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TWI620733B - 製備特定肟類及肟醚類之改良方法 - Google Patents

製備特定肟類及肟醚類之改良方法 Download PDF

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TWI620733B
TWI620733B TW103117439A TW103117439A TWI620733B TW I620733 B TWI620733 B TW I620733B TW 103117439 A TW103117439 A TW 103117439A TW 103117439 A TW103117439 A TW 103117439A TW I620733 B TWI620733 B TW I620733B
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Ulrich Philipp
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Juergen Ludwig
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Bayer Cropscience Aktiengesellschaft
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Abstract

在存有特定的式(I)磷酸酯或其鹽類的情況下，使難溶於水的羰基化合物與羥胺或羥胺O-甲基醚的鹽類或羥胺的游離鹼反應，以製備特定肟類和肟O-甲基醚類的方法： 其中R1、R2和X如說明書所述定義。

Description

製備特定肟類及肟醚類之改良方法
本發明係關於在存有特定磷酸酯或其鹽類的情況下，使難溶於水的羰基化合物與羥胺或羥胺O-甲基醚的鹽類或羥胺的游離鹼反應，以製備特定肟類及肟O-甲基醚類的改良方法。
製備肟類及肟O-甲基醚類的方法為眾所周知(如參見”Houben Weyl,Methoden der Organischen Chemie,Vol.E14b,pp.287-384,1990,Patai Series,The Chemistry of Hydroxylamines,Oximes and Hydroxamic Acids,pp.163-231,Wiley 2009”)。已知的代表性肟類物質為環己酮肟，其係用於製備聚醯胺的前驅物。肟類及肟醚類在製造如植物保護劑和藥品的活性成分方面扮演重要的中間體角色。
肟類及肟O-甲基醚類通常係藉由使羰基化合物與羥胺或羥胺O-甲基醚反應而製得。若採用游離鹼，則羥胺通常為市售的50%水溶液。游離鹼極具反應性，因而技術上難以處理。反應時，特別是工業級時，羥胺與羥胺O-甲基醚的鹽類較易處理，此外也更符合成本效益。已知鹽類為羥胺硫酸鹽與氯化物和羥胺O-甲基醚鹽酸鹽。在工業反應中，使用便利的起始材料總是有利的，由於其可如固體或液體溶液般使用，故亦很容易處理。
在羰基化合物與羥胺或羥胺O-甲基醚之鹽類或羥胺之游離鹼的反應中，因羥胺與其鹽類的極性性質所致，必須使用強極性溶劑。使用溶劑包括水、醇或醇/水混合物、吡啶或DMSO(參見”"Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie,Vol.X/4,1968,pp.55-91,Chem.Ind.240,1969”)。儘管使用此類溶劑，在該等條件下，特別便宜的硫酸羥銨鹽仍常常未充分反應，特別是當涉及水溶性很低的羰基化合物時，為此，通常採用氯化羥銨來合成。再者，使用極性溶劑反應後，除預定產物外，通常還會產生複雜的反應混合物，其包含等效鹽、強極性溶劑及選擇性含水。此類反應混合物通常不適合直接進一步處理。然此類反應混合物的加工複雜又昂貴，特別是用於工業生產時，因為極性溶劑必須在如分離及處置鹽類水溶液前，完全蒸餾移除。在水中而無有機溶劑、但加入長鏈全氟化羧酸做為相轉移催化劑的程序描述於俄國期刊”Applied Chemistry Vol 75,511,2002”。此製程的缺點為使用昂貴的全氟化化合物且限於在反應條件下為液體的羰基化合物。
先前技術的缺點現已可利用改良方法克服，其中反應係在至少2液相(至少一兩相系統)的混合物中進行，且其中預定肟類或預定肟O-甲基醚類的製備可有高化學產率和高轉化率。尤其係利用此方法時，所有難溶於水的羰基化合物(特別是醛類、酮類和醌類)原則上可順利與羥胺鹽或羥胺O-甲基醚鹽反應。
本發明提供製備式(Va)肟類或式(Vb)肟O-甲基醚類的方法，其中 R3 係C1-C12-烷基、C3-C12-環烷基、C2-C20-烯基、C6-C14-芳基、C1-C6-烷芳基、5-10-員雜環和C1-C6-烷雜芳基，其中烷基殘基、環烷基殘基、烯基殘基、芳基殘基、烷芳基殘基或雜環殘基或烷雜芳基殘基可被一或多個選自鹵素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、-OH、-OR、-COOR、=N-OR、CONH2、CONHR、CONRR'、SR、RSO、RSO2、-OAr、羰基、=NOH的取代基取代； R4 係氫、C1-C18-烷基、C3-C12-環烷基、C6-C14-芳基、C1-C6-烷芳基、COOR、CONH2、CONHR、CONRR'，其中烷基殘基、環烷基殘基、芳基殘基、烷芳基殘基或基團R或R'可被一或多個選自鹵素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、OH、OR、COOR、C=N-OR、CONH2、CONHR、CONRR'、SR、RSO、RSO2、OAr、羰基、=NOH的取代基取代，且R和R'係彼此獨立的未取代或取代之C1-C6-烷基；或R3和R4一起構成具3至10個碳原子的未取代或取代之環烷基殘基，較佳為環戊基、環己基、4-甲基環己基、環庚基、環辛基或單或雙環萜烯、或取代或未取代之5-10-員雜環；方法包含使醌類或式(II)羰基化合物， 其中殘基R3和R4具有上述意義，化合物(II)在20℃下於水中的溶解度為0至30克/升(g/l)，較佳為0至20g/l，與式(III)羥胺的游離鹼或與羥胺或式(IV)羥胺O-甲基醚的鹽類反應， 其中R5 係氫，R'5 係氫或甲基，B- 係陰離子，其選自氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽和乙酸鹽，並在存有式(I)磷酸酯或其鹽類的情況下， 其中X 係OH，及R1和R2係彼此獨立的氫、C1-C18-烷基、C2-C20-烯基、C3-C12-環烷基、苯基或C1-C6-烷苯基，其中烷基殘基、烯基殘基或環烷基殘基在各例中可 被選自鹵素、CN和NO2的一或多個取代基取代，其中苯基殘基另可被C1-C6-烷基及/或C1-C6-鹵烷基單或多取代；且在由水相與有機相組成的至少兩相混合物中，其中在反應期間，水相的pH(在RT下)為2至10。
反應進行的pH為2至10，較佳為3至8，其中反應係選擇性在存有鹼的情況下且在至少兩相混合物中進行，其中至少兩相混合物由水相與有機相組成，有機相由溶劑或溶劑混合物組成，其可依據本發明使用。有機相可由反應物形成，即羰基化合物。
本發明亦關於式(I)磷酸酯的用途， 其中X 係OH，及R1和R2係彼此獨立的氫、C1-C18-烷基、C2-C20-烯基、C3-C12-環烷基、苯基或C1-C6-烷苯基，其中烷基殘基、烯基殘基或環烷基殘基在各例中可被選自鹵素、CN和NO2的一或多個取代基取代，其中苯基殘基另可被C1-C6-烷基及/或C1-C6-鹵烷基單或多取代；用以從醌類或羰基化合物，其在20℃下於水中的溶解度為0至30g/l，與羥胺鹽或羥胺O-甲基醚鹽，在pH(RT)為2至10下，及選擇性在存有鹼的情況下，且在由水相與有機相組成的至少兩相混合物中，製備肟類或肟O-甲基醚類。
式(I)磷酸酯較佳係用於根據本發明的方法， 其中X 係OH；及R1和R2係彼此獨立的氫、C1-C18-烷基、C2-C20-烯基、C3-C12-環烷基、苯基或C1-C6-烷苯基，其中烷基殘基、烯基殘基或環烷基殘基在各例中可 被選自F、Cl、Br、I、CN和NO2的一或多個取代基取代，其中苯基另可被甲基、乙基、丙基或丁基及/或CF3、CH2F、CHF2、CH2CF3或CH2-CHF2單或多取代，和其鹽類，其中磷酸酯係單或二酯。
更佳為式(I)磷酸酯， 其中X 係OH；及R1和R2係彼此獨立的乙基、丁基、己基、辛基、十二烷基或9-十八烯基。
殘基R1和R2係選擇使磷酸酯可充分溶於所用溶劑，若無溶劑，則充分溶於相關反應物。
殘基R1和R2較佳為乙基、丁基、己基、辛基、十二烷基和9-十八烯基。
式(I)磷酸酯以二(2-乙基己基)磷酸酯、二正丁基磷酸酯、單正丁基磷酸酯或單油醯基磷酸酯尤佳，又以二(2-乙基己基)磷酸酯為特佳。
在本案中，所用「磷酸酯」一詞應包含磷酸單酯或二酯和其鹽類。
式(I)磷酸酯鹽(其中X=OH)意指羥基經去質子化且鹼金屬陽離子、鹼土金屬陽離子或出自硼-鋁族(所謂土族金屬)以相對離子(如Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+和Al3+)形式存在的鹽類。對本發明而言，式(I)化合物(其中X=OH)是否為鹽類或質子化形式無關緊要。亦可使用不同的式(I)磷酸酯鹽混合物。
根據本發明的方法，式(I)磷酸酯用量按羰基化合物計，特別是按式(II)羰基化合物或醌類計為0.05莫耳%或0.01莫耳%至10莫耳%。較佳為0.05莫耳%或0.01莫耳%至5莫耳%，更佳為0.05莫耳%或0.01莫耳%至2莫耳%。
在難溶於水的羰基化合物與羥胺鹽或羥胺O-甲基醚鹽的反應中，磷酸酯當作反應介質和陽離子清除劑。磷酸二酯為已知化合物，特 有代表物為常用作金屬的萃取劑(”Journal of Inorganic and Nuclear Chemistry,36,189,1974”)。已知代表物為二(2-乙基己基)磷酸酯和二正丁基磷酸酯。
式(II)醛類、酮類和醌類可用於根據本發明的方法。根據本發明的羰基化合物尚包括這些羰基化合物的衍生物，例如水合物、亞硫酸氫加成化合物、縮醛、亞胺、硫酮和烯胺，因為其亦會與羥胺或羥胺O-甲基醚產生預定反應而得到肟類或肟O-甲基醚類。同樣地，做為羰基化合物前驅物的成對二鹵基化合物係根據本發明方法的一部分。在此例中，鹵素可為氯或溴。
在根據本發明的方法中，可使用式(II)有機羰基化合物或醌類，其在20℃下於水中的溶解度為0至30g/l。此類化合物(II)或醌類在20℃下於水中的溶解度較佳為0至20g/l，更佳為0至10g/l，特佳為0至3g/l。
因此，根據本發明所用的化合物(II)或醌類很難或不溶於水。較佳的式(II)化合物如下，其中，R3 係C1-C12-烷基、C3-C12-環烷基、C2-C12-烯基、C6-C12-芳基、C1-C6-烷芳基、5-10-員雜環和C1-C4-烷雜芳基，其中烷基殘基、環烷基殘基、芳基殘基、烷芳基殘基、雜環殘基或烷雜芳基殘基可被一或多個選自F、Cl、Br、I、CN、NO2、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、CH2F、CHF2、CH2CF3、CH2-CHF2、CHCl2、-OH、-OR、-OAr、羰基、COOR、=NOH、=N-OR、CONH2、CONHR、CONRR'、SR、RSO、RSO2的取代基取代，及R4 係氫、C1-C12-烷基、C3-C12-環烷基、C6-C12-芳基、C1-C6-烷芳基、COOR、CONH2、CONHR、CONRR'，其中烷基殘基、環烷基殘基、芳基殘基、烷芳基殘基或基團R或R'可被一或多個選自F、Cl、Br、I、CN、NO2、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、CH2F、CHF2、CH2CF3、CH2-CHF2、CHCl2、OH、OR、OAr、羰基、COOR、=NOH、=N-OR、CONH2、CONHR、CONRR'、SR、RSO、RSO2的取代基取代，且R和R'係彼此獨立的甲基、乙基、丙基、丁基。
特佳的式(II)化合物如下，其中，R3 係吡啶、吡唑、咪唑、三唑、呋喃、噻吩、嘧啶、噁唑、噻唑、苯并 咪唑、吲哚、喹啉，其中其可被一或多個選自F、Cl、Br、I、CN、NO2、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、CH2F、CHF2、CH2CF3、CH2-CHF2、OH、OR、COOR、=N-OR、CONH2、CONHR、CONRR'、SR、RSO或RSO2的取代基取代；R4 係氫、C1-C12-烷基、C3-C12-環烷基、苯基、C1-C6-烷基苯基、COOR、CONH2、CONHR、CONRR'，其中烷基殘基、環烷基殘基、苯基殘基、苯基烷基殘基或基團R或R'可被一或多個選自F、Cl、Br、I、CN、NO2、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、CH2F、CHF2、CH2CF3、CH2-CHF2、OH、OR、COOR、=N-OR、CONH2、CONHR、CONRR'、SR、RSO、RSO2的取代基取代，且R和R'係彼此獨立的甲基、乙基、丙基、丁基。
又，較佳的式(II)化合物如下，其中，R3和R4一起構成具3至10個碳原子的未取代或取代之環烷基殘基，例如環戊基、環己基、4-甲基環己基、環庚基、環辛基或單環或雙環萜烯、或取代或未取代之5-10-員雜環，例如以4-甲基苯乙酮、3-三氟甲基苯乙酮或2,2-二氯-4-甲基苯乙酮、α,α-二氯苯乙酮、3,3-二甲基-2-丁酮、苯并呋喃-3-酮、4-第三丁基環己酮或DL-樟腦或苯醌尤佳。
特佳的式(II)化合物例如為4-甲基苯乙酮、3-三氟甲基苯乙酮、α,α-二氯苯乙酮、苯并呋喃-3-酮、3,3-二甲基-2-丁酮或DL-樟腦。
根據本發明，適合的羥胺鹽或式(IV)羥胺O-甲基醚鹽為其氯化物、硫酸鹽或乙酸鹽。由其他礦酸形成的其他鹽類亦適用。根據本發明，較佳為使用硫酸羥銨、氯化羥銨和其O-甲基醚類。
若使用羥胺鹽或羥胺O-甲基醚鹽，則反應釋出的酸必須藉由加入鹼(有機或無機鹼，例如鹼金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、乙酸鹽、氨或胺)來清除。根據本發明，較佳為NaOH或KOH、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉和乙酸鉀。可改變鹼用量，特別是當鹼金屬與鹼土金屬碳酸氫鹽或乙酸鹽用作鹼時。茲發現若鹼用量按羥胺或羥胺O-甲基醚的鹽類計(特別是按羥胺鹽或式(IV)羥胺O-甲基醚鹽計)為0.5-1.2當量係有利的。鹼亦可為純物質或溶液形式，較佳為水溶液。
利用根據本發明的方法，可以非常有效又經濟的製程由羰基化合物製備肟類和肟O-甲基醚類，特別是式(II)羰基化合物系或醌類。
根據本發明製備式(Va)和(Vb)化合物可選擇性以任何不同的可能異構物混合物形式存在，特別是立體異構物，例如E和Z異構物、蘇式與赤式異構物和光學異構物，但若適當，互變異構物也行。本發明的應用包括E和Z異構物、蘇式與赤式異構物和光學異構物、這些異構物的任何混合物和可能的互變異構物。
根據本發明，順從反應期間的pH對確保式(I)化合物的活性而言十分重要。若使用羥胺鹽或羥胺O-甲基醚鹽，則反應釋出的酸必須藉由加入鹼來清除。若使用羥銨鹽或弱酸性羥胺O-甲基醚鹽，即式(IV)化合物，其中B-係弱鹼的陰離子(如乙酸鹽)，後者並不適用。加入鹼則可省略。
根據本發明，可用於反應的無機或有機鹼乃工業上容易取得且不貴。特別適合的係鹼金屬與鹼土金屬氫氧化物(如NaOH、KOH)、鹼金屬與鹼土金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀)、鹼金屬與鹼土金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)、鹼金屬乙酸鹽(如乙酸鈉和乙酸鉀)、氨或有機鹼(如三乙胺、吡啶)。根據本發明，較佳為NaOH或KOH、鈉與鉀之碳酸鹽、碳酸氫鹽和乙酸鹽。較佳係使用氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液。
若反應期間要使水相的pH維持在預定範圍，則可一直加入鹼。
在根據本發明的反應中，大部分的常用溶劑(如脂族和環脂族烴、芳烴、氯代烴、酯、醇、醚和腈)都可使用，如此即使在工業方法中，在後續反應使用另一溶劑施行的情況下，可省略改變溶劑造成的不便。溶劑選擇的關鍵在於溶劑和水在採用反應條件下有適當大的混溶間隙。
根據本發明的反應係在由二液相(即水相和有機相)組成的至少兩相系統中進行。水相本質上包含羥胺或羥胺O-甲基醚及/或其鹽類，且選擇性另含在鹼存於反應的情況下做為中和反應產物的鹽類。
方法擬用水相係利用式(III)或(IV)化合物水溶液及/或利用水溶液形式的鹼及/或加入水而產生。在此例中，除有機相外，未必需存在均質水溶液。相同方式可採用二種液體與一種固體的混合物，且為根據本 發明方法的一部分。因此，水相的比例可大範圍改變。此比例一般由工業可行性所引導，例如混合物的攪拌性。
溶劑選擇性存於反應及/或反應物中，即式(II)羰基化合物或醌類或產物(式(Va)或(Vb)化合物)形成有機相。若式(Va)、(Vb)和(II)化合物本身在反應條件下形成液態有機相，則可免除加入有機溶劑。
根據本發明的溶劑係選擇使羰基化合物與式(Va)或(Vb)產物易溶解於內。可能的有機溶劑例如為正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷、異己烷、異庚烷、異辛烷、異癸烷、異十二烷、環戊烷、環己烷、甲基環己烷、四氫萘、十氫萘、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、乙苯、異丙苯、對稱三甲苯、氯苯、三氟甲基苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸異丙酯、甲酸正丙酯、甲酸正丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸乙烯酯、1-丁醇、2-丁醇、第三丁醇、戊醇、己醇、2-乙基己醇、癸醇、二異丙基醚、第三丁基甲基醚(甲基第三丁基醚)、二正丁基醚、甲基環戊基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、丙腈、丁腈。較佳溶劑為甲基環己烷、甲苯、乙酸正丁酯、第三丁基甲基醚(甲基第三丁基醚)、石油醚、石油英和輕油精。溶劑用量可大範圍改變，且取決於羰基化合物與式(Va)或(Vb)產物的溶解度。
較佳溶劑為甲基環己烷、甲苯、乙酸正丁酯、丁醇或甲基第三丁基醚。
式(III)或(IV)化合物較佳加入水溶液中。
根據本發明方法的反應溫度取決於各反應混合物中的式(II)羰基化合物或醌類的反應性。反應溫度可為0℃至200℃或0℃至160℃。反應溫度較佳為20℃至150℃，更佳為40℃至120℃。反應特別係在0℃至160℃的反應溫度下進行；反應溫度較佳為30℃至120℃，更佳為40℃至100℃。
若在高於105℃的溫度下操作根據本發明的方法，則將導致加壓程序，在特定具體實例中，其為根據本發明方法的一部分。
式(III)和(IV)化合物的用量最好保持接近化學計量要求，儘管稍微過量，如多達20莫耳%，也有利於完全轉化。用量過大也許無害，但無經濟效益。
可以類似方式使用式(IV)固體或水溶液形式的化合物。採用水溶液時，其可在2重量%至70重量%的大濃度範圍內變化，較佳為5重量%至50重量%，更佳為10重量%至50重量%。
在根據本發明的方法配置[A]中，充填式(II)羰基化合物或醌類和式(III)或(IV)化合物、溶劑、水、式(I)磷酸酯和選擇性鹼及使之達到反應溫度。可以連續和批次製程變形施行此程序。
在根據本發明的方法配置[B]中，充填式(II)羰基化合物或醌類和溶劑、水與式(I)磷酸酯，及在預定反應條件下，加入式(III)或(IV)化合物和選擇性鹼。
在根據本發明的方法配置[C]中，充填式(III)或(IV)化合物和溶劑、水與式(I)磷酸酯，及在反應條件下，加入式(II)羰基化合物或醌類和選擇性鹼。
在根據本發明的方法配置[D]中，充填式(III)及/或(IV)化合物和溶劑、水、式(I)磷酸酯和選擇性鹼，及加入式(II)羰基化合物或醌類。
配置[A]至[D]的使用視諸如物質性質和方法操作安全性等因子而定。較佳的方法配置為能確保一致地移除操作方法的反應熱者，其可藉由充填反應組分及加入他項或平行加入所有反應組分而達成。
根據本發明的方法將描述於下列實施例，但方法無意限於所述實施例。
實施例的反應混合物係用HPLC或GC分析並按面積%計。
實施例1
將50克(g)的甲基環己烷、75.1g的40%硫酸羥銨水溶液(按分子量164.14計為0.183莫耳)和0.6g(0.002莫耳)的二(2-乙基己基)磷酸酯(95%)充填至裝配加熱套、攪拌器與回流冷凝器的250毫升(ml)玻璃反應器內，及加熱混合物達70℃。在此溫度下劇烈攪拌，並使用計量泵，均勻加入47g(0.33莫耳)的4-甲基苯乙酮(95%)，計30分鐘，及43.7g(0.35莫耳)的氫氧化鈉水溶液(32%)，計20分鐘。完成加入氫氧化鈉水溶液後的pH為6.5。在70℃下進一步攪拌反應混合物，計60分鐘。接著停止攪拌器、分離有機相，及用HPLC分析(管柱：Kinetex 2.6u C18 100A，50℃，H2O/CH3CN，220nm)。結果：4-甲基苯乙酮：0.2%(HPLC峰面積)，4-甲基苯乙酮肟，E與Z異構物總和：98.8%(HPLC峰面積)。水相中的反應物和產物比例可忽略不計。
實施例2(比較實施例)
依照實施例1進行，但差異在於施行時不加入二(2-乙基己基)磷酸酯。結果：4-甲基苯乙酮：56.6%(HPLC峰面積)，4-甲基苯乙酮肟，E與Z異構物總和：42.1%(HPLC峰面積)。
實施例3
依照實施例1進行，但差異在於使用3-三氟甲基苯乙酮。加上二(2-乙基己基)磷酸酯的結果： 3-三氟甲基苯乙酮：0.2%(HPLC峰面積)，3-三氟甲基苯乙酮肟：99.8%(HPLC峰面積)。
實施例4(比較實施例)
依照實施例2進行，但差異在於使用3-三氟甲基苯乙酮。無二(2-乙基己基)磷酸酯的結果：3-三氟甲基苯乙酮：68.7%(HPLC峰面積)，3-三氟甲基苯乙酮肟：31.3%(HPLC峰面積)。
實施例5
依照實施例1進行，但差異在於使用3,3-二甲基-2-丁酮，及用GC測定轉化率。加上二(2-乙基己基)磷酸酯的結果：3,3-二甲基-2-丁酮：<0.05%(GC，峰面積)，3,3-二甲基-2-丁酮肟：100%(GC，峰面積)。
實施例6(比較實施例)
依照實施例2進行，但差異在於使用3,3-二甲基-2-丁酮，及用GC測定轉化率。無二(2-乙基己基)磷酸酯的結果：3,3-二甲基-2-丁酮：36.8%(GC，峰面積)，3,3-二甲基-2-丁酮肟：63.2%(GC，峰面積)。
實施例7
依照實施例1進行，但差異在於使用DL-樟腦，且使加入步驟及攪拌期間的溫度維持在85℃。轉化率由GC測定。加上二(2-乙基己基)磷酸酯的結果：DL-樟腦：12.6%(GC，峰面積)，DL-樟腦肟：87.4%(GC，峰面積)。
實施例8(比較實施例)
依照實施例2進行，但差異在於使用DL-樟腦，且使加入步驟及攪拌期間的溫度維持在85℃。轉化率由GC測定。無二(2-乙基己基)磷酸酯的結果：DL-樟腦：99.4%(GC，峰面積)，DL-樟腦肟：0.6%(GC，峰面積)。
實施例9-12(不同催化劑，表1)
將50g的甲基環己烷、75.1g的40%硫酸羥銨水溶液(按分子量164.14計為0.183莫耳)和表1所列0.002莫耳的催化劑充填至裝配加熱套、攪拌器與回流冷凝器的250ml玻璃反應器內，及加熱混合物達70℃。隨後在此溫度下劇烈攪拌，並使用計量泵，連續均勻加入47g(0.33莫耳)的3-三氟甲基苯乙酮(95%)，計30分鐘，及43.7g(0.35莫耳)的氫氧化鈉水溶液(32%)，計20分鐘。在70℃下進一步攪拌反應混合物，計60分鐘。接著停止攪拌器、分離有機相，及用HPLC分析。
與實施例9-12相關的表1
實施例13-16(溶劑，表2)
將65ml的溶劑、75.1g的40%硫酸羥銨水溶液(按分子量164.14計為0.183莫耳)和0.6g(0.002莫耳)的二(2-乙基己基)磷酸酯充填至裝配加熱套、攪拌器與回流冷凝器的250ml玻璃反應器內，及加熱混合物達70℃(使用甲基第三丁基醚做為溶劑，至50℃)。隨後在此溫度下劇烈攪拌，並使用計量泵，連續均勻加入64g(0.33莫耳)的3-三氟甲基苯乙酮(98%)，計60分鐘，及43.7g(0.35莫耳)的氫氧化鈉水溶液(32%)，計20分鐘。在70℃下進一步攪拌反應混合物，計60分鐘(使用甲基第三 丁基醚做為溶劑，至50℃)。接著停止攪拌器、分離有機相，及用HPLC分析。實施例13-20的結果總結於下表。
與實施例13-20相關的表2
實施例21
將50g的甲苯、75.1g的40%硫酸羥銨水溶液(按分子量164.14計為0.183莫耳)和0.6g(0.002莫耳)的二(2-乙基己基)磷酸酯(95%)充填至裝配加熱套、攪拌器與回流冷凝器的500ml玻璃反應器內，及加熱混合物達40℃。在此溫度下劇烈攪拌，並使用計量泵，均勻加入把45.6g(0.33莫耳)之苯并呋喃-3-酮備於100g甲苯的溶液(97%)，計30分鐘，隨後為43.7g(0.33莫耳)的氫氧化鈉水溶液(32%)，計20分鐘。完成加入氫氧化鈉水溶液後的pH為5.5。在40℃下進一步攪拌反應混合物，計60分鐘。自已攪拌混合物取出樣品及用HPLC分析(管柱：Kinetex 2.6u C18 100A，50℃，H2O/CH3CN，220nm)。結果：苯并呋喃-3-酮：0.2%(HPLC峰面積)，苯并呋喃-3-酮肟，E與Z異構物總和：97.5%(HPLC峰面積)。
實施例22(比較實施例)
依照實施例21進行，但差異在於施行時不加入二(2-乙基己基)磷酸酯。 結果：苯并呋喃-3-酮：42.5%(HPLC峰面積)，苯并呋喃-3-酮肟，E與Z異構物總和：54.3%(HPLC峰面積)。
實施例23
將30g的甲基環己烷、46.0g的25%氯化羥胺O-甲基醚水溶液和0.4g(0.001莫耳)的二(2-乙基己基)磷酸酯(95%)充填至裝配加熱套、攪拌器與回流冷凝器的250ml玻璃反應器內，及加熱混合物達70℃。隨後在此溫度下劇烈攪拌，並使用計量泵，連續均勻加入25g(0.13莫耳)的3-三氟甲基苯乙酮(98%)，計60分鐘，及16g(0.13莫耳)的氫氧化鈉水溶液(32%)，計20分鐘。在70℃下進一步攪拌反應混合物，計60分鐘。接著停止攪拌器、分離有機相，及用HPLC分析。結果：3-三氟甲基苯乙酮：<0.1%(HPLC峰面積)，4-三氟甲基苯乙酮肟O-甲基醚，E與Z異構物總和：99.5%(HPLC峰面積)。
實施例24(實施例23的比較實施例)
依照實施例21進行，但差異在於施行時不加入二(2-乙基己基)磷酸酯。結果；3-三氟甲基苯乙酮：32.2%(HPLC峰面積)，4-三氟甲基苯乙酮肟O-甲基醚，E與Z異構物總和：68.2%(HPLC峰面積)。
實施例25
依序將70g的40%硫酸羥銨水溶液(按分子量164.14計為0.17莫耳)、28.1g(0.34莫耳)的乙酸鈉(99%)、0.3g(0.001莫耳)的二(2-乙基己基)磷酸酯(95%)和30.8g的甲基環己烷充填至裝配加熱套、攪拌器與回流冷凝器的250ml玻璃反應器內。加熱混合物達70℃，及使用35.0g的氫氧化鈉水溶液(30%)將pH調整成6。隨後在70℃下，加入30g(0.15莫耳)的α,α’-二氯甲基苯乙酮(97%)，計30分鐘。攪拌3小時後，自反應懸浮液取出代表性樣品及用HPLC分析(管柱：Kinetex 2.6u C18 100A， 50℃，H2O/CH3CN，220nm)。結果：α,α’-二氯甲基苯乙酮：4.2%(HPLC峰面積)，苯甘醛二肟，異構物總和：93.8%(HPLC峰面積)。
實施例26(實施例25的比較實施例)
依照實施例25進行，但差異在於施行時不加入二(2-乙基己基)磷酸酯。結果：α,α’-二氯甲基苯乙酮：72.5%(HPLC峰面積)，苯甘醛二肟，異構物總和：24.7%(HPLC峰面積)。

Claims (3)

  1. 一種製備式(Va)肟類或式(Vb)肟O-甲基醚類的方法，
    Figure TWI620733B_C0001
    其中R3 係C1-C12-烷基、C3-C12-環烷基、C2-C20-烯基、C6-C14-芳基、C1-C6-烷芳基、5-10-員雜環和C1-C6-烷雜芳基，其中該烷基殘基、該環烷基殘基、該烯基殘基、該芳基殘基、該烷芳基殘基或該雜環殘基或該烷雜芳基殘基可被一或多個選自鹵素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、-OH、-OR、-COOR、=N-OR、CONH2、CONHR、CONRR'、SR、RSO、RSO2、-OAr、羰基、=NOH的取代基取代；R4 係氫、C1-C18-烷基、C3-C12-環烷基、C6-C14-芳基、C1-C6-烷芳基、COOR、CONH2、CONHR、CONRR'，其中該烷基殘基、該環烷基殘基、該芳基殘基、該烷芳基殘基或該基團R或R'可被一或多個選自鹵素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、OH、OR、COOR、C=N-OR、CONH2、CONHR、CONRR'、SR、RSO、RSO2、OAr、羰基、=NOH的取代基取代，且R和R'係彼此獨立的未取代或取代之C1-C6-烷基；或R3和R4一起構成具3至10個碳原子的未取代或取代之環烷基殘基或取代或未取代之5-10-員雜環；該方法包含在存有二(2-乙基己基)磷酸酯、二正丁基磷酸酯、單正丁基磷酸酯或單油醯基磷酸酯之磷酸酯或其鹽類的情況下，且在一由一水相與一有機相組成的至少兩相混合物中，其中在反應期間於在RT下該水相的pH為2至10，使一醌類或式(II)羰基化合物
    Figure TWI620733B_C0002
    其中該等殘基R3和R4具有上述意義，該化合物(II)在20℃下於水中的溶解度為0至30g/l，與式(III)羥胺的游離鹼或與羥胺或式(IV)羥胺O-甲基醚的鹽類反應，
    Figure TWI620733B_C0003
    其中R5 係氫，R'5 係氫或甲基，B- 係一陰離子，其選自氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽和乙酸鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中該反應係在存在一有機或無機鹼的情況下進行，該有機或無機鹼選自鹼金屬與鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬與鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬與鹼土金屬碳酸氫鹽、鹼金屬乙酸鹽、氨或有機鹼。
  3. 一種磷酸酯的用途，其用以從在20℃下於水中的溶解度為0至30g/l之醌類或羰基化合物，與羥胺鹽或羥胺O-甲基醚鹽，於RT下，在pH為2至10下，及選擇性在存有鹼的情況下，且在由水相與有機相組成的至少兩相混合物中，製備肟類或肟O-甲基醚類，其中該磷酸酯係二(2-乙基己基)磷酸酯、二正丁基磷酸酯、單正丁基磷酸酯或單油醯基磷酸酯。
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