RU99106778A - 6-о-замещенные кетолиды, обладающие антибактериальной активностью, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ регулирования бактериальной инфекции - Google Patents
6-о-замещенные кетолиды, обладающие антибактериальной активностью, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ регулирования бактериальной инфекцииInfo
- Publication number
- RU99106778A RU99106778A RU99106778/04A RU99106778A RU99106778A RU 99106778 A RU99106778 A RU 99106778A RU 99106778/04 A RU99106778/04 A RU 99106778/04A RU 99106778 A RU99106778 A RU 99106778A RU 99106778 A RU99106778 A RU 99106778A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- compound according
- substituted
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 3
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 title claims 2
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 title claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 403
- -1 4-quinolyl Chemical group 0.000 claims 227
- 125000001072 heteroaryl group Chemical class 0.000 claims 227
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 183
- 125000003118 aryl group Chemical class 0.000 claims 104
- 125000003107 substituted aryl group Chemical class 0.000 claims 94
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 50
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 41
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 40
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 40
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 35
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 30
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 24
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 17
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 16
- 125000001843 C4-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 16
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 10
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000006584 (C3-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 8
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims 8
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 7
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 7
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 6
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 230000001681 protective Effects 0.000 claims 5
- HCUOEKSZWPGJIM-IYNMRSRQSA-N (E,2Z)-2-hydroxyimino-6-methoxy-4-methyl-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound COCC([N+]([O-])=O)\C(C)=C\C(=N\O)\C(N)=O HCUOEKSZWPGJIM-IYNMRSRQSA-N 0.000 claims 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims 3
- 102100000129 CHURC1 Human genes 0.000 claims 3
- 101710014631 CHURC1 Proteins 0.000 claims 3
- 229940041033 Macrolides Drugs 0.000 claims 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 3
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 claims 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- YCQANBSROMMIQP-UHFFFAOYSA-N 1-chloropyrrolidine-2,5-dione;methylsulfanylmethane Chemical compound CSC.ClN1C(=O)CCC1=O YCQANBSROMMIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims 2
- 150000007579 7-membered cyclic compounds Chemical class 0.000 claims 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M Caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N Diethyl azodicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N Sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L Sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 2
- 125000006268 biphenyl-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DOTGZROJTAUYFQ-OWOJBTEDSA-N (E)-4-bromobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\CBr DOTGZROJTAUYFQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 1
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LIFMRJQIQCMOKR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-(5-bromo-1-prop-1-enylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)sulfonyl-5-prop-1-enylcyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1C(Br)=CC=CC1(C=CC)S(=O)(=O)C1(C=CC)CC(Br)=CC=C1 LIFMRJQIQCMOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVMHMVJVHYGDOO-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-ene Chemical compound CC=CCBr AVMHMVJVHYGDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- GAPRPFRDVCCCHR-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-ynyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C#CCBr GAPRPFRDVCCCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 7681-57-4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N Allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N Aluminium hydride Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N Benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HGLBFWLVLORTTN-UHFFFAOYSA-M C(CCC)OCS(=O)(=O)[O-] Chemical compound C(CCC)OCS(=O)(=O)[O-] HGLBFWLVLORTTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910001003 C-Si Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 claims 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N Diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000083551 Ena Species 0.000 claims 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L Potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- BXNHTSHTPBPRFX-UHFFFAOYSA-M Potassium nitrite Chemical class [K+].[O-]N=O BXNHTSHTPBPRFX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N Propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 claims 1
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 claims 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L Sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L Sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L Sodium pyrosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L Sodium thiosulphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N Triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims 1
- FGRVOLIFQGXPCT-UHFFFAOYSA-L dipotassium;dioxido-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=S FGRVOLIFQGXPCT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 claims 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 claims 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OCFVSFVLVRNXFJ-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Inorganic materials [H-].[K+] OCFVSFVLVRNXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 claims 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 claims 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 claims 1
- CBMSDILKECEMOT-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylpropan-1-olate Chemical compound [K+].CC(C)C[O-] CBMSDILKECEMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001172 regenerating Effects 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 claims 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical class S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 0 CCC([C@@](C)(CI*1)[C@]1[C@@](C)C([C@](C)C[C@]([C@@](C(C)C(C1C)=O)OC([C@@]2O)OC(C)C[C@@]2NC)O*)=O)OC1=O Chemical compound CCC([C@@](C)(CI*1)[C@]1[C@@](C)C([C@](C)C[C@]([C@@](C(C)C(C1C)=O)OC([C@@]2O)OC(C)C[C@@]2NC)O*)=O)OC1=O 0.000 description 3
Claims (34)
1. Соединение, обладающее антибактериальной активностью, выбранное из группы, состоящей из
и
или фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или предшественников лекарств на их основе,
где Y и Z вместе определяют группу X, причем X выбирают из группы, состоящей из (1) =O (2) =N-OH (3) =N-O-R1, где R1 выбран из группы, включающей (а) незамещенный С1-С12-алкил, (b) С1-С12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (c) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (d) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (e) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, (f) С3-С12-циклоалкил, (g) -Si-(R2)(R3)(R4), где R2, R3 и R4 каждый независимо могут быть С1-С12-алкильной и арильной группами; и (4) =N-O-(R5)(R6)-O-R1, где R1 определен ранее, a R5 и R6 каждый независимо выбирают из группы, включающей (a) водород, (b) незамещенный С1-С12 алкил, (с) С1-С12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (d) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (e) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, и (f) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, или R5 и R6 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют С3-С12-циклоалкил; или одна из групп Y и Z является атомом водорода, а другую выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) гидроксил, (3) защищенный гидроксил и (4) NR7R8, где R7 и R8 независимо могут быть атомом водорода и С1-С6-алкилом, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклы, содержащие 3-7 атомов, причем циклы из 5-7 атомов могут необязательно включать гетерофункции, выбранные из группы, состоящей из -О-, -NH-, -N(С1-С6-алкил-)-, -N(арил)-, -N(арил-С1-С6-алкил-)-, -N(замещенный-арил-С1-С6-алкил)-, -N(гетероарил)-, -N(гетероарил-С1-С6-алкил-)-, -N(замещенный-гетероарил-С1-С6-алкил-)-, и -S- или -S(O)n-, где n = 1 или 2;
Ra - водород или гидроксил;
Rb может быть гидроксил, -O-C(O)-NH2 и -O-С(O)-имидазолил;
Rc - водород или защищенный гидроксил;
L - метилен или карбонил, причем когда L-метилен, то Т = -О-,
Т выбирают из группы: -О-, -NH-, -N(W-Rb)-, где W может отсутствовать или может быть -О-, -NH-CO-, -N=CH- и -NH-; и
Rd выбирают из группы, включающей (1) водород (2) С1-С6-алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, включающей (a) арил, (b) замещенный арил, (c) гетероарил, (d) замещенный гетероарил, (e) гидроксил, (f) С1-С6-алкоксигруппу, (g) NR7R8, где R7 и R8 определены ранее, (h) -CH2-M-R9, где M выбирают из группы, состоящей из (i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -NH(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-, (xi) -S(O)n-, где n = 0, 1 или 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-, и (xiv) -C(O)-, a R9 выбирают из группы: (i) С1-С6-алкильная группа, которая может иметь заместители, выбранные из группы, включающей (аа) арил, (bb) замещенный арил, (сс) гетероарил, (dd) замещенный гетероарил, (ii) арил, (iii) замещенный арил, (iv) гетероарил, (v) замещенный гетероарил, (vi) и гетероциклоалкил, (3) С3-С7-циклоалкил, (4) арил, (5) замещенный арил, (6) гетероарил и (7) замещенный гетероарил;
R выбирают из группы, включающей (1) замещенный метил, где заместители выбирают из группы, состоящей из (а) CN, (b) F, (c) -CO2R10, где R10 = С1-С3-алкил или С1-С3-алкил с заместителем в виде арильной или гетероарильной группы, (d) S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (e) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (f) NHC(O)NR11R12, где R11 и R12 независимо выбирают из группы: водород, С1-С3-алкил, С1-С3-алкил, имеющий в качестве заместителя арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил; (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, и (j) замещенный гетероарил; (2) С2-С10-алкил, (3) замещенный С2-С10-алкил с одним или более заместителей, которые выбирают из группы: (а) галоген, (b) гидроксил, (c) С1-С3-алкоксигруппа, (d) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкоксигруппа, (е) оксо, (f) -N3, (g) -СНО, (h) O-SO2-(замещенный С1-С6-алкил), (i) -NR13R14, где R13 и R14 выбирают из группы: (i) водород, (ii) С1-С12-алкил, (iii) замещенный С1-С12-алкил, (iv) С1-С12-алкенил, (v) замещенный С1-С12-алкенил, (vi) С1-С12-алкинил, (vii) замещенный С1-С12-алкинил, (viii) арил, (ix) С3-С8-циклоалкил, (x) замещенный С3-С8-циклоалкил, (xi) замещенный арил, (xii) гетероциклоалкил, (xiii) замещенный гетероциклоалкил, (xiv) С1-С12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (xv) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (xvi) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероциклоалкильной группы, (xvii) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероциклоалкильной группы, (xviii) С1-С12-алкил с заместителем в виде С3-С8-циклоалкильной группы, (хiх) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной С3-С8-циклоалкильной группы, (хх) гетероарил, (xxi) замещенный гетероарил; (ххii) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, и (ххiii) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, или R13 и R14 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10 членное гетероциклоалкильное кольцо, которое может содержать один или более заместителей, выбранных независимо из группы, включающей (i) галоген, (ii) гидроксил, (iii) С1-С3-алкоксигруппу, (iv) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкоксигруппу, (v) оксо, (vi) С1-С3-алкил, (vii) галогензамещенный-С1-С3-алкил, и (viii) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкил, (j) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (k) -C(O)NR11R12, где R11 и R12 определены ранее, (l) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (m) -C≡N, (n) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (o) арил, (р) замещенный арил, (q) гетероарил, (r) замещенный гетероарил, (s) С3-С8-циклоалкил, (t) замещенный С3-С8-циклоалкил, (u) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (v) гетероциклоалкил, (w) замещенный гетероциклоалкил, (x) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (y) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (z) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (аа) =N-R9, где группа R9 определена ранее, (bb) = N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, и (cc) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее; (4) C3-алкенил, заместители в котором выбирают из группы: (а) галоген, (b) -СНО, (с) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (d) -C(O)-R9, где группа R9 определена ранее, (е) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (f) -C≡N, (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил, (k) С3-С7-циклоалкил, и (l) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (5) С4-С10-алкенил; (6) С4-С10-алкенил с одним или более заместителей, выбранных из группы, включающей (а) галоген (b) С1-С3-алкокси, (c) оксо, (d) -CHO, (e) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (f) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (g) -NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (h) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (i) -C≡N, (j) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, а группа R10 определена ранее, (k) арил, (l) замещенный арил, (m) гетероарил, (n) замещенный гeтepoapил, (o) С3-С7-циклоалкил, (p) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (q) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (r) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (s) =N-NR13R14, где группы R3 и R14 определены ранее, (t) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (u) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, и (v) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (7) С3-С10-алкинил; и (8) С3-С10-алкинил с одним или более заместителей, которые выбирают из группы: (a) триалкилсилил, (b) арил, (с) замещенный арил, (d) гетероарил, и (е) замещенный гетероарил,
А, В, D и Е, при условии, что, по крайней мере, два из А, В, D и E являются водородом, независимо выбирают из группы, включающей (а) водород (b) C1-C6 алкильные группы, по выбору замещенные одним или более заместителями, которые выбирают из группы: (i) арил (ii) замещенный арил, (iii) гетероарил, (iv) замещенный гетероарил, (v) гетероциклоалкил, (vi) гидроксил, (vii) C1-C6-алкокси, (viii) галоген: Br, Cl, F или I, и (iх) NR7R8 где R7 и R8 определены ранее, (c) C3-C7-циклоалкил; (d) арил, (е) замещенный арил, (f) гетероарил, (g) замещенный гетероарил, (h) гетероциклоалкил, и (i) группа, перечисленная выше в подпункте (b), которая замещена группировкой -M-R9, где М и R9 определены ранее;
или любая из пар заместителей AB, AD, AE, BD, BE или DE, взятая вместе с атомом или атомами, к которым она присоединена, образуют цикл, состоящий из 3-7-атомов, который может содержать гетерофункцию, выбранную из -О-, -NH-, -N(С1-С6-алкил-)-, -N(арил-С1-С6-алкил-)-, -N(замещенный-арил-С1-С6-алкил-)-, -N(гетероарил-С1-С6-алкил-)-, -N(замещенный-гетероарил-С1-С6-алкил-)-, -S-, или -S(O)n-, где n = 1 или 2, -C(O)-NH-, -C(O)-NR12-, где R12 определен ранее, -NH-C(O)-, -NR12-C(O)-, где R12 определен ранее, и -C(=NH)-NH-.
и
или фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или предшественников лекарств на их основе,
где Y и Z вместе определяют группу X, причем X выбирают из группы, состоящей из (1) =O (2) =N-OH (3) =N-O-R1, где R1 выбран из группы, включающей (а) незамещенный С1-С12-алкил, (b) С1-С12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (c) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (d) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (e) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, (f) С3-С12-циклоалкил, (g) -Si-(R2)(R3)(R4), где R2, R3 и R4 каждый независимо могут быть С1-С12-алкильной и арильной группами; и (4) =N-O-(R5)(R6)-O-R1, где R1 определен ранее, a R5 и R6 каждый независимо выбирают из группы, включающей (a) водород, (b) незамещенный С1-С12 алкил, (с) С1-С12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (d) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (e) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, и (f) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, или R5 и R6 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют С3-С12-циклоалкил; или одна из групп Y и Z является атомом водорода, а другую выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) гидроксил, (3) защищенный гидроксил и (4) NR7R8, где R7 и R8 независимо могут быть атомом водорода и С1-С6-алкилом, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклы, содержащие 3-7 атомов, причем циклы из 5-7 атомов могут необязательно включать гетерофункции, выбранные из группы, состоящей из -О-, -NH-, -N(С1-С6-алкил-)-, -N(арил)-, -N(арил-С1-С6-алкил-)-, -N(замещенный-арил-С1-С6-алкил)-, -N(гетероарил)-, -N(гетероарил-С1-С6-алкил-)-, -N(замещенный-гетероарил-С1-С6-алкил-)-, и -S- или -S(O)n-, где n = 1 или 2;
Ra - водород или гидроксил;
Rb может быть гидроксил, -O-C(O)-NH2 и -O-С(O)-имидазолил;
Rc - водород или защищенный гидроксил;
L - метилен или карбонил, причем когда L-метилен, то Т = -О-,
Т выбирают из группы: -О-, -NH-, -N(W-Rb)-, где W может отсутствовать или может быть -О-, -NH-CO-, -N=CH- и -NH-; и
Rd выбирают из группы, включающей (1) водород (2) С1-С6-алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, включающей (a) арил, (b) замещенный арил, (c) гетероарил, (d) замещенный гетероарил, (e) гидроксил, (f) С1-С6-алкоксигруппу, (g) NR7R8, где R7 и R8 определены ранее, (h) -CH2-M-R9, где M выбирают из группы, состоящей из (i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -NH(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-, (xi) -S(O)n-, где n = 0, 1 или 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-, и (xiv) -C(O)-, a R9 выбирают из группы: (i) С1-С6-алкильная группа, которая может иметь заместители, выбранные из группы, включающей (аа) арил, (bb) замещенный арил, (сс) гетероарил, (dd) замещенный гетероарил, (ii) арил, (iii) замещенный арил, (iv) гетероарил, (v) замещенный гетероарил, (vi) и гетероциклоалкил, (3) С3-С7-циклоалкил, (4) арил, (5) замещенный арил, (6) гетероарил и (7) замещенный гетероарил;
R выбирают из группы, включающей (1) замещенный метил, где заместители выбирают из группы, состоящей из (а) CN, (b) F, (c) -CO2R10, где R10 = С1-С3-алкил или С1-С3-алкил с заместителем в виде арильной или гетероарильной группы, (d) S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (e) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (f) NHC(O)NR11R12, где R11 и R12 независимо выбирают из группы: водород, С1-С3-алкил, С1-С3-алкил, имеющий в качестве заместителя арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил; (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, и (j) замещенный гетероарил; (2) С2-С10-алкил, (3) замещенный С2-С10-алкил с одним или более заместителей, которые выбирают из группы: (а) галоген, (b) гидроксил, (c) С1-С3-алкоксигруппа, (d) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкоксигруппа, (е) оксо, (f) -N3, (g) -СНО, (h) O-SO2-(замещенный С1-С6-алкил), (i) -NR13R14, где R13 и R14 выбирают из группы: (i) водород, (ii) С1-С12-алкил, (iii) замещенный С1-С12-алкил, (iv) С1-С12-алкенил, (v) замещенный С1-С12-алкенил, (vi) С1-С12-алкинил, (vii) замещенный С1-С12-алкинил, (viii) арил, (ix) С3-С8-циклоалкил, (x) замещенный С3-С8-циклоалкил, (xi) замещенный арил, (xii) гетероциклоалкил, (xiii) замещенный гетероциклоалкил, (xiv) С1-С12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (xv) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (xvi) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероциклоалкильной группы, (xvii) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероциклоалкильной группы, (xviii) С1-С12-алкил с заместителем в виде С3-С8-циклоалкильной группы, (хiх) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной С3-С8-циклоалкильной группы, (хх) гетероарил, (xxi) замещенный гетероарил; (ххii) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, и (ххiii) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, или R13 и R14 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10 членное гетероциклоалкильное кольцо, которое может содержать один или более заместителей, выбранных независимо из группы, включающей (i) галоген, (ii) гидроксил, (iii) С1-С3-алкоксигруппу, (iv) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкоксигруппу, (v) оксо, (vi) С1-С3-алкил, (vii) галогензамещенный-С1-С3-алкил, и (viii) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкил, (j) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (k) -C(O)NR11R12, где R11 и R12 определены ранее, (l) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (m) -C≡N, (n) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (o) арил, (р) замещенный арил, (q) гетероарил, (r) замещенный гетероарил, (s) С3-С8-циклоалкил, (t) замещенный С3-С8-циклоалкил, (u) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (v) гетероциклоалкил, (w) замещенный гетероциклоалкил, (x) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (y) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (z) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (аа) =N-R9, где группа R9 определена ранее, (bb) = N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, и (cc) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее; (4) C3-алкенил, заместители в котором выбирают из группы: (а) галоген, (b) -СНО, (с) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (d) -C(O)-R9, где группа R9 определена ранее, (е) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (f) -C≡N, (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил, (k) С3-С7-циклоалкил, и (l) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (5) С4-С10-алкенил; (6) С4-С10-алкенил с одним или более заместителей, выбранных из группы, включающей (а) галоген (b) С1-С3-алкокси, (c) оксо, (d) -CHO, (e) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (f) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (g) -NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (h) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (i) -C≡N, (j) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, а группа R10 определена ранее, (k) арил, (l) замещенный арил, (m) гетероарил, (n) замещенный гeтepoapил, (o) С3-С7-циклоалкил, (p) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (q) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (r) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (s) =N-NR13R14, где группы R3 и R14 определены ранее, (t) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (u) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, и (v) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (7) С3-С10-алкинил; и (8) С3-С10-алкинил с одним или более заместителей, которые выбирают из группы: (a) триалкилсилил, (b) арил, (с) замещенный арил, (d) гетероарил, и (е) замещенный гетероарил,
А, В, D и Е, при условии, что, по крайней мере, два из А, В, D и E являются водородом, независимо выбирают из группы, включающей (а) водород (b) C1-C6 алкильные группы, по выбору замещенные одним или более заместителями, которые выбирают из группы: (i) арил (ii) замещенный арил, (iii) гетероарил, (iv) замещенный гетероарил, (v) гетероциклоалкил, (vi) гидроксил, (vii) C1-C6-алкокси, (viii) галоген: Br, Cl, F или I, и (iх) NR7R8 где R7 и R8 определены ранее, (c) C3-C7-циклоалкил; (d) арил, (е) замещенный арил, (f) гетероарил, (g) замещенный гетероарил, (h) гетероциклоалкил, и (i) группа, перечисленная выше в подпункте (b), которая замещена группировкой -M-R9, где М и R9 определены ранее;
или любая из пар заместителей AB, AD, AE, BD, BE или DE, взятая вместе с атомом или атомами, к которым она присоединена, образуют цикл, состоящий из 3-7-атомов, который может содержать гетерофункцию, выбранную из -О-, -NH-, -N(С1-С6-алкил-)-, -N(арил-С1-С6-алкил-)-, -N(замещенный-арил-С1-С6-алкил-)-, -N(гетероарил-С1-С6-алкил-)-, -N(замещенный-гетероарил-С1-С6-алкил-)-, -S-, или -S(O)n-, где n = 1 или 2, -C(O)-NH-, -C(O)-NR12-, где R12 определен ранее, -NH-C(O)-, -NR12-C(O)-, где R12 определен ранее, и -C(=NH)-NH-.
2. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
3. Способ регулирования бактериальной инфекции у млекопитающих, предусматривающий введение в организм млекопитающего терапевтически эффективной фармацевтической композиции, содержащей соединение по п.1.
4. Соединение по п. 1 формулы II
где Z, Y, R, Ra и Rc определены выше.
где Z, Y, R, Ra и Rc определены выше.
5. Соединение по п. 4 формулы II, где Ra обозначает ОН, Rc - бензоил, R -аллил.
6. Соединение по п. 4, где Ra обозначает гидроксил, Rc - водород.
7. Соединение по п. 4 формулы VIII
где Х обозначает О или NOH, а R определен ранее.
где Х обозначает О или NOH, а R определен ранее.
8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, включающей
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = аллил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = NOH, R = аллил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = пропил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СНО;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH=NOH;
Соединение по формуле (VIII), где Х = NOH, R = -CH2CH=NOH;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CN;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH2NH2;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2NНСН2-фенил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2NНСН2СН2-фенил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2NНСH(СО2СН3)СН2-фенил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2NНСН2-(4-пиридил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH2NHCH2-(4-хинолил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=СН-фенил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2СН2-фенил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=СН-(4-метоксифенил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=СН-(4-хлорфенил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2CН=CH-(3-хинолил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2СН2ОН;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2C(O)OH;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH2NHCH3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH2NHCH2OH;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH2N(CH3)2;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2(1-морфолинил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2C(O)NH2;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2NНС(O)NН2;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2NНС(O)СН3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2F;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH2OCH3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=СН(СН3)2;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2СН(СН3)СН3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2ОСН2СН2ОСН3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2SCH3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = циклопропил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2OCH3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH2F;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2-циклопропил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2СНО;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -C(O)CH2CH2CH3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2-(4-нитрофенил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2-(4-хлорфенил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2-(4-метоксифенил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2-(4-цианофенил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH=СНС(О)OСН3;
Соединение по формуле (VIII), где X = О, R = -CH2CH2=CHC(O)OCH2CH3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=СНСН3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=СНСН2СН3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH=CHCH2CH2CH3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=CНSО2-фенил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2C≡C-Si(CH3)3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2C≡CCH2CH2CH2CH2CH2CH3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2С≡ССН3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2-(2-пиридил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2-(3-пиридил),
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2-(4-пиридил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2-(4-хинолил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2NO2;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2C(O)OCH3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2С(O)-фенил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2C(O)CH2CH3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2Сl;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2S(O)2-фенил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH=CHBr;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=СН-(4-хинолил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2СН2-(4-хинолил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=CН-(5-хинолил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2СН2-(5-хинолил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=СН-(4-бензоксазолил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=CН-(4-бензимидазолил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2-(3-иодфенил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2(2-нафтил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=СН-(4-фторфенил); и
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2-CH(OH)-CN.
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = аллил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = NOH, R = аллил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = пропил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СНО;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH=NOH;
Соединение по формуле (VIII), где Х = NOH, R = -CH2CH=NOH;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CN;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH2NH2;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2NНСН2-фенил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2NНСН2СН2-фенил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2NНСH(СО2СН3)СН2-фенил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2NНСН2-(4-пиридил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH2NHCH2-(4-хинолил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=СН-фенил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2СН2-фенил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=СН-(4-метоксифенил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=СН-(4-хлорфенил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2CН=CH-(3-хинолил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2СН2ОН;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2C(O)OH;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH2NHCH3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH2NHCH2OH;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH2N(CH3)2;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2(1-морфолинил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2C(O)NH2;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2NНС(O)NН2;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2NНС(O)СН3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2F;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH2OCH3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=СН(СН3)2;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2СН(СН3)СН3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2ОСН2СН2ОСН3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2SCH3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = циклопропил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2OCH3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH2F;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2-циклопропил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2СНО;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -C(O)CH2CH2CH3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2-(4-нитрофенил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2-(4-хлорфенил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2-(4-метоксифенил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2-(4-цианофенил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH=СНС(О)OСН3;
Соединение по формуле (VIII), где X = О, R = -CH2CH2=CHC(O)OCH2CH3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=СНСН3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=СНСН2СН3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH=CHCH2CH2CH3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=CНSО2-фенил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2C≡C-Si(CH3)3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2C≡CCH2CH2CH2CH2CH2CH3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2С≡ССН3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2-(2-пиридил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2-(3-пиридил),
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2-(4-пиридил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2-(4-хинолил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2NO2;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2C(O)OCH3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2С(O)-фенил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2C(O)CH2CH3;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2Сl;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2S(O)2-фенил;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2CH=CHBr;
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=СН-(4-хинолил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2СН2-(4-хинолил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=CН-(5-хинолил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН2СН2-(5-хинолил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=СН-(4-бензоксазолил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=CН-(4-бензимидазолил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2-(3-иодфенил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2(2-нафтил);
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -СН2СН=СН-(4-фторфенил); и
Соединение по формуле (VIII), где Х = О, R = -CH2-CH(OH)-CN.
9. Способ получения 6-O-замещенных макролидов формулы II
где Y и Z вместе определяют группу X, причем Х выбирают из группы, состоящей из (1) = O, (2) = N-OH, (3) =N-O-R1, где R1 выбран из группы, включающей (а) незамещенный С1-С12-алкил, (b) С1-С12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (с) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (d) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (е) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, (f) С3-С12-циклоалкил, (g) -Si-(R2)(R3)(R4), где R2, R3 и R4 каждый независимо могут быть С1-С12-алкильной и арильной группами; и (4) =N-O-C(R5)(R6)-O-R1, где R1 определен ранее, a R5 и R6 каждый независимо выбирают из группы, включающей (а) водород, (b) незамещенный С1-С12-алкил, (с) С1-С12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (d) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (е) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, и (f) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, или R5 и R6 вместе с атомом, к которому они присоединены образуют С3-С12-циклоалкил; или одна из групп Y и Z является атомом водорода, а другую выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) гидроксил, (3) защищенный гидроксил и (4) NR7R8, где R7 и R8 независимо могут быть атомом водорода и С1-С6-алкилом, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклы, содержащие 3-7 атомов, причем циклы из 5-7 атомов могут необязательно включать гетерофункции, выбранные из группы, состоящей из -О-, -NH-, -N(С1-С6-алкил-)-, -N(арил)-, -N(арил-С1-С6-алкил-)-, -N(замещенный-арил-С1-С6-алкил)-, -N(гетероарил)-, -N(гетероарил-С1-С6-алкил-)-, -N(зaмeщeнный-гeтepoapил-С1-С6-aлкил-)-, и -S- или -S(O)n-, где n = 1 или 2,
Ra - водород или гидроксил;
Rc - водород или защищенный гидроксил;
R выбирают из группы, состоящей из (1) замещенного метила с заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) CN, (b) F, (с) -CO2R10, где R10 = С1-С3-алкил или С1-С3-алкил с заместителем в виде арильной или гетероарильной группы, (d) S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определен ранее, (е) NHC(O)R10, где R10 определен ранее, (f) NHC(O)NR11R12, где R11 и R12 независимо выбирают из группы: водород, С1-С3-алкил или С1-С3-алкил, имеющий в качестве заместителя арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил; (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, и (j) замещенный гетероарил; (2) С2-С10-алкил, (3) замещенная С2-С10 алкильная группа с одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) галогена, (b) гидроксила, (с) С1-С3-алкоксигруппы, (d) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкоксигруппы, (е) оксо, (f) -N3, (g) -СНО, (h) О-SО2-(замещенный С1-С6-алкил), (i) -NR13R14, где R13 и R14 выбирают из группы, включающей (i) водород, (ii) С1-С12-алкил, (iii) замещенный С1-С12-алкил, (iv) С1-С12-алкенил, (v) замещенный С1-С12-алкенил, (vi) С1-С12-алкинил, (vii) замещенный С1-С12-алкинил, (viii) арил, (ix) С3-С8-циклоалкил, (х) замещенный С3-С8-циклоалкил, (xi) замещенный арил, (xii) гетероциклоалкил, (xiii) замещенный гетероциклоалкил, (xiv) С1-С12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (xv) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (xvi) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероциклоалкильной группы, (xvii) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероциклоалкильной группы, (xviii) С1-С12-алкил с заместителем в виде С3-С8-циклоалкильной группы, (хiх) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной С3-С8-циклоалкильной группы, (хх) гетероарил, (xxi) замещенный гетероарил; (xxii) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, и (xxiii) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, или R13 и R14 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10 членное гетероциклоалкильное кольцо, которое может иметь один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (i) галоген, (ii) гидроксил, (iii) С1-С3-алкоксигруппу, (iv) С1-С3-алкокси-С 1-С3 -алкоксигруппу, (v) оксо, (vi) С1-С3-алкил, (vii) галогензамещенный С1-С3-алкил, и (viii) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкил, (j) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (k) -C(O)NR11R12 где R11 и R12 определены ранее, (l) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (m) -C≡N, (n) O-S(O)R10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (о) арил, (р) замещенный арил, (q) гетероарил, (r) замещенный гетероарил, (s) С3-С8-циклоалкил, (t) замещенный С3-С8-циклоалкил, (u) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (v) гетероциклоалкил, (w) замещенный гетероциклоалкил, (x) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (y) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (z) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (аа) =N-R9 где группа R9 определена ранее, (bb) = N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, и (cc) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее; (4) С3-алкенил, заместители в котором выбраны из группы, содержащей (а) галоген, (b) -СНО, (с) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (d) -C(O)-R9, где группа R9 определена ранее, (е) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (f) -C≡N, (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил, (k) С3-С7-циклоалкил, и (l) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (5) С4-С10-алкенил; (6) С4-С10-алкенил с одним или более заместителей, которые выбирают из группы, состоящей из (а) галогена, (b) С1-С3-алкоксигруппы, (c) оксо, (d) -CHO, (e) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (f) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (g) -NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (h) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (l) -C≡N, (j) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, а группа R10 определена ранее, (k) арил, (i) замещенный арил, (m) гетероарил, (n) замещенный гетероарил, (о) С3-С7-циклоалкил, (р) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (q) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (r) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (s) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (t) =N-R9, где группа R9 определена ранее, (u) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (v) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (7) С3-С10-алкинил; и (8) С3-С10-алкинил с одним или более заместителей, которые выбирают из группы: (а) триалкилсилил, (b) арил, (с) замещенный арил, (d) гетероарил, и (е) замещенный гетероарил;
способ включает следующие стадии:
(а) обработку вещества формулы
где Rp защитная группа гидроксила, а V - =N-O-R1 или =N-O-C(R5)(R6)-O-R1, где R1, R9, R10 определены ранее, посредством основания в апротонном растворителе и последующую обработку алкилирующим агентом с образованием соединения формулы
где Ra и Rp определены ранее, V - =N-O-R1 или =N-O-C(R5)(R6)-)-O-R1, где R1, R5, R6 определены ранее, a R - "алкильная группа", введенная с помощью соответствующего алкилирующего агента; (b) снятие защитных группировок с 2'- и 4"- гидроксильных групп с образованием соединения формулы
где Ra определен ранее, а R - "алкильная группа", введенная с помощью соответствующего алкилирующего агента; (с) деоксимирование в присутствии кислоты в подходящем растворителе с образованием целевого промежуточного соединения формулы
(d) отщепление остатка кладинозы кислотным гидролизом и защиту 2'-гидроксильной группы обработкой соответствующим реагентом с образованием 3-гидроксиэритромицина следующей формулы
(е) окисление 3-гидроксильной группы, по выбору снятие защиты с 2'-гидроксильной группы и выделение целевого продукта.
где Y и Z вместе определяют группу X, причем Х выбирают из группы, состоящей из (1) = O, (2) = N-OH, (3) =N-O-R1, где R1 выбран из группы, включающей (а) незамещенный С1-С12-алкил, (b) С1-С12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (с) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (d) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (е) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, (f) С3-С12-циклоалкил, (g) -Si-(R2)(R3)(R4), где R2, R3 и R4 каждый независимо могут быть С1-С12-алкильной и арильной группами; и (4) =N-O-C(R5)(R6)-O-R1, где R1 определен ранее, a R5 и R6 каждый независимо выбирают из группы, включающей (а) водород, (b) незамещенный С1-С12-алкил, (с) С1-С12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (d) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (е) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, и (f) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, или R5 и R6 вместе с атомом, к которому они присоединены образуют С3-С12-циклоалкил; или одна из групп Y и Z является атомом водорода, а другую выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) гидроксил, (3) защищенный гидроксил и (4) NR7R8, где R7 и R8 независимо могут быть атомом водорода и С1-С6-алкилом, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклы, содержащие 3-7 атомов, причем циклы из 5-7 атомов могут необязательно включать гетерофункции, выбранные из группы, состоящей из -О-, -NH-, -N(С1-С6-алкил-)-, -N(арил)-, -N(арил-С1-С6-алкил-)-, -N(замещенный-арил-С1-С6-алкил)-, -N(гетероарил)-, -N(гетероарил-С1-С6-алкил-)-, -N(зaмeщeнный-гeтepoapил-С1-С6-aлкил-)-, и -S- или -S(O)n-, где n = 1 или 2,
Ra - водород или гидроксил;
Rc - водород или защищенный гидроксил;
R выбирают из группы, состоящей из (1) замещенного метила с заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) CN, (b) F, (с) -CO2R10, где R10 = С1-С3-алкил или С1-С3-алкил с заместителем в виде арильной или гетероарильной группы, (d) S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определен ранее, (е) NHC(O)R10, где R10 определен ранее, (f) NHC(O)NR11R12, где R11 и R12 независимо выбирают из группы: водород, С1-С3-алкил или С1-С3-алкил, имеющий в качестве заместителя арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил; (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, и (j) замещенный гетероарил; (2) С2-С10-алкил, (3) замещенная С2-С10 алкильная группа с одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) галогена, (b) гидроксила, (с) С1-С3-алкоксигруппы, (d) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкоксигруппы, (е) оксо, (f) -N3, (g) -СНО, (h) О-SО2-(замещенный С1-С6-алкил), (i) -NR13R14, где R13 и R14 выбирают из группы, включающей (i) водород, (ii) С1-С12-алкил, (iii) замещенный С1-С12-алкил, (iv) С1-С12-алкенил, (v) замещенный С1-С12-алкенил, (vi) С1-С12-алкинил, (vii) замещенный С1-С12-алкинил, (viii) арил, (ix) С3-С8-циклоалкил, (х) замещенный С3-С8-циклоалкил, (xi) замещенный арил, (xii) гетероциклоалкил, (xiii) замещенный гетероциклоалкил, (xiv) С1-С12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (xv) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (xvi) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероциклоалкильной группы, (xvii) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероциклоалкильной группы, (xviii) С1-С12-алкил с заместителем в виде С3-С8-циклоалкильной группы, (хiх) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной С3-С8-циклоалкильной группы, (хх) гетероарил, (xxi) замещенный гетероарил; (xxii) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, и (xxiii) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, или R13 и R14 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10 членное гетероциклоалкильное кольцо, которое может иметь один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (i) галоген, (ii) гидроксил, (iii) С1-С3-алкоксигруппу, (iv) С1-С3-алкокси-С 1-С3 -алкоксигруппу, (v) оксо, (vi) С1-С3-алкил, (vii) галогензамещенный С1-С3-алкил, и (viii) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкил, (j) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (k) -C(O)NR11R12 где R11 и R12 определены ранее, (l) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (m) -C≡N, (n) O-S(O)R10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (о) арил, (р) замещенный арил, (q) гетероарил, (r) замещенный гетероарил, (s) С3-С8-циклоалкил, (t) замещенный С3-С8-циклоалкил, (u) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (v) гетероциклоалкил, (w) замещенный гетероциклоалкил, (x) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (y) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (z) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (аа) =N-R9 где группа R9 определена ранее, (bb) = N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, и (cc) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее; (4) С3-алкенил, заместители в котором выбраны из группы, содержащей (а) галоген, (b) -СНО, (с) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (d) -C(O)-R9, где группа R9 определена ранее, (е) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (f) -C≡N, (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил, (k) С3-С7-циклоалкил, и (l) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (5) С4-С10-алкенил; (6) С4-С10-алкенил с одним или более заместителей, которые выбирают из группы, состоящей из (а) галогена, (b) С1-С3-алкоксигруппы, (c) оксо, (d) -CHO, (e) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (f) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (g) -NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (h) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (l) -C≡N, (j) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, а группа R10 определена ранее, (k) арил, (i) замещенный арил, (m) гетероарил, (n) замещенный гетероарил, (о) С3-С7-циклоалкил, (р) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (q) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (r) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (s) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (t) =N-R9, где группа R9 определена ранее, (u) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (v) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (7) С3-С10-алкинил; и (8) С3-С10-алкинил с одним или более заместителей, которые выбирают из группы: (а) триалкилсилил, (b) арил, (с) замещенный арил, (d) гетероарил, и (е) замещенный гетероарил;
способ включает следующие стадии:
(а) обработку вещества формулы
где Rp защитная группа гидроксила, а V - =N-O-R1 или =N-O-C(R5)(R6)-O-R1, где R1, R9, R10 определены ранее, посредством основания в апротонном растворителе и последующую обработку алкилирующим агентом с образованием соединения формулы
где Ra и Rp определены ранее, V - =N-O-R1 или =N-O-C(R5)(R6)-)-O-R1, где R1, R5, R6 определены ранее, a R - "алкильная группа", введенная с помощью соответствующего алкилирующего агента; (b) снятие защитных группировок с 2'- и 4"- гидроксильных групп с образованием соединения формулы
где Ra определен ранее, а R - "алкильная группа", введенная с помощью соответствующего алкилирующего агента; (с) деоксимирование в присутствии кислоты в подходящем растворителе с образованием целевого промежуточного соединения формулы
(d) отщепление остатка кладинозы кислотным гидролизом и защиту 2'-гидроксильной группы обработкой соответствующим реагентом с образованием 3-гидроксиэритромицина следующей формулы
(е) окисление 3-гидроксильной группы, по выбору снятие защиты с 2'-гидроксильной группы и выделение целевого продукта.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что на стадии (а) в качестве основания выбирают соединение из группы, включающей: гидроокись калия, гидроокись цезия, гидроокись тетраалкиламмония, гидрид натрия, гидрид калия, изопропоксид калия, трет-бутоксид калия, изобутоксид калия, а в качестве алкилирующего агента выбирают соединение из группы: бромистый аллил, бромистый пропаргил, бромистый бензил, 2-фторэтилбромид, 4-нитробензилбромид, 4-хлорбензилбромид, 4-метоксибензилбромид, α-бром-п-толунитрил, циннамилбромид, метиловый эфир 4-бромкротоновой кислоты, кротилбромид, 1-бром-2-пентан, 3-бром-1-пропенилфенилсульфон, 3-бром-1-триметилсилил-1-пропин, 3-бром-2-октин, 1-бром-2-бутин, 2-пиколилхлорид, 3-пиколилхлорид, 4-пиколилхлорид, 4-бромметилхинолин, бромацетонитрил, эпихлоргидрин, бромфторметан, бромнитрометан, метилбромацетат, метоксиметил хлорид, бромацетамид, 2-бромацетофенон, 1-бром-2-бутанон, бромхлорметан, бромметилфенилсульфон, 1,3-дибром-1-пропан, аллил О-тозилат, 3-фенилпропил-O-трифторметансульфонат, н-бутил-О-метансульфонат, а реакцию проводят при температуре от - 15 до 50°С в период времени от 0,5 до 10 суток; на стадии (b) снятие защитных групп проводят уксусной кислотой в воде и ацетонитриле; на стадии (с) в качестве деоксимирующего агента используют неорганические производные окиси серы, которые выбирают из следующих соединений: гидросульфит натрия, пиросульфат натрия, тиосульфат натрия, сульфат натрия, сульфит натрия, метабисульфит натрия, дитионат натрия, тиосульфат калия, метабисульфит калия, или неорганические нитриты в присутствии кислоты, такие как нитриты натрия и калия, а в качестве растворителя используют воду, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, триметилсилан или их смесь; на стадии (d) в качестве реагента для защиты гироксильной группы используют триалкилсилилгалоген, ангидриды или ацилгалогениды карбоновых кислот; на стадии (е) в качестве окислителя используют N-хлорсукцинимид-диметилсульфид и карбодиимид-диметилсульфоксид, а снятие защиты проводят путем перемешивания в метаноле.
11. Соединение по п. 1 формулы III
где R, Rc, L и Т описаны выше.
где R, Rc, L и Т описаны выше.
12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, включающей:
соединение формулы III: Rc = ацетил, L = СО, Т = NH, R = -СН2СН=CН2;
соединение формулы III: Rc = ацетил, L = СО, Т = NH, R = -СН2СН=СН-(3-хинолил);
соединение формулы III: Rc = бензоил, L = СО, Т = NH, R = -СН2СН=СН-(3-хинолил);
соединение формулы III: Rc = пропаноил, L = СО, Т = NH, R = -СН2СН=СН-(3-хинолил);
соединение формулы III: Rc = этилсукциноил, L = СО, Т = NH,
R = -CH2CH=CH-(3-хинолил).
соединение формулы III: Rc = ацетил, L = СО, Т = NH, R = -СН2СН=CН2;
соединение формулы III: Rc = ацетил, L = СО, Т = NH, R = -СН2СН=СН-(3-хинолил);
соединение формулы III: Rc = бензоил, L = СО, Т = NH, R = -СН2СН=СН-(3-хинолил);
соединение формулы III: Rc = пропаноил, L = СО, Т = NH, R = -СН2СН=СН-(3-хинолил);
соединение формулы III: Rc = этилсукциноил, L = СО, Т = NH,
R = -CH2CH=CH-(3-хинолил).
13. Соединение по п.11 формулы IX
где L, T и R определены выше.
где L, T и R определены выше.
14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что оно выбрано из следующих соединений:
соединение по формуле (IX), где L = CO, Т = О, a R = -CH2CH=CH2;
соединение по формуле (IX), где L = CO, T = О, a R = -CH2CH=CH-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH2CH2-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = CO, T = О, a R = -CH2CH=CH-(4-хлорфенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH=CH-(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH2CH3;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH2NH2;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH=NOH;
соединение по формуле (IX), где L = CO, T = О, а R = -CH2CH2CH2OH;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2F;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH2-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH2-(4-пиридил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH2-(4-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH(OH)CN;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH(C(O)OCH3)CH2-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CN;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2СН=CН-(4-метоксифенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH=CH-(4-фторфенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2СН=СН-(8-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH2NНCH2-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2-(4-пиридил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2-(4-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2СН=СН-(4-пиридил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH2CH2-(4-пиридил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2СН=CН-(4-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH2CH2-(4-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = О, а R = -CН2СН=СН-(5-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = О, а R = -CH2CH2CH2-(5-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = О, а R = -CH2CH=CН-(4-бензоксазолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = О, а R = -CH2СН=СН-(4-бензимидазолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CН2;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2СН=СН-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2СН=СН-(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2CH3;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2NH2;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=NOH;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2CH2OH;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2F;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH2CH2-(4-пиридил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH(OH)CN;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH2-(4-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH(C(O)OCH3)CH2-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CN;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СH2СН=СН-(4-хлорфенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СH2СН=CН-(4-фторфенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2CH2-(4-метоксифенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СH2СН=СН-(4-метоксифенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -СH2СН=CН-(3-хлор-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2NHCH2CH2-(2-хлорфенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СH2-(4-пиридил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СH2-(4-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -СH2СН=СН-(4-пиридил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СH2СH2СH2-(4-пиридил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СH2СН=СН-(3-фтор-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2CH2-(4-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(3-циано-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH2CH2CH2-(5-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(4-бензоксазолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(4-бензимидазолил);
соединение по формуле (IХ), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(3-метокси-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-(2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = N(CH3), а R = -CH2CH=CH2;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = N(CH3), а R = -CH2CH=CH-(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = N(CH2CH2N(CH3)2, а R = -CH2CH=CH2;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = N(CH2CH2N(CH3)2), а R = -CH2CH=CH-(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = N(CH2CH=CH2), a R = -CH2CH= CH2;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = N(CH2CH=С-(3-хинолил)), а R = -CH2CH=CH-(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(3-пиридил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(4-изохинолинил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(3,4-метилендиоксифенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(8-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(5-индолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(6-хлор-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(3,4-этилендиоксифенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(3-нитрофенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(6-нитрохинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(5-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = CO, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(2-метил-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = CO, T = NH, Rc = ацетил, a R = -CH2CH=CH-(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, а R = -CH2CH=CH-(5-изохинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(7-нитро-6-хиноксалинил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(6-амино-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(1,8-нафтиридин-3-ил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(6-(ацетиламино)-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(3-карбазолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(5-бензимидазолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(-3-гидрокси-2-(N-(2-(метоксифенил)амидо)-7-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(6-хиноксалинил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(6-гидрокси-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(6-метокси-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(5-нитро-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(8-нитро-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(2-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH2CH=CH-(4-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(4-карбоксил-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(6-фтор-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(6-метоксикарбонил-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(6-аминокарбонил-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(6-циано-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(3-бром-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2C(О)Н;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH2NНCH2фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH2NHCH2CH2фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2NHCH2CH2CH2фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2NHCH2CH2CH2(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH2NHCH2(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2NHCH2-(6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=NO(фeнил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH= NOCH2(фенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=NOCH2(4-NO2-фенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH2CH=NOCH2(4-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=NOCH2(2-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т= NH, a R = -CH2CH=NOCH2(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т= NH, a R = -CH2CH=NOCH2-(6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=NOCH2-(1-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=NOCH2-(2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH2CH2NHOCH2-(фенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH2NHOCH2-(4-NO2-фенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2С(O)-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2С(O)-(4-F-фенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH= NNHC(O)фeнил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2CH2-(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-(2-(3-хинолил)циклопропил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-C≡C-H;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-C≡C-(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2-С≡C-(6-нитро-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-С≡С-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-С≡С-нафтил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2-C≡C-(2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = CO, T = NH, a R = -CH2-C≡C-(6-метокси-2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2-C≡C-(6-хлор-2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-C≡C-(6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2-C≡C-(2-метил-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-C≡C-(5-(N-(2-пиридил)амино)карбонил)фуранил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-C≡C-(1-фенилэтенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-C≡C-Br;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2СH(ОН)-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2СH(ОH)CH2ОН;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NHNH2, а R = -CH2CH=CH2;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NHNH2, а R = -CH2CH=CН-(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NHNH2, а R = -CH2CH2CH2-(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CН-нафтил;
соединение по формуле (IX), где L = CO, T = NH2, a R = -CH2CH=CH-(3-(2-фуранил)-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH-(8-хлор-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH2, a R = -CH2CH=CH-(4-хлор-2-трифторметил-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = CO, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH2-(9-фторенон-2-ил);
соединение по формуле (IX), где L = CO, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH-(6-бензоил-2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH-(7-метокси-2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = CO, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH-(3-фенил-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH-(3-(2-пиридил)-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH-(3-(2-тиофенил)-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = CO, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH-(4-метилнафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH-(6-β--D-галактопиранозил-2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH-(7-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = CO, T = NH2, a R = -CH2CH=CH-(4-фторнафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH-(3-бифенил);
соединение по формуле (IX), где L = CO, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH2-(5-нитронафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CН-(4-пирролилфенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CН-(6-метокси-2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, a R = -CH2CH=CH-(3,5-дихлорфенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2-(3-йодфенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2-(3-(2-фуранил)фенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CН-(6-гидрокси-2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH-(6-(2-бромэтокси)-2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CН-(6-(2-(тетразолил)этокси-2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH2, a R = -CH2CH=CH-нафтил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2С≡C-(2-фенилэтенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CН-(5-(3-изоксазолил)-2-тиофенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH2CH=CН-(1,3-диметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил); и
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(5-(2-пиридил)аминокарбонил-2-фуранил).
соединение по формуле (IX), где L = CO, Т = О, a R = -CH2CH=CH2;
соединение по формуле (IX), где L = CO, T = О, a R = -CH2CH=CH-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH2CH2-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = CO, T = О, a R = -CH2CH=CH-(4-хлорфенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH=CH-(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH2CH3;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH2NH2;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH=NOH;
соединение по формуле (IX), где L = CO, T = О, а R = -CH2CH2CH2OH;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2F;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH2-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH2-(4-пиридил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH2-(4-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH(OH)CN;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH(C(O)OCH3)CH2-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CN;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2СН=CН-(4-метоксифенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH=CH-(4-фторфенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2СН=СН-(8-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH2NНCH2-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2-(4-пиридил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2-(4-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2СН=СН-(4-пиридил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH2CH2-(4-пиридил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2СН=CН-(4-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = О, a R = -CH2CH2CH2-(4-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = О, а R = -CН2СН=СН-(5-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = О, а R = -CH2CH2CH2-(5-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = О, а R = -CH2CH=CН-(4-бензоксазолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = О, а R = -CH2СН=СН-(4-бензимидазолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CН2;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2СН=СН-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2СН=СН-(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2CH3;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2NH2;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=NOH;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2CH2OH;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2F;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH2CH2-(4-пиридил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH(OH)CN;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH2-(4-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH(C(O)OCH3)CH2-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CN;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СH2СН=СН-(4-хлорфенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СH2СН=CН-(4-фторфенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2CH2-(4-метоксифенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СH2СН=СН-(4-метоксифенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -СH2СН=CН-(3-хлор-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2NHCH2CH2-(2-хлорфенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СH2-(4-пиридил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СH2-(4-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -СH2СН=СН-(4-пиридил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СH2СH2СH2-(4-пиридил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СH2СН=СН-(3-фтор-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2CH2-(4-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(3-циано-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH2CH2CH2-(5-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(4-бензоксазолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(4-бензимидазолил);
соединение по формуле (IХ), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(3-метокси-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-(2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = N(CH3), а R = -CH2CH=CH2;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = N(CH3), а R = -CH2CH=CH-(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = N(CH2CH2N(CH3)2, а R = -CH2CH=CH2;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = N(CH2CH2N(CH3)2), а R = -CH2CH=CH-(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = N(CH2CH=CH2), a R = -CH2CH= CH2;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = N(CH2CH=С-(3-хинолил)), а R = -CH2CH=CH-(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(3-пиридил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(4-изохинолинил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(3,4-метилендиоксифенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(8-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(5-индолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(6-хлор-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(3,4-этилендиоксифенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(3-нитрофенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(6-нитрохинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(5-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = CO, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(2-метил-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = CO, T = NH, Rc = ацетил, a R = -CH2CH=CH-(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, а R = -CH2CH=CH-(5-изохинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(7-нитро-6-хиноксалинил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(6-амино-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(1,8-нафтиридин-3-ил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(6-(ацетиламино)-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(3-карбазолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(5-бензимидазолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(-3-гидрокси-2-(N-(2-(метоксифенил)амидо)-7-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(6-хиноксалинил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(6-гидрокси-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(6-метокси-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(5-нитро-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(8-нитро-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(2-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH2CH=CH-(4-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(4-карбоксил-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(6-фтор-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(6-метоксикарбонил-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(6-аминокарбонил-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(6-циано-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(3-бром-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2C(О)Н;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH2NНCH2фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH2NHCH2CH2фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2NHCH2CH2CH2фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2NHCH2CH2CH2(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH2NHCH2(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2NHCH2-(6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=NO(фeнил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH= NOCH2(фенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=NOCH2(4-NO2-фенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH2CH=NOCH2(4-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=NOCH2(2-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т= NH, a R = -CH2CH=NOCH2(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т= NH, a R = -CH2CH=NOCH2-(6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=NOCH2-(1-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=NOCH2-(2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH2CH2NHOCH2-(фенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH2NHOCH2-(4-NO2-фенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2С(O)-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2С(O)-(4-F-фенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH= NNHC(O)фeнил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH2CH2-(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-(2-(3-хинолил)циклопропил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-C≡C-H;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-C≡C-(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2-С≡C-(6-нитро-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-С≡С-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-С≡С-нафтил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2-C≡C-(2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = CO, T = NH, a R = -CH2-C≡C-(6-метокси-2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2-C≡C-(6-хлор-2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-C≡C-(6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2-C≡C-(2-метил-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-C≡C-(5-(N-(2-пиридил)амино)карбонил)фуранил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-C≡C-(1-фенилэтенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-C≡C-Br;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2СH(ОН)-фенил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2СH(ОH)CH2ОН;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NHNH2, а R = -CH2CH=CH2;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NHNH2, а R = -CH2CH=CН-(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NHNH2, а R = -CH2CH2CH2-(3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CН-нафтил;
соединение по формуле (IX), где L = CO, T = NH2, a R = -CH2CH=CH-(3-(2-фуранил)-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH-(8-хлор-3-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH2, a R = -CH2CH=CH-(4-хлор-2-трифторметил-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = CO, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH2-(9-фторенон-2-ил);
соединение по формуле (IX), где L = CO, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH-(6-бензоил-2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH-(7-метокси-2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = CO, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH-(3-фенил-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH-(3-(2-пиридил)-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH-(3-(2-тиофенил)-6-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = CO, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH-(4-метилнафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH-(6-β--D-галактопиранозил-2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH-(7-хинолил);
соединение по формуле (IX), где L = CO, T = NH2, a R = -CH2CH=CH-(4-фторнафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH-(3-бифенил);
соединение по формуле (IX), где L = CO, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH2-(5-нитронафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CН-(4-пирролилфенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CН-(6-метокси-2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, a R = -CH2CH=CH-(3,5-дихлорфенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2-(3-йодфенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2-(3-(2-фуранил)фенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CН-(6-гидрокси-2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CH-(6-(2-бромэтокси)-2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH2, а R = -CH2CH=CН-(6-(2-(тетразолил)этокси-2-нафтил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH2, a R = -CH2CH=CH-нафтил;
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2С≡C-(2-фенилэтенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CН-(5-(3-изоксазолил)-2-тиофенил);
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH2CH=CН-(1,3-диметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил); и
соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH2CH=CH-(5-(2-пиридил)аминокарбонил-2-фуранил).
15. Способ получения 6-O-замещенных производных макролидов формулы III
где Rc является водородом или гидроксил-защитной группой;
L - карбонил и Т является -O-;
R выбирают из группы: (1) замещенный метил, где заместители выбирают из группы: (а) CN, (b) F, (с) -CO2R10, где R10 = C1-C3-алкил или C1-C3-алкил с заместителем в виде арильной или гетероарильной группы, (d) S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (e) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (f) NHC(O)NR11R12, где R11 и R12 независимо выбирают из группы: водород, C1-C3-алкил или C1-C3-алкил, имеющий в качестве заместителя арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил; (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил; (2) C2-C10-алкил (3) замещенная C2-C10 алкильная группа с одним или более заместителями, которые выбирают из группы: (a) галоген, (b) гидроксил, (c) C1-C3-алкоксигруппа, (d) C1-C3-алкокси-C1-C3-алкоксигруппа, (e) оксо, (f) -N3, (g) -CHO, (h) O-SO2-(замещенный C1-C6-алкил), (i) -NR13R14, где R13 и R14 выбирают из группы: (i) водород, (ii) C1-C12 алкил, (iii) замещенный C1-C12-алкил, (iv) C1-C12-алкенил, (v) замещенный C1-C12-алкенил, (vi) C1-C12-алкинил, (vii) замещенный C1-C12-алкинил, (viii) арил, (ix) C3-C8-циклоалкил, (x) замещенный C3-C8-циклоалкил, (xi) замещенный арил, (xii) гетероциклоалкил, (xiii) замещенный гетероциклоалкил, (xiv) C1-C12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (xv) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (xvi) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероциклоалкильной группы, (xvii) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероциклоалкильной группы, (xviii) C1-C12-алкил с заместителем в виде C3-C8-циклоалкильной группы, (xix) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной C3-C8-циклоалкильной группы, (хх) гетероарил, (xxi) замещенный гетероарил; (ххii) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (xxiii) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, или R13 и R14 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10 членное гетероциклоалкильное кольцо с одним более заместителями, которые независимо выбирают из группы: (i) галоген, (ii) гидроксил, (iii) C1-C3-алкоксигруппа, (iv) C1-C3-алкокси-C1-C3-алкоксигруппа, (v) оксо, (vi) C1-C3-алкил, (vii) галогензамещенный-C1-C3-алкил, (viii) C1-C3-алкокси-C1-C3-алкил, (j) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (k) -C(O)NR11R12, где R11 и R12 определены ранее, (o) = N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (m) -C≡N, (n) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (о) арил, (p) замещенный арил, (q) гетероарил, (r) замещенный гетероарил, (s) C3-C8-циклоалкил, (t) замещенный C3-C8-циклоалкил, (u) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (v) гетероциклоалкил, (w) замещенный гетероциклоалкил, (x) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (y) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (z) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (аа) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (bb) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, и (cc) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее; 4) C3-алкенил, заместители в котором выбирают из группы: (а) галоген (b) -CHO (с) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (d) -C(O)-R9, где группа R9 определена ранее, (e) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (f) -C≡N, (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил, (k) C3-C7-циклоалкил, (l) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (5) C4-C10-алкенил; (6) C4-C10-алкенил с одним или более заместителей, которые независимо выбирают из группы: (a) галоген (b) C1-C3-алкоксигруппа, (с) оксо, (d) -CHO, (e) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (f) -C(0)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (g) -NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (h) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (i) -C≡N, (j) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, а группа R10 определена ранее, (k) арил, (l) замещенный арил, (m) гетероарил, (n) замещенный гетероарил, (o) C3-C7-циклоалкил, (p) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (q) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (r) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (s) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (t) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (u) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, и (v) =NNHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (7) C3-C10-алкинил; и (8) C3-C10-алкинил с одним или более заместителей, которые выбирают из группы: (а) триалкилсилил, (b) арил, (с) замещенный арил, (d) гетероарил, (е) замещенный гетероарил,
способ включает следующие стадии:
обработку соединения формулы II
где R определен ранее;
Rc - гидроксил-защитная группа, карбонилдиимидазолом и гексаметилсилазидом натрия, что приводит к получению целевого соединения, где Rc является гидроксил-защитной группой, по выбору отщепление защитной группы и выделение целевого соединения.
где Rc является водородом или гидроксил-защитной группой;
L - карбонил и Т является -O-;
R выбирают из группы: (1) замещенный метил, где заместители выбирают из группы: (а) CN, (b) F, (с) -CO2R10, где R10 = C1-C3-алкил или C1-C3-алкил с заместителем в виде арильной или гетероарильной группы, (d) S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (e) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (f) NHC(O)NR11R12, где R11 и R12 независимо выбирают из группы: водород, C1-C3-алкил или C1-C3-алкил, имеющий в качестве заместителя арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил; (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил; (2) C2-C10-алкил (3) замещенная C2-C10 алкильная группа с одним или более заместителями, которые выбирают из группы: (a) галоген, (b) гидроксил, (c) C1-C3-алкоксигруппа, (d) C1-C3-алкокси-C1-C3-алкоксигруппа, (e) оксо, (f) -N3, (g) -CHO, (h) O-SO2-(замещенный C1-C6-алкил), (i) -NR13R14, где R13 и R14 выбирают из группы: (i) водород, (ii) C1-C12 алкил, (iii) замещенный C1-C12-алкил, (iv) C1-C12-алкенил, (v) замещенный C1-C12-алкенил, (vi) C1-C12-алкинил, (vii) замещенный C1-C12-алкинил, (viii) арил, (ix) C3-C8-циклоалкил, (x) замещенный C3-C8-циклоалкил, (xi) замещенный арил, (xii) гетероциклоалкил, (xiii) замещенный гетероциклоалкил, (xiv) C1-C12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (xv) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (xvi) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероциклоалкильной группы, (xvii) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероциклоалкильной группы, (xviii) C1-C12-алкил с заместителем в виде C3-C8-циклоалкильной группы, (xix) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной C3-C8-циклоалкильной группы, (хх) гетероарил, (xxi) замещенный гетероарил; (ххii) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (xxiii) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, или R13 и R14 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10 членное гетероциклоалкильное кольцо с одним более заместителями, которые независимо выбирают из группы: (i) галоген, (ii) гидроксил, (iii) C1-C3-алкоксигруппа, (iv) C1-C3-алкокси-C1-C3-алкоксигруппа, (v) оксо, (vi) C1-C3-алкил, (vii) галогензамещенный-C1-C3-алкил, (viii) C1-C3-алкокси-C1-C3-алкил, (j) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (k) -C(O)NR11R12, где R11 и R12 определены ранее, (o) = N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (m) -C≡N, (n) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (о) арил, (p) замещенный арил, (q) гетероарил, (r) замещенный гетероарил, (s) C3-C8-циклоалкил, (t) замещенный C3-C8-циклоалкил, (u) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (v) гетероциклоалкил, (w) замещенный гетероциклоалкил, (x) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (y) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (z) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (аа) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (bb) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, и (cc) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее; 4) C3-алкенил, заместители в котором выбирают из группы: (а) галоген (b) -CHO (с) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (d) -C(O)-R9, где группа R9 определена ранее, (e) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (f) -C≡N, (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил, (k) C3-C7-циклоалкил, (l) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (5) C4-C10-алкенил; (6) C4-C10-алкенил с одним или более заместителей, которые независимо выбирают из группы: (a) галоген (b) C1-C3-алкоксигруппа, (с) оксо, (d) -CHO, (e) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (f) -C(0)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (g) -NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (h) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (i) -C≡N, (j) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, а группа R10 определена ранее, (k) арил, (l) замещенный арил, (m) гетероарил, (n) замещенный гетероарил, (o) C3-C7-циклоалкил, (p) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (q) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (r) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (s) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (t) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (u) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, и (v) =NNHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (7) C3-C10-алкинил; и (8) C3-C10-алкинил с одним или более заместителей, которые выбирают из группы: (а) триалкилсилил, (b) арил, (с) замещенный арил, (d) гетероарил, (е) замещенный гетероарил,
способ включает следующие стадии:
обработку соединения формулы II
где R определен ранее;
Rc - гидроксил-защитная группа, карбонилдиимидазолом и гексаметилсилазидом натрия, что приводит к получению целевого соединения, где Rc является гидроксил-защитной группой, по выбору отщепление защитной группы и выделение целевого соединения.
16. Способ получения 6-O-замещенных производных макролидов формулы III
где Rc является водородом или гидроксил-защитной группой;
L - карбонил,
T выбирают из следующих групп: -NH- и -N(-N(W-Rd)-, где W отсутствует или является -О-, -NH-CO-, -N=CH- и -NH-; Rd выбирают из группы: (1) водород (2) C1-C6-алкильные группа с одним или более заместителями, выбранными из группы: (a) арил, (b) замещенный арил, (c) гетероарил, (d) замещенный гетероарил, (e) гидроксил, (f) C1-C6-алкоксигруппа, (g) NR7R8, где R7 и R8 независимо выбирают из группы: атом водорода и C1-C6-алкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, причем 5-7 членные циклы могут включать гетерофункцию, такие как -O-, -NH-, -N(C1-C6-алкил-)-, -N(арил)-, -N(арил-C1-C6-алкил-)-, -N(замещенный-арил-C1-C6-алкил)-, -N(гетероарил)-, -N(гетероарил-C1-C6-алкил-)-, -N(замещенный-гетероарил-C1-C6-алкил-)-, и -S- или -S(O)n, где n = 1 или 2, и (h) -CH2M-R9, где M выбирают из группы: (i) -C(O)-NH- (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -NH(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-, (xi) -S(O)n-, где n = 0, 1 или 2, (xii) -C(O)-O-, (x)ii) -O-C(O)-, (xiv) -C(O)-, R9 выбирают из группы: (i) C1-C6-алкильная группа с заместителем выбранным из группы: (аа) арил, (bb) замещенный арил, (ee) гетероарил, и (dd) замещенный гетероарил, (ii) арил (iii) замещенный арил, (iv) гетероарил, (v) замещенный гетероарил, и (vi) гетероциклоалкил, (3) C3-C7-циклоалкил, (4) арил, (5) замещенный арил, (6) гетероарил, и (7) замещенный гетероарил;
R выбирают из группы: (1) замещенный метил, где заместители выбирают из группы: (a) CN, (b) F, (с) -CO2R10, где R10 = C1-C3-алкил или C1-C3-алкил с заместителем в виде арильной или гетероарильной группы, (d) S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (e) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (f) NHC(O)NR11R12, где R11 и R12 независимо выбирают из группы: водород, C1-C3-алкил или C1-C3-алкил, имеющий в качестве заместителя арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил; (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, и (j) замещенный гетероарил; (2) C2-C10-алкил (3) замещенная C2-C10 алкильная группа с одним или более заместителями, которые выбирают из группы: (а) галоген, (b) гидроксил, (с) C1-C3-алкоксигруппа, (d) C1-C3-алкокси-C1-C3-алкоксигруппа, (e) оксо, (f) -N3, (g) -CHO, (h) O-SO2(замещенный C1-C6-алкил), (i) -NR13R14, где R13 и R14 выбирают из группы: (i) водород, (ii) C1-C12алкил, (iii) замещенный C1-C12-алкил, (iv) C1-C12-алкенил, (v) замещенный C1-C12-алкенил, (vi) C1-C12-алкинил, (vii) замещенный C1-C12-алкинил, (viii) арил, (ix) C3-C8-циклоалкил, (х) замещенный C3-C8-цпклоалкил, (xi) замещенный арил, (xii) гетероциклоалкил, (xiii) замещенный гетероциклоалкил, (xiv) C1-C12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (xv) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (xvi) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероциклоалкильной группы, (xvii) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероциклоалкильной группы, (xviii) C1-C12-алкил с заместителем в виде C3-C8-циклоалкильной группы, (xix) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной C3-C8-циклоалкильной группы, (хх) гетероарил, (xxi) замещенный гетероарил; (xxii) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, и (xxiii) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, или R13 и R14 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10 членное гетероциклоалкильное кольцо с одним более заместителями, которые независимо выбирают из группы: (i) галоген, (ii) гидроксил, (iii) C1-C3-алкоксигруппа, (iv) C1-C3-алкокси-C1-C3-алкоксигруппа, (v) оксо, (vi) C1-C3-алкил, (vii) галогензамещенный-C1-C3-алкил, и (viii) C1-C3-алкокси-C1-C3-алкил, (i) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (k) -C(O)NR11R12, где R11 и R12 определены ранее, (l) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (m) -C≡N, (n) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (o) арил, (p) замещенный арил, (q) гетероарил, (r) замещенный гетероарил, (s) C3-C8-циклоалкил, (t) замещенный C3-C8циклоалкил, (u) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (v) гетероциклоалкил, (w) замещенный гетероциклоалкил, (х) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (y) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (z) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (aa) = N-R9 где группа R9 определена ранее, (bb) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (cc) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее; (4) C3-алкенил, заместители в котором выбирают из группы: (а) галоген (b) -CHO (с) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (d) -С(O)-R9, где группа R9 определена ранее, (e) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (f) -C≡N, (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил, (k) C3-C7-циклоалкил, и (l) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (5) C4-C10-алкенил; (6) C4-C10-алкенил с одним или более заместителей, которые независимо выбирают из группы (а) галоген (b) C1-C3-алкоксигруппа, (с) оксо, (d) -CHO, (e) -СO2R10, где группа R10 определена ранее, (f) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (g) -NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (h) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (i) -C≡N, (j) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, а группа R10 определена ранее, (k) арил, (l) замещенный арил, (m) гетероарил, (n) замещенный гетероарил, (o) C3-C7-циклоалкил, (p) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (q) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (r) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (s) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (t) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (u) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, и (v) =NNHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (7) C3-C10-алкинил; и (8) C3-C10-алкинил с одним или более заместителей, которые выбирают из группы: (a) триалкилсилил, (b) арил, (с) замещенный арил, (d) гетероарил, и (e) замещенный гетероарил,
способ включает следующие стадии:
(a) обработку соединений формулы II
где R определен ранее,
Rc - гидроксил-защитная группа, обрабатывают гексаметилдисилазидом натрия и карбонилдиимидазолом с образованием соединения формулы
(b) обработку соединений, полученных на стадии (а), реагентом, который выбирают из группы: аммиак, Re-NH2, гидразин, замещенный гидразин, гидроксиламин, замещенный гидроксиламин, с образованием соединений формулы
где Re - H или W-Rd, причем W отсутствует или выбран из группы, -О-, -NH-CO-, -N=CH- и -NH-, a Rd определен ранее;
(с) по выбору обработку соединений, полученных на стадии (b), где W отсутствует или является -NH-, алкилирующим агентом, выбранным из группы Rd-галоген, с образованием соединения, где W отсутствует или является -NH-, a Rd определен выше;
(d) по выбору обработку соединения, полученного на стадии (b), где W = -NH-, Rd = Н, ацилирующим агентом, выбранным из группы: Rd-С(СО)-галоген или (Rd-C(CO)-O)2, с образованием соединения, где W = -NH-CO-, а Rd указан выше;
(е) по выбору обработку соединения, полученного на стадии (b), где W = -NH-, Rd = Н, альдегидом Rd-CHO, где Rd указан выше, с образованием соединения, где W = -N=CH-, a Rd указан выше;
(f) по выбору снятие защитных групп и выделение целевого соединения.
где Rc является водородом или гидроксил-защитной группой;
L - карбонил,
T выбирают из следующих групп: -NH- и -N(-N(W-Rd)-, где W отсутствует или является -О-, -NH-CO-, -N=CH- и -NH-; Rd выбирают из группы: (1) водород (2) C1-C6-алкильные группа с одним или более заместителями, выбранными из группы: (a) арил, (b) замещенный арил, (c) гетероарил, (d) замещенный гетероарил, (e) гидроксил, (f) C1-C6-алкоксигруппа, (g) NR7R8, где R7 и R8 независимо выбирают из группы: атом водорода и C1-C6-алкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, причем 5-7 членные циклы могут включать гетерофункцию, такие как -O-, -NH-, -N(C1-C6-алкил-)-, -N(арил)-, -N(арил-C1-C6-алкил-)-, -N(замещенный-арил-C1-C6-алкил)-, -N(гетероарил)-, -N(гетероарил-C1-C6-алкил-)-, -N(замещенный-гетероарил-C1-C6-алкил-)-, и -S- или -S(O)n, где n = 1 или 2, и (h) -CH2M-R9, где M выбирают из группы: (i) -C(O)-NH- (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -NH(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-, (xi) -S(O)n-, где n = 0, 1 или 2, (xii) -C(O)-O-, (x)ii) -O-C(O)-, (xiv) -C(O)-, R9 выбирают из группы: (i) C1-C6-алкильная группа с заместителем выбранным из группы: (аа) арил, (bb) замещенный арил, (ee) гетероарил, и (dd) замещенный гетероарил, (ii) арил (iii) замещенный арил, (iv) гетероарил, (v) замещенный гетероарил, и (vi) гетероциклоалкил, (3) C3-C7-циклоалкил, (4) арил, (5) замещенный арил, (6) гетероарил, и (7) замещенный гетероарил;
R выбирают из группы: (1) замещенный метил, где заместители выбирают из группы: (a) CN, (b) F, (с) -CO2R10, где R10 = C1-C3-алкил или C1-C3-алкил с заместителем в виде арильной или гетероарильной группы, (d) S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (e) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (f) NHC(O)NR11R12, где R11 и R12 независимо выбирают из группы: водород, C1-C3-алкил или C1-C3-алкил, имеющий в качестве заместителя арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил; (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, и (j) замещенный гетероарил; (2) C2-C10-алкил (3) замещенная C2-C10 алкильная группа с одним или более заместителями, которые выбирают из группы: (а) галоген, (b) гидроксил, (с) C1-C3-алкоксигруппа, (d) C1-C3-алкокси-C1-C3-алкоксигруппа, (e) оксо, (f) -N3, (g) -CHO, (h) O-SO2(замещенный C1-C6-алкил), (i) -NR13R14, где R13 и R14 выбирают из группы: (i) водород, (ii) C1-C12алкил, (iii) замещенный C1-C12-алкил, (iv) C1-C12-алкенил, (v) замещенный C1-C12-алкенил, (vi) C1-C12-алкинил, (vii) замещенный C1-C12-алкинил, (viii) арил, (ix) C3-C8-циклоалкил, (х) замещенный C3-C8-цпклоалкил, (xi) замещенный арил, (xii) гетероциклоалкил, (xiii) замещенный гетероциклоалкил, (xiv) C1-C12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (xv) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (xvi) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероциклоалкильной группы, (xvii) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероциклоалкильной группы, (xviii) C1-C12-алкил с заместителем в виде C3-C8-циклоалкильной группы, (xix) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной C3-C8-циклоалкильной группы, (хх) гетероарил, (xxi) замещенный гетероарил; (xxii) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, и (xxiii) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, или R13 и R14 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10 членное гетероциклоалкильное кольцо с одним более заместителями, которые независимо выбирают из группы: (i) галоген, (ii) гидроксил, (iii) C1-C3-алкоксигруппа, (iv) C1-C3-алкокси-C1-C3-алкоксигруппа, (v) оксо, (vi) C1-C3-алкил, (vii) галогензамещенный-C1-C3-алкил, и (viii) C1-C3-алкокси-C1-C3-алкил, (i) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (k) -C(O)NR11R12, где R11 и R12 определены ранее, (l) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (m) -C≡N, (n) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (o) арил, (p) замещенный арил, (q) гетероарил, (r) замещенный гетероарил, (s) C3-C8-циклоалкил, (t) замещенный C3-C8циклоалкил, (u) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (v) гетероциклоалкил, (w) замещенный гетероциклоалкил, (х) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (y) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (z) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (aa) = N-R9 где группа R9 определена ранее, (bb) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (cc) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее; (4) C3-алкенил, заместители в котором выбирают из группы: (а) галоген (b) -CHO (с) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (d) -С(O)-R9, где группа R9 определена ранее, (e) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (f) -C≡N, (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил, (k) C3-C7-циклоалкил, и (l) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (5) C4-C10-алкенил; (6) C4-C10-алкенил с одним или более заместителей, которые независимо выбирают из группы (а) галоген (b) C1-C3-алкоксигруппа, (с) оксо, (d) -CHO, (e) -СO2R10, где группа R10 определена ранее, (f) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (g) -NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (h) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (i) -C≡N, (j) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, а группа R10 определена ранее, (k) арил, (l) замещенный арил, (m) гетероарил, (n) замещенный гетероарил, (o) C3-C7-циклоалкил, (p) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (q) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (r) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (s) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (t) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (u) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, и (v) =NNHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (7) C3-C10-алкинил; и (8) C3-C10-алкинил с одним или более заместителей, которые выбирают из группы: (a) триалкилсилил, (b) арил, (с) замещенный арил, (d) гетероарил, и (e) замещенный гетероарил,
способ включает следующие стадии:
(a) обработку соединений формулы II
где R определен ранее,
Rc - гидроксил-защитная группа, обрабатывают гексаметилдисилазидом натрия и карбонилдиимидазолом с образованием соединения формулы
(b) обработку соединений, полученных на стадии (а), реагентом, который выбирают из группы: аммиак, Re-NH2, гидразин, замещенный гидразин, гидроксиламин, замещенный гидроксиламин, с образованием соединений формулы
где Re - H или W-Rd, причем W отсутствует или выбран из группы, -О-, -NH-CO-, -N=CH- и -NH-, a Rd определен ранее;
(с) по выбору обработку соединений, полученных на стадии (b), где W отсутствует или является -NH-, алкилирующим агентом, выбранным из группы Rd-галоген, с образованием соединения, где W отсутствует или является -NH-, a Rd определен выше;
(d) по выбору обработку соединения, полученного на стадии (b), где W = -NH-, Rd = Н, ацилирующим агентом, выбранным из группы: Rd-С(СО)-галоген или (Rd-C(CO)-O)2, с образованием соединения, где W = -NH-CO-, а Rd указан выше;
(е) по выбору обработку соединения, полученного на стадии (b), где W = -NH-, Rd = Н, альдегидом Rd-CHO, где Rd указан выше, с образованием соединения, где W = -N=CH-, a Rd указан выше;
(f) по выбору снятие защитных групп и выделение целевого соединения.
17. Способ получения соединения формулы
с группами R и Rp,
где R выбирают из группы: (1) замещенный метил, где заместители выбирают из группы: (а) CN, (b) F, (с) -CO2R10, где R10 = С1-С3-алкил или С1-С3-алкил с заместителем в виде арильной или гетероарильной группы, (d) S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (e) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (f) NHC(O)NR11R12, где R11 и R12 независимо выбирают из группы: водород, С1-С3-алкил или C1-C3-алкил, имеющий в качестве заместителя арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил; (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, и (j) замещенный гетероарил; (2) С2-С10-алкил (3) замещенная С2-С10 алкильная группа с одним или более заместителями, которые выбирают из группы: (а) галоген, (b) гидроксил, (с) С1-С3-алкоксигруппа, (d) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкоксигруппа, (е) оксо, (f) -N3, (g) -СНО, (h) О-SO2-(замещенный С1-С6-алкил), (i) -NR13R14, где R13 и R14 выбирают из группы: (i) водород, (ii) С1-С12 алкил, (iii) замещенный С1-С12-алкил, (iv) С1-С12-алкенил, (v) замещенный С1-С12-алкенил, (vi) С1-С12-алкинил, (vii) замещенный С1-С12-алкинил, (viii) арил, (ix) С3-С8-циклоалкил, (x) замещенный С3-С8-циклоалкил, (xi) замещенный арил, (xi) гетероциклоалкил, (xiii) замещенный гетероциклоалкил, (xiv) С1-С12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (xv) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (xvi) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероциклоалкильной группы, (xvii) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероциклоалкильной группы, (xviii) С1-С12-алкил с заместителем в виде С3-С8-циклоалкильной группы, (xix) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной С3-С8-циклоалкильной группы, (хх) гетероарил, (xxi) замещенный гетероарил; (xxii) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (xxiii) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, или R13 и R14 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10 членное гетероциклоалкильное кольцо с одним более заместителями, которые независимо выбирают из группы: (i) галоген, (ii) гидроксил, (iii) С1-С3-алкоксигруппа, (iv) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкоксигруппа, (v) оксо, (vi) С1-С3-алкил, (vii) галогензамещенный-С1-С3-алкил, и (viii) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкил, (j) -СO2R10, где группа R10 определена ранее, (k) -C(O)NR11R12, где R11 и R12 определены ранее, (l) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (m) -C≡N, (n) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (о) арил, (р) замещенный арил, (q) гетероарил, (r) замещенный гетероарил, (s) С3-С8-циклоалкил, (t) замещенный С3-С8-циклоалкил, (u) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (v) гетероциклоалкил, (w) замещенный гетероциклоалкил, (х) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (y) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (z) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (аа) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (bb) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (cc) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее; (4) С3-алкенил, заместители в котором выбирают из группы: (а) галоген (b) -СНО (с) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (d) -C(O)-R9, где группа R9 определена ранее, (е) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (f) -C≡N, (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил, (k) С3-С7-циклоалкил, (l) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (5) С4-С10-алкенил; (6) С4-С10-алкенил с одним или более заместителей, которые независимо выбирают из группы: (а) галоген (b) С1-С3-алкоксигруппа, (с) оксо, (d) -СНО, (е) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (f) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (g) -NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (h) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (i) -C≡N, (j) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, а группа R10 определена ранее, (k) арил, (l) замещенный арил, (m) гетероарил, (n) замещенный гетероарил, (о) С3-С7-циклоалкил, (р) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (q) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (r) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (s) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (t) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (u) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, и (v) =NNHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (7) С3-С10-алкинил; и (8) С3-С10-алкинил с одним или более заместителей, которые выбирают из группы: (а) триалкилсилил, (b) арил, (с) замещенный арил, (d) гетероарил, и (е) замещенный гетероарил,
Re является Н или W-Rd, причем W отсутствует или его выбирают из группы: -О-, -NH-CO-, -N= CH- и -NH-, a Rd выбирают из группы: (1) водород (2) С1-С6-алкильные группа с одним или более заместителями, выбранными из группы: (а) арил, (b) замещенный арил, (с) гетероарил, (d) замещенный гетероарил, (е) гидроксил, (f) С1-С6-алкоксигруппа, (g) NR7R8, где R7 и R8 независимо выбирают из группы: атом водорода и С1-С6-алкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, причем 5-7 членные циклы могут включать гетерофункцию, такие как -О-, -NH-, -N(С1-С6-алкил-)-, -N(арил)-, -N(арил-С1-С6-алкил-)-, -N(замещенный-арил-С1-С6-алкил)-, -N(гетероарил)-, -N(гетероарил-С1-С6-алкил-)-, -N(зaмeщeнный-гeтepoapил-С1-С6-aлкил-)-, -S- или -S(O)n-, где n = 1 или 2, (h) -CH2-M-R9, где М выбирают из группы: (i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -NH(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-, (xi) -S(O)n-, где n = 0, 1 или 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-, (xiv) -C(O)-, R9 выбирают из группы: (i) С1-С6-алкильная группа с заместителем, выбранным из группы: (аа) арил, (bb) замещенный арил, (сс) гетероарил, (dd) замещенный гетероарил, (ii) арил, (iii) замещенный арил, (iv) гетероарил, (v) замещенный гетероарил, (vi) гетероциклоалкил, (3) С3-С7-циклоалкил, (4) арил, (5) замещенный арил, (6) гетероарил, (7) замещенный гетероарил;
а) способ включает обработку соединения
где R определен ранее, Rp - гидроксил-защитная группа, Z' - остаток кладинозы с защищенной 4''-гидроксигруппой, гексаметилдисилазидом натрия и карбонилдиимидазолом с образованием соединения формулы
(b) обработку соединений, полученных на стадии (а), реагентом, который выбирают из группы: аммиак, Re-NH2, гидразин, замещенный гидразин, гидроксиламин, замещенный гидроксиламин, с образованием соединений формулы
где Re = H или W-Rd, причем W отсутствует или выбран из группы: -О-, -NH-CO-, -N=CH- и -NH-, a Rd определен ранее;
(с) по выбору обработку соединения, полученного на стадии (b), где Re = H, алкилирующим агентом формулы Rd-галоген, где Rd определен ранее, с образованием соединения формулы приведенной на стадии (b), где Re = W-Rd, причем W отсутствует, a Rd определен ранее;
(d) по выбору обработку соединения, полученного на стадии (b), где Re = W-Rd, a W = -NH-, Rd = H, алкилирующим агентом формулы Rd-галоген, где Rd определен ранее, с образованием соединения формулы, приведенной на стадии (b), где Re = W-Rd, W = -NH-, a Rd указан выше;
(е) по выбору обработку соединения, полученного на стадии (b), где Re = W-Rd, a W = -NH-, Rd = H, ацилирующим агентом выбранным из группы: Rd-С(СО)-галоген или (Rd-C(CO)-O)2, с образованием соединения, где Re = W-Rd, W = -NH-CO-, a Rd указан выше;
(f) по выбору обработку соединения, полученного на стадии (b), где Re = W-Rd, a W = -NH-, Rd = H, альдегидом формулы Rd-CHO, где Rd указан выше, с образованием соединения, где Re = W-Rd, W = -N=CH-, a Rd указан выше;
(g) отщепление остатка кладинозы кислотным гидролизом с образованием соединения формулы
(h) окисление 3-гидроксильной группы;
(j) по выбору снятие защитной группы и выделение целевого соединения.
с группами R и Rp,
где R выбирают из группы: (1) замещенный метил, где заместители выбирают из группы: (а) CN, (b) F, (с) -CO2R10, где R10 = С1-С3-алкил или С1-С3-алкил с заместителем в виде арильной или гетероарильной группы, (d) S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (e) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (f) NHC(O)NR11R12, где R11 и R12 независимо выбирают из группы: водород, С1-С3-алкил или C1-C3-алкил, имеющий в качестве заместителя арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил; (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, и (j) замещенный гетероарил; (2) С2-С10-алкил (3) замещенная С2-С10 алкильная группа с одним или более заместителями, которые выбирают из группы: (а) галоген, (b) гидроксил, (с) С1-С3-алкоксигруппа, (d) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкоксигруппа, (е) оксо, (f) -N3, (g) -СНО, (h) О-SO2-(замещенный С1-С6-алкил), (i) -NR13R14, где R13 и R14 выбирают из группы: (i) водород, (ii) С1-С12 алкил, (iii) замещенный С1-С12-алкил, (iv) С1-С12-алкенил, (v) замещенный С1-С12-алкенил, (vi) С1-С12-алкинил, (vii) замещенный С1-С12-алкинил, (viii) арил, (ix) С3-С8-циклоалкил, (x) замещенный С3-С8-циклоалкил, (xi) замещенный арил, (xi) гетероциклоалкил, (xiii) замещенный гетероциклоалкил, (xiv) С1-С12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (xv) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (xvi) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероциклоалкильной группы, (xvii) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероциклоалкильной группы, (xviii) С1-С12-алкил с заместителем в виде С3-С8-циклоалкильной группы, (xix) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной С3-С8-циклоалкильной группы, (хх) гетероарил, (xxi) замещенный гетероарил; (xxii) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (xxiii) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, или R13 и R14 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10 членное гетероциклоалкильное кольцо с одним более заместителями, которые независимо выбирают из группы: (i) галоген, (ii) гидроксил, (iii) С1-С3-алкоксигруппа, (iv) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкоксигруппа, (v) оксо, (vi) С1-С3-алкил, (vii) галогензамещенный-С1-С3-алкил, и (viii) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкил, (j) -СO2R10, где группа R10 определена ранее, (k) -C(O)NR11R12, где R11 и R12 определены ранее, (l) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (m) -C≡N, (n) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (о) арил, (р) замещенный арил, (q) гетероарил, (r) замещенный гетероарил, (s) С3-С8-циклоалкил, (t) замещенный С3-С8-циклоалкил, (u) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (v) гетероциклоалкил, (w) замещенный гетероциклоалкил, (х) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (y) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (z) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (аа) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (bb) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (cc) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее; (4) С3-алкенил, заместители в котором выбирают из группы: (а) галоген (b) -СНО (с) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (d) -C(O)-R9, где группа R9 определена ранее, (е) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (f) -C≡N, (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил, (k) С3-С7-циклоалкил, (l) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (5) С4-С10-алкенил; (6) С4-С10-алкенил с одним или более заместителей, которые независимо выбирают из группы: (а) галоген (b) С1-С3-алкоксигруппа, (с) оксо, (d) -СНО, (е) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (f) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (g) -NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (h) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (i) -C≡N, (j) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, а группа R10 определена ранее, (k) арил, (l) замещенный арил, (m) гетероарил, (n) замещенный гетероарил, (о) С3-С7-циклоалкил, (р) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (q) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (r) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (s) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (t) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (u) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, и (v) =NNHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (7) С3-С10-алкинил; и (8) С3-С10-алкинил с одним или более заместителей, которые выбирают из группы: (а) триалкилсилил, (b) арил, (с) замещенный арил, (d) гетероарил, и (е) замещенный гетероарил,
Re является Н или W-Rd, причем W отсутствует или его выбирают из группы: -О-, -NH-CO-, -N= CH- и -NH-, a Rd выбирают из группы: (1) водород (2) С1-С6-алкильные группа с одним или более заместителями, выбранными из группы: (а) арил, (b) замещенный арил, (с) гетероарил, (d) замещенный гетероарил, (е) гидроксил, (f) С1-С6-алкоксигруппа, (g) NR7R8, где R7 и R8 независимо выбирают из группы: атом водорода и С1-С6-алкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, причем 5-7 членные циклы могут включать гетерофункцию, такие как -О-, -NH-, -N(С1-С6-алкил-)-, -N(арил)-, -N(арил-С1-С6-алкил-)-, -N(замещенный-арил-С1-С6-алкил)-, -N(гетероарил)-, -N(гетероарил-С1-С6-алкил-)-, -N(зaмeщeнный-гeтepoapил-С1-С6-aлкил-)-, -S- или -S(O)n-, где n = 1 или 2, (h) -CH2-M-R9, где М выбирают из группы: (i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -NH(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-, (xi) -S(O)n-, где n = 0, 1 или 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-, (xiv) -C(O)-, R9 выбирают из группы: (i) С1-С6-алкильная группа с заместителем, выбранным из группы: (аа) арил, (bb) замещенный арил, (сс) гетероарил, (dd) замещенный гетероарил, (ii) арил, (iii) замещенный арил, (iv) гетероарил, (v) замещенный гетероарил, (vi) гетероциклоалкил, (3) С3-С7-циклоалкил, (4) арил, (5) замещенный арил, (6) гетероарил, (7) замещенный гетероарил;
а) способ включает обработку соединения
где R определен ранее, Rp - гидроксил-защитная группа, Z' - остаток кладинозы с защищенной 4''-гидроксигруппой, гексаметилдисилазидом натрия и карбонилдиимидазолом с образованием соединения формулы
(b) обработку соединений, полученных на стадии (а), реагентом, который выбирают из группы: аммиак, Re-NH2, гидразин, замещенный гидразин, гидроксиламин, замещенный гидроксиламин, с образованием соединений формулы
где Re = H или W-Rd, причем W отсутствует или выбран из группы: -О-, -NH-CO-, -N=CH- и -NH-, a Rd определен ранее;
(с) по выбору обработку соединения, полученного на стадии (b), где Re = H, алкилирующим агентом формулы Rd-галоген, где Rd определен ранее, с образованием соединения формулы приведенной на стадии (b), где Re = W-Rd, причем W отсутствует, a Rd определен ранее;
(d) по выбору обработку соединения, полученного на стадии (b), где Re = W-Rd, a W = -NH-, Rd = H, алкилирующим агентом формулы Rd-галоген, где Rd определен ранее, с образованием соединения формулы, приведенной на стадии (b), где Re = W-Rd, W = -NH-, a Rd указан выше;
(е) по выбору обработку соединения, полученного на стадии (b), где Re = W-Rd, a W = -NH-, Rd = H, ацилирующим агентом выбранным из группы: Rd-С(СО)-галоген или (Rd-C(CO)-O)2, с образованием соединения, где Re = W-Rd, W = -NH-CO-, a Rd указан выше;
(f) по выбору обработку соединения, полученного на стадии (b), где Re = W-Rd, a W = -NH-, Rd = H, альдегидом формулы Rd-CHO, где Rd указан выше, с образованием соединения, где Re = W-Rd, W = -N=CH-, a Rd указан выше;
(g) отщепление остатка кладинозы кислотным гидролизом с образованием соединения формулы
(h) окисление 3-гидроксильной группы;
(j) по выбору снятие защитной группы и выделение целевого соединения.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что R является замещенной аллильной или пропаргильной группами, заместители в которых выбирают из следующих: 2-хлорфенил, 2-флуоренил (2-фторенил), 2-метил-6-хинолил, 2-нафтил, 2-фенилэтенил, 2-хинолил, 3-(2-фуранил)-6-хинолил, 3-(2-пиридил)-6-хинолил, 3-хинолил, 3-(2-тиофенил)-6-хинолил, 3-бифенил, 3-бром-6-хинолил, 3-карбазолил, 3-хлор-6-хинолил, 3-циано-6-хинолил, 3-фтор-6-хинолил, 3-гидpoкcи-2-(N-(2-мeтoкcифeнил)aмидo)-7-нaфтил, 3-иодфенил, 3-метокси-6-хинолил, 3-нитрофенил, 3-фенил-6-хинолил, 3-хинолил, 4-бензоксазолил, 4-карбокси-3-хинолил, 4-хлор-2-трифторметил-6-хинолил, 4-хлорфенил, 4-фторнафтил, 4-фторфенил, 4-изохинолинил, 4-метоксифенил, 4-метилнафтил, 4-пиридил, 4-пирролилфенил, 4-хинолил, 5-(2-пиридил)аминокарбонил-2-фуранил, 5-(3-изоксазолил)-2-тиофенил, 5-бензимидазолил, 5-индолил, 5-изохинолил, 5-нитро-3-хинолил, 5-нитронафтил, 5-(N-(2-пиpидил)aминo)кapбoнил)фуpaнил, 5-хинолил, 6-(ацетиламино)-3-хинолил, 6-(2-(тетразолил)этокси-2-нафтил, 6-(2-бромэтокси)-2-нафтил, 6-амино-3-хинолил, 6-аминокарбонил-3-хинолил, 6-βD-галактопиранозил-2-нафтил, 6-бензоил-2-нафтил, 6-циано-3-хинолил, 6-фтор-3-хинолил, 6-гидрокси-2-нафтил, 6-гидрокси-3-хинолил, 6-метокси-2-нафтил, 6-метокси-3-хинолил, 6-метоксикарбонил-3-хинолил, 6-нитрохинолил, 6-хинолил, 6-хиноксалинил, 7-метокси-2-нафтил, 7-нитро-6-хиноксалинил, 7-хинолил, 8-хлор-3-хинолил, 8-нитро-3-хинолил, 8-хинолил, 9-оксофлуорен-2-ил, 1,3-диметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил, 1,8-нафтиридин-3-ил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,5-дихлорфенил, нафтил и фенил, а на стадии (b) в качестве реагента может быть использован аммиак и Re-NH2; необязательные стадии (с), (d) и (е) исключены; а на стадии (g) в качестве окислителя могут использоваться N-хлорсукцинимид-диметилсульфид и карбодиимид-диметилсульфоксид; на стадии (h) необязательное отщепление защитных группировок может проводиться путем перемешивания в метаноле.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что R является замещенными аллильными или пропаргильными группами, заместители в которых выбирают из следующей группы: 2-метил-6-хинолил, 2-хинолил, 3-(2-фуранил)-6-хинолил, 3-(2-пиридил)-6-хинолил, 3-хинолил, 3-(2-тиофенил)-6-хинолил, 3-бром-6-хинолил, 3-хлор-6-хинолил, 3-циано-6-хинолил, 3-фтор-6-хинолил, 3-метокси-6-хинолил, 3-фенил-6-хинолил, 4-карбокси-3-хинолил, 4-хлор-2-трифторметил-6-хинолил, 4-изохинолинил, 4-хинолил, 5-изохинолил, 5-нитро-3-хинолил, 5-хинолил, 6-(ацетиламино)-3-хинолил, 6-амино-3-хинолил, 6-аминокарбонил-3-хинолил, 6-циано-3-хинолил, 6-фтор-3-хинолил, 6-гидрокси-3-хинолил, 6-метокси-3-хинолил, 6-метоксикарбонил-3-хинолил, 6-нитрохинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хлор-3-хинолил, 8-нитро-3-хинолил и 8-хинолил.
20. Способ получения соединения
где Re = Н или W-Rd, причем W отсутствует или выбирают из группы: -О-, -NH-CO-, -N=CH- и -NH-, a Rd выбирают из группы: (1) водород (2) С1-С6-алкильные группа с одним или более заместителями, выбранными из группы: (а) арил, (b) замещенный арил, (с) гетероарил, (d) замещенный гетероарил, (e) гидроксил, (f) С1-С6-алкоксигруппа, (g) NR7R8, где R7 и R8 независимо выбирают из группы: атом водорода и С1-С6-алкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, причем 5-7 членные циклы могут включать гетерофункцию, такие как -О-, -NH-, -N(С1-С6-алкил-)-, -N(арил)-, -N(арил-С1-С6-алкил-)-, -N(замещенный-арил-С1-С6-алкил)-, -N(гетероарил)-, -N(гетероарил-С1-С6-алкил-)-, -N(замещенный-гетероарил-С1-С6-алкил-)-, -S- или -S(O)n-, где n = 1 или 2, (h) -CH2-M-R9, где М выбирают из группы: (i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -NH(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH- (ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-, (xi) -S(O)n-, где n = 0, 1 или 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-, (xiv) -C(O)-, R9 выбирают из группы: (i) С1-С6-алкильная группа с заместителем, выбранным из группы: (аа) арил, (bb) замещенный арил, (cc) гетероарил, (dd) замещенный гетероарил, (ii) арил, (iii) замещенный арил, (iv) гетероарил, (v) замещенный гетероарил, (vi) гетероциклоалкил, (3) С3-С7-циклоалкил, (4) арил, (5) замещенный арил, (6) гетероарил, (7) замещенный гетероарил;
R10 = H или С1-С3-алкил, С1-С3-алкил с заместителями в виде арил или гетероарил группы,
способ включает:
(а) обработку соединения формулы
озоном с образованием соединения формулы
(b) обработку соединения, полученного на стадии (а) гидроксиламином формулы NH2-O-R10, где R10 определен ранее;
(с) по выбору удаление защитной группы и выделение целевого соединения.
где Re = Н или W-Rd, причем W отсутствует или выбирают из группы: -О-, -NH-CO-, -N=CH- и -NH-, a Rd выбирают из группы: (1) водород (2) С1-С6-алкильные группа с одним или более заместителями, выбранными из группы: (а) арил, (b) замещенный арил, (с) гетероарил, (d) замещенный гетероарил, (e) гидроксил, (f) С1-С6-алкоксигруппа, (g) NR7R8, где R7 и R8 независимо выбирают из группы: атом водорода и С1-С6-алкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, причем 5-7 членные циклы могут включать гетерофункцию, такие как -О-, -NH-, -N(С1-С6-алкил-)-, -N(арил)-, -N(арил-С1-С6-алкил-)-, -N(замещенный-арил-С1-С6-алкил)-, -N(гетероарил)-, -N(гетероарил-С1-С6-алкил-)-, -N(замещенный-гетероарил-С1-С6-алкил-)-, -S- или -S(O)n-, где n = 1 или 2, (h) -CH2-M-R9, где М выбирают из группы: (i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -NH(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH- (ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-, (xi) -S(O)n-, где n = 0, 1 или 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-, (xiv) -C(O)-, R9 выбирают из группы: (i) С1-С6-алкильная группа с заместителем, выбранным из группы: (аа) арил, (bb) замещенный арил, (cc) гетероарил, (dd) замещенный гетероарил, (ii) арил, (iii) замещенный арил, (iv) гетероарил, (v) замещенный гетероарил, (vi) гетероциклоалкил, (3) С3-С7-циклоалкил, (4) арил, (5) замещенный арил, (6) гетероарил, (7) замещенный гетероарил;
R10 = H или С1-С3-алкил, С1-С3-алкил с заместителями в виде арил или гетероарил группы,
способ включает:
(а) обработку соединения формулы
озоном с образованием соединения формулы
(b) обработку соединения, полученного на стадии (а) гидроксиламином формулы NH2-O-R10, где R10 определен ранее;
(с) по выбору удаление защитной группы и выделение целевого соединения.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что Re = Н.
22. Способ получения соединения формулы
где Re = Н или W-Rd, причем W отсутствует или выбирают из группы: -О-, -NH-CO-, -N=CH- и -NH-, Rd выбран из группы: (1) водород (2) С1-С6-алкильные группа с одним или более заместителями, выбранными из группы: (а) арил, (b) замещенный арил, (с) гетероарил, (d) замещенный гетероарил, (е) гидроксил, (f) С1-С6-алкоксигруппа, (g) NR7R8, где R7 и R8 независимо выбирают из группы: атом водорода и С1-С6-алкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, причем 5-7 членные циклы могут включать гетерофункцию, такие как -О-, -NH-, -N(С1-С6-алкил-)-, -N(арил)-, -N(арил-С1-С6-алкил-)-, -N(замещенный-арил-С1-С6-алкил)-, -N(гетероарил)-, -N(гетероарил-С1-С6-алкил-)-, -N(зaмeщeнный-гeтepoapил-С1-С6-aлкил-)-, -S- или -S(O)n-, где n = 1 или 2, (h) -CH2-M-R9, где M выбирают из группы: (i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -NH(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-, (xi) -S(O)n-, где n = 0, 1 или 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-, и (xiv) -C(O)-, и R9 выбирают из группы: (i) С1-С6-алкильная группа с заместителем, выбранным из группы: (аа) арил, (bb) замещенный арил, (сс) гетероарил, (dd) замещенный гетероарил, (ii) арил, (iii) замещенный арил, (iv) гетероарил, (v) замещенный гетероарил, (vi) гетероциклоалкил, (3) С3-С7-циклоалкил, (4) арил, (5) замещенный арил, (6) гетероарил, (7) замещенный гетероарил;
R15 выбран из группы, включающей: (1) С1-С12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (2) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (3) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, и (4) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы,
способ включает:
(а) восстановительное аминирование соединения формулы
амином формулы NH2-R15, где R15 определен ранее;
(b) по выбору снятие защитной группы и выделение целевого соединения.
где Re = Н или W-Rd, причем W отсутствует или выбирают из группы: -О-, -NH-CO-, -N=CH- и -NH-, Rd выбран из группы: (1) водород (2) С1-С6-алкильные группа с одним или более заместителями, выбранными из группы: (а) арил, (b) замещенный арил, (с) гетероарил, (d) замещенный гетероарил, (е) гидроксил, (f) С1-С6-алкоксигруппа, (g) NR7R8, где R7 и R8 независимо выбирают из группы: атом водорода и С1-С6-алкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, причем 5-7 членные циклы могут включать гетерофункцию, такие как -О-, -NH-, -N(С1-С6-алкил-)-, -N(арил)-, -N(арил-С1-С6-алкил-)-, -N(замещенный-арил-С1-С6-алкил)-, -N(гетероарил)-, -N(гетероарил-С1-С6-алкил-)-, -N(зaмeщeнный-гeтepoapил-С1-С6-aлкил-)-, -S- или -S(O)n-, где n = 1 или 2, (h) -CH2-M-R9, где M выбирают из группы: (i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -NH(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-, (xi) -S(O)n-, где n = 0, 1 или 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-, и (xiv) -C(O)-, и R9 выбирают из группы: (i) С1-С6-алкильная группа с заместителем, выбранным из группы: (аа) арил, (bb) замещенный арил, (сс) гетероарил, (dd) замещенный гетероарил, (ii) арил, (iii) замещенный арил, (iv) гетероарил, (v) замещенный гетероарил, (vi) гетероциклоалкил, (3) С3-С7-циклоалкил, (4) арил, (5) замещенный арил, (6) гетероарил, (7) замещенный гетероарил;
R15 выбран из группы, включающей: (1) С1-С12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (2) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (3) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, и (4) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы,
способ включает:
(а) восстановительное аминирование соединения формулы
амином формулы NH2-R15, где R15 определен ранее;
(b) по выбору снятие защитной группы и выделение целевого соединения.
23. Соединение по п.1 формулы IV
где R, Rc, А, В, D и Е описаны выше.
где R, Rc, А, В, D и Е описаны выше.
24. Соединение по п.23 формулы VII
где А, В, D, E и R описаны выше.
где А, В, D, E и R описаны выше.
25. Соединение по п.24, отличающееся тем, что оно выбрано из следующей группы:
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, a R = аллил;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = CH2CH2CH3;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = CH2CH2NH2;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, a R = CH2CH=NOH;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, a R = CH2CH2CH2ОН;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, a R = CH2F;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, a R = CH2CN;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, a R = CH2CH(OH)CN;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = CH2-фенил;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = CH2-(4-пиридил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = CH2-(4-хинолил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = CH2СН=СН-(4-пиридил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = CH2СН=СН-(4-хлорфенил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = H, a R = СН2СН=СН-(4-фторфенил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = H, a R = СН2СН=СН-(4-метоксифенил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = H, a R= СН2СН2СН2-фенил;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = H, а R= СН2СН=СН-(4-пиридил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = СН2СН2СН2-(4-пиридил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = СН2СН=СН-(4-хинолил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = СН2СН2СН2-(4-хинолил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = СН2СН=СН-(5-хинолил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = СН2СН2СН2-(5-хинолил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = СН2СН=СН-(4-бензоксазолил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = СН2СН=СН-(4-бензимидазолил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = СН2СН=CН-(8-хинолил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = -СН2СН2NНСН2-фенил;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = -СН2СН2NНСН2-пиридил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = -СН2СН2NHСН2-(4-хинолил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = -СН2СН2NHCH(СН2-фенил)С(O)ОСН3;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = -СН2СН2NНСН2СН2-(2- хлорфенил);
соединение по формуле (VII), где А, В, Е = Н, D = бензил, a R = аллил;
соединение по формуле (VII), где А = бензил, B, D, E = Н, a R = аллил;
соединение по формуле (VII), где А, Е = фенил, B, D = Н, a R = аллил;
соединение по формуле (VII), где А = метил, B, D, E = Н, a R = аллил;
соединение по формуле (VII), где A, D = метил, В, Е = Н, а R = аллил;
соединение по формуле (VII), где А и Е, взятые вместе, -СН2СН2СН2-, B, D = Н, a R= аллил;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, a R= -СН2СН=СН-(3-хинолил); и
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, a R= 3-(3-хинолил)пропил.
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, a R = аллил;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = CH2CH2CH3;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = CH2CH2NH2;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, a R = CH2CH=NOH;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, a R = CH2CH2CH2ОН;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, a R = CH2F;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, a R = CH2CN;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, a R = CH2CH(OH)CN;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = CH2-фенил;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = CH2-(4-пиридил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = CH2-(4-хинолил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = CH2СН=СН-(4-пиридил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = CH2СН=СН-(4-хлорфенил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = H, a R = СН2СН=СН-(4-фторфенил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = H, a R = СН2СН=СН-(4-метоксифенил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = H, a R= СН2СН2СН2-фенил;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = H, а R= СН2СН=СН-(4-пиридил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = СН2СН2СН2-(4-пиридил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = СН2СН=СН-(4-хинолил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = СН2СН2СН2-(4-хинолил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = СН2СН=СН-(5-хинолил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = СН2СН2СН2-(5-хинолил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = СН2СН=СН-(4-бензоксазолил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = СН2СН=СН-(4-бензимидазолил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = СН2СН=CН-(8-хинолил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = -СН2СН2NНСН2-фенил;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = -СН2СН2NНСН2-пиридил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = -СН2СН2NHСН2-(4-хинолил);
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = -СН2СН2NHCH(СН2-фенил)С(O)ОСН3;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, а R = -СН2СН2NНСН2СН2-(2- хлорфенил);
соединение по формуле (VII), где А, В, Е = Н, D = бензил, a R = аллил;
соединение по формуле (VII), где А = бензил, B, D, E = Н, a R = аллил;
соединение по формуле (VII), где А, Е = фенил, B, D = Н, a R = аллил;
соединение по формуле (VII), где А = метил, B, D, E = Н, a R = аллил;
соединение по формуле (VII), где A, D = метил, В, Е = Н, а R = аллил;
соединение по формуле (VII), где А и Е, взятые вместе, -СН2СН2СН2-, B, D = Н, a R= аллил;
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, a R= -СН2СН=СН-(3-хинолил); и
соединение по формуле (VII), где A, B, D, E = Н, a R= 3-(3-хинолил)пропил.
26. Способ получения соединения формулы IV
где Rc - водород или гидроксил-защитная группа,
R выбирают из группы: (1) замещенный метил, где заместители выбирают из группы: (а) CN, (b) F, (c) -CO2R10, где R10 = С1-С3-алкил или С1-С3-алкил с заместителем в виде арильной или гетероарильной группы, (d) S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (е) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (f) NHC(O)NR11R12, где R11 и R12 независимо выбирают из группы: водород, С1-С3-алкил или С1-С3-алкил, имеющий в качестве заместителя арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил; (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил; (2) С2-С10-алкил (3) замещенная С2-С10 алкильная группа с одним или более заместителями, которые выбирают из группы: (а) галоген, (b) гидроксил, (с) С1-С3-алкоксигруппа, (d) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкоксигруппа, (е) оксо, (f) -N3, (g) -CHO, (h) О-SO2-(замещенный С1-С6-алкил), (i) -NR13R14, где R13 и R14 выбирают из группы: (i) водород, (ii) С1-С12алкил, (iii) замещенный С1-С12-алкил, (iv) С1-С12-алкенил, (v) замещенный С1-С12-алкенил, (vi) С1-С12-алкинил, (vii) замещенный С1-С12-алкинил, (viii) арил, (ix) С3-С8-циклоалкил, (x) замещенный С3-С8-циклоалкил, (xi) замещенный арил, (xii) гетероциклоалкил, (xiii) замещенный гетероциклоалкил, (xiv) С1-С12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (xv) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (xvi) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероциклоалкильной группы, (xvii) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероциклоалкильной группы, (xviii) С1-С12-алкил с заместителем в виде С3-С8-циклоалкильной группы, (xix) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной С3-С8-циклоалкильной группы, (хх) гетероарил, (xxi) замещенный гетероарил; (xxii) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, и (xxiii) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, или R13 и R14 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10 членное гетероциклоалкильное кольцо с одним более заместителями, которые независимо выбирают из группы: (i) галоген, (ii) гидроксил, (iii) С1-С3-алкоксигруппа, (iv) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкоксигруппа, (v) оксо, (vi) С1-С3-алкил, (vii) галогензамещенный-С1-С3-алкил, и (viii) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкил, (j) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (k) -C(O)NR11R12, где R11 и R12 определены ранее, (l) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (m) -C≡N, (n) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (o) арил, (p) замещенный арил, (q) гетероарил, (r) замещенный гетероарил, (s) C3-C8-циклоалкил, (t) замещенный C3-C8-циклоалкил, (u) C1-C12--алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (v) гетероциклоапкил, (w) замещенный гетероциклоалкил, (x) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (y) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (z) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (aa) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (bb) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (cc) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (4) C3-алкенил, заместители в котором выбирают из группы: (a) галоген (b) -CHO, (c) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (d) -C(O)R9, где группа R9 определена ранее, (e) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (f) -C≡N, (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил, (k) C3-C7-циклоалкил, (l) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (5) C4-C10-алкенил; (6) C4-C10-алкенил с одним или более заместителей, которые независимо выбирают из группы: (a) галоген (b) C1-C3-алкоксигруппа, (c) оксо, (d) -CHO, (e) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (f) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (g) -NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (h) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (i) -C≡N, (j) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, а группа R10 определена ранее, (k) арил, (l) замещенный арил, (m) гетероарил, (n) замещенный гетероарил, (o) C3-C7-циклоалкил, (p) C1-C12--алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (q) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (r) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (s) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (f) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (u) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, и (v) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (7) C3-C10-алкинил; (8) C3-C10-алкинил с одним или более заместителей, которые выбирают из группы: (a) триалкилсилил, (b) арил, (c) замещенный арил, (d) гетероарил, и (e) замещенный гетероарил,
A, B, D и E, при условии, что, по крайней мере, два из A, B, D и E являются водородом, независимо выбирают из группы: (a) водород (b) C1-C6 алкильные группы, по выбору замещенные одним или более заместителями, которые выбирают из группы: (i) арил (ii) замещенный арил, (iii) гетероарил, (iv) замещенный гетероарил, (v) гетероциклоалкил,
(vi) гидроксил, (vii) C1-C6-алкокси, (viii) галоген: Br, Cl, F или I, (ix) NR7R8, где R7 и R8 определены ранее, (c) C3-C7-циклоалкил; (d) арил (e) замещенный арил, (f) гетероарил, (g) замещенный гетероарил, (h) гетероциклоалкил, (i) группы, перечисленные в п.(b) могут иметь в качестве заместителя группировку -M-R9, где M и R9 определены ранее;
или любая из пар заместителей AB, AD, AE, BD, BE, DE, взятые вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют от 3- до 7-членного цикла, который может содержать гетерофункци, такую как -O-, -NH-, -N(C1-C6-алкил-)-, -N(арил-C1-C6-алкил-)-, -N(замещенный-арил-C1-C6-алкил)-,
-N(гетероарил-C1-C6-алкил-)-, -N(замещенный-гетероарил-C1-C6-алкил)-, -S-, или -S(O)n-, где n = 1 или 2, -C(O)-NH-, -C(O)-NR12-, где R12 определен ранее, -NH-C(O)-, -NR12-C(O)-, где R12 определен ранее, и -C(=NH)-NH-,
способ включает
(a) обработку соединения формулы I
где R определен ранее,
Rc - гидроксил-защитная группа,
ангидридом метансульфокислоты в пиридине и последующую обработку метансульфонильного производного свободным амином с образованием соединения формулы
(b) обработку соединения, полученного на стадии (а) гидридом щелочного металла и карбонилдиимидазолом с образованием соединения формулы
(с) обработку соединения, полученного на стадии (b) диамином формулы
где А, В, D и Е определены ранее, с образованием соединения формулы
(d) циклизацию соединения, полученного на стадии (с), путем обработки разбавленной минеральной или органической кислотой, по выбору удаление защитной группировки, и выделение целевого соединения.
где Rc - водород или гидроксил-защитная группа,
R выбирают из группы: (1) замещенный метил, где заместители выбирают из группы: (а) CN, (b) F, (c) -CO2R10, где R10 = С1-С3-алкил или С1-С3-алкил с заместителем в виде арильной или гетероарильной группы, (d) S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (е) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (f) NHC(O)NR11R12, где R11 и R12 независимо выбирают из группы: водород, С1-С3-алкил или С1-С3-алкил, имеющий в качестве заместителя арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил; (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил; (2) С2-С10-алкил (3) замещенная С2-С10 алкильная группа с одним или более заместителями, которые выбирают из группы: (а) галоген, (b) гидроксил, (с) С1-С3-алкоксигруппа, (d) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкоксигруппа, (е) оксо, (f) -N3, (g) -CHO, (h) О-SO2-(замещенный С1-С6-алкил), (i) -NR13R14, где R13 и R14 выбирают из группы: (i) водород, (ii) С1-С12алкил, (iii) замещенный С1-С12-алкил, (iv) С1-С12-алкенил, (v) замещенный С1-С12-алкенил, (vi) С1-С12-алкинил, (vii) замещенный С1-С12-алкинил, (viii) арил, (ix) С3-С8-циклоалкил, (x) замещенный С3-С8-циклоалкил, (xi) замещенный арил, (xii) гетероциклоалкил, (xiii) замещенный гетероциклоалкил, (xiv) С1-С12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (xv) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (xvi) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероциклоалкильной группы, (xvii) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероциклоалкильной группы, (xviii) С1-С12-алкил с заместителем в виде С3-С8-циклоалкильной группы, (xix) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной С3-С8-циклоалкильной группы, (хх) гетероарил, (xxi) замещенный гетероарил; (xxii) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, и (xxiii) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, или R13 и R14 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10 членное гетероциклоалкильное кольцо с одним более заместителями, которые независимо выбирают из группы: (i) галоген, (ii) гидроксил, (iii) С1-С3-алкоксигруппа, (iv) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкоксигруппа, (v) оксо, (vi) С1-С3-алкил, (vii) галогензамещенный-С1-С3-алкил, и (viii) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкил, (j) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (k) -C(O)NR11R12, где R11 и R12 определены ранее, (l) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (m) -C≡N, (n) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (o) арил, (p) замещенный арил, (q) гетероарил, (r) замещенный гетероарил, (s) C3-C8-циклоалкил, (t) замещенный C3-C8-циклоалкил, (u) C1-C12--алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (v) гетероциклоапкил, (w) замещенный гетероциклоалкил, (x) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (y) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (z) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (aa) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (bb) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (cc) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (4) C3-алкенил, заместители в котором выбирают из группы: (a) галоген (b) -CHO, (c) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (d) -C(O)R9, где группа R9 определена ранее, (e) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (f) -C≡N, (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил, (k) C3-C7-циклоалкил, (l) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (5) C4-C10-алкенил; (6) C4-C10-алкенил с одним или более заместителей, которые независимо выбирают из группы: (a) галоген (b) C1-C3-алкоксигруппа, (c) оксо, (d) -CHO, (e) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (f) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (g) -NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (h) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (i) -C≡N, (j) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, а группа R10 определена ранее, (k) арил, (l) замещенный арил, (m) гетероарил, (n) замещенный гетероарил, (o) C3-C7-циклоалкил, (p) C1-C12--алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (q) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (r) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (s) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (f) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (u) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, и (v) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (7) C3-C10-алкинил; (8) C3-C10-алкинил с одним или более заместителей, которые выбирают из группы: (a) триалкилсилил, (b) арил, (c) замещенный арил, (d) гетероарил, и (e) замещенный гетероарил,
A, B, D и E, при условии, что, по крайней мере, два из A, B, D и E являются водородом, независимо выбирают из группы: (a) водород (b) C1-C6 алкильные группы, по выбору замещенные одним или более заместителями, которые выбирают из группы: (i) арил (ii) замещенный арил, (iii) гетероарил, (iv) замещенный гетероарил, (v) гетероциклоалкил,
(vi) гидроксил, (vii) C1-C6-алкокси, (viii) галоген: Br, Cl, F или I, (ix) NR7R8, где R7 и R8 определены ранее, (c) C3-C7-циклоалкил; (d) арил (e) замещенный арил, (f) гетероарил, (g) замещенный гетероарил, (h) гетероциклоалкил, (i) группы, перечисленные в п.(b) могут иметь в качестве заместителя группировку -M-R9, где M и R9 определены ранее;
или любая из пар заместителей AB, AD, AE, BD, BE, DE, взятые вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют от 3- до 7-членного цикла, который может содержать гетерофункци, такую как -O-, -NH-, -N(C1-C6-алкил-)-, -N(арил-C1-C6-алкил-)-, -N(замещенный-арил-C1-C6-алкил)-,
-N(гетероарил-C1-C6-алкил-)-, -N(замещенный-гетероарил-C1-C6-алкил)-, -S-, или -S(O)n-, где n = 1 или 2, -C(O)-NH-, -C(O)-NR12-, где R12 определен ранее, -NH-C(O)-, -NR12-C(O)-, где R12 определен ранее, и -C(=NH)-NH-,
способ включает
(a) обработку соединения формулы I
где R определен ранее,
Rc - гидроксил-защитная группа,
ангидридом метансульфокислоты в пиридине и последующую обработку метансульфонильного производного свободным амином с образованием соединения формулы
(b) обработку соединения, полученного на стадии (а) гидридом щелочного металла и карбонилдиимидазолом с образованием соединения формулы
(с) обработку соединения, полученного на стадии (b) диамином формулы
где А, В, D и Е определены ранее, с образованием соединения формулы
(d) циклизацию соединения, полученного на стадии (с), путем обработки разбавленной минеральной или органической кислотой, по выбору удаление защитной группировки, и выделение целевого соединения.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что стадии (с) и (d) заменены стадиями (c)-(f), включающими следующие операции:
(с) обработку соединения, полученного на стадии (b) амином формулы
где А, В, D и Е указаны выше,
Y = гидроксильная группа,
с образованием соединения формулы
(d) обработку соединения, полученного на стадии (с), трифенилфосфином, дифенилфосфорилазидом и диэтилазодикарбоксилатом в тетрагидрофуране с образованием соединения, где Y-N3, и отщепление защитной группировки с образованием соединения, где Y-N3, a Rc-Н;
(е) обработку соединения, полученного на стадии (d), восстанавливающим агентом и диалкилалюмогидридом, с образованием соединения формулы
(f) циклизацию соединения, полученного на стадии (е), путем обработки разбавленной минеральной или органической кислотой и выделение целевого соединения.
(с) обработку соединения, полученного на стадии (b) амином формулы
где А, В, D и Е указаны выше,
Y = гидроксильная группа,
с образованием соединения формулы
(d) обработку соединения, полученного на стадии (с), трифенилфосфином, дифенилфосфорилазидом и диэтилазодикарбоксилатом в тетрагидрофуране с образованием соединения, где Y-N3, и отщепление защитной группировки с образованием соединения, где Y-N3, a Rc-Н;
(е) обработку соединения, полученного на стадии (d), восстанавливающим агентом и диалкилалюмогидридом, с образованием соединения формулы
(f) циклизацию соединения, полученного на стадии (е), путем обработки разбавленной минеральной или органической кислотой и выделение целевого соединения.
28. Соединение по п.1 формулы IV-A
где R, Rc, A, B, D и E определены ранее.
где R, Rc, A, B, D и E определены ранее.
29. Соединение по п.28, отличающееся тем, что Rc обозначает Н.
30. Способ получения соединения формулы IV-A
где Rc - водород или гидроксил-защитная группа,
R выбирают из группы: (1) замещенный метил, где заместители выбирают из группы: (а) CN, (b) F, (c) -CO2R10, где R10 = С1-С3-алкил или С1-С3-алкил с заместителем в виде арильной или гетероарильной группы, (d) S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (е) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (f) NHC(O)NR11R12, где R11 и R12 независимо выбирают из группы: водород, С1-С3-алкил или С1-С3-алкил, имеющий в качестве заместителя арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил; (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил; (2) С2-С10-алкил (3) замещенная С2-С10 алкильная группа с одним или более заместителями, которые выбирают из группы: (а) галоген, (b) гидроксил, (с) С1-С3-алкоксигруппа, (d) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкоксигруппа, (е) оксо, (f) -N3, (g) -CHO, (h) О-SO2-(замещенный С1-С6-алкил), (i) -NR13R14, где R13 и R14 выбирают из группы: (i) водород, (ii) С1-С12алкил, (iii) замещенный С1-С12-алкил, (iv) С1-С12-алкенил, (v) замещенный С1-С12-алкенил, (vi) С1-С12-алкинил, (vii) замещенный С1-С12-алкинил, (viii) арил, (ix) С3-С8-циклоалкил, (x) замещенный С3-С8-циклоалкил, (xi) замещенный арил, (xii) гетероциклоалкил, (xiii) замещенный гетероциклоалкил, (xiv) С1-С12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (xv) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (xvi) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероциклоалкильной группы, (xvii) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероциклоалкильной группы, (xviii) С1-С12-алкил с заместителем в виде С3-С8-циклоалкильной группы, (xix) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной С3-С8-циклоалкильной группы, (хх) гетероарил, (xxi) замещенный гетероарил; (xxii) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, и (xxiii) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, или R13 и R14 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10 членное гетероциклоалкильное кольцо с одним более заместителями, которые независимо выбирают из группы: (i) галоген, (ii) гидроксил, (iii) С1-С3-алкоксигруппа, (iv) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкоксигруппа, (v) оксо, (vi) С1-С3-алкил, (vii) галогензамещенный-С1-С3-алкил, (viii) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкил, (j) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (k) -C(O)NR11R12, где R11 и R12 определены ранее, (l) = N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (m) -C≡N, (n) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (o) арил, (p) замещенный арил, (q) гетероарил, (r) замещенный гетероарил, (s) C3-C8-циклоалкил, (t) замещенный C3-C8-циклоалкил, (u) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (v) гетероциклоалкил, (w) замещенный гетероциклоалкил, (x) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (y) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (z) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (aa) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (bb) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (cc) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (4) C3-алкенил, заместители в котором выбирают из группы: (a) галоген (b) -CHO, (c) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (d) -C(O)R9, где группа R9 определена ранее, (e) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (f) -C≡N, (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил, (k) C3-C7-циклоалкил, и (l) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (5) C4-C10-алкенил; (6) C4-C10-алкенил с одним или более заместителей, которые независимо выбирают из группы: (a) галоген (b) C1-C3-алкоксигруппа, (c) оксо, (d) -CHO, (e) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (f) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (g) -NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (h) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (i) -C≡N, (j) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, а группа R10 определена ранее, (k) арил, (l) замещенный арил, (m) гетероарил, (n) замещенный гетероарил, (o) C3-C7-циклоалкил, (p) C1-C12--алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (q) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (r) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (s) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (f) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (u) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, и (v) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (7) C3-C10-алкинил; (8) C3-C10-алкинил с одним или более заместителей, которые выбирают из группы: (a) триалкилсилил, (b) арил, (c) замещенный арил, (d) гетероарил, (e) замещенный гетероарил,
A, B, D и E, при условии, что по крайней мере, два из A, B, D и E являются водородом, независимо выбирают из группы: (a) водород (b) C1-C6 алкильные группы, по выбору замещенные одним или более заместителями, которые выбирают из группы: (i) арил (ii) замещенный арил, (iii) гетероарил, (iv) замещенный гетероарил, (v) гетероциклоалкил, (vi) гидроксил, (vii) C1-C6-алкокси, (viii) галоген: Br, Cl, F или I, (ix) NR7R8, где R7 и R8 определены ранее, (c) C3-C7-циклоалкил; (d) арил (e) замещенный арил, (f) гетероарил, (g) замещенный гетероарил, (h) гетероциклоалкил, (i) группы, перечисленные в п.(b) могут иметь в качестве заместителя группировку -M-R9, где M и R9 определены ранее; или
любая из пар заместителей AB, AD, AE, BD, BE, DE, взятые вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют от 3- до 7-членного цикла, который может содержать гетерофункцию, такую как -O-, -NH-, -N(C1-C6-алкил-)-, -N(арил-C1-C6-алкил-)-, -N(замещенный-арил-C1-C6-алкил)-, -N(гетероарил-C1-C6-алкил-)-, -N(замещенный-гетероарил-C1-C6-алкил)-, -S-, или -S(O)n-, где n = 1 или 2, -C(O)-NH-, -C(O)-NR12-, где R12 определен ранее, NH-C(O)-, -NR12-C(O)-, где R12 определен ранее, и -C(=NH)-NH-,
способ включает
(a) обработку соединения формулы IV
восстанавливающим агентом.
где Rc - водород или гидроксил-защитная группа,
R выбирают из группы: (1) замещенный метил, где заместители выбирают из группы: (а) CN, (b) F, (c) -CO2R10, где R10 = С1-С3-алкил или С1-С3-алкил с заместителем в виде арильной или гетероарильной группы, (d) S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (е) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (f) NHC(O)NR11R12, где R11 и R12 независимо выбирают из группы: водород, С1-С3-алкил или С1-С3-алкил, имеющий в качестве заместителя арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил; (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил; (2) С2-С10-алкил (3) замещенная С2-С10 алкильная группа с одним или более заместителями, которые выбирают из группы: (а) галоген, (b) гидроксил, (с) С1-С3-алкоксигруппа, (d) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкоксигруппа, (е) оксо, (f) -N3, (g) -CHO, (h) О-SO2-(замещенный С1-С6-алкил), (i) -NR13R14, где R13 и R14 выбирают из группы: (i) водород, (ii) С1-С12алкил, (iii) замещенный С1-С12-алкил, (iv) С1-С12-алкенил, (v) замещенный С1-С12-алкенил, (vi) С1-С12-алкинил, (vii) замещенный С1-С12-алкинил, (viii) арил, (ix) С3-С8-циклоалкил, (x) замещенный С3-С8-циклоалкил, (xi) замещенный арил, (xii) гетероциклоалкил, (xiii) замещенный гетероциклоалкил, (xiv) С1-С12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (xv) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (xvi) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероциклоалкильной группы, (xvii) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероциклоалкильной группы, (xviii) С1-С12-алкил с заместителем в виде С3-С8-циклоалкильной группы, (xix) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной С3-С8-циклоалкильной группы, (хх) гетероарил, (xxi) замещенный гетероарил; (xxii) С1-С12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, и (xxiii) С1-С12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, или R13 и R14 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10 членное гетероциклоалкильное кольцо с одним более заместителями, которые независимо выбирают из группы: (i) галоген, (ii) гидроксил, (iii) С1-С3-алкоксигруппа, (iv) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкоксигруппа, (v) оксо, (vi) С1-С3-алкил, (vii) галогензамещенный-С1-С3-алкил, (viii) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкил, (j) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (k) -C(O)NR11R12, где R11 и R12 определены ранее, (l) = N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (m) -C≡N, (n) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (o) арил, (p) замещенный арил, (q) гетероарил, (r) замещенный гетероарил, (s) C3-C8-циклоалкил, (t) замещенный C3-C8-циклоалкил, (u) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (v) гетероциклоалкил, (w) замещенный гетероциклоалкил, (x) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (y) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (z) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (aa) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (bb) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (cc) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (4) C3-алкенил, заместители в котором выбирают из группы: (a) галоген (b) -CHO, (c) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (d) -C(O)R9, где группа R9 определена ранее, (e) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (f) -C≡N, (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил, (k) C3-C7-циклоалкил, и (l) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (5) C4-C10-алкенил; (6) C4-C10-алкенил с одним или более заместителей, которые независимо выбирают из группы: (a) галоген (b) C1-C3-алкоксигруппа, (c) оксо, (d) -CHO, (e) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (f) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (g) -NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (h) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (i) -C≡N, (j) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, а группа R10 определена ранее, (k) арил, (l) замещенный арил, (m) гетероарил, (n) замещенный гетероарил, (o) C3-C7-циклоалкил, (p) C1-C12--алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (q) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (r) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (s) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (f) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (u) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, и (v) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (7) C3-C10-алкинил; (8) C3-C10-алкинил с одним или более заместителей, которые выбирают из группы: (a) триалкилсилил, (b) арил, (c) замещенный арил, (d) гетероарил, (e) замещенный гетероарил,
A, B, D и E, при условии, что по крайней мере, два из A, B, D и E являются водородом, независимо выбирают из группы: (a) водород (b) C1-C6 алкильные группы, по выбору замещенные одним или более заместителями, которые выбирают из группы: (i) арил (ii) замещенный арил, (iii) гетероарил, (iv) замещенный гетероарил, (v) гетероциклоалкил, (vi) гидроксил, (vii) C1-C6-алкокси, (viii) галоген: Br, Cl, F или I, (ix) NR7R8, где R7 и R8 определены ранее, (c) C3-C7-циклоалкил; (d) арил (e) замещенный арил, (f) гетероарил, (g) замещенный гетероарил, (h) гетероциклоалкил, (i) группы, перечисленные в п.(b) могут иметь в качестве заместителя группировку -M-R9, где M и R9 определены ранее; или
любая из пар заместителей AB, AD, AE, BD, BE, DE, взятые вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют от 3- до 7-членного цикла, который может содержать гетерофункцию, такую как -O-, -NH-, -N(C1-C6-алкил-)-, -N(арил-C1-C6-алкил-)-, -N(замещенный-арил-C1-C6-алкил)-, -N(гетероарил-C1-C6-алкил-)-, -N(замещенный-гетероарил-C1-C6-алкил)-, -S-, или -S(O)n-, где n = 1 или 2, -C(O)-NH-, -C(O)-NR12-, где R12 определен ранее, NH-C(O)-, -NR12-C(O)-, где R12 определен ранее, и -C(=NH)-NH-,
способ включает
(a) обработку соединения формулы IV
восстанавливающим агентом.
31. Соединение по п.1 формулы V
где R, Rc и Rd определены выше.
где R, Rc и Rd определены выше.
32. Соединение по п.31 формулы VI
где R определен выше.
где R определен выше.
33. Соединение по п. 32, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, включающей:
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН2СН3;
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН=CН;
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН=СН-фенил;
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН2СН2-фенил;
соединение по формуле (VI), где R = CH2CH=NOH;
соединение по формуле (VI), где R = CH2CH2NH2;
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН2NНСН2-фенил;
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН2NНСН2-(4-пиридил);
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН2NНСН2-(4-хинолил);
соединение по формуле (VI), где R = CH2CH(OH)CN;
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН2NНСH(СО2СН3)CН2-фенил;
соединение по формуле (VI), где R = CH2CN;
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН=CН-(4-метоксифенил);
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН=СН-(4-хлорфенил);
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН=СН-(4-фторфенил);
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН=СН-(3-хинолил);
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН=СН-(8-хинолил); и
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН2NНСН2СН2-(2-хлорфенил).
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН2СН3;
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН=CН;
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН=СН-фенил;
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН2СН2-фенил;
соединение по формуле (VI), где R = CH2CH=NOH;
соединение по формуле (VI), где R = CH2CH2NH2;
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН2NНСН2-фенил;
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН2NНСН2-(4-пиридил);
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН2NНСН2-(4-хинолил);
соединение по формуле (VI), где R = CH2CH(OH)CN;
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН2NНСH(СО2СН3)CН2-фенил;
соединение по формуле (VI), где R = CH2CN;
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН=CН-(4-метоксифенил);
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН=СН-(4-хлорфенил);
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН=СН-(4-фторфенил);
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН=СН-(3-хинолил);
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН=СН-(8-хинолил); и
соединение по формуле (VI), где R = СН2СН2NНСН2СН2-(2-хлорфенил).
34. Способ получения соединения формулы V
где Rb выбирают из группы: гидроксил, -O-C(O)-NH2 и -O-С(O)-имидазолил;
Rc - водород или гидроксил-защитная группа,
R выбирают из группы: (1) замещенный метил, где заместители выбирают из группы: (а) CN, (b) F, (с) -CO2R10, где R10 = С1-С3-алкил или С1-С3-алкил с заместителем в виде арильной или гетероарильной группы, (d) S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (е) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (f) NHC(O)NR11R12, где R11 и R12 независимо выбирают из группы: водород, C1-C3-алкил или С1-С3-алкил, имеющий в качестве заместителя арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил; (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил; (2) С2-С10-алкил (3) замещенная С2-С10 алкильная группа с одним или более заместителями, которые выбирают из группы: (а) галоген, (b) гидроксил, (с) С1-С3-алкоксигруппа, (d) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкоксигруппа, (е) оксо, (f) -N3, (g) -CHO, (h) O-SO2-(замещенный С1-С6-алкил), (i) -NR13R14, где R13 и R14 выбирают из группы: (i) водород, (ii) C1-C12 алкил, (iii) замещенный C1-C12-алкил, (iv) C1-C12-алкенил, (v) замещенный C1-C12-алкенил, (vi) C1-C12-алкинил, (vii) замещенный C1-C12-алкинил, (viii) арил, (ix) С3-С8-циклоалкил, (х) замещенный С3-C8циклоалкил, (xi) замещенный арил, (xii) гетероциклоалкил, (xiii) замещенный гетероциклоалкил, (xiv) C1-C12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (xv) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (xvi) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероциклоалкильной группы, (xvi) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероциклоалкильной группы, (хviii) C1-C12-алкил с заместителем в виде C3-C8-циклоалкильной группы, (xix) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной C3-C8-циклоалкильной группы, (хх) гетероарил, (xxi) замещенный гетероарил; (xxii) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (xxiii) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, или R13 и R14 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10 членное гетероциклоалкильное кольцо с одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы: (i) галоген, (ii) гидроксил, (iii) C1-C3-алкоксигруппа, (iv) C1-C3-алкокси-C1-C3-алкоксигруппа, (v) оксо, (vi) C1-C3-алкил, (vii) галогензамещенный-C1-C3-алкил, (viii) C1-C3-алкокси-C1-C3-алкил, (j) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (k) -C(O)NR11R12, где R11 и R12 определены ранее, (l) = N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (m) -C≡N, (n) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (о) арил, (р) замещенный арил, (q) гетероарил, (r) замещенный гетероарил, (s) C3-C8-циклоалкил, (t) замещенный C3-C8-циклоалкил, (u) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (v) гетероциклоалкил, (w) замещенный гетероциклоалкил, (х) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (y) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (z) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (аа) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (bb) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (ее) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее; (4) C3-алкенил, заместители в котором выбирают из группы: (а) галоген, (b) -СНО, (с) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (d) -C(O)-R9, где группа R9 определена ранее, (e) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (t) -C≡N, (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил, (k) C3-C7-циклоалкил, (t) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (5) C4-C10-алкенил; (6) C4-C10-алкенил с одним или более заместителей, которые независимо выбирают из группы: (а) галоген, (b) C1-C3-алкоксигруппа, (с) оксо, (d) -СНО, (e) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (f) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (g) -NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (h) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (i) -C≡N, (j) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, а группа R10 определена ранее, (k) арил, (l) замещенный арил, (m) гетероарил, (n) замещенный гетероарил, (о) C3-C7-циклоалкил, (р) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (q) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (r) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (s) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (t) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (u) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (v) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (7) C3-C10-алкинил; (8) C3-C10-алкинил с одним или более заместителей, которые выбирают из группы: (а) триалкилсилил, (b) арил, (с) замещенный арил, (d) гетероарил, (е) замещенный гетероарил,
способ включает
(а) обработку соединения формулы
где Rc гидроксил-защитная группа,
R определен ранее, комбинацией реагентов, которые выбирают из следующей группы: (1) гидрид щелочного металла и фосген-содержащий реагент, который выбирают из группы: фосген, дифосген и трифосген, в безводной среде, а затем водным основанием, катализирущим реакцию декарбоксилирования; (2) реакция с ангидридом метансульфокислоты в пиридине и последующая обработка амином, с образованием соединения формулы V, где Rb = гидроксил; (b) по выбору обработка соединения формулы V, полученного на стадии (а), где Rb - гидроксил, гидридом щелочного металла и карбонилдиимидазолом с образованием соединения формулы V, где Rb = -O-С(O)-имидазолил; (с) по выбору обработка соединения формулы V, полученного на стадии (b), где Rb = -O-С(O)-имидазолил, амином с образованием соединения формулы V, где Rb = -O-C(O)-NH2; (d) по выбору удаление защитной группировки и выделение целевого соединение.
где Rb выбирают из группы: гидроксил, -O-C(O)-NH2 и -O-С(O)-имидазолил;
Rc - водород или гидроксил-защитная группа,
R выбирают из группы: (1) замещенный метил, где заместители выбирают из группы: (а) CN, (b) F, (с) -CO2R10, где R10 = С1-С3-алкил или С1-С3-алкил с заместителем в виде арильной или гетероарильной группы, (d) S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (е) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (f) NHC(O)NR11R12, где R11 и R12 независимо выбирают из группы: водород, C1-C3-алкил или С1-С3-алкил, имеющий в качестве заместителя арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил; (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил; (2) С2-С10-алкил (3) замещенная С2-С10 алкильная группа с одним или более заместителями, которые выбирают из группы: (а) галоген, (b) гидроксил, (с) С1-С3-алкоксигруппа, (d) С1-С3-алкокси-С1-С3-алкоксигруппа, (е) оксо, (f) -N3, (g) -CHO, (h) O-SO2-(замещенный С1-С6-алкил), (i) -NR13R14, где R13 и R14 выбирают из группы: (i) водород, (ii) C1-C12 алкил, (iii) замещенный C1-C12-алкил, (iv) C1-C12-алкенил, (v) замещенный C1-C12-алкенил, (vi) C1-C12-алкинил, (vii) замещенный C1-C12-алкинил, (viii) арил, (ix) С3-С8-циклоалкил, (х) замещенный С3-C8циклоалкил, (xi) замещенный арил, (xii) гетероциклоалкил, (xiii) замещенный гетероциклоалкил, (xiv) C1-C12-алкил с заместителем в виде арильной группы, (xv) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной арильной группы, (xvi) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероциклоалкильной группы, (xvi) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероциклоалкильной группы, (хviii) C1-C12-алкил с заместителем в виде C3-C8-циклоалкильной группы, (xix) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной C3-C8-циклоалкильной группы, (хх) гетероарил, (xxi) замещенный гетероарил; (xxii) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (xxiii) C1-C12-алкил с заместителем в виде замещенной гетероарильной группы, или R13 и R14 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10 членное гетероциклоалкильное кольцо с одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы: (i) галоген, (ii) гидроксил, (iii) C1-C3-алкоксигруппа, (iv) C1-C3-алкокси-C1-C3-алкоксигруппа, (v) оксо, (vi) C1-C3-алкил, (vii) галогензамещенный-C1-C3-алкил, (viii) C1-C3-алкокси-C1-C3-алкил, (j) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (k) -C(O)NR11R12, где R11 и R12 определены ранее, (l) = N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (m) -C≡N, (n) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, a R10 определена ранее, (о) арил, (р) замещенный арил, (q) гетероарил, (r) замещенный гетероарил, (s) C3-C8-циклоалкил, (t) замещенный C3-C8-циклоалкил, (u) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (v) гетероциклоалкил, (w) замещенный гетероциклоалкил, (х) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (y) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (z) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (аа) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (bb) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (ее) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее; (4) C3-алкенил, заместители в котором выбирают из группы: (а) галоген, (b) -СНО, (с) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (d) -C(O)-R9, где группа R9 определена ранее, (e) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (t) -C≡N, (g) арил, (h) замещенный арил, (i) гетероарил, (j) замещенный гетероарил, (k) C3-C7-циклоалкил, (t) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (5) C4-C10-алкенил; (6) C4-C10-алкенил с одним или более заместителей, которые независимо выбирают из группы: (а) галоген, (b) C1-C3-алкоксигруппа, (с) оксо, (d) -СНО, (e) -CO2R10, где группа R10 определена ранее, (f) -C(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (g) -NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (h) =N-O-R10, где группа R10 определена ранее, (i) -C≡N, (j) O-S(O)nR10, где n = 0, 1 или 2, а группа R10 определена ранее, (k) арил, (l) замещенный арил, (m) гетероарил, (n) замещенный гетероарил, (о) C3-C7-циклоалкил, (р) C1-C12-алкил с заместителем в виде гетероарильной группы, (q) NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (r) NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (s) =N-NR13R14, где группы R13 и R14 определены ранее, (t) = N-R9, где группа R9 определена ранее, (u) =N-NHC(O)R10, где группа R10 определена ранее, (v) =N-NHC(O)NR11R12, где группы R11 и R12 определены ранее, (7) C3-C10-алкинил; (8) C3-C10-алкинил с одним или более заместителей, которые выбирают из группы: (а) триалкилсилил, (b) арил, (с) замещенный арил, (d) гетероарил, (е) замещенный гетероарил,
способ включает
(а) обработку соединения формулы
где Rc гидроксил-защитная группа,
R определен ранее, комбинацией реагентов, которые выбирают из следующей группы: (1) гидрид щелочного металла и фосген-содержащий реагент, который выбирают из группы: фосген, дифосген и трифосген, в безводной среде, а затем водным основанием, катализирущим реакцию декарбоксилирования; (2) реакция с ангидридом метансульфокислоты в пиридине и последующая обработка амином, с образованием соединения формулы V, где Rb = гидроксил; (b) по выбору обработка соединения формулы V, полученного на стадии (а), где Rb - гидроксил, гидридом щелочного металла и карбонилдиимидазолом с образованием соединения формулы V, где Rb = -O-С(O)-имидазолил; (с) по выбору обработка соединения формулы V, полученного на стадии (b), где Rb = -O-С(O)-имидазолил, амином с образованием соединения формулы V, где Rb = -O-C(O)-NH2; (d) по выбору удаление защитной группировки и выделение целевого соединение.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70777696A | 1996-09-04 | 1996-09-04 | |
| US08/707,776 | 1996-09-04 | ||
| US08/888,350 | 1997-07-03 | ||
| US08/888,350 US5866549A (en) | 1996-09-04 | 1997-07-03 | 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99106778A true RU99106778A (ru) | 2001-02-20 |
| RU2192427C2 RU2192427C2 (ru) | 2002-11-10 |
Family
ID=27107953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99106778/04A RU2192427C2 (ru) | 1996-09-04 | 1997-09-02 | Производные эритромицина, обладающие антибактериальной активностью, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ регулирования бактериальной инфекции у млекопитающего |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6028181A (ru) |
| EP (5) | EP0929563B1 (ru) |
| JP (1) | JP4597274B2 (ru) |
| KR (5) | KR100576988B1 (ru) |
| CN (4) | CN100460415C (ru) |
| AT (5) | ATE296308T1 (ru) |
| BG (1) | BG63547B1 (ru) |
| BR (1) | BR9711661A (ru) |
| CA (1) | CA2263972C (ru) |
| CZ (1) | CZ300106B6 (ru) |
| DE (5) | DE69733723T2 (ru) |
| DK (5) | DK1291350T3 (ru) |
| ES (5) | ES2242811T3 (ru) |
| HK (1) | HK1021537A1 (ru) |
| HR (5) | HRP970473B1 (ru) |
| HU (1) | HU230166B1 (ru) |
| ID (1) | ID19406A (ru) |
| IL (1) | IL128681A0 (ru) |
| NO (1) | NO314230B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ334274A (ru) |
| PL (1) | PL188173B1 (ru) |
| PT (5) | PT929563E (ru) |
| RO (1) | RO121473B1 (ru) |
| RU (1) | RU2192427C2 (ru) |
| SI (1) | SI20023B (ru) |
| SK (5) | SK285534B6 (ru) |
| TR (1) | TR199901127T2 (ru) |
| WO (1) | WO1998009978A1 (ru) |
Families Citing this family (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6495348B1 (en) | 1993-10-07 | 2002-12-17 | Regents Of The University Of Minnesota | Mitomycin biosynthetic gene cluster |
| UA51730C2 (ru) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-0-замещённые кетолиды с антибактериальной активностью |
| AP1060A (en) * | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
| DK0952157T3 (da) | 1998-04-24 | 2003-10-13 | Pfizer Prod Inc | 9a, 11b-dehydroderivater af 9-oxim-3-keto-6-0-methylerythromycin |
| US6265202B1 (en) | 1998-06-26 | 2001-07-24 | Regents Of The University Of Minnesota | DNA encoding methymycin and pikromycin |
| FR2780977B1 (fr) * | 1998-07-09 | 2000-09-01 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2792637B1 (fr) * | 1999-04-26 | 2001-06-01 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| JP4573925B2 (ja) | 1998-07-09 | 2010-11-04 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用 |
| FR2785612A1 (fr) * | 1998-11-10 | 2000-05-12 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| AU5995299A (en) * | 1998-11-03 | 2000-05-22 | Pfizer Products Inc. | Novel macrolide antibiotics |
| ATE266036T1 (de) * | 1999-03-15 | 2004-05-15 | Abbott Lab | 6-o-substitutierte makroliden mit antibakterieller wirkung |
| US6939861B2 (en) | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
| US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| DE60030847T2 (de) | 1999-04-16 | 2007-04-19 | Kosan Biosciences, Inc., Hayward | Antiinfektiöse makrolidderivate |
| US6514944B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6420535B1 (en) * | 1999-06-07 | 2002-07-16 | Abbott Laboratories | 6-O-carbamate ketolide derivatives |
| ATE250076T1 (de) * | 1999-06-07 | 2003-10-15 | Abbott Lab | 6-o-carbamat ketolide derivate |
| US6437106B1 (en) * | 1999-06-24 | 2002-08-20 | Abbott Laboratories | Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives |
| US6417366B2 (en) * | 1999-06-24 | 2002-07-09 | Abbott Laboratories | Preparation of quinoline-substituted carbonate and carbamate derivatives |
| EP1101769A3 (en) | 1999-11-18 | 2001-10-24 | Pfizer Products Inc. | Nitrogen containing erythromycin derivatives |
| WO2003079972A2 (en) | 2002-02-22 | 2003-10-02 | New River Parmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US6472372B1 (en) | 2000-12-06 | 2002-10-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. | 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials |
| CA2451391A1 (en) * | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Chiron Corporation | C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity |
| CN1589277A (zh) | 2001-09-17 | 2005-03-02 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 6－o－氨基甲酸酯－11,12－内酯－酮内酯抗菌剂 |
| US6673774B2 (en) * | 2001-12-03 | 2004-01-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-O-substituted macrolides and their descladinose derivatives |
| WO2003050132A1 (en) | 2001-12-05 | 2003-06-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 6-o-acyl ketolide derivatives of erythromycine useful as antibacterials |
| US6831068B2 (en) * | 2002-02-13 | 2004-12-14 | Abbott Laboratories | Macrolide antibacterial compounds |
| US20030162729A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-08-28 | Zhenkun Ma | Macrolides with activity against methicillin-resistant staphylococcus aureus |
| CA2476223A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-08-21 | Abbott Laboratories | Macrolide antibacterial compounds |
| US6995143B2 (en) | 2002-02-28 | 2006-02-07 | Basilea Pharmaceutica Ag | Macrolides with antibacterial activity |
| US7910558B2 (en) * | 2002-05-13 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
| US7273853B2 (en) * | 2002-05-13 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US6841664B2 (en) * | 2002-07-25 | 2005-01-11 | Enanra Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged ketolides |
| JP2005531603A (ja) * | 2002-05-31 | 2005-10-20 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ３−デスクラジノシル−６−ｏ−カルバモイルおよび６−ｏ−カルボノイルマクロライド抗菌剤 |
| WO2004078771A1 (ja) * | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | ２－フルオロ－６－ｏ－置換ケトライド誘導体 |
| EP1638549A4 (en) * | 2003-03-10 | 2011-06-15 | Optimer Pharmaceuticals Inc | NEW ANTIBACTERIAL AGENTS |
| CA2523541A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Chiron Corporation | Novel ketolide derivatives |
| US6790835B1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-09-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic macrolide derivatives |
| US20040254126A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Yao-Ling Qiu | 11-12 Bicyclic erythromycin derivatives |
| EP1670808A1 (en) * | 2003-09-12 | 2006-06-21 | Chiron Corporation | Antimicrobial derivatives |
| GB0327720D0 (en) * | 2003-11-28 | 2003-12-31 | Biotica Tech Ltd | Erythromycins and process for their preparation |
| US7414030B2 (en) * | 2004-01-07 | 2008-08-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 Bicyclic erythromycin derivatives |
| WO2005070113A2 (en) * | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9n-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US7384921B2 (en) * | 2004-02-20 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| FR2874922A1 (fr) * | 2004-07-30 | 2006-03-10 | Palumed Sa | Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien |
| WO2006024741A2 (fr) * | 2004-07-30 | 2006-03-09 | Palumed S.A. | Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien |
| WO2006065743A2 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tetracylic bicyclolides |
| GEP20094834B (en) | 2004-12-21 | 2009-11-25 | Pfizer Prod Inc | Macrolides, pharmaceutical compositions containing them and their use for treatment of bacterial infections |
| US20060252710A1 (en) * | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Guoqiang Wang | 6-11 Bridged oxime erythromycin derivatives |
| US7517859B2 (en) * | 2005-05-04 | 2009-04-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Spirocyclic bicyclolides |
| US7384922B2 (en) * | 2005-05-04 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives |
| EP1985620A4 (en) | 2006-02-07 | 2012-08-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | COMPOUND 10a-AZALIDE |
| JP2010501541A (ja) | 2006-08-24 | 2010-01-21 | ウォックハート リサーチ センター | 抗菌活性を有する新規マクロライド及びケトライド |
| JPWO2009019868A1 (ja) | 2007-08-06 | 2010-10-28 | 大正製薬株式会社 | １０ａ、１２位架橋型１０ａ−アザライド化合物 |
| KR101223158B1 (ko) * | 2007-09-17 | 2013-01-17 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 6,11-다리걸친 바이아릴 매크로라이드 |
| US8354383B2 (en) * | 2007-09-17 | 2013-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bridged biaryl macrolides |
| US8273720B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives |
| EP2214484A4 (en) * | 2007-10-25 | 2013-01-02 | Cempra Pharmaceuticals Inc | PROCESS FOR PREPARING ANTIBACTERIAL MAKROLIDE AGENTS |
| TW200946109A (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-16 | Enanta Pharm Inc | Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides |
| JPWO2009139181A1 (ja) | 2008-05-15 | 2011-09-15 | 大正製薬株式会社 | ４員環構造を有する１０ａ−アザライド化合物 |
| AU2009308181B2 (en) | 2008-10-24 | 2015-12-03 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating resistant diseases using triazole containing macrolides |
| WO2010136971A1 (en) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Wockhardt Research Centre | Ketolide compounds having antimicrobial activity |
| US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| JP5914335B2 (ja) | 2009-09-10 | 2016-05-11 | センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | マラリア、結核、及びｍａｃ病の治療方法 |
| RU2650883C2 (ru) | 2010-03-22 | 2018-04-18 | Семпра Фармасьютикалз, Инк. | Кристаллические формы макролида и их применение |
| DK2571506T3 (en) | 2010-05-20 | 2017-08-28 | Cempra Pharmaceuticals Inc | PROCEDURES FOR THE MANUFACTURE OF MACROLIDES AND KETOLIDES AND INTERMEDIATES |
| US8796474B1 (en) | 2010-08-23 | 2014-08-05 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Macrolide compounds and methods and intermediates useful for their preparation |
| EP2613630A4 (en) | 2010-09-10 | 2014-01-15 | Cempra Pharmaceuticals Inc | FLUOROCETOLIDES FORMING HYDROGEN LINKS TO TREAT DISEASES |
| RU2601550C2 (ru) | 2010-12-09 | 2016-11-10 | Вокхардт Лимитед | Кетолидные соединения |
| AR085286A1 (es) * | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4 |
| JP5718488B2 (ja) | 2011-03-01 | 2015-05-13 | ウォックハート リミテッド | ケトライド中間体の調製方法 |
| EP2688900B1 (en) | 2011-03-22 | 2016-09-28 | Wockhardt Limited | Process for preparation of ketolide compounds |
| CN102766089A (zh) * | 2011-05-06 | 2012-11-07 | 上海医药工业研究院 | 3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-卤代物及其制备方法 |
| CN102766181A (zh) * | 2011-05-06 | 2012-11-07 | 上海医药工业研究院 | 6-o-取代的红霉素衍生物的制备方法 |
| MX2014011537A (es) * | 2012-03-27 | 2015-02-10 | Cempra Pharmaceuticals Inc | Formulaciones parenterales para la administracion de antibioticos macrolidos. |
| JP5857008B2 (ja) * | 2012-08-20 | 2016-02-10 | 大正製薬株式会社 | Ｃ−４”位置換マクロライド誘導体を含有する医薬 |
| GB201217310D0 (en) | 2012-09-27 | 2012-11-14 | C10 Pharma As | Compounds |
| CA2905975A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor |
| EP2968384A4 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-15 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents |
| AR102810A1 (es) | 2014-08-18 | 2017-03-29 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de macrólido sustituido en la posición c-4 |
| JP2019533669A (ja) * | 2016-10-04 | 2019-11-21 | バイオファーマティ ソシエテ アノニム | 抗菌活性を有するケトライド |
| WO2018161039A1 (en) * | 2017-03-03 | 2018-09-07 | Synovo Gmbh | Novel anti-infective and anti-inflammatory compounds |
| CN109942653B (zh) * | 2019-02-27 | 2021-06-25 | 北京理工大学 | 一种红霉素衍生物及其制备方法 |
| EP4069251A4 (en) * | 2019-12-02 | 2023-12-06 | Aliquantumrx, Inc. | CETHROMYCIN SALTS AND POLYMORPHS FOR THE TREATMENT OF CETHROMYCIN SALTS AND POLYMORPHS |
| CN113817008B (zh) * | 2021-07-15 | 2023-05-23 | 湖州师范学院 | 新型琥珀酰基十六元大环内酯的制备方法及用途 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR960000434B1 (ko) * | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
| WO1992006991A1 (fr) * | 1990-10-15 | 1992-04-30 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycine modifiee en 2' ou derive de cette substance |
| IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| KR0166096B1 (ko) * | 1990-11-28 | 1999-01-15 | 우에하라 아키라 | 6-0-메틸에리쓰로마이신 a 유도체 |
| WO1993013663A1 (en) * | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Abbott Laboratories | Method of directing biosynthesis of specific polyketides |
| US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
| CA2093303C (en) * | 1992-04-09 | 1998-11-24 | Abraham Araya | Aluminosilicates |
| EP0638584B1 (en) * | 1992-04-22 | 1996-03-20 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | 5-o-desosaminylerythronolide a derivative |
| FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| FR2702480B1 (fr) * | 1993-03-09 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2713226B1 (fr) * | 1993-12-03 | 1996-01-05 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2732023B1 (fr) * | 1995-03-22 | 1997-04-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2732684B1 (fr) * | 1995-04-06 | 1997-04-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2738571B1 (fr) * | 1995-09-11 | 1997-10-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl- erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
| ES2218604T3 (es) * | 1995-11-08 | 2004-11-16 | Abbott Laboratories | Derivados triciclicos de eritromicina. |
| US6274715B1 (en) * | 1995-11-08 | 2001-08-14 | Abbott Laboratories | Tricyclic erythromycin derivatives |
| UA51730C2 (ru) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-0-замещённые кетолиды с антибактериальной активностью |
| AU4472797A (en) * | 1996-10-31 | 1998-05-22 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin a derivatives |
| US6171807B1 (en) * | 1996-11-13 | 2001-01-09 | Associates Of Cape Cod, Inc. | Detection and quantitation of endotoxin by fluorescence polarization |
-
1997
- 1997-09-02 RU RU99106778/04A patent/RU2192427C2/ru active
- 1997-09-02 KR KR1020057007117A patent/KR100576988B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 EP EP97939765A patent/EP0929563B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 PT PT97939765T patent/PT929563E/pt unknown
- 1997-09-02 DE DE69733723T patent/DE69733723T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 AT AT02024559T patent/ATE296308T1/de active
- 1997-09-02 ES ES02024557T patent/ES2242811T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 RO RO99-00228A patent/RO121473B1/ro unknown
- 1997-09-02 SK SK5083-2006A patent/SK285534B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 CN CNB2005100674132A patent/CN100460415C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 ES ES02024559T patent/ES2242812T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 PT PT02024557T patent/PT1291350E/pt unknown
- 1997-09-02 JP JP51285898A patent/JP4597274B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 DK DK02024557T patent/DK1291350T3/da active
- 1997-09-02 DE DE69733369T patent/DE69733369T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 KR KR1020057007115A patent/KR100568455B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 KR KR1020057007118A patent/KR20050044816A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-02 ES ES02024560T patent/ES2242813T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 SK SK5086-2006A patent/SK286181B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 EP EP02024557A patent/EP1291350B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 SK SK286-99A patent/SK285533B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 CA CA002263972A patent/CA2263972C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 AT AT02024558T patent/ATE299508T1/de active
- 1997-09-02 BR BR9711661A patent/BR9711661A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 SI SI9720062A patent/SI20023B/sl unknown
- 1997-09-02 DE DE69733439T patent/DE69733439T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 EP EP02024559A patent/EP1291352B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 DE DE69733422T patent/DE69733422T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 AT AT02024557T patent/ATE296307T1/de active
- 1997-09-02 CZ CZ0068599A patent/CZ300106B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 PT PT02024558T patent/PT1291351E/pt unknown
- 1997-09-02 NZ NZ334274A patent/NZ334274A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 AT AT02024560T patent/ATE296832T1/de active
- 1997-09-02 PL PL97332009A patent/PL188173B1/pl unknown
- 1997-09-02 TR TR1999/01127T patent/TR199901127T2/xx unknown
- 1997-09-02 CN CNA2005100674147A patent/CN1680419A/zh active Pending
- 1997-09-02 DK DK02024559T patent/DK1291352T3/da active
- 1997-09-02 CN CNB971993343A patent/CN1273475C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 IL IL12868197A patent/IL128681A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 ES ES97939765T patent/ES2242983T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 DK DK02024560T patent/DK1291353T3/da active
- 1997-09-02 AT AT97939765T patent/ATE296831T1/de active
- 1997-09-02 PT PT02024560T patent/PT1291353E/pt unknown
- 1997-09-02 WO PCT/US1997/015506 patent/WO1998009978A1/en active Application Filing
- 1997-09-02 EP EP02024560A patent/EP1291353B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 EP EP02024558A patent/EP1291351B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 KR KR1020057007119A patent/KR100610043B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 DK DK97939765T patent/DK0929563T3/da active
- 1997-09-02 KR KR10-1999-7001803A patent/KR100523679B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 PT PT02024559T patent/PT1291352E/pt unknown
- 1997-09-02 CN CNB2005100674151A patent/CN100441591C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 SK SK5085-2006A patent/SK285536B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 DK DK02024558T patent/DK1291351T3/da active
- 1997-09-02 HU HU9902869A patent/HU230166B1/hu unknown
- 1997-09-02 SK SK5084-2006A patent/SK285535B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 ES ES02024558T patent/ES2244716T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 DE DE69733370T patent/DE69733370T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-03 HR HR970473A patent/HRP970473B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 ID IDP973095A patent/ID19406A/id unknown
-
1998
- 1998-11-04 US US09/186,395 patent/US6028181A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-04 US US09/185,903 patent/US6147197A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-04 US US09/185,883 patent/US6075133A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-02 NO NO19991022A patent/NO314230B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 BG BG103292A patent/BG63547B1/bg unknown
-
2000
- 2000-01-19 HK HK00100346A patent/HK1021537A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-06 US US10/752,483 patent/USRE39591E1/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-11 HR HRP20060276AA patent/HRP20060276B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2006-08-11 HR HRP20060278AA patent/HRP20060278B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2006-08-11 HR HRP20060275AA patent/HRP20060275B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2006-08-11 HR HRP20060277AA patent/HRP20060277B1/hr not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU99106778A (ru) | 6-о-замещенные кетолиды, обладающие антибактериальной активностью, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ регулирования бактериальной инфекции | |
| ES2242983T3 (es) | Cetolidos 6-0-sustituidos que tienen una actividad antibacteriana. | |
| JP5222913B2 (ja) | 抗菌活性を有する６−ｏ−置換ケトリド | |
| ES2272410T3 (es) | Antibioticos macrolidos. | |
| FR2495620A1 (fr) | Derives de la tylosine | |
| UA58504C2 (ru) | Производные эритромицина, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| FI68058B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4''-deoxi-4''-acylamidoderivat av oleandomycin erytromycin och erytromycinkarbonat anvaendbara som antibiotika | |
| EP1175429A1 (en) | Halo derivatives of 9-deoxo-9a-aza-9a-homerythromycin a | |
| SI9500358A (en) | New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof | |
| CA2564020C (en) | 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity | |
| KR20010008496A (ko) | 6-오-메틸 에리트로마이신의 제조방법 |