[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA030466B1 - Фармацевтическая композиция, обладающая улучшенной стабильностью - Google Patents

Фармацевтическая композиция, обладающая улучшенной стабильностью Download PDF

Info

Publication number
EA030466B1
EA030466B1 EA201491510A EA201491510A EA030466B1 EA 030466 B1 EA030466 B1 EA 030466B1 EA 201491510 A EA201491510 A EA 201491510A EA 201491510 A EA201491510 A EA 201491510A EA 030466 B1 EA030466 B1 EA 030466B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ramipril
pharmaceutical
pharmaceutical composition
composition
amlodipine
Prior art date
Application number
EA201491510A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491510A1 (ru
Inventor
Андраш Фехер
Жольт Жигмонд
Дьёрдь Уйфалушши
Петер Тонка-Надь
Дьёрдь Моровьян
Original Assignee
Эгиш Дьёдьсердьяр Зрт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эгиш Дьёдьсердьяр Зрт. filed Critical Эгиш Дьёдьсердьяр Зрт.
Publication of EA201491510A1 publication Critical patent/EA201491510A1/ru
Publication of EA030466B1 publication Critical patent/EA030466B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к обладающей улучшенной стабильностью и имеющей в своем составе рамиприл фармацевтической композиции, которая содержит рамиприл и разрыхлитель, непосредственно гранулированные со связывающим веществом.

Description

Изобретение относится к обладающей улучшенной стабильностью и имеющей в своем составе рамиприл фармацевтической композиции, которая содержит рамиприл и разрыхлитель, непосредственно гранулированные со связывающим веществом.
030466 B1
030466
Область изобретения
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим рамиприл [химическое название (28,3а8,ба8)-1-[(8)-И-[(8)-1-карбокси-3-фенилпропил]аланил]октагидроциклопента[Ъ]пиррол-2карбоновой кислоты-1-этиловый эфир], обладающим улучшенной стабильностью, и способу их приготовления.
Конкретней, изобретение относится к стабилизированной фармацевтической композиции, содержащей рамиприл и суперразрыхлитель, приготовленной непосредственно вместе со связывающим веществом в гранулированной форме.
Предшествующий уровень техники
Рамиприл представляет собой известный активный фармацевтический ингредиент, который используется в терапии для лечения гипертензии, сердечной недостаточности и нефропатии, усиления реваскуляризации, уменьшения риска сердечно-сосудистых заболеваний и явлений, в частности риска инсульта или инфаркта миокарда, и уменьшения риска смерти от сердечно-сосудистого заболевания. Рамиприл проявляет свое действие прежде всего за счет своего активного метаболита, рамиприлата, который представляет собой особенно эффективный ингибитор фермента ангиотензинконвертазы (АСЕ, angiotensin converting enzyme).
Соединения, представляющие собой структурные аналоги рамиприла, впервые раскрыты в Европейском патенте № 50800. Химическая структура рамиприла впервые раскрыта в Европейском патенте № 79022.
Рамиприл представляет собой легко разлагающийся активный фармацевтический ингредиент, чувствительный к нагреванию и влажности. Во время разложения происходит гидролиз сложноэфирных групп, приводящий к появлению примеси, имеющей химическую структуру, идентичную активному метаболиту (Европейская фармакопея: Примесь Е). Во время еще одной важной реакции разложения рамиприла образуется дикетопиперазин рамиприла (Европейская фармакопея: Примесь D). Например, в соответствии с патентом США № 5442008 в случае, когда таблетки 2,5 мг рамиприла, приготовленные путем сухого гранулирования, подвергают хранению при температуре 40°C в течение шести месяцев, тогда концентрация дикетопиперазинового продукта разложения может достигать 22,8%. В случае капсул рамиприла, имеющих то же самое содержание образца, и хранимых при идентичных условиях, концентрация дикетопиперазинового продукта разложения может достигать б,4%. В соответствии с опубликованной Международной заявкой на патент WO 2005/041940, помимо упомянутых выше способов реакции разложения, окислительное разложение рамиприла в присутствии воздуха может привести в результате к нежелательному обесцвечиванию.
Существуют несколько способов, известных в предшествующем уровне техники, для предупреждения разложения рамиприла. Некоторые из этих способов основаны на выделении агентов, присутствующих в фармацевтической композиции, или в окружающей среде, которые могут облегчить разложение рамиприла. Другие способы основаны на композиции, в которой используются ингредиенты, подходящие для эффективной стабилизации рамиприла.
В соответствии со способами, основанными на первом принципе, предложены частицы рамиприла с оболочкой, исключающей проникновение влаги и воздуха, облегчающих разложение, а также присутствие эксципиентов. Альтернативно, предложена фармацевтическая лекарственная форма, где рамиприл и менее совместимый эксципиент или дополнительный активный ингредиент расположен в пространственно отделенном компартменте композиции, который контактирует с компартментом, содержащим рамиприл, только на небольшой площади поверхности.
В соответствии с патентом США № 5442008 частицы рамиприла предложены с полимерной оболочкой, и активный ингредиент, стабилизированный таким образом, используют в последующих операциях по приготовлению, возможно в таблетировании. Для приготовления оболочки гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропил-метил-целлюлозу, фталат, гидроксиэтил-целлюлозу, этилцеллюлозу, целлюлоза-ацетат-фталат, поливинилпирролидон или метакрилатный тип или дополнительный тип фармацевтически приемлемого материала оболочки наносят на поверхность частиц рамиприла.
Опубликованная Международная заявка на патент WO 2006/050533 относится к частицам рамиприла, предложенным со стабилизирующей оболочкой, где предотвращается агрегация перед операцией нанесения оболочки, и каждая частица предложена с индивидуальной оболочкой. В качестве предпочтительного покрывающего агента используют гидроксипропил-метил-целлюлозу. Процесс нанесения оболочки осуществляют путем псевдоожижения.
В соответствии с еще одним способом активный ингредиент готовят в присутствии стабилизирующих эксципиентов и избегают использования эксципиентов общего применения, несовместимых с рамиприлом.
В соответствии с авторами заявки на патент Великобритании № 2394660 эксципиенты, обладающие высокой специфической площадью поверхности и кислотным характером, несовместимы с рамиприлом, поэтому следует избегать их использования во время приготовления. Эта группа эксципиентов включает коллоидный диоксид кремния (Aerosil), широко используемый во время фармацевтических технологических операций.
- 1 030466
Европейская Заявка на патент № 1734931 относится к стабильным композициям рамиприла, содержащим в качестве эксципиента дигидрат сульфата кальция. Композиция, приготовленная с использованием этого эксципиента, содержала 0,478-1,06% примеси дикетопиперазин рамиприла после хранения при температуре 40°C и 75% относительной влажности в течение 6 месяцев, что намного меньше, чем в случае представленного на рынке продукта.
Авторы опубликованной Международной заявки на патент WO 2007056907 одновременно использовали гидрокарбонат натрия и сульфат кальция для стабилизации рамиприла, посредством чего достигалось уменьшение концентрации рамиприловых примесей. Аналогичный способ был раскрыт в опубликованной заявке на патент США № 20030215526.
В опубликованной Международной заявке на патент WO 2005041940 раскрыта композиция, в которой стабилизацию ингибитора АСЕ или рамиприла пытаются осуществить при помощи меглумина и, возможно, малозамещенной гидроксипропил-целлюлозы. Продукт, который хранили при 60°C в течение 15 суток, содержал 0,75-1,59% примесей. Недостаток этой композиции заключается в том, что даже кратковременное хранение при повышенных температурах приводит в результате к значительному разложению.
Опубликованная Международная заявка на патент WO 2005002548 относится к стабилизированной фармацевтической композиции, содержащей ингибитор АСЕ и эффективное количество фармацевтического смазывающего вещества в однородной смеси помимо других возможных эксципиентов. В качестве смазки может быть использован любой такой агент, известный из предшествующего уровня техники. Тем не менее, композиция в соответствии с предшествующим уровнем техники содержала продукты разложения даже после 48 ч в количестве, близком к количеству для представленного на рынке продукта.
В опубликованной заявке на патент США 20070232680 и опубликованной Международной заявке на патент WO 2008000040 окись магния используют для стабилизации рамиприла. Авторы опубликованной Международной заявки на патент WO 2008132756 использовали окись магния и молочную кислоту для той же самой задачи. Тем не менее, результаты тестирования стабильности не были раскрыты в этих заявках.
Опубликованная Международная заявка на патент WO 2007120930 относится к стабильной фармацевтической композиции, содержащей рамиприл и стабилизирующий эксципиент. Во время исследований стабильности композиции, состоящей из рамиприла (1,25 мг), желатинизированного крахмала (23,35 мг), лактозы (25,0 мг) и стеарилфумарата натрия (0,4 мг), помещенной в твердые желатиновые капсулы, авторы изобретения обнаружили, что после хранения при температуре 40°C и 75% относительной влажности в течение 3 месяцев концентрация примеси дикетопиперазин рамиприла достигала 3,5%. В случае оригинального продукта ALTACE при тех же самых условиях хранения и идентичном времени хранения, концентрация той же самой примеси составляла 4,9%.
В случае комбинированных композиций, содержащих несколько активных фармацевтических ингредиентов, несовместимость активных ингредиентов также должна быть принята во внимание. В опубликованной Международной заявке на патент WO 2008021875 раскрыта комбинированная фармацевтическая лекарственная форма, представленная в виде таблетки, в которой активные ингредиенты расположены в пространственно разделенных слоях многослойной таблетки, посредством чего, слои, содержащие активные ингредиенты, контактируют только посредством минимальной поверхности.
Опубликованная Международная заявка на патент WO 2008095263 относится к комбинированной фармацевтической лекарственной форме, в которой каждый из активных ингредиентов представлен в различных физических лекарственных формах (например порошок, гранулы, шарики, гранулы, минитаблетки, таблетки) для того, чтобы минимизировать взаимодействие между активными ингредиентами. Таким образом, например, готовят лекарственную форму в виде таблетки, где активный ингредиент флуоксетина хлоргидрат присутствует как ингредиент порошкообразной смеси, тогда как оланзапин представлен в минитаблетке.
В соответствии с опубликованной Международной заявкой на патент WO 2008065485 фармацевтическую композицию, содержащую амлодипин и ингибитор АСЕ, готовят путем смешивания активных ингредиентов и корректировки значения pH композиции до значения выше чем 6,0. Этого эффекта достигали путем смешивания безилата амлодипина, микрокристаллической целлюлозы, карбоната магния и красителя, превращения полученной таким образом смеси в гранулы путем влажного гранулирования и помещения указанных гранул в капсулы.
В опубликованной международной заявке на патент WO 2011/104588 раскрыта фармацевтическая лекарственная форма, содержащая рамиприл и амлодипин, в которой используются покрытые частицы рамиприла.
Композиция представленного на рынке продукта TRITACE состоит помимо активного ингредиента рамиприла из стеарилфумарата натрия, гипромеллозы, микрокристалллической целлюлозы, набухающего на холоде крахмала, и в случае некоторых преимущественных вариантов красителя. В соответствии с указаниями по использованию этого продукта его следует хранить при температуре, не превышающей 25°C. Таким образом, можно ожидать, что композиция быстро разлагается при более высокой температуре/относительной влажности.
- 2 030466
Краткое изложение сущности изобретения
Органы здравоохранения, ответственные за разрешение на реализацию фармацевтических продуктов, формулируют строгие требования относительно содержания активного ингредиента, стабильности и чистоты фармацевтических продуктов. Для того чтобы удовлетворять этим требованиям, существует потребность в фармацевтических композициях, содержащих рамиприл, которые можно хранить в течение длительных периодов без ухудшения их качества, уменьшения концентрации активного ингредиента ниже указанных пределов, а также увеличения концентрации продукта разложения выше пределов.
Хотя в области техники известно несколько решений для стабилизации рамиприла, в большинстве случаев не приводятся никакие данные в отношении эффектов способов и данных по стабильности, сроку годности и профилю примесей в композиции.
Соответственно, задача научно-исследовательской работы авторов изобретения заключалась в разработке композиции, имеющей в своем составе рамиприл, которая может быть использована в качестве однокомпонентного препарата, а также имеющего в своем составе рамиприл компонента комбинированного препарата, который совместим с чаще всего используемыми фармацевтическими эксципиентами и активными фармацевтическими ингредиентами, чаще всего используемыми в комбинации с рамиприлом, который может быть приготовлен с единообразным качеством при низкой стоимости, и который может храниться в течение более длительного периода времени без ухудшения качества и значительного увеличения концентрации продуктов разложения. Еще одна задача разработки заключалась в приготовлении содержащей рамиприл композиции, которая может быть использована в комбинированном продукте амодипин-рамиприл.
Вышеупомянутую задачу решают в соответствии с настоящим изобретением.
При смешивании рамиприла с эксципиентами, обычно применяемыми в фармацевтической технологии в качестве суперразрыхлителей, и гранулировании полученной таким образом смеси с подходящим связывающим веществом, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что имеющая в своем составе рамиприл фармацевтическая композиция может быть приготовлена в форме гранул или шариков, которые демонстрируют улучшенную стабильность. В приготовленной таким образом композиции процесс разложения рамиприла, особенно процесс образования продукта разложения рамиприлата протекает значительно медленнее, чем в других фармацевтических композициях, известных в предшествующей области техники, а также меньше совокупность примесей. Последнее является весьма неожиданным, так как состояние уровня техники умалчивает о технических решениях, в которых стабилизация ингибитора АСЕ, особенно рамиприла, достигается при помощи эксципиента, характеризующегося в области техники как суперразрыхлитель.
Подробное описание изобретения
Новая композиция по настоящему изобретению, состоящая из рамиприла в качестве активного ингредиента и суперразрыхлителя, непосредственно гранулированных со связывающим веществом, подходит для таблетирования или в качестве наполнителя капсулы, или альтернативно, в качестве компонента смеси для таблетирования наполнителя капсулы, например в примеси с еще одним разбавителем или с гомогенатом, содержащим дополнительный(ые) активный(ые) ингредиент(ы). Авторы изобретения обнаружили, что гомоненат, приготовленный из гранул по настоящему изобретению, демонстрирует особенно хорошую однородность содержимого и, таким образом, дает возможность для приготовления фармацевтических продуктов единообразного качества.
Композиция по настоящему изобретению может быть предпочтительно произведена в форме шариков или гранул, которые представляют собой, по существу, сферические частицы, имеющие размер приблизительно 0,2-2 мм, которые могут быть представлены со слоем или множеством слоев, контролирующих высвобождение активного фармацевтического ингредиента, и которые могут быть помещены в твердые желатиновые капсулы или могут быть таблетированы. Такие препараты после введения и диспергирования в желудке на отдельные шарики или гранулы хорошо смешиваются с содержимым желудка и выходят из желудка однородно.
При изготовлении фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут использоваться суперразрыхлители, известные в области техники. Суперразрыхлители представляют собой фармацевтические эксципиенты, которые при контакте с влагой увеличиваются в своем объеме в значительной степени ("набухание"), и такое изменение объема приводит в результате к распаду лекарственной формы. Такие суперразрыхлители представляют собой, например, некоторые модифицированные производные крахмала, такие как натрия гликолят крахмала; некоторые производные целлюлозы, такие как низкозамещенная гидроксипропил-целлюлоза, натриевая кроскармеллоза и кросповидон. Различные сорта кросповидонов могут особенно предпочтительно использоваться в соответствии с изобретением. Ни в фармакопее США, ни в каком-либо другом документе, представляющем состояние области техники, не упоминается о стабилизирующем действии суперразрыхлителей или их предпочтительных представителей, упомянутых выше.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ приготовления обладающей улучшенной стабильностью и имеющей в своем составе рамиприл фармацевтической композиции, при котором осуществляют гранулирование рамиприла и суперразрыхлителя с водным раство- 3 030466
ром подходящего связывающего вещества, предпочтительно водорастворимого полимера, и превращение смеси в шарики или гранулы. Такие операции гранулирования могут быть осуществлены с использованием способов фармацевтической технологии, известной из предшествующего уровня техники (pi. Isaac Ghebre-Sellassie: Pharmaceutical Pelletization Technology, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1989).
В качестве связывающего вещества может быть использовано любое совместимое связывающее вещество, известное из предшествующего уровня техники, предпочтительно растворимый в воде полимер, например модифицированное производное целлюлозы, наиболее предпочтительно, гидроксипропил-метил-целлюлоза.
Существует несколько способов, известных из предшествующего уровня техники, подходящих для изготовления шариков или гранул, которые готовят с использованием следующих трех основных способов:
1) способ наслоения,
2) экструзия-сферонизация,
3) гранулирование путем наращивания.
В соответствии со способом наслоения смесь, состоящую из частиц активных ингредиентов и эксципиентов, имеющих меньший размер частиц, наносят слоями на более крупный, по существу, изодиаметрический коровый материал, который может представлять собой инертное ядро или частицу активного ингредиента. Это наслаивание может быть осуществлено в сосуде для изготовления драже, в гранулирующем аппарате центрифужного типа или в оборудовании для распыления в кипящем слое. В некоторых случаях активный ингредиент может быть распылен в виде раствора на поверхность инертных частиц.
В способе экструзии-сферонизации смешивают активный ингредиент и эксципиенты, и их замешивают с жидкостью, и влажную массу экструдируют с использованием приспособления, имеющего отверстия диаметром приблизительно 1 мм, и полученной таким образом экструдированной массе придают приблизительно сферическую форму с использованием аппарата для окатки с вращающейся пластиной.
В способе гранулирования путем наращивания смесь активного ингредиента и эксципиентов перемешивают в перемешивающем устройстве, гранулирующем оборудовании центрифужного типа или в аппарате для гранулирования в кипящем слое до тех пор, пока частицы порошкообразной смеси не будут агрегировать друг с другом и превращаться в сферическую форму вследствие усилия сдвига и силы трения.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть предпочтительно приготовлена при помощи способа наращивания.
Подходящий размер частиц гранул или шариков, помещаемых в капсулы, составляет от 0,5 до 1,0 мм, тогда как предпочтительный размер частиц шариков, прессуемых в таблетки, составляет от 0,3 до 0,6 мм.
Во время изготовления обладающей улучшенной стабильностью фармацевтической композиции по настоящему изобретению оказалось особенно неожиданным, что гранулирование суперразрыхлителя с водой было реализуемо, несмотря на большое увеличение объема и тот факт, что несмотря на присутствие влаги в способе влажного гранулирования и при набухании и увлажнении суперразрыхлителя не происходило никакое разложение чувствительного к влаге и температуре рамиприла во время гранулирования или во время сушки гранул. Во время влажного гранулирования по настоящему изобретению плотность гранул уменьшается вследствие набухания суперразрыхлителя. Тем не менее, на стадии сушки набухание постепенно уменьшается, и плотность гранул возвращается к обычному рабочему диапазону.
Поскольку рамиприл представляет собой термочувствительный активный ингредиент, способ гранулирования осуществляют при температуре ниже 65°C, предпочтительно ниже 50°C, наиболее предпочтительно ниже 45°C.
Отсутствует ограничение в отношении концентрации рамиприла в обладающей улучшенной стабильностью фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Концентрация рамиприла может быть выбрана таким образом, что составляет, например от 1 до 80 мас.%, предпочтительно от 5 до 50 мас.%, наиболее предпочтительно от 10 до 40 мас.% в соответствии с требованиями окончательной продуцируемой лекарственной формы.
При желании обладающая улучшенной стабильностью и имеющая в своем составе рамиприл фармацевтическая композиция может быть превращена в отличающуюся фармацевтическую композицию после гранулирования с использованием дополнительных фармацевтически приемлемых экципиентов, таких как наполнители, связывающие вещества, смазывающие вещества, скользящие вещества, разрыхлители и агенты, увеличивающие растворимость, буферы, поверхностно-активные вещества. Таким образом, окончательная лекарственная форма может содержать, например, наполнители, такие как сульфат кальция, гидрофосфат кальция, лактоза, маннит, сахароза, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза; связывающие вещества, такие как желатин, гидроксипропил-целлюлоза, гидроксипропил-метилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, сахароза, крахмал; смазывающие вещества, такие как стеарат кальция, гидрированное растительное масло, стеарат магния, минеральное масло, стеарилфумарат натрия.
- 4 030466
Таким образом, окончательная лекарственная форма может содержать скользящие вещества, такие как каолин, тальк или диоксид кремния, разрыхлители или агенты, облегчающие растворение, такие как альгинаты, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, кросповидон, крахмал, прежелатинизированный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия; буферы (например, соли цитрат, фосфат, карбонат или гидрокарбонат), поверхностно-активные вещества (например полисорбат, натрий лаурилсульфат). Примеры подходящих скользящих веществ представляют собой коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, тальк или крахмал. Обладающая улучшенной стабильностью и имеющая в своем составе рамиприл фармацевтическая композиция по изобретению также может быть превращена в композицию с контролируемым высвобождением. Для достижения этой цели может быть применен любой способ, известный из предшествующего уровня техники, подходящий для этой задачи, такой как нанесение оболочки. В операции по нанесению оболочки в качестве агента образующего пленочную оболочку может быть использован растворимый в воде (например, гидроксипропил-метил-целлюлоза, поливиниловый спирт), нерастворимый в воде (например, этилцеллюлоза, этилакрилат-метилметакрилатный сополимер, поливинилацетат) полимер образующего пленочную оболочку агента, имеющего зависимую от величины pH растворимость (например, целлюлоза-ацетат-фталат, гидроксипропил-метил-целлюлоза-ацетат-сукцинат, сополимер этилакрилатаметакриловой кислоты). Нанесение оболочки может быть осуществлено при помощи водного раствора или приготовленного в органическом растворителе раствора образующих пленочную оболочку агентов или при помощи их водной дисперсии. В зависимости от характеристик растворимости оболочки могут быть приготовлены препараты с немедленным высвобождением (водорастворимая оболочка), длительным высвобождением (не растворимая в воде оболочка) или контролируемым высвобождением (растворимость, зависимая от pH). Качество и количество покрывающего эксципиента должно быть определено на основе требуемого профиля растворения, т.е. зависимости растворения от времени.
Фармацевтические композиции, содержащие таблетированный или гранулированный активный ингредиент, обычно представлены в виде стандартных доз. Концентрацию активного ингредиента во время приготовления шариков или гранул определяют при помощи разовой дозы активного ингредиента, представленной в стандартной лекарственной форме, таким образом, что масса гранул или шариков, содержащих разовую дозу активного ингредиента, должна составлять от 50 до 1500 мг, предпочтительно от 100 до 700 мг.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, содержащая рамиприл в стабилизированной форме, сама по себе подходит для приготовления окончательных лекарственных форм. Тем не менее, указанная композиция также подходит в качестве содержащего рамиприл компонента комбинированных фармацевтических продуктов. В этом случае фармацевтическую композицию по настоящему изобретению превращают в окончательную комбинированную лекарственную форму с использованием дополнительных активных ингредиентов и, возможно, с использованием дополнительных эксципиентов.
Когда должен быть приготовлен второй или дополнительный активный фармацевтический ингредиент, тогда дополнительные активные ингредиенты могут быть предпочтительным образом нанесены в предварительно смешанной форме, где активный ингредиент гомогенизирован с разбавителем, например микрокристаллической целлюлозой и, возможно, с дополнительными фармацевтическими эксципиентами. Отсутствуют какие-либо ограничения в отношении качества в том случае, если в качестве разбавителя используют микрокристаллическую целлюлозу, легко могут быть использованы различные сорта с отличающимся размером частиц и специфической плотностью.
Применяя фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, можно приготовить комбинированные композиции рамиприла и диуретического средства, например гидрохлортиазида; блокатора кальциевых каналов, например амлодипина, фелодипина или нифелипина; бета-блокатора, активного ингредиента, уменьшающего уровень холестерина, например симвастатина или фибрата, альфаадренергического блокатора, например доксазозина, или ингибитора агрегации тромбоцитов.
Обладающая улучшенной стабильностью и имеющая в своем составе рамиприл фармацевтическая композиция по изобретению может быть особенно предпочтительно применена для приготовления комбинированной лекарственной формы, содержащей рамиприл и амлодипин. Амлодипин представляет собой легко разлагающееся соединение, обладающее плохой пригодностью для таблетирования. Амлодипин используют в фармацевтической композиции в виде соли бензолсульфоната (безилата).
Из опубликованной международной заявки на патент WO 2010/038091 известно, что в комбинированных композициях амлодипин может взаимодействовать с дополнительным активным ингредиентом, что может приводить в результате к нежелательной реакции разложения.
Приготовление стабильной фармацевтической лекарственной формы, содержащей амлодипин, представляет собой относительно отличающуюся задачу. В описании Европейского патента № 1458384 раскрыта таблеточная композиция, содержащая безилат амлодипина.
Вследствие гидролиза безилата амлодипина в присутствии влаги можно ожидать, что образующееся таким образом кислотное микроокружение может приводить в результате к быстрому разложению рамиприла. В том случае, когда рамиприл используют в обладающей улучшенной стабильностью композиции по настоящему изобретению, безилат амлодипина может быть добавлен в композицию в простом гомогенате с разбавителем, предпочтительно микрокристаллической целлюлозой и смазывающим веще- 5 030466
ством, предпочтительно стеаратом магния. Авторы изобретения обнаружили, что в смеси, содержащей гранулы или шарики рамиприла по настоящему изобретению и безилат амлодипина, полученного как описано выше, как рамиприл, так и амлодипин демонстрируют превосходную стабильность.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложена фармацевтическая лекарственная форма, содержащая рамиприл и амлодипин, где рамиприл содержится в непосредственной гранулированной форме вместе с суперразрыхлителем и связывающим веществом, предпочтительно водорастворимым полимером, и безилатом амлодипина в порошкообразной смеси вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем и, возможно, смазывающим веществом. В качестве суперразрыхлителя предпочтительно может быть использован кросповидон. Предпочтительный фармацевтически приемлемый разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ приготовления стабильной фармацевтической лекарственной формы, содержащей рамиприл и амлодипин, при котором осуществляют гранулирование смеси рамиприла и суперразрыхлителя со связывающим веществом, предпочтительно водорастворимым полимером, и полученные таким образом частицы гомогенно смешивают с гомогенатом, содержащим безилат амлодипина, фармацевтически приемлемый разбавитель и, возможно, смазывающее вещество.
Результаты исследования сравнительной стабильности в примере 4 демонстрируют, что в комбинированной лекарственной форме в соответствии с примером 3 концентрация продукта разложения рамиприлата, а также сумма примесей (рамиприла дикислоты, Примеси Е; сумма концентрации Примеси D и Примеси Е рамиприла соответственно) гораздо более благоприятна, чем полученная для композиции в Примере для сравнения, несмотря на тот факт, что лекарственная форма в соответствии с примером 3 содержит безилат амлодипина помимо рамиприла и стабилизирующий агент как в примере для сравнения, представляющий собой гидрокарбонат натрия, отсутствует. Кроме того, в процессе тестирования стабильности сделали заключение о том, что легко разлагающийся безилат амлодипина остается стабильным до окончания шестимесячного периода тестирования стабильности.
Дополнительные аспекты настоящего изобретения продемонстрированы при помощи следующих примеров, которые не ограничивают изобретение.
Пример для сравнения
Состав фармацевтической композиции, раскрытой в опубликованной международной заявке на патент WO 2007/120930, воспроизвели в модификации, заключающейся в том, что композиция дополнена гидрокарбонатом натрия, известным из предшествующего уровня техники как стабилизирующий агент.
Состав фармацевтической композиции: рамиприл 3,85%, гидрокарбонат натрия 3,85%, лактоза 74,3%, кроскармеллоза натрия 2,00%, прежелатинизированный крахмал 15%, стеарилфумарат натрия 1%.
Для приготовления 20000 таблеток с содержанием вещества 2,5 мг смешивают 3,1 кг моногидрата лактозы, 50 г рамиприла, 50 г гидрокарбоната натрия, 80 г кроскармеллозы натрия и 600 г прежелатинизированного крахмала, просеивают и гранулируют с 1600 г смеси 1:1 (об./об.) 96% (об./об.) этанола и воды. Гранулы просеивают и сушат при температуре от 40 до 50°C до содержания влаги 1,7%. Гранулы смешивают с 40 г просеянного стеарилфумарата натрия и таблетируют с использованием таблетирующей ротационной машины со штампом. Приготовление композиции осуществляют в среде, в которой относительная влажность в воздухе составляет меньше 40%.
Пример 1. Гранулы рамиприла.
Для приготовления 10,5 кг гранул рамиприла в гранулирующий аппарат Hiittlin Pilotmix типа вортекс загружают 2000 г рамиприла и 8000 г кросповидона (Poliplasdone XL-10GAF) и смесь гомогенизируют при 15 об/мин в течение 2 мин.
За сутки до реального приготовления 470 г гипромеллозы (Pharmacoat 603) растворяют в 7,7 кг очищенной воды, и полученный таким образом гранулирующий раствор фильтруют. Порцию 3670 г гранулирующего раствора распыляют на порошкообразную смесь при установке смесителя от 30 до 50 об/мин и ножа от 1000 до 1400 об/мин при давлении распыления 1,5 бар (150 кПа). После распыления смесь замешивают в течение еще 5 мин.
Влажный продукт просеивают и регранулируют с использованием аппарата для вибрирующего регранулирования Glatt OR5030 с ячейками сита 0,8 мм. Смесь до гранулирования переносят в контейнер аппарата для гранулирования в кипящем слое Huttlin Pilotlab и дополнительно гранулируют путем распыления на нее оставшейся части гранулирующего раствора. Во время операции гранулирования в кипящем слое объемная скорость потока ожижающего воздуха составляла 800 м3/ч. Температура воздуха составляла 50°C, массовый расход гранулирующего раствора во время распыления составлял 0,2 кг/мин, давление распыления составляло 0,7 бар (70 кПа). После завершения гранулирования гранулы сушат в аппарате для гранулирования в кипящем слое при температуре, не превышающей 50°C, до тех пор, пока содержание влаги не составит от 2 до 3,5%, и продукт регранулируют с использованием аппарата для вибрационного регранулирования Glatt с ячейками сита 0,8 мм.
- 6 030466
Пример 2. Капсулы рамиприла.
1047 г гранул, содержащих рамиприл в качестве активного ингредиента, приготовленных в соответствии со способом примера 1, гомогенизируют с 1671 г микрокристаллической целлюлозы (Vivapur 200).
Смесь просеивают с использованием сита с ячейками размером 0,8 мм и после добавления 3000 г микрокристаллической целлюлозы (Vivapur 200) гомогенизируют в барабанном гомогенизаторе в течение 10 мин.
82 г глицерин-дибегената (Compritol 888) и 200 г микрокристаллической целлюлозы смешивают и просеивают с использованием сита с ячейками размером 0,8 мм. Смесь добавляют к содержащей рамиприл смеси и гомогенизируют в барабане в течение 2 мин. Полученный таким образом продукт содержит 1 мг рамиприла в каждых 30 мг смеси.
Пример 3. Г омогенат, содержащий рамиприл и амлодипин.
1390 г безилата амлодипина и 1964 г микрокристаллической целлюлозы (Vivapur 200) смешивают и просеивают с использованием сита с ячейками 0,8 мм. Приготовленную таким образом смесь гомогенизируют с 5236 г гранул рамиприла, полученных в соответствии с примером 1, и 5000 г микрокристаллической целлюлозы (Vivapur 200) в барабанном гомогенизаторе в течение 10 мин. Продукт гомогенизации просеивают с использованием сита с ячейками 0,8 мм в аппарате для вибрационного регранулирования Glatt OR5030, и после добавления 15 кг микрокристаллической целлюлозы (Vivapur 200) повторно гомогенизируют в течение 10 мин.
410 г глицерин-дибегената (Compritol 888) и 1000 г микрокристаллической целлюлозы смешивают и просеивают с использованием сита с ячейками 0,8 мм, и полученную таким образом смазывающую смесь гомогенизируют с безилатом амлодипина и содержащей рамиприл смесью и гомогенизируют в барабанном гомогенизаторе в течение 2 мин. Полученный таким образом продукт содержит 1 мг рамиприла и 1 мг амлодипина в каждых 30 мг и может быть непосредственно применен для заполнения капсул.
Пример 4. Тестирование стабильности.
Концентрацию примеси дикетопиперазин рамиприла (Европейская фармакопея: Примесь D) и рамиприла дикислоты (Европейская фармакопея: Примесь Е, рамиприлат) в композициях, приготовленных в соответствии с примером для сравнения и примером 3, определяли в течение 6-месячного исследования стабильности, проведенного в условиях 25°C/60% относительная влажность и 40°C/75% относительная влажность соответственно. Концентрацию примесей определяли с использованием аналитических способов, известных из предшествующего уровня техники.
Результаты тестирования стабильности - рамиприл (о.в.: относительная влажность)
6 месяцев
Композиция в соответствии с Примером 3 Композиция в соответствии с Примером для сравнения
25°С/60% о.в. 40°С/75% о.в. 25°С/60% о.в. 40°С/75% о.в.
Примесь D 0,73 2,00 0,48 0,83
Примесь Е 0,05 0,07 3,42 6,0
Концентрация основного продукта разложения безилата амлодипина (3-этил-5-метил-2-[(2аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-6-метилпиридин-3,5-дикарбоксилата (Европейская фармакопея: Примесь D) не превышала концентрации 0,05% при любых условиях хранения в течение 6-месячного периода тестирования стабильности.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция рамиприла, содержащая гранулы, состоящие из рамиприла и суперразрыхлителя, гранулированных со связывающим веществом, причем суперразрыхлитель выбран из натрия гликолят крахмала и кросповидона.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где связывающее вещество представляет собой водорастворимый полимер, предпочтительно модифицированное производное целлюлозы, наиболее предпочтительно гидроксипропил-метил-целлюлозу.
  3. 3. Фармацевтическая композиция рамиприла, содержащая гранулы, состоящие из рамиприла и кросповидона, гранулированных с гидроксипропил-метил-целлюлозой.
  4. 4. Фармацевтический препарат, содержащий фармацевтическую композицию рамиприла по любому из пп.1-3 и дополнительный фармацевтический ингредиент.
  5. 5. Фармацевтический препарат по п.4, где дополнительный фармацевтический ингредиент представляет собой диуретический агент, блокатор кальциевых каналов, бета-блокатор, активный ингредиент, уменьшающий уровень холестерина, альфа-блокатор или ингибитор агрегации тромбоцитов.
  6. 6. Фармацевтический препарат, содержащий фармацевтическую композицию рамиприла по любому из пп.1-3 и амлодипин.
    - 7 030466
  7. 7. Фармацевтический препарат по п.6, где амлодипин находится в форме безилата амлодипина.
  8. 8. Фармацевтический препарат, содержащий фармацевтическую композицию рамиприла, состоящую из рамиприла и кросповидона, гранулированных с гидроксипропил-метил-целлюлозой, смешанную с безилатом амлодипина и микрокристаллической целлюлозой.
  9. 9. Фармацевтический препарат по п.8, дополнительно содержащий смазывающее вещество.
EA201491510A 2012-02-17 2012-02-17 Фармацевтическая композиция, обладающая улучшенной стабильностью EA030466B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/HU2012/000013 WO2013121233A1 (en) 2012-02-17 2012-02-17 Pharmaceutical formulation having improved stability

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491510A1 EA201491510A1 (ru) 2014-11-28
EA030466B1 true EA030466B1 (ru) 2018-08-31

Family

ID=45922707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491510A EA030466B1 (ru) 2012-02-17 2012-02-17 Фармацевтическая композиция, обладающая улучшенной стабильностью

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20150094345A1 (ru)
EP (2) EP2814465B1 (ru)
CN (2) CN107441495A (ru)
AU (2) AU2012369903A1 (ru)
BR (1) BR112014020184B1 (ru)
CA (1) CA2864456A1 (ru)
EA (1) EA030466B1 (ru)
HK (1) HK1205683A1 (ru)
HU (1) HUE046229T2 (ru)
IL (1) IL233972A0 (ru)
MX (1) MX370647B (ru)
PH (1) PH12014501840A1 (ru)
PL (1) PL2814465T3 (ru)
UA (1) UA113977C2 (ru)
WO (1) WO2013121233A1 (ru)
ZA (1) ZA201405925B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012011118A2 (en) * 2010-05-13 2012-01-26 Purshotama Sagi Reddy Babu Reddy Development of a fixed dose combination dosage form containing ramipril and carvedilol
BR112014020184B1 (pt) 2012-02-17 2021-11-30 Egis Gyógyszergyár Zrt Preparação farmacêutica que contém anlodipina e ra-mipril
HUP1300496A2 (hu) 2013-08-16 2015-03-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
WO2020109319A1 (en) 2018-11-27 2020-06-04 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A Pharmaceutical composition comprising ramipril and indapamide
CN114748436B (zh) * 2022-05-30 2023-05-16 迪沙药业集团有限公司 一种硝苯地平组合物及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040171669A1 (en) * 2001-05-09 2004-09-02 Philippe Chenevier Coated granules based on angiotensin-converting enzyme inhibitor
US20050069586A1 (en) * 2003-06-26 2005-03-31 Julia Hrakovsky Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo [3.3.0]-octane-3-carboxylic acid derivatives
US20070232680A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Vijayabhaskar Bolugoddu Preparation of ramipril and stable pharmaceutical compositions
WO2007120930A2 (en) * 2006-04-19 2007-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo[3.3.0]-octane-3-carboxylic acid derivatives
WO2008068217A2 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a coated hmg-coa reductase inhibitor and an inhibitor of the renin-angiotensin system
WO2011104588A2 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3174844D1 (en) 1980-10-23 1986-07-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3739690A1 (de) 1987-11-24 1989-06-08 Hoechst Ag Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen
HU226642B1 (en) 2001-12-17 2009-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Amlodipine bezylate tablets having extended stability and process for producing the same
US20030215526A1 (en) * 2002-03-08 2003-11-20 Scott Stofik Stable formulations of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors
US20060188568A1 (en) 2003-10-30 2006-08-24 Lupin Limited Stable formulations of ace inhibitors and methods for preparation thereof
GB2394660A (en) 2003-12-17 2004-05-05 Niche Generics Ltd Stabilisation of pharmaceutical compositions comprising ACE inhibitor by absence of acidic excipients having large specific surface area, eg silicon dioxide
EP1734931A2 (en) 2004-03-24 2006-12-27 Actavis Group Formulations of ramipril
JP2008519063A (ja) * 2004-11-05 2008-06-05 キング・ファーマシューティカルズ・リサーチ・アンド・デベロプメント・インコーポレイティッド 安定化ラミプリル組成物及びその製造方法
CN100374462C (zh) 2005-11-21 2008-03-12 大连帝恩生物工程有限公司 截短胰高血糖素样肽1(sGLP-1)、制法及其应用
CN101489550A (zh) * 2006-04-19 2009-07-22 特瓦制药工业有限公司 2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物的稳定药物组合物
BRPI0621739A2 (pt) * 2006-06-02 2011-12-20 Teva Pharma formulação estável que consiste em drogas sensìveis à umectação e seu procedimento de fabricação
US20070281000A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-06 Michael Fox Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof
AU2007264414A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Alphapharm Pty Ltd A stabilised composition comprising ACE inhibitors
EP2049089A4 (en) 2006-08-08 2012-07-04 Accu Break Technologies Inc PHARMACEUTICAL TABLET CONTAINING A PLURALITY OF ACTIVE SEGMENTS
WO2008065485A2 (en) 2006-10-19 2008-06-05 Torrent Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical compositions of a calcium channel blocker and an ace inhibitor
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
ES2522297T3 (es) 2007-02-09 2014-11-14 Alphapharm Pty Ltd Una forma farmacéutica que contiene dos principios activos farmacéuticos en diferentes formas físicas
WO2008132756A1 (en) 2007-05-01 2008-11-06 Lupin Limited Stable pharmaceutical compositions of ramipril
HU230877B1 (hu) 2008-09-30 2018-11-29 EGIS Gyógyszergyár NyR Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
BR112014020184B1 (pt) 2012-02-17 2021-11-30 Egis Gyógyszergyár Zrt Preparação farmacêutica que contém anlodipina e ra-mipril

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040171669A1 (en) * 2001-05-09 2004-09-02 Philippe Chenevier Coated granules based on angiotensin-converting enzyme inhibitor
US20050069586A1 (en) * 2003-06-26 2005-03-31 Julia Hrakovsky Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo [3.3.0]-octane-3-carboxylic acid derivatives
US20070232680A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Vijayabhaskar Bolugoddu Preparation of ramipril and stable pharmaceutical compositions
WO2007120930A2 (en) * 2006-04-19 2007-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo[3.3.0]-octane-3-carboxylic acid derivatives
WO2008068217A2 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a coated hmg-coa reductase inhibitor and an inhibitor of the renin-angiotensin system
WO2011104588A2 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
MX2014009871A (es) 2015-03-19
CA2864456A1 (en) 2013-08-22
BR112014020184B1 (pt) 2021-11-30
ZA201405925B (en) 2015-11-25
AU2016203463A1 (en) 2016-07-07
MX370647B (es) 2019-12-19
EP2814465A1 (en) 2014-12-24
HUE046229T2 (hu) 2020-02-28
US20150094345A1 (en) 2015-04-02
EP3501501A1 (en) 2019-06-26
IL233972A0 (en) 2014-09-30
BR112014020184A2 (ru) 2017-06-20
EP2814465B1 (en) 2019-07-03
WO2013121233A1 (en) 2013-08-22
CN107441495A (zh) 2017-12-08
UA113977C2 (xx) 2017-04-10
BR112014020184A8 (pt) 2017-07-11
PH12014501840A1 (en) 2014-11-10
CN104254321A (zh) 2014-12-31
HK1205683A1 (en) 2015-12-24
EA201491510A1 (ru) 2014-11-28
PL2814465T3 (pl) 2020-01-31
AU2012369903A1 (en) 2014-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI765157B (zh) 含葡萄糖激酶啟動劑和α-葡萄糖苷酶抑制劑的藥物組合及其製備方法和用途
EP1443917B1 (en) Tamsulosin tablets
TWI406656B (zh) 有機化合物之草本配方
AU2009292615B2 (en) Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them
CA2392085A1 (en) Carvedilol methanesulfonate
UA72922C2 (ru) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С b-КАРБОЛИНОМ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СЕКСУАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
WO2009034541A9 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
ZA200508361B (en) Orally disintegrating tablets
MX2007009571A (es) Tabletas con dispersion mejorada de la sustancia del farmaco.
JP5948648B2 (ja) 安定化されたエペリゾンを含有する徐放性製剤
KR20010086062A (ko) 고가용성 약물용 서방성 메트리스 시스템
KR20130043697A (ko) 수분 민감성 약물의 용융 과립을 포함하는 속방출성 조성물 및 그의 제조방법
AU2016203463A1 (en) Pharmaceutical formulation having improved stability
SK284552B6 (sk) Trojvrstvová tableta s riadeným uvoľňovaním účinnej zložky na orálne podávanie
KR101171375B1 (ko) 난용성 약물을 함유하는 경구 제형
KR20090021353A (ko) 알리스키렌 및 히드로클로로티아지드의 갈레닉 제제
EP4106733A2 (en) Stable ramipril composition and fixed dose composition comprising thereof
PL227900B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor ACE i bloker kanałów wapniowych, sposób jej wytwarzania i jednostka dawkowania zawierająca tę kompozycję
US11260055B2 (en) Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof
WO2011016057A2 (en) Controlled release pharmaceutical compositions of milnacipran
KR20080043904A (ko) 암로디핀 및 그 염을 함유한 필름코팅 제제
JP2009542806A (ja) 感湿性薬物及び第２薬物の組合せを含んで成る安定製剤及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG TJ TM