RU2810575C1 - Фармацевтическая композиция, включающая мемантин и цитиколин, а также лекарственная форма на основе указанной фармацевтической композиции, включающей мемантин и цитиколин, способ ее получения и применение лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, включающей мемантин и цитиколин - Google Patents
Фармацевтическая композиция, включающая мемантин и цитиколин, а также лекарственная форма на основе указанной фармацевтической композиции, включающей мемантин и цитиколин, способ ее получения и применение лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, включающей мемантин и цитиколин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2810575C1 RU2810575C1 RU2022118242A RU2022118242A RU2810575C1 RU 2810575 C1 RU2810575 C1 RU 2810575C1 RU 2022118242 A RU2022118242 A RU 2022118242A RU 2022118242 A RU2022118242 A RU 2022118242A RU 2810575 C1 RU2810575 C1 RU 2810575C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- citicoline
- film
- mixture
- dosage form
- hydroxypropyl methylcellulose
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 197
- 229960001284 citicoline Drugs 0.000 title claims abstract description 105
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 93
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 66
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 title claims description 121
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-M CDP-choline(1-) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-M 0.000 title abstract 4
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 165
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 152
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 152
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 152
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 112
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 108
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 90
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 79
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 79
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 79
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 79
- 229960000967 memantine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 63
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 55
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 49
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 45
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 45
- -1 citicoline monosodium salt Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 44
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims abstract description 43
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 claims abstract description 37
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 claims abstract description 37
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 claims abstract description 36
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 claims abstract description 36
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 36
- 230000003227 neuromodulating effect Effects 0.000 claims abstract description 36
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 claims abstract description 36
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 31
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 122
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 115
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 102
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 61
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 61
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 42
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 40
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 40
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 30
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 30
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 30
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 30
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 claims description 29
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 29
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 26
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 21
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 17
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 17
- YWAFNFGRBBBSPD-OCMLZEEQSA-M sodium;[[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound [Na+].O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 YWAFNFGRBBBSPD-OCMLZEEQSA-M 0.000 claims description 16
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 14
- 229960004774 citicoline sodium Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 13
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 10
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 claims description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 103
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 80
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 25
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 22
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 20
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 14
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 13
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 description 11
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 9
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 6
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 5
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 5
- DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N Uridinemonophosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N uridine 5'-monophosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N 0.000 description 5
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 4
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940033080 omega-6 fatty acid Drugs 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229960002805 amantadine sulfate Drugs 0.000 description 3
- MYWTWSQFJLXGGQ-UHFFFAOYSA-N amantadine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3.C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 MYWTWSQFJLXGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 3
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N ferrosoferric oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 3
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 3
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-M 2-phenoxybenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-M 4-aminosalicylate(1-) Chemical compound NC1=CC=C(C([O-])=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-N CDP-choline Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 241000662429 Fenerbahce Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 230000028252 learning or memory Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000003414 procognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, в частности к неврологии, и раскрывает фармацевтическую композицию, обладающую нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, предназначенную для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, замедляющую и тормозящую глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающую мемантина гидрохлорид в интервале значений 5-20 мг и цитиколина мононатриевую соль в интервале значений 450-550 мг, при следующем соотношении количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции, мас.%: цитиколина мононатриевая соль 65,95-69,95; мемантина гидрохлорид 0,67-2,50; целлюлоза микрокристаллическая 0,63-5,13; гидроксипропилметилцеллюлоза (молекулярная масса 1000000) 17,23-17,80; кремния диоксид коллоидный 0,91-1,0; магния стеарат 0,91-1,0; пленочная оболочка I 3,00-7,00; пленочная оболочка II 1,00-2,00 (варианты). Также раскрыты твердые пероральные лекарственные формы (варианты), способы получения твердой пероральной лекарственной формы (варианты), лекарственные препараты в форме таблетки с модифицированным высвобождением (варианты), применение твердой пероральной лекарственной формы и применение способа. Технический результат, обеспечиваемый группой изобретений, заключается в повышении терапевтической активности цитиколина, упрощении терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, снижении побочных эффектов и устойчивости лекарственных форм при изготовлении и их стабильности при хранении. 13 н. и 22 з.п. ф-лы, 8 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
Предлагаемые изобретения относятся к области фармацевтики и касаются фармацевтических композиций и твердых пероральных лекарственных форм, обладающих нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющих и тормозящих глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, способов получения таких фармацевтических композиций и твердых пероральных лекарственных форм и применения указанных фармацевтических композиций и твердых пероральных лекарственных форм для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
На современном рынке фармацевтический препаратов актуальным и все больше востребованным направлением является направление, связанное с разработкой различных лекарственных форм, используемых, преимущественно, для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, а именно, для улучшения памяти, для профилактики и лечения церебральной ишемии, для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта, для профилактики или лечения диабетической невропатии, а также для лечения всех видов деменции, в том числе, болезни Альцгеймера, от легкой до умеренной степени тяжести, препаратов, обладающих нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, которые замедляют или тормозят глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов.
Известно, что в качестве действующего вещества для разработки современных препаратов для профилактики и лечения вышеуказанных терапевтических нарушений, достаточно активно используют такое вещество, как цитиколин (цитидин-дифосфат-холин, цитидин-5′-дифосфохолин, CDP-холин, Нейроколин), или 5'-O-[гидрокси({гидрокси[2-(триметиламмонио)этокси]фосфорил}окси)фосфорил]цитидин, – вещество формулы (I) с ноотропным действием, природное эндогенное соединение, которое является промежуточным метаболитом в синтезе фосфатидилхолина – одного из основных структурных компонентов клеточной мембраны.
(I)
Известно изобретение [1] по патенту РФ № 2429851, опубликован 27.09.2011, в котором описан способ улучшения интеллекта у субъекта, заключающийся во введении указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей (а) полиненасыщенную жирную кислоту, выбранную из омега-3 жирной кислоты или омега-6 жирной кислоты, (b) уридин и (с) соль холина. В частных вариантах осуществления изобретения [1] уридин представляет собой ацильную производную уридина, уридинфосфат или цитидин-5′-дифосфохолин (CDP-холин). Кроме того, в патенте [1] описана фармацевтическая композиция для улучшения интеллекта у субъекта, которая содержит: (а) полиненасыщенную жирную кислоту, выбранную из омега-3 жирной кислоты или омега-6 жирной кислоты, (b) уридин и (с) соль холина, при этом в частных вариантах осуществления изобретения уридин представляет собой ацильную производную уридина, уридинфосфат или цитидин-5′-дифосфохолин (CDP-холин).
Также известно изобретение, раскрытое в патенте РФ № 2603470, опубликован 27.11.2016 [2], относящееся к способу улучшения обучаемости или памяти объекта, включающий введение объекту фармацевтической композиции, содержащей (а) омега-3 жирную кислоту, омега-6 жирную кислоту или их комбинации; (b) уридин, его ацильное производное, уридин фосфат или цитидин 5-дифосфохолин (CDP-холин) и (с) холин, его метаболический предшественник или соль холина. При этом в п. 6 формулы изобретения уточняется, что уридин представляет собой ацильную производную уридина, уридинфосфат или цитидин-5′-дифосфохолин (CDP-холин).
Патент [2] раскрывает также фармацевтическую композицию для улучшения обучаемости или памяти у объекта, содержащую (а) омега-3 жирную кислоту, омега-6 жирную кислоту или их комбинацию; (b) уридин и (с) соль холина. В частных вариантах осуществления изобретения [3] уридин представляет собой ацильную производную уридина, уридинфосфат или цитидин-5′-дифосфохолин (CDP-холин).
Аналоги [1] и [2] описывают фармацевтические композиции, которые обеспечивают улучшение интеллекта у субъекта за счет синергического действия компонентов композиции, включающей CDP-холин (цитиколин), в отношении увеличения концентрации фосфолипидов мозга, но не воздействуют на глутаматергическую систему. Напротив, композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, в отличие от решений [1] и [2], обеспечивает терапевтический эффект не только за счет увеличения концентрации фосфолипидов мозга, но и за счет модулирующего действия на глутаматергическую систему.
Кроме того, известно изобретение по патенту РФ № 2605339, опубликован 20.12.2016 [3], в котором описано лекарственное средство на основе амантадина сульфата для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования NMDA-рецепторов для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта, характеризующееся тем, что содержит в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество амантадина сульфата и цитидин 5′-дифосфохолин, а также, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество, выбранное из группы, включающей, стабилизаторы, пролонгаторы, буферирующие добавки, растворители, наполнители, консерванты, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Амантадина сульфат 0,001-0,25
Цитидин 5′-дифосфохолин 5,0-25,0
Вспомогательное вещество – до 100.
Патент описывает также применение указанного лекарственного средства для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования N-метил-D-аспартат-рецепторов для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта.
Аналог [3] описывает лекарственное средство для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования NMDA-рецепторов. Лекарственное средство согласно аналогу [3] не оказывает воздействия на концентрацию фосфолипидов головного и спинного мозга. Напротив, заявляемое в настоящем изобретении решение, в отличие от лекарственного средства согласно аналогу [3], оказывает дополнительный терапевтический эффект за счет увеличения концентрации фосфолипидов головного и спинного мозга.
В качестве второго действующего вещества в рамках настоящего изобретения был выбран мемантин, или 3,5-диметил-1-адамантанамин, – неконкурентный антагонист глутаматных NMDA-рецепторов формулы (II), обладающий нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, который тормозит глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов.
(II)
Мемантин (II) может также применяться в виде фармацевтически приемлемой соли, например, в виде мемантина гидрохлорида (гидрохлоридной соли).Так, из патента РФ № 2371173, опубликованного 27.10.2009 [4], известен способ лечения болезни Альцгеймера различной степени тяжести, от легкой до умеренной, заключающийся во введении нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества мемантина или его фармацевтически приемлемой соли, такой как гидрохлоридная соль, при этом мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, согласно [4], вводят в начальной дозе 5 мг в сутки с увеличением на 5 мг в сутки каждую неделю до конечной дозы 20 мг в сутки. Также из патента [4] известен способ лечения болезни Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести у субъектов, которых ранее лечили ингибитором ацетилхолинэстеразы (AChEI), где способ заключается во введении нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества мемантина или его фармацевтически приемлемой соли. [4] описывает способ лечения лишь одной из форм деменции (болезни Альцгеймера) с использованием мемантина или его фармацевтически приемлемой соли, но не подразумевает использование мемантина или его фармацевтически приемлемой соли для лечения других форм деменции (в частности, сосудистой, как в заявляемом решении).
Известно изобретение по патенту РФ № 2326660, опубликован 20.06.2008 [5], в котором описан пероральный препарат в виде твердой лекарственной формы, содержащей мемантин в качестве действующего вещества, отличающийся тем, что лекарственная форма представляет собой капсулы, причем мемантин входит в терапевтически эффективном количестве в состав заполняющей эти капсулы массы, которая является смесью порошков.
Также в патенте [5] описаны:
- пероральный препарат в виде твердой лекарственной формы, содержащей мемантин в качестве действующего вещества, отличающийся тем, что лекарственная форма представляет собой капсулы, причем мемантин входит в терапевтически эффективном количестве в состав заполняющей эти капсулы массы, которая является гранулятом;
- способ получения перорального препарата в виде твердой лекарственной формы, содержащей мемантин в качестве действующего вещества, заключающийся в том, что порошки мемантина и вспомогательных веществ - дезинтегранта, антифрикционного вещества и носителя - просеивают, взвешивают и смешивают в соотношениях компонентов, мас. %:
| мемантин | 0,5-10,0 |
| дезинтегрант | 0,2-40,0 |
| антифрикционное вещество | 0,2-10,0 |
| наполнитель | остальное, |
после чего массой в виде смеси порошков заполняют капсулы;
- способ получения перорального препарата в виде твердой лекарственной формы, содержащей мемантин в качестве действующего вещества, заключающийся в том, что в качестве вспомогательных веществ используют наполнитель и, в случае необходимости, дезинтегрант и антифрикционное вещество, при этом порошки мемантина и наполнителя или, в случае необходимости, также порошки дезинтегранта и антифрикционного вещества просеивают, взвешивают и смешивают в указанных массовых пропорциях, мас. %:
| мемантин | 0,5-10,0 |
| наполнитель | остальное |
или
| мемантин | 0,5-10,0 |
| дезинтегрант | 0,2-40,0 |
| антифрикционное вещество | 0,2-10,0 |
| наполнитель | остальное, |
затем смесь порошков гранулируют методом сухой или влажной грануляции, после чего наполняют гранулятом капсулы.
Также из уровня техники известно изобретение по патенту РФ № 2404750, опубликован 27.11.2010 [6], относящееся к фармацевтической композиции, содержащей мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, предназначенной для применения в лечении деменций, где указанный мемантин или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением и подлежит введению без использования режима с повышением дозы, на фармацевтическую композицию, содержащую мемантин или его фармацевтически приемлемую соль и компонент пролонгированного высвобождения для применения в лечении деменций, где указанное лечение приводит к терапевтически эффективной постоянной концентрации мемантина в плазме в пределах 20 дней с момента введения композиции пациенту, на фармацевтическую композицию в форме капсулы, содержащую мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, где указанный мемантин или его фармацевтически приемлемая соль имеют отношение Cmax/Cmean от примерно 2,5 до примерно 1 по меньшей мере 6 ч после введения композиции пациенту, на фармацевтическую композицию, содержащую пероральный препарат с пролонгированным высвобождением, включающий:
а) мемантин и полимер, выбранный из гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля; и
б) покрытие, содержащее нерастворимый матричный полимер и водорастворимое вещество.
Из уровня техники известно также изобретение по патенту РФ № 2483715, опубликован 10.06.2013 [7], относящееся к средству противопаркинсонического действия и к содержащей указанное средство к твердой быстро дезинтегрируемой лекарственной форме, где указанная лекарственная форма содержит в качестве действующего вещества мемантин и/или мемантин гидрохлорид и целевые добавки, отличающейся тем, что в качестве целевых добавок указанная лекарственная форма содержит целлюлозу II при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
| мемантин и/или мемантин гидрохлорид | 5-10 |
| целлюлоза II | 90-95. |
Аналоги [5], [6] и [7] описывают монопрепараты мемантина или его фармацевтически приемлемой соли – мемантина гидрохлорида. В то же время, использования мемантина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного терапевтического агента в ряде случаев может быть недостаточно для оказания эффекта при всем многообразии когнитивных нарушений, обусловленных иными формами деменции, помимо сосудистых.
Из уровня техники известно также изобретение по патенту РФ №2390354, опубликован 27.05.2010 [8], который раскрывает композицию матричного типа с замедленным высвобождением, содержащую:
(1) гидрохлорид донепезила и/или гидрохлорид мемантина;
(2) растворимый в кишечнике полимер, который является, по меньшей мере, одним выбранным из группы, состоящей из сополимера метакриловой кислоты-этилакрилата, сополимера метакриловой кислоты-метилметакрилата, фталата гидроксипропилметил-целлюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы; и
(3) водонерастворимый полимер, который является, по меньшей мере, одним выбранным из группы, состоящей из этилцеллюлозы, сополимера аминоалкилметакрилата RS и сополимера этилакрилата-метилметакрилата.
Патент [8] раскрывает также способ получения композиции матричного типа с замедленным высвобождением, включающий стадии:
смешивания (1) гидрохлорида донепезила и/или гидрохлорида мемантина; (2) растворимого в кишечнике полимера, который является, по меньшей мере, одним выбранным из группы, состоящей из сополимера метакриловой кислоты-этилакрилата, сополимера метакриловой кислоты-метилметакрилата, фталата гидроксипропилметил-целлюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы; и (3) водонераство-римого полимера, который является, по меньшей мере, одним выбранным из группы, состоящей из этилцеллюлозы, сополимера аминоалкилметакрилата RS и сополимера этилакрилата-метилметакрилата и компрессионного формования смеси, полученной на стадии смешивания.
Согласно патенту [8], гидрохлорид мемантина упоминается как средство, используемое при деменции вследствие болезни Альцгеймера (см. патент [8], стр. 15 описания, раздел «Лучший способ осуществления изобретения»). В то же время, известны и другие области применения мемантина и его фармацевтически приемлемых солей, в частности, сосудистая деменция (Cerebrovascular disease, cognitive impairment and dementia. – in: Cerebrovascular disease and dementia (Second edition) / Edited by J. O'Brien, D. Ames, L. Gustafson et al. London: Martin Dunitz, 2004).
При анализе рынка препаратов, предназначенных для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающих нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющих и тормозящих глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, становится очевидной необходимость создания фармацевтической композиции и лекарственной формы на ее основе, обеспечивающих повышение терапевтической активности заявленного количественного и качественного состава ингредиентов (фармацевтической композиции), эффективного, при введении его нуждающемуся пациенту, для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, а также обладающего нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющего и тормозящего глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов.
Технические результаты, достигаемые заявляемой группой изобретений, включают в себя:
- повышение терапевтической активности цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли за счет сверхсуммарного (синергического) эффекта при совместном использовании цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли с мемантином или его фармацевтически приемлемой солью, а также за счет мгновенного начала действия и последующего эффективного и продолжительного действия предлагаемой фармацевтической композиции и лекарственной формы;
- упрощение терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения благодаря использованию предлагаемых в настоящем изобретении фармацевтической композиции и лекарственной формы, содержащей указанную композицию;
- обеспечение фармацевтической композиции и лекарственной формы мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли, лишенных побочных эффектов, и при этом устойчивых при изготовлении и стабильных при хранении.
Кроме того, технические результаты, достигаемые заявляемой группой изобретений, включают в себя:
- повышение терапевтической активности фармацевтической композиции и лекарственного препарата, предназначенных для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающих нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющей и тормозящей глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, за счет синергического эффекта, достигаемого благодаря совместному использованию мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли, а также за счет мгновенного начала действия указанного лекарственного препарата и последующего эффективного и продолжительного действия;
- упрощение схемы лечения (коррекции, смягчения или замедления развития) когнитивных нарушений сосудистого происхождения,
- а также упрощение и снижение себестоимости изготовления лекарственной формы и фармацевтической композиции, предназначенных для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающей нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющей и тормозящей глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов.
Кроме того, техническим результатом является увеличение ассортиментного перечня фармацевтических композиций и лекарственных форм, предназначенных для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения и обладающих нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющих и тормозящих глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Технические результаты достигаются предложенной в настоящем изобретении фармацевтической композицией, предназначенной для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающей нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющей и тормозящей глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающей от 5,00 до 20,00 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и от 450 до 550 мг цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли, а также предложенной в настоящем изобретении пероральной твердой лекарственной формой, изготовленной на основе вышеуказанной фармацевтической композиции, включающей в качестве действующих веществ мемантин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 5,00 до 20,00 мг и цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 450 до 550 мг, выполненной в форме таблетки модифицированного высвобождения, покрытой пленочной оболочкой. Также технический результат, относящийся к упрощению и снижению себестоимости лекарственной формы, достигается предложенным в настоящем изобретении способом получения пероральной твердой лекарственной формы, изготовленной на основе вышеуказанной фармацевтической композиции.
Предлагаемая в настоящем изобретении фармацевтическая композиция и лекарственная форма, помимо мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли, содержат также вспомогательные компоненты, включая фармацевтически приемлемый наполнитель, гидроксипропилметилцеллюлозу, коллоидный диоксид кремния и фармацевтически приемлемое смазывающее вещество (лубрикант).
В предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения, фармацевтически приемлемый наполнитель выбран из микрокристаллической целлюлозы, крахмала, глюкозы, сахарозы, лактозы, магния карбоната основного, желатина, метилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, кальция карбоната, глицина, декстрина, сорбита и маннита. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения, фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
Также в предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения, фармацевтически приемлемое смазывающее вещество представляет собой фармацевтически приемлемую соль стеариновой кислоты, например (без ограничения), магния стеарат или кальция стеарат. Специалисту понятно, что может использоваться и иное фармацевтически приемлемое смазывающее вещество, в том числе, иная фармацевтически приемлемая соль стеариновой кислоты.
В соответствии с настоящим изобретением, мемантин может применяться в виде основания или в виде фармацевтически приемлемой соли. В частных (неограничивающих) вариантах осуществления настоящего изобретения, мемантин может также применяться в виде фармацевтически приемлемой соли неорганической кислоты, например, в виде гидрохлорида мемантина, гидробромида мемантина, сульфата мемантина, гидрогенсульфата мемантина и дигидрогенсульфата мемантина, и т.п. В других (неограничивающих) вариантах осуществления настоящего изобретения, мемантин может применяться в виде фармацевтически приемлемой соли органической кислоты, например, в виде оксалата мемантина, цитрата мемантина, сукцината мемантина, малеата мемантина, фумарата мемантина, малата мемантина, тартрата мемантина и т.п., либо в виде сульфоната, например (без ограничения), в виде метансульфоната (мезилата) мемантина, бензолсульфоната (безилата) мемантина или толуолсульфоната (тозилата) мемантина. В других частных (неограничивающих) вариантах осуществления настоящего изобретения, мемантин может также применяться в виде гидройодида мемантина, перхлората мемантина, ацетата мемантина, пропионата мемантина, гликолята мемантина, лактата мемантина, пирувата мемантина, малоната мемантина, бензоата мемантина, карбоната мемантина, циннамата мемантина, манделата мемантина, этансульфоната мемантина, гидроксиэтансульфоната мемантина, p-толуолсульфоната мемантина, циклогексансульфамата мемантина, салицилата мемантина, p-аминосалицилата мемантина, 2-феноксибензоата мемантина или 2-ацетоксибензоата мемантина.
Наиболее предпочтительно (без ограничения), мемантин в соответствии с настоящим изобретением используют в виде мемантина гидрохлорида.
В свою очередь, в соответствии с настоящим изобретением, цитиколин может применяться в виде основания или в виде фармацевтически приемлемой соли. В частных (неограничивающих) вариантах осуществления настоящего изобретения, цитиколин может также применяться в виде фармацевтически приемлемой соли неорганической кислоты, такой как соляная или фосфорная кислота, или в виде фармацевтически приемлемой соли органической кислоты, такой как уксусная, щавелевая, тартаровая, миндальная и т.п. кислоты, а также в виде фармацевтически приемлемой соли, образованной свободными карбоксигруппами с неорганическими ионами, включая ионы натрия, калия, аммония, кальция, гидроксиды железа, а также с органическими основаниями, такими как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и т.д.
Наиболее предпочтительно (без ограничения), цитиколин в соответствии с настоящим изобретением используют в виде мононатриевой соли цитиколина (также указывается в настоящем описании как цитиколин мононатрия).
Согласно предлагаемому в настоящем изобретении способу, лубрикант, цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль, мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый наполнитель, гидроксипропилметилцеллюлозу, кремния диоксид коллоидный, просеивают через сито с диаметром ячейки не более 0,5 мм, затем загружают в миксер-гранулятор или аналогичное перемешивающее устройство цитиколина мононатриевую соль, целлюлозу микрокристаллическую и гидроксипропилметилцеллюлозу, перемешивают до однородного состояния при скорости перемешивания 160-240 об/мин, и времени перемешивания в интервале от 2 до 10 минут, далее при постоянном перемешивании смеси увлажняют смесь водой очищенной, при этом скорость перемешивания должна быть в пределах 150-400 об/мин, а время перемешивания - не более 5 минут, после чего полученный гранулят подвергают сушке в условиях псевдоожиженного слоя с поддержанием следующих параметров: температура входящего воздуха 45-65°С, остаточная влажность гранулята от 2,5 до 4,5 %, полученный гранулят просеивают через сито с диаметром ячейки не более 1,0 мм, далее полученную смесь опудривают кремния диоксидом коллоидным в течение от 3 до 5 минут, затем к смеси добавляют часть гидроксипропилметилцеллюлозы , перемешивают еще от 8 до 10 минут, затем добавляют магния стеарат и перемешивают еще 2-3 мин Полученную смесь для таблетирования подвергают таблетированию на роторном таблеточном прессе, используя пресс-инструмент диаметром от 10 до 15 мм, процесс таблетирования контролируют по следующим параметрам: твердость – 150-290 Н, истираемость – не более 1,0%, высота – не более 7,0 мм, далее на полученные ядра таблеток наносят пленочную оболочку I, представляющую собой смесь гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксид и макрогола; в процессе растворения пленочной оболочки I добавляют частями фармацевтическую субстанцию мемантина гидрохлорид и перемешивают до образования однородной суспензии, после чего осуществляют нанесение полученной оболочки при температуре ядра таблетки 35-40°С и периодическом перемешивании, в том числе, в барабане коатера, затем готовят раствор пленочной оболочки II из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида, после получения раствора пленкообразователя, получая таким образом пленочную оболочку II. Пленочную оболочку II наносят на таблетки поверх пленочной оболочки I при тех же условиях, что и пленочную оболочку I.
В отдельных предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения, пленочная оболочка I и/или пленочная оболочка II также могут содержать действующие вещества, выбранные из мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I содержит фармацевтически приемлемую соль мемантина, например, мемантина гидрохлорид, тогда как пленочная оболочка II содержит фармацевтически приемлемую соль цитиколина, например, цитиколин мононатриевую соль. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I, наоборот, содержит фармацевтически приемлемую соль цитиколина, например, цитиколин мононатриевую соль, тогда как пленочная оболочка II содержит фармацевтически приемлемую соль мемантина, например, мемантина гидрохлорид.
В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой коммерчески доступную целлюлозу микрокристаллическую марки 101. Также В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да, например (без ограничения), гипромеллозу типа 2208 (К100М) или аналогичную. Наконец, в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200.
Технические результаты также достигаются в настоящем изобретении тем, что предложена фармацевтическая композиция, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая от 5 до 20 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и от 450 до 550 мг цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли. Иллюстративный количественный и качественный пример состава фармацевтической композиции представлен в Таблице 1. Другие иллюстративные примеры количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции представлены в Таблице 2. Специалисту в данной области понятно, что данные примеры являются иллюстративными (неограничивающими) и приводятся для целей иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения объема притязаний.
Таблица 1. Количественный и качественный состав ингредиентов фармацевтической композиции
| Наименование компонентов | Содержание в % | Содержание в мг |
| Цитиколина мононатриевая соль | 65,95-69,95 | 450-550 |
| Мемантина гидрохлорид | 0,67-2,50 | 5-20 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 0,63-5,13 | 5-35 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 17,23-17,80 | 120,5-140,6 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,91-1,0 | 6,8-7,2 |
| Магния стеарат | 0,91-1,0 | 6,8-7,2 |
| Пленочная оболочка I | 5,18-5,33 | 36,4-41,5 |
| Пленочная оболочка II | 2,85-3,2 | 21,8-24,5 |
В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности целлюлозы микрокристаллической, обладающие сходными характеристиками, например, целлюлозу микрокристаллическую марки 105, 102, 103, 302, 200, 50 М, 90 М или аналогичные.
Предпочтительно (без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками, например, гипромеллоза тип 2208 К100М DC, К200М или аналогичные
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками, например, кремния диоксид коллоидный марки А 300, А 380, R 972 или аналогичные.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white". Специалисту в данной области понятно, что для пленочной оболочки I могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси для изготовления пленочных оболочек, обладающие сходными характеристиками, например, Opadry на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, включающие в свой состав и другие вспомогательные компоненты или аналогичные, а также Opadry II на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, включающие в свой состав и другие вспомогательные компоненты или аналогичные.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". Специалисту в данной области понятно, что для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси для изготовления пленочных оболочек, обладающие сходными характеристиками, например, Opadry на основе поливинилового спирта, включающие в свой состав и другие вспомогательные компоненты или аналогичные, а также Opadry II на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, включающие в свой состав и другие вспомогательные компоненты или аналогичные.
Также вышеуказанные технические результаты достигаются в настоящем изобретении тем, что предложена фармацевтическая композиция, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, выполненная в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой и включающей от 5 до 20 мг мемантина гидрохлорида и от 450 до 550 мг цитиколина мононатриевой соли, а также вспомогательные вещества, включая целлюлозу микрокристаллическую, гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000, кремния диоксид коллоидный и магния стеарат, при следующем соотношении количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции, мас.%:
| Цитиколина мононатриевая соль | 65,95-69,95 |
| Мемантина гидрохлорид | 0,67-2,50 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 0,63-5,13 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 17,23-17,80 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,91-1,0 |
| Магния стеарат | 0,91-1,0 |
| Пленочная оболочка I | 5,18-5,33 |
| Пленочная оболочка II | 2,85-3,2 |
В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple".
Специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.
Также вышеуказанные технические результаты достигаются в настоящем изобретении тем, что предложена фармацевтическая композиция, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая от 5 до 20 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли, и от 450 до 550 мг цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли, при следующем соотношении количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции, мг:
| Цитиколин или его фармацевтически приемлемая соль | 450-550 |
| Мемантин или его фармацевтически приемлемая соль | 5-20 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 5-35 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 120,5-140,6 |
| Кремния диоксид коллоидный | 6,8-7,2 |
| Магния стеарат | 6,8-7,2 |
| Пленочная оболочка I | 36,4-41,5 |
| Пленочная оболочка II | 21,8-24,5 |
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианта осуществления данного изобретения, фармацевтически приемлемая соль цитиколина представляет собой цитиколина мононатриевую соль. Также в наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианта осуществления данного изобретения, фармацевтически приемлемая соль мемантина представляет собой мемантина гидрохлорид.
В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". Специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.
Таблица 2. Примеры количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции
| Наименование компонентов | Содержание в % | Содержание в мг |
| Цитиколинамононатриевая соль | 65,95-67,68-69,95 | 450-500-550 |
| Мемантина гидрохлорид | 0,67-1,30-2,50 | 5-10-20 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 0,63-3,95-5,13 | 5-30-35 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 17,23-17,66-17,80 | 120,5-133,00-140,6 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,90-0,94-1,0 | 6,8-7,0-7,2 |
| Магния стеарат | 0,90-0,94-1,0 | 6,8-7,0-7,2 |
| Пленочная оболочка I | 5,18-5,25-5,33 | 36,4-40-41,5 |
| Пленочная оболочка II | 2,85-3,0-3,2 | 21,8-22-24,5 |
В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". При этом специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.
Технический результат достигается также тем, что на основе вышеуказанной фармацевтической композиции предложена пероральная твердая лекарственная форма, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая в качестве действующих веществ от 5,00 до 20,00 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли, такой как мемантина гидрохлорид, и от 450 до 550 мг цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли, такой как цитиколина мононатриевая соль, где указанная пероральная твердая лекарственная форма выполнена в форме таблетки модифицированного высвобождения, покрытой пленочной оболочкой. Количественный и качественный состав ингредиентов указанной лекарственной формы (в пересчете на 1 таблетку) представлен в Таблице 3. Неограничивающие (иллюстративные) примеры количественного и качественного состава ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку представлены в Таблице 4:
Таблица 3. Количественный и качественный состав ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку:
| Наименование компонентов | Содержание в % | Содержание в мг |
| Цитиколина мононатриевая соль | 65,95-69,95 | 450-550 |
| Мемантина гидрохлорид | 0,67-2,50 | 5-20 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 0,63-5,13 | 5-35 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза (молекулярная масса 1000000) | 17,23-17,80 | 120,5-140,6 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,91-1,0 | 6,8-7,2 |
| Магния стеарат | 0,91-1,0 | 6,8-7,2 |
| Пленочная оболочка I | 5,18-5,33 | 36,4-41,5 |
| Пленочная оболочка II | 2,85-3,2 | 21,8-24,5 |
| Итого масса таблетки, покрытой оболочкой | 682,3-772,0-791,0 | |
Таблица 4. Примеры количественного и качественного состава ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку:
| Наименование компонентов | Содержание в % | Содержание в мг |
| Цитиколина мононатриевая соль | 65,95-67,68-69,95 | 450-500-550 |
| Мемантина гидрохлорид | 0,67-1,30-1,90 | 5-10-15 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 0,63-3,95-5,13 | 5-30-35 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 17,23-17,66-17,80 | 120,5-133,00-140,6 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,90-0,94-1,0 | 6,8-7,0-7,2 |
| Магния стеарат | 0,90-0,94-1,0 | 6,8-7,0-7,2 |
| Пленочная оболочка I | 5,18-5,25-5,33 | 36,4-40-41,5 |
| Пленочная оболочка II | 2,85-3,0-3,2 | 21,8-22-24,5 |
| Итого масса таблетки, покрытой оболочкой | 682,3-772,0-791,0 | |
В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". При этом специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.
Также технические результаты достигаются в настоящем изобретении тем, что предложена пероральная твердая лекарственная форма, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая в качестве действующих веществ мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве от 5,00 до 20,00 мг, и цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве от 450 до 550 мг, причем указанная пероральная твердая лекарственная форма выполнена в форме таблетки модифицированного высвобождения, покрытой пленочной оболочкой, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мас. %:
| Цитиколин или его фармацевтически приемлемая соль | 65,95-69,95 |
| Мемантин или его фармацевтически приемлемая соль | 0,67-2,50 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 0,63-5,13 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 17,23-17,80 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,91-1,0 |
| Магния стеарат | 0,91-1,0 |
| Пленочная оболочка I | 5,18-5,33 |
| Пленочная оболочка II | 2,85-3,2 |
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианта осуществления данного изобретения, фармацевтически приемлемая соль цитиколина представляет собой цитиколина мононатриевую соль, а фармацевтически приемлемая соль мемантина представляет собой мемантина гидрохлорид.
Также предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". При этом специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.
Также технические результаты достигаются в настоящем изобретении тем, что предложена пероральная твердая лекарственная форма, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая в качестве действующих веществ мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, например, мемантина гидрохлорид, в количестве от 5,00 до 20,00 мг и цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве от 450 до 550 мг, выполненная в форме таблетки модифицированного высвобождения, покрытой пленочной оболочкой, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мг.:
| Цитиколин или его фармацевтически приемлемая соль | 450-550 |
| Мемантин или его фармацевтически приемлемая соль |
5-20 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 5-35 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 120,5-140,6 |
| Кремния диоксид коллоидный | 6,8-7,2 |
| Магния стеарат | 6,8-7,2 |
| Пленочная оболочка I | 36,4-41,5 |
| Пленочная оболочка II | 21,8-24,5 |
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианта осуществления данного изобретения, фармацевтически приемлемая соль цитиколина представляет собой цитиколина мононатриевую соль, а фармацевтически приемлемая соль мемантина представляет собой мемантина гидрохлорид.
Также предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". При этом специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.
Таблица 4. Примеры количественного и качественного состава ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку:
| Наименование компонентов | Содержание в % | Содержание в мг |
| Цитиколина мононатриевая соль | 65,95-67,68-69,95 | 450-500-550 |
| Мемантина гидрохлорид | 0,67-1,30-1,90 | 5-10-15 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 0,63-3,95-5,13 | 5-30-35 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 17,23-17,66-17,80 | 120,5-133,00-140,6 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,90-0,94-1,0 | 6,8-7,0-7,2 |
| Магния стеарат | 0,90-0,94-1,0 | 6,8-7,0-7,2 |
| Пленочная оболочка I | 5,18-5,25-5,33 | 36,4-40-41,5 |
| Пленочная оболочка II | 2,85-3,0-3,2 | 21,8-22-24,5 |
| Итого масса таблетки, покрытой оболочкой | 682,3-772,0-791,0 | |
В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". При этом специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.
Технический результат, относящийся к упрощению и снижению себестоимости лекарственной формы и фармацевтической композиции, предназначенных для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающей нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющей и тормозящей глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, достигается в настоящем изобретении также тем, что предложен способ получения лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, в котором магния стеарат, цитиколина мононатриевую соль, мемантина гидрохлорид, целлюлозу микрокристаллическую, в том числе, марки 101, гидроксипропилметилцеллюлозу, кремния диоксид коллоидный, в том числе, марки А 200, просеивают через сито с диаметром ячейки не более 0,5 мм, затем загружают в миксер-гранулятор или аналогичное перемешивающее устройство цитиколина мононатриевую соль, целлюлозу микрокристаллическую и гидроксипропилметилцеллюлозу, перемешивают до однородного состояния при скорости перемешивания 160-240 об/мин, и времени перемешивания в интервале от 2 до 10 минут, далее при постоянном перемешивании в течение не более чем 5 минут при скорости перемешивания, составляющей от 150 до 400 об/мин., увлажняют смесь водой очищенной, после чего полученный гранулят подвергают сушке в условиях псевдоожиженного слоя с поддержанием следующих параметров: температура входящего воздуха 45-65°С, остаточная влажность гранулята от 2,5 до 4,5 %, далее полученную смесь опудривают кремния диоксидом коллоидным, затем полученную смесь подвергают таблетированию на роторном таблеточном прессе, используя пресс-инструмент диаметром от 10 до 15 мм, процесс таблетирования контролируют по следующим параметрам: твердость – 150-250 Н, истираемость – не более 1,0%, высота – не более 7,0 мм, далее на полученные таблетки-ядра наносят оболочку, в процессе растворения пленочной оболочки смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксид и макрогола добавляют частями фармацевтическую субстанцию мемантина гидрохлорид и перемешивают до образования однородной суспензии, после чего осуществляют нанесение полученной оболочки при температуре ядра таблетки 35-40°С и периодическом перемешивании, в том числе, в барабане коатера, затем готовят раствор пленочной оболочки из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида, после получения раствора пленкообразователя, его наносят на таблетки при тех же условиях что и предыдущее покрытие. Предпочтительный количественный и качественный состав ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку представлен в Таблице 3. Предпочтительные (неограничивающие) примеры количественного и качественного состава ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку представлены в Таблице 4:
Технический результат, относящийся к упрощению и снижению себестоимости лекарственной формы и фармацевтической композиции, предназначенных для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающей нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющей и тормозящей глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, достигается также тем, что в рамках настоящего изобретения предложен способ получения лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, обеспечивающей повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, а также обладающей нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющей и тормозящей глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, в соответствии с которым магния стеарат, цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль, мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, целлюлозу микрокристаллическую, гидроксипропилметилцеллюлозу, кремния диоксид коллоидный, просеивают через сито с диаметром ячейки не более 0,5 мм, затем загружают в миксер-гранулятор или аналогичное перемешивающее устройство цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль, целлюлозу микрокристаллическую и гидроксипропилметилцеллюлозу, перемешивают до однородного состояния при скорости перемешивания 160-240 об/мин, и времени перемешивания в интервале от 2 до 10 минут, далее при постоянном перемешивании смеси увлажняют смесь водой очищенной, при этом скорость перемешивания должна быть в интервалах значений 150-400 об/мин, а время перемешивания - не более 5 минут, после чего полученный гранулят подвергают сушке в условиях псевдоожиженного слоя с поддержанием следующих параметров: температура входящего воздуха 45-65°С, остаточная влажность гранулята от 2,5 до 4,5 %, далее полученную смесь опудривают кремния диоксидом коллоидным, затем полученную смесь подвергают таблетированию на роторном таблеточном прессе, используя пресс-инструмент диаметром от 10 до 15 мм, процесс таблетирования контролируют по следующим параметрам: твердость – 150-250 Н, истираемость – не более 1,0%, высота – не более 7,0 мм, далее на полученные таблетки-ядра наносят оболочку, в процессе растворения пленочной оболочки смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксид и макрогола добавляют частями фармацевтическую субстанцию мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и перемешивают до образования однородной суспензии, после чего осуществляют нанесение полученной оболочки при температуре ядра таблетки 35-40°С и периодическом перемешивании, в том числе, в барабане коатера, затем готовят раствор пленкообразователя для пленочной оболочки II из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида, после получения раствора пленкообразователя для пленочной оболочки II, его наносят на таблетки при тех же условиях что и предыдущее покрытие, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мас. %:
| Цитиколин или его фармацевтически приемлемая соль | 65,95-69,95 |
| Мемантин или его фармацевтически приемлемая соль | 0,67-2,50 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 0,63-5,13 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 17,23-17,80 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,91-1,0 |
| Магния стеарат | 0,91-1,0 |
| Пленочная оболочка I | 5,18-5,33 |
| Пленочная оболочка II | 2,85-3,2 |
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианта осуществления данного изобретения, фармацевтически приемлемая соль цитиколина представляет собой цитиколина мононатриевую соль, а фармацевтически приемлемая соль мемантина представляет собой мемантина гидрохлорид.
В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления способа по изобретению, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления способа по изобретению, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления способа по изобретению, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления способа по изобретению, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления способа по изобретению, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". При этом специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.
Технический результат, относящийся к упрощению и снижению себестоимости лекарственной формы и фармацевтической композиции, предназначенных для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающей нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющей и тормозящей глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, достигается также тем, что в рамках настоящего изобретения предложен способ получения лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, обеспечивающей повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, а также обладающей нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющей и тормозящей глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающей от 5 до 20 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли, например, мемантина гидрохлорида, и от 450 до 550 мг цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли, например, цитиколина мононатрия, причем, согласно указанному способу, магния стеарат, цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль, мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, целлюлозу микрокристаллическую, гидроксипропилметилцеллюлозу и кремния диоксид коллоидный просеивают через сито с диаметром ячейки не более 0,5 мм, затем загружают в миксер-гранулятор или аналогичное перемешивающее устройство цитиколина мононатриевую соль, целлюлозу микрокристаллическую и гидроксипропилметилцеллюлозу, перемешивают до однородного состояния при скорости перемешивания 160-240 об/мин, и времени перемешивания в интервале от 2 до 10 минут, далее при постоянном перемешивании смеси увлажняют смесь водой очищенной, при этом скорость перемешивания должна быть в интервалах значений 150-400 об/мин, а время перемешивания - не более 5 минут, после чего полученный гранулят подвергают сушке в условиях псевдоожиженного слоя с поддержанием следующих параметров: температура входящего воздуха 45-65°С, остаточная влажность гранулята от 2,5 до 4,5 %, полученный гранулят просеивают через сито с диаметром ячейки не более 1,0 мм, далее полученную смесь опудривают кремния диоксидом коллоидным в течение от 3 до 5 минут, затем к смеси добавляют часть гидроксипропилметилцеллюлозы , перемешивают еще от 8 до 10 минут, затем добавляют магния стеарат и перемешивают еще 2-3 мин. Полученную смесь для таблетирования подвергают таблетированию на роторном таблеточном прессе, используя пресс-инструмент диаметром от 10 до 15 мм, процесс таблетирования контролируют по следующим параметрам: твердость – 150-290 Н, истираемость – не более 1,0%, высота – не более 7,0 мм, далее на полученные таблетки-ядра наносят оболочку, в процессе растворения пленочной оболочки смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксид и макрогола добавляют частями фармацевтическую субстанцию мемантина гидрохлорид и перемешивают до образования однородной суспензии, после чего осуществляют нанесение полученной оболочки при температуре ядра таблетки 35-40°С и периодическом перемешивании, в том числе, в барабане коатера, затем готовят раствор пленочной оболочки из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида, после получения раствора пленкообразователя, его наносят на таблетки при тех же условиях что и предыдущее покрытие, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мг:
| Цитиколин или его фармацевтически приемлемая соль | 450-550 |
| Мемантин или его фармацевтически приемлемая соль | 5-20 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 5-35 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 120,5-140,6 |
| Кремния диоксид коллоидный | 6,8-7,2 |
| Магния стеарат | 6,8-7,2 |
| Пленочная оболочка I | 36,4-41,5 |
| Пленочная оболочка II | 21,8-24,5 |
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианта осуществления данного изобретения, фармацевтически приемлемая соль цитиколина представляет собой цитиколина мононатриевую соль, а фармацевтически приемлемая соль мемантина представляет собой мемантина гидрохлорид.
В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления способа по изобретению, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления способа по изобретению, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления способа по изобретению, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления способа по изобретению, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления способа по изобретению, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". При этом специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.
Кроме того, технические результаты достигаются в настоящем изобретении также тем, что предложен лекарственный препарат в форме таблетки с модифицированным высвобождением, включающий цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль и мемантин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве фармацевтических субстанций, целлюлозу микрокристаллическую в качестве наполнителя, гипромеллозу в качестве матричного агента, кремния диоксид коллоидный в качестве глиданта, магния стеарат в качестве лубриканта, пленочную оболочку, в качестве оболочки изолирующей (Пленочная оболочка I), защитной (Пленочная оболочка II) и носителя (Пленочная оболочка Ia), при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мас.%:
| Фармацевтически приемлемая соль цитиколина (эквивалентно основанию цитиколина) | 69,95 (66,93) |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 4,08 |
| Гипромеллоза | 17,80 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,94 |
| Магния стеарат | 0,94 |
| Пленочная оболочка I | 1,34 |
| Фармацевтически приемлемая соль мемантина | 0,67 |
| Пленочная оболочка Ia | 2,68 |
| Пленочная оболочка II | 1,61 |
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианта осуществления данного изобретения, фармацевтически приемлемая соль цитиколина представляет собой цитиколина мононатриевую соль, а фармацевтически приемлемая соль мемантина представляет собой мемантина гидрохлорид.
Также предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления лекарственного препарата (таблетки с модифицированным высвобождением) по изобретению, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления лекарственного препарата (таблетки с модифицированным высвобождением) по изобретению, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления лекарственного препарата (таблетки с модифицированным высвобождением) по изобретению, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления лекарственного препарата (таблетки с модифицированным высвобождением) по изобретению, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления лекарственного препарата (таблетки с модифицированным высвобождением) по изобретению, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". При этом специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.
Кроме того, технические результаты настоящего изобретения достигаются также тем, что предложен лекарственный препарат, выполненный в форме таблетки с модифицированным высвобождением, включающий цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль, например, цитиколин мононатрия, и мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, например, мемантина гидрохлорид, в качестве действующих веществ, целлюлозу микрокристаллическую в качестве наполнителя, гипромеллозу в качестве матричного агента, кремния диоксид коллоидный в качестве глиданта, магния стеарат в качестве лубриканта, пленочную оболочку, в качестве оболочки и носителя, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мг:
| Фармацевтически приемлемая соль цитиколина (эквивалентно основанию цитиколина) | 522,50 (500,00) |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 30,50 |
| Гипромеллоза | 133,00 |
| Кремния диоксид коллоидный | 7,00 |
| Магния стеарат | 7,00 |
| Пленочная оболочка I | 10,00 |
| Фармацевтически приемлемая соль мемантина | 5,00 |
| Пленочная оболочка Ia | 20,00 |
| Пленочная оболочка II | 12,00 |
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианта осуществления данного изобретения, фармацевтически приемлемая соль цитиколина представляет собой цитиколина мононатриевую соль, а фармацевтически приемлемая соль мемантина представляет собой мемантина гидрохлорид.
В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления лекарственного препарата (таблетки с модифицированным высвобождением) по изобретению, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления лекарственного препарата (таблетки с модифицированным высвобождением) по изобретению, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления лекарственного препарата (таблетки с модифицированным высвобождением) по изобретению, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления лекарственного препарата (таблетки с модифицированным высвобождением) по изобретению, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления лекарственного препарата (таблетки с модифицированным высвобождением) по изобретению, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". При этом специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.
Таблица 5. Примеры количественного и качественного состава ингредиентов в пересчете на 1 таблетку, включающую мемантина гидрохлорид (эквивалент 5 мг основания мемантина) и цитиколин натрия (эквивалент 500 мг основания цитиколина) в качестве действующих веществ.
| Наименование компонентов | Содержание в % | Содержание в мг/табл | Назначение |
| Цитиколин натрия (эквивалентно основанию цитиколина) | 69,95 | 522,50 (500,00) |
Фармацевтическая субстанция |
| Целлюлоза микрокристаллическая 101 | 4,08 | 30,50 | Наполнитель |
| Гипромеллоза тип 2208 (К100М) | 17,80 | 133,00 | Матричный агент |
| Кремния диоксид коллоидный А 200 | 0,94 | 7,00 | Глидант |
| Магния стеарат | 0,94 | 7,00 | Лубрикант |
| Итого масса ядра таблетки | 700,00 | - | |
| Пленочная оболочка Opadry 03F180011 white (Гипромеллоза, Титана диоксид, Макрогол) | 1,34 | 10,00 | Оболочка |
| Итого масса таблетки, покрытой оболочкой | 710,00 | - | |
| Мемантина гидрохлорид | 0,67 | 5,00 | Фармацевтическая субстанция |
| Пленочная оболочка I (Opadry 03F180011 white) | 2,68 | 20,00 | Оболочка/Носитель |
| Итого масса таблетки, покрытой оболочкой | 735,00 | - | |
| Пленочная оболочка II (Opadry II 85F200062 Purple) |
1,61 | 12,00 | Оболочка |
| Итого масса таблетки, покрытой оболочкой | 747,00 | - | |
Кроме того, технические результаты настоящего изобретения достигаются также тем, что предложен лекарственный препарат в форме таблетки с модифицированным высвобождением, включающий цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль, например, цитиколин натрия, и мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, например, мемантина гидрохлорид, в качестве действующих веществ, целлюлозу микрокристаллическую в качестве наполнителя, гипромеллозу в качестве матричного агента, кремния диоксид коллоидный в качестве глиданта, магния стеарат в качестве лубриканта, пленочную оболочку, в качестве оболочки и носителя, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мас.%:
| Цитиколин натрия (эквивалентно основанию цитиколина) | 67,68 (64,77) |
| Целлюлоза микрокристаллическая 101 | 3, 95 |
| Гипромеллоза тип 2208 (К100М) | 17,23 |
| Кремния диоксид коллоидный А 200 | 0,91 |
| Магния стеарат | 0,91 |
| Пленочная оболочка Ia (Opadry 03F180011 white) | 1,30 |
| Мемантина гидрохлорид | 1,30 |
| Пленочная оболочка Ib (Opadry 03F180011 white) | 5,18 |
| Пленочная оболочка II (Opadry II 85F200062 Purple) |
1,55 |
Кроме того, технические результаты настоящего изобретения достигаются также тем, что предложен лекарственный препарат в форме таблетки с модифицированным высвобождением, включающий цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль, например, цитиколин натрия и мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, например, мемантина гидрохлорид, в качестве действующих веществ, целлюлозу микрокристаллическую в качестве наполнителя, гипромеллозу в качестве матричного агента, кремния диоксид коллоидный в качестве глиданта, магния стеарат в качестве лубриканта, пленочную оболочку, в качестве оболочки и носителя, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мг:
| Цитиколин натрия (эквивалентно основанию цитиколина) | 522,50 (500,00) |
| Целлюлоза микрокристаллическая 101 | 30,50 |
| Гипромеллоза тип 2208 (К100М) | 133,00 |
| Кремния диоксид коллоидный А 200 | 7,00 |
| Магния стеарат | 7,00 |
| Пленочная оболочка Opadry 03F180011 white (Гипромеллоза, Титана диоксид, Макрогол) | 10,00 |
| Мемантина гидрохлорид | 10,00 |
| Пленочная оболочка Opadry 03F180011 white (Гипромеллоза, Титана диоксид, Макрогол) | 40,00 |
| Пленочная оболочка Opadry II 85F200062 Purple (Поливиниловый спирт, Титана диоксид, Макрогол, Тальк, Оксид железа красный, Оксид железа черный) |
12,00 |
Таблица 6. Примеры количественного и качественного состава ингредиентов в пересчете на 1 таблетку, включающую мемантина в количестве 10 мг и цитиколина в количестве 500 мг в качестве действующих веществ.
| Наименование компонентов | Содержание в % | Содержание в мг/табл | Назначение |
| Цитиколин натрия (эквивалентно основанию цитиколина) | 67,68 | 522,50 (500,00) |
Фармацевтическая субстанция |
| Целлюлоза микрокристаллическая 101 | 3,95 | 30,50 | Наполнитель |
| Гипромеллоза тип 2208 (К100М) | 17,23 | 133,00 | Матричный агент |
| Кремния диоксид коллоидный А 200 | 0,91 | 7,00 | Глидант |
| Магния стеарат | 0,91 | 7,00 | Лубрикант |
| Итого масса ядра таблетки | 700,00 | - | |
| Пленочная оболочка Opadry 03F180011 white (Гипромеллоза, Титана диоксид, Макрогол) | 1,30 | 10,00 | Оболочка |
| Итого масса таблетки, покрытой оболочкой | 710,00 | - | |
| Мемантина гидрохлорид | 1,30 | 10,00 | Фармацевтическая субстанция |
| Пленочная оболочка Opadry 03F180011 white (Гипромеллоза, Титана диоксид, Макрогол) | 5,18 | 40,00 | Оболочка/Носитель |
| Итого масса таблетки, покрытой оболочкой | 760,00 | - | |
| Пленочная оболочка Opadry II 85F200062 Purple (Поливиниловый спирт, Титана диоксид, Макрогол, Тальк, Оксид железа красный, Оксид железа черный) |
1,55 | 12,00 | Оболочка |
| Итого масса таблетки, покрытой оболочкой | 772,00 | - | |
Кроме того, технические результаты настоящего изобретения достигаются также тем, что предложен способ получения лекарственного препарата в форме таблетки с модифицированным высвобождением, содержащих в качестве действующих веществ цитиколин натрия и мемантина гидрохлорид, а также целлюлозу микрокристаллическую в качестве наполнителя, гипромеллозу в качестве матричного агента, кремния диоксид коллоидный в качестве глиданта, магния стеарат в качестве лубриканта, пленочную оболочку в качестве оболочки и носителя, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мг:
| Цитиколин натрия (эквивалентно основанию цитиколина) | 522,50 (500,00) |
| Целлюлоза микрокристаллическая 101 | 30,50 |
| Гипромеллоза тип 2208 (К100М) | 133,00 |
| Кремния диоксид коллоидный А 200 | 7,00 |
| Магния стеарат | 7,00 |
| Пленочная оболочка Opadry 03F180011 white (Гипромеллоза, Титана диоксид, Макрогол) | 10,00 |
| Мемантина гидрохлорид | 5,00-10,00 |
| Пленочная оболочка Opadry 03F180011 white (Гипромеллоза, Титана диоксид, Макрогол) | 20,00-40,00 |
| Пленочная оболочка Opadry II 85F200062 Purple (Поливиниловый спирт, Титана диоксид, Макрогол, Тальк, Оксид железа красный, Оксид железа черный) |
12,00 |
отличающийся тем, что указанный способ включает:
просев сырья, при котором магния стеарат просеивают вручную через сито 0,5 мм, остатки на сите протирают вручную, затем цитиколин натрия просеивают на установке для просеивания, например, на вибросите CISA RP 200 N через сито 0,50 мм, в то время, как мемантина гидрохлорид просеивают, например, на Вибросите CISA RP 200 N через сито 0,075 мм, целлюлозу микрокристаллическую 101, гипромеллозу К100М, кремния диоксид коллоидный просеивают, например, на вибросите CISA RP 200 N через сито 0,5 мм.
взвешивание сырья, при котором каждое наименование сырья взвешивают в отдельные чистые емкости, маркируют и передают на следующие стадии,
процесс приготовление раствора увлажнителя, где в качестве раствора увлажнителя используют воду очищенную, при этом количество воды очищенной рассчитывают в зависимости от массы сухой смеси при соотношении смеси к воде, составляющем 3,4: 1,
процесс приготовления смеси для таблетирования, при котором в миксер-гранулятор загружают цитиколин натрия просеянный, целлюлозу микрокристаллическую, например, маркировки 101 просеянную, и гипромеллозу, в том числе, тип 2208, затем осуществляют перемешивание компонентов до однородного состояния при визуальном контроле, при этом параметры перемешивания зависят от объема лабораторной серии.
В частности,
Параметры для лабораторной серии 500 таблеток:
Объем чаши – 3,0 л.
Скорость перемешивания – 200,0 об/мин.
Время перемешивания – 120 c,
далее осуществляют процесс гранулирования, при котором при постоянном перемешивании смеси в миксере-грануляторе вносят раствор увлажнителя, осуществляют перемешивание до образования мелкого рассыпчатого гранулята (контроль визуальный), параметры гранулирования зависят от объема лабораторной серии, в том числе,
Параметры для лабораторной серии 500 таблеток:
Скорость перемешивания – 200,0-350,0 об/мин.
Время перемешивания – 60 c,
затем осуществляют сушку гранулята, где гранулят сушат в сушильном шкафу (сушилке с псевдоожиженным слоем), параметры процесса сушки зависят от используемого оборудования и объема лабораторной серии, в том числе,
Параметры для лабораторной серии 500 таблеток:
| Температура входящего воздуха | 50-65°С. |
| Время сушки | 3-6 ч |
| Остаточная влажность гранулята | от 2,5 до 4,5 %, |
после чего осуществляют калибровку гранулята, а именно, гранулят просеивают, например, на вибросите CISA RP 200 N через сито 1,0 мм (0,710 мм), а остатки протирают через сито 1,0 мм (0,710 мм) вручную,
далее осуществляют опудривание, при котором, в смеситель вносят гранулят и кремния диоксид коллоидный просеянный, осуществляют перемешивание до однородного состояния (контроль визуальный), параметры перемешивания зависят от типа оборудования и объема лабораторной серии, в том числе,
Параметры для лабораторной серии 500 таблеток:
Объем чаши – 3,0 л
Время перемешивания – 300 с,
причем, при наличии агломератов кремния диоксида коллоидного допускается проводить просев смеси через сито 1,0 мм, агломераты кремния диоксида коллоидного протирают через сито вручную., в смеситель вносят гипромеллозу, в том числе, тип 2208, просеянную и продолжают перемешивание до однородного состояния (контроль визуальный), параметры перемешивания зависят от типа оборудования и объема лабораторной серии, в том числе,
Параметры для лабораторной серии 500 таблеток:
Объем чаши – 3,0 л
Время перемешивания – 600 с,
в смеситель загружают магния стеарат просеянный и перемешивают компоненты до однородного состояния (контроль визуальный), параметры перемешивания зависят от типа оборудования и объема лабораторной серии, в том числе,
Параметры для лабораторной серии 500 таблеток:
Объем чаши – 3,0 л
Время перемешивания – от 120 до 180 с,
смесь для таблетирования выгружают в маркированную емкость, отбирают репрезентативную пробу для проведения контроля, согласно спецификации, затем осуществляют процесс таблетирования, который осуществляют на таблеточном прессе, например (без ограничения), Futorque X-1, процесс таблетирования осуществляют на круглом пресс-инструменте с геометрией 12,00 мм, в начале процесса проводят настройку таблеточного пресса на производство таблеток со средней массой, в том числе, 700,0 мг.
после настройки средней массы таблеток, осуществляют настройку таблеточного пресса по остальным показателям:
твердость – 200-290 Н;
истираемость – не более 1,0%;
высота – не более 6,0 мм;
отклонения от средней массы 20 таблеток - отклонения от средней массы отдельных таблеток не должно превышать 5 %,
после настройки таблеточного пресса осуществляют процесс таблетирования до полного расходования смеси для таблетирования, в процессе таблетирования, не реже одного раза за 10 минут осуществляют контроль:
средней массы таблеток;
твердость таблеток.
В течение процесса таблетирования таблетки собирают в маркированные емкости; после окончания процесса емкости закрывают, осуществляют репрезентативный отбор таблеток для проведения промежуточного контроля согласно спецификации, затем осуществляют процесс покрытия таблеток пленочной оболочкой, который включает приготовление пленочной суспензии, а именно, в процессе нанесения пленочной оболочки используют 18% пленочную суспензию, устанавливают перемешивание воды очищенной так, чтобы образовалась воронка на поверхности воды, вносят постепенно сухую пленочную оболочку, не допуская образования агломератов на поверхности раствора, затем после снижают скорость перемешивания так, чтобы не происходило пенообразование, и оставляют раствор перемешиваться 45 минут, далее осуществляют нанесение оболочки, который осуществляют на коатере модульной установки, например, BOSCH Solidlab 1, перед проведением процесса нанесения оболочки нагревают таблетки до 37-39°С при периодическом перемешивании в барабане коатера, по достижении температуры таблеток начинают распыление пленочной суспензии, процесс нанесения осуществляется при температуре продукта 35-40°С, в процессе контролируют внешний вид таблеток и привес оболочки, процесс нанесения оболочки осуществляют до получения средней массы таблеток, в том числе, 710,00 мг, при достижении заданной массы таблеток процесс останавливают и охлаждают таблетки до температуры не выше 33 °С., после окончания процесса емкости закрывают, далее осуществляют репрезентативный отбор таблеток для проведения промежуточного контроля, таблетки, покрытые оболочкой, хранят в закрытых емкостях, после чего осуществляют процесс покрытия таблеток оболочкой, включающей фармацевтическую субстанцию мемантина гидрохлорид, в процессе нанесения пленочной оболочки используют, в том числе, 15% пленочную суспензию, например, такую как Opadry 03F180011 или Opadry II 85F200062, устанавливают перемешивание воды очищенной так, чтобы образовалась воронка на поверхности воды, вносят фармацевтическую субстанцию мемантина гидрохлорид, просеянную и перемешивают до полного растворения при визуальном контроле, далее вносят постепенно сухую пленочную оболочку, не допуская образования агломератов на поверхности раствора, затем снижают скорость перемешивания так, чтобы не происходило пенообразование, и оставляют раствор перемешиваться 45 минут, затем осуществляют на коатере модульной установки процесс нанесения пленочной оболочки, который осуществляют на коатере модульной установки, в том числе, BOSCH Solidlab 1, перед проведением процесса нанесения оболочки нагревают таблетки до 37-39°С при периодическом перемешивании в барабане коатера; по достижении температуры таблеток начинают распыление пленочной суспензии. Процесс нанесения проводится при температуре продукта 35-40°С, в процессе контролируют внешний вид таблеток и привес оболочки, процесс нанесения оболочки проводят до получения средней массы таблеток, в том числе, 735,00 мг/760,00 мг, при достижении заданной массы таблеток процесс останавливают и охлаждают таблетки до температуры не выше 33 °С., после окончания процесса емкости закрывают, осуществляют репрезентативный отбор таблеток для проведения промежуточного контроля, таблетки, покрытые оболочкой, хранят в закрытых емкостях, затем осуществляют процесс покрытия таблеток конечной оболочкой, в процессе нанесения пленочной оболочки используют 18% пленочную суспензию, устанавливают перемешивание воды очищенной так, чтобы образовалась воронка на поверхности воды, вносят постепенно сухую пленочную оболочку, не допуская образования агломератов на поверхности раствора, затем снижают скорость перемешивания так, чтобы не происходило пенообразование, и оставляют раствор перемешиваться в течение не менее 45 минут, нанесение оболочки осуществляют на коатере модульной установки, например, BOSCH Solidlab 1, перед проведением процесса нанесения оболочки нагревают таблетки до 35-45°С при периодическом перемешивании в барабане коатера, по достижении температуры таблеток начинают распыление пленочной суспензии, процесс нанесения проводится при температуре продукта 35-40°С, в процессе контролируют внешний вид таблеток и привес оболочки ,процесс нанесения оболочки проводят до получения средней массы таблеток , в том числе,747,00 мг/772,00 мг, при достижении заданной массы таблеток процесс останавливают и охлаждают таблетки до температуры не выше 33 °С, после окончания процесса емкости закрывают, осуществляют репрезентативный отбор таблеток для проведения промежуточного контроля, согласно спецификации, таблетки, покрытые оболочкой, хранят в закрытых емкостях, упаковку таблеток, покрытых пленочной оболочкой, осуществляют путем размещения, например, в блистер ПВХ/Алю на автоматической блистерной машине DPP260ki-2, параметры формования ячеек блистера:
Давление – 6 бар;
Температура формования – 110 - 120°С
Параметры запайки:
Температура запайки – 130 - 140°С;
Давление – 6 бар;
Скорость – 18 циклов/мин;
Температура охлаждающей жидкости - 10°С,
после чего проводят контроль герметичности блистеров при помощи, например, тестера Erweka VDT/S, обязательному контролю герметичности подлежат первые и последние полученные блистеры.
Сравнительное изучение специфической фармакологической активности фармацевтической композиции, предложенной в настоящем изобретении, в сравнении с монопрепаратом цитиколин проводили на модели ишемического инсульта у крыс. Для этого, на основании руководства по проведению доклинических исследований под редакцией А.Н. Миронова [9], была выбрана модель глобальной преходящей ишемии головного мозга при помощи перевязки общих сонных артерий. Долговременную память оценивали при помощи теста «водный лабиринт Морриса» (Morris R., "J Neurosci Methods", 1984, Vol. 11, No 1. ‒ P. 47-60 [10]).
Таблица. Влияние исследуемых препаратов на долговременную память у крыс в тесте «водный лабиринт Морриса».
| Препарат | Доза, мг/кг (цитиколин + мемантин) | Латентный период нахождения платформы, с |
| Заявляемая композиция (цитиколин + мемантин) | 100+2 | 8,7±2,3 |
| 500+10 | 7,9±1,5 | |
| 1000+20 | 6,1±1,5 | |
| Цитиколин | 100+0 | 20,4±7,6 |
| 500+0 | 13,6±3,5 | |
| 1000+0 | 10,4±3,5 | |
| Мемантин | 0+2 | 27,1±7,8 |
| 0+10 | 14,6±5,2 | |
| 0+20 | 9,2±1,2 |
Неожиданного оказалось, что добавление к терапии мемантина, имеющего известное из уровня техники показание для терапии когнитивных нарушений (деменции) Альцгеймеровского типа, привело к выраженному нейропротективному и прокогнитивному эффектам в коррекции когнитивных нарушений, вызванных совершенно другой причиной, а именно ишемией. Терапия исследуемыми препаратами способствовала успешному воспроизведению навыка на этапе оценки долговременной памяти. Значимое снижение латентного периода (ЛП) нахождения целевого сектора (по сравнению с животными с патологией без лечения) отмечено во всех группах, получавших фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, вне зависимости от дозы препарата. В группах, получавшей Цитиколин или Мемантин, аналогичный эффект наблюдался только в группе, получавшей препарат в максимальных исследованных дозах
Вышеописанные примеры иллюстрируют, но не ограничивают применение указанных составов и способов заявляемых изобретений.
Разработанные составы фармацевтических композиций, а также предлагаемая лекарственная форма, изготавливаемая описанным способом на основе предлагаемых составов, обеспечивают достижение технических результатов настоящего изобретения: повышение терапевтической активности цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли за счет обеспечения его сверхсуммарного (синергического) взаимодействия с мемантином или его фармацевтически приемлемой солью, а также за счет его мгновенного начала действия и последующего эффективного и продолжительного действия; упрощение терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обеспечение лишенных побочных эффектов, устойчивых при получении и стабильных при хранении лекарственных форм мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли, обеспечение доступного и недорогого способа получения лекарственных форм мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли.
Полученная лекарственная форма обеспечивает устойчивость, стабильность при хранении и практическое отсутствие побочных эффектов.
Благодаря предлагаемым изобретениям, которые легли в основу изготавливаемых по указанному способу лекарственных форм, можно повысить терапевтическую эффективность заявленного состава посредством:
- лекарственной формы модифицированного высвобождения, изготовленной на основе фармацевтической композиции,
- эффективного периода действия лекарственной формы на основе заявленного состава,
- посредством упрощения схемы воздействия применяемой лекарственной формы. Все представленные изобретения промышленно применимы, прошли лабораторные испытания, реализуемы практически и найдут широкое применение в фармацевтической промышленности, а именно подтверждено:
- применение вышеуказанной фармацевтической композиции,
- применение предложенной лекарственной формы,
- применение способа получения предложенной лекарственной формы на основе фармацевтической композиции.
Каждое из предлагаемых изобретений промышленно применимо в области фармацевтики, обеспечивает устойчивость заявленных свойств, сохранение стабильности свойств на срок не менее 3 лет.
Применение предлагаемых изобретений увеличивает ассортиментный перечень лекарственных форм.
Кроме того, предложенный способ получения лекарственной формы обеспечивает устойчивость свойств лекарственной формы, сохранение стабильности свойств на срок не менее 3 лет.
Таким образом, достигнут желаемый технический результат предложенная группа изобретений, включающая фармацевтическую композицию, обладающую нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, предназначенную для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, замедляющую и тормозящую глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов,
- фармацевтической композицией, обеспечивающей повышение терапевтической активности заявленного количественного и качественного состава ингредиентов за счет мгновенного начала действия и за счет эффективного и продолжительного действия состава ингредиентов, для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающей нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющей и тормозящей глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов,
- лекарственной формы, посредством которой обеспечено, при введении указанного фармацевтического состава, упрощение схемы воздействия заявляемого качественного и количественного состава ингредиентов для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, а также обладающей нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющей и тормозящей глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов,
- а также способа получения указанной лекарственной формы на основе предлагаемой фармацевтической композиции, предназначенного для получения таблеток для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, а также обладающих нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющих и тормозящих глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов,
Кроме того, техническим результатом является увеличение ассортиментного перечня лекарственных форм, предназначенных для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающих нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющих и тормозящих глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов.
Предлагаемая группа изобретений промышленно применима, реализована на практике, о чём свидетельствуют предоставленные примеры осуществления группы изобретений, которые найдут широкое применение в фармацевтике, как в России, так и за ее пределами для фармацевтических композиций и лекарственных форм, обладающих нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющих и тормозящих глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, и предназначенных для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения..
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ:
1. Патент РФ на изобретение №2429851 «КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ PUFA И/ИЛИ УРИДИН, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ», патентообладатель: "МАССАЧУСЕТС ИНСТИТЬЮТ ОФ ТЕКНОЛОДЖИ" (US), опубликован: 27.09.2011, МПК: A61K 31/685, A61P 25/28.
2. Патент РФ на изобретение №2603470 «СПОСОБ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА И РАССТРОЙСТВ, НАРУШЕНИЙ ИЛИ ПОТЕРИ ПАМЯТИ», патентообладатель: "МАССАЧУСЕТС ИНСТИТЬЮТ ОФ ТЕКНОЛОДЖИ" (US), опубликован: 27.11.2016, МПК: A61K 31/685, A61P 25/28.
3. Патент РФ на изобретение №2605339 «СРЕДСТВО ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ ГЛУТАМАТ-ИНДУЦИРОВАННОГО АПОПТОЗА И ИНГИБИРОВАНИЯ NMDA-РЕЦЕПТОРОВ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ, ПОСЛЕДСТВИЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ И ИШЕМИЧЕСКОГО И ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА», патентообладатель: Закрытое акционерное общество "ЭкоФармПлюс" (RU), опубликован: 20.12.2016, МПК: A61K 31/7068, A61K 31/13, A61K 47/48, A61P 9/10, A61P 25/00.
4. Патент РФ на изобретение №2371173 «МЕМАНТИН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА ЛЕГКОЙ И ОТ ЛЕГКОЙ ДО УМЕРЕННОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ», патентообладатель: "МЕРЦ ФАРМА ГМБХ УНД КО. КГАА" (DE), опубликован: 27.10.2009, МПК: A61K 31/13, A61P 25/28.
5. Патент РФ на изобретение №2326660 «ПЕРОРАЛЬНЫЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ МЕМАНТИН (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ)», патентообладатель: Закрытое акционерное общество "Биологические исследования и системы" (RU), опубликован: 20.06.2008, МПК: A61K 31/13, A61K 9/48, A61P 25/28.
6. Патент РФ на изобретение №2404750 «КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ОСНОВУ ИЛИ ПОКРЫТИЕ ДЛЯ ЗАМЕДЛЕННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ И АНТАГОНИСТ NMDA РЕЦЕПТОРА, СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ ТАКОГО NMDA АНТАГОНИСТА СУБЪЕКТУ», патентообладатель: "АДАМАС ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ИНК." (US), опубликован: 27.11.2010, МПК: A61K 9/20, A61P 25/28.
7. Патент РФ на изобретение №2483715 «ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ПРЕПАРАТОВ МЕМАНТИНА И ЕГО СОЛЕЙ», патентообладатель: Общество с ограниченной ответственностью "АКАДЕМФАРМ" (RU), опубликован: 10.06.2013, МПК: A61K 31/13, A61K 47/38, A61K 9/16, A61K 9/20, A61P 25/16.
8. Патент РФ на изобретение №2390354 «ПРЕПАРАТ МАТРИЧНОГО ТИПА С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩИЙ ОСНОВНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ИЛИ ЕГО СОЛЬ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ», патентообладатель: "ЭЙСАЙ Ар энд Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД." (JP), опубликован: 27.05.2010, МПК: A61K 47/32, A61K 9/26, A61K 31/445, A61J 3/10.
9. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под ред. А.Н. Миронова ‒ М.: "Гриф и К", 2012. ‒ 944 c.
10. Morris R. Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat // J Neurosci Methods. ‒ 1984. ‒ Vol. 11, No 1. ‒ P. 47-60.
Claims (44)
1. Фармацевтическая композиция, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, предназначенная для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая мемантина гидрохлорид в интервале значений 5-20 мг и цитиколинмононатриевую соль в интервале значений 450-550 мг при следующем соотношении количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции, мас.%:
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что пленочная оболочка I выполнена из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что пленочная оболочка II выполнена из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, предназначенная для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая мемантина гидрохлорид в интервале значений 5-20 мг и цитиколина мононатриевую соль в интервале значений 450-550 мг при следующем соотношении количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции, мг:
5. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что пленочная оболочка I выполнена из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола.
6. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что пленочная оболочка II выполнена из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
7. Твердая пероральная лекарственная форма, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, предназначенная для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая в качестве действующих веществ мемантин или его фармацевтически приемлемую соль в интервале значений 5,00-20,00 мг и цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль в интервале значений 450-550 мг, отличающаяся тем, что указанная лекарственная форма выполнена в форме таблетки модифицированного высвобождения, покрытой пленочной оболочкой.
8. Твердая пероральная лекарственная форма, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, предназначенная для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая в качестве действующих веществ мемантина гидрохлорид в интервале значений 5,00-20,00 мг и цитиколина мононатриевую соль в интервале значений 450-550 мг, отличающаяся тем, что указанная лекарственная форма выполнена в форме таблетки модифицированного высвобождения, покрытой пленочной оболочкой, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов в пересчете на 1 таблетку, мас.%:
9. Твердая пероральная лекарственная форма по п. 8, отличающаяся тем, что пленочная оболочка I выполнена из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола.
10. Твердая пероральная лекарственная форма по п. 8, отличающаяся тем, что пленочная оболочка II выполнена из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
11. Твердая пероральная лекарственная форма, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, предназначенная для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая в качестве действующих веществ мемантина гидрохлорид в интервале значений 5,00-20,00 мг и цитиколина мононатриевую соль в интервале значений 450-550 мг, отличающаяся тем, что указанная лекарственная форма выполнена в форме таблетки модифицированного высвобождения, покрытой пленочной оболочкой, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов в пересчете на 1 таблетку, мг:
12. Твердая пероральная лекарственная форма по п. 11, отличающаяся тем, что пленочная оболочка I выполнена из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола.
13. Твердая пероральная лекарственная форма по п. 11, отличающаяся тем, что пленочная оболочка II выполнена из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
14. Способ получения твердой пероральной лекарственной формы по любому из пп. 7-13, отличающийся тем, что магния стеарат, цитиколина мононатриевую соль, мемантина гидрохлорид, целлюлозу микрокристаллическую, гидроксипропилметилцеллюлозу, кремния диоксид коллоидный просеивают через сито с диаметром ячейки не более 0,5 мм, затем загружают в миксер-гранулятор или аналогичное перемешивающее устройство цитиколина мононатриевую соль, целлюлозу микрокристаллическую и гидроксипропилметилцеллюлозу, перемешивают до однородного состояния в течение времени, составляющего от 2 до 10 мин, при скорости перемешивания 160-240 об/мин, далее при постоянном перемешивании смеси в течение не более чем 5 мин, при скорости перемешивания 150-400 об/мин, увлажняют смесь водой очищенной с получением гранулята, после чего полученный гранулят подвергают сушке в условиях псевдоожиженного слоя с поддержанием следующих параметров: температура входящего воздуха 45-65°С, остаточная влажность гранулята от 2,5 до 4,5%, далее полученную смесь опудривают кремния диоксидом коллоидным и магний стеаратом, затем полученную смесь подвергают таблетированию на роторном таблеточном прессе с получением ядер таблеток, используя пресс-инструмент диаметром от 10 до 15 мм, при этом процесс таблетирования контролируют по следующим параметрам: твердость - 150-290 Н, истираемость - не более 1,0%, высота - не более 7,0 мм, далее на полученные ядра таблеток наносят пленочную оболочку I, выполненную из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола, при этом в процессе растворения пленочной оболочки I добавляют частями фармацевтическую субстанцию мемантина гидрохлорида и перемешивают до образования однородной суспензии, после чего осуществляют нанесение полученной пленочной оболочки I на ядро таблетки при температуре ядра таблетки 35-40°С и периодическом перемешивании, затем готовят раствор пленочной оболочки II, выполненной из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида, и наносят его на таблетки при тех же условиях, что и пленочную оболочку I.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что используют целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
16. Способ по п. 14, отличающийся тем, что используют кремния диоксид коллоидный марки А 200.
17. Способ по п. 14, отличающийся тем, что нанесение пленочной оболочки I на ядро таблетки осуществляют в барабане коатера.
18. Способ получения лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, охарактеризованной по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что магния стеарат, цитиколина мононатриевую соль, мемантина гидрохлорид, целлюлозу микрокристаллическую, гидроксипропилметилцеллюлозу, кремния диоксид коллоидный просеивают через сито с диаметром ячейки не более 0,5 мм, затем загружают в миксер-гранулятор или аналогичное перемешивающее устройство цитиколина мононатриевую соль, целлюлозу микрокристаллическую и гидроксипропилметилцеллюлозу, перемешивают до однородного состояния в течение времени, составляющего от 2 до 10 мин, при скорости перемешивания 160-240 об/мин, и далее при постоянном перемешивании смеси в течение не более чем 5 мин, при скорости перемешивания 150-400 об/мин увлажняют смесь водой очищенной с получением гранулята, после чего полученный гранулят подвергают сушке в условиях псевдоожиженного слоя с поддержанием следующих параметров: температура входящего воздуха 45-65°С, остаточная влажность гранулята от 2,5 до 4,5%, полученный гранулят просеивают через сито с диаметром ячейки не более 1,0 мм, далее полученную смесь опудривают кремния диоксидом коллоидным в течение от 3 до 5 мин, затем к смеси добавляют часть гидроксипропилметилцеллюлозы, перемешивают еще от 8 до 10 мин, затем добавляют магния стеарат и перемешивают еще 2-3 мин, получая таким образом смесь для таблетирования, затем указанную смесь подвергают таблетированию на роторном таблеточном прессе с получением ядер таблеток, используя пресс-инструмент диаметром от 10 до 15 мм, при этом процесс таблетирования контролируют по следующим параметрам: твердость - 150-290 Н, истираемость - не более 1,0%, высота - не более 7,0 мм, далее на полученные таблетки-ядра наносят пленочную оболочку I, в процессе растворения пленочной оболочки I добавляют частями фармацевтическую субстанцию мемантина гидрохлорид и перемешивают до образования однородной суспензии, после чего осуществляют нанесение полученной пленочной оболочки I на ядро таблетки при температуре ядра таблетки 35-40°С и периодическом перемешивании, затем готовят раствор пленочной оболочки II, выполненной из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида, и наносят его на таблетки при тех же условиях, что и пленочную оболочку I.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что нанесение пленочной оболочки I на ядро таблетки осуществляют в барабане коатера.
20. Способ по п. 18, отличающийся тем, что в качестве целлюлозы микрокристаллической используют целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
21. Способ по п. 18, отличающийся тем, что в качестве кремния диоксида коллоидного используют кремния диоксид коллоидный марки А 200.
22. Лекарственный препарат в форме таблетки с модифицированным высвобождением, обладающий нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, предназначенный для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, замедляющих и тормозящих глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающий в качестве действующих веществ цитиколина мононатриевую соль и мемантина гидрохлорид, целлюлозу микрокристаллическую - в качестве наполнителя, гипромеллозу - в качестве матричного агента, кремния диоксид коллоидный - в качестве глиданта, магния стеарат в качестве лубриканта, пленочную оболочку в качестве оболочки и носителя при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мас.%:
23. Лекарственный препарат по п. 22, отличающийся тем, что пленочная оболочка I выполнена из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола.
24. Лекарственный препарат по п. 22, отличающийся тем, что пленочная оболочка II выполнена из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
25. Лекарственный препарат в форме таблетки с модифицированным высвобождением, обладающий нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, предназначенный для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, замедляющих и тормозящих глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающий в качестве действующих веществ цитиколин натрия и мемантина гидрохлорид, целлюлозу микрокристаллическую в качестве наполнителя, гипромеллозу в качестве матричного агента, кремния диоксид коллоидный в качестве глиданта, магния стеарат в качестве лубриканта, пленочную оболочку в качестве оболочки и носителя при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мг:
26. Лекарственный препарат по п. 25, отличающийся тем, что пленочная оболочка I выполнена из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола.
27. Лекарственный препарат по п. 25, отличающийся тем, что пленочная оболочка II выполнена из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
28. Лекарственный препарат в форме таблетки с модифицированным высвобождением, обладающий нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, предназначенный для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, замедляющих и тормозящих глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающий в качестве действующих веществ цитиколин натрия и мемантина гидрохлорид, целлюлозу микрокристаллическую - в качестве наполнителя, гипромеллозу - в качестве матричного агента, кремния диоксид коллоидный в качестве глиданта, магния стеарат в качестве лубриканта, пленочную оболочку в качестве оболочки и носителя при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мас.%:
29. Лекарственный препарат по п. 28, отличающийся тем, что пленочная оболочка I выполнена из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола.
30. Лекарственный препарат по п. 28, отличающийся тем, что пленочная оболочка II выполнена из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
31. Лекарственный препарат в форме таблетки с модифицированным высвобождением, обладающий нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, предназначенный для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, замедляющих и тормозящих глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающий цитиколин натрия и мемантина гидрохлорид в качестве фармацевтической субстанции, целлюлозу микрокристаллическую в качестве наполнителя, гипромеллозу в качестве матричного агента, кремния диоксид коллоидный в качестве глиданта, магния стеарат в качестве лубриканта, пленочную оболочку в качестве оболочки и носителя при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мг:
32. Лекарственный препарат по п. 31, отличающийся тем, что пленочная оболочка I выполнена из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола.
33. Лекарственный препарат по п. 31, отличающийся тем, что пленочная оболочка II выполнена из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
34. Применение твердой пероральной лекарственной формы по любому из пп. 7-13 для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения.
35. Применение способа по любому из пп. 14-21 для получения лекарственной формы для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2810575C1 true RU2810575C1 (ru) | 2023-12-27 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2005201251B2 (en) * | 1995-03-06 | 2006-04-27 | Interneuron Pharmaceuticals, Inc. | Reduction of infarct volume using citicoline |
| WO2008066716A2 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Film-coated solid dosage form |
| RU2445092C2 (ru) * | 2005-04-28 | 2012-03-20 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Композиция, содержащая средство против деменции |
| RU2488388C1 (ru) * | 2012-05-24 | 2013-07-27 | Ооо "Валента Интеллект" | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств |
| US20140050784A1 (en) * | 2012-08-16 | 2014-02-20 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Pharmaceutical compositions of memantine |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2005201251B2 (en) * | 1995-03-06 | 2006-04-27 | Interneuron Pharmaceuticals, Inc. | Reduction of infarct volume using citicoline |
| RU2445092C2 (ru) * | 2005-04-28 | 2012-03-20 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Композиция, содержащая средство против деменции |
| WO2008066716A2 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Film-coated solid dosage form |
| RU2488388C1 (ru) * | 2012-05-24 | 2013-07-27 | Ооо "Валента Интеллект" | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств |
| US20140050784A1 (en) * | 2012-08-16 | 2014-02-20 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Pharmaceutical compositions of memantine |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ПИЛИПОВИЧ А.А. Мемантин в терапии когнитивных расстройств, Доктор.Ру. Неврология. Психиатрия, 2017, N 8, 137, С. 50-58. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240115536A1 (en) | Dual-acting pharmaceutical compositions based on superstructures of angiotensin receptor antagonist/blocker (arb) and neutral endopeptidase (nep) inhibitor | |
| AU2007255408B2 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions comprising fesoterodine | |
| DK2884961T3 (en) | METHYLPHENIDATE TABLE WITH EXTENDED RELEASE | |
| US20100291225A1 (en) | Stabilized Sustained Release Composition of Bupropion Hydrochloride and Process For Preparing the Same | |
| KR20010086062A (ko) | 고가용성 약물용 서방성 메트리스 시스템 | |
| US10792262B1 (en) | Stabilized formulations of 4-amino-3-substituted butanoic acid derivatives | |
| US20110151002A1 (en) | Sustained release pharmaceutical compositions comprising quetiapine | |
| US8603537B2 (en) | Prasugrel containing quickly released stable oral pharmaceutical compositions | |
| US8105627B2 (en) | Extended release venlafaxine tablet formulation | |
| WO2020175897A1 (ko) | 미라베그론 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 방출조절 제제 | |
| JP2008509089A (ja) | メマンチン又はネラメキサンの直接圧縮によって製造された、飲用に適した即効型錠剤 | |
| JP5719385B2 (ja) | ラミプリル及びベシル酸アムロジピンの固形医薬製剤及びその製造 | |
| US9085507B2 (en) | Desfesoterodine in the form of a tartaric acid salt | |
| EA030466B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая улучшенной стабильностью | |
| RU2810575C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая мемантин и цитиколин, а также лекарственная форма на основе указанной фармацевтической композиции, включающей мемантин и цитиколин, способ ее получения и применение лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, включающей мемантин и цитиколин | |
| WO2022025785A1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая мемантин и цитиколин | |
| EP2234604A2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US20130189358A1 (en) | Saxagliptin pharmaceutical formulations | |
| US20150250734A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof | |
| US12076441B2 (en) | Extended release amphetamine tablets | |
| KR20230152960A (ko) | 다파글리플로진 및 시타글립틴을 포함하는 단층 복합 정제 | |
| AU2016331648A1 (en) | Stable formulations of fingolimod | |
| TR2021017729A2 (tr) | Mi̇kroni̇ze tofasi̇ti̇ni̇b i̇çeren bi̇r fi̇lm kapli tablet | |
| CA3238703A1 (en) | A film coated tablet comprising micronized tofacitinib | |
| KR100901927B1 (ko) | 메만타인 또는 네라멕산의 직접 압축으로 제조된 마실수 있는 즉시 방출형 제제 |