RU2797832C2

RU2797832C2 - Соединения, целенаправленно воздействующие на brm, и связанные с ними способы применения

Info

Publication number: RU2797832C2
Application number: RU2020135754A
Authority: RU
Inventors: Эндрю П. КРЮ; Цзин ВАН; Михаэль БЕРЛИН; Питер Драгович; Хуэйфэнь Чэнь; Лианна СТЕЙБЕН
Original assignee: Эрвинэс Оперейшнс, Инк.; Дженентех, Инк.
Priority date: 2018-04-01
Filing date: 2019-04-01
Publication date: 2023-06-08

Abstract

Изобретение относится к бифункциональным соединениям PTM―L―ULM, где ULM имеет химическую структуру:

, , , или ,

L представляет собой лиганд и PTM имеет химическую структуру, представленную формулой I, III, IVb или VI:

(I),

(III),

(IVb) или (VI),

где W_PTM1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 гидрокси; W_PTM2 представляет собой имидазолил или пиридазинил, причем пиридазинил необязательно замещен 1 амино; W_PTM3 отсутствует или представляет собой 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептанил или пиримидинил, причем пиримидинил необязательно замещен 1 амино; W_PTM4 представляет собой 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил; W_PTM5 отсутствует или представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразолил; W_PTM6 и W_PTM7 представляют собой спироциклическую кольцевую систему со структурой, выбранной из:

, , , и ,

а также применению соединения в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, ассоциированного с накоплением и агрегацией SMARCA4, BRAHMA или BRM. Технический результат: получены новые бифункциональные соединения, осуществляющие целенаправленное воздействие посредством протеолиза (PROTAC), которые находят применение в качестве модуляторов направленного убиквитинирования разнообразных полипептидов и других белков, которые могут быть полезны при заболеваниях или нарушениях, ассоциированных с накоплением и агрегацией SMARCA4, BRAHMA или BRM, таких как, например, рак легкого. 3 н. и 21 з.п. ф-лы, 2 табл., 533 пр., 2 ил.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Данная заявка испрашивает преимущество предварительной заявки на патент США с регистрационным номером 62/651186, поданной 1 апреля 2018 г. под названием BRM TARGETING PROTAC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS OF USE (СОЕДИНЕНИЯ PROTAC, ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННО ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ HA BRM, И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ), и предварительной заявки на патент США с регистрационным номером 62/797754, поданной 28 января 2019 г. под названием BRM TARGETING PROTAC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS OF USE (СОЕДИНЕНИЯ PROTAC, ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННО ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ HA BRM, И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ), обе из которых включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0002] В описании представлены бифункциональные соединения, содержащие фрагмент, связывающий целевой белок, и фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу, а также связанные с ними способы применения. Бифункциональные соединения применимы в качестве модуляторов нацеленного убиквитинирования, особенно в отношении Switch/сахарозу неферментирующий фактор (SWI/SNF)-связанного, ассоциированного с матриксом, актин-зависимого регулятора хроматина, подсемейство А, представитель 2 (SMARCA2) (т.е. BRAHMA или BRM), которые разрушаются и/или иным способом ингибируются бифункциональными соединениями в соответствии с настоящим изобретением.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Большинство низкомолекулярных лекарственных средств связывают ферменты или рецепторы в плотных и четко определенных карманах. С другой стороны, общеизвестно, что осуществить целенаправленное воздействие на белок-белковые взаимодействия с применением малых молекул является сложным из-за их большой поверхности контакта и вовлечения мелких бороздок или плоских поверхностей соприкосновения. Е3-убиквитинлигазы (из которых сотни известны у людей) придают субстратную специфичность для убиквитинирования и, следовательно, являются более привлекательными терапевтическими мишенями, чем обычные ингибиторы протеасом из-за их специфичности в отношении определенных белковых субстратов. Разработка лигандов для Е3-лигаз оказалась сложной, частично из-за того факта, что они должны нарушать белок-белковые взаимодействия. Однако недавние разработки позволили получить специфические лиганды, которые связываются с такими лигазами. Например, с момента открытия нутлинов, первых низкомолекулярных ингибиторов Е3-лигазы, сообщалось о дополнительных соединениях, которые целенаправленно воздействуют на Е3-лигазы, однако данная область остается недостаточно развитой. Например, с момента открытия нутлинов, первых низкомолекулярных ингибиторов гомолога 2 double minute мыши (MDM2), являющегося Е3-лигазой, сообщалось о дополнительных соединениях, которые целенаправленно воздействуют на Е3-лигазы MDM2 (т.е. double minute 2 человека или HDM2) (J. Di, et al. Current Cancer Drug Targets (2011), 11(8), 987-994).

[0004] Одна Е3-лигаза с многообещающим терапевтическим потенциалом представляет собой онкосупрессор болезни Гиппеля-Линдау (VHL), субъединицу, осуществляющую распознавание субстрата, Е3-лигазного комплекса VCB, который также состоит из элонгинов В и С, Cul2 и Rbx1. Основной субстрат VHL представляет собой фактор, индуцируемый гипоксией 1α (HIF-1α), фактор транскрипции, повышающий экспрессию генов, такой как проангиогенный фактор роста VEGF, и цитокин эритропоэтин, индуцирующий образование эритроцитов в ответ на низкие уровни кислорода. Были получены первые низкомолекулярные лиганды белка Гиппеля-Линдау (VHL), связывающиеся с субъединицей, осуществляющей распознавание субстрата, Е3-лигазы, и получили кристаллические структуры, подтверждающие, что соединение имитирует механизм связывания фактора транскрипции HIF-1α, главного субстрата VHL.

[0005] Бифункциональные соединения, такие как соединения, описанные в публикациях заявок на патент США 2015-0291562 и 2014-0356322 (включенные в данный документ посредством ссылки), действуют таким образом, чтобы обеспечить рекрутинг эндогенных белков к Е3-убиквитинлигазе для разрушения. В частности, в публикациях описаны бифункциональные или химерные соединения, осуществляющие целенаправленное воздействие посредством протеолиза (PROTAC), которые находят применение в качестве модуляторов направленного убиквитинирования разнообразных полипептидов и других белков, которые затем разрушаются и/или другим образом ингибируются с помощью бифункциональных соединений.

[0006] Switch/сахарозу неферментирующий фактор (SWI/SNF) представляет собой комплекс из нескольких субъединиц, который модулирует структуру хроматина за счет активности двух взаимоисключающих каталитических субъединиц геликаза/АТФаза: SWI/SNF-связанный, ассоциированный с матриксом, актин-зависимый регулятор хроматина, подсемейство А, представитель 2 (SMARCA2, BRAHMA или BRM), и SWI/SNF-связанный, ассоциированный с матриксом, актин-зависимый регулятор хроматина, подсемейство А, представитель 4 (SMARCA4 или BRG1). Ядро и регуляторные субъединицы связывают гидролиз АТР с нарушением контактов гистон-ДНК, тем самым обеспечивая точки доступа к факторам транскрипции и элементам родственной ДНК, которые облегчают активацию и репрессию генов.

[0007] Мутации в генах, кодирующих двадцать канонических субъединиц SWI/SNF, наблюдаются почти в 20% всех раковых заболеваний, при этом наибольшая частота мутаций наблюдается в рабдоидных опухолях, при раковых заболеваниях у женщин (включая рак яичников, матки, шейки матки и эндометрия), при аденокарциноме легких, аденокарциноме желудка, меланоме, раке пищевода и светлоклеточном раке почки. Несмотря на высокую степень гомологии и предполагаемое перекрытие их функций, сообщалось, что SMARCA2 и SMARCA4 выполняют разные функции в развитии рака. Например, SMARCA4 зачастую мутирует в первичных опухолях, при этом инактивация SMARCA2 наблюдается нечасто при развитии опухоли. Собственно, было показано, что многие типы рака связаны с SMARCA4 (например, виды рака, характеризующиеся мутацией SMARCA4 или дефицитом SMARCA4, например, отсутствие экспрессии), включая, например, рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого).

[0008] SMARCA2 показал себя как один из самых важных генов в SMARCA4-родственных или -мутантных линиях раковых клеток. Это связано с тем, что популяции или клетки пациентов с дефицитом SMARCA4 зависят исключительно от активности SMARCA2, т.е. происходит большее включение SMARCA2 в комплекс для компенсации дефицита SMARCA4. Таким образом, SMARCA2 может быть мишенью при SMARCA4-связанных/дефицитных видах рака. Сочетание недостаточности экспрессии двух (или более) генов, которое приводит к гибели клеток, известно как синтетическая летальность. Соответственно, синтетическая летальность может быть задействована в лечении определенных SMARCA2/SMARCA4-связанных видов рака.

[0009] Существует постоянная потребность в эффективном лечении заболеваний, которые поддаются лечению путем ингибирования или разрушения SMARCA2 (т.е. BRAHMA или BRM). Однако неспецифические эффекты и невозможность целенаправленно воздействовать на SMARCA2 и модулировать его остаются препятствием для разработки эффективных средств лечения. В связи с этим низкомолекулярные терапевтические средства, которые целенаправленно воздействуют на SMARCA2 и которые задействуют или усиливают субстратную специфичность VHL, будут крайне полезными.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

[0010] В настоящем изобретении описаны бифункциональные соединения, функция которых состоит в привлечении эндогенных белков к Е3-убиквитинлигазе для разрушения, и способы их применения. В частности, настоящее изобретение предусматривает бифункциональные или химерные соединения, осуществляющие целенаправленное воздействие посредством протеолиза (PROTAC), которые находят применение в качестве модуляторов направленного убиквитинирования разнообразных полипептидов и других белков, которые затем разрушаются и/или другим образом ингибируются с помощью бифункциональных соединений, описанных в данном документе. Преимущество соединений, представленных в данном документе, состоит в том, что возможен широкий спектр фармакологических активностей, согласующийся с разрушением/ингибированием целевых полипептидов из практически любого класса или семейства белков. Кроме того, в описании представлены способы применения эффективного количества соединений, описанных в данном документе, для лечения или облегчения болезненного состояния, такого как рак, например, SMARCA4-связанный/дефицитный рак, такой как рак легкого или немелкоклеточный рак легкого.

[0011] В связи с этим, в одном аспекте настоящего изобретения предусмотрены бифункциональные соединения или соединения PROTAC, которые содержат фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу (т.е. лиганд для Е3-убиквитинлигазы или группа «ULM»), и фрагмент, который связывает целевой белок (т.е. лиганд, нацеливающийся на белок/полипептид, или группа «РТМ») так, что целевой белок/полипептид размещают в непосредственной близости от убиквитинлигазы для осуществления разрушения (и ингибирования) данного белка. В предпочтительном варианте осуществления ULM (модулятор убиквитинлигазы) может представлять собой фрагмент, связывающийся с белком Гиппеля-Линдау (VHL) Е3-убиквитинлигазного комплекса (VLM). Например, структура бифункционального соединения может быть изображена как:

[0012] Соответствующие положения фрагментов РТМ и ULM, а также их число, как проиллюстрировано в данном документе, представлено исключительно в качестве примера и не предназначено для ограничения соединений каким-либо образом. Специалисту в данной области техники будет понятно, что бифункциональные соединения, описанные в данном документе, могут быть синтезированы так, что число и положение соответствующих функциональных фрагментов могут варьировать по необходимости.

[0013] В определенных вариантах осуществления бифункциональное соединение дополнительно содержит химический линкер («L»). В данном примере структура бифункционального соединения может быть изображена как:

где РТМ представляет собой фрагмент, нацеливающийся на белок/полипептид, L представляет собой линкер, например связь или химическую группу, связывающий РТМ с ULM, и ULM представляет собой фрагмент, связывающийся с белком Гиппеля-Линдау (VHL) Е3-убиквитинлигазного комплекса (VLM).

[0014] Например, структура бифункционального соединения может быть изображена как:

где РТМ представляет собой фрагмент, нацеливающийся на белок/полипептид; «L» представляет собой линкер (например, связь или химическую линкерную группу), связывающий РТМ и VLM, где VLM представляет собой фрагмент, связывающийся с белком Гиппеля-Линдау Е3-убиквитинлигазного комплекса, который связывается с VHL Е3-лигазного комплекса.

[0015] В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, содержат несколько независимо выбранных ULM, несколько РТМ, несколько химических линкеров или их комбинацию.

[0016] В дополнительных вариантах осуществления VLM может представлять собой гидроксипролин или его производное. Кроме того, другие рассматриваемые VLM включены в публикацию заявки на патент США №2014/03022523, которая, как указано выше, включена в данный документ во всей своей полноте.

[0017] В определенных вариантах осуществления «L» представляет собой связь. В дополнительных вариантах осуществления линкер «L» представляет собой соединяющую молекулу с линейной структурой с числом отличных от водорода атомов в диапазоне от 1 до 20. Соединяющая молекула «L» может содержать без ограничения функциональные группы, такие как эфирная, амидная, алкановая, алкеновая, алкиновая группы, кетогруппа, гидроксильная группа, группа карбоновой кислоты, тиоэфирная, сульфоксидная и сульфоновая группы. Линкер может содержать ароматические, гетероароматические, циклические, бициклические и трициклические фрагменты. Замещение галогеном, таким как Cl, F, Br и I, может быть включено в линкер. В случае замещения фтором, могут быть включены один или множество атомов фтора.

[0018] В определенных вариантах осуществления VLM представляет собой производное транс3-гидроксипролина, где как азот, так и карбоновая кислота в транс-3-гидроксипролине функционализированы как амиды.

[0019] В дополнительном аспекте в описании представлены терапевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, описанного в данном документе, или его солевой формы и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтические композиции модулируют разрушение и/или ингибирование белка у пациента или субъекта, например, у животного, такого как человека, и могут применяться для лечения или облегчения болезненных состояний или состояний, модулирование которых обеспечивается посредством разрушения/ингибирования белка. В определенных вариантах осуществления терапевтические композиции, описанные в данном документе, можно применять для обеспечения разрушения белков, представляющих интерес, для лечения или облегчения заболевания, например рака (включая по меньшей мере один из SWI/SNF-ассоциированного рака, рака с мутацией SMARCA4, рака с SMARCA4-дефицитом или их комбинацию), такого как рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого). В еще одном аспекте в настоящем изобретении предусмотрен способ обеспечения убиквитинирования/разрушения целевого белка в клетке. В определенных вариантах осуществления способ включает введение бифункционального соединения, описанного в данном документе, содержащего VLM, предпочтительно соединенный с помощью линкерного фрагмента, описанного далее в данном документе, где VLM связан с РТМ посредством линкера для целенаправленного воздействия на белок с целью разрушения. Разрушение целевого белка будет происходить при размещении целевого белка в непосредственной близости от Е3-убиквитинлигазы, что, таким образом, приводит к разрушению целевого белка/подавлению его эффектов и контролю уровней белка. Контроль уровней белка, предоставляемый настоящим изобретением, обеспечивает лечение болезненного состояния или состояния, модулируемых за счет целевого белка путем снижения уровня данного белка в клетках пациента.

[0020] В еще одном аспекте в описании представлены способы лечения или облегчения заболевания, нарушения или их симптома у субъекта или пациента, например, у животного, такого как человек, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей эффективное количество, например терапевтически эффективное количество, соединения, описанного в данном документе, или его солевой формы и фармацевтически приемлемый носитель, при этом композиция является эффективной для лечения или облегчения заболевания или нарушения или их симптома у субъекта.

[0021] В другом аспекте в описании предусмотрены способы идентификации эффектов разрушения белков, представляющих интерес, в биологической системе с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением.

[0022] Предшествующие общие области применения приведены только в качестве примера и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения и прилагаемой формулы изобретения. Дополнительные объекты и преимущества, ассоциированные с композициями, способами и процессами по настоящему изобретению будут понятны специалисту в данной области техники в свете данных формулы изобретения, описания и примеров. Например, различные аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения можно применять в многочисленных комбинациях, все из которых явным образом предусмотрены настоящим описанием. Такие дополнительные аспекты и варианты осуществления явным образом включены в объем настоящего изобретения. Публикации и другие материалы, применяемые в данном документе для освещения уровня техники настоящего изобретения и, в конкретных случаях, для предоставления дополнительных подробностей в отношении его реализации, включены посредством ссылки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0023] Сопутствующие графические материалы, которые включены в описание и образуют его часть, иллюстрируют несколько вариантов осуществления настоящего изобретения и вместе с описанием служат для объяснения идей настоящего изобретения. Графические материалы предназначены только для иллюстрации варианта осуществления настоящего изобретения и не должны толковаться как ограничивающие настоящее изобретение. Дополнительные объекты, признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из следующего подробного описания, рассматриваемого совместно с сопутствующими фигурами, показывающими иллюстративные варианты осуществления настоящего изобретения, в которых:

[0024] Фигуры 1А и 1В. Иллюстрация основного принципа функционирования PROTAC. (А) Иллюстративные PROTAC содержат фрагмент, нацеливающийся на белок (РТМ; заштрихованный прямоугольник темного цвета), фрагмент, связывающий убиквитинлигазу (ULM; заштрихованный треугольник светлого цвета), и необязательно линкерный фрагмент (L; черная линия), связывающий или присоединяющий РТМ к ULM. (В) Проиллюстрировано функциональное применение PROTAC, описанных в данном документе. Вкратце, ULM распознает и связывается со специфичной Е3-убиквитинлигазой, и РТМ связывается и рекрутирует целевой белок, приводя его в непосредственную близость от Е3-убиквитинлигазы. Как правило, Е3-убиквитинлигаза образует комплекс с Е2-убиквитинконъюгирующим белком и либо отдельно, либо с помощью белка Е2 катализирует присоединение убиквитина (темные круги) к лизину на целевом белке посредством изопептидной связи. На полиубиквитинированный белок (крайний справа) затем целенаправленно воздействуют с разрушением с помощью протеосомального механизма клетки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0025] Следующее подробное описание представлено для оказания специалисту в данной области техники поддержки в отношении практического применения настоящего изобретения. Специалисты в данной области техники могут осуществлять модификации и изменения в вариантах осуществления, описанных в данном документе, без отступления от сущности или объема настоящего изобретения. Все публикации, заявки на патенты, патенты, фигуры и другие источники, упомянутые в данном документе, явным образом включены посредством ссылки во всей своей полноте.

[0026] В настоящем изобретении описаны композиции и способы, которые относятся к удивительному и неожиданному открытию того, что белок Е3-убиквитинлигазного комплекса (например, белок Гиппеля-Линдау (VHL) Е3-убиквитинлигазного комплекса) убиквитинирует целевой белок, как только его и целевой белок размещает в непосредственной близости друг от друга бифункциональная или химерная конструкция, которая связывает белок Е3-убиквитинлигазного комплекса и целевой белок. Соответственно, настоящее изобретение предусматривает такие соединения и композиции, содержащие фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу («ULM»), связанный с фрагментом, связывающим белок-мишень («РТМ»), что обеспечивает убиквитинирование выбранного целевого белка с обеспечением разрушения целевого белка протеасомой (см. фигуру 1). Настоящее изобретение также предусматривает библиотеку композиций и ее применение.

[0027] В определенных аспектах в настоящем изобретении предусмотрены соединения, которые содержат лиганд, например, низкомолекулярный лиганд (т.е. характеризующийся молекулярной массой, составляющей менее 2000, 1000, 500 или 200 дальтон), который способен связываться с убиквитинлигазой, такой как VHL. Соединения также содержат фрагмент, который способен связываться с целевым белком таким образом, что целевой белок размещается в непосредственной близости от убиквитинлигазы для осуществления разрушения (и/или ингибирования) данного белка. Низкомолекулярный может означать, в дополнение к вышеуказанному, что молекула не является пептидилом, т.е. обычно не считается пептидом, например, содержит менее 4, 3 или 2 аминокислот. В соответствии с настоящим описанием молекула РТМ, ULM или PROTAC может быть низкомолекулярной.

[0028] Если не указано иное, все технические и научные термины, применяемые в данном документе, имеют то же значение, обычно понятное специалисту в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Терминология, применяемая в описании, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предполагается как ограничивающая настоящее изобретение.

[0029] Если представлен диапазон значений, подразумевается, что каждое промежуточное значение с точностью до десятой доли единицы нижнего предела, если из контекста явно не следует иное (как, например, в случае группы, включающей определенное количество атомов углерода, в случае которой представлено количество каждого атома углерода, который попадает в диапазон), между верхним и нижним пределом данного диапазона и любое другое указанное или промежуточное значение в данном указанном диапазоне охватываются настоящим изобретением. Верхние и нижние пределы таких меньших диапазонов, которые могут быть независимо включены в меньшие диапазоны, также охватываются настоящим изобретением, с учетом любого конкретно исключенного предела в указанном диапазоне. Если указанный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие оба из этих включенных пределов, также включены в настоящее изобретение.

[0030] Для описания настоящего изобретения применяют следующие термины. В случаях, если термин конкретно не определен в данном документе, то такой термин имеет значение, общепризнанное средними специалистами в данной области техники, при использовании такого термина в контексте его применения в описании настоящего изобретения.

[0031] Формы единственного числа, используемые в данном документе и в прилагаемой формуле изобретения, используются в данном документе для обозначения одного или более одного (т.е. по меньшей мере одного) грамматических объектов данной формы единственного числа, если в контексте явно не указано иное. В качестве примера «элемент» означает один элемент или более одного элемента.

[0032] Фразу «и/или», используемую в данном документе в описании и в формуле изобретения, следует понимать как означающую «один или оба» из элементов, объединенных таким образом, т.е. элементы, которые в одних случаях присутствуют совместно, а в других случаях присутствуют раздельно. Многие элементы, перечисленные с помощью «и/или», должны быть истолкованы таким же образом, т.е. «один или более» элементов, объединенных вместе. Могут необязательно присутствовать другие элементы, отличные от элементов, конкретно определенных выражением «и/или», независимо от того, связаны ли они или не связаны с данными конкретно определенными элементами. Таким образом, в качестве неограничивающего примера ссылка на «А и/или В», в случае применения совместно с открытой формулировкой, такой как «содержащий», может относиться в одном варианте осуществления только к А (необязательно включая элементы, отличные от В); в другом варианте осуществления только к В (необязательно включая элементы, отличные от А); в еще одном варианте осуществления как к А, так и к В (необязательно включая другие элементы) и т.д.

[0033] Как используется в данном документе в описании и в формуле изобретения, термин «или» следует понимать как имеющий такое же значение, как «и/или», как определено выше. Например, при разделении объектов в списке «или» или «и/или» следует понимать как включающие, т.е. включение по меньшей мере одного, но также включение более одного из числа или списка элементов и необязательно дополнительных не включенных в список объектов. Только термины, четко указывающие на противоположное, такие как «только один из» или «точно один из», или, если применяется в формуле изобретения, «состоящий из», будут относиться к включению точно одного элемента из числа или списка элементов. В целом, термин «или», используемый в данном документе, следует понимать только как указывающий на исключающие альтернативы (т.е. «один или другой, но не оба»), если ему предшествуют термины исключительности, такие как «либо», «один из», «только один из» или «точно один из».

[0034] В формуле изобретения, а также в вышеприведенном описании все переходные фразы, такие как «содержащий», «включающий», «несущий», «имеющий», «вмещающий», «предусматривающий», «удерживающий», «состоящий из» и т.п., следует понимать как открытые, т.е. означающие включающий без ограничения. Только переходные фразы «состоящий из» и «по сути состоящий из» должны быть закрытыми или полузакрытыми переходными фразами соответственно, как изложено в разделе 2111.03 руководства по процедурам патентной экспертизы патентного ведомства США.

[0035] Используемую в данном документе в описании и в формуле изобретения фразу «по меньшей мере один» по отношению к списку одного или более элементов следует понимать как означающую по меньшей мере один элемент, выбранный из любого одного или более элементов в списке элементов, но не обязательно включающую по меньшей мере один из абсолютно всех элементов, конкретно перечисленных в списке элементов, и не исключающую любые комбинации элементов из списка элементов. Данное определение также допускает то, что необязательно могут присутствовать элементы, отличные от элементов, конкретно идентифицированных в списке элементов, к которым относится фраза «по меньшей мере один», независимо от того, связаны ли они или не связаны с данными конкретно определенными элементами. Таким образом, в качестве неограничивающего примера «по меньшей мере один из А и В» (или эквивалентно «по меньшей мере один из А или В», или эквивалентно «по меньшей мере один из А и/или В») может относиться в одном варианте осуществления к по меньшей мере одному, необязательно включая более одного, А, без присутствия В (и необязательно включая элементы, отличные от В); в другом варианте осуществления к по меньшей мере одному, необязательно включая более одного, В, без присутствия А (и необязательно включая элементы, отличные от А); в еще одном варианте осуществления к по меньшей мере одному, необязательно включая более одного, А и по меньшей мере одному, необязательно включая более одного, В (и необязательно включая другие элементы) и т.д.

[0036] Также следует понимать, что в определенных способах, описанных в данном документе, которые включают более одной стадии или действия, порядок стадий или действий способа не обязательно ограничен порядком, в котором изложены стадии или действия способа, если в контексте не указано иное.

[0037] Термины «совместное введение» и «осуществление совместного введения» или «комбинированная терапия» относятся как к одновременному введению (введению двух или более терапевтических средств в одно и то же время), так и к разделенному во времени введению (введение одного или более терапевтических средств в момент времени, отличный от момента введения дополнительного терапевтического средства или средств), при условии, что терапевтические средства присутствуют у пациента до некоторой степени, предпочтительно в эффективных количествах, в одно и то же время. В определенных предпочтительных аспектах одно или более соединений по настоящему изобретению, описанных в данном документе, вводят совместно в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным биологически активным средством, в том числе, в частности, противораковым средством. В особенно предпочтительных аспектах совместное введение соединений приводит к синергетической активности и/или терапии, в том числе противораковой активности.

[0038] Термин «соединение», используемый в данном документе, если не указано иное, относится к любому конкретному химическому соединению, раскрытому в данном документе, и включает его таутомеры, региоизомеры, геометрические изомеры и, в применимых случаях, стереоизомеры, включая оптические изомеры (энантиомеры) и другие стереоизомеры (диастереомеры), а также его фармацевтически приемлемые соли и производные, в том числе пролекарство и/или их дейтерированные формы, в случае применимости в соответствующем контексте. Рассматриваемые дейтерированные малые молекулы представляют собой молекулы, в которых один или более атомов водорода, содержащихся в молекуле лекарственного средства, были заменены дейтерием.

[0039] При его использовании в соответствующем контексте термин соединение обычно относится к одному соединению, но он также может включать другие соединения, такие как стереоизомеры, региоизомеры и/или оптические изомеры (включая рацемические смеси), а также конкретные энантиомеры или энантиомерно обогащенные смеси раскрытых соединений. В соответствующем контексте данный термин также относится к формам пролекарства соединений, которые были модифицированы для облегчения введения и доставки соединений к месту осуществления активности. Следует отметить, что при описании соединений по настоящему изобретению среди прочего описаны многочисленные заместители и переменные, связанные с ними. Средние специалисты в данной области техники поймут, что молекулы, которые описаны в данном документе, представляют собой устойчивые соединения, как в общем описано в данном документе. Если показана связь, как двойная связь, так и одинарная связь представлены или понимаются в контексте показанного соединения и широко известных правил взаимодействия валентности.

[0040] Термин «убиквитинлигаза» относится к семейству белков, которые облегчают перенос убиквитина к специфичному субстратному белку, осуществляя нацеливание субстратного белка для разрушения. Например, белок Е3-убиквитинлигазного комплекса, который в отдельности или в комбинации с Е2-убиквитинконъюгирующим ферментом обуславливает присоединение убиквитина к лизину на целевом белке и затем осуществляет нацеливание специфичных белковых субстратов для разрушения с помощью протеасомы. Таким образом, Е3-убиквитинлигаза в отдельности или в комплексе с Е2-убиквитинконъюгирующим ферментом является ответственной за перенос убиквитина к целевым белкам. В целом, убиквитинлигаза вовлечена в полиубиквитинирование так, что второй убиквитин присоединяется к первому, третий присоединяется ко второму и т.д. С помощью полиубиквитинирования белки метятся для разрушения с помощью протеасомы. Однако существуют некоторые явления убиквитинирования, которые ограничены моноубиквитинированием, при котором к молекуле субстрата убиквитинлигазой добавляется только один убиквитин. Моноубиквитинированные белки не являются целевыми для протеасомы для разрушения, но вместо этого их расположение в клетке или функция могут быть изменены, например, посредством связывания других белков, которые содержат домены, которые могут связывать убиквитин. Дополнительно усложняет задачу то, что Е3 может осуществлять нацеливание на различные лизины на убиквитине с образованием цепей. Наиболее распространенный лизин представляет собой Lys48 в цепи убиквитина. Данный лизин используется для образования полиубиквитина, который распознается протеасомой. Применяемый в данном документе термин «алкил», сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий указанное число атомов углерода (т.е. C_1-8 означает от одного до восьми атомов углерода). При отсутствии определенного числа атомов углерода предполагается, что представленная в данном документе алкильная группа содержит от одного до двенадцати атомов углерода, от одного до восьми атомов углерода, от одного до шести атомов углерода или от одного до четырех атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п. Алкильные группы могут быть необязательно замещены, как представлено в данном документе. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа представляет собой C_1-4алкил; в некоторых вариантах осуществления она представляет собой С_1-4алкил.

[0041] Заявка на патент США с регистрационным номером 15/230354, поданная 5 августа 2016 г., и заявка на патент США с регистрационным номером 14/371956, поданная 11 июля 2014 г., опубликованная в виде публикации заявки на патент США №2014/0356322, и заявка на патент США с регистрационным номером 15/074820, поданная 18 марта 2016 г., опубликованная в виде публикации заявки на патент США №2016/0272639, и международная заявка на патент №PCT/US2016/019328, поданная 24 февраля 2016 г., опубликованная в виде публикации международной заявки на патент №WO2016/138114, и международная заявка на патент №PCTYUS2016/023258, поданная 18 марта 2016 г., опубликованная в виде публикации международной заявки на патент №WO2016/149668, и не носящая временного характера заявка на патент США №15/885671, поданная 31 января 2018 г., опубликованная в виде публикации заявки на патент США №2018/0215731, все из которых включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Кроме того, все источники, упомянутые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

[0042] Термин «необязательно замещенный», используемый в сочетании с определенным в данном документе заместителем, означает, что заместитель может, но не обязательно, быть замещенным одной или более подходящими функциональными группами или другими заместителями, как предусмотрено в данном документе. Например, заместитель может быть необязательно замещен одним или более из галогена, циано, C_1-6алкила, С_3-6циклоалкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, галоген(С_1-6)алкила, C_1-6алкокси, галоген(С_1-6алкокси), C_1-6алкилтио, C_1-6алкиламино, NH₂, NH(C_1-6алкил),], N(С_1-6алкил)₂, NH(С_1-6алкокси), N(C_1-6алкокси)₂, -С(O)NHC_1-6алкила, -C(O)N(C_1-6алкил)₂, -C(O)NH₂, -С(O)С_1-6алкила, -С(O)₂С_1-6алкила, -NHCO(С_1-6алкил), -N(С_1-6алкил)СО(С_1-6алкил), -S(O)С_1-6алкила, S(O)₂С_1-6алкила, оксо, фенила, бензила, пиридинила, пирразолила, тиазолила, изотиазолила или других 5-6-членных гетероарильных групп. В некоторых вариантах осуществления каждый из указанных выше необязательных заместителей сам по себе необязательно замещен одной или двумя группами.

[0043] Термин «циклоалкил», применяемый в данном документе, относится к С_3-12циклической алкильной группе и включает соединенные мостиковой связью и спироциклы (например, адамантин). Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогептил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[3.1.1]гептанил, бицикло[4.1.0]гептанил, спиро[3.3]гептанил и спиро[3.4]октанил. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой С_3-6циклоалкил.

[0044] Термин «акенил», применяемый в данном документе, относится к С_2-12алкильной группе, где по меньшей мере два атома углерода являются sp2-гибридизованными и образуют углерод-углеродную двойную связь между собой. Алкенильная группа, представленная в данном документе, может содержать более одной углерод-углеродной двойной связи, но одна является предпочтительной. Алкильная часть алкенильной группы, представленной в данном документе, может быть замещена, как указано выше. В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа представляет собой С_3-6алкенил.

[0045] Термин «акинил», применяемый в данном документе, относится к С_2-12алкильной группе, где по меньшей мере два атома углерода являются sp-гибридизованными и образуют углерод-углеродную тройную связь между собой.

Алкинильная группа, представленная в данном документе, может содержать более одной углерод-углеродной тройной связи, но одна является предпочтительной. Алкильная часть алкинильной группы, представленной в данном документе, может быть замещена, как указано выше. В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа представляет собой С_2-6алкинил.

[0046] Термины «алкокси», «алкиламино» и «алкилтио» используются в их общепринятом значении и относятся к таким алкильным группам, которые присоединены к остальной части молекулы через атом кислорода («окси»), аминогруппу («амино») или тиогруппу. Термин «алкиламино» включает моно-, диалкиламиногруппы, при этом алкильные части могут быть одинаковыми или различными.

[0047] Термин «галоген» сам по себе или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода, но предпочтительно фтора или хлора.

[0048] Термин «галоген(С_1-х-алкил)» относится к алкилу, который содержит 1-х атомов углерода и который замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6) группами, представляющими собой атом галогена. Например, термин включает алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, которая при этом замещена одной или более группами, представляющими собой атом галогена. Неограничивающие примеры термина галоген(С₁-С₆алкил) включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил и 2,2,2-трифторэтил.

[0049] Термин «галоген(С_1-х-алкокси)» относится к алкоксигруппе, которая содержит 1-х атомов углерода и которая замещена одной или более (например 1, 2, 3, 4, 5 или 6) группами, представляющими собой атом галогена. Например, термин включает алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, которая при этом замещена одной или более группами, представляющими собой атом галогена. Неограничивающие примеры термина галоген(С₁-С₆алкил) включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси и 2,2,2-трифторэтокси.

[0050] Термин «гетероалкил» относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, например, содержащей от 2 до 14 атомов углерода, например от 2 до 10 атомов углерода, в цепи, один или более из которых заменены гетероатомом, выбранным из S, О, Р и N. Иллюстративные гетероалкилы включают простые алкиловые эфиры, вторичные и третичные алкиламины, алкиламиды, алкилсульфиды и т.п. Группа может быть терминальной группой или мостиковой группой. Используемая в данном документе ссылка на нормальную цепь при использовании в контексте мостиковой группы относится к прямой цепи атомов, связывающей два концевых положения мостиковой группы.

[0051] Термин «арил», применяемый в данном документе, относится к одиночному полностью углеродному ароматическому кольцу или множественной конденсированной полностью углеродной кольцевой системе, в которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Например, в определенных вариантах осуществления арильная группа содержит от 6 до 12 атомов углерода. Арил включает фенильный радикал. Арил также включает системы из нескольких конденсированных колец (например, кольцевые системы, содержащие 2, 3 или 4 кольца), содержащие приблизительно 9-12 атомов углерода, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и где другие кольца могут быть ароматическими или неароматическими. Такие системы из нескольких конденсированных колец необязательно замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) оксогруппами в любой карбоциклической части системы из нескольких конденсированных колец. Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом посредством конденсации, спиро- и мостиковых связей, если это допускается требованиями валентности. Следует понимать, что точка присоединения системы из нескольких конденсированных колец, как определено выше, может находиться в любом положении кольцевой системы, включая ароматическую или карбоциклическую часть кольца. Неограничивающие примеры арильных групп включают без ограничения фенил, инденил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и т.п.

[0052] Термин «гетероарил», применяемый в данном документе, относится к одиночному ароматическому кольцу, которое содержит по меньшей мере один атом, отличный от атома углерода в кольце, причем атом выбран из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; «гетероарил» также включает системы из нескольких конденсированных колец, которые содержат по меньшей мере одно такое ароматическое кольцо, при этом системы из нескольких конденсированных колец дополнительно описаны ниже. Таким образом, «гетероарил» включает одиночные ароматические кольца, содержащие от приблизительно 1 до 6 атомов углерода и приблизительно 1 4 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из кислорода, азота и серы. Атомы серы и азота также могут присутствовать в окисленной форме при условии, что кольцо является ароматическим. Иллюстративные гетероарильные кольцевые системы включают без ограничения пиридил, пиримидинил, оксазолил или фурил. «Гетероарил» также включает системы из нескольких конденсированных колец (например, кольцевые системы, содержащие 2, 3 или 4 кольца), где гетероарильная группа, как определено выше, конденсирована с одним или более кольцами, выбранными из гетероарилов (с образованием, например, нафтиридинила, такого как 1,8-нафтиридинил), гетероциклов (с образованием, например, 1,2,3,4-тетрагидронафтиридинила, такого как 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридинил), карбоциклов (с образованием, например, 5,6,7,8-тетрагидрохинолила) и арилов (с образованием, например, индазолила), с образованием системы из нескольких конденсированных колец. Таким образом, гетероарил (одиночное ароматическое кольцо или система из нескольких конденсированных колец) содержит приблизительно 1-20 атомов углерода и приблизительно 1-6 гетероатомов в пределах гетероарильного кольца. Гетероарил (одиночное ароматическое кольцо или система из нескольких конденсированных колец) может также содержать приблизительно 5-12 или приблизительно 5-10 членов в пределах гетероарильного кольца. Системы из нескольких конденсированных колец могут быть необязательно замещены одной или более (например, 1, 2, 3 или 4) оксогруппами по карбоциклической или гетероциклической частям конденсированного кольца. Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом посредством конденсации, спиро- и мостиковых связей, если это допускается требованиями валентности. Следует понимать, что отдельные кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены в любом порядке друг относительно друга. Также следует понимать, что точка присоединения системы из нескольких конденсированных колец (как определено выше для гетероарила) может находиться в любом положении системы из нескольких конденсированных колец, включая гетероарильную, гетероциклическую, арильную или карбоциклическую часть системы из нескольких конденсированных колец. Также следует понимать, что точка присоединения для гетероарила или гетероарильной системы из нескольких конденсированных колец может находиться на любом подходящем атоме гетероарила или гетероарильной системы из нескольких конденсированных колец, включая атом углерода и гетероатом (например, атом азота). Иллюстративные гетероарилы включают без ограничения пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, тиенил, индолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фурил, оксадиазолил, тиадиазолил, хинолил, изохинолил, бензотиазолил, бензоксазолил, индазолил, хиноксалил, хиназолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил бензофуранил, бензимидазолил, тианафтенил, пирроло[2,3-b]пиридинил, хиназолинил-4(3Н)-он, триазолил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол и 3b,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол. В одном варианте осуществления термин «гетероарил» относится к одиночному ароматическому кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом. Например, термин включает 5-членные и 6-членные моноциклические ароматические кольца, которые предусматривают один или более гетероатомов. Неограничивающие примеры гетероарила включают без ограничения пиридил, фурил, тиазол, пиримидин, оксазол и тиадиазол.

[0053] Термин «гетероциклил» или «гетероцикл», применяемый в данном документе, относится к одиночному, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, которое содержит по меньшей мере один атом, отличный от атома углерода в кольце, причем атом выбран из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; термин также включает системы из нескольких конденсированных колец, которые содержат по меньшей мере одно такое насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, при этом системы из нескольких конденсированных колец дополнительно описаны ниже. Таким образом, термин включает одиночные, насыщенные или частично ненасыщенные кольца (например, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членные кольца), содержащие от приблизительно 1 до 6 атомов углерода и от приблизительно 1 до 3 гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы. Кольцо может быть замещено одной или более (например, 1, 2 или 3) оксогруппами, и атомы серы и азота могут также присутствовать в их окисленных формах. Иллюстративные гетероциклы включают без ограничения азетидинил, тетрагидрофуранил и пиперидинил. Термин «гетероцикл» также включает системы из нескольких конденсированных колец (например, кольцевые системы, содержащие 2, 3 или 4 кольца), причем одиночное гетероциклическое кольцо (как определено выше) может быть конденсировано с одной или более группами, выбранными из гетероциклов (с образованием, например, 1,8-декагидронафтиридинила), карбоциклов (с образованием, например, декагидрохинолила) и арилов, с образованием системы из нескольких конденсированных колец. Таким образом, гетероцикл (одиночное, насыщенное или одиночное, частично ненасыщенное кольцо или система из нескольких конденсированных колец) содержит приблизительно 2-20 атомов углерода и 1-6 гетероатомов в пределах гетероциклического кольца. Такие системы из нескольких конденсированных колец могут быть необязательно замещены одной или более (например, 1, 2, 3 или 4) оксогруппами по карбоциклической или гетероциклической частям системы из нескольких конденсированных колец. Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом посредством конденсации, спиро- и мостиковых связей, если это допускается требованиями валентности. Следует понимать, что отдельные кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены в любом порядке друг относительно друга. Соответственно, гетероцикл (одиночное, насыщенное или одиночное, частично ненасыщенное кольцо или система из нескольких конденсированных колец) содержит приблизительно 3-20 атомов, включая приблизительно 1-6 гетероатомов в пределах гетероциклической кольцевой системы. Также следует понимать, что точка присоединения системы из нескольких конденсированных колец (как определено выше для гетероцикла) может находиться в любом положении системы из нескольких конденсированных колец, включая гетероциклическую, арильную и карбоциклическую часть кольца. Также следует понимать, что точка присоединения для гетероцикла или гетероциклической системы из нескольких конденсированных колец может находиться на любом подходящем атоме гетероцикла или гетероциклической системы из нескольких конденсированных колец, включая атом углерода и гетероатом (например, атом азота). В одном варианте осуществления термин гетероцикл включает С_2-20гетероцикл. В одном варианте осуществления термин гетероцикл включает С_2-7гетероцикл. В одном варианте осуществления термин гетероцикл включает С_2-5гетероцикл. В одном варианте осуществления термин гетероцикл включает С_2-4гетероцикл. Иллюстративные гетероциклы включают без ограничения азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, дигидрооксазолил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, бензоксазинил, дигидрооксазолил, хроманил, 1,2-дигидропиридинил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, спиро[циклопропан-1,1'-изоиндолинил]-3'-он, изоиндолинил-1-он, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, имидазолидин-2-он N-метилпиперидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксолан, фталимид, 1,4-диоксан, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-оксид, пиран, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетргидротиофен, хинуклидин, тропан, 2-азаспиро[3.3]гептан, (1R,5S)-3-азабицикло[3.2.1]октан, (1s,4s)-2-азабицикло[2.2.2]октан, (1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октан и пирролидин-2-он. В одном варианте осуществления термин «гетероцикл» относится к моноциклическому, насыщенному или частично ненасыщенному 3-8-членному кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом. Например, термин включает моноциклическое, насыщенное или частично ненасыщенное, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом. Неограничивающие примеры гетероцикла включают азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперидин, пиперазин, оксиран, морфолин и тиоморфолин. Термин «9- или 10-членный гетеробицикл», применяемый в данном документе, относится к частично ненасыщенной или ароматической конденсированной бициклической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом. Например, термин 9- или 10-членный гетеробицикл включает бициклическую кольцевую систему, содержащую бензокольцо, конденсированное с 5-членным или 6-членным насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим кольцом, которое содержит один или более гетероатомов.

[0054] Применяемый в данном документе термин «гетероатом» означает включение кислорода (О), азота (N), серы (S) и кремния (Si). Азот и сера могут находиться в окисленной форме, когда это возможно.

[0055] Применяемый в данном документе термин «хиральный» относится к молекулам, которые обладают свойством, при котором молекулы не совмещаются в пространстве со своим зеркальным отражением, при этом термин «ахиральный» относится к молекулам, которые совмещаются в пространстве со своим зеркальным отражением.

[0056] Применяемый в данном документе термин «стереоизомеры» относится к соединениям, которые имеют идентичный химический состав, но отличаются по расположению атомов или групп в пространстве. Применяемые в данном документе перекрещивающиеся линии «» указывают на смесь Е- и Z-стереоизомеров.

[0057] Применяемая в данном документе волнистая линия «» или пунктирная линия «», которая пересекает связь в химической структуре, указывает на точку присоединения связи, которую волнистая связь пересекает, в химической структуре с остальной частью молекулы.

[0058] «Диастереомер» относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, и молекулы которого не являются зеркальным отображением друг друга. Диастереомеры имеют разные физические свойства, например значения точки плавления, значения точки кипения, спектральные свойства и значения реакционной способности. Смеси диастереомеров можно разделить с помощью аналитических процедур с высоким разрешением, таких как электрофорез и хроматография.

[0059] «Энантиомеры» относятся к двум стереоизомерам соединения, которые не совмещаются с зеркальными отражениями друг друга.

[0060] Стереохимические определения и условные обозначения, используемые в данном документе, как правило, соответствуют таковым в S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Нью-Йорк и Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк, 1994 г. Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений по настоящему изобретению, включая без ограничения диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы D и L, или R и S, используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального (хиральных) центра (центров). Префиксы d и l или (+) и (-) используются для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, при этом (-) или l означают, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры идентичны, за исключением того, что они являются зеркальными отображениями друг друга. Конкретный стереоизомер также можно называть энантиомером, и смесь таких изомеров зачастую называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называется рацемической смесью или рацематом, что может наблюдаться там, где не было стереоселективности или стереоспецифичности химической реакции или процесса. Термины «рацемическая смесь» и «рацемат» относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных соединений без оптической активности.

[0061] Если связь в формуле соединения в данном документе изображена нестереохимическим образом (например, плоская), атом, к которому присоединена связь, включает все стереохимические возможности. Если связь в формуле соединения в данном документе изображена определенным стереохимическим образом (например, жирная, жирная клиновидная, пунктирная или пунктирная клиновидная), следует понимать, что атом, к которому присоединена стереохимическая связь, обогащен в изображенном абсолютном стереоизомере, если не указано иное. В одном варианте осуществления соединение может составлять по меньшей мере 51% изображенного абсолютного стереоизомера. В другом варианте осуществления соединение может составлять по меньшей мере 80% изображенного абсолютного стереоизомера. В другом варианте осуществления соединение может составлять по меньшей мере 90% изображенного абсолютного стереоизомера. В другом варианте осуществления соединение может составлять по меньшей мере 95% изображенного абсолютного стереоизомера. В другом варианте осуществления соединение может составлять по меньшей мере 97% изображенного абсолютного стереоизомера. В другом варианте осуществления соединение может составлять по меньшей мере 98% изображенного абсолютного стереоизомера. В другом варианте осуществления соединение может составлять по меньшей мере 99% изображенного абсолютного стереоизомера.

[0062] Применяемый в данном документе термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам разной энергии, которые взаимно превращаются из-за низкого энергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) предусматривают взаимные превращения посредством миграции протона, такие как кето-енольная и имин-енаминовая изомеризации. Валентные таутомеры предусматривают взаимопревращения путем перегруппировки некоторых связывающих электронов.

[0063] Применяемый в данном документе термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу одной или более молекул растворителя и соединения по настоящему изобретению. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают без ограничения воду, изопропанол, этанол, метанол, DMSO, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин «гидрат» относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода.

[0064] Применяемый в данном документе термин «защитная группа» относится к заместителю, который обычно используется для блокирования или защиты конкретной функциональной группы в соединении. Например, «защитная группа для аминогруппы» представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональную аминогруппу в соединении. Подходящие защитные группы для аминогруппы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Аналогично «защитная группа для гидроксигруппы» относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает гидроксигруппу. Подходящие защитные группы включают ацетил и силил. «Защитная группа для карбоксигруппы» относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает функциональную карбоксигруппу. Традиционные защитные группы для карбоксигруппы включают фенилсульфонилэтил, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)-этил, нитроэтил и т.п. Для общего описания защитных групп и их применения см. P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4^thedition, Wiley-Interscience, Нью-Йорк, 2006 г.

[0065] Применяемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемые соли» предназначен для включения солей активных соединений, которые получают с использованием относительно нетоксичных кислот или оснований в зависимости от конкретных заместителей, расположенных в соединениях, описанных в данном документе. Если соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, соли присоединения оснований могут быть получены путем приведения нейтральной формы таких соединений в контакт с достаточным количеством необходимого основания либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры солей, полученных с использованием фармацевтически приемлемых неорганических оснований, предусматривают алюминий, аммоний, кальций, медь, трехвалентное железо, двухвалентное железо, литий, магний, трехвалентный марганец, двухвалентный марганец, калий, натрий, цинк и т.п. Соли, полученные с использованием фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, встречающиеся в природе амины и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Если соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, соли присоединения кислот могут быть получены путем приведения нейтральной формы таких соединений в контакт с достаточным количеством необходимой кислоты либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот включают соли, полученные с использованием неорганических кислот, например хлористоводородной, бромистоводородной, азотной, угольной, однозамещенной угольной, фосфорной, однозамещенной фосфорной, двузамещенной фосфорной, серной, однозамещенной серной, йодистоводородной или фосфорной кислот и т.п., а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, например уксусной, пропионовой, изомасляной, малоновой, бензойной, янтарной, субериновой, фумаровой, миндальной, фталевой, бензолсульфоновой, п-толилсульфоновой, лимонной, винной, метансульфоновой и т.п. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т.п. (см., например, Berge, S. М., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют превращать соединения в соли присоединения либо оснований, либо кислот.

[0066] Нейтральные формы соединений можно восстанавливать путем приведения соли в контакт с основанием или кислотой и выделения исходного соединения традиционным образом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном соли эквивалентны исходной форме соединения для целей настоящего изобретения.

[0067] В дополнение к солевым формам в настоящем изобретении предусмотрены соединения, которые находятся в форме пролекарства. Применяемый в данном документе термин «пролекарство» относится к тем соединениям, которые легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях с обеспечением соединений по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства можно превращать в соединения по настоящему изобретению химическими или биохимическими способами в среде ex vivo. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения по настоящему изобретению при помещении в резервуар для трансдермального пластыря с подходящим ферментом или химическим реагентом.

[0068] Пролекарства по настоящему изобретению включают соединения, в которых аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно присоединены через амидную или сложноэфирную связь к свободной аминогруппе, гидроксигруппе или группе карбоновой кислоты соединения по настоящему изобретению. Аминокислотные остатки включают без ограничения 20 встречающихся в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, а также включают фосфосерин, фосфотреонин, фосфотирозин, 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, гамма-карбоксиглутамат, гиппуровую кислоту, октагидроиндол-2-карбоновую кислоту, статин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту, пеницилламин, орнитин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, метилаланин, пара-бензоилфенилаланин, фенилглицин, пропаргилглицин, саркозин, метионинсульфон и трет-бутилглицин.

[0069] Также охвачены дополнительные типы пролекарств. Например, свободная карбоксильная группа соединения по настоящему изобретению может быть дериватизирована в виде амида или сложного алкилового эфира. В качестве другого примера соединения по настоящему изобретению, содержащие свободные гидроксигруппы, могут быть дериватизированы в виде пролекарств путем превращения гидроксигруппы в группу, такую как без ограничения фосфатэфирная, гемисукцинатная, диметиламиноацетатная или фосфорилоксиметилоксикарбонильная группа, как указано в Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs, Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115. Также включены карбаматные пролекарства гидрокси- и аминогрупп, а также карбонатные пролекарства, сложные сульфонатные эфиры и сложные сульфатные эфиры гидроксигрупп. Также охвачена дериватизация гидроксигрупп в виде (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых простых эфиров, где ацильная группа может представлять собой сложный алкиловый эфир, необязательно замещенный группами, включая без ограничения функциональные группы в виде простого эфира, амина и карбоновой кислоты, или где ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, как описано выше. Пролекарства данного типа описаны в J. Med. Chem., (1996), 39:10. Более конкретные примеры включают замену атома водорода спиртовой группы группой, такой как (С_1-6)алканоилоксиметил, l-((C_1-6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((С_1-6)алканоилокси)этил, (С_1-6)алкоксикарбонилоксиметил, N[-(С_1-6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (С_1-6)алканоил, альфа-амино(С_1-4)алканоил, арилацил и альфа-аминоацил или альфа-аминоацил-альфа-аминоацил, где каждая альфа-аминоацильная группа независимо выбрана из встречающихся в природе L-аминокислот, Р(O)(ОН)₂, -Р(O)(O(С_1-6)алкил)₂ или гликозила (радикал, полученный в результате удаления гидроксильной группы полуацетальной формы углевода).

[0070] Для дополнительных примеров производных пролекарств см., например, a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard (Elsevier, 1985) и Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); с) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988) и e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), каждый из которых, в частности, включен в данный документ посредством ссылки.

[0071] Кроме того, в настоящем изобретении представлены метаболиты соединений по настоящему изобретению. Применяемый в данном документе термин «метаболит» относится к продукту, получаемому посредством метаболизма в организме указанного соединения или его соли. Такие продукты могут образовываться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, эстерификации, деэстерификации, ферментативного расщепления и т.п. вводимого соединения.

[0072] Продукты метаболизма обычно идентифицируют путем получения радиоактивно меченного (например, ¹⁴С или ³Н) изотопа соединения по настоящему изобретению, его введения парентеральным путем в выявляемой дозе (например, более приблизительно 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна или человек, с обеспечением достаточного периода времени для осуществления метаболизма (обычно от приблизительно 30 секунд до 30 часов) и выделением продуктов его превращения из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты легко выделять, поскольку они помечены (другие выделяют посредством применения антител, способных связывать эпитопы, сохраняющиеся в метаболите). Структуры метаболитов определяют традиционным способом, например, с помощью MS-, LC/MS- или ЯМР-анализа. В целом анализ метаболитов выполняют таким же образом, что и традиционные исследования метаболизма лекарственных средств, хорошо известные специалистам в данной области. Продукты метаболизма, если они иным образом не обнаруживаются in vivo, являются применимыми в диагностических анализах терапевтического введения доз соединений по настоящему изобретению.

[0073] Термин «пациент» или «субъект» используется по всему настоящему описанию для описания животного, предпочтительно человека или домашнего животного, которым предоставляется лечение, в том числе профилактическое лечение, с помощью композиций в соответствии с настоящим изобретением. Для лечения тех инфекций, состояний или болезненных состояний, которые являются специфическими для конкретного животного, как, например, для пациента-человека, термин пациент относится к данному конкретному животному, в том числе домашнему животному, такому как собака или кошка, или сельскохозяйственному животному, такому как лошадь, корова, овца и т.д. В целом, в настоящем изобретении термин пациент относится к пациенту-человеку, если иное не указано или не подразумевается из контекста применения данного термина.

[0074] Термин «эффективный» используется для описания количества соединения, композиции или компонента, которые при применении в контексте их предполагаемого применения оказывают предполагаемый результат. Термин «эффективный» включает все другие термины эффективного количества или эффективной концентрации, которые иным образом описаны или используются в настоящей заявке.

[0075] Соединения и композиции

[0076] В одном аспекте в описании представлены соединения, содержащие фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу («ULM»), который представляет собой фрагмент, связывающийся с белком Гиппеля-Линдау (VHL) Е3-убиквитинлигазного комплекса (VLM). В иллюстративном варианте осуществления ULM связан с фрагментом, связывающим целевой белок (РТМ), с помощью химического линкера (L) в соответствии со структурой:

где L представляет собой связь или химическую линкерную группу, ULM представляет собой фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу, и РТМ представляет собой фрагмент, связывающий целевой белок. Число и/или относительные положения фрагментов в соединениях, проиллюстрированных в данном документе, представлены только в качестве примера. Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединения, описанные в данном документе, можно синтезировать с любым необходимым числом и/или относительным положением соответствующих функциональных фрагментов.

[0077] В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрены бифункциональные или мультифункциональные соединения (например, PROTAC), пригодные для регулирования активности белка посредством индуцирования разрушения целевого белка. В определенных вариантах осуществления соединение содержит VLM, связанный, например связанный ковалентно, непосредственно или опосредованно, с фрагментом, который связывает целевой белок (т.е. фрагментом, нацеливающимся на белок, или «РТМ»). В определенных вариантах осуществления VLM и РТМ соединены или связаны с помощью химического линкера (L). VLM связывает VHL, и РТМ распознает целевой белок, и при этом взаимодействие соответствующих фрагментов с их мишенями способствует разрушению целевого белка путем размещения целевого белка в непосредственной близости к белку убиквитинлигазного комплекса. Иллюстративное бифункциональное соединение может быть изображено как: РТМ-VLM.

[0078] В определенных вариантах осуществления бифункциональное соединение дополнительно содержит химический линкер («L»). Например, бифункциональное соединение может быть изображено как: РТМ-L-VLM, где РТМ представляет собой фрагмент, нацеливающийся на белок/полипептид, L представляет собой химический линкер, и VLM представляет собой фрагмент, связывающийся с VHL.

[0079] В определенных вариантах осуществления ULM (например, VLM) демонстрирует активность или связывается с Е3-убиквитинлигазой (например, VHL) с IC₅₀, составляющей менее приблизительно 200 мкМ. IC₅₀ можно определить в соответствии с любым способом, известным из уровня техники, например, с помощью анализа поляризации флуоресценции.

[0080] В определенных дополнительных вариантах осуществления бифункциональные соединения, описанные в данном документе, демонстрируют активность с IC₅₀, составляющей менее приблизительно 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 мМ, или менее приблизительно 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 мкМ, или менее приблизительно 100, 50, 10, 1,0,5,0,1,0,05,0,01,0,005,0,001 нМ, или менее приблизительно 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 пМ.

[0081] В определенных вариантах осуществления, если соединение содержит множество ULM, ULM являются идентичными. В дополнительных вариантах осуществления в соединении, содержащем ряд ULM (например, ULM, ULM' и т.д.), по меньшей мере одна РТМ непосредственно связана с ULM или связана с помощью химического линкера (L) или как одного, так и другого. В определенных дополнительных вариантах осуществления соединение, содержащее ряд ULM, дополнительно содержит множество РТМ. В еще одних дополнительных вариантах осуществления РТМ являются одинаковыми или необязательно различными. В еще одних дополнительных вариантах осуществления, если РТМ являются различными, соответствующие РТМ могут связывать один и тот же белок-мишень или специфически связываться с различными белками-мишенями.

[0082] В определенных вариантах осуществления соединение может содержать ряд ULM и/или ряд ULM'. В дополнительных вариантах осуществления соединение, содержащее по меньшей мере два различных ULM, ряд ULM и/или ряд ULM', дополнительно содержит по меньшей мере одну РТМ, непосредственно связанную с ULM или ULM' или связанную с помощью химического линкера или как одного, так и другого. В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, соединение, содержащее по меньшей мере два различных ULM, может дополнительно содержать несколько РТМ. В еще одних дополнительных вариантах осуществления РТМ являются одинаковыми или необязательно различными. В еще одних дополнительных вариантах осуществления, если РТМ являются различными, соответствующие РТМ могут связывать один и тот же белок-мишень или специфически связываться с различными белками-мишенями.

[0083] В дополнительных вариантах осуществления в описании представлены соединения, описанные в данном документе, в том числе их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и полиморфы, в том числе их фармацевтически приемлемые солевые формы, например, солевые формы присоединения кислоты и основания.

[0084] Иллюстративные VLM

[0085] В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, включают средство для связывания Е3-убиквитинлигазы, например белка Гиппеля-Линдау Е3-убиквитинлигазного комплекса. В определенных вариантах осуществления ULM представляет собой VLM и имеет химическую структуру, выбранную из группы ULM-a:

где

пунктирная линия указывает на присоединение по меньшей мере одной РТМ, другого ULM или VLM (т.е. VLM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере одну РТМ, ULM' или VLM' с другим концом линкера;

каждый из X¹, X² в формуле ULM-a независимо выбран из группы, состоящей из связи, О, NR^Y3, CR^Y3R^Y4, С=O, OS, SO и SO₂;

каждый из R^Y3, R^Y4 в формуле ULM-a независимо выбран из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного C_1-6алкила, необязательно замещенного 1 или более атомами галогена, необязательно замещенного C_1-6алкоксила (например, необязательно замещенного 0-3 группами R^P);

R^P в формуле ULM-a представляет собой 0, 1, 2 или 3 группы, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из Н, галогена, -ОН, C_1-3алкила, С=O, алкила, алкокси или их комбинации;

W³ в формуле ULM-a выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного Т, необязательно замещенного -T-N(R^1aR^1b)X³, необязательно замещенного -T-N(R^1aR^1b), необязательно замещенного -Т-арила, необязательно замещенного Т-гетероарила, необязательно замещенного Т-бигетероарила, необязательно замещенного -Т-гетероциклила, необязательно замещенного -Т-бигетероциклила, необязательно замещенного –NR¹-Т-арила, необязательно замещенного –NR¹-T-гетероарила или необязательно замещенного –NR¹-T-гетероциклила;

X³ в формуле ULM-a представляет собой С=O, R¹, R^1a, R^1b;

каждый из R¹, R^1a, R^1b независимо выбран из группы, состоящей из Н, линейной или разветвленной C₁-С₆алкильной группы, необязательно замещенной 1 или более атомами галогена или группами -ОН, R^Y3C=O, R^Y3OS, R^Y3SO, R^Y3SO₂, N(R^Y3R^Y4)C=O, N(R^Y3R^Y4)OS, N(R^Y3R^Y4)SO и N(R^Y3R^Y4)SO₂;

Т в формуле ULM-a выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, группы -(СН₂)_n-, (СН₂)_n-O-С₁-С₆алкила, который является необязательно замещенным, линейным, разветвленным, или -(СН₂)_n-O-гетероциклила, который является необязательно замещенным, где каждая из метиленовых групп необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, линейной или разветвленной C₁-С₆алкильной группы, необязательно замещенной 1 или более атомами галогена или группами -ОН, необязательно замещенной аминокислотной боковой цепи или необязательно замещенного гетероциклила;

W⁴ в формуле ULM-a представляет собой необязательно замещенный -NR1-T-арил, где арильная группа может быть необязательно замещена необязательно замещенным 5-6-членным гетероарилом или необязательно замещенным арилом, необязательно замещенную -NR1-T-гетероарильную группу, где гетероарил необязательно замещен необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероарилом, или необязательно замещенный -NR1-T-гетероциклил, где -NR1 ковалентно связан с X², и R¹ представляет собой Н или СН₃, предпочтительно Н.

[0086] В определенных вариантах осуществления R^P модифицирован с образованием пролекарства, в том числе с помощью сложноэфирной или простой эфирной связи.

[0087] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, Т выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, группы -(СН₂)_n-, где каждая из метиленовых групп необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, необязательно замещенного алкокси, линейной или разветвленной C₁-С₆алкильной группы, необязательно замещенной 1 или более атомами галогена, С(О)NR¹R^1a или NR¹R^1a, или R¹ и R^1a соединены с образованием необязательно замещенного гетероциклила, или группами -ОН, или необязательно замещенной аминокислотной боковой цепи; и n составляет от 0 до 6, зачастую 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1.

[0088] В определенных вариантах осуществления W⁴ в формуле ULM-a представляет собой где каждый из R_14a, R_14b независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогеналкила (например, фторалкила), необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного гидроксилалкила, необязательно замещенного алкиламина, необязательно замещенного гетероалкила, необязательно замещенного алкилгетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси гетероциклоалкила, COR₂₆, CONR_27aR_27b, NHCOR₂₆ или NHCH₃COR₂₆; а остальные R_14a и R_14b представляют собой Н; или R_14a, R_14b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 3-5-членный циклоалкил, гетероциклоалкил, спироциклоалкил или спирогетероциклил, где спирогетероциклил не представляет собой эпоксид или азиридин.

[0089] В любом из вариантов осуществления W⁵ в формуле ULM-a выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного нафтила или необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила,

R₁₅ в формуле ULM-a выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO₂, N R_14aR_14b, OR_14a, CONR_14aR_14b, NR_14aCOR_14b, SO₂NR_14aR_14b, NR_14a SO₂R_l4b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного гетероциклила.

[0090] В дополнительных вариантах осуществления заместители W⁴ для применения в настоящем изобретении также включают конкретно (и без ограничения конкретным раскрытым соединением) заместители W⁴, которые обнаружены в определенных соединениях, раскрытых в данном документе. Каждый из таких заместителей W⁴ может применяться совместно с любым количеством заместителей W³, которые также раскрыты в данном документе.

[0091] В определенных дополнительных вариантах осуществления ULM-a необязательно замещен 0-3 группами R^P в пирролидиновом фрагменте. Каждая R^P независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, C1-3-алкил, С=O.

[0092] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, W³, W⁴ в формуле ULM-a могут быть независимо ковалентно связаны с линкером, к которому присоединены одна или более групп РТМ.

и где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одной РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере одну РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM.

[0093] В определенных вариантах осуществления ULM представляет собой VHL и представлен структурой:

где

W³ в формуле ULM-b выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, или

R₉ и R₁₀ в формуле ULM-b независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил, или R₉, R₁₀ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил;

R₁₁ в формуле ULM-b выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила,

R₁₂ в формуле ULM-b выбран из группы, состоящей из Н или необязательно замещенного алкила;

R₁₁ в формуле ULM-b выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкилкарбонила, необязательно замещенного (циклоалкил)алкилкарбонила, необязательно замещенного аралкилкарбонила, необязательно замещенного арилкарбонила, необязательно замещенного (гетероциклил)карбонила или необязательно замещенного аралкила;

каждый из R_14a,R_14b в формуле ULM-b независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогеналкила (например, фторалкила), необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, аминометила, алкиламинометила, алкоксиметила, необязательно замещенного гидроксилалкила, необязательно замещенного алкиламина, необязательно замещенного гетеролкила, необязательно замещенного алкилгетероциклоалкила, необязательно замещенного алкоксигетероциклоалкила, CONR_27aR_27b, CH₂NHCOR₂₆ или (CH₂)N(CH3)COR₂₆; а остальные R_14a и R_14b представляют собой Н; или R_14a, R_14b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 3-6-членный циклоалкил, гетероциклоалкил, спироциклоалкил или спирогетероциклил, где спирогетероциклил не представляет собой эпоксид или азиридин;

W⁵ в формуле ULM-b выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила или 5-10-членного гетероарила,

R₁₅ в формуле ULM-b выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO₂, NR_27aR_27b, OR_27a, CONR_27aR_27b, NR_27aCOR_27b, SO₂NR_27aR_27b, NR_27a SO₂R_27b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного гетероциклила;

каждый R₁₆ в формуле ULM-b независимо выбран из группы, состоящей из галогена, CN, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, гидрокси или необязательно замещенного галогеналкокси;

о в формуле ULM-b равняется 0, 1, 2, 3 или 4;

R₁₈ в формуле ULM-b независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, необязательно замещенного алкокси, циано, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, галогеналкокси или линкера;

каждый R₂₆ независимо выбран из Н, необязательно замещенного алкила или NR_27aR_27b;

каждый из R_27a и R_27b независимо представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, или R_27a и R_27b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклил;

и

р в формуле ULM-b равняется 0, 1, 2, 3 или 4, и при этом пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одной РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере одну РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM.

[0094] В определенных вариантах осуществления R15 в формуле ULM-b представляет собой где R₁₇ представляет собой Н, галоген, необязательно замещенный С_3-6циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6алкил, необязательно замещенный C_1-6алкенил и C_1-6галогеналкил; и Ха представляет собой S или О.

[0095] В определенных вариантах осуществления R₁₇ в формуле ULM-b выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и циклопропила.

[0096] В определенных дополнительных вариантах осуществления R₁₅ в формуле ULM-b выбран из группы, состоящей из

[0097] В определенных вариантах осуществления, R₁₁ в формуле ULM-b выбран из группы, состоящей из

[0098] В определенных вариантах осуществления каждый из R_14a, R_14b в формуле ULM-b независимо выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного гидроксилалкила, необязательно замещенного алкиламина, необязательно замещенного гетероалкила, необязательно замещенного алкилгетероциклоалкила, необязательно замещенного алкоксигетероциклоалкила, CH₂OR₃₀, CH₂NHR₃₀, CH₂NCH₃R₃₀, CONR_27aR_27b, CH₂CONR_27aR_27b, CH₂NHCOR₂₆ или CH₂NCH₃COR₂₆; а остальные R_14a и R_14b представляют собой H; или R_14a, R_14b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 3-6-членный циклоалкил, гетероциклоалкил, спироциклоалкил или спирогетероциклил, где спирогетероциклил не представляет собой эпоксид или азиридин, при этом указанный спироциклоалкил или спирогетероциклоалкил сам по себе необязательно замещен алкилом, галогеналкилом или -COR₃₃, где R₃₃ представляет собой алкил или галогеналкил,

где R₃₀ выбран из Н, алкила, алкинилалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, арилалкила или гетероарилалкила, которые дополнительно необязательно замещены; R₂₆ и R₂₇ описаны выше.

[0099] В определенных вариантах осуществления R₁₅ в формуле ULM-b выбран из Н, галогена, CN, ОН, NO₂, NR_27aR_27b, OR_27a, CONR_27aR_27b, NR_27aCOR_27b, SO₂NR_27aR_27b, NR_27a SO₂R_27b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила (например, необязательно замещенного фторалкила), необязательно замещенного галогеналкокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного гетероциклила, где необязательное замещение указанного арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила предусматривает CH₂OR₃₀, CH₂NHR₃₀, CH₂NCH₃R₃₀, CONR_27aR_27b, CH₂CONR_27aR_27b, CH₂NHCOR₂₆, CH₂NCH₃COR₂₆ или где R₂₆, R₂₇, R₃₀ и R₁₄a описаны выше.

[00100] B определенных вариантах осуществления каждый из R_14a, R_14b в формуле ULM-b независимо выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного алкила, CH₂OR₃₀, CH₂NHR₃₀, CH₂NCH₃R₃₀, CONR_27aR_27b, CH₂CONR_27aR_27b, CH₂NHCOR₂₆ или CH₂NCH₃COR₂₆; а остальные R_14a и R_14b представляют собой Н; или R_14a, R_14b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 3-6-членный спироциклоалкил или спирогетероциклил, где спирогетероциклил не представляет собой эпоксид или азиридин, при этом указанный спироциклоалкил или спирогетероциклоалкил сам по себе необязательно замещен алкилом, галогеналкилом или -COR₃₃, где R₃₃ представляет собой алкил или галогеналкил, где R₃₀ выбран из Н, алкила, алкинилалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, арилалкила или гетероарилалкила, которые дополнительно необязательно замещены;

R₁₅ в формуле ULM-b выбран из Н, галогена, CN, ОН, NO₂, NR_27aR_27b, OR_27a, CONR_27aR_27b, NR_27aCOR_27b, SO₂NR_27aR_27b, NR_27a SO₂R_27b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного гетероциклила, где необязательное замещение указанного арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила предусматривает CH₂OR₃₀, CH₂NHR₃₀, CH₂NCH₃R₃₀, CONR_27aR_27b, CH₂CONR_27aR_27b, CH₂NHCOR₂₆, CH₂NCH₃COR₂₆ или где R₂₆, R₂₇, R₃₀ и R₁₄a описаны выше.

[00101] B определенных вариантах осуществления ULM имеет химическую структуру, выбранную из группы, состоящей из

где

R₁ в формулах ULM-c, ULM-d и ULM-e представляет собой Н, этил, изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил;

R_14a в формулах ULM-c, ULM-d и ULM-e представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный алкил, метил, фторметил, гидроксиметил, этил, изопропил или циклопропил;

R₁₅ в формулах ULM-c, ULM-d и ULM-e выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO₂, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила; необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси, необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного гетероциклила;

X в формулах ULM-c, ULM-d и ULM-e представляет собой С, CH₂ или С=O;

R₃ в формулах ULM-c, ULM-d и ULM-e отсутствует или представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил; и

пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одной РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере одну РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM.

[00102] В определенных вариантах осуществления ULM предусматривает группу в соответствии с химической структурой:

где

R_14a в формуле ULM-f представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный алкил, метил, фторметил, гидроксиметил, этил, изопропил или циклопропил;

R₉ в формуле ULM-f представляет собой Н;

R₁₀ в формуле ULM-f представляет собой Н, этил, изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;

R₁₁ в формуле ULM-f представляет собой

или необязательно замещенный гетероарил;

р в формуле ULM-f представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый R₁₈ в формуле ULM-f независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкокси, циано, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, галогеналкокси или линкер;

R₁₂ в формуле ULM-f представляет собой Н, С=O;

R₁₃ в формуле ULM-f представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил,

R₁₅ в формуле ULM-f выбран из группы, состоящей из Н, галогена, Cl, CN, ОН, NO₂, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила;

где пунктирная линия в формуле ULM-f указывает на участок присоединения по меньшей мере одной РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере одну РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM.

[00103] B определенных вариантах осуществления ULM выбран из следующих структур:

где n равняется 0 или 1.

[00104] В определенных вариантах осуществления ULM выбран из следующих структур:

где фенильное кольцо в ULM-a1-ULM-a15, ULM-b1-ULM-b12, ULM-c1-ULM-c15 и ULM-d1-ULM-d9 необязательно замещено группами, представляющими собой атом фтора, низший алкил и алкокси, и при этом пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одной РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере одну РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM-a.

[00105] В одном варианте осуществления фенильное кольцо в ULM-a1-ULM-a15, ULM-b1-ULM-b12, ULM-c1-ULM-c15 и ULM-d1-ULM-d9 может быть функционализировано как сложный эфир, чтобы сделать его частью пролекарства.

[00106] В определенных вариантах осуществления гидроксильная группа на пирролидиновом кольце в ULM-a1-ULM-a15, ULM-b1-ULM-b12, ULM-c1-ULM-c15 и ULM-d1-ULM-d9 соответственно содержит связанный сложноэфирной связью фрагмент пролекарства.

[00107] B любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, каждый из ULM и ULM' в случае его присутствия независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

или ее фармацевтически приемлемую соль, где:

R^1' в ULM-g представляет собой необязательно замещенную C₁-С₆алкильную группу, необязательно замещенный -(СН₂)_nOH, необязательно замещенный -(CH₂)_nSH, необязательно замещенную (СН₂)_n-O-(С₁-С₆)алкильную группу, необязательно замещенную (СН₂)_n-WCOCW-(С₀-С₆)алкильную группу, содержащую эпоксидный фрагмент WCOCW, где каждый W независимо представляет собой Н или C₁-С₃алкильную группу, необязательно замещенный -(СН₂)_nCOOH, необязательно замещенный -(СН₂)_nC(O)-(С₁-С₆алкил), необязательно замещенный -(CH₂)_nNHC(O)-R'', необязательно замещенный -(CH₂)_nC(O)-N(R'')₂, необязательно замещенный -(СН₂)_nOC(O)-N(R'')₂, -(CH₂O)_nH, необязательно замещенный -(CH₂)_nOC(O)-(C₁-С₆алкил), необязательно замещенный -(СН₂)_nC(O)-O-(С₁-С₆алкил), необязательно замещенный -(CH₂O)_nCOOH, необязательно замещенный -(ОСН₂)_nO-(С₁-С₆алкил), необязательно замещенный -(CH₂O)_nC(O)-(С₁-С₆алкил), необязательно замещенный -(OCH₂)_nNHC(O)-R'', необязательно замещенный -(CH₂O)_nC(O)-N(R'')₂, -(CH₂CH₂O)_nH, необязательно замещенный -(СН₂СН₂О)_nCOOH, необязательно замещенный -(ОСН₂СН₂)_nO-(С₁-С₆алкил), необязательно замещенный -(CH₂CH₂O)_nC(O)-(C₁-С₆алкил), необязательно замещенный -(OCH₂CH₂)_nNHC(O)-R'', необязательно замещенный -(CH₂CH₂O)_nC(O)-N(R'')₂, необязательно замещенный -SO₂R_S, необязательно замещенный S(O)R_S, NO₂, CN или галоген (F, Cl, Br, I, предпочтительно F или Cl);

каждый R'' в ULM-g независимо представляет собой Н или C₁-С₆алкильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (предпочтительно фтором);

R_S в ULM-g представляет собой C₁-С₆алкильную группу, необязательно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу или группу -(CH₂)_mN(R'')₂;

каждый из X и X' в ULM-g независимо представляет собой С=O, C=S, -S(O), S(O)₂, (предпочтительно X и X' одновременно представляют собой С=O);

R^2' в ULM-g представляет собой необязательно замещенную -(CH₂)_n-(C=O)_u(NR'')_v(SO₂)_wалкильную группу, необязательно замещенную группу -(CH₂)_n-(C=O)_u(NR'')_v(SO₂)_wNR_1NR_2N, необязательно замещенный -(CH₂)_n-(C=O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -(СН₂)_n-(С=O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-гетероарил, необязательно замещенный -(CH₂)_n-(C=O)_vNR''(SO₂)_w-гетероциклил, необязательно замещенный -NR''-(CH₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-алкил, необязательно замещенный -NR''-(CH₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенный -NR''-(CH₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-NR''C(O)R_1N, необязательно замещенный -NR''-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -NR''-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-гетероарил или необязательно замещенный -NR''-(CH₂)_n-(C=O)_vNR''(SO₂)_w-гетероциклил, необязательно замещенную -X^R2'-алкильную группу; необязательно замещенную -X^R2'-арильную группу; необязательно замещенную -X^R2'-гетероарильную группу; необязательно замещенную -X^R2'-гетероциклильную группу;

R^3' в ULM-g представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный -(CH₂)_n-(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-алкил, необязательно замещенный -(CH₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенный -(СН₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-NR''C(O)R_1N, необязательно замещенный -(СН₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-C(O)(R'')₂, необязательно замещенный -(CH₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -(СН₂)_n-С(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-гетероарил, необязательно замещенный -(СН₂)_n-С(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-гетероциклил, необязательно замещенный -NR''-(CH₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-алкил, необязательно замещенный -NR''-(CH₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенный -NR''-(CH₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-NR''C(O)R_1N, необязательно замещенный -NR''-(CH₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -NR''-(CH₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-гетероарил, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-гетероциклил, необязательно замещенный -O-(СН₂)_n-(С=О)_u(NR'')_v(SO₂)_w-алкил, необязательно замещенный -O-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенный -О-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-NR''C(O)R_1N, необязательно замещенный -O-(СН₂)_n-(C=O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -O-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-гетероарил или необязательно замещенный -O-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-гетероциклил; -(СН₂)_n-(V)_n'-(СН₂)_n-(V)_n'-алкильную группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-(V)_n'-(СН₂)_n-(V)_n'-арильную группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-(V)_n'-(СН₂)_n-(V)_n'-гетероарильную группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-(V)_n'-(СН₂)_n-(V)_n'-гетероциклильную группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-N(R_1')(С=О)_m'-(V)_n'-алкильную группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-N(R_1')(C=O)_m'-(V)_n'-арильную группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-N(R_1')(C=O)_m'-(V)_n'-гетероарильную группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-N(R_1')(C=O)_m'-(V)_n'-гетероциклильную группу, необязательно замещенную -X^R3'-алкильную группу; необязательно замещенную -X^R3'-арильную группу; необязательно замещенную -X^R3'-гетероарильную группу; необязательно замещенную -X^R3'-гетероциклильную группу;

каждый из R_1N и R_2N в ULM-g независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил, который необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами и не более чем тремя галогенсодержащими группами, или необязательно замещенную -(СН₂)_n-арильную, -(СН₂)_n-гетероарильную или -(СН₂)_n-гетероциклильную группу;

V в ULM-g представляет собой О, S или NR₁;

каждый R_1' в ULM-g независимо представляет собой Н или C₁-С₃алкильную группу;

каждый из X^R2' и X^R3' в ULM-g независимо представляет собой необязательно замещенную -СН₂)_n-, -СН₂)_n-СН(X_v)=СН(X_v)- (цис- или транс-), -СН₂)_n-СН≡СН-, -(CH₂CH₂O)_n- или С₃-С₆циклоалкильную группу, где X_v представляет собой Н, галоген или C₁-С₃алкильную группу, которая необязательно замещена;

каждый m в ULM-g независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

каждый m' в ULM-g независимо равняется 0 или 1;

каждый n в ULM-g независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

каждый n' в ULM-g независимо равняется 0 или 1;

каждый u в ULM-g независимо равняется 0 или 1;

каждый v в ULM-g независимо равняется 0 или 1;

каждый w в ULM-g независимо равняется 0 или 1; и

любые один или более из R^1', R^2', R^3', X и X' в ULM-g необязательно модифицированы так, чтобы ковалентно связываться с группой РТМ посредством линкерной группы, если РТМ не представляет собой ULM', или если РТМ представляет собой ULM', то любые один или более из R^1', R^2', R^3', X и X' в каждом из ULM и ULM' необязательно модифицированы так, чтобы ковалентно связываться друг с другом непосредственно или посредством линкерной группы, или ее фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сольват или полиморф.

[00108] B любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, каждый из ULM и ULM' в случае его присутствия независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где

каждый из R^1', R^2' и R^3' в ULM-h является таким же, как указано выше, и X представляет собой группу С=O, C=S, -S(O) или группу S(O)₂, более предпочтительно группу С=O, и

любые один или более из R^1', R^2' и R^3' в ULM-h необязательно модифицированы так, чтобы связываться с линкерной группой, с которой дополнительно ковалентно связана группа РТМ, если РТМ не представляет собой ULM', или если РТМ представляет собой ULM', то любые один или более из R^1', R^2', R^3' в каждом из ULM и ULM' необязательно модифицированы так, чтобы ковалентно связываться друг с другом непосредственно или посредством линкерной группы, или

ее фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф.

[00109] B любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, каждый из ULM и ULM' в случае его присутствия независимо соответствует химической структуре:

где

любые один или более из R^1', R^2' и R^3' в ULM-I необязательно модифицированы так, чтобы связываться с линкерной группой, с которой дополнительно ковалентно связана группа РТМ, если РТМ не представляет собой ULM', или если РТМ представляет собой ULM', то любые один или более из R^1', R^2', R^3' в каждом из ULM и ULM' необязательно модифицированы так, чтобы ковалентно связываться друг с другом непосредственно или посредством линкерной группы, или

ее фармацевтически приемлемой соли, энантиомеру, диастереомеру, сольвату или полиморфу.

[00110] B дополнительных предпочтительных аспектах настоящего изобретения R^1' в ULM-g-ULM-i предпочтительно представляет собой гидроксильную группу или группу, которая может быть метаболизирована до гидроксильной или карбоксильной группы, вследствие чего соединение представляет собой форму пролекарства активного соединения. Иллюстративные предпочтительные группы R^1' включают, например, -(СН₂)_nOH, (СН₂)_n-O-(С₁-С₆)алкильную группу, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂O)_nH, необязательно замещенный -(СН₂)_nOC(O)-(С₁-С₆алкил) или необязательно замещенный -(СН₂)_nC(O)-O-(С₁-С₆алкил), где n равняется 0 или 1. Если R^1' представляет собой или содержит группу карбоновой кислоты, гидроксильную группу или аминогруппу, то гидроксильная группа, группа карбоновой кислоты или аминогруппа (каждая из которых может быть необязательно замещена) могут быть дополнительно химически модифицированы для обеспечения ковалентной связи с линкерной группой, с которой связана группа РТМ (в том числе группа ULM');

[00111] X и X' в случае их присутствия в ULM-g и ULM-h предпочтительно представляют собой группу С=O, C=S, -S(O) или группу S(O)₂, более предпочтительно группу С=O;

[00112] R^2' в ULM-g-ULM-i предпочтительно представляет собой необязательно замещенный -NH-T-арил, необязательно замещенный -N(СН₃)-Т-арил, необязательно замещенную -NH-T-гетероарильную группу, необязательно замещенный -N(СН₃)-Т-гетероарил, необязательно замещенный -NH-T-гетероциклил или необязательно замещенный -N(СН₃)-Т-гетероциклил, предпочтительно Н, и при этом Т представляет собой необязательно замещенную группу -(CH₂)_n-, где каждая из метиленовых групп может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, предпочтительно выбранными из галогена, аминокислотной боковой цепи, как далее описано в данном документе, или C₁-С₃алкильной группы, предпочтительно одной или двумя метальными группами, которые могут быть необязательно замещены; и n составляет 0-6, зачастую 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1. Альтернативно Т может также представлять собой группу -(CH₂O)_n-, группу -(OCH₂)_n-, группу -(CH₂CH₂O)_n-, группу -(OCH₂CH₂)_n-, все группы из которых необязательно замещены.

[00113] Предпочтительные арильные группы для R^2' в ULM-g-ULM-i включают необязательно замещенные фенильные или нафтильные группы, предпочтительно фенильные группы, где фенильная или нафтильная группа соединена с РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы и/или необязательно замещена галогеном (предпочтительно F или Cl), амином, моноалкил- или диалкиламином (предпочтительно диметиламином), F, Cl, ОН, СООН, C₁-С₆алкилом, предпочтительно группой СН₃, CF₃, ОМе, OCF₃, NO₂ или CN (каждая из которых может быть замещена в орто-, мета- и/или пара- положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), необязательно замещенную фенильную группу (фенильная группа как таковая необязательно соединена с группой РТМ, в том числе ULM', посредством линкерной группы), и/или при этом она необязательно замещена по меньшей мере одним из F, Cl, ОН, СООН, СН₃, CF₃, ОМе, OCF₃, NO₂ или CN-группы (в орто-, мета- и/или пара- положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), нафтильную группу, которая может быть необязательно замещена, необязательно замещенный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный изоксазол, в том числе метилзамещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол, в том числе метилзамещенный оксазол, необязательно замещенный тиазол, в том числе метилзамещенный тиазол, необязательно замещенный изотиазол, в том числе метилзамещенный изотиазол, необязательно замещенный пиррол, в том числе метилзамещенный пиррол, необязательно замещенный имидазол, в том числе метилимидазол, необязательно замещенный бензимидазол или метоксибензилимидазол, необязательно замещенный оксимидазол или метилоксимидазол, необязательно замещенную диазольную группу, в том числе метилдиазольную группу, необязательно замещенную триазольную группу, в том числе метилзамещенную триазольную группу, необязательно замещенную пиридиновую группу, в том числе галоген- (предпочтительно F) или метилзамещенную пиридиновую группу или оксапиридиновую группу (где пиридиновая группа соединена с фенильной группой с помощью атома кислорода), необязательно замещенный фуран, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный дигидробензофуран, необязательно замещенный индол, индолизин или азаиндолизин (2-, 3- или 4-азаиндолизин), необязательно замещенный хинолин, необязательно замещенную группу в соответствии с химической структурой:

где

S^c в ULM-g-ULM-i представляет собой CHR^SS, NR^URE или О;

R^HET в ULM-g-ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный O(C₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Н или C₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил);

R^SS в ULM-g-ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами), необязательно замещенный O-(C₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенный -С(O)(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами);

R^URE в ULM-g-ULM-i представляет собой Н, C₁-С₆алкил (предпочтительно Н или C₁-С₃алкил), или -С(O)(С₁-С₆алкил), причем каждая из данных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами, предпочтительно фторсодержащими группами, или необязательно замещенную фенильную группу, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил, предпочтительно, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран);

R^PRO в ULM-g-ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C₁-С₆алкил или необязательно замещенную арильную (фенильную или нафтильную), гетероарильную или гетероциклильную группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пироллидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина (каждый из которых предпочтительно замещен C₁-С₃алкильной группой, предпочтительно метильной или галогенсодержащей группой, предпочтительно F или Cl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина;

каждый из R^PRO1 и R^{PRO2 в ULM-g-ULM-i} независимо представляет собой Н, необязательно замещенную C₁-С₃алкильную группу, или они вместе образуют кетогруппу; и

каждый n в ULM-g-ULM-i независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1), или представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, предпочтительно тетрагидрофуран, тетрагидротиен, пиперидин, пиперазин или морфолин (причем если каждая из данных групп замещена, то предпочтительно замещена метилом или галогеном (F, Br, Cl), при этом каждая из данных групп может быть необязательно присоединена к группе РТМ (в том числе группе ULM') посредством линкерной группы.

[00114] B определенных предпочтительных аспектах в ULM-g-ULM-i представляет собой группу

где R^PRO и n в ULM-g-ULM-i являются такими же, как указано выше.

[00115] Предпочтительные гетероарильные группы для R^2' в ULM-g-ULM-i включают необязательно замещенный хинолин (который может быть присоединен к фармакофору или замещен при любом атоме углерода в хинолиновом кольце), необязательно замещенный индол, необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин, необязательно замещенный бензофуран, в том числе необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный тиазол, необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный пиридин (2-, 3- или 4-пиридин), необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный пиррол, необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный оксимидазол или группу в соответствии с химической структурой:

где

R^HET в ULM-g-ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃)), необязательно замещенный O(C₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a в ULM-g-ULM-i представляет собой Н или C₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил);

R^SS в ULM-g-ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами), необязательно замещенный O-(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенный -С(O)(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами);

R^URE в ULM-g-ULM-i представляет собой Н, C₁-С₆алкил (предпочтительно Н или C₁-С₃алкил) или -С(O)(С₁-С₆алкил), при этом каждая из данных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами, предпочтительно фторсодержащими группами, или необязательно замещенный гетероциклил, например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен, и

Y^C в ULM-g-ULM-i представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой Н, ОН, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный O(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Н или C₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил), при этом каждая из данных групп может быть необязательно соединена с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.

[00116] Предпочтительные гетероциклилгетероциклильные группы для R^2' в ULM-g-ULM-i включают тетрагидрофуран, тетрагидротиен, тетрагидрохинолин, пиперидин, пиперазин, пирроллидин, морфолин, оксан или тиан, при этом каждая из данных групп может быть необязательно замещена, или группу в соответствии с химической структурой:

предпочтительно группу

где

R^PRO в ULM-g-ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C₁-С₆алкил или необязательно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу;

каждый из R^PRO1 и R^PRO2 в ULM-g-ULM-i независимо представляет собой Н, необязательно замещенную C₁-С₃алкильную группу, или они вместе образуют кетогруппу, и

каждый n в ULM-g-ULM-i независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (зачастую 0 или 1), при этом каждая из данных групп может быть необязательно соединена с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.

[00117] Предпочтительные заместители R^2' в ULM-g-ULM-i также включают конкретно (и без ограничения конкретным раскрытым соединением) заместители R^2', которые обнаружены в определенных соединениях, раскрытых в данном документе (которые включают конкретные соединения, которые раскрыты в настоящем описании и прилагаемых к нему графических материалах). Каждый из таких заместителей R^2' может применяться совместно с любым количеством заместителей R^3', которые также раскрыты в данном документе.

[00118] R^3' в ULM-g-ULM-i предпочтительно представляет собой необязательно замещенный -NH-T-арил, необязательно замещенный -N(С₁-С₃алкил)-Т-арил, необязательно замещенную -NH-T-гетероарильную группу, необязательно замещенный -N(С₁-С₃алкил)-Т-гетероарил, необязательно замещенный -NH-T-гетероциклил или необязательно замещенный -N(С₁-С₃алкил)-Т-гетероциклил, где Т представляет собой необязательно замещенную группу -(CH₂)_n-, где каждая из метиленовых групп может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, предпочтительно выбранными из галогена, C₁-С₃алкильной группы или боковой цепи аминокислоты, как далее описано в данном документе, предпочтительно метила, который может быть необязательно замещен; и n составляет 0-6, зачастую 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1. Альтернативно Т может также представлять собой группу -(CH₂O)_n-, группу -(OCH₂)_n-, группу -(CH₂CH₂O)_n-, группу -(ОСН₂СН₂)_n-, при этом каждая из данных групп необязательно замещена.

[00119] Предпочтительные арильные группы для R^3' в ULM-g-ULM-i включают необязательно замещенные фенильные или нафтильные группы, предпочтительно фенильные группы, где фенильная или нафтильная группа необязательно соединена с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы и/или необязательно замещена галогеном (предпочтительно F или Cl), амином, моноалкил- или диалкиламином (предпочтительно, диметиламином), амидогруппой (предпочтительно группой -(CH₂)_m-NR₁C(O)R₂, где m, R₁ и R₂ являются такими же, как указано выше), галогеном (зачастую F или Cl), ОН, СН₃, CF₃, ОМе, OCF₃, NO₂, CN или S(O)₂R_S-группой (причем R_S представляет собой C₁-С₆алкильную группу, необязательно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу или группу -(CH₂)_m(R'')2), каждая из которых может быть замещена в орто-, мета- и/или пара- положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), или арил (предпочтительно фенил), гетероарил или гетероциклил. Предпочтительно указанная замещающая фенильная группа представляет собой необязательно замещенную фенильную группу (т.е. замещающая фенильная группа сама по себе предпочтительно замещена по меньшей мере одним из F, Cl, ОН, SH, СООН, СН₃, CF₃, ОМе, OCF₃, NO₂, CN или линкерной группой, с которой соединена группа РТМ (в том числе группа ULM'), где замещение происходит в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), нафтильную группу, которая может быть необязательно замещена, в том числе как описано выше, необязательно замещенный гетероарил (предпочтительно необязательно замещенный изоксазол, в том числе метилзамещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол, в том числе метилзамещенный оксазол, необязательно замещенный тиазол, в том числе метилзамещенный тиазол, необязательно замещенный пиррол, в том числе метилзамещенный пиррол, необязательно замещенный имидазол, в том числе метилимидазол, бензилимидазол или метоксибензилимидазол, оксимидазол или метилоксимидазол, необязательно замещенную диазольную группу, в том числе метилдиазольную группу, необязательно замещенную триазольную группу, в том числе метилзамещенную триазольную группу, пиридиновую группу, в том числе галоген- (предпочтительно F) или метилзамещенную пиридиновую группу или оксапиридиновую группу (где пиридиновая группа соединена с фенильной группой с помощью атома кислорода), или необязательно замещенный гетероциклил (тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, тетрагидрохинолин, оксан или тиан. Каждая из арильной, гетероарильной или гетероциклильной групп может быть необязательно соединена с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.

[00120] Предпочтительные гетероарильные группы для R^3' в ULM-g-ULM-i включают необязательно замещенный хинолин (который может быть присоединен к фармакофору или замещен при любом атоме углерода в хинолиновом кольце), необязательно замещенный индол (в том числе дигидроиндол), необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин (2-, 3- или 4-азаиндолизин), необязательно замещенный бензимидазол, бензодиазол, бензоксофуран, необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол (предпочтительно метилзамещенный), необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный тиазол (предпочтительно метил- и/или тиолзамещенный), необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный триазол (предпочтительно 1,2,3-триазол, замещенный метальной группой, триизопропилсилильной группой, необязательно замещенной -(CH₂)_m-O-C₁-С₆алкильной группой или необязательно замещенной -(СН₂)_m-С(O)-O-С₁-С₆алкильной группой), необязательно замещенный пиридин (2-, 3- или 4-пиридин) или группу в соответствии с химической структурой:

где

R^SS в ULM-g-ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами), необязательно замещенный O-(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенный -С(O)(C₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами);

Y^C в ULM-g-ULM-i представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой Н, ОН, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный O(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Н или C₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил). Каждая из указанных гетероарильных групп может быть необязательно соединена с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.

[00121] Предпочтительные гетероциклильные группы для R^3'' в ULM-g-ULM-i включают тетрагидрохинолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, оксан и тиан, каждая группа из которых может быть необязательно замещена, или группу в соответствии с химической структурой:

предпочтительно группу

где

каждый n в ULM-g-ULM-i равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1), где каждая из указанных гетероциклильных групп может быть необязательно соединена с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.

[00122] Предпочтительные заместители R^3' в ULM-g-ULM-i также включают конкретно (и без ограничения конкретным раскрытым соединением) заместители R^3', которые обнаружены в определенных соединениях, раскрытых в данном документе (которые включают конкретные соединения, которые раскрыты в настоящем описании и прилагаемых к нему графических материалах). Каждый из таких заместителей R^3' может применяться совместно с любым количеством заместителей R^2', которые также раскрыты в данном документе.

[00123] B определенных альтернативных предпочтительных вариантах осуществления R^2' в ULM-g-ULM-i представляет собой необязательно замещенную -NR₁-X^R2'-алкильную группу, -NR₁-X^R2'-арильную группу; необязательно замещенный -NR₁-X^R2'-НЕТ, необязательно замещенный -NR₁-XR^2'-арил-HET или необязательно замещенный -NR₁-X^R2'-НЕТ-арил,

где

R₁ в ULM-g-ULM-i представляет собой Н или C₁-С₃алкильную группу (предпочтительно Н);

X^R2' в ULM-g-ULM-i представляет собой необязательно замещенную -СН₂)_n-, -CH₂)_n-CH(X_v)=CH(X_v)- (цис- или транс-), -(СН₂)_n-СН≡СН-, -(CH₂CH₂O)_n- или С₃-С₆циклоалкильную группу; и

X_v в ULM-g-ULM-i представляет собой H, галоген или C₁-С₃алкильную группу, которая необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами;

алкил в ULM-g-ULM-i представляет собой необязательно замещенную С1-С₁₀алкильную (предпочтительно C₁-С₆алкильную) группу (в определенных предпочтительных вариантах осуществления алкильная группа содержит на конце галогенсодержащую группу, зачастую Cl или Br);

арил в ULM-g-ULM-i представляет собой необязательно замещенную фенильную или нафтильную группу (предпочтительно фенильную группу); и

НЕТ в ULM-g-ULM-i представляет собой необязательно замещенный оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пироллидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин, хинолин (при замещении каждый предпочтительно замещен C₁-С₃алкильной группой, предпочтительно метильной группой или галогенсодержащей группой, предпочтительно F или Cl) или группу в соответствии с химической структурой:

R^URE в ULM-g-ULM-i представляет собой Н, C₁-С₆алкил (предпочтительно Н или C₁-С₃алкил) или -С(O)(С₁-С₆алкил), при этом каждая из данных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами, предпочтительно фторсодержащими группами, или необязательно замещенный гетероциклил, например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен;

Y^C в ULM-g-ULM-i представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой Н, ОН, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный O(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Н или C₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил);

каждый n в ULM-g-ULM-i независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1).

[00124] Каждая из указанных групп может быть необязательно соединена с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.

[00125] B определенных альтернативных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения R^3' в ULM-g-ULM-i представляет собой необязательно замещенную группу -(CH₂)_n-(V)_n'-(CH₂)_n-(V)_n'-R^S3', необязательно замещенную группу -(CH₂)_n-N(R_1')(C=O)_m'-(V)_n'-R^S3', необязательно замещенную -X^R3'-алкильную группу, необязательно замещенную -X^R3'-арильную группу; необязательно замещенную группу -X^R3'-HET, необязательно замещенную группу -X^R3'-арил-НЕТ или необязательно замещенную -X^R3'-НЕТ-арильную группу,

где

R^S3' представляет собой необязательно замещенную алкильную группу (C₁-C₁₀, предпочтительно C₁-С₆алкил), необязательно замещенную арильную группу или группу НЕТ;

R_1' представляет собой Н или C₁-С₃алкильную группу (предпочтительно Н);

V представляет собой О, S или NR_1';

X^R3' представляет собой -(CH₂)_n-, -(CH₂CH₂O)_n-, -CH₂)_n-CH(X_v)=CH(X_v)- (цис- или транс-), -СН₂)_n-СН≡СН- или С₃-С₆циклоалкильную группу, все из которых необязательно замещены;

X_v представляет собой Н, галоген или C₁-С₃алкильную группу, которая необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами;

алкил представляет собой необязательно замещенную C₁-С₁₀алкильную (предпочтительно C₁-С₆алкильную) группу (в определенных предпочтительных вариантах осуществления алкильная группа содержит на конце галогенсодержащую группу, зачастую Cl или Br);

арил представляет собой необязательно замещенную фенильную или нафтильную группу (предпочтительно фенильную группу); и

НЕТ представляет собой необязательно замещенный оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пироллидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин, хинолин (при замещении каждый предпочтительно замещен C₁-С₃алкильной группой, предпочтительно метильной группой или галогенсодержащей группой, предпочтительно F или Cl) или группу в соответствии с химической структурой:

R^URE в ULM-g-ULM-i представляет собой Н, C₁-С₆алкил (предпочтительно Н или C₁-С₃алкил) или -С(O)(С₀-С₆алкил), при этом каждая из данных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами, предпочтительно фторсодержащими группами, или необязательно замещенный гетероциклил, например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен;

каждый из R^PRO1 и R^PRO2 в ULM-g-ULM-i независимо представляет собой Н, необязательно замещенную C₁-С₃алкильную группу, или они вместе образуют кетогруппу;

каждый n в ULM-g-ULM-i независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1);

каждый m' в ULM-g-ULM-i равняется 0 или 1; и

каждый n' в ULM-g-ULM-i равняется 0 или 1;

где каждое из указанных соединений, предпочтительно при алкильных, арильных или Het-группах, необязательно соединено с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкера.

[00126] B альтернативных вариантах осуществления R^3' в ULM-g-ULM-i представляет собой -(СН₂)_n-арил, -(СН₂СН₂О)_n-арил, -(CH₂)_n-HET или -(СН₂СН₂О)_n-НЕТ,

где

указанный арил в ULM-g-ULM-i представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, где указанный(-ые) заместитель(-ли) предпочтительно выбран(-ы) из -(СН₂)_nOH, C₁-С₆алкила, который сам по себе дополнительно необязательно замещен CN, галогеном (не более чем тремя галогенсодержащими группами), ОН, -(СН₂)_nO(С₁-С₆)алкилом, амином, моно- или ди-(С₁-С₆алкил)амином, где алкильная группа на амине необязательно замещена 1 или 2 гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (предпочтительно F, Cl), или

указанная арильная группа в ULM-g-ULM-i замещена -(СН₂)_nOH, -(СН₂)_n-O-(C₁-С₆)алкилом, -(СН₂)_n-O-(СН₂)_n-(С₁-С₆)алкилом, -(СН₂)_n-С(O)(С₀-С₆)алкилом, -(СН₂)_n-С(O)O(С₀-С₆)алкилом, -(СН₂)_n-ОС(O)(С₀-С₆)алкилом, амином, моно- или ди-(С₁-С₆алкил)амином, где алкильная группа на амине необязательно замещена 1 или 2 гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (предпочтительно F, Cl), CN, NO₂, необязательно замещенной -(CH₂)_n-(V)_m'-CH₂)_n-(V)_m'-(С₁-С₆)алкильной группой, группой -(V)_m'-(CH₂CH₂O)_n-R^PEG, где V представляет собой О, S или NR_1', R_1' представляет собой Н или C₁-С₃алкильную группу (предпочтительно Н), и R^PEG представляет собой Н или C₁-С₆алкильную группу, которая необязательно замещена (в том числе необязательно замещена карбоксильной группой), или

указанная арильная группа в ULM-g-ULM-i необязательно замещена гетероциклилом, в том числе гетероарилом, выбранным из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пирролидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина, бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина (при замещении каждый предпочтительно замещен C₁-С₃алкильной группой, предпочтительно метальной группой или галогенсодержащей группой, предпочтительно F или Cl), или группой в соответствии с химической структурой:

НЕТ в ULM-g-ULM-i предпочтительно представляет собой оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пироллидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, хинолин (при этом каждый предпочтительно замещен C₁-С₃алкильной группой, предпочтительно метильной группой или галогенсодержащей группой, предпочтительно F или Cl), бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин или группу в соответствии с химической структурой:

R^PRO в ULM-g-ULM-i представляет собой H, необязательно замещенный C₁-С₆алкил или необязательно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу;

каждый m' в ULM-g-ULM-i независимо равняется 0 или 1; и

каждый n в ULM-g-ULM-i независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1),

где каждое из указанный соединений, предпочтительно при указанных арильных или НЕТ-группах, необязательно соединено с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.

[00127] B еще одних дополнительных вариантах осуществления предпочтительные соединения включают соединения в соответствии с химической структурой:

где

R^1' в ULM-i представляет собой ОН или группу, которая метаболизируется у пациента или субъекта до ОН;

R^2' в ULM-i представляет собой -NH-CH₂-арил-НЕТ (предпочтительно фенил, соединенный непосредственно с метилзамещенным тиазолом);

R^3' в ULM-i представляет собой группу -CHR^CR3'-NH-C(O)-R^3P1 или группу -CHR^CR3'-R^3P2;

R^CR3' в ULM-i представляет собой С₁-С₄алкильную группу, предпочтительно метил, изопропил или трет-бутил;

R^3P1 в ULM-i представляет собой C₁-С₃алкил (предпочтительно метил), необязательно замещенную оксетановую группу (предпочтительно метилзамещенную группу -(СН₂)_nOCH₃, где n равняется 1 или 2 (предпочтительно 2), или группу (этилэфирная группа предпочтительно замещена при фенильном фрагменте в мета-положении), морфолиновую группу (соединенную с карбонилом во 2 или 3 положении;

R^3P2 в ULM-i представляет собой группу

арил в ULM-i представляет собой фенил;

НЕТ в ULM-i представляет собой необязательно замещенный тиазол или изотиазол; и

R^HET в ULM-i представляет собой Н или галогенсодержащую группу (предпочтительно Н);

или их фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сольват или полиморф, где каждое из указанных соединений необязательно соединено с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.

[00128] B определенных аспектах бифункциональные соединения содержат фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу (ULM), где ULM представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где

каждый из R₅ и R₆ в ULM-j независимо представляет собой ОН, SH или необязательно замещенный алкил, или R₅, R₆ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил;

R₇ в ULM-j представляет собой Н или необязательно замещенный алкил;

Е в ULM-j представляет собой связь, С=O или C=S;

G в ULM-j представляет собой связь, необязательно замещенный алкил, -СООН или C=J;

J в ULM-j представляет собой О или N-R₈;

R₈ в ULM-j представляет собой Н, CN, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

М в ULM-j представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил или

каждый из R₉ и R₁₀ в ULM-j независимо представляет собой Н; необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный тиоалкил, ULM, соединенный с помощью дисульфидной связи, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил; или R₉, R₁₀ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил;

R₁₁ в ULM-j представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил или

R₁₂ в ULM-j представляет собой Н или необязательно замещенный алкил;

R₁₃ в ULM-j представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил; необязательно замещенный (оксоалкил)карбамат,

каждый R₁₄ в ULM-j независимо представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкил, азетидин, необязательно замещенный алкокси или необязательно замещенный гетероциклил;

R₁₅ в ULM-j представляет собой Н, CN, необязательно замещенный гетероарил, галогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный алкокси или необязательно замещенный гетероциклил;

каждый R₁₆ в ULM-j независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный CN или необязательно замещенный галогеналкокси;

каждый R₂₅ в ULM-j независимо представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; или обе группы R₂₅ могут быть взяты вместе с образованием оксо- или необязательно замещенной циклоалкильной группы;

R₂₃ в ULM-j представляет собой Н или ОН;

Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ в ULM-j независимо представляют собой С или N; и

о в ULM-j равняется 0, 1, 2, 3 или 4, или ее фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сольват или полиморф.

[00129] B определенных вариантах осуществления, где G в ULM-j представляет собой C=J, J представляет собой О, R₇ представляет собой Н, каждый R₁₄ представляет собой Н, и о равняется 0.

[00130] B определенных вариантах осуществления, где G в ULM-j представляет собой C=J, J представляет собой О, R₇ представляет собой Н, каждый R₁₄ представляет собой Н, R₁₅ представляет собой необязательно замещенный гетероарил, и о равняется 0. В других случаях Е представляет собой С=O, и М представляет собой

[00131] B определенных вариантах осуществления, где Е в ULM-j представляет собой С=O, R₁₁ представляет собой необязательно замещенный гетероциклил или и М представляет собой

[00132] B определенных вариантах осуществления, где Е в ULM-j представляет собой С=O, М представляет собой и R11 представляет собой или каждый R₁₈ независимо представляет собой Н, галоген, необязательно замещенный алкокси, циано, необязательно замещенный алкил, галогеналкил или галогеналкокси; и р равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

[00133] B определенных вариантах осуществления каждый R₁₄ независимо замещен по меньшей мере одним из Н, гидроксила, галогена, амина, амида, алкокси, алкила, галогеналкила или гетероцикла.

[00134] B определенных вариантах осуществления R₁₅ в ULM-j представляет собой группу в соответствии с

CN или галогеналкил, и каждый R₁₈ независимо представляет собой Н, галоген, необязательно замещенный алкокси, циано, аминоалкил, амидоалкил, необязательно замещенный алкил, галогеналкил или галогеналкокси; и р равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

[00135] B определенных вариантах осуществления каждый из ULM и ULM’ в случае его присутствия независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где

G в ULM-k представляет собой C=J, J представляет собой О; R₇ в ULM-k представляет собой Н;

каждый R₁₄ в ULM-k независимо представляет собой Н, амид, алкил, например метил, необязательно замещенный одной или более С1-С6алкильными группами или C(O)NR’R’’;

каждый из R’ и R’’ независимо представляет собой Н, необязательно замещенный алкил или циклоалкил;

о в ULM-k равняется 0;

R₁₅ в ULM-k определен выше для ULM-j;.

R₁₆ в ULM-k определен выше для ULM-j; и

R₁₇ в ULM-k представляет собой Н, галоген, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил и галогеналкил.

[00136] B других случаях R₁₇ в ULM-k представляет собой алкил (например, метил) или циклоалкил (например, циклопропил).

[00137] В других вариантах осуществления каждый из ULM и ULM’ в случае его присутствия независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где

G в ULM-k представляет собой C=J, J представляет собой О;

R₇ в ULM-k представляет собой Н;

каждый R₁₄ в ULM-k представляет собой Н;

о в ULM-k равняется 0; и

R₁₅ в ULM-k выбран из группы, состоящей из необязательно замещенных:

где R₃₀ в ULM-k представляет собой Н или необязательно замещенный алкил.

[00138] B других вариантах осуществления каждый из ULM и ULM’ в случае его присутствия независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где

Е в ULM-k представляет собой С=O;

М в ULM-k представляет собой и

R₁₁ в ULM-k выбран из группы, состоящей из необязательно замещенных:

[00139] B еще одних вариантах осуществления соединение имеет химическую структуру:

где

Е в ULM-k представляет собой С=O;

R₁₁ в ULM-k представляет собой и

М в ULM-k представляет собой

q в ULM-k равняется 1 или 2;

R₂₀ в ULM-k представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или

R₂₁ в ULM-k представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; и

R₂₂ в ULM-k представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси или галогеналкил.

[00140] B любом варианте осуществления, описанном в данном документе, R₁₁ в ULM-j или ULM-k выбран из группы, состоящей из:

[00141] B определенных вариантах осуществления R₁₁ в ULM-j или ULM-k выбран из группы, состоящей из:

[00142] B определенных вариантах осуществления ULM (или ULM' в случае его присутствия) представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где

X в ULM-1 представляет собой О или S;

Y в ULM-1 представляет собой Н, метил или этил;

R₁₇ в ULM-1 представляет собой Н, метил, этил, гидроксиметил или циклопропил; М в ULM-1 представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или

R₉ в ULM-1 представляет собой Н;

R₁₀ в ULM-1 представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный тиоалкил или циклоалкил;

R11 в ULM-1 представляет собой необязательно замещенную гетероароматическую группу, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или

R₁₂ в ULM-1 представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; и

R₁₃ в ULM-1 представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил; необязательно замещенный (оксоалкил)карбамат.

[00143] В некоторых вариантах осуществления каждый из ULM и ULM’ в случае его присутствия независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где

Y в ULM-m представляет собой Н, метил или этил;

R₉ в ULM-m представляет собой Н;

R₁₀ представляет собой изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопентил или циклогексил;

R₁₁ в ULM-m представляет собой необязательно замещенный амид, необязательно замещенный изоиндолинон, необязательно замещенный изооксазол, необязательно замещенные гетероциклилы.

[00144] B других предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из ULM и ULM’ в случае его присутствия независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где

R₁₇ в ULM-n представляет собой метил, этил или циклопропил; и

R₉, R₁₀ и R₁₁ в ULM-n определены выше. В других случаях R₉ представляет собой Н; и

R₁₀ в ULM-n представляет собой Н, алкил или циклоалкил (предпочтительно изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопентил или циклогексил).

[00145] B других предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из ULM и ULM’ в случае его присутствия независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

R₁ представляет собой Н, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил;

R₃ представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил;

W⁵ представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенный пиридинил;

один из R_14a и R_14b представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил (например, фторалкил), необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гидроксилалкил, необязательно замещенный алкиламин, необязательно замещенный гетеролкил, необязательно замещенный алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный алкоксигетероциклоалкил, COR₂₆, CONR_27aR_27b, NHCOR₂₆ или NHCH₃COR₂₆; а остальные R_14a и R_14b представляют собой Н; или R_14a, R_14b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 3-6-членный циклоалкил, гетероциклоалкил, спироциклоалкил или спирогетероциклил, где спирогетероциклил не представляет собой эпоксид или азиридин;

R₁₅ представляет собой CN, необязательно замещенный фторалкил,

необязательно замещенный (например,

или где R_28a представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, или фторалкил, или

каждый R₁₆ независимо выбран из галогена, CN, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, гидрокси или галогеналкокси;

каждый R₂₆ независимо представляет собой Н, необязательно замещенный алкил или NR_27aR_27b;

каждый из R_27a и R_27b независимо представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, или R_27a и R_27b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклил;

каждый R₂₈ независимо представляет собой Н, галоген, CN, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный амидоалкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный алкиламин, необязательно замещенный гидроксиалкил, амин, необязательно замещенный алкинил или необязательно замещенный циклоалкил;

о равняется 0, 1 или 2; и

р равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

[00146] B любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, ULM представлен формулой:

где

каждый из X⁴, X⁵ и X⁶ выбран из СН и N, где не более 2 представляют собой N;

R¹ представляет собой С_1-6алкил;

R³ является таким же, как определено для ULM-o и ULM-p,

один из R^14a и R^14b представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гидроксилалкил, необязательно замещенный алкиламин, необязательно замещенный гетеролкил, необязательно замещенный алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный алкоксигетероциклоалкил, COR²⁶, CONR^27aR^27b, NHCOR²⁶ или NHCH₃COR²⁶; а остальные R^14a и R^14b представляют собой Н; или R^14a и R^14b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 3-5-членный циклоалкил, гетероциклоалкил, спироциклоалкил или спирогетероциклил, где спирогетероциклил не представляет собой эпоксид или азиридин;

каждый из R_27a и R_27b независимо представляет собой Н, C_1-6алкил или циклолкил;

q равняется 1, 2, 3 или 4;

R¹⁵ представляет собой необязательно замещенный или CN;

R²⁸ представляет собой Н, метил, CH₂N(Me)₂, СН₂ОН, CH₂O(С_1-4алкил), CH₂NHC(O)С_1-4алкил, NH₂, или

R^28C представляет собой Н, метил, фтор или хлор; и

R¹⁶ представляет собой Н, С_1-4алкил, фтор, хлор, CN или С_1-4алкокси.

[00147] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, R^14a и R^14b выбраны из Н, C_1-4алкила, С_1-4циклоалкила, С_1-4 галогеналкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкилоксиалкила, C_l-4алкил-NR_27aR_27b и CONR_27aR_27b.

[00148] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, по меньшей мере один из R^14a и R^14b представляет собой Н (например, R^14a и R^14b одновременно представляют собой Н).

[00149] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, по меньшей мере один из R^14a и R^14b представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гидроксилалкил, необязательно замещенный алкиламин, необязательно замещенный гетеролкил, необязательно замещенный алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный алкоксигетероциклоалкил, COR²⁶, CONR^27aR^27b, NHCOR²⁶ или NHCH₃COR²⁶. В качестве альтернативы в любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, один из R^14a и R^14b представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гидроксилалкил, необязательно замещенный алкиламин, необязательно замещенный гетеролкил, необязательно замещенный алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный алкоксигетероциклоалкил, COR²⁶, CONR^27aR^27b, NHCOR²⁶ или NHCH₃COR²⁶; а остальные R^14a и R^14b представляют собой Н.

[00150] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, R^14a и R^14b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют где R²³ выбран из Н, С_1-4алкила, -С(O)С_1-4алкила.

[00151] B других предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из ULM и ULM’ в случае его присутствия независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

X представляет собой СН или N; и

R₁, R₃, R_14a, R_14b и R₁₅ в ULM-q и ULM-r являются такими же, как определено для ULM-o и ULM-p.

[00152] B любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, ULM (или ULM’ в случае его присутствия), как описано в данном документе, может представлять собой его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф. Кроме того, в любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, ULM (или ULM’ в случае его присутствия), как описано в данном документе, может быть связан с РТМ непосредственно с помощью связи или химического линкера.

[00153] B определенных аспектах настоящего изобретения фрагмент ULM выбран из группы, состоящей из:

где VLM может быть соединен с РТМ посредством линкера, описанного в данном документе, в любом подходящем положении, в том числе, например, при ариле, гетероариле, фениле или фениле индольной группы, необязательно с помощью любой подходящей функциональной группы, такой как амин, сложный эфир, эфир, алкил или алкокси.

Иллюстративные линкеры

[00154] B определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, включают средство для химического связывания РТМ с ULM, например, один или более РТМ химически соединены или связаны с одним или более ULM (например, по меньшей мере одним из VLM) посредством химического линкера (L). В определенных вариантах осуществления линкерная группа L представляет собой группу, содержащую одно или более ковалентно связанных структурных звеньев (например, -A^L ₁…(A^L)_q- или -(A^L)_q-), где A^L ₁ представляет собой группу, связанную с РТМ, и (A^L)_q представляет собой группу, связанную с ULM.

[00155] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, соединение или связывание с помощью линкера (L) с ULM (например, VLM, ILM, CLM или MLM) представляет собой устойчивое соединение L-ULM. Например, в любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, если линкер (L) и ULM соединены посредством гетероатома, любой последующий гетероатом, если он присутствует, отделен по меньшей мере одним единственным атомом углерода (например, -СН₂-), например, с помощью ацетальной или аминальной группы. В качестве дополнительного примера в любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, если линкер (L) и ULM соединены посредством гетероатома, гетероатом не является частью сложного эфира.

[00156] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкерная группа L представляет собой связь или химическую линкерную группу, представленную формулой -(A^L)_q-, где А представляет собой химический фрагмент, и q представляет собой целое число 1-100, и где L ковалентно связан с РТМ и ULM и обеспечивает надлежащее связывание РТМ с белковой мишенью и ULM с Е3-убиквитинлигазой с обеспечением в результате убиквитинирования целевого белка.

[00157] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкерная группа L представляет собой -(A^L)_q-, где:

(A^L)_q представляет собой группу, которая соединена с по меньшей мере одним из фрагмента ULM (например, VLM), РТМ или их комбинации;

q в линкере представляет собой целое число, которое больше или равняется 1;

каждый A^L независимо выбран из группы, состоящей из связи, CR^L1R^L2, О, S, SO, SO₂, NR^L3, SO₂NR^L3, SONR^L3, CONR^L3, NR^L3CONR^L4, NR^L3SO₂NR^L4, CO, CR^L1=CR^L2, C=C, SiR^L1R^L2, P(OR^L1, P(OOR^L1, NR^L3C(=NCN)NR^L4, NR^L3C(=NCN), NR^L3C(=CNO)NR^L4, С_3-11циклоалкила, необязательно замещенного 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, С_5-13спироциклоалкила, необязательно замещенного 0-9 группами R^L1 и/или R^L2, С_3-11гетероциклила, необязательно замещенного 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, С_5-13спирогетероциклила, необязательно замещенного 0-8 группами R^L1 и/или R^L2, арила, необязательно замещенного 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, гетероарила, необязательно замещенного 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, где каждая из R^L1 или R^L2 независимо необязательно соединена с другими группами с образованием циклоалкильного и/или гетероциклильного фрагмента, необязательно замещенного 0-4 группами R^L5; и

каждая из R^L1, R^L2, R^L3, R^L4 и R^L5 независимо представляет собой Н, галоген, C_1-8алкил, ОС_1-8алкил, SC_1-8алкил, NHC_1-8алкил, N(С_1-8алкил)₂, С_1-11циклоалкил, арил, гетероарил, С_3-11гетероциклил, ОС_1-8циклоалкил, SC_1-8циклоалкил, NHC_1-8циклоалкил, N(С_1-8циклоалкил)2, N(С_1-8циклоалкил)(С_1-8алкил), ОН, NH₂, SH, SO₂C_1-8алкил, Р(O)(ОС_1-8алкил)(С_1-8алкил), Р(O)(ОС_1-8алкил)₂, СС-С_1-8алкил, ССН, CH=CH(C_1-8алкил), С(С_1-8алкил)=СН(С_1-8алкил), С(С_1-8алкил)=С(С_1-8алкил)₂, Si(OH)₃, Si(C_1-8алкил)₃, Si(ОН)(С_1-8алкил)₂, СОС_1-8алкил, СО₂Н, галоген, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F, NO₂, SF₅, SO₂NHC_1-8алкил, SO₂N(C_1-8алкил)₂, SONHC_1-8алкил, SON(C_1-8алкил)₂, CONHC_1-8алкил, CON(C_l-8алкил)₂, N(C_1-8алкил)CONH(C_1-8алкил), N(С_1-8алкил)CON(С_1-8алкил)₂, NHCONH(C_1-8алкил), NHCON(C_1-8алкил)₂, NHCONH₂, N(C_1-8алкил)SO₂NH(C_1-8алкил), N(С_1-8алкил) SO₂N(C_1-8алкил)₂, NH SO₂NH(C_1-8алкил), NH SO₂N(C_1-8алкил)2, NH SO₂NH₂.

[00158] B определенных вариантах осуществления q в линкере представляет собой целое число, которое больше или равняется 0. В определенных вариантах осуществления q представляет собой целое число, которое больше или равняется 1.

[00159]Например, в определенных вариантах осуществления, если q в линкере составляет более 2, (A^L)_q представляет собой группу, которая соединена с A^L ₁ и (A^L)_q, где звенья A^L соединяют РТМ с ULM.

[00160] Например, в определенных вариантах осуществления, если q в линкере составляет 2, (A^L)_q представляет собой группу, которая соединена с A^L ₁ и с ULM или РТМ.

[00161]Например, в определенных вариантах осуществления, если q в линкере равняется 1, структура линкерной группы L предусматривает -A^L ₁-, и A^L ₁ представляет собой группу, которая соединена с фрагментом ULM и фрагментом РТМ.

[00162] B определенных вариантах осуществления звено A^L в линкере (L) предусматривает группу, представленную общей структурой, выбранной из группы, состоящей из:

-NR(CH₂)_n-(низший алкил)-, -NR(CH₂)_n-(низший алкоксил)-, -NR(CH₂)_n-(низший алкоксил)-ОСН₂-, -NR(CH₂)_n-(низший алкоксил)-(низший алкил)-ОСН₂-, -NR(CH₂)_n-(циклоалкил)-(низший алкил)-ОСН₂-, -NR(CH₂)_n-(гетероциклоалкил)-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(низший алкил)-O-СН₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(гетероциклоалкил)-O-СН₂-, -NR(СН₂СН₂О)n-арил-O-СН₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(гетероарил)-O-CH₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(циклоалкил)-O-(гетероарил)-O-СН₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(циклоалкил)-O-арил-O-CH₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(низший алкил)-NH-арил-O-СН₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(низший алкил)-О-арил-CH₂, -NR(CH₂CH₂O)_n-циклоалкил-O-арил-, -NR(CH₂CH₂O)_n-циклоалкил-O-(гетероарил)] -NR(СН₂СН₂)_n-(циклоалкил)-O-(гетероциклил)-СН₂, -NR(CH₂CH₂)_n-(гетероциклил)-(гетероциклил)-СН₂, -N(R1R2)-(гетероциклил)-CH₂; где

n в линкере может составлять 0-10;

R в линкере может представлять собой Н, низший алкил;

R1 и R2 в линкере могут образовывать кольцо с соединяющим N.

[00163] B определенных вариантах осуществления звено A^L в линкере (L) предусматривает группу, представленную общей структурой, выбранной из группы, состоящей из:

-N(R)-(CH₂)_m-O(CH₂)_n-O(CH₂)_o-O(CH₂)_p-O(CH₂)_q-O(CH₂)_r-OCH₂-,

-O-(CH₂)_m-O(CH₂)_n-O(CH₂)_o-O(CH₂)_p-O(CH₂)_q-O(CH₂)_r-OCH₂-,

-O-(CH₂)_m-O(CH₂)„-O(CH₂)_o-O(CH₂)_p-O(CH₂)_q-O(CH₂)_r-O-;

-N(R)-(CH₂)_m-O(CH₂)_n-O(CH₂)_o-O(CH₂)_p-O(CH₂)_q-O(CH₂)_r-O-;

-(CH₂)_m-O(CH₂)_n-O(CH₂)_o-O(CH₂)_p-O(CH₂)_q-O(CH₂)_r-O-;

-(CH₂)_m-O(CH₂)_n-O(CH₂)_o-O(CH₂)_p-O(CH₂)_q-O(CH₂)_r-OCH₂-;

m, n, о, p, q и r в линкере независимо равняются 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19,20;

если число равняется нулю, то связь N-O или О-О отсутствует;

R в линкере представляет собой Н, метил и этил;

X в линкере представляет собой Н и F;

где m в линкере может равняться 2, 3, 4, 5;

где каждый n и m в линкере независимо может равняться 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.

[00164] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, звено A^L в линкере (L) выбрано из группы, состоящей из:

где каждый тип независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[00165] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, звено A^L в линкере (L) выбрано из группы, состоящей из:

где каждый из m, n, о, р, q, r и s независимо равняется
0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20.

[00166] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, звено A^L в линкере (L) выбрано из группы, состоящей из:

[00167] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкерное звено или линкер (L) предусматривают группу, представленную структурой, выбранной из группы, состоящей из:

и, где каждый из m, n, о, р, q, r, s и t независимо выбран из целых чисел 0, 1, 2, 3 и 4.

[00168] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) выбран из группы, состоящей из:

[00169] В дополнительных вариантах осуществления линкер (L) предусматривает структуру, выбранную без ограничения из структур, показанных ниже, где пунктирная линия указывает на точку присоединения к фрагментам РТМ или ULM:

где

каждое из W^L1 и W^L2 независимо отсутствует, представляет собой 4-8-членное кольцо с 0 4 гетероатомами, необязательно замещенное R^Q, при этом каждая R^Q независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, CF₃, необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-С₆алкил, необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-С₆алкокси, или 2 группы R^Q, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-4 гетероатома;

каждый Y^L1 независимо представляет собой связь, C₁-С₆алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), и необязательно один или более атомов С заменены О; или C₁-С₆алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный);

n составляет 0-10; и

указывает на точку присоединения к фрагментам РТМ или ULM.

[00170] В дополнительных вариантах осуществления линкер (L) предусматривает структуру, выбранную без ограничения из структур, показанных ниже, где пунктирная линия указывает на точку присоединения к фрагментам РТМ или ULM:

где

каждое из W^L1 и W^L2 независимо отсутствует, представляет собой арил, гетероарил, циклическую группу, гетероциклил, C_1-6алкил, и необязательно один или более атомов С заменены О или N, C_1-6алкенил, и необязательно один или более атомов С заменены О, C_1-6алкинил, и необязательно один или более атомов С заменены О, бициклическую группу, биарил, бигетероарил или бигетероциклил, каждый из которых необязательно замещен R^Q, при этом каждая R^Q независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, CF₃, гидроксил, нитро, С≡СН, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-С₆алкил, необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-С₆алкокси, необязательно замещенный OC_1-3алкил (например, необязательно замещенный 1 или более -F), ОН, NH₂, NR^Y1R^Y2, CN, или 2 группы R^Q, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-8-членную кольцевую систему, содержащую 0 4 гетероатома;

каждый Y^L1 независимо представляет собой связь, NR^YL1, О, S, NR^YL2, CR^YL1R^YL2, С=O, C=S, SO, SO₂, C₁-С₆алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), и необязательно один или более атомов С заменены О; C₁-С₆алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный);

Q^L представляет собой 3-6-членное алициклическое или ароматическое кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно содержащее мостиковую связь, необязательно замещенное 0-6 R^Q, при этом каждая R^Q независимо представляет собой Н, линейный или разветвленный C_1-6алкил, необязательно замещенный 1 или более атомами галогена или C_1-6алкоксилом, или 2 группы R^Q, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);

каждый из R^YL1, R^YL2 независимо представляет собой Н, ОН, C_1-6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или более атомами галогена, C_1-6алкоксилом), или R¹, R² вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);

n составляет 0-10; и

[00171] B дополнительных вариантах осуществления линкерная группа представляет собой необязательно замещенный (поли)этиленгликоль, содержащий от 1 до приблизительно 100 этиленгликолевых звеньев, от приблизительно 1 до приблизительно 50 этиленгликолевых звеньев, от 1 до приблизительно 25 этиленгликолевых звеньев, от приблизительно 1 до 10 этиленгликолевых звеньев, от 1 до приблизительно 8 этиленгликолевых звеньев и от 1 до 6 этиленгликолевых звеньев, от 2 до 4 этиленгликолевых звеньев, или необязательно замещенные алкильные группы с вкраплениями необязательно замещенных атомов О, N, S, Р или Si. В определенных вариантах осуществления линкер замещен арильной, фенильной, бензильной, алкильной, алкиленовой или гетероциклильной группой. В определенных вариантах осуществления линкер может являться асимметричным или симметричным.

[00172] B любом из вариантов осуществления соединений, описанных в данном документе, линкерная группа может представлять собой любой подходящий фрагмент, описанный в данном документе. В одном варианте осуществления линкер представляет собой замещенную или незамещенную полиэтиленгликолевую группу с размером в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 12 этиленгликолевых звеньев, от 1 до приблизительно 10 этиленгликолевых звеньев, от приблизительно 2 до приблизительно 6 этиленгликолевых звеньев, от приблизительно 2 до 5 этиленгликолевых звеньев, от приблизительно 2 до 4 этиленгликолевых звеньев.

[00173] B другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединение, которое предусматривает группу РТМ, описанную выше, которая связывается с целевым белком или полипептидом (например, SMARCA2, BRAHMA или BRM), который убиквитинирован убиквитинлигазой и непосредственно химически соединен с группой ULM или посредством линкерного фрагмента L, или альтернативно РТМ представляет собой группу ULM', которая также является фрагментом, связывающим убиквитинлигазу, который может быть идентичным или отличным от группы ULM, описанной выше, и непосредственно соединен с группой ULM непосредственно или посредством линкерного фрагмента; и при этом L представляет собой линкерный фрагмент, описанный выше, который может присутствовать или отсутствовать и который химически (ковалентно) связывает ULM с РТМ, или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, стереоизомер, сольват или полиморф.

[00174] B определенных вариантах осуществления линкерная группа L представляет собой группу, содержащую одно или более ковалентно соединенных структурных звеньев, независимо выбранных из группы, состоящей из

X выбран из группы, состоящей из О, N, S, S(O) и SO₂; n представляет собой целое число от 1 до 5; R^L1 представляет собой водород или алкил, представляет собой моно- или бициклический арил или гетероарил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидрокси, алкокси или циано; представляет собой моно- или бициклический циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидрокси, алкокси или циано; и фрагмент фенильного кольца может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, гидрокси, алкокси и циано. В одном варианте осуществления линкерная группа L содержит не более 10 ковалентно связанных структурных звеньев, описанных выше.

[00175] Хотя группа ULM и группа РТМ могут быть ковалентно связаны с линкерной группой посредством любой группы, которая является подходящей и устойчивой относительно химической природы линкера, в предпочтительных аспектах настоящего изобретения линкер независимо ковалентно связан с группой ULM и группой РТМ предпочтительно посредством амидной, сложноэфирной, сложнотиоэфирной групп, кетогруппы, карбаматной группы (уретановой группы), атома углерода или эфирной группы, каждая группа из которых может быть включена где-либо на группе ULM и группе РТМ с обеспечением максимального связывания группы ULM с убиквитинлигазой и группы РТМ с целевым белком, подлежащим разрушению. (Следует отметить, что в определенных аспектах, если группа РТМ представляет собой группу ULM, целевой белок, подлежащий разрушению, может сам по себе представлять убиквитинлигазу). В определенных предпочтительных аспектах линкер может быть соединен с необязательно замещенной алкильной, алкиленовой, алкенильной или алкинильной группой, арильной группой или гетероциклильной группой на группах ULM и/или РТМ.

[00176] Иллюстративные РТМ

[00177] B любом аспекте или варианте осуществления настоящего изобретения группа РТМ представляет собой фрагмент, который связывается с целевыми белками, такими как Switch/сахарозу неферментирующий фактор (SWI/SNF)-связанный, ассоциированный с матриксом, актин-зависимый регулятор хроматина, подсемейство А, представитель 2 (SMARCA2) или BRM. Таким образом, в любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, группа РТМ представляет собой любой фрагмент, который специфично связывается с белком SMARCA2 или BRM (связывается с целевым белком SMARCA2, BRAHMA или BRM).

[00178] B определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, предусматривают средство для связывания целевого белка, например Brm. Таким образом, в определенных аспектах в настоящем изобретении представлено бифункциональное соединение, имеющее средство для связывания Brm, и средство для связывания VHL, и средство для химического связывания средства для связывания Brm со средством для связывания VHL.

[00179] B композициях, описанных ниже, проиллюстрированы некоторые из представителей низкомолекулярных фрагментов, связывающих целевой белок. Такие низкомолекулярные фрагменты, связывающие целевой белок, также включают фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, сольваты и полиморфы таких композиций, а также другие малые молекулы, которые могут нацеливаться на SMARCA2. Такие связывающие фрагменты соединены с фрагментом, связывающим убиквитинлигазу, предпочтительно с помощью линкера с целью размещения целевого белка (с которым связан фрагмент, нацеливающийся на белок) в непосредственной близости от убиквитинлигазы для убиквитинирования и разрушения. Любой белок (например, SMARCA2, BRAHMA или BRM), который может связываться с фрагментом, нацеливающимся на белок, или группой РТМ и может подвергаться действию убиквитинлигазы или разрушаться ею, является целевым белком в соответствии с настоящим изобретением.

[00180] Настоящее изобретение может применяться для лечения ряда болезненных состояний и/или состояний, в том числе любого болезненного состояния и/или состояния, при котором нарушена регуляция белков (например, дефицит/мутация SMARCA4), и при котором пациент получит пользу от разрушения и/или ингибирования белков, таких как SMARCA2, BRAHMA или BRM.

[00181] B дополнительном аспекте в описании представлены терапевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, описанного в данном документе, или его солевой формы и фармацевтически приемлемый носитель, добавку или вспомогательное вещество и необязательно дополнительное биологически активное средство. Терапевтические композиции модулируют разрушение белка у пациента или субъекта, например, у животного, как, например, у человека, и могут применяться для лечения или облегчения болезненных состояний или состояний, модулирование которых обеспечивается посредством разрушения белка. В определенных вариантах осуществления терапевтические композиции, описанные в данном документе, можно применять для обеспечения разрушения белков, представляющих интерес, для лечения или облегчения заболевания, например рака, такого как по меньшей мере один из SWI/SNF-ассоциированного рака, рака, ассоциированного с мутацией SMARCA4, SMARCA4-дефицитного рака или рака со сниженной экспрессией SMARCA4 по сравнению с нормальной экспрессией SMARCA4 (например, со сниженной экспрессией по сравнению с экспрессией немутантного SMARCA4 или SMARCA4 в аналогичной клетке, не являющейся раковой, со SMARCA4 дикого типа), включая рак легкого или немелкоклеточный рак легкого. В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, заболевание представляет собой по меньшей мере одно из SWI/SNF- ассоциированного рака, рака с мутацией SMARCA4, рака с дефицитом SMARCA4 или их комбинацию, при этом оно может представлять собой рак легкого или немелкоклеточный рак легкого.

[00182] B определенных дополнительных вариантах осуществления терапевтические композиции, описанные в данном документе, можно применять для обеспечения разрушения белков, представляющих интерес, для лечения или облегчения заболевания, например рака, такого как по меньшей мере один из SWI/SNF-ассоциированного рака, SMARCA2-ассоциированного рака или рака с нормальной или сверхэкспрессией SMARCA2.

[00183] B альтернативных аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения болезненного состояния или облегчения симптомов заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в этом, путем разрушения белка или полипептида, за счет которых модулируется болезненное состояние или состояние, включающему введение указанному пациенту или субъекту эффективного количества, например терапевтически эффективного количества, по меньшей мере одного соединения, описанного в данном документе выше, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, добавкой или вспомогательным веществом и необязательно дополнительным биологически активным средством, при этом композиция является эффективной в лечении или облегчении заболевания или нарушения или их симптома у субъекта. Способ в соответствии с настоящим изобретением можно применять для лечения большого количества болезненных состояний или состояний, в том числе рака, посредством введения эффективного количества по меньшей мере одного соединения, описанного в данном документе. Болезненное состояние или состояние может представлять собой заболевание, вызванное микробным организмом или другим экзогенным организмом, таким как вирус, бактерия, гриб, простейшие или другой микроорганизм, или может представлять собой болезненное состояние, которое вызвано сверхэкспрессией белка, что приводит к болезненному состоянию и/или состоянию.

[00184] B другом аспекте в описании предусмотрены способы идентификации эффектов разрушения белков, представляющих интерес, в биологической системе с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением.

[00185] Термин «целевой белок» используется в данном документе для описания белка или полипептида, которые представляют собой мишень для связывания с соединением в соответствии с настоящим изобретением и разрушения посредством убиквитинлигазы. Такие низкомолекулярные фрагменты, связывающие целевой белок, также включают фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, сольваты и полиморфы таких композиций, а также другие малые молекулы, которые могут нацеливаться на белок, представляющий интерес. Данные связывающие фрагменты соединены с по меньшей мере одной группой ULM (например, VLM) с помощью по меньшей мере одной линкерной группы L.

[00186] Белковую мишень можно применять в скринингах по идентификации фрагментов соединения, которые связываются с белком, и посредством встраивания фрагмента в соединения в соответствии с настоящим изобретением уровень активности белка может быть изменен для достижения конечного терапевтического результата.

[00187] Термин «фрагмент, нацеливающийся на белок», или РТМ, используется для описания малой молекулы, которая связывается с целевым белком или другим белком или полипептидом, представляющим интерес, таким как SMARCA2 или BRM, и обеспечивает размещение/присутствие данного белка или полипептида в непосредственной близости от убиквитинлигазы таким образом, что может происходить разрушение белка или полипептида посредством убиквитинлигазы. В композициях, описанных ниже, проиллюстрированы некоторые из представителей низкомолекулярных целевых белков.

[00188] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ по настоящему изобретению имеет химическую структуру, представленную:

где

W_ptm1 представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо (например, 5-6-членный арил или гетероарил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, алкокси, алкила, галогеналкила, фосфата, амино, алкиламино, циано или их комбинации);

W_ptm2 представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо (например, 5-6-членный арил или гетероарил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, алкокси, алкила, галогеналкила, амино, алкиламино и циано);

W_ptm3 представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо (например, 5-6-членный арил или гетероарил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, алкокси, алкила, галогеналкила, амино, алкиламино и циано) или необязательно замещенный 4-9 циклоалкил или гетероциклил, такой как необязательно замещенные, соединенные мостиковой связью бициклоалкильные и соединенные мостиковой связью бигетероциклильные кольца (например, 4-9 циклоалкил или гетероциклил, замещенный 0, 1 или 2 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, алкокси, алкила, галогеналкила, амино, алкиламино и циано);

W_ptm5 отсутствует (в результате чего W_ptm3 соединено непосредственно с L (линкером) или ULM) или представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенное 5-6-членное циклоалкильное, гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо (например, 5-6-членный циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил, замещенный 0, 1 или 2 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, алкокси, алкила, галогеналкила, амино, алкиламино и циано); и

указывает на точку присоединения к линкеру, группе ULM, группе ULM', группе VLM, группе VLM'.

[00189] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, W_ptm5 представляет собой пиперидин.

[00190] B некоторых вариантах осуществления W_Ptm1 предусматривает фосфатное замещение.

[00191] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ в PROTAC по настоящему изобретению представлен формулой I, где выполняется по меньшей мере одно из условий:

W_ptm1 представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил (например, замещенный, как описано в данном документе, такой как фенил, замещенный гидрокси- или фосфатным заместителем с дополнительным необязательным заместителем, выбранным, как описано в данном документе, или без него, например, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, алкокси, алкила, галогеналкила, амино, алкиламино, циано или их комбинации);

W_ptm2 представляет собой необязательно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо (например, замещенное, как описано в данном документе, например, пиридазин, замещенный аминогруппой);

W_ptm3 представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил (например, пиразол, пиррол, имидазол, оксазол, оксадиазол или триазол);

W_ptm5 является таким, как описано в любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе (например, W_ptm5 может отсутствовать или представлять собой пиридиновое кольцо); или

их комбинация.

[00192] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, например, в варианте осуществления, который предусматривает РТМ формулы I, W_ptm3 представляет собой пиразол или 6-8-членный гетероциклил (например, пиперазин или диазабициклооктан).

[00193] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ по настоящему изобретению имеет химическую структуру, представленную:

где

W_ptm1, W_ptm2 и W_ptm5 являются такими, как описано в любом другом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе (например, W_ptm5 может присутствовать или может не присутствовать, в результате чего W_PTM4 может быть соединен непосредственно с L (линкером) или ULM);

W_ptm4 представляет собой необязательно замещенный 5-7 циклоалкил или гетероциклил (например, 5-7 циклоалкил или гетероциклил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, алкокси, алкила, галогеналкила, амино, алкиламино и циано), который конденсирован с кольцом W_ptm2; и

указывает на точку присоединения к линкеру, группе ULM, группе ULM', группе VLM, группе группе VLM'.

[00194] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ по настоящему изобретению представлен формулой II, где W_ptm1, W_ptm2 и W_ptm5 являются такими, как описано в любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, и W_ptm4 представляет собой пиперазиновое кольцо. Например, в любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, W_ptm2 и W_ptm4 формулы II, взятые вместе, составляют дигидропиразино[2,3-е]пиридазин, как показано:

[00195] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ по настоящему изобретению имеет химическую структуру, представленную:

где

W_ptm1 и W_ptm2 являются такими, как описано в любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе;

W_ptm6 и W_ptm7 независимо представляют собой необязательный 4-7 циклоалкил или гетероциклил (например, каждый из них независимо представляет собой 4-7 циклоалкил или гетероциклил, замещенный 0, 1 или 2 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, алкокси, алкила, галогеналкила, амино, алкиламино и циано), и кольца в W_ptm6 и W_ptm7 конденсированы или соединены посредством спиросоединения; и

[00196] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ по настоящему изобретению имеет химическую структуру, представленную формулой III, где каждый из W_ptm1 и W_ptm2 независимо выбран, как описано в любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе (например, W_ptm1 представляет собой фенил, замещенный гидроксизаместителем с дополнительным необязательным заместителем, выбранным, как описано в данном документе, или без него, W_ptm2 представляет собой пиридазин, замещенный аминогруппой), и W_ptm6 и W_ptm7 представляют собой спироциклическую кольцевую систему, например, спироциклическое кольцо, выбранное из:

[00197] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ по настоящему изобретению представлен:

где W_ptm1, W_ptm2 и W_ptm5 являются такими, как описано в любом другом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе.

[00198] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ по настоящему изобретению имеет химическую структуру, представленную формулой IV, где выполняется по меньшей мере одно из условий:

W_ptm1 представляет собой фенил, замещенный гидрокси- или фосфатным заместителем с дополнительным необязательным заместителем, выбранным, как описано в данном документе, или без него;

W_ptm2 представляет собой пиридазин, замещенный аминогруппой;

W_ptm5 отсутствует, представляет собой пиразольное кольцо или пиридиновое кольцо; или

их комбинация.

[00199] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ по настоящему изобретению представлен:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

W_ptm3 отсутствует или представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенное 4-9 циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное, соединенное мостиковой связью бициклоалкильное и соединенное мостиковой связью бигетероциклильное кольцо; и

W_ptm5 представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или арил, например пиридин или пиридазин.

[00200] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ по настоящему изобретению представлен:

формула Vb

W_ptm3 представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенное 4-9 циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное, соединенное мостиковой связью бициклоалкильное и соединенное мостиковой связью бигетероциклильное кольцо;

W_ptm5 представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или арил, например пиридин или пиридазин;

Rv представляет собой 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из гидрокси, галогена, алкокси, алкила, галогеналкила, фосфата, амино, алкиламино, циано или их комбинации.

[00201] B определенных вариантах осуществления гидроксильная группа модифицирована фосфатной группой (т.е. сложная фосфоэфирная группа).

[00202] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ по настоящему изобретению имеет химическую структуру, представленную:

W_ptm1 и W_ptm2 являются такими, как описано в любом другом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе (например, W_ptm5 может присутствовать или может не присутствовать, в результате чего W_PTM4 может быть соединен непосредственно с L (линкером) или ULM);

W_ptm3 представляет собой необязательно замещенный 5-7 циклоалкил или гетероциклил (например, 5-7 циклоалкил или гетероциклил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, алкокси, алкила, галогеналкила, амино, алкиламино и циано), который конденсирован с кольцом W_ptm2;

W_ptm4 представляет собой необязательно замещенное 5-7-членное арильное или гетероарильное кольцо (например, 5-6-членный арил или гетероарил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, алкокси, алкила, галогеналкила, амино, алкиламино и циано) или необязательно замещенный 4-9 циклоалкил или гетероциклил, такой как необязательно замещенные, соединенные мостиковой связью бициклоалкильные и соединенные мостиковой связью бигетероциклильные кольца (например, 4-9 циклоалкил или гетероциклил, замещенный 0, 1 или 2 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, алкокси, алкила, галогеналкила, амино, алкиламино и циано);

W_ptm5 отсутствует (в результате чего W_ptm3 соединено непосредственно с L (линкером) или ULM) или представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенное 5-6-членное циклоалкильное, гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо (например, 5-6-членный циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил, замещенный 0, 1 или 2 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, алкокси, алкила, галогеналкила, амино, алкиламино и циано), например, необязательно замещенное пиразольное кольцо или пиридиновое кольцо; и

[00203]

[00204] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ выбрана из:

[00205] B любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ выбрана из:

[00206] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ выбрана из группы, состоящей из:

[00207] В композициях, описанных в данном документе, проиллюстрированы некоторые из представителей данных типов низкомолекулярных фрагментов, связывающих целевой белок. Такие низкомолекулярные фрагменты, связывающие целевой белок, также включают фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, сольваты и полиморфы таких композиций, а также другие малые молекулы, которые могут нацеливаться на белок, представляющий интерес. Источники, цитируемые в данном документе ниже, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

[00208] Терапевтические композиции

[00209] Фармацевтические композиции, содержащие комбинации эффективного количества по меньшей мере одного бифункционального соединения, описанного в данном документе, и одно или более из соединений, описанных далее в данном документе, все в эффективных количествах, в комбинации с фармацевтически эффективным количеством носителя, добавки или вспомогательного вещества, представляют собой дополнительный аспект настоящего изобретения.

[00210] В настоящее изобретение включены в применимых случаях композиции, содержащие фармацевтически приемлемые соли, в частности, соли присоединения кислоты или основания соединений, описанных в данном документе. Кислоты, которые применяют для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты вышеуказанных основных соединений, пригодных в соответствии с данным аспектом, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как, среди ряда других, гидрохлоридные, гидробромидные, гидройодидные, нитратные, сульфатные, бисульфатные, фосфатные, кислые фосфатные, ацетатные, лактатные, цитратные, кислые цитратные, тартратные, битартратные, сукцинатные, малеатные, фумаратные, глюконатные, сахаратные, бензоатные, метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные [т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3 нафтоат)] соли.

[00211] Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания также могут применяться для получения фармацевтически приемлемых форм солей соединений или производных в соответствии с настоящим изобретением. Химические основания, которые можно применять в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей соединений по настоящему изобретению, которые имеют кислотную природу, представляют собой основания, которые образуют нетоксичные основные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают, среди прочих, без ограничения соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочноземельных металлов (например, кальция, цинка и магния), аммониевые или водорастворимые соли присоединения амина, как, например, N-метилглюкаминовые (меглюминовые) и низшие алканоламмониевые, а также другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов.

[00212] Соединения, описанные в данном документе, в соответствии с настоящим изобретением можно вводить одной дозой или разделенными дозами пероральным, парентеральным или местным путями. Введение активного соединения может варьироваться от непрерывного (внутривенное вливание) до нескольких пероральных введений в сутки (например, Q.I.D.) и может включать среди прочих путей введения пероральное, местное, парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, трансдермальное (которое может включать средство, усиливающее проникновение), буккальное, подъязычное и суппозиторное введение. Таблетки для перорального применения, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, также можно применять для увеличения биодоступности соединений при пероральном пути введения. Наиболее эффективная лекарственная форма будет зависеть от фармакокинетических характеристик конкретного выбранного средства, а также тяжести заболевания у пациента. Также может использоваться введение соединений в соответствии с настоящим изобретением в виде спреев, туманов или аэрозолей для интраназального, интратрахеального или ингаляционного введения. Следовательно, настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, описанного в данном документе, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, добавкой или вспомогательным веществом. Соединения в соответствии с настоящим изобретением можно вводить в формах с немедленным высвобождением, с высвобождением через определенные промежутки времени или с замедленным или контролируемым высвобождением. Формы с замедленным или контролируемым высвобождением предпочтительно вводят перорально, но также в суппозиторной и трансдермальной или других формах для местного применения. Внутримышечные инъекции в липосомной форме также можно применять для контроля или замедления высвобождения соединения в месте инъекции.

[00213] Композиции, описанные в данном документе, можно составлять традиционным способом с применением одного или более фармацевтически приемлемых носителей, а также их можно вводить в виде составов с контролируемым высвобождением. Фармацевтически приемлемые носители, которые можно применять в данных фармацевтических композициях, включают без ограничения иониты, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как проламин сульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.

[00214] Композиции, описанные в данном документе, можно вводить перорально, парентерально, с помощью ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин «парентеральный», используемый в данном документе, включает методики подкожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, интрасиновиальной, интрастернальной, интратекальной, внутрипеченочной, внутриочаговой и внутричерепной инъекции или инфузии. Композиции предпочтительно вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно.

[00215] Стерильные инъекционные формы композиций, описанных в данном документе, могут представлять собой водную или маслянистую суспензию. Данные суспензии можно составлять в соответствии с методиками, известными из уровня техники, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильные инъекционные раствор или суспензию в нетоксичных разбавителе или растворителе, приемлемых для парентерального введения, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми средами-носителями и растворителями, которые можно применять, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно применять любое легкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, и их производные, представляющие собой глицериды, являются применимыми для получения инъекционных препаратов, также как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных формах. Данные масляные растворы или суспензии также могут содержать разбавитель или диспергирующее средство, представляющее собой длинноцепочечный спирт, такой как указанный в фармакопеи Швейцарии или подобный спирт.

[00216] Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно вводить перорально в любой лекарственной форме, приемлемой для перорального введения, в том числе без ограничения в капсулах, таблетках, водных суспензиях или растворах. В случае таблеток для перорального применения общепринятые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также, как правило, добавляют смазывающие средства, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул применимые разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Если для перорального применения требуются водные суспензии, то активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими средствами. При необходимости также можно добавлять определенные подсластители, ароматизаторы или красящие вещества.

[00217] Альтернативно фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения. Их можно получить посредством смешивания средства с подходящим не вызывающим раздражения вспомогательным веществом, которое является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре в прямой кишке, и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

[00218] Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, также можно вводить местно. Подходящие составы для местного применения легко получить для каждой из таких областей или органов. Местное применение по отношению к нижнему отделу кишечника можно осуществлять с помощью состава, представляющего собой ректальный суппозиторий (см. выше), или подходящего состава для спринцевания. Также можно применять приемлемые для местного применения трансдермальные пластыри.

[00219] Для местных применений фармацевтические композиции можно составлять в форме подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителях. Носители для местного введения соединений по настоящему изобретению включают без ограничения минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, соединение, представляющее собой пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгированный воск и воду. В определенных предпочтительных аспектах настоящего изобретения соединения можно наносить в виде покрытия на стент, который хирургическим путем имплантируют пациенту, с целью предотвращения окклюзии в стенте у пациента или снижения вероятности ее возникновения.

[00220] Альтернативно фармацевтические композиции можно составлять в форме подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают без ограничения минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск в виде сложных цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

[00221] Для офтальмологического применения фармацевтические композиции можно составлять в виде тонкодисперсных суспензий в изотоническом стерильном солевом растворе с отрегулированным значением рН или предпочтительно в виде растворов в изотоническом стерильном солевом растворе с отрегулированным значением рН с консервантом, таким как хлорид бензалкония, или без него. Альтернативно для офтальмологических применений фармацевтические композиции можно составлять в форме мази, как, например, с вазелином.

[00222] Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, также можно вводить с помощью назального аэрозоля или посредством ингаляции. Такие композиции получают в соответствии с методиками, хорошо известными в области фармацевтического составления, и их можно получать в виде растворов в солевом растворе с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, стимуляторов абсорбции для увеличения биодоступности, фторуглеродов и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих средств.

[00223] Количество соединения в фармацевтической композиции, описанной в данном документе, которое может быть объединено с материалами-носителями с получением единой лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от организма и заболевания, подлежащих лечению, и конкретного способа введения. Предпочтительно композиции должны быть составлены таким образом, чтобы содержать от приблизительно 0,05 миллиграмма до приблизительно 750 миллиграмм или больше, более предпочтительно от приблизительно 1 миллиграмм до приблизительно 600 миллиграмм и еще более предпочтительно от приблизительно 10 миллиграмм до приблизительно 500 миллиграмм активного ингредиента в отдельности или в комбинации с по меньшей мере одним другим соединением в соответствии с настоящим изобретением.

[00224] Также следует понимать, что конкретный режим дозирования и схема лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от ряда факторов, в том числе от активности конкретного применяемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, рациона, времени введения, скорости экскреции, комбинации лекарственных средств и оценки лечащего врача, а также тяжести конкретного заболевания или состояния, подлежащих лечению.

[00225] Пациента или субъекта, нуждающихся в терапии с применением соединений в соответствии со способами, описанными в данном документе, можно лечить путем введения пациенту (субъекту) эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением, в том числе его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе, либо отдельно, либо в комбинации с другими известными терапевтическими средствами, определенными далее в данном документе.

[00226] Данные соединения можно вводить любым подходящим путем, например, перорально, парентерально, внутривенно, внутрикожно, подкожно или местно, в том числе трансдермально, в форме жидкости, крема, геля или твердой форме или в форме аэрозоля.

[00227] Активное соединение включают в фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в количестве, достаточном для доставки пациенту терапевтически эффективного количества для желаемого показания, не вызывая серьезных токсических эффектов у пациента, получающего лечение. Предпочтительная доза активного соединения для всех перечисленных в данном документе состояний находится в диапазоне от приблизительно 10 нг/кг до 300 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг в сутки, в общем от 0,5 до приблизительно 25 мг на килограмм веса тела реципиента/пациента в сутки. Типичная доза для местного применения будет находиться в диапазоне 0,01-5% вес/вес в подходящем носителе.

[00228] Соединение удобно вводить в любой подходящей стандартной лекарственной форме, в том числе без ограничения лекарственной форме, содержащей менее 1 мг, от 1 мг до 3000 мг, предпочтительно от 5 до 500 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму. Доза для перорального введения, составляющая приблизительно 25-250 мг, зачастую является подходящей.

[00229] Активный ингредиент предпочтительно вводят для достижения максимальных концентраций активного соединения в плазме крови, составляющих приблизительно 0,00001-30 мМ, предпочтительно приблизительно 0,1-30 мкМ. Этого можно достичь, например, посредством внутривенной инъекции раствора или состава активного ингредиента необязательно в солевом растворе или водной среде или введения активного ингредиента в виде болюса. Пероральное введение также является подходящим для достижения эффективных концентраций активного средства в плазме крови.

[00230] Концентрация активного соединения в составе лекарственного средства будет зависеть от скоростей абсорбции, распределения, инактивации и экскреции лекарственного средства, а также от других факторов, известных специалистам в данной области техники. Следует отметить, что величины дозы также будут варьировать в зависимости от тяжести состояния, подлежащего облегчению. Также следует понимать, что для любого конкретного субъекта конкретные режимы дозирования должны корректироваться с течением времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением специалиста, осуществляющего или контролирующего введение композиций, и что диапазоны концентраций, изложенные в данном документе, являются исключительно иллюстративными и не предназначены для ограничения объема или применения на практике заявляемой композиции. Активный ингредиент можно вводить за один раз или можно разделить на несколько меньших доз, подлежащих введению с различными интервалами времени.

[00231] Композиции для перорального применения обычно будут включать инертный разбавитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. С целью перорального терапевтического введения активное соединение или его производное, представляющее собой пролекарство, можно объединять со вспомогательными веществами и применять в форме таблеток, пастилок или капсул. Фармацевтически совместимые связывающие вещества и/или вспомогательные материалы можно включать как часть композиции.

[00232] Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединения подобного происхождения: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; вспомогательное вещество, такое как крахмал или лактоза, диспергирующее вещество, такое как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или Sterotes; вещество, способствующее скольжению, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизирующее вещество, такое как ароматизатор с запахом мяты перечной, метилсалицилат или ароматизатор с запахом апельсина. Если стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, то она может содержать в дополнение к материалу вышеуказанного типа жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, стандартные лекарственные формы могут содержать другие различные материалы, которые изменяют физическую форму лекарственной формы, например, покрытия из сахара, шеллака или кишечнорастворимых средств.

[00233] Активное соединение или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в виде компонента настойки, суспензии, сиропа, облатки, жевательной резинки или т.п. Сироп может содержать в дополнение к активным соединениям сахарозу в качестве подсластителя и определенные консерванты, красители и красящие средства, а также вкусоароматические добавки.

[00234] Активное соединение или его фармацевтически приемлемые соли также можно смешивать с другими активными материалами, которые не влияют отрицательно на необходимое действие, или с материалами, которые дополняют необходимое действие, такими как противораковые средства, среди прочих, включая пембролизумаб. В некоторых предпочтительных аспектах настоящего изобретения одно или более соединений в соответствии с настоящим изобретением совместно вводят с другим биологически активным средством, таким как противораковое средство или средство, способствующее заживлению ран, в том числе антибиотик, описанные далее в данном документе.

[00235] Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного применения, могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие вещества, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и вещества для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Препарат для парентерального введения может содержаться в ампулах, одноразовых шприцах или многодозовых флаконах, изготовленных из стекла или пластика.

[00236] При введении внутривенно предпочтительные носители представляют собой физиологический солевой раствор или фосфатно-солевой буферный раствор (PBS).

[00237] В одном варианте осуществления активные соединения получают с носителями, которые будут защищать соединение от быстрого выведения из организма, как, например, состав с контролируемым высвобождением, в том числе имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки. Можно применять биологически разлагаемые биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевую кислоту, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочную кислоту. Способы получения таких составов будут очевидны специалистам в данной области техники.

[00238] Липосомные суспензии также могут представлять собой фармацевтически приемлемые носители. Их можно получить в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, например, как описано в патенте США №4522811 (который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте). Например, липосомные составы можно получить путем растворения подходящего(-их) липида(-ов) (таких как стеароилфосфатидилэтаноламин, стеароилфосфатидилхолин, арахадоилфосфатидилхолин и холестерин) в неорганическом растворителе, который затем выпаривают, оставляя тонкую пленку высушенного липида на поверхности контейнера. Затем водный раствор активного соединения вносят в контейнер. Затем контейнер вращают вручную для отделения липидного материала от стенок контейнера и диспергирования липидных агрегатов, за счет чего образуется липосомная суспензия.

[00239] Терапевтические способы

[00240] В дополнительном аспекте в описании представлены терапевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, описанного в данном документе, или его солевой формы и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтические композиции модулируют разрушение белка у пациента или субъекта, например, у животного, как, например, у человека, и могут применяться для лечения или облегчения болезненных состояний или состояний, модулирование которых обеспечивается посредством разрушения белка.

[00241] Термины «лечить», «осуществлять лечение» и «лечение» и т.д., используемые в данном документе, относятся к любому действию, обеспечивающему пользу для пациента, которому могут вводить соединения по настоящему изобретению, в том числе лечение любого болезненного состояния или состояния, модулируемых за счет белка, с которым связываются соединения по настоящему изобретению. Болезненные состояния или состояния, в том числе рак, такой как рак легкого, в том числе немелкоклеточный рак легкого, которые можно лечить с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением, изложены в данном документе выше.

[00242] В описании представлены терапевтические композиции, описанные в данном документе, для обеспечения разрушения белков, представляющих интерес, для лечения или облегчения заболевания, например, рака. В определенных дополнительных вариантах осуществления заболевание представляет собой множественную миелому. В связи с этим, в другом аспекте в описании представлен способ обеспечения убиквитинирования/разрушения целевого белок в клетке. В определенных вариантах осуществления способ предусматривает введение бифункционального соединения, описанного в данном документе, содержащего, например, ULM и РТМ, предпочтительно соединенные посредством линкерного фрагмента, описанного далее в данном документе, где ULM связан с РТМ, и при этом ULM распознает белок убиквитинового пути (например, убиквитинлигазу, такую как VHL Е3-убиквитинлигазного комплекса), и РТМ распознает целевой белок так, что при размещении целевого белка в непосредственной близости от убиквитинлигазы будет происходить разрушение целевого белка, что, таким образом, приводит к разрушению целевого белка/подавлению его эффектов и контролю уровней белка. Контроль уровней белка, предоставляемый настоящим изобретением, обеспечивает лечение болезненного состояния или состояния, модулируемых за счет целевого белка путем снижения уровня данного белка в клетке, например клетке пациента. В определенных вариантах осуществления способ предусматривает введение эффективного количества соединения, описанного в данном документе, необязательно включающего фармацевтически приемлемые вспомогательное вещество, носитель, вспомогательное средство, другое биологически активное средство или их комбинацию.

[00243] В дополнительных вариантах осуществления в описании представлены способы лечения или облегчения заболевания, нарушения или их симптома у субъекта или пациента, например, у животного, такого как человек, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей эффективное количество, например терапевтически эффективное количество, соединения, описанного в данном документе, или его солевой формы и фармацевтически приемлемые вспомогательное вещество, носитель, вспомогательное средство, другое биологически активное средство или их комбинацию, при этом композиция является эффективной для лечения или облегчения заболевания или нарушения или их симптома у субъекта.

[00244] В другом аспекте в описании предусмотрены способы идентификации эффектов разрушения белков, представляющих интерес, в биологической системе с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением.

[00245] В другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способ лечения пациента-человека, нуждающегося в модулировании болезненного состояния или состояния за счет белка, где разрушение данного белка будет оказывать терапевтический эффект у пациента, при этом способ предусматривает введение нуждающемуся пациенту эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением, необязательно в комбинации с другим биологически активным средством. Болезненное состояние или состояние может представлять собой заболевание, вызванное микробным организмом или другим экзогенным организмом, таким как вирус, бактерия, гриб, простейшие или другой микроорганизм, или может представлять собой болезненное состояние, которое вызвано сверхэкспрессией белка, что приводит к болезненному состоянию и/или состоянию.

[00246] Термин «болезненное состояние или состояние» используется для описания любого болезненного состояния или состояния, при котором происходит нарушение регуляции белка (т.е. количество белка, экспрессируемого у пациента, является повышенным), и при этом разрушение одного или более белков у пациента может обеспечивать благоприятную терапию или облегчение симптомов у пациента, нуждающегося в этом. В определенных случаях болезненное состояние или состояние можно излечить.

[00247] Болезненные состояния или состояния, которые можно лечить с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением, включают, например, астму, аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, различные виды рака, цилиопатии, расщепленное небо, диабет, заболевание сердечнососудистой системы, гипертонию, воспалительное заболевание кишечника, задержку в умственном развитии, расстройство настроения, ожирение, рефракционную аномалию, бесплодность, синдром Ангельмана, болезнь Канавана, целиакию, болезнь Шарко-Мари-Тута, муковисцидоз, мышечную дистрофию Дюшенна, гемохроматоз, гемофилию, синдром Клайнфелтера, нейрофиброматоз, фенилкетонурию, поликистозную болезнь почек, синдром Прадера-Вилли (PKD1) или 4 (PKD2), серповидноклеточное заболевание, болезнь Тея-Сакса, синдром Тернера.

[00248] Термин «неоплазия» или «рак» применяют по всему описанию для описания патологического процесса, который приводит к образованию и росту ракового или злокачественного новообразования, т.е. аномальной ткани, которая растет посредством клеточной пролиферации, зачастую более быстро, чем нормальная ткань, и продолжает расти после прекращения стимула, который инициировал новый рост. Злокачественные новообразования демонстрируют частичное или полное отсутствие структурной организации и функциональной координации с нормальной тканью и большинство распространяется в окружающие ткани, метастазируют в несколько мест и вероятно вернутся вновь после попытки удаления и обусловят смерть пациента, если их недостаточно лечить. Применяемый в данном документе термин «неоплазия» применяют для описания всех раковых болезненных состояний, и он включает или охватывает патологический процесс, ассоциированный со злокачественными гематогенными, асцитическими и солидными опухолями. Иллюстративные виды рака, которые можно лечить с помощью соединений по настоящему изобретению либо в отдельности, либо в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным противораковым средством, включают плоскоклеточную карциному, базальноклеточную карциному, аденокарциному, виды гепатоцеллюларной карциномы и виды почечноклеточной карциномы, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак молочной железы, шейки матки, толстой кишки, пищевода, головы, почки, печени, легкого, шеи, яичника, поджелудочной железы, предстательной железы и желудка; виды лейкоза; виды доброкачественной и злокачественной лимфомы, в частности лимфома Беркитта и неходжкинская лимфома; виды доброкачественной и злокачественной меланомы; миелопролиферативные заболевания; виды саркомы, в том числе саркома Юинга, гемангиосаркому, саркому Капоши, липосаркому, виды миосаркомы, периферическую нейроэпителиому, синовиальную саркому, виды глиомы, виды астроцитомы, виды олигодендроглиомы, виды эпендимомы, виды глиобастомы, виды нейробластомы, виды ганглионевромы, виды ганглиоглиомы, виды медуллобластомы, опухоли клеток шишковидного тела, виды менингиомы, виды менингеальной саркомы, виды нейрофибромы и виды шванномы; колоректальный рак, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак матки, рак легкого, рак яичников, рак яичка, рак щитовидной железы, астроцитому, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак толстой кишки, меланому; карциносаркому, болезнь Ходжкина, опухоль Вильмса и виды тератокарциномы. Дополнительные виды рака, которые можно лечить с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением, включают, например, Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ALL), Т-клеточную лимфобластную лимфому (T-LL), периферическую Т-клеточную лимфому, Т-клеточный лейкоз у взрослых, ALL из пре-В-клеток, виды лимфомы из пре-В-клеток, В-крупноклеточную лимфому, лимфому Беркитта, B-клеточный ALL, ALL, положительный по филадельфийской хромосоме, и CML, положительный по филадельфийской хромосоме.

[00249] Термин «биологически активное средство» используется для описания средства, отличного от соединения в соответствии с настоящим изобретением, которое применяют в комбинации с соединениями по настоящему изобретению в качестве средства с биологической активностью для содействия в осуществлении предполагаемой терапии, ингибирования и/или предупреждения/профилактики, для которых применяют соединения по настоящему изобретению. Предпочтительные биологически активные средства для применения в данном документе включают такие средства, которые обладают фармакологической активностью, подобную активности, для которой применяют или вводят соединения по настоящему изобретению, и включают, например, противораковые средства, противовирусные средства, особенно в том числе средства против HIV и средства против HCV, противомикробные средства, противогрибковые средства и т.д.

[00250] Термин «дополнительное противораковое средство» применяют для описания противоракового средства, которое можно объединять с соединениями в соответствии с настоящим изобретением для лечения рака. Такие средства включают, например, эверолимус, трабектедин, абраксан, TLK 286, AV-299, DN-101, пазопаниб, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, энзастаурин, вандетаниб, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, ингибитор FLT-3, ингибитор VEGFR, ингибитор TK EGFR, ингибитор киназы Aurora, модулятор PIK-1, ингибитор Bcl-2, ингибитор HDAC, ингибитор c-MET, ингибитор PARP, ингибитор Cdk, ингибитор TK EGFR, ингибитор IGFR-TK, антитело к HGF, ингибитор киназы PI3, ингибитор AKT, ингибитор mTORC1/2, ингибитор JAK/STAT, ингибитор контрольной точки 1 или 2, ингибитор киназы фокальной адгезии, ингибитор киназы Мар-киназы (mek), антитело к ловушке VEGF, пеметрексед, эрлотиниб, дазатаниб, нилотиниб, декатаниб, панитумумаб, амрубицин, ореговомаб, Lep-etu, нолатрексед, azd2171, батабулин, офатумумаб, занолимумаб, эдотекарин, тетрандрин, рубитекан, тесмилифен, облимерсен, тицилимумаб, ипилимумаб, госсипол, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, СС 8490, циленгитид, гиматекан, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR₁ KRX-0402, лукантон, LY317615, нейрадиаб, витеспан, Rta 744, Sdx 102, талампанель, атрасентан, Xr 311, ромидепсин, ADS-100380, сунитиниб, 5-фторурацил, вориностат, этопозид, гемцитабин, доксорубицин, липосомальный доксорубицин, 5'-дезокси-5-фторуридин, винкристин, темозоломид, ZK-304709, селициклиб; PD0325901, AZD-6244, капецитабин, L-глутаминовую кислоту, N-[-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-, динатриевую соль, гептагидрат, камптотецин, PEG-меченый иринотекан, тамоксифен, торемифена цитрат, анастразол, эксеместан, летрозол, DES (диэтилстилбестрол), эстрадиол, эстроген, конъюгированный эстроген, бевацизумаб, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(метилсульфонилпиперадинметил)индолилхинолон, ваталаниб, AG-013736, AVE-0005, гозерелина ацетат, лейпролида ацетат, трипторелина памоат, медроксипрогестерона ацетат, гидроксипрогестерона капроат, мегестрола ацетат, ралоксифен, бикалутамид, флутамид, нилутамид, мегестрола ацетат, СР-724714; TAK-165, HKI-272, эрлотиниб, лапатаниб, канертиниб, антитело к ABX-EGF, эрбитукс, EKB-569, PKI-166, GW-572016, лонафарниб, BMS-214662, типифарниб; амифостин, NVP-LAQ824, субероиланилидгидроксамовую кислоту, вальпроевую кислоту, трихостатин A, FK-228, SU11248, сорафениб, KRN951, аминоглютетимид, арнсакрин, анагрелид, L-аспарагиназу, вакцину на основе бацилл Кальметта-Герена (BCG), адриамицин, блеомицин, бусерелин, бусульфан, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, клодронат, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, диэтилстилбестрол, эпирубицин, флударабин, флудрокортизон, флуоксиместерон, флутамид, гливек, гемцитабин, гидроксимочевину, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, лейпролид, левамизол, ломустин, мехлоретамин, мелфалан, 6-меркаптопурин, месну, метотрексат, митомицин, митотан, митоксантрон, нилутамид, октреотид, оксалиплатин, памидронат, пентостатин, пликамицин, порфимер, прокарбазин, ралтитрексед, ритуксимаб, стрептозоцин, тенипозид, тестостерон, талидомид, тиогуанин, тиотепу, третиноин, виндезин, 13-цис-ретиноевую кислоту, фенилаланин мустард, урацил мустард, эстрамустин, алтретамин, флоксуридин, 5-дезоксиуридин, цитозинарабинозид, 6-мекаптопурин, дезоксикоформицин, кальцитриол, валрубицин, митрамицин, винбластин, винорелбин, топотекан, разоксин, маримастат, COL-3, неовастат, BMS-275291, скваламин, эндостатин, SU5416, SU6668, EMD121974, интерлейкин-12, IM862, ангиостатин, витаксин, дролоксифен, идоксифен, спиронолактон, финастерид, цимитидин, трастузумаб, денилейкин дифтитокс, гефитиниб, бортезимиб, паклитаксел, не содержащий кремофор паклитаксел, доцетаксел, эпитилон В, BMS-247550, BMS-310705, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, пипендоксифен, ERA-923, арзоксифен, фулвестрант, аколбифен, лазофоксифен, идоксифен, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, топотекан, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, рапамицин, 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин, темсиролимус, АР-23573, RAD001, АВТ-578, ВС-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, вортманнин, ZM336372, L-779,450, PEG-филграстим, дарбэпоэтин, эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, золендронат, преднизон, цетуксимаб, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, гистрелин, пегилированный интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2а, пегилированный интерферон альфа-2b, интерферон альфа-2b, азацитидин, PEG-L-аспарагиназу, леналидомид, гемтузумаб, гидрокортизон, интерлейкин-11, дексразоксан, алемтузумаб, полностью транс-ретиноевую кислоту, кетоконазол, интерлейкин-2, мегестрол, иммуноглобулин, азотистый иприт, метилпреднизолон, ибритгумомаб тиуксетан, андрогены, децитабин, гексаметилмеламин, бексаротен, тозитумомаб, триоксид мышьяка, кортизон, эдитронат, митотан, циклоспорин, липосомальный даунорубицин, аспарагиназу Edwina, стронций 89, касопитант, нетупитант, антагонист рецептора NK-1, палоносетрон, апрепитант, дифенгидрамин, гидроксизин, метоклопрамид, лоразепам, альпразолам, галоперидол, дроперидол, дронабинол, дексаметазон, метилпреднизолон, прохлорперазин, гранисетрон, ондансетрон, доласетрон, трописетрон, PEG-филграстим, эритропоэтин, эпоэтин альфа, дарбэпоэтин альфа и их смеси.

[00251] Термин «средство против HIV» или «дополнительное средство против HIV» включает, например, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), другие отличные от нуклеозидных ингибиторов ингибиторы обратной транскриптазы (т.е. ингибиторы, которые не являются иллюстративными для настоящего изобретения), ингибиторы протеазы, ингибиторы слияния, среди прочих, иллюстративные соединения, которые могут включать, например, ЗТС (ламивудин), AZT (зидовудин), (-)-FTC, ddI (диданозин), ddC (зальцитабин), абакавир (ABC), тенофовир (PMPA), D-D4FC (реверсет), D4T (ставудин), рацивир, L-FddC, L-FD4C, NVP (невирапин), DLV (делавирдин), EFV (эфавиренз), SQVM (саквинавира мезилат), RTV (ритонавир), IDV (индинавир), SQV (саквинавир), NFV (нелфинавир), APV (ампренавир), LPV (лопинавир), ингибиторы слияния, такие как Т20, среди прочих, фузеон и их смеси, в том числе соединения против HIV, находящиеся в настоящее время на клинических испытаниях или в разработке.

[00252] Другие средства против HIV, которые можно применять с совместным введением с соединениями в соответствии с настоящим изобретением, включают, например, другие NNRTI (т.е. отличные от NNRTI в соответствии с настоящим изобретением) и могут быть выбраны из группы, состоящей из невирапина (BI-R6-587), делавирдина (U-90152S/T), эфавиренза (DMP-266), UC-781 (N-[4-хлор-3-(3-метил-2-бутенилокси)фенил]-2-метил-3-фуранкарботиамид), этравирина (ТМС125), тровирдина (Ly300046.HCl), МКС-442 (эмивирин, коактинон), HI-236, HI-240, HI-280, HI-281, рилпивирина (ТМС-278), MSC-127, HBY 097, DMP266, байкалина (TJN-151) ADAM-II (метил-3',3'-дихлор-4',4''-диметокси-5',5''-бис(метоксикарбонил)-6,6-дифенилгексеноат), метил-3-бром-5-(1-5-бром-4-метокси-3-(метоксикарбонил)фенил)гепт-1-енил)-2-метоксибензоата (аналог алкенилдиарилметана, аналог Adam), (5-хлор-3-(фенилсульфинил)-2'-индолкарбоксамид), ААР-ВНАР (U-104489 или PNU-104489), каправирина (AG-1549, S-1153), атевирдина (U-87201E), ауринтрикарбоновой кислоты (SD-095345), 1-[(6-циано-2-индолил)карбонил]-4-[3-(изопропиламино)-2-пиридинил]пиперазина, 1-[5-[[N-(метил)метилсульфониламино]-2-индолилкарбонил-4-[3-(изопропиламино)-2-пиридинил]пиперазина, 1-[3-(этиламино)-2-[пиридинил]-4-[(5-гидрокси-2-индолил)карбонил]пиперазина, 1-[(6-формил-2-индолил)карбонил]-4-[3-(изопропиламино)-2-пиридинил]пиперазина, 1-[[5-(метилсульфонилокси)-2-индоил)карбонил]-4-[3-(изопропиламино)-2-пиридинил]пиперазина, U88204E, бис(2-нитрофенил)сульфона (NSC 633001), каланолида A (NSC675451), каланолида В, 6-бензил-5-метил-2-(циклогексилокси)пиримидин-4-она (DABO-546), DPC 961, E-EBU, E-EBU-dm, E-EPSeU, E-EPU, фоскарнета (фоскавир), НЕРТ (1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6-(фенилтио)тимин), НЕРТ-М (1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6-(3-метилфенил)тио)тимин), HEPT-S (1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6-(фенилтио)-2-тиотимин), инофиллума Р, L-737,126, мишеламина A (NSC650898), мишеламина В (NSC649324), мишеламина F, 6-(3,5-диметилбензил)-1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-5-изопропилурацила, 6-(3,5-диметилбензил)-1-(этиоксиметил)-5-изопропилурацила, NPPS, E-BPTU (NSC 648400), олтипраза (4-метил-5-(пиразинил)-3Н-1,2-дитиол-3-тиона), N-{2-(2-хлор-6-фторфенэтил]-N'-(2-тиазолил)тиомочевины (Cl, F производное РЕТТ), N-{2-(2,6-дифторфенэтил]-N'-[2-(5-бромпиридил)]тиомочевины {производное РЕТТ), N-{2-(2,6-дифторфенэтил]-N'-[2-(5-метилпиридил)]тиочевины{пиридилпроизводное РЕТТ), N-[2-(3-фторфуранил)этил]-N'-[2-(5-хлорпиридил)]тиомочевины, N-[2-(2-фтор-6-этоксифенэтил)]-N'-[2-(5-бромпиридил)]тиомочевины, N-(2-фенэтил)-N'-(2-тиазолил)тиомочевины (LY-73497), L-697,639, L-697,593, L-697,661, 3-[2-(4,7-дифторбензоксазол-2-ил)этил}-5-этил-6-метил(пипридин-2(1Н)-тиона (производное 2-пиридинона), 3-[[(2-метокси-5,6-диметил-3-пиридил)метил]амин]-5-этил-6-метил(пипридин-2(1Н)-тиона, R82150, R82913, R87232, R88703, R89439 (ловирид), R90385, S-2720, сурамина натрия, TBZ (тиазолобензимидазол, NSC 625487), тиазолоизоиндол-5-она, (+)(R)-9b-(3,5-диметилфенил-2,3-дигидротиазоло[2,3-а]изоиндол-5(9bH)-она, тивирапина (R86183), UC-38 и UC-84, среди прочих.

[00253] Термин «фармацевтически приемлемая соль» используется по всему описанию для описания в применимых случаях солевой формы одного или более из соединений, описанных в данном документе, которые присутствуют для увеличения растворимости соединения в желудочных соках желудочно-кишечного тракта пациента с целью способствовать растворению и биодоступности соединений. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и кислот в соответствующих случаях. Подходящие соли включают соли, полученные из щелочных металлов, такие как калиевые и натриевые соли, щелочноземельных металлов, такие как кальциевые, магниевые и аммониевые соли, среди ряда других кислот и оснований, хорошо известных в области фармацевтики. Натриевые и калиевые соли являются особенно предпочтительными как соли нейтрализации фосфатов в соответствии с настоящим изобретением.

[00254] Термин «фармацевтически приемлемое производное» используется по всему описанию для описания любой фармацевтически приемлемой формы пролекарства (такой как сложный эфир, амид, другая группа пролекарства), которая при введении пациенту предоставляет непосредственно или опосредованно соединение по настоящему изобретению или активный метаболит соединения по настоящему изобретению.

[00255] Общие подходы к синтезу

[00256] Для осуществления на практике синтеза и оптимизации бифункциональных молекул, описанных в данном документе, можно найти решение в постадийном или модульном способе. Например, идентификация соединений, которые связываются с целевыми молекулами, может предусматривать операции скрининга с высокой или средней пропускной способностью, если подходящие лиганды не являются непосредственно доступными. Не редки случаи, когда исходные лиганды требуют циклов итерационного проектирования и оптимизации для улучшения субоптимальных аспектов, идентифицированных с помощью данных из подходящих in vitro и фармакологических и/или ADMET анализов. Часть операции оптимизации/SAR будет заключаться в тестировании положений лиганда, которые допускают замещение и которые могут быть подходящими местами для присоединения химических групп линкера, ранее указанного в данном документе. Если доступны кристаллографические или ЯМР данные о структуре, их можно применять для фокусирования на таком синтетическом усилии.

[00257] Очень похожим образом можно идентифицировать и оптимизировать лиганды для Е3-лигазы, т.е. ULM/VLM.

[00258] Имея в своем распоряжении РТМ и ULM (например, VLM), специалист в данной области техники может применять известные способы синтеза для их комбинирования с линкерным фрагментом или без него. Линкерные фрагменты можно синтезировать в диапазоне составов, значений длины и эластичности и функционализировать так, что группы РТМ и ULM могут быть присоединены последовательно к дальним концам линкера. Таким образом, можно создать и профилировать библиотеку бифункциональных молекул в фармакологических исследованиях и ADMET/PK анализах in vitro и in vivo. Как и с группами РТМ и ULM, конечные бифункциональные молекулы можно подвергать циклам итерационного проектирования и оптимизации с целью определения молекул с необходимыми свойствами.

[00259] В некоторых случаях могут быть необходимы стратегии введения защитной группы и/или взаимопревращения функциональных групп (FGI) для способствования получению необходимых веществ. Данные химические способы широко известны химику, специализирующемуся в области органического синтеза, и множество способов можно найти в руководствах, таких как "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene (Wiley) и "Organic Synthesis: The Disconnection Approach" Stuart Warren and Paul Wyatt (Wiley).

[002601 Сокращения

[00261] ACN: ацетонитрил

[00262] ADDP: 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин

[00263] BAST: трифторид N,N-бис(2-метоксиэтил)аминосеры

[00264] BPO: бензоилпероксид

[00265] Cbz: карбонилбензилокси

[00266] DAST: трифторид диэтиламиносеры

[00267] DBE: 1,2-дибромэтан

[00268] DCM: дихлорметан

[00269] DEAD: диэтилазодикарбоксилат

[00270] DIAD: диизопропилазодикарбоксилат

[00271] DIBAL: гидрид диизобутилалюминия

[00272] DIEA или DIPEA: диизопропилэтиламин

[00273] DMA: N,N-диметилацетамид

[00274] DMF: N,N-диметилформамид

[00275] DMP: периодинан Десса-Мартина

[00276] ЕА: этилацетат

[00277] EDCI: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

[00278] HBTU: N,N,N',N'-тетраметил-O-(1H-бензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат

[00279] HMDS: бис(триметилсилил)амин

[00280] НМРА: гексаметилфосфорамид

[00281] LDA: диизопропиламид лития

[00282] МСРВА: мета-хлорпероксибензойная кислота

[00283] MsCl: метансульфонилхлорид

[00284] M.W: обработка с помощью микроволнового излучения

[00285] NBS: N-бромсукцинимид

[00286] NMP: N-метилпирролидон

[00287] РСС: хлорхромат пиридиния

[00288] Pd-118 или Pd(dtpf)Cl₂: 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцендихлорпалладий

[00289] Pd(dppf)Cl₂: 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий

[00290] Pd(dba)₂: бис(дибензилиденацетон)палладий

[00291] Pd₂(dba)₃: трис(дибензилиденацетон)дипалладий

[00292] PPTS: п-толуолсульфонат пиридиния

[00293] PTSA: п-толуолсульфоновая кислота

[00294] RuPhos-Pd-G3: XPhos-Pd-G3: [(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II) метансульфонат

[00295] RuPhos-Pd-G2: хлор[(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II)

[00296] SFC: сверхкритическая флюидная хроматография

[00297] t-BuXPhos-Pd-G3: [(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II) метансульфонат

[00298] ТЕА: триметиламин

[00299] TFA: трифторуксусная кислота

[00300] TLC: тонкослойная хроматография

[00301] ТМР: 2,2,6,6-тетраметилпиперидин

[00302] ТЕМРО: 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-N-оксид

[00303] TosCl или TsCl: n-толуолсульфонилхлорид

[00304] TsOH: п-толуолсульфоновая кислота

[00305] ксантфос: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен

[00306] XPhos: 2-дициклогексилфосфино-2'4'6'-триизопропилбифенил

[00307] XPhos-Pd-G3: [(2-дициклогексил фосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II) метансульфонат

[00308] 12354-85-7: бис(пентаметилциклопентадиенилродия дихлорид)

[00309] Схема 1

[00310] Как показано на схеме 1, соединение, содержащее фрагмент W_PTM5, содержит соединяющую группу L, которая включает нуклеофильную группу, такую как аминогруппа. При реакции с соединением, имеющим надлежащую уходящую группу LG (например, перфторсульфонильную группу C₄F₉SO₃-), образуется продукт сочетания. Продукт сочетания вступает в реакцию с молекулой W_PTM3 монозащищенного амина в катализируемых палладием условиях для присоединения фрагмента W_PTM3. После снятия защиты с аминогруппы более реакционноспособный атом галогена, выбранный из Z' и Z'' в W_PTM5-W_PTM3, подвергается нуклеофильному замещению свободной аминогруппой с образованием W_PTM5-W_PTM3-W_PTM2, который затем вступает в реакцию с бороновой кислотой W_PTM2 с образованием связывающей группы РТМ, в том числе фрагмента W_PTM5-W_PTM3-W_PTM2-W_PTM1. После катализируемого основанием гидролиза сложного эфира полученную кислоту соединяли с частью ULM, несущей аминогруппу, для объединения связывающих фрагментов РТМ и ULM в одной молекуле.

[00311] Схема 2

[00312] Как показано на схеме 2, в результате реакции Мицунобу между гидроксил-содержащим фрагментом R₃ и монозащищенным диолом, включающим соединяющую группу L, получали продукт сочетания. После снятия защиты с O-группы свободная гидроксильная группа активируется, например, в качестве сульфоната, и затем замещается фрагментом W_PTM5-W_PTM3-W_PTM2-W_PTM1, несущим аминогруппу в W_PTM5. После гидролиза сложного эфира полученную кислоту соединяли с частью ULM, несущей аминогруппу, для объединения связывающих фрагментов РТМ и ULM в одной молекуле.

[00313] Схема 3

[00314] Как показано на схеме 3, винильная группа сначала вводится в бис-галогенированное производное W_PTM2. Полученный продукт затем подвергается палладий-катализируемой реакции сочетания по Хеку, причем галогенированный фрагмент W_PTM2 несет соединяющую группу L', которая включает необязательно защищенную аминогруппу. Для вставки фрагмента W_PTM1 галогенидную часть W_PTM2-W_PTM5 соединяют с подходящей бороновой кислотой в условиях реакции Сузуки, и полученный амин вступает в реакцию с ULM-содержащим альдегидом с получением продукта сочетания PTM-ULM.

[00315] Схема 4

[00316] Схема 4 иллюстрирует иллюстративные реакции сочетания, которые применяются для соединения РТМ-связывающего фрагмента W_PTM5-W_PTM3-W_PTM2-W_PTM1 с ULM-содержащей частью. Такие реакции могут включать восстановительное аминирование с применением цианоборогидрида натрия в качестве восстановителя или реакции сочетания с конденсацией между карбоновой кислотой и диамином. Специалист в данной области техники сможет выбрать подходящие реагенты и условия для выполнения желаемых преобразований.

[00317] Схема 5

[00318] Как показано на схеме 5, в результате реакции типа Мицунобу между гидроксил-содержащими фрагментами R₃ и W_PTM5 получали продукт сочетания. Атом галогена в W_PTM5 затем замещали монозащищенным диамином W_PTM3 в условиях реакций Сузуки или Бухвальда. После снятия защиты второй аминогруппы более реакционноспособный атом галогена, присоединенный к фрагменту W_PTM2, замещен с образованием фрагмента W_PTM5-W_PTM3-W_PTM2. Полученный моногалогенид затем вступает в реакцию с подходящей бороновой кислотой в условиях реакции Сузуки с получением РТМ-связывающего фрагмента W_PTM5-W_PTM3-W_PTM2-W_PTM2. После гидролиза сложного эфира полученную кислоту затем соединяли с частью ULM, несущей аминогруппу, для объединения связывающих фрагментов РТМ и ULM в одной молекуле.

[00319] Схема 6

[00320] Как показано на схеме 6, ацеталь-содержащий фрагмент ULM может подвергаться катализируемому кислотой гидролизу в достаточно мягких условиях с образованием альдегида, который затем вступает в реакцию с фрагментом W_PTM5-W_PTM3-W_PTM2-W_PTM2, имеющим аминогруппа-содержащий линкер L', в условиях восстановительного аминирования с образованием продукта сочетания PTM-ULM. Специалист в данной области техники сможет выбрать подходящие реагенты и условия для выполнения желаемых преобразований.

[00321] Схема 7

[00322] Как показано на схеме 7, в результате реакции типа Мицунобу между гидроксил-содержащими фрагментами R₃ и монозащищенным фторированным диолом получают фтор-содержащее промежуточное соединение. После снятия защиты с O-группы свободная гидроксильная группа активируется (например, в качестве сульфоната) и затем замещается фрагментом W_PTM5-W_PTM3-W_PTM2-W_PTM1, несущим аминогруппу в W_PTM5. После гидролиза сложного эфира полученную кислоту соединяли с частью ULM, несущей аминогруппу, для объединения связывающих фрагментов РТМ и ULM в одной молекуле.

[00323] Схема 8

[00324] Как показано на схеме 8, в результате нуклеофильного замещения уходящей группы в L'-OLG содержащим гидроксильную группу сложным эфиром, включающим R₃, получали продукт сочетания, который объединяет линкеры L' и L''. Последующий основный гидролиз и сочетание полученной кислоты с частью ULM, несущей аминогруппу, обеспечивает фрагмент ULM, к которому присоединены две последовательные соединяющие группы L' и L''. Путем снятия защиты с N-аминогруппы L' с последующим восстановительным аминированием с помощью W_PTM5-W_PTM3-W_PTM2-W_PTM1-L''' альдегида или конденсацией с помощью W_PTM5-W_PTM3-W_PTM2-W_PTM1-L''' карбоновой кислоты получали продукт сочетания PTM-ULM.

[00325] Схема 9

[00326] Как показано на схеме 9, путем нуклеофильного замещения атома фтора во фрагменте W_PTM5 содержащим гидроксильную группу соединением, содержащим R₃, получают галогенид W_PTM5-L-R₃, который соединен с монозащищенным диамином W_PTM5 в условиях реакции Сузуки или Бухвальда. После снятия защиты со второй аминогруппы фрагмент W_PTM3-W_PTM5-L-R₃ затем вступает в реакцию с бис-галогенированным W_PTM2 путем нуклеофильного ароматического замещения с получением моногалогенида. Путем последующей реакции Сузуки с соответствующей бороновой кислотой получали сложный эфир W_PTM1-W_PTM2-W_PTM3-W_PTM5-L-R₃. Путем основного гидролиза и сочетания с частью ULM, несущей аминогруппу, получают продукт сочетания PTM-ULM.

[00327] Одним возможным подходом для синтеза иллюстративных соединений по настоящему изобретению является следование общему способу синтеза, показанному подробно на схеме ниже.

[00328] Специалист в данной области техники понимает, что модифицированный подход может быть использован для присоединения РТМ посредством разных химических линкеров. Например, в случаях, если W_PTM5 присоединен к L' посредством группы СН₂ (X=СН₂ на схеме выше), может быть предусмотрен подход, описанный на схеме ниже:

[00329] В качестве альтернативы, если W_PTM5 отсутствует, РТМ иллюстративного соединения, представленного формулой I, может быть синтезирован в соответствии с общей схемой ниже:

[00330] Специалист в данной области техники понимает, что общие подходы, описанные в данном документе, могут быть модифицированы для приспособления к конкретным характеристикам колец W_PTM1, W_PTM2, W_PTM3, W_PTM4, W_PTM5, W_PTM6 и W_PTM7. Например, в некоторых вариантах осуществления иллюстративные соединения, представленные формулой II, могут быть получены, как описано на общей схеме синтеза ниже, где специалист в данной области техники понимает, что дополнительные стадии обеспечения защиты/удаления защитной группы могут быть необходимы в зависимости от конкретных химических характеристик иллюстративного соединения.

[00331] В одном варианте осуществления, где X представляет собой NH, иллюстративное соединение может быть получено в соответствии с одной из двух схем, показанных ниже, в зависимости от того, присутствует ли W_PTM5:

[00332] Иллюстративный РТМ, представленный общей формулой III, может быть получен согласно общему подходу, описанному для соединений формулы I, если W_PTM5 не представлен.

[00333] Иллюстративный РТМ, представленный общей формулой IV, может быть получен в соответствии со следующей общей схемой.

[00334] Пример синтеза иллюстративного соединения 11

[00335] Стадия 1

[00336]В смесь трет-бутил-2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)ацетата (1,5 г, 6,8 ммоль) и TEA (2,07 г, 20,5 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TsCl (1,95 г, 10,23 ммоль) при 0°С. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Раствор гасили водой (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл × 2). Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (CH₂Cl:МеОН 40:1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)ацетата (2,14 г, ммоль, выход 84%).

[00337] Стадия 2

[00338] Смесь 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1,11 г, 5,722 ммоль), трет-бутил-2-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)ацетата (2,14 г, 5,722 ммоль) и Cs₂CO₃ (3,73 г, 11,444 ммоль) в сухом DMF (10 мл) нагревали до 75°С в течение 3 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью EtOAc (30 мл). Органический слой промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл × 2), высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток (2,8 г) применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.

[00339] Стадия 3

[00340] Смесь трет-бутил-2-(2-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этокси)этокси)ацетата (1,5 г, 3,79 ммоль), 4-бром-6-хлорпиридазин-3-амина (1,1 г, 5,69 ммоль), PdCl₂(dppf) (555 мг, 0,758 ммоль), tBuPHBF₄ (441 мг, 1,52 ммоль) и Cs₂CO₃ (3,09 г, 9,48 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (1 мл) нагревали до 100°C с перемешиванием в течение 3 часов в атмосфере N₂. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (CH₂Cl₂:MeOH 30:1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-(4-(3-амино-6-хлорпиридазин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этокси)этокси)ацетата (800 мг, выход 53%).

[00341] Стадия 4

[00342] Суспензию трет-бутил-2-(2-(2-(4-(3-амино-6-хлорпиридазин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этокси)этокси)ацетата (800 мг, 2,02 ммоль), (2-гидроксифенил)бороновой кислоты (418 мг, 3,03 ммоль), карбоната цезия (1,65 г, 5,05 ммоль), PdCl₂(dppf) (444 мг, 0,606 ммоль) и ^tBu₃PHBF₄ (352 мг, 1,212 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (1 мл) нагревали до 100°С в атмосфере азота в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии (CH₂Cl₂:МеОН 40:1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-(4-(3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этокси)этокси)ацетата (400 мг, выход 44%).

[00343] Стадия 5

[00344] В раствор трет-бутил-2-(2-(2-(4-(3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этокси)этокси)ацетата (400 мг, 0,88 ммоль) в THF/H₂O (5 мл, 2:1) добавляли LiOH (111 мг, 2,64 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Реакционный раствор гасили с помощью 1 М HCl. Раствор высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 2-(2-(2-(4-(3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)этокси)этокси)уксусной кислоты (600 мг), которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

[00345] Стадия 6

[00346] В раствор 2-(2-(2-(4-(3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этокси)этокси)уксусной кислоты (200 мг неочищенной), (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (430 мг, 1 ммоль) и DIPEA (516 мг, 4 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли HATU (570 мг, 1,5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (8 мл × 2), высушивали (Na₂SO₄) и фильтровали. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (6% МеОН в DCM) с получением (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этокси)этокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (22 мг).

[00347] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,83 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,04 (d, J=9,6 Гц, 2H), 7,78 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,65 (d, J=10,0 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,32-7,34 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,95 (d, J=7,6 Гц 2H), 4,69 (d, J=9,6 Гц 1H), 4,44-4,57 (m, 6H), 4,25-4,35 (m, 1H), 3,60-3,99 (m, 11H), 2,46 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,01 (s, 9H).

[00348] Иллюстративное соединение 5 получали с применением процедур, аналогичных процедурам, которые описаны выше для иллюстративного соединения 11, а также процедур, известных и понятных специалистам в данной области техники, в соответствии со схемой ниже.

[00349] Процедуры, описанные для иллюстративного соединения 11 и иллюстративного соединения 5, применяли для получения: иллюстративного соединения 1, иллюстративного соединения 2, иллюстративного соединения 3, иллюстративного соединения 4.

[00350] Пример синтеза иллюстративного соединения 9

[00352] B раствор 3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1,14-диола (13,5 г, 56,8 ммоль) в безводном DMF (30 мл) добавляли 60% NaH (1,25 г, 31,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Затем в смесь по каплям добавляли 4-бром-2-фторпиридин (5 г, 28,4 ммоль) и смесь нагревали до 75°С в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (200 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (10 мл), высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с получением 14-((4-бромпиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ола (9,0 г, 22,9 ммоль, выход 81%).

[00353] Стадия 2

[00354] B раствор 14-((4-бромпиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ола (5,0 г, 12,7 ммоль) в безводном THF (50 мл) добавляли 60% NaH (660 мг, 16,5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Затем по каплям в смесь добавляли трет-бутил-2-бромацетат (4,9 г, 25,4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью 2 н. NH₄Cl (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (200 мл). Затем органическую фазу промывали солевым раствором (10 мл), высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с получением трет-бутил-17-((4-бромпиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадеканоата (2,6 г, 5,13 ммоль, выход 40%).

[00355] Стадия 3

[00356] Смесь трет-бутил-17-((4-бромпиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадеканоата (250 мг, 1,18 ммоль), трет-бутил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата(718 мг, 1,4 ммоль), карбоната цезия (769 мг, 2,36 ммоль), Pd₂(dba)₃(110 мг, 0,12 ммоль) и ксантфоса (138 мг, 0,24 ммоль) в диоксане (5 мл) в герметичной пробирке нагревали до 110°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь экстрагировали с помощью ЕА (100 мл). Затем органическую фазу промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с получением трет-бутил-8-(2-((19,19-диметил-17-оксо-3,6,9,12,15,18-гексаоксаэйкозил)окси)пиридин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (550 мг, 0,86 ммоль, выход 73%).

[00357] Стадия 4

[00358] В раствор трет-бутил-8-(2-((19,19-диметил-17-оксо-3,6,9,12,15,18-гексаоксаэйкозил)окси)пиридин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (550 мг, 0,86 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли HCl в диоксане (6 н. в диоксане) (5 мл, 30 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-17-((4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадеканоата (0,55 г).

[00359] Стадия 5

[00360] В раствор неочищенного метил-17-((4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадеканоата (550 мг, неочищенный) в DMSO (5 мл) добавляли 5-бром-6-хлорпиридазин-3-амин (526 мг, 2,71 ммоль) и DIPEA (1,87 г, 14,5 ммоль). Раствор перемешивали при 150°С в течение ночи. Смесь экстрагировали с помощью ЕА (60 мл). Органическую фазу промывали водой (8 мл) и солевым раствором (8 мл). Органический слой высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением метил-17-((4-((1R,5S)-3-(3-амино-6-хлорпиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадеканоата (400 мг).

[00361] Стадия 6

[00362] В раствор метил-17-((4-((1R,5S)-3-(3-амино-6-хлорпиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадеканоата (325 мг, 0,52 ммоль) и (2-гидроксифенил)бороновой кислоты (93 мг, 0,68 ммоль) в диоксане (12 мл) и воде (1,2 мл) добавляли карбонат цезия (542 мг, 1,66 ммоль), PdCl₂(dppf) (73,2 мг, 0,1 ммоль) и t-Bu₃PHBF₄ (58 мг, 0,2 ммоль). Раствор перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 4 часов. рН раствора доводили до 5 с помощью 1 н. HCl. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 17-((4-((1R,5S)-3-(3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекановой кислоты (300 мг), которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

[00363] Стадия 7

[00364] В раствор неочищенной 17-((4-((1R,5S)-3-(3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекановой кислоты (80 мг, 0,12 ммоль) и (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (108 мг, 0,24 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (124 мг, 0,96 ммоль) и HATU (92 мг, 0,24 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 30 минут. Смесь экстрагировали с помощью ЕА (50 мл). Органическую фазу промывали водой (8 мл) и солевым раствором (8 мл). Органический слой высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (6% МеОН в DCM) с получением (2S,4R)-1-((S)-20-((4-((1R,5S)-3-(3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15,18-пентаокса-3-азаэйкозаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (20 мг, 0,018 ммоль, выход 15,0%).

[00365] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,74 (s, 1Н), 7,68-7,66 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 5H), 7,18-7,10 (m, 1H), 6,80-6,78 (m, 2H), 6,43-6,40 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,60-4,20 (m, 9H), 3,92-3,89 (m, 2H), 3,80-3,64 (m, 4H), 3,71-3,45 (m, 16H), 3,10-3,00 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,37-2,34 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,18-1,99 (m, 6H), 0,92 (s, 9H).

[00366] C применением аналогичных процедур получали иллюстративные соединения 7, 8, 10 и 35.

[00367] Пример синтеза иллюстративного соединения 6

[00368] Стадия 1

[00369] В раствор 2-(2-(2-(2-((4-бромпиридин-2-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этан-1-ола (3,49 г, 10 ммоль) [получен с применением процедуры, аналогичной процедуре, описанной, например, А2979] в DCM (50 мл) и H₂O (25 мл) добавляли PhI(ОАс)₂ (9,66 г, 30 ммоль) и TEMPO (312 мг, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь экстрагировали с помощью ЕА (100 мл). Органическую фазу промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2-(2-(2-(2-((4-бромпиридин-2-ил)окси)этокси)этокси)этокси)уксусной кислоты (3,5 г, 9,64 ммоль, выход 96%).

[00370] Стадия2

[00371] В раствор 2-(2-(2-(2-((4-бромпиридин-2-ил)окси)этокси)этокси)этокси)уксусной кислоты (3,0 г, 8,26 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли SOCl₂ (4,0 г, 33,9 ммоль) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. рН раствора доводили до ~8 с помощью насыщенного NaHC03. Смесь экстрагировали с помощью DCM (100 мл). Органическую фазу промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-2-(2-(2-(2-((4-бромпиридин-2-ил)окси)этокси)этокси)этокси)ацетата (2,9 г, 7,69 ммоль, выход 93%).

[00372]Метил-2-(2-(2-(2-((4-бромпиридин-2-ил)окси)этокси)этокси)этокси)ацетат преобразовывали в конечное соединение, (2S,4R)-1-((2S)-14-((4-(3-(3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид (иллюстративное соединение 6), с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным для иллюстративного соединения 9.

[00373] ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,82 (s, 1H), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 5H), 7,22-7,18 (m, 1H), 6,89-6,86 (m, 2H), 6,53-6,52 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,66-4,28 (m, 9H), 4,01-4,00 (m, 2H), 3,82-3,60 (m, 12H), 3,31-3,29 (m, 1H), 3,10-3,08 (m, 2H), 2,51-2,50 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,29-2,05 (m, 6H), 2,42-2,29 (m, 2H), 1,01 (s, 9H).

[00374] Пример синтеза иллюстративного соединения 20

[00375] Стадия 1

[00376] В раствор 3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1,17-диола (4 г, 14,2 ммоль) и Et₃N (8,6 г, 85,2 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли TsCl (8,1 г, 42,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разделяли между EtOAc (100 мл) и водой (10 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (10 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1,17-диил-бис(4-метилбензолсульфонат) (6,0 г, 10,2 ммоль, выход 72%).

[003771Стадия 2

[00378] В раствор 3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1,17-диил-бис(4-метилбензолсульфонат) (3,5 г, 5,93 ммоль) в безводном DMF (20 мл) добавляли 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (1,15 г, 5,93 ммоль) и Cs₂CO₃ (3,87 г, 11,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 0,5 часа. Смесь охлаждали до к.т. и разделяли между EtOAc (200 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 17-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил-4-метилбензолсульфоната (0,6 г, 0,98 ммоль, выход 16,5%).

[00379] Стадия 3

[00380] В раствор 17-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил-4-метилбензолсульфоната (0,3 г, 0,49 ммоль) и (2S,4R)-4-гидрокси-N-(2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида (268 мг, 0,49 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли K₂CO₃ (135 мг, 0,98 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 2 часов. Смесь экстрагировали с помощью ЕА (80 мл). Органическую фазу промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением смеси (2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)-2-((17-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил)окси)бензил)пирролидин-2-карбоксамида и (1-(17-(2-(((2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)метил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил)-1Н-пиразол-4-ил)бороновой кислоты (270 мг, 0,27 ммоль, выход 56%).

[00381] Стадия 4

[00382] В раствор смеси (2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)-2-((17-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил)окси)бензил)пирролидин-2-карбоксамида и (1-(17-(2-(((2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)метил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил)-1Н-пиразол-4-ил)бороновой кислоты (270 мг, 0,27 ммоль) и 5-бром-6-хлорпиридазин-3-амина (85 мг, 0,41 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (2 мл) добавляли карбонат цезия (220 мг, 0,68 ммоль), PdCl₂(dppf) (40 мг, 0,054 ммоль) и t-Bu₃PHBF₄ (31 мг, 0,11 ммоль). Раствор перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 4 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением (2S,4R)-N-(2-((17-(4-(3-амино-6-хлорпиридазин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил)окси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид (175 мг, 0,18 ммоль, выход 67%).

[00383] Стадия 5

[00384]В раствор (2S,4R)-N-(2-((17-(4-(3-амино-6-хлорпиридазин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил)окси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида (175 мг, 0,18 ммоль) и (2-гидроксифенил)бороновой кислоты (32 мг, 0,23 ммоль) в диоксане (15 мл) и воде (1,5 мл) добавляли карбонат цезия (176 мг, 0,54 ммоль), PdCl₂(dppf) (53 мг, 0,072 ммоль) и t-Bu₃PHBF₄ (42 мг, 0,144 ммоль). Раствор перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 4 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением (2S,4R)-N-(2-((17-(4-(3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил)- 1H-пиразол- 1-ил)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил)окси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида (24 мг, 0,023 ммоль, выход 13%).

[00385] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,84 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,05 (d, J=12,4 Гц, 2H), 7,38-7,81 (m, 6H), 7,36-7,37 (m, 1H), 6,98-7,00 (m, 2H), 6,92 (d, J=7,6 Гц, 2H), 4,37-4,59 (m, 9H), 4,15-4,16 (m, 2H), 3,83-3,96 (m, 6H), 3,46-3,56 (m, 16H), 2,46 (s, 3H), 2,44-2,45 (m, 1H), 2,21-2,22 (m, 1H), 2,09-2,10 (m, 1H), 1,03 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0,82 (d,J=6,4 Гц, 3H).

[00386] C применением процедур, аналогичных процедурам, описанным для иллюстративного соединения 20, получали иллюстративные соединения 12, 13 и 21.

[00387] Пример синтеза иллюстративного соединения 14

[00388] Стадия 1

[00389] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор 4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1,5 г, 7,73 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане/H₂O (1:1) (60 мл), 4-бром-6-хлорпиридазин-3-амина (1,7 г, 8,16 ммоль, 1,20 экв.), Pd(PPh₃)₄ (800 мг, 0,69 ммоль, 0,10 экв.), карбоната калия (2,9 г, 20,98 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С на масляной бане. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с применением смеси дихлорметан/метанол (10:1). Это обеспечивало получение 1,0 г (66%) 6-хлор-4-(1H-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амина в виде белого твердого вещества.

[00390] Стадия 2

[00391] В герметичную пробирку объемом 10 мл помещали раствор 6-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амина (390 мг, 1,99 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (4 мл), [2-(метоксиметокси)фенил]бороновой кислоты (546 мг, 3,00 ммоль, 1,50 экв.), Pd(PPh₃)₄ (300 мг, 0,26 ммоль, 0,20 экв.), раствор карбоната калия (552 мг, 3,99 ммоль, 2,00 экв.) в воде (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при 100°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с применением смеси дихлорметан/метанол (10:1). Это обеспечивало получение 120 мг (20%) 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амина в виде желтого твердого вещества.

[00392] Стадия 3

[00393]В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали раствор 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амина (100 мг, 0,34 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл), 2-[2-(2-[[(4-метилбензол)сульфонил]окси]этокси)этокси]этан-1-ола (100 мг, 0,33 ммоль, 1,00 экв.), карбоната калия (91 мг, 0,66 ммоль, 2,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при 70°С на масляной бане. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3) и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с применением смеси дихлорметан/метанол (10:1). Это обеспечивало получение 100 мг (69%) 2-[2-[2-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этокси]этокси]этан-1-ола в виде желтого масла.

[00394] Стадия 4

[00395] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор 2-[2-[2-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этокси]этокси]этан-1-ола (100 мг, 0,23 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (20 мл), 4-толуолсульфонилхлорид (66,0 мг, 0,35 ммоль, 1,50 экв.), триэтиламин (47 мг, 0,46 ммоль, 2,00 экв.), 4-диметиламинопиридин (10 мг, 0,08 ммоль, 0,30 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3) и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Это обеспечивало получение 100 мг (74%)2-[2-[2-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этокси]этокси]этил-4-метилбензол-1-сульфоната в виде желтого масла.

[00396] Стадия 5

[00397] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали раствор 2-[2-[2-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этокси]этокси]этил-4-метилбензол-1-сульфоната (120 мг, 0,2 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл), (2S,4R)-4-гидрокси-1-[2-(3-гидрокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида (130 мг, 0,2 ммоль, 1,00 экв.) [получен как описано Qian, Y. et al. в WO 2017/030814], карбоната калия (100 мг, 0,4 ммоль, 2,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при 70°С. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3) и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Это обеспечивало получение 90 мг (2S,4R)-1-[2-[3-(2-[2-[2-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этокси]этокси]этокси)-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида в виде бесцветного масла.

[00398] Стадия 6

[00399] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали раствор (2S,4R)-1-[2-[3-(2-[2-[2-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этокси]этокси]этокси)-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида (90,0 мг, 0,10 ммоль, 1,00 экв.) в изопропаноле (2 мл) и тетрагидрофуране (2 мл) и добавляли раствор концентрированного хлороводорода (12 н., 2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка: XBridge С18 OBD препаративная колонка, 100Å, 5 мкм, 19 мм X 250 мм; подвижная фаза А: вода (0,1% FA), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин.; градиент: от 32% В до 41% В за 8 мин; 254 нм; Rt: 70 мин. Это обеспечивало получение 56 мг (65%) (2S,4R)-1-[2-(3-[2-[2-(2-[4-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил]этокси)этокси]этокси]-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества.

[00400] Продукт очищали путем хиральной препаративной HPLC со следующими условиями: колонка CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза, гекс--HPLC и этанол-HPLC (удерживание 50% этанол-HPLC за 24 мин.); детектор, УФ 220/254 нм. Это обеспечивало получение 17,8 мг (34%) (2S,4R)-1-[(2S)-2-(3-[2-[2-(2-[4-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил]этокси)этокси]этокси]-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества [¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,82 (d, J=11,1 Гц, 1Н), 8,29-8,18 (m, 1H), 8,11-7,89 (m, 2H), 7,80 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 3H), 7,30-7,19 (m, 1H), 6,95-6,83 (m, 2H), 5,89 (s, 1H), 4,59-4,41 (m, 2H), 4,40-4,30 (m, 4H), 4,27-4,11 (m, 2H), 3,86 (q, J=5,3 Гц, 2H), 3,75-3,59 (m, 6H), 3,56 (s, 3H), 2,42 (d, J=5,0 Гц, 3H), 2,36 - 2,10 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, J=13,1, 8,1, 4,7 Гц, 1H), 1,26 (s, 1H), 0,99 (d, J=6,6 Гц, 3H), 0,83 (d, J=6,8 Гц, 3Н)] и 24,4 мг (47%) (2S,4R)-1-[(2R)-2-(3-[2-[2-(2-[4-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил]этокси)этокси]этокси]-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида [¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,82 (d, J=6,6 Гц, 1H), 8,26 (dd, J=3,1, 0,8 Гц, 1H), 8,10-7,96 (m, 2H), 7,86-7,75 (m, 1H), 7,45-7,30 (m, 4H), 7,25-7,22 (m, 1H), 6,96- 6,84 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,70-4,42 (m, 3H), 4,41-4,33 (m, 3H), 4,28-4,17 (m, 2H), 3,87 (t, J=5,0 Гц, 3Н), 3,85-3,63 (m, 2H), 3,59-3,57 (m, 6H), 2,41 (d, J=12,2 Гц, 3Н), 2,38-2,33 (m, 1H), 2,25-2,12 (m, 1H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,26 (s, 1H), 0,97 (dd, J=6,6, 1,8 Гц, 3Н), 0,80 (dd, J=6,6, 1,8 Гц, 3Н)] в виде белого твердого вещества.

[00401] Иллюстративные соединения 16, 17, 18 и 19 получали с использованием процедур, описанных выше для иллюстративного соединения 14 и иллюстративного соединения 15.

[00402] Пример синтеза иллюстративного соединения 22

[00403] Стадия 1

[00404] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали (Z)-4-(бензилокси)-N-гидроксибуткарбонимидоилхлорид (8,7 г, 38,21 ммоль, 1,00 экв.), бут-3-ин-1-ол (3,3 г, 47,08 ммоль, 1,23 экв.), этилацетат (70 мл), воду (70 мл), бикарбонат натрия (4,0 г, 47,61 ммоль, 1,25 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 25°С. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и промывали с помощью насыщенного водного раствора хлорида натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 5,9 г (59%) 2-[3-[3-(бензилокси)пропил]-1,2-оксазол-5-ил]этан-1-ола в виде желтого масла.

[00405] Стадия 2

[00406] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-[3-[3-(бензилокси)пропил]-1,2-оксазол-5-ил]этан-1-ол (550,0 мг, 2,10 ммоль, 1,00 экв.), ацетон (30 мл), Cr₂O₃ (100,0 мг), серную кислоту (0,25 мл), воду (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при 25°С. Полученный раствор разбавляли водой. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и промывали с помощью насыщенного водного раствора хлорида натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 420 мг (72%) 2-[3-[3-(бензилокси)пропил]-1,2-оксазол-5-ил]уксусной кислоты в виде желтого масла.

[00407] Стадия 3

[00408] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали этил-2-[3-[3-(бензилокси)пропил]-1,2-оксазол-5-ил]ацетат (8,0 г, 26,37 ммоль, 1,00 экв.), этанол (50 мл), серную кислоту (0,1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 часа при 70°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной флэш-HPLC со следующими условиями: колонка, С18 силикагель; подвижная фаза, ацетонитрил:вода = 0:100 с увеличением до ацетонитрил:вода = 60:40 в пределах 49 мин.; детектор, УФ 220 нм. Это обеспечивало получение 4,5 г (56%) этил-2-[3-[3-(бензилокси)пропил]-1,2-оксазол-5-ил]ацетата в виде светло-желтого масла.

[00409] Стадия 4

[00410] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали этил-2-[3-[3-(бензилокси)пропил]-1,2-оксазол-5-ил]ацетат (4,5 г, 14,83 ммоль, 1,00 экв.) и тетрагидрофуран (70 мл). За этим следовало добавление раствора t-BuOK (2,0 г, 17,82 ммоль, 1,20 экв.) в тетрагидрофуране (17,8 мл) по каплям с перемешиванием при 0°С в течение 20 минут. К нему добавляли 2-йодпропан (3,01 г, 17,71 ммоль, 1,19 экв.) по каплям с перемешиванием при 0°С в течение 2 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 25°С. Реакционную смесь затем гасили водой. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и промывали с помощью насыщенного водного раствора хлорида натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 4,3 г (84%) этил-2-[3-[3-(бензилокси)пропил]-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноата в виде оранжевого масла.

[00411] Стадия 5

[00412] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали этил-2-[3-[3-(бензилокси)пропил]-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноат (4,2 г, 12,16 ммоль, 1,00 экв.) и дихлорметан (100 мл). За этим следовало добавление раствора BBr₃ (5,17 г, 20,64 ммоль, 1,70 экв.) в дихлорметане (20,7 мл) по каплям с перемешиванием при -78°С в течение 30 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при -78°С. Реакционную смесь затем гасили. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном и промывали с помощью насыщенного водного раствора хлорида натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной флэш-HPLC со следующими условиями: колонка, С18 силикагель; подвижная фаза, ацетонитрил:вода = 0:100 с увеличением до ацетонитрил:вода = 23:76 в пределах 25 мин.; детектор, УФ 220 нм. Это обеспечивало получение 2,6 г (84%) этил-2-[3-(3-гидроксипропил)-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноата в виде оранжевого масла.

[00413] Стадия 6

[00414] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали этил-2-[3-(3-гидроксипропил)-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноат (1,2 г, 4,70 ммоль, 1,00 экв.), этанол (20 мл), воду (10 мл), гидроксид натрия (1,9 г, 47,50 ммоль, 10,0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ночи при комнатной температуре. Значение рН раствора доводили до 6 с помощью хлороводорода (2 М). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 800 мг (75%) 2-[3-(3-гидроксипропил)-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутановой кислоты в виде желтого масла.

[00415] Стадия 7

[00416] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-[3-(3-гидроксипропил)-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутановую кислоту (800 мг, 3,52 ммоль, 1,00 экв.), (2S,4R)-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (1,24 г, 3,50 ммоль, 1,00 экв.), N,N-диметилформамид (15 мл), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (1,82 г, 14,08 ммоль, 4,00 экв.), Т₃Р (1,77 г, 1,20 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь затем гасили водой. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (5:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 870 мг (53%) (2S,4R)-4-гидрокси-1-[[3-(3-гидроксипропил)-1,2-оксазол-5-ил]карбонил]-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.

[00417] Стадия 8

[00418] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали (2S,4R)-4-гидрокси-1-[2-[3-(3-гидроксипропил)-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноил]-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид (870 мг, 1,65 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (10 мл), 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (377 мг, 1,98 ммоль, 1,20 экв.), триэтиламин (334,0 мг, 3,30 ммоль, 2,00 экв.), 4-диметиламинопиридин (40 мг, 0,33 ммоль, 0,20 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном и промывали с помощью воды и насыщенного хлорида натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 600 мг (53%) 3-(5-[1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-([[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]карбамоил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил]-1,2-оксазол-3-ил)пропил-4-метилбензол-1-сульфоната в виде желтого твердого вещества.

[00419] Стадия 9

[00420] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-(2-гидроксиэтокси)этан-1-ол (273,0 мг, 2,57 ммоль, 5,00 экв.) и N,N-диметилформамид (5 мл). Гидрид натрия (41,0 мг, 1,71 ммоль, 2,00 экв.) добавляли при 0°С с последующим добавлением, через 20 минут, 3-(5-[1-[(4S)-4-гидрокси-1-([[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]карбамоил)пирролидин-2-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил]-1,2-оксазол-3-ил)пропил-4-метилбензол-1-сульфоната (350,0 мг, 0,51 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, а остаток подвергали флэш-хроматографии. Это обеспечивало получение 160 мг (51%) (4S)-4-гидрокси-2-[2-(3-[3-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]пропил]-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-1-карбоксамида в виде желтого масла.

[00421] Стадия 10

[00422] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали (2S,4R)-4-гидрокси-1-[2-(3-[3-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]пропил]-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид (160 мг, 0,26 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (5 мл), 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (59 мг, 0,31 ммоль, 1,20 экв.), триэтиламин (53 мг, 0,52 ммоль, 2,00 экв.), 4-диметиламинопиридин (6 мг, 0,05 ммоль, 0,20 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном и промывали водой. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (12:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 72 мг (36%) 2-[2-[3-(5-[1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-([[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]карбамоил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил]-1,2-оксазол-3-ил)пропокси]этокси]этил-4-метилбензол-1-сульфоната в виде желтого масла.

[00423] Стадия 11

[00424] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-[2-[3-(5-[1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-([[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]карбамоил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил]-1,2-оксазол-3-ил)пропокси]этокси]этил-4-метилбензол-1-сульфонат (70 мг, 0,09 ммоль, 1,00 экв.), 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амин (27 мг, 0,09 ммоль, 1,00 экв.), ацетонитрил (2 мл), карбонат калия (38 мг, 0,27 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ночи при 80°С. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с применением смеси дихлорметан/метанол (10:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 30 мг (37%) (2S,4R)-1-[2-[3-(3-[2-[2-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этокси]этокси]пропил)-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида в виде желтого масла.

[00425] Стадия 12

[00426] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали (2S,4R)-1-[2-[3-(3-[2-[2-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этокси]этокси]пропил)-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид (27,0 мг, 0,03 ммоль, 1,00 экв.), метанол (2 мл), хлороводород (водн.) (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ночи при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли водой. Значение рН раствора доводили до 8 с помощью карбоната натрия. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка: колонка XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза А: вода (0,05% NH₃H₂O), подвижная фаза В: ацетонитрил; скорость потока: 20 мл/мин.; градиент: от 34% В до 47% В за 8 мин.; 220 нм. Это обеспечивало получение 7,6 мг (30%) (2S,4R)-1-[2-(3-[3-[2-(2-[4-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил]этокси)этокси]пропил]-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества.

[00427] ¹H-ЯМР: (400 МГц, CD₃OD) δ 8,89-8,83 (m, 1Н), 8,31-8,26 (m, 1Н), 8,08-8,03 (m, 2Н), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,46-7,21 (m, 5Н), 6,96-6,87 (m, 2Н), 6,15 (s, 1Н), 4,52-4,44 (m, 5Н), 4,41-4,31 (m, 3Н), 3,91-3,80 (m, 2Н), 3,72-3,65 (m, 1H), 3,61-3,35 (m, 6Н), 2,62-2,51 (m, 2Н), 2,45-2,33 (m, 3H), 2,22-2,15 (m, 1Н), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,84-1,72 (m, 2Н), 1,30-1,24 (m, 1H), 1,03-0,97 (m, 3H), 0,91-0,75 (m, 3H).

[00428] Пример синтеза иллюстративного соединения 23 и иллюстративного соединения 24

[00429] В круглодонную колбу объемом 25 мл помещали (2S,4R)-1-[2-[3-(3-[2-[2-(2-[4-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил]этокси)этокси]этокси]пропил)-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид (87 мг, 0,10 ммоль, 1,00 экв.) [получен как описано для иллюстративного соединения 22] и метанол (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при 25°С. Неочищенный продукт очищали с помощью хиральной препаративной HPLC со следующими условиями: колонка, CHIRALPAK ID-3; подвижная фаза, MtBE (0,1% DEA):EtOH=80:20, размер: 0,46*10 см; 3 мкм; детектор, УФ-254 нм. Это обеспечивало получение 17 мг (20%) (2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-(3-[2-[2-(2-[4-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил]этокси)этокси]этокси]пропил)-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида в виде грязно-белого твердого вещества [¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD, ppm): δ 8,83 (s, 1Н), 8,33 (s, 1Н), 8,23 (s, 1H), 7,99 (s, 1Н), 7,70-7,67 (d, J=9 Гц, 1H), 7,48-7,45 (d, J=9 Гц, 1H), 7,37-7,32 (m, 4Н), 7,00-6,97 (m, 2Н), 6,19 (s, 1H), 4,61-4,58 (m, 1H), 4,50-4,38 (m, 5Н), 3,91-3,86 (m, 3H), 3,60-3,51 (m, 8Н), 3,50-3,43 (m, 2Н), 3,40-3,34 (m, 2Н), 2,57-2,52 (m, 2Н), 2,46-2,43 (m, 4Н), 2,30-2,23 (m, 1H), 2,10-2,04 (m, 1Н), 1,73-1,69 (m, 2Н), 1,07-1,05 (d, J=6,6 Гц, 3H), 0,88-0,86 (d, J=6,9 Гц, 3H)] и 21 мг (24%) (2S, 4R)-1-[(2R)-2-[3-(3-[2-[2-(2-[4-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил]этокси)этокси]этокси]пропил)-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества [¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD, ppm): δ 8,88 (s, 1Н), 8,37 (s, 1Н), 8,31 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,69-7,67 (d, J=8,1 Гц, ppm), 7,43-7,39 (m, 5Н), 7,03-6,99 (m, 2Н), 6,21-6,00 (m, 1H), 4,53-4,48 (m, 3H), 4,44-4,40 (m, 3H), 3,92-3,89 (m, 3H), 3,79-3,76 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 7Н), 3,50-3,48 (m, 2Н), 3,42-3,40 (m, 2Н), 2,64-2,61 (m, 2Н), 2,46-2,44 (m, 4Н), 2,26-2,18 (m, 1Н), 2,13-2,04 (m, 1Н), 1,82-1,78 (m, 2Н), 1,05-1,02 (d, J=6,6 Гц, 3H), 0,85-0,82 (d, 7=6,9 Гц, 3H).

[00430] Иллюстративные соединения 25 и 26 получали с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным выше для иллюстративных соединений 22, 23 и 24.

[00431] Пример синтеза иллюстративного соединения 27

[00432] Стадия 1

[00433] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этан-1-ол (257 мг, 1,71 ммоль, 3,00 экв.) и N,N-диметилформамид (5 мл). За этим следовало добавление гидрида натрия (34 мг, 1,42 ммоль, 1,50 экв.) при 0°С через 10 минут. К этому добавляли 4-бром-2-фторпиридин (100 мг, 0,57 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 5 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали насыщенным хлоридом натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с применением смеси этилацетат/петролейный эфир (1:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 90 мг (52%) 2-(2-[2-[(4-бромпиридин-2-ил)окси]этокси]этокси)этан-1-ола в виде светло-желтой жидкости.

[00434] Стадия 2

[00435]В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 2-(2-[2-[(4-бромпиридин-2-ил)окси]этокси]этокси)этан-1-ол (500 мг, 1,63 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат (347 мг, 1,64 ммоль, 1,00 экв.), Cs₂CO₃ (1599 мг, 4,91 ммоль, 3,00 экв.), толуол (8 мл), Ruphos (69 мг, 0,05 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 5 часов при 100°С на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном/МеОН и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали насыщенным хлоридом натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 419 мг (59%) трет-бутил-8-(2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]пиридин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата в виде желтого масла.

[00436] Стадия 3

[00437] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали трет-бутил-8-(2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]пиридин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат (419 мг, 0,96 ммоль, 1,00 экв.) и 1 М HCl в метаноле (8 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 319 мг (99%) 2-(2-[2-[(4-(4-[3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)окси]этокси]этокси)этан-1-ола в виде желтого масла.

[00438] Стадия 4

[00439] В пробирку для микроволновой обработки объемом 10 мл помещали 2-(2-[2-[(4-(4-[3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)окси]этокси]этокси)этан-1-ол (319 мг, 0,95 ммоль, 1,00 экв.), 4-бром-6-хлорпиридазин-3-амин (780 мг, 3,74 ммоль, 4,00 экв.), DMSO (10 мл), DIEA (2 мл). Конечную реакционную смесь подвергали облучению с помощью микроволнового излучения в течение 3 часов при 130°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 260 мг (59%) 2-[2-[2-([4-[3-(3-амино-6-хлорпиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил]окси)этокси]этокси]этан-1-ола в виде желтого твердого вещества.

[00440] Стадия 5

[00441] В пробирку для микроволновой обработки объемом 10 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали атмосферу азота, помещали 2-[2-[2-([4-[3-(3-амино-6-хлорпиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил]окси)этокси]этокси]этан-1-ол (295 мг, 0,63 ммоль, 1,00 экв.), [2-(метоксиметокси)фенил]бороновую кислоту (223 мг, 1,23 ммоль, 2,00 экв.), карбонат калия (254 мг, 1,84 ммоль, 3,00 экв.), диоксан (4 мл), воду (1 мл), Pd(PPh₃)₄ (70 мг, 0,06 ммоль, 0,10 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном/МеОН и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали насыщенным хлоридом натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 221 мг (61%) 2-[2-(2-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]этокси)этокси]этан-1-ола в виде желтого твердого вещества.

[00442] Стадия 6

[00443] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-[2-(2-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]этокси)этокси]этан-1-ол (100 мг, 0,18 ммоль, 1,00 экв.), TsCl (50 мг, 0,26 ммоль, 1,50 экв.), дихлорметан (5 мл), триэтиламин (0,3 мл), 4-диметиламинопиридин (2 мг, 0,02 ммоль, 0,10 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 97 мг (76%) 2-[2-(2-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]этокси)этокси]этил-4-метилбензол-1-сульфоната в виде желтого твердого вещества.

[00444] Стадия 7

[00445] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-[2-(2-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]этокси)этокси]этил-4-метилбензол-1-сульфонат (87 мг, 0,12 ммоль, 1,00 экв.), N,N-диметилформамид (54 мг, 0,75 ммоль, 1,00 экв.), (2S,4R)-4-гидрокси-1-[2-(3-гидрокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-N-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метилпирролидин-2-карбоксамид (79 мг, 0,16 ммоль, 2,00 экв.), Cs₂CO₃ (5 г, 15,35 ммоль, 127,15 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном/МеОН и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (5:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 124 мг (99%) (2S,4R)-1-[2-(3-[2-[2-(2-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]этокси)этокси]этокси]-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.

[004461 Стадия 8

[00447] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали (2S,4R)-1-[2-(3-[2-[2-(2-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]этокси)этокси]этокси]-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид (131 мг, 0,13 ммоль, 1,00 экв.), метанол (5 мл) и 1 М HCl в МеОН (1,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 7 часов при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли с помощью 5 мл H₂O. Значение рН раствора доводили до 7 с помощью водного раствора Na₂CO₃ (2 М). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка, колонка XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода (0,05% NH₃H₂O) и ацетонитрил (39,0%) ацетонитрила, до 50,0% за 9 мин.); детектор, УФ 220 нм. Это обеспечивало получение 60 мг (48%) (2S,4R)-1-(2-[3-[2-(2-[2-[(4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)окси]этокси]этокси)этокси]-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида в виде желтого твердого вещества, которое дополнительно очищали с помощью хиральной препаративной HPLC со следующими условиями: колонка, Chiralpak ID-2, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза, (0,1%DEA) и этанол (удерживание 30% этанол за 30 мин.); детектор, УФ 254/220 нм. Это обеспечивало получение 13,9 мг (23%) (2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[2-(2-[2-[(4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)окси]этокси]этокси)этокси]-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества [¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,85 (m, 1Н), 7,78-7,72 (m, 2Н), 7,47-7,45 (m, 2Н), 7,40-7,34 (m, 3H), 7,23-7,22 (m, 1Н), 6,92-6,88 (m, 2Н), 6,55-6,53 (m, 1H), 6,23 (s, 1Н), 5,97 (s, 1Н), 4,64-4,59 (m, 2Н), 4,50 (s, 3H), 4,40 (s, 2Н), 4,33-4,24 (m, 4Н), 3,81-3,79 (m, 2Н), 3,75-3,65 (m, 8Н), 3,29 (m, 1Н), 3,10-3,07 (m, 2Н), 2,48-2,46 (m, 3H), 2,23-2,20 (m,1Н), 2,13-2,06 (m, 6Н), 1,05 (s, 1Н), 0,90-0,89 (d, J=6,8 Гц, 3H 0,78-0,76 (d, J=8 Гц, 3H и 17,9 мг(29%) (2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[2-(2-[2-[(4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)окси]этокси]этокси)этокси]-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества [¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,88 (m, 1H), 7,79-7,75 (m, 2Н), 7,49-7,39 (m, 5Н), 7,24 (m, 1H), 6,92-6,90 (m, 2H), 6,56-6,54 (m, 1H), 6,25-6,24 (M, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,53-4,29 (m, 10H), 3,88-3,81 (m, 5H), 3,70-3,63 (m, 6H), 3,33 (m, 2H), 3,14-3,12 (m, 2H), 2,48-2,44 (m, 3H), 2,42-2,29 (m, 1H), 2,25-2,12 (m, 6H), 1,04-1,02 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0,88-0,86 (d, J=6,4 Гц, 3H)].

[00448] Иллюстративные соединения 29 и 30 получали с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным для иллюстративных соединений 27 и 28.

[00449] Пример синтеза иллюстративного соединения 31

[00450] Стадия 1

[00451] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-(оксан-2-илокси)этан-1-ол (4,5 г, 30,78 ммоль, 1,00 экв.), тетрагидрофуран (10 мл), раствор t-BuOK (3,6 г, 32,08 ммоль, 2,00 экв.) в тетрагидрофуране (60 мл). За этим следовало добавление 3-бромпроп-1-ина (2,61 мл, 1,00 экв.) по каплям с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 2,8 г (49%) 2-[2-(проп-2-ин-1-илокси)этокси]оксана в виде желтого масла.

[00452] Стадия 2

[00453] В пробирку для микроволновой обработки объемом 10 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 2-[2-(проп-2-ин-1-илокси)этокси]оксан (2,8 г, 15,20 ммоль, 1,00 экв.), ZrCp₂HCl (390 мг, 0,10 экв.), триэтиламин (153 мг, 1,52 ммоль, 0,10 экв.), пинаколборан (2,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 68°С на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления NH₄Cl. Реакционную смесь охлаждали до 0°С с помощью бани с водой/льдом. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 3,01 г (63%) 4,4,5,5-тетраметил-2-[(1Е)-3-[2-(оксан-2-илокси)этокси]проп-1-ен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолана в виде желтой жидкости.

[00454] Стадия 3

[00455] В пробирку для микроволновой обработки объемом 10 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 4,4,5,5-тетраметил-2-[(1Е)-3-[2-(оксан-2-илокси)этокси]проп-1-ен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолан (1 г, 3,20 ммоль, 1,00 экв.), Pd(PPh₃)₄ (800 мг, 0,69 ммоль, 1,00 экв.), карбонат калия (8 г, 57,88 ммоль, 18,07 экв.), диоксан (2 г), трет-бутил-8-(2-бромпиридин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат (902 мг, 2,45 ммоль, 3,00 экв.), воду (252 мг, 0,10 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ночи при 100°С на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали насыщенным хлоридом натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 639 мг (42%) трет-бутил-8-[2-[(1Е)-3-[2-(оксан-2-илокси)этокси]проп-1-ен-1-ил]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата в виде желтого масла.

[00456] Стадия 4

[00457] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали трет-бутил-8-[2-[(1Е)-3-[2-(оксан-2-илокси)этокси]проп-1-ен-1-ил]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат (639 мг, 1,35 ммоль, 1,00 экв.), палладий на угле (200 мг) и метанол (15 мл) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Это обеспечивало получение 639 мг (100%) трет-бутил-8-(2-[3-[2-(оксан-2-илокси)этокси]пропил]пиридин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата в виде желтого масла.

[00458] Стадия 5

[00459] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали трет-бутил-8-(2-[3-[2-(оксан-2-илокси)этокси]пропил]пиридин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат (639 мг, 1,34 ммоль, 1,00 экв.), метанол (15 мл) и газообразный хлороводород барботировали через раствор. Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 387 мг (100%) 2-[3-(4-[3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)пропокси]этан-1-ола в виде желтого масла.

[00460] Стадия 6

[00461] В пробирку для микроволновой обработки объемом 10 мл помещали 2-[3-(4-[3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)пропокси]этан-1-ол (387 мг, 1,85 ммоль, 1,00 экв.), 4-бром-6-хлорпиридазин-3-амин (1,54 г, 7,39 ммоль, 4,00 экв.), DMSO (8 мл), DIEA (1,53 мл, 5,00 экв.). Конечную реакционную смесь подвергали облучению с помощью микроволнового излучения в течение 3 часов при 130°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном/МеОН=10:1 и водные слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с применением смеси дихлорметан/метанол (7:3). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 519 мг (67%) 2-(3-[4-[3-(3-амино-6-хлорпиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил]пропокси)этан-1-ола в виде желтого масла.

[00462] Стадия 7

[00463] В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 2-(3-[4-[3-(3-амино-6-хлорпиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил]пропокси)этан-1-ол (650 мг, 1,55 ммоль, 1,00 экв.), [2-(метоксиметокси)фенил]бороновую кислоту (566 мг, 3,11 ммоль, 2,00 экв.), диоксан (8 мл), воду (2 мл), карбонат калия (644 мг, 4,66 ммоль, 3,00 экв.), Pd(PPh₃)₄ (180 мг, 0,16 ммоль, 0,10 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 100°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем посредством смеси метанол/H₂O (85:15). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 400 мг (50%) 2-[3-[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]пропокси]этан-1-ола в виде желтого масла.

[00464] Стадия 8

[00465] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-[3-[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]пропокси]этан-1-ол (400 мг, 0,77 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (15 мл), TsCl (219 мг, 1,15 ммоль, 1,50 экв.), триэтиламин (155 мг, 1,53 ммоль, 2,00 экв.), 4-диметиламинопиридин (9,4 мг, 0,08 ммоль, 0,10 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 330 мг (64%) 2-[3-[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]пропокси]этил-4-метилбензол-1-сульфоната в виде желтого твердого вещества.

[00466] Стадия 9

[00467] В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали метил-2-(6-хлорпиридин-3-ил)ацетат (500 мг, 2,69 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (502 мг, 2,70 ммоль, 1,00 экв.), Cs₂CO₃ (2,63 г, 8,07 ммоль, 3,00 экв.), толуол (10 мл), RuPhosPd (115 мг, 0,05 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 319 мг (35%) трет-бутил-4-[5-(2-метокси-2-оксоэтил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.

[00468] Стадия 10

[00469] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали трет-бутил-4-[5-(2-метокси-2-оксоэтил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат (319 мг, 0,95 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (8 мл), трифторуксусную кислоту (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 223 мг (100%) метил-2-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]ацетата в виде желтого масла.

[00470] Стадия 11

[00471]В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали метил-2-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]ацетат (101 мг, 0,43 ммоль, 1,00 экв.), 2-3-[4-(3-3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]пропоксиэтил-4-метилбензол-1-сульфонат (320 мг, 0,47 ммоль, 1,10 экв.), ацетонитрил (4 мл), карбонат калия (298 мг, 2,16 ммоль, 5,00 экв.), Nal (193 мг, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разделяли между дихлорметаном и водой, органический слой разделяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (5:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 94 мг (30%) метил-2-[6-[4-(2-[3-[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]пропокси]этил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил]ацетата в виде желтого твердого вещества.

[00472] Стадия 12

[00473] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали метил-2-[6-[4-(2-[3-[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]пропокси]этил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил]ацетат (94 мг, 0,13 ммоль, 1,00 экв.), метанол (5 мл), воду (2 мл) и LiOH (15 мг, 0,64 ммоль, 5,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный раствор разбавляли с помощью 10 мл H₂O. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном и водные слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в 10 мл метанола. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 72 мг (78%) 2-[6-[4-(2-[3-[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]пропокси]этил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил]уксусной кислоты в виде желтого твердого вещества.

[00474] 2-[6-[4-(2-[3-[4-(3-[3-Амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]пропокси]этил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил]уксусную кислоту преобразовывали в конечное соединение, (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(6-(4-(2-(3-(4-(3-(3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил)пропокси)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид, в соответствии со схемой ниже и с применением процедур, описанных выше для предыдущих примеров.

[00475] Иллюстративное соединение 50 получали с применением процедур, описанных для иллюстративного соединения 31.

[00476] Пример синтеза иллюстративного соединения 32

[00477] Стадия 1

[00478] В круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор 2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этан-1-ола (10,0 г, 66,59 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (100 мл), (диэтилоксонио)трифторборат (1,9 г, 13,33 ммоль, 0,20 экв.) и этил-2-диазоацетат (3,8 г, 0,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с применением смеси этилацетат/петролейный эфир (1:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 3,6 г (23%) этил-2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]ацетата в виде желтого масла.

[00479] Стадия 2

[00480] В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор этил-2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]ацетата (1,0 г, 4,23 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (20 мл), 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (970 мг, 5,09 ммоль, 1,20 экв.), триэтиламин (860,0 мг, 8,50 ммоль, 2,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с применением смеси этилацетат/петролейный эфир (1:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 1,1 г (65%) этил-2-[2-[2-(2-[[(4-метилбензол)сульфонил]окси]этокси)этокси]этокси]ацетата в виде желтого масла.

[00481] Стадия 3

[00482] В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор этил-2-[2-[2-(2-[[(4-метилбензол)сульфонил]окси]этокси)этокси]этокси]ацетата (1,0 г, 2,56 ммоль, 1,20 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл), 6-бромпиридин-2-ол (370 мг, 2,13 ммоль, 1,00 экв.), Cs₂CO₃ (2,1 г, 6,45 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при 80°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с применением смеси этилацетат/петролейный эфир (1:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 800 мг (96%) этил-1-(6-бромпиридин-2-ил)-1,4,7,10-тетраоксадодекан-12-оата в виде желтого твердого вещества.

[00483] Этил-1-(6-бромпиридин-2-ил)-1,4,7,10-тетраоксадодекан-12-оат преобразовывали в конечное соединение, (2S,4R)-1-[(2S)-2-(1-[6-[(1R,4R)-5-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]пиридин-2-ил]-1,4,7,10-тетраоксадодекан-12-амидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид, в соответствии со схемой ниже и с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным для других примеров выше.

[00484] Пример синтеза иллюстративного соединения 33

[00485]Стадия 1

[00486] B круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 1-бром-4-этилбензол (5,5 г, 29,8 ммоль, 1,0 экв.), CCl₄ (100 мл), AIBN (490 мг, 3,0 ммоль, 0,1 экв.), N-бромсукцинимид (5,34 г, 30,0 ммоль, 1,0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 90°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 5,4 г (68%) 1-бром-4-(1-бромэтил)бензола в виде желтого масла.

[00487] Стадия 2

[00488] B круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амин (300 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.), N,N[-диметилформамид (5,0 мл), 1-бром-4-(1-бромэтил)бензол (400,0 мг, 1,5 ммоль, 1,5 экв.), карбонат калия (414 мг, 3,0 ммоль, 3,0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 60°С. Реакционную смесь затем гасили путем добавления 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (20,0 мл × 3) и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (1:10). Это обеспечивало получение 300 мг (62%) 4-[1-[1-(4-бромфенил)этил]-1Н-пиразол-4-ил]-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-3-амина в виде коричневого твердого вещества.

[00489] Стадия 3

[00490] B круглодонную колбу объемом 250 мл помещали проп-2-ин-1-ол (10 г, 178,4 ммоль, 1,0 экв.), тетрагидрофуран (100,0 мл), гидрид натрия (6,4 г, 266,7 ммоль, 0,9 экв.) и трет-бутил-2-бромацетат (28 г, 143,6 ммоль, 0,8 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь затем гасили путем добавления 20 мл водного раствора хлорида аммония. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3) и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 24,0 г (90%) трет-бутил-2-(проп-2-ин-1-илокси)ацетата в виде желтого твердого вещества.

[00491] Стадия 4

[00492] B круглодонную колбу объемом 250 мл помещали трет-бутил-2-(проп-2-ин-1-илокси)ацетат (6,6 г, 38,8 ммоль, 1,0 экв.), триэтиламин (400,0 мг, 3,9 ммоль, 0,1 экв.), пинаколборан (20,0 мл), ZrCp₂HCl (1 г, 0,1 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 минут при 60°С. Реакционную смесь затем гасили путем добавления 10 мл льда/воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3) и органические слои объединяли. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5). Это обеспечивало получение 5,0 г (43%) трет-бутил-2-[[(2Е)-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-2-ен-1-ил]окси]ацетата в виде желтого масла.

[00493] Стадия 5

[00494] B герметичную пробирку объемом 10 мл помещали 4-[1-[1-(4-бромфенил)этил]-1Н-пиразол-4-ил]-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-3-амин (300 мг, 0,6 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутил-2-[[(2Е)-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-2-ен-1 -ил]окси]ацетат (279 мг, 0,9 ммоль, 1,5 экв.), Pd(PPh3)4 (72 мг, 0,06 ммоль, 0,1 экв.), карбонат калия (259 мг, 1,9 ммоль, 3,0 экв.), диоксан (4,0 мл) и Н₂О (1,0 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 5 часов при 90°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Это обеспечивало получение 200 мг (56%) трет-бутил-2-[[(2Е)-3-[4-[1-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этил]фенил]проп-2-ен-1-ил]окси]ацетата в виде желтого твердого вещества.

[00495] Стадия 6

[00496] B круглодонную колбу объемом 100 мл помещали трет-бутил-2-[[(2Е)-3-[4-[1-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этил]фенил]проп-2-ен-1-ил]окси]ацетат (93 мг, 0,2 ммоль, 1,0 экв.), метанол (5,0 мл), палладий на угле (100 мг). Полученный раствор перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 часа при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 56 мг (60%) трет-бутил-2-(3-[4-[1-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этил]фенил]пропокси)ацетата в виде желтого твердого вещества.

[00497] Стадия 7

[00498] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали трет-бутил-2-(3-[4-[1-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этил]фенил]пропокси)ацетат (56 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.), дихлорметан (10,0 мг), трифторуксусную кислоту (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 45 мг (90%) 2-(3-[4-[1-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этил]фенил]пропокси)уксусной кислоты в виде коричневого твердого вещества.

[00499] Стадия 8

[00500] В круглодонную колбу объемом 25 мл помещали 2-[3-[4-(1-[4-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил]этил)фенил]пропокси]уксусную кислоту (26 мг, 0,06 ммоль, 1,0 экв.), N,N-диметилформамид (5 мл), (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метилпирролидин-2-карбоксамид (30 мг, 0,07 ммоль, 1,2 экв.), DIEA (21 мг, 0,2 ммоль, 3,0 экв.), Т3Р (53 мг, 1,2 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 0,5 мл воды. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт (5 мл) очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка, колонка XBridge Prep С18 OBD, 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза, вода (10 ммоль/л бикарбонат амин) и ACN (45,0% ACN, до 52,0% за 7 мин.); детектор, УФ 254/220 нм. Это обеспечивало получение 6 мг (12%) (2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-[3-[4-(1-[4-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил]этил)фенил]пропокси]ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида в виде серого твердого вещества.

[00501] ¹ЯМР (300 МГц, метаноле) δ 8,79 (s, 1H), 8,35-8,23 (m, 1Н), 8,09-7,97 (m, 2Н), 7,80 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,43-7,37 (m, 2Н), 7,31 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,24 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,20 (s, 4Н), 6,89 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 5,64-5,52 (m, 1Н), 4,66 (s, 1H), 4,60-4,44 (m, 3Н), 4,27 (d, J=15,5 Гц, 1H), 3,92 (d, J=4,6 Гц, 2Н), 3,88-3,74 (m, 2Н), 3,52 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 2,71 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 2,18 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 2,07 (dd, J=9,4, 4,2 Гц, 1H), 1,89 (dd, J=7,3, 1,2 Гц, 6H), 1,26 (s, 1H), 1,10-0,95 (d, J=1,6 Гц, 9H), 0,95-0,90 (m, 1H).

[00502] Пример синтеза иллюстративного соединения 34

[00503] Иллюстративное соединение 34 получали в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных для других примеров выше, а также процедур, известных и понятных специалистам в данной области техники.

[00504] Пример синтеза иллюстративного соединения 36 и иллюстративного соединения 37

[00505] Иллюстративные соединения 36 и 37 получали в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных для других примеров выше, а также процедур, известных и понятных специалистам в данной области техники.

[00506] Пример синтеза иллюстративного соединения 38 и иллюстративного соединения 39

[00507] Стадия 1

[00508] В круглодонную колбу объемом 500 мл помещали 2-(пиперазин-1-ил)этан-1-ол (26,0 г, 199,7 ммоль, 1,0 экв.), дихлорметан (200,0 мл), триэтиламин (40,4 г, 399,3 ммоль, 2,0 экв.), бензилкарбонилхлорид (40,8 г, 239,2 ммоль, 1,2 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 0°С. Реакционную смесь затем гасили путем добавления 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 3) и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Это обеспечивало получение 22 г (42%) бензил-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла.

[00509] Стадия 2

[00510] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали бензил-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилат (5,3 г, 20,1 ммоль, 1,0 экв.) и N,N-диметилформамид (30,0 мл). За этим следовало добавление гидрида натрия (1,6 г, 66,7 ммоль, 1,2 экв.) через 5 минут. К этому добавляли 4-бром-2-фторпиридин (3,9 г, 22,2 ммоль, 1,1 экв.) в течение 20 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при 0°С. Реакционную смесь затем гасили путем добавления 10 мл водного раствора хлорида аммония. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3) и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Это обеспечивало получение 5,2 г (62%) бензил-4-[2-[(4-бромпиридин-2-ил)окси]этил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла.

[00511] Стадия 3

[00512] В круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор бензил-4-[2-[(4-бромпиридин-2-ил)окси]этил]пиперазин-1-карбоксилата (2,1 г, 5,0 ммоль, 1,0 экв.), RuphosPd II (775,0 мг, 1,0 ммоль, 0,2 экв.) и Cs₂CO₃ (4,89 г, 15,0 ммоль, 3,0 экв.) в PhMe (100 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С на масляной бане. Реакционную смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой объединяли и концентрировали при пониженном давлении и остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием 100% этилацетатом. Это обеспечивало получение 670 мг (32%) трет-бутил-8-[2-(2-[4-[(бензилокси)карбонил]пиперазин-1-ил]этокси)пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.

[00513] Стадия 4

[00514] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали трет-бутил-8-[2-(2-[4-[(бензилокси)карбонил]пиперазин-1-ил]этокси)пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат (670 мг, 1,2 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (10,0 мл). Затем добавляли хлороводород в виде раствора в 1,4-диоксане (4 М, 10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 410 мг (69%) бензил-4-[2-[(4-[3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)окси]этил]пиперазин-1-карбоксилата гидрохлорида в виде желтого твердого вещества.

[00515] Стадия 5

[00516] В герметичную пробирку объемом 10 мл помещали бензил-4-[2-[(4-[3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)окси]этил]пиперазин-1-карбоксилата гидрохлорид (200,0 мг, 0,4 ммоль, 1,0 экв.), 4-бром-6-хлорпиридазин-3-амин (137,0 мг, 0,7 ммоль, 1,5 экв.), метилсульфоксид (3,0 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (1 мл). Конечную реакционную смесь подвергали облучению с помощью микроволнового излучения в течение 6 часов при 130°С. Реакционную смесь затем гасили путем добавления 1 мл воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3) и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Это обеспечивало получение 100 мг (42%) бензил-4-[2-([4-[3-(3-амино-6-хлорпиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил]окси)этил]пиперазин-1-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества.

[00517] Стадия 6

[00518] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали бензил-4-[2-([4-[3-(3-амино-6-хлорпиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил]окси)этил]пиперазин-1-карбоксилат (390 мг, 0,7 ммоль, 1,0 экв.), диоксан (8,0 мл), воду (2,0 мл), карбонат калия (279 мг, 2,0 ммоль, 3,0 экв.), [2-(метоксиметокси)фенил]бороновую кислоту (184,0 мг, 1,0 ммоль, 1,50 экв.), Pd(PPh3)₄ (78 мг, 0,07 ммоль, 0,1 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 100°С. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3) и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Это обеспечивало получение 120 мг (26%) бензил-4-(2-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]этил)пиперазин-1-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества.

[00519] Стадия 7

[00520] В раствор бензил-4-(2-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]этил)пиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,29 ммоль, 1,00 экв.) в 10 мл изопропанола добавляли гидроксид палладия (100 мг, 0,71 ммоль, 2,42 экв.) в атмосфере азота в круглодонной колбе объемом 100 мл. Колбу затем подвергали вакуумированию и продували водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 70 мг (44%) 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-(8-[2-[2-(пиперазин-1-ил)этокси]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридазин-3-амина в виде коричневого масла.

[00521] Стадия 8

[00522] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (1,9 г, 10,0 ммоль, 1,00 экв.), N,N-диметилформамид (30 мл), этил-2-бром-3-метилбутаноат (2,1 г, 10,0 ммоль, 1,0 экв.) и карбонат цезия (10,0 г, 30,7 ммоль, 3,0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при 90°С. Реакционную смесь затем гасили путем добавления 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3) и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:6). Это обеспечивало получение 3,3 г (93%) этил-3-метил-2-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутаноата в виде белого твердого вещества.

[00523] Стадия 9

[00524] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали этил-3-метил-2-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутаноат (3,0 г, 9,3 ммоль, 1,0 экв.), тетрагидрофуран (30 мл), воду (30 мл), перборат натрия (3,5 г, 23,3 ммоль, 2,5 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3) и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 1740 мг (88%) этил-2-(4-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилбутаноата в виде белого твердого вещества.

[00525] Стадия 10

[00526] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали этил-2-(4-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилбутаноат (3,5 г, 16,5 ммоль, 1,0 экв.), метанол (10 мл), воду (10 мл) и гидроксид натрия (2,7 г, 67,5 ммоль, 4,0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Значение рН раствора доводили до 2 с помощью 2 М HCl. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка, колонка XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода (0,1%) FA) и ацетонитрил (0,0% ацетонитрила, до 4,0% за 2 мин., до 20,0% за 8 мин.); детектор, УФ 254 нм. Это обеспечивало получение 1,5 г (49%) 2-(4-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилбутановой кислоты в виде белого масла.

[00527] Стадия 11

[00528] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-(4-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилбутановую кислоту (500 мг, 2,7 ммоль, 1,0 экв.), N,N-диметилформамид (20 мл), (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (900 мг, 2,5 ммоль, 0,9 экв.), DIEA (1,1 г, 8,5 ммоль, 3,0 экв.), Т3Р (2,6 г, 1,5 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 5 мл воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3) и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с применением смеси дихлорметан/метанол (10:1). Это обеспечивало получение 800 мг (59%) (2S,4R)-4-гидрокси-1-[2-(4-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилбутаноил]-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.

[00529] Стадия 12

[00530] В герметичную пробирку объемом 5 мл помещали (2S,4R)-4-гидрокси-1-[2-(4-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилбутаноил]-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (300 мг, 0,60 ммоль, 1,0 экв.), N,N-диметилформамид (5,0 мл), 1,2-дибромэтан (222 мг, 1,2 ммоль, 2,0 экв.), карбонат калия (250 мг, 1,8 ммоль, 3,0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при 70°С. Реакционную смесь затем гасили путем добавления 1 мл воды. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка, колонка XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода (10 ммоль/л бикарбоната аммония) и ацетонитрил (35,0% ацетонитрила, до 47,0% за 8 мин.); детектор, УФ 254 нм. Это обеспечивало получение 120 мг (33%) (2S,4R)-1-[2-[4-(2-бромэтокси)-1Н-пиразол-1-ил]-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.

[00532] Стадия 13

[00532] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-(8-[2-[2-(пиперазин-1-ил)этокси]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридазин-3-амин (54,6 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.), ацетонитрил (10,0 мл), карбонат калия (41 мг, 0,30 ммоль, 3,0 экв.), йодид натрия (18 мг, 0,1 ммоль, 1,2 экв.), (2S,4R)-1-2-[4-(2-бромэтокси)-1Н-пиразол-1-ил]-3-метилбутаноил-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (60 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при 70°С. Реакционную смесь затем гасили путем добавления 3 мл воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3) и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10/1). Это обеспечивало получение 30 мг (29%) (2S,4R)-l-(2-[4-[2-(4-[2-[(4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)окси]этил]пиперазин-1-ил)этокси]-1Н-пиразол-1-ил]-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида в виде светло-коричневого твердого вещества.

[00533] Стадия 14

[00534] В круглодонную колбу объемом 25 мл помещали (2S,4R)-l-[2-(4-[2-[4-(2-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]этил)пиперазин-1-ил]этокси]-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (40 мг, 0,04 ммоль, 1,0 экв.), метанол (8 мл), хлороводород (150 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 1 мл воды. Неочищенный продукт (5 мл) очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка, колонка XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода (0,1% муравьиной кислоты) и ацетонитрил (13,0%) ацетонитрила, до 27,0%) за 8 мин.); детектор, УФ 254 нм. Это обеспечивало получение 30 мг (78%) (2S,4R)-1-(2-[4-[2-(4-[2-[(4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)окси]этил]пиперазин-1-ил)этокси]-1Н-пиразол-1-ил]-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества.

[00535] (2S,4R)-1-(2-[4-[2-(4-[2-[(4-[3-[3-Амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)окси]этил]пиперазин-1-ил)этокси]-1Н-пиразол-1-ил]-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид очищали с помощью хиральной препаративной HPLC со следующими условиями: колонка Chiralpak IC, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза, DCM и метанол (удерживание 50,0% метанола за 11 мин.); детектор, УФ 220/254 нм. Это обеспечивало получение 5,6 мг (2S,4R)-1-[(2R)-2-[4-[2-(4-[2-[(4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)окси]этил]пиперазин-1-ил)этокси]-1Н-пиразол-1-ил]-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(18)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества [¹Н ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 8,89 (s, 1Н), 7,85-7,72 (m, 2Н), 7,56-7,36 (m, 6Н), 7,31-7,16 (m, 2Н), 6,97-6,85 (m, 2Н), 6,58 (dd, J=6,2, 2,2 Гц, 1Н), 6,24 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 5,05 (q, J=6,9 Гц, 1H), 4,67 (d, J=10,6 Гц, 1H), 4,60-4,47 (m, 3Н), 4,46 (s, 1H), 4,39 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 4,06 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,87 (dd, J=10,9,4,2 Гц, 1Н), 3,76 (s, 1H), 3,73-3,55 (m, 2Н), 3,19-2,99 (m, 2Н), 2,92-2,69 (m, 12Н), 2,50 (s, 4Н), 2,30-2,14 (m, 5Н), 1,98 (ddd, J=13,2, 8,7, 4,6 Гц, 1Н), 1,54 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,41-1,26 (m, 4Н), 1,20 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 1,08 (d, J=6,5 Гц, 3Н), 0,93 (d, J=4,1 Гц, 1Н)] и 8,1 мг (2S,4R)-1-[(2S)-2-[4-[2-(4-[2-[(4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)окси]этил]пиперазин-1-ил)этокси]-1Н-пиразол-1-ил]-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества [¹Н ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 8,88 (d, J=13,8 Гц, 1Н), 7,85-7,69 (m, 2Н), 7,59-7,30 (m, 6Н), 7,32-7,18 (m, 2Н), 6,97-6,84 (m, 2Н), 6,57 (dd, J=6,1, 2,1 Гц, 1H), 6,23 (t, J=2,7 Гц, 1H), 4,99 (q, J=7,0 Гц, 1Н), 4,78 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 4,60 (t, J=8,2 Гц, 1H), 4,53 (s, 2Н), 4,37 (dd, J=6,8, 4,1 Гц, 3Н), 4,04 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,64 (р, J=6,7 Гц, 3Н), 3,40-3,24 (m, 1Н),3,11 (dd, J=15,8,4,6 Гц, 2Н), 2,88 -2,64 (m, 12Н), 2,49 (d, J=13,8 Гц, 4Н), 2,34 -2,10 (m, 6Н), 2,06 (s, 1Н), 1,95 (td, J=8,5, 4,2 Гц, 1Н), 1,50 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,33 (td, J=7,8, 7,4, 4,4 Гц, 5Н), 1,20 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 1,08 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,93 (q, J=6,8 Гц, 1H), 0,74 (dd, J=19,3, 6,7 Гц, 3Н)].

[00536] Пример синтеза иллюстративного соединения 43 и иллюстративного соединения 44

[00537] Стадия 1

[00538] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор 2-бром-4-фторпиридина (7,8 г, 44,32 ммоль, 1,05 экв.), трет-бутил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (9 г, 42,4 ммоль, 1,00 экв.), DIEA (25 г, 193 ммоль, 4,00 экв.) в NMP (120 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 150°С. Реакционную смесь охлаждали. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (200 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали водой (50 мл × 1) и солевым раствором (50 мл × 1). Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:2). Это обеспечивало получение 11,7 г (75%) трет-бутил-8-(2-бромпиридин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.

[00539] Стадия 2

[00540] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали смесь [(проп-2-ин-1-илокси)метил]бензола (10 г, 68,4 ммоль, 1,00 экв.), пинаколборана (10 мл), ZrCp₂HCl (2 г), триэтиламина (850 мг, 8,40 ммоль, 0,12 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 65°С на масляной бане. Полученную смесь гасили водой (30 мл), затем экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором (50 мл × 1). Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 12,5 г (67%) 2-[(1Е)-3-(бензилокси)проп-1-ен-1-ил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в виде желтого твердого вещества.

[00541] Стадия 3

[00542] В круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор трет-бутил-8-(2-бромпиридин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (4,0 г, 10,9 ммоль, 1,00 экв.), 2-[(1Е)-3-(бензилокси)проп-1-ен-1-ил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (4,48 г, 16,3 ммоль, 1,50 экв.), Pd(dppf)₂Cl₂ дихлорметана (890 мг, 1,09 ммоль, 0,10 экв.) и карбоната калия (4,5 г, 32,6 ммоль, 3,00 экв.) в диоксане/Н₂О (80/20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 90°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 4,55 г (96%) трет-бутил-8-[2-[(1Е)-3-(бензилокси)проп-1-ен-1-ил]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.

[00543] Стадия 4

[00544] В круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор трет-бутил-8-[2-[(1Е)-3-(бензилокси)проп-1-ен-1-ил]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (12,9 г, 29,6 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле/НОАс (200/0,5 мл). Палладий на угле (6 г) добавляли в атмосфере азота. Колбу затем подвергали вакуумированию и продували водородом. Реакционную смесь гидрогенизировали при 50°С в течение 20 часов в атмосфере водорода с применением баллона с водородом. Твердые вещества отфильтровывали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Это обеспечивало получение 10,2 г (99%) трет-бутил-8-[2-(3-гидроксипропил)пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата в виде желтого масла.

[00545] Стадия 5

[00546] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали трет-бутил-8-[2-(3-гидроксипропил)пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат (700 мг, 2,01 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (30 мл) и добавляли реагент в виде периодинана Десса-Мартина (1,7 г, 2,00 экв.) при 0~5°С. Полученный раствор перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом при 15°С. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (5:1). Это обеспечивало получение 500 мг (72%) трет-бутил-8-[2-(3-оксопропил)пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата в виде белого твердого вещества.

[00547] Стадия б

[00548] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали трет-бутил-8-[2-(3-оксопропил)пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат (1,4 г, 4,05 ммоль, 1,00 экв.), бензилпиперазин-1-карбоксилат (1,07 г, 4,86 ммоль, 1,20 экв.) в дихлорметане (20 мл). Его перемешивали в течение 20 мин. и NaBH(OAc)₃ (2,58 г, 12,2 ммоль, 3,00 экв.) добавляли при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда (50 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10/1). Это обеспечивало получение 2,19 г (98%) трет-бутил-8-[2-(3-[4-[(бензилокси)карбонил]пиперазин-1-ил]пропил)пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат в виде светло-желтого масла.

[00549] Стадия 7

[00550] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали трет-бутил-8-[2-(3-[4-[(бензилокси)карбонил]пиперазин-1-ил]пропил)пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат (2,19 г, 3,98 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (20 мл). Газообразный хлороводород барботировали через полученный раствор с перемешиванием при этом в течение 1 ч. при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 1,79 г (92%) бензил-4-[3-(4-[3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилата гидрохлорида в виде светло-желтого твердого вещества.

[00551] Стадия 8

[00552] В пробирку для микроволновой обработки объемом 20 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали бензил-4-[3-(4-[3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилата гидрохлорид (1,79 г, 3,68 ммоль, 1,00 экв.), 4-бром-6-хлорпиридазин-3-амин (2,47 г, 11,9 ммоль, 3,00 экв.), DIEA (5,0 мл) в DMSO (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 130°С на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда (50 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (5/1). Это обеспечивало получение 1,21 г (57%) бензил-4-(3-[4-[3-(3-амино-6-хлорпиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил]пропил)пиперазин-1-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества. Бензил-4-(3-[4-[3-(3-амино-6-хлорпиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил]пропил)пиперазин-1-карбоксилат преобразовывали в 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-(8-[2-[3-(пиперазин-1-ил)пропил]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридазин-3-амин (применяли на стадии 10) в соответствии со схемой ниже и с применением процедур, описанных выше для других примеров.

[00553] Стадия 9

[00554] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали раствор (2S,4R)-4-гидрокси-1-[2-(3-гидрокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида (480 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл), карбонат калия (300 мг, 2,2 ммоль, 2,2 экв.) и 1,2-дибромэтан (300 мг, 1,6 ммоль, 1,6 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 70°С на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 20 мл воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл) и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:0). Это обеспечивало получение 235 мг (40%) (2S,4R)-1-[2-[3-(2-бромэтокси)-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.

[00555] Стадия 10

[00556] В пробирку для микроволновой обработки объемом 20 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-(8-[2-[3-(пиперазин-1-ил)пропил]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридазин-3-амин (92 мг, 0,17 ммоль, 1,00 экв.) [получен из бензил-4-(3-[4-[3-(3-амино-6-хлорпиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил]пропил)пиперазин-1-карбоксилат со стадии 8 в соответствии со схемой ниже и с применением процедур, описанных выше для других примеров], (2S,4R)-1-2-[3-(2-бромэтокси)-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноил-4-гидрокси-N-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метилпирролидин-2-карбоксамид (100 мг, 0,17 ммоль, 1,00 экв.), карбонат калия (70 мг, 0,51 ммоль, 3,00 экв.), NaI (25 мг, 0,17 ммоль, 1,00 экв.) в ацетонитриле (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при 70°С на масляной бане. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (100 мл) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором (30 мл). Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 180 мг (неочищенного) (2S,4R)-1-(2-[3-[2-(4-[3-[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]пропил]пиперазин-1-ил)этокси]-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.

[00557] (2S,4R)-1-(2-[3-[2-(4-[3-[4-(3-[3-Амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]пропил]пиперазин-1-ил)этокси]-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид преобразовывали в конечные соединения, (2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-(2-[4-[3-(4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)пропил]пиперазин-1-ил]этокси)-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид и (2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-(2-[4-[3-(4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)пропил]пиперазин-1-ил]этокси)-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид в соответствии со схемой ниже и с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным выше для других примеров.

[00558] Пример синтеза иллюстративного соединения 40

[00559] Иллюстративное соединение 40 получали в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных для других примеров выше, а также процедур, понятных специалистам в данной области техники.

[00560] Пример синтеза иллюстративного соединения 41 и иллюстративного соединения 42

[00561] Иллюстративные соединения 41 и 42 получали в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных выше для других иллюстративных соединений.

[00562] Пример синтеза иллюстративного соединения 45

[00563] Стадия 1

[00564] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор 2-[2-(проп-2-ин-1-илокси)этокси]этан-1-ола (1 г, 6,94 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (80 мл), триэтиламин (2,8 г, 27,67 ммоль, 3,00 экв.), 4-диметиламинопиридин (270 мг, 2,21 ммоль, 0,30 экв.) и 4-толуолсульфонилхлорид (1,9 г, 9,97 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:2). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 1,4 г (68%) 2-[2-(проп-2-ин-1-илокси)этокси]этил-4-метилбензол-1-сульфоната в виде желтого масла.

[00565] Стадия 2

[00566] В герметичную пробирку объемом 25 мл помещали раствор 2-[2-(проп-2-ин-1-илокси)этокси]этил-4-метилбензол-1-сульфоната (1,4 г, 4,69 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл), карбонат калия (1,6 г, 11,58 ммоль, 3,00 экв.), йодид натрия (280 мг, 0,50 экв.) и трет-бутил-2-(пиперазин-1-ил)ацетат (898 мг, 4,48 ммоль, 1,20 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при 70°С на масляной бане. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 910 мг (59%) трет-бутил-2-(4-[2-[2-(проп-2-ин-1-илокси)этокси]этил]пиперазин-1-ил)ацетата в виде желтого масла.

[00567] Стадия 3

[00568] В герметичную пробирку объемом 25 мл помещали раствор трет-бутил-2-(4-[2-[2-(проп-2-ин-1-илокси)этокси]этил]пиперазин-1-ил)ацетата (910 мг, 2,79 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл), пинаколборан (630 мг, 2,00 экв.), ZrCp₂HCl (70 мг, 0,10 экв.) и триэтиламин (1 мл, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при 80°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 720 мг (57%) трет-бутил-2-[4-[2-(2-[[(2Е)-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-2-ен-1-ил]окси]этокси)этил]пиперазин-1-ил]ацетата в виде желтого масла.

[00569] Стадия 4

[00570] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор трет-бутил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (2,0 г, 9,42 ммоль, 1,00 экв.) в диметилсульфоксиде (40 мл), N,N-диизопропилэтиламин (714,0 мг, 5,52 ммоль, 4,00 экв.), 4-бром-6-хлорпиридазин-3-амин (3,0 г, 14,39 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 130°С на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (90 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (80 мл × 3) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором (100 мл × 1). Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с применением смеси дихлорметан/метанол (10/1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 1,7 г (53%) трет-бутил-3-(3-амино-6-хлорпиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.

[00571] Стадия 5

[00572] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор трет-бутил-3-(3-амино-6-хлорпиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (1,7 г, 5,00 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане/воде (50/10 мл), карбонат калия (2,1 г, 15,19 ммоль, 3,00 экв.), (2-гидроксифенил)бороновую кислоту (1,04 г, 7,54 ммоль, 1,50 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (578 мг, 0,50 ммоль, 0,10 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 100°С на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (60 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (40 мл × 3) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором (60 мл × 1). Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10/1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 1,62 г (81%) трет-бутил-3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.

[00573] Стадия 6

[00574] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор трет-бутил-3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (1,62 г, 4,08 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (50 мл). В указанное выше вводили хлороводород (газ). Полученный раствор перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 1,2 г (88%) 2-(6-амино-5-[3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]пиридазин-3-ил)фенолгидрохлорида в виде желтого твердого вещества.

[00575] Стадия 7

[00576] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор 2-(6-амино-5-[3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]пиридазин-3-ил)фенола (400 мг, 1,35 ммоль, 1,00 экв.) в 1-метил-2-пирролидиноне (30 мл), N,N-диизопропилэтиламин (693 мг, 5,36 ммоль, 4,00 экв.), 2-бром-4-фторпиридин (355,0 мг, 2,02 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 130°С на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (40 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором (40 мл × 1). Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (4/1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 410 мг (67%) 2-[6-амино-5-[8-(2-бромпиридин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]пиридазин-3-ил]фенола в виде желтого твердого вещества.

[00577] Стадия 8

[00578] В герметичную пробирку объемом 20 мл помещали раствор трет-бутил-2-[4-[2-(2-[[(2Е)-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-2-ен-1-ил]окси]этокси)этил]пиперазин-1-ил]ацетата (628 мг, 1,38 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане/воде (5:1 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладий (108 мг, 0,15 ммоль, 0,10 экв.), карбонат калия (286 мг, 2,07 ммоль, 1,50 экв.), 2-(6-амино-5-((1R,5S)-8-(2-бромпиридин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридазин-3-ил)фенол (500 мг, 1,10 ммоль, 0,80 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 80°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 540 мг (56%) трет-бутил-2-[4-[2-(2-[[(2Е)-3-(4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]окси]этокси)этил]пиперазин-1-ил]ацетата в виде желтого твердого вещества.

[00579] Стадия 9

[00580] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор трет-бутил-2-[4-[2-(2-[[(2Е)-3-(4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]окси]этокси)этил]пиперазин-1-ил]ацетата (200 мг, 0,29 ммоль, 1,00 экв.) в 2-пропаноле (30 мл) и PtO₂ (10 мг, 0,10 экв.). Полученный раствор перемешивали в атмосфере водорода в течение 12 часов при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли с помощью 50 мл 2-пропанола и затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 190 мг (95%) трет-бутил-2-[4-(2-[2-[3-(4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)пропокси]этокси]этил)пиперазин-1-ил]ацетата в виде желтого твердого вещества.

[00581] Стадия 10

[00582] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор трет-бутил-2-[4-(2-[2-[3-(4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)пропокси]этокси]этил)пиперазин-1-ил]ацетата (190 мг, 0,27 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (20 мл). В указанное выше вводили хлороводород (газ). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 160 мг (92%) 2-[4-(2-[2-[3-(4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)пропокси]этокси]этил)пиперазин-1-ил]уксусной кислоты в виде желтого твердого вещества.

[00583] Стадия 11

[00584] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-[4-(2-2-[3-(4-3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-илпиридин-2-ил)пропокси]этоксиэтил)пиперазин-1-ил]уксусную кислоту (160 мг, 0,25 ммоль, 1,00 экв.), N,N-диизопропилэтиламин (0,3 мл, 0,30 экв.), раствор (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (139 мг, 0,30 ммоль, 1,20 экв.) в ацетонитриле (20 мл) и Т3Р (188 мг, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (100 мл) очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка, колонка XBridge Prep С18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода (10 ммоль/л бикарбоната аммония) и ацетонитрил (26,0% ацетонитрил, до 49,0% за 8 мин.); детектор, УФ 254 нм. Это обеспечивало получение 28,5 мг (11%) (2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-[4-(2-[2-[3-(4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)пропокси]этокси]этил)пиперазин-1-ил]ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества.

[00585] ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,88-8,66 (m, 1Н), 8,09-7,88 (m, 1H), 7,76-7,57 (m, 1Н), 7,52-7,01 (m, 6Н), 6,92-6,62 (m, 4Н), 4,66-4,21 (m, 6Н), 3,94-3,72 (m, 2Н), 3,69-3,33 (m, 12Н), 3,14-2,89 (m, 4Н), 2,81-2,34 (m, 14Н), 2,32-1,78 (m, 8Н), 1,32-0,74 (m, 12Н).

[00586] Пример синтеза иллюстративного соединения 46 и иллюстративного соединения 47

[00587] Стадия 1

[00588] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали раствор 2-(3-метокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутановой кислоты (2,0 г, 10,0 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл), N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (4,1 г, 10,8 ммоль, 1,1 экв.),N,N-диизопропилэтиламин (6,0 г, 46,4 ммоль, 4,6 экв.) и (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (3,5 г, 9,5 ммоль, 1,0 экв.).

Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 30 мл воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3) и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Это обеспечивало получение 2,1 г (41%) (2S,4R)-4-гидрокси-1-[2-(3-метокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.

[00589] Стадия 2

[00590] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали (2S,4R)-4-гидрокси-1-[2-(3-метокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (2,1 г, 4,1 ммоль, 1,0 экв.) и 48% водный раствор бромоводорода (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом с получением 1,9 г неочищенного продукта.

[00591] Стадия 3

[00592] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали раствор (2S,4R)-4-гидрокси-1-[2-(3-гидрокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (1,9 г, 3,8 ммоль, 1,0 экв.) в CH3CN (20 мл), карбонат калия (3,5 г, 25,3 ммоль, 6,6 экв.), йодид натрия (800,0 мг, 5,3 ммоль, 1,4 экв.) и 1,2-дибромэтан (1 г, 5,3 ммоль, 1,4 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Это обеспечивало получение 1,1 г (48%) (2S,4R)-1-[2-[3-(2-бромэтокси)-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества.

[00593] Стадия 4

[00594] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали раствор (2S,4R)-1-[2-[3-(2-бромэтокси)-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (200 мг, 0,3 ммоль, 1,0 экв.) в CH3CN (20 мл), карбонат калия (400 мг, 2, 9 ммоль, 8,8 экв.), йодид натрия (80 мг, 0,53 ммоль, 1,6 экв.) и 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-(8-2-[2-(пиперазин-1-ил)этокси]пиридин-4-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридазин-3-амин (190 мг, 0,4 ммоль, 1,1 экв.) [получен как описано выше для других примеров]. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (5:1). Это обеспечивало получение 180 мг (51%) (2S,4R)-l-[2-(3-[2-[4-(2-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]этил)пиперазин-1-ил]этокси]-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.

[00595] Стадия 5

[00596] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали раствор (2S,4R)-1-[2-(3-[2-[4-(2-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]этил)пиперазин-1-ил]этокси]-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (180 мг, 0,17 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (5 мл) и хлороводород (0,068 мл 4 М раствора в диоксане, 0,27 ммоль, 1,6 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью хиральной препаративной HPLC со следующими условиями: колонка; подвижная фаза, колонка: CHIRALPAK ID-03, 2,0 см, I.D*25 см L (5 мкм); подвижная фаза А: МТВЕ (0,2% IPA)--HPLC, подвижная фаза В: метанол-HPLC; скорость потока: 18 мл/мин.; градиент: от 50 В до 50 В за 18 мин.; 254/220 нм. Это обеспечивало получение 46,7 мг (2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[2-(4-[2-[(4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)окси]этил]пиперазин-1-ил)этокси]-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества [¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 14,10 (s, 1H), 8,99-8,83 (m, 1H), 8,25 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,92-7,83 (m, 2H), 7,75-7,12 (m, 6Н), 6,81 (td, J=8,4, 2,2 Гц, 2H), 6,49 (dd, J=6,1, 2,0 Гц, 1H), 6,15-5,93 (m, 4H), 5,06 (d, J=3,6 Гц, 1H), 4,98-4,79 (m, 1H), 4,38 (t, J=7,7 Гц, 3H), 4,19 (dt, J=21,0, 5,6 Гц, 5H), 3,98 (m, 1H),3,71 (d, J=8,6 Гц, 2H), 3,57-3,34 (m, 2H), 3,33-3,15 (m, 2H), 2,97 (d, J=11,6 Гц, 4H), 2,57-2,40 (d, J=8,0 Гц, 11H), 2,31-2,07 (m, 1H), 2,06-1,97 (m, 2H), 1,91-1,66 (m, 3H), 1,42 (d, J=7,0 Гц, 1H), 1,31 (d, J=7,0 Гц, 3H), 0,92-0,67 (m, 6H)] и 54,4 мг (2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[2-(4-[2-[(4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)окси]этил]пиперазин-1-ил)этокси]-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества [¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 14,11 (s, 1Н), 8,95 (s, 1H), 8,37 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,88 -7,75 (d, J=5,9 Гц, 2H), 7,49-7,28 (m, 6H), 7,18 (ddd, J=8,3, 7,0, 1,6 Гц, 1H), 6,88-6,75 (m, 2H), 6,49 (dd, J=6,2, 2,0 Гц, 1H), 6,16-6,02 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 5,05 (d, J=3,7 Гц, 1H), 5,00-4,81 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,39-4,13 (m, 6H), 3,72-3,55 (m, 2H), 3,45 -3,35 (m, 1H), 3,21 (d, J=11,7 Гц, 2H), 2,98 (d, J=11,6 Гц, 2H), 2,59 (q, J=6,5 Гц, 4H), 2,42 (s, 6H), 2,17 (dd, J=20,0, 8,3 Гц, 3H), 1,94 (s, 4H), 1,75 (t, J=9,6 Гц, 1H), 1,37 (dd, J=20,9, 7,0 Гц, 3H), 1,17 (d, J=14,9 Гц, 1H), 1,05-0,87 (m, 3H), 0,77 (dd, J=10,6, 6,7 Гц, 3H)].

[00597] Пример синтеза иллюстративного соединения 48

[00598] Стадия 1

[00599] В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали метил-2-(6-хлорпиридин-3-ил)ацетат (1,86 г, 10,0 ммоль, 1,00 экв.), толуол (50 мл), Cs₂CO₃ (10,0 г, 30,0 ммоль, 3,00 экв.), 1-бензилпиперазин (2,11 г, 12,0 ммоль, 1,2 экв.) и RuPhosPd (0,39 г, 0,05 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 10 часов при 100°С на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (50 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с применением смеси этилацетат/петролейный эфир (об.:об.=1/3). Это обеспечивало получение 1,1 г (32%) метил-2-[6-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]ацетата в виде желтого твердого вещества.

[00600] Стадия 2

[00601] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали тетраги дрофу ран (30 мл), алюмогидрид лития (0,34 г, 3,00 экв.). За этим следовало добавление раствора метил-2-[6-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]ацетата (1,0 г, 3,01 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) по каплям с перемешиванием при 0°С в течение 5 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 10 часов при 25°С. Реакционную смесь затем гасили путем добавления воды (3 мл), водного раствора гидроксида натрия (5%), воды (3 мл) с перемешиванием при 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с применением смеси дихлорметан/метанол (об.:об.=1:10). Это обеспечивало получение 750 мг (81%) 2-[6-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этан-1-ола в виде светло-желтого твердого вещества.

[00602] Стадия 3

[00603] В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 2-[6-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этан-1-ол (750 г, 2,5 ммоль, 1,00 экв.), N,N-диметилформамид (20 мл), гидрид натрия (60%) (200 мг, 8,4 ммоль, 2,00 экв.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 часа при 0°С. За этим следовало добавление 3-бромпроп-1-ина (390 мг, 3,3 ммоль, 1,30 экв.) по каплям с перемешиванием при 0°С. Обеспечивали реакцию полученного раствора с перемешиванием в течение дополнительных 12 часов при 25°С. Реакционную смесь затем гасили путем добавления воды (20 мл) при 0°С. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2) и органические слои объединяли. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (об.:об. = 1:3). Это обеспечивало получение 602 мг (71%) 1-бензил-4-[5-[2-(проп-2-ин-1-илокси)этил]пиридин-2-ил]пиперазина в виде желтого масла.

[006041 Стадия 4

[00605] B герметичную пробирку объемом 25 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 1-бензил-4-[5-[2-(проп-2-ин-1-илокси)этил]пиридин-2-ил]пиперазин (1,0 г, 3,00 ммоль, 1,00 экв.), тетрагидрофуран (15 мл), пинаколборан (2 мл), ZrCp₂HCl (0,077 г, 0,10 экв.), триэтиламин (0,030 г, 0,10 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при 70°С на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (5 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (10 мл × 2) и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (об.:об. = 10:1). Это обеспечивало получение 1,05 г (75%) 1-бензил-4-[5-(2-[[(2Е)-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-2-ен-1-ил]окси]этил)пиридин-2-ил]пиперазина в виде оранжевого масла.

[00606] Стадия 5

[00607] B круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 1-бензил-4-[5-(2-[[(2Е)-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-2-ен-1-ил]окси]этил)пиридин-2-ил]пиперазин (928 мг, 2,00 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (25 мл). За этим следовало добавление 1-хлорэтилхлорформиата (568,0 мг, 3,97 ммоль, 2,00 экв.) по каплям с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при 25°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Добавляли этиловый спирт (5 мл). Обеспечивали реакцию полученного раствора с перемешиванием в течение дополнительных 2 часов, тогда как температуру поддерживали при 80°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 0,71 г (95%) 1-[5-(2-[[(2Е)-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-2-ен-1-ил]окси]этил)пиридин-2-ил]пиперазина в виде желтого масла.

[00608] Стадия 6

[00609] B 3-горлую круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали N-(2-аминоэтил)-N-(2-хлорэтил)-5-(2-[[(2Е)-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-2-ен-1-ил]окси]этил)пиридин-2-амин (410 мг, 1,00 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане, N,N-диизопропилэтиламин (645 мг, 4,99 ммоль, 5,00 экв.) и добавляли трет-бутил-2-бромацетат (585 мг, 3,00 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при 25°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (об.:об. = 10:1). Это обеспечивало получение 0,32 г (66%) трет-бутил-2-[4-[5-(2-[[(2Е)-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-2-ен-1-ил]окси]этил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил]ацетата в виде желтого масла.

[00610] Стадия 7

[00611] B герметичную пробирку объемом 25 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 2-6-амино-5-[8-(2-бромпиридин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]пиридазин-3-илфенол (158 мг, 0,35 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане/воде (об.:об. = 4:1), трет-бутил-2-[4-[5-(2-[[(2Е)-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-2-ен-1-ил]окси]этил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил]ацетат (205 мг, 0,42 ммоль, 1,20 экв.), карбонат калия (145 мг, 1,05 ммоль, 3,00 экв.) и добавляли Pd(dppf)Cl₂ (12 мг, 0,02 ммоль, 0,05 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 80°С на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до 25°С. Реакционную смесь затем гасили путем добавления воды (5 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2) и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с применением смеси дихлорметан/метанол (об.:об. = 10:1). Это обеспечивало получение 0,16 г (63%) трет-бутил-2-[4-[5-(2-[[(2Е)-3-(4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]окси]этил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил]ацетата в виде светло-желтого твердого вещества.

[00612] трет-Бутил-2-[4-[5-(2-[[(2Е)-3-(4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]окси]этил)пиридин-2-ил]пиперазин- 1-ил]ацетат преобразовывали в конечное соединение, (2S,4R)-1-((28)-2-(2-(4-(5-(2-(3-(4-(3-(3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил)пропокси)этил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид, в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных выше для других примеров, а также процедур, понятных специалисту в данной области техники.

[00613] Пример синтеза иллюстративного соединения 49

[00614] Стадия 1

[00615] B круглодонную колбу объемом 100 мл помещали бензил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (3,11 г, 15,01 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (30 мл), трет-бутил-2-бромацетат (4,37 г, 22,40 ммоль, 1,50 экв.), гидроксид натрия (37% водн.) (30 мл) и ТВАС (4,17 г, 1,00 экв.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 25°С. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (2 × 30 мл) и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/5). Это обеспечивало получение 3,6 г (75%) бензил-3-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтокси]азетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла.

[00616] Стадия 2

[00617] B круглодонную колбу объемом 250 мл помещали бензил-3-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтокси]азетидин-1-карбоксилат (3,22 г, 10,02 ммоль, 1,00 экв.), этанол (100 мл), палладий на угле (0,322 г). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов в атмосфере Н₂ при 25°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 1,75 г (93%) трет-бутил-2-(азетидин-3-илокси)ацетата в виде бесцветного масла.

[00618] Стадия 3

[00619] B круглодонную колбу объемом 50 мл помещали трет-бутил-2-(азетидин-3-илокси)ацетат (374 мг, 2,00 ммоль, 1,00 экв.), N,N-диметилформамид (15 мл), карбонат калия (828 мг, 5,99 ммоль, 3,00 экв.) и 1,2-дибромэтан (1,86 г, 9,90 ммоль, 5,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при 25°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (10 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2×20 мл) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/3). Это обеспечивало получение 80 мг (14%) трет-бутил-2-[[1-(2-бромэтил)азетидин-3-ил]окси]ацетата в виде бесцветного масла.

[00620] трет-Бутил-2-[[1-(2-бромэтил)азетидин-3-ил]окси]ацетат преобразовывали в конечное соединение, (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-((1-(2-(4-(3-(4-(3-(3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)этил)азетидин-3-ил)окси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид, с применением процедур, описанных выше для других примеров, а также процедур, очевидных специалистам в данной области техники.

[00621] Пример синтеза иллюстративного соединения 51

[00622] Иллюстративное соединение 51 получали в соответствии со схемой ниже с применением процедур из примеров, описанных выше (например, иллюстративное соединение 37), и других процедур, понятных специалисту в данной области техники.

[00623] Пример синтеза иллюстративного соединения 52

[00624] Иллюстративное соединение 52 получали в соответствии со схемой ниже.

[00625] Пример синтеза иллюстративного соединения 53

[00626] Иллюстративное соединение 53 получали в соответствии со схемой ниже.

[00627] Пример синтеза иллюстративного соединения 54 и иллюстративного соединения 55

[00628] Стадия 1

[00629] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-(3-метокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутановую кислоту (2,1 г, 10,5 ммоль, 1,00 экв.), этанол (20,0 г, 434 ммоль, 41,2 экв.), серную кислоту (2,0 г, 20,4 ммоль, 1,9 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при 70°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 1,9 г (79%) этил-2-(3-метокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноата в виде белого твердого вещества.

[00630] Стадия 2

[00631] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали этил-2-(3-метокси-1,2-оксазсл-5-ил)-3-метилбутаноат (1,9 г, 8,4 ммоль, 1,0 экв.) и сульфурилхлорид (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 30 мл воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3) и органические слои объединяли. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 1,5 г (69%) этил-2-(4-хлор-3-метокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноата в виде желтого масла.

[00632] Стадия 3

[00633] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали раствор этил-2-(4-хлор-3-метокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноата (1,5 г, 5,7 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле/H2O (5/5 мл) и гидр оксид лития (300 мг, 12,5 ммоль, 2,2 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 50°С на масляной бане. Значение рН раствора доводили до 6 с помощью 1 М HCl. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3) и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка; подвижная фаза, колонка: колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% FA), Подвижная фаза В: ACN, скорость потока: 20 мл/мин.; градиент: от 34% В до 48% В за 8 мин.; 220 нм. Это обеспечивало получение 300 мг (22,4%) 2-(4-хлор-3-метокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутановой кислоты в виде белого твердого вещества.

[00634] Стадия 4

[00635] B круглодонную колбу объемом 50 мл помещали раствор 2-(4-хлор-3-метокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутановой кислоты (260 мг, 1,1 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл), N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (360 мг, 1,0 ммоль, 0,9 экв.), N,N-диизопропилэтиламин (350 мг, 2,7 ммоль, 2,4 экв.) и (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (350 мг, 1,1 ммоль, 1,0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 30 мл воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3) и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Это обеспечивало получение 275 мг (45%) (2S,4R)-1-[2-(4-хлор-3-метокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества.

[00636] Стадия 5

[00637] B круглодонную колбу объемом 50 мл помещали (2S,4R)-1-[2-(4-хлор-3-метокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (275 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв.) и 4 М раствор хлороводорода в диоксане (25 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 96 часов при 60°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 259 мг (97%) (2S,4R)-1-[2-(4-хлор-3-гидрокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.

[00638] (2S,4R)-1-[2-(4-Хлор-3-гидрокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид преобразовывали в конечные соединения, (2S,4R)-1-((2S)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3-(3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил)окси)этил)пиперазин-1-ил)этокси)-4-хлоризоксазол-5-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-[-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид и (2S,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3-(3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил)окси)этил)пиперазин-1-ил)этокси)-4-хлоризоксазол-5-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид, в соответствии со схемой ниже и с применением процедур, описанных для указанных выше примеров.

[00639] Пример синтеза иллюстративного соединения 56

[00640] Стадия 1

[00641] B круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор 3-(бензилокси)циклобутан-1-она (6,0 г, 34,05 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (100 мл). За этим следовало добавление борогидрида натрия (1,25 г, 33,94 ммоль, 1,00 экв.) несколькими партиями при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 0°С. Реакционную смесь затем гасили путем добавления воды (100 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2) и органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 6,0 г (99%) (1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутан-1-ола в виде светло-желтого масла.

[00642] Стадия 2

[00643] B круглодонную колбу объемом 500 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор (1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутан-1-ола (8,0 г, 44,89 ммоль, 1,10 экв.) в N,N-диметилформамиде (100 мл). За этим следовало добавление гидрида натрия (60%) (2,15 г, 89,58 ммоль, 1,20 экв.) несколькими партиями при 0°С. К этому добавляли 4-бром-2-фторпиридин (70,0 г, 39,78 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (80 мл × 2) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором (80 мл × 2). Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 7,0 г (53%) 4-бром-2-[(1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси]пиридина в виде светло-желтого масла.

[00644] Стадия 3

[00645] B круглодонную колбу объемом 500 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор 4-бром-2-[(1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси]пиридина (8,4 г, 25,13 ммоль, 1,30 экв.) в толуоле (200 мл), трет-бутил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат (4,11 г, 19,36 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутоксид натрия (3,2 г, 33,2 ммоль, 1,5 экв.), ксантфос (2,32 г, 4,01 ммоль, 0,20 экв.) и Pd₂(dba)₃CH₂Cl₂ (430,0 мг, 0,40 ммоль, 0,02 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь затем гасили путем добавления воды (100 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (80 мл × 2) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором (100 мл × 2). Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием этилацетатом/гексаном (1:1). Это обеспечивало получение 8,0 г (89%) трет-бутил-8-[2-[(1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата в виде светло-желтого масла.

[00646] Стадия 4

[00647] B раствор трет-бутил-8-[2-[(1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (7,0 г, 15,03 ммоль, 1,00 экв.) в 150 мл этанола добавляли гидроксид палладия (7,0 г, 49,85 ммоль, 3,32 экв.) и уксусную кислоту (2 мл) в атмосфере азота в круглодонной колбе объемом 250 мл. Колбу затем подвергали вакуумированию и продували водородом. Реакционную смесь гидрогенизировали при 50°С в течение 3 дней в атмосфере водорода с применением баллона с водородом, затем фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении. Это обеспечивало получение 5,4 г (96%) трет-бутил-8-[2-[(1s,3s)-3-гидроксициклобутокси]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата в виде светло-желтого масла.

[00648] Стадия 5

[00649] B круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор трет-бутил-8-[2-[(1s,3s)-3-гидроксициклобутокси]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (5,0 г, 13,32 ммоль, 1,00 экв.) в смешанном растворителе из этилацетата и метанола (10:1) (50 мл). Хлороводород (газ) пропускали через раствор. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Это обеспечивало получение 4,0 г (96%) (1s,3s)-3-[(4-[3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)окси]циклобутан-1-ола гидрохлорида в виде грязно-белого твердого вещества.

[00650] Стадия 6

[00651] B реактор с резервуаром под давлением объемом 20 мл, который продували азотом и в котором поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор (1s,3s)-3-[(4-[3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)окси]циклобутан-1-ола гидрохлорида (1,0 г, 3,21 ммоль, 1,00 экв.) в диметилсульфоксиде (10 мл). Затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5 мл) и 4-бром-6-хлорпиридазин-3-амин (3,01 г, 14,44 ммоль, 4,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 130°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (50 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3×30 мл) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором (3×50 мл). Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Это обеспечивало получение 490 мг (38%) (1s,3s)-3-([4-[3-(3-амино-6-хлорпиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил]окси)циклобутан-1-ола в виде желтого масла.

[00652] Стадия 7

[00653] В реактор с резервуаром под давлением объемом 20 мл, который продували азотом и в котором поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор (1s,3s)-3-([4-[3-(3-амино-6-хлорпиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил]окси)циклобутан-1-ола (800 мг, 1,99 ммоль, 1,00 экв.) в смешанном растворителе из диоксана и воды (4:1) (15 мл), [2-(метоксиметокси)фенил]бороновую кислоту (544 мг, 2,99 ммоль, 1,50 экв.), карбонат калия (824 мг, 6,0 ммоль, 3,00 экв.) и Pd(PPh₃)₄ (230 мг, 0,20 ммоль, 0,10 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 90°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (30 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором (50 мл × 2). Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Это обеспечивало получение 820 мг (82%) (1s,3s)-3-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]циклобутан-1-ола в виде желтого твердого вещества.

[00654] Стадия 8

[00655] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор трифенилфосфина (351 мг, 1,34 ммоль, 2,00 экв.) в тетрагидрофуране (дистиллированный) (30 мл). За этим следовало добавление диизопропилазодикарбоксилата (270 мг, 1,34 ммоль, 2,00 экв.) по каплям с перемешиванием при 0°С до появления белого осадка. К этому добавляли (1s,3s)-3-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]циклобутан-1-ол (338 мг, 0,67 ммоль, 1,00 экв.) и 6-бромпиридин-3-ол (232 мг, 1,33 ммоль, 1,50 экв.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 50°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Это обеспечивало получение 389 мг (88%) 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-(8-[2-[(1r,3r)-3-[(6-бромпиридин-3-ил)окси]циклобутокси]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридазин-3-амина в виде желтого твердого вещества.

[00656] Стадия 9

[00657] B реактор с резервуаром под давлением объемом 20 мл, который продували азотом и в котором поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-(8-[2-[(1r,3r)-3-[(6-бромпиридин-3-ил)окси]циклобутокси]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридазин-3-амина (155 мг, 0,23 ммоль, 1,00 экв.) в смешанном растворителе из диоксана и воды (3:1) (8 мл), трет-бутилдиметил{[3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-2-ен-1-ил]окси}силан (140 мг, 0,47 ммоль, 2,00 экв.), карбонат калия (95 мг, 0,69 ммоль, 0,15 экв.), Pd(PPh₃)₄Cl₂CH₂Cl₂ (28 мг, 0,03 ммоль, 2,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при 80°С. Реакционную смесь затем гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором (30 мл × 2). Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Это обеспечивало получение 130 мг (74%) 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-(8-[2-[(1r,3r)-3-[(6-[3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]проп-1-ен-1-ил]пиридин-3-ил)окси]циклобутокси]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридазин-3-амина в виде светло-желтого масла.

[00658] Стадия 10

[00659] В круглодонную колбу объемом 25 мл помещали раствор 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-(8-[2-[(1r,3r)-3-[(6-[3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]проп-1-ен-1-ил]пиридин-3-ил)окси]циклобутокси]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридазин-3-амина (120 мг, 0,16 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (2 мл), тетрабутиламмония фторид (1M в тетрагидрофуране) (3,2 мл, 2,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Неочищенный продукт дополнительно очищали с помощью препаративной флэш-HPLC со следующими условиями (CombiFlash-1): колонка, С18 силикагель; подвижная фаза, ACN в воде, 0% ACN с увеличением до 40% ACN в пределах 30 мин.; детектор, УФ 220 нм. Это обеспечивало получение 70 мг (69%) 3-[5-[(1r,3r)-3-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]циклобутокси]пиридин-2-ил]проп-2-ен-1-ола в виде светло-желтого твердого вещества.

[00660] Стадия 11

[00661] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор трибутилфосфина (149 мг, 0,74 ммоль, 10,00 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл). За этим следовало добавление раствора тетраметилазодикарбоксамида (126 мг, 0,73 ммоль, 10,00 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) по каплям с перемешиванием при -5°С. К данной смеси добавляли (2S,4R)-4-гидрокси-1-[2-(3-гидрокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид (42 мг, 0,09 ммоль, 1,20 экв.) и (2Е)-3-[5-[(1r,3r)-3-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]циклобутокси]пиридин-2-ил]проп-2-ен-1-ол (47 мг, 0,07 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь затем гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором (50 мл). Органическую фазу выпаривали при пониженном давлении и обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Это обеспечивало получение 32 мг (39%) (2S,4R)-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]-1-[3-метил-2-(3-[[(2Е)-3-[5-[(1r,3r)-3-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]циклобутокси]пиридин-2-ил]проп-2-ен-1-ил]окси]-1,2-оксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.

[00662] Стадия 12

[00663] B круглодонную колбу объемом 25 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор (2S,4R)-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]-1-(3-метил-2-[3-[(3-[5-[(1r,3r)-3-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]циклобутокси]пиридин-2-ил]проп-2-ен-1-ил)окси]-1,2-оксазол-5-ил]бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида (23 мг, 0,02 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (3 мл) и 37% хлористоводородную кислоту (1,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С с помощью бани с водой/льдом. Значение рН раствора доводили до 7 с помощью NH₄HCO₃. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором (50 мл × 3). Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка, колонка XBridge Prep С18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃) и ACN (41,0% ACN, до 62,0% за 8 мин.); детектор, УФ 254 нм. Это обеспечивало получение 8,1 мг (37%) (2S,4R)-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]-1-(3-метил-2-[3-[(3-[5-[(1r,3r)-3-[(4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)окси]циклобутокси]пиридин-2-ил]проп-2-ен-1-ил)окси]-1,2-оксазол-5-ил]бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.

[00664] Пример синтеза иллюстративного соединения 57

[00665] Иллюстративное соединение 57 получали в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных выше для получения других иллюстративных соединений.

[00666] Пример синтеза иллюстративного соединения 47

[00667 ]Стадия 1

[00668] B раствор 2-пиперазин-1-илэтанола (60 г, 460 ммоль, 1 экв.), бикарбоната натрия (116 г, 1,38 моль, 3 экв.) в диоксане (300 мл) и воде (300 мл) добавляли бензил-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбонат (137 г, 553 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат : метанол = от 500:1 до 100:1). Соединение бензил-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилат (74 г, 279 ммоль, выход 60%) получали в виде светло-желтого масла.

[00669] Стадия 2

[00670] B раствор гидрида натрия (6,26 г, 156 ммоль, 1,3 экв.) в диметилформамиде (240 мл) добавляли бензил-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилат (35 г, 132 ммоль, 1,1 экв.) при 0°С в течение 0,5 часа. Затем в реакционную смесь добавляли 4-бром-2-фтор-пиридин (21,18 г, 120 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония (500 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан : метанол = от 1:0 до 200:1). Соединение бензил-4-[2-[(4-бром-2-пиридил)окси]этил]пиперазин-1-карбоксилат (39,2 г, 92 ммоль, выход 76%) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00671] Стадия 3

[00672] Во флакон загружали бензил-4-[2-[(4-бром-2-пиридил)окси]этил]пиперазин-1-карбоксилат (18,15 г, 43 ммоль, 1 экв.), трет-бутил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат (11 г, 51 ммоль, 1,2 экв.), [2-(2-аминофенил)фенил]-хлор-палладий-дициклогексил-[2-(2,6-диизопропоксифенил)фенил]фосфан (1,68 г, 2,16 ммоль, 0,05 экв.), карбонат цезия (28,14 г, 86,36 ммоль, 2 экв.) добавляли в толуол (350 мл). Смесь продували азотом в течение 5 минут и затем нагревали до 110°С в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = от 10:1 до 0:1). трет-Бутил-8-[2-[2-(4-бензилоксикарбонилпиперазин-1-ил)этокси]-4-пиридил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат (18,37 г, 31,30 ммоль, выход 72%) получали в виде бледно-желтого твердого вещества.

[00673] Стадия 4

[00674] В смесь трет-бутил-8-[2-[2-(4-бензилоксикарбонилпиперазин-1-ил)этокси]-4-пиридил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (18,3 г, 33,17 ммоль, 1 экв.) в метаноле (150 мл) добавляли хлористоводородную кислоту/метанол (4 М, 360 мл, 43,41 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения без очистки. Соединение бензил-4-[2-[[4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-2-пиридил]окси]этил]пиперазин-1-карбоксилат (19 г, неочищенный) получали в виде желтого твердого вещества.

[00675] Стадия 5

[00676] К смеси бензил-4-[2-[[4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-2-пиридил]окси]этил]пиперазин-1-карбоксилата (19 г, 42,08 ммоль, 1 экв.), 4-бром-6-хлор-пиридазин-3-амина (10,52 г, 50,49 ммоль, 1,2 экв.) в диметилсульфоксиде (190 мл) добавляли диизопропилэтиламин (54,38 г, 420,76 ммоль, 10 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 5 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (600 мл) и затем разбавляли этилацетатом (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (150 мл × 5), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = от 1:1 до дихлорметан : метанол = 50:1). Соединение бензил-4-[2-[[4-[3-(3-амино-6-хлор-пиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-2-пиридил]окси]этил]пиперазин-1-карбоксилат (12,6 г, 21 ммоль, выход 50%) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00677] Стадия 6

[00678] В смесь бензил-4-[2-[[4-[3-(3-амино-6-хлор-пиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-2-пиридил]окси]этил]пиперазин-1-карбоксилата (10,6 г, 18,30 ммоль, 1 экв.), (2-гидроксифенил)бороновой кислоты (5,05 г, 36,61 ммоль, 2 экв.) в диоксане (160 мл) и воде (25 мл) добавляли тетракис[трифенилфосфин]палладий(0) (2,12 г, 1,83 ммоль, 0,1 экв.) и карбонат калия (5,06 г, 36,61 ммоль, 2 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (150 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC (основное условие: колонка: Phenomenex G-emini CIS, 250*50 мм*10 мкм, подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксид аммония об./об.) - ацетонитрил], В%: 50% - 80%*, 20 мин. 60%* мин.) с получением необходимого соединения. Соединение бензил-4-[2-[[4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-2-пиридил]окси]этил]пиперазин-1-карбоксилат (7 г, 10,22 ммоль, выход 55%) получали в виде желтого твердого вещества.

[00679] Стадия 7

[00680] В раствор бензил-4-[2-[[4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-2-пиридил]окси]этил]пиперазин-1-карбоксилата (7 г, 10,99 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли катализатор на основе гидроксида палладия на активированном угле (0,7 г, 0,49 ммоль, 0,04 экв.) в атмосфере азота. Затем реакционную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере водорода (50 фунтов/кв. дюйм) в течение 48 часов. 150 мл этилового спирта затем добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[6-амино-5-[8-[2-(2-пиперазин-1-илэтокси)-4-пиридил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]пиридазин-3-ил]фенола (5 г, 9,68 ммоль, выход 88%).

[00681] Стадия 8

[00682] B раствор метил-2-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-3-метил-бутаноата (3,5 г, 17,57 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляли 2-бром-1,1-диэтокси-этан (5,19 г, 26,35 ммоль, 1,5 экв.) и карбонат калия (4,86 г, 35,14 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл воды и затем разбавляли 100 мл воды и экстрагировали этилацетатом (80 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 100:1 до 50:1). Необходимое соединение метил-2-[3-(2,2-диэтоксиэтокси)изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноат (4,38 г, 12,50 ммоль, выход 71%) получали в виде бесцветного масла.

[00683] Стадия 9

[00684] В раствор метил-2-[3-(2,2-диэтоксиэтокси)изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноата (4,38 г, 12,5 ммоль, 1 экв.) в метаноле (30 мл) и воде (15 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (2,10 г, 50 ммоль, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 часов. рН доводили до 4~5 с помощью 1 М хлороводорода и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[3-(2,2-диэтоксиэтокси)изоксазол-5-ил]-3-метил-бутановой кислоты (4 г, неочищенная) в виде бесцветного масла.

[00685] Стадия 10

[00686] В раствор 2-[3-(2,2-диэтоксиэтокси)изоксазол-5-ил]-3-метил-бутановой кислоты (3,84 г, 11,99 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (5,47 г, 14,38 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 часа. Затем в смесь добавляли раствор (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (4,41 г, 11,99 ммоль, 1 экв.) и триэтиламина (3,64 г, 35,96 ммоль, 5 мл, 3 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 0,15 часа. Реакционную смесь гасили путем добавления воды 30 мл и затем разбавляли водой 80 мл и экстрагировали этилацетатом (60 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол = от 100:1 до 50:1). Необходимое соединение (2S,4R)-1-[2-[3-(2,2-диэтоксиэтокси)изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (7 г, 10,96 ммоль, выход 91%) получали в виде белого твердого вещества.

[00687] Стадия 11

[00688] (2S,4R)-1-[2-[3-(2,2-Диэтоксиэтокси)изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (7 г, 11,39 ммоль, 1 экв.) разделяли с помощью SFC. Условиями были: колонка: DAICEL CHIRALPAK AD (250 мм*30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: [0,1% NH3H2O IPA]; В%: 35% - 35%, 2,4 мин.: 550 мин. (2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-(2,2-Диэтоксиэтокси)изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (3,2 г, 5,08 ммоль, выход 89%) и (2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-(2,2-диэтоксиэтокси)изоксазол-5-ил]-3-мет

[00689] ил-бутаноил]-4-гидрокси-N[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (2,67 г, 4,17 ммоль, выход 73%) получали в виде белых твердых веществ.

[00690] Стадия 12

[00691] B раствор (2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-(2,2-диэтоксиэтокси)изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (2 г, 3,25 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли серную кислоту (1 М, 40 мл, 12,3 экв.). Раствор нагревали до 50°С в течение 7 ч. Раствор охлаждали до 20°С и гасили с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия до рН = 8. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Смесь затем фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии. (2S,4R)-4-Гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-[3-(2-оксоэтокси)изоксазол-5-ил]бутаноил]-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (1,7 г, 2,52 ммоль, выход 77%) получали в виде белого твердого вещества.

[00692] Стадия 13

[00693] В раствор (2S,4R)-4-гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-[3-(2-оксоэтокси)изоксазол-5-ил]бутаноил]-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (930 мг, 1,38 ммоль, 1 экв.) и 2-[6-амино-5-[8-[2-(2-пиперазин-1-илэтокси)-4-пиридил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]пиридазин-3-ил]фенола (691 мг, 1,38 ммоль, 1 экв.) в метаноле (15 мл) и дихлорметане (5 мл) добавляли уксусную кислоту (82 мг, 1,38 ммоль, 1 экв.). Раствор перемешивали при 30°С в течение 0,5 часа. Затем в раствор добавляли цианоборогидрид натрия (129 мг, 2,06 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при 30°С в течение 7 часов. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (колонка: Phenomenex Synergi Max-RP, 250*50 мм*10 мкм; подвижная фаза: [вода (10 мМ NH₄HCO₃)-ACN]; В%: 45ACN% - 75ACN%, 28 мин., 78% мин.). (2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[2-[4-[2-[[4-[3-[3-Амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-2-пиридил]окси]этил]пиперазин-1-ил]этокси]изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (840 мг, 0,8 ммоль, выход 58%, чистота 98%) получали в виде белого твердого вещества.

[00694] Пример синтеза иллюстративных соединений 59 и 60

[00695] Получен, как описано на схеме ниже, с применением процедур, описанных выше для других примеров.

[00696] Пример синтеза иллюстративного соединения 61

[00697] Стадия 1

[00698] В круглодонную колбу объемом 500 мл в раствор 1-(6-бромпиридин-3-ил)этан-1-она (10 г, 49,99 ммоль, 1 экв.) в EtOH (200 мл) добавляли борогидрид натрия (4 г, 105,73 ммоль, 2,11 экв.) в воде (80 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью этилацетата/петролейного эфира (1:1) с получением 1-(6-бромпиридин-3-ил)этан-1-ола (9,2 г, 91%) в виде желтого масла.

[00699] Стадия 2

[00700] В круглодонную колбу объемом 100 мл в раствор 1-(6-бромпиридин-3-ил)этан-1-ола (2 г, 9,90 ммоль, 1 экв.) и триэтиламина (3 г, 0,03 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли метансульфонилхлорид (1,3 г, 11,35 ммоль, 1,15 экв.) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Это обеспечивало получение 1-(6-бромпиридин-3-ил)этилметансульфоната (1,6 г, 23%) в виде желтого твердого вещества.

[00701] Стадия 3

[00702] В герметичную пробирку объемом 25 мл добавляли 1-(6-бромпиридин-3-ил)этилметансульфонат (1,4 г, 1,2 экв.), 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амин (350 мг, 1 экв.) и карбонат калия (490 мг, 3,0 экв.) в N,N-диметилформамид (15 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. при 60°С в атмосфере азота. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3). Остаток промывали солевым раствором (20 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали дихлорметаном/метиловым спиртом (10:1) с получением 4-[1-[1-(6-бромпиридин-3-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил]-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-3-амина (90 мг, 16%) в виде желтого твердого вещества.

[00703] 4-[1-[1-(6-Бромпиридин-3-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил]-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-3-амин преобразовывали в конечное соединение в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных для других примеров выше.

[00704] Пример синтеза иллюстративного соединения 62

[00705] Стадия 1

[00706] Смесь 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амина (300 мг, 1,01 ммоль, 1 экв.), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (702 мг, 3,03 ммоль, 3 экв.) в диметилформамиде (3 мл) добавляли карбонат калия (418 мг, 3,03 ммоль, 3 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 часов. Добавляли воду (10 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (15 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (дихлорметан : метанол = 10:1). 4-[1-[2-(2-Бромэтокси)этил]пиразол-4-ил]-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-3-амин (100 мг, 0,22 ммоль, выход 22%) получали в виде желтого масла.

[00707] Стадия 2

[00708] B раствор 4-[1-[2-(2-бромэтокси)этил]пиразол-4-ил]-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-3-амина (100 мг, 0,22 ммоль, 1 экв.) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (83 мг, 0,44 ммоль, 2 экв.) в ацетонитриле (2 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (86,49 мг, 0,66 ммоль, 3 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 часов. Добавляли воду (5 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (15 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (дихлорметан : метанол = 10:1). Соединение трет-бутил-4-[2-[2-[4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]пиразол-1-ил]этокси]этил]пиперазин-1-карбоксилат (93 мг, 0,15 ммоль, выход 71%) получали в виде желтого твердого вещества.

[00709] трет-Бутил-4-[2-[2-[4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]пиразол-1-ил]этокси]этил]пиперазин-1-карбоксилат преобразовывали в конечное соединение в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных для других примеров выше.

[00710] Иллюстративные соединения 165 и 124 получали с применением аналогичных процедур.

[00711] Пример синтеза иллюстративного соединения 64

[00712] Стадия 1

[00713] В раствор пиридин-4-ола (3,20 г, 33,66 ммоль, 1,5 экв.) и 3-бензилоксициклобутанола (4 г, 22,44 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли одной порцией трифенилфосфин (7,06 г, 26,93 ммоль, 1,2 экв.) и диизопропилазодикарбоксилат (5,45 г, 26,93 ммоль, 1,2 экв.) при 10°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 50°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением тетрагидрофурана. В смесь выливали воду (50 мл) и ее перемешивали в течение 1 минуты. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл × 2), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : тетрагидрофуран = 20:1, 5:1). Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке С18 [ацетонитрил : вода (0,5% гидроксида аммония) = 5%~50%]. Получали соединение 4-(3-бензилоксициклобутокси)пиридин (3,2 г, 12,53 ммоль, выход 55%) в виде белого твердого вещества.

[00714] Стадия 2

[00715] В раствор 4-(3-бензилоксициклобутокси)пиридина (4,2 г, 16,45 ммоль, 1 экв.) в толуоле (65 мл) добавляли бензилбромид (2,81 г, 16,45 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением толуола. Неочищенный продукт растирали с петролейным эфиром (80 мл). Соединение 1-бензил-4-(3-бензилоксициклобутокси)пиридин-1-ия бромид (6,5 г, 15,25 ммоль, выход 92%) получали в виде белого твердого вещества.

[00716] Стадия 3

[00717] В раствор 1-бензил-4-(3-бензилоксициклобутокси)пиридин-1-ия бромида (6,5 г, 15,25 ммоль, 1 экв.) в этаноле (120 мл) добавляли борогидрид натрия (3,46 г, 91,47 ммоль, 6 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением этанола. Остаток разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (40 мл × 3), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали соединение 1-бензил-4-(3-бензилоксициклобутокси)-3,6-дигидро-2Н-пиридин (4,5 г, 12,88 ммоль, выход 84%) в виде бесцветного масла.

[00718] Стадия 4

[00719] В раствор 1-бензил-4-(3-бензилоксициклобутокси)-3,6-дигидро-2Н-пиридина (4,5 г, 12,88 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (95 мл) и этаноле (70 мл) добавляли катализатор на основе палладия на активированном угле (0,5 г, чистота 10%) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали и продували водородом 3 раза. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 фунтов/кв. дюйм) при 25°С в течение 24 часов и затем при 35°С в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол : гидроксид аммония = 20:1:0, 10:1:0,1). Получали соединение, представляющее собой 3-[(1-бензил-4-пиперидил)окси]циклобутанол (2,8 г, 10,71 ммоль, выход 83%), в виде бесцветного масла.

[00720] Стадия 5

[00721] В раствор 3-[(1-бензил-4-пиперидил)окси]циклобутанола (1,1 г, 4,21 ммоль, 1 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли гидроксид палладия (591 мг) и сложный эфир ди-трет-бутилдикарбоната (1,84 г, 8,42 ммоль, 2 экв.) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали и продували водородом 3 раза. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 фунтов/кв. дюйм) при 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 20:1 до 2:1). Получали соединение, представляющее собой трет-бутил-4-(3-гидроксициклобутокси)пиперидин-1-карбоксилат (820 мг, 3,02 ммоль, выход 71%), в виде бесцветного масла.

[00722] Стадия 6

[00723] Смесь трет-бутил-4-(3-гидроксициклобутокси)пиперидин-1-карбоксилата (1 г, 3,69 ммоль, 1 экв.), 4-бром-2-фтор-пиридина (778 мг, 4,42 ммоль, 1,2 экв.), карбоната цезия (2,40 г, 7,37 ммоль, 2 экв.) в ацетонитриле (10 мл) дегазировали и продували азотом три раза, и затем смесь перемешивали при 90°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 10:1). Соединение трет-бутил-4-[3-[(4-бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилат (1,36 г, 3,18 ммоль, выход 86%) получали в виде бесцветного масла.

[00724] Стадия 7

[00725] В раствор трет-бутил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (10 г, 47,11 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (140 мл) добавляли CbzCl (9,64 г, 56,53 ммоль, 8,04 мл, 1,2 экв.) и триэтиламин (8,58 г, 84,79 ммоль, 11,80 мл, 1,8 экв.). Смесь перемешивали при 20°С в течение 20 часов. TLC (дихлорметан : метанол = 10:1) показывала, что реагирующее вещество 1 не было поглощено полностью, поэтому CbzCl (1,61 г, 9,42 ммоль, 1,34 мл, 0,2 экв.) добавляли повторно. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Реакционную смесь промывали водой (80 мл) два раза, органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 4:1). Соединение 8-бензил-3-(трет-бутил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3,8-дикарбоксилат (11,48 г, 33,14 ммоль, выход 70%) получали в виде бесцветного масла.

[00726] Стадия 8

[00727] В раствор 8-бензил-3-(трет-бутил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3,8-дикарбоксилата (6,20 г, 17,90 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (80 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (12,32 г, 108,05 ммоль, 8,00 мл, 6,04 экв.). Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Реакционную смесь доводили с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия до рН = 8, экстрагировали хлороформом и изопропанолом (80 мл × 3, 5:1). Объединенные слои высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали с получением бензил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (4,7 г, 17,68 ммоль, выход 98%, чистота 92%) в виде желтого масла.

[00728] Стадия 9

[00729] Смесь бензил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (784 мг, 3,18 ммоль, 1 экв.), трет-бутил-4-[3-[(4-бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилата (1,36 г, 3,18 ммоль, 1 экв.), [2-(2-аминофенил)фенил]-хлорпалладия; дициклогексил-[2-(2,6-диизопропоксифенил)фенил]фосфана (148 мг, 0,19 ммоль, 0,06 экв.) и карбоната цезия (2,07 г, 6,37 ммоль, 2 экв.) в толуоле (27 мл) дегазировали и продували азотом три раза, и затем смесь перемешивали при 110°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (40 мл) два раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл) два раза, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 1:1). Соединение бензил-8-[2-[3-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)окси]циклобутокси]-4-пиридил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат (1,35 г, 2,28 ммоль, выход 71%) получали в виде бесцветного масла.

[00730] Стадия 10

[00731] В раствор бензил-8-[2-[3-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)окси]циклобутокси]-4-пиридил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (1,35 г, 2,28 ммоль, 1 экв.) в смеси тетрагидрофурана (27 мл) и этанола (27 мл) добавляли катализатор на основе гидроксида палладия на активированном угле (320 мг, чистота 10%) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали под вакуумом и несколько раз продували водородом. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 фунтов/кв. дюйм) при 60°С в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Соединение трет-бутил-4-[3-[[4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилат (932 мг, 2,03 ммоль, выход 89%) получали в виде коричневого твердого вещества.

[00732] Стадия 11

[00733] Смесь трет-бутил-4-[3-[[4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилата (932 мг, 2,03 ммоль, 1 экв.), 4-бром-6-хлор-пиридазин-3-амина (508 мг, 2,44 ммоль, 1,2 экв.), диизопропилэтиламина (2,63 г, 20,32 ммоль, 3,54 мл, 10 экв.) в диметилсульфоксиде (30 мл) дегазировали и продували азотом три раза и затем смесь перемешивали при 130°С в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл) два раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл) два раза, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (колонка: Phenomenex Gemini С18 250*50 10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксид аммония об./об.) ACN]; В%: 45%-70%, 24 мин.; 53% мин.). Соединение трет-бутил-4-[3-[[4-[3-(3-амино-6-хлор-пиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окстан-8-ил]-2-пиридил]окси]циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилат (772 мг, 1,32 ммоль, выход 64%) получали в виде желтого масла.

[00734] Стадия 12

[00735] Смесь трет-бутил-4-[3-[[4-[3-(3-амино-6-хлор-пиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-2-пиридил]окси]циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилата (772 мг, 1,32 ммоль, 1 экв.), (2-гидроксифенил)бороновой кислоты (218 мг, 1,58 ммоль, 1,2 же.), тетракис[трифенилфосфин]палладия(0) (152 мг, 0,13 ммоль, 0,1 же.), карбоната калия (364 мг, 2,63 ммоль, 2 же.) в смеси диоксана (12 мл) и воды (2 мл) дегазировали и продували азотом три раза, и затем смесь перемешивали при 90°С в течение 10 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (колонка: Kromasil 250*50 мм*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,1% трифторуксусная кислота)-ACN]; В%: 20ACN% - 50ACN%, 20 мин. мин.). Соединение трет-бутил-4-[3-[[4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-2-пиридил]окси]циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилат (500 мг, 0,71 ммоль, выход 54%, чистота 91%) получали в виде желтого твердого вещества.

[00736] Стадия 13

[00737] B раствор трет-бутил-4-[3-[[4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-2-пиридил]окси]циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 0,78 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли хлористоводородную кислоту/диоксан (4 М, 5 мл, 25,75 экв.). Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта. Соединение 2-[6-амино-5-[8-[2-[3-(4-пиперидилокси)циклобутокси]-4-пиридил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]пиридазин-3-ил]фенол (500 мг, неочищенный, тригидрохлорид) получали в виде желтого твердого вещества.

[00738] Стадия 14

[00739] B раствор 2-[6-амино-5-[8-[2-[3-(4-пиперидилокси)циклобутокси]-4-пиридил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]пиридазин-3-ил]фенола тригидрохлорида (400 мг, 612 мкмоль, 1 экв.) и (2S,4R)-4-гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-[3-(2-оксоэтокси)изоксазол-5-ил]бутаноил]-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (331 мг, 0,61 ммоль, 1 экв.) в смеси дихлорметана (16 мл) и метанола (16 мл) добавляли ацетат натрия (201 мг, 2,45 ммоль, 4 же.), затем уксусную кислоту до рН=6 и затем цианоборогидрид натрия (192 мг, 3,06 ммоль, 5 экв.). Смесь перемешивали при 20°С в течение 10 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл) три раза. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (колонка: Phenomenex Synergi С18, 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225%FA)-ACN]; В%: 18%-48%, 9 мин.). (2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[2-[4-[3-[[4-[3-[3-Амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-2-пиридил]окси]циклобутокси]-1-пиперидил]этокси]изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида бистрифторацетат (321 мг, 0,28 ммоль, выход 45%) получали в виде грязно-белого твердого вещества.

[00740] Иллюстративные соединения 63 и 146 получали с применением аналогичных процедур.

[00741] Пример синтеза иллюстративных соединений 67 и 68

[00743] К перемешиваемому раствору NaOH (10 г, 0,250 моль, 2,7 экв.) в воде (500 мл) добавляли бензиловый спирт (10 г, 92,47 ммоль, 1 экв.), 1,4-дибромбутан (39,93 г, 184,9 ммоль, 2,00 экв.) и Bu₄NHSO₄ (0,78 г, 2,297 ммоль, 0,02 экв.) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 70°С и затем разбавляли гексаном (100 мл). Полученную смесь промывали с помощью 3×50 мл воды. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью РЕ/EtOAc (10:1). Это обеспечивало получение [(4-бромбутокси)метил]бензола (10 г, 44%) в виде бесцветного масла.

[00744] Стадия 2

[00745] B раствор 2-(2-гидроксиэтокси)этан-1-ола (14,18 г, 133,7 ммоль, 5 экв.) в DMF (100 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 2,15 г, 2,5 экв.) при 0°С в атмосфере азота. Через 15 минут в реакционную смесь добавляли [(4-бромбутокси)метил]бензол (6,5 г, 26,7 ммоль, 1 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч. при 25°С и затем гасили путем добавления воды (250 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью ЕА (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью РЕ/EtOAc (60%). Это обеспечивало получение 2-[2-[4-(бензилокси)бутокси]этокси]этан-1-ола (4 г, 72%) в виде бесцветного масла.

[00746] Стадия 3

[00747] K перемешиваемому раствору 2-[2-[4-(бензилокси)бутокси]этокси]этан-1-ола (2,4 г, 8,94 ммоль, 1 экв.) и DMAP (218 мг, 1,79 ммоль, 0,2 экв.) в DCM (50 мл) добавляли TsCl (5,1 г, 26,83 ммоль, 3 экв.) и TEA (2,7 г, 26,83 ммоль, 3 экв.) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 40°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (100 мл) и промывали с помощью 2×50 мл солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью РЕ/EtOAc (3:1). Это обеспечивало получение 2-[2-[4-(бензилокси)бутокси]этокси]этил-4-метилбензол-1-сульфоната (2,4 г, 64%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[00748] Стадия 4

[00749] B раствор 2-[2-[4-(бензилокси)бутокси]этокси]этил-4-метилбензол-1-сульфоната (3,5 г, 8,28 ммоль, 1 экв.) в 100 мл EtOH добавляли 10% Pd/C (3,5 г) и СН₃СООН (0,95 мл, 15,88 ммоль, 2,01 экв.) в атмосфере азота. Колбу подвергали вакууму и продували водородом. Полученную смесь гидрогенизировали при 40°С в течение ночи в атмосфере водорода с применением баллона с водородом, затем фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой в следующих условиях: колонка, С18 силикагель; подвижная фаза, ACN в воде, градиент от 10% до 50% градиент за 30 мин. Это обеспечивало получение 4-(2-[2-[(4-метилбензолсульфонил)окси]этокси]этокси)бутан-1-ола (2,2 г, 80%) в виде бесцветного масла.

[00750] Стадия 5

[00751] K перемешиваемому раствору метил-2-(3-гидрокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноата (1,5 г, 7,53 ммоль, 1 экв.) и 4-(2-[2-[(4-метилбензолсульфонил)окси]этокси]этокси)бутан-1-ола (3,0 г, 9,04 ммоль, 1,2 экв.) в ацетоне (50 мл) добавляли CS₂CO₃ (4,9 г, 15,04 ммоль, 2,00 экв.) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов при 60°С и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью CH₂Cl₂/МеОН (10:1). Это обеспечивало получение метил-2-(3-[2-[2-(4-гидроксибутокси)этокси]этокси]-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноата (800 мг, 30%) в виде светло-желтого масла.

[00752] Стадия 6

[00753] K перемешиваемому раствору метил-2-(3-[2-[2-(4-гидроксибутокси)этокси]этокси]-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноата (550 мг, 1,53 ммоль, 1 экв.) в DCM (20 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (1298 мг, 3,06 ммоль, 2 экв.) при 0°С.Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 30°С и затем гасили путем добавления насыщенного раствора тиосульфата натрия. Полученную смесь экстрагировали с помощью DCM (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (CH₂Cl₂ / МеОН 10:1) с получением метил-3-метил-2-(3-[2-[2-(4-оксобутокси)этокси]этокси]-1,2-оксазол-5-ил)бутаноата (440 мг, 80%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[00754] Метил-3-метил-2-(3-[2-[2-(4-оксобутокси)этокси]этокси]-1,2-оксазол-5-ил)бутаноат преобразовывали в конечные соединения в соответствии со схемой ниже с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным для других примеров серии (например, иллюстративное соединение 91), а также очевидных специалистам в данной области техники.

[00755] Иллюстративные соединения 65, 66, 71, 73 и 74 получали с применением аналогичных процедур.

[00756] Пример синтеза иллюстративных соединений 69 и 70

[00757] Стадия 1

[00758] B круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор 3-(бензилокси)циклобутан-1-она (6,0 г, 34,05 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (100 мл). За этим следовало добавление борогидрида натрия (1,25 г, 33,94 ммоль, 1,00 экв.) несколькими партиями при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 0°С. Реакционную смесь затем гасили путем добавления воды (100 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2) и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 6,0 г (99%) (1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутан-1-ола в виде светло-желтого масла.

[00759] Стадия 2

[00760] B круглодонную колбу объемом 500 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор (1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутан-1-ола (8,0 г, 44,89 ммоль, 1,10 экв.) в N,N-диметилформамиде (100 мл). За этим следовало добавление гидрида натрия (60%) (2,15 г, 89,58 ммоль, 1,20 экв.) несколькими партиями при 0°С. К этому добавляли 4-бром-2-фторпиридин (70,0 г, 39,78 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (80 мл × 2) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором (80 мл × 2). Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с применением смеси этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 7,0 г (53%) 4-бром-2-[(1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси]пиридина в виде светло-желтого масла.

[00761] Стадия 3

[00762] B круглодонную колбу объемом 500 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор 4-бром-2-[(1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси]пиридина (8,4 г, 25,13 ммоль, 1,30 экв.) в толуоле (200 мл), трет-бутил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат (4,11 г, 19,36 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутоксид натрия (3,2 г, 33,2 ммоль, 1,5 экв.), ксантфос (2,32 г, 4,01 ммоль, 0,20 экв.), Pd₂(db_a)₃CH₂Cl₂ (430,0 мг, 0,40 ммоль, 0,02 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь затем гасили путем добавления воды (100 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (80 мл × 2) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором (100 мл × 2). Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием этилацетатом/гексаном (1:1). Это обеспечивало получение 8,0 г (89%) трет-бутил-8-[2-[(1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата в виде светло-желтого масла.

[00763] Стадия 4

[00764] B раствор трет-бутил-8-[2-[(1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (7,0 г, 15,03 ммоль, 1,00 экв.) в 150 мл этанола добавляли катализатор гидроксид палладия (7,0 г, 49,85 ммоль, 3,32 экв.) и уксусную кислоту (2 мл) в атмосфере азота в круглодонной колбе объемом 250 мл. Колбу затем подвергали вакуумированию и продували водородом. Реакционную смесь гидрогенизировали при 50°С в течение 3 дней в атмосфере водорода с применением баллона с водородом, затем фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении. Это обеспечивало получение 5,4 г (96%) трет-бутил-8-[2-[(1s,3s)-3-гидроксициклобутокси]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата в виде светло-желтого масла.

[00765] Стадия 5

[00766] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор трет-бутил-8-[2-[(1s,3s)-3-гидроксициклобутокси]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (5,0 г, 13,32 ммоль, 1,00 экв.) в смешанном растворителе из этилацетата и метанола (10:1) (50 мл). Пропускали хлороводород (газ). Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Это обеспечивало получение 4,0 г (96%) (1s,3s)-3-[(4-[3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)окси]циклобутан-1-ола гидрохлорида в виде грязно-белого твердого вещества.

[00767] Стадия 6

[00768] В реактор с резервуаром под давлением объемом 20 мл, который продували азотом и в котором поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор (1s,3s)-3-[(4-[3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)окси]циклобутан-1-ола гидрохлорида (1,0 г, 3,21 ммоль, 1,00 экв.) в диметилсульфоксиде (10 мл). Затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5 мл) и 4-бром-6-хлорпиридазин-3-амин (3,01 г, 14,44 ммоль, 4,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 130°С. Реакционную смесь затем гасили путем добавления воды (50 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3×30 мл) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором (3×50 мл). Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с применением смеси дихлорметан/метанол (10:1). Это обеспечивало получение 490 мг (38%) (1s,3s)-3-([4-[3-(3-амино-6-хлорпиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил]окси)циклобутан-1-ола в виде желтого масла.

[00769] Стадия 7

[00770] B реактор с резервуаром под давлением объемом 20 мл, который продували азотом и в котором поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор (1s,3s)-3-([4-[3-(3-амино-6-хлорпиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил]окси)циклобутан-1-ола (800,0 мг, 1,99 ммоль, 1,00 экв.) в смешанном растворителе из диоксана и воды (4:1) (15 мл), [2-(метоксиметокси)фенил]бороновую кислоту (543,5 мг, 2,99 ммоль, 1,50 экв.), карбонат калия (823,9 мг, 6,0 ммоль, 3,00 экв.), Pd(PPh₃)₄ (230,0 мг, 0,20 ммоль, 0,10 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 90°С.Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (30 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором (50 мл × 2). Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с применением смеси дихлорметан/метанол (10:1). Это обеспечивало получение 820,0 мг (82%) (1s,3s)-3-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]циклобутан-1-ола в виде желтого твердого вещества.

[00771] Стадия 8

[00772] K перемешиваемому раствору 6-бромпиридин-3-ола (12,70 г, 72,9 ммоль, 1,00 экв.) и имидазола (7,45 г, 109,5 ммоль, 1,50 экв.) в DMF (100 мл) добавляли TBSC1 (16,50 г, 109,47 ммоль, 1,50 экв.) порциями при 0°С в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой (100 мл) при комнатной температуре и полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью РЕ/EtOAc (5:1) с получением 2-бром-5-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пиридина (19 г, 90%) в виде бесцветного масла.

[00773] Стадия 9

[00774] K перемешиваемой смеси 2-бром-5-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пиридина (4,00 г, 13,88 ммоль, 1,00 экв.) и NaI (10,40 г, 69,38 ммоль, 5,00 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли CuI (0,26 г, 1,365 ммоль, 0,10 экв.) и метил[2-(метиламино)этил]амин (0,12 г, 1,361 ммоль, 0,10 экв.) по каплям при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 5 часов при 110°С в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью 1,4-диоксана. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием гексаном/EtOAc (5:1) с получением 5-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-2-йодпиридина (4,2 г, 90%) в виде грязно-белого твердого вещества.

[00775] Стадия 10

[00776] K перемешиваемому раствору 5-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-2-йодпиридина (4,20 г, 12,53 ммоль, 1,00 экв.) в THF (20 мл) добавляли TBAF (1 моль/л, 27 мл, 27 ммоль, 2,00 экв.) по каплям при 0°С в атмосфере водорода. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью гексан/EtOAc (2:1) с получением 6-йодпиридин-3-ола (2,3 г, 83%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[00777] Стадия 11

[00778] B раствор PPh₃ (523 мг, 2,00 ммоль, 2,00 экв.) в THF (10 мл) добавляли DIAD (403 мг, 2,00 ммоль, 2,00 экв.), (ls,3s)-3-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]циклобутан-1-ол (504 мг, 1,00 ммоль, 1 экв.) и 6-йодпиридин-3-ол (265 мг, 1,20 ммоль, 1,20 экв.) при 0°С в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 5 минут при 0°С, нагревали до 50°С и перемешивали в течение 2 часов при 50°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл) при комнатной температуре и полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1) с получением 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-(8-[2-[(1r,3r)-3-[(6-йодпиридин-3-ил)окси]циклобутокси]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридазин-3-амина (382 мг, 54%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[00779] Стадия 12

[00780] В раствор (28,4Я)-4-гидрокси-1-[2-(3-гидрокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (780 мг, 1,56 ммоль, 1,00 экв.) в ацетоне (40 мл) добавляли CS₂CO₃ (1019 мг, 3,13 ммоль, 2,00 экв.) и 3-бромпроп-1-ин (558 мг, 4,69 ммоль, 3,00 экв.) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 50°С в атмосфере азота. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью THF (50 мл × 2). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1) с получением (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[3-метил-2-[3-(проп-2-ин-1-илокси)-1,2-оксазол-5-ил]бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (520 мг, 62%) в виде грязно-белого твердого вещества.

[00781] Стадия 13

[00782] К перемешиваемой смеси 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-(8-[2-[(1r,3r)-3-[(6-йодпиридин-3-ил)окси]циклобутокси]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридазин-3-амина (224 мг, 0,317 ммоль, 1,00 экв.) и CuI (6,0 мг, 0,032 ммоль, 0,10 экв.) в DMF (5 мл) добавляли TEA (96 мг, 0,950 ммоль, 3,00 экв.) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (22,2 мг, 0,032 ммоль, 0,10 экв.) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре и затем добавляли в раствор (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[3-метил-2-[3-(проп-2-ин-1-илокси)-1,2-оксазол-5-ил]бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (170 мг, 0,317 ммоль, 1,00 экв.) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 65°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (30 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с элюированием смесью дихлорметан/метанол (9:1) с получением (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-1-(3-метил-2-[3-[(3-[5-[(1r,3r)-3-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]циклобутокси]пиридин-2-ил]проп-2-ин-1-ил)окси]-1,2-оксазол-5-ил]бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида (175 мг, 49%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[00783] Два диастереомера (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-1-(3-метил-2-[3-[(3-[5-[(1r,3r)-3-[(4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)окси]циклобутокси]пиридин-2-ил]проп-2-ин-1-ил)окси]-1,2-оксазол-5-ил]бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида (620 мг) разделяли с помощью хиральной HPLC со следующими условиями: колонка: CHIRALPAK IG, 2,0 см I.D*25 см (5 мкм); подвижная фаза А: МеОН (8 ммоль/л NH3, МеОН), подвижная фаза В: DCM; скорость потока: 20 мл/мин.; градиент: от 30% В до 30% В за 17 мин.; 220/254 нм; RT1: 8,495 мин.; RT2: 12,854 мин. Это обеспечивало получение 137 мг (22%) изомера 1, экспериментально идентифицированного как (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[(2S)-3-метил-2-[3-[(3-[5-[(1r,3r)-3-[(4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)окси]циклобутокси]пиридин-2-ил]проп-2-ин-1-ил)окси]-1,2-оксазол-5-ил]бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид (светло-желтое твердое вещество), и 199 мг (32%) изомера 2, экспериментально идентифицированного как (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[(2R)-3-метил-2-[3-[(3-[5-[(1r,3r)-3-[(4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил)окси]циклобутокси]пиридин-2-ил]проп-2-ин-1-ил)окси]-1,2-оксазол-5-ил]бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид (грязно-белое твердое вещество).

[00784] Иллюстративные соединения 226, 227, 231, 232, 236 и 237 получали с применением аналогичных процедур.

[00785] Пример синтеза иллюстративного соединения 76

[00786] Стадия 1

[00787]В раствор (1S)-1-(4-бромфенил)этанамина (5 г, 24,99 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (100 мл) добавляли триэтиламин (2,53 г, 24,99 ммоль, 1,0 экв.) при 0°С.Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Затем добавляли сложный эфир ди-трет-бутилдикарбоната (5,45 г, 24,99 ммоль, 1,0 экв.) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, далее при 20°С в течение 2 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл), разбавляли водой (50 мл), экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 2), промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток перемешивали со смесью петролейный эфир:этилацетат (50 мл, об./об.=5/1) и затем фильтровали. трет-Бутил-N-[(1S)-1-(4-бромфенил)этил]карбамат (6,4 г, 20,68 ммоль, выход 82%) получали в виде белого твердого вещества.

[00788] Стадия 2

[00789] B раствор трет-бутил-N-[(1S)-1-(4-бромфенил)этил]карбамата (3 г, 9,99 ммоль, 1,0 экв.) и 2-метил-1Н-имидазола (902 мг, 10,99 ммоль, 1,1 экв.) в диметилсульфоксиде (15 мл) добавляли L-пролин (1,38 г, 11,99 ммоль, 1,2 экв.), карбонат цезия (9,77 г, 29,98 ммоль, 3,0 экв.) и йодид меди (2,28 г, 11,99 ммоль, 1,2 экв.) в атмосфере азота. Затем смесь перемешивали при 130°С в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (200 мл), фильтровали и затем экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3), промывали солевым раствором (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с обращенной фазой (муравьиная кислота). трет-Бутил-N-[(1S)-1-[4-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]этил]карбамат (250 мг, 0,83 ммоль, выход 8%) получали в виде желтого масла.

[00790] трет-Бутил-N-[(1S)-1-[4-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]этил]карбамат преобразовывали в конечное соединение, как детально показано на схемах ниже, с применением процедур, описанных выше для иллюстративных соединений 47 и 64.

[00791] Иллюстративное соединение 75 получали с применением аналогичных процедур.

[00792] Пример синтеза иллюстративного соединения 116

[00793] Стадия 1

[00794] В раствор 1-(6-бром-3-пиридил)этанона (11,88 г, 59,41 ммоль, 1,2 экв.) и тетраэтоксититана (22,58 г, 99,01 ммоль, 2 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли (11)-2-метилпропан-2-сульфинамид (6 г, 49,50 ммоль, 1 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (30 мл) и затем дополнительно разбавляли водой (100 мл), фильтровали и экстрагировали этилацетатом (80 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением необходимого соединения (R,Е)-N-(1-(6-бромпиридин-3-ил)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (16 г, 43,27 ммоль, выход 87%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[00795] Стадия 2

[00796] В раствор (R,Е)-N-(1-(6-бромпиридин-3-ил)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (16 г, 52,77 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (160 мл) добавляли L-селектрид (1 М, 158 мл, 3 экв.) при 0°С. Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 20°С в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (100 мл) и затем дополнительно разбавляли водой (100 мл), фильтровали и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью перекристаллизации из петролейного эфира : этилацетата = 1:1 (10 мл). Затем остаток очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (условие FA: колонка: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50 мм*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA) - ACN]; В%: 20%-55%, 30 мин.). N-[(1S)-1-(6-Бром-3-пиридил)этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамид (4,7 г, 12,89 ммоль, выход 24%) получали в виде белого твердого вещества.

[00797] Стадия 3

[00798] В раствор N-[(1S)-1-(6-бром-3-пиридил)этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (2,6 г, 8,52 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли хлористоводородную кислоту/метанол (4 М, 21,3 мл, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 0,15 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением (1S)-1-(6-бром-3-пиридил)этанамина (1,9 г, неочищенный, гидрохлорид) в виде белого твердого вещества.

[00799] Стадия 4

[00800] B раствор (18)-1-(6-бром-3-пиридил)этанамина гидрохлорида (1,9 г, 8,00 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (2,43 г, 24,00 ммоль, 3,34 мл, 3 экв.) при 0°С в течение 0,5 часа с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (2,62 г, 12,00 ммоль, 2,76 мл, 1,5 экв.) при 0°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл) и затем дополнительно разбавляли водой 60 мл и экстрагировали с помощью этилацетата (80 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 50:1 до 3:1). трет-Бутил-N-[(1S)-1-(6-бром-3-пиридил)этил]карбамат (2,2 г, 7,06 ммоль, выход 88%) получали в виде белого твердого вещества.

[00801] Стадия 5

[00802] B раствор 5-бром-4-метил-тиазола (800 мг, 4,49 ммоль, 1 экв.) и 4,4,5,5-тетрамети л-2-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборо лан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (1,37 г, 5,39 ммоль, 1,2 экв.) в диоксане (10 мл) добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорид (164 мг, 0,22 ммоль, 0,05 экв.) и ацетат калия (882 мг, 8,99 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазола (1 г, неочищенный) в виде коричневого масла, которое применяли без очистки.

[00803] Стадия 6

[00804] В раствор 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазола (617 мг, 2,74 ммоль, 1,5 экв.) и трет-бутил-N-[-[(1S)-1-(6-бром-3-пиридил)этил]карбамата (550 мг, 1,83 ммоль, 1 экв.) в диоксане (12 мл) и воде (2 мл) добавляли 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорид (134 мг, 0,18 ммоль, 0,1 экв.) и карбонат калия (505 мг, 3,65 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (10 мл) и затем разбавляли водой (30 мл), фильтровали и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (60 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью препаративной TLC (петролейный эфир : этилацетат = 1:1). Необходимое соединение трет-бутил-N-[(18)-1-[6-(4-метилтиазол-5-ил)-3-пиридил]этил]карбамат (200 мг, 0,62 ммоль, выход 34%) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00805] трет-Бутил-N-[(1S)-1-[6-(4-метилтиазол-5-ил)-3-пиридил]этил]карбамат преобразовывали в конечное соединение, как описано выше для иллюстративного соединения 76.

[00806] Иллюстративное соединение 160 получали с применением аналогичных процедур.

[00807] Пример синтеза иллюстративного соединения 117

[00808] Стадия 1

[00809] B раствор трет-бутил-N-[(18)-1-(6-бром-3-пиридил)этил]карбамата (1 г, 3,32 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 М, 2,9 мл, 2,2 экв.) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 часа, затем в смесь добавляли N,N-диметилформамид (728 мг, 9,96 ммоль, 0,8 мл, 3 экв.) при -78°С и смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 часа. Затем смесь нагревали до 15°С в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного хлорида аммония (10 мл) и затем разбавляли водой (20 мл), фильтровали и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (60 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 10:1 до 1:1). Необходимое соединение трет-бутил-N-[(1S)-1-(6-формил-3-пиридил)этил]карбамат (550 мг, 2,20 ммоль, выход 66%) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00810] Стадия 2

[00811] B раствор трет-бутил-N-[(1S)-1-(6-формил-3-пиридил)этил]карбамата (550 мг, 2,20 ммоль, 1 экв.) и 1-(1-изоцианоэтилсульфонил)-4-метил-бензола (506 мг, 2,42 ммоль, 1,1 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли карбонат калия (607 мг, 4,39 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл) и затем разбавляли водой (10 мл), фильтровали и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (60 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 50:1 до 1:1). Необходимое соединение трет-бутип-N-[(1S)-1-[6-(4-метилоксазол-5-ил)-3-пиридил]этил]карбамат (570 мг, 1,65 ммоль, выход 75%, чистота 87%) получали в виде белого твердого вещества.

[00812] трет-Бутил-N-[(1S)-1-[6-(4-метилоксазол-5-ил)-3-пиридил]этил]карбамат преобразовывали в конечное соединение, как описано для иллюстративного соединения 76.

[00813] Иллюстративные соединения 161, 229 и 230 получали с применением аналогичных процедур.

[00814] Пример синтеза иллюстративного соединения 81

[00815] Стадия 1

[00816] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 1-(4-гидроксифенил)этан-1-он (6,0 г, 44,08 ммоль, 1 экв.), трет-бутил(хлор)диметилсилан (10 г, 66,1 ммоль, 1,5 экв.), и К₂СО₃ (12 г, 88,14 ммоль, 2 экв.) в DMF (100 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (100 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл × З) и органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10). Это обеспечивало получение 5,2 г (47%) 1-[4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]фенил]этан-1-она в виде грязно-белого твердого вещества.

[00817] Стадия 2

[00818] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 1-[4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]фенил]этан-1-он (5 г, 20,0 ммоль, 1 экв.) в МеОН (100 мл), к которому добавляли порциями борогидрид натрия (1,5 г, 39,94 ммоль, 2 экв.) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч. при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1). Это обеспечивало получение 3,8 г (76%) 1-[4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]фенил]этан-1-ола в виде желтого масла.

[00819] Стадия 3

[00820] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 1-[4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]фенил]этан-1-ол (3,8 г, 15,05 ммоль, 1 экв.) и TEA (6,1 г, 60,21 ммоль, 4 экв.) в дихлорметане (100 мл), к которому добавляли метансульфонилхлорид (2,1 г, 18,07 ммоль, 1,20 экв.) медленно при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Это обеспечивало получение 3,6 г неочищенного 1-[4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]фенил]этилметансульфоната в виде желтого твердого вещества.

[0082] Стадия 4

[00822] B круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 1-[4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]фенил]этилметансульфонат (5,0 г, 15,13 ммоль, 1 экв.), 2-(циклопента-1,4-диен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (3,5 г, 18,17 ммоль, 1,20 экв.) и К₂СО₃ (6,3 г, 45,38 ммоль, 3 экв.) в DMF (150 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Реакционную смесь затем гасили путем добавления воды (150 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (150 мл × З) и органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5). Это обеспечивало получение 600 мг (9%) 1-(1-[4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]фенил]этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола в виде желтого твердого вещества.

[00823] 1-(1-[4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил]этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол преобразовывали в конечное соединение в соответствии со схемой ниже с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным для других примеров.

[00824] Иллюстративное соединение 156 получали с применением аналогичных процедур.

[00825] Пример синтеза иллюстративного соединения 162

[00826] Стадия 1

[00827] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор 1-(6-фторпиридин-3-ил)этан-1-она (4,17 г, 29,97 ммоль, 1 экв.) в EtOH (60 мл). Раствор охлаждали до 0°С на бане с водой/льдом и раствор борогидрида натрия (2,27 г, 61,65 ммоль, 2,06 экв.) в Н₂О (10 мл) добавляли по каплям. Полученную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь осторожно гасили водой (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 3,87 г (91%) 1-(6-фторпиридин-3-ил)этан-1-ола в виде светло-желтого масла.

[00828] Стадия 2

[00829] В 3-горлую кругло донную колбу объемом 500 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 1-(6-фторпиридин-3-ил)этан-1-ол (4,06 г, 28,76 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (200 мл). Раствор охлаждали до 0°С на бане с водой/льдом и PPh₃ (11,28 г, 43,01 ммоль, 1,50 экв.) hNBS (7,66 г, 43,04 ммоль, 1,50 экв.) добавляли последовательно при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:9). Это обеспечивало получение 5,83 г (99%) 5-(1-бромэтил)-2-фторпиридина в виде светло-желтой жидкости.

[00830] Стадия 3

[00831] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор 5-(1-бромэтил)-2-фторпиридина (3,06 г, 15,00 ммоль, 1 экв.), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (3,20 г, 16,49 ммоль, 1,10 экв.) и К₂СО₃ (4,15 г, 30,03 ммоль, 2,00 экв.) в DMF (50 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 60°С на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (400 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 4) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 3,43 г (72%) 2-фтор-5-[1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил]пиридина в виде светло-желтого твердого вещества.

[00832] Стадия 4

[00833] В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 2-фтор-5-[1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил]пиридин (2,54 г, 8,01 ммоль, 1 экв., 4-бром-6-хлорпиридазин-3-амин (2,00 г, 9,60 ммоль, 1,20 экв.), Na₂CO₃ (2,12 г, 20,00 ммоль, 2,50 экв.) и Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂ (327 мг, 0,40 ммоль, 0,05 экв.) в диоксане (50 мл) и Н₂О (8 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 90°С на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (200 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл × 2), и органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (20:1). Это обеспечивало получение 1,88 г (74%) 6-хлор-4-[1-[1-(6-фторпиридин-3-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридазин-3-амина в виде коричневого твердого вещества.

[00834] Стадия 5

[00835] В герметичную пробирку объемом 30 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 6-хлор-4-[1-[1-(6-фторпиридин-3-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридазин-3-амин (765 мг, 2,40 ммоль, 1 экв.), [2-(метоксиметокси)фенил]бороновую кислоту (524 мг, 2,88 ммоль, 1,20 экв.), К₂СО₃ (829 мг, 6,00 ммоль, 2,50 экв.), и Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂ (196 мг, 0,24 ммоль, 0,10 экв.) в диоксане (18 мл) и Н₂О (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 100°С на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (20:1). Это обеспечивало получение 860 мг (85%) 4-[1-[1-(6-фторпиридин-3-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил]-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-3-амина в виде коричневого твердого вещества.

[00836] Стадия 6

[00837] В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали этан-1,2-диол (1,48 г, 23,84 ммоль, 10,03 экв.) в DMF (15 мл). Раствор охлаждали до 0°С на бане с водой/льдом и к нему добавляли порциями NaH (0,76 г, 19,00 ммоль, 7,99 экв., 60%) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 часа при комнатной температуре, после чего раствор 4-[1-[1-(6-фторпиридин-3-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил]-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-3-амина (1,00 г, 2,38 ммоль, 1 экв.) в DMF (5 мл) добавляли по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 3 часов, тогда как температуру поддерживали при 55°С на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем гасили путем добавления воды (200 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (15:1). Это обеспечивало получение 361 мг (33%) 2-([5-[1-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этил]пиридин-2-ил]окси)этан-1-ола в виде светло-желтого твердого вещества.

[00838] Стадия 7

[00839] В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор тетраметилазодикарбоксамида (861 мг, 5,00 ммоль, 10,00 экв.) и трибутилфосфина (1,01 г, 4,99 ммоль, 9,98 экв.) в THF (15 мл) при 0°С. В смесь добавляли смесь 2-([5-[1-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этил]пиридин-2-ил]окси)этан-1-ола (231,3 мг, 0,50 ммоль, 1 экв.) и (2S,4R)-4-гидрокси-1-[2-(3-гидрокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (249 мг, 0,50 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 10 минут при 0°С и затем перемешивали в течение дополнительных 2 часов при 50°С на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (150 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл) и органический слой промывали солевым раствором (150 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10/1). Полученный продукт дополнительно очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: Колонка, XBridge Prep OBD С18 Колонка, 19 × 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза, вода (с 10 ммоль/л NH₄HCO₃) и ацетонитрил, 35% ACN не более 53% за 8 мин. Это обеспечивало получение 68 мг (14%) (2S,4R)-1-(2-(3-(2-(5-(1-(4-(3-амино-6-(2-(метоксиметокси)фенил)пиридазин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)этокси)изоксазол-5-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида в виде грязно-белого твердого вещества.

[00840] (2S,4R)-1-(2-(3-(2-(5-(1-(4-(3-Амино-6-(2-(метоксиметокси)фенил)пиридазин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)этокси)изоксазол-5-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-[-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид преобразовывали в конечное соединение с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным для других примеров выше.

[00841] Иллюстративное соединение 157 получали с применением аналогичных процедур.

[00842] Пример синтеза иллюстративного соединения 100

[00843] Стадия 1

[00844] В перемешиваемую смесь этанола (350 мл, 7,60 ммоль, 0,04 экв.) и воды (60 мл, 3,33 ммоль, 0,02 экв.) при комнатной температуре добавляли порциями безводный ацетат натрия (18 г, 264,71 ммоль, 1,47 экв.) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 16 часов при 70°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь разбавляли водой (500 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (300 мл × 2). Остаток промывали солевым раствором (100 мл × 2), высушивали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5) с получением 1-(4-бромфенил)-2-гидроксиэтан-1-она (32 г, 83%) в виде белого твердого вещества.

[00845] Стадия 2

[00846] В круглодонную колбу объемом 1 л добавляли 1-(4-бромфенил)-2-гидроксиэтан-1-он (32 г, 148,8 ммоль, 1 экв.), метиленхлорид (500 мл), имидазол (30 г, 440,7 ммоль, 2,96 экв.), 4-диметиламинопиридин (1,8 г, 14,73 ммоль, 0,10 экв.) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (26,8 г, 177,8 ммоль, 1,19 экв.) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой при комнатной температуре. Полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом (200 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:20) с получением 1-(4-бромфенил)-2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этан-1-она (29 г, 59%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[00847] Стадия 3

[00848] B 3-горлую круглодонную колбу объемом 1 л добавляли 1-(4-бромфенил)-2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этан-1-он (27 г, 81,99 ммоль, 1 экв.), тетрагидрофуран (500 мл) и (8)-2-метилпропан-2-сульфинамид (19,5 г, 160,9 ммоль, 1,96 экв.) при комнатной температуре. В перемешиваемый раствор добавляли Ti(i-PrO)₄ (70 г, 246,5 ммоль, 3,01 экв.) по каплям при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 16 часов при 70°С в атмосфере азота. Обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры. Полученную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали этилацетатом (200 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:15) с получением (S)-N-[(1Z)-1-(4-бромфенил)-2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (16 г, 45%) в виде желтого масла.

[00849] Стадия 4

[00850] B 3-горлую круглодонную колбу объемом 500 мл добавляли (S)-N-[(1Z)-1-(4-бромфенил)-2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид(15 г, 34,68 ммоль, 1 экв.) и тетрагидрофуран (150 мл) при комнатной температуре. В перемешиваемый раствор добавляли BH₃.THF (52 мл, 52 ммоль, 1,5 экв.) по каплям при -70°С в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при -70°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили метанолом при комнатной температуре. Полученную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали этилацетатом (100 мл × 2). Фильтрат промывали солевым раствором (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:2) с получением (S)-N-[(1R)-1-(4-бромфенил)-2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (5,6 г, 37%) в виде желтого твердого вещества.

[00851] Стадия 5

[00852] В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали (S)-N-[(1R)-l-(4-бромфенил)-2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил]-2-метилпропан-2-сульфинамид (2,6 г, 5,98 ммоль, 1,00 экв.), диоксан (30 мл), 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-тиазол (2 г, 8,88 ммоль, 1,48 экв.), карбонат калия (2,5 г, 18,09 ммоль, 3,02 экв.), воду (5 мл) и Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂ (440 мг, 0,51 ммоль, 0,09 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 90°С. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (35 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5). Это обеспечивало получение 2,5 г (92%) (S)-N-[(1R)-2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-2-метилпропан-2-сульфинамида в виде оранжевого масла.

[00853] Стадия 6

[00854] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали (S)-N-[(1R)-2-[(TpeT-бутилдиметилсилил)окси]-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-2-метилпропан-2-сульфинамид (2,6 г, 5,74 ммоль, 1,00 экв.) и хлороводород в диоксане (100 мл, 4 М). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 1,5 г (96%) (2R)-2-амино-2-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этан-1-ола гидрохлорида в виде желтого масла.

[00855] Стадия 7

[00856] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали этил-2-(3-гидрокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноат (1 г, 4,69 ммоль, 1 экв.), CS₂CO₃ (4,5 г, 13,81 ммоль, 3,0 экв.) и 1,2-дибромэтан (2,60 г, 13,84 ммоль) в ацетоне (100 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем гасили водой (100 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3) и органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (3:10). Это обеспечивало получение 600 мг (40%) этил-2-[3-(2-бромэтокси)-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноата в виде светло-желтого масла.

[00857] (2R)-2-Амино-2-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этан-1-ол и этил-2-[3-(2-бромэтокси)-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноат преобразовывали в (2S,4R)-1-(2-(3-(2-бромэтокси)изоксазол-5-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-((R)-2-гидрокси-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных для других примеров и очевидных специалистам в данной области техники.

[00858] (2S,4R)-1-(2-(3-(2-Бромэтокси)изоксазол-5-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-((R)-2-гидрокси-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид преобразовывали в конечное соединение с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным, например, для иллюстративного соединения 47.

[00859] Иллюстративное соединение 158 получали с применением аналогичных процедур.

[00860] Пример синтеза иллюстративного соединения 115

[00861] Стадия 1

[00862] В колбу загружали трет-бутил-N-[(1S)-1-(4-бромфенил)этил]карбамат (1,4 г, 4,66 ммоль, 1 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (1,42 г, 5,60 ммоль, 1,2 экв.), (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(II) дихлорид (170 мг, 0,23 ммоль, 0,05 экв.), ацетат калия (915 мг, 9,33 ммоль, 2 экв.) и диоксан (30 мл). Смесь продували азотом в течение 10 мин., затем нагревали до 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С и фильтровали через подушку из целита. Фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колонки (петролейный эфир : этилацетат = 10:1). трет-Бутил-N-[(1S)-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этил]карбамат (1,9 г, неочищенный) получали в виде бесцветного масла.

[00863] Стадия 2

[00864] В колбу загружали трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этил]карбамат (1,90 г, 5,47 ммоль, 1,1 экв.), 2-бром-1-метил-имидазол (800 мг, 4,97 ммоль, 1 экв.), (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(II) дихлорид (181 мг, 0,24 ммоль, 0,05 экв.), карбонат натрия (1,05 г, 9,94 ммоль, 2 экв.), диоксан (18 мл) и воду (3 мл). Смесь продували азотом в течение 5 мин. и нагревали до 110°С в течение 12 ч. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 3:1). трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-(1-метилимидазол-2-ил)фенил]этил]карбамат (850 мг, 2,82 ммоль, выход 56%) получали в виде серого твердого вещества.

[00865] Стадия 3

[00866] В раствор трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-(1-метилимидазол-2-ил)фенил]этил]карбамата (850 мг, 2,82 ммоль, 1 экв.) в диоксане (2 мл) добавляли раствор хлороводорода (4 M в диоксане, 10 мл, 14,18 экв.). Раствор перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. (1S)-1-[4-(1-Метилимидазол-2-ил)фенил]этанамин (670 мг, неочищенный, гидрохлорид) получали в виде серого твердого вещества.

[00867] Стадия 4

[00868] В раствор (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоновой кислоты (651 мг, 2,82 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (456 мг, 3,38 ммоль, 1,2 экв.), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (648 мг, 3,38 ммоль, 1,2 экв.). Раствор перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч. и затем раствор (1S)-1-[4-(l-метилимидазол-2-ил)фенил]этанамина (670 мг, 2,82 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) и N,N-диизопропилэтиламин (1,09 г, 8,46 ммоль, 1,47 мл, 3 экв.) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли в раствор и перемешивали в течение 11,5 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный остаток очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (колонка: Phenomenex Gemini С18 250*50 10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксид аммония об./об.) - ACN]; В%: 20% - 50%, 20 мин., 60% мин.). трет-Бутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(1-метилимидазол-2-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбоксилат (800 мг, 1,93 ммоль, выход 68%) получали в виде бесцветного масла.

[00869] Стадия 5

[00870] В раствор трет-бутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(1-метилимидазол-2-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (350 мг, 0,84 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (3 мл) добавляли хлористоводородную кислоту/диоксан (4Mb диоксане, 3 мл, 14,21 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(1-метилимидазол-2-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (400 мг, неочищенный, гидрохлорид) в виде светло-желтого твердого вещества.

[00871] (2S,4R)-4-Гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(1-метилимидазол-2-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид преобразовывали в конечное соединение с применением процедур, описанных, например, для иллюстративного соединения 47.

[00872] Соединение 159 получали с применением аналогичных процедур.

[00873] Пример синтеза иллюстративного соединения 162

[00874] Стадия 1

[00875] B круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор 1-(6-фторпиридин-3-ил)этан-1-она (4,17 г, 29,97 ммоль, 1 экв.) в EtOH (60 мл). Раствор охлаждали до 0°С на бане с водой/льдом и раствор борогидрида натрия (2,27 г, 61,65 ммоль, 2,06 экв.) в H₂O (10 мл) добавляли по каплям. Полученную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь осторожно гасили водой (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 3,87 г (91%) 1-(6-фторпиридин-3-ил)этан-1-ола в виде светло-желтого масла.

[00876] Стадия 2

[00877] B 3-горлую круглодонную колбу объемом 500 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 1-(6-фторпиридин-3-ил)этан-1-ол (4,06 г, 28,76 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (200 мл). Раствор охлаждали до 0°С на бане с водой/льдом и PPh₃ (11,28 г, 43,01 ммоль, 1,50 экв.) и NBS (7,66 г, 43,04 ммоль, 1,50 экв.) добавляли последовательно при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:9). Это обеспечивало получение 5,83 г (99%) 5-(1-бромэтил)-2-фторпиридина в виде светло-желтой жидкости.

[00878] Стадия 3

[00879] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор 5-(1-бромэтил)-2-фторпиридина (3,06 г, 15,00 ммоль, 1 экв.), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (3,20 г, 16,49 ммоль, 1,10 экв.) и К₂СО₃ (4,15 г, 30,03 ммоль, 2,00 экв.) в DMF (50 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. при 60°С на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (400 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 4) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 3,43 г (72%) 2-фтор-5-[1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил]пиридина в виде светло-желтого твердого вещества.

[00880] Стадия 4

[00881] В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 2-фтор-5-[1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил]пиридин (2,54 г, 8,01 ммоль, 1 экв., 4-бром-6-хлорпиридазин-3-амин (2,00 г, 9,60 ммоль, 1,20 экв.), Na₂CO₃ (2,12 г, 20,00 ммоль, 2,50 экв.) и Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂ (327 мг, 0,40 ммоль, 0,05 экв.) в диоксане (50 мл) и Н₂О (8 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. при 90°С на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (200 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл × 2), и органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (20:1). Это обеспечивало получение 1,88 г (74%) 6-хлор-4-[1-[1-(6-фторпиридин-3-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридазин-3-амина в виде коричневого твердого вещества.

[00882] Стадия 5

[00883] В герметичную пробирку объемом 30 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 6-хлор-4-[1-[1-(6-фторпиридин-3-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридазин-3-амин (765 мг, 2,40 ммоль, 1 экв.), [2-(метоксиметокси)фенил]бороновую кислоту (524 мг, 2,88 ммоль, 1,20 экв.), К₂СО₃ (829 мг, 6,00 ммоль, 2,50 экв.), и Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂ (196 мг, 0,24 ммоль, 0,10 экв.) в диоксане (18 мл) и H₂O (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 100°С на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (20:1). Это обеспечивало получение 860 мг (85%) 4-[1-[1-(6-фторпиридин-3-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил]-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-3-амина в виде коричневого твердого вещества.

[00884] Стадия 6

[00885] В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали этан-1,2-диол (1,48 г, 23,84 ммоль, 10,03 экв.) в DMF (15 мл). Раствор охлаждали до 0°С на бане с водой/льдом и к нему добавляли порциями NaH (0,76 г, 19,00 ммоль, 7,99 экв., 60%) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 часа при комнатной температуре, после чего раствор 4-[1-[1-(6-фторпиридин-3-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил]-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-3-амина (1,00 г, 2,38 ммоль, 1 экв.) в DMF (5 мл) добавляли по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 3 часов, тогда как температуру поддерживали при 55°С на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем гасили путем добавления воды (200 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (15:1). Это обеспечивало получение 361 мг (33%) 2-([5-[1-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этил]пиридин-2-ил]окси)этан-1-ола в виде светло-желтого твердого вещества.

[00886] Стадия 7

[00887] B круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор тетраметилазодикарбоксамида (861 мг, 5,00 ммоль, 10,00 экв.) и трибутилфосфина (1,01 г, 4,99 ммоль, 9,98 экв.) в THF (15 мл) при 0°С. В смесь добавляли смесь 2-([5-[1-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этил]пиридин-2-ил]окси)этан-1-ола (231,3 мг, 0,50 ммоль, 1 экв.) и (2S,4R)-4-гидрокси-1-[2-(3-гидрокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (249 мг, 0,50 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. при 0°С и затем перемешивали в течение дополнительных 2 ч. при 50°С на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (150 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл) и органический слой промывали солевым раствором (150 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10/1). Полученный продукт дополнительно очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: Колонка, XBridge Prep OBD С18 Колонка, 19 х 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза, вода (с 10 ммоль/л NH₄HCO₃) и ацетонитрил, 35% ACN не более 53% за 8 мин. Это обеспечивало получение 68 мг (14%) (2S,4R)-1-(2-(3-(2-(5-(l-(4-(3-амино-6-(2-(метоксиметокси)фенил)пиридазин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)этокси)изоксазол-5-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида в виде грязно-белого твердого вещества.

[00888] (2S,4R)-1-(2-(3-(2-(5-(1-(4-(3-Амино-6-(2-(метоксиметокси)фенил)пиридазин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)этокси)изоксазол-5-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид преобразовывали в конечное соединение с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным для других примеров выше.

[00889] Иллюстративное соединение 157 получали с применением аналогичных процедур.

[00890] Пример синтеза иллюстративного соединения 82

[00891] Стадия 1

[00892] B круглодонную колбу объемом 100 мл помещали метил-2-(3-гидрокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноат (498 мг, 2,50 ммоль, 1 экв.), 2-(2-бромэтокси)оксан (627,3 мг, 3,00 ммоль, 1,20 экв.), Cs₂CO₃ (1,63 г, 5,00 ммоль, 2,00 экв.) и NaI (37,5 мг, 0,25 ммоль, 0,10 экв.) в ацетоне (20 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 16 часов при 50°С на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (150 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2), и органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:9). Это обеспечивало получение 570 мг (70%) метил-3-метил-2-[3-[2-(оксан-2-илокси)этокси]-1,2-оксазол-5-ил]бутаноата в виде светло-желтого масла.

[00893] Стадия 2

[00894] B круглодонную колбу объемом 100 мл помещали метил-3-метил-2-[3-[2-(оксан-2-илокси)этокси]-1,2-оксазол-5-ил]бутаноат (520 мг, 1,59 ммоль, 1 экв.) в диоксане (6 мл), к которому добавляли раствор HCl (4 M в диоксане, 6 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Значение рН раствора регулировали до 8 насыщенным NaHCO₃. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 4) и органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1). Это обеспечивало получение 332 мг (86%) метил-2-[3-(2-гидроксиэтокси)-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноата в виде светло-желтого масла.

[00895] Стадия 3

[00896] B круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали метил-2-[3-(2-гидроксиэтокси)-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноат (375 мг, 1,54 ммоль, 1,20 экв.) в DMF (6 мл). Раствор охлаждали до 0°С на бане с водой/льдом и NaH (128,4 мг, 3,21 ммоль, 2,50 экв., 60%) добавляли. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и раствор 4-[1-[1-(6-фторпиридин-3-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил]-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-3-амина (540 мг, 1,28 ммоль, 1 экв.) в DMF (4 мл) добавляли по каплям при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа, тогда как температуру поддерживали при 35°С на масляной бане. Реакционную смесь затем гасили путем добавления насыщенного раствора NH₄Cl (30 мл) и значение рН полученной смеси регулировали до ~8 насыщенным раствором NaHCO₃. Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором (100 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (30/1). Это обеспечивало получение 540 мг (65%) метил-2-[3-[2-([5-[1-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этил]пиридин-2-ил]окси)этокси]-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноата в виде светло-коричневого твердого вещества.

[00897] Метил-2-[3-[2-([5-[1-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этил]пиридин-2-ил]окси)этокси]-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилбутаноат преобразовывали в конечное соединение с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным для других примеров выше.

[00898] Иллюстративное соединение 163 получали с применением аналогичных процедур.

[00899] Пример синтеза иллюстративного соединения 93 и иллюстративного соединения 164

[00900] Стадия 1

[00901] B раствор трет-бутил-2-гидрокси-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,8 г, 7,46 ммоль, 1 экв.) в DMF (20 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 358 мг, 14,9 ммоль, 2 экв.) при 0°С.Смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем 2-(2-бромэтокси)оксан (2,3 г, 11,00 ммоль, 1,47 экв.) добавляли и обеспечивали нагревание смеси до 50°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали с помощью DCM (100 мл × 3), промывали водой (50 мл × 3) и солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с применением смеси этилацетат/петролейный эфир (об.:об. = 1:7). Это обеспечивало получение 1,0 г (36%) трет-бутил-2-[2-(оксан-2-илокси)этокси]-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата в виде бесцветного масла.

[00902] Стадия 2

[00903] B круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор трет-бутил-2-[2-(оксан-2-илокси)этокси]-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 2,71 ммоль, 1 экв.) в диоксане (15 мл), к которому добавляли хлороводород в виде раствора в 1,4-диоксане (4,0 М, 15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Это обеспечивало получение 800 мг (53%) 2-[7-азаспиро[3.5]нонан-2-илокси]этан-1-ола в виде желтого масла.

[00904] Стадия 3

[00905] B круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-[7-азаспиро[3.5]нонан-2-илокси]этан-1-ол (600 мг, 3,24 ммоль, 1 экв.), Et₃N (983 мг, 9,72 ммоль, 3 экв.) в DCM (30,0 мл), к которому добавляли CbzCl (663 мг, 3,89 ммоль, 1,2 экв.) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 16 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разбавляли 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (об.:об. = 10:1). Это обеспечивало получение 210 мг (20%) бензил-2-(2-гидроксиэтокси)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата в виде желтого масла.

[00906] Стадия 4

[00907] B круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали бензил-2-(2-гидроксиэтокси)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (400 мг, 1,25 ммоль, 1 экв.), Et₃N (380 мг, 3,76 ммоль, 3 экв.) в DCM (20 мл), к которому добавляли MsCl (287 мг, 2,50 ммоль, 2,00 экв.) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. при 0°С на бане с водой/льдом. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Это обеспечивало получение 420 мг (85%) бензил-2-[2-(метансульфонилокси)этокси]-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата в виде желтого масла.

[00908] Стадия 5

[00909] B круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор бензил-2-[2-(метансульфонилокси)этокси]-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (300 мг, 0,75 ммоль, 1 экв.), 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-[1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил]пиридазин-3-амина (291 мг, 0,75 ммоль, 1 экв.), K₂CO₃ (313 мг, 2,26 ммоль, 3 экв.), NaI (113 мг, 0,75 ммоль, 1 экв.) в MeCN (15 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 75°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (об.:об. = 10:1). Это обеспечивало получение 130 мг (25%) бензил-2-[2-(9-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)этокси]-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата в виде желтого масла.

[00910] Стадия 6

[00911] B круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор бензил-2-[2-(9-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)этокси]-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (230 мг, 0,33 ммоль, 1 экв.) в THF (5 мл), к которому добавляли триэтилборогидрид лития (1,0 М в THF, 1,65 ммоль, 5,0 экв.) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре и затем гасили водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Это обеспечивало получение 140 мг (76%) 4-[4-(2-[7-азаспиро[3.5]нонан-2-илокси]этил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил]-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-3-амина в виде желтого масла.

[00912] 4-[4-(2-[7-Азаспиро[3.5]нонан-2-илокси]этил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил]-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-3-амин преобразовывали в конечные соединения в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных для других примеров выше.

[00913] Иллюстративное соединение 164 получали с применением аналогичных процедур.

[00914] Пример синтеза иллюстративного соединения 113

[00915] Стадия 1

[00916] B раствор бут-2-ин-1,4-диола (10 г, 116,16 ммоль, 1 экв.), 2,3-дигидро-2Н-пирана (9,77 г, 116,16 ммоль, 10,6 мл, 1 экв.) в дихлорметане (200 мл) добавляли пиридиния n-толуолсульфонат (2,92 г, 11,62 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 часа. Воду (200 мл) добавляли в смесь и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (150 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (150 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 100:1 до 1:1). 4-Тетрагидропиран-2-илоксибут-2-ин-1-ол (10,2 г, 59,93 ммоль, выход 51%) получали в виде светло-желтого масла.

[00917] Стадия 2

[00918] B раствор 4-тетрагидропиран-2-илоксибут-2-ин-1-ола (5 г, 29,38 ммоль, 1 экв.), трифенилфосфина (7,70 г, 29,38 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (100 мл) добавляли тетрабромметан (10,72 г, 32,31 ммоль, 1,1 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 100:1). 2-(4-Бромбут-2-инокси)тетрагидропиран (4 г, 17,16 ммоль, выход 58%) получали в виде светло-желтого масла.

[00919] Стадия 3

[00920]В раствор 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (3 г, 15,46 ммоль, 1 экв.), 2-(4-бромбут-2-инокси)тетрагидропирана(3,96 г, 17,01 ммоль, 1,1 экв.) в ацетонитриле (30 мл) добавляли карбонат калия (2,56 г, 18,55 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 12 часов. В смесь добавляли воду (100 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 200:1 до 3:1). 1-(4-Тетрагидропиран-2-илоксибут-2-инил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол (4,5 г, 13,00 ммоль, выход 84%) получали в виде светло-желтого масла.

[00921] Стадия 4

[00922] B раствор 1-(4-тетрагидропиран-2-илоксибут-2-инил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразола (2 г, 5,78 ммоль, 1 экв.), 4-бром-6-хлор-пиридазин-3-амина (1,20 г, 5,78 ммоль, 1 экв.) в диоксане (60 мл) и воде (20 мл) добавляли карбонат натрия (1,53 г, 14,44 ммоль, 2,5 экв.) и (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(II) дихлорид (422 мг, 0,58 ммоль, 0,1 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 3 часов. В смесь добавляли воду (200 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол = от 1:0 до 50:1). 6-Хлор-4-[1-(4-тетрагидропиран-2-илоксибут-2-инил)пиразол-4-ил]пиридазин-3-амин (1,3 г, 3,40 ммоль, выход 58%) получали в виде желтого твердого вещества.

[00923] Стадия 5

[00924] B раствор 6-хлор-4-[1-(4-тетрагидропиран-2-илоксибут-2-инил)пиразол-4-ил]пиридазин-3-амина (1,6 г, 4,60 ммоль, 1 экв.) в метаноле (15 мл) добавляли раствор хлористоводородной кислоты (4 M в метаноле, 15 мл, 13,04 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Насыщенный бикарбонат натрия (50 мл) добавляли в смесь для регулирования рН до приблизительно 6, после чего полученную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. 4-[4-(3-Амино-6-хлор-пиридазин-4-ил)пиразол-1-ил]бут-2-ин-1-ол (1,0 г, 3,79 ммоль, выход 82%) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00925] Стадия 6

[00926] B раствор 4-[4-(3-амино-6-хлор-пиридазин-4-ил)пиразол-1-ил]бут-2-ин-1-ола (1,0 г, 3,79 ммоль, 1 экв.), трифенилфосфина (1,19 г, 4,55 ммоль, 1,2 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли тетрабромметан (1,51 г, 4,55 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол = от 1:0 до 50:1). 4-[1-(4-Бромбут-2-инил)пиразол-4-ил]-6-хлор-пиридазин-3-амин (1,0 г, 1,87 ммоль, выход 49%) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00927] Стадия 7

[00928] B раствор 4-[1-(4-бромбут-2-инил)пиразол-4-ил]-6-хлор-пиридазин-3-амина (1 г, 1,87 ммоль, 1 экв.) и трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (696 мг, 3,74 ммоль, 2 экв.) в ацетонитриле (10 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (724 мг, 5,60 ммоль, 1,0 мл, 3 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов. В смесь добавляли воду (30 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол = от 1:0 до 20:1). трет-Бутил-4-[4-[4-(3-амино-6-хлор-пиридазин-4-ил)пиразол-1-ил]бут-2-инил]пиперазин-1-карбоксилат (600 мг, 1,34 ммоль, выход 71%) получали в виде коричневого твердого вещества.

[00929] Стадия 8

[00930] B раствор трет-бутил-4-[4-[4-(3-амино-6-хлор-пиридазин-4-ил)пиразол-1-ил]бут-2-инил]пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 1,16 ммоль, 1 экв.), (2-гидроксифенил)бороновой кислоты (192 мг, 1,39 ммоль, 1,2 экв.) в диоксане (10 мл) и воде (2 мл) добавляли карбонат калия (400 мг, 2,89 ммоль, 2,5 экв.) и тетракис[трифенилфосфин]палладий(0) (134 мг, 0,12 ммоль, 0,1 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 10 часов. В смесь добавляли воду (100 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (дихлорметан : метанол = 10:1). трет-Бутил-4-[4-[4-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]пиразол-1-ил]бут-2-инил]пиперазин-1-карбоксилат (340 мг, 0,65 ммоль, выход 56%) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00931] трет-Бутил-4-[4-[4-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]пиразол-1-ил]бут-2-инил]пиперазин-1-карбоксилат преобразовывали в конечное соединение в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных для других примеров выше.

[00932] Пример синтеза иллюстративного соединения 83

[00933] Стадия 1

[00934] B круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор метил-4-(1-гидроксиэтил)бензоата (2,5 г, 13,87 ммоль, 1 экв.), трифенилфосфина дибромида (5,9 г, 13,87 ммоль, 1 экв.) в DCM (100 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (об.:об. = 1:12). Это обеспечивало получение 2,3 г (68%) метил-4-(1-бромэтил)бензоата в виде бесцветного масла.

[00935] Стадия 2

[00936] Во флакон объемом 30 мл помещали метил-4-(1-бромэтил)бензоат (1,2 г, 4,94 ммоль, 1 экв.), 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-амин (1,2 г, 3,95 ммоль, 0,80 экв.), K₂CO₃ (2,0 г, 14,81 ммоль, 3,00 экв.), NaI (739,9 мг, 4,94 ммоль, 1,00 экв.) в DMF (15 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 60°С на масляной бане. Реакционную смесь затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3). Объединенный органический слой промывали водой (50 мл × 2) и солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (об.:об. = 10:1). Это обеспечивало получение 600 мг (26%) метил-4-[1-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этил]бензоата в виде желтого масла.

[00937] Стадия 3

[00938] B круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор метил-4-[1-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этил]бензоата (600 мг, 1,31 ммоль, 1 экв.) в THF (20 мл), к которому добавляли LiAlH₄ (495,6 мг, 13,06 ммоль, 10,00 экв.) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь затем гасили путем добавления Na₂SO₄.10H₂O (4,8 г, 15,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Твердые вещества в реакционной смеси отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (об.:об. = 10:1). Это обеспечивало получение 310 мг (55%) [4-[1-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этил]фенил]метанола в виде желтого масла.

[00939] Стадия 4

[00940] B круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор [4-[1-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этил]фенил]метанола (310 мг, 0,72 ммоль, 1 экв.) в DCM (10,0 мл, 117 ммоль, 218 экв.), к которому добавляли диоксид марганца (1,2 г, 14,37 ммоль, 20 экв.) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Это обеспечивало получение 286 мг (93%) 4-[1-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этил]бензальдегида в виде желтого твердого вещества.

[00941] Стадия 5

[00942] B круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 4-[1-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этил]бензальдегид (300,0 мг, 0,70 ммоль, 1 экв.), бензилпиперазин-1-карбоксилат (185 мг, 0,84 ммоль, 1,2 экв.), НОАс (0,1 мл, 1,75 ммоль, 2,50 экв.) в DCM (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 0,5 часа и затем NaBH(OAc)₃ (444,1 мг, 2,10 ммоль, 3 экв.) добавляли. Полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь затем гасили водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл × 2) и солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (об.:об. = 10:1). Это обеспечивало получение 260 мг (59%) бензил-4-([4-[1-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этил]фенил]метил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла.

[00943] Стадия 6

[00944] B круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор бензил-4-([4-[1-(4-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил)этил]фенил]метил)пиперазин-1-карбоксилата (260,0 мг, 0,41 ммоль, 1 экв.) в THF (8 мл), к которому триэтилборогидрид лития (2,1 мл, 2,05 ммоль, 5,00 экв.) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь затем гасили водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным натрием и концентрировали. Это обеспечивало получение 200 мг (98%) 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-[1-(1-[4-[(пиперазин-1-ил)метил]фенил]этил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридазин-3-амина в виде желтого масла.

[00945] 6-[2-(Метоксиметокси)фенил]-4-[1-(1-[4-[(пиперазин-1-ил)метил]фенил]этил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридазин-3-амин преобразовывали в указанное в заголовке соединение в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных выше для других примеров.

[00946] Пример синтеза иллюстративного соединения 167

[00947] Стадия 1

[00948] B раствор трет-бутил-N-[(1S)-1-(4-бромфенил)этил]карбамата (5 г, 16,7 ммоль, 1 экв.) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (5,08 г, 20,0 ммоль, 1,2 экв.) в диоксане (100 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (975 мг, 1,33 ммоль, 0,08 экв.) и ацетат калия (3,27 г, 33,31 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 10:1). Соединение трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этил]карбамат (8,2 г, 16,44 ммоль, выход 99%) получали в виде желтого масла.

[00949] Стадия 2

[00950] Смесь этил-5-бромтиазол-4-карбоксилата (3,49 г, 14,77 ммоль, 0,9 экв.), трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этил]карбамата (5,70 г, 16,41 ммоль, 1 экв.), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (120 мг, 0,16 ммоль, 0,01 экв.), карбоната калия (4,54 г, 32,83 ммоль, 2 экв.) в смеси диоксана (130 мл) и воды (22 мл) дегазировали и продували азотом три раза, и затем смесь перемешивали при 80°С в течение 10 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали и добавляли воду (50 мл), затем экстрагировали этилацетатом (60 мл) два раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) два раза, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 1:1). Соединение этил-5-[4-[(1S)-1-(трет-бутоксикарбониламино)этил]фенил]тиазол-4-карбоксилата (5,07 г, 13,48 ммоль, выход 82%) получали в виде желтого твердого вещества.

[00951] Стадия 3

[00952] Раствор этил-5-[4-[(1S)-1-(трет-бутоксикарбониламино)этил]фенил]тиазол-4-карбоксилата (4 г, 10,63 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (60 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Затем раствор гидрида диизобутилалюминия в THF (1 М, 11,69 мл, 1,1 экв.) добавляли по каплям при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 часа. Метанол (2 мл) добавляли для гашения реакции с последующим добавлением воды (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (40 мл × 2). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали под вакуумом с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-50% этилацетат в петролейном эфире). Соединение трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-(4-формилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамат (3,2 г, 9,63 ммоль, выход 91%) получали в виде белого твердого вещества.

[00953] Стадия 4

[00954] B раствор диметиламина гидрохлорида (368 мг, 4,51 ммоль, 0,41 мл, 3 экв.) в дихлорметане (30 мл) добавляли триэтиламин (609 мг, 6,02 ммоль, 0,84 мл, 4 экв.), раствор трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-(4-формилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамата (500 мг, 1,50 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (1,28 г, 6,02 ммоль, 4 экв.), и смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили добавлением воды (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (40 мл) два раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (60 мл) два раза, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 0:1). Соединение трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-[4-[(диметиламино)метил]тиазол-5-ил]фенил]этил]карбамат (364 мг, 1,01 ммоль, выход 67%) получали в виде желтого масла.

[00955] трет-Бутил-N-[(1S)-1-[4-[4-[(диметиламино)метил]тиазол-5-ил]фенил]этил]карбамат преобразовывали в конечный продукт с применением процедур, описанных для иллюстративного соединения 76.

[00956] Пример синтеза иллюстративного соединения 168

[00957] Стадия 1

[00958] В смесь этил-5-[4-[(1S)-1-(трет-бутоксикарбониламино)этил]фенил]тиазол-4-карбоксилата (900 мг, 2,39 ммоль, 1 экв.) и хлорида кальция (796 мг, 7,17 ммоль, 3 экв.) в воде (40 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) добавляли борогидрид натрия (181 мг, 4,78 ммоль, 2 экв.) при 0°С в атмосфере азота. Смесь нагревали до 5°С и перемешивали в течение 2 часов. Хлористоводородную кислоту (5 М, 4,50 мл) и ацетон (4,95 мл) добавляли при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение еще 0,5 часа. рН регулировали до 5 с помощью 5 М гидроксида натрия. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 4). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (основное условие, колонка: Waters Xbridge 150*50 10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксид аммония об./об.) - ACN]; В%: 25%-55%, 11,5 мин.). Соединение трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-[4-(гидроксиметил)тиазол-5-ил]фенил]этил]карбамат (400 мг, 1,20 ммоль, выход 50%) получали в виде белого твердого вещества.

[00959] трет-Бутил-N-[(1S)-1-[4-[4-(гидроксиметил)тиазол-5-ил]фенил]этил]карбамат преобразовывали в конечный продукт с применением процедур, описанных для иллюстративного соединения 76.

[00960] Иллюстративные соединения 211 и 219 также получены с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным выше.

[00961] Пример синтеза иллюстративного соединения 169

[00962] Стадия 1

[00963] Получен с применением процедуры, описанной для иллюстративного соединения 168.

[00964] Стадия 2

[00965] В раствор (5-бромтиазол-4-ил)метанола (980 мг, 5,05 ммоль, 1 экв.) в THF (30 мл) добавляли гидрид натрия (404 мг, 10,10 ммоль, 2 экв.) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут и йодметан (3,58 г, 25,25 ммоль, 1,57 мл, 5 экв.) затем добавляли при 0°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 2 часов в атмосфере азота. Смесь охлаждали до 0°С, медленно гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (25 мл × 2), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 20/1 до 10/1) с получением 5-бром-4-(метоксиметил)тиазола (910 мг, 4,37 ммоль, выход 86%) в виде желтого твердого вещества.

[00966] Стадия 3

[00967] B колбу загружали трет-бутил-N-[(1S)-1-(4-бромфенил)этил]карбамат (1,4 г, 4,66 ммоль, 1 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (1,42 г, 5,60 ммоль, 1,2 экв.), (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(II) дихлорид (170 мг, 0,23 ммоль, 0,05 экв.), ацетат калия (915 мг, 9,33 ммоль, 2 экв.) и диоксан (30 мл). Смесь продували азотом в течение 10 минут, затем нагревали до 80°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 20°С и фильтровали через подушку из целита. Фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (петролейный эфир : этилацетат = 10:1). трет-Бутил-N-[(1S)-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этил]карбамат (1,9 г, неочищенный) получали в виде бесцветного масла.

[00968] Стадия 4

[00969] B смесь 5-бром-4-(метоксиметил)тиазола (900 мг, 4,33 ммоль, 1 экв.) и трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этил]карбамата (2,25 г, 6,49 ммоль, 1,5 экв.) в диоксане (30 мл) и воде (5 мл) добавляли карбонат калия (1,20 г, 8,65 ммоль, 2 экв.) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (316 мг, 0,43 ммоль, 0,1 экв.) одной порцией при 15°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 90°С в течение 3 часов. Смесь охлаждали до 15°С, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 10/1 до 1/1) с получением трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-[4-(метоксиметил)тиазол-5-ил]фенил]этил]карбамата (1,87 г, неочищенный) в виде желтого твердого вещества.

[00970] трет-Бутил-N-[(1S)-1-[4-[4-(метоксиметил)тиазол-5-ил]фенил]этил]карбамат, трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-[4-(гидроксиметил)тиазол-5-ил]фенил]этил]карбамат преобразовывали в конечный продукт с применением процедур, описанных для иллюстративного соединения 76.

[00971] Иллюстративные соединения 184 и 185 также получали с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным выше.

[00972] Пример синтеза иллюстративных соединений 170 и 134

[00973] Стадия 1

[00974] B раствор метил-2-[3-(3-гидроксипропил)изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноата (460 мг, 1,91 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (970 мг, 2,29 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Этилацетат (50 мл) добавляли в смесь, смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Органическую фазу промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 100:1 до 50:1). Метил-3-метил-2-[3-(3-оксопропил)изоксазол-5-ил]бутаноат (300 мг, 1,25 ммоль, выход 65%) получали в виде бесцветного масла.

[00975] Метил-3-метил-2-[3-(3-оксопропил)изоксазол-5-ил]бутаноат преобразовывали в конечные соединения в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных выше для других примеров.

[00976] Иллюстративные соединения 190 и 191 получали с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным выше.

[00977] Пример синтеза иллюстративного соединения 112

[00978] Стадия 1

[00979] В раствор бут-3-ин-1-ола (5 г, 71,34 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (150 мл) добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (1,9 г, 7,56 ммоль, 0,1 экв.) и 3,4-дигидро-2Н-пиран (9,48 г, 112,70 ммоль, 10,3 мл, 1,58 экв.) при 15°С, и смесь перемешивали при 15°С в течение 18 часов. Смесь концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 10:1). 2-Бут-3-инокситетрагидропиран (10,6 г, 68,74 ммоль, выход 96%) получали в виде бесцветного масла.

[00980] Стадия 2

[00981] В раствор 2-бут-3-инокситетрагидропирана (2 г, 12,97 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 М, 5,7 мл, 1,1 экв.) при -78°С, и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Затем параформальдегид (2,10 г, 23,35 ммоль, 1,8 экв.) добавляли в смесь и перемешивали при -78°С в течение 30 минут и при 20°С в течение 15 часов. Смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (80 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 40 мл). Объединенную органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир : этилацетат = от 3:1 до 0:1). 5-Тетрагидропиран-2-илоксипент-2-ин-1-ол (1,4 г, 7,60 ммоль, выход 58%) получали в виде бесцветного масла.

[00982] Стадия 3

[00983] В смесь 5-тетрагидропиран-2-илоксипент-2-ин-1-ола (1,4 г, 7,60 ммоль, 1 экв.) и п-толуолсульфонилхлорида (2,90 г, 15,20 ммоль, 2 экв.) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли гидроксид калия (2,13 г, 38,00 ммоль, 5 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир : этилацетат = от 50:1 до 10:1). Соединение 5-тетрагидропиран-2-илоксипент-2-инил-4-метилбензолсульфонат (2,5 г, 7,39 ммоль, выход 97%) получали в виде бесцветного масла.

[00984] Стадия 4

[00985] B раствор 5-тетрагидропиран-2-илоксипент-2-инил-4-метилбензолсульфоната (2,5 г, 7,39 ммоль, 1 экв.), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1,72 г, 8,86 ммоль, 1,2 экв.) в ацетонитриле (20 мл) добавляли карбонат калия (2,04 г, 14,77 ммоль, 2 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир : этилацетат = от 50:1 до 10:1). Соединение 1-(5-тетрагидропиран-2-илоксипент-2-инил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол (2 г, 5,55 ммоль, выход 75%) получали в виде светло-желтого масла.

[00986] 1-(5-Тетрагидропиран-2-илоксипент-2-инил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол преобразовывали в конечное соединение в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных выше для других примеров.

[00987] Пример синтеза иллюстративного соединения 131

[00988] (2S,4R)-N-((R)-2-(Диметиламино)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-2-оксоэтил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид получали в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных для других примеров выше и очевидных специалистам в данной области техники.

[00989] (2S,4R)-N-((R)-2-(Диметиламино)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-2-оксоэтил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид преобразовывали в конечное соединение с применением процедур, описанных для других примеров выше.

[00990] Иллюстративное соединение 171 получали с применением аналогичных процедур.

[00991] Пример синтеза иллюстративного соединения 172

[00992] Стадия 1

[00993] B раствор трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-(4-формилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамата (2 г, 6,02 ммоль, 1 экв.) и 1-диазо-1-диметоксифосфорил-пропан-2-она (1,16 г, 6,02 ммоль, 1 экв.) в метаноле (20 мл) добавляли карбонат калия (1,66 г, 12,03 ммоль, 2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 16 часов. Затем 1-диазо-1-диметоксифосфорил-пропан-2-он (116 мг, 0,60 ммоль, 0,1 экв.) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение еще 1 часа. Этилацетат (50 мл) и воду (40 мл) добавляли и смесь разделяли. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-30% этилацетат в петролейном эфире) с получением трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-(4-этинилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамата (1,8 г, 5,48 ммоль, выход 91%) в виде белого твердого вещества.

[00994] Стадия 2

[00995] B раствор трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-(4-этинилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамата (400 мг, 1,22 ммоль, 1 экв.), диметиламина (1,37 г, 12,18 ммоль, 1,54 мл, 10 экв.) и триоксана (362 мг, 4,02 ммоль, 3,3 экв.) в диоксане (8 мл) добавляли иодид меди(I) (232 мг, 1,22 ммоль, 1 экв.) при 0°С. Реакционную смесь дегазировали и продували азотом 3 раза и затем перемешивали при 30°С в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали под вакуумом с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-8% метанол в дихлорметане) с получением трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-[4-[3-(диметиламино)проп-1-инил]тиазол-5-ил]фенил]этил]карбамата (274 мг, 0,71 ммоль, выход 58%) в виде светло-желтой камеди.

[00996] трет-Бутил-N-[(1S)-1-[4-[4-[3-(диметиламино)проп-1-инил]тиазол-5-ил]фенил]этил]карбамат преобразовывали в конечное соединение с применением процедур, описанных для иллюстративного соединения 76.

[00997] Пример синтеза иллюстративного соединения 132

[00998] Стадия 1

[00999] B смесь 2,2-диэтоксиэтанола (22,87 г, 170 ммоль, 1,5 экв.) и 4-бром-2-фтор-пиридина (20 г, 113,65 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (200 мл) добавляли карбонат цезия (74,06 г, 227 ммоль, 2 экв.) одной порцией при 15°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 90°С в течение 3 часов. Смесь охлаждали до 20°С и фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир) с получением 4-бром-2-(2,2-диэтоксиэтокси)пиридина (22,8 г, 74,7 ммоль, выход 66%) в виде желтого масла.

[001000] Стадия 2

[001001] В смесь 4-бром-2-(2,2-диэтоксиэтокси)пиридина (10 г, 34,46 ммоль, 1 экв.) и бензил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (8,49 г, 34,46 ммоль, 1 экв.) в толуоле (200 мл) добавляли карбонат цезия (22,46 г, 68,93 ммоль, 2 экв.) и [2-(2-аминофенил)фенил]-хлор-палладий-дициклогексил-[2-(2,6-диизопропоксифенил)фенил]фосфан (1,61 г, 2,07 ммоль, 0,06 экв.) одной порцией при 15°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 110°С в течение 12 часов. Смесь охлаждали до 20°С, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10/1, 3/1) с получением бензил-8-[2-(2,2-диэтоксиэтокси)-4-пиридил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (12,1 г, 26,6 ммоль, выход 77%) в виде желтого масла.

[001002] Стадия 3

[001003] В раствор бензил-8-[2-(2,2-диэтоксиэтокси)-4-пиридил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (13,1 г, 28,76 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (300 мл) и этаноле (300 мл) добавляли 10% гидроксид палладия на угле (4,04 г, 2,88 ммоль, 0,1 экв.) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали под вакуумом и несколько раз продували водородом. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 фунтов/кв. дюйм) при 60°С в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный 8-[2-(2,2-диэтоксиэтокси)-4-пиридил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан (8,27 г, 25,73 ммоль, выход 89,47%) получали в виде коричневого масла.

[001004] 8-[2-(2,2-Диэтоксиэтокси)-4-пиридил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан преобразовывали в конечное соединение в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных для других примеров выше, а также стандартных процедур, очевидных специалистам в данной области техники.

[001005] С применением процедур, аналогичных процедурам, описанным для иллюстративного соединения 132, следующие иллюстративные соединения получали: 135, 136, 139, 141, 133, 140, 142 и 210.

[001006] Пример синтеза иллюстративных соединений 173 и 102

[001007] Стадия 1

[001008] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 1,4-дибромбензол (12,0 г, 50,8 ммоль, 1,0 экв.) в THF (150,0 мл) при -78°С. Затем раствор н-бутиллития (1 M в гексане, 60,9 мл, 60,9 ммоль, 1,2 экв.) добавляли при -78°С. Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°С, и затем этил-2,2-дифторацетат (12,6 г, 101,5 ммоль, 2,0 экв.) добавляли медленно при -78°С. Охлаждающую баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл воды. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл × 3), и органические слои объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10). Это обеспечивало получение 7,6 г (64%) 1-(4-бромфенил)-2,2-дифторэтан-1-она в виде светло-желтого полутвердого вещества.

[001009] Стадия 2

[001010] В герметичную пробирку объемом 30 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 1-(4-бромфенил)-2,2-дифторэтан-1-он (3,5 г, 14,9 ммоль, 1,0 экв.), (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид (3,6 г, 29,8 ммоль, 2,0 экв.) и тетракис(пропан-2-илокси)титан (12,7 г, 44,7 ммоль, 3,0 экв.) в THF (10 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 14 часов при 80°С на масляной бане в атмосфере азота. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5). Это обеспечивало получение 2,8 г (56%) (S)-N-[(1Z)-1-(4-бромфенил)-2,2-дифторэтилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида в виде желтого масла.

[001011] Стадия 3

[001012] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали (S)-N-[(1Z)-1-(4-бромфенил)-2,2-дифторэтилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид (2,8 г, 8,3 ммоль, 1 экв.) и раствор ВН3-THF (40,0 мл, 40,0 ммоль, 1,0 М, 4,8 экв.) в THF (40,0 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. при 0°С, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 6 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили путем добавления 100 мл воды. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием дихлорметаном/петролейным эфиром (1:1). Это обеспечивало получение 1,3 г (45%) (S)-N-[(1R)-1-(4-бромфенил)-2,2-дифторэтил]-2-метилпропан-2-сульфинамида в виде белого твердого вещества.

[001013] Стадия 4

[001014] В герметичную пробирку объемом 30 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали (S)-N-[(1R)-1-(4-бромфенил)-2,2-дифторэтил]-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,3 г, 3,8 ммоль, 1,0 экв.), 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-тиазол (1,25 г, 5,5 ммоль, 1,5 экв.), K₂CO₃ (1,5 г, 11,3 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂ (62,0 мг, 0,08 ммоль, 0,02 экв.) в диоксане (15,0 мл) и воде (3,0 мл) в атмосфере азота. Полученную суспензию перемешивали в течение 12 часов при 90°С на масляной бане в атмосфере азота. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 750,0 мг (56%) (S)-N-[(1R)-2,2-дифтор-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]этил]-2-метилпропан-2-сульфинамида в виде светло-желтого твердого вещества.

[001015] (S)-N-[(1R)-2,2-Дифтор-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]этил]-2-метилпропан-2-сульфинамид преобразовывали в конечное соединение в соответствии со схемой ниже с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным для других примеров в настоящей заявке.

[001016] Иллюстративные соединения 267 и 268 получали с применением аналогичных процедур.

[001017] Пример синтеза иллюстративного соединения 174

[001018] Стадия 1

[001019] В раствор трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-[4-(гидроксиметил)тиазол-5-ил]фенил]этил]карбамата (400 мг, 1,20 ммоль, 1 экв.), изоиндолин-1,3-диона (352 мг, 2.39 ммоль, 2 экв.) и трифенилфосфина (471 мг, 1,79 ммоль, 1,5 экв.) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли N,N-диизопропилазодикарбоксилат (290 мг, 1,44 ммоль, 0,27 мл, 1,2 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной TLC (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-[4-[(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил]тиазол-5-ил]фенил]этил]карбамата (560 мг) в виде белого твердого вещества.

[001020] Стадия 2

[001021] Смесь трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-[4-[(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил]тиазол-5-ил]фенил]этил]карбамата (600 мг, 1,29 ммоль, 1 экв.) и гидрата гидразина (661 мг, 12,94 ммоль, 0,64 мл, чистота 98%, 10 экв.) в этаноле (24 мл) дегазировали и продували азотом три раза, и затем смесь перемешивали при 70°С в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали этанолом (30 мл). Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Соединение трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-[4-(аминометил)тиазол-5-ил]фенил]этил]карбамат (530 мг, неочищенный) получали в виде белого твердого вещества.

[001022] Стадия 3

[001023] В раствор трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-[4-(аминометил)тиазол-5-ил]фенил]этил]карбамата (618 мг, 1,85 ммоль, 1 экв.) и триэтиламина (563 мг, 5,56 ммоль, 0,77 мл, 3 экв.) в дихлорметане (30 мл) добавляли уксусный ангидрид (227 мг, 2,22 ммоль, 0,21 мл, 1,2 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и затем органический слой концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной TLC (дихлорметан : метанол = 10:1). Соединение трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-[4-(ацетамидометил)тиазол-5-ил]фенил]этил]карбамат (400 мг, 1,07 ммоль, выход 58%) получали в виде белого твердого вещества.

[001024] трет-Бутил-N-[(1S)-1-[4-[4-(ацетамидометил)тиазол-5-ил]фенил]этил]карбамат преобразовывали в конечное соединение с применением процедур, описанных для иллюстративного соединения 76.

[001025] Пример синтеза иллюстративного соединения 175

[001026] Стадия 1

[001027] В раствор трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-(4-этинилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамата (1,73 г, 5,27 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 М, 4,42 мл, 2,1 экв.) при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при -50°С в течение 2 ч. Затем добавляли триоксан (474 мг, 5,27 ммоль, 1 экв.) и обеспечивали нагревание реакционной смеси до 10°С в течение 22 ч. Реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение еще 20 ч. Воду (40 мл) добавляли и смесь экстрагировали этилацетатом (40 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-80% этилацетат в петролейном эфире) с получением трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-[4-(3-гидроксипроп-1-инил)тиазол-5-ил]фенил]этил]карбамата (480 мг, 1,34 ммоль, выход 25%) в виде белого твердого вещества. 950 мг исходного материала выделяли.

[001028] трет-Бутил-N-[(1S)-1-[4-[4-(3-гидроксипроп-1-инил)тиазол-5-ил]фенил]этил]карбамат преобразовывали в трет-бутил-(S)-(1-(4-(4-(3-ацетамидопроп-1-ин-1-ил)тиазол-5-ил)фенил)этил)карбамат с применением процедур, описанных выше для иллюстративного соединения 174.

[001029] трет-Бутил-(S)-(1-(4-(4-(3-ацетамидопроп-1-ин-1-ил)тиазол-5-ил)фенил)этил)карбамат преобразовывали в конечное соединение с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным для иллюстративного соединения 76.

[001030] Пример синтеза иллюстративного соединения 178

[001031] Получали в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных выше.

[001032] Иллюстративное соединение 176 получали с применением аналогичных процедур.

[001033] Пример синтеза иллюстративного соединения 180

[001034] Получали в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных выше.

[001035] Иллюстративное соединение 179 получали с применением аналогичных процедур.

[001036] Пример синтеза иллюстративного соединения 183

[001037] Стадия 1

[001038] В раствор 2,2-диэтоксиэтанола (2,06 г, 15,38 ммоль, 1,5 экв.) в THF (50 мл) добавляли гидрид натрия (615 мг, 15,38 ммоль, чистота 60%, 1,5 экв.) при 0°С, и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. К этому затем добавляли раствор трет-бутил-2-бромацетата (2 г, 10,25 ммоль, 1,52 мл, 1 экв.) в THF (50 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 2 часов в атмосфере азота. Смесь охлаждали до 0°С и гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (15 мл × 2), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 50/1 до 20/1) с получением трет-бутил-2-(2,2-диэтоксиэтокси)ацетата (883 мг, 3,56 ммоль, выход 34%) в виде желтого масла.

[001039] Стадия 2

[001040] В трет-бутил-2-(2,2-диэтоксиэтокси)ацетат(0,7 г, 2,82 ммоль, 1 экв.) в смеси THF (3 мл), метанола (3 мл) и воды (6 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (1,18 г, 28,19 ммоль, 10 экв.) одной порцией при 15°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 2 часов. рН регулировали до 6 с помощью 1 М хлористоводородной кислоты. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (35 мл × 4). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт 2-(2,2-диэтоксиэтокси)уксусная кислота (460 мг, неочищенная) получали в виде желтого масла.

[001041] Стадия 3

[001042] В смесь (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (0,2 г, 0,45 ммоль, 1 экв.) и 2-(2,2-диэтоксиэтокси)уксусной кислоты (87 мг, 0,45 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (222 мг, 0,59 ммоль, 1,3 экв.) и триэтиламин (137 мг, 1,35 ммоль, 0,19 мл, 3 экв.) одной порцией при 15°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 15°С в течение 1 часа. Смесь выливали в ледяную воду (вес./вес.=1/1, 20 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 4). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (15 мл × 2), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (в условиях муравьиной кислоты; колонка: Phenomenex Synergi С18 150*25*10 мкм подвижная фаза: [вода (0,225% FA)-ACN]; В%: 30%-60%, 9 мин.). Продукт (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-(2,2-диэтоксиэтокси)ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (230 мг, 0,37 ммоль, выход 82%) получали в виде желтого масла.

[001043] (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-(2,2-Диэтоксиэтокси)ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид преобразовывали в конечное соединение в соответствии со схемой ниже и с применением процедур, описанных выше для других примеров.

[001044] Пример синтеза иллюстративного соединения 86

[001045] Стадия 1

[001046] При 0°С в раствор PPh₃ (4,68 г, 17,836 ммоль, 3,0 экв.) в THF (100 мл) добавляли DIAD (3,61 г, 17,836 ммоль, 3,0 экв.) и (1s,3s)-3-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]циклобутан-1-ол (3,0 г, 5,945 ммоль, 1 экв.) в атмосфере азота. В указанную выше смесь добавляли 6-бромпиридин-3-ол (2,07 г, 11,891 ммоль, 2,0 экв.) по каплям в течение 5 минут при 0°С в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 5 минут при 0°С, затем нагревали до 50°С и перемешивали в течение 2 часов при 50°С. Реакционную смесь гасили водой (25 мл) и полученную смесь экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием CH₂Cl₂/МеОН (10:1) с получением 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-(8-[2-[(1r,3r)-3-[(6-бромпиридин-3-ил)окси]циклобутокси]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридазин-3-амина (2,3 г, 59%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[001047] Стадия 2

[001048] Следующую реакцию проводили 4 параллельными одинаковыми партиями и объединяли для обработки и очистки. В каждой партии в раствор 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-(8-[2-[(1r,3r)-3-[(6-бромпиридин-3-ил)окси]циклобутокси]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридазин-3-амина (571 мг, 0,864 ммоль, 1,00 экв.) и трет-бутилдиметил[[(2Е)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-2-ен-1-ил]окси]силана (387 мг, 1,297 ммоль, 1,50 экв.) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (5 мл) добавляли K₂CO₃ (1,07 г, 0,008 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (105 мг, 0,130 ммоль, 0,15 экв.) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 80°С в атмосфере азота. Каждую реакционную смесь гасили путем добавления воды (50 мл) при комнатной температуре и полученные смеси объединяли и экстрагировали с помощью EtOAc (90 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием CH₂Cl₂/МеОН (10:1) с получением 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-(8-[2-[(1r,3r)-3-([6-[(1Е)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]проп-1-ен-1-ил]пиридин-3-ил]окси)циклобутокси]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридазин-3-амина (всего 2,1 г, 76%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[001049] Стадия 3

[001050] К перемешиваемому раствору 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-(8-[2-[(1r,3r)-3-([6-[(1Е)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]проп-1-ен-1-ил]пиридин-3-ил]окси)циклобутокси]пиридин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридазин-3-амина (2,10 г, 2,79 ммоль, 1,00 экв.) в THF (20 мл) добавляли TBAF (1 моль/л, 8,3 мл, 8,3 ммоль, 3,0 экв.) по каплям при 0°С в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (25 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Это обеспечивало получение 3-[5-[(1r,3r)-3-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]циклобутокси]пиридин-2-ил]проп-2-ен-1-ола (1,1 г, 62%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[001051] Стадия 4

[001052] В раствор трибутилфосфина (634 мг, 3,14 ммоль, 10,00 экв.) и тетраметилазодикарбоксамида (588 мг, 3,14 ммоль, 10,00 экв.) в THF добавляли (2S,4R)-4-гидрокси-1-[2-(3-гидрокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (172 мг, 0,345 ммоль, 1,10 экв.) и (2Е)-3-[5-[(1r,3r)-3-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]циклобутокси]пиридин-2-ил]проп-2-ен-1-ол (70 мг, 0,11 ммоль, 1 экв.) при -10°С в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (50 мл) при комнатной температуре и полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1) с получением (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[3-метил-2-(3-[[(2Е)-3-[5-[(1r,3r)-3-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]циклобутокси]пиридин-2-ил]проп-2-ен-1-ил]окси]-1,2-оксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (120 мг, 34%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[001053] (2S,4R)-4-Гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[3-метил-2-(3-[[(2Е)-3-[5-[(1r,3r)-3-[[4-(3-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил]окси]циклобутокси]пиридин-2-ил]проп-2-ен-1-ил]окси]-1,2-оксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид преобразовывали в конечное соединение с применением стандартных процедур, описанных выше для других примеров.

[001054] Иллюстративные соединения 186, 206 и 207 получали с применением аналогичных процедур.

[001055] Пример синтеза иллюстративного соединения 189

[001056] Стадия 1

[001057] В раствор трет-бутил-4-(3-гидроксициклобутокси)пиперидин-1-карбоксилата (2 г, 7,37 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляли гидрид натрия (353 мг, 8,84 ммоль, чистота 60%, 1,2 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем добавляли 2-бензилоксиэтил-4-метилбензолсульфонат (3,39 г, 11,06 ммоль, 1,5 экв.) в N,N-диметилформамиде (2 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 15 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC (колонка: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50 мм*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA) - ACN]; В%: 50ACN% - 80ACN%, 26 мин., 20% мин.). Соединение трет-бутил-4-[3-(2-бензилоксиэтокси)циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилат (2,1 г, 5,18 ммоль, выход 70%) получали в виде бесцветного масла.

[001058] Стадия 2

[001059] В раствор трет-бутил-4-[3-(2-бензилоксиэтокси)циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилата (2,1 г, 5,18 ммоль, 1 экв.) в этаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) добавляли катализатор в виде 5% палладия на активированном угле (500 мг) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали под вакуумом и продували водородом 3 раза. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (15 фунтов/кв. дюйм) при 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение трет-бутил-4-[3-(2-гидроксиэтокси)циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилат (1,6 г, 5,07 ммоль, выход 97%) получали в виде бесцветного масла.

[001060] трет-Бутил-4-[3-(2-гидроксиэтокси)циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилат преобразовывали в конечное соединение в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных выше для других примеров.

[001061] Пример синтеза иллюстративного соединения 194

[001062] Стадия 1

[001063] В раствор 1,4-диметил-1Н-пиразола (2,5 г, 26,0 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли н-бутиллитий в растворе гексана (2,5 М в гексане, 78,0 ммоль, 31 мл, 3 экв.) по каплям при 0°С в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. и затем охлаждали до -78°С. 2-Изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (14,52 г, 78,017 ммоль, 3 экв.) добавляли и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 часа, затем медленно нагревали до 0°С. Реакционную смесь гасили солевым раствором и экстрагировали с помощью EtOAc (250 мл × 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5). Это обеспечивало получение 2,6 г (45%) 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола в виде белого твердого вещества.

[001064] Стадия 2

[001065] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали трет-бутил-N-[(1S)-1-(4-бромфенил)этил]карбамат (1,0 г, 3,331 ммоль, 1 экв.), 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (1,48 г, 6,664 ммоль, 2,00 экв.), K₂CO₃ (1,38 г, 9,963 ммоль, 2,99 экв.) и Pd(dppf)Cl₂ (244,0 мг, 0,333 ммоль, 0,10 экв.) в диоксане (16 мл) и Н₂О (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 90°С в атмосфере азота. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 1,63 г (99%) бензил-N-[(1S)-1-(4-бромфенил)этил]карбамата в виде светло-желтого твердого вещества.

[001066] Бензил-N-[(1S)-1-(4-бромфенил)этил]карбамат преобразовывали в конечное соединение с применением процедур, описанных выше для других примеров.

[001067] Иллюстративное соединение 193 получали с применением аналогичных процедур.

[001068] Пример синтеза иллюстративного соединения 144

[001069] Стадия 1

[001070] В раствор 2-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-3-метил-бутановой кислоты (1 г, 5,40 ммоль, 1 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли тионилхлорид (2,57 г, 21 ммоль, 1,57 мл, 4 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Метил-2-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-3-метил-бутаноат (1 г, 5,02 ммоль, выход 92%) получали в виде желтого масла.

[001071] Стадия 2

[001072] В раствор метил-2-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-3-метил-бутаноата (800 мг, 4,02 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (5 мл) добавляли карбонат калия (1,11 г, 8,03 ммоль, 2 экв.) и перфторбутилсульфонилфторид (1,46 г, 4,82 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 100/1 до 20/1). Метил-3-метил-2-[3-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутилсульфонилокси)изоксазол-5-ил]бутаноат (530 мг, 1,10 ммоль, выход 27%) получали в виде бесцветного масла.

[001073] Стадия 3

[001074] Раствор метил-3-метил-2-[3-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутилсульфонилокси)изоксазол-5-ил]бутаноата (400 мг, 0,83 ммоль, 1 экв.) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (154 мг, 0,83 ммоль, 1 экв.) в диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 130°С в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (петролейный эфир : этилацетат = 3:1). трет-Бутил-4-[5-(1-метоксикарбонил-2-метил-пропил)изоксазол-3-ил]пиперазин-1-карбоксилат (130 мг, 0,35 ммоль, выход 42%) получали в виде бесцветного масла.

[001075] Стадия 4

[001076] В раствор трет-бутил-4-[5-(1-метоксикарбонил-2-метил-пропил)изоксазол-3-ил]пиперазин-1-карбоксилата (130 мг, 0,35 ммоль, 1 экв.) в метаноле (2 мл), тетрагидрофуране (2 мл) и воде (2 мл) добавляли гидроксид лития (44 мг, 1,06 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 1 часа. Добавляли воду (3 мл). рН регулировали до 6 с помощью хлористоводородной кислоты (1 M в воде) и экстрагировали этилацетатом (10 мл × 5). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. 2-[3-(4-трет-Бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)изоксазол-5-ил]-3-метил-бутановую кислоту (100 мг, 0,28 ммоль, выход 79%) получали в виде белого твердого вещества.

[001077] Стадия 5

[001078] В раствор 2-[3-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)изоксазол-5-ил]-3-метил-бутановой кислоты (100 мг, 0,28 ммоль, 1 экв.) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (129 мг, 0,33 ммоль, 1,2 экв.) в диметилформамиде (5 мл) добавляли (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (104 мг, 0,28 ммоль, 1 экв.) и диизопропилэтиламин (109 мг, 0,84 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл), экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (дихлорметан : метанол = 10:1). трет-Бутил-4-[5-[1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2-метил-пропил]изоксазол-3-ил]пиперазин-1-карбоксилат (180 мг, 0,26 ммоль, выход 92%) получали в виде бесцветного масла.

[001079] Стадия 6

[001080] трет-Бутил-4-[5-[1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2-метил-пропил]изоксазол-3-ил]пиперазин-1-карбоксилат (200 мг, 0,29 ммоль, 1 экв.) разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии. Инструмент: CASWH-Prep-SFC-C, SFC колонка: DAICEL Chiralpak AS (250 мм*30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: этанол (0,1% NH₃⋅H₂O) в СО₂ от 25% до 25%; скорость потока: 55 г/мин.; длина волны: 220 нм. трет-Бутил-4-[5-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2-метил-пропил]изоксазол-3-ил]пиперазин-1-карбоксилат (80 мг, 0,11 ммоль, выход 76%, чистота 95%) получали в виде белого твердого вещества. трет-Бутил-4-[5-[(1R)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2-метил-пропил]изоксазол-3-ил]пиперазин-1-карбоксилат (70 мг, 0,1 ммоль, выход 68%, чистота 98%) получали в виде белого твердого вещества.

[001081] Стадия 7

[001082] В раствор трет-бутил-4-[5-[(1R)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2-метил-пропил]изоксазол-3-ил]пиперазин-1-карбоксилата (70 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (4 M в диоксане, 3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. (2S,4R)-4-Гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-(3-пиперазин-1-илизоксазол-5-ил)бутаноил]-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (55 мг, 0,09 ммоль, выход 91%) получали в виде белого твердого вещества.

[001083] Стадия 8

[001084] В смесь (2S,4R)-4-гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-(3-пиперазин-1-илизоксазол-5-ил)бутаноил]-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (100 мг, 0,16 ммоль, 1 экв., гидрохлорид), 1,2-дибромэтана (31 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) и 2-[6-амино-5-[8-[2-[3-(4-пиперидилокси)циклобутокси]-4-пиридил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]пиридазин-3-ил]фенола дигидрохлорида (102 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (12 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (128 мг, 0,99 ммоль, 6 экв.). Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. в микроволновых условиях. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC (колонка: Phenomenex Synergi С18 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA)-ACN]; В%: 5%-35%, 10 мин.). Соединение (2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[4-[2-[4-[3-[[4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-2-пиридил]окси]циклобутокси]-1-пиперидил]этил]пиперазин-1-ил]изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида формиат (24,6 мг, 0,02 ммоль, выход 12%) получали в виде грязно-белого твердого вещества.

[001085] Получали с применением аналогичных процедур, как для иллюстративного соединения 195.

[001086] Пример синтеза иллюстративных соединений 197 и 352

[001087] Получали с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным для иллюстративных соединений 112 и 116.

[001088] Пример синтеза иллюстративного соединения 114

[001089] Стадия 1

[001090] В раствор этил-2-фтор-3-оксо-бутаноата (33,6 г, 226,82 ммоль, 28,47 мл, 1 экв.) и этиленгликоля (70,39 г, 1,13 моль, 63,42 мл, 5 экв.) в толуоле (500 мл) добавляли этиловый эфир трифторида бора (3,36 г, 23,67 ммоль, 2,92 мл, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл) два раза. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (300 мл) два раза, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 100:1 до 10:1). Соединение этил-2-фтор-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)ацетат (29,3 г, 152,5 ммоль, выход 67%) получали в виде бесцветного масла.

[001091] Стадия 2

[001092] В раствор этил-2-фтор-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)ацетата (29,3 г, 152,46 ммоль, 1 экв.) и гидроксиламина гидрохлорида (21,19 г, 304,92 ммоль, 2 экв.) в пиридине (164 мл) метоксид натрия (28%) в метаноле (61 мл) по каплям добавляли при 0°С в течение 1 часа. Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат разбавляли тетрагидрофураном (500 мл) и дополнительно фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 0:1) с получением продукта. Соединение 2-фтор-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)этангидроксамовая кислота (10,4 г, 58,1 ммоль, выход 38%) получали в виде оранжевого масла.

[001093] Стадия 3

[001094] Раствор 2-фтор-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)этангидроксамовой кислоты (10,35 г, 57,77 ммоль, 1 экв.) в серной кислоте (18 М, 50 мл, 15,58 экв.) перемешивали при 70°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (250 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (250 мл) два раза. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали с получением неочищенного соединения. Неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии без очистки. Соединение 4-фтор-5-метил-изоксазол-3-ол (4,60 г, 39,29 ммоль) получали в виде желтого твердого вещества.

[001095] Стадия 4

[001096] В раствор 4-фтор-5-метил-изоксазол-3-ола (5,7 г, 48,69 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (228 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (926 мг, 4,87 ммоль, 0,1 экв.) и 3,4-дигидро-2Н-пиран (20,48 г, 243,43 ммоль, 22,26 мл, 5 экв.). Смесь перемешивали при 20°С в течение 10 часов. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и рН регулировали до 7 насыщенным раствором бикарбоната натрия (60 мл). Смесь затем экстрагировали дихлорметаном (200 мл) два раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл) два раза и высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 8:1). Соединение 4-фтор-5-метил-3-тетрагидропиран-2-илокси-изоксазол (7,94 г, 39,5 ммоль, выход 81%) получали в виде желтого твердого вещества.

[001097] Стадия 5

[001098] В раствор 4-фтор-5-метил-3-тетрагидропиран-2-илокси-изоксазола (8,07 г, 40,13 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (115 мл) по каплям добавляли калия бис(триметилсилил)амид (1 М, 60,20 мл, 1,5 экв.) при -78°С в атмосфере азота, и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 часа. Через реакционную смесь затем барботировали диоксид углерода (15 фунтов/кв. дюйм) в течение 1 часа при -78°С и смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл) два раза. Водный слой регулировали водным раствором хлористоводородной кислоты (1 М) до рН=3 при 0°С и затем экстрагировали хлороформом и изопропанолом (об./об.=5:1, 150 мл, три раза). Объединенные слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Соединение 2-(4-фтор-3-тетрагидропиран-2-илокси-изоксазол-5-ил)уксусная кислота (8,07 г, 32,91 ммоль) получали в виде желтого твердого вещества.

[001099] Стадия 6

[001100] В раствор 2-(4-фтор-3-тетрагидропиран-2-илокси-изоксазол-5-ил)уксусной кислоты (7,87 г, 32,10 ммоль, 1 экв.) в смеси метанола (70 мл) и этилацетата (70 мл) по каплям добавляли раствор эфира триметилсилилдиазометана (2 М, 24,07 мл, 1,5 экв.) при -10°С, и смесь перемешивали при -10°С в течение 1 часа. Реакционную смесь регулировали уксусной кислотой до рН=7 и добавляли этилацетат (150 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 5:1). Соединение метил-2-(4-фтор-3-тетрагидропиран-2-илокси-изоксазол-5-ил)ацетат (4,51 г, 17,40 ммоль, выход 54%) получали в виде бесцветного масла.

[001101] Стадия 7

[001102] В раствор метил-2-(4-фтор-3-тетрагидропиран-2-илокси-изоксазол-5-ил)ацетата (4,42 г, 17,05 ммоль, 1 экв.) в диметилформамиде (66 мл) добавляли калия трет-бутоксид (2,87 г, 25,58 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С и затем 2-йодпропан (3,48 г, 20,46 ммоль, 2,05 мл, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (60 мл) и экстрагировали этилацетатом (80 мл) три раза. Объединенные слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл) два раза, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир). Соединение метил-2-(4-фтор-3-тетрагидропиран-2-илокси-изоксазол-5-ил)-3-метил-бутаноат (5,25 г) получали в виде желтого масла.

[001103] Стадия 8

[001104] В раствор метил-2-(4-фтор-3-тетрагидропиран-2-илокси-изоксазол-5-ил)-3-метил-бутаноата (5,48 г, 18,19 ммоль, 1 экв.) в смеси дихлорметана (20 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) и воды (5 мл) добавляли хлористоводородную кислоту/диоксан (4 М, 30,00 мл, 6,60 экв.). Смесь перемешивали при 20°С в течение 20 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор карбоната натрия (300 мл) и затем экстрагировали метилтрет-бутилового эфира (100 мл) три раза. рН водного слоя регулировали путем добавления раствора хлористоводородной кислоты (3 М) до рН=2. Водный слой экстрагировали хлороформом (150 мл) три раза, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали с помощью полупрепаративной обращенной фазы (колонка: Kromasil 250*50 мм*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA)-ACN]; В%: 21ACN% - 51ACN%, 29 мин., 79% мин.). Соединение метил-2-(4-фтор-3-гидрокси-изоксазол-5-ил)-3-метил-бутаноат (1,27 г, 5,86 ммоль, выход 32%) получали в виде белого твердого вещества.

[001105] Стадия 9

[001106] Метил-2-(4-фтор-3-гидрокси-изоксазол-5-ил)-3-метил-бутаноат (0,5 г, 2,30 ммоль, 1 экв.), 2-бром-1,1-диэтоксиэтан (907 мг, 4,60 ммоль, 0,69 мл, 2 экв.) и карбонат калия (636 мг, 4,60 ммоль, 2 экв.) поглощали в пробирке для микроволновой обработки в диметилсульфоксиде (8 мл). Герметичную пробирку нагревали при 80°С в течение 2 часов с помощью микроволнового излучения. После того, как LCMS показала еще остаток исходного материала, герметичную пробирку нагревали при 80°С в течение еще 2 часов в условиях микроволнового излучения. Смесь фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью полупрепаративной хроматографии с обращенной фазой (колонка: Phenomenex Synergi С18, 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA) - ACN]; В%: 40% - 70%, 9 мин.). Соединение метил-2-[3-(2,2-диэтоксиэтокси)-4-фтор-изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноат (266 мг, 0,80 ммоль, выход 35%) получали в виде желтого масла и выделяли 46 мг метил-2-(4-фтор-3-гидрокси-изоксазол-5-ил)-3-метил-бутаноата.

[001107] Метил-2-[3-(2,2-диэтоксиэтокси)-4-фтор-изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноат преобразовывали в конечное соединение с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным выше для иллюстративного соединения 76.

[001108] Иллюстративные соединения 198, 208, 209, 269 и 270 получали с применением аналогичных процедур.

[001109] Пример синтеза иллюстративного соединения 200

[001110] Стадия 1

[001111] В раствор (2R)-2-амино-2-(4-бромфенил)этанола (1,74 г, 6,89 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли триэтиламин (2,79 г, 27,56 ммоль, 3,84 мл, 4 экв.) и трет-бутоксикарбонил-трет-бутилкарбонат (1,80 г, 8,27 ммоль, 1,90 мл, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при 30°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением тетрагидрофурана. Остаток экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водным солевым раствором (40 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растирали в порошок с помощью петролейного эфира/этилацетата (22 мл, об. : об. = 10:1). Соединение трет-бутил-N-[(1R)-1-(4-бромфенил)-2-гидрокси-этил]карбамат (2 г, 6,33 ммоль, выход 91%) получали в виде белого твердого вещества.

[001112] Стадия 2

[001113] Смесь трет-бутил-N-[(1R)-1-(4-бромфенил)-2-гидрокси-этил]карбамата (2,0 г, 6,33 ммоль, 1 экв.), 4-метилтиазола (1,25 г, 12,65 ммоль, 1,15 мл, 2 экв.), ацетата калия (1,24 г, 12,65 ммоль, 2 экв.) и ацетата палладия (142 мг, 0,63 ммоль, 0,1 экв.) в диметилацетамиде (40 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, и затем смесь перемешивали при 100°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением диметилацетамида. Остаток экстрагировали этилацетатом (40 мл × 2) и промывали насыщенным солевым раствором (40 мл × 2). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 5/1 до 1/2). Соединение трет-бутил-N-[(1R)-2-гидрокси-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамат (1,45 г, 3,98 ммоль, выход 63%) получали в виде желтого масла.

[001114] трет-Бутил-N-[(1R)-2-гидрокси-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамат преобразовывали в конечное соединение с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным для иллюстративного соединения 180 выше.

[001115] Иллюстративные соединения 199, 158 и 100 получали с применением аналогичных процедур.

[001116] Пример синтеза иллюстративного соединения 202

[001117] Стадия 1

[001118] В раствор 1-(4-бром-2-гидрокси-фенил)этанона (10 г, 46,50 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (50 мл) добавляли карбонат калия (9,64 г, 69,75 ммоль, 1,5 экв.). Затем йодметан (13,20 г, 93,00 ммоль, 2,0 экв.) добавляли в смесь при 0°С. Затем смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (200 мл), экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3), промывали солевым раствором (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. 1-(4-Бром-2-метокси-фенил)этанон (10,5 г, 45,84 ммоль, выход 98%) получали в виде желтого твердого вещества.

[001119] Стадия 2

[001120] В раствор 1-(4-бром-2-метокси-фенил)этанона (10 г, 43,65 ммоль, 1,18 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли титана тетраэтоксид (16,94 г, 74,26 ммоль, 2,0 экв.). Затем 2-метилпропан-2-сульфинамид (4,5 г, 37,13 ммоль, 1,0 экв.) добавляли в смесь и смесь продували с помощью N₂ 3 раза. Затем смесь перемешивали при 70°С в течение 12 часов. Смесь гасили водой (100 мл), разбавляли водой (200 мл), фильтровали и затем экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3), промывали солевым раствором (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 20:1 до 3:1). ((R,E)-N-(l-(4-Бром-2-метоксифенил)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (9 г, 27,09 ммоль, выход 73%) получали в виде желтого масла.

[001121] Стадия 3

[001122] В раствор ((R,Е)-N-(1-(4-бром-2-метоксифенил)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (9 г, 27,09 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (90 мл) добавляли L-селектрид (1 М, 81,26 мл, 3,0 экв.) при 0°С. Затем смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Смесь гасили водой (100 мл), разбавляли водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3), промывали солевым раствором (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 20:1 до 1:1). N-[(1S)-1-(4-бром-2-метокси-фенил)этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамид (5,5 г, 16,45 ммоль, выход 60%) получали в виде желтого масла.

[001123] Стадия 4

[001124] В раствор N-[(1S)-1-(4-бром-2-метокси-фенил)этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (4,7 г, 14,06 ммоль, 1,0 экв.) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (5,36 г, 21,09 ммоль, 1,5 экв.) в диоксане (12 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(ii) (1,03 г, 1,41 ммоль, 0,1 экв.) и ацетат калия (2,76 г, 28,12 ммоль, 2,0 экв.). Затем смесь продували с помощью N₂ 3 раза. Затем смесь перемешивали при 90°С в течение 5 часов. Смесь разбавляли водой (20 мл), фильтровали и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3), промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 10:1 до 1:1). N-[(1S)-1-[2-Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамид (4,5 г, 11,80 ммоль, выход 84%) получали в виде желтого масла.

[001125] N-[(1S)-1-[2-Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамид преобразовывали в (S)-1-(2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этан-1-амин в соответствии со схемой ниже.

[001126] (S)-1-(2-Метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этан-1-амин преобразовывали в конечное соединение с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным для других примеров выше (например, иллюстративного соединения 64).

[001127] Иллюстративное соединение 201 получали с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным выше.

[001128] Пример синтеза иллюстративного соединения 203

[001129] Стадия 1

[001130] В раствор трет-бутил-N-[(1S)-1-(4-бромфенил)этил]карбамата (2 г, 6,66 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли палладия тетракистрифенилфосфин (770 мг, 0,67 ммоль, 0,1 экв.) и цианид цинка (782 мг, 6,66 ммоль, 0,4 мл, 1 экв.). Реакционный раствор перемешивали при 80°С в течение 14 ч. Раствор гасили водой (80 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл × 3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 30/1 до 3:1) с получением продукта. трет-Бутил-N-[(1S)-1-(4-цианофенил)этил]карбамат (1,6 г, 6,50 ммоль, выход 97,50%) получали в виде бесцветной камеди.

[001131] трет-Бутил-N-[(1S)-1-(4-цианофенил)этил]карбамат преобразовывали в конечное соединение с применением процедур, описанных выше.

[001132] Иллюстративное соединение 204 получали с применением аналогичных процедур.

[001133] Пример синтеза иллюстративного соединения 91

[001134] Стадия 1

[001135] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали трет-бутил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилат (3,5 г, 13,7 ммоль, 1,0 экв.) и TEA (4,1 г, 0,1 ммоль, 3,0 экв.) в DCM (8 мл), к которому медленно добавляли CbzCl (2,8 г, 0,1 ммоль, 1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь затем гасили путем добавления 20 мл воды и экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:0). Это обеспечивало получение 4,0 г (75%) 4-бензил-9-трет-бутил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4,9-дикарбоксилата в виде белого масла.

[001136] Стадия 2

[001137] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 4-бензил-9-трет-бутил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4,9-дикарбоксилат (4,0 г, 10,2 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (15 мл) и затем добавляли хлороводород в виде раствора в 1,4-диоксане (4,0 М, 4 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Это обеспечивало получение 2,9 г (87%) соли бензил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоксилата гидрохлорида в виде твердого вещества.

[001138] Стадия 3

[001139] В герметичную пробирку объемом 30 мл помещали соль бензил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоксилата гидрохлорида (2,9 г, 8,9 ммоль, 1,0 экв.), 4-бром-6-хлорпиридазин-3-амина (2,1 г, 0,1 ммоль) и DIEA (3,9 г, 0,1 ммоль) в DMSO (8 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при 130°С на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 20 мл воды/льда. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:0). Это обеспечивало получение 3,1 г (84%) бензил-9-(3-амино-6-хлорпиридазин-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.

[001140] Стадия 4

[001141] В герметичную пробирку объемом 30 мл помещали бензил-9-(3-амино-6-хлорпиридазин-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоксилат (3,1 г, 7,4 ммоль, 1,0 экв.), [2-(метоксиметокси)фенил]бороновую кислоту (2,7 г, 0,1 ммоль, 2,0 экв.), Pd(PPh₃)₄ (859,4 мг, 0,7 ммоль, 0,1 экв.) и K₂CO₃ (3,1 г, 0,1 ммоль, 3,0 экв.) в диоксане (5 мл) и Н₂О (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при 100°С на масляной бане и затем экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1). Это обеспечивало получение 3,2 г (83%) бензил-9-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.

[001142] Стадия 5

[001143] В круглодонную колбу объемом 100 мл в раствор бензил-9-[3-амино-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-4-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоксилата (3,2 г, 6,2 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли Pd(OH)₂/C (10%, 500 мг) в атмосфере азота. Колбу затем подвергали вакуумированию и продували водородом. Реакционную смесь гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 6 часов в атмосфере водорода с применением баллона с водородом, затем фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении. Это обеспечивало получение 1,8 г (76%) 6-[2-(метоксиметокси)фенил]-4-[1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил]пиридазин-3-амина в виде желтого твердого вещества.

[001144] Стадия 6

[001145] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор бут-2-ин-1,4-диола (2,58 г, 30,00 ммоль, 1,00 экв.), оксида серебра (10,35 г, 45,00 ммоль, 1,50 экв.) и йодида калия (498 мг, 3,00 ммоль, 0,10 экв.) в дихлорметане (80 мл). Затем добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (5,70 г, 30,00 ммоль, 1,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворимые твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:2). Это обеспечивало получение 6,13 г (85%) 4-гидроксибут-2-ин-1-ил-4-метилбензолсульфоната в виде желтого масла.

[001146] Стадия 7

[001147] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор 4-гидроксибут-2-ин-1-ил-4-метилбензолсульфоната (6,13 г, 25,54 ммоль, 1,10 экв.), бензил-пиперазин-1-карбоксилата (5,11 г, 23,22 ммоль, 1,00 экв.) и карбоната калия (12,82 г, 92,88 ммоль, 4,00 экв.) в DMF (40 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем гасили водой (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл × 2). Объединенную органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 2,01 г (30%) бензил-4-(4-гидроксибут-2-ин-1-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла.

[001148] Стадия 8

[001149] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор бензил-4-(4-гидроксибут-2-ин-1-ил)пиперазин-1-карбоксилата (2,01 г, 6,98 ммоль, 1,00 экв.) и гидроксид калия (3,91 г, 69,80 ммоль, 10,00 экв.) в диэтиловом эфире (100 мл). Затем добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (1,99 г, 10,47 ммоль, 1,50 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворимые твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат промывали водой (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 1,80 г (59%) бензил-4-(4-(тозилокси)бут-2-ин-1-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла.

[001150] Стадия 9

[001151] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор бензил-4-(4-(тозилокси)бут-2-ин-1-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,80 г, 4,07 ммоль, 2,50 экв.), 6-(2-(метоксиметокси)фенил)-4-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридазин-3-амина (627 мг, 1,63 ммоль, 1,00 экв.), йодида натрия (366 мг, 2,44 ммоль, 1,50 экв.), карбоната калия (900 мг, 6,52 ммоль, 4,0 экв.) в ацетонитриле (70 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), экстрагировали этилацетатом (200 мл × 2). Объединенную органическую фазу концентрировали и остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием метанолом/дихлорметаном (1:10). Это обеспечивало получение 180 мг (17%) бензил-4-(4-(9-(3-амино-6-(2-(метоксиметокси)фенил)пиридазин-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)бут-2-ин-1-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества.

[001152] Стадия 10

[001153] В круглодонную колбу объемом 100 мл в раствор бензил-4-(4-(9-(3-амино-6-(2-(метоксиметокси)фенил)пиридазин-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)бут-2-ин-1-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,60 г, 2,44 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (40 мл) добавляли диоксид платины (221,8 мг, 0,98 ммоль, 0,40 экв.) в атмосфере азота. Колбу подвергали вакууму и продували водородом. Реакционную смесь гидрогенизировали в течение 4 ч. при комнатной температуре в атмосфере водорода с применением баллона с водородом. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью метанол/дихлорметан (1:10). Это обеспечивало получение 444,0 мг (28%) бензил-4-(4-(9-(3-амино-6-(2-(метоксиметокси)фенил)пиридазин-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества.

[001154] Стадия 11

[001155] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор бензил-4-(4-(9-(3-амино-6-(2-(метоксиметокси)фенил)пиридазин-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксилата (444 мг, 0,67 ммоль, 1,00 экв.) в THF (8 мл), к которому добавляли раствор триэтилборогидрида лития в THF (1,0 М, 8 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH₄Cl (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 2). Объединенную органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Это обеспечивало получение 292 мг (83%) 6-(2-(метоксиметокси)фенил)-4-(4-(4-(пиперазин-1-ил)бутил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридазин-3-амина в виде коричневого масла.

[001156] 6-(2-(Метоксиметокси)фенил)-4-(4-(4-(пиперазин-1-ил)бутил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридазин-3-амин преобразовывали в конечное соединение в соответствии со схемой ниже с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным выше для других примеров.

[001157] Иллюстративное соединение 205 получали с применением аналогичных процедур.

[001158] Пример синтеза иллюстративного соединения 188

[001159] Получали в соответствии со схемой ниже с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным выше для иллюстративного соединения 91.

[001160] Иллюстративное соединение 187 получали с применением аналогичных процедур.

[001161] Пример синтеза иллюстративного соединения 192

[001162] Бензил-4-(2-((1r,3r)-3-(2-(9-(3-амино-6-(2-(метоксиметокси)фенил)пиридазин-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)этокси)циклобутокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат получали в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных для других примеров, а также процедур, очевидных специалистам в данной области техники.

[001163] Бензил-4-(2-((1r,3r)-3-(2-(9-(3-амино-6-(2-(метоксиметокси)фенил)пиридазин-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)этокси)циклобутокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат преобразовывали в конечное соединение с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным для иллюстративного соединения 91.

[001164] Пример синтеза иллюстративных соединений 212 и 213

[001165] Получали с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным на стадиях 1 и 2 иллюстративного соединения 117, с последующими стадиями, описанными для иллюстративного соединения 180.

[001166] Пример синтеза иллюстративных соединений 214 и 215

[001167] трет-Бутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-((2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат получали в соответствии со схемой ниже с применением стандартных процедур, очевидных специалистам в данной области техники.

[001168] трет-Бутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-((2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат преобразовывали в конечные соединения с применением стандартных процедур, описанных для других примеров выше.

[001169] Пример синтеза иллюстративного соединения 238

[001170] Стадия 1

[001171] В раствор метил-3-гидроксициклобутанкарбоксилата (14,2 г, 109,11 ммоль, 1,00 экв.) в DMF (150 мл) добавляли гидрид натрия (5,24 г, 130,93 ммоль, чистота 60%, 1,20 экв.) и смесь перемешивали в течение 0,5 часа при 0°С. После этого добавляли бензилбромид (20,53 г, 120,02 ммоль, 14,26 мл, 1,1 экв.) и смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (200 мл) при 25°С и затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (80 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (150 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиент 0~20% этилацетат/петролейный эфир). Соединение метил-3-бензилоксициклобутанкарбоксилат (8,9 г, 40,41 ммоль, выход 37%) получали в виде светло-желтого масла.

[001172] Стадия 2

[001173] В раствор алюмогидрида лития (1,53 г, 40,41 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли метил-3-бензилоксициклобутанкарбоксилат (8,90 г, 40,41 ммоль, 1,00 экв.) при 0°С и смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой (1 мл), раствором гидроксида натрия (15%, 2 мл) и водой (3 мл) при 25°С и затем разбавляли этилацетатом (80 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0~50% этилацетат/петролейный эфир). Соединение (3-бензилоксициклобутил)метанол (7,4 г, 38,5 ммоль, выход 95%) получали в виде бесцветного масла.

[001174] Стадия 3

[001175] В раствор (3-бензилоксициклобутил)метанола (7,4 г, 38,49 ммоль, 1,00 экв.) и 3,4-дигидро-2Н-пирана (16,19 г, 192,5 ммоль, 17,6 мл, 5,00 экв.) в дихлорметане (125 мл) добавляли пиридиния п-толуолсульфонат (967 мг, 3,85 ммоль, 0,10 экв.), и смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Воду (200 мл) добавляли в смесь и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 2). Затем объединенные органические слои промывали солевым раствором (150 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 20:1). Соединение 2-[(3-бензилоксициклобутил)метокси]тетрагидропиран (10,20 г, 36,9 ммоль, выход 95%) получали в виде бесцветного масла.

[001176] Стадия 4

[001177] В раствор 2-[(3-бензилоксициклобутил)метокси]тетрагидропирана (10,20 г, 36,9 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (100 мл) добавляли 10% палладий на угле (2 г, 36,91 ммоль) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали под вакуумом и несколько раз продували водородом. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (15 фунтов/кв. дюйм) при 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение 3-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)циклобутанол (6,28 г, 33,7 ммоль, выход 91%) получали в виде бесцветного масла.

[001178] Стадия 5

[001179] В раствор пиридин-4-ола (4 г, 42,06 ммоль, 1 экв.), 3-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)циклобутанола (8,62 г, 46,27 ммоль, 1,1 экв.) и трифенилфосфина (33,10 г, 126,18 ммоль, 3 экв.) в толуоле (40 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (25,52 г, 126,18 ммоль, 24,5 мл, 3 экв.) в толуоле (20 мл) по каплям при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 часов. Смесь концентрировали под вакуумом для удаления большей части толуола. Воду (150 мл) и этилацетат (100 мл) добавляли в смесь, раствор хлористоводородной кислоты (2М) добавляли в смесь для регулирования рН до приблизительно 3, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Насыщенный бикарбонат натрия добавляли в водную фазу для регулирования рН до приблизительно 8, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл × 5). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (150 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (колонка: Kromasil Eternity XT, 250*80 мм*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксид аммония об./об.) - ACN]; В%: 5% - 30%, 31 мин.). ((1r,3r)-3-(Пиридин-4-илокси)циклобутил)метанол (4,2 г, 23,0 ммоль, выход 54%) получали в виде светло-желтого масла.

[001180] Стадия 6

[001181] В раствор ((1r,3r)-3-(пиридин-4-илокси)циклобутил)метанола (4,2 г, 23,44 ммоль, 1 экв.) в толуоле (40 мл) добавляли бензилбромид (4,41 г, 25,78 ммоль, 3,1 мл, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок петролейным эфиром и этилацетатом (40 мл, об./об. = 1/1). 1-Бензил-4-((1r,3r)-3-(гидроксиметил)циклобутокси)пиридин-1-ий (8 г, 22,8 ммоль, выход 97%) получали в виде белого твердого вещества.

[001182] Стадия 7

[001183] В раствор 1-бензил-4-((1r,3r)-3-(гидроксиметил)циклобутокси)пиридин-1-ия (8 г, 22,84 ммоль, 1 экв.) в этаноле (100 мл) добавляли борогидрид натрия (1,73 г, 45,68 ммоль, 2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 4 часов. Воду (100 мл) добавляли в смесь для гашения реакционной смеси. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 50:1 до 0:1). ((1r,3r)-3-((1-Бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)окси)циклобутил)метанол (5,2 г, 19,02 ммоль, выход 83%) получали в виде светло-желтого масла.

[001184] Стадия 8

[001185] В раствор [3-[(1-бензил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)окси]циклобутил]метанола (5,2 г, 19,02 ммоль, 1 экв.) и ди-трет-бутилдикарбоната (8,30 г, 38,04 ммоль, 8,7 мл, 2 экв.) в метаноле (100 мл) добавляли катализатор 10% палладий на активированном угле (0,7 г) и гидроксид палладия 20% на угле (0,7 г) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в атмосфере водорода (50 фунтов/кв. дюйм) в течение 16 часов. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 100:1 до 0:1). трет-Бутил-4-((1r,3r)-3-(гидроксиметил)циклобутокси)пиперидин-1-карбоксилат (4,5 г, 15,77 ммоль, выход 83%) получали в виде бесцветного масла.

[001186] Стадия 9

[001187] В раствор трет-бутил-4-((1r,3r)-3-(гидроксиметил)циклобутокси)пиперидин-1-карбоксилата (2,5 г, 8,76 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (25 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (4,46 г, 10,51 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Смесь фильтровали и к смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (80 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 5:1). Получали трет-бутил-4-((1r,3r)-3-формилциклобутокси)пиперидин-1-карбоксилат (2,0 г, 7,06 ммоль, выход 80%) в виде бесцветного масла.

[001188] Стадия 10

[001189] В раствор трет-бутил-4-((1r,3r)-3-формилциклобутокси)пиперидин-1-карбоксилата (2,0 г, 7,06 ммоль, 1 экв.) в метаноле (20 мл) добавляли карбонат калия (1,95 г, 14,12 ммоль, 2 экв.) и 1-диазо-1-диметоксифосфорил-пропан-2-он (1,42 г, 7,41 ммоль, 1,05 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов. К смеси добавляли воду (100 мл), полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 20:1). Получали трет-бутил-4-((1r,3r)-3-этинилциклобутокси)пиперидин-1-карбоксилат (1,3 г, 4,65 ммоль, 66% выход) в виде бесцветного масла.

[001190] Стадия 11

[001191] В раствор трет-бутил-4-((1r,3r)-3-этинилциклобутокси)пиперидин-1-карбоксилата (1,7 г, 6,09 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (17 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 М, 3,6 мл, 1,5 экв.) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 часа. Затем к смеси добавляли изобутилхлорформиат (1,66 г, 12,17 ммоль,1,6 мл, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 часа и при 20°С в течение 1 часа. В смесь добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (80 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 5:1). Получали трет-бутил-4-((1r,3r)-3-(3-изобутокси-3-оксопроп-1-ин-1-ил)циклобутокси)пиперидин-1-карбоксилат (2 г, 5,27 ммоль, выход 86%) в виде светло-желтого масла.

[001192] Стадия 12

[001193] В раствор трет-бутил-4-[3-(3-изобутокси-3-оксо-проп-1-инил)циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилата(2 г, 5,27 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (20 мл) по каплям добавляли раствор гидрида диизобутилалюминия в DCM (1 М, 6,3 мл, 1,2 экв.) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. К смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и к смеси добавляли этилацетат (100 мл). Смесь фильтровали через слой целита и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (70 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 5:1). Получали трет-бутил-4-((1r,3r)-3-(3-оксопроп-1-ин-1-ил)циклобутокси)пиперидин-1-карбоксилат (1,2 г, 3,90 ммоль, выход 74%) в виде бесцветного масла.

[001194] Стадия 13

[001195] В раствор трет-бутил-4-[3-(3-оксопроп-1-инил)циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилата (1,2 г, 3,90 ммоль, 1 экв.) в этаноле (10 мл) тремя порциями добавляли борогидрид натрия (177 мг, 4,68 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. В смесь добавляли воду (100 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 50:1 до 1:1). Получали трет-бутил-4-((1r,3r)-3-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)циклобутокси)пиперидин-1-карбоксилат (1,06 г, 3,43 ммоль, выход 87%) в виде бесцветного масла.

[001196] Стадия 14

[001197] В раствор трет-бутил-4-((1r,3r)-3-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)циклобутокси)пиперидин-1-карбоксилата (1,06 г, 3,43 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифенилфосфин (1,08 г, 4,11 ммоль, 1,2 экв.) и тетрабромметан (1,36 г, 4,11 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 20:1). Получали трет-бутил-4-[3-(3-бромпроп-1-инил)циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилат (1 г, 2,69 ммоль, выход 78%) в виде светло-желтого масла.

[001198] трет-Бутил-4-((1r,3r)-3-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)циклобутокси)пиперидин-1-карбоксилат преобразовывали в конечное соединение в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных выше для других примеров.

[001199] Пример синтеза иллюстративного соединения 216

[001200] Стадия 1

[001201] Смесь 2-бром-4-фтор-пиридина (310 мг, 1,76 ммоль, 1,2 экв.), 4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-3-амина (500 мг, 1,46 ммоль, 1 экв.) и диизопропилэтиламина(2,27 г, 17,57 ммоль, 3 мл, 12 экв.) в диметилсульфоксиде (30 мл) дегазировали и продували азотом три раза и затем смесь перемешивали при 130°С в течение 5 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл) три раза. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного соединения. Остаток очищали с помощью полупрепаративной хроматографии с обращенной фазой (колонка: Phenomenex Synergi С18, 150*30 мм*4 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA) - ACN]; В%: 15%-45%, 10 мин.). Получали 4-[8-(2-бром-4-пиридил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-3-амин (562 мг, 1,13 ммоль, выход 77%) в виде желтого твердого вещества.

[001202] Стадия 2

[001203] Смесь 4-[8-(2-бром-4-пиридил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]-6-[2-(метоксиметокси)фенил]пиридазин-3-амина (568 мг, 1,14 ммоль, 1экв.), трет-бутил-4-((1 г,Зг)-3-этинилциклобутокси)пиперидин-1-карбоксилата (479 мг, 1,71 ммоль, 1,5экв.), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (80 мг, 0,1 ммоль, 0,1экв.), иодида меди (22 мг, 0,1 ммоль, 0,1экв.) и N-изопропилпропан-2-амина (8,13 г, 80,38 ммоль, 11,36 мл, 70,39экв.) в диметилформамиде (35 мл) дегазировали и три раза продували азотом и затем смесь перемешивали при 75°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (60 мл) три раза. Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл) два раза, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали с помощью полупрепаративной хроматографии с обращенной фазой (колонка: Phenomenex luna С18, 250*50 мм*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA) - ACN]; В%: 15% - 45%, 25 мин.). Получали трет-бутил-4-((1r,3r)-3-((4-(3-(3-амино-6-(2-(метоксиметокси)фенил)пиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил)этинил)циклобутокси)пиперидин-1-карбоксилат (581 мг, 0,8 ммоль, выход 73%) в виде желтого твердого вещества.

[001204] трет-Бутил-4-((1r,3r)-3-((4-(3-(3-амино-6-(2-(метоксиметокси)фенил)пиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил)этинил)циклобутокси)пиперидин-1-карбоксилат преобразовывали в конечное соединение, как описано выше для других примеров.

[001205] Пример синтеза иллюстративных соединений 217 и 218 [001206] Стадия 1

[001207] В раствор метил-2-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-3-метил-бутаноата (500 мг, 2,51 ммоль, 1 экв.) и 3-бромпропан-1-ола(523 мг, 3,77 ммоль, 0,34 мл, 1,5 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (693 мг, 5,02 ммоль, 2 экв.) при 20°С и смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), затем экстрагировали этилацетатом (10мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 20:1 до 4:1). Получали метил-2-[3-(3-гидроксипропокси)изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноат (370 мг, 1,44 ммоль, выход 57%) в виде бесцветного масла.

[001208] Стадия 2

[001209] В раствор метил-2-[3-(3-гидроксипропокси)изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноата (370 мг, 1,44 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) последовательно добавляли триэтиламин (291 мг, 2,88 ммоль, 0,40 мл, 2 экв.) и п-толуолсульфонилхлорид (411 мг, 2,16 ммоль, 1,5 экв.) при 20°С и затем перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (петролейный эфир/эти л ацетат = 3/1). Получали метил-3-метил-2-[3-[3-(п-толилсульфонилокси)пропокси]изоксазол-5-ил]бутаноат (438 мг, 1,06 ммоль, выход 74%) в виде бесцветного масла.

[001210] Стадия 3

[001211] В раствор метил-3-метил-2-[3-[3-(п-толилсульфонилокси)пропокси]изоксазол-5-ил]бутаноата (250 мг, 0,61 ммоль, 1 экв.) и 2-[6-амино-5-[8-[2-[3-(4-пиперидилокси)циклобутокси]-4-пиридил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]пиридазин-3-ил]фенола (386 мг, 0,61 ммоль, 1 экв., 2-трифторацетат) в диметилсульфоксиде (3 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (314 мг, 2,43 ммоль, 0,42 мл, 4 экв.) и иодид калия (10 мг, 0,06 ммоль, 0,1 экв.) при 20°С и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), затем экстрагировали этилацетатом (10мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 10/1). Получали метил-2-[3-[3-[4-[3-[[4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-2-пиридил]окси]циклобутокси]-1-пиперидил]пропокси]изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноат (90 мг, 0,11 ммоль, выход 17%) в виде желтого масла.

[001212] Метил-2-[3-[3-[4-[3-[[4-[3-[3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-2-пиридил]окси]циклобутокси]-1-пиперидил]пропокси]изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноат преобразовывали в конечное соединение в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных выше для других примеров.

[001213] Пример синтеза иллюстративного соединения 223

[001214] Стадия 1

[001215] В раствор метил-2-[3-(2,2-диэтоксиэтокси)изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноата (500 мг, 1,59 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (423 мг, 3,17 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (60 мл × 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл × 2). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC (колонка: Phenomenex Synergi С18, 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA) - ACN]; В%: 65% - 95%, 9 мин.) с получением метил-2-[4-хлор-3-(2,2-диэтоксиэтокси)изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноата (337 мг, 0,965 ммоль, выход 61%) в виде бесцветного масла.

[001216] Стадия 2

[001217] В раствор метил-2-[4-хлор-3-(2,2-диэтоксиэтокси)изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноата (377 мг, 1,08 ммоль, 1 экв.) в метаноле (2 мл) и воде (1 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (181 мг, 4,31 ммоль, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали до 0°С и рН доводили до 6 с помощью 1 М хлороводорода, затем раствор концентрировали под вакуумом с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC (колонка: Phenomenex luna С18, 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225%) FA) - ACN]; В%: 54% - 74%, 7,8 мин.) с получением продукта. Получали 2-[4-хлор-3-(2,2-диэтоксиэтокси)изоксазол-5-ил]-3-метил-бутановую кислоту (229 мг, 0,68 ммоль, выход 63%) в виде белого твердого вещества.

[001218] 2-[4-Хлор-3-(2,2-диэтоксиэтокси)изоксазол-5-ил]-3-метил-бутановую кислоту преобразовывали в конечное соединение с применением процедур, описанных выше для других примеров.

[001219] Иллюстративное соединение 222 получали с применением аналогичных процедур.

[001220] Пример синтеза иллюстративного соединения 225

[001221] Стадия 1

[001222] В раствор 5-бром-2-метил-бензонитрила (5 г, 25,50 ммоль, 1 экв.) в тетрахлорметане (50 мл) добавляли N-бромсукцинимид (4,77 г, 26,78 ммоль, 1,05 экв.) и 2,2-азобис(2-метилпропионитрил) (419 мг, 2,55 ммоль, 0,1 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 10:1). Получали 5-бром-2-(бромметил)бензонитрил (4,5 г, 16,37 ммоль, выход 64%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[001223] Стадия 2

[001224] В раствор 5-бром-2-(бромметил)бензонитрила (4,4 г, 16,00 ммоль, 1 экв.) и трет-бутил-N-трет-бутоксикарбонилкарбамата (4,17 г, 19,20 ммоль, 1,2 экв.) в ацетонитриле (50 мл) добавляли карбонат калия (4,42 г, 32,01 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 12 часов. LCMS демонстрировала, что большая часть 5-бром-2-(бромметил)бензонитрила была израсходована. В смесь добавляли воду (100 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 100:1 до 5:1). Получали трет-бутил-N-[(4-бром-2-циано-фенил)метил]-1N-трет-бутоксикарбонил-карбамат (6,4 г, 15,56 ммоль, выход 97%) в виде бесцветного масла.

[001225] Стадия 3

[001226] В раствор трет-бутил-N[(4-бром-2-циано-фенил)метил]-N-трет-бутоксикарбонил-карбамата (2 г, 4,86 ммоль, 1 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (1,36 г, 5,35 ммоль, 1,1 экв.) в диоксане (20 мл) добавляли ацетат калия (1,19 г, 12,16 ммоль, 2,5 экв.) и дихлорид (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(II) (356 мг, 0,49 ммоль, 0,1 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 12 часов. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали с получением трет-бутил-N-трет-бутоксикарбонил-N-[[2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]карбамата (2,2 г, неочищенный) в виде черного масла.

[001227] Стадия 4

[001228] В раствор трет-бутил-N-трет-бутоксикарбонил-]-N-[[2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]карбамата (2,2 г, 4,80 ммоль, 1 экв.), 5-бром-4-метил-тиазола (940 мг, 5,28 ммоль, 1,1 экв.) в диоксане (20 мл) и воде (4 мл) добавляли карбонат калия (1,66 г, 12,00 ммоль, 2,5 экв.) и дихлорид (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(II) (351 мг, 0,48 ммоль, 0,1 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 часов. К смеси добавляли воду (100 мл), полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 100:1 до 1:1). Получали трет-бутил-N-трет-бутоксикарбонил-N-[[2-циано-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]карбамат (1,7 г, 3,96 ммоль, выход 82%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[001229] трет-Бутил-N-трет-бутоксикарбонил-N-[[2-циано-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]карбамат преобразовывали в конечное соединение, как описано выше для других примеров.

[001230] Иллюстративное соединение 224 получали с применением аналогичных процедур.

[001231] Пример синтеза иллюстративного соединения 126

[001232] Стадия 1

[001233] К смеси бензил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата (25 г, 122 ммоль, 1 экв.) и 2-метилпропан-2-сульфинамида (14,8 г, 122 ммоль, 1 экв.) в THF (250 мл) добавляли изопропилат титана(IV) (38,9 г, 171 ммоль, 35,4 мл, 1,4 экв.) одной порцией при 15°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Смесь выливали в этилацетат и ледяную воду (1000 мл) и перемешивали в течение 20 минут, фильтровали. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (500 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (200 мл × 3), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 30/1 до 8/1) с получением бензил-3-трет-бутилсульфинилиминоазетидин-1-карбоксилата (39 г, неочищенный) в виде желтого твердого вещества.

[001234] Стадия 2

[001235] В раствор 1-бром-4-йод-бензола (35,78 г, 126 ммоль, 1 экв.) в THF (350 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М, 50,6 мл, 1 экв.) при -70°С в атмосфере азота и смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 минут. Затем по каплям добавляли раствор бензил-3-трет-бутилсульфинилиминоазетидин-1-карбоксилата (39 г, 126,46 ммоль, 1 экв.) в THF (70 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 часа. Смесь гасили ледяной водой (200 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (500 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (200 мл × 2), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 3/1 до 1/1). Затем неочищенный продукт очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (колонка: Phenomenex luna с 18, 250 мм*100 мм*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,1%TFA) - ACN]; В%: 40ACN% - 70ACN%, 45 мин.) с получением бензил-3-(4-бромфенил)-3-(трет-бутилсульфиниламино)азетидин-1-карбоксилата (4,62 г, 9,93 ммоль, выход 7%) в виде желтого масла. Кроме того, 4,16 г отчасти загрязненного продукта (чистота 86%) собирали в виде желтого масла.

[001236] Стадия 3

[001237] К смеси бензил-3-(4-бромфенил)-3-(трет-бутилсульфиниламино)азетидин-1-карбоксилата (4,62 г, 9,93 ммоль, 1 экв.), ацетата калия (1,95 г, 19,85 ммоль, 2 экв.) и 4-метилтиазола (1,97 г, 19,85 ммоль, 1,8 мл, 2 экв.) в диметилацетамиде (60 мл) добавляли одной порцией ацетат палладия(II) (223 мг, 0,99 ммоль, 0,1 экв.) при 20°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов. Смесь охлаждали до 20°С, выливали в ледяную воду (вес/вес = 1/1, 100 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл × 4). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (30 мл × 2), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (в условиях муравьиной кислоты; колонка: Phenomenex Synergi Max-RP, 250*50 мм* 10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA) -ACN]; В%: 45ACN% - 75ACN%, 29 мин.) с получением бензил-3-(трет-бутилсульфиниламино)-3-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]азетидин-1-карбоксилата (2,3 г, 4,76 ммоль, выход 48%) в виде желтого твердого вещества.

[001238] Стадия 4

[001239] Раствор бензил-3-(трет-бутилсульфиниламино)-3-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]азетидин-1-карбоксилата (3,4 г, 7,03 ммоль, 1 экв.) и хлористоводородной кислоты/метанола (4 М, 30 мл, 17,07 экв.) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Соединение бензил-3-амино-3-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]азетидин-1-карбоксилата гидрохлорид (3 г, неочищенный) получали в виде белого твердого вещества.

[001240] Стадия 5

[001241]

[001242] К смеси бензил-3-амино-3-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]азетидин-1-карбоксилата гидрохлорида (3 г, 7,21 ммоль, 1 экв.), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (4,11 г, 10,82 ммоль, 1,5 экв.) и (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1,67 г, 7,21 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (40 мл) одной порцией добавляли триэтиламин (2,19 г, 21,64 ммоль, 3,0 мл, 3 экв.) при 15°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 15°С в течение 1 ч. Смесь выливали в ледяную воду (вес/вес = 1/1, 100 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (60 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (30 мл × 2), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (колонка: Phenomenex Synergi Max-RP, 250*80 мм*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA) - ACN]; В%: 30% - 60%, 30 мин.). Соединение трет-бутил-(2S,4R)-2-[[1-бензилоксикарбонил-3-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]азетидин-3-ил]карбамоил]-4-гидрокси-пирролидин-1-карбоксилат (3,32 г, 5,60 ммоль, выход 77%) получали в виде белого твердого вещества.

[001243] Стадия 6

[001244] К смеси трет-бутил-(2S,4R)-2-[[1-бензилоксикарбонил-3-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]азетидин-3-ил]карбамоил]-4-гидрокси-пирролидин-1-карбоксилата (1,1 г, 1,86 ммоль, 1 экв.) и триэтиламина (666 мг, 6,59 ммоль, 0,9 мл, 3,55 экв.) в дихлорметане (100 мл) добавляли хлорид палладия(ii) (329,10 мг, 1,86 ммоль, 1 экв.) одной порцией при 0°С в атмосфере азота. Добавляли триэтилсилан (2,81 г, 24,13 ммоль, 3,8 мл, 13 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (4,23 г, 37,14 ммоль, 2,75 мл, 20,01 экв.) и смесь перемешивали при 20°С в течение дополнительного 1 часа. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении при 40°С. Остаток очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (в условиях муравьиной кислоты; колонка: Kromasil, 250*50 мм*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA) - ACN]; В%: 26ACN% - 56ACN%, 28 мин.). Получали трет-бутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[3-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]азетидин-3-ил]карбамоил]пирролидин-1-карбоксилат (336 мг, 0,73 ммоль, выход 39%) в виде белого твердого вещества.

[001245] Стадия 7

[001246] Смесь трет-бутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[3-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]азетидин-3-ил]карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (390 мг, 0,85 ммоль, 1 экв.) и формальдегида (138 мг, 1,70 ммоль, 0,1 мл, чистота 37%, 2 экв.) в дихлорметане (15 мл) перемешивали при 20°С в течение 30 минут. Добавляли уксусную кислоту (51 мг, 0,85 ммоль, 1 экв.) и триацетоксиборогидрид натрия (901 мг, 4,25 ммоль, 5 экв.) и смесь перемешивали при 20°С в течение 5 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении при 40°С. Остаток очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (в условиях муравьиной кислоты; колонка: Phenomenex Synergi С18, 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225%) FA) - ACN]; В%: 0% - 30%, 10 мин.). Получали трет-бутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[1-метил-3-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]азетидин-3-ил]карбамоил]пирролидин-1-карбоксилат (300 мг, 0,63 ммоль, выход 74%) в виде желтого масла.

[001247] трет-Бутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[1-метил-3-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]азетидин-3-ил]карбамоил]пирролидин-1-карбоксилат преобразовывали в конечное соединение с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным для примеров выше.

[001248] Иллюстративное соединение 228 получали с применением аналогичных процедур.

[001249] Пример синтеза иллюстративных соединений 233 и 234

[001250] Получали в соответствии со схемой ниже с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным для иллюстративных соединений 76 и 70.

[001251] Пример синтеза иллюстративного соединения 127

[001252] Стадия 1

[001253] К смеси трет-бутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[3-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]азетидин-3-ил]карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (300 мг, 0,65 ммоль, 1 экв.) и триэтиламина (198 мг, 1,96 ммоль, 3 экв.) в дихлорметане (60 мл) добавляли одной порцией уксусный ангидрид (100,18 мг, 0,98 ммоль, 91,9 мкл, 1,5 экв.) при 25°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении при 45°С. Остаток очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (основные условия, колонка: Waters Xbridge, 150*25, 5 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксид аммония об./об.) - ACN]; В%: 10% - 40%, 10 мин.). Неочищенный продукт, представляющий собой трет-бутил-(2S,4R)-2-[[1-ацетил-3-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]азетидин-3-ил]карбамоил]-4-гидрокси-пирролидин-1-карбоксилат (232 мг, 0,46 ммоль, выход 71%), получали в виде желтого масла.

[001254] трет-Бутил-(2S,4R)-2-[[1-ацетил-3-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]азетидин-3-ил]карбамоил]-4-гидрокси-пирролидин-1-карбоксилат преобразовывали в конечный продукт с применением процедур, описанных для примеров выше.

[001255] Иллюстративное соединение 235 получали с применением аналогичных процедур.

[001256] Пример синтеза иллюстративного соединения 240

[001257] трет-Бутил-(8)-(1-(2-фтор-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамат получали в соответствии со схемой ниже с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным для иллюстративного соединения 202.

[001258] трет-Бутил-(8)-(1-(2-фтор-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамат преобразовывали в конечное соединение с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным для других примеров.

[001259] Иллюстративное соединение 239 получали с применением аналогичных процедур.

[001260] Пример синтеза иллюстративных соединений 243 и 244

[001261] Стадия 1

[001262] В раствор этилтрифторацетата (21,31 г, 150 ммоль, 20,7 мл, 1,5 экв.) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1 М, 120 мл, 1,2 экв.) при -78°С. Смесь перемешивали при -78С в течение 1 часа. Затем к смеси по каплям добавляли 1-(6-бром-3-пиридил)этанон (20 г, 100 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Для гашения реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (200 мл), к смеси добавляли воду (500 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (500 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с использованием петролейного эфира и этилацетата (255 мл, петролейный эфир:этилацетат = 50:1) и фильтровали с получением светло-желтого твердого вещества. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 10:1 до 0:1). Получали 1-(6-бром-3-пиридил)-4,4,4-трифтор-бутан-1,3-дион (28 г, 94,6 ммоль, выход 94%) в виде желтого твердого вещества.

[001263] Стадия 2

[001264] В раствор 1-(6-бром-3-пиридил)-4,4,4-трифтор-бутан-1,3-диона (15 г, 50,67 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (150 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана дитетрафторборат (44,87 г, 126,7 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Затем к смеси добавляли воду (1,83 г, 101,3 ммоль, 1,8 мл, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 15 минут. Затем к смеси добавляли триэтиламин (25,64 г, 253,3 ммоль, 35,2 мл, 5 экв.) при 20°С и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 часов. К смеси добавляли воду (300 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (500 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан:метанол = от 1:0 до 10:1). Получали 1-(6-бром-3-пиридил)-2,2-дифтор-этанон (7,9 г, неочищенный) в виде коричневого масла.

[001265] Стадия 3

[001266] В раствор 1-(6-бром-3-пиридил)-2,2-дифтор-этанона (7,9 г, 33,47 ммоль, 1 экв.) в этаноле (80 мл) тремя порциями добавляли борогидрид натрия (1,27 г, 33,47 ммоль, 1 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. В смесь добавляли воду (200 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (150 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 100:1 до 1:1). Получали 1-(6-бром-3-пиридил)-2,2-дифтор-этанол (5,3 г, 21,20 ммоль, выход 63%) в виде светло-желтого масла.

[001267] Стадия 4

[001268] В раствор 1-(6-бром-3-пиридил)-2,2-дифтор-этанола (3,3 г, 13,86 ммоль, 1 экв.) и изоиндолин-1,3-диона (2,45 г, 16,64 ммоль, 1,2 экв.) в тетраги дрофу ране (30 мл) добавляли трифенилфосфин (4,36 г, 16,64 ммоль, 1,2 экв.) с последующим добавлением по каплям диизопропилазодикарбоксилата (3,36 г, 16,64 ммоль, 3,2 мл, 1,2 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 1:0 до 5:1). Получали 2-[1-(6-бром-3-пиридил)-2,2-дифтор-этил]изоиндолин-1,3-дион (2,8 г, 6,89 ммоль, выход 49%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[001269] Стадия 5

[001270] В раствор 2-[1-(6-бром-3-пиридил)-2,2-дифтор-этил]изоиндолин-1,3-диона (2 г, 5,45 ммоль, 1 экв.) в этаноле (20 мл) добавляли гидрат гидразина (1,36 г, 27,24 ммоль, 1,3 мл, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. К смеси добавляли этанол (30 мл), смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток непосредственно применяли на следующей стадии. Получали 1-(6-бром-3-пиридил)-2,2-дифтор-этанамин (1,2 г, неочищенный) в виде светло-желтого твердого вещества.

[001271] Стадия 6

[001272] В раствор 1-(6-бром-3-пиридил)-2,2-дифтор-этанамина (1,2 г, 5,06 ммоль, 1 экв.) и бикарбоната натрия (850 мг, 10,12 ммоль, 2 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (5 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,21 г, 10,12 ммоль, 2,3 мл, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. В смесь добавляли воду (100 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (60 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 3:1). Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: Phenomenex Gemini С18, 250*50 мм* 10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксид аммония об./об.) - ACN]; В%: 40% - 65%, 22 мин.). Получали трет-бутил-1М-[1-(6-бром-3-пиридил)-2,2-дифтор-этил]карбамат (1,4 г, 4,15 ммоль, выход 82%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[001273] Стадия 7

[001274] В раствор трет-бутал-N-[1-(6-бром-3-пиридил)-2,2-дифтор-этил]карбамата (2 г, 5,93 ммоль, 1 эхе.), 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазола (3,34 г, 14,83 ммоль, 2,5 экв.) в диоксане (50 мл) и воде (10 мл) добавляли карбонат калия (2,05 г, 14,83 ммоль, 2,5 экв.) и дихлорид (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(II) (434 мг, 0,59 ммоль, 0,1 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 часов. В смесь добавляли воду (150 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (80 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 100:1 до 1:1). Затем остаток дополнительно очищали с помощью препаративной HPLC (колонка: Phenornenex SynergiCIS, 150*30 мм*4 мкм, подвижная фаза: [вода (0,225%FA) - ACN], В%: 35% - 65%, 10 мин.). Получали трет-бутил-N-[2,2-дифтор-1-[6-(4-метилтиазол-5-ил)-3-пиридил]этил]карбамат (480 мг, 1,33 ммоль, выход 22%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[001275] Стадия 8

[001276] трет-Бутил-N-[2,2-дифтор-1-[6-(4-метилтиазол-5-ил)-3-пиридил]этил]карбамат (480 мг, 1,35 ммоль, 1экв.) очищали с помощью препаративной SFC (колонка для SFC: DAICEL CHIRALPAK AY, 250 × 50 мм, I.D., 10 мкм, подвижная фаза: этиловый спирт в СО₂ от 30% до 30%, скорость потока: 60 г/мин., длина волны: 220 нм). Изомер 1 (экспериментально обозначенный как трет-бутил-N-[(1S)-2,2-дифтор-1-[6-(4-метилтиазол-5-ил)-3-пиридил]этил]карбамат, 200 мг, 0,56 ммоль, выход 82%) получали в виде светло-желтого твердого вещества. Изомер 2 (экспериментально обозначенный как трет-бутил-N-[(1R)-2,2-дифтор-1-[6-(4-метилтиазол-5-ил)-3-пиридил]этил]карбамат; 210 мг, 0,59 ммоль, выход 87%) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[001277] Стадия 9

[001278] В раствор 2-[3-(2,2-диэтоксиэтокси)изоксазол-5-ил]-3-метил-бутановой кислоты (400 мг, 1,33 ммоль, 1 экв.) и метил-(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата (241 мг, 1,33 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (686 мг, 5,31 ммоль, 0,9 мл, 4 экв.) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (605 мг, 1,59 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. В смесь добавляли воду (50 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (30 мл × 2), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC (колонка: Phenomenex Synergi С18, 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225%FA) - ACN]; В%: 36% - 66%, 10 мин.). Получали метил-(2S,4R)-1-[2-[3-(2,2-диэтоксиэтокси)изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноил]-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоксилат (450 мг, 1,05 ммоль, выход 78%) в виде бесцветного масла.

[001279] Стадия 10

[001280] Смесь очищали с помощью препаративной SFC (колонка для SFC: DAICEL CHIRALPAK IC, 250×30 мм, I.D., 10 мкм; подвижная фаза: метанол (0,1% NH₄OH) в СО₂ от 30%) до 30%; скорость потока: 50 г/мин.; длина волны: 220 нм). Получали метил-(2S,4R)-1-[(2δ)-2-[3-(2,2-диэтоксиэтокси)изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноил]-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоксилат (180 мг, 0,36 ммоль, выход 69%) в виде бесцветного масла. Получали метил-(2S,4R)-l-[(2R)-2-[3-(2,2-диэтоксиэтокси)изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноил]-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоксилат (220 мг, 0,51 ммоль, выход 96%) в виде бесцветного масла.

[001281] Метил-(2S,4R)-1-[(2К)-2-[3-(2,2-диэтоксиэтокси)изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноил]-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоксилат преобразовывали в конечное соединение в соответствии со схемой ниже с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным выше для других примеров.

[001282] Иллюстративное соединение 243 получали с применением аналогичных процедур.

[001283] Пример синтеза иллюстративного соединения 246

[001284] Стадия 1

[001285] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали (2R)-2-(4-бромфенил)-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]уксусную кислоту (1 г, 3,029 ммоль, 1 экв.) в DMF (15 мл), в нее по порядку добавляли диизопропилэтиламин (1,57 г, 12,115 ммоль, 4 экв.), N-метилциклобутанамина гидрохлорид (368 мг, 3,03 ммоль, 1 экв.) и ВОР (1,61 г, 3,63 ммоль, 1,2 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (10 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (4 × 30 мл) и объединенный органический слой промывали солевым раствором (2 × 10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1). Это обеспечивало получение 1,1 г (91%) трет-бутил-N-[(R)-(4-бромфенил)[циклобутил(метил)карбамоил]метил]карбамата в виде желтого твердого вещества.

[001286] Стадия 2

[001287] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали трет-бутил-N-[(R)-(4-бромфенил)[циклобутил(метил)карбамоил]метил]карбамат (1 г, 2,52 ммоль, 1 экв.), К₂СО₃ (1,04 г, 7,55 ммоль, 3 экв.), 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-тиазол (850 мг, 3,78 ммоль, 1,5 экв.) и Pd(dppf)Cl₂ (184 мг, 0,25 ммоль, 0,1 экв.) в диоксане (10 мл) и Н₂О (2 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 90°С на масляной бане в атмосфере азота. Смесь концентрировали и остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1). Это обеспечивало получение 480 мг (46%) трет-бутил-N-[(R)-[циклобутил(метил)карбамоил][4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]карбамата в виде желтого твердого вещества.

[001288] трет-Бутил-N-[(R)-[циклобутил(метил)карбамоил][4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]карбамат преобразовывали в конечное соединение с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным выше для других примеров.

[001289] Иллюстративное соединение 245 получали с применением аналогичных процедур.

[001290] Пример синтеза иллюстративного соединения 248

[001291] Стадия 1

[001292] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор 4-(трифторметил)бензальдегида (3,0 г, 17,2 ммоль, 1,0 экв.), (S)-2-метилпропан-2-сульфинамида (4,2 г, 0,035 ммоль, 2,0 экв.) и изопропоксид титана (14,9 г, 0,052 ммоль, 3,0 экв.) в THF (50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 80°С на масляной бане. Реакционную смесь затем гасили путем добавления 200 мл воды и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 3,1 г (65%) (S)-2-метил-N-[[4-(трифторметил)фенил]метилиден]пропан-2-сульфинамида в виде желтого масла.

[001293] Стадия 2

[001294] В раствор (S)-2-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]метилиден]пропан-2-сульфинамида (3,1 г, 11,2 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (20 мл) по каплям добавляли раствор хлорида метилмагния (3,0 М в простом эфире, 5 мл) на протяжении периода 20 минут при -48°С в атмосфере азота. Затем полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь затем гасили путем добавления 50 мл насыщенного раствора NH₄Cl и экстрагировали с помощью дихлорметана (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью колонки с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 1,83 г (56%) (S)-2-метил-N-[(1S)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил]пропан-2-сульфинамида в виде белого твердого вещества.

[001295] Стадия 3

[001296] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали (S)-2-метил-N-[(1S)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил]пропан-2-сульфинамид (1,8 г, 6,2 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (10 мл). За этим следовало добавление водного раствора хлороводорода (37%, 5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Это обеспечивало получение 970 мг (82%) (1S)-1-[4-(трифторметил)фенил]этан-1-амина в виде белого твердого вещества.

[001297] (1S)-1-[4-(Трифторметил)фенил]этан-1-амин преобразовывали в конечное соединение с применением процедур, аналогичных процедурам, описанным выше для других примеров.

[001298] Иллюстративное соединение 247 получали с применением аналогичных процедур.

[001299] Пример синтеза иллюстративного соединения 404

[001300]

[001301] Как показано на схеме выше, с трет-бутил-4-((1R,3R)-3-((4-бромпиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-карбоксилата удаляли защитную группу в кислотных условиях и полученный свободный циклический амин вводили в реакцию с активированным изоксазольным производным с образованием метил-3-метил-2-(3-(((перфторбутил)сульфонил)окси)изоксазол-5-ил)бутаноата в качестве продукта сочетания. Посредством катализируемой палладием реакции пиридилбромидного фрагмента в продукте с трет-бутил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилатом с последующим расщеплением трет-бутилоксикарбонильной (Вос) защитной группы получали свободный амин, который подвергался реакции нуклеофильного сочетания с 4-бром-6-хлорпиридазин-3-амином при нагревании в DMSO в присутствии амина. Осуществление реакции сочетания Сузуки пиридазинбромида с (2-гидроксифенил)бороновой кислотой завершало сборку РТМ-связывающего фрагмента. Гидролиз сложного эфира с последующей конденсацией с (2S,4R)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамидом обеспечивал получение необходимого конечного продукта в виде смеси диастереомеров, которые разделяли с помощью сверхкритической флюидной хроматографии (SFC).

[001303] Пример синтеза иллюстративного соединения 411

[001304]

[001305] Как показано на схеме выше, посредством осуществления реакции Мицунобу между метил-2-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-3-метилбутаноатом и (1R,3R)-3-(бензилокси)циклобутанолом с последующим расщеплением бензилоксигруппы получали метил-2-(3-((1S,3S)-3-гидроксициклобутокси)изоксазол-5-ил)-3-метилбутаноат. Активация гидроксильной группы с использованием трифторметансульфонового ангидрида с последующим замещением трифлатной группы с использованием циклического амина, в том числе фрагмента W_PTM5-W_PTM3-W_PTM2-W_PTM1, обеспечивали получение продукта сочетания, который предусматривал соединяющую группу L. Гидролиз сложного эфира с последующей конденсацией с (2S,4R)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамидом обеспечивал получение необходимого конечного продукта.

[001307] Пример синтеза иллюстративного соединения 428

[001308]

[001309] Как показано на схеме выше, 4-бром-6-хлорпиридазин-3-амин преобразовывали в 4-винильное производное, которое подвергали реакции сочетания Хека с трет-бутил-4-((1R,3R)-3-((4-бромпиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-карбоксилатом с получением продукта сочетания. 6-Хлорпиридазиновый фрагмент в продукте затем вводили в реакцию с (2-гидроксифенил)бороновой кислотой в условиях Сузуки со сборкой фрагмента W_PTM5-W_PTM3. Последующее удаление защитной группы Вос с последующим восстановительным аминированием с использованием (2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-(2-оксоэтокси)изоксазол-5-ил)бутаноил)-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида обеспечивали получение необходимого конечного продукта.

[001311] Пример синтеза иллюстративного соединения 445

[001312]

[001313] Как показано на схеме выше, гидроксильную группу в трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилате активировали с помощью тозилхлорида и полученный тозилат подвергали нуклеофильному замещению с использованием метил-2-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-3-метилбутаноата. Вос-группу в продукте отщепляли и свободный циклический амин вводили в реакцию с 3-(гидроксиметил)циклобутаноном и триацетоксиборогидридом натрия с образованием метил-2-(3-(2-(1-(3-(гидроксиметил)циклобутил)пиперидин-4-ил)этокси)изоксазол-5-ил)-3-метилбутаноатом. Окисление по Дессу-Мартину гидроксильной группы с последующим восстановительным аминированием полученного альдегида с использованием спироамина обеспечивало получение продукта сочетания, который объединял в себе РТМ-связывающий фрагмент и соединяющую группу L. Гидролиз сложного эфира с последующей конденсацией с (2S,4R)-4-гидрокси-N-((S)-l-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамидом обеспечивал получение необходимого конечного продукта.

[001315] Пример синтеза иллюстративных соединений 449-456

[001316]

[001317] Как показано на схеме выше, сборка первого фрагмента сочетания начиналась с трет-бутил-4-ацетилпиперидин-1-карбоксилата, который восстанавливали до спирта и превращали в тозилат. Тозильную группу замещали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом и продукт подвергали реакции сочетания с 4-бром-6-хлорпиридазин-3-амином в условиях Сузуки с получением рацемической смеси трет-бутил-4-(1-(4-(3-амино-6-(2-(метоксиметокси)фенил)пиридазин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилатов, которые разделяли путем применения хиральной сверхкритической флюидной хроматографии (SFC). Последующее удаление защитной группы Вос обеспечивало получение необходимых первых фрагментов сочетания в энантиомерно чистом состоянии.

[001318] Образование второго фрагмента сочетания начиналось с 3-метиленциклобутанкарбонитрила, который подвергали гидролизу до карбоновой кислоты и обеспечивали его защиту в виде сложного бензилового эфира. Гидроборирование эндодвойной связи с последующим окислением обеспечивало получение диастереомерной смеси спиртов, которую разделяли путем применения сверхкритической флюидной хроматографии (SFC). Отдельные спирты окисляли с помощью периодинана Десса-Мартина с получением необходимых изомерных альдегидов.

[001319] Восстановительное аминирование первого и второго фрагментов сочетания с использованием борогидрида натрия с последующим основным гидролизом обеспечивало получение (1R,3S)-3-((4-((S)-l-(4-(3-амино-6-(2-гид роксифенил)пиридазин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутанкарбоновой кислоты, которую подвергали конденсации с (2S,4R)-4-гидрокси-1-((8)-3-метил-2-(3-(2-(пиперидин-4-ил)этокси)изоксазол-5-ил)бутаноил)-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамидом с получением необходимого продукта. Данный способ в целях удобства можно применять для синтеза всех энантиомерно чистых изомеров необходимого продукта путем внедрения реагентов и промежуточных соединений, имеющих соответствующую стереохимию.

[001321] Пример синтеза иллюстративного соединения 458

[001322]

[001323] Как показано на схеме выше, трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилат подвергали восстановительному аминированию с использованием (2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(3-(пиперазин-1-ил)изоксазол-5-ил)бутаноил)-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида и цианоборогидрида натрия с получением (2S,4R)-4-гидрокси-1-((8)-3-метил-2-(3-(4-(пиперидин-4-илметил)пиперазин-1-ил)изоксазол-5-ил)бутаноил)-N((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида после удаления защитной группы Вос. Последующее восстановительное аминирование полученного соединения с использованием (1R,3R)-3-((4-(3-(3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутанкарбальдегида в аналогичных условиях обеспечивало получение необходимого конечного продукта.

[001325] Пример синтеза иллюстративного соединения 474

[001326]

[001327] Как показано на схеме выше, реакция Мицунобу между 4-гидроксипиридином и трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксил атом обеспечивала получение трет-бутил-4-(пиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата, который превращали в соль путем алкилирования атома азота в пиридине с использованием бензилбромида. Затем пиридиновое кольцо восстанавливали путем осуществления двухстадийной процедуры с образованием двойного пиперидинового производного, которое вводили в реакцию с метил-3-метил-2-(3-(((перфторбутил)сульфонил)окси)изоксазол-5-ил)бутаноатом в условиях гетероароматического нуклеофильного замещения с образованием продукта сочетания. Гидролиз сложного эфира с последующей конденсацией полученной кислоты с (2S,4R)-4-гидрокси-№((8)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамидом обеспечивал получение диастереомерных конечных продуктов, которые разделяли с помощью сверхкритической флюидной хроматографии (SFC).

[001328]

[001329] Пример синтеза иллюстративных соединений 494, 495

[001330]

[001331] Как показано на схеме выше, синтез РТМ-связывающего фрагмента начинался с 3-((4-метоксибензил)окси)пропан-1-ола, который обрабатывали гидридом натрия для раскрытия (S)-2-метилоксирана. Бромирование полученного спирта с последующим бромидным замещением с использованием енолята, полученного из метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетата, обеспечивало получение (3R)-метил-4-(3-гидроксипропокси)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноата. Осуществление реакции Мицунобу продукта с 4-бромпиридин-2-олом с последующим катализируемым палладием сочетанием пиридилбромидного фрагмента с моно-Вос-защищенным 3,8-диазабицикло[3.2.1]октаном обеспечивало получение трет-бутил-8-(2-(3-((2R)-4-метокси-2-метил-3-(3-метилизоксазол-5-ил)-4-оксобутокси)пропокси)пиридин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата. Последующее отщепление Вос-группы обеспечивало получение свободного амина, который подвергался реакции нуклеофильного сочетания с 4-бром-6-хлорпиридазин-3-амином путем нагревания в апротонном биполярном растворителе (DMSO) в присутствии амина (DIEA). Осуществление реакции сочетания Сузуки пиридазинбромида с (2-гидроксифенил)бороновой кислотой завершало сборку РТМ-связывающего фрагмента. Гидролиз сложного эфира с последующей конденсацией с (2S,4R)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамидом обеспечивал получение необходимого конечного продукта в виде смеси диастереомеров, которые разделяли с помощью сверхкритической флюидной хроматографии (SFC).

[001333] Пример синтеза иллюстративных соединений 496, 497

[001334]

[001335] Как показано на схеме выше, необходимый продукт получали путем восстановительного аминирования (2S,4R)-1-((R)-2-(3-(4-формилпиперидин-1-ил)изоксазол-5-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида с использованием 2-(6-амино-5-(l-((R)-4-((1r,3R)-3-(пиперидин-4-илокси)циклобутил)бут-3-ин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил)фенола в присутствии цианоборогидрида натрия. Данный способ в целях удобства можно применять для синтеза всех энантиомерно чистых изомеров необходимого продукта путем внедрения аналогичных средств сочетания, имеющих соответствующую стереохимию.

[001337] Пример синтеза иллюстративного соединения 499

[001338]

[001339] Как показано на схеме выше, трет-бутил-4-(5-(1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)изоксазол-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат в виде диастереомерной смеси разделяли на отдельные изомеры. Каждый из данных изомеров затем вводили в реакцию с (1R,3R)-3-((4-(3-(3-амино-6-(2-гидроксифенил)пиридазин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутанкарбальдегидом с получением необходимого конечного продукта в энантиомерно чистой форме. Данный способ в целях удобства можно применять для синтеза всех энантиомерно чистых изомеров необходимого продукта путем внедрения аналогичных средств сочетания, имеющих соответствующую стереохимию.

[001340] Контроль уровня белка

[001341] В данном описании также представлены способы контроля уровней белка в клетке. Они основаны на применении соединений, описанных в данном документе, которые, как известно, взаимодействуют с конкретным целевым белком так, что разрушение целевого белка in vivo приведет к контролю количества белка в биологической системе, предпочтительно с конкретной терапевтической пользой.

[001342] Следующие примеры применяют для способствования описанию настоящего изобретения, но не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом.

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения

[001343] Настоящее изобретение охватывает следующие конкретные варианты осуществления. Данные следующие варианты осуществления могут включать все признаки, перечисленные в предыдущем варианте осуществления, как указано. Если применимо, следующие варианты осуществления также могут включать признаки, перечисленные в любом предыдущем варианте осуществления включительно или в альтернативе (например, восьмой вариант осуществления может включать признаки, перечисленные в первом варианте осуществления, как перечислено, и/или признаки любого из второго по седьмой варианты осуществления).

[001344] В определенных вариантах осуществления в описании для воздействия на SMARCA2 (т.е. BRAHMA или BRM) представлены следующие иллюстративные молекулы PROTAC (соединения 1-535 из таблицы 1А, таблицы 1 В, таблицы 1С, таблицы 2А, таблицы 2 В и таблицы 2С), включая их соли, пролекарства, полиморфы, аналоги, производные и дейтерированные формы. В определенном варианте осуществления в описании представлены бифункциональные соединения, имеющие химическую структуру РТМ-L-ULM, или их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, стереоизомеры, сольваты, полиморфы или пролекарства, где ULM представляет собой низкомолекулярный фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу, который связывает белок Гиппеля-Линдау Е3-убиквитинлигазного комплекса; L представляет собой связь или химический линкерный фрагмент, соединяющий ULM и РТМ; и РТМ представляет собой малую молекулу, предусматривающую фрагмент, нацеливающийся на белок SMARCA2, имеющую химическую структуру, представленную формулой I, II, III, IVa или IVb:

где

W_PTM1 представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо (например, 5-6-членный арил или гетероарил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, алкокси, алкила, галогеналкила, амино, алкиламино и циано);

W_PTM3 отсутствует или представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо (например, 5-6-членный арил или гетероарил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, алкокси, алкила, галогеналкила, амино, алкиламино и циано) или необязательно замещенный 4-9 циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный, соединенный мостиковой связью бициклоалкил и соединенный мостиковой связью бигетероциклил (например, 4-9 циклоалкил или гетероциклил, замещенный 0, 1 или 2 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, алкокси, алкила, галогеналкила, амино, алкиламино и циано);

W_PTM4 представляет собой необязательно замещенный 5-7 циклоалкил или гетероциклил (например, 5-7 циклоалкил или гетероциклил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, алкокси, алкила, галогеналкила, амино, алкиламино и циано), который конденсирован с кольцом W_PTM2;

W_PTM5 отсутствует или представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо (например, 5-6-членный арил или гетероарил, замещенный 0, 1 или 2 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, алкокси, алкила, галогеналкила, амино, алкиламино и циано);

[001345] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, РТМ представлена формулой I:

или ее фармацевтически приемлемая соль, где:

W_PTM1 представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил (например, замещенный, как описано в данном документе, такой как фенил, замещенный гидроксизаместителем с дополнительным необязательным заместителем, выбранным, как описано в данном документе, или без него);

W_PTM3 отсутствует, представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил (например, пиразол, пиррол, имидазол, оксазол, оксадиазол или триазол) или необязательно замещенное 4-9 циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное, соединенное мостиковой связью бициклоалкильное и соединенное мостиковой связью бигетероциклильное кольцо.

[001346] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, РТМ представлена формулой:

W_PTM5 представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил.

[001347] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, РТМ представлена формулой:

W_PTM5 представляет собой фенил или пиридинил.

[001348] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, РТМ представлена формулой:

или ее фармацевтически приемлемая соль.

[001349] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, РТМ представлена формулой III:

W_PTM1 представляет собой фенил, замещенный гидроксизаместителем с дополнительным необязательным заместителем или без него;

W_PTM2 представляет собой пиридазин, замещенный аминогруппой; и

W_PTM6 и W_PTM7 представляют собой спироциклическую кольцевую систему (например, спироциклическое кольцо, выбранное из:

[001350] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, РТМ представлена формулой IVa или IVb:

или

W_PTM1 представляет собой фенил, замещенный гидроксизаместителем с дополнительным необязательным заместителем, выбранным, как описано в данном документе, или без него;

W_PTM5 отсутствует, представляет собой пиразольное кольцо или пиридиновое кольцо.

[001351] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, РТМ выбрана из группы, состоящей из:

[001352] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, ULM имеет химическую структуру, представленную:

где

W³ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила или ;

R₉ и R₁₀ независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил, или R₉, R₁₀ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил;

R₁₁ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила, , ;

R₁₂ выбран из группы, состоящей из Н или необязательно замещенного алкила;

R₁₃ выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкилкарбонила, необязательно замещенного (циклоалкил)алкилкарбонила, необязательно замещенного аралкилкарбонила, необязательно замещенного арилкарбонила, необязательно замещенного (гетероциклил)карбонила или необязательно замещенного аралкила;

каждый из R_14a, R_14b независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогеналкила (например, фторалкила), необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного гидроксилалкила, необязательно замещенного алкиламина, необязательно замещенного гетеролкила, необязательно замещенного алкилгетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси гетероциклоалкила, COR₂₆, CONR_27aR_27b, NHCOR₂₆ или NHCH₃COR₂₆; а остальные R_14a и R_14b представляют собой Н; или R14a, R14b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 3-5-членный циклоалкил, гетероциклоалкил, спироциклоалкил или спирогетероциклил, где спирогетероциклил не представляет собой эпоксид или азиридин;

W⁵ представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил;

R₁₅ выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO₂, NR_27aR_27b, OR_27a, CONR_27aR_27b, NR_27aCOR_27b, SO₂NR_27aR_27b, NR_27aSO₂R_27b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила (например, необязательно замещенного фторалкила), необязательно замещенного галогеналкокси; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного гетероциклила;

каждый R₁₆ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, CN, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, гидрокси или необязательно замещенного галогеналкокси;

о равняется 0, 1, 2, 3 или 4;

R₁₈ независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, необязательно замещенного алкокси, циано, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, галогеналкокси или линкера;

каждый из R_27a и R_27b независимо представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, или R_27a и R_27b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклил; и

р равняется 0, 1, 2, 3 или 4, и где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одной РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере одну РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM.

[001353] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, ULM имеет химическую структуру, выбранную из группы, состоящей из:

где

R₁ представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил;

R_14a представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный алкил, метил, фторметил, гидроксиметил, этил, изопропил или циклопропил;

R₁₅ выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO₂, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила; необязательно замещенного алкила (например необязательно замещенного галогеналкила), необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси, необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного гетероциклила;

X представляет собой С, CH₂ или C=O;

R₃ отсутствует или представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил; и

[001354] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, ULM предусматривает группу в соответствии с химической структурой:

R^1' в ULM-g представляет собой необязательно замещенную C₁-С₆алкильную группу, необязательно замещенный -(СН₂)_nOH, необязательно замещенный -(CH₂)_nSH, необязательно замещенную (СН₂)_n-O-(С₁-С₆)алкильную группу, необязательно замещенную (СН₂)_n-WSCOCW-(С₀-С₆)алкильную группу, содержащую эпоксидный фрагмент WCOCW, где каждый W независимо представляет собой Н или C₁-C₃алкильную группу, необязательно замещенный -(СН₂)_nCOOH, необязательно замещенный -(СН₂)_nC(O)-(С₁-С₆алкил), необязательно замещенный -(CH₂)_nNHC(O)-R'', необязательно замещенный -(CH₂)_nC(O)-N(R'')₂, необязательно замещенный -(СН₂)_nOC(O)-N(R'')₂, -(CH₂O)_nH, необязательно замещенный -(CH₂)_nOC(O)-(C₁-C₆алкил), необязательно замещенный -(СН₂)_nC(O)-O-(С₁-С₆алкил), необязательно замещенный -(CH₂O)_nCOOH, необязательно замещенный -(ОСН₂)_nO-(С₁-С₆алкил), необязательно замещенный -(CH₂O)_nC(O)-(С₁-C₆алкил), необязательно замещенный -(OCH₂)_nNHC(O)-R'', необязательно замещенный -(CH₂O)_nC(O)-N(R'')₂, -(CH₂CH₂O)_nH, необязательно замещенный -(СН₂СН₂)_nCOOH, необязательно замещенный -(OCH₂CH₂)_nO-(C₁-C₆алкил), необязательно замещенный -(CH₂CH₂O)_nC(O)-(C₁-C₆алкил), необязательно замещенный -(OCH₂CH₂)_nNHC(O)-R'', необязательно замещенный -(CH₂CH₂O)_nC(O)-N(R'')₂, необязательно замещенный -SO₂R_S, необязательно замещенный S(O)R_S, NO₂, CN или галоген (F, Cl, Br, I, предпочтительно F или Cl);

R_S в ULM-g представляет собой C₁-С₆алкильную группу, необязательно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу или группу -(CH₂)_m N(R'')₂;

каждый из X и X' в ULM-g независимо представляет собой C=O, C=S, -S(O), S(O)₂, (предпочтительно X и X' одновременно представляют собой C=O);

R^2' в ULM-g представляет собой необязательно замещенную (CH₂)_n-(C=O)_u(NR'')_v(SO₂)_waлкильнyю группу, необязательно замещенную группу -(CH₂)_n-(C=O)_u(NR'')_v(SO₂)_wNR_1NR_2N, необязательно замещенный -(CH₂)_n-(C=O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -(СН₂)_n-(C=O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-гетероарил, необязательно замещенный -(CH₂)_n-(C=O)_vNR'' (SO₂)_w-гетероциклил, необязательно замещенный -NR''-(CH₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-алкил, необязательно замещенный -NR''-(CH₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-NR_1NR_1N, необязательно замещенный -NR''-(CH₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-NR''C(O)R_1N, необязательно замещенный -NR''-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -NR''-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-гетероарил или необязательно замещенный -NR''-(CH₂)_n-(C=O)_vNR'' (SO₂)_w-гетероциклил, необязательно замещенную -X^R2'-алкильную группу; необязательно замещенную -X^R2'-арильную группу; необязательно замещенную -X^R2'-гетероарильную группу; необязательно замещенную -X^R2'-гетероциклильную группу;

R^3' в ULM-g представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный -(CH₂)_n-(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-алкил, необязательно замещенный -(CH₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенный -(CH₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-NR''C(O)R_1N, необязательно замещенный -(СН₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-C(O)(R'')₂, необязательно замещенный -(CH₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -(СН₂)_n-С(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-гетероарил, необязательно замещенный -(СН₂)_n-С(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-гетероциклил, необязательно замещенный -NR''-(CH₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-алкил, необязательно замещенный -NR''-(CH₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-NR_1NR_1N, необязательно замещенный -NR''-(CH₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-NR''C(O)R_1N, необязательно замещенный -NR''-(CH₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -NR''-(CH₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-гетероарил, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-гетероциклил, необязательно замещенный -O-(СН₂)_n-(C=O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-алкил, необязательно замещенный -O-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенный -О-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-NR''C(O)R_1N, необязательно замещенный -O-(СН₂)n-(C=O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -O-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-гетероарил или необязательно замещенный -O-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR'')_v(SO₂)_w-гетероциклил; -(СН₂)_n-(V)_n'-(СН₂)_n-(V)_n'-алкильную группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-(V)_n'-(СН₂)_n-(V)_n'-арильную группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-(V)_n'-(СН₂)_n-(V)_n'-гетероарильную группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-(V)_n'-(СН₂)_n-(V)_n'-гетероциклильную группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-N(R_1')(C=O)_m'-(V)_n'-алкильную группу, необязательно замещенную -(CH₂)_n-N(R_1')(C=O)_m'-(V)_n'-арильную группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-N(R_1')(C=O)_m'-(V)_n'-гетероарильную группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-N(R_1')(C=O)_m'-(V)_n'-гетероциклильную группу, необязательно замещенную -X^R3'-алкильную группу; необязательно замещенную -X^R3'-арильную группу; необязательно замещенную -X^R3'-гетероарильную группу; необязательно замещенную -X^R3'-гетероциклильную группу;

каждый из R_1N и R_2N в ULM-g независимо представляет собой Н, C₁-C₆алкил, который необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами и не более чем тремя галогенсодержащими группами, или необязательно замещенную (СН₂)_n-арильную, -(СН₂)_n-гетероарильную или -(СН₂)_n-гетероциклильную группу;

V в ULM-g представляет собой О, S или NR₁;

каждый R_1' в ULM-g независимо представляет собой Н или C₁-C₃алкильную группу;

каждый из X^R2' и X^R3' в ULM-g независимо представляет собой необязательно замещенную -CH₂)_n-, -CH₂)_n-CH(X_v)=CH(X_v)- (цис- или транс-), -СН₂)_n-СН≡СН-, -(CH₂CH₂O)_n- или С₃-C₆циклоалкильную группу, где X_v представляет собой Н, галоген или C₁-C₃алкильную группу, которая необязательно замещена;

каждый m' в ULM-g независимо равняется 0 или 1;

каждый n' в ULM-g независимо равняется 0 или 1;

каждый u в ULM-g независимо равняется 0 или 1;

каждый v в ULM-g независимо равняется 0 или 1;

каждый w в ULM-g независимо равняется 0 или 1; и

любые один или более из R^1', R^2', R^3', X и X' в ULM-g необязательно модифицированы так, чтобы ковалентно связываться с группой РТМ посредством линкерной группы, если РТМ не представляет собой ULM', или если РТМ представляет собой ULM', то любые один или более из R^1', R^2', R^3', X и X' в каждом из ULM и ULM' необязательно модифицированы так, чтобы ковалентно связываться друг с другом непосредственно или посредством своей линкерной группы.

[001355] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, ULM представлен формулой:

один из R_14a и R_14b представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гидроксилалкил, необязательно замещенный алкиламин, необязательно замещенный гетеролкил, необязательно замещенный алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный алкоксигетероциклоалкил, COR₂₆, CONR_27aR_27b, NHCOR₂₆ или NHCH₃COR₂₆; а остальные R_14a и R_14b представляют собой Н; или R_14a, R_14b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 3-5-членный циклоалкил, гетероциклоалкил, спироциклоалкил или спирогетероциклил, где спирогетероциклил не представляет собой эпоксид или азиридин;

R₁₅ представляет собой CN, необязательно замещенный фторалкил, , , необязательно замещенный (например, или , где R_28a представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил или фторалкил) или ;

R₂₈ представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный алкиламин, необязательно замещенный гидроксиалкил, амин, необязательно замещенный алкинил или необязательно замещенный циклоалкил; и

о равняется 0, 1 или 2.

[001356] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, ULM представлен формулой:

где

R¹ представляет собой С1-6алкил;

каждый из R_27a и R_27b независимо представляет собой Н или С₁-₆алкил;

q равняется 1, 2, 3 или 4;

R¹⁵ представляет собой или CN;

R²⁸ представляет собой Н, метил, CH₂N(Ме)₂, СН₂ОН, CH₂O(С₁-₄алкил), CH₂NHC(O)C_1-4алкил, NH₂, или .

[001357] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, R^14a и R^14b выбраны из Н, С_1-4алкила, С_1-4циклоалкила, С_1-4галогеналкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкилоксиалкила, C_1-4алкил-NR_27aR_27b и CONR_27aR_27b.

[001358] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, по меньшей мере один из R^14a и R^14b представляет собой Н (например, R^14a и R^14b одновременно представляют собой Н).

[001359] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, по меньшей мере один из R^14a и R^14b представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гидроксилалкил, необязательно замещенный алкиламин, необязательно замещенный гетеролкил, необязательно замещенный алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный алкоксигетероциклоалкил, COR²⁶, CONR^27aR^27b, NHCOR²⁶ или NHCH₃COR²⁶. В качестве альтернативы в любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, один из R^14a и R^14b представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гидроксилалкил, необязательно замещенный алкиламин, необязательно замещенный гетеролкил, необязательно замещенный алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный алкоксигетероциклоалкил, COR²⁶, CONR^27aR^27b, NHCOR²⁶ или NHCH₃COR²⁶; а остальные R^14a и R^14b представляют собой Н.

[001360] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, R^14a и R^14b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют , где R²³ выбран из Н, С_1-4алкила, -С(O)С_1-4алкила. В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, ULM представлен формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль, где R₁, R₃, R_14a, R_14b и R₁₅ в ULM-q и ULM-r являются такими, как описано в данном документе; и X представляет собой СН или N.

[001361] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, R₁ представляет собой С_1-6алкил.

[001362] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, один из R_14a и R_14b представляет собой Н, С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, необязательно замещенный С_1-4алкиламин, С_1-6алкокси, (CH₂)_qC_1-6алкокси, (CH₂)_qC_1-6алкокси-С₃-С₇гетероциклоалкил, (CH₂)_qOH, (CH₂)_qNR_27aR_27b, (CH₂)_qNHCOC_1-6алкил, C_3-6циклоалкил или NR_27aR_27b; каждый R₂₆ независимо представляет собой Н, С1-6алкил или NR_27aR_27b; каждый из R_27a и R_27b независимо представляет собой Н или С_1-6алкил; и q равняется 1, 2, 3 или 4.

[001363] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, один из R_14a и R_14b представляет собой Н, C_1-4алкил, С_1-4галогеналкил, С_1-4алкокси, необязательно замещенный С_1-4алкиламин, (CH₂)_qC_1-6алкокси, (СН₂)_qC_1-6алкокси-С₃-С₇гетероциклоалкил, (CH₂)_qOH, (CH₂)_qNR_27aR_27b, (CH₂)_qNHCOC_1-6алкил, C_3-6циклоалкил или NR_27aR_27b; каждый R₂₆ независимо представляет собой Н, С_1-4алкил или NR_27aR_27b; каждый из R_27a и R_27b независимо представляет собой Н или С_1-4алкил; и q равняется 1 или 2.

[001364] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, R₂₈ представляет собой С_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, С_1-6галогеналкил, (СН₂)_qOC_1-6алкил, (CH₂)_qOH, (CH₂)_qNR_27aR_27b, (CH₂)_qNHCOC_1-6алкил или ;

R₂₉ представляет собой Н, С_1-6алкил, NR_27aR_27b или qNHCOC_1-6алкил; и

где q равняется 1 или 2.

[001365] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, R³ представляет собой изоксазолил, 4-хлоризоксазолил, 4-фторизоксазолил или пиразолил. В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, X представляет собой СН.

[001366] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, ULM соответствует формуле:

, или его фармацевтически приемлемая соль,

где

R₁, R_14a и R_14b являются такими, как описано в данном документе;

X представляет собой СН или N;

R₃₀ представляет собой Н, F или Cl;

R₁₆ представляет собой Н, С_1-4алкил, фтор, хлор, CN или C_1-4алкокси; и

R₂₈ представляет собой Н, метил, CH₂N(Me)₂, СН₂ОН, CH₂O(С_1-4алкил), CH₂NHC(O)C_1-4алкил, NH₂, или .

[001367] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, ULM соответствует формуле:

или его фармацевтически приемлемая соль, где R₁, R_14a и R_14b являются такими, как описано в данном документе; и R₃₀ представляет собой Н, F или Cl.

[001368] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, ULM представляет собой ULM, представленный в таблице 1А, таблице 1В, таблице 1С, таблице 2А, таблице 2В или таблице 2С.

[001369] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, соединение предусматривает линкер (L), описанный в данном документе.

[001370] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) представляет собой полиэтиленоксигруппу, необязательно замещенную арилом или фенилом, содержащую от 1 до 10 этиленгликолевых звеньев.

[001371] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, соединение выбрано из соединений, представленных в таблице 1А, таблице 1В, таблице 1С, таблице 2А, таблице 2В и таблице 2С (например, выбрано из соединений 1-535).

[001372] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, соединение характеризуется значением D_max, которое больше или равняется 80%.

[001373] В дополнительном аспекте в описании представлена композиция, содержащая эффективное количество бифункционального соединения, описанного в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель.

[001374] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, композиция, описанная в данном документе, дополнительно содержит по меньшей мере одно из дополнительного биологически активного средства или другого бифункционального соединения согласно любому из пп. 1-32.

[001375] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, дополнительное биологически активное средство представляет собой противораковое средство.

[001376] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, композиция, описанная в данном документе, содержит фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество по меньшей мере одного соединения, описанного в данном документе, предназначенного для лечения заболевания или нарушения у субъекта, при этом способ предусматривает введение композиции субъекту, нуждающемуся в этом, где соединение является эффективным в лечении или облегчении по меньшей мере одного симптома заболевания или нарушения.

[001377] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, заболевание или нарушение ассоциировано с накоплением и агрегацией SMARCA1, BRAHMA или BRM. В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, заболевание или нарушение представляет собой рак. В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, рак представляет собой SWI/SNF-ассоциированный рак или рак с мутацией SMARCA4 (например, рак легкого или нем ел ко клеточный рак легкого). В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, рак представляет собой SMARCA4-дефицитный рак или рак со сниженной экспрессией SMARCA4 по сравнению с нормальной экспрессией SMARCA4 (например, по сравнению с экспрессией немутантного SMARCA4 или SMARCA4 в аналогичной клетке, не являющейся раковой, со SMARCA4 дикого типа), такой как рак легкого или немелкоклеточный рак легкого.

[001378] ПРИМЕРЫ

[001379] Анализы и данные о разрушении

[001380] Скрининг посредством вестерн-блоттинга в отношении разрушения BRM в клетках SW1573

[001381] Для оценивания разрушения BRM (D_max и DC₅₀) клетки высевали при плотности 8000/лунка в 96-луночных планшетах с черным/прозрачным дном в 180 мкл питательной среды DMEM (содержащей 1% пенициллина-стрептомицина, 1% HEPES и 10% FBS) на лунку. Планшеты инкубировали в течение ночи для обеспечения адгезии. На следующее утро клетки обрабатывали путем добавления 20 мкл раствора с 10-кратной концентрацией целевого соединения (1% DMSO) в соответствующие лунки и возвращали в инкубатор на ночь (18-20 часов). Конечная концентрация DMSO составляла 0,1%.

[001382] Для лизирования прикрепленные клетки один раз промывали с помощью 100 мкл DPBS. Клетки лизировали в 40 мкл ингибитора протеазы 1X RIPA + HALT на льду в течение 10 минут и замораживали до применения при -80°C. Размороженные лизаты очищали путем фильтрования на 1,2-мкм фильтровальных пластинах или в качестве альтернативы очищали центрифугированием при 2300g при 4°C в течение 30 минут.

[001383] Для проведения вестерн-блоттинга в случае каждого образца 30 мкл лизата добавляли к 10 мкл 4-кратного буфера для образцов LDS, затем денатурировали при 95°C в течение 5 минут в термоциклере и помещали на лед. Образцы загружали в 4-15% трис-глициновые гели и разделяли в течение 25 минут при 250 вольтах постоянного тока в 1-кратном трис-глициновом буфере с 4 мкл маркера молекулярной массы и 12 мкл каждого образца, загруженного в случае каждого блота. Белок переносили из гелей в NC с помощью блока сухого переноса BioRad Turbo с программой по умолчанию Turbo/midi. Все блоты промывали с помощью ddH2O и блокировали в течение 1 часа при комнатной температуре в 5% BSA в TBST (0,1%) на встряхивателе-качалке. Блоты подвергали воздействию первичного антитела в 5% BSA в TBST (0,1%) в течение ночи при 4°C на встряхивателе-качалке (1:1000 в случае BRM (Cell Signaling Tech., № по кат. 11966) и 1:2000 в случае альфа-тубулина (Cell Signaling Tech., № по кат. 3873), контрольный белок. Блоты промывали с помощью TBST (0,1%) три раза в течение 5 минут на встряхивателе-качалке при комнатной температуре. Добавляли вторичное антитело и блоты инкубировали на встряхивателе-качалке при комнатной температуре в течение 1 часа с использованием 1:18000 антитела кролика, меченного HRP, и/или антитела мыши, меченного HRP, в 5% BSA в TBST (0,1%). Блоты промывали три раза в TBST (0,1%) в течение 5 минут при комнатной температуре на встряхивателе-качалке. Сигнал проявляли с помощью субстрата Femto Maximum Sensitivity в течение 4 минут и блоты считывали на ChemiDoc™.

[001384] Скрининг посредством In-Cell Western в отношении разрушения BRM в клетках SW1573

[001385] Для оценивания разрушения BRM (D_max и DC₅₀) клетки высевали при плотности 8000/лунка в 96-луночных планшетах с черным/прозрачным дном в 180 мкл питательной среды DMEM (содержащей 1% пенициллина-стрептомицина, 1%о HEPES и 10% FBS) на лунку. Планшеты инкубировали в течение ночи для обеспечения адгезии. На следующее утро клетки обрабатывали путем добавления 20 мкл раствора с 10-кратной концентрацией соединения (1% DMSO) в соответствующие лунки и возвращали в инкубатор на ночь (18-20 часов). Конечная концентрация DMSO составляла 0,1%).

[001386] Для обработки планшеты вынимали из инкубатора, среду удаляли и сразу же во все лунки добавляли 200 мкл холодного (4°C) DPBS. Затем DPBS удаляли и во все лунки добавляли 50 мкл 4% параформальдегида (PFA) в DPBS (4°C) и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем PFA удаляли и во все лунки добавляли 200 мкл 0,5% Triton Х-100, содержащего TBS-T, и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем удаляли 0,5% Triton Х-100, содержащий TBS-T, и добавляли 50 мкл блокирующего раствора Li-Cor, и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение минимум одного часа. Блокирующий раствор удаляли и добавляли 50 мкл блокирующего раствора Li-Cor, содержащего смесь первичных антител (1:1000 в случае BRM (Cell Signaling Tech., № по кат. 11966) и 1:2000 в случае альфа-тубулина (Sigma, № по кат. Т6074), контрольный белок. Затем планшеты помещали в холодную комнату до следующего дня.

[001387] На следующий день планшеты три раза промывали с помощью TBS-T, 200 мкл на лунку. Пятьдесят (50) мкл смеси вторичных антител в блокирующем растворе LI-COR (антитело кролика, 800 нм, и антитело мыши, 680 нм) добавляли во все лунки (разбавленный 1:5000). Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение по меньшей мере одного часа в защищенном от света месте. Планшеты дважды промывали с помощью TBS-T, 200 мкл на лунку.

[001388] Для считывания из каждого планшета удаляли TBS-T и каждый планшет переворачивали, постучав по бумажному полотенцу. Планшеты считывали на LI-COR Odyssey с настройками интенсивности по умолчанию 5,0 для обоих каналов. Изображения, полученные с помощью LI-COR, анализировали с использованием средства In-cell Western в Image Studio Lite.

[001389] Следующие соединения демонстрировали разрушение целевого белка при исследовании в условиях, описанных выше.

[001391]

[001392]

при тестировании при максимальной концентрации от 0,3 до 10 мкМ

*DC50 (нМ)

А<2,5

2,5≤В<10

10≤С<30

D≥30

NA не рассчитано / кривая не аппроксимирована

**Dmax (% разрушения)

А>75

50<В≤75

С≤50

[001395] Таблица 2 С.Разрушение целевого белка с помощью иллюстративных бифункциональных соединений, обеспечивающих разрушение, представленных в таблице 1С

*DC50 (нМ)

А<2,5

2,5≤В<10

10≤С<30

D≥30

**Dmax (% разрушения)

А>75

50<В≤75

С≤50

[001396] Описана новая бифункциональная молекула, которая содержит фрагмент, который рекрутирует белок SMARCA2, BRAHMA или BRM, и фрагмент, который рекрутирует Е3-лигазу, полученная по технологии PROTAC. Бифункциональные молекулы по настоящему изобретению активно разрушают SMARCA2, что приводит к сильному подавлению клеточной пролиферации и индукции апоптоза. PROTAC-опосредованное разрушение белка обеспечивает перспективную стратегию направленного воздействия на патологические белки, «не поддающиеся воздействию лекарственных средств» из традиционных подходов.

[001397] Содержание всех ссылок, патентов, находящихся на рассмотрении заявок на патент и опубликованных патентов, цитируемых на протяжении данной заявки, таким образом, в выраженной форме включено в данный документ посредством ссылки.

[001398] Специалистам в данной области техники будет очевидным множество эквивалентов конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, описанного в данном документе, или они смогут определить его с применением только стандартных экспериментов. Предполагается, что такие эквиваленты охватываются следующей формулой изобретения. Известно, что подробные примеры и варианты осуществления, описанные в данном документе, приведены в качестве примера исключительно для иллюстративных целей и никоим образом не рассматриваются как ограничивающие настоящее изобретение. С учетом этого специалистам в данной области техники будут понятны различные модификации или изменения, и они включены в сущность и содержание данной заявки и рассматриваются в пределах объема прилагаемой формулы изобретения. Например, можно варьировать относительные количества ингредиентов для оптимизации необходимых эффектов, можно добавлять дополнительные ингредиенты и/или можно заменять аналогичные ингредиенты одним или более из описанных ингредиентов. Дополнительные преимущественные признаки и функции, связанные с системами, методами и способами по настоящему изобретению, будут очевидны из прилагаемой формулы изобретения. Более того, специалистам в данной области техники будет очевидным множество эквивалентов конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, описанного в данном документе, или они смогут определить его с применением только стандартных экспериментов. Предполагается, что такие эквиваленты охватываются следующей формулой изобретения.

Claims

1. Соединение, имеющее химическую структуру:

PTM―L―ULM,

или его фармацевтически приемлемая соль,

где ULM имеет химическую структуру, представленную:

,

, ,

или ,

где каждый из X⁴, X⁵ и X⁶ представляет собой CH или N, причем не более 2 из них представляют собой N;

R¹ представляет собой H или C1-6 алкил;

R³ представляет собой изоксазолил или пиразолил;

o равно 0, 1 или 2;

X представляет собой CH₂;

R^14a и R^14b выбраны из H, C1-4 алкила, C1-4 галоалкила, C1-4 гидроксиалкила, C1-4 алкилоксиалкила, алкокситетрагидропиранила, C1-4 алкил-NR^27aR^27b и CONR^27aR^27b;

или R^14a и R^14b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют ;

R²³ представляет собой C1-4 алкил или -C(O)C1-4 алкил;

R^27a и R^27b, каждый независимо, представляют собой H, C1-6 алкил, циклобутил, -C(O)C1-4 алкил или фенил;

или R^27a и R^27b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4 – 6-членный гетероциклил;

W⁵ представляет собой фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил или пиридинил;

R¹⁵ выбран из CN, галоалкила, циклопропила, оксетанила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, оксазолила, пиразолила, триазолила, пиридонила и тиадиазолила, причем циклопропил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, триазолил, пиридонил и тиадиазолил замещены 0, 1 или 2 R²⁸;

R²⁸ представляет собой H, гало, метил, -CH₂N(Me)₂, -CH₂OH, -CH₂O(C1-4алкил), -CH₂NHC(O)C1-4алкил, NH₂, или ;

каждый R¹⁶ независимо выбран из H, C1-4 алкокси, гало и CN;

пунктирная линия указывает точку присоединения к L;

L выбран из -O-(CH₂)_m-O(CH₂)_n-O(CH₂)_o-O(CH₂)_p-O(CH₂)_q-O(CH₂)_r-O(CH₂)_s-O(CH₂)_t-, -O-(CH₂)_m-O(CH₂)_n-O(CH₂)_o-O(CH₂)_p-O(CH₂)_q-O(CH₂)_r-O(CH₂)_s-O-, -(CH₂)_m-O(CH₂)_n-O(CH₂)_o-O(CH₂)_p-O(CH₂)_q-O(CH₂)_r-O(CH₂)_s-O(CH₂)_t-,

-CH=CH(CH₂)_m-O(CH₂)_n-O(CH₂)_o-O(CH₂)_p-O(CH₂)_q-O(CH₂)_r-O(CH₂)_s-O(CH₂)_t-, ,, ,, ,, ,, ,, ,,,, ,, , , ,, , ,

, ,

, , ,, ,, , ,

, ,,

,

, , , , , , ,

, ,

, , , , , , , , ,

, ,, ,,

, ,,, , ,

, ,

, , , , , , , , , , , , , , , ,

, ,

,

, , , , ,

, ,

,, , , , и

, где m, n, o, p, q, r, s и t в линкере L каждый независимо выбраны из 0, 1, 2, 3 и 4; и

PTM имеет химическую структуру, представленную формулой I, III, IVb или VI:

(I), (III), (IVb)

или (VI),

где WPTM1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 гидрокси;

WPTM2 представляет собой имидазолил или пиридазинил, причем пиридазинил необязательно замещен 1 амино;

WPTM3 отсутствует или представляет собой 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептанил или пиримидинил, причем пиримидинил необязательно замещен 1 амино;

WPTM4 представляет собой 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил;

WPTM5 отсутствует или представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразолил;

WPTM6 и WPTM7 представляют собой спироциклическую кольцевую систему со структурой, выбранной из: , , , и; и

где один из указывает на точку присоединения к линкеру.

2. Соединение по п. 1, где PTM представлена формулой I

(I).

3. Соединение по п. 1 или 2, где PTM представлена формулой

или .

4. Соединение по любому из пп. 1 – 3, где PTM представлена формулой

,

где WPTM5 отсутствует или представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил или пиридазинил.

5. Соединение по п. 1, где PTM представлена формулой

или .

6. Соединение по п. 1, где PTM представлена формулой III

(III).

7. Соединение по п. 1, где PTM представлена формулой IVb

(IVb).

8. Соединение по п. 1, где PTM выбрана из:

, , , , , ,

,

, , , , , ,

, , ,

, , , , , , , , ,

, , , , , , , , , .

9. Соединение по любому из пп. 1 – 8, где ULM имеет химическую структуру, выбранную из:

.

, и .

10. Соединение по п. 9, где R¹⁵ представляет собой CN, фторалкил, , , , , , или .

11. Соединение по п. 1, где ULM представлен формулой

или ,

где каждый из X⁴, X⁵ и X⁶ представляет собой CH или N, где не более 2 представляют собой N;

R¹ представляет собой C1-6 алкил;

каждый из R^27a и R^27b независимо представляет собой H или C1-6 алкил;

R¹⁵ представляет собой , , , или CN;

R²⁸ представляет собой H, метил, CH₂N(Me)₂, CH₂OH, CH₂O(C1-4алкил), CH₂NHC(O)C1-4алкил, NH₂, или ;

R^28C представляет собой H, метил, фтор или хлор; и

R¹⁶ представляет собой H, фтор, CN или C1-4алкокси.

12. Соединение по п. 11, где R^14a и R^14b выбраны из H, C1-4алкила, C1-4галогеналкила, C1-4гидроксиалкила, C1-4алкилоксиалкила, C1-4алкил-N^R27aR^27b и CONR^27aR^27b.

13. Соединение по п. 11, где R^14a и R^14b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют , где R²³ выбран из H, C1-4алкила и -C(O)C1-4алкила.

14. Соединение по п. 11, где ULM представлен формулой:

или ,

где X представляет собой CH или N.

15. Соединение по п. 14, где R¹ представляет собой C1-6 алкил.

16. Соединение по п. 11, где R³ представляет собой изоксазолил, 4-хлоризоксазолил, 4-фторизоксазолил или пиразолил.

17. Соединение по п. 16, где X представляет собой CH.

18. Соединение по п. 16 или 17, где ULM представлен формулой

, , , или ,

где X представляет собой CH или N;

R³⁰ представляет собой H, F или Cl;

R¹⁶ представляет собой H, C1-4алкил, фтор, хлор, CN или C1-4алкокси; и

R²⁸ представляет собой H, метил, CH₂N(Me)₂, CH₂OH, CH₂O(C1-4алкил), CH₂NHC(O)C1-4алкил, NH₂, или .

19. Соединение по п. 18, где ULM представлен формулой:

, , или ,

где R³⁰ представляет собой H, F или Cl.

20. Соединение по любому из пп. 1, 11, 14 и 19, где ULM выбран из:

, , , , , , , , , ,

, , , , , , ,

, , , ,

, , , , , , , ,

, , , , , , , , , ,

, , , ,

, , , , , , , , ,

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

, , , ,

, , , , , , , , , , , , , , , ,

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

, , , , , , и ,

где указывает сайт присоединения к L.

21. Соединение, выбранное из:

;

и

или их фармацевтически приемлемые соли.

22. Применение соединения по любому из пп. 1 – 21 в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, ассоциированного с накоплением и агрегацией SMARCA4, BRAHMA или BRM.

23. Применение по п. 22, где заболевание или нарушение, ассоциированное с накоплением и агрегацией SMARCA4, BRAHMA или BRM, представляет собой рак.

24. Применение по п. 23, где рак представляет собой рак легкого.