة الحرارة مع التقليب طوال الليل. ثم تمت إعادة الخليط إلى درجة حرارة صفر م واضافة ٠ © مل من MeOH ببطء وتقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ٠ دقيقة. بعد ذلك؛ تم تركيز خليط التفاعل
— لال للتجفيف وسحبه Bae مرات باستخدام diisopropyl ether وتم ترشيح البلورات الناتجة ذات اللون البيج وتجفيفها. ثم تمت إذابة البلورات في ٠٠١ مل من وا11:0©» و6١١١ مل من 5017 واضافة triflate المانحة (4 8.8 جم) بالتنقيط؛ وتقليب الخليط ككل عند درجة الحرارة المحيطة. تم تتفيذ عملية التحليل المائي باستخدام 11:0 ثم الاستخلاص مرتين باستخدام وا011:0. تم تجميع © نواتج الاستخلاص العضوية؛ تجفيفها على ,14/850 وتركيزها للتجفيف. بعد ذلك؛ تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف على عمود )١ / 4 AcOEt / heptane) silica للحصول على ناتج العنوان في صورة بلورات ذات لون أبيض كريمي. الخطوة ز: Methyl (4aS,R)-3-benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]-quinoline-8- carboxylate ve تمت إذابة المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة و ) 3 جم) في ٠ مل من خليط من (Y/Y) MeOH / DMSO ثم تمت على التوالي إضافة 7.6 مل من BUN و19 جم من (PA(OAC), و ٠.175 جم من المركب الترابطي dppf تم نزع الغاز من الخليط في جو من 00 للمدة ٠١ دقيقة؛ ثم تم إدخال carbon monoxide في صورة فقاعات لمدة dad) Vr وتم - بعد ذلك - جعل الخليط مشبعًا ب rbon monoxide لمدة ١١5 دقيقة. LEY ؛ تم إحكام إغلاق الخليط ككل بشكل mile لدخول shed) وتسخينه عند درجة حرارة 65م لمدة ؟ ساعات. ثم ثم السماح بتبريد الخليط وإزالة carbon monoxide باستخدام 0 . بعد ذلك؛ تم تحليل خليط التفاعل مائيًا باستخدام 11:0 واستخلاصه باستخدام ACOEL 0 تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ وتجفيفها على ,14850 وتركيزها للتجفيف. ٠١ ثم تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف على عمود silica للحصول على ناتج
YA — — العنوان في صورة زيت -crystallises Slay الخطوة z Methyl (4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1 ,2-a]quinoline-8-carboxylate تمت على التوالي إضافة 00714 جم من C [PA 7٠0 ثم 7.4 جم من NHCOOH إلى محلول 2 من المركب الذي a الحصول عليه في الخطوة J ) 9 جم) في Yoo مل من خليط من ٠ / Si ) MeOH / THF م( ‘ as تسخين الخليط ككل عند درجة حرارة ٠ 8 م لمدة ؛ ساعات. بعد ذلك + تم تبريد خليط التفاعل» وترشيحه؛ وتركيز ناتج الترشيح للتجفيف ٠ تم سحب المادة الناتجة في «diisopropyl ether وسحقهاء وترشيحها؛ وتركيزها للتجفيف الحصول على ناتج العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء . ٠ الخطوة ط: Methyl (4aS,R)-3-[(4'-chloro-[1,1 -biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazinof1,2-a]quinoline-8-carboxylate تمت إذابة المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ح V) جم) في ٠ مل من «DMF ثم Cad على نحو متتالي إضافة مغدم جم من مم0 يكل و زو مل من : 4-chloro-2'-(chloromethyl)-1,1'-biphenyl Yo ؛ و١١٠٠ مجم من «Nal وتم تسخين الخليط ككل عند 00م لمدة ¥ ساعة. ثم تم إجراء عملية تركيز للتجفيف وسحب المادة المتبقية في ACOEt وغسيلها باستخدام «H,0 ومحلول مشبع من LiCl ثم باستخدام محلول مشبع من 120. تم تجفيف الطور العضوي على MgSO, وتركيزه للتجفيف. بعد (sla تمت تنقية المادة المتبقية
Y q —_ — ih uly كروماتوجراف على عمود ACOEL / heptane) silica 90 / 0( للحصول على ناتج العنوان في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض كريمي. الخطوة ي: (4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1 -biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid hydrochloride 5 تمت إضافة 9 مل من HCL 1 عياري إلى محلول من 2 ٠. جم من المركب الذي ثم الحصول عليه في الخطوة ط في 4 مل من dioxane . بعد ذلك؛ تم تسخين الخليط ككل عند درجة حرارة الإرجاع لمدة ؛ ساعات ثم تم إجراء عملية تركيز للتجفيف. تم سحق المادة الناتجة في diisopropyl cether وترشيحها ؛ وتجفيفها للحصول على مركب العنوان في Spa مادة صلبة ذات لون أبيض ٠١ مائل للزرقة. طريقة التحضير ؟: (4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1 -biphenyl]-3-yl)methyl]-2,3 »4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid تم استخدام الإجراء المستخدم لطريقة التحضير )0 مع استبدال : 4-chloro-2'-(chloromethyl)-1, 1 “biphenyl Yo في الخطوة ط بواسطة : 4-chloro-3'-(chloromethyl)-1,1'-biphenyl طريقة التحضير ؟:
- وم (4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-4-yhmethyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H- pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid hydrochloride تم استخدام لإجراء المستخدم لطريقة التحضير ١ + مع استبدال : 4-chloro-2'-(chloromethyl)-1,1'-biphenyl in Step I by 4-chloro-4'-(chloromethyl)-1,1'- biphenyl 5 طريقة التحضير 2 (4aS,R)-3-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2- a]quinoline-8-carboxylic acid hydrochloride ثم استخدام | لإجراء المستخدم لطريقة التحضير ١ + مع استبدال : ’ 4-chloro-2'-(chloromethyl)-1,1'-biphenyl in Step I by 2-(chloromethytl)-1,1'-biphenyl Ve طريقة التحضير ie (4aS,R)-3-(2-Benzylbenzyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrazino[1,2-a]quinoline-8- carboxylic acid hydrochloride ثم استخدام الإجراء المستخدم لطريقة التحضير ١ ؛ مع استبدال : 4-chloro-2'-(chloromethyl)-1,1'-biphenyl Vo بواسطة 1-benzyl-2-(chloromethyl)benzene
y Vy — — طريقة التحضير A (4aS,R)-3-[2-(2-Phenylethyl)benzyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2- aJquinoline-8-carboxylic acid hydrochloride ثم استخدام الإجراء المستخدم لطريقة التحضير ١ ؛ مع استبدال : 4-chloro-2'-(chloromethyl)-1,1'-biphenyl ~~ © في خطوة ١ بواسطة : 1-(chloromethyl)-2-(2-phenylethyl)benzene طريقة التحضير BY (4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[ 1,2-a]quinoline-7-carboxylic acid hydrochloride ٠١ ثم استخدام } لإجراء المستخدم لطريقة التحضير ١ + مع استبدال : 6-methoxy-2-methylquinoline في الخطوة f بواسطة .5-methoxy-2-methylquinoline طريقة التحضير tA (4aS,R)-3-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2- a]quinoline-7-carboxylic acid hydrochloride Yo ثم |« ستخدام | لإجراء المست لمستخدم لطريقة التحضير ١ ؛ مع استبدال : 6-methoxy-2-methylquinoline في الخطوة أ بواسطة :
— Y Y — 5-methoxy-2-methylquinoline, and replacing 4-chloro-2'-(chloromethyl)-1,1'-biphenyl في الخطوة ط بواسطة -2-(chloromethyl)-1,1"-biphenyl طريقة التحضير 3: 2-([1,1'-Biphenyl]}-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[ 1,2-a]indole-8-carboxylic acid hydrochloride 2
Ethyl 5-methoxy-1H-indole-2-carboxylate أ: 3 slaall تمت إضافة V£.0 مل من thionyl chloride بالتنقيط باستخدام قمع تقطير إلى معلق من ٠١ جم من 5-methoxy-1H-indole-2-carboxylic acid في ٠٠١ مل من ethanol مطلق عند درجة حرارة a ia ثم السما Id بعودة الخليط تدريجيًا إلى درجة الحرارة المحيطة بمجرد اكتمال عملية ٠ الإضافة؛ ثم تسخينه برفق عند درجة حرارة الإرجاع لمدة ؛ ساعات. بعد ذلك؛ تم تركيز خليط التفاعل وسحق المادة الناتجة في diisopropyl ether وترشيحها؛ وتجفيفها. وتم الحصول على ناتج العنوان في صورةٍ مادة صلبة ذات لون بني داكن.
Ethyl 1-(cyanomethyl)-5-methoxy-1H-indole-2-carboxylate الخطوة ب: تمت إضافة 7٠8 جم من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ المذاب في 1560 مل ٠١ من DMF لامائي بالتنقيط باستخدام قمع تقطير إلى معلق من 507 جم من NaH )10 7) في ٠ مل من (ey DMF ؛ وتم تقليب الخليط لمدة Ve دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة؛ ثم تمت إضافة VY مل من chloroacetonitrile وتقليب الخليط ككل طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة. بعد ذلك ¢ ثم تركيز خليط التفاعل للتجفيف»؛ وسحبه في cACOE وتحليله Gil باستخدام 10 ثم استخلاصه Cd ya باستخدام 01هم. بعد ذلك ثم دمج | لأطوار العضوية organic
— vy —
«NaCl ثم باستخدام محلول مشبع من LiCl وغسيلها باستخدام محلول مشبع من ‘ phases وترشيحهاء وتركيزها للتجفيف. وتمت تنقية المادة الصلبة بواسطة (MgSO, وتجفيفها على للحصول على ناتج العنوان في (0 / 90 AcOEt / heptane) silica gel كروماتوجراف على . صورة مادة صلبة ذات لون مصفر o 8-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[ 1,2-ajindole الخطوة ج: بالتنقيط THF مولار في ١ تجاري aluminium hydride مل من محلول OV تمت إضافة جم من محلول من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب ١7.75 باستخدام قمع تقطير إلى مائي عند درجة حرارة صفرم. ثم تم السماح بعودة الخليط تدريجيًا إلى THF مل من 15٠0 في
Vo درجة الحرارة المحيطة وتسخينه برفق عند درجة حرارة J لإرجا 2 لمدة ؟ ساعات. بعد ذلك ؛ ثم السماح بتبريد الخليط وإعادته إلى درجة حرارة صفر م وتم إجراء تحليل مائي باستخدام محلول مشبع من ملح (Rochelle ثم تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام AcOEt وتم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ وغسيلها باستخدام محلول مشبع من (NaCl وتجفيفها على MgSO, وتركيزها للتجفيف . وثم الحصول على و جم من زيت بني مناظر لناتج العنوان .
١٠ الخطوة د:
2-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[ 1,2-a]indole من المركب الذي تم fe بد ١ لإجراء المستخدم للخطوة 1 من طريقة التحضير J ثم استخدام : الحصول عليه في الخطوة ج واستبدال
سج _ 4-chloro-2'-(chloromethyl)-1,1'-biphenyl by 2-(chloromethyl)-1,1'-biphenyl بواسطة : 2-(chloromethyl)-1,1'-biphenyl. . تم الحصول على ناتج العنوان في صورة مادة صلبة ذات الخطوة ه: 1,2-a]indol-8-yl 8 |100عة ارم مل نبط4-160, 1,2,3 -(انإطا6 2-7111[ ال31080- 11.1)-2 trifluoromethanesulphonate ثم استخدام J لإجراء المستخدم للخطوة و من طريقة التحضير A وثم الحصول على ناتج العنوان في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر برتقالي . الخطوة و: . Methyl 2-([1,1'-biphenyl}-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[ 1,2-a]-indole-8- Ye carboxylate تم استخدام الإجراء المستخدم للخطوة ز من طريقة التحضير .١ وتم الحصول على ناتج العنوان في صورة مادة صلبة ذات لون مصفر. الخطوة ز: : Yo ثم استخدام J لإجراء المستخدم للخطوة يي من طريقة التحضير ads A الحصول على ناتج العنوان في صورة sala صلبة صفراء . تخت
Yo - - طريقة التحضير HAR 2-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl}-2-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-pyrazino[ 1,2-a}indole8- carboxylic acid hydrochloride تم استخدام الإجراء المستخدم لطريقة التحضير 9؛ مع استبدال : 2-(chloromethyl)-1,1'-biphenyl 5 في الخطوة د بواسطة : 4-chloro-2'-(chloromethyl)-1,1'-biphenyl . طريقة التحضير :١ (10aS,R)-2-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl}-1,2,3,4,10,10a- hexahydropyrazino[1,2-a]indole-8-carboxylic acid hydrochloride ٠ الخطوة 1 Methyl 2-1(4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-pyrazino[ 1,2- aJindole-8-carboxylate تم استخدام الإجراء المستخدم لطريقة التحضير 9 الخطوات من أ إلى و؛ مع استبدال : 2-(chloromethyl)-1,1'-biphenyl في الخطوة د بواسطة : 4-chloro-2'-(chloromethyl)-1,1-biphenyl ٠ .
v4 — _ الخطوة ب: Methyl (10aS,R)-2-[(4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4,10,10a- hexahydropyrazino[1,2-a]indole-8-carboxylate تمت إضافة ٠.1978 جم من NaBH3CN عند درجة الحرارة المحيطة إلى محلول من ٠.١ © جم من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ في © مل من acetic acid . تم تقليب خليط التفاعل لمدة 8؛ ساعة. بعد ذلك؛ تم تحليل الخليط مائيًا باستخدام محلول NaHCO; مشبع؛ ثم استخلاصه باستخدام AcOEt تم دمج الأطوار العضوية organic phases ثم غسيلها باستخدام محلول مشبع من (NaCl وتجفيفها على ,21850 وترشيحهاء وتبخيرها للتجفيف. بعد ذلك؛ تمت تنقية مركب العنوان بواسطة كروماتوجراف على silica gel . ٠١ الخطوة ج: (10aS,R)-2-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4,10,10a- hexahydropyrazino[1,2-a]indole-8-carboxylic acid hydrochloride تم استخدام J لإجراء المستخدم للخطوة ي من طريقة التحضير Je) من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب. \o طريقة التحضير HAR (4aS)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino| 1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid hydrochloride
الخطوة أ: (4aS)-8-Methoxy-3-[(2S)-2-methoxy-2-phenylethanoyl}-2,3.4,4a,5,6-hexahydro- 1 H- pyrazino[1,2-a]quinoline في البداية؛ تمت إضافة 71.5 مل من thionyl chloride إلى محلول من 4.94 جم من : S-methoxyphenylacetic acid ~~ © في ٠٠١ مل من .CHyCly تم تسخين خليط التفاعل عند درجة 5٠١ Bla م لمدة نصف cap ثم تم السماح بتبريده ليصل إلى درجة الحرارة المحيطة. تم تنفيذ عملية تبخير للتجفيف من أجل الحصول على زيت. (Lil تمت إضافة الزيت الناتج في ١7١ مل من CH,Ch إلى محلول من غلاة جم من المركب الذي ثم الحصول عليه في الخطوة د من طريقة التحضير ١ في ١7١ مل من CHCl و6٠74 مل من ١ NaOH عياري. بعد ذلك؛ تم ٠ تقليب الخليط ككل بقوة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ١ ساعة. تم فصل الطورين واجراء عملية استخلاص مرة واحدة باستخدام .CH,Ch, بعد الغسيل بمحلول مشبع من NaCl والتجفيف على MgSO, ¢ ثم إجراء عملية تركيز للتجفيف ٠. تمت تنقية الخليط بواسطة كروماتوجراف ومضصي على امع (Yo / ١ AcOEt / petroleum ether) silica للحصول على خليط من اثنين من مزدوجات التجاسم diastereoisomers في صورة زيت. بعد ذلك» تم فصل مزدوجات التجاسم diastereoisomers | ٠ بواسطة كروماتوجراف سائل تحضيري ضوئي على Chiralpak AD باستخدام 1 كمذيب وسائل فصل تتابعي. الخطوة ب: (4aS)-8-Methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrazino[ 1,2-a]quinoline تمت إضافة 1.1 جم من KOtBu إلى محلول من ١51.؟ جم من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ط في ١50 مل من THF وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة Yay
YA - - نصف يوم ثم طوال الليل. تمت إزالة THF بالتبخير ثم تحليل خليط التفاعل مائيًا باستخدام 110 واستخلاصه باستخدام 0011م. بعد الغسيل بمحلول مشبع من NaCl ثم التجفيف على MgSO, تم إجراء عملية تركيز للتجفيف. تمت تنقية الخليط بواسطة كروماتوجراف ومضي على ))٠.* / © | 40) NH,OH | MeOH | CH,CL,) silica gel الحصول على ناتج العنوان في © صورة زيت. الخطوة z (4aS)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid hydrochloride تم استخدام الإجراء المستخدم للخطوات من ه إلى ي من طريقة التحضير ١ بدءًا من المركب ٠١ الذي ثم الحصول عليه في الخطوة ب
طريقة التحضير :١ (4aR)-3-[(4'-Chloro-{1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[ 1 2-a]quinoline-8-carboxylic acid hydrochloride تم استخدام الإجراء المستخدم لطريقة التحضير NY في الخطوة أ باستخدام مزدوج التجاسم الآخر
Ade الذي تم الحصول ٠
: طريقة التحضير (4aS)-3-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2- aJquinoline-8-carboxylic acid hydrochloride
Y q — -_ ثم استخدام الإجراء المستخدم لطريقة التحضير VY ؛ مع استبدال : 4-chloro-2'-(chloromethyl)-1,1'-biphenyl .في الخطوة da من طريقة التحضير ١ بواسطة : 2-(chloromethyl)-1,1'-biphenyl . طريقة التحضير AN (4aR)-3-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2- © aJquinoline-8-carboxylic acid hydrochloride تم استخدام الإجراء المستخدم لطريقة التحضير VY مع استبدال : 4-chloro-2'-(chloromethyl)-1,1'-biphenyl in Step I of Preparation 1 by 2-(chloromethyl)- 1,1'-biphenyl ٠ | طريقة التحضير NT (4aS,R)-3-([1,1'-Biphenyl]-2-ylsulphonyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2- aJquinoline-8-carboxylic acid hydrochloride الخطوة أ: 3-([1,1'-Biphenyl]-2-ylsulphonyl)-8-methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrazino[ 1,2- a]quinoline Vo تم استخدام الإجراء المستخدم للخطوة ه من طريقة التحضير )¢ مع استيدال benzyl bromide بواسطة .[1,1'-biphenyl]-2-sulphonyl chloride Yay
— .و الخطوة ب: 3-([1,1'-Biphenyl]-2-ylsulphonyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinoline- 8-carboxylic acid hydrochloride تم استخدام الإجراء المستخدم للخطوات و؛ زء ي من طريقة التحضير ١ بدءًا من المركب الذي تم © الحصول عليه في الخطوة أ. طريقة التحضير NY 3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydropyrazino[1,2- a][1]benzazepine-9-carboxylic acid الخطوة | : 6-Methoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenone O-methyl-oxime ٠ تمت إضافة 18.97 جم من 1182110041120 و77.19 جم من HCLLMEONH2 إلى محلول من 64 جم من 6-methoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenone في 90٠0 مل من methanol . بعد ذلك؛ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة Vo ساعة. بعد التركيز؛ تم سحب المادة المتبقية في خليط من CH2CI2 / 1120 وغسيل الطور العضوي باستخدام cele وتجفيفه على magnesium sulphate ؛ وتركيزه للحصول على الناتج المتوقع. ٠ الخطوة ب: N-(6-Methoxy-1.2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-y1)-O-methyl-hydroxylamine تمت إضافة ١77.7 مل من المعقد المكون من pyridine BH; إلى محلول من ٠١ جم من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ط في ٠٠١ مل من ethanol . بمجرد توصيل خليط التفاعل إلى درجة حرارة صفر م؛ تمت إضافة ٠٠١ مل من محلول 1101 7.5 عياري بالتنقيط Ye على مدار “ ساعات. تمت إعادة الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة وتقليبه لمدة ١ ساعة؛ ثم تمت
- ١ -
إضافة محلول مشبع NaHCO; بالتنقيط عند درجة حرارة صفرام حتى الوصول إلى رقم هيدروجيني pH يبلغ 23.0 استخلاص الطور المائي باستخدام وا©:011؛ ثم تم تجفيف الطور العضوي على magnesium sulphate « وتركيزه؛ وتنقيته بواسطة كروماتوجراف على عمود silica (ACOEL / heptane) للحصول على الناتج المتوقع.
© الخطوة ج: 7-Methoxy-2-vinyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine تمت إضافة ١45 ملي مول من bromovinyl magnesium في V0 مل من THF إلى محلول من ٠١ جم من المركب السابق في ٠٠١ مل من THF تم تنفيذ عملية الإضافة عند درجة حرارة صفرم على مدار 4٠0 دقيقة؛ ثم تمت إعادة خليط التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة. بعد التقليب لمدة ١ ساعة؛ تم تحليل الخليط Uke باستخدام ele بالتنقيط عند درجة حرارة صفر م؛
organic phases ثم استخلاص الطور المائي باستخدام و[011:0. تم دمج الأطوار العضوية ٠ وترشيحهاء وتركيزها. بعد ذلك»؛ تمت تنقية المادة المتبقية « magnesium sulphate وتجفيفها على للحصول على الناتج (AOE / heptane) silica الناتجة بواسطة كروماتوجراف على عمود المتوقع. الخطوة د: tert-Butyl 7-methoxy-2-vinyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine- 1-carboxylate Vo جم من مركب ٠.97 تمت إضافة 7.46 جم من 300:0 3 1.00 جم من و162:00 إلى محلول من م وتقليبه 6١ تم تسخين خليط التفاعل ليصل إلى درجة حرارة THF الخطوة ج في 10 مل من ساعة. بعد التخفيف في خليط من 8.601 / 11:0؛ تم استخلاص الطور المائي باستخدام ٠١ لمدة ومحلول ela ؛ وغسيلها باستخدام organic phases ثم تم دمج الأطوار العضوية «AcOEt
NaCl Ye مشبع؛ وتجفيفها على magnesium sulphate ؛ وترشيحها؛ وتركيزها. بعد ذلك؛ تمت تنقية
gy — المادة المتبقية الناتجة بواسطة كروماتوجراف على عمود (AcOEt / heptane) silica للحصول على الناتج المتوقع. الخطرة هى: Methyl 7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-2-carboxylate تمت إضافة ١١ مل من محلول NaOH 7.5 عياري في methanol إلى محلول من ١ جم من © المركب السابق في 9٠ مل من ا011:0. تم تبريد الخليط ككل ليصل إلى درجة حرارة - VA م وتم استخدام بخار من الأوزون. وبمجرد ظهور اللون الأزرق المميزء تم تحليل خليط التفاعل مائزًا واستخلاصه باستخدام 00151م. تم دمج الأطوار العضوية organic phases وتجفيفها على magnesium sulphate « وترشيحهاء؛ وتركيزها. ثم تمت إذابة المادة المتبقية في محلول HCI ؛ عياري في dioxane . بعد التحييد؛ تم استخلاص الطور المائي باستخدام 211:01 ٠ ودمج الأطوار العضوية organic phases ؛ وتجفيفها على magnesium sulphate وترشيحها؛ وتركيزها. بعد ذلك؛ تمت تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة كروماتوجراف على عمود (MeOH / CH,CL) silica للحصول على الناتج المتوقع. الخطوة و: Methyl 1-({[(benzyloxy)carbonylJamino}acetyl)-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1- benzazepine-2-carboxylate ١ تمت إضافة ١.7 جم من PCs بكميات عند درجة حرارة صفرم إلى محلول من VEY جم من [(benzyloxy)-carbonylJaminoacetic acid في ٠ مل من (THF ثم تم تقليب الخليط ككل عند نفس درجة الحرارة لمدة ١ ساعة. بعد ذلك؛ تمت إضافة محلول من ٠١ جم من مركب الخطوة ٠ oh مل من THE و + © مل من pyridine قطرة بقطرة عند درجة Bla صفرام إلى ٠ | خليط التفاعل على مدار ؟ ساعة. ثم تمت sale) الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة وتقليبه لمدة ٠١
سم ساعة. تم تحليل الخليط الناتج غير المتجانس مائيًا قطرة بقطرة عند درجة حرارة صفرام ثم استخلاصه باستخدام 80011. تم دمج الأطوار العضوية organic phases ؛ وغسيلها باستخدام محلول NaHCO; مشبع مع محلول مشبع من (NaCl وتجفيفها على magnesium sulphate « وترشيحها؛ وتركيزها. بعد ذلك» تمت تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة كروماتوجراف على عمود (ACOE / heptane) silica © للحصول على الناتج المتوقع. الخطوة ز: 9-Methoxy-2,3,4a,5,6,7-hexahydropyrazino[1,2-a]{1]benzazepine-1,4-dione تمت على التوالي إضافة ¥ جم من 5C [Pd V0 £1 جم من NHCOOH إلى محلول من ٠١ جم من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة و في £00 مل من خليط من MeOH / THF Y/Y) ٠ ثم تم تسخين الخليط ككل عند 00 م لمدة١٠ ساعات. بعد ذلك؛ تم تبريد خليط التفاعل؛ وترشيحه؛ وتركيزه للتجفيف. وتم سحب المادة الناتجة في cdiisopropyl ether وسحقهاء وترشيحها وتركيزها للتجفيف للحصول على المركب المتوقع. الخطوة ح: 3-Benzyl-9-methoxy-2,3,4a,5,6,7-hexahydropyrazino[ 1,2-a][ 1 Jbenzazepine-1,4-dione vo تمت إضافة V جم من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ز في £00 مل من DMF عند درجة حرارة صفر م قطرة بقطرة على مدار ؟ ساعة إلى محلول غير متجانس من ٠6 جم من NaH ٠ في © مل من DMF بعد العودة إلى درجة الحرارة المحيطة؛ تمت إضافة ؛ مل من بروميد بنزيل على مدار "٠ دقيقة؛ ثم تم تقليب خليط التفاعل لمدة VT ساعة. وبعد التركيز؛ تم Yo سحب المادة المتبقية عند درجة حرارة صفر م في خليط من 86011 ومحلول NaHCO; مشبع. ثم
م تم استخلاص الطور المائي باستخدام 8001 ثم دمج الأطوار العضوية phases 0288016 وغسيلها باستخدام محلول 101 مشبع؛ وتجفيفها على magnesium sulphate وترشيحيهاء وتركيزها. بعد ذلك؛ تمت تنقية المادة المتبقية عن طريق كروماتوجراف على عمود silica (AcOEt / heptane) للحصول على المركب المتوقع. © الخطوة ط : 3-Benzyl-9-methoxy-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydropyrazino[ 1,2-a][ 1]-benzazepine تمت إضافة 7.7١ جم من ,110311 بكميات عند درجة حرارة صفر م إلى محلول من ١ جم من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ح في ١50 مل من THF بعد ذلك؛ تم تقليب خليط التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة Ye دقيقة. ثم تمت إضافة ١١١4 مل من المعقد EO .و11 ٠ قطرة pli عند درجة حرارة صفرم على مدار ١ ساعة. وبعد العودة إلى درجة الحرارة المحيطة؛ تم إرجاع خليط التفاعل لمدة ٠١ ساعة؛ واضافة ٠ مل من محلول HCI © عياري قطرةٍ بقطرة عند درجة حرارة صفر م. بعد ذلك؛ تم تسخين خليط التفاعل عند درجة حرارة الإرجاع لمدة ١ ساعة قبل تحليله مائيًا باستخدام 5٠ مل من NaOH © عياري حتى الوصول إلى رقم هيدروجيني pH يبلغ ©. وتم استخلاص الطور المائي باستخدام (AcOEt ثم دمج الأطوار العضوية organic phases ٠ ؛ وغسيلها باستخدام محلول NaHCO; مشبع؛ وتجفيفها على magnesium sulphate « وترشيحها؛ وتركيزها. بعد ذلك؛ تمت تنقية sald) المتبقية عن طريق كروماتوجراف على عمود (ACOEL / heptane) silica الحصول على المركب المتوقع. الخطوة ي: 3-Benzyl-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydropyrazino[ 1,2-a][ 1 Jbenzazepin-9-yl : ص trifluoromethanesulphonate تم استخدام الإجراء المستخدم للخطوة و من طريقة التحضير .١
جم _ الخطوة ك: Methyl 3-benzyl-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydropyrazino[ 1,2-a][ 1 Jbenzazepine-9-carboxylate تم استخدام الإجراء المستخدم للخطوة ز من طريقة التحضير .١ الخطوة ل : Methyl 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydropyrazino[1,2-a][1] benzazepine-9-carboxylate © hydrochloride تمت إضافة 700 مجم من محفز palladium إلى محلول من 1.0 جم من المركب السابق في #8 ؟ مل من محلول ١ HCI عياري في methanol . ثم تمت معالجة المحلول الناتج غير المتجانس بال 00 لمدة £A ساعة عند ضغط يبلغ بار. بعد ذلك؛ تم ترشيح خليط التفاعل وشطفه ٠ باستخدام methanol للحصول على مركب العنوان في صورة هيدروكلوريد. الخطوة م: Methyl 3-[(4'-chloro-[1,1 "-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4,4a,5,6,7- octahydropyrazinof1,2-a][1 Jbenzazepine-9-carboxylate تم استخدام | لإجراء المستخدم للخطوة Lh من طريقة التحضير 2 ٠ الخطوة ن: 3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3 ,4,4a,5,6,7-octahydropyrazino[ 1,2- a][1]benzazepine-9-carboxylic acid
— 4 4 _— ثمت إضافة YAY مجم من 11011 إلى محلول من AO مجم من مركب الخطوة م في Yo مل من خليط من .)١ / £) 11:0 / dioxane بعد ذلك؛ تم تقليب الخليط ككل لمدة ؛ ساعات وتركيزه للتجفيف. بعد التخفيف في HCI 9.« عياري ؛ تم استخلاص الطور المائي باستخدام 21. بعد ذلك؛ تم دمج الأطوار العضوية organic phases ؛ وغسيلها باستخدام محلول NaHCO; © مشبع ومحلول مشبع من «NaCl وتجفيفها على magnesium sulphate « وترشيحياء وتركيزها. وتم تحليل المادة الناتجة مائيًا في خليط من HHO / ACN للحصول على مركب العنوان. طريقة التحضير YA (10a[alpha})-2-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl}-1,2,3,4,10,10a- hexahydropyrazino[ 1,2-a}indole-8-carboxylic acid ([alpha]=R or S) ٠ تم الحصول على المركب عن طريق فصل الخليط الراسيمي الذي تم الحصول عليه في طريقة التحضير ١١ على Chiralpak AD باستخدام diethylamine 5 « acetonitrile s » methanol باعتبارها سوائل فصل. زمن الاحتجاز: ALY دقيقة طريقة التحضير 8: 6-(tert-Butoxycarbonyl)-3-[(4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6- Vo hexahydro-1H-pyrazino[1,2-ajquinoxaline-8-carboxylic acid تم الحصول على المركب عن طريق فصل الخليط الراسيمي الذي تم الحصول عليه في طريقة
— 7 ع التحضير ١١ على طم Chiralpak باستخدام diethylamine 5 « acetonitrile s « methanol باعتبارها سوائل فصل. زمن الاحتجاز: 5.76 دقيقة طريقة التحضير (Ye 6-(tert-Butoxycarbonyl)-3-[(4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3.4,4a,5,6- ° hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxaline-8-carboxylic acid الخطوة أ: 4-[(Benzyloxy)carbonyl]-1-(2-nitrophenyl)-2-piperazinecarboxylic acid تمت إضافة 14.0 مل من محلول Y.0 NaOH عياري ثم محلول من 7.07 جم من : copper sulphate Ve في 50 مل من الماء إلى محلول من © جم من : 2-piperazinecarboxylic acid dihydrochloride في ٠١ مل من الماء. تم تبريد المحلول الأزرق الناتج ليصل إلى درجة a © م؛ ثم تمت إضافة 7.8 جم من 118100 Spe واحدة؛ متبوعًا بمحلول من Y.AC مل من benzyl chloroformate في ٠١ مل من dioxane قطرة بقطرة. بعد العودة إلى درجة الحرارة المحيطة؛ تم تقليب خليط التفاعل لمدة YE ساعة. ثم تمت إزالة الرأسب بالترشيح للحصول على : 4-[(benzyloxy)carbonyl]-2-piperazinecarboxylic acid المعالج مخلبيًا باستخدام النحاس. تمت إذابة المركب الأخير في 7759 مل من الماء؛ ثم تمت إضافة 0.£ جم من ‘EDTA وتم تسخين خليط التفاعل عند درجة حرارة 680 م لمدة ؟ ساعات ثم تم إجراء عملية تركيز
A — ع — للتجفيف . بعد ذلك؛ تم سحب المادة المتبقية في VO مل من .DMSO ثم تمت إضافة 7.47 جم من 2-fluoro-nitrobenzene 5 © 1 مل من EN وتم تسخين خليط التفاعل عند درجة حرارة ٠م لمدة $A ساعة. بعد العودة إلى درجة الحرارة المحيطة؛ تم ضبط المحلول ليبلغ الرقم الهيدروجيني pH ؟ باستخدام gle © HCI ثم تخفيفه في YOu مل من الماء؛ واستخلاصه © باستخدام AcOEt تم غسيل الأطوار العضوية organic phases باستخدام cell وتجفيفها على magnesium sulphate ؛ وتركيزها؛ وتنقيتها بواسطة كروماتوجراف على عمرد CHCl) silica (MeOH للحصول على الناتج المتوقع. الخطوة ب: Benzyl 5-0x0-1,2,4,4a,5,6-hexahydro-3H-pyrazino[ 1,2-a]quinoxaline-3-carboxylate Gd ٠١ إضافة A جم من مسحوق الحديد بكميات إلى محلول من VY .© جم من مركب الخطوة ط في ٠٠١ مل من aceticacid . تم تسخين الخليط عند درجة حرارة ف م لمدة ؟ ساعات؛ ثم بعد العودة إلى درجة الحرارة المحيطة؛ تمت إضافة ٠ 5 مل من ١ HCL عياري. تم استخلاص المحلول باستخدام dichloromethane ودمج الأطوار العضوية organic phases ؛ وتجفيفها على magnesium sulphate ثم تركيزها. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف على عمود (AcOEt / heptane) silica ٠ للحصول على الناتج المتوقع. الخطوة = Benzyl 8-bromo-5-o0x0-1,2,4,4a,5,6-hexahydro-3H-pyrazino-[1,2-a]quinoxaline-3- carboxylate عند درجة حرارة صف م وعلى مدار © ؟ دقيقة؛ تمت إضافة محلول من 1.00 جم من :
— ¢8 - N-bromosuccinimide في 7١ مل من DMF إلى محلول من 4.؛ جم من مركب الخطوة ب في ٠ مل من DMF تم تقليب المحلول برتقالي اللون عند نفس درجة الحرارة لمدة 1.0 ساعة؛ ثم تخفيفه في خليط من 11:0 / ١ ) AcOEt / \ ( . وتم استخلاص الطور الماني باستخدام «AcOEt ثم تم دمج أ لأطوار العضوية organic phases وغسيلها باستخدام ماء ثم باستخدام محلول مشبع © من LiCl قبل تجفيفها على magnesium sulphate « وترشيحهاء وتركيزها. تمت تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة كروماتوجراف على عمود (AcOEt / heptane) silica للحصول على الناتج المتوقع. الخطوة د: Benzyl 8-bromo-1,2,4,4a,5,6-hexahydro-3H-pyrazino[1,2-a]quinoxaline-3-carboxylate ٠ تم استخدام الإجراء المستخدم للخطوة da من طريقة التحضير ١١7 باستخدام المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة. الخطوة ه: 3-Benzyl 6-tert-butyl 8-bromo-4a,5-dihydro-1H-pyrazino[1,2-a]-quinoxaline- 3,6(2H,4H)-dicarboxylate VO "تم استخدام الإجراء المستخدم للخطوة د من طريقة التحضير ١١7 باستخدام المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة. الخطوة و:
٠ _ م _ 3-Benzyl 6-tert-butyl 8-methyl 4a,5-dihydro-1H-pyrazino[1,2-a]-quinoxaline- 3,6,8(2H,4H)-tricarboxylate | تم استخدام الإجراء المستخدم للخطوة ز من طريقة التحضير ١ باستخدام المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة . © الخطوة ز: 6-tert-Butyl 8-methyl 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-6H-pyrazino[ 1,2-a]-quinoxaline-6,8- dicarboxylate تمت على التوالي إضافة ١77 جم من + VE2 GC [Pd ZV مجم من NHiCOOH إلى محلول من ٠١١ جم من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة و في 5٠ مل من خليط من THF / .)١ / ١( MeOH ٠ وتم تسخين الخليط ككل عند درجة Sha .0 مم لمدة ؛ ساعات. بعد ذلك؛ تم تبريد خليط التفاعل» وترشيحه؛ وتركيزه للتجفيف. ثم تم سحب المادة الناتجة في diisopropyl cether وسحقها؛ وترشيحها؛ وتركيزها للتجفيف للحصول على مركب العنوان. الخطوة z 6-tert-Butyl 8-methyl 3-[(4'-chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3.4,4a,5 -hexahydro- 6H-pyrazino[1,2-a]quinoxaline-6,8-dicarboxylate Vo تم استخدام الإجراء المستخدم للخطوة ط من طريقة التحضير ١ باستخدام المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة. الخطوة ط:
١ —_ جم 6-(tert-Butoxycarbonyl)-3-[(4'-chloro-[1,1-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6- hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxaline-8-carboxylic acid تم استخدام الإجراء المستخدم للخطوة ن من طريقة التحضير ١١7 باستخدام المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة.
2 طريقة التحضير :7١ 6-(tert-Butoxycarbonyl)-3-[(4'-chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yl)methyl]-5-0x0-2,3,4,4a,5,6- hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinoxaline-8-carboxylic acid تم تحضير المركب الوارد في العنوان باتباع نفس الخطوات الواردة في طريقة التحضير Yo ولكن مع وجود اختلافين؛ وهما : تم حذف الخطوة د بينما؛ في الخطوة ه؛ تمت إضافة مجموعة Boc
.)1117 وليس ) DMF في (KoCOs وليس JHNa في وجود ٠ 1-Bromo-2-(bromomethyl)-4,4-dimethyl-1-cyclohexene : YY طريقة التحضير 4,4-Dimethyl-cyclohexanone : | 3shall : على أجزاء إلى محلول من PA/C 7 0 جرام من ١ تمت إضافة مل من اتوي ٠ في (Je ٠٠.١ مول» vor Ao ) 4,4-dimethyl-2-cyclohexen-1-one الجوي. تمت hydrogen ثم تم التقليب لمدة ساعتين في درجة الحرارة المحيطة في ضغط من Yo بالترشيح ثم تم التركيز إلى الجفاف. تبلر الزيت الناتج بالتدريج. ومن ثم تم palladium إزالة . الحصول على المركب الوارد في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء 2-Bromo-5,5-dimethyl-1-cyclohexene-1-carbaldehyde: الخطرة ب
الاج Yo.) YO مل من phosphorus tribromide تمت إضافته بالتنقيط إلى خليط من ٠١١ مل منء1:01© 5 ١8.7 مل من0108 .تم الاحتفاظ بها عند صفرام في حمام تلجي. تم التقليب بالكامل في درجة الحرارة المحيطة لمدة ٠ دقيقة. تم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل (A صفرام و*.١٠ aha من مركب الخطوة أ الذائب في 9٠0 مل من:011:01 تمت إضافته. تم تقليب الجميع © لمدة ؛ ساعات والتحول إلى درجة الحرارة العادية بالتدريج قبل صبه على خليط من محلول من NaHCO; المشبعة / تلج. تم بعد ذلك التقليب لمدة de La وتم الاستخلاص باستخدام ERO تم بعد ذلك تجميع الأطوار العضوية organic phases ؛ وتم الغسل باستخدام محلول NaCl المشبع؛ ads التجفيف على magnesium sulphate وبعد ذلك التركيز إلى الجفاف. الكمية المتبقية تمت تتقيتها بعد ذلك على عمود silica ( تدريج ٠ heptane ACOEt 7 إلى 75 -(ACOEt وتم ٠ الحصول على المركب الوارد في العنوان في صورة زيت لا لون له. الخطوة ج: 2-Bromo-5,5-dimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-methanol oa 7 من borohydride 0 تمت إضافته على أجزاء إلى محلول من ١".48 جرام من مركب الخطوة ب عند صفر"م في ١7١ مل من methanol . تم تقليب الخليط بالكامل 0 ساعات والتحول إلى درجة الحرارة العادية بالتدريج. تم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل إلى صفرئم؛ ثم تمت إذابته وتم الاستخلاص باستخدام د[011:01. تم بعد ذلك تجميع الأطوار العضوية organic phases ¢ وتم الغسل باستخدام محلول NaCl المشبع؛ وتم التجفيف على magnesium sulphate وفي النهاية تم تركيزه إلى الجفاف. وتم الحصول على المركب الوارد في العنوان في صورةٍ زيت لا لون له؛ حيث تمت تنقيته باستخدام كروماتوجراف على عمود silica ) ACOEL/ heptane ). ٠ الخطرة د 1-Bromo-2-(bromomethyl)-4,4-dimethyl-1-cyclohexene
oy — — FLAT ٠ جرام من مركب الخطوة ج تمت إذابة في ٠١ مل من EO ¢ تم الاحتفاظ بالخليط بالكامل عند صفر"م. ٠١١ مل من phosphorus tribromide تمت إضافتها بعد ذلك بالتنقيط إليه. تم التقليب في درجة الحرارة المذكورة لمدة ساعة و٠" دقيقة. تمت إماهة خليط التفاعل بعد ذلك قبل الاستخلاص باستخدام EO تم بعد ذلك تجميع الأطوار العضوية organic phases ؛ وتم الغسل © باستخدام محلول NaHCO; المشبعة ثم باستخدام محلول NaCl المشبع؛ وتم التجفيف على magnesium sulphate وفي النهاية تم تركيزه إلى الجفاف. وتم الحصول على المركب الوارد في العنوان في صورة زيت لا لون له حيث تمت تتقيته باستخدام كروماتوجراف على عمود silica ACOEL/ heptane ( ). طريقة التحضير ؟؟ : (4aR)-3-{[2-(4-Chlorophenyl)-5,5-dimethyl-1-cyclohexen-1-ylJmethyl}-2,3,4,4a,5,6- Ve hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid hydrochloride الخطوة أ : Methyl (4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1 ,2-a]quinoline-8-carboxylate الاجراء المستخدم هو نفسه الإجراء الخاص بالخطوات أ وب في طريقة التحضير OY مع Ye اختيار مزدوج التجاسم الثاني . تم تعريض المركب الناتج إلى نفس المعالجات مثل تلك المذكورة في الخطوات هم وو ء وز + وح في طريقة التحضير A الخطوة ب :
— مم - Methyl (4aR)-3-[(2-bromo-5,5-dimethyl-1-cyclohexen-1-yl)methyl]-2,3,4.4a,5,6- hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylate 3A » مل من aba +.) (EGN من ٠.١١ 5 Nal جرام من مركب في طريقة التحضير YY تمت إضافتها بالتتابع إلى محلول من ١776 جرام من مركب الخطوة أ في ٠١ مل DMF تم تسخين © الجميع إلى pA لمدة ؟ ساعات. بعد التبريد إلى درجة الحرارة العادية ؛ خليط التفاعل تم تحليله ثم تم الاستخلاص باستخدام :001.م. تم تجميع الأطوار العضوية organic phases + وتم الغسل باستخدام محلول LICH مشبع ثم باستخدام محلول NaCl المشبع ؛ ثم تم التجفيف على magnesium sulphate .وتم التركيز إلى الجفاف. تم أخذ المادة الناتجة بعد ذلك في diisopropyl cether وتم سحقها ثم تم ترشيحها. تم الحصول على المركب الوارد في العنوان في في صورة مادة
: صلبة بيضاء تكون نقية بشكل يكفي لاستخدامها في الخطوة التالية. Ve
الخطوة iz : Methyl (4aR)-3-{[2-(4-chlorophenyl)-5,5-dimethyl-1-cyclohexen-1 -yl]methyl}- 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a] quinoline-8-carboxylate . 64 جرام من PACly(Phs), ثم aba ٠.1517 من Y.¢ 5 4-chlorophenylboronic acid مل من ٠5 ؟ ميلار من محلول محلول و8200 المائية تمت إضافتها بالتتابع إلى معلق من VEY جرام من مركب الخطوة ب في خليط من EtOH [H20 [DME )1° مل / مل tf مل). تم نزع الغاز من الجميع في جو من argon لمدة V0 دقيقة ثم تم التبريد عند ٠8م لمدة ١١ ساعة. خليط التفاعل تم ترشيحه بعد ذلك في درجة الحرارة المحيطة. تمت بعد ذلك إذابة المادة المرشحة وتم استخلاصها باستخدام 11:0[2). تم تجميع الأطوار العضوية organic phases وتم Yo الغسل باستخدام محلول NaCl المشبع ثم تم التجفيف على magnesium sulphate وتم التركيز
إلى الجفاف . الزيت الأخضر الناتج تمت تنقيته بعد ذلك باستخدام كروماتوجراف على هلام :ACOEL/ heptane) silica 0/40( لتوفير لتوفير المركب الوارد في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء . الخطوة د: (4aR)-3-([2-(4-Chlorophenyl)-5,5-dimethyl-1-cyclohexen-1-yljmethyl}-2,3,4,4a,5,6- 8 hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid hydrochloride معلق من ٠ جرام من مركب الخطوة z في خليط من dioxane / 1 عيار Ye ) HCI ١١ [da مل) تم تسخينه عند ١ لأكم لمدة ٠٠0 ساعة . تم بعد ذلك السماح للخليط بالعودة إلى درجة الحرارة العادية . ٠١ تم ترشيح المادة المترسبة الناتجة وبعد ذلك تم غسيل باستخدام diisopropyl ether وتم التجفيف . وتم الحصول على المركب الوارد في العنوان في صورة مادة صلبة خضراء . طريقة التحضير :Y¢ (10a[beta])-2-{[2-(4-Chlorophenyl)-5,5-dimethyl-1-cyclohexen-1 -yl]methyl}- 1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[ 1,2-a]indole-8-carboxylic acid ([beta]=S or R) ١٠١ الخطوة أ : يق
ht —_— 0 _- 2-{[2-(4-Chlorophenyl)-5,5-dimethyl-1-cyclohexen-1-yl]methyl} -8-methoxy-1,2,3,4- tetrahydropyrazino[1,2-a]indole ثم الحصول عليه في مركب الخطوة z في طريقة التحضير 9 معرض للإجراءات المذكورة في
2 الخطوة ب : Methyl 2-{[2-(4-chlorophenyl)-5,5-dimethyl-1-cyclohexen-1 -yllmethyl)-1,2,3,4- tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-8-carboxylate مركب الخطوة أ تم تعريضه للإجراءات الوردة في الخطوات ه و و في طريقة التحضير A الخطوة z= ْ 2-{[2-(4-Chlorophenyl)-5,5-dimethyl-1-cyclohexen- 1-yljmethyl }-1,2,3,4,10,10a- Yo hexahydropyrazino[1,2-aJindole-8-carboxylic acid hydrochloride مركب من الخطوة السابقة تم تعريضه للإجراءات الوردة في الخطوات ب وج في طريقة التحضير . الخطوة د: (10a[beta])-2-{[2-(4-Chlorophenyl)-5,5-dimethyl-1-cyclohexen-1 -yllmethyl}- Yo 1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[ 1,2-a)indole-8-carboxylic acid ([beta]=S or R) ثم الحصول على المركب عن طريق فصل خليط المتشاكلات الذي تم الحصول عليه في الخطوة
الام جح طريقة التحضير :Yo (4aR)-3-{[4-(4-Chlorophenyl)-3-pyridyl]methyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid trifluoroacetate © الخطوة | : (4-Bromo-3-pyridyl)methanol aha +. Y من us sodium borohydride إضافتها على أجزاء إلى محلول من ١ جرام من 4-bromonicotinaldehyde في 5 مل من MeOH عند صفرتم. تم تقليب الجميع لمدة 76 ساعات والتحول إلى درجة الحرارة العادية بالتدريج. تم تبريد خليط التفاعل إلى صفرم؛ ثم تمت ٠ تجميع الأطوار العضوية organic phases ؛ وتم الغسل باستخدام محلول NaCl المشبع؛ وتم التجفيف على magnesium sulphate وبعد ذلك التركيز إلى الجفاف. وتم الحصول على Call الوارد في العنوان في صورة هلام بني فاتح Cus تم استخدامه في الخطوة التالية . الخطوة ب : [4-(4-Chlorophenyl)-3-pyridylJmethanol : aha YO من aba ٠.457 » Pd(Phs)y من 4-chlorophenylboronic acid ثم ٠.5 مل من VO ¥ مولار من محلول 18200 المائية تمت إضافتها بالتتابع إلى معلق من 0.080 جرام من مركب الخطوة أ في خليط من /mIV.©) EtOH [DME 7 مل). تم نزع الغاز من الجميع في جو من argon لمدة V0 دقيقة ثم تم التبريد عند ١ 8"م لمدة YA ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل في درجة الحرارة المحيطة . تمت بعد ذلك إذابة المادة المرشحة و تم الاستخلاص باستخدام و[011:0. تم تجميع الأطوار العضوية organic phases ؛ وتم Jol) باستخدام محلول NaCl المشبع
OA — - ثم تم التجفيف على magnesium sulphate وثم التركيز إلى الجفاف . تمت تنقية المادة الناتجة بواسطة كروماتوجراف على هلام silica ) ي011:01/ (MeOH لتوفير المركب الوارد في العنوان . الخطوة ج: 3-(Chloromethyl)-4-(4-chlorophenyl)pyridine Yo محلول من 5460 » مل من ٠.٠ +A) thionyl chloride مول) في © مل من :011:01 Cah 2 إضافته بالتنتقيط إلى محلول من AVR جرام من مركب الخطوة ب في 2 مل من CHCl, عند a Sa تم تقليب الجميع لمدة ساعتين والتحول إلى درجة الحرارة العادية بالتدريج. خليط التفاعل تم بعد ذلك تركيزه إلى الجفاف. تم Jue المادة الناتجة باستخدام heptane وتم التجفيف. وتم الحصول على المركب الواردٍ في العنوان في صورة مادة صلبة بيج فاتحة حيث يتم استخدامها كما هي في ٠ الخطوة التالية :. ا الخطوة د: Methyl (4aR)-3-{[4-(4-chlorophenyl)-3-pyridyl|methyl}-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylate نفس ا لإجرا ءِِ المذكور في الخطوة ب في طريقة التحضير yy + مع تفاعل مركب الخطوة i في Vo طريقة التحضير YY مع مركب الخطوة z السابقة . الخطوة ه : (4aR)-3-{ [4-(4-Chlorophenyl)-3 -pyridyl]methyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-
— 8 م pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid trifluoroacetate ثم تعريض المركب السابق إلى إجرا ع الخطوة J في طريقة التحضير و تم الحصول على مركب غير متبلر حيث تمت تنقيته باستخدام كروماتوجراف الطور العكسي ) YA-C ( (تدريج cela 0يل© + 72001 من TFA ). بعد التجفيف بالتبريد ؛ تم الحصول على المركب الوارد في © العنوان في صورة ملح TFA . طريقة التحضير ¥1: : -111-ولنرطة 6-112 ,2,3,4,48,5- ( البطاء 02/101117 - 3-(4-0101001160271)-3-1]2-(48) pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid trifluoroacetate نفس الإجراء المذكور في طريقة التحضير YO مع استبدال 4-bromonicotinaldehyde بواسطة .2-bromo-nicotinaldehyde ٠ طريقة التحضير (YY (4aR)-3-{[3-(4-Chlorophenyl)-2-pyridyljmethyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid trifluoroacetate نفس الإجراء المذكور في طريقة التحضير YO مع استبدال 4-bromonicotinaldehyde بواسطة -3-bromo-2-pyridinecarbaldehyde ٠ طريقة التحضير (YA (4aR)-3-{[3-(4-Chlorophenyl)-4-pyridylJmethyl}-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-
— و4 pyrazino[1,2-aJquinoline-8-carboxylic acid trifluoroacetate نفس الإجراء المذكور في طريقة التحضير «YO مع استبدال 4-bromonicotinaldehyde بواسطة .3-bromo-isonicotinaldehyde طريقة التحضير 9؟: (4aR)-3-[(4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]- © 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid الخطوة أ : Methyl 4-nitro-4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylate ثم الحصول على هذا المركب باستخدام طريقة الاقتران المذكورة في الخطوة ب في طريقة التحضير Yo Ne مع استبدال : 4-bromo-3-pyridyl)methanol by methyl 2-bromo-5-nitrobenzoate تم الحصول على المركب المتوقع بعد خطوة التنقية على هلام (ACOEL/ petroleum ether) silica في صورة مادة صلبة صفراء. الخطوة ب :
4-Nitro-4'-chloro-[1,1"-biphen-2-ylJmethanol ٠ تمت إضافتها على أجزاء إلى محلول من 7.78 جرام sodium borohydride من aba YY ساعات حتى ٠١ عند صفر”م. تم تقليب الخليط بالكامل MeOH مل من 7١ من مركب الخطوة أ في ساعة . خليط YE sad العودة تدريجيا إلى درجة الحرارة العادية ؛ ثم تم التبريد عند الارتجاع وتم NHACL التفاعل تم بعد ذلك تبريده إللى صفر"م؛ وإماهته باستخدام محلول مشبع من وتم الغسل organic phases الاستخلاص باستخدام و011:01. تم بعد ذلك تجميع الأطوار العضوية Yo وبعد ذلك التركيز magnesium sulphate المشبع؛ وتم التجفيف على NaCl باستخدام محلول
١ ١ — - إلى الجفاف . بعد التتقية على هلام ACOEt/ petroleum ether) silica )؛ تم الحصول على المركب المتوقع في صورة مادة صلبة صفراء . الخطوة Hd 4-Amino-4'-chloro-[1,1'-biphen-2-ylJmethanol م aba YA من stannic chloride (SnCl) تمت إضافته على أجزاء إلى محلول من ٠.8460 جرام من مركب الخطوة ب في خليط من VO) THF مل) / Yo) MeOH مل). تم تقليب الجميع تدريجيا إلى الارتجاع لمدة ؟ ساعات . خليط التفاعل تم بعد ذلك تركيزهِ إلى الجفاف ؛ وتم أخذه في «CH,C1, وتم التبريد إلى صفر 5 قبل La) هته ب 0 عيار من محلول NaOH وتم الاستخلاص باستخدام و©011:0. تم بعد ذلك تجميع الأطوار العضوية organic phases ؛ وتم ٠ الغسل باستخدام محلول 11801 المشبع؛ وتم التجفيف على magnesium sulphate وبعد ذلك التركيز إلى الجفاف . ثم الحصول على المركب المتوقع في صورة مادة صلبة صفراء تم استخدامها كما هي في الخطوة التالية . الخطوة د : 4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-4'-chloro-2-(hydroxymethyl)-1,1'-biphenyl 0 ١لا.. جرام من BOC20 تمت إضافته إلى محلول من 0.76 جرام من مركب الخطوة ج في Yo مل من ethanol . تم تقليب الخليط بالكامل 7١ ساعة إلى أن وصل تدريجيا إلى 2270 خليط التفاعل تم بعد ذلك تركيزه إلى الجفاف ؛ وتم أخذه في 200 ؛ ثم تمت إذابته و تم الاستخلاص باستخدام 0. تم بعد ذلك تجميع الأطوار العضوية organic phases ¢ وتم الغسل باستخدام محلول NaCl المشبع؛ وتم التجفيف على magnesium sulphate وبعد ذلك التركيز إلى الجفاف بعد التنقية على
هلام ACOE/ petroleum ether) silica )؛ وتم الحصول على المركب الوارد في العنوان في صورةٍ مادة صلبة بيج . الخطوة ه : 4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-4'-chloro-2-(chloromethyl)-1,1'-biphenyl © 877 مل من +.YY SEGN مل vo 0 YAS) mesyl chloridecse مول) تمت إضافتها بالتتابع إلى محلول من ٠.674 جرام من مركب من الخطوة د في V0 مل من THF عند plop saa تقليب الجميع لمدة 97 ساعة والتحول إلى درجة الحرارة العادية بالتدريج. خليط التفاعل تم بعد ذلك تركيزه إلى الجفاف . بعد gull على هلام ACOEt/ petroleum ether) silica )؛ تم الحصول على المركب المتوقع في صورةٍ زيت أصفر متبلر . ٠ الخطوةو : Methyl (4aR)-3-({4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl) methyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinoline-8-carboxylate نفس الإجراء المذكور في الخطوة ب في طريقة التحضير YF مع تفاعل مركب الخطوة أ في طريقة التحضير YY مع مركب من الخطوة EAL ٠ الخطوةّز : (4aR)-3-[(4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-4'-chloro-[ 1 '-biphenyl]-2-yl)methyl}- 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid تم تعريض المركب السابق إلى إجراء الخطوة ن في طريقة التحضير NY Yo طريقة التحضير We
- + Y — (4aR)-3-[(4-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino}methyl}-4'-chloro-[1,1 '-biphenyl]-2- ylmethyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1 ,2-a]quinoline-8-carboxylic acid
الخطوة أ : Methyl 4-methoxy-4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylate ثم الحصول على هذا المركب باستخدام طريقة | لاقتران المذكورة في الخطوة ب في طريقة التحضير Yo + مع استبدال : (4-bromo-3-pyridyl)methanol by methyl 2-bromo-5-methoxybenzoate تم الحصول على المركب المتوقع في صورة مادة صلبة بعد خطوة تنقية على هلام -(ACOE/ heptane ( silica الخطوة ب : ١ Methyl 4'-chloro-4-hydroxy-[1,1'-biphenyl}-2-carboxylate ٠ محلول من ١ مولار من 313:3 في £Y مل من:11:01© i إضافته ببطء إلى محلول من ٠١١ جرام من مركب الخطوة أ في ٠٠١ مل من CHCl عند -/لاتم. تم التقليب في درجة الحرارة المذكورة لمدة ساعة و١٠ دقيقة. خليط من 1120/ MeOH )£4 مل/ ٠١ مل) تمت إضافته بعد ذلك. تم تقليب الخليط بالكامل £0 دقيقة عند -/7*م؛ ثم تم الاستخلاص باستخدام CH CL تم بعد ذلك ٠ تجميع الأطوار العضوية organic phases وتم التجفيف على magnesium sulphate قبل التركيز إلى الجفاف . تم الحصول على رغوة Ay حيث تم استخدامه في الخطوة التالية . الخطوة ج : Methyl 4'-chloro-4-trifluoromethanesulphonyl-[1,1 '-biphenyl]-2-carboxylate
— $ 1 — ؛ مل من (Use ror YA)EGN و١.؟ جرام من : (N-phenyl-bis(trifluoromethanesulphonamide تمت dil) بالتتابع إللى محلول من ٠١# جرام من مركب الخطوة ب في da ١ من CH,CL عند صفر a . ثم تقليب الجميع لمدة dele ٠١ والتحول إلى درجة الحرارة العادية بالتدريج. خليط التفاعل تم بعد ذلك تركيزه إلى الجفاف ؛ وتم أخذه في 80084 وتم أخذه ؛ بالتتابع ؛ في محلول ١ عيار HCL ؛ محلول NaHCO; مشبع ومحلول NaCl المشبع ؛ ثم تم بعد ذلك تجفيفه على magnesium sulphate . بعد التنقية على هلام heptane ( silica /:2008 )؛ تم الحصول على المركب المتوقع في صورة زيت لا لون له. الخطرة د : Methyl 4'-chloro-4-cyano-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylate pha ..44 Ne من ٠.0156 Pd2(dba)3 جرام من ٠.477 5 dppf جرام من Zn(CN)2 تمت إضافتها بالتتابع إلى محلول من pha ٠١7 من مركب الخطوة ج في +5 مل من1147 . تم تقليب الجميع لمدة ؟ ساعات إلى أن وصل تدريجيا إلى 16م . تم بعد ذلك تركيز خليط (Jeli وتم أخذه في ACOEt وتم أخذه ¢ بالتتابع مع محلول LiCl مشبع ومحلول NaCl المشبع قبل تجفيفه على magnesium sulphate . بعد التنقية على هلام ACOELt/ heptane ) silica )؛ تم الحصول على المركب المتوقع في صورة زيت لا لون له متبلر تدريجيا. الخطوة ه : Methyl 4-aminomethyl-4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylate
0 : ٠4 جرام من 141012 و97١٠ جرام من sodium borohydride تمت إضافته على أجزاء إلى معلق من aba YOY من مركب من الخطوة د في 660 مل من MeOH عند صفر”م. تم تقليب الجميع لمدة 7 ساعات والتحول إلى درجة الحرارة العادية بالتدريج. خليط التفاعل تم ترشيحه بعد ذلك ؛ وتم تخفيف ناتج الترشيح باستخدام :0015م قبل تحليله مائيا. تم بعد ذلك تجميع الأطوار العضوية organic phases © ؛ وتم الغسل باستخدام محلول NaCl المشبع؛ وتم التجفيف على magnesium sulphate وبعد ذلك التركيز. وتم الحصول على المركب الوارد في العنوان في صورةٍ رغوة بيضاء حيث تم استخدامه في الخطوة التالية . الخطوة و : . Methyl 4-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-4'-chloro-[1,1 '-biphenyl]-2-carboxylate pha Y.AY ٠ من BOC20 تمت إضافتها إلى محلول من 7.07 جرام من مركب الخطوة ه في ٠ مل من 01:01 . تم بعد ذلك تقليب الخليط بالكامل في درجة الحرارة المحيطة لمدة Yo ساعة . خليط التفاعل تم بعد ذلك تركيزه إلى الجفاف . بعد 4800 على هلام petroleum ether) silica /00121م )؛ وتم الحصول على المركب الوارد ١ في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء . الخطوة ز: 4-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino}methyl} -4'-chloro-2-(hydroxymethyl)-1,1'-biphenyl Y14Y
— 9 1 — 4 محلول مولاري من os THF 3 LAH إضافته بالتنقيط إلى محلول من ٠.6 جرام من مركب الخطوة و عند صفر م في ٠ مل من THF . ثم التقليب بالكامل في درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين . تمت dale) خليط التفاعل بعد ذلك باستخدام محلول مشبع من ملح RoCHelle في درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة و٠ ؟ دقيقة. تم بعد ذلك الاستخلاص 2 باستخدام ACOEt تم بعد ذلك تجميع المستخلصات العضوية ¢ وتم الغسل باستخدام محلول NaCl المشبع وتم التجفيف على magnesium sulphate ءوبعد ذلك التركيز إلى الجفاف . بعد التنقية على هلام ACOEt/ petroleum ether) silica )؛ وتم الحصول على المركب الوارد في العنوان في صورة زيت شفاف . الخطوة ح: 4-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-4'-chloro-2-(chloromethyl)-1,1'-biphenyl Ve 7 مل من veer ART JEGN مول) و +.0Y مل من mesyl chloride ( 777 .. مول) تمت إضافتها بالتتابع إلى محلول من ٠.96 جرام من مركب الخطوة ز في 580 مل من THF عند صفرتم. تم تقليب الجميع لمدة 97 ساعة والتحول إلى درجة الحرارة العادية بالتدريج. خليط التفاعل تم بعد ذلك تركيزه إلى الجفاف . بعد التنقية على هلام «(ACOEY/ petroleum ether) silica تم. Ve الحصول على المركب المتوقع في صورة زيت متبلر . الخطوة ط : Methyl (4aR)-3-1(4-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -4'-chloro-[ 1,1 -biphenyl]-2- ylmethyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinoline-8 -carboxylate
Vv _ ل _ نفس الإجراء المذكور في الخطوة ب في طريقة التحضير YY مع تفاعل مركب الخطوة أ في طريقة التحضير YY مع مركب من الخطوة السابقة ساعة. ثم الحصول على المركب الوارد في العنوان بعد خطوة تتقية على هلام -(ACOEt/ heptane) silica الخطوة ي: (4aR)-3-[(4-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2- © yDmethyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid ثم تعريض المركب السابق إلى إجراء الخطوة نْ في طريقة التحضير كفل تم الحصول على المركب المتوقع في صورة مادة صلبة بيضاء . طريقة التحضير ١ ؟: (4aR)-3-[(3'-Fluoro-4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- ٠١ pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid الخطوة أ : Methyl (4aR)-3-(2-bromobenzyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a]quinoline- 8-carboxylate Ve نفس الإجراء المذكور في الخطوة ب في طريقة التحضير YY مع Jeli مركب الخطوة أ في طريقة التحضير YY باستخدام -1-bromo-2-(bromomethyl)benzene الخطوة ب :
A - - Methyl (4aR)-3-[(3'-fluoro-4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6- hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylate نفس الإجراء المذكور في الخطوة ب في طريقة التحضير «YO مع استبدال : 4-chlorophenylboronic acid بواسطة 3-fluoro-4-chlorophenylboronic acid . © الخطوة ج: (4aR)-3-[(3'-Fluoro-4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-aJquinoline-8-carboxylic acid تم تعريض المركب السابق إلى إجراء الخطوة ن في طريقة التحضير AY طريقة التحضير YY ا (4aR)-3-[(4'-Cyano-[1,1"-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- Vo pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid نفس الإجراء المذكور في طريقة التحضير YY مع استيدال : 3-fluoro-4-chlorophenylboronic acid في الخطوة ب بواسطة 4-cyanoboronic acid + ١٠ طريقة التحضير WY (4aR)-3-[(4"-Trifluoro-{1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H- pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid
نفس الإجراء المذكور في طريقة التحضير «VY مع استبدال 0216010016 110010-4-0110:00- 3آفي الخطوة ب باستخدام -4-trifluoromethylboronic acid طريقة التحضير Ve (4aR)-3-[2-(1.3-Benzodioxol-5-yl)benzyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2- aJquinoline-8-carboxylic acid 8 نفس الإجراء المذكور في طريقة التحضير «VY مع استبدال 3-fluoro-4-chlorophenylboronic 0 في الخطوة ب باستخدام .1,3-benzodioxol-5-ylboronic acid طريقة التحضير (Ye (4aR)-3-Benzhydryl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid Yo الخطوة أ : Methyl (4aR)-3-benzhydryl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinoline-8- carboxylate ٠ نفس الإجراء المذكور في الخطوة ب في طريقة التحضير YY مع تفاعل مركب الخطوة أ في طريقة التحضير YY باستخدام ٠ [bromo(phenyl)methyl]benzene الخطوة ب :
- و (4aR)-3-Benzhydryl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]-quinoline-8-carboxylic acid ثم تعريض المركب السابق إلى إجراء الخطوة نْ في طريقة التحضير RY طريقة التحضير WY ° -111-وبلنريططلة©2,3,4,48,5,6-1- ( البطاء تو[ انج 1زم - 3-(4-0110100160271)-3-114-(485,14) pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid trifluoroacetate نفس الإجراء المذكور في طريقة التحضير Yo في الخطوة د مع استبدال مركب الخطوة أ في طريقة التحضير را باستخدام خليط المتشاكل من الخطوة z في طريقة التحضير ١ طريقة التحضير :Yv . (4aS,R)-3-{[4-(4-Chlorophenyl)-3-pyridyljmethyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- Ve pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid trifluoroacetate نفس الإجراء المذكور في طريقة التحضير YT في الخطوة د مع استبدال مركب الخطوة أ في طريقة التحضير yy باستخدام مركب الخطوة z في طريقة التحضير a Yo طريقة التحضير YA (4aS,R)-3-{[3-(4-Chlorophenyl)-2-pyridyl]methyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[ 1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid trifluoroacetate
١ ١ _ - نفس الإجراء المذكور في طريقة التحضير YY في الخطوة د مع استبدال مركب الخطوة أ في طريقة التحضير YY باستخدام مركب الخطوة ح في طريقة التحضير A طريقة التحضير 9 ؟: (4aS,R)-3-{[3-(4-Chlorophenyl)-4-pyridylJmethyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid trifluoroacetate 8 نفس الإجراء المذكور في طريقة التحضير YA في الخطوة د مع استبدال مركب الخطوة أ في طريقة التحضير Yy باستخدام مركب الخطوة z في طريقة التحضير 1 طريقة التحضير tn (4aS,R)-3-[(2-(4-Pyridyl)-3-pyridyl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2- a]quinoline-8-carboxylic acid trifluoroacetate Ve نفس الإجراء المذكور في طريقة التحضير (YO باستخدام 2-bromo-nicotinaldehyde في الخطوة 4-pyridylboronic acid ٠ i في الخطوة ب وء في الخطوة د؛ باستخدام خليط المتشاكلات من الخطوة ح في طريقة التحضير ١ ك tricyclic synthon . Yo طريقة التحضير )16 (4aS,R)-3-[(2-(6-Chloro-pyrid-3-yl)-3-pyridyl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazinof1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid trifluoroacetate
-V Y -— نفس الإجراء المذكور في طريقة التحضير (Yo باستخدام 2-bromo-nicotinaldehyde في الخطوة أ 6-chloro-3-pyridylboronic acid في الخطوة ب وء في الخطوة د؛ باستخدام خليط المتشاكلات من الخطوة ح في طريقة التحضير ١ ك tricyclic synthon طريقة التحضير 67 : (4aS,R)-3-[(2-(6-Hydroxy-pyrid-3-yl)-3-pyridyl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- © pyrazino[1,2-aJquinoline-8-carboxylic acid trifluoroacetate نفس الإجراء المذكور في طريقة التحضير (Yo باستخدام 2-bromo-nicotinaldehyde في الخطوة أ 6-hydroxy-3-pyridylboronic acid حمض في الخطوة ب وء في الخطوة د؛ باستخدام خليط المتشاكلات من الخطوة ح في طريقة التحضير ١ ك tricyclic synthon . Ye طريقة التحضير : 2-{[2-(4-Chlorophenyl)-3-pyridyl]methyl}-1,2,3,4-tetrahydro-pyrazino[ 1,2-a]indole-8- carboxylic acid trifluoroacetate نفس الإجراء المذكور في طريقة التحضير (Yo باستخدام 2-bromo-nicotinaldehyde في الخطوة 4-chlorophenylboronic acid «f في الخطوة ب وء في الخطوة دء باستخدام مركب الخطوة و في Vo طريقة التحضير 4 ك tricyclic synthon . طريقة التحضير ءَ: 2-{[2-(6-Chloro-pyrid-3-yl)-3-pyridyllmethyl}-1,2,3,4-tetrahydropyrazinof 1 ,2-ajindole- 8-carboxylic acid trifluoroacetate
vy — _— نفس الإجراء المذكور في طريقة التحضير (YO باستخدام 2-bromo-nicotinaldehyde في الخطوة 6-chloro-3-pyridylboronic acid « j في الخطوة ب وء في الخطوة د؛ باستخدام مركب الخطوة و : في طريقة التحضير 4 tricyclic synthon S . طريقة التحضير 2 (4aS,R)-3-[(4'-tert-Butyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- © pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid نفس J لإجراء المذكور في طريقة التحضير صن + مع استبدال : 3-fluoro-4-chlorophenylboronic acid في الخطوة ب باستخدام : 4-tert-butyl-phenylboronic acid ء وفي الخطوة ج باستخدام الخليط : methyl (4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinoline-8-carboxylate Ve (الخطوة z في طريقة التحضير ١ ( بدلا من : methyl (4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylate (الخطوة أ في طريقة التحضير (YY ١ طريقة axial) لتحضبر 5 : (4aS,R)-3-[2-(4-Chlorobenzyl)benzyi]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[ 1,2- aJquinoline-8-carboxylic acid نفس | لإجرا ع المذكور في طريقة التحضير 3 في خطوة ١ مع استبدال :
Vv — - 4-chloro-2'-(chloromethyl)-1,1'-biphenyl باستخدام : 1-chloro-2-(4-chlorobenzyl)benzene . طريقة التحضير 497 : 3-(2-Phenoxybenzyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinoline-8-carboxylic acid 5 الخطوة أ : Methyl 3-(2-phenoxybenzyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinoline-8- carboxylate مركب الخطوة ح في طريقة التحضير ١ تم تعريضه إلى تفاعل المعالجة بالأمين الاختزالي reductive amination ٠ عن طريق تفاعله مع 2-phenoxybenzaldehyde في وجود 3). تمت بعد ذلك معالجة خليط التفاعل باستخدام acetic acid ثم تم الاستخلاص باستخدام -CHyCI, الخطوة ب : 3-(2-Phenoxybenzyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylic ص acid نفس الإجراء المذكور فيالخطوة ي في طريقة التحضير .١ مثال رقم :١ N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-{(1R)-3-(dimethylamino)- 1 - Ye
-~ جملا [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bistrifluoroacetate الخطوة أ : N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- 2 [(phenylsulphanyl) methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide 5..؟ مل من DIEA ثم ٠١٠ جرام من : 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl }amino)-3- nitrobenzenesulphonamide Ye ثم aha YAY من EDC 0.+ جرام من DMAP تمت إضافتها في درجة الحرارة المحيطة إلى محلول من ٠.7١6 جرام تم الحصول عليه في مركب طريقة التحضير ١ في ٠ مل من خليط من 1117)1/1(/0112012). تم تقليب خليط التفاعل في درجة الحرارة المحيطة لمدة يومين. تم التبخير إلى الجفاف ثم تم أخذ المادة المتبقية الناتجة في محلول مشبع من NHACL وتم إجراء الاستخلاص مرتين باستخدام .CH,CL تم Jue الطور العضوي باستخدام محلول NaCl المشبع ٠5 ثم تم تجفيفه على «MgSCU تم إجراء الترشيح وتبخيره إلى الجفاف. تمت تتقية الزيت الناتج باستخدام كروماتوجراف وميضي على هلام silica )٠. 6/١/8 4 NH4OH/MeOH/CH2CI2) ثم تم التجميد بالتجفيف للمركب الوارد في العنوان في صورة مادة alia صفراء التحليل الدقيق العنصري :
— 1 7 _ tn |e | الخطوة ب : N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide 2 bistrifluoroacetate تم الحصول عليه في مركب الخطوة أ (07 جم) تمت إذابته في ٠ مل من CHCl عند صفر ta ثم (£.Y) ©) trifluoroacetic acid تمت إضافته بالتنقيط. تم بعد ذلك تقليب الخليط بالكامل في درجة الحرارة المحيطة لمدة ٠؟ دقيقة ذلك التركيز إلى الجفاف . تم أخذ المادة الناتجة بعد ذلك في CHCN sole Ve تمت إضافته بالتنقيط إلى تمام ذوبان خليط التفاعل» ثم تم التجفيف بالتبريد في درجة حرارة منخفضة لمدة ؛ ؟ ساعة . ثم الحصول على مادة صلبة صفرا ء تشبه الصوف وقطنية تناظر المركب الوارد في العنوان . مثال رقم ¥ : N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)methyl]-2,3,4,4a,5 ,6-hexahydro-1H- \o pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-3-nitro4-{[2-(phenylsulphany!)
A ethyllamino} benzenesulphonamide hydrochloride : الخطوة أ
N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)methyl]-2,3.4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino [1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-3-nitro-4-{[2-(phenylsulphanyl) ethylJamino} benzenesulphonamide 8 ١ مع استبدال مركب في طريقة التحضير ١٠ نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم : بالمركب الوارد في طريقة التحضير ل 6 ومع استبدال 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl }amino)-3- nitrobenzenesulphonamide -3-nitro-4-{[2-(phenylsulphanyl)ethyl]amino} benzenesulphonamide باستخدام ٠ : لخطوة ب J
N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino [1,2-a]quinolin-8-yl]carbonyl)-3-nitro-4- {[2-(phenylsulphanyl) ethylJamino)benzenesulphonamide hydrochloride yo مل من :011:01 عند ٠١ تم الحصول عليه في مركب الخطوة أ )0.7 جم) تمت إذابة في ميكرولتر) تمت إضافته 7725( (MY) 5100 في hydrochloric acid ثم محلول من ca’ hua بالتنقيط. تم بعد ذلك تقليب الخليط بالكامل في درجة الحرارة المحيطة لمدة ٠؟ دقيقة ؛وبعد ذلك
VA - - التركيز إلى الجفاف . تم أخذ المادة الناتجة بعد ذلك في ماء و CH3CN تمت إضافته بالتنقيط حتى الذوبان الكامل من خليط التفاعل؛ ثم تم التجفيف بالتبريد في درجة حرارة منخفضة لمدة ؛ ١ ساعة مثال رقم ؟ : N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- 8 pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl)-3-nitro-4-{[2- (phenylsulphanyl) ethyl] amino }benzenesulphonamide hydrochloride الخطوة أ : N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazinof 1,2-a]quinolin-8-yl}carbonyl)-3-nitro-4- {[2-(phenylsulphanyl)ethyl] ٠١ amino } benzenesulphonamide نفس الإجراء المذكور في الخطوةاً من مثال رقم pe) استبدال مركب في طريقة التحضير ١ باستخدام المركب الوارد في طريقة التحضير oF ومع استبدال 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl}propyl} amino)-3- nitrobenzenesulphonamide Yo باستخدام : 3-nitro-4-{[2-(phenylsulphanyl)ethyl]Jamino} benzenesulphonamide الخطوة : 3-nitro-4-{[2-(phenylsulphanyl)ethylJamino} benzenesulphonamide. نفس الإجراء المذكور في الخطوة ب من مثال Yd) مثال رقم 6 : N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H- Ye Yiay
ve - - pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-3-nitro-4-{[2-(phenylsulphanyl) ethyllamino} benzenesulphonamide hydrochloride الخطوة أ: N-{[(4aS,R)-3-[1,1"-Biphenyl]-2-ylmethyl)-2,3,4,4a,5.6-hexahydro- 1H-pyrazino[ 1,2- a]quinolin-8-yljcarbonyl}-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl) 5 methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bis(hydrochloride) نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم geo) استبدال مركب في طريقة التحضير ١ التحليل الدقيق العنصري : Ye لاع Cos pow [ow الخطوة ب : N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2- aJquinolin-8-yl]carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)- 1 -[(phenylsulphanyl) methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide Yo نفس | لإجراء المذكور في الخطوة ب من مثال رقم CY Yay
A+ — - التحليل الدقيق العنصري : اداع an Lae ا ae مثال رقم 0 : N-{[(4aS,R)-3-2-Benzylbenzyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinolin-8- yl]carbonyl} -3-nitro-4-{[2-(phenyl-sulphanyl)ethyl]amino} benzenesulphonamide © hydrochloride الخطوة أ : N-{[(4aS,R)-3-(2-Benzylbenzyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8- yl]carbonyl}-3-nitro-4-{[2-(phenylsulphanyl)ethyl]-amino}benzenesulphonamide ٠ نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ٠؛ مع استبدال مركب في طريقة التحضير ١ باستخدام مركب في طريقة التحضير ©« ومع استبدال : 4-({(1R)-3~(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl}propyl }amino)-3- nitrobenzenesulphonamide باستخدام 3-nitro-4-{[2-(phenylsulphanyl)ethyl]amino}benzenesulphonamide.:
A ١ _ - الخطوة ب : N-{[(4aS,R)-3~(2-Benzylbenzyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8- yl]carbonyl}-3-nitro-4-{[2-(phenylsulphanyl)ethyl]-amino} benzenesulphonamide hydrochloride © نفس J لإجراء المذكور في الخطوة ب من مثال رقم ١ مثال رقم 1 : 3-Nitro-N-{(4aS,R-3-[2-(2-phenylethyl)benzyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-{[2-(phenylsulphanyl)-ethyl] amino } benzenesulphonamide ٠ نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ١؛ مع استبدال مركب في طريقة التحضير ١ باستخدام المركب الوارد في طريقة التحضير oT ومع استبدال : 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3- nitrobenzenesulphonamide by 3-nitro-4-{[2-(phenylsulphanyl)ethyl] amino} benzenesulphonamide. Yo التحليل الدقيق العنصري :
A Y — — 000 | :قا #ة| «ة | هت المثال 7: N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1 "-biphenyl}-2-yl)methyl]-2,3 .4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-3-nitro4- {[2- (phenylsulphany]) ethyl] amino} benzenesulphonamide © نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ae) استبدال : 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1 -[(phenylsulphanyl)methyl]propyl }amino)-3- nitrobenzenesulphonamide باستخدام 3-nitro-4-{[2-(phenylsulphanyl)ethylJamino} benzenesulphonamide التحليل الدقيق العنصري : ٠.١ كان ا
AY -— — مثال رقم tA N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl)-3-nitro-4-[(2-phenoxyethyl)amino] enzenesulphonamide © نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ae) استبدال : N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-Biphenyl}-2-ylmethyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2- ajquinolin-8-yl]carbonyl)-3-nitro-4-[(3-phenylpropyl)-amino]benzenesulphonamide التحليل الدقيق العنصري : [ow Jum] ee [0 ٠ > مثال 14d) N-{[(4aS,R)-3-([1,1"-Biphenyl}-2-ylmethyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazinof1,2- aJquinolin-8-yl]carbonyl)-3-nitro-4-[(3-phenylpropyl)-amino]benzenesulphonamide نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ١؛ مع استبدال المركب الذي تم الحصول عليه في طريقة التحضير ١ بالمركب الذي تم الحصول عليه في طريقة التحضير of ومع ٠ استبدال : 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3- nitrobenzenesulphonamide
A ¢ — _ باستخدام : 3-nitro-4-[(3-phenylpropyl)amino]benzenesulphonamide التحليل الدقيق العنصري : د لا الا ا مثال رقم ٠ : 4-[(2-Anilinoethyl)amino}-N-{[(4aS,R)-3 -([1,1-biphenyl]-2-ylmethyl)-2,3,4,4a,5.6- 5 hexahydro-1H-pyrazino[1,2 -a]quinolin-8-yl]carbonyl)-3-nitrobenzenesu Iphonamide نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ١؛ مع استبدال المركب الذي تم الحصول عليه في طريقة التحضير ١ بالمركب الذي تم الحصول عليه في طريقة التحضير of ومع استبدال : 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1 -[(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3- Ye nitrobenzenesulphonamide باستخدام 4-[(2-anilinoethyl)amino]-3-nitrobenzenesulphonamide التحليل الدقيق العنصري : اء7 Cn am
— م A _— مثال رقم : N-{[(4aS,R)-3-[1,1 -Biphenyl]-2-ylmethyl)-2,3,4,4a,5 ,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2- aJquinolin-8-yljcarbonyl}-4-{[3 -(dimethylamino)propyl]-[2- (phenylsulphanyl)ethyl]amino }-3-nitrobenzenesulphonamide hydrochloride © الخطوة أ : N-{[(4aS,R)-3-([1,1 -Biphenyl]-2-yImethyl)-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2- aJquinolin-8-yl]carbonyl}-4-{[3 -(dimethylamino)propyl] [2-(phenylsulphanyl)ethyl] amino}-3-nitrobenzenesulphonamide نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ١ مع استبدال المركب الذي تم الحصول ٠١ عليه في طريقة التحضير ١ بالمركب الذي تم الحصول عليه في طريقة التحضير ؛ ¢ ومع استبدال : 4-({(1R)-3 ~-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl }amino)-3- nitrobenzenesulphonamide بواسطة : 4-{[3-(dimethylamino)propyl] [2-(phenylsulphanyl)ethylJamino }-3-nitrobenzene- Vo sulphonamide.
A 1 - — الخطوة ب : N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrazino[ 1,2- a]quinolin-8-yljcarbonyl}-4-{[3-(dimethylamino)propyl][2-phenylsul phanyl) ethylJamino}-3-nitrobenzenesulphonamide hydrochloride © نفس | لإجراء المذكور في الخطوة ب من مثال رقم يب التحليل الدقيق العنصري : IRR مثال رقم VY N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazinof 1,2-aJquinolin-8-yl} carbonyl)-4-{[3-(dimethylamino)propylJamino}-3- Ve nitrobenzenesulphonamide نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم peo) استبدال : 4-({(1R)-3-(dimethylamino)- 1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl } amino)-3- nitrobenzenesulphonamide ٠ باستخدام : 4-{[3-(dimethylamino)propylJamino}-3-nitrobenzenesulphonamide.
A Vv — _ التحليل الدقيق العنصري : Jae | ا ال مثال رقم DAY N-({(4aS,R)-3 -[(4'-Chloro-[1,1 ~biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)benzene-sulphonamide 8 نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ١؛ مع استبدال : 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1 -[(phenylsulphanyl)methyl]propyl }amino)-3- nitrobenzenesulphonamide باستخدام ٠ benzene-sulphonamide ٠ التحليل الدقيق العنصري : العامة أ ol
— AA —_
: ٠١ المثال رقم 4-{[(2-Aminoethyl)(2-phenylethyl)amino]methyl)-N-{(4aS,R)-3-[(4'-chloro-[1,1'- biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-[ 1,2-a]quinolin-8- yl)carbonyl)benzenesulphonamide tris(trifluoroacetate)
: الخطوة أ 2 4-{[(2-Aminoethyl)(2-phenylethyl)amino]methyl} -N-({(4aS,R)-3-[(4'-chloro-[1,1'- biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8- yl} carbonyl)benzenesulphonamide : مع استبدال + ١ لإجرا ءِِ المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ١ نفس 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl ( amino)-3- Ve nitrobenzenesulphonamide : باستخدام 4-{[(2-amino-ethyl)(2-phenylethyl)amino]methyl} benzenesulphonamide. : الخطوة ب 4-{[(2-Aminoethyl)(2-phenylethyl)amino]methyl} -N-({(4aS,R)-3-[(4'-chloro-[1,1'- \o biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8- yl}carbonyl)benzenesulphonamide tris(trifluoroacetate)
- قم - نفس ١ لإجرا ءِ المذكور في الخطوة ب من مثال رقم A التحليل الدقيق العنصري : EET TET ET مثال رقم ٠١ : N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- 2 pyrazinol[1,2-a]quinolin-7-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ) مع استبدال المركب الذي تم لحصول عليه في طريقة التحضير ١ بالمركب A $@ ثم الحصول عليه في طريقة التحضير RR التحليل الدقيق العنصري : ERNE
مثال رقم : N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-2,3.4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2- aJquinolin-7-yl]carbonyl}-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyt) methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide © نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم oY مع استبدال المركب الذي تم الحصول عليه في طريقة التحضير ١ بالمركب الذي تم الحصول عليه في طريقة التحضير
A
A+0.YY +1 :z [TheorEtical m
AvO.YY VY :z/Measured m : ١١7 المثال ٠
N-{[2-[1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[ 1,2-a]indol-8- yl]carbonyl)-4-({(1R)-3-dimethylamino)-1-[(phenyl-sulphanyl)methyl]propyl } amino)-3- nitrobenzenesulphonamide bis(hydrochloride) : الخطوة ا
N-{[2-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[ 1.,2-2[10001-8- Yo yl]carbonyl}-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]-propyl} amino)- 3-nitrobenzenesulphonamide
q ١ — _ نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال oad) مع استبدال المركب الذي تم الحصول عليه في طريقة التحضير ١ بالمركب الذي تم الحصول عليه في طريقة التحضير LA الخطوة ب : N-{[2-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[ 1,2-a}indol-8- yljcarbonyl}-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]-propyl } amino)- 8 3-nitrobenzenesulphonamide bis(hydrochloride) نفس الإجراء المذكور في الخطوة ب من مثال رقم Y المثال ١8 : N-({2-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl}-2-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-pyrazino[ 1,2-a]indol- 8-yl}carbonyl)4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl } amino)- Ye 3-nitrobenzenesulphonamide bis(hydrochloride) الخطوة أ : N-({2-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-pyrazino[ 1,2-a]indol- 8-yl}carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)- 3-nitrobenzenesulphonamide : ١ نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ١؛ مع استبدال المركب الذي تم الحصول عليه في طريقة التحضير ١ بالمركب الذي ثم الحصول عليه في طريقة التحضير oe الخطوة ب : -1و1,2-8[1000 N-({2-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-pyrazino[
- 97 - َ 8-yl}carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)- 3-nitrobenzenesulphonamide bis(hydrochloride)
نفس | لإجراء المذكور في الخطوة ب من مثال رقم X مثال رقم 4: N-({(10aS,R)-2-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4,10,10a- 8 hexahydropyrazino[1,2-a]indol-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-dimethyl-amino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzene-sulphonamide نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ١؛ مع استبدال المركب الذي تم الحصول عليه في طريقة التحضير ١ بالمركب الذ S$ ثم الحصول عليه في طريقة التحضير A) Ye التحليل الدقيق العنصري : as | oan [ae [re | مثال رقم Yo : N-({(4aR)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino]1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-
— {yy - [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bis(hydrochloride) الخطوة أ : N-({(4aR)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl}carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- 5 [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ge) استبدال المركب الذي تم الحصول ١ : التحليل الدقيق العنصري ye
EEE ETERS
: الخطوة ب
N-({(4aR)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3.4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl}carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-
Yay
ٍْ - 96 - [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bis(thydrochloride) نفس الإجراء المذكور في الخطوة ب من مثال Yad) التحليل الدقيق العنصري : o rel ae | «ق | عقا مثال رقم :١ N-({(4aS)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl}-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bis(hydrochloride) ٠١ الخطوة أ : N-({(4aS)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-
ا 40 - pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ١٠ مع استبدال المركب الذي تم الحصول عليه
في طريقة التحضير ١ بالمركب الذي تم الحصول عليه في طريقة التحضير AY © الخطوة ب : N-({(4aS)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-alquinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methy!l] propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bis(hydrochloride) ٠ نفس الإجراء المذكور في الخطوة ب من مثال Yay التحليل الدقيق العنصري : ا مثال رقم YY + N-{[(4aS)-3-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrazino[1,2- ١ت
ب“ 9 — aJquinolin-8-yl]carbonyl}-4-({(1R)-3-dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl ( methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide tris(hydrochloride) الخطوة أ : N-{[(4aS)-3-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2- aJquinolin-8-yl]carbonyl}-4-({(1R)-3-(dimethylamino)- 1-[(phenylsulphanyl) 2 methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم )0 مع استبدال المركب الذي تم الحصول عليه في طريقة التحضير ١ بالمركب الذ يي ثم الحصول عليه في طريقة التحضير Ne الخطوة ب : : N-{[(4aS)-3-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2- Ve aJquinolin-8-yljcarbonyl}-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide tris(hydrochloride) نفس | لإجراء المذكور في الخطوة ب من مثال رقم XY Vo التحليل الدقيق العنصري : on mle ا as
مثال رقم YY : N-{[(4aR)-3-([1,1'-Biphenyl}-2-ylmethyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2- a]quinolin-8-yl]carbonyl}-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl] propyl} amino)-3-nitrobenzene-sulphonamide bis(hydrochloride) © الخطوة أ : N-{[(4aR)-3-([1,1'-Biphenyl]}-2-ylmethyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2- a]quinolin-8-yljcarbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl) methyl] propyl }amino)-3-nitrobenzenesulphonamide نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم aso) استبدال المركب الذي تم ٠ الحصول عليه في طريقة التحضير ١ بالمركب الذي تم الحصول عليه في طريقة التحضير No الخطوة ب : N-{[(4aR)-3-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2- a]quinolin-8-yljcarbonyl}-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide Yo bis(hydrochloride) نفس الإجراء المذكور في الخطوة ب من مثال رقم ؟. التحليل الدقيق العنصري : Yay
q A — — as) aw] ow] rel مثال رقم ١ N-{[(4aS,R)-3-[1,1'-Biphenyl]-2-ylsulphonyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2- a]quinolin-8-yl]carbonyl}-3-nitro-4-{[2-(phenyl-sulphanyl) ethylJamino} 8 benzenesulphonamide نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم )6 مع استبدال مركب في طريقة التحضير ١ بالمركب في طريقة التحضير ١ ؛ ومع استبدال : 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3- nitrobenzenesulphonamide Ve باستخدام : .3-nitro-4-{[2-(phenylsulphanyl)ethyl]amino [ benzenesulphonamide التحليل الدقيق العنصري :
اغا هق | loo عقا مثال رقم :Yo
N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl}carbonyl)-4-((1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7- 2 sulphonamide 1,1-dioxide نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ١؛ مع استبدال : 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3- nitrobenzenesulphonamide . باستخدام ٠١ 4-{(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl}-3,4-dihydro-2H-1,2,4- benzo-thiadiazine-7-sulphonamide 1,1-dioxide.
~ Yes — : ١ مثال رقم
N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl}carbonyl)-4-{(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyljpropyl}-4H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulphonamide 1,1- dioxide ° نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ١؛ مع استبدال : 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl } amino)-3- nitrobenzenesulphonamide بواسطة . 4-{(1R)-3-(dimethylamino)-1-{(phenylsulphanyl)methyl}propyl}-4H-1,2,4- Ve benzothiadiazine-7-sulphonamide 1,1-dioxide. مثال رقم YY N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4,4a,5,6,7- octahydropyrazino[1,2-a][1]benzazepin-9-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide Yo نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ١؛ مع استبدال مركب المستحضر رقم ١ بمركب المستحضر رقم افا
ّ -١٠.٠- : YA مثال رقم
N-({(4aS)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4,4a,5,6,7- octahydropyrazino[1,2-a][1]benzazepin-9-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3 -(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3 -nitrobenzenesulphonamide تم فصله في عمود. تم الحصول على المركب ١١ خليط المتشاكلات المذكور في المستحضر © تار مع الإجراء الموضح في الخطوة أ brain ged) الوارد في العنوان من خلال تعريض المتشاكل .١ من المثال 3 مثال رقم
N-({(4aR)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4,4a,5,6,7- octahydropyrazino[1,2-a}{ 1 Jbenzazepin-9-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- Ve [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide . الإجراء كما هو في المثال رقم 78؛ باسخدام المتشاكل الآخر
Ve مثال رقم
N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl}-1,2,3,4,4a,5,6,7- octahydropyrazino[ 1,2-a][ 1 Jbenzazepin-9-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(4-morpholinyl)-1- Vo [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ١٠؛ مع استبدال مركب في طريقة : ؛ ومع استبدال ١١ باستخد ام مركب في طريقة التحضير ١ التحضير تخا
_ \ ٠ Y — 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3- nitrobenzenesulphonamide
بواسطة : 4-({(1R)-3-(4-morpholinyl)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3- nitrobenzenesulphonamide. 8 مثال رقم ١ : N-({3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl}-2-y)methyl]}-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydropyrazino[1,2- a][1]benzazepin-9-yl}carbonyl)-4-({(1R)-3-(4-morpholinyl)-1-[(phenylsulphanyl) methyl]propyl}amino)-3-[(trifluoromethyl)sulphonyl]benzenesulphonamide ٠ نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ٠؛ مع استبدال مركب في طريقة التحضير ١ باستخدام المركب الوارد في طريقة التحضير فا © ومع استبدال : 4-({(1R)-3-(dimethylamino)- 1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3- nitrobenzenesulphonamide باستخدام : 4-({(1R)-3-(4-morpholinyl)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl } amino)-3- Yo [(trifluoromethyl)sulphonyl]-benzenesulphonamide.
و١ مثال رقم YY N-({(10afalpha})-2-[(4'-Chloro-{1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl}-1,2,3,4,10,10a- hexahydropyrazino[ 1,2-a]indol-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride © تم الحصول على المركب الوارد في العنوان طبقا للإجراء الوارد في الخطوة أ من مثال رقم ١ ؛ مع استبدال مركب في طريقة التحضير ١ باستخدام ذلك الوارد في طريقة التحضير ما التحليل الدقيق العنصري : EERE مثال رقم YY N-({(10a[beta])-2-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4,10,10a- Ve hexahydropyrazino[1,2-a)indol-8-yl1} carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride ([beta]=S or R) تم الحصول على المركب الوارد في العنوان طبقا للإجراء الوارد في الخطوة أ من مثال رقم ١ Yo ؛ مع استبدال مركب في طريقة التحضير ١ باستخدام ذلك الوارد في طريقة التحضير 4 التحليل الدقيق العنصري :
١ ٠ — — Cal nd we ad مثال رقم Ve 1 N-({(10afalpha])-2-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyi]-2-yl)methyl]-1,2,3,4,10,10a- hexahydropyrazino[1,2-a]indol-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(4-morpholinyl)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride © رك ([alpha}=R or نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ١؛ مع استبدال مركب في طريقة التحضير ١ باستخدام مركب في طريقة التحضير YA ومع استبدال : 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-{(phenyl sulphanyl)methyl]propyl}amino)-3- nitrobenzenesulphonamide ٠١ باستخدام : 4-({(1R)-3-(4-morpholinyl)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl } amino)-3- nitrobenzenesulphonamide. التحليل الدقيق العنصري :
- ١١م أ« :د mae : مثال رقم
N-({(10a[alpha])-2-[(4'-Chloro-[1,1 -biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4,10,10a- hexahydropyrazino[1,2-a] indol-8-yl} carbonyl)-4-({(1 R)-3-(4-morpholinyl)-1- [(phenylsu Iphanyl)methyl]propyl}am ino)-3- e [(trifluoromethyl)sulphonyl]benzenesulphonamide bishydrochloride ([alpha]=R or S) ١ استبدال مركب في طريقة التحضير ae) نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم : ومع استبدال ¢ YA باستخدام المركب الوارد في طريقة التحضير 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl }amino)-3- nitrobenzenesulphonamide Yo : باستخدام 4-({(1R)-3-(4-morpholinyl)-1 -[(phenylsulphanyl)methyl propyl }amino)-3- [(triflucromethyl)sulphonyl]-benzenesu Iphonamide. : التحليل الدقيق العنصري
-١١1-
PY مثال رقم
N-({3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)methyl}-5-0x0-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinoxalin-8-yl}carbonyl)-4-(} (1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide 8 نفس الإجراء المذكور في الخطوة ا من مثال رقم ١؛ مع استبدال مركب في طريقة التحضير ١ بالمركب في طريقة التحضير ١؟. ثم يتبع ذلك خطوة نزع الحماية ؛ حيث يتم فصل المادة المترسبة واذابتها في محلول ؛ عيار من HCI في dioxane وبعد المعادلة؛ تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام CHCl, وتم تجميع الأطوار العضوية organic phases » وتجفيفها على magnesium sulphate ٠ ؛ ثم تم الترشيح والتركيز. المادة المترسبة الناتجة تمت تنقيتها باستخدام كروماتوجراف على عمود (MeOH/CH2CI2) silica لتوفير المنتج المتوقع. مثال رقم ١؟ : N-({3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)methyl]-2,3.4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2- aJquinoxalin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl}propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide Vo نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ١٠ مع استبدال مركب في طريقة التحضير ١ باستخدام مركب في طريقة التحضير .٠١ ثم يتبع ذلك خطوة نزع الحماية؛ حيث يتم عزل الكمية المتبقية وتمت إذابتها في محلول ؛ عيار HCI في dioxane وبعد المعادلة؛ تم استخلاص الطبقة اخ
الاو المائية باستخدام CHCl وتم تجميع الأطوار العضوية organic phases ؛ وتجفيفها على magnesium sulphate ¢ ثم تم الترشيح والتركيز. المادة المترسبة الناتجة تمت تنقيتها باستخدام كروماتوجراف على عمود silica (:146011/011:01) لتوفير المنتج المتوقع. مثال رقم 48 : N-({3-[(4-Chloro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)methyl]-6-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H- ° pyrazino[1,2-a]quinoxalin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide | مكان nitrogen في الموضع 3 من الجزيء ثلاشي الحلقة من مركب الخطوة H من طريقة التحضير ٠١ تم نزع الحماية منه باستخدام ؛ عيار من HCI في dioxane وبعد المعادلة؛ تم ٠ الاستخلاص والمعادلة؛ وتم تعريض الكمية الناتجة المتبقية إلى تفاعل alkylation reaction AIS في وجود methyl iodide و .K2CO3 وبعد المعالجة ب (LIOH تم الحصول على : 3-[(4'-chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yl)methyl]-6-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H- pyrazino[1,2-a]quinoxaline-8-carboxylic acid وهذا المركب الأخير تم تعريضه إلى إجراء الخطوة أ من المثال رقم ١ للحصول على ٠ المركب الوارد في العنوان. مثال رقم 4 N-[((4aR)-3-{[2-(4-Chlorophenyl)-5,5-dimethyl-1-cyclohexen-1 -yl}-methyl}- 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl}-4-({(1 R)-2- (dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]-ethyl}am ino)-3-nitrobenzene sulphonamide bishydrochloride ١ ا
٠ A —_ 3 —-— نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم )0 مع استبدال مركب في طريقة التحضير ١ باستخدام مركب في طريقة التحضير ١ التحليل الدقيق العنصري : سا ل ال © مثال رقم €a : N-[((4aR)-3-{[2 -(4-Chlorophenyl)-5,5-dimethyl-1 -cyclohexen-1-yl}-methyl}- 2,3,4,4a, 5.,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1 »2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-( {(1IR)-3-(4- morpholinyl)-1-[(phenylsu Iphanyl)methyl]-propyl} amino)-3-[ (trifluoromethyl) sulphonyl]benzenesulphonamide bishydrochloride ٠ نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم pe) استبدال مركب في طريقة التحضير ١ باستخدام المركب الوارد في طريقة التحضير YY + ومع استبدال : 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1 -[(phenylsulphanyl)methyljpropyl }amino)-3- nitrobenzenesulphonamide by 4-({(1R)-3-(4-morphol inyl)-1 -[(phenylsulphanyl) methyl]propyl} amino)-3-[(trifluoromethyl)sulphonyl]-benzenesulphonamide.
-قو١- التحليل الدقيق العنصري : re اه al اف مثال ١ : N-[((10a[beta])-2-{[2-(4-Chlorophenyl)-5,5-dimethyl-1-cyclohexen-1-ylJmethyl} - 1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazinof 1,2-a]indol-8-yl)-carbonyl]-4-({ (1R)-3-(4- 2 (جطاء 011101017)]-3-(و 801 morpholinyl)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]-propyl} sulphonyl]benzenesulphonamide bishydrochloride ([beta]=S or R) نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ٠؛ مع استبدال مركب في طريقة التحضير ١ باستخدام المركب الوارد في طريقة التحضير «VE ومع استبدال : 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3- AK nitrobenzenesulphonamide باستخدام : 4-({(1R)-3-(4-morpholinyl)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl } amino)-3- [(trifluoromethyl)sulphonyl]-benzenesulphonamide. Yay
التحليل الدقيق العنصري : 00 |غة| rs [ow [an مثال رقم : N-[((4aR)-3-{[4-(4-Chlorophenyl)-3 -pyridyl]methyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8 -ylcarbonyl]-4-({(1R)-2-(dimethylam ino)-1- © [(phenylsulphanyl)methyl]ethy!} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide trihydrochloride نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ١٠؛ مع استبدال مركب في طريقة التحضير ١ باستخدام مركب في طريقة التحضير .Yo التحليل الدقيق العنصري : ا ا ااا Yo مثال رقم : N-[((4aR)-3-{[2-(4-Chlorophenyl)-3 -pyridyl]methyl}-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinol in-8-yl)carbonyl]-4-({(1R)-3 -(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}am ino)-3-nitrobenzenesulphonamide
١ نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ٠؛ مع استبدال مركب في طريقة التحضير
At باستخدام مركب في طريقة التحضير مثال رقم ءم:
N-[((4aR)-3-{[3-(4-Chlorophenyl)-2-pyridylJmethyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- 8 [(phenylsulphanyl)methyl}propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide ١ نفس الإجراء المذكور في الخطوة ا من مثال رقم )0 مع استبدال مركب في طريقة التحضير
YY باستخدام مركب في طريقة التحضير : 5 مثال رقم
N-[((4aR)-3-{[3-(4-Chlorophenyl)-4-pyridylmethyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- ٠١ pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide ١ استبدال مركب في طريقة التحضير ge) نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم
YA باستخدام مركب في طريقة التحضير :4 مثال رقم Vo
N-({(4aR)-3-[(4-Amino-4'-chloro-[1,1"-biphenyl}-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazinof1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl) methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide trihydrochloride
Yay
-١1١٠7- ١ نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم ١؛ مع استبدال مركب في طريقة التحضير باستخدام مركب في طريقة التحضير 3 ثم يتبع ذلك خطوة نزع الحماية ¢ ثم إذ ابة المادة وبعد المعادلة؛ تم استخلاص الطبقة dioxane في HCI المتبقية المنفصلة بالفعل في ؛ عيار من ؛ وتجفيفها على organic phases الماثية باستخدام 011:01 وتم تجميع الأطوار العضوية ؛ ثم تم الترشيح والتركيز. المادة المترسبة الناتجة تمت تنقيتها باستخدام magnesium sulphate © لتوفير المنتج المتوقع. (MeOH/CHLCL) silica كروماتوجراف على عمود : التحليل الدقيق العنصري قت #1» 76000 : مثال رقم ا
N-[((4aR)-3-{[4-(Aminomethyl)-4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-ylJmethyl}-2,3,4,4a,5,6- Ve hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyljpropyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide trihydrochloride ١ لتحضير asl مع استبدال مركب في طريقة + ١ من مثال رقم f 2 لإجرا ع المذكور في | لخطو J نفس ثم يتبع ذلك خطوة نزع الحماية ؛ ثم إذابة المادة LF باستخدام مركب في طريقة التحضير في 010806. وبعد المعادلة؛ تم استخلاص HCl المتبقية المنفصلة بالفعل في ؛ عيار من ٠ ؛ وتجفيفها organic phases الطبقة المائية باستخدام 0112012 وتم تجميع الأطوار العضوية ثم تم الترشيح والتركيز. المادة المترسبة الناتجة تمت تنقيتها ¢ magnesium sulphate على
-١1“- لتوفير المنتج المتوقع. (MeOH/CH2CI2) silica باستخدام كروماتوجراف على عمود : التحليل الدقيق العنصري sl on a] ae on] | enn] me
DEA مثال رقم
N-[((4aR)-3-{[3'-Fluoro-4'-chloro-[1,1'-biphenyl] -2-yl]methyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 2
IH-pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-({(1R)-3 -(dimethylamino)-1- 1 (phenylsulphanyl)methyl]propy! }amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride ١ استبدال مركب في طريقة التحضير ge) نفس الإجراء المذكور في الخطوة أ من مثال رقم
XN باستخدام مركب في طريقة التحضير : التحليل الدقيق العنتصري ٠ as [ow [aw [ee [0
-١116- : 4 مثال رقم
N-[((4aR)-3-{[4'-Cyano-[1,1'-biphenyl]-2-ylJmethyl}-2.3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl) methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride © بمركب ١ الخطوة أ بالمثال رقم ١؛ باستبدال مركب طريقة التحضير Jie ويكون الإجراء هو نفسه
YY طريقة التحضير : التحليل الدقيق العنصري
On مثال رقم ١ ٠
N-[((4aR)-3-{[4'-(Trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride بمركب ١ ويكون الإجراء هو نفسه مثل الخطوة أ بالمثال رقم ١؛ باستبدال مركب طريقة التحضير
JY طريقة التحضير Vo
م 3 أو التحليل الدقيق العنصري : مثال رقم الح N-[((4aS,R)-3-{ [4'-(Trifluoromethyl)-[1,1 -biphenyl]-2-yllmethyl}-2,3,4,4a,5,6- hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinolin- 8-yhcarbonyl]-4-({(1R)-3-(dimethylam ino)-1- 5 [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}am ino)-3-nitrobenzenesulphonamide trifluoroacetate ويكون الإجراء fie المثال «On باستبدال : methyl (4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1 »2-a]quinoline-8-carboxylate (الخطوة أ من طريقة التحضير (YF بخليط : methyl (4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1 ,2-a]quinoline-8-carboxylate Ve (الخطوة C من طريقة التحضير ١ ( . مثال رقم هت N-({(4aR)-3-[2~(1,3 -Benzodioxol-5-yl)benzyl]-2,3 :4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2- ajquinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3 -(dimethylamino)-1 -[(phenylsulphanyl)methyl] propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride Vo
“y= بمركب ١ ويكون الإجراء هو نفسه مثل الخطوة أ بالمثال رقم ١؛ باستبدال مركب طريقة التحضير
Ye طريقة التحضير : التحليل الدقيق العنصري ا اه قا xe : ov مثال رقم 2
N-({(4aS,R)-3-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)benzyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl-4-{[2-(phenylsulphanyl)ethyl]-amino} )-3- nitrobenzenesulphonamide trifluoroacetate : باستبدال of المثال Jie ويكون الإجراء methyl (4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrazino[ 1,2-a]quinoline-8-carboxylate Ve : بخليط (YY (الخطوة أ من طريقة التحضير methyl (4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylate : (خطوة ح من طريقة التحضير \ ( ‘ وباستخدام
١ ١ 7 —_ _ 4-{[2-(phenylsulphanyl)ethyl]Jamino} 3-nitrobenzenesulphonamide instead of 4-({(1R)-3- (dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3- nitrobenzenesulphonamide. التحليل الدقيق العنصري : ااه الاو Oo مأ جد 8.7 £.yy رض TAY مثال رقم م N-{[(4aR)-3-Benzhydryl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinolin-8- ylJcarbonyl}-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenyl-sulphanyl)methyl]propyl} amino)- 3-nitrobenzenesulphonamide ٠ ويكون الإجراء هو نفسه Jie الخطوة ا بالمثال رقم ١؛ باستبدال مركب طريقة التحضير ١ بمركب طريقة التحضير YO نكس
-١1/- : التحليل الدقيق العنصري
EET غ7 ذ 100 مثال رقم
N-[((4aR)-3-{2-Bromobenzyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8- yhcarbonyl]-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenyl-sulphanyl)methyl]propylJamino)-3- 8 nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride يتعرض المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ من طريقة التحضير ١؟ إلى الإجراء لإجراء الخاص J بعد ذلك يتعرض المنتج الناتج إلى . ١١7 الخاص بالخطوة ن من طريقة التحضير .١ بالخطوة أ من المثال رقم : التحليل الدقيق العنصري ٠ اا ١
-١١4- : 1 مثال رقم
N-[((4aS,R)-3-{2-Bromobenzyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8- yl)carbonyl]-4-([2-(phenylsulphanyi)ethyl]Jamino)-3-nitrobenzenesulphonamide hydrochloride : ويكون الإجراء مثل المثال 00 باستبدال © methyl (4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-ajquinoline-8-carboxylate : بخليط (YF (الخطوة أ من طريقة التحضير methyl (4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinoline-8-carboxylate : وباستخدام 1 ١ (الخطوة ح من طريقة التحضير : بدلاً من 4-{[2-(phenylsulphanyl)ethyl]amino} 3-nitrobenzenesulphonamide Ye 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3- nitrobenzenesulphonamide. : التحليل الدقيق العنصري اي Lam ge
Yay
— 3 Y . — : ه١ مثال رقم
N-({(4aR)-3-[(4'-Chloro-[1,1 “-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3 .4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3 -(4-morpholinyl)-1 -[(phenyl- sulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride بمركب ١ باستبدال مركب طريقة التحضير ١ بالمثال رقم i الخطوة Jie ويكون الإجراء هو نفسه © : وباستبدال VY طريقة التحضير 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1 -[(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3- nitrobenzenesulphonamide . : بواسطة 4-({(1R)-3-(4-morpholinyl)-1 -[(phenylsulphanyl)methyl]propyl yamino)-3- Ve nitrobenzenesulphonamide. : التحليل الدقيق العنصري ts | on [aw |غة| Yay
-١171- : OA مثال رقم
N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(4-morpholinyl)-1- [(phenylsulphanyl) methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride 2 : باستبدال ov المثال Jia لإجراء J ويكون methyl (4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylate : بخليط (YY (الخطوة أ من طريقة التحضير methyl (4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a}quinoline-8-carboxylate .)١ (الخطوة ح من طريقة التحضير Ye : التحليل الدقيق العنصري nl اه ا a
YY - مثال رقم 04 : N-({(4aR)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(4-morpholinyl)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-[(trifluoromethyl) sulphonyl]benzene- sulphonamide bishydrochloride © ويكون الإجراء هو نفسه مثل الخطوة أ بالمثال رقم ١؛ باستبدال مركب طريقة التحضير ١ بمركب طريقة التحضير VY وباستبدال : 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl } amino)-3- nitrobenzenesulphonamide Ye ب : 4-({(1R)-3-(4-morpholinyl)-1-[(phenylsulphanyl)methyl}propyl ( amino)-3- [(trifluoromethyl)sulphonyl}-benzenesulphonamide التحليل الدقيق العنصري : ا
YY
: ٠ مثال رقم
N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-y1} carbonyl)-4-({(1S)-3-(4-morpholinyl)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride © : باستبدال 0d Jad ويكون الإجراء مثل methyl (4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinoline-8-carboxylate : من طريقة التحضير ؟7) بخليط i (الخطوة methyl (4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinoline-8-carboxylate : وباستبد ال » ( ١ (الخطوة ح من طريقة التحضير Yo 4-({(1R)-3-(4-morpholinyl)-1-[(phenyl-sulphanyl)methyl]propyl} amino)-3- [(trifluoromethyl)sulphonyl]benzenesulphonamide : التحليل الدقيق العنصري افق a اداعة اه
مثال رقم WY N-({(4aR)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride © ويكون J لإجراء هو نفسه Jie الخطوة i بالمثال رقم 3 باستبدال مركب طريقة التحضير ١ بمركب طريقة التحضير AY وباستبدال : 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3- nitrobenzenesulphonamide ب: 4-({(1R)-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3- Ve nitrobenzene-sulphonamide مثال رقم ١١ : N-({(4aR)-3-[(4'-Chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(1-piperidyl)-1-[ (phenyl sulphanyl)methyl] propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride ١ ويكون الإجراء هو نفسه مثل الخطوة أ بالمثال رقم ١؛ باستبدال مركب طريقة التحضير ١ بمركب طريقة التحضير VY وباستبدال :
~\Yo- 4-({(1R)-3-(dimethylamino)- 1 -[(phenylsulphanyl)methylJpropyl} amino)-3- nitrobenzenesulphonamide : بواسطة 4-({(1R)-3-(1-piperidyl)-1 -[(phenylsulphanyl)methyl]propyl }amino)-3- nitrobenzenesulphonamide. 2 : التحليل الدقيق العنصري
IRENE IT
Ay مثال رقم
N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1 “biphenyl}-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H- pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({( IR)-3-(1-piperidyl)-1- Ye [(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride : باستبدال YY ويكون الإجراء مثل المثال methyl (4aR)-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazinof[ .2-a]quinoline-8-carboxylate : بخليط (YY (الخطوة أ من طريقة التحضير ٠
methyl (4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1 ,2-a]quinoline-8-carboxylate (الخطوة ح من طريقة التحضير ١ ( . التحليل الدقيق العنصري : سحن لضن م EEE 5 مثال رقم Ne
N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1S)-3-(1-piperidyl)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride : باستبدال AF المثال Jie ويكون الإجراء ٠ 4-({(1R)-3-(1-piperidyl)-1-[(phenylsulphanyl)methyl propyl} amino)-3- nitrobenzenesulphonamide 4-({(1S)-3-(1-piperidy!)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3- nitrobenzenesulphonamide Vo
Yay
سالا ١ Y _ التحليل الدقيق العنصري : سنن fae نم سن ا مثال رقم of : N-({(4aR)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(1-pyrrolidinyl)-1- 2 [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride ويكون الإجراء هو نفسه مثل الخطوة أ بالمثال رقم ١؛ باستبدال مركب طريقة التحضير ١ بمركب طريقة التحضير VY وباستبدال : 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl }amino)-3- nitrobenzenesulphonamide ٠١ Pa 4-({(1R)-3-(1-pyrrolidinyl)- 1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3- nitrobenzenesulphonamide. خخ
-YYA- : التحليل الدقيق العنصري a لماه ا : 17 مثال رقم
N-({(4aR)-3-[(4'-Chloro-[1,1 -biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3~(3 ,6-dihydro-1(2H)-pyridyl)-1- © [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride بمركب ١ باستبدال مركب طريقة التحضير ٠ ويكون الإجراء هو نفسه مثل الخطوة أ بالمثتال رقم : وباستبدال VY طريقة التحضير 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphany)methyl]propyl }amino)-3- nitrobenzenesulphonamide by 4-({(1 R)-3-(3,6-dihydro-1 (2H)-pyridyl)-1- Ve [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3 -nitrobenzene-sulphonamide. : مثال رقم
N-({(4aR)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl] -2-yDmethyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3 -(1-azepanyl)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride ٠
Yay
-١79- بمركب ١ ويكون الإجراء هو نفسه مثل الخطوة أ بالمثال رقم ١؛ باستبدال مركب طريقة التحضير : طريقة التحضير ا وباستبدال 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl propyl ( amino)-3- nitrobenzenesulphonamide by 4-({(1R)-3-(1-azepanyl)-1-[(phenylsulphanyl) methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide. ° : التحليل الدقيق العنصري . . . . 7s LN ZHI 0 إ : مثال رقم م
N-({(4aR)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl}-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3- Ve yl)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]-propyl } amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride بمركب ١ باستبدال مركب طريقة التحضير oF ويكون الإجراء هو نفسه مثل الخطوة أ بالمثال رقم : وباستبدال VY طريقة التحضير 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3- Yo nitrobenzenesulphonamide : بواسطة
م16 4-({(1R)-3-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0Thex-3-yl)-1-[(phenylsulphanyl Ymethyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide. التحليل الدقيق العنصري : wl a ا« او © يتم الحصول على الأمثلة من 5" إلى YA التالية عن طريق اقتران المركب ثلاثي الحلقات الذي تم وصفه في طريقة التحضير ١ بمركب benzenesulphonamide الملائم وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة i من المثال A مثال رقم 4 N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl}-2,3.4,4a,5,6-hexahydro- 1 H- pyrazino|1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-[(4-phenylbutyl)amino]-3- Yo nitrobenzenesulphonamide bistrifluoroacetate التحليل الدقيق العنصري : oon Low [ee | | فق
-١91- : مثال رقم ف
N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-{[2-(1-methyl-1H-benzimidazol-2- yhethyllamino}-3-nitrobenzenesulphonamide tristrifluoroacetate : التحليل الدقيق العنصري © as [oan law te : 1/١ مثال رقم
N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino{1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-{[2-(1H-benzimidazol-2-yl)ethyl]Jamino}-3- nitrobenzenesulphonamide tristrifluoroacetate AR التحليل الدقيق العنصري : ل اخ
١7 - : 7 مثال رقم
N-({(4aS.R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-[(4-phenylbutyl)amino]-3- nitrobenzenesulphonamide bistrifluoroacetate © التحليل الدقيق العنصري : اس ال ا ا ل
VY مثال رقم
N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({2-[(4-methoxyphenyl) sulphanyl]ethyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide trifluoroacetate Ye : التحليل الدقيق العنصري ا« افق I
Ve مثال رقم
N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1 "-biphenyl}-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-ajquinolin-8-yl} carbonyl)-4-({2-[(2-methoxyphenyl)sulphanyljethyl} Vo amino)-3-nitrobenzenesulphonamide hydrochloride
Yi4y
YY - : التحليل الدقيق العنصري : VO مثال رقم
N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[ |,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({2-[(2-pyridyl)sulphanyl]ethyl} amino)-3- 5 nitrobenzenesulphonamide hydrochloride : التحليل الدقيق العنصري
Cas | ax aw داعا : ١ مثال رقم ’
N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[ 1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- ٠١ pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4- {[2-(2-nitroanilino)ethyl]Jamino)-3- nitrobenzenesulphonamide hydrochloride
-١6- : التحليل الدقيق العنصري «ق «ة | وت ETE مثال رقم بحلا
N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-{1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[ 1,2-ajquinolin-8-yl)carbonyl)-4-[(2-{[2-(hydroxymethyl)phenyl]sulphanyl} 5 ethyl)amino]-3-nitro-benzenesulphonamide hydrochloride : التحليل الدقيق العنصري اع هق | | ءا مثال رقم ا
N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3.4,4a,5,6-hexahydro-1H- ٠١ إمصاعة ترم 1,2-a]quinolin-8-yl}carbonyl)4-({(1S,R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide
~-\Yo- : التحليل الدقيق العنصري من ل سا [ae د اس Lome Tow] عه يتم الحصول على الأمثلة من 79 إلى 90 التالية عن طريق اقتران المركب ثلاثي الحلقات الذي تم للإجراء الذي تم Las, الملائم benzenesulphonamide بمركب ٠١ وصفه في طريقة التحضير :١ من المثال i وصفه في الخطوة 5 14a مثال رقم
N-({2-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-pyrazino[ 1,2-a]indol- 8-yl}carbonyl)-4-({3-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-[(phenylsulphanyl) methyl] propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide : التحليل الدقيق العنصري Yo اوقا on ml a
-١1+-
Ae مثال رقم
N-({2-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-pyrazino[ 1,2-a]indol- 8-yl)carbonyl)-4-{[3-(dimethylamino)-1-(2-phenylethyl)propylJamino}-3- nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride : التحليل الدقيق العنصري © ts | oon | aw 360000000 : 1 مثال رقم
N-({2-[(4-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-pyrazino[ -1و1,2-8[100 8-yl}carbonyl)-4-({3-((3aR,6aS)-hexahydrocyclo-penta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-1- [(phenylsulphanyl) methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide Ye bishydrochloride : التحليل الدقيق العنصري الا 7
-١7-
TAY مثال رقم
N-({2-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-pyrazino[ 1,2-a]indol- 8-yl} carbonyl)-4-{[1-[(phenylsulphanyl)methyl]-3-(1-piperidyl)propyl]amino}-3- nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride : التحليل الدقيق العنصري © as ax ا (AY مثال رقم
N-({2-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-pyrazino[ 1,2-a}indol- 8-yl}carbonyl)-4-{[1-[(phenylsulphanyl)methyl]-3-(1-pyrrolidinyl)propyl]amino}-3- nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride ٠١ : التحليل الدقيق العنصري افق ml xe
-١م مثال رقم ع
N-({2-[(4"-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3 -4-tetrahydro-pyrazino[1,2-aJindol- 8-yl}carbonyl)-4-{[3-(dimethylamino)-1 -(phenoxymethyl)propyl]amino}-3- nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride : التحليل الدقيق العنصري ©
HNN
:Ao مثال رقم
N-({2-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl] -2-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-pyrazino [1,2-a]indol- 8-yl}carbonyl)-4-({3-(4-morpholinyl)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl} ami no)-3- nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride Ye : التحليل الدقيق العنصري ات on الع اعة محا حا جنا [ove | aman
-9؟1١- مثال رقم : N-({2-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl}-2-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-pyrazino[1,2-a]indol- 8-yl} carbonyl)-4-{[ 1-(anilinomethyl)-3-(dimethyl-amino)propylJamino}-3-nitro benzenesulphonamide bistrifluoroacetate © يحب ملاحظة أنه تتم حماية nitrogen بمجموعة anilinomethyl لمركب benzenesulphonamide بواسطة وظيفة Boe في لحظة الاقتران بالحلقة الثلاثية. تتم خطوة نزع الحماية التي تنتج المركب المذكور في العنوان في وجود 1ع من HCI ودايوكسان . التحليل الدقيق العنصري : داعأ قا Clo ا ١ مثال رقم اخ : N-({2-[(4-Chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-pyrazino[1,2-a}indol- 8-yl}carbonyl)-4-({3-(dimethylamino)-1-[2-(2-furyl)ethyl]propyl } amino)-3- nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride
١ $ ل : التحليل الدقيق العنصري us| awl aw we
AA مثال رقم
N-({2-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-pyrazino[ 1,2-a]indol- 8-yl}carbonyl)-4-{[ 1-[(phenylsulphanyl)methyl]-3-(4-thiomorpholinyl)propyl]amino}-3- © nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride : التحليل الدقيق العنصري is |e am داعا : Ad مثال رقم
N-({2-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl}-2-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-pyrazino[ 1,2-a}indol- Yo 8-yl} carbonyl)-4-({3-[methoxy(methyl)amino]- 1-[(phenylsulphanyl) methyl}propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide hydrochloride
-Yéy - : 68 مثال رقم
N-({2-[(4'-Chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yl)methyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-pyrazino[1,2-a]indol- 8-yl} carbonyl)-4-({3-(4,4-difluoro-1-piperidyl)-1 -[(phenylsulphanyl) methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride : التحليل الدقيق العتصري es [oa ow [re [ : 1 مثال رقم
N-[((4aS,R)-3-{[4-(4-Chlorophenyl)-3 -pyridylJmethyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-{[2 -(phenyl-sulphanyl)ethylJamino}-3- nitrobenzenesulphonamide hydrochloride Ye بمركب ١ بالمثال رقم 1 باستبدال مركب طريقة التحضير f لإجراء هو نفسه مثل الخطوة J ويكون : طريقة التحضير 6“ ؟ وباستبدال 4-({(IR)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)-methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzene 4-{[2-(phenylsulphanyl)ethyl]amino} -3-nitro-benzenesulphonamide. ٠
-١67- : التحليل الدقيق العنصري عقا a لغتاعة . : 7 مثال رقم
N-[((4aS,R)-3-{[2-(4-Chlorophenyl)-3-pyridyljmethyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4- {[2-(phenyl-sulphanyl)ethylJamino}-3- 5 nitrobenzenesulphonamide bistrifluoroacetate بمركب ١ ويكون الإجراء هو نفسه مثل الخطوة أ بالمثال رقم ١؛ باستبدال مركب طريقة التحضير : طريقة التحضير ب وباستبدال 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)-methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzene by 4-{[2-(phenylsulphanyl)ethyl]Jamino}-3-nitro-benzenesulphonamide. Ve : التحليل الدقيق العنصري ا Yi4y
١6 : مثال رقم
N-[((4aS.R)-3-{[2-(4-Chloropheny!)-3 -pyridyljmethyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[ 1 ,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-({(1 R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl) methyl Jpropyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide trihydrochloride © بمركب ١ ويكون الإجراء هو نفسه مثل الخطوة أ بالمثال رقم ١؛ باستبدال مركب طريقة التحضير طريقة التحضير يفا : التحليل الدقيق العنصري ان ow اءة : 9¢ مثال رقم ٠١
N-[((4aS,R)-3-{[3 -(4-Chlorophenyl)-2-pyridylJmethyl} -2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[ 1 ,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-3-nitro-4- {[2-(phenylsulphanyl) ethylJamino}benzenesulphonamide hydrochloride
-١66- : التحليل الدقيق العنصري كا ئس بمركب ١ بالمثال رقم 3 باستبدال مركب طريقة التحضير i الخطوة Jie ويكون ا لإجراء هو نفسه : وباستبدال YA طريقة التحضير 4-({(1R)-3~(dimethylamino)-1-[(phenyisulphanyl)-methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzene ١ by 4-{[2-(phenylsulphanyl)ethyl]amino}-3-nitro-benzenesulphonamide. :4¢ مثال رقم
N-[((4aS,R)-3-{[3-(4-Chlorophenyl)-4-pyridyljmethyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4- {[2-(phenylsulphanyl)ethyl}amino}-3- nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride ٠١ بمركب ١ الخطوة ا بالمثال رقم ٠؛ باستبدال مركب طريقة التحضير Jie ويكون الإجراء هو نفسه : طريقة التحضير 4 ؟ وباستبدال 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)-methyl]propyl } amino)-3-nitrobenzene 4-{[2-(phenylsulphanyl)ethylJamino}-3-nitro-benzenesulphonamide : ب
مج -١ التحليل الدقيق العنصري : ةدس ا« :تا مثال رقم : N-[((4aS,R)-3-[(2-(4-Pyridyl)-3-pyridyl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl}-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- 5 [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzene-sulphonamide trishydrochloride ويكون الإجراء هو نفسه Jie الخطوة أ بالمثال رقم ١؛ باستبدال مركب طريقة التحضير ١ بمركب طريقة التحضير LE ٠ التحليل الدقيق العنصري : ل مثال رقم :4v N-{((4aS,R)-3-[(2-(6-Chloro-pyrid-3-yl)-3-pyridyl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino [1,2-a]quinoline-8-carbonyl]-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl) methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide trishydrochloride ١
-ع١- ويكون الإجراء هو نفسه مثل الخطوة أ بالمثال رقم ١؛ باستبدال مركب طريقة التحضير ١ بمركب طريقة التحضير 4١ . التحليل الدقيق العنصري : ا 2 مثال رقم 4A : N-[((4aS,R)-3-[(2-(6-Hydroxy-pyrid-3-yl)-3-pyridyl)methyl]-2,3.4.4a,5 ,6-hexahydro-1H- pyrazino[ 1,2-a]quinoline-8-carbonyl]-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl] propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride ٠ ويكون الإجراء هو نفسه مثل الخطوة ا بالمثال رقم ١؛ باستبدال مركب طريقة التحضير ١ بمركب طريقة التحضير 47 . مثال رقم 4 : N-[((4aS,R)-2-{[2-(4-Chlorophenyl)-3-pyridyljmethyl}-1,2,3 ,4-tetrahydropyrazino[1,2- alindole-8-carbonyl]-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenyl sulphanyl)methyl] propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide bishydrochloride Yo Yi4qy
-/ا6١- ويكون الإجراء هو نفسه مثل الخطوة أ بالمثال رقم ١؛ باستبدال مركب طريقة التحضير ١ بمركب طريقة التحضير LY التحليل الدقيق العنصري : الا الست ا ل 2 مثال رقم ve \ : N-[((4aS,R)-2-{[2-(6-Chloro-pyrid-3-yl)-3-pyridylJmethyl}-1,2,3,4-tetrahydro- pyrazino[ 1,2-a]indole-8-carbonyl]-4-({(1R)-3-(dimethyl-amino)-1-[(phenyl sulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzene-sulphonamide bishydrochloride ويكون الإجراء هو نفسه مثل الخطوة ا بالمثال رقم ١؛ باستبدال مركب طريقة التحضير ١ بمركب ٠١ طريقة التحضير .+ مثال رقم Ned N-[((4aS,R)-3-{[4'-Cyano-[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-{[2-(phenylsulphanyl)ethyl]amino}-3- nitrobenzenesulphonamide trifluoroacetate Yo ويكون ١ لإجراء كما هو في المثال 64( باستبدال : methyl (4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinoline-8-carboxylate (الخطوة أ من طريقة التحضير (YF بخليط : methyl (4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylate (الخطوة ح من طريقة التحضير ١ ( وباستبدال :
-1١ م 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)-methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzene by 4-{[2-(phenylsulphanyl)ethylJamino}-3-nitro-benzenesulphonamide.
NY مثال رقم
N-[((4aS,R)-3-{[4'-(Trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yljmethyl}-2,3 ,4,4a,5,6- hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-{[2-(phenyl- 5 sulphanyl)ethyl]Jamino}-3-nitrobenzenesulphonamide trifluoroacetate : ؛ باستبدال ٠ ويكون الإجراء مثل المثال methyl (4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinoline-8-carboxylate : بخليط (YY (الخطوة أ من طريقة التحضير methyl (4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylate Ve : وباستبدال )١ (الخطوة ح من طريقة التحضير 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)-methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzene 4-{[2-(phenyl sulphanyl)ethyl]amino}-3-nitro-benzenesulphonamide : التحليل الدقيق العنصري ١١ ات | تت [iw ] 7]
VY مثال رقم
N-[((4aS,R)-3-{[3'-(Trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl}-2,3,4,4a,5,6- hexahydro- 1H-pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-{[2-(phenyl- sulphanyl)ethyl]lamino}-3-nitrobenzenesulphonamide trifluoroacetate
-1¢4~ ويكون J لإجراء مثل المثال 0١ في مسار التخليق باستبدال : 4-trifluoro-methylboronic acid by 3-trifluoromethylphenylboronic acid. مثال رقم 8 Ye N-[((4aS,R)-3-{[4'-(tert-Butyl)-[1,1'"-biphenyl]-2-ylJmethyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[ 1,2-aJquinolin-8-yl)carbonyl]-4-{[2-(phenylsulphanyl)ethyl]-amino}-3- 5 nitrobenzenesulphonamide trifluoroacetate يتعرض مركب طريقة التحضير £0 إلى الإجراء الخاص بالخطوة أ بالمثال رقم ١؛ باستبدال -4 ({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitro-benzene ب 4-{[2-(phenylsulphanyl)ethyl]Jamino}-3-nitrobenzenesulphonamide. ٠١ التحليل الدقيق العنصري : RRR مثال رقم Neo N-[((4aS,R)-3-{[3",5'-Dimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-ylJmethyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-{[2-(phenylsulphanyl)ethyl]-amino}-3- nitrobenzenesulphonamide trifluoroacetate \o
— ١ دوم : في طريقة التحضير © باستبدال ARR: مثال رقم Jia ويكون ا لإجراء ٠ 3,5-dimethylphenylboronic acid ب 4-tert-butylphenylboronic acid : التحليل الدقيق العنصري elo Lae lee]
NE مثال ©
N-[((4aS,R)-3-{[2',4'-Dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl methyl }-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-{ [2-(phenyl-sulphanyl)ethyl]amino}-3- nitrobenzenesulphonamide trifluoroacetate : في طريقة التحضير م باستبدال Vo f ويكون لإجراء متل مثال رقم . 2,4-dimethoxyphenylboronic بحمض 4-tert-butylphenylboronic acid Ve : التحليل الدقيق العنصري ض os Loan [am [ae [ on | عه Tene [one [mp
Yiqy
- ١١ -
Yay مثال رقم
N-[((4aS,R)-3-{[3',4'-Dimethoxy-[1,1 "-biphenyl]-2-ylimethyl}-2,3,4,4a,5 ,6-hexahydro- 1H-pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-{[2 -(phenyl-sulphanyl)ethyl]Jamino}-3- nitrobenzenesulphonamide trifluoroacetate : باستبدال to ويكون ا لإجراء مثل مثال رقم ل في طريقة التحضير © ٠ 3,4-dimethoxyphenylboronic بحمض 4-tert-butylphenylboronic acid : التحليل الدقيق العنصري as [ow [aw [ae [0
Ye A مثال رقم
N-[((4aS,R)-3-{[2',3"-Dimethoxy-[1,1 -biphenyl]-2-ylJmethyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- Ve
IH-pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4- {[2-(phenyl-sulphanyl)ethyl]Jamino}-3- nitrobenzenesulphonamide trifluoroacetate : باستبدال fo في طريقة التحضير Yat ويكون | لإجراء متل مثال رقم ٠ 2,3-dimethoxyphenylboronic بحمض 4-tert-butylphenylboronic acid
Yi4y
-١ما7لا
Yq مثال رقم
N-[((4aS,R)-3-{[4'-Fluoro-[1,1 -biphenyl]-2-ylJmethyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-{ [2-(phenylsulphanyl)ethyl]-amino}-3- nitrobenzenesulphonamide hydrochloride : باستبدال fo في طريقة التحضير ٠04 مثال رقم Je ويكون الإجراء © . 4-fluorophenylboronic بحمض 4-tert-butylphenylboronic acid : التحليل الدقيق العنصري
EST ع | VY مثال رقم
N-[((4aS,R)-3-{[3'-Fluoro-4'-chloro-[1,1 "-biphenyl]-2-ylJmethyl}-2,3,4,4a,5,6- ١ hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinolin-8 -yl)carbonyl]-4-{[2-(phenyl- sulphanyl)ethyl]amino}-3-nitrobenzenesulphonamide trifluoroacetate : ويكون الإجراء مثل مثال رقم ؛١٠٠؛ في طريقة التحضير £0 باستبدال ٠ 3-fluoro-4-chlorophenylboronic بحمض 4-tert-butylphenylboronic acid
VY مثال رقم ٠
N-[((4aS,R)-3-{[3',4-Dichloro-[1,1 -biphenyl]-2-yljmethyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-{[2 -(phenylsulphanyl)ethyl]-amino)-3- nitrobenzenesulphonamide trifluoroacetate
- ١ : باستبدال to في طريقة التحضير ٠. مثال رقم (fia ويكون ا لإجراء -3,4-dichlorophenylboronic بحمض 4-tert-butylphenylboronic acid
VY مثال رقم
N-[((4aS,R)-3-{[4'-Methyl-[1,1 "-biphenyl]-2-yl]methyl}-2,3 ,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-{[2-(phenylsu Iphanyl)ethyl]-amino}-3- 5 nitrobenzenesulphonamide trifluoroacetate : في طريقة التحضير £0 باستبدال ٠04 ويكون الإجراء مثل مثال رقم -4-methylphenylboronic بحمض 4-tert-butylphenylboronic acid : التحليل الدقيق العنصري
Ye. os [ow Law [ee [0 :1١١ مثال رقم
N-[((4aS,R)-3-{[3'-Chloro-[1,1'-biphenyl] -2-ylJmethyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-{ [2-(phenylsulphanyl)ethyl]-amino}-3- nitrobenzenesulphonamide trifluoroacetate : في طريقة التحضير £0 باستيدال Yo € ويكون | لإجراء مثل مثال رقم ٠
د م١ - 4-tert-butylphenylboronic acid بحمض .3-chlorophenylboronic التحليل الدقيق العنصري : 00 اعت اه اعم اوت مثال رقم 76 : N-[((4aS,R)-3-{[3"-Fluoro-[1,1"-biphenyl]-2-ylmethyl}-2,3 44a, 5,6-hexahydro-1H- © pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-{ [2-(phenylsulphanyl)ethyl]-amino}-3- nitrobenzenesulphonamide bistrifluoroacetate ويكون J لإجراء Jia مثال رقم ٠. في طريقة التحضير £0 باستبدال : 4-tert-butylphenylboronic acid بحمض -3-fluorophenylboronic acid Vo مثال رقم Vo N-[((4aS,R)-3-{[3',4"-Difluoro-[1,1 -biphenyl]-2-yl]methyl}-2,3,4,4a,5 ,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-{ [2-(phenylsulphanyl)ethyl]-amino}-3- nitrobenzenesulphonamide trifluoroacetate ويكون ١ لإجراء مثل مثال رقم AE في طريقة التحضير go باستبدال :
مت ١ - 4-tert-butylphenylboronic acid بحمض -3,4-difluorophenylboronic التحليل الدقيق العنصري : ال ا ا مثال رقم : N-[(4aS,R)-3-{[3'-Chloro-4'-fluoro-[1,1 "-biphenyl]-2-yllmethyl}-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro- © 1H-pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4- {[2-(phenyl-sulphanyl)ethyl]amino)-3- nitrobenzenesulphonamide trifluoroacetate ويكون J لإجراء متل مثال رقم .0 في طريقة التحضير to باستبدال : 4-tert-butylphenylboronic acid بحمض -3-chloro-4-fluorophenylboronic ٠ التحليل الدقيق العنصري : ا اله أت اع افق
- ١51 - مثال رقم ا:
N-((4aS,R)-{3-[2-(2,2-Difluoro-1,3 -benzodioxol-4-yl)benzyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro- 1H-pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-3-nitro-4- {[2-(phenylsulphanyl)- ethylJamino} benzenesulphonamide trifluoroacetate : في طريقة التحضير م باستبدال ¢Yet ويكون لإجراء مثل مثال رقم 2 -2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-ylboronic بحمض 4-tert-butylphenylboronic acid : التحليل الدقيق العنصري oslo] we] اءة ض YA مثال رقم
N-((4aS,R)-{3-[2-(2,3-Dihydro-1 ~4-benzodioxin-6-yl)benzyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- Ve 1H-pyrazino[1,2-a]quinolin-8-y1} carbonyl)-3-nitro-4-{[2-(phenyl sulphanyl)- ethylJamino}benzenesulphonamide trifluoroacetate : في طريقة التحضير £0 باستبدال ٠٠04 مثال رقم Jie ويكون الإجراء -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylboronic بحمض 4-tert-butylphenylboronic acid
— ب 0 ١ ت_ مثال رقم ARE! N-((4aS,R)-{3-[2-(1-Naphthyl)benzyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2- a]quinolin-8-yl} carbonyl)-3-nitro-4-{ [2-(phenylsulphanyl)ethyl]- amino }benzenesulphonamide trifluoroacetate © ويكون ١ لإجراء مثل مثال رقم ٠ في طريقة التحضير oe ياستبدال : 4-tert-butylphenylboronic acid بحمض -1-naphthylboronic acid التحليل الدقيق العنصري : ل مثال رقم ٠ : N-((4aS,R)-{3-[2-(2-Naphthyl)benzyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2- Ve a]quinolin-8-yl} carbonyl)-3-nitro-4-{ [2-(phenylsulphanyl)ethyl]jamino} - benzenesulphonamide trifluoroacetate ويكون J لإجراء متل مثال رقم ANE في طريقة التحضير £0 باستبدال : 4-tert-butylphenylboronic acid بحمض -2-naphthylboronic
— \ o A -— : التحليل الدقيق العنصري
Cul ا أ ا
HARB مثال رقم
N'-((4aS,R)-{3-[(4"-Chloro-[1,1 -biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3 ,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-[(2-phenoxyethyl)amino] -1,3-benzene- 5 disulphonamide trifluoroacetate : ويكون الإجراء هو نفسه مثل الخطوة أ بالمثال رقم ١؛ باستبدال 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1 -[(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3- nitrobenzenesulphonamide -4-[(2-phenoxy-ethyl)-amino]-1 ,3-benzenedisulphonamide بحمض ٠ : التحليل الدقيق العنصري os [oon [aw [re
-Yodq-
YY مثال رقم
N-((4aS,R)-{3-[(4'-Chloro-[1,1 "-biphenyl}-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5 ,6-hexahydro-1H- pyrazinof1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-3-nitro-4- {[3-(2-0xo-1- azepanyl)propyl]amino} benzenesulphonamide bistrifluoroacetate : ويكون الإجراء هو نفسه مثل الخطوة أ بالمثال رقم ١؛ باستبدال © 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1 -[(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3- nitrobenzenesulphonamide -3-nitro-4-{[3-(2-oxo0-1-azepanyl)propylJamino} benzenesulphonamide ب HARA مثال رقم
N-{(4aS,R)-[3-([1,1"-Biphenyl]-2-ylmethyl)-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2- Yo a]quinolin-8-yljcarbonyl}-6-chloro-2-[2 -(phenylsulphanyl)ethyl]-3,4-dihydro-2H-1,2,4- benzothiadiazine-7-sulphonamide 1,1-dioxide trifluoroacetate : باستبدال of الخطوة أ بالمثال رقم Jie ويكون الإجراء هو نفسه 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3- nitrobenzenesulphonamide by 6-chloro-2-[2-(phenylsulphanyl)ethyl]-3,4-dihydro-2H- Vo 1,2,4-benzothiadiazine-7-sulphonamide 1,1-dioxide.
V1. - : التحليل الدقيق العنصري es Loan [am [ae [|] : ١١ 4 مثال رقم
N-((4aS,R)-{3-[(4'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3 ,4.4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-(2-phenoxyethyl)-4H-1,2,4-benzothiadiazine- 5 7-sulphonamide 1,1-dioxide trifluoroacetate : الخطوة أ بالمثال رقم ١؛ باستبدال Jie ويكون الإجراء هو نفسه 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1 -[(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3- nitrobenzenesulphonamide 4-(2-phenoxy-ethyl)-4H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulphonamide 1,1-dioxide. : بحمض Vo : التحليل الدقيق العنصري ا ame]
-١11-
VYo مثال رقم
N-{(4aS.R)-[3 -(2-Benzylbenzyl)-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]quinolin-§- yl]carbonyl)-4-({(1R)-3 ~(dimethylamino)-1 -[(phenylsulphanyl)methyl]propyl }amino)-3- nitrobenzenesulphonamide hydrochloride : ويكون الإجراء هو نفسه مثل الخطوة أ بالمثال رقم 0 باستبدال © 3-nitro-4-{[2-(phenyl sulphanyl)ethyllamino} benzenesulphonamide : بحمض 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1 -[(phenylsulphanyl)methyl]propyl }amino)-3- nitrobenzenesulphonamide. : التحليل الدقيق العنصري ٠ كت | 7# | [ae] :177 مثال رقم
N-((4aS,R)-{3 -[2-(4-Chlorobenzyl)benzyl] -2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2- aJquinolin-8-yl} carbonyl)-3-nitro-4- {[2-(phenylsu Iphanyl)ethyl]amino }- benzenesulphonamide hydrochloride Vo ويكون الإجراء هو نفسه مثل الخطوة أ بالمثال رقم © باستبدال مركب طريقة التحضير © بمركب .476 طريقة التحضير
-١١7- : التحليل الدقيق العنصري os Loan [aw Jae [ er [ae [eee [rent [mae مثال رقم ا:
N-((4aS,R)-{3-[2-Phenoxybenzyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinolin- 8-yl}carbonyl)-3-nitro-4-{ [2-(phenylsulphanyl)ethyl]Jamino}-benzenesu Iphonamide ° hydrochloride بمركب ١ الخطوة أ بالمثال رقم ١؛ باستبدال مركب طريقة التحضير Jie ويكون الإجراء هو نفسه : طريقة التحضير با وباستبدال 4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3- nitrobenzenesulphonamide Ve + 3-nitro-4-{[2-(phenylsulphanyl)ethyl Jamino} benzenesulphonamide ب : التحليل الدقيق العنصري
Tn] nw we]
-١117- :178 مثال رقم
N-((4aS,R)-{3 -[2-Phenoxybenzyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]quinolin- 8-yI} carbonyl)-3-nitro-4-( {(1R)-3-(dimethylam ino)-1-[(phenylsu Iphanyl)methyl] propyl}amino) bishydrochloride بمركب ١ باستبدال مركب طريقة التحضير ١ ويكون الإجراء هو نفسه مثل الخطوة أ بالمثال رقم © لتحضير ا anil طريقة : التحليل الدقيق العنصري
Cool nw آءة 0 : 8 مثال رقم
N-( {(4aR)-3-[(4'-Chloro-[1,1 -biphenyl}-2-yl)methyl]-2,3 -4,4a,5,6-hexahydro-1H- Ye pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-{[(3R)-3-amino-4- (phenylsulphanyl)butyl]am ino}-3-nitrobenzenesulphonamide tristrifluoroacetate : باستبدال ٠ مثال رقم Jie ويكون لإجراء 4-({(IR)-3-(dimethylamino)-1 -[(phenylsulphanyl)methy!]propyl }amino)-3- nitrobenzenesulphonamide Yo
بحمض : 4-{[(3R)-3-amino-4-(phenylsulphanyl)butyl]amino}-3-nitrobenzenesu Iphonamide التحليل الدقيق العنصري : [aw [aw Jae | قت © مثال رقم HY. Sodium N-{(4aR)-3-[(4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3 ,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl}carbonyl)-4-({(1R)-3 -(dimethylamino)-1- [(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide يتم الحصول على هذا المركب بدءا من محلول من ملح bis(hydrochloride) تم وصفه في المثال Y.
Vo وتعريضه إلى ثلاث مكافئات من NaOH الدراسة الدوائية المثال أ: حث نشاط Caspase agi) في المختبر تم إجراء هذه الدراإسة على ثلاث سلالات خلية ورمية بشرية: - ورم سرطاني واحد يصيب الخلايا الصغيرة بالرئة؛ 146 Ve - سرطان دم واحد شبه نخاعي MVETT ala - سرطان دم واحد» 11 RS4;
دج 4 ١ _ تم استزراع سلالات الخلية في جهاز حضانة عند ١7م في وجود 75 من .COz يتم استزراع خلايا 11146 و 854:11 في وسط 1640 RPMI تام يحتوي على 7٠١ من مصل dae جنيني؛ و ؟ ملي مولار من glutamine و 5٠ وحدة/ مل من penicillin ؛ و٠٠ ميكرو جم/ مل من streptomycin و١٠ ملي مولار من محلول Hepes المنظم؛ الرقم الهيدروجيني Vet pH © يتم استزراع خلايا 1474:11 في وسط مماتل مضاف إليه GM-CSF بمقدار © نانو fox مل. يتم توزيع الخلايا على أطباق بها 7 عيون وتعرض لمركبات الاختبار لمدة 7 ساعات. بعد ذلك؛ يتم تجميعها وتحليلها ويتم قياس نشاط إنزيم caspase في نواتج تحلل الخلية. يتم هذا القياس الإنزيمي عن طريق قياس وجود منتج الاتقسام التألقي -(Pharmacia) توضح النتائج أن المركبات الخاصة بالاختراع تكون محرضات قوية لموت الخلية؛ تم تقييمها ٠ بقياس نشاط إنزيم caspase © في سلالات الأورام الثلاثة المستخدمة الخاضعة للاختبار. على سبيل المثال» يوضح المركب الموضح بالمثال ٠١ نشاطاً عند ؟ ميكرو مولار من Yorn وحدة دولية في خلايا 146 ونشاط عند ٠.١ ميكرو مولار بمقدار Yorn وحدة دولية في خلايا 1 7 ونشاط عند ١ ميكرو مولار من YW on وحدة دولية في خلايا 11: 1654 المثال ب: السمية الخلوية في المختبر Cytotoxicity In Vitro "تم إجراء دراسات السمية الخلوية على سلالات الأورام الثلاثة بالمثال أ. تتوزع الخلايا على الأطباق الدقيقة وتتعرض إلى مركبات الاختبار لمدة £A ساعة. بعد ذلك؛ يتم تحديد إمكانية حياة الخلية بواسطة اختبار بتحليل اللون؛ وهو اختبار المزرعة الدقيقة Tetrazolium (Cancer Res., 1987, 47, 939-942) .
-١١7- 75)؛ ٠ تم التعبير عن النتائج في م106 (تركيز المركب الذي يثبط إمكانية حياة الخلية بنسبة وتوضح أن المركبات الخاصة بالاختراع سامة للخلايا. (H146 مولار على ” ٠١ X 2.05 قدره [Cy 7٠ على سبيل المثال؛ للمركب الخاص بالمثال
RSA على * ٠١» ٠.18 مولار على 174:11 و ” ٠١» 4 وه Induction of Caspase Activity In Vivo المثال ج: حث نشاط إنزيم في جسم الكائن الحي oo ؟ على نموذج رقعة خارجية caspase تم تقييم 5,08 المركبات الخاصة بالاختراع على تنشيط إنزيم .H146 من خلايا الورم السرطاني الذي يصيب الخلايا الصغيرة بالرئة؛ (NOD SCID تحت الجلد إلى فئران مكبوتة المناعة (سلالة 11146 ١٠١ xo يتم زرع خلايا يوم من الزرع؛ يتم حقن مركبات الاختبار بواسطة النمط عبر "٠١و YO بعد فترة تتراوح بين ماء. بعد ستة عشرة ساعة من العلاج؛ تُشفى كتل الورم ويتم / Tween 80 البريتون في خليط من ٠ في نواتج تحلل الورم. * caspase تحليلها ويتم قياس نشاط إنزيم توضح النتائج التي تم الحصول عليها أن المركبات الخاصة بالاختراع تتمكن من حث موت الخلية في سلالات ورم 11146 في جسم الكائن الحي. على سبيل المثال؛ يتم الحصول على تتشيط أكثر من 79700 مقارنة بعينة المقارنة؛ للمركب
IY والمركب الموضح بالمثال ٠١ JEL الموضح Vo
Anti-Tumour Activity In Vivo الحي oad) المثال د: النشاط المضاد للأورام في جسم يتم تقييم النشاط المضاد للأورام للمركبات الخاصة بالاختراع في نموذج رقعة خارجية من خلايا ورم -H146 سرطاني يصيب الخلايا الصغيرة بالرئة
Yi4y
-١١- يتم زرع خلايا ١٠١ x0 11146 تحت الجلد في fi مكبوتة المناعة (سلالة (NOD SCID بعد فترة تتراوح بين YO و١" يوم من الزرع؛ عندما تصل كتلة الورم إلى حوالي ١5١ مم" يتم حقن مركبات الاختراع في البريتون (في خليط من 80 Tween / ماء) كل يوم لمدة YY يوم. يتم قياس كتلة الورم مرتين في الأسبوع من بدء العلاج. © توضح النتائج التي تم الحصول عليها أن المركبات الخاصة بالاختراع تتمكن من حث تراجع الورم أثناء فترة العلاج. على سبيل المثال ‘ يؤدي إعطا ع المركب الخاص بالمثال ١ بجرعة تبلغ Yeo مجم/ كجم إلى حث تراجع الورم التام إلى حد كبير أثناء فترة العلاج؛ ويستمر التأثير لمدة 56 يوم على الأقل بعد نهاية العلاج.
Platelet Toxicity المثال ه : مثميَّة الصفائح ٠ والحضانة PBS ؛ ويتم التخفيف في citrated tube يتم سحب دم فأر 3171 في أنبوب سيتراتي م؛ تتم TV في وجود تركيزات مختلفة من منتجات الاختبار. بعد ؛ ساعات من الحضانة عند كرة/ ميكرو لتر) إلى كل ٠٠ ) fluorescent balls ميكرو لتر من كرات فلورية ٠ إضافة عينة. ويجعل التحليل الشكلي بواسطة عد تدفق الكريات؛ من الممكن التعرف على الصفائح وعد No ..؟ كرات فلورية ٠ ويجعل من الممكن تحديد العدد المطلق من الصفائح لكل ميكرو لتر من الدم الذي تم تحليله. على نحو موازي؛ يجعل التعليم annexin 7 FITC ثم التحليل بواسطة عد الكريات؛ من الممكن تحديد النسبة al للصفائح في موت الخلايا.
“VTA tablets المثال و: التركيبة الصيدلانية: الأقراص : قرص يحتوي على جرعة من © مجم من ٠3
N-({(4aR)-3-[(4"-chloro-[1,1 -biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6- hexahydro-1H-pyrazino[1,2 -a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1 R)-3- (dimethyl-amino)-1-[(pheny! sulphanyl)methy!]propyl} amino)-3- ° nitrobenzene-sulphonamide bis(thydrochloride) ا 2 جم ٠ (مثال رقم جم ٠ Tall) LS نشا الذرة.... ل ممم قل جم جم ٠ مت .ممم مم مف iscsi ........ Lactose 0٠ ممم مم ممم ممم عم مم ممم مم ممم ممعم مم م ميف ¥ جم ee... 10881165111170 stearate جم ١ ا AY نت ن](| م س0س00ل[000101010«0«000«0«0«0 Hydroxypropylcellulose
Claims (1)
- ١1 - - عناصر الحماية(I) مركب له الصيغة -١ ١Ryيخ ¥ A N و ) ( 0 X R ~ Y حيث: A ٠ 3 تمثل حلقة عطرية (غير متجانسة) أو غير عطرية مكونة من ©؛ أو 1 أو 7 ° ذرات يمكن أن تحتوي على ١ أو ١ من الذرات غير المتجانسة المختارة من oxygen ؛ 1 وكبريت sulphur و60ع11008 » ومن الممكن بالنسبة استبدال الأخير بمجموعة (C1-Co) alkyl v مستقيمة أو متفرعة ¢ alg إدراك أن الحلقة A المعزفة بهذه الكيفية لا يمكن أن A تحتوي على ؟ ذرة كبريت sulphur » أو Y ذرة oxygen ويمكن أن تكون إحدى ذرات q الحلقة عبارة عن «C=0 Ac gana n ٠ Ye و0 يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة وتمتل صفر ¢ أو 3 أو Y حيث صفر cd >n + n> 19 Ry ٠ VY تمثل aryl de sens أو اريل غير متجانس heteroaryl «- ١١7. إلى + ذرات كربون؛ ويمكن استبدال ١ تتضمن من alkylene سلسلة Jia X + ١٠١“ ؛ مجموعة cycloalkylene de sane ؛ Oxygen واحدة أو اثنتين من ذرات الكربون بذرة 64 «SO; أو مجموعة ٠ heteroaryl مجموعة اريل غير متجانسة ¢ arylene yo وتمثل الأخرى مجموعة لها الصيغة hydrogen ذرة Rys Ry تمثل واحدة من مجموعتي V1 (VY ID) Rs NH YA Sy ~s0,— - R4 حيث: 4 «CH; تمثل مجموعة 0-0 أو Y - *. أو مجموعة hydrogen ذرة Ry حيث أنه في هذه الحالة تمثل hydrogen تمثل ذرة Rs = 7١ و87 يمكن أن تكون متطابقة أو مختلفة؛ Ry حيث كل -CH,-NR,R', SINR;RY; yy alkyl (C1-Cs) dc sane أو hydrogen 33 وتمثل على نحو مستقل عن المكونات الأخرى yy ؛ heteroaryl أو اريل غير متجانس « aryl بها استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات yg أو ¢ heteroarylthio ؛ أو arylthio أو ¢« heteroaryloxy أو « aryloxy أو Yo حيث: -NR oR أو heterocycloalkyl YY ؛ hydrogen يمكن اختيار 18.0 وم التي يمكن أن تكون متطابقة أو مختلفة؛ من * yy ؛ aryl gia مستقيم أو alkoxy (Ci-Co) مستقيم أو متفرع,؛ أو alkyl )©-©0 أو yA أو heteroaryl واريل غير متجانس vq Yiqy- ١7١ -To * يمكن أن تكوّن Rio و0 مجموعة حلقية غير مشبعة أو ثنائية الحلقة يمكن أن يكون ١ بها استبدال بذرة غير متجانسة مختارة من oxygen + و nitrogen ؛ وكبريت sulphur ؛ YY ويتم إدراك أنه يمكن أن يمثل واحد أو أكثر من الذرات مجموعة 0-0؛ أو يمكن vy أن يكون بها استبدال كما هو موضح في تعريف heterocycloalkyl الموضح Lad يلي؛؛© . أو تكوّن Res Rs مع ذرات الكربون التي تحملها حلقة عطرية أو غير عطرية محتوية Yo على fo + ذرات حلقية؛ وذرة nitrogen واحدة تكون في الموضع بارا من المجموعة M580, - يمكن أن تحتوي - بالإضافة إلى ذرة nitrogen - على ذرة nitrogen TV إضافية و / أو مجموعة (SO, وتكون الحلقة التي تم تعريفها بهذه الكيفية بها استبدال © بمجموعة WER; هو معرّف أعلاه؛#4 - بج تمشل ذرة halogen أو NO, أو (Rg أو و50,2-8؛ أو (و©-6) alkyl مستقيم أو ٠ متفرع أو 0©-©) ««مللة_مستقيم أو متفرع؛ حيث Ry يمكن أن يكون لها أي من قيم LER, $Y هو Gee أعلاه؛ £Y — و8 تمثل مجموعة amino أو مجموعة alkyl (Cj-Ce) مستقيم أو متفرع بها ¥¢ استبدال اختياري بواسطة واحد أو JST ذرات halogen ؛£8 يتم إدراك أن:« biphenyl sf » naphthyl أى » phenyl ic sass Sado - go£7 - "ريل غير متجانس heteroaryl " يعني مجموعة أحادية أو ثنائية الحلقة تشمل على gv الأقل شق عطري واحد وتتضمن من © إلى ٠١ ذرات؛ ويمكن أن تشمل من ١ إلى ؟ EA ذرات غير متجانسة مختارة من oxygen ؛» وكبريت sulphur ؛ 3 nitrogen ¢ مثل: »؛ مجموعات :١77 - ٍ - furan, thiophene, pyrrole, imidazoline, pyridine, quinoline, isoquinoline, 84 chroman, indole, benzothiophene, benzofuran, 1,3-benzodioxole and 2,3- 21١ dihydro-1,4-benzodioxine oy مه = heterocycloalkyl' " يعني مجموعة أحادية أو ثنائية الحلقة تشمل من ؛ إلى ٠١ 4 ذرات؛ Allg يمكن أن تتضمن من ١ إلى * ذرات غير متجانسة مختارة من oxygen ؛ 5ه وكبريث sulphur ¢ و nitrogen ¢ cycloalkyl’ - 25 يعني de gana أحادية أو ثنائية الحلقة تشمل من ؛ إلى «hd ٠١ OY من الممكن بالنسبة لمجموعات aryl ؛ واريل غير المتجانس ؛ 5 cycloalkyl غير 4ه المتجانس» cycloalkyl التي تم تعريفها أن يكون بها استبدال بمقدار من ١ إلى ؟ 4 مجموعات مختارة من مجموعة (م©-,0) alkyl مستقيم أو متفرع به استبدال اختياري ٠ > بمجموعة hydroxy أو amino » أو مجموعة (م©-©) alkoxy مستقيم أو متفرع؛ أو hydroxy 1) ¢ أو carboxy ¢ أو ا أو amino Se cyano sl ¢ nitro « أو مجموعة 1+ و>-) polyhalo مستقيم أو متفرع؛ alkoxycarbonyl وذرات halogen « arylene" - ay ث و arylene' غير متجانس"» 5 cycloalkylene' تعني؛ على التوالي؛ 4 مجموعة ٠ aryl أو اريل غير متجانس heteroaryl » أو WS cycloalkyl هي معرفة من no قبلء؛ يتم إدخالها You من 350 كربون خاصة بسلسلة alkylene ¢ 1% المتشاكلات الخاصة بها ومزدوجات تجاسم diastereoisomers « وأملاح إضافة منها مع VY حمض Joie صيدلانيًا أو قاعدة مقبولة صيدلانيًا. TA اخAvr - - ١ "- مركب له الصيغة (I) وفقًا لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث Y تمثل مجموعة (C=0 والمتشاكلات الخاصة بها ومزدوجات تجاسم diastereoisomers « وأملاح إضافة منها مع 7 حمض مقبول صيدلانيًا أو قاعدة مقبولة صيدلانيًا. ١ *- مركب له الصيغة () وفقًا لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث « و0 تمشل ١ء؛ 7 والمتشاكلات الخاصة بها ومزدوجات تجاسم diastereoisomers « وأملاح إضافة منها مع Y حمض مقبول صيد ay أو قاعدة مقبولة صيد لانيًا . ١ ؛- مركب له الصيغة (I) وفقًا لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث Ry تكون مجموعات NO; Y أو ¢SO,-CF; والمتشاكلات الخاصة بها ومزدوجات تجاسم diastercoisomers « وأملاح 1 إضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا أو قاعدة مقبولة صيدلانيًا. -٠ ١ مركب له الصيغة (I) وفقًا لعنصر الحماية رقم »)١( حيث XR; تكون عبارة عن Y مجموعة 1ط2-212060-[1,1010©071]) بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من v المجموعحات المختارة من amino 5 « cyano 5 « halogen « و aminomethyl « trifluoromethyl 5 ¢ ؛ والمتشاكلات الخاصة بها ومزدوجات تجاسم diastercoisomers «¢ o وأملاح إضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا أو قاعدة مقبولة صيدلانيًا. ١ 1— مركب له الصيغة (I) وفقًا لعنصر الحماية رقم ¢(V) حيث Rs تمثل ذرة hydrogen 7 والمتشاكلات الخاصة بها ومزدوجات تجاسم diastereoisomers ¢ وأملاح إضافة Leia مع y حمض مقبول صيدلانيًا أو قاعدة مقبولة صيدلانيًا.١١6 - - ١ “"- مركب له الصيغة )1( Gly لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث 87 تمثل مجموعة : . -(N,N-dimethylamino)-4-(phenylsulphanyl)-butan-3-yl Y 1 والمتشاكلات الخاصة بها 3 ومزدوجات تجاسم diastereoisomers « وأملاح إضافة Leia مع حمض مقبول صيدلانيًا 3 أو قاعدة مقبولة صيدلانيًا. =A) مركب له الصيغة )1( Gy لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث Ry تمثل مجموعة : -(NR10R'10)-4-(phenylsulphanyl)-butan-3-y] Y 1 بحيث تكوّن Rg Rig مجموعة ¥ حلقية غير مشبعة أو ثنائية الحلقة بها استبدال اختياري بذرة غير متجانسة مختارة من ٠ nitrogen s « oxygen ¢ وكبريت sulphur ¢ والمتشاكلات الخاصة بها ومزدوجات تجاسم diastereoisomers ° « وأملاح إضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا أو قاعدة مقبولة 1 صيدلانيًا. ض ١ 4- مركب له الصيغة () وفقًا لعنصر الحماية رقم ¢(V) حيث 187 تمثل ذرة hydrogen Y والمتشاكلات الخاصة بها ومزدوجات تجاسم diastereoisomers « وأملاح إضافة منها مع YF حمض مقبول صيدلانيًا أو قاعدة مقبولة صيدلانيًا. -٠ ١ مركبات لها الصيغة () التي تكون: N-({(4aR)-3-[(4'-chloro-[1,1'-biphenyl] -2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- Y pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3 ~(dimethylamino)-1-[(phenyI- 3 sulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-n itrobenzenesulphonamide, ¢ Y14y- ١7ه - N-({(10a[alpha])-2-[(4'-chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4,10,10a- هه 16270170-07/1732100]1,2-2[101001-8-271( carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylami no)-1- 1 [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide, Vv N-({(10a[beta])-2-[(4'-chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4,10,10a- A hexahydro-pyrazino[ 1,2-a]indol-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3 -(dimethylamino)-1- 4 [(phenyl-sulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesu Iphonamide, ٠٠١ N-({(10a[alpha])-2-[(4'-chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4,10,10a- ١١ hexahydro-pyrazino[1,2-a}indol-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(4 -morpholinyl)-1- VY [(phenyl-sulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesu Iphonamide, VYN-({(10a[alpha])-2-[(4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-1,2,3,4,10,10a-hexa- تن hydropyrazino[ 1,2-a}indol-8-y1} carbonyl)-4-({(1R)-3-(4-m orpholinyl)-1- Vo [(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3- ١ [(trifluoromethyl)sulphonyl]benzene-sulphonamide, VY N-[((4aR)-3-{[2-(4-chlorophenyl)-5,5-dimethyl-1-cyclohexen-1 -yljmethyl}- YA 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1 ,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-({(1R)-3- V4 (4-morpholinyl)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3- Yu[(trifluoromethyl)-sulphonyl]benzenesulphonamide, 7N-[((10a[beta])-2-{[2-(4-chlorophenyl)-5,5-d imethyl-1-cyclohexen-1- yy ylJmethyl}-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino [1,2-a]indol-8-yl)carbonyl]-4- YY ({(1R)-3-(4-morpholinyl)-1-[(phenylsu Iphanyl)methyl]propyl}amino)-3- Ye yay- ١906 - [(trifluoromethyl)-sulphonyl]benzenesulphonamide, Yo N-[((4aR)-3-{[4-(4-chlorophenyl)-3-pyridylJmethyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- Yi pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-({(1R)-2-(dimethylamino)-1- Yv [(phenylsulphanyl)methyl]ethyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide, YA N-({(4aR)-3-[(4-amino-4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6- 5 hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-y1} carbonyl)-4-({(1 R)-3- Ye (dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl}am ino)-3-nitrobenzene- ص sulphonamide, 7985 N-[((4aR)-3-{[4-(aminomethyl)-4'-chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yljmethyl}- vy 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-( {(1R)-3- ve d im ethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzene- Yo sulphonamide trihydrochloride, v1 N-[((4aR)-3-{[3'-fluoro-4'-chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yl Jmethyl}-2,3,4,4a,5,6- vy hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-({(1R)-3- YA (dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzene- v4 sulphonamide, 2 N-[((4aR)-3-{[4'-(trifluoromethy])-[1,1"-biphenyl]-2 -yl]methyl}-2,3.4,4a,5,6- 6 hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl] -4-({(1R)-3- ب (dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propy1} amino)-3- الل nitrobenzenesulphonamide, 24- ١/9 - N-[((4aR)-3-{[4'-cyano-[1,1'-biphenyl]-2-ylimethyl}-2,3.4,4a,5, 6-hexahydro-1H- ¢o pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl)carbonyl]-4-({(1R)-3~(dimethylamino)-1- £1 [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide, رد N-({(4aR)-3-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)benzyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- يد pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- £9 [(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzenesulphonamide, ou N-({(4aR)-3-[(4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5 ,6-hexahydro-1H- 2١ pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3 -(4-morpholinyl)-1- oy[(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesu Iphonamide, oy N-({(4aR)-3-[(4"-chloro-[1,1'-biphenyl] -2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- ot pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3 -(4-morpholinyl)-1- 00[(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-[(tri fluoromethyl)sulphonyl]- 25 benzenesulphonamide, ov N-({(4aR)-3-[(4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5 ,6-hexahydro-1H- oA pyrazino[1,2-a]quinolin-8-y1} carbonyl)-4-({(1R)-3-(4-m ethyl-1-piperazinyl)-1- oq[(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3 -nitrobenzenesulphonamide, 1. N-({(4aR)-3-{(4'-chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H- 1) pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3 -(1-piperidyl)-1- TY [(phenylsulphanyl)methyl]propyl }amino)-3-nitrobenzenesu Iphonamide, 1 N-({(4aR)-3-[(4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2 -yl)methyl]-2,3,4.4a,5,6-hexahydro-1H- +6- VA - pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(1-pyrrolidinyl)-1- 10 [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide, 13 N-({(4aR)-3-[(4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- Vv pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl)- TA 1-[(phenylsulphanyl)methyl}propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide, 14 N-({(4aR)-3-[(4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl}-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H- Ve pyrazinof1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(1-azepanyl)-1-[(phenyl- ال١ sulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide, ل N-({(4aR)-3-[(4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H- ل pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-((1R,5S)-3-azabicyclo- Ve[3.1.0Jhex-3-yl)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl} amino)-3-nitrobenzene- دلا sulphonamide, 77 الا وأملاح إضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا أو قاعدة مقبولة صيدلانيًا. : يكون عبارة عن )١( لعنصر الحماية رقم Gi )1( مركب له الصيغة -١ ١ N-({(4aR)-3-[(4"-chloro-[1,1"-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- Y pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} -carbonyl)-4-({(1R)-3 -(dimethylamino)-1- ¥ [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesu Iphonamide ¢ أأملاح إضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا أو قاعدة مقبولة صيدلانيًا. © Yay- ١١79 -: يكون عبارة عن )١( لعنصر الحماية رقم Gy (I) مركب له الصيغة -١" ١ N-({(4aR)-3-[(4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- Y pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl} -carbonyl)-4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1- 3 [(phenylsulphanyl)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzenesulphonamide ¢ bis(thydrochloride). 2 : يكون عبارة عن )١( مركب له الصيغة )1( وفقًا لعنصر الحماية رقم VF ١ sodium N-({(4aR)-3-[(4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6- Y hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl} -carbonyl)-4-({(1 R)-3- Y (dimethylamino)-1-[(phenylsulphanyl)methyl]propyl } amino)-3- ¢ nitrobenzenesu Iphonamide. ° عملية لتحضير مركب له الصيغة ()؛ تتميز بأنه يتم استخدام مركب له الصيغة — 4 ١ : كمادة بادئة Led (10D)011 جه ِ Cy Cl (IV) الصيغة ° يحYA. — - Ivy . A N 1 و J ( "SN 1 Rs ~ GSR 5 ny ng XA Cam - » كما هي معزّفة بالنسبة للصيغة I) وتكون المجموعة ©-7- متصلة في الموضع la 5 من النظام ثلاثي الحلقة ca) q إذ يثم تكثيف المركب الذي له الصيغة )11( ‘ في وسط قاعدي في وجود أو عدم وجود ١ عامل إقران +6 مع مركب له الصيغة (V) : (V) - ١١ > HN 2 SO, Ry Y حيث “8 تكون كما هي معرّفة بالنسبة للصيغة ([)؛ VY وذلك للحصول على مركب له الصيغة (VD) . (VD 0 XX Cy NH | Z ' Ny” <> 29YAN = - V0 حيث (Y 5 «Cy و18 تكون كما هي معرّفة من قبل» 11 الذي يتم تكثيفه مع مركب له الصيغة 11018787 حيث Ry و1875 تكون كما هي معرّفة ١" بالنسبة للصيغة (I) للحصول على مركب له الصيغة (1/8)؛ وهي حالة خاصة من VA المركب الذي له الصيغة HI) (I/a) بابل NN Ya Cys oo NH_ J RyYo حيث Cy ولا؛ 5 Ry RY و87ا تكون كما هي معرّفة من قبل؛"١ الذي يمكن تنقيته hy لتقنية فصل تفليدية؛ والذي يتم تحويله - إن كانت هناك رغبة في YY ذلك - إلى أملاح إضافة die باستخدام حمض مقبول صيدلانيًا أو قاعدة مقبولة صيدلانيًاء TT والذي يمكن فصله اختياريًا إلى الأيزومرات الخاصة به By لتقنية فصل تقليدية.Y¢-١١ ١ عملية لتحضير مركب له الصيغة )1( تتميز بأنه يتم استخدام مركب له الصيغة)111( فيها كمادة بادئة:v (11hcy” on v4 حيث 7 تكون كما هي معزّفة بالنسبة للصيغة Cy 5 (I) تمثل نظامًا ثلاثي الحلقة مدمجًا له(IV) الصيغة °YAY ~ = b Iv) + A N J nw ( UN 1 Rs ~ v حيث ns ns RP (Xs eA تكون كما هي معزفة بالنسبة للصيغة (1)؛ وتكون المجموعة -Y-OH A متصلة في الموضع ه أو 5 من النظام ثلاثي الحلقة المعّفء 9 )3 يتم تكثيف المركب الذي له الصيغة (111) ؛ في وسط قاعدي في وجود عامل إقران» Vs مع مركب له الصيغة (VI) (VII) Rs Rg oy HN <5 so; 2 yy حيث Rs Ry وم تكون كما هي معزّفة من قبل بالنسبة للصيغة (I) yy وذلك للحصول على مركب له الصيغة (1)؛ الذي يمكن تنقيته وفقًا لتقنية فصل تقليدية؛ ْ yg والذي يتم تحويله - إن كانت هناك رغبة في ذلك - إلى أملاح إضافة منه باستخدام yo حمض مقبول صيدلانيًا أو قاعدة مقبولة صيدلانيًا؛ والذي يمكن فصله اختياربًا إلى yy الأيزومرات الخاصة به وفقًا لتقنية فصل تقليدية. ١ 4- تركيبة صيدلانية تشمل على الأقل مركب له الصيغة () وفقًا لأي من عناصرYAY - - الحماية من رقم )١( إلى رقم (V7) أو ملح إضافة منه مع حمض مقبول صيدلانيًا أو 7 قاعدة مقبولة صيدلانيًا في توليفة مع واحد أو أكثر من السواغات excipients المقبولة ¢ صيدلانيًا . V ١ — تركيبة صيدلانية وفقًا لعنصر الحماية رقم (V1) للاستخدام في تصنيع عقاقير في Y صورةٍ alge طليعة موت الخلايا . ١ 8- تركيبة صيدلانية وفقًا لعنصر الحماية رقم (V1) للاستخدام في تصنيع عقاقير Y للاستخدام في علاج أمراض السرطان ٠ cancers ١ 14— تركيبة صيدلانية وفقًا لعنصر الحماية رقم (V1) للاستخدام في تصنيع عقاقير للاستخدام في علاج أمراض سرطان المثانة cancers of the bladder ¢ والمخ brain « و والتدي breast ¢ والرحم uterus ؛ وأمراض اللوكيميا الليمفاوية المزمنة chronic lymphoid leukaemias ¢ » وأمراض سرطان القولون cancers of the colon ¢ والمريء» والكبد liver « o وأمراض لوكيميا الأرومة الليفية lymphoblastic leukaemias ¢ والأورام الليفية الجريبية follicular lymphomas 1 « ما لأورام الميلانينية melanomas ؛ وأمراض الدم الخبيقة ل malignant haemopathies » والأورام النخاعية myelomas » وأمراض سرطان المبايض ovarian cancers A » وأمراض سرطان الخلايا الرئوية غير الصغيرة non-small-cell lung 5 » وأمراض سرطان البروستاتا prostate cancers » وأمراض سرطان الخلايا ٠ الرئوية الصغيرة ٠ small-cell lung cancers خأ-٠١ 0 ١ توليفة من مركب له الصيغة (I) وفقًا لأي من عناصر الحماية من رقم )١( إلى رقم Y )"= عامل مضاد للسرطان مختار من: العوامل السامة للجينات» والسموم المتعلقة Y بالانقسام الفتيلي ¢ والعوامل المضادة لنواتج التمثيل الغذائي؛ ومثبطات الجسيم البروتيني؛ ¢ ومشبطات kinase - -7١ ١ استخدام توليفة وفقًا لعنصر الحماية رقم )0 (Y في تصنيع عقاقير للاستخدام في Y علاج أمراض السرطان cancers . YY ١ = استخدام مركب له الصيغة (I) وفقًا لأي من عناصر الحماية من رقم )١( إلى رقم S(O) Y توليفة مع العلاج الإشعاعي في علاج al yl السرطان cancers . Yiay
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0700741A FR2912145B1 (fr) | 2007-02-02 | 2007-02-02 | Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA08290043B1 true SA08290043B1 (ar) | 2011-06-22 |
Family
ID=38219469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA08290043A SA08290043B1 (ar) | 2007-02-02 | 2008-01-30 | مركبات ثلاثية الحلقة جديدة ، وعملية لتحضيرها، وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها لعلاج السرطان |
Country Status (45)
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2007293916B2 (en) | 2006-09-07 | 2011-02-03 | Emisphere Technologies, Inc. | A process for the manufacture of SNAC (salcaprozate sodium) |
| FR2933983B1 (fr) * | 2008-07-15 | 2010-08-27 | Servier Lab | Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| WO2010124042A2 (en) * | 2009-04-23 | 2010-10-28 | Abbott Laboratories | Modulators of 5-ht receptors and methods of use thereof |
| US8546377B2 (en) * | 2009-04-23 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof |
| US8518933B2 (en) * | 2009-04-23 | 2013-08-27 | Abbvie Inc. | Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof |
| AU2010294292B2 (en) * | 2009-09-10 | 2013-07-18 | Novartis Ag | Sulfonamides as inhibitors of Bcl-2 family proteins for the treatment of cancer |
| CN102584744B (zh) * | 2011-01-06 | 2015-07-01 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己基-1-烯)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸的合成方法 |
| US8946445B2 (en) | 2011-10-12 | 2015-02-03 | Nanjing Allgen Pharma Co., Ltd. | Heterocyclic molecules as apoptosis inducers |
| TWI620733B (zh) * | 2013-05-21 | 2018-04-11 | 拜耳作物科學股份有限公司 | 製備特定肟類及肟醚類之改良方法 |
| JOP20190239A1 (ar) | 2017-04-19 | 2019-10-09 | Neurocrine Biosciences Inc | مركبات مثبطة لـ vmat2 وتركيبات منها |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3899490A (en) * | 1968-01-12 | 1975-08-12 | Pfizer | Hexahydro pyrazinoquinolines |
| DE2362539C2 (de) * | 1973-12-17 | 1986-05-07 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 2-Acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US5688950A (en) * | 1996-04-23 | 1997-11-18 | Neurogen Corporation | Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands |
| JP2000169475A (ja) * | 1998-07-24 | 2000-06-20 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ピラゾ―ル誘導体およびその塩 |
| US6180629B1 (en) * | 1998-08-14 | 2001-01-30 | Cell Pathways, Inc. | [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia |
| US6190629B1 (en) | 1999-04-16 | 2001-02-20 | Cbl Technologies, Inc. | Organic acid scrubber and methods |
| US7919493B2 (en) * | 2000-04-12 | 2011-04-05 | Pharma Mar, S.A. | Anititumoral ecteinascidin derivatives |
| AU2001283955B2 (en) * | 2000-07-31 | 2006-05-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Piperazine derivatives |
| NZ532524A (en) * | 2001-11-03 | 2007-02-23 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as antitumor agents |
| CA2471562A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-24 | King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. | Tyrosyl derivatives and their use as p2x7 receptor modulators |
| FR2841243B1 (fr) * | 2002-06-19 | 2004-08-20 | Servier Lab | Nouveaux derives de 3-(4-oxo-4h-chromen-2yl)-(1h)-quinolein- 4-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2004055163A2 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-01 | Cytovia, Inc. | Substituted 1-benzoyl-3-cyano-pyrrolo[1,2-a]quinolines |
| WO2005049593A2 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
| EP1714961B1 (en) * | 2004-02-12 | 2015-12-09 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Indazole compound and pharmaceutical use thereof |
| US7790712B2 (en) * | 2005-03-17 | 2010-09-07 | Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. | Substituted [1,4]diazepino[1,2-A]indoles and azepino[1,2-A]indoles as anti-cytokine inhibitors |
| WO2009102864A1 (en) * | 2008-02-12 | 2009-08-20 | Stanford University | Hedgehog pathway antagonists and methods of use |
-
2007
- 2007-02-02 FR FR0700741A patent/FR2912145B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-01-23 PE PE2008000167A patent/PE20081703A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-01-24 US US12/011,225 patent/US20080188460A1/en not_active Abandoned
- 2008-01-28 MA MA30601A patent/MA29725B1/fr unknown
- 2008-01-28 MY MYPI20080152A patent/MY144633A/en unknown
- 2008-01-28 GE GEAP200810489A patent/GEP20115186B/en unknown
- 2008-01-29 UA UAA200801063A patent/UA90726C2/ru unknown
- 2008-01-30 SA SA08290043A patent/SA08290043B1/ar unknown
- 2008-01-31 MX MX2008001504A patent/MX2008001504A/es active IP Right Grant
- 2008-01-31 SG SG200800896-3A patent/SG144892A1/en unknown
- 2008-01-31 BR BRPI0800988-0A patent/BRPI0800988A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-02-01 PA PA20088768301A patent/PA8768301A1/es unknown
- 2008-02-01 ES ES08290088T patent/ES2332337T3/es active Active
- 2008-02-01 PT PT08290088T patent/PT1953161E/pt unknown
- 2008-02-01 KR KR1020080010639A patent/KR100997027B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-02-01 JP JP2008022515A patent/JP2008266296A/ja active Pending
- 2008-02-01 CA CA2619897A patent/CA2619897C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-01 DE DE602008000104T patent/DE602008000104D1/de active Active
- 2008-02-01 TW TW097104070A patent/TW200838532A/zh unknown
- 2008-02-01 AP AP2009004945A patent/AP2009004945A0/xx unknown
- 2008-02-01 PL PL08290088T patent/PL1953161T3/pl unknown
- 2008-02-01 WO PCT/FR2008/000121 patent/WO2008110691A1/fr active Application Filing
- 2008-02-01 EA EA200800235A patent/EA014672B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-02-01 SI SI200830004T patent/SI1953161T1/sl unknown
- 2008-02-01 ZA ZA200801103A patent/ZA200801103B/xx unknown
- 2008-02-01 AU AU2008200499A patent/AU2008200499A1/en not_active Abandoned
- 2008-02-01 CL CL200800318A patent/CL2008000318A1/es unknown
- 2008-02-01 AR ARP080100421A patent/AR065131A1/es unknown
- 2008-02-01 NZ NZ565643A patent/NZ565643A/en unknown
- 2008-02-01 RS RSP-2009/0449A patent/RS51133B/sr unknown
- 2008-02-01 AT AT08290088T patent/ATE440842T1/de active
- 2008-02-01 DK DK08290088T patent/DK1953161T3/da active
- 2008-02-01 EP EP08290088A patent/EP1953161B1/fr active Active
- 2008-02-02 CN CNA2008100963808A patent/CN101270120A/zh active Pending
- 2008-02-02 JO JOP/2008/0039A patent/JO2616B1/ar active
-
2009
- 2009-07-23 TN TNP2009000307A patent/TN2009000307A1/fr unknown
- 2009-07-24 CR CR10953A patent/CR10953A/es unknown
- 2009-07-28 IL IL200128A patent/IL200128A0/en unknown
- 2009-07-28 EC EC2009009546A patent/ECSP099546A/es unknown
- 2009-07-29 NI NI200900147A patent/NI200900147A/es unknown
- 2009-07-31 CO CO09080210A patent/CO6230990A2/es not_active Application Discontinuation
- 2009-07-31 GT GT200900217A patent/GT200900217A/es unknown
- 2009-07-31 SV SV2009003348A patent/SV2009003348A/es unknown
- 2009-10-22 HR HR20090565T patent/HRP20090565T1/hr unknown
- 2009-11-24 CY CY20091101213T patent/CY1109637T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA08290043B1 (ar) | مركبات ثلاثية الحلقة جديدة ، وعملية لتحضيرها، وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها لعلاج السرطان | |
| JP7335882B2 (ja) | ピリミジン縮合環式化合物及びその製造方法、並びに使用 | |
| KR101961500B1 (ko) | 세린/트레오닌 키나제 억제제 | |
| CN110156786B (zh) | 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用 | |
| CA3130452C (en) | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors | |
| CA2897200C (en) | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors | |
| KR20190140931A (ko) | Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체 | |
| JP6529513B2 (ja) | 大環状ピリミジン誘導体 | |
| AU2016208906A1 (en) | JAK inhibitor | |
| AU2016219816A1 (en) | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors | |
| JP2019518059A (ja) | ＰＩ３Ｋβ阻害剤としてのアザベンゾイミダゾール誘導体 | |
| BR102014017950A2 (pt) | compostos de pirrol, um processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos | |
| CN111683662B (zh) | 取代嘧啶类化合物及其药物组合物和治疗方法 | |
| US20230219979A1 (en) | PYRAZOLO[1,5-a]PYRIDINE COMPOUND, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF | |
| CN106132957A (zh) | 2‑芳胺基吡啶、嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途 | |
| ES2686747T3 (es) | Derivados de 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirimidina y derivados de 2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol sustituidos como inhibidores de ROS1 | |
| CN110023315A (zh) | 新的化合物或其药理学上可接受的盐 | |
| HUE029343T2 (en) | Quinolylpyrrolo-pyrimidyl fused ring compounds and salts thereof | |
| JP2019524646A (ja) | Ｎｉｋ阻害剤としてのシアノインドリン誘導体 | |
| JP2021523875A (ja) | Ｆｇｆｒ阻害剤としてのピラジン−２（１ｈ）−オン系化合物 | |
| CN104926801A (zh) | 取代氮杂环类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用 | |
| JP2020536113A (ja) | 上皮成長因子受容体阻害剤 | |
| BR112013005823B1 (pt) | Compostos heterocíclicos para o tratamento ou prevenção de distúrbios causados pela neurotransmissão reduzida de serotonina, norefnefrina ou dopamina | |
| TW201605858A (zh) | 縮合吡唑衍生物 | |
| KR20210045981A (ko) | 삼중고리형 화합물 |