JP2024541479A - Ｂｒｍ標的化化合物及び関連使用方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、ＳＭＡＲＣＡ２またはＢＲＭ（標的タンパク質）のモジュレーターとして有用性が見出される二官能性化合物に関する。特に、本開示は、一端にフォン・ヒッペル・リンドウＥ３ユビキチンリガーゼに結合するリガンドを含有し、他端に標的タンパク質に結合する部分を含有する二官能性化合物を対象とし、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置され、標的タンパク質の分解（及び阻害）が生じる。本開示は、標的タンパク質の分解／阻害に関連する幅広い薬理学的活性を呈する。本開示の化合物及び組成物により、標的タンパク質の凝集または蓄積に起因する疾患または障害が治療または予防される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１１月２４日に出願された米国特許仮出願第６３／２８２，８９１号の優先権を主張するものである。前述の出願の内容全体は、参照により本明細書に明示的に援用される。

本明細書は、スイッチ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）関連マトリックス結合アクチン依存性クロマチン調節因子サブファミリーＡメンバー２（ＳＭＡＲＣＡ２）（すなわち、ＢＲＡＨＭＡまたはＢＲＭ）に結合する及び／またはそれを阻害する新規化合物、ならびに標的タンパク質結合部分及びＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含む二官能性化合物、ならびに関連使用方法を提供する。二官能性化合物は、標的ユビキチン化のモジュレーターとして、特に、本開示による二官能性化合物によって分解及び／または別様に阻害されるＢＲＭに関して有用である。

ほとんどの低分子薬物は、酵素または受容体に、ぴったりとした明確に画定されたポケットで結合する。一方、タンパク質間相互作用は、接触表面が広く、浅い溝または平坦な界面が関与することから、小分子を使用して標的化することが難しいことで知られている。Ｅ３ユビキチンリガーゼ（ヒトでは数百種が知られている）は、ユビキチン化に対する基質特異性を与えることから、特定のタンパク質基質に対する特異性があるため、一般的なプロテアソーム阻害剤よりも魅力的な治療標的である。Ｅ３リガーゼのリガンドの開発は、一部には、タンパク質間相互作用を阻止しなければならないという事実により、困難であることが分かっている。しかしながら、近年の開発により、これらのリガーゼに結合する特異的なリガンドが提供されるようになった。例えば、最初の低分子Ｅ３リガーゼ阻害剤であるヌトリンの発見以来、Ｅ３リガーゼを標的とする更なる化合物が報告されているが、この分野はまだ開発の余地が残っている。例えば、最初の低分子Ｅ３リガーゼマウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤であるヌトリンの発見以来、ＭＤＭ２（すなわち、ヒト二重微小染色体２またはＨＤＭ２）Ｅ３リガーゼを標的とする更なる化合物が報告されている（Ｊ．Ｄｉ，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ（２０１１），１１（８），９８７－９９４）。

治療上大きな可能性を秘めたＥ３リガーゼの１つには、フォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）腫瘍抑制因子があり、これは、Ｅ３リガーゼ複合体ＶＣＢの基質認識サブユニットであり、この複合体は、更にエロンギンＢ及びＣ、Ｃｕｌ２ならびにＲｂｘ１からなる。ＶＨＬの主な基質は、低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ－１α）であり、低酸素レベルに応答して、血管内皮細胞増殖因子ＶＥＧＦ及び赤血球誘導サイトカインであるエリスロポエチンなどの遺伝子を上方制御する転写因子である。Ｅ３リガーゼの基質認識サブユニットに対するフォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）の最初の小分子リガンドが作製され、結晶構造が取得され、この化合物がＶＨＬの主要基質である転写因子ＨＩＦ－１αの結合様式を模倣することが確認された。

米国特許出願公開第２０１５－０２９１５６２号及び同第２０１４－０３５６３２２号（参照により本明細書に援用される）に記載されている化合物などの二官能性化合物は、内因性タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼにリクルートし、分解するように機能する。特に、これらの特許公開は、二官能性またはタンパク質分解誘導キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）化合物を記載し、これらの化合物は、様々なポリペプチド及び他のタンパク質の標的ユビキチン化のモジュレーターとしての有用性が見出されており、それにより、これらのポリペプチド及び他のタンパク質は、二官能性化合物によって分解及び／または別様に阻害される。

スイッチ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）は、互いに排他的な２つのヘリカーゼ／ＡＴＰアーゼ触媒サブユニットであるＳＷＩ／ＳＮＦ関連マトリックス結合アクチン依存性クロマチン調節因子サブファミリーＡメンバー２（ＳＭＡＲＣＡ２、ＢＲＡＨＭＡまたはＢＲＭ）とＳＷＩ／ＳＮＦ関連マトリックス結合アクチン依存性クロマチン調節因子サブファミリーＡメンバー４（ＳＭＡＲＣＡ４またはＢＲＧ１）の活性を介してクロマチン構造を調節するマルチサブユニット複合体である。コア及び制御サブユニットは、ＡＴＰ加水分解とヒストン－ＤＮＡ間の接触の不安定化を結びつけ、それにより、遺伝子の活性化及び抑制を促進する転写因子と同族ＤＮＡ要素へのアクセスポイントを提供する。

２０のカノニカルＳＷＩ／ＳＮＦサブユニットをコードする遺伝子の変異は、全てのがんの２０％近くで観察され、最も高い変異頻度は、ラブドイド腫瘍、女性のがん（卵巣癌、子宮身体癌、子宮頸癌及び子宮内膜癌を含む）、肺腺癌、胃腺癌、黒色腫、食道、及び腎明細胞癌において観察されている。ＳＭＡＲＣＡ２及びＳＭＡＲＣＡ４は、高い相同性を持ち、重複する機能を有することが推定されているが、がんにおいて明確に異なる役割を有することが報告されている。例えば、ＳＭＡＲＣＡ４は、原発腫瘍で頻繁に変異しているが、ＳＭＡＲＣＡ２の不活性化は、腫瘍の発生において稀である。実際に、例えば、肺癌（非小細胞肺癌など）を含む多数の種類のがんがＳＭＡＲＣＡ４関連であることが示されている（例えば、ＳＭＡＲＣＡ４変異を有するがんまたは発現の欠如などのＳＭＡＲＣＡ４欠損を有するがん）。
ＳＭＡＲＣＡ４欠損の患者集団または細胞は、ＳＭＡＲＣＡ２活性にのみ依存しており、すなわち、ＳＭＡＲＣＡ４の欠損を補うために、より多くのＳＭＡＲＣＡ２が複合体に組み込まれるので、ＳＭＡＲＣＡ２は、ＳＭＡＲＣＡ４関連またはＳＭＡＲＣＡ４変異癌細胞株において最も重要な遺伝子の１つである。そのため、ＳＭＡＲＣＡ２は、ＳＭＡＲＣＡ４関連／欠損癌において標的となり得る。細胞死をもたらす２つ（またはそれ以上）の遺伝子の発現欠損が共存することは、合成致死性として知られている。したがって、特定のＳＭＡＲＣＡ２／ＳＭＡＲＣＡ４関連癌の治療において、合成致死性を活用することができる。
ＳＭＡＲＣＡ２（すなわち、ＢＲＡＨＭＡまたはＢＲＭ）を阻害または分解することによって治療可能な疾患に対する有効な治療法が現在も必要とされている。しかしながら、非特異的な効果と、ＳＭＡＲＣＡ２を標的にして調節することができないことは、有効な治療法を開発する上での障害となっている。したがって、当該技術分野では、ＳＭＡＲＣＡ２を標的とし、ＶＨＬの基質特異性を活用または増強する新規かつ効果的な低分子治療薬に対する必要性が残っている。

米国特許出願公開第２０１５－０２９１５６２号明細書 米国特許出願公開第２０１４－０３５６３２２号明細書

Ｊ．Ｄｉ，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ（２０１１），１１（８），９８７－９９４

本明細書で開示されるのは、スイッチ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）関連マトリックス結合アクチン依存性クロマチン調節因子サブファミリーＡメンバー２（ＳＭＡＲＣＡ２）（すなわち、ＢＲＡＨＭＡまたはＢＲＭ）に結合する及び／またはそれを阻害する新規化合物、ならびに標的タンパク質結合部分及びＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含む二官能性化合物である。二官能性化合物は、標的ユビキチン化のモジュレーターとして、特に、本開示による二官能性化合物によって分解及び／または別様に阻害されるＢＲＭに関して有用である。

本開示は、内因性タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼにリクルートし、分解するように機能する二官能性化合物、及びその使用方法を記載する。特に、本開示は、二官能性またはタンパク質分解誘導キメラ（ＰＲＯＴＡＣ（登録商標））化合物を提供し、これらの化合物は、様々なポリペプチド及び他のタンパク質の標的ユビキチン化のモジュレーターとしての有用性が見出されており、それにより、これらのポリペプチド及び他のタンパク質は、本明細書に記載される二官能性化合物によって分解及び／または別様に阻害される。本明細書で提供される化合物の利点は、実質的にあらゆるタンパク質のクラスまたはファミリーから標的ポリペプチドを分解／阻害することと合致する、幅広い薬理活性が可能であることである。加えて、本明細書は、がん、例えば、肺癌または非小細胞肺癌などのＳＭＡＲＣＡ４関連／欠損癌などの病態の治療または改善のために、有効量の本明細書に記載される化合物を使用する方法を提供する。

したがって、一態様において、本開示は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、Ｅ３ユビキチンリガーゼに対するリガンドまたは「ＵＬＭ」基）と、標的タンパク質に結合する部分（すなわち、タンパク質／ポリペプチド標的化リガンドまたは「ＰＴＭ」基）とを含み、それにより、標的タンパク質／ポリペプチドがユビキチンリガーゼに近接して配置され、当該タンパク質の分解（及び阻害）をもたらす、二官能性化合物を提供する。好ましい実施形態において、ＵＬＭ（ユビキチン化リガーゼモジュレーター）は、フォン・ヒッペル・リンドウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）であり得る。例えば、二官能性化合物の構造は、以下のように表すことができる：

本明細書に例示されるＰＴＭ部分及びＵＬＭ部分のそれぞれの位置ならびにそれらの数は、例としてのみ提供され、いかなる形でも化合物を限定することを意図するものではない。当業者によって理解されるように、本明細書に記載される二官能性化合物は、それぞれの機能性部分の数及び位置を所望のとおりに変更できるように合成することができる。

ある特定の実施形態において、二官能性化合物は、化学リンカー（「Ｌ」）を更に含む。この例において、二官能性化合物の構造は、以下のように表すことができる：
式中、ＰＴＭは、タンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Ｌは、リンカー、例えば、ＰＴＭをＵＬＭにカップリングさせる結合または化学基であり、ＵＬＭは、フォン・ヒッペル・リンドウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）である。

例えば、二官能性化合物の構造は、以下のように表すことができる：
式中、ＰＴＭは、タンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、「Ｌ」は、ＰＴＭとＶＬＭをカップリングさせるリンカー（例えば、結合または化学リンカー基）であり、ＶＬＭは、ＶＨＬ Ｅ３リガーゼに結合するフォン・ヒッペル・リンドウＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。

ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、複数の独立して選択されるＵＬＭ、複数のＰＴＭ、複数の化学リンカーまたはこれらの組み合わせを含む。

追加の実施形態において、ＶＬＭは、ヒドロキシプロリンまたはその誘導体であり得る。更に、他の企図されるＶＬＭは、米国特許出願公開第２０１４／０３０２２５２３号に含まれており、上述のように、その全体が本明細書に援用される。

ある特定の実施形態において、「Ｌ」は、結合である。追加の実施形態において、リンカー「Ｌ」は、直線状の非水素原子数が１～２０の範囲であるコネクターである。コネクター「Ｌ」は、限定するものではないが、エーテル、アミド、アルカン、アルケン、アルキン、ケトン、ヒドロキシル、カルボン酸、チオエーテル、スルホキシド、及びスルホンなどの官能基を含有し得る。リンカーは、芳香族、複素環式芳香族、環式、二環式及び三環式部分を含有し得る。リンカーには、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩなどのハロゲンによる置換を含めることができる。フッ素置換の場合、単数または複数のフッ素を含めることができる。

ある特定の実施形態において、ＶＬＭは、ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシプロリンの誘導体であり、ここで、ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシプロリンの窒素及びカルボン酸はいずれもアミドに官能化されている。

追加の態様において、本明細書は、有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩形態と、薬学的に許容される担体とを含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えば、ヒトなどの動物において、タンパク質分解及び／または阻害を調節するものであり、その分解／阻害されたタンパク質を介して調節される病態または状態の治療または改善に使用することができる。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される治療用組成物は、疾患、例えば、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）などのがん（ＳＷＩ／ＳＮＦ関連癌、ＳＭＡＲＣＡ４変異を有するがん、ＳＭＡＲＣＡ４欠損を有するがん、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む）の治療または改善のために、目的タンパク質の分解をもたらすために使用され得る。また別の態様において、本開示は、細胞において、標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。ある特定の実施形態において、方法は、好ましくは本明細書に別途記載されるリンカー部分を介して連結されたＶＬＭを含む本明細書に記載される二官能性化合物を投与することを含み、ここで、ＶＬＭは、リンカーを介して、タンパク質を分解の標的とするＰＴＭにカップリングしている。標的タンパク質の分解は、標的タンパク質がＥ３ユビキチンリガーゼに近接して配置されるときに生じ、その結果、標的タンパク質が分解／作用阻害され、タンパク質レベルが制御される。本開示によってもたらされるタンパク質レベルの制御は、標的タンパク質を介して調節される病態または状態を、患者の細胞内の当該タンパク質レベルを低下させることによって治療することを提供する。

更に別の態様において、本明細書は、対象または患者、例えば、ヒトなどの動物において、疾患、障害またはその症状を治療または改善するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量、例えば、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物またはその塩形態と、薬学的に許容される担体とを含む組成物を投与することを含み、当該組成物は、対象の疾患もしくは障害またはその症状の治療または改善に有効である、方法を提供する。

別の態様において、本明細書は、本開示による化合物を使用した生物系における目的タンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。

実用性に関する前述の全般的な記載は、例としてのみ提供され、本開示の範囲及び添付の特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。本開示の組成物、方法、及びプロセスに関連する更なる目的及び利点は、特許請求の範囲、明細書、及び実施例に照らして、当業者によって認識されるであろう。例えば、本開示の様々な態様及び実施形態は、多数の組み合わせで利用されてもよく、その全ては、本発明の記載によって明示的に企図される。これらの追加の態様及び実施形態は、本開示の範囲内に明示的に含まれる。本開示の背景を例示するために、また特定の場合には実施に関する追加の詳細を提供するために、本明細書で使用される公開物及び他の資料は、参照により本明細書に援用される。

添付の図面は、本明細書に組み込まれ、その一部を形成するものであり、本開示のいくつかの実施形態を例示し、説明と併せて、本開示の原理を説明するのに役立つものである。図面は、本開示の実施形態を例示することのみを目的としており、本開示を限定するものとして解釈されるものではない。本開示の更なる目的、特徴及び利点は、本開示の例示的な実施形態を示す添付の図面と関連して記される以下の詳細な説明から明白になるであろう。

二官能性分解化合物の機能の全般的な原理に関する図。（Ａ）例示的な二官能性分解化合物は、タンパク質標的化部分（ＰＴＭ；濃く網掛けされた四角形）と、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ；薄く網掛けされた三角形）と、任意選択により、ＰＴＭをＵＬＭにカップリングまたはテザリングさせるリンカー部分（Ｌ；黒線）とを含む。（Ｂ）本明細書に記載される二官能性分解化合物の機能的な用途を示す。簡潔に述べると、ＵＬＭは、特定のＥ３ユビキチンリガーゼを認識して結合し、ＰＴＭは、標的タンパク質に結合してこれをリクルートし、Ｅ３ユビキチンリガーゼに近接するようにする。典型的に、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｅ２ユビキチン結合タンパク質と複合体化し、単独でまたはＥ２タンパク質を介して、標的タンパク質上のリシンにユビキチン（黒丸）をイソペプチド結合により結合させることを触媒する。次いで、ポリユビキチン化したタンパク質（右端）は、細胞のプロテオソーム機構による分解の標的となる。

以下は、本開示を実践する際に、当業者を支援するために提供される詳細な説明である。当業者であれば、本開示の趣旨または範囲を逸脱することなく、本明細書に記載される実施形態の変更及び変形を行うことができる。本明細書で言及される全ての公開物、特許出願、特許、図面及び他の参考文献は、その全体が参照により明示的に援用される。

Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質（例えば、フォン・ヒッペル・リンドウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ））と標的タンパク質が、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質及び標的タンパク質に結合する二官能性またはキメラ構築物によって近接して配置されると、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質が標的タンパク質をユビキチン化するという驚くべき予想外の発見に関する組成物及び方法が本明細書において記載される。したがって、本開示は、タンパク質標的結合部分（「ＰＴＭ」）にカップリングされたＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）を含む、そのような化合物及び組成物を提供するものであり、それにより、選択された標的タンパク質のユビキチン化が生じ、プロテアソームによる標的タンパク質の分解がもたらされる（図１参照）。本開示はまた、組成物のライブラリー及びその使用を提供する。

ある特定の態様において、本開示は、ＶＨＬなどのユビキチンリガーゼに結合することが可能なリガンド、例えば、小分子リガンド（すなわち、２，０００ダルトン、１，０００ダルトン、５００ダルトン、または２００ダルトン未満の分子量を有する）を含む化合物を提供する。化合物はまた、標的タンパク質をユビキチンリガーゼに近接して配置し、当該タンパク質の分解（及び／または阻害）をもたらすように、標的タンパク質に結合することが可能な部分を含む。本明細書で開示されるように、「小分子」という用語は、上記に加えて、非ペプチド性である分子、すなわち、一般にペプチドとみなされない分子、例えば、４個未満のアミノ酸、３個未満のアミノ酸、または２個未満のアミノ酸を含む分子であることを意味する。本明細書によれば、本明細書で開示されるＰＴＭ、ＵＬＭ、または二官能性化合物は、小分子であり得る。

定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本説明で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、本開示を限定することを意図するものではない。

ある値の範囲が提供される場合、文脈上で別途明確な記載がない限り（ある数の炭素原子を含有する基の場合など、その範囲内に含まれる各炭素原子数が提供される場合）、その範囲の上限値と下限値との間にあるその下限値の単位の１０分の１までの各値、及びその指定範囲内の任意の他の指定値または間にある値は、本開示内に包含されることが理解される。これらのより狭い範囲の上限値及び下限値は、独立してより狭い範囲に含まれ得、指定範囲内で特に除外される任意の制限値を除き、本開示内に包含される。指定範囲が限界値の一方または両方を含む場合、当該含まれる限界値のいずれか両方を除いた範囲もまた本開示に含まれる。

本開示を記載するために、以下の用語が使用される。本明細書で用語が明確に定義されていない場合、その用語は、本開示を説明する際にその用途に応じた文脈でその用語を適用する当業者によって当該技術分野で認識される意味が与えられる。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される「ａ」及び「ａｎ」の冠詞は、文脈において特に明示されない限り、その冠詞の文法上の目的語が１つまたは１つより多い（すなわち、少なくとも１つである）ことを指すために本明細書で使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または１つより多い要素を意味する。

「及び／または」という語句は、本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、そのように組み合わされた複数の要素の「いずれか一方または両方」を意味し、すなわち、要素がある場合には結合的に存在し、他の場合には選言的に存在することを意味するものと理解されるべきである。「及び／または」を用いて列挙される複数の要素は、同じように解釈されるべきであり、すなわち、そのように組み合わされた複数の要素の「１つまたはそれ以上」と解釈されるべきである。「及び／または」の項によって具体的に特定される要素以外の他の要素が任意選択により存在してもよく、具体的に特定されるこれらの要素の関連性の有無は問わない。したがって、非限定的な例として、「Ａ及び／またはＢ」への言及は、「含む」などのオープンエンドの文言と併せて使用される場合、一実施形態では、Ａのみ（任意選択によりＢ以外の要素を含む）、別の実施形態では、Ｂのみ（任意選択によりＡ以外の要素を含む）、更に別の実施形態では、ＡとＢの両方（任意選択により他の要素を含む）などを指すことができる。

本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「または」は、上に定義される「及び／または」と同じ意味を有するものと理解されるべきである。例えば、リスト中の項目を区切る場合、「または」または「及び／または」は、包括的であるものとして解釈され、すなわち、いくつかの要素または要素のリストのうちの少なくとも１つだけでなく、２つ以上も含み、任意選択により、リストにない追加の項目を含むものとして解釈されるものとする。「～のうちの１つのみ」もしくは「～のうちの正確に１つ」、または特許請求の範囲で使用される場合の「～からなる」などの明確に反対のことが示される用語のみが、いくつかの要素または要素のリストのうちの正確に１つの要素を含むことを指す。一般に、本明細書で使用される「または」という用語は、「いずれか」、「～の一方」、「～のうちの１つのみ」、または「～のうちの正確に１つ」などの排他性を示す用語が続く場合、排他的な選択肢（すなわち、「一方または他方であるが、両方ではない」）を指すものとしてのみ解釈されるものとする。

特許請求の範囲及び上述の明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「構成する（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」などの移行句は全て非限定的であり、すなわち、それらを含むが、限定されないことを意味するものと理解されるべきである。Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｓｅｃｔｉｏｎ ２１１１．０３に規定されるとおり、「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び「～から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という移行句のみがそれぞれ制限的または半制限的な移行句であるものとする。

本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「少なくとも１つの」という語句は、１つ以上の要素のリストに関して、要素のリスト内の要素のうちのいずれか１つ以上から選択される少なくとも１つの要素を意味するものと理解されるべきであるが、要素のリスト内に具体的に列挙される各要素及びあらゆる要素のうちの少なくとも１つを必ず含む必要はなく、要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを除外するものではない。この定義はまた、具体的に特定される要素の関連性の有無にかかわららず、「少なくとも１つの」という語句が指す要素のリスト内に具体的に特定される要素以外の要素が任意選択により存在し得ることを認めるものである。したがって、非限定的な例として、「Ａ及びＢのうちの少なくとも１つ」（または、同様に「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」、または、同様に「Ａ及び／またはＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、Ａを少なくとも１つ、任意選択により複数含み、Ｂの存在がない（及びＢ以外の要素を任意選択により含む）ことを指し、別の実施形態では、Ｂを少なくとも１つ、任意選択により複数含み、Ａの存在がない（及びＡ以外の要素を任意選択により含む）ことを指し、更に別の実施形態では、Ａを少なくとも１つ、任意選択により複数含み、Ｂを少なくとも１つ、任意選択により複数含む（及び他の要素を任意選択により含む）ことなどを指し得る。

また、本明細書に記載される１を超えるステップまたは行為を含む特定の方法において、その方法のステップまたは行為の順序は、文脈において特に指定されない限り、その方法のステップまたは行為が列挙されている順序に必ずしも限定されないことを理解されたい。

「同時投与」、「同時に投与すること」及び「併用療法」という用語は、複数の治療薬が、ある程度、好ましくは有効量で同時に患者に存在する限り、同時投与（２つ以上の治療薬を同時に投与すること）と、時間差投与（１つ以上の治療薬を、追加の１つまたは複数の治療薬の投与とは異なる時点で投与すること）の両方を指す。ある特定の好ましい態様において、本明細書に記載される本化合物のうちの１つ以上は、特に抗がん剤を含む少なくとも１つの追加の生物活性剤と組み合わせて投与される。特に好ましい態様において、化合物の同時投与は、抗がん活性を含む相乗的な活性及び／または治療法をもたらす。

「化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、特に指定のない限り、本明細書で開示される任意の具体的な化学化合物を指し、その互変異性体、位置異性体、幾何異性体、該当する場合には立体異性体、例えば、光学異性体（エナンチオマー）及び他の立体異性体（ジアステレオマー）を含み、更に、文脈において該当する場合には、その薬学的に許容される塩及び誘導体、例えば、プロドラッグ及び／または重水素化形態も含む。企図される重水素化小分子は、薬物分子中に含有される水素原子のうちの１つ以上が重水素で置き換えられているものである。

化合物という用語は、文脈におけるその使用のなかで、一般に、単一化合物を指すが、本開示の化合物の立体異性体、位置異性体及び／または光学異性体（ラセミ混合物を含む）ならびに特定のエナンチオマーもしくはエナンチオマーに富む混合物などの他の化合物も含み得る。この用語はまた、文脈上、化合物の投与及び活性部位への送達を促進するように改変された化合物のプロドラッグ形態も指す。本化合物の記載において、特に、化合物に関連する多くの置換基及び変数が記載されていることに留意されたい。本明細書に記載される分子は、安定であることが当業者には理解される。結合が示されている場合、示されている化合物の文脈及び価数の相互作用の既知の規則の範囲内で二重結合と単結合の両方が表され、またはそのように理解される。

「ユビキチンリガーゼ」という用語は、ユビキチンを特定の基質タンパク質に転移させ、基質タンパク質を分解の標的とすることを促進するタンパク質のファミリーを指す。例えば、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質は、単独で、またはＥ２ユビキチン結合酵素との組み合わせで、標的タンパク質上のリシンにユビキチンの結合をもたらし、それにより、その特定のタンパク質基質をプロテアソームによる分解の標的にする。このように、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、単独で、またはＥ２ユビキチン結合酵素との複合体で、標的タンパク質へのユビキチンの転移を担っている。一般に、ユビキチンリガーゼは、ポリユビキチン化に関与し、それにより、１つ目のユビキチンに２つ目のユビキチンが結合され、２つ目のユビキチンに３つ目のユビキチンが結合される。ポリユビキチン化は、タンパク質がプロテアソームによる分解を受けるための目印となる。しかしながら、ユビキチンリガーゼによって基質分子に付加されるユビキチンは１つのみというモノユビキチン化に限定されるユビキチン化事象もいくつか存在する。モノユビキチン化タンパク質は、プロテアソームの分解の標的とはならず、例えば、ユビキチンに結合することが可能なドメインを有する他のタンパク質への結合を介して、その細胞内での位置または機能を変更させることができる。更に問題を複雑にしているのは、ユビキチン上の異なるリシンがＥ３の標的となり、鎖を形成し得ることである。最も一般的なリシンは、ユビキチン鎖上のＬｙｓ４８である。これは、プロテアソームによって認識されるポリユビキチンを形成するために使用されるリシンである。本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に指示がない限り、表記される数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味する（すなわち、Ｃ１－８は、１～８個の炭素を意味する）。特定の炭素原子数がない場合、本明細書で提供されるアルキル基は、１～１２個の炭素、１～８個の炭素、１～６個の炭素、または１～４個の炭素を有するものと想定される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどが挙げられる。アルキル基は、本明細書で提供されるように、任意選択により置換されてもよい。いくつかの実施形態において、アルキル基は、Ｃ１－６アルキルであり、いくつかの実施形態において、アルキル基は、Ｃ１－４アルキルである。

「任意選択により置換された」という用語は、本明細書で定義される置換基と組み合わせて使用される場合、その置換基が、本明細書で提供される１つ以上の好適な官能基または他の置換基で置換されてもよいし、その必要がなくてもよいことを意味する。例えば、置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、ハロ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１－６アルコキシ）、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ_１－６アルコキシ）、Ｎ（Ｃ_１－６アルコキシ）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、－ＮＨＣＯ（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）ＣＯ（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、または他の５～６員ヘテロアリール基のうちの１つ以上で任意選択により置換されてもよい。いくつかの実施形態において、上記の任意選択の置換基のそれぞれは、それ自体が１つまたは２つの基によって任意選択により置換される。

「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃ３－１２環状アルキル基を指し、架橋環及びスピロ環（例えば、アダマンチン）を含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、及びスピロ［３．４］オクタニルが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３－６シクロアルキルである。

「アケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子のうちの少なくとも２つがｓｐ２混成し、その間で炭素－炭素二重結合を形成している、Ｃ２－１２アルキル基を指す。本明細書で提供されるアルケニル基は、１つを超える炭素－炭素二重結合を包含し得るが、１つが好ましい。本明細書で提供されるアルケニル基のアルキル部分は、上記に提供されるように置換されてもよい。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、Ｃ２－６アルケニルである。

「アキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子のうちの少なくとも２つがｓｐ混成し、その間で炭素－炭素三重結合を形成している、Ｃ２－１２アルキル基を指す。本明細書で提供されるアルキニルは、１つを超える炭素－炭素三重結合を包含し得るが、１つが好ましい。本明細書で提供されるアルキニル基のアルキル部分は、上記に提供されるように置換されてもよい。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、Ｃ２－６アルキニルである。

「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」という用語は、その従来の意味で使用され、酸素原子（「オキシ」）、アミノ基（「アミノ」）またはチオ基を介して、その分子の残部に結合しているアルキル基を指す。「アルキルアミノ」という用語は、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基を含み、アルキル部分は同じでも異なっていてもよい。

「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、単独または別の置換基の一部として、特に指示がない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味するが、好ましくは、フッ素または塩素である。

「ハロ（Ｃ１－ｘアルキル）」という用語は、１－ｘ個の炭素原子を有し、１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６つ）のハロ基で置換されているアルキルを指す。例えば、この用語は、１つ以上のハロ基で置換された１～６個の炭素原子を有するアルキル基を含む。ハロ（Ｃ１－６アルキル）という用語の非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、及び２，２，２－トリフルオロエチルが挙げられる。

「ハロ（Ｃ１－ｘアルコキシ）」という用語は、１－ｘ個の炭素原子を有し、１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６つ）のハロ基で置換されているアルコキシ基を指す。例えば、この用語は、１つ以上のハロ基で置換された１～６個の炭素原子を有するアルコキシ基を含む。ハロ（Ｃ１－６アルキル）という用語の非限定的な例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、及び２，２，２－トリフルオロエトキシが挙げられる。

「ヘテロアルキル」という用語は、例えば、２～１４個の炭素、例えば、２～１０個の炭素を有し、そのうちの１つ以上がＳ、Ｏ、Ｐ、及びＮから選択されるヘテロ原子によって置き換えられた、直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。例示的なヘテロアルキルとしては、アルキルエーテル、二級及び三級アルキルアミン、アルキルアミド、アルキルスルフィドなどが挙げられる。この基は、末端基または架橋基であり得る。本明細書で使用される場合、架橋基の文脈で使用される通常の鎖への言及は、２つの末端部分を連結する架橋基の原子の直接鎖を指す。

本明細書で使用される「アリール」という用語は、単一の全炭素芳香環または環の少なくとも１つが芳香族である多重縮合全炭素環系を指す。例えば、ある特定の実施形態において、アリール基は、６～１２個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールはまた、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい、約９～１２個の炭素原子を有する縮合多環系（例えば、２つの環、３つの環、または４つの環を含む環系）を含む。そのような多重縮合環系は、任意選択により、多重縮合環系の任意の炭素環部分が１つ以上（例えば、１、２、または３つ）のオキソ基で置換される。多重縮合環系の環は、価数の要件によって許容される場合、縮合結合、スピロ結合及び架橋結合を介して、互いに接続され得る。多重縮合環系の結合点は、上に定義されるように、環の芳香族部分または炭素環部分を含む環系の任意の位置にあり得ることを理解されたい。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、１－，２－，３－，４－テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。

「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、環内に炭素以外の原子を少なくとも１つ有する単一の芳香環を指し、ここで、原子は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される。「ヘテロアリール」はまた、そのような芳香環を少なくとも１つ有する多重縮合環系を含み、多重縮合環系については、以下に更に記載される。したがって、「ヘテロアリール」は、約１～６個の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される約１～４個のヘテロ原子との単一の芳香環を含む。硫黄原子及び窒素原子はまた、環が芳香族である限り、酸化形態で存在してもよい。例示的なヘテロアリール環系としては、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、多重縮合環系（例えば、２、３、または４つの環を含む環系）を含み、ヘテロアリール基は、上に定義されるように、ヘテロアリール（例えば、１，８－ナフチリジニルなどのナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば、１－２－，３－，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニルなどの１－，２－，３－，４－テトラヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５－，６－，７－，８－テトラヒドロキノリルを形成する）及びアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１つ以上の環と縮合して、多重縮合環系を形成する。したがって、ヘテロアリール（単一芳香環または多重縮合環系）は、ヘテロアリール環内に約１～２０個の炭素原子と、約１～６個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール（単一の芳香環または多重縮合環系）はまた、ヘテロアリール環内に約５～１２員または約５～１０員を有することができる。多重縮合環系は、任意選択により、縮合環の炭素環部分または複素環部分が１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）のオキソ基で置換されてもよい。多重縮合環系の環は、価数の要件によって許容される場合、縮合結合、スピロ結合及び架橋結合を介して、互いに接続され得る。多重縮合環系の個々の環は、互いに任意の順序で接続され得ることを理解されたい。また、多重縮合環系の結合点は（ヘテロアリールについて上に定義されるように）、多重縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリールまたは炭素環部分を含む多重縮合環系の任意の位置にあり得ることも理解されたい。ヘテロアリールまたはヘテロアリール多重縮合環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含むヘテロアリールまたはヘテロアリール多重縮合環系の任意の好適な原子にあり得ることも理解されたい。例示的なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キナゾリニル－４（３Ｈ）－オン、トリアゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール及び３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単一の芳香環を指す。例えば、この用語は、１つ以上のヘテロ原子を含む５員及び６員の単環式芳香環を含む。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、フリル、チアゾール、ピリミジン、オキサゾール、及びチアジアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、環内に炭素以外の原子を少なくとも１つ有する単一の飽和または部分不飽和環を指し、ここで、原子は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される。この用語はまた、そのような飽和または部分不飽和環を少なくとも１つ有する多重縮合環系を含み、多重縮合環系については、以下に更に記載される。したがって、この用語は、環内の約１～６個の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される約１～３個のヘテロ原子との単一の飽和または部分不飽和環（例えば、３、４、５、６または７員環）を含む。環は、１つ以上（例えば、１、２または３つ）のオキソ基で置換されてもよく、硫黄原子及び窒素原子はまた、その酸化形態で存在してもよい。例示的な複素環としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル及びピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。「複素環」という用語はまた、多重縮合環系（例えば、２つの環、３つの環、または４つの環を含む環系）を含み、単一の複素環（上に定義されるように）は、複素環（例えば、１，８－デカヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、デカヒドロキノリルを形成する）及びアリールから選択される１つ以上の基と縮合して、多重縮合環系を形成する。したがって、複素環（単一飽和もしくは単一部分不飽和環または多重縮合環系）は、複素環内に約２～２０個の炭素原子と、１～６個のヘテロ原子を有する。そのような多重縮合環系は、任意選択により、多重縮合環の炭素環部分または複素環部分が１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）のオキソ基で置換されてもよい。多重縮合環系の環は、価数の要件によって許容される場合、縮合結合、スピロ結合及び架橋結合を介して、互いに接続され得る。多重縮合環系の個々の環は、互いに任意の順序で接続され得ることを理解されたい。したがって、複素環（単一飽和もしくは単一部分不飽和環または多重縮合環系）は、複素環系内に約１～６個のヘテロ原子を含む約３～２０個の原子を有する。また、多重縮合環系の結合点は（複素環について上に定義されるように）、環の複素環、アリール及び炭素環部分を含む多重縮合環系の任意の位置にあり得ることも理解されたい。複素環または複素環多重縮合環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む複素環または複素環多重縮合環系の任意の好適な原子にあり得ることも理解されたい。一実施形態において、複素環という用語は、Ｃ２－２０複素環を含む。一実施形態において、複素環という用語は、Ｃ２－７複素環を含む。一実施形態において、複素環という用語は、Ｃ２－５複素環を含む。一実施形態において、複素環という用語は、Ｃ２－４複素環を含む。例示的な複素環としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２－ジヒドロピリジニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，４－ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン－１，１’－イソインドリニル］－３’－オン、イソインドリニル－１－オン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン－２－オンＮ－メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４－ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピラン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン及びピロリジン－２－オンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、「複素環」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する、単環式、飽和または部分不飽和の３～８員環を指す。例えば、この用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する、単環式、飽和または部分不飽和の４、５、６、または７員環を含む。複素環の非限定的な例としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキシラン、モルホリン、及びチオモルホリンが挙げられる。本明細書で使用される「９員または１０員ヘテロ二環」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する、部分不飽和または芳香族縮合二環式環系を指す。例えば、９員または１０員ヘテロ二環という用語は、１つ以上のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和、部分不飽和、または芳香環に縮合したベンゾ環を有する二環式環系を含む。

本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。窒素及び硫黄は、可能な場合、酸化形態であり得る。

本明細書で使用される場合、「キラル」という用語は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。

本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置の点で異なる化合物を指す。本明細書で使用される場合、交差線
は、Ｅ立体異性体とＺ立体異性体の混合物を指す。

本明細書で使用される場合、化学構造中の結合と交差する波線
または破線「－－－－」は、化学構造中の波線結合が交差する結合の分子の残部への結合点を示す。

「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラリティ中心を有し、分子が互いに鏡像でない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性などの物理的性質が異なる。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能の分析手順で分離することができる。

「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。

本明細書で使用される立体化学の定義及び慣習は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を包含し得ることから、異なる立体異性体形態で存在し得る。本発明の化合物の全ての立体異性体形態、例えば、限定するものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのその混合物が本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物が光学的に活性な形態で存在し、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物の記載において、キラル中心（複数可）に対する分子の絶対配置を示すために接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳが使用される。接頭辞ｄ及びｌまたは（＋）及び（－）は、化合物による平面偏光の回転の表示を示すために使用され、（－）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であるということを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーとも称され得、そのような異性体の混合物は、多くの場合、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体とも称され、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択性または立体特異性がない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。

本明細書の化合物式中の結合が非立体化学的様式（例えば、平面）で描かれている場合、結合が結合している原子は、考えられる全ての立体化学が含まれる。本明細書の化合物式中の結合が規定の立体化学的様式（例えば、太字、太字くさび形、破線または破線くさび形）で描かれている場合、立体化学的結合が結合している原子は、特に記載のない限り、描かれている絶対立体異性体が豊富であると理解されたい。いくつかの実施形態において、化合物は、描かれている絶対立体異性体が少なくとも５１％である。いくつかの実施形態において、化合物は、描かれている絶対立体異性体が少なくとも８０％である。いくつかの実施形態において、化合物は、描かれている絶対立体異性体が少なくとも９０％である。いくつかの実施形態において、化合物は、描かれている絶対立体異性体が少なくとも９５％である。いくつかの実施形態において、化合物は、描かれている絶対立体異性体が少なくとも９７％である。いくつかの実施形態において、化合物は、描かれている絶対立体異性体が少なくとも９８％である。いくつかの実施形態において、化合物は、描かれている絶対立体異性体が少なくとも９９％である。

本明細書で使用される場合、「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化などのプロトン移動を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再配列による相互変換を含む。

本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。

本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、化合物上の特定の官能基をブロックまたは保護するために一般に採用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロックまたは保護する、アミノ基に結合された置換基である。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９－フルオレニルメチルエノキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基には、アセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロックまたは保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチル、２－（ｐ－ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２－（ジフェニルホスフィノ）－エチル、ニトロエチルなどが含まれる。保護基及びその使用の概要については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６を参照されたい。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物上に見出される特定の置換基に応じて、比較的無毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性である官能基を含有する場合、塩基付加塩は、かかる化合物の中性形態と十分な量の所望の塩基を、そのままで、または好適な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩には、置換アミン、環状アミン、天然アミンなどを含む、一級、二級及び三級アミン、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミンレジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性である官能基を含有する場合、酸付加塩は、かかる化合物の中性形態と十分な量の所望の酸を、そのままで、または好適な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などから誘導されるもの、及び比較的無毒性の有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などから誘導される塩が挙げられる。また、アルギニン酸などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１－１９参照）。本発明のある特定の具体的な化合物は、塩基性及び酸性の両方の官能基を含有し、塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換することが可能である。

化合物の中性形態は、従来の方法で、その塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することによって、再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物理的性質の点で様々な塩形態とは異なるが、塩は、それ以外の点で、本発明の目的において化合物の親形態と同等である。

塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を提供する化合物を指す。更に、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境で化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬とともに経皮パッチリザーバーに入れられる場合、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。

本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基または２つ以上（例えば、２、３または４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミドまたはエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合されている化合物を含む。アミノ酸残基には、一般的に３文字の記号によって指定される２０個の天然アミノ酸が含まれるが、これらに限定されるものではなく、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、ガンマ－カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール－２－カルボン酸、スタチン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ－アラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル－アラニン、パラベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びｔｅｒｔ－ブチルグリシンも含まれる。

更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルに誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：１１５に概説されているように、ヒドロキシ基を、限定するものではないが、リン酸エステル、ヘミコハク酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することによって、プロドラッグに誘導体化することができる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバミン酸エステルプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基の炭酸エステルプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルも含まれる。ヒドロキシ基の（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルへの誘導体化も包含され、ここで、アシル基は、限定するものではないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基で任意選択により置換されたアルキルエステルであり得るか、またはアシル基は、上記のアミノ酸エステルである。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載されている。より具体的な例としては、アルコール基の水素原子を（Ｃ１－６）アルカノイルオキシメチル、１－（（Ｃ１－６）アルカノイルオキシ）エチル、１－メチル－１－（（Ｃ１－６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１－６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ－（Ｃ１－６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１－６）アルカノイル、アルファ－アミノ（Ｃ１－４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ－アミノアシル、またはアルファ－アミノアシル－アルファ－アミノアシルなどの基で置き換えることが挙げられ、ここで、各アルファ－アミノアシル基は、天然型Ｌ－アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１－６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することで生じるラジカル）から独立して選択される。

プロドラッグ誘導体の更なる例は、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９－３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ｂ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｃｈａｐｔｅｒ ５ “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，” ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３－１９１（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１－３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；及びｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照されたく、これらのそれぞれは、参照により本明細書に具体的に援用される。

更に、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用される場合、「代謝産物」は、特定の化合物またはその塩が体内で代謝されることにより生成される生成物を指す。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断などから生じ得る。

代謝生成物は、典型的に、本発明の化合物の放射性標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製し、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物またはヒトに検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で非経口投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的に約３０秒～３０時間）を与え、その変換生成物を尿、血液または他の生体サンプルから単離することによって、特定される。これらの生成物は、標識されているので、容易に単離される（その他は、代謝産物中に残存するエピトープに結合することが可能な抗体の使用によって単離される）。代謝産物構造は、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析によって、従来の様式で決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者によく知られている従来の薬物代謝試験と同様に行われる。代謝生成物は、別途ｉｎ ｖｉｖｏで検出されない限り、本発明の化合物の治療投与のための診断アッセイに有用である。

「患者」または「対象」という用語は、本開示による組成物を用いた予防的な治療を含む治療が提供される動物、好ましくは、ヒトまたは飼育動物を記載するために、本明細書全体を通じて使用される。ヒト患者などの特定の動物に特異的な感染症、状態または病態の治療に関して、患者という用語は、イヌもしくはネコなどの飼育動物、またはウマ、ウシ、ヒツジなどの畜産動物などを含む特定の動物を指す。一般に、本開示において、患者という用語は、その用語が使用される文脈から別の記載または示唆のない限り、ヒト患者を指す。

「有効」という用語は、その意図される用途の文脈内で使用される場合、意図された結果をもたらす化合物、組成物または構成成分の量を記載するために使用される。有効という用語は、本出願中で別途記載または使用される他の全ての有効量または有効な濃度という用語を含む。

化合物
ＢＲＭタンパク質結合及び／または阻害化合物
本明細書で開示されるのは、新規ＢＲＭタンパク質結合及び／または阻害化合物であり、ここで、化合物は、以下の化学構造を有する：
（式中、
Ｒ^ＰＴＭ４は、Ｈ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、または－ＮＲ^ＰＴＭ７Ｒ^ＰＴＭ８から選択され、ここで、Ｒ^ＰＴＭ７及びＲ^ＰＴＭ８は、独立して選択されるＣ_１－４アルキルであり、
Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、５員もしくは６員アリール、５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
）、任意選択により置換された４～８員ヘテロシクロアルキル（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された４～８員ヘテロシクロアルキル；または
）、任意選択により置換された８～１０員の架橋ビヘテロシクリル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された８～１０員の架橋ビシクロアルキルまたは架橋ビヘテロシクリル環；
から選択され、式中、Ｗは、０、１、または２であり、Ｒ^ＰＴＭ９は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、メトキシ、任意選択により置換された５員もしくは６員アリール、任意選択により置換された５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
）、または任意選択によりＯ原子が介在するＣ_１－６アルキレン基から選択され、ただし、いずれのヘテロ原子も炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合に直接結合しておらず、任意の２つのヘテロ原子は、少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている）。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ４は、Ｈ、－ＮＨ_２、または－ＯＨ、または－ＮＲ^ＰＴＭ７Ｒ^ＰＴＭ８から選択され、ここで、Ｒ^ＰＴＭ７及びＲ^ＰＴＭ８は、独立して選択されるＣ_１－Ｃ_４アルキルである。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ４は、Ｈ、－ＮＨ_２、または－ＯＨから選択される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、５員もしくは６員アリール、５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
）、任意選択により置換された４～８員ヘテロシクロアルキル（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された４～８員ヘテロシクロアルキル；または
）、任意選択により置換された８～１０員の架橋ビヘテロシクリル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された８～１０員の架橋ビシクロアルキルまたは架橋ビヘテロシクリル環；
から選択され、式中、Ｗは、０、１、または２であり、Ｒ^ＰＴＭ９は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、メトキシ、任意選択により置換された５員もしくは６員アリール、任意選択により置換された５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
）、または任意選択によりＯ原子が介在するＣ_１－６アルキレン基から選択され、ただし、いずれのヘテロ原子も炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合に直接結合しておらず、任意の２つのヘテロ原子は、少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
）、任意選択により置換された４～８員ヘテロシクロアルキル（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された４～８員ヘテロシクロアルキル；または
）、任意選択により置換された８～１０員の架橋ビヘテロシクリル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された８～１０員の架橋ビシクロアルキルまたは架橋ビヘテロシクリル環；
から選択され、式中、Ｗは、０、１、または２であり、Ｒ^ＰＴＭ９は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、メトキシ、任意選択により置換された５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
）、または任意選択によりＯ原子が介在するＣ_１－６アルキレン基から選択され、ただし、いずれのヘテロ原子も炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合に直接結合しておらず、任意の２つのヘテロ原子は、少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、５員ヘテロアリール（例えば、
）、Ｃ_１－３アルキルから選択される０、１、または２個の置換基で置換された６員ヘテロシクロアルキル；または
）、任意選択により置換された９員の架橋ビヘテロシクリル環（例えば、Ｃ_１－３アルキルから選択される０、１、または２個の置換基で置換された９員の架橋ビシクロアルキルまたは架橋ビヘテロシクリル環；
から選択され、式中、Ｗは、０、１、または２であり、Ｒ^ＰＴＭ９は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、メトキシ、任意選択により置換された５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
）、または任意選択によりＯ原子が介在するＣ_１－６アルキレン基から選択され、ただし、いずれのヘテロ原子も炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合に直接結合しておらず、任意の２つのヘテロ原子は、少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、５員ヘテロアリール（例えば、
から選択され、式中、Ｗは、０、１、または２であり、Ｒ^ＰＴＭ９は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、メトキシ、任意選択により置換された５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
）、または任意選択によりＯ原子が介在するＣ_１－６アルキレン基から選択され、ただし、いずれのヘテロ原子も炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合に直接結合しておらず、任意の２つのヘテロ原子は、少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、５員ヘテロアリール（例えば、
から選択され、式中、Ｗは、０、１、または２であり、Ｒ^ＰＴＭ９は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、メトキシ、任意選択により置換された５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
）、または任意選択によりＯ原子が介在するＣ_１－６アルキレン基から選択され、ただし、いずれのヘテロ原子も炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合に直接結合しておらず、任意の２つのヘテロ原子は、少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、
から選択される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、
から選択される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＢＲＭタンパク質結合化合物は、
から選択される。

二官能性化合物
本明細書で開示されるのは、内因性タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼにリクルートし、分解するように機能する二官能性化合物、及びその使用方法である。特に、本明細書で開示されるのは、様々なポリペプチド及び他のタンパク質の標的ユビキチン化のモジュレーターである二官能性またはタンパク質分解誘導キメラ（ＰＲＯＴＡＣ（登録商標））化合物であり、それにより、これらのポリペプチド及び他のタンパク質は、二官能性化合物によって分解及び／または別様に阻害される。

標的ユビキチン化のモジュレーターである他の二官能性またはタンパク質分解誘導キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）化合物は、米国特許出願公開第２０２０／００３８３７８Ａ１号として公開された２０２０年１０月１日出願の米国通常特許出願第１６／５９０３２９号；米国特許出願公開第２０１９／０３００５２１Ａ１号として公開された２０１９年４月１日出願の米国通常特許出願第１６／３７２３４５号；ＢＲＭ ＴＡＲＧＥＴＩＮＧ ＰＲＯＴＡＣ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＮＤ ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＵＳＥのタイトルで２０１８年４月１日に出願された米国仮特許出願第６２／６５１，１８６号；及びＢＲＭ ＴＡＲＧＥＴＩＮＧ ＰＲＯＴＡＣ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＮＤ ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＵＳＥのタイトルで２０１９年１月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／７９７，７５４号；２０１６年８月５日に出願された米国特許出願第１５／２３０，３５４号；及び米国特許出願公開第２０１４／０３５６３２２号として公開された２０１４年７月１１日出願の米国特許出願第１４／３７１，９５６号；及び米国特許出願公開第２０１６／０２７２６３９号として公開された２０１６年３月１８日出願の米国特許出願第１５／０７４，８２０号；及び国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／１３８１１４号として公開された２０１６年２月２４日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０１９３２８号、及び国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／１４９６６８号として公開された２０１６年３月１８日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２３２５８号、及び米国特許出願公開第２０１８／０２１５７３１号として公開された２０１８年１月３１日出願の米国通常特許出願第１５／８８５，６７１号に開示されており、その全ては、その全体が参照により本明細書に援用される。

本開示の二官能性化合物は、多数の異なるタンパク質クラス及び／またはファミリーから標的ポリペプチドを分解／阻害することと合致する、幅広い薬理活性を提供する。

一態様において、本明細書は、フォン・ヒッペル・リンドウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）であるＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）を含む、化合物を提供する。例示的な一実施形態において、ＵＬＭは、以下の構造に従って、化学リンカー（Ｌ）を介して標的タンパク質結合部分（ＰＴＭ）にカップリングされ、
（Ａ）ＰＴＭ－Ｌ－ＵＬＭ
式中、Ｌは、結合または化学リンカー基であり、ＵＬＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＰＴＭは、標的タンパク質結合部分である。本明細書に例示される化合物中の部分の数及び／または相対的な位置は、例としてのみ提供される。当業者によって理解されるように、本明細書に記載される化合物は、それぞれの官能性部分を任意の所望の数及び／または相対的な位置で合成することができる。

別の態様において、本開示は、標的タンパク質の分解を誘導することによってタンパク質活性を制御するのに有用な二官能性または多官能性化合物を提供する。ある特定の実施形態において、化合物は、標的タンパク質に結合する部分（すなわち、タンパク質標的化部分または「ＰＴＭ」）にカップリングしたＶＬＭ、例えば、共有結合的に、直接的に、または間接的に連結されたＶＬＭを含む。ある特定の実施形態において、ＶＬＭ及びＰＴＭは、化学リンカー（Ｌ）を介して結合またはカップリングされる。ＶＬＭはＶＨＬに結合し、ＰＴＭは標的タンパク質を認識し、それぞれの部分がそれぞれの標的と相互作用して、標的タンパク質をユビキチンリガーゼタンパク質に近接して配置することによって、標的タンパク質の分解を促進する。例示的な二官能性化合物は、次のように表すことができる：ＰＴＭ－ＶＬＭ。

ある特定の実施形態において、二官能性化合物は、化学リンカー（「Ｌ」）を更に含む。例えば、二官能性化合物は、次のように表すことができ：ＰＴＭ－Ｌ－ＶＬＭ、式中、ＰＴＭは、タンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Ｌは、化学リンカーであり、ＶＬＭは、ＶＨＬ結合部分である。

ある特定の実施形態において、ＵＬＭ（例えば、ＶＬＭ）は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、ＶＨＬ）に対して、活性を示すか、約２００μＭ未満のＩＣ_５０で結合する。ＩＣ_５０は、当該技術分野において知られている任意の方法、例えば、蛍光偏光アッセイに従って決定することができる。

ある特定の追加の実施形態において、本明細書に記載される二官能性化合物は、約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｍＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１μＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｎＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｐＭ未満のＩＣ_５０で活性を示す。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、二官能性化合物は、約２．５ｎＭより小さいＤＣ_５０（すなわち、本明細書に記載されるカテゴリーＡ）を有する化合物を含み、ここで、ＤＣ_５０は、任意選択により、本明細書に記載されるように決定される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、二官能性化合物は、約２．５ｎＭ以上かつ約１０ｎＭより小さいＤＣ_５０（すなわち、本明細書に記載されるカテゴリーＢ）を有する化合物を含み、ここで、ＤＣ_５０は、任意選択で、本明細書に記載されるように決定される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、二官能性化合物は、約２．５ｎＭ以上かつ約３０ｎＭより小さいＤＣ_５０（すなわち、本明細書に記載されるカテゴリーＣ）を有する化合物を含み、ここで、ＤＣ_５０は、任意選択で、本明細書に記載されるように決定される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、二官能性化合物は、約３０ｎＭ以上のＤＣ_５０（すなわち、本明細書に記載されるカテゴリーＤ）を有する化合物を含み、ここで、ＤＣ_５０は、任意選択で、本明細書に記載されるように決定される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、約３０ｎＭ以上のＤＣ_５０（すなわち、本明細書に記載されるカテゴリーＤ）を有する化合物（複数可）は、除外される（任意選択により、ＤＣ_５０は、本明細書に記載されるように決定することができる）。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本明細書に記載される二官能性化合物のＤＣ_５０値は、例えば、蛍光偏光アッセイなどの当該技術分野において知られている任意の方法または本明細書に記載される方法に従って決定することができる。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、二官能性化合物は、約７５％分解よりも大きいＤ_Ｍａｘ（すなわち、本明細書に記載されるカテゴリーＡ）を有する化合物を含み、ここで、Ｄ_Ｍａｘは、任意選択により、本明細書に記載されるように決定される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、二官能性化合物は、約５０％分解よりも大きくかつ約７５％分解以下であるＤ_Ｍａｘ（すなわち、本明細書に記載されるカテゴリーＢ）を有する化合物を含み、ここで、ＤＣ_５０は、任意選択により、本明細書に記載されるように決定される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、二官能性化合物は、約５０％分解以下のＤ_Ｍａｘ（すなわち、本明細書に記載されるカテゴリーＣ）を有する化合物を含み、ここで、Ｄ_Ｍａｘは、任意選択により、本明細書に記載されるように決定される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、約５０％分解以下のＤ_Ｍａｘ（すなわち、本明細書に記載されるカテゴリーＣ）を有する化合物（複数可）は、除外される（任意選択により、Ｄ_Ｍａｘは、本明細書に記載されるように決定することができる）。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本明細書に記載される二官能性化合物のＤ_Ｍａｘ値は、例えば、蛍光偏光アッセイなどの当該技術分野において知られている任意の方法または本明細書に記載される方法に従って決定することができる。

化合物が複数のＵＬＭを含む本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは同一である。本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化合物は、複数のＵＬＭ（例えば、ＵＬＭ、ＵＬＭ’など）、ＵＬＭに直接もしくは化学リンカー（Ｌ）を介して、またはその両方を介してカップリングされた少なくとも１つのＰＴＭを含む。特定の追加の実施形態において、複数のＵＬＭを含む化合物は、複数のＰＴＭを更に含む。更に追加の実施形態において、ＰＴＭは、同じであるか、または任意選択により異なる。また更なる実施形態において、ＰＴＭが異なる場合、それぞれのＰＴＭは、同じタンパク質標的に結合してもよいし、異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。

ある特定の実施形態において、化合物は、複数のＵＬＭ及び／または複数のＵＬＭ’を含み得る。更なる実施形態において、少なくとも２つの異なるＵＬＭ、複数のＵＬＭ、及び／または複数のＵＬＭ’を含む化合物は、ＵＬＭまたはＵＬＭ’に直接もしくは化学リンカーを介して、またはその両方を介してカップリングされた少なくとも１つのＰＴＭを更に含む。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、少なくとも２つの異なるＵＬＭを含む化合物は、複数のＰＴＭを更に含み得る。更に追加の実施形態において、ＰＴＭは、同じであるか、または任意選択により異なる。また更なる実施形態において、ＰＴＭが異なる場合、それぞれのＰＴＭは、同じタンパク質標的に結合してもよいし、異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。

本明細書に記載されるいかなる任意の態様または実施形態、化合物は、以下から選択される化学構造を有する：


またはその薬学的に許容される塩
（式中、Ｗ_ＰＴＭ１、Ｗ_ＰＴＭ２、Ｗ_{ＰＴＭ３Ａ}、Ｗ_ＰＴＭ６、Ｗ_ＰＴＭ７、Ｗ_{ＰＴＭ５Ａ}、Ｗ_{ＰＴＭ３Ｂ}、Ｒ^ＰＴＭ４、Ｒ^ＰＴＭ５、Ｒ^ＰＴＭ６、Ｘ、Ｒ_３０、Ｒ_１、Ｒ_２８Ａ、Ｒ_２８Ｂ、Ｒ_２８、Ｒ_１４ａ、Ｒ_１４ｂ、Ｒ_１５、及びＲ_１６は、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において定義されるとおりである）。

本明細書に記載されるいかなる任意の態様または実施形態、化合物は、以下から選択される化学構造を有する：


またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｗ_ＰＴＭ１、Ｗ_ＰＴＭ２、Ｗ_{ＰＴＭ３Ａ}、Ｗ_ＰＴＭ６、Ｗ_ＰＴＭ７、Ｗ_{ＰＴＭ５Ａ}、Ｗ_{ＰＴＭ３Ｂ}、Ｒ^ＰＴＭ４、Ｒ^ＰＴＭ５、Ｒ^ＰＴＭ６、Ｒ_１４ａ、Ｒ_１４ｂ、Ｒ_１５、及びＲ_１６は、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において定義されるとおりであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ_３０は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ_１は、Ｃ_１－６アルキルである）。

本明細書に記載されるいかなる任意の態様または実施形態、化合物は、以下から選択される化学構造を有する：


またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｗ_ＰＴＭ１、Ｗ_ＰＴＭ２、Ｗ_{ＰＴＭ３Ａ}、Ｗ_ＰＴＭ６、Ｗ_ＰＴＭ７、Ｗ_{ＰＴＭ５Ａ}、Ｗ_{ＰＴＭ３Ｂ}、Ｒ^ＰＴＭ４、Ｒ^ＰＴＭ５、及びＲ^ＰＴＭ６は、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において定義されるとおりであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ_３０は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ_１は、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ_１５は、シアノ、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、
から選択され、
Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、フルオロ、クロロ、ＮＨ_２、ＣＮ、またはＣ_１－４アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの基であり、
Ｒ_２８Ａは、Ｈまたはメチルから選択され、
Ｒ_２８Ｂは、Ｈ、メチル、及びハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）から選択され、
Ｒ_２８は、Ｈ、メチル、ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１－４アルキル）、ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル、ＮＨ_２、
であり、
Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの一方は、Ｈ、メチル、Ｃ１フルオロアルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３であり、他方は、Ｈである）。

追加の実施形態において、本明細書は、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び多形を含み、その薬学的に許容される塩形態、例えば、酸塩及び塩基塩形態を含む、本明細書に記載される化合物を提供する。

例示的なＶＬＭ
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、以下から選択される化学構造を有する：


またはその薬学的に許容される塩
（式中、Ｘ、Ｒ_３０、Ｒ_１、Ｒ_２８Ａ、Ｒ_２８Ｂ、Ｒ_２８、Ｒ_１４ａ、Ｒ_１４ｂ、Ｒ_１５、及びＲ_１６は、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において定義されるとおりである）。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、以下から選択される化学構造を有する：
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ_１４ａ、Ｒ_１４ｂ、Ｒ_１５、及びＲ_１６は、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において定義されるとおりであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ_３０は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ_１は、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ_２８Ａは、Ｈまたはメチルから選択され、
Ｒ_２８Ｂは、Ｈ、メチル、及びハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）から選択され、
Ｒ_２８は、Ｈ、メチル、ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１－４アルキル）、ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル、ＮＨ_２、
である）。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、以下から選択される化学構造を有する：
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ_３０は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ_１は、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ_２８Ａは、Ｈまたはメチルから選択され、
Ｒ_２８Ｂは、Ｈ、メチル、及びハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）から選択され、
Ｒ_２８は、Ｈ、メチル、ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１－４アルキル）、ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル、ＮＨ_２、
であり、
Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの一方は、Ｈ、メチル、Ｃ１フルオロアルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３であり、他方は、Ｈであり、
Ｒ_１５は、シアノ、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、
から選択され、
Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、フルオロ、クロロ、ＮＨ_２、ＣＮ、またはＣ_１－４アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの基である）。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、以下から選択される：

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの一方は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１フルオロアルキル、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３であり、他方は、Ｈである。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの一方は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）であり、他方は、Ｈである。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、以下から選択される：

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、以下から選択される：

特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、例えば、フォン・ヒッペル・リンドウＥ３ユビキチンリガーゼに結合するための手段を提供する。ある特定の実施形態において、ＵＬＭは、ＶＬＭであり、基ＵＬＭ－ａから選択される化学構造を含む：
（式中、
破線は、少なくとも１つのＰＴＭの結合、別のＵＬＭもしくはＶＬＭ（すなわち、ＶＬＭ’）の結合、または少なくとも１つのＰＴＭ、ＵＬＭ’もしくはＶＬＭ’をリンカーの他端にカップリングする化学リンカー部分の結合を示し、
式ＵＬＭ－ａのＸ^１、Ｘ^２は、結合、Ｏ、ＮＲ^Ｙ３、ＣＲ^Ｙ３Ｒ^Ｙ４、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ_２からなる群からそれぞれ独立して選択され、
式ＵＬＭ－ａのＲ^Ｙ３、Ｒ^Ｙ４は、Ｈ、１つ以上のハロによって任意選択により置換された直鎖または分枝鎖Ｃ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_１－６アルコキシル（例えば、０～３個のＲ^Ｐ基によって任意選択により置換される）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
式ＵＬＭ－ａのＲ^Ｐは、０、１、２、または３つの基であり、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ＝Ｏ、アルキル、アルコキシまたはこれらの組み合わせの群からそれぞれ独立して選択され、
式ＵＬＭ－ａのＷ^３は、任意選択により置換されたＴ、任意選択により置換された－Ｔ－Ｎ（Ｒ^１ａＲ^１ｂ）Ｘ^３、任意選択により置換された －Ｔ－Ｎ（Ｒ^１ａＲ^１ｂ）、任意選択により置換された－Ｔ－アリール、任意選択により置換された－Ｔ－ヘテロアリール、任意選択により置換されたＴ－ビヘテロアリール、任意選択により置換された－Ｔ－ヘテロシクリル、任意選択により置換された－Ｔ－ビヘテロシクリル、任意選択により置換された－ＮＲ^１－Ｔ－アリール、任意選択により置換された－ＮＲ^１－Ｔ－ヘテロアリールまたは任意選択により置換された－ＮＲ^１－Ｔ－ヘテロシクリルからなる群から選択され、
式ＵＬＭ－ａのＸ^３は、Ｃ＝Ｏ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂであり、
Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂのそれぞれは、Ｈ、１つ以上のハロまたは－ＯＨ基によって任意選択により置換された直鎖または分枝鎖Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｒ^Ｙ３Ｃ＝Ｏ、Ｒ^Ｙ３Ｃ＝Ｓ、Ｒ^Ｙ３ＳＯ、Ｒ^Ｙ３ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ^Ｙ３Ｒ^Ｙ４）Ｃ＝Ｏ、Ｎ（Ｒ^Ｙ３Ｒ^Ｙ４）Ｃ＝Ｓ、Ｎ（Ｒ^Ｙ３Ｒ^Ｙ４）ＳＯ、及びＮ（Ｒ^Ｙ３Ｒ^Ｙ４）ＳＯ_２からなる群から独立して選択され、
式ＵＬＭ－ａのＴは、任意選択により置換されたアルキル、－（ＣＨ_２）_ｎ－基、任意選択により置換された直鎖、分枝鎖－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、または任意選択により置換された－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、メチレン基のそれぞれ１つは、ハロゲン、メチル、１つ以上のハロゲンもしくは－ＯＨ基によって任意選択により置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、任意選択により置換されたアミノ酸側鎖または任意選択により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換され、
式ＵＬＭ－ａのＷ^４は、任意選択により置換された－ＮＲ１－Ｔ－アリール（ここで、アリール基は、任意選択により置換された５～６員ヘテロアリールまたは任意選択により置換されたアリールで任意選択により置換され得る）、任意選択により置換された －ＮＲ１－Ｔ－ヘテロアリール基（ここで、ヘテロアリールは、任意選択により置換されたアリールまたは任意選択により置換されたヘテロアリールで任意選択により置換される）、または任意選択により置換された－ＮＲ１－Ｔ－ヘテロシクリルであり、ここで、－ＮＲ１は、Ｘ^２に共有結合し、Ｒ^１は、ＨまたはＣＨ_３、好ましくは、Ｈである）。

ある特定の実施形態において、Ｒ^Ｐは、エステルまたはエーテル連結を含む、プロドラッグを形成するように修飾される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｔは、任意選択により置換されたアルキル、－（ＣＨ_２）_ｎ－基からなる群から選択され、ここで、メチレン基のそれぞれ１つは、ハロゲン、メチル、任意選択により置換されたアルコキシ、１つ以上のハロゲンによって任意選択により置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１ａ、またはＮＲ^１Ｒ^１ａ、またはＲ^１及びＲ^１ａが結合して形成される任意選択により置換されたヘテロシクリル、または－ＯＨ基、または任意選択により置換されたアミノ酸側鎖からなる群から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換され、ｎは、０～６、多くの場合０、１、２、または３、好ましくは、０または１である。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、式ＵＬＭ－ａのＷ^４は、
であり、式中、Ｒ_１４ａ、Ｒ_１４ｂは、Ｈ、ハロアルキル（例えば、フルオロアルキル）、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたアルコキシ、任意選択により置換されたヒドロキシルアルキル、任意選択により置換されたアルキルアミン、任意選択により置換されたアミド、任意選択により置換されたアルキルアミド、任意選択により置換されたアルキル－シアノ、任意選択により置換されたアルキル－リン酸、任意選択により置換されたヘテロアルキル、任意選択により置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意選択により置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ_２６、アルキル－ＣＯＲ_２６、ＣＯＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＮＨＣＯＲ_２６、もしくはＮＨＣＨ_３ＣＯＲ_２６からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの他方は、Ｈであるか、またはＲ_１４ａ、Ｒ_１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により置換された３～５員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクリルを形成し、ここで、スピロヘテロシクリルは、エポキシドまたはアジリジンではない。

実施形態のいずれかにおいて、ＵＬＭ－ａのＷ^５は、任意選択により置換されたフェニル、任意選択により置換されたナフチル、または任意選択により置換された５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
式ＵＬＭ－ａのＲ_１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、ＯＲ_１４ａ、ＣＯＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、ＮＲ_１４ａＣＯＲ_１４ｂ、ＳＯ_２ＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、ＮＲ_１４ａＳＯ_２Ｒ_１４ｂ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたハロアルキル、任意選択により置換されたハロアルコキシ、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、任意選択により置換されたシクロアルキル、または任意選択により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される。

追加の実施形態において、本開示における使用のためのＷ^４置換基にはまた、本明細書で開示される同定された化合物に見出されるＷ^４置換基が具体的に含まれる（本開示の特定の化合物に限定されない）。これらのＷ^４置換基のそれぞれは、本明細書で同様に開示される任意数のＷ^３置換基とともに使用され得る。

ある特定の追加の実施形態において、ＵＬＭ－ａは、ピロリジン部分において、０～３個のＲ^Ｐ基によって任意選択により置換される。各Ｒ^Ｐは、独立して、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ＝Ｏである。

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式ＵＬＭ－ａのＷ^３、Ｗ^４は、独立して、１つ以上のＰＴＭ基に結合しているリンカーに共有結合的にカップリングすることができる。
ここで、破線は、少なくとも１つのＰＴＭの結合部位、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）の結合部位、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭにカップリングする化学リンカー部分の結合部位を示す。

ある特定の実施形態において、ＵＬＭは、ＶＨＬであり、以下の構造によって表される：
（式中、
式ＵＬＭ－ｂのＷ^３は、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、または
からなる群から選択され、
式ＵＬＭ－ｂのＲ_９及びＲ_１０は、独立して、水素、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたシクロアルキル、任意選択により置換されたヒドロキシアルキル、任意選択により置換されたヘテロアリール、もしくはハロアルキルであるか、またはＲ_９、Ｒ_１０、及びそれらが結合している炭素原子は、任意選択により置換されたシクロアルキルを形成し、
式ＵＬＭ－ｂのＲ_１１は、任意選択により置換されたヘテロシクリル、任意選択により置換されたアルコキシ、任意選択により置換されたヘテロアリール、任意選択により置換されたアリール、
からなる群から選択され、
式ＵＬＭ－ｂのＲ_１２は、Ｈまたは任意選択により置換されたアルキルからなる群から選択され、
式ＵＬＭ－ｂのＲ_１３は、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたアルキルカルボニル、任意選択により置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意選択により置換されたアラルキルカルボニル、任意選択により置換されたアリールカルボニル、任意選択により置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意選択により置換されたアラルキルからなる群から選択され、
式ＵＬＭ－ｂのＲ_１４ａ、Ｒ_１４ｂは、Ｈ、ハロアルキル（例えば、フルオロアルキル）、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたアルコキシ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、アルコキシメチル、任意選択により置換されたヒドロキシルアルキル、任意選択により置換されたアルキルアミン、任意選択により置換されたアミド、任意選択により置換されたアルキル－アミド、任意選択により置換されたアルキル－シアノ、任意選択により置換されたアルキル－リン酸、任意選択により置換されたヘテロアルキル、任意選択により置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意選択により置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ_２６、アルキル－ＣＯＲ_２６、ＣＯＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＣＨ_２ＮＨＣＯＲ_２６、もしくは（ＣＨ_２）Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＲ_２６からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの他方は、Ｈであるか、またはＲ_１４ａ、Ｒ_１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により置換された３～６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクリルを形成し、ここで、スピロヘテロシクリルは、エポキシドまたはアジリジンではなく、
式ＵＬＭ－ｂのＷ^５は、フェニル、ナフチル、または５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
式ＵＬＭ－ｂのＲ_１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＯＲ_２７ａ、ＣＯＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＮＲ_２７ａＣＯＲ_２７ｂ、ＳＯ_２ＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＮＲ_２７ａＳＯ_２Ｒ_２７ｂ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたハロアルキル、任意選択により置換されたハロアルコキシ、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、任意選択により置換されたシクロアルキル、または任意選択により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
式ＵＬＭ－ｂの各Ｒ_１６は、ハロ、ＣＮ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたアルキルアミン、任意選択により置換されたハロアルキル、ヒドロキシ、または任意選択により置換されたハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
式ＵＬＭ－ｂのｏは、０、１、２、３、または４であり、
式ＵＬＭ－ｂのＲ_１８は、Ｈ、ハロ、任意選択により置換されたアルコキシ、シアノ、任意選択により置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーからなる群から独立して選択され、
各Ｒ_２６は、Ｈ、ＯＨ、任意選択により置換されたアルキルまたはＮＲ_２７ａＲ_２７ｂから独立して選択され、
各Ｒ_２７ａ及びＲ_２７ｂは、独立して、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換された３～５員シクロアルキルであるか、またはＲ_２７ａ及びＲ_２７ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
式ＵＬＭ－ｂのｐは、０、１、２、３、または４であり、ここで、破線は、少なくとも１つのＰＴＭの結合部位、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）の結合部位、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭにカップリングする化学リンカー部分の結合部位を示す）。

ある特定の実施形態において、式ＵＬＭ－ｂのＲ_１５は、
であり、ここで、Ｒ_１７は、Ｈ、ハロ、任意選択により置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_１－６アルケニル、及びＣ_１－６ハロアルキルであり、Ｘａは、ＳまたはＯである。

ある特定の実施形態において、式ＵＬＭ－ｂのＲ_１７は、メチル、エチル、イソプロピル、及びシクロプロピルの群から選択される。

ある特定の追加の実施形態において、式ＵＬＭ－ｂのＲ_１５は、以下からなる群から選択される：

ある特定の実施形態において、式ＵＬＭ－ｂのＲ_１１は、以下からなる群から選択される：

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、式ＵＬＭ－ｂのＲ_１４ａ、Ｒ_１４ｂは、Ｈ、任意選択により置換されたハロアルキル、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたアルコキシ、任意選択により置換されたヒドロキシルアルキル、任意選択により置換されたアルキルアミン、任意選択により置換されたアミド、任意選択により置換されたアルキル－アミド、任意選択により置換されたアルキル－シアノ、任意選択により置換されたアルキル－リン酸、任意選択により置換されたヘテロアルキル、任意選択により置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意選択により置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ_２６、アルキル－ＣＯＲ_２６、ＣＨ_２ＯＲ_３０、ＣＨ_２ＮＨＲ_３０、ＣＨ_２ＮＣＨ_３Ｒ_３０、ＣＯＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＣＨ_２ＣＯＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＣＨ_２ＮＨＣＯＲ_２６、もしくはＣＨ_２ＮＣＨ_３ＣＯＲ_２６からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの他方は、Ｈであるか、またはＲ_１４ａ、Ｒ_１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により置換された３～６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクリルを形成し、ここで、スピロヘテロシクリルは、エポキシドまたはアジリジンではなく、当該スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクロアルキルは、それ自体がアルキル、ハロアルキル、または－ＣＯＲ_３３で任意選択により置換され、ここで、Ｒ_３３は、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ_３０は、Ｈ、任意選択により更に置換されたアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ_２６及びＲ_２７は、上に記載されるとおりである。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、式ＵＬＭ－ｂのＲ_１４ａ、Ｒ_１４ｂは、Ｈ、任意選択により置換されたハロアルキル、任意選択により置換されたアルキル、ＣＨ_２ＯＲ_３０、ＣＨ_２ＮＨＲ_３０、ＣＨ_２ＮＣＨ_３Ｒ_３０、ＣＯＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＣＨ_２ＣＯＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＣＨ_２ＮＨＣＯＲ_２６、もしくはＣＨ_２ＮＣＨ_３ＣＯＲ_２６からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの他方は、Ｈであるか、またはＲ_１４ａ、Ｒ_１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により置換された３～６員スピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクリルを形成し、ここで、スピロヘテロシクリルは、エポキシドまたはアジリジンではなく、当該スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクロアルキルは、それ自体がアルキル、ハロアルキル、または－ＣＯＲ_３３で任意選択により置換され、ここで、Ｒ_３３は、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ_３０は、Ｈ、任意選択により更に置換されたアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。

ある特定の実施形態において、ＵＬＭは、以下の群から選択される化学構造を有する：
（式中、
式ＵＬＭ－ｃ、ＵＬＭ－ｄ、及びＵＬＭ－ｅのＲ_１は、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル；任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたシクロアルキル、任意選択により置換されたヒドロキシアルキル、任意選択により置換されたヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
式ＵＬＭ－ｃ、ＵＬＭ－ｄ、及びＵＬＭ－ｅのＲ_１４ａは、Ｈ、ハロアルキル、任意選択により置換されたアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
式ＵＬＭ－ｃ、ＵＬＭ－ｄ、及びＵＬＭ－ｅのＲ_１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＮＯ_２、任意選択により置換されたヘテロアリール、任意選択により置換されたアリール；任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたハロアルキル、任意選択により置換されたハロアルコキシ、任意選択により置換されたシクロアルキル、または任意選択により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
式ＵＬＭ－ｃ、ＵＬＭ－ｄ、及びＵＬＭ－ｅのＸは、Ｃ、ＣＨ_２、またはＣ＝Ｏであり、
式ＵＬＭ－ｃ、ＵＬＭ－ｄ、及びＵＬＭ－ｅのＲ_３は、不在または任意選択により置換された５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
破線は、少なくとも１つのＰＴＭの結合部位、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）の結合部位、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭにカップリングする化学リンカー部分の結合部位を示す）。

ある特定の実施形態において、ＵＬＭは、以下の化学構造に従う基を含む：
（式中、
式ＵＬＭ－ｆのＲ_１４ａは、Ｈ、ハロアルキル、任意選択により置換されたアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
式ＵＬＭ－ｆのＲ_９は、Ｈであり、
式ＵＬＭ－ｆのＲ_１０は、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
式ＵＬＭ－ｆのＲ_１１は、


または任意選択により置換されたヘテロアリールであり、
式ＵＬＭ－ｆのｐは、０、１、２、３、または４であり、
式ＵＬＭ－ｆの各Ｒ_１８は、独立して、ハロ、任意選択により置換されたアルコキシ、シアノ、任意選択により置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり、
式ＵＬＭ－ｆのＲ_１２は、Ｈ、Ｃ＝Ｏであり、
式ＵＬＭ－ｆのＲ_１３は、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたアルキルカルボニル、任意選択により置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意選択により置換されたアラルキルカルボニル、任意選択により置換されたアリールカルボニル、任意選択により置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意選択により置換されたアラルキルであり、
式ＵＬＭ－ｆのＲ_１５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＮＯ_２、任意選択により置換されたハロアルキル、任意選択により置換されたヘテロアリール、任意選択により置換されたアリール；
からなる群から選択され、
式ＵＬＭ－ｆの破線は、少なくとも１つのＰＴＭの結合部位、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）の結合部位、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭにカップリングする化学リンカー部分の結合部位を示す）。

ある特定の実施形態において、ＵＬＭは、以下の構造から選択される：


（式中、ｎは、０または１である）。

ある特定の実施形態において、ＵＬＭは、以下の構造から選択される：


（式中、ＵＬＭ－ａ１～ＵＬＭ－ａ１５、ＵＬＭ－ｂ１～ＵＬＭ－ｂ１２、ＵＬＭ－ｃ１～ＵＬＭ－ｃ１５及びＵＬＭ－ｄ１～ＵＬＭ－ｄ９中のフェニル環は、フッ素、低級アルキル及びアルコキシ基で任意選択により置換され、破線は、少なくとも１つのＰＴＭの結合部位、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）の結合部位、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭ－ａにカップリングする化学リンカー部分の結合部位を示す）。

一実施形態において、ＵＬＭ－ａ１～ＵＬＭ－ａ１５、ＵＬＭ－ｂ１～ＵＬＭ－ｂ１２、ＵＬＭ－ｃ１～ＵＬＭ－ｃ１５及びＵＬＭ－ｄ１～ＵＬＭ－ｄ９中のフェニル環をエステルに官能化して、プロドラッグの一部とすることができる。

ある特定の実施形態において、ＵＬＭ－ａ１～ＵＬＭ－ａ１５、ＵＬＭ－ｂ１～ＵＬＭ－ｂ１２、ＵＬＭ－ｃ１～ＵＬＭ－ｃ１５及びＵＬＭ－ｄ１～ＵＬＭ－ｄ９のピロリジン環上のヒドロキシル基は、エステル連結プロドラッグ部分をそれぞれ含む。

更に追加の実施形態において、好ましい化合物は、以下の化学構造に従う化合物：
（式中、
ＵＬＭ－ｉのＲ^１’は、ＯＨ、または患者もしくは対象においてＯＨに代謝される基であり、
ＵＬＭ－ｉのＲ^２’は、－ＮＨ－ＣＨ_２－アリール－ＨＥＴ（好ましくは、メチル置換チアゾールに直接連結したフェニル）であり、
ＵＬＭ－ｉのＲ^３’は、－ＣＨＲ^ＣＲ３’－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^３Ｐ１基または－ＣＨＲ^ＣＲ３’－Ｒ^３Ｐ２基であり、
ＵＬＭ－ｉのＲ^ＣＲ３’は、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基、好ましくは、メチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ－ブチルであり、
ＵＬＭ－ｉのＲ^３Ｐ１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル（好ましくは、メチル）、任意選択により置換されたオキセタン基（好ましくは、メチル置換、－（ＣＨ_２）_ｎＯＣＨ_３基（式中、ｎは、１または２（好ましくは、２）である）、または
（エチルエーテル基は、好ましくは、フェニル部分でメタ置換される）、モルホリノ基（２位または３位でカルボニルに連結される）であり、
ＵＬＭ－ｉのＲ^３Ｐ２は、
であり、
ＵＬＭ－ｉのアリールは、フェニルであり、
ＵＬＭ－ｉのＨＥＴは、任意選択により置換されたチアゾールまたはイソチアゾールであり、
ＵＬＭ－ｉのＲ^ＨＥＴは、Ｈまたはハロ基（好ましくは、Ｈ）である）、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形を含み、当該化合物のそれぞれは、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意選択により接続される。

ある特定の態様において、ユビキチンＥ３リガーゼ結合部分（ＵＬＭ）を含む二官能性化合物であって、ＵＬＭは、以下の化学構造に従う基である：
（式中、
ＵＬＭ－ｊの各Ｒ_５及びＲ_６は、独立して、ＯＨ、ＳＨ、もしくは任意選択により置換されたアルキルであるか、またはＲ_５、Ｒ_６、及びそれらが結合している炭素原子は、結合して、カルボニルを形成し、
ＵＬＭ－ｊのＲ_７は、Ｈまたは任意選択により置換されたアルキルであり、
ＵＬＭ－ｊのＥは、結合、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり、
ＵＬＭ－ｊのＧは、結合、任意選択により置換されたアルキル、－ＣＯＯＨまたはＣ＝Ｊであり、
ＵＬＭ－ｊのＪは、ＯまたはＮ－Ｒ_８であり、
ＵＬＭ－ｊのＲ_８は、Ｈ、ＣＮ、任意選択により置換されたアルキルまたは任意選択により置換されたアルコキシであり、
ＵＬＭ－ｊのＭは、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、任意選択により置換されたヘテロシクリル、または
であり、
ＵＬＭ－ｊの各Ｒ_９及びＲ_１０は、独立して、Ｈ；任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたシクロアルキル、任意選択により置換されたヒドロキシアルキル、任意選択により置換されたチオアルキル、ＵＬＭに連結されるジスルフィド、任意選択により置換されたヘテロアリール、もしくはハロアルキルであるか、またはＲ_９、Ｒ_１０、及びそれらが結合している炭素原子は、結合して、任意選択により置換されたシクロアルキルを形成し、
ＵＬＭ－ｊのＲ_１１は、任意選択により置換されたヘテロシクリル、任意選択により置換されたアルコキシ、任意選択により置換されたヘテロアリール、任意選択により置換されたアリール、または
であり、
ＵＬＭ－ｊのＲ_１２は、Ｈまたは任意選択により置換されたアルキルであり、
ＵＬＭ－ｊのＲ_１３は、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたアルキルカルボニル、任意選択により置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意選択により置換されたアラルキルカルボニル、任意選択により置換されたアリールカルボニル、任意選択により置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意選択により置換されたアラルキル；任意選択により置換された（オキソアルキル）カルバマートであり、
ＵＬＭ－ｊの各Ｒ_１４は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、任意選択により置換されたシクロアルキル、任意選択により置換されたアルキル、アゼチジン、任意選択により置換されたアルコキシ、または任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、
ＵＬＭ－ｊのＲ_１５は、Ｈ、ＣＮ、任意選択により置換されたヘテロアリール、ハロアルキル、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたアルコキシ、または任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、
ＵＬＭ－ｊの各Ｒ_１６は、独立して、ハロ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたハロアルキル、任意選択により置換されたＣＮ、または任意選択により置換されたハロアルコキシであり、
ＵＬＭ－ｊの各Ｒ_２５は、独立して、Ｈもしくは任意選択により置換されたアルキルであるか、または両方のＲ_２５基は、一緒になって、オキソもしくは任意選択により置換されたシクロアルキル基を形成し得、
ＵＬＭ－ｊのＲ_２３は、ＨまたはＯＨであり、
ＵＬＭ－ｊのＺ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、及びＺ_４は、独立して、ＣまたはＮであり、
ＵＬＭ－ｊのｏは、０、１、２、３、または４である）、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形。

ある特定の実施形態において、ＵＬＭ－ｊのＧがＣ＝Ｊである場合、ＪはＯであり、Ｒ_７はＨであり、各Ｒ_１４はＨであり、ｏは０である。

ある特定の実施形態において、ＵＬＭ－ｊのＧがＣ＝Ｊである場合、ＪはＯであり、Ｒ_７はＨであり、各Ｒ_１４はＨであり、Ｒ_１５は任意選択により置換されたヘテロアリールであり、ｏは０である。他の場合において、ＥはＣ＝Ｏであり、Ｍは
である。

ある特定の実施形態において、ＵＬＭ－ｊのＥがＣ＝Ｏである場合、Ｒ_１１は任意選択により置換されたヘテロシクリルまたは
であり、Ｍは、
である。

ある特定の実施形態において、ＵＬＭ－ｊのＥがＣ＝Ｏである場合、Ｍは、
であり、Ｒ_１１は、
であり、各Ｒ_１８は、独立して、Ｈ、ハロ、任意選択により置換されたアルコキシ、シアノ、任意選択により置換されたアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、ｐは、０、１、２、３、または４である。

ある特定の実施形態において、各Ｒ_１４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、アミン、アミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、または複素環のうちの少なくとも１つで置換される。

ある特定の実施形態において、ＵＬＭ－ｊのＲ_１５は、
ＣＮ、またはハロアルキルに従う基であり、各Ｒ_１８は、独立して、Ｈ、ハロ、任意選択により置換されたアルコキシ、シアノ、アミノアルキル、アミドアルキル、任意選択により置換されたアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、ｐは、０、１、２、３、または４である。

ある特定の実施形態において、ＵＬＭ及びＵＬＭ’（存在する場合）は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
（式中、
ＵＬＭ－ｋのＧは、Ｃ＝Ｊであり、Ｊは、Ｏであり、
ＵＬＭ－ｋのＲ_７は、Ｈであり、
ＵＬＭ－ｋの各Ｒ_１４は、独立して、Ｈ、アミド、アルキル、例えば、メチル（１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル基で任意選択により置換される）またはＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”であり、
Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、またはシクロアルキルであり、
ＵＬＭ－ｋのｏは、０であり、
ＵＬＭ－ｋのＲ_１５は、ＵＬＭ－ｊについて上に定義されるとおりであり、
ＵＬＭ－ｋのＲ_１６は、ＵＬＭ－ｊについて上に定義されるとおりであり、
ＵＬＭ－ｋのＲ_１７は、Ｈ、ハロ、任意選択により置換されたシクロアルキル、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたアルケニル、及びハロアルキルである）。

他の場合において、ＵＬＭ－ｋのＲ_１７は、アルキル（例えば、メチル）またはシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。

他の実施形態において、ＵＬＭ及びＵＬＭ’（存在する場合）は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
（式中、
ＵＬＭ－ｋのＧは、Ｃ＝Ｊであり、Ｊは、Ｏであり、
ＵＬＭ－ｋのＲ_７は、Ｈであり、
ＵＬＭ－ｋの各Ｒ_１４は、Ｈであり、
ＵＬＭ－ｋのｏは、０であり、
ＵＬＭ－ｋのＲ_１５は、任意選択により置換された以下からなる群から選択される：
（式中、ＵＬＭ－ｋのＲ_３０は、Ｈまたは任意選択により置換されたアルキルである）。

他の実施形態において、ＵＬＭ及びＵＬＭ’（存在する場合）は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
（式中、
ＵＬＭ－ｋのＥは、Ｃ＝Ｏであり、
ＵＬＭ－ｋのＭは、
であり、
ＵＬＭ－ｋのＲ_１１は、任意選択により置換された以下からなる群から選択される：

更に他の実施形態において、以下の化学構造の化合物
（式中、
ＵＬＭ－ｋのＥは、Ｃ＝Ｏであり、
ＵＬＭ－ｋのＲ_１１は、
であり、
ＵＬＭ－ｋのＭは、
であり、
ＵＬＭ－ｋのｑは、１または２であり、
ＵＬＭ－ｋのＲ_２０は、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたシクロアルキル、任意選択により置換されたアリール、または
であり、
ＵＬＭ－ｋのＲ_２１は、Ｈまたは任意選択により置換されたアルキルであり、
ＵＬＭ－ｋのＲ_２２は、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたアルコキシ、またはハロアルキルである）。

本明細書に記載される任意の実施形態において、ＵＬＭ－ｊまたはＵＬＭ－ｋのＲ_１１は、以下からなる群から選択される：

ある特定の実施形態において、ＵＬＭ－ｊまたはＵＬＭ－ｋのＲ_１１は、以下からなる群から選択される：

ある特定の実施形態において、ＵＬＭ（またはＵＬＭ’（存在する場合））は、以下の化学構造に従う基である：
（式中、
ＵＬＭ－ｌのＸは、ＯまたはＳであり、
ＵＬＭ－ｌのＹは、Ｈ、メチルまたはエチルであり、
ＵＬＭ－ｌのＲ_１７は、Ｈ、メチル、エチル、ヒドロキシメチルまたはシクロプロピルであり、
ＵＬＭ－ｌのＭは、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、または
であり、
ＵＬＭ－ｌのＲ_９は、Ｈであり、
ＵＬＭ－ｌのＲ_１０は、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたハロアルキル、任意選択により置換されたヘテロアリール、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヒドロキシアルキル、任意選択により置換されたチオアルキルまたはシクロアルキルであり、
ＵＬＭ－ｌのＲ１１は、任意選択により置換された複素環式芳香族、任意選択により置換されたヘテロシクリル、任意選択により置換されたアリールまたは
であり、
ＵＬＭ－ｌのＲ_１２は、Ｈまたは任意選択により置換されたアルキルであり、
ＵＬＭ－ｌのＲ_１３は、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたアルキルカルボニル、任意選択により置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意選択により置換されたアラルキルカルボニル、任意選択により置換されたアリールカルボニル、任意選択により置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意選択により置換されたアラルキル；任意選択により置換された（オキソアルキル）カルバマートである）。

いくつかの実施形態において、ＵＬＭ及びＵＬＭ’（存在する場合）は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：


（式中、
ＵＬＭ－ｍのＹは、Ｈ、メチオールまたはエチルであり、
ＵＬＭ－ｍのＲ_９は、Ｈであり、
Ｒ_１０は、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
ＵＬＭ－ｍのＲ_１１は、任意選択により置換されたアミド、任意選択により置換されたイソインドリノン、任意選択により置換されたイソオキサゾール、任意選択により置換されたヘテロシクリルである）。

本開示の他の好ましい実施形態において、ＵＬＭ及びＵＬＭ’（存在する場合）は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
（式中、
ＵＬＭ－ｎのＲ_１７は、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
ＵＬＭ－ｎのＲ_９、Ｒ_１０、及びＲ_１１は、上に定義されるとおりである）。他の場合において、Ｒ_９は、Ｈであり、
ＵＬＭ－ｎのＲ_１０は、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキル（好ましくは、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。

本開示の他の好ましい実施形態において、ＵＬＭ及びＵＬＭ’（存在する場合）は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ_１は、Ｈ、任意選択により置換されたアルキルまたは任意選択により置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ_３は、任意選択により置換された５～６員ヘテロアリールであり、
Ｗ^５は、任意選択により置換されたフェニル、任意選択により置換されたナフチルまたは任意選択により置換されたピリジニルであり、
Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの一方は、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたハロアルキル（例えば、フルオロアルキル）、任意選択により置換されたアルコキシ、任意選択により置換されたヒドロキシルアルキル、任意選択により置換されたアルキルアミン、任意選択により置換されたヘテロルキル、任意選択により置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意選択により置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ_２６、ＣＯＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＮＨＣＯＲ_２６、もしくはＮＨＣＨ_３ＣＯＲ_２６であり、Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの他方は、Ｈであるか、またはＲ_１４ａ、Ｒ_１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により置換された３～６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクリルを形成し、ここで、スピロヘテロシクリルは、エポキシドまたはアジリジンではなく、
Ｒ_１５は、ＣＮ、任意選択により置換されたフルオロアルキル、


任意選択により置換された
（例えば、
であり、式中、Ｒ_２８ａは、ハロ、任意選択により置換されたアルキルまたはフルオロアルキルである）、または
であり、
各Ｒ_１６は、ハロ、ＣＮ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたハロアルキル、ヒドロキシ、またはハロアルコキシから独立して選択され、
各Ｒ_２６は、独立して、Ｈ、任意選択により置換されたアルキルまたはＮＲ_２７ａＲ_２７ｂであり、
各Ｒ_２７ａ及びＲ_２７ｂは、独立して、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたシクロアルキル（例えば、任意選択により置換された３～５員シクロアルキル）であるか、またはＲ_２７ａ及びＲ_２７ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ_２８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、任意選択により置換されたアミノアルキル、任意選択により置換されたアミドアルキル、任意選択により置換されたハロアルキル、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたアルコキシ、任意選択により置換されたヘテロアルキル、任意選択により置換されたアルキルアミン、任意選択により置換されたヒドロキシアルキル、アミン、任意選択により置換されたアルキニル、または任意選択により置換されたシクロアルキルであり、
ｏは、０、１または２であり、
ｐは、０、１、２、３、または４である）。

本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ＵＬＭは、以下の式で表される：
（式中、
Ｘ^４、Ｘ^５、及びＸ^６のそれぞれは、ＣＨ及びＮから選択され、ここで、Ｎは２つ以下であり、
Ｒ^１は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ^３は、ＵＬＭ－ｏ及びＵＬＭ－ｐについての定義と同じであり、
Ｒ^１４ａ及びＲ^１４ｂの一方は、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたハロアルキル、任意選択により置換されたアルコキシ、任意選択により置換されたヒドロキシルアルキル、任意選択により置換されたアルキルアミン、任意選択により置換されたアミド、任意選択により置換されたアルキル－アミド、任意選択により置換されたアルキル－シアノ、任意選択により置換されたアルキル－リン酸、任意選択により置換されたヘテロアルキル、任意選択により置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意選択により置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ^２６、ＣＯＮＲ^２７ａＲ^２７ｂ、ＮＨＣＯＲ^２６、もしくはＮＨＣＨ_３ＣＯＲ^２６であり、Ｒ^１４ａ及びＲ^１４ｂの他方は、Ｈであるか、またはＲ^１４ａ及びＲ^１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により置換された３～５員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクリルを形成し、ここでスピロヘテロシクリルは、エポキシドまたはアジリジンではなく、
各Ｒ_２７ａ及びＲ_２７ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキルまたはシクロルキル（例えば、任意選択により置換された３～５員シクロアルキル）であり、
ｏは、０、１、または２であり、
ｑは、１、２、３または４であり、
Ｒ^１５は、任意選択により置換された
またはＣＮであり、
Ｒ^２８は、Ｈ、メチル、ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１－４アルキル）、ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル、ＮＨ_２、
であり、
Ｒ^２８Ｃは、Ｈ、メチル、フルオロ、またはクロロであり、
Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、フルオロ、クロロ、ＣＮ、またはＣ_１－４アルコキシである）。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^１４ａ及びＲ^１４ｂは、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４シクロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－４アルキルオキシアルキル、Ｃ_１－４アルキル－ＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ及びＣＯＮＲ_２７ａＲ_２７ｂから選択される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^１４ａ及びＲ^１４ｂのうちの少なくとも１つは、Ｈである（例えば、Ｒ^１４ａ及びＲ^１４ｂの両方がＨである）。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^１４ａ及びＲ^１４ｂのうちの少なくとも１つは、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたハロアルキル、任意選択により置換されたアルコキシ、任意選択により置換されたヒドロキシルアルキル、任意選択により置換されたアルキルアミン、任意選択により置換されたヘテロルキル、任意選択により置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意選択により置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ^２６、ＣＯＮＲ^２７ａＲ^２７ｂ、ＮＨＣＯＲ^２６、またはＮＨＣＨ_３ＣＯＲ^２６である。あるいは、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^１４ａ及びＲ^１４ｂの一方は、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたハロアルキル、任意選択により置換されたアルコキシ、任意選択により置換されたヒドロキシルアルキル、任意選択により置換されたアルキルアミン、任意選択により置換されたヘテロルキル、任意選択により置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意選択により置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ^２６、ＣＯＮＲ^２７ａＲ^２７ｂ、ＮＨＣＯＲ^２６、またはＮＨＣＨ_３ＣＯＲ^２６であり、Ｒ^１４ａ及びＲ^１４ｂの他方は、Ｈである。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^１４ａ及びＲ^１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
を形成し、ここで、Ｒ^２３は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキルから選択される。

本開示の他の好ましい実施形態において、ＵＬＭ及びＵＬＭ’（存在する場合）は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＵＬＭ－ｑ及びＵＬＭ－ｒのＲ_１、Ｒ_３、Ｒ_１４ａ、Ｒ_１４ｂ、及びＲ_１５は、ＵＬＭ－ｏ及びＵＬＭ－ｐについての定義と同じである）。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの一方は、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、ハロアルキル、任意選択により置換されたアルコキシ、任意選択により置換されたヒドロキシルアルキル、任意選択により置換されたアルキルアミン、任意選択により置換されたアミド、任意選択により置換されたアルキル－アミド、任意選択により置換されたアルキル－シアノ、任意選択により置換されたヘテロアルキル、もしくは任意選択により置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの他方は、Ｈであるか、またはＲ_１４ａ、Ｒ_１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により置換された３～５員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクリルを形成し、ここで、スピロヘテロシクリルは、エポキシドまたはアジリジンではない。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの一方は、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、ハロアルキル、任意選択により置換されたアルコキシ、任意選択により置換されたヒドロキシルアルキル、任意選択により置換されたアルキルアミン、任意選択により置換されたアミド、任意選択により置換されたアルキル－アミド、任意選択により置換されたアルキル－シアノ、任意選択により置換されたヘテロアルキル、または任意選択により置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの他方は、Ｈである。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、一方のＲ_１４ａ及びＲ_１４ｂは、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－４シクロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、及びＣ_１－４アルキルオキシアルキルから選択され、Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの他方は、Ｈである。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの一方は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、任意選択により置換されたＣ_１－４アルキルアミン、Ｃ_１－６アルコキシ、（ＣＨ_２）_ｑＣ_１－６アルコキシ、（ＣＨ_２）_ｑＣ_１－６アルコキシ－Ｃ_３－_７ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、Ｃ_３－６シクロアルキル、またはＮＲ_２７ａＲ_２７ｂであり、Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの他方は、Ｈである。

本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ＵＬＭ（またはＵＬＭ’（存在する場合））は、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物または多形であり得る。加えて、本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載されるＵＬＭ（またはＵＬＭ’（存在する場合））は、結合を介してまたは化学リンカーによって、ＰＴＭにカップリングされてもよい。

本開示のある特定の態様において、ＵＬＭ部分は、以下からなる群から選択される：


（ここで、ＶＬＭは、本明細書に記載されるリンカーを介して、任意の適切な位置、例えば、アリール、ヘテロアリー、フェニル、またはインドール基のフェニルで、任意選択により任意の適切な官能基、例えば、アミン、エステル、エーテル、アルキル、またはアルコキシを介して、ＰＴＭに接続され得る）。

例示的なリンカー
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＰＴＭをＵＬＭに化学的にカップリングさせる手段を含み、例えば、１つ以上のＰＴＭは、化学リンカー（Ｌ）を介して、１つ以上のＵＬＭ（例えば、ＶＬＭの少なくとも１つ）に化学的に連結またはカップリングされる。ある特定の実施形態において、リンカー基Ｌは、１つ以上の共有結合的に接続された構造単位（例えば、－Ａ^Ｌ _１…（Ａ^Ｌ）_ｑ－または－（Ａ^Ｌ）_ｑ－）を含む基であり、式中、Ａ^Ｌ _１は、ＰＴＭにカップリングされる基であり、（Ａ^Ｌ）_ｑは、ＵＬＭにカップリングされる基である。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）のＵＬＭ（例えば、ＶＬＭ、ＩＬＭ、ＣＬＭ、またはＭＬＭ）への接続またはカップリングは、安定したＬ－ＵＬＭ接続である。例えば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）及びＵＬＭがヘテロ原子を介して接続される場合、任意の後続のヘテロ原子は、存在する場合、少なくとも１つの単一炭素原子（例えば、－ＣＨ_２－）によって、例えば、アセタールまたはアミナール基で分離される。更なる例として、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）及びＵＬＭがヘテロ原子を介して接続される場合、ヘテロ原子は、エステルの一部ではない。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー基Ｌは、結合、または式－（Ａ^Ｌ）_ｑ－によって表される化学リンカー基であり、式中、Ａは、化学部分であり、ｑは、１～１００の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、または８０）であり、Ｌは、ＰＴＭとＵＬＭの両方に共有結合し、ＰＴＭのタンパク質標的への結合及びＵＬＭのＥ３ユビキチンリガーゼへの結合を提供し、標的タンパク質のユビキチン化をもたらす。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー基Ｌは、結合、または式－（Ａ^Ｌ）_ｑ－によって表される化学リンカー基であり、式中、Ａは、化学部分であり、ｑは、６～３０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５）であり、Ｌは、ＰＴＭとＵＬＭの両方に共有結合し、標的タンパク質のユビキチン化をもたらすのに十分に近接した、ＰＴＭのタンパク質標的への結合及びＵＬＭのＥ３ユビキチンリガーゼへの結合を提供する。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー基Ｌは、－（Ａ^Ｌ）_ｑ－であり、式中、
（Ａ^Ｌ）_ｑは、ＵＬＭ（ＶＬＭなど）、ＰＴＭ部分、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つに接続される基であり、
リンカーのｑは、１以上の整数であり、
各Ａ^Ｌは、結合、ＣＲ^Ｌ１Ｒ^Ｌ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^Ｌ３、ＳＯ_２ＮＲ^Ｌ３、ＳＯＮＲ^Ｌ３、ＣＯＮＲ^Ｌ３、ＮＲ^Ｌ３ＣＯＮＲ^Ｌ４、ＮＲ^Ｌ３ＳＯ_２ＮＲ^Ｌ４、ＣＯ、ＣＲ^Ｌ１＝ＣＲ^Ｌ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲ^Ｌ１Ｒ^Ｌ２、Ｐ（Ｏ）Ｒ^Ｌ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲ^Ｌ１、ＮＲ^Ｌ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^Ｌ４、ＮＲ^Ｌ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲ^Ｌ３Ｃ（＝ＣＮＯ_２）ＮＲ^Ｌ４、０～６個のＲ^Ｌ１及び／またはＲ^Ｌ２基で任意選択により置換されたＣ_３－１１シクロアルキル、０～９個のＲ^Ｌ１及び／またはＲ^Ｌ２基で任意選択により置換されたＣ_５－１３スピロシクロアルキル、０～６個のＲ^Ｌ１及び／またはＲ^Ｌ２基で任意選択により置換されたＣ_３－１１ヘテロシクリル、０～８個のＲ^Ｌ１及び／またはＲ^Ｌ２基で任意選択により置換されたＣ_５－１３スピロヘテロシクリル、０～６個のＲ^Ｌ１及び／またはＲ^Ｌ２基で任意選択により置換されたアリール、０～６個のＲ^Ｌ１及び／またはＲ^Ｌ２基で任意選択により置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ^Ｌ１またはＲ^Ｌ２は、それぞれ独立して、任意選択により、他の基に連結して、０～４個のＲ^Ｌ５基で任意選択により置換されたシクロアルキル及び／またはヘテロシクリル部分を形成し、
Ｒ^Ｌ１、Ｒ^Ｌ２、Ｒ^Ｌ３、Ｒ^Ｌ４及びＲ^Ｌ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－８アルキル、ＯＣ_１－８アルキル、ＳＣ_１－８アルキル、ＮＨＣ_１－８アルキル、Ｎ（Ｃ_１－８アルキル）_２、Ｃ_３－１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３－１１ヘテロシクリル、ＯＣ_１－８シクロアルキル、ＳＣ_１－８シクロアルキル、ＮＨＣ_１－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ_１－８シクロアルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１－８シクロアルキル）（Ｃ_１－８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＳＯ_２Ｃ_１－８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１－８アルキル）（Ｃ_１－８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１－８アルキル）_２、ＣＣ－Ｃ_１－８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ_１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ_１－８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ_１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ_１－８アルキル）＝Ｃ（Ｃ_１－８アルキル）_２、Ｓｉ（ＯＨ）_３、Ｓｉ（Ｃ_１－８アルキル）_３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ_１－８アルキル）_２、ＣＯＣ_１－８アルキル、ＣＯ_２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＮＯ_２、ＳＦ_５、ＳＯ_２ＮＨＣ_１－８アルキル、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１－８アルキル）_２、ＳＯＮＨＣ_１－８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ_１－８アルキル）_２、ＣＯＮＨＣ_１－８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ_１－８アルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１－８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ_１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ_１－８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１－８アルキル）_２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１－８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ_１－８アルキル）_２、ＮＨＣＯＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１－８アルキル）ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ_１－８アルキル） ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１－８アルキル）_２、ＮＨ ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１－８アルキル）、ＮＨ ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１－８アルキル）_２、ＮＨ ＳＯ_２ＮＨ_２である。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、各Ａ^Ｌは、ＣＲ^Ｌ１Ｒ^Ｌ２、Ｏ、ＮＲ^Ｌ３、ＣＯＮＲ^Ｌ３、ＮＲ^Ｌ３ＣＯＮＲ^Ｌ４、ＣＯ、ＣＲ^Ｌ１＝ＣＲ^Ｌ２、Ｃ≡Ｃ、１～６個のＲ^Ｌ１及び／またはＲ^Ｌ２基で任意選択により置換されたＣ_３－１１シクロアルキル、１～６個のＲ^Ｌ１及び／またはＲ^Ｌ２基で任意選択により置換されたＣ_３－１１ヘテオシクリル、１～６個のＲ^Ｌ１及び／またはＲ^Ｌ２基で任意選択により置換されたアリール、１～６個のＲ^Ｌ１及び／またはＲ^Ｌ２基で任意選択により置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ^Ｌ１またはＲ^Ｌ２は、それぞれ独立して、任意選択により、他の基に連結して、１～４個のＲ^Ｌ５基で任意選択により置換されたシクロアルキル及び／またはヘテロシクリル部分を形成し、Ｒ^Ｌ１、Ｒ^Ｌ２、Ｒ^Ｌ３、及びＲ^Ｌ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－８アルキル、ＯＣ_１－８アルキル、ＮＨＣ_１－８アルキル、Ｎ（Ｃ_１－８アルキル）_２、Ｃ_３－１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３－１１ヘテロシクリル、ＯＣ_３－８シクロアルキル、ＮＨＣ_３－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ_３－８シクロアルキル）_２、Ｎ（Ｃ_３－８シクロアルキル）（Ｃ_１－８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＣＨ、ＣＯＣ_１－８アルキル、ＣＯ_２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、またはＮＯ_２である。

ある特定の実施形態において、リンカーのｑは、０以上の整数である。ある特定の実施形態において、ｑは、１以上の整数である。

ある特定の実施形態において、例えば、リンカーのｑが２より大きい場合、（Ａ^Ｌ）_ｑは、Ａ^Ｌ _１及び（Ａ^Ｌ）_ｑへの基であり、単位Ａ^Ｌは、ＰＴＭをＵＬＭにカップリングする。

ある特定の実施形態において、例えば、リンカーのｑが２である場合、（Ａ^Ｌ）_ｑは、Ａ^Ｌ _１及びＵＬＭまたはＰＴＭに接続される基である。

ある特定の実施形態において、例えば、リンカーのｑが１である場合、リンカー基Ｌの構造は、－Ａ^Ｌ _１－であり、Ａ^Ｌ _１は、ＵＬＭ部分及びＰＴＭ部分に接続される基である。

ある特定の実施形態において、リンカー（Ｌ）の単位Ａ^Ｌは、以下からなる群から選択される一般構造によって表される基を含む：
－ＮＲ（ＣＨ_２）_ｎ－（低級アルキル）－、－ＮＲ（ＣＨ_２）_ｎ－（低級アルコキシル）－、－ＮＲ（ＣＨ_２）_ｎ－（低級アルコキシル）－ＯＣＨ_２－、－ＮＲ（ＣＨ_２）_ｎ－（低級アルコキシル）－（低級アルキル）－ＯＣＨ_２－、－ＮＲ（ＣＨ_２）_ｎ－（シクロアルキル）－（低級アルキル）－ＯＣＨ_２－、－ＮＲ（ＣＨ_２）_ｎ－（ヘテロシクロアルキル）－、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－（低級アルキル）－Ｏ－ＣＨ_２－、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－（ヘテロシクロアルキル）－Ｏ－ＣＨ_２－、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－アリール－Ｏ－ＣＨ_２－、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－（ヘテロアリール）－Ｏ－ＣＨ_２－、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－（シクロアルキル）－Ｏ－（ヘテロアリール）－Ｏ－ＣＨ_２－、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－（シクロアルキル）－Ｏ－アリール－Ｏ－ＣＨ_２－、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－（低級アルキル）－ＮＨ－アリール－Ｏ－ＣＨ_２－、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－（低級アルキル）－Ｏ－アリール－ＣＨ_２、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－シクロアルキル－Ｏ－アリール－、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－シクロアルキル－Ｏ－（ヘテロアリール）ｌ－、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－（シクロアルキル）－Ｏ－（ヘテロシクリル）－ＣＨ_２、－ＮＲ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－（ヘテロシクリル）－（ヘテロシクリル）－ＣＨ_２、－Ｎ（Ｒ１Ｒ２）－（ヘテロシクリル）－ＣＨ_２（式中、
リンカーのｎは、０～１０であり得、
リンカーのＲは、Ｈ、低級アルキルであり得、
リンカーのＲ１及びＲ２は、接続しているＮとともに環を形成することができる）。

本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、Ｌは以下からなる群から選択される：


（式中、
化学連結部分の各ｍ、ｎ、ｏ、及びｐは、０、１、２、３及び４（好ましくは、０、１、または２）の整数から独立して選択され、
化学連結部分の各ｕ、ｗ、及びｖは、０及び１の整数から独立して選択され、
Ｘ_Ｌは、－Ｃ（ＣＨ_２）－、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｈ－、－ＣＨ_２－、－Ｏ－、Ｃ＝Ｏ、または－ＮＨ－ＣＨ_２－であり、
Ｒ_Ｌは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ｗ_Ｌ２は、任意選択により置換された６～１２員のスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、またはアミノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された６～１２員または８～１２員のスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル）、及び
から選択される）。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化学連結部分の各ｍ、ｎ、ｏ、及びｐは、０、１、または２の整数から独立して選択される。

本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、Ｌは以下からなる群から選択される：

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）のＡ^Ｌ単位は、以下からなる群から選択される：

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー単位またはリンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される構造によって表される基を含む：
－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｏ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｒ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｓ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｔ－；
－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｏ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｒ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｓ－Ｏ－；
－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｏ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｒ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｓ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｔ－；
－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_２）_ｍ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｏ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｒ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｓ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｔ－；


（式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、０、１、２、３及び４の整数からそれぞれ独立して選択される）。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される：

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される：

追加の実施形態において、リンカー（Ｌ）は、限定するものではないが、以下に示される構造から選択される構造を含み、ここで、破線は、ＰＴＭまたはＵＬＭへの結合点を示す：
（式中、
Ｗ^Ｌ１及びＷ^Ｌ２は、それぞれ独立して、不在、Ｒ^Ｑで任意選択により置換された０～４個のヘテロ原子を含む４～８員環であり、各Ｒ^Ｑは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_３、任意選択により置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択により置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシであるか、または２つのＲ^Ｑ基がそれらが結合している原子と一緒になって、０～４個のヘテロ原子を含有する４～８員環系を形成し、
Ｙ^Ｌ１は、それぞれ独立して、結合、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意選択により置換される）及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯで置換されたもの；またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシ（直鎖、分枝鎖、任意選択により置換される）であり、
ｎは、０～１０の整数であり、
は、ＰＴＭまたはＵＬＭへの結合点を示す）。

追加の実施形態において、リンカー（Ｌ）は、限定するものではないが、以下に示される構造から選択される構造を含み、ここで、破線は、ＰＴＭまたはＵＬＭへの結合点を示す：
（式中、
Ｗ^Ｌ１及びＷ^Ｌ２は、それぞれ独立して、不在、アリール、ヘテロアリール、環、ヘテロシクリル、Ｃ_１－６アルキル及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯもしくはＮで置き換えられたもの、Ｃ_１－６アルケニル及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯで置き換えられたもの、Ｃ_１－６アルキニル及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯで置き換えられたもの、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、または ビヘテロシクリルであり、このそれぞれは、Ｒ^Ｑで任意選択により置換され、各Ｒ^Ｑは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_３、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、任意選択により置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択により置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、任意選択により置換されたＯＣ_１－３アルキル（例えば、１つ以上の－Ｆで任意選択により置換される）、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、ＣＮであるか、または２つのＲ^Ｑ基がそれらが結合している原子と一緒になって、０～４個のヘテロ原子を含有する４～８員環系を形成し、
Ｙ^Ｌ１は、それぞれ独立して、結合、ＮＲ^ＹＬ１、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ＹＬ２、ＣＲ^ＹＬ１Ｒ^ＹＬ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（直鎖、分枝鎖、任意選択により置換される）及び任意選択により１つ以上のＣ原子がＯで置き換えられたもの；Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ（直鎖、分枝鎖、任意選択により置換される）であり、
Ｑ^Ｌは、０～４個のヘテロ原子を含む３～６員脂環式環または芳香環であり、これらは、任意選択により架橋され、０～６個のＲ^Ｑで任意選択により置換され、各Ｒ^Ｑは、独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１－６アルキル、１つ以上のハロで任意選択により置換されたもの、もしくはＣ_１－６アルコキシル、または２つのＲ^Ｑ基がそれらが結合している原子と一緒になって形成される０～２個のヘテロ原子を含有する３～８員環系であり、
Ｒ^ＹＬ１、Ｒ^ＹＬ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル（直鎖、分枝鎖、１つ以上のハロによって任意選択により置換されたもの、Ｃ_１－６アルコキシル）であるか、またはＲ^１、Ｒ^２がそれらが結合している原子と一緒になって、０～２個のヘテロ原子を含有する３～８員環系を形成し、
ｎは、０～１０の整数であり、
は、ＰＴＭまたはＵＬＭへの結合点を示す）。

追加の実施形態において、リンカー基は、１～約１００個のエチレングリコール単位、約１～約５０個のエチレングリコール単位、１～約２５個のエチレングリコール単位、約１～１０個のエチレングリコール単位、１～約８個のエチレングリコール単位及び１～６個のエチレングリコール単位、２～４個のエチレングリコール単位を有する任意選択により置換された（ポリ）エチレングリコール、または任意選択により置換されたＯ、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＳｉ原子が間に分散された任意選択により置換されたアルキル基である。ある特定の実施形態において、リンカーは、アリール基、フェニル基、ベンジル基、アルキル基、アルキレン基、またはヘテロシクリル基で置換される。ある特定の実施形態において、リンカーは、非対称または対称であり得る。

本明細書に記載される化合物の実施形態のいずれかにおいて、リンカー基は、本明細書に記載される任意の好適な部分であり得る。一実施形態において、リンカーは、約１～約１２個のエチレングリコール単位、１～約１０個のエチレングリコール単位、約２～約６個のエチレングリコール単位、約２～５個のエチレングリコール単位、約２～４個のエチレングリコール単位の範囲の大きさの置換または非置換のポリエチレングリコール基である。

別の実施形態において、本開示は、上記のＰＴＭ基を含む化合物またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物もしくは多形を対象とし、ＰＴＭ基は、ユビキチンリガーゼによってユビキチン化される標的タンパク質またはポリペプチド（例えば、ＳＭＡＲＣＡ２、ＢＲＡＨＭＡまたはＢＲＭ）に結合し、ＵＬＭ基に直接的にまたはリンカー部分Ｌを介して化学的に連結するか、あるいは、ＰＴＭは、代替的に、ユビキチンリガーゼ結合部分でもあるＵＬＭ’基であり、これは上記のＵＬＭ基と同じであっても異なっていてもよく、ＵＬＭ基に直接的にまたはリンカー部分を介して直接連結し、Ｌは、上記のリンカー部分であり、存在しても存在しなくてもよく、ＵＬＭを化学的（共有結合的）にＰＴＭに連結するものである。

ある特定の実施形態において、リンカー基Ｌは、以下からなる群から独立して選択される１つ以上の共有結合的に接続された構造単位を含む基である：
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳＯ_２からなる群から選択され、ｎは、１～５の整数であり、Ｒ^Ｌ１は、水素またはアルキルであり、
は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはシアノから選択される１～３個の置換基で任意選択により置換された単環式または二環式アリールまたはヘテロアリールであり、
は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはシアノから選択される１～３個の置換基で任意選択により置換された単環式または二環式シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、フェニル環フラグメントは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で任意選択により置換され得る。一実施形態において、リンカー基Ｌは、上に記載されるように、最大１０個の共有結合的に接続された構造単位を含む。

ＵＬＭ基及びＰＴＭ基は、リンカーの化学的性質について適切かつ安定な任意の基を介してリンカー基に共有結合され得るが、本開示の好ましい態様において、リンカーは、独立して、好ましくは、アミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバマート（ウレタン）、炭素またはエーテルを介してＵＬＭ基及びＰＴＭ基に共有結合され、その基のそれぞれは、ユビキチンリガーゼ上におけるＵＬＭ基及び分解される標的タンパク質上におけるＰＴＭ基の最大結合を提供するように、ＵＬＭ基及びＰＴＭ基上の任意の場所に挿入され得る。（ある特定の態様において、ＰＴＭ基がＵＬＭ基である場合、分解される標的タンパク質は、ユビキチンリガーゼ自体であり得ることに留意されたい。） ある特定の好ましい態様において、リンカーは、ＵＬＭ基及び／またはＰＴＭ基上の、任意選択により置換されたアルキル、アルキレン、アルケニルもしくはアルキニル基、アリール基またはヘテロシクリル基に連結され得る。

例示的なＰＴＭ
本開示の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ基は、スイッチ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）関連マトリックス結合アクチン依存性クロマチン調節因子サブファミリーＡメンバー２（ＳＭＡＲＣＡ２）またはＢＲＭなどの標的タンパク質に結合する部分である。したがって、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ基は、ＳＭＡＲＣＡ２またはＢＲＭタンパク質に特異的に結合する（標的タンパク質ＳＭＡＲＣＡ２、ＢＲＡＨＭＡまたはＢＲＭに結合する）任意の部分である。

ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、標的タンパク質、例えば、Ｂｒｍに結合するための手段を含む。したがって、ある特定の態様において、本開示は、Ｂｒｍに結合するための手段、及びＶＨＬに結合するための手段、及びＢｒｍに結合するための手段をＶＨＬに結合するための手段に化学的にカップリングするための手段を有する二官能性化合物を提供する。

以下に記載される組成物は、小分子標的タンパク質結合部分の構成要素のうちのいくつかを例示するものである。そのような小分子標的タンパク質結合部分にはまた、これらの組成物の薬学的に許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物及び多形、ならびにＳＭＡＲＣＡ２を標的とし得る他の小分子も含まれる。これらの結合部分は、ユビキチン化及び分解のために、標的タンパク質（タンパク質標的部分に結合する）をユビキチンリガーゼに近接して提示するために、好ましくはリンカーを介して、ユビキチンリガーゼ結合部分に連結される。タンパク質標的部分またはＰＴＭ基に結合することができ、ユビキチンリガーゼ上で作用するか、またはユビキチンリガーゼによって分解される任意のタンパク質（例えば、ＳＭＡＲＣＡ２、ＢＲＡＨＭＡまたはＢＲＭ）は、本開示による標的タンパク質である。

本開示は、タンパク質の調節が異常であり（例えば、ＳＭＡＲＣＡ４欠損／変異）、ＳＭＡＲＣＡ２、ＢＲＡＨＭＡまたはＢＲＭなどのタンパク質の分解及び／または阻害から患者が利益を得るであろう任意の病態及び／または状態を含む、多くの病態及び／または状態を治療するために使用され得る。

追加の態様において、本明細書は、有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩形態と、薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤と、任意選択により追加の生物活性剤とを含む、治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えば、ヒトなどの動物において、タンパク質分解を調節するものであり、その分解されたタンパク質を介して調節される病態または状態の治療または改善に使用することができる。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される治療用組成物は、疾患、例えば、肺癌または非小細胞肺癌を含む、ＳＷＩ／ＳＮＦ関連癌、ＳＭＡＲＣＡ４変異関連癌、ＳＭＡＲＣＡ４欠損癌、または正常なＳＭＡＲＣＡ４発現と比べてＳＭＡＲＣＡ４の発現が減少している（例えば、変異のないＳＭＡＲＣＡ４または同様の位置にある野生型ＳＭＡＲＣＡ４を有するＳＭＡＲＣＡ４の発現と比べて発現が減少している）がんのうちの少なくとも１つなどのがんの治療または改善のために、目的タンパク質の分解をもたらすために使用され得る。本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、疾患は、ＳＷＩ／ＳＮＦ関連癌、ＳＭＡＲＣＡ４変異を有するがん、ＳＭＡＲＣＡ４欠損を有するがん、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つであり、肺癌または非小細胞肺癌であり得る。

ある特定の追加の実施形態において、本明細書に記載される治療用組成物は、疾患、例えば、ＳＷＩ／ＳＮＦ関連癌、ＳＭＡＲＣＡ２関連癌またはＳＭＡＲＣＡ２の正常発現もしくは過剰発現を有するがんのうちの少なくとも１つなどのがんの治療または改善のために、目的タンパク質の分解をもたらすために使用され得る。

代替的な態様において、本開示は、病態または状態を調節するタンパク質またはポリペプチドを分解することによって、病態の治療または疾患もしくは状態の症状の改善を、それを必要とする対象において行うための方法であって、当該患者または対象に、有効量、例えば、治療上有効な量の本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を、任意選択により薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤、及び任意選択により追加の生物活性剤と組み合わせて投与することを含み、組成物は、対象の疾患もしくは障害またはその症状を治療または改善するのに有効である、方法に関する。本開示による方法は、有効量の本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の投与によって、がんを含む多くの病態または状態を治療するために使用され得る。病態または状態は、微生物因子または他の外来性因子、例えば、ウイルス、細菌、真菌、原生動物もしくは他の微生物によって引き起こされるものであってもよいし、病態及び／または状態をもたらすタンパク質の過剰発現によって引き起こされる病態であってもよい。

別の態様において、本明細書は、本開示による化合物を使用した生物系における目的タンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。

「標的タンパク質」という用語は、本開示による化合物との結合及び以下のユビキチンリガーゼによる分解の標的である、タンパク質またはポリペプチドを記載するために使用される。そのような小分子標的タンパク質結合部分にはまた、これらの組成物の薬学的に許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物及び多形、ならびに目的タンパク質を標的とし得る他の小分子も含まれる。これらの結合部分は、少なくとも１つのＵＬＭ基（例えば、ＶＬＭ）に、少なくとも１つのリンカー基Ｌを介して連結される。

タンパク質標的は、タンパク質に結合する化合物部分を特定するスクリーニングに使用され得、本開示による化合物に当該部分を組み込むことにより、治療の最終結果のために、タンパク質の活性レベルを変えることができる。

「タンパク質標的部分」またはＰＴＭという用語は、ＳＭＡＲＣＡ２もしくはＢＲＭなどの標的タンパク質または他の目的タンパク質もしくはポリペプチドに結合し、ユビキチンリガーゼによるタンパク質またはポリペプチドの分解が生じ得るように当該タンパク質またはポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接して配置／提示する、小分子を記載するために使用される。以下に記載される組成物は、小分子標的タンパク質の構成要素のうちのいくつかを例示するものである。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本開示のＰＴＭは、以下によって表される化学構造を有する：
（式中、
Ｗ_ＰＴＭ１は、任意選択により置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、リン酸、アミノ、アルキルアミノ、シアノまたはこれらの組み合わせから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール）であり、
Ｗ_ＰＴＭ２は、任意選択により置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール）であり、
Ｗ_{ＰＴＭ３Ａ}は、任意選択により置換された５～６員のアリールもしくはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール）、または任意選択により置換された３～１２のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された３～１２のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル）、例えば、任意選択により置換された架橋ビシクロアルキル及び架橋ビヘテロシクリル環、任意選択により置換された６～１１員の縮合ビシクロアルキルもしくは縮合ビヘテロシクロアルキル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基を含む６～１１員の縮合ビシクロアルキルまたは縮合ビヘテロシクロアルキル環）、任意選択により置換された６～１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクリル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された６～１２員のスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル環）であり、
Ｗ_ＰＴＭ３は、任意選択により置換された３～９員のアリールもしくはヘテロアリール環（例えば、任意選択により置換された５～６員アリールもしくはヘテロアリール環、またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基で置換された３～９員もしくは５～６員のアリールもしくはヘテロアリール）、または任意選択により置換された４～１０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル、例えば、任意選択により置換された架橋ビシクロアルキル及び架橋ビヘテロシクリル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された４～１０員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル）であり、
Ｗ_{ＰＴＭ５Ａ}は、不在（その場合、Ｗ_ＰＴＭ３は、Ｌ（リンカー）またはＵＬＭに直接接続される）、任意選択により置換された５～６員のアリールもしくはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール）、または任意選択により置換された３～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（例えば、任意選択により置換された５～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基で置換された３～７もしくは５～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル）であり、
Ｗ_ＰＴＭ５は、不在（その場合、Ｗ_ＰＴＭ３は、Ｌ（リンカー）またはＵＬＭに直接接続される）、または任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換された５～６員のシクロアルキル、複素環、アリールもしくはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された５～６員のシクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール）であり、
は、リンカー、ＵＬＭ基、ＵＬＭ’基、ＶＬＭ基、ＶＬＭ’基への結合点であり、
以下のうちの少なくとも１つが存在する：
Ｗ_{ＰＴＭ３Ａ}は、任意選択により置換された６～１１員の縮合ビシクロアルキル環、任意選択により置換された６～１１員の縮合ビヘテロシクロアルキル環、任意選択により置換された６～１２員のスピロシクロアルキル、もしくは任意選択により置換された６～１２員のスピロヘテロシクリル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基でそれぞれ任意選択により置換される）である；または
Ｗ_{ＰＴＭ５Ａ}は、任意選択により置換された３～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（例えば、任意選択により置換された５～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された３～７もしくは５～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル）である；または
これらの組み合わせ）。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｗ_{ＰＴＭ３Ａ}は、任意選択により置換された６～１１員の縮合ビシクロアルキル環、任意選択により置換された６～１１員の縮合ビヘテロシクロアルキル環、任意選択により置換された６～１２員のスピロシクロアルキル、または任意選択により置換された６～１２員のスピロヘテロシクリル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基でそれぞれ任意選択により置換される）である。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｗ_ＰＴＭ５は、ピペリジンである。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｗ_ＰＴＭ１は、リン酸置換を含む。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本開示の化合物のＰＴＭは、式Ｉによって表され、以下のうちの少なくとも１つである：
Ｗ_ＰＴＭ１は、任意選択により置換されたフェニルもしくはピリジル（例えば、本明細書に記載されるように置換され、本明細書に記載されるように選択される追加の任意選択の置換基を含むまたは含まない、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、シアノまたはこれらの組み合わせから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された、ヒドロキシまたはリン酸置換基で置換されたフェニル）である；
Ｗ_ＰＴＭ２は、任意選択により置換された６員ヘテロアリール環（例えば、本明細書に記載されるように置換され、例えば、ピリダジンアミノ基で置換されたピリダジン）である；
Ｗ_ＰＴＭ３は、任意選択により置換された５～６員ヘテロアリール（例えば、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、またはトリアゾール）である；
Ｗ_{ＰＴＭ３Ａ}は、任意選択により置換された６～１１員の縮合ビシクロアルキル環、任意選択により置換された６～１１員の縮合ビヘテロシクロアルキル環、任意選択により置換された６～１２員のスピロシクロアルキル、もしくは任意選択により置換された６～１２員のスピロヘテロシクリル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基でそれぞれ任意選択により置換される）である；
Ｗ_ＰＴＭ５は、本明細書に記載される任意の態様もしくは実施形態において記載されるとおりである（例えば、Ｗ_ＰＴＭ５は、不在またはピリジン環であり得る）；
Ｗ_{ＰＴＭ５Ａ}は、任意選択により置換された３～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（例えば、任意選択により置換された５～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された３～７もしくは５～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル）である；または
これらの組み合わせ。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態、例えば、式ＩのＰＴＭを含む実施形態において、Ｗ_ＰＴＭ３は、ピラゾールまたは６～８員ヘテロシクリル（例えば、ピペラジンまたはジアザビシクロオクタン）である。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本開示のＰＴＭは、以下によって表される：
（式中、
Ｗ_ＰＴＭ１は、本明細書に記載される任意の他の態様または実施形態において記載されるとおりであり、例えば、Ｗ_ＰＴＭ１は、任意選択により置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール）であり、
Ｗ_ＰＴＭ２は、本明細書に記載される任意の他の態様または実施形態において記載されるとおりであり、例えば、Ｗ_ＰＴＭ２は、任意選択により置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール）であり、
Ｗ_ＰＴＭ５は、本明細書に記載される任意の他の態様または実施形態において記載されるとおりであり、例えば、Ｗ_ＰＴＭ５は、不在（その場合、Ｌ_ＰＴＭは、Ｌ（リンカー）またはＵＬＭに直接接続される）または任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換された５～６員のシクロアルキル、複素環、アリールもしくはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された５～６員のシクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール）であり、ただし、ヘテロ原子は、炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合の炭素原子に直接接続するものではなく、
Ｗ_{ＰＴＭ５Ａ}は、本明細書に記載される任意の他の態様または実施形態において記載されるとおりであり、例えば、Ｗ_{ＰＴＭ５Ａ}は、不在（その場合、Ｌ_ＰＴＭは、Ｌ（リンカー）またはＵＬＭに直接接続される）、任意選択により置換された５～６員のアリールもしくはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された５～６員アリールまたはヘテロアリール）、または任意選択により置換された３～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（例えば、任意選択により置換された３～６のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基で置換された３～７もしくは３～６のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル）であり、ただし、ヘテロ原子は、炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合の炭素原子に直接接続するものではなく、
Ｌ_ＰＴＭは、メチル、フルオロもしくはハロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択により置換されたＣ_２－４アルキン（例えば、Ｃ_２－３またはＣ_２アルキン）もしくはＣ_２－４アルケン（例えば、Ｃ_２－３またはＣ_２アルケン）；メチル、フルオロ、もしくはハロアルキルから選択される１～２個の置換基で任意選択により置換されたＣ１－Ｃ２アルキル；またはメチル、フルオロ、もしくはハロアルキルから選択される１～２個の置換基で任意選択により置換されたシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ_ＰＴＭ１及びＲ_ＰＴＭ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキ、またはＣ１－Ｃ３アルコキシであり、
は、リンカー、ＵＬＭ基、ＵＬＭ’基、ＶＬＭ基、ＶＬＭ’基への結合点である）。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本開示のＰＴＭは、式ＩＶによって表される化学構造を有し、以下のうちの少なくとも１つである：
Ｗ_ＰＴＭ１は、本明細書に記載されるように選択される追加の任意選択の置換基を含むまたは含まないヒドロキシまたはリン酸置換基で置換されたフェニルである；
Ｗ_ＰＴＭ２は、アミノ基で置換されたピリダジンである；
Ｗ_{ＰＴＭ５Ａ}は、任意選択により置換された３～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（例えば、任意選択により置換された３～６のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された３～７もしくは３～６のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル）である；または
これらの組み合わせ。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本開示のＰＴＭは、以下によって表される：
またはその薬学的に許容される塩（式中、以下のうちの少なくとも１つが存在する：
Ｗ_{ＰＴＭ３Ａ}は、任意選択により置換された６～１１員の縮合ビシクロアルキル環、任意選択により置換された６～１１員の縮合ビヘテロシクロアルキル環、任意選択により置換された６～１２員のスピロシクロアルキル、もしくは任意選択により置換された６～１２員のスピロヘテロシクリル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基でそれぞれ任意選択により置換される）である；または
Ｗ_{ＰＴＭ５Ａ}は、任意選択により置換された３～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（例えば、任意選択により置換された５～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された３～７もしくは５～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル）である；または
これらの組み合わせ）。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本開示のＰＴＭは、以下によって表される：
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｗ_{ＰＴＭ５Ａ}は、任意選択により置換された３～７のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、任意選択により置換された５～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された３～７もしくは５～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル）である）。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本開示のＰＴＭは、以下によって表される：
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｗ_{ＰＴＭ３Ａ}は、任意選択により置換された５～６員ヘテロアリール、任意選択により置換された４～９のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環、任意選択により置換された架橋ビシクロアルキル及び架橋ビヘテロシクリル環であるか、または本明細書に記載される任意の他の態様もしくは実施形態において定義されるとおりであり、
Ｗ_{ＰＴＭ５Ａ}は、任意選択により置換された５～６員のヘテロアリールもしくはアリール、例えば、ピリジン、もしくはピリダジンであるか、または本明細書に記載される任意の他の態様もしくは実施形態において定義されるとおりであり、
Ｒｖは、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、リン酸、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはこれらの組み合わせから独立して選択される０、１、２または３個の置換基であり、
以下のうちの少なくとも１つが存在する：
Ｗ_{ＰＴＭ３Ａ}は、任意選択により置換された６～１１員の縮合ビシクロアルキル環、任意選択により置換された６～１１員の縮合ビヘテロシクロアルキル環、任意選択により置換された６～１２員のスピロシクロアルキル、もしくは任意選択により置換された６～１２員のスピロヘテロシクリル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基でそれぞれ任意選択により置換される）である；または
Ｗ_{ＰＴＭ５Ａ}は、任意選択により置換された３～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（例えば、任意選択により置換された５～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された３～７もしくは５～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル）である；または
これらの組み合わせ）。

ある特定の実施形態において、ヒドロキシル基は、リン酸基（すなわち、ホスホエステル基）で修飾される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本開示のＰＴＭは、以下によって表される化学構造を有する：
（式中、
Ｗ_ＰＴＭ１は、任意選択により置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール）であり、
Ｗ_ＰＴＭ２は、任意選択により置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール）であり、
Ｗ_{ＰＴＭ３Ｂ}は、任意選択により置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール）、任意選択により置換された３～１２のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された３～１２のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル）、任意選択により置換された３～１０員の縮合ビシクロアルキルまたは縮合ビヘテロシクリル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された３～１０員の縮合ビシクロアルキルまたは縮合ビヘテロシクリル環）、任意選択により置換された３～１２員の架橋ビシクロアルキルまたは架橋ビヘテロシクリル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された３～１２員の架橋ビシクロアルキルまたは架橋ビヘテロシクリル環）、任意選択により置換された６～１２員のスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル環（例えばヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された６～１２員のスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル環）であり、
Ｗ_{ＰＴＭ５Ａ}は、任意選択により置換された５～６員のアリールもしくはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール）、または任意選択により置換された３～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル（例えば、任意選択により置換された５～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基で置換された３～７もしくは５～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル）であり、
Ｌ_ＰＴＭは、ＯまたはＣ１－Ｃ２アルキル（例えば、メチレン基）であり、Ｃ１－Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、及び＝Ｏから選択される０、１、２、または３個の基で任意選択により置換され、
は、リンカー、ＵＬＭ基、ＵＬＭ’基、ＶＬＭ基、ＶＬＭ’基への結合点であり、
以下のうちの少なくとも１つが存在する：
Ｗ_{ＰＴＭ３Ｂ}は、任意選択により置換された３～１０の縮合ビシクロアルキル環、任意選択により置換された３～１０の縮合ビヘテロシクリル環、任意選択により置換された６～１２員のスピロシクロアルキル環、もしくは任意選択により置換された６～１２員のスピロヘテロシクリル環（例えば、それぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で任意選択により置換される）である；または
Ｗ_{ＰＴＭ５Ａ}は、任意選択により置換された５～６員のアリールもしくはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール）である；または
これらの組み合わせ）。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、式ＩＡ、ＩＶ、またはＶＩＩＩＡの化学構造を有し、以下のうちの少なくとも１つである：
Ｗ_{ＰＴＭ３Ａ}は、任意選択により置換された６～１２員のスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された６～１２員のスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル環）である；
Ｗ_{ＰＴＭ３Ｂ}は、任意選択により置換された３～１０の縮合ビシクロアルキルもしくは縮合ビヘテロシクリル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された３～１０の縮合ビシクロアルキルまたは縮合ビヘテロシクリル環）、または任意選択により置換された６～１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクリル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された６～１２員のスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル環）である；及び
Ｗ_{ＰＴＭ５Ａ}は、任意選択により置換された３～７のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、任意選択により置換された５～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された３～７もしくは５～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル）である。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下の化学構造を有する：
（式中、
式ＩＸａの
は、リンカー、ＵＬＭ基、ＵＬＭ’基、ＶＬＭ基、ＶＬＭ’基への結合点であり、
式ＩＸｂのリンカー、ＵＬＭ基、ＵＬＭ’基、ＶＬＭ基、ＶＬＭ’基への結合点は、Ｒ^ＰＴＭ５置換もしくはＲ^ＰＴＭ６置換（例えば、置換されたＲ^ＰＴＭ５またはＲ^ＰＴＭ６）に対するか、またはその位置、Ｒ^ＰＴＭ５位置もしくはＲ^ＰＴＭ６位置におけるものであり、その場合、Ｒ^ＰＴＭ５もしくはＲ^ＰＴＭ６は、結合であり、
Ｒ^ＰＴＭ４は、Ｈ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、または－ＮＲ^ＰＴＭ７Ｒ^ＰＴＭ８から選択され、ここで、Ｒ^ＰＴＭ７及びＲ^ＰＴＭ８は、独立して選択されるＣ_１－_４アルキルであり、
Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈまたは結合点である場合は結合であり、他方は、Ｈ、結合点である場合は結合、５員もしくは６員アリール、５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
から選択され、式中、Ｗは、０、１、または２であり、
Ｒ^ＰＴＭ９は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、メトキシ、任意選択により置換された５員もしくは６員アリール、任意選択により置換された５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
）、任意選択により置換された４～６員シクロアルキル（例えば、任意選択により置換された４員または６員シクロアルキル）、任意選択により置換された４～６ヘテロシクロアルキル（例えば、任意選択により置換された４員または６員ヘテロシクロアルキル）、任意選択により置換された－Ｏ－４～６員シクロアルキル（例えば、－Ｏ－任意選択により置換された４－または６員シクロアルキル）、任意選択により置換された－Ｏ－４～６ヘテロシクロアルキル（例えば、－Ｏ－任意選択により置換された４員または６員ヘテロシクロアルキル）、または任意選択によりＯ原子が介在するＣ_１－６アルキレン基から選択され、ただし、いずれのヘテロ原子も炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合に直接結合しておらず、任意の２つのヘテロ原子は、少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている）。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ９の任意選択の置換は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、及びメトキシから独立して選択される、１つ以上（１、２、３、または４つ）の置換基である。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ４は、Ｈ、－ＮＨ_２、または－ＯＨ、または－ＮＲ^ＰＴＭ７Ｒ^ＰＴＭ８から選択され、ここで、Ｒ^ＰＴＭ７及びＲ^ＰＴＭ８は、独立して選択されるＣ_１－Ｃ_４アルキルである。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ４は、Ｈ、－ＮＨ_２、または－ＯＨから選択される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈまたは結合点である場合は結合であり、他方は、Ｈ、結合点である場合は結合、５員もしくは６員アリール、５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
から選択され、式中、Ｗは、０、１、または２であり、Ｒ^ＰＴＭ９は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、メトキシ、任意選択により置換された４員もしくは６員シクロアルキル、任意選択により置換された４員もしくは６員ヘテロシクロアルキル、任意選択により置換された－Ｏ－４員もしくは６員シクロアルキル、任意選択により置換された－Ｏ－４員もしくは６員ヘテロシクロアルキル、任意選択により置換された５員もしくは６員アリール、任意選択により置換された５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
）、または任意選択によりＯ原子が介在するＣ_１－６アルキレン基から選択され、ただし、いずれのヘテロ原子も炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合に直接結合しておらず、任意の２つのヘテロ原子は、少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
から選択され、式中、Ｗは、０、１、または２であり、Ｒ^ＰＴＭ９は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、メトキシ、任意選択により置換された４員もしくは６員シクロアルキル、任意選択により置換された４員もしくは６員ヘテロシクロアルキル、任意選択により置換された－Ｏ－４員もしくは６員シクロアルキル、任意選択により置換された－Ｏ－４員もしくは６員ヘテロシクロアルキル、任意選択により置換された５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
）、または任意選択によりＯ原子が介在するＣ_１－６アルキレン基から選択され、ただし、いずれのヘテロ原子も炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合に直接結合しておらず、任意の２つのヘテロ原子は、少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、５員ヘテロアリール（例えば、
から選択され、式中、Ｗは、０、１、または２であり、Ｒ^ＰＴＭ９は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、メトキシ、任意選択により置換された４員もしくは６員シクロアルキル、任意選択により置換された４員もしくは６員ヘテロシクロアルキル、任意選択により置換された－Ｏ－４員もしくは６員シクロアルキル、任意選択により置換された－Ｏ－４員もしくは６員ヘテロシクロアルキル、任意選択により置換された５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
）、または任意選択によりＯ原子が介在するＣ_１－６アルキレン基から選択され、ただし、いずれのヘテロ原子も炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合に直接結合しておらず、任意の２つのヘテロ原子は、少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、５員ヘテロアリール（例えば、
から選択され、式中、Ｗは、０、１、または２であり、Ｒ^ＰＴＭ９は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、メトキシ、任意選択により置換された４員もしくは６員シクロアルキル、任意選択により置換された４員もしくは６員ヘテロシクロアルキル、任意選択により置換された－Ｏ－４員もしくは６員シクロアルキル、任意選択により置換された－Ｏ－４員もしくは６員ヘテロシクロアルキル、任意選択により置換された５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
）、または任意選択によりＯ原子が介在するＣ_１－６アルキレン基から選択され、ただし、いずれのヘテロ原子も炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合に直接結合しておらず、任意の２つのヘテロ原子は、少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、５員ヘテロアリール（例えば、
から選択され、式中、Ｗは、０、１、または２であり、Ｒ^ＰＴＭ９は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、メトキシ、任意選択により置換された４員もしくは６員シクロアルキル、任意選択により置換された４員もしくは６員ヘテロシクロアルキル、任意選択により置換された－Ｏ－４員もしくは６員シクロアルキル、任意選択により置換された－Ｏ－４員もしくは６員ヘテロシクロアルキル、任意選択により置換された５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
）、または任意選択によりＯ原子が介在するＣ_１－６アルキレン基から選択され、ただし、いずれのヘテロ原子も炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合に直接結合しておらず、任意の２つのヘテロ原子は、少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈまたは結合点である場合は結合であり、他方は、Ｈ、結合点である場合は結合、５員もしくは６員アリール、５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
から選択され、式中、Ｗは、０、１、または２であり、Ｒ^ＰＴＭ９は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、メトキシ、または任意選択によりＯ原子が介在するＣ_１－６アルキレン基から選択され、ただし、いずれのヘテロ原子も炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合に直接結合しておらず、任意の２つのヘテロ原子は、少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈまたは結合点である場合は結合であり、他方は、Ｈ、結合点である場合は結合、５員もしくは６員アリール、５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
から選択され、式中、Ｗは、０、１、または２であり、Ｒ^ＰＴＭ９は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、メトキシ、または任意選択によりＯ原子が介在するＣ_１－６アルキレン基から選択され、ただし、いずれのヘテロ原子も炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合に直接結合しておらず、任意の２つのヘテロ原子は、少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
から選択され、式中、Ｗは、０、１、または２であり、Ｒ^ＰＴＭ９は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、メトキシ、または任意選択によりＯ原子が介在するＣ_１－６アルキレン基から選択され、ただし、いずれのヘテロ原子も炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合に直接結合しておらず、任意の２つのヘテロ原子は、少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、５員ヘテロアリール（例えば、
から選択され、式中、Ｗは、０、１、または２であり、Ｒ^ＰＴＭ９は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、メトキシ、または任意選択によりＯ原子が介在するＣ_１－６アルキレン基から選択され、ただし、いずれのヘテロ原子も炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合に直接結合しておらず、任意の２つのヘテロ原子は、少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、５員ヘテロアリール（例えば、
から選択され、式中、Ｗは、０、１、または２であり、Ｒ^ＰＴＭ９は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、メトキシ、または任意選択によりＯ原子が介在するＣ_１－６アルキレン基から選択され、ただし、いずれのヘテロ原子も炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合に直接結合しておらず、任意の２つのヘテロ原子は、少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、５員ヘテロアリール（例えば、
から選択され、式中、Ｗは、０、１、または２であり、Ｒ^ＰＴＭ９は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、メトキシ、または任意選択によりＯ原子が介在するＣ_１－６アルキレン基から選択され、ただし、いずれのヘテロ原子も炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合に直接結合しておらず、任意の２つのヘテロ原子は、少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、
から選択される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、
から選択される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、
から選択される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、
から選択される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下から選択される：


（式中、
は、化学連結部分（Ｌ）への結合点である）。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下から選択される：


（式中、
は、化学連結部分（Ｌ）への結合点である（例えば、化学連結部分は、指定される環の炭素または指定される環の窒素に結合される））。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、以下から選択される：


（式中、
は、化学連結部分（Ｌ）への結合点である（例えば、化学連結部分は、指定される環の炭素または指定される環の窒素に結合される））。

本明細書で記載される組成物は、これらの種類の小分子標的タンパク質結合部分の構成要素のうちのいくつかを例示するものである。そのような小分子標的タンパク質結合部分にはまた、これらの組成物の薬学的に許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物及び多形、ならびに目的タンパク質を標的とし得る他の小分子も含まれる。本明細書で以下に引用される参考文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。

治療用組成物
本明細書で開示されるのは、本明細書に記載される少なくとも１つの二官能性化合物を、薬学的に有効量の担体、添加剤または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物である。本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本明細書で開示される医薬組成物は、本明細書に別途記載される追加の薬学的に活性な化合物を更に含む。

本開示の組成物は、該当する場合、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩、特に、酸付加塩または塩基付加塩を含む。上記塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製し、非毒性の酸付加塩を形成するのに使用することができる酸、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、例えば、数あるなかでも、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３ナフトエート）］塩。

本質的に酸性である本化合物の薬学的に許容される塩基性塩を調製するために使用され得る塩基は、そのような化合物とともに非毒性の塩基性塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基性塩には、なかでも、そのような薬理学的に許容されるカチオン、例えば、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム、亜鉛及びマグネシウム）、アンモニウムまたはＮ－メチルグルカミン－（メグルミン）などの水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容される低級アルカノールアンモニウム及び有機アミンの他の塩基性塩から誘導されるものが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書に記載される化合物は、本開示に従って、経口、非経口または局所経路によって、単回用量または分割用量で投与され得る。活性化合物の投与は、連続投与（静脈内点滴）から１日複数回の経口投与（例えば、Ｑ．Ｉ．Ｄ．）までの範囲にわたってもよく、投与経路のなかでも、経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透促進剤を含み得る）、頬、舌下、及び坐剤の投与を含み得る。腸溶コーティング経口錠剤もまた、経口投与経路からの化合物のバイオアベイラビリティを向上させるために使用することができる。最も効果的な剤形は、選択される特定の薬剤の薬物動態及び患者の疾患の重症度に依存し得る。鼻腔内、気管内、または肺内投与用のスプレー剤、ミスト剤、またはエアロゾル剤としての本開示による化合物の投与もまた使用され得る。したがって、本開示はまた、有効量の本明細書に記載される化合物を、任意選択により薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物にも関する。本開示による化合物は、即時放出、中間放出、または持続もしくは制御放出の形態で投与され得る。持続または制御放出の形態は、好ましくは、経口投与されるが、坐剤及び経皮または他の局所形態でもよい。リポソーム形態での筋肉注射もまた、注射部位での化合物の放出を制御または持続させるために使用され得る。

本明細書に記載される組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化され得、放出制御製剤でも投与され得る。これらの医薬組成物に使用され得る薬学的に許容される担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、プロラミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書に記載される組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、経直腸、経鼻、頬側、経膣または埋込型リザーバーを介して投与され得る。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。

本明細書に記載される組成物の無菌注射形態は、水性懸濁剤または油性懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野において知られている技術に従って製剤化され得る。無菌注射用調製物はまた、非経口的に許容される非毒性の希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１、３－ブタンジオール溶液であり得る。利用可能な許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒または懸濁媒としては、無菌不揮発性油が慣習的に利用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油が利用され得る。オレイン酸などの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、注射製剤の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化された形態も同様に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、Ｐｈ． Ｈｅｌｖまたは類似のアルコールも含有し得る。

本明細書に記載される医薬組成物は、限定するものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、経口的に許容される任意の剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢化剤もまた典型的に添加される。カプセル剤形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。経口用水性懸濁剤が必要とされる場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせてもよい。また、所望される場合、いくつかの甘味剤、矯味矯臭剤、または着色剤が添加されてもよい。

あるいは、本明細書に記載される医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが、直腸温度では液体であるため、直腸内で溶けて薬物を放出するものであり、薬剤を好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料には、カカオ脂、ミツロウ及びポリエチレングリコールが含まれる。

単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせてもよい本明細書に記載される医薬組成物中の化合物の量は、治療される宿主及び疾患ならびに特定の投与様式に応じて変わり得る。好ましくは、組成物は、単独で、または本開示による少なくとも１つの別の化合物との組み合わせで、約０．０５ミリグラム～約７５０ミリグラム以上、より好ましくは、約１ミリグラム～約６００ミリグラム、更により好ましくは、約１０ミリグラム～約５００ミリグラムの活性成分を含有するように製剤化されるべきである。

また、任意の特定の患者に対する具体的な投与量及び治療レジメンは、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食生活、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療担当医師の判断及び治療される特定の疾患または状態の重症度を含む、様々な因子に応じて変化することも理解されたい。

本明細書に記載される方法による化合物を使用した治療法を必要とする患者または対象は、有効量の本開示による化合物（その薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形を含む）を、任意選択により、薬学的に許容される担体または希釈剤中、単独で、または本明細書に別途特定される他の既知の治療剤との組み合わせのいずれかで患者（対象）に投与することによって治療することができる。

これらの化合物は、任意の適切な経路によって、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下投与することができる。

活性化合物は、治療される患者に深刻な毒性作用を引き起こすことなく、所望の適応症に対して治療上有効な量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈剤中に含まれる。本明細書に言及される状態の全てに対する活性化合物の好ましい用量は、約１０ｎｇ／ｋｇ～３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１日あたり０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には、１日あたりレシピエント／患者の体重１キログラムあたり０．５～約２５ｍｇの範囲内である。

化合物は、任意の好適な単位剤形で簡便に投与され、単位剤形あたり１ｍｇ未満、１ｍｇ～３０００ｍｇ、好ましくは、５～５００ｍｇの活性成分を含むものが含まれるが、これらに限定されない。多くの場合、約２５～２５０ｍｇの経口投与量が簡便である。

活性成分は、好ましくは、約０．００００１～３０ｍＭ、好ましくは、約０．１～３０μＭの活性化合物のピーク血漿中濃度を達成するように投与される。これは、例えば、活性成分の溶液もしくは製剤を、任意選択により生理食塩水もしくは水性媒体に加えて静脈内注射することによって、または活性成分のボーラスとして投与することによって達成され得る。経口投与もまた、活性薬剤の有効な血漿中濃度をもたらすために適切である。

薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、分布、不活性化、及び排出速度、ならびに当業者に知られている他の要因に依存する。投与量の値もまた、軽減しようとする状態の重症度によって変化することも留意されたい。いかなる特定の対象に関しても、特定の投薬レジメンは、個々の必要性及び組成物の投与を管理または監督する者の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであり、また、本明細書に記載される濃度範囲は、単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することを意図しないことも更に理解されたい。活性成分は、一度に投与されてもよいし、複数の小用量に分割して様々な時間間隔で投与されてもよい。

経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または可食担体を含む。経口組成物は、ゼラチンカプセル剤に封入されてもよいし、錠剤に圧縮されてもよい。経口治療薬を投与するために、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体を賦形剤とともに組み込み、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤、及び／またはアジュバント材料を組成物の一部として含めることができる。

錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、次の成分、または類似の性質の化合物のいずれかを含有することができる：微結晶セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはトウモロコシデンプンなどの分散剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｔｅｓなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料などの矯味剤。単位剤形がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。加えて、単位剤形は、剤形の物理的形態を変える様々な他の材料、例えば、糖衣、シェラックまたは腸溶剤を含有することができる。

活性化合物またはその薬学的に許容される塩は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー剤、チューイングガム剤などの成分として投与することができる。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロースを含有してもよく、いくつかの保存剤、色素ならびに着色料及び風味剤を含有してもよい。

活性化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、所望の作用を損なわない他の活性材料、または所望の作用を補完する材料、例えば、なかでも、ペムブロリズマブを含む抗がん剤と混合することができる。本開示の特定の好ましい態様において、本開示による１つ以上の化合物は、本明細書に別途記載される別の生物活性剤、例えば、抗がん剤または抗生物質を含む創傷治癒剤と同時投与される。

非経口、皮内、皮下、または局所適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる：注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩などの緩衝剤、ならびに塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性を調整する剤。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは多用量バイアル中に封入することができる。

静脈内投与される場合、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。

一実施形態において、活性化合物は、体内からの急速な排泄から化合物を保護する担体とともに調製され、例えば、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤などがある。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。

リポソーム懸濁液もまた薬学的に許容される担体であり得る。リポソーム懸濁液は、当業者に知られている方法、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（その全体が参照により本明細書に援用される）に記載されているものに従って、調製され得る。例えば、リポソーム製剤は、次のように調製され得、適切な脂質（複数可）（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、及びコレステロールなど）を無機溶媒中に溶解し、次いで、これを蒸発させ、容器の表面上に乾燥脂質の薄膜を残す。次いで、活性化合物の水溶液を容器中に入れる。次いで、容器を手で回転させ、容器の側面から脂質材料を剥がし、脂質凝集体を分散させることで、リポソーム懸濁液が形成される。
治療方法

追加の態様において、本明細書は、有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩形態と、薬学的に許容される担体とを含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えば、ヒトなどの動物において、タンパク質分解を調節するものであり、その分解されたタンパク質を介して調節される病態または状態の治療または改善に使用することができる。

「治療する」、「治療すること」、及び「治療」などの用語は、本明細書で使用される場合、本化合物が投与され得る患者に利益を提供する任意の行為を指し、本化合物が結合するタンパク質を介して調節される任意の病態または状態の治療を含む。本開示による化合物を使用して治療され得る、非小細胞肺癌を含む肺癌などのがんを含む病態または状態は、本明細書で上記されている。

本明細書は、疾患、例えば、がんの治療または改善のために、目的タンパク質の分解をもたらすための本明細書に記載される治療用組成物を提供する。ある特定の追加の実施形態において、疾患は、多発性骨髄腫である。したがって、別の態様において、本明細書は、細胞内の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。ある特定の実施形態において、方法は、例えば、本明細書に別途記載されるように、好ましくはリンカー部分によって連結されたＵＬＭ及びＰＴＭを含む本明細書に記載される二官能性化合物を投与することを含み、ここで、ＵＬＭは、ＰＴＭにカップリングしており、ＵＬＭは、ユビキチン経路タンパク質（例えば、ＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼなどのユビキチンリガーゼ）を認識し、ＰＴＭは、標的タンパク質を認識し、それにより、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されると、標的タンパク質の分解が生じ、その結果、標的タンパク質が分解／作用阻害され、タンパク質レベルが制御される。本開示によってもたらされるタンパク質レベルの制御は、標的タンパク質を介して調節される病態または状態を、細胞、例えば、患者の細胞内の当該タンパク質レベルを低下させることによって治療することを提供する。ある特定の実施形態において、方法は、有効量の本明細書に記載される化合物を、任意選択により、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤またはこれらの組み合わせを含めて、投与することを含む。

追加の実施形態において、本明細書は、対象または患者、例えば、ヒトなどの動物において、疾患、障害またはその症状を治療または改善するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量、例えば、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物またはその塩形態と、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤またはこれらの組み合わせとを含む組成物を投与することを含み、組成物は、対象における疾患もしくは障害またはその症状の治療または改善に有効である、方法を提供する。

別の態様において、本明細書は、本開示による化合物を使用した生物系における目的タンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。

別の実施形態において、本開示は、タンパク質を介して調節される病態または状態であって、当該タンパク質の分解が患者に治療効果をもたらすであろう病態または状態について、ヒト患者を治療する方法を対象とし、方法は、有効量の本開示による化合物を、任意選択により、別の生物活性剤と組み合わせて、必要とする患者に投与することを含む。病態または状態は、微生物因子または他の外来性因子、例えば、ウイルス、細菌、真菌、原生動物もしくは他の微生物によって引き起こされるものであってもよいし、病態及び／または状態をもたらすタンパク質の過剰発現によって引き起こされる病態であってもよい。

「病態または状態」という用語は、タンパク質の調節異常（すなわち、患者におけるタンパク質の発現量の上昇）が生じ、患者における１つ以上のタンパク質の分解により、有益な治療法または症状の緩和を、それを必要とする患者にもたらすことができる、任意の病態または状態を記載するために使用される。特定の場合において、病態または状態は、治癒され得る。

本開示の二官能性化合物を使用して治療され得る例示的な病態または状態としては、例えば、喘息、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、がん、繊毛病、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナヴァン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、血色素症、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎疾患、（ＰＫＤ１）または４（ＰＫＤ２）プラダー・ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、及びターナー症候群が含まれる。本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本明細書で開示される化合物は、がんを治療するために使用される。

「新形成」または「がん」という用語は、本明細書を通じて、がん性または悪性新生物の形成及び成長、すなわち、多くの場合には正常よりも急速な細胞増殖によって成長し、新たな成長を開始させた刺激が停止した後も成長し続ける異常な組織をもたらす病的プロセスを指すために使用される。悪性新生物は、構造的組織化及び正常組織との機能的協調が部分的または完全に欠如しており、その多くは周囲組織に浸潤し、いくつかの部位に転移し、切除を試みても再発しやすく、適切な治療がなされない限り患者の死につながる可能性がある。本明細書で使用される場合、新形成という用語は、全てのがん性病態を記載するために使用され、悪性の血行性、腹水性及び固形腫瘍に関連する病的プロセスを包含または網羅する。本化合物単独で、または本化合物と少なくとも１つの追加の抗がん剤の組み合わせのいずれかによって治療され得る例示的ながんとしては、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、及び腎細胞癌、膀胱、腸、乳房、子宮頸部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、及び胃のがん；白血病；良性及び悪性リンパ腫、特に、バーキットリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫；良性及び悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節神経腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、及びシュワン腫を含む肉腫；腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍及び奇形癌が挙げられる。本開示による化合物を使用して治療され得る追加のがんとしては、例えば、Ｔ細胞系急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、Ｔ細胞系リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、前駆Ｂ ＡＬＬ、前駆Ｂリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ及びフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬが挙げられる。

「生物活性剤」という用語は、本開示による化合物以外の薬剤であって、本化合物が使用される意図された治療法、阻害及び／または防止／予防を成し遂げるのを補助する生物活性を有する薬剤として本化合物と組み合わせて使用されるものを記載するために使用される。本明細書の使用に好ましい生物活性剤には、本化合物の使用または投与による薬理活性と同様の薬理活性を有するものが含まれ、例えば、抗がん剤、抗ウイルス剤、特に、抗ＨＩＶ剤及び抗ＨＣＶ剤、抗菌剤、抗カビ剤などが含まれる。

「追加の抗がん剤」という用語は、がんを治療するために本開示による化合物と組み合わせてもよい抗がん剤を記載するために使用される。これらの薬剤としては、例えば、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ ２８６、ＡＶ－２９９、ＤＮ－１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ ７４４、ＯＮ ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ ６２４４（ＡＲＲＹ－１４２８８６）、ＡＭＮ－１０７、ＴＫＩ－２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ－１９７、ＭＫ－０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ－７３９３５８、Ｒ－７６３、ＡＴ－９２６３、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ－１モジュレーター、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ－ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ－ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント－１または２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ－ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ１１１、１３１－Ｉ－ＴＭ－６０１、ＡＬＴ－１１０、ＢＩＯ １４０、ＣＣ ８４９０、シレンジタイド、ギマテカン、ＩＬ１３－ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ １００１、ＩＰｄＲ_１ ＫＲＸ－０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ ７４４、Ｓｄｘ １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ－１００３８０、スニチニブ、５－フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、５’－デオキシ－５－フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ－３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ－６２４４、カペシタビン、Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－［４－［２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル］ベンゾイル］－二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、トレミフェンクエン酸塩、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ＣＨＩＲ－２５８）；３－［５－（メチルスルホニルピペラジンメチル）－インドリル－キノロン、バタラニブ、ＡＧ－０１３７３６、ＡＶＥ－０００５、ゴセレリン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ－７２４７１４；ＴＡＫ－１６５、ＨＫＩ－２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ－ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ－５６９、ＰＫＩ－１６６、ＧＷ－５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ－２１４６６２、ティピファルニブ；アミホスチン、ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ－２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ－アスパラギナーゼ、カルメット－ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミンン、メルファラン、６－メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロン酸塩、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３－ｃｉｓ－レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５－デオオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６－メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ－３、ネオバスタット、ＢＭＳ－２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン－１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモホール不含パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ－２４７５５０、ＢＭＳ－３１０７０５、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ－９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ－４２４、ＨＭＲ－３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＶＸ－７４５、ＰＤ １８４３５２、ラパマイシン、４０－Ｏ－（２－ヒドロキシエチル）－ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ－２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ－５７８、ＢＣ－２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマンニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ－７７９，４５０、ＰＥＧ－フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン－１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、ａｌｌ－ｔｒａｎｓレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン－２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エジトロネート、ミトタン、シクロスポリン、ダウノルビシンリポソーム、Ｅｄｗｉｎａ－アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ－１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ及びこれらの混合物が挙げられる。

「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書を通じて、該当する場合、化合物の溶解及びバイオアベイラビリティを促進するために、患者の消化管の胃液中における化合物の溶解性を高めるために提供される本明細書に記載される化合物の１つ以上の塩形態を記載するために使用される。Ｐ薬学的に許容される塩には、該当する場合、薬学的に許容される無機または有機の塩基及び酸から誘導されるものが含まれる。好適な塩には、製薬分野でよく知られている多数の他の酸及び塩基のなかでも、カリウム及びナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム及びアンモニウム塩などのアルカリ土類金属から誘導されるものが含まれる。本開示によるリン酸塩の中和塩としては、ナトリウム塩及びカリウム塩が特に好ましい。

「薬学的に許容される誘導体」という用語は、本明細書全体を通じて、患者に投与すると、本化合物または本化合物の活性代謝産物を直接的または間接的に提供する、任意の薬学的に許容されるプロドラッグ形態（エステル、アミド、他のプロドラッグ基など）を記載するために使用される。

略語：
ＡＣＮ：アセトニトリル

ＡＤＤＰ：１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン

ＢＡＳＴ：Ｎ，Ｎ－ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド

ＢＰＯ：過酸化ベンゾイル

Ｃｂｚ：カルボニルベンジルオキシ

ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド

ＤＢＥ：１，２－ジブロモエタン

ＤＣＭ：ジクロロメタン

ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル

ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル

ＤＩＢＡＬ：水素化ジシオブチルアルミニウム

ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン

ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド

ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド

ＤＭＰ：デス・マーチンペルヨージナン

ＥＡ：酢酸エチル

ＥＤＣＩ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド

ＨＢＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩

ＨＭＤＳ：ビス（トリメチルシリル）アミン

ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド

ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド

ＭＣＰＢＡ：メタクロロペルオキシ安息香酸

ＭｓＣｌ：塩化メタンスルホニル

Ｍ．Ｗ：マイクロ波

ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド

ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン

ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム

Ｐｄ－１１８またはＰｄ（ｄｔｐｆ）Ｃｌ２：１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム

Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム

Ｐｄ（ｄｂａ）２：ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム

Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム

ＰＰＴＳ：ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム

ＰＴＳＡ：ｐ－トルエンスルホン酸

ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３：ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３：［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩

ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２：クロロ［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）

ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー

ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３：［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩

ＴＥＡ：トリメチルアミン

ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸

ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー

ＴＭＰ：２，２，６，６－テトラメチルピペリジン

ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－Ｎ－オキシド

ＴｏｓＣｌまたはＴｓＣｌ：ｐ－トルエンスルホニルクロリド

ＴｓＯＨ：ｐ－トルエンスルホン酸

ＸａｎｔＰｈｏｓ：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン

ＸＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’４’６’－トリイソプロピルビフェニル

ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３：［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩

１２３５４－８５－７：ビス（ペンタメチルシクロペンタジエンイルロジウムジクロリド）

一般的な合成アプローチ
式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩＩ、及びＩＸによって表されるＰＴＭは、以下のスキームに詳述される一般的な合成ルートに従って合成することができる。

式Ｉによって表されるＰＴＭの場合、例示的な一般的な合成アプローチを以下のスキームに概説する（Ｗ_ＰＴＭ３の代わりにＷ_{ＰＴＭ３Ａ}が使用されるＰＴＭ及び／またはＷ_ＰＴＭ５の代わりにＷ_{ＰＴＭ５Ａ}が使用されるＰＴＭにも同様に適用可能）：

当業者であれば、Ｗ_ＰＴＭ３（またはＷ_{ＰＴＭ３Ａ}）が、Ｗ_ＰＴＭ３（またはＷ_{ＰＴＭ３Ａ}）中のＮ原子を介してＷ_ＰＴＭ２及びＷ_ＰＴＭ５に接続されるヘテロシクロアルキルである場合、上記スキームのバックワルドカップリングまたはＳ_ＮＡｒアプローチを適用できることを認識するであろう。そうでなければ、代替の遷移金属触媒カップリングアプローチ（例えば、鈴木カップリング）がより適切であり得る（例えば、Ｗ_ＰＴＭ３（またはＷ_{ＰＴＭ３Ａ}）がアリールまたはヘテロアリールである場合）。

また、当業者であれば、Ｗ_ＰＴＭ５（またはＷ_{ＰＴＭ５Ａ}）がアリールまたはヘテロアリールである場合、上記スキームに記載されるバックワルドカップリング、またはＳ_ＮＡｒ、または鈴木カップリングアプローチをほとんどの場合に適用できることを認識するであろう。そうでなければ、Ｗ_ＰＴＭ５（またはＷ_{ＰＴＭ５Ａ}）がヘテロシクロアルキルである場合、正確なアプローチは、上記ヘテロシクロアルキル中に存在する官能基の性質に依存するであろう。可能なアプローチの例（還元的アミノ化、求核置換反応）を以下のスキームに提供する。

ＰＴＭが一般式Ｖによって表され、Ｗ_ＰＴＭ１及びＷ_ＰＴＭ２がより具体的に定義される場合、化合物は、以下のスキームに記載されるように合成することができる。当業者であれば、Ｓ_ＮＡｒ反応及び遷移金属媒介カップリング反応に適合する代替の触媒、温度、溶媒、及び他の実験条件も使用できることを認識するであろう。

また、当業者であれば、異なる化学リンカーを介したＰＴＭの結合を可能にする、改変されたアプローチを利用することもできることを認識するであろう。例えば、Ｗ_ＰＴＭ５がＣＨ_２基（上記スキーム中、Ｘ＝ＣＨ_２）を介してＬ^’に接続される場合、以下のスキームに記載されるアプローチを想定することができる：

あるいは、Ｗ_ＰＴＭ５（Ｗ_{ＰＴＭ３Ａ}）が存在しない場合、式Ｉによって表される例示的な二官能性化合物のＰＴＭは、反応性ＮＨがＷ_ＰＴＭ３中に存在すれば、以下の一般的スキームに従って合成することができる。あるいは、Ｗ_ＰＴＭ３（Ｗ_{ＰＴＭ３Ａ}）へのリンカーの結合は、Ｗ_ＰＴＭ５について上述したアプローチを使用して達成することができる。

当業者であれば、Ｗ_ＰＴＭ１、Ｗ_ＰＴＭ２、Ｗ_ＰＴＭ３、Ｗ_{ＰＴＭ３Ａ}、Ｗ_ＰＴＭ５、及びＷ_{ＰＴＭ５Ａ}の各環の特定の性質に適合するように、本明細書に記載される合成アプローチを変更することができることを認識するであろう。

一般式ＩＶａによって表されるＰＴＭは、以下の一般的スキームに従って調製することができる（この説明は、Ｗ_{ＰＴＭ５Ａ}にも同様に適用され得る）：

当業者であれば、Ｗ_ＰＴＭ５がアリールまたはヘテロアリールである場合、上記スキームに示されるＷ_ＰＴＭ５接続アルキンの生成アプローチをほとんどの場合に適用できることを認識するであろう。また、当業者であれば、Ｗ_ＰＴＭ５がシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、アルキンの生成に対して代替のアプローチ、例えば、以下のスキームに示される大平－Ｂｅｓｔｍａｎｎ試薬に基づくアプローチを利用することができることを認識するであろう。

加えて、一般式ＩＶｂ１及びＩＶｂ２によって表されるＰＴＭは、１つの可能なアプローチとして、以下の一般的スキームに従って調製することができる：

当業者であれば、多くの場合、適用可能な合成アプローチは、ＰＴＭ部分に含まれる成分の正確な性質及びそれらの間の接続性の性質に依存するであろうことを認識するであろう。例えば、Ｗ_ＰＴＭ３が反応性ＮＨ官能性を含有する場合、一般式ＶＩＩによって記載されるＰＴＭの調製に関連する多くの合成アプローチを想定することができ、その非限定的な例のいくつかを以下のスキームに記載する：

一般式ＩＸａ及びＩＸｂによって表されるＰＴＭは、少なくとも一例において、以下のスキームに詳述される一般的アプローチにより調製することができる：

当業者であれば、本開示の二官能性化合物は、様々な可能なステップの順序を使用して調製することができることを認識するであろう。いくつかの実施形態において、本開示の二官能性化合物は、以下のスキームに示される合成方法、例えば、好ましい一般的方法Ａなどを使用して、リンカーの中央部での最終的な接続を介して２つのフラグメントを結合することによって組み立てられる。

いくつかの実施形態において、方法Ａで言及されるＰＴＭ－Ｌ^１Ａ－ヘテロシクロアルキルモチーフは、一般的方法Ｂ及びＣに示されるように、Ｌ^１Ａに接続を導入することによって組み立てることができる。

当業者であれば、一般的方法Ａ、Ｂ及びＣの文脈において、特定の保護基を互換的に使用することができることを認識するであろう。例えば、Ｂｏｃの代わりにＣｂｚ保護基を使用してもよく、この場合、代替の切断方法（例えば、ＴＭＳＩ／ＡＣＮまたはＰｄ／Ｃ、Ｈ_２）が利用され得る。

更に、当業者であれば、一般的方法Ａ、Ｂ及びＣにおけるヘテロシクロアルキルはまた、拡張により、明示的に示されている環サイズとは異なるヘテロシクロアルキルを含むことを意味し、ヘテロシクロアルキルの性質もまた、拡張により、反応性ＮＨ官能性を含むヘテロアリールを含むことを意味することを認識するであろう。例えば、いくつかの実施形態において、上記ヘテロアリールは、任意選択により置換されたイミダゾールまたは任意選択により置換されたピラゾールであり得る。上記ヘテロアリールは、方法Ａ、Ｂ、及びＣに記載される還元的アミノ化または求核置換反応の条件に供することができる。また、当業者であれば、上記ヘテロアリールは、上記スキームに示される保護基以外の異なる保護基（例えば、ＳＥＭ）が必要になる場合があることも認識するであろう。

いくつかの実施形態において、最終的な接続は、以下の一般的方法Ｄのスキームに示されるように、ＵＬＭモチーフの２つの部分の間に導入することができる。

本明細書に記載される二官能性分子の合成の実施及び最適化は、段階的にまたはモジュール形式で取り組まれてもよい。例えば、標的分子に結合する化合物の同定では、好適なリガンドが即座に入手できない場合、高または中スループットのスクリーニング実験を行うことができる。初期リガンドについて、好適なｉｎ ｖｉｔｒｏ及び薬理学的及び／またはＡＤＭＥＴアッセイから得られたデータによって特定された最適に至らない点を改善するために、設計及び最適化サイクルを繰り返す必要があることは、珍しいことではない。最適化／ＳＡＲ実験の一部では、置換に耐えるリガンドの位置及び本明細書で先に言及したリンカー化学基を結合させるのに好適な場所と思われる位置を探索することになる。結晶学またはＮＭＲ構造データが入手可能であれば、それらを使用してそのような合成作業に注力することができる。

極めて類似した方法で、Ｅ３リガーゼのリガンド、すなわち、ＵＬＭ／ＶＬＭを同定及び最適化することができる。

当業者であれば、手元のＰＴＭ及びＵＬＭ（例えば、ＶＬＭ）を用いて、リンカー部分の有無にかかわらず、それらの組み合わせについて、既知の合成方法を使用することができる。リンカー部分は、様々な組成、長さ及び柔軟性で合成することができ、ＰＴＭ基及びＵＬＭ基がリンカーの遠位端に順次結合できるように官能化することができる。このようにして、二官能性分子のライブラリーを実現することができ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの薬理学的及びＡＤＭＥＴ／ＰＫ試験でプロファイリングすることができる。ＰＴＭ基及びＵＬＭ基と同様に、最終的な二官能性分子は、所望の特性を有する分子を同定するために、設計及び最適化サイクルを繰り返すことができる。

場合によっては、所望の材料の調製を容易にするために、保護基戦略及び／または官能基変換（ＦＧＩ）が必要とされる場合がある。そのような化学プロセスは、有機合成化学者にはよく知られており、その多くは、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｗｉｌｅｙ）、及び“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ” Ｓｔｕａｒｔ Ｗａｒｒｅｎ ａｎｄ Ｐａｕｌ Ｗｙａｔｔ（Ｗｉｌｅｙ）などのテキストに見出すことができる。

化合物ＢＲＭ１の例示的な合成
ステップ１
クロロホルム（２０ｍＬ）中のＣｕＢｒ_２（２．５３ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）及び２’－メトキシアセトフェノン（１．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応物を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（８６０ｍｇ、５６％）を無色の油状物として得た。

ステップ２
エタノール（１０ｍＬ）中の２－ピリミジンアミン（０．２８ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－（２－メトキシフェニル）エタノン（０．４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、残渣を濃縮して、粗製表題化合物（２２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。

ステップ３
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（０．２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブロモボラン（０．３５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物をＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８クロマトグラフィー１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ（アセトニトリル１８％／水中０．１％ＦＡ）によって精製して、表題化合物（７．３ｍｇ）を黄色の固体として得た。

化合物ＢＲＭ２の例示的な合成
ステップ１
エタノール（１０ｍＬ）中の２，４－ピリミジンジアミン（０．３３ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－（２－メトキシフェニル）エタノン（０．４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、残渣を濃縮して、粗製表題化合物（２２０ｍｇ）を白色の固体として得た。

ステップ２
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリブロモボラン（０．１８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び２－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７－アミン（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１６時間攪拌した。溶液をＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８クロマトグラフィー１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ（アセトニトリル１８％／水中０．２２５％ＦＡ）によって精製して、表題化合物（６８．６ｍｇ）を白色の固体として得た。

化合物ＢＲＭ３の例示的な合成
ステップ１

エタノール（１ｍＬ）中の５－ヨードピリミジン－２，４－ジアミン（１０３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－（２－メトキシフェニル）エタノン（１００．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で１６時間攪拌した。白色沈殿物の形成が観察され、反応物を濾過して、表題化合物（１２０ｍｇ）を白色の固体として得た。

ステップ２
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１９．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、６－ヨード－２－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７－アミン（１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（０．０５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物をＮ_２雰囲気下にて６０℃で３時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５％）によって精製して、表題化合物（６５ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。

ステップ３
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の２－［７－アミノ－６－（２－トリメチルシリルエチニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル］フェノール（５０．０ｍｇ、０．１６００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ_３（０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下にて２５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、残渣をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ（アセトニトリル１０～１５％／水中０．２２５％ＦＡ）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。

化合物ＢＲＭ５の例示的な合成
ステップ１
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の６－ヨード－２－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７－アミン（１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（５．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１６．５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）_２Ｃｌ_２（１０．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（８２．９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び４－エチニルピリジン（３３．８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下にて６０℃で２４時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。

ステップ２
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（２－メトキシフェニル）－６－［２－（４－ピリジル）エチニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７－アミン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブロモボラン（０．０４ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１４．７ｍｇ）を黄色の固体として得た。

化合物ＢＲＭ４の例示的な合成
ステップ１
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の１－（２－ヒドロキシフェニル）エタノン（１０ｇ、７３．４５ｍｍｏｌ、８．９ｍＬ、１当量）及び臭化ベンジル（１２．５６ｇ、７３．４５ｍｍｏｌ、８．７ｍＬ、１当量）の混合物に、炭酸カリウム（２０．３０ｇ、１４６．９０ｍｍｏｌ、２当量）及びヨウ化カリウム（１．２２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下にて２０℃で加えた。混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）によってクエンチし、濃縮してアセトニトリルを除去し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１から１０／１）によって精製して、１－（２－ベンジルオキシフェニル）エタノン（１７．１ｇ）を無色の油状物として得た。

ステップ２
アセトニトリル（２４０ｍＬ）中の１－（２－ベンジルオキシフェニル）エタノン（１６．１ｇ、７１．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１６．４６ｇ、９２．５０ｍｍｏｌ、１．３当量）及びｐ－トルエンスルホン酸（１．２３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、混合物を３０℃で１６時間攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１から３０／１）によって精製して、１－（２－ベンジルオキシフェニル）－２－ブロモ－エタノン（２０．５ｇ、６７．１８ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色の固体として得た。

ステップ３
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の１－（２－ベンジルオキシフェニル）－２－ブロモ－エタノン（１５ｇ、４９．１５ｍｍｏｌ、１当量）及び２－アミノピリミジン－４－オール（５．４６ｇ、４９．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を１４５℃で４時間攪拌した。混合物を２０℃まで冷却し、氷水（１０００ｍＬ）中に注いだ。沈殿物を濾過し、真空乾燥した。物質をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０＊８０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、２０分）によって、続いて、追加のセミ分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～５２％、１０分）によって精製した。化合物２－（２－ベンジルオキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オール（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び２－（２－ベンジルオキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７－オール（６．５ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

ステップ４
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２－（２－ベンジルオキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７－オール（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、三臭化ホウ素（１５７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）を窒素下にて－７０℃で加えた。混合物を－７０℃で３０分間攪拌した。反応混合物をメタノールでクエンチし、減圧下４５℃で濃縮した。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、１２分）によって精製して、２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７－オールトリフルオロ酢酸塩（１００．３ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

化合物ＢＲＭ６の例示的な合成
ステップ１
１－メチル－２－ピロリジノン（８ｍＬ）中の７－アミノ－２－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オール（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）及びＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（６９７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ×３）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１００％ＴＨＦ）によって精製して、表題化合物（２７０ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。

ステップ２
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の［７－アミノ－２－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－イル］トリフルオロメタンスルホナート（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルアセチレン（０．０２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．９４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物をＮ_２雰囲気下にて６０℃で３時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（１８ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。

ステップ３
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２－（２－メトキシフェニル）－５－（２－トリメチルシリルエチニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７－アミン（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブロモボラン（０．２５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、表題化合物（１７ｍｇ）を黄色の油状物として得た。

ステップ４
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の２－［７－アミノ－５－（２－トリメチルシリルエチニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル］フェノール（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、残渣をＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ（アセトニトリル３０～６０％／水中０．２％ギ酸）によって精製して、表題化合物（０．５ｍｇ）を黄色の固体として得た。

化合物ＢＲＭ８の例示的な合成
ステップ１
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の７－アミノ－２－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－イルトリフルオロメタンスルホナート（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物をＮ_２雰囲気下にて１００℃で３時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％）によって精製して、表題化合物（１８ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。

ステップ２
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－（２－メトキシフェニル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７－アミン（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中１Ｍトリブロモボラン（０．２７ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、表題化合物（７ｍｇ）を白色の固体として得た。

化合物ＢＲＭ９の例示的な合成
ステップ１
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の７－アミノ－２－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－イルトリフルオロメタンスルホナート（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、４－エチニルピリジン（０．０３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１８．０８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０７ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物をＮ_２雰囲気下にて６０℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。

ステップ２
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２－（２－メトキシフェニル）－５－［２－（４－ピリジル）エチニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７－アミン（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブロモボラン（０．６９ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）でクエンチし、混合物を濃縮した。残渣をＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ（アセトニトリル３０～６０％／水中１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）によって精製して、表題化合物（２．９ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。

化合物ＢＲＭ１０の例示的な合成
ステップ１
メチルアルコール（２０ｍＬ）中の３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（１．４ｇ、４７．１１ｍｍｏｌ）、続いて、酢酸（０．０５ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８８８ｍｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１２時間攪拌した。混合物をＴＥＡ（０．５ｍＬ）で処理し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～３％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ）を無色の油状物として得た。

ステップ２
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．９７ｍＬ、２６．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮して、粗製表題化合物（３１０ｍｇ、トリフルオロ酢酸塩）を薄黄色の油状物として得た。

ステップ３
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の［７－アミノ－２－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－イル］トリフルオロメタンスルホナート（１００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロ酢酸塩（３１０．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。

ステップ４
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（２－メトキシフェニル）－５－（８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７－アミン（７０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中トリブロモボラン（１Ｍ、０．９１ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で－７８℃でクエンチし、濃縮した。残渣をＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ（アセトニトリル０～２５％／水中０．２％ギ酸）によって精製して、表題化合物（３５．６ｍｇ）を白色の固体として得た。

類似の手順を使用して、例示的な化合物ＢＲＭ７を合成した。

化合物ＢＲＭ１１の例示的な合成
ステップ１
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（６２．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ｔＢｕ_３Ｐ（１９９．５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）_２Ｃｌ_２（１２６．１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ_２ＮＨ（９９８．１ｍｇ、９．８６ｍｍｏｌ）及び４－エチニルピリジン（４０６．９ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下にて６０℃で２４時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。

ステップ２
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（２－メトキシフェニル）－６－［２－（４－ピリジル）エチニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（６００．０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリブロモボラン（１．７４ｍＬ、１８．３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）によってクエンチし、氷水（５０ｍＬ）中に注いだ。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ（アセトニトリル１２～１５％／水中０．２２５％ＦＡ）によって精製して、表題化合物（２３０．５ｍｇ）を黄色の固体として得た。

化合物ＢＲＭ１２の例示的な合成
ステップ１
エタノール（２５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ピリミジンアミン（３．２７ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－（２－メトキシフェニル）エタノン（４．３ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で１６時間攪拌した。白色沈殿物の形成が観察された。反応物を濾過し、表題化合物（４ｇ）を白色の固体として回収した。

ステップ２
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）_２Ｃｌ_２（２３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、６－ブロモ－２－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（１．０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）及びエチニルトリメチルシラン（０．５５ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物をＮ_２雰囲気下にて６０℃で３時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。

ステップ３
ジクロロメタン（４．２ｍＬ）中の２－［２－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］エチニル－トリメチル－シラン（２００．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリブロモボラン（０．５９ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）によってクエンチし、氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ（アセトニトリル１２～１５％／水中０．２２５％ＦＡ）によって精製して、表題化合物（１８．７ｍｇ）を黄色の固体として得た。

化合物ＢＲＭ１３の例示的な合成
ステップ１
１－（２－ベンジルオキシフェニル）－２－ブロモエタノン（１４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）及び５－ヨードピリミジン－２，４－ジアミン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）を、エタノール（２ｍＬ）が入ったマイクロ波チューブに取った。密封したチューブをマイクロ波照射下にて８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下４５℃で濃縮した。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％、７分）によって精製した。化合物２－（２－ベンジルオキシフェニル）－６－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７－アミン（７３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

ステップ２
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２－（２－ベンジルオキシフェニル）－６－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７－アミン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．２当量）、トリエチルアミン（４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３当量）及び３－（２－メトキシエトキシ）プロパ－１－イン（２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｉｉ）（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下にて０℃で一度に加えた。混合物を９０℃で２時間攪拌した。混合物を２０℃まで冷却し、減圧下４５℃で濃縮した。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～４０％、７分）によって精製した。化合物２－（２－ベンジルオキシフェニル）－６－［３－（２－メトキシエトキシ）プロパ－１－イニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７－アミン（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

２－（２－ベンジルオキシフェニル）－６－［３－（２－メトキシエトキシ）プロパ－１－イニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７－アミンを、例示的なＢＲＭ４について記載されている手順を使用し、以下のスキームに従って、表題化合物に変換した。

化合物ＢＲＭ１４の例示的な合成
ステップ１
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５－ブロモピリミジン－２－アミン（３．０ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（１．７２ｇ、鉱油中６０％分散、４３．１０ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌した。ＰＭＢ－Ｃｌ（５．９４ｇ、３７．９３ｍｍｏｌ、５．１７ｍＬ、２．２当量）を加えた。混合物を２５℃まで温め、１６時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１から３／１）によって精製して、５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ピリミジン－２－アミン（６．２ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

ステップ２
トルエン（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ピリミジン－２－アミン（２．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１－メチルピペラジン（９６７ｍｇ、９．６５ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ、２．０当量）の溶液に、ＮａＯｔＢｕ（９２７．８４ｍｇ、９．６５ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＪｏｈｎＰｈｏｓ［（２－ビフェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン］（１４４ｍｇ、４８３ｕｍｏｌ、０．１０当量）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２２１ｍｇ、２４２ｕｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。密封チューブ中、混合物を８５℃まで加熱し、Ｎ_２下にて３０時間攪拌した。混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチル（１５ｍＬ×４）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン（１．０２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

ステップ３
ＴＦＡ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン（６００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で５時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。飽和Ｎａ_２ＣＯ_３により、水層のｐＨを９に調整した。次いで、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×５）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン（２００ｍｇ）を黄色の油状物として得た。

ステップ４
密封チューブ中、ＣＨ_３ＣＮ（８ｍＬ）中の５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＡＰ（６．３２ｍｇ、５１．７５ｕｍｏｌ、０．０５当量）及び２－ブロモ－１－（２－ヒドロキシフェニル）エタノン（２２３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を８５℃まで加熱し、４０時間攪拌した。混合物を濾過し、ケーキをＥＡ（３ｍＬ×３）で洗浄した。ケーキを乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：０％～１５％、９分）によって精製して、２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル］フェノール（１０．３ｍｇ、３２．８３ｕｍｏｌ）を灰色の固体として得た。

化合物ＢＲＭ１５の例示的な合成
２－（２－メトキシフェニル）－６－（３－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンを、本明細書の他の実施例（ＢＲＭ１０及びＢＲＭ１４）について記載されている手順及び当業者に一般的に知られている手順を使用し、以下のスキームに従って調製した。

ステップ１
２－（２－メトキシフェニル）－６－（３－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（６４ｍｇ、１８３．１６ｕｍｏｌ、１．０当量）及びＢＣｌ_３（ＤＣＭ中１Ｍ溶液３．６０ｍＬ））の混合物を６０℃まで加熱し、２４時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）によって０℃でクエンチした。飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を加えることによって、混合物のｐＨを９に調整した。混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８１００＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）によって精製して、２－［６－（３－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル］フェノール（１０．２ｍｇ、３０．２６ｕｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

化合物ＢＲＭ１６の例示的な合成
ステップ１
ＢＣｌ_３（ＤＣＭ中１Ｍ、３．０ｍＬ、６．０８当量）中の６－ブロモ－２－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（１５０ｍｇ、４９３．２ｕｍｏｌ、１．０当量）を６０℃で１２時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）中に０℃で注いだ。水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、２－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）フェノール（１４０ｍｇ、４８３ｕｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

ステップ２
ジオキサン（４．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）中の２－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）フェノール（６０ｍｇ、２０６．８ｕｍｏｌ、１．０当量）及び１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（６４．６ｍｇ、３１０．２ｕｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、Ｎａ_２ＣＯ_３（６５．８ｍｇ、６２０．４４ｕｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３．９ｍｇ、２０．６８ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下にて一度に加えた。混合物を１００℃で１２時間攪拌した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊４０ｍｍ＊３ｕｍ、水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル）によって精製して、２－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル］フェノール（９．４ｍｇ、３１．３０ｕｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

化合物ＢＲＭ１７の例示的な合成
ジオキサン（４．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の２－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）フェノール（６０ｍｇ、２０６．８ｕｍｏｌ、１．０当量）及び２－［（Ｅ）－３－メトキシプロパ－１－エニル］ボロン酸ピナコールエステル（６１．４ｍｇ、３１０．２ｕｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、Ｎａ_２ＣＯ_３（６５．８ｍｇ、６２０．４ｕｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３．９ｍｇ、２０．６８ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下にて一度に加えた。混合物を１００℃で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊４０ｍｍ＊３ｕｍ、水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル）によって精製して、２－［６－［（Ｅ）－３－メトキシプロパ－１－エニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル］フェノール（８．９ｍｇ、３１．６４ｕｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

化合物ＢＲＭ１８の例示的な合成
ステップ１
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の１－（２－ヒドロキシフェニル）エタノン（５．０ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（１０．２ｇ、７３．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＫＩ（６．１ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＢｎＢｒ（１２．６ｇ、７３．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物をＮ_２下にて７０℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）コンビフラッシュ（カラム：８０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ（登録商標）カラム；溶出：石油エーテル中０～３％酢酸エチルのグラジエント；グラジエント時間：３５分；保持時間：２０分；流速：１００ｍＬ／分）によって精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、１－（２－ベンジルオキシフェニル）エタノン（７．１ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ）を黄色の油状物として得た。

ステップ２
メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）中の１－（２－ベンジルオキシフェニル）エタノン（７．１ｇ、３１．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｂｒ_２（５ｇ、３１．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を２０℃で５分かけて滴下した。次いで、混合物を２０℃で２時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ×２）、水（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物１－（２－ベンジルオキシフェニル）－２－ブロモ－エタノン（９．４ｇ、２５．０４ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。

ステップ３
ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）及びメタノール（８０ｍＬ）中のピリミジン－２，４－ジアミン（４．５ｇ、４０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＩＳ（９．３ｇ、４１．０７ｍｍｏｌ、１．０１当量）を０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌した。混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液によって０℃でクエンチし、飽和ＮａＯＨ水溶液により、混合物のｐＨを７に調整した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３０ｍＬ×３）で洗浄して、粗生成物５－ヨードピリミジン－２，４－ジアミン（４．８ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）を薄黄色の固体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。

ステップ４
密封したマイクロ波チューブ中の５－ヨードピリミジン－２，４－ジアミン（６７１ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－（２－ベンジルオキシフェニル）－２－ブロモ－エタノン（９５４ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＥｔＯＨ（１２ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間マイクロ波照射した。混合物を濃縮し、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）コンビフラッシュ（カラム：１０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ（登録商標）カラム；溶出：ジクロロメタン中０～８％メタノールのグラジエント；グラジエント時間：６０分；保持時間：６０分；流速：４０ｍＬ／分）によって精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、２－（２－ベンジルオキシフェニル）－６－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７－アミン（６５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。

ステップ５
ジオキサン（３．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２－（２－ベンジルオキシフェニル）－６－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７－アミン（１００ｍｇ、２２６．１２ｕｍｏｌ、１．０当量）及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（７１ｍｇ、３３９．１７ｕｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４７ｍｇ、３３９．１７ｕｍｏｌ、１．５当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１７ｍｇ、２２．６１ｕｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物をＮ_２下にて１００℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）コンビフラッシュ（カラム：４ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ（登録商標）カラム；溶出：ジクロロメタン中０～２％メタノールのグラジエント；グラジエント時間：１５分；保持時間：２０分；流速：１８ｍＬ／分）によって精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、２－（２－ベンジルオキシフェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７－アミン（６０ｍｇ、１５０．８９ｕｍｏｌ）を薄黄色の固体として得た。

ステップ６
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の２－（２－ベンジルオキシフェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７－アミン（６０ｍｇ、１５１．３５ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＢＢｒ_３（７６ｍｇ、３０２．６９ｕｍｏｌ、２．０当量）をＮ_２下にて－７０℃で加えた。混合物をＮ_２下にて－７０℃で１時間攪拌した。混合物をメタノール（３．０ｍＬ）で－７０℃でクエンチし、ＮＨ_４ＯＨ水溶液により、混合物のｐＨを７～８に調整した。次いで、混合物を減圧下４０℃で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；溶出：アセトニトリル中１０～３６％水（０．０４％ＨＣｌ）のグラジエント；グラジエント時間：２０分；保持時間：２分；流速：２５ｍＬ／分）によって精製して、２－［７－アミノ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル］フェノール（１６．５ｍｇ、５３．７０ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。

化合物ＢＲＭ１９の例示的な合成
ステップ１
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の２－（２－ベンジルオキシフェニル）－６－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７－アミン（２００ｍｇ、４５２．２ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳが部分的な変換しか示さなかった場合、混合物を減圧下で濃縮し、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で更に５時間攪拌し（ＬＣＭＳは反応の完了を示した）、次いで、濃縮して、粗製２－（７－アミノ－６－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）フェノール（２６０ｍｇ）を黄色の固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。

ステップ２
ジオキサン（３．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の２－（７－アミノ－６－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）フェノール（２６０ｍｇ、４６５．２ｕｍｏｌ、１．０当量）及び２－［（Ｅ）－３－メトキシプロパ－１－エニル］ボロン酸ピナコールエステル（１３８ｍｇ、６９７．８ｕｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３４ｍｇ、４６．５２ｕｍｏｌ、０．１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（１６１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；溶出：アセトニトリル中４０～７０％水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）のグラジエント；グラジエント時間：１０分；保持時間：１分；流速：２５ｍＬ／分）によって精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、次いで、凍結乾燥して、２－［７－アミノ－６－［（Ｅ）－３－メトキシプロパ－１－エニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル］フェノール（１０．５ｍｇ、３５．２２ｕｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

化合物２９の例示的な合成
ステップ１
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２－（７－アミノ－６－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）フェノール（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ヨウ化第一銅（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）及び４－（３－エチニルシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）［ＵＳ２０２０００３８３７８に記載のとおりに調製］の混合物に、トリエチルアミン（７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を９０ ℃で３時間攪拌した。混合物を２０℃まで冷却し、減圧下４５℃で濃縮した。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～５５％、７分）によって精製した。化合物４－［３－［２－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］エチニル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

ステップ２
ＭｅＯＨ中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）中の４－［３－［２－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］エチニル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２７℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下４５℃で濃縮した。粗生成物２－［７－アミノ－６－［２－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］エチニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル］フェノール塩酸塩（７６ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。

ステップ３
ジクロロメタン（２ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）中の２－［７－アミノ－６－［２－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］エチニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル］フェノール（７６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）、酢酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－［３－（４－ホルミル－１－ピペリジル）２２９ｓオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１０３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）［ＵＳ２０２０００３８３７８に記載のとおりに調製］の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下４５℃で濃縮した。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％、７分）によって精製した。化合物（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－［３－［４－［［４－［３－［２－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］エチニル］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］２２９ｓオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（６１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

化合物３０の例示的な合成
ステップ１
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４－（３－ヒドロキシシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（５７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌した後、３－ブロモプロパ－１－イン（２１４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合物に加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製した。４－（３－プロパ－２－インオキシシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を無色のゴム状物質として得た。

４－（３－プロパ－２－インオキシシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、化合物２８について記載されている手順を使用し、以下のスキームに従って、表題化合物に変換した。

化合物３１及び３２の例示的な合成
ステップ１
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２－（２－ベンジルオキシフェニル）－６－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７－アミン（４２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、三臭化ホウ素（４７６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、０．１８ｍＬ、２当量）を窒素下にて－７０℃で一度に加えた。混合物を－７０℃で１時間攪拌した。混合物をメタノール（３ｍＬ）によって－７０℃でクエンチし、減圧下５０℃で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、ケーキを濾過により集め、真空下で乾燥させた。化合物２－（７－アミノ－６－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）フェノール臭化水素酸塩（３８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

ステップ２
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の２－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチル－ブタン酸メチル（０．７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスフィン（１．３８ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びペンタ－４－イン－１－オール（４４３．３８ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０７ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ、１．５当量）を窒素下にて０℃で滴下した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１、３０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～７２％、１０分）によって精製した。化合物３－メチル－２－（３－ペンタ－４－インオキシイソオキサゾール－５－イル）ブタン酸メチル（６９０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を黄色の油状物として得た。

ステップ３
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の２－（７－アミノ－６－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）フェノール（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ化第一銅（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２当量）、トリエチルアミン（１２９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３当量）及び３－メチル－２－（３－ペンタ－４－インオキシイソオキサゾール－５－イル）ブタン酸メチル（１６９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）ジクロリド（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下にて０℃で一度に加えた。混合物を９０℃で２時間攪拌した。混合物を２０℃まで冷却し、減圧下４５℃で濃縮した。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～４２％、７分）によって精製した。化合物２－［３－［５－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］ペンタ－４－インオキシ］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタン酸メチル（１５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

ステップ４
エタノール（４ｍＬ）中の２－［３－［５－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］ペンタ－４－インオキシ］２３１ｓオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタン酸メチル（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、１３．０５当量）を加えた。混合物を５０℃で１時間攪拌した。混合物を１０℃まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌによりｐＨを５に調整し、混合物を減圧下４５℃で濃縮した。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～３５％、７分）によって精製した。化合物２－［３－［５－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］ペンタ－４－インオキシ］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタン酸（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

ステップ５
テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）エタンアミン（２４．９ｇ、１２４．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（３７．８ｇ、３７３．４ｍｍｏｌ、３当量）、続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２８．５ｇ、１３０．７ｍｍｏｌ、３０ｍＬ、１．０５当量）を窒素下にて０℃で滴下した。次いで、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水（４００ｍＬ）を加え、混合物を１分間攪拌した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル（２５０ｍＬ）でトリチュレートした。化合物Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４．５ｇ、１１４．９３ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色の固体として得た。

ステップ６
ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４．５ｇ、４８．３０ｍｍｏｌ、１当量）及び４－メチルチアゾール（７．１８ｇ、７２．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５４２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び酢酸カリウム（９．４８ｇ、９６．６１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を９０℃で１２時間攪拌した。水（３００ｍＬ）を加え、混合物を１分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー［ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．５％ＦＡ）５％から５０％］によって精製した。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．８ｇ、２９．８５ｍｍｏｌ、収率６１％）を灰色の固体として得た。

ステップ７
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ、１７当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ジクロロメタンを除去した。粗生成物を石油エーテル（１００ｍＬ）でトリチュレートした。粗製（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エタンアミン塩酸塩（１．１ｇ）を黄色の固体として得た。

ステップ８
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸（９９８ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．７９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エタンアミン塩酸塩（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（１．５２ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ、２．０５ｍＬ、３当量）を加えた。反応混合物を１５℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチルを１００：１から３０：１まで）によって精製した。（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色の固体として得た。

ステップ９
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩酸（ジオキサン中２．５Ｍ、５ｍＬ、５．４当量）を加えた。反応混合物を１５℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（８００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、収率９３％）を無色の油状物として得た。

ステップ１０
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２－［３－［５－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］ペンタ－４－インオキシ］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタン酸（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１０９．９０ｕＬ、５当量）を加えた。混合物を２６℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下４０℃で濃縮した。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～３８％、７分）によって精製した。化合物（２Ｓ，４Ｒ）－１－［２－［３－［５－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］ペンタ－４－インオキシ］２３５ｓオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

ステップ１１
化合物（２Ｓ，４Ｒ）－１－［２－［３－［５－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］ペンタ－４－インオキシ］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）をＳＦＣカラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ ２５０×３０ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、１０ｕｍ；移動相：ＣＯ２中エタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）５５％から５５％；流速：７０ｇ／分；波長：２２０ｎｍ）によって分離した。ピーク１をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％～６７％、１０分）によって更に精製した。ピーク２をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％～６７％、１０分）によって更に精製し、次いで、セミ分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％～５３％、１０分）によって更に精製し、次いで、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）よって更に精製した。化合物（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－［３－［５－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］ペンタ－４－インオキシ］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（６．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、ＳＦＣ Ｒｔ＝２．５９７）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［３－［５－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］ペンタ－４－インオキシ］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（６．１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、ＳＦＣ Ｒｔ＝４．３０８）を白色の固体として得た。

化合物３３の例示的な合成
ステップ１
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２－［３－［４－（ジメトキシメチル）－１－ピペリジル］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタン酸（３．８ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ、１当量）［ＵＳ２０２０００３８３７８に記載のとおりに調製］及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２７ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（６．６４ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．５１ｇ、３４．９３ｍｍｏｌ、６．１ｍＬ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊８０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５５％、２０分）によって精製した。化合物（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［３－［４－（ジメトキシメチル）－１－ピペリジル］２３６ｓオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９１０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率１６％）を黄色の油状物として得た。化合物（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－［３－［４－（ジメトキシメチル）－１－ピペリジル］２３６ｓオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率１４％）を黄色の固体として得た。

ステップ２
アセトニトリル（２．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－［３－［４－（ジメトキシメチル）－１－ピペリジル］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３８５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１６．７３当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗製（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－［３－（４－ホルミル－１－ピペリジル）イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

ステップ３
メタノール（５ｍＬ）中の２－［７－アミノ－６－［３－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブトキシ］プロパ－１－イニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル］フェノール（７２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－［３－（４－ホルミル－１－ピペリジル）イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、酢酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．５ｍｏｌ、３当量）、酢酸（４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、４当量）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．３３ｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって精製した。化合物（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－［３－［４－［［４－［３－［３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］プロパ－２－インオキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

ステップ４
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－［３－［４－［［４－［３－［３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］プロパ－２－インオキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、１１７．１０当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。化合物（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－［３－［４－［［４－［３－［３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］プロパ－２－インオキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸（９３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

ステップ５
フラスコに、Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．４２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、酢酸カリウム（９１５ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ、２当量）及びジオキサン（３０ｍＬ）を入れた。混合物を窒素で１０分間パージし、次いで、８０℃まで１時間加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製した。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ）を無色の油状物として得た。

ステップ６
水（５ｍＬ）及びジオキサン（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メチルピラゾール（８００ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（１．３７ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、２当量）及びＮ－（５－ブロモチアゾール－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０７ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｉｉ）（２９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．０８当量）を窒素下にて２０℃で加えた。混合物を９０℃で１２時間攪拌した。混合物を２０℃まで冷却し、氷水（ｗ／ｗ＝１／１、５０ｍＬ）中に注ぎ、１０分間攪拌した。水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１から５／１）によって精製して、Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。

ステップ７
塩酸／ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を１５℃で３時間攪拌した。混合物を減圧下４０℃で濃縮した。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、１０分）によって精製した。化合物（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エタンアミントリフルオロ酢酸塩（１．４ｇ）を黄色の油状物として得た。

ステップ８
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－［３－［４－［［４－［３－［３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］プロパ－２－インオキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸（９３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）及び（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エタンアミン（４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、５当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４３．９７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～３８％、１０分）によって精製し、続いて、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％～６６％、１０分）によって更に再度精製した。化合物（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－［３－［４－［［４－［３－［３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］プロパ－２－インオキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］２４１ｓオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１７．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

化合物３４の例示的な合成
上の例示的な化合物２９及び３３について記載されている手順を使用し、スキームに従って調製した。

化合物３４及び３５の例示的な合成
ステップ１
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４－（３－プロパ－２－インオキシシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、８．３６当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製４－（３－プロパ－２－インオキシシクロブトキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩（１．０１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を黄色の油状物として得た。

ステップ２
メタノール（１０ｍＬ）中の２－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチル－ブタン酸（１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化チオニル（２．５７ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．５７ｍＬ、４当量）を０℃で加えた。反応混合物を７０℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチル－ブタン酸メチル（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色の油状物として得た。

ステップ３
アセトニトリル（５ｍＬ）中の２－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチル－ブタン酸メチル（８００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、２当量）及びペルフルオロブチルスルホニルフルオリド（１．４６ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１から２０／１）によって精製した。３－メチル－２－［３－（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブチルスルホニルオキシ）２４２ｓオキサゾール－５－イル］ブタン酸メチル（５３０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を無色の油状物として得た。

ステップ４
メチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の４－（３－プロパ－２－インオキシシクロブトキシ）ピペリジン（１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７９９ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ、２当量）を加え、次いで、３－メチル－２－［３－（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブチルスルホニルオキシ）イソオキサゾール－５－イル］ブタン酸メチル（２．２３ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を１００℃で滴下した。混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１から１／１）によって精製した。化合物３－メチル－２－［３－［４－（３－プロパ－２－インオキシシクロブトキシ）－１－ピペリジル］イソオキサゾール－５－イル］ブタン酸メチル（２５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を黄色の油状物として得た。

ステップ５
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３－メチル－２－［３－［４－（３－プロパ－２－インオキシシクロブトキシ）－１－ピペリジル］イソオキサゾール－５－イル］ブタン酸メチル（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１当量）、２－（７－アミノ－６－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）フェノール（２２５ｍｇ、０．６４ｍｏｌ、１当量）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４５ｍｇ、０．０６４ｍｏｌ、０．１当量）、トリエチルアミン（１２９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２当量）及びヨウ化銅（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。混合物を窒素下にて９０℃で６時間攪拌した。反応混合物を水２０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～５８％、１１分）によって精製した。化合物２－［３－［４－［３－［３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］プロパ－２－インオキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタン酸メチル（１６１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

ステップ６
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の２－［３－［４－［３－［３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］プロパ－２－インオキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］２４４ｓオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタン酸メチル（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム（２Ｍ、２ｍＬ、１５当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、次いで、濾過して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～３８％、７分）によって精製した。化合物２－［３－［４－［３－［３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］プロパ－２－インオキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタン酸（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

ステップ７
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２－［３－［４－［３－［３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］プロパ－２－インオキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタン酸（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、３当量）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、１０分）によって精製した。化合物（２Ｓ，４Ｒ）－１－［２－［３－［４－［３－［３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］プロパ－２－インオキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミドホルマート（８０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

ステップ８
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［２－［３－［４－［３－［３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］プロパ－２－インオキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（７０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）を分取ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、１０ｕｍ；移動相：ＣＯ２中イソプロパノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）６０％から６０％；流速：７０ｇ／分；波長：２２０ｎｍ）によって分離し、生成物１及び生成物２を得た。次いで、生成物１を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、１０分）によって精製し、生成物２を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、１０分）によって精製した。生成物１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［３－［４－［３－［３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］プロパ－２－インオキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミドホルマート（７．８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率１１％）を白色の固体として得た。生成物２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－［３－［４－［３－［３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］プロパ－２－インオキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミドホルマート（２５．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

化合物３７及び３８の例示的な合成
ステップ１
メタノール（５０ｍＬ）中の４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ、１当量）及び１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（４．０６ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、炭酸カリウム（４．８６ｇ、３５．２０ｍｍｏｌ、２当量）を窒素下にて０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１、３０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１から５／１）によって精製して、４－プロパ－２－イニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）を無色の油状物として得た。

ステップ２
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２－（７－アミノ－６－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）フェノール（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ヨウ化第一銅（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．２当量）及び４－プロパ－２－イニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、トリエチルアミン（２５８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、０．３６ｍＬ、３当量）を窒素下にて加えた。混合物を９０℃で３時間攪拌した。混合物を２０℃まで冷却し、減圧下４５℃で濃縮した。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～４２％、７分）によって精製した。化合物４－［３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］プロパ－２－イニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

ステップ３
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－［３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］プロパ－２－イニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）及びトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、３０．２２当量）の溶液を２０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下４５℃で濃縮した。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分）によって精製した。生成物２－［７－アミノ－６－［３－（４－ピペリジル）プロパ－１－イニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル］フェノール（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

ステップ４
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４－（３－ヒドロキシシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（１．８８ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）及び炭酸水素ナトリウム（４９６ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１．６当量）を加えた。混合物を０℃で１０分間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１から３／１）によって精製した。化合物４－（３－オキソシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

ステップ５
メタノール（６ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）中の２－［７－アミノ－６－［３－（４－ピペリジル）プロパ－１－イニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル］フェノール（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）及び４－（３－オキソシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、酢酸（２１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、３当量）を窒素下にて１５℃で加えた。混合物を１５℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下４０℃で濃縮した。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～３５％、７分）によって精製した。化合物４－［３－［４－［３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］プロパ－２－イニル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色の固体として得た。

ステップ６
４－［３－［４－［３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］プロパ－２－イニル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ２５０×３０ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、１０ｕｍ；移動相：ＣＯ_２中メタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）５０％から５０％；流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２２０ｎｍ）によって分離した。４－（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－（３－（７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）プロパ－２－イン－１－イル）ピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（３－（７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）プロパ－２－イン－１－イル）ピペリジン－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

ステップ７
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４－［３－［４－［３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］プロパ－２－イニル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の混合物を２０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下４５℃で濃縮した。粗生成物２－［７－アミノ－６－［３－［１－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］－４－ピペリジル］プロパ－１－イニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩（５８．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を黄色の油状物として得た。

２－［７－アミノ－６－［３－［１－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］－４－ピペリジル］プロパ－１－イニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル］フェノールを、上の化合物２９について記載されている手順を使用し、以下のスキームに従って、表題化合物に変換した。

類似の手順を使用して、例示的な化合物３８を調製した。

化合物３９の例示的な合成
ステップ１
ジクロロメタン（５５ｍＬ）中の４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．５ｇ、２６．５０ｍｍｏｌ、１当量）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド（７．５８ｇ、３９．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、トリエチルアミン（５．３６ｇ、５２．９９ｍｍｏｌ、７．４ｍＬ、２当量）及びジメチルアミノピリジン（３２４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間攪拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から３／１）によって精製した。化合物４－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．４５ｇ、２６．１６ｍｍｏｌ）を茶色の油状物として得た。

ステップ２
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４－ヨード－１Ｈ－イミダゾール（３．８７ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ、１当量）及び４－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．３６ｇ、２５．９４ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、炭酸セシウム（１３．００ｇ、３９．９０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをセミ分取逆相（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０＊７０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～６０％、２０分）によって精製した。化合物４－［２－（４－ヨードイミダゾール－１－イル）エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．７ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

ステップ３
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の４－［２－（４－ヨードイミダゾール－１－イル）エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、９．５０ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、エチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、６．４ｍＬ、２．００当量）を０℃で滴下した。０．５時間後、トリブチル（クロロ）スタンナン（７．１１ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ、５．９ｍＬ、２．３当量）を加え、混合物を２０℃で１２時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／０～１０／１）によって精製した。化合物４－［２－（４－トリブチルスタンニルイミダゾール－１－イル）エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３６ｇ）を黄色の油状物として得た。

ステップ４
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の４－［２－（４－トリブチルスタンニルイミダゾール－１－イル）エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３６ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、純度４７％、１当量）、２－（７－アミノ－６－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）フェノール（６６６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、０．７当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした。次いで、混合物を窒素雰囲気下にて９０℃で１２時間攪拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得、これをセミ分取逆相（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０＊７０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、２０分）によって精製した。化合物４－［２－［４－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］２５２ｓオキサゾール－１－イル］エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ）を黄色の固体として得た。

４－［２－［４－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］イソオキサゾール－１－イル］エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、上の他の実施例について記載されているとおりに、以下のスキームに従って、表題化合物に変換した。

化合物４０の例示的な合成
ステップ１
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エタンアミン（１．６ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）及びトリエチルアミン（３．４１ｇ、３３．６５ｍｍｏｌ、４．７ｍＬ、５当量）の溶液に、Ｎ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（２．５２ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。反応溶液を２０℃で１２時間攪拌した。反応溶液を真空下で濃縮して溶媒を除去し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から２：１）によって精製した。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］カルバミン酸ベンジル（２．１ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

ステップ２
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］カルバミン酸ベンジル（２２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）試薬（１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート））（３０２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応溶液を５０℃で１２時間攪拌した。反応溶液を２０℃まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×４）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製した。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－フルオロ－２－メチル－ピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］カルバミン酸ベンジル（８７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無色のゴム状物質として得た。次いで、この手順を２つの同じバッチで更に２回繰り返して、合計２６０ｍｇの所望の生成物を生成した。

ステップ３
アセトニトリル（５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－フルオロ－２－メチル－ピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］カルバミン酸ベンジル（２６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリメチルヨードシラン（２９４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、２当量）を０℃で加え、反応溶液を２０℃で１時間攪拌した。反応物をメタノール（８ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～３１％、１０分）によって精製した。（１Ｓ）－１－［４－（４－フルオロ－２－メチル－ピラゾール－３－イル）フェニル］エタンアミントリフルオロ酢酸塩（１６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を薄黄色の固体として得た。

ステップ４
化合物３３について記載されるとおりに、手順を実施した。

化合物４１の例示的な合成
ステップ１
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９３６ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）、１，４－ジメチルピラゾール（３００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．１当量）、及び酢酸テトラブチルアンモニウム（１．８８ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした。次いで、混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、１０分）によって精製した。化合物Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を黄色のゴム状物質として得た。

ステップ２
塩酸／メタノール（４Ｍ、１０ｍＬ、４２当量）中のＮ－［（１Ｓ）－１－［４－（２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２５℃で１０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。化合物（１Ｓ）－１－［４－（２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）フェニル］エタンアミン塩酸塩（２３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を黄色のゴム状物質として得た。

ステップ３


化合物３３について記載されるとおりに、手順を実施した。

化合物４２の例示的な合成
ステップ１
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４－（３－ヒドロキシシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１当量）［ＵＳ２０２０００３８３７８に記載のとおりに調製］、トリエチルアミン（１．１２ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、３当量）及び４－ジメチルアミノピリジン（２２５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、０．５当量）の混合物に、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（８４３ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素下にて０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１、１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１から３／１）によって精製して、４－［３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３６ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を無色の油状物として得た。

ステップ２
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ化カリウム（１７１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、０．５当量）及び４－［３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８７７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、炭酸セシウム（１．３４ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を９０℃で１６時間攪拌した。混合物を２０℃まで冷却し、氷水（ｗ／ｗ＝１／１、２０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から３／１）によって精製して、４－［３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

ステップ３
ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２－（７－アミノ－６－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）フェノール（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（３５３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、３当量）及び４－［３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を９０℃で４時間攪拌した。混合物を２０℃まで冷却し、減圧下４０℃で濃縮した。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、１０分）によって精製して、４－［３－［４－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

ステップ４
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エタンアミン（３．３ｇ、１６ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）、トリエチルアミン（８．３ｇ、８２．０３ｍｍｏｌ、１１ｍＬ、５当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸（３．８ｇ、１６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（８．１ｇ、２１ｍｍｏｌ、１当量）を窒素下にて加え、混合物を１５℃で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）中に注ぎ、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５ＡＣＮ％～４５ＡＣＮ％、３０分）によって精製した。（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

ステップ５
塩酸／メタノール（４Ｍ、５０ｍＬ、１５当量）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．７ｇ、１３．００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を１５℃で１時間攪拌した。混合物を真空下４５℃で濃縮した。粗製（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（４．８ｇ）を黄色の固体として得、これを精製することなく使用した。

ステップ６
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の２－［３－［４－（ジメトキシメチル）－１－ピペリジル］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタン酸（３．６ｇ、１１．００ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（４．４ｇ、４４．００ｍｍｏｌ、６ｍＬ、４当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（３．８ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）の混合物に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（６．３ｇ、１６．００ｍｍｏｌ、１当量）を窒素下にて加え、混合物を１５℃で１時間攪拌した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１、２００ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌し、水相を酢酸エチル（３００ｍＬ×６）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０＊７０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、２０分）によって精製した。化合物（２Ｓ，４Ｒ）－１－［２－［３－［４－（ジメトキシメチル）－１－ピペリジル］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（２．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

ステップ７
化合物（２Ｓ，４Ｒ）－１－［２－［３－［４－（ジメトキシメチル）－１－ピペリジル］２５９ｓオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（２．４ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ ８０Ｑ；カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ ２５０×３０ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、１０ｕｍ；移動相：超臨界ＣＯ_２中５０％ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；流速：８０ｇ／分；サイクル時間：３．２分；合計時間：１３０分；１回の注入量：３．０ｍｌ；圧力：１００ｂａｒ）によって分離した。（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［３－［４－（ジメトキシメチル）－１－ピペリジル］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（０．７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－［３－［４－（ジメトキシメチル）－１－ピペリジル］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１．６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

４－［３－［４－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、例示的な化合物２８について記載されている手順を使用し、以下のスキームに従って、表題化合物に変換した。

化合物４３の例示的な合成
ステップ１
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４－［３－（ｐ－トリルスルホニルオキシメチル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８８２ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、４当量）の混合物に、炭酸セシウム（１．４８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、４当量）を窒素下にて加えた。混合物を７５℃まで加熱し、１２時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％～８２％、１０分）によって精製した。化合物４－［３－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メチル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を黄色の油状物として得た。

ステップ２
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－（７－アミノ－６－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）フェノール（９６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）、４－［３－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メチル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）、（ジ（１－アダマンチル）－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩、（ｃａｔａＣＸｉｕｍ－Ａ－Ｐｄ－Ｇ３）（１９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．１当量）及びリン酸カリウム（１．５Ｍ、２ｍＬ、１１当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素雰囲気下にて９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分）によって精製した。化合物４－［３－［［４－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］メチル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

４－［３－［［４－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］メチル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、上の他の実施例について記載されている手順を使用し、以下のスキームに従って、表題化合物に変換した。

化合物４４の合成
ステップ１
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４－ヨード－１Ｈ－イミダゾール（３．４ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ、１当量）及び４－［３－（ｐ－トリルスルホニルオキシメチル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．４８ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、炭酸セシウム（１１．４２ｇ、３５．０６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０＊７０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、２０分）によって精製した。化合物４－［３－［（４－ヨードイミダゾール－１－イル）メチル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）を無色の油状物として得た。

ステップ２
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の４－［３－［（４－ヨードイミダゾール－１－イル）メチル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、２．９ｍＬ、２．０当量）を０℃で加えた。混合物を０．５時間攪拌し、トリブチル（クロロ）スタンナン（３．５３ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ、２．９ｍＬ、２．５当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１から０／１）によって精製した。化合物４－［３－［（４－トリブチルスタンニルイミダゾール－１－イル）メチル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。

ステップ３
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４－［３－［（４－トリブチルスタンニルイミダゾール－１－イル）メチル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１当量）、２－（７－アミノ－６－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）フェノール（２８２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、０．５当量）の溶液に、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（１８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１当量）及びトリエチルアミン（３２４ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を窒素下にて９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０＊７０ｍｍ、１５ｕｍ）；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７ＡＣＮ％－５７ＡＣＮ％、１７分）によって精製した。化合物４－［３－［［４－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］イミダゾール－１－イル］メチル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

４－［３－［［４－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］イミダゾール－１－イル］メチル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、上の化合物３９及び他の実施例について記載されているとおりに、以下のスキームに従って、表題化合物に変換した。

化合物４５の例示的な合成
ステップ１
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（７４６ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、２．１ｍＬ、１．２当量）を－３０℃で滴下し、混合物を窒素下にて－３０℃で０．５時間攪拌した。次いで、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（１．４１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を－７８℃で滴下し、混合物を２５℃までゆっくりと温め、２５℃で１２時間攪拌した。２００ｍＬの水を混合物に加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１から２５／１）によって精製した。化合物４－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アリル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

ステップ２
ジオキサン（３０ｍＬ）中の４－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アリル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９９ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２当量）、２－（７－アミノ－６－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）フェノール（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）、リン酸カリウム（１．５Ｍ、５ｍＬ、８．８０当量）及び（ジ（１－アダマンチル）－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（ｃａｔａＣＸｉｕｍ－Ａ－Ｐｄ－Ｇ３）（６２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素下にて９０℃で１２時間攪拌した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチした。溶液を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、１０分）によって精製した。化合物４－［３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］アリル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

ステップ３


４－［３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］アリル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのＥ異性体とＺ異性体（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物をＳＦＣ カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、１０ｕｍ；移動相：ＣＯ_２中イソプロパノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）５０％から５０％；流速：７０ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）によって精製した。化合物４－［（Ｚ）－３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］アリル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。化合物４－［（Ｅ）－３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］アリル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

ステップ４
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－［（Ｅ）－３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］アリル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．８５ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ、６０．７２当量）を加えた。混合物を２５℃で５分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウムをｐＨが８に達するまで加えた。有機層を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製２－［７－アミノ－６－［（Ｅ）－３－（４－ピペリジル）プロパ－１－エニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル］フェノール（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を無色の固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。

ステップ５
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の４－（３－ヒドロキシシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（４．４７ｇ、４４．２２ｍｍｏｌ、６．１６ｍＬ、３当量）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．５７ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ、２．６８ｍＬ、１．１当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中２～５％酢酸エチル）によって精製した。化合物４－［３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、収率４２％）を黄色の固体として得た。

ステップ６
アセトニトリル（４ｍＬ）中の２－［７－アミノ－６－［（Ｅ）－３－（４－ピペリジル）プロパ－１－エニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル］フェノール（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）、４－［３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２当量）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素下にて５０℃で０．５時間攪拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、４０分）によって精製した。化合物４－［３－［４－［（Ｅ）－３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］アリル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

４－［３－［４－［（Ｅ）－３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］アリル］－１－ピペリジル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、上の例示的な化合物３８及び他の実施例について記載されているとおりに、以下のスキームに従って、表題化合物に変換した。

化合物４６の例示的な合成
ステップ１
ヘプタン（４０ｍＬ）中の４－（３－プロパ－２－インオキシシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４－（ジメチルアミノ）安息香酸（４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．１当量）及びピナコールボラン（１．１２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、１．３ｍＬ、３当量）を加えた。混合物を１００℃で５時間攪拌した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０＊５０＊１０ｕｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）］；Ｂ％：１％～３０％、１５分）によって精製した。化合物４－［３－［（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アリルオキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を無色の油状物として得た。

４－［３－［（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アリルオキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、例示的な化合物４４について記載されているとおりに、以下のスキームに従って、表題化合物に変換した。

化合物４７の例示的な合成
ステップ１
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２－［４－（ブロモメチル）フェニル］酢酸メチル（３ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ、１当量）及びピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．６０ｇ、２４．６８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、トリエチルアミン（３．７５ｇ、３７．０２ｍｍｏｌ、５．２ｍＬ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。水５０ｍＬを混合物に加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１から１０／１）によって精製した。４－［［４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色の油状物として得た。

ステップ２
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の４－［［４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、２２ｍＬ、２当量）を加えた。混合物を窒素下にて－７０℃で１時間攪拌した。４０ｍＬのメタノールを窒素下にて０℃でゆっくりと加え、混合物を１５分間攪拌した。１００ｍＬの水を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製４－［［４－（２－オキソエチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を無色の油状物として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。

ステップ３
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（１．８１ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ、２．２ｍＬ、１．２当量）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、５．２ｍＬ、１．２当量）を０℃で滴下し、次いで、混合物を窒素下にて０℃で０．５時間攪拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（３．４３ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を－７８℃で滴下した後、続いて、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４－［［４－（２－オキソエチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を－７８℃で滴下した。混合物を２５℃までゆっくりと温め、２５℃で１２時間攪拌した。５０ｍＬの水を混合物に加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０＊７０＊１０ｕｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）］；Ｂ％：１％～３０％、１５分）によって精製した。４－［［４－［（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アリル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を無色の油状物として得た。

４－［［４－［（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アリル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、例示的な化合物４５のステップ２～４に記載されている手順を使用し、以下のスキームに示されるように、（Ｅ）－２－（７－アミノ－６－（３－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）プロパ－１－エン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）フェノールに変換した。

ステップ４
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２－［３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタン酸（４２９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（４３２ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ、３当量）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（８１２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌した。５０ｍＬの水を混合物に加え、次いで、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０＊７０ｍｍ、１５ｕｍ）；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３７ＡＣＮ％～６７ＡＣＮ％、１８分）によって精製した。（２Ｓ，４Ｒ）－１－［２－［３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（６００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

ステップ５
化合物（２Ｓ，４Ｒ）－１－［２－［３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（６００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、１０ｕｍ；移動相：ＣＯ_２中イソプロパノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）３５％から３５％；流速：６５ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）によって個々のジアステレオマーに分離した。（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－［３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

ステップ６
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－［３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］の溶液にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、硫酸（１Ｍ、１ｍＬ、４．６０当量）を加えた。混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液によってクエンチし、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｒ）－３－メチル－２－［３－（２－オキソエトキシ）イソオキサゾール－５－イル］ブタノイル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。

ステップ７
メタノール（１ｍＬ）中の２－［７－アミノ－６－［（Ｅ）－３－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］プロパ－１－エニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（３５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、３当量）を加え、続いて、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｒ）－３－メチル－２－［３－（２－オキソエトキシ）イソオキサゾール－５－イル］ブタノイル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）及び酢酸（１４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。次いで、混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、４当量）を加え、溶液を２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％、１０分）によって精製した。（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－［３－［２－［４－［［４－［（Ｅ）－３－［７－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］アリル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（６２．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

化合物１の例示的な合成
ステップ１
ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の４－［３－［［４－［（Ｅ）－２－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）ビニル］－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１当量）及び［２－（メトキシメトキシ）フェニル］ボロン酸（５９８ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）及び炭酸カリウム（６０５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、２当量）を窒素下にて加えた。混合物を窒素下にて１００℃で１２時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を混合物に加えた。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１から２０：１）によって精製した。４－［３－［［４－［（Ｅ）－２－［３－アミノ－６－［２－（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン－４－イル］ビニル］－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を黄色のゴム状物質として得た。

ステップ２
メタノール（１０ｍＬ）中の４－［３－［［４－［（Ｅ）－２－［３－アミノ－６－［２－（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン－４－イル］ビニル］－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１０％パラジウム活性炭素触媒（３０ｍｇ）を加えた。混合物を水素圧力下（１５ｐｓｉ）にて２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。化合物４－［３－［［４－［２－［３－アミノ－６－［２－（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン－４－イル］エチル］－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

４－［３－［［４－［２－［３－アミノ－６－［２－（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン－４－イル］エチル］－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、上に記載されている手順を使用し、以下のスキームに従って、表題化合物に変換した。

化合物２の例示的な合成
ステップ１
ジオキサン（１１２ｍＬ）及び水（１８．５ｍＬ）中の４－［３－［（４－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（４．８５ｇ、３５．１０ｍｍｏｌ、３当量）及びトリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（３．１３ｇ、２３．４０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８５６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下にて２５℃で一度に加えた。混合物を９０℃で１６時間攪拌した。混合物を氷水（１／１、２０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、５／１）によって精製した。化合物４－［３－［（４－ビニル－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を黄色の油状物として得た。

ステップ２
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４－［３－［（４－ビニル－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にオゾンを－７０℃で３０分間バブリングした。過剰のオゾンを窒素によってパージした後、ジメチルスルフィド（２．４９ｇ、４０．０６ｍｍｏｌ、２．９ｍＬ、５当量）を－７０℃で加え、混合物を２５℃まで温め、１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１５／１から３／１）によって精製して、４－［３－［（４－ホルミル－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３２ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

ステップ３
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのヘキサン溶液（１Ｍ、３．０ｍＬ、２当量）及びクロロリン酸ジエチル（３８５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、１．５当量）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のフルオロメチルスルホニルベンゼン（３８８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に順次加え、反応物を－７８℃で１時間攪拌した。次いで、４－［３－［（４－ホルミル－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１当量）を窒素下にて－７８℃で加えた。得られた混合物を２０℃まで温め、１６時間攪拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（３５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％～８０％）によって精製した。化合物４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－（２－フルオロ－２－（フェニルスルホニル）ビニル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４９ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

ステップ４
トルエン（５．１ｍＬ）中の４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－（２－フルオロ－２－（フェニルスルホニル）ビニル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化トリブチルスズ（２１３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、１当量）及び２，２－アゾビスイソブチロニトリル（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．２５当量）を窒素下にて２０℃で一度に加えた。混合物を８５℃まで加熱し、２時間攪拌した。混合物を２０℃まで冷却し、減圧下４５℃で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－（２－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ビニル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

ステップ５
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－（２－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ビニル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）及び４－ブロモ－６－クロロ－ピリダジン－３－アミン（１５９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）及びヨウ化第一銅（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．５当量）を窒素下にて２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下４５℃で濃縮した。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５８％～６８％）によって精製した。化合物４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－（２－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－２－フルオロビニル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

ステップ６
ジオキサン（６．３ｍＬ）中の（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）、リン酸カリウム（１．５Ｍ、１．０ｍＬ、３当量）及び４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－（２－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－２－フルオロビニル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、［（ジ（１－アダマンチル）－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩［ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３触媒］（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下にて１３℃で一度に加えた。混合物を９０℃で１６時間攪拌した。混合物を２０℃まで冷却し、氷水（ｗ／ｗ＝１／１、６０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～６５％）によって精製した。化合物４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－（２－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－２－フルオロビニル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率３９％）を黄色の固体として得た。

ステップ７
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－（２－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－２－フルオロビニル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）及びトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、６８当量）の混合物を２０℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下４０℃で濃縮した。粗生成物２－（６－アミノ－５－（１－フルオロ－２－（２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブトキシ）ピリジン－４－イル）ビニル）ピリダジン－３－イル）フェノールトリフルオロ酢酸塩（１１７ｍｇ）を黄色の固体として得た。

ステップ８
メタノール（６ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－［１－フルオロ－２－［２－［３－［［１－（４－ピペリジルメチル）－４－ピペリジル］オキシ］シクロブトキシ］－４－ピリジル］ビニル］ピリダジン－３－イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩（１１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－［３－（４－ホルミル－１－ピペリジル）イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、酢酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸（０．１７ｍｍｏｌ、１当量）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、５当量）を窒素下にて２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下４０℃で濃縮した。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（ＦＡ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２６％～５６％、１０分）によって精製し、粗製（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（４－（（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－（２－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－２－フルオロビニル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドをセミ分取逆相ＨＰＬＣ（中性条件；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％～８２％、１０分）によって精製した。粗製（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（３－（４－（（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－（２－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－２－フルオロエチル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（例示的な化合物２）をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（中性条件；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～７２％、１０分）によって精製した。化合物（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（４－（（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－（２－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－２－フルオロビニル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１４．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率８％）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（３－（４－（（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－（２－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－２－フルオロエチル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（例示的な化合物２；６．９ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率３％）を白色の固体として得た。

化合物３の例示的な合成
ステップ１
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の４－（３－ヒドロキシシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（４．４７ｇ、４４．２２ｍｍｏｌ、６．１６ｍＬ、３当量）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．５７ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ、２．６８ｍＬ、１．１当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中２～５％酢酸エチル）によって精製した。化合物４－［３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、収率４２％）を黄色の固体として得た。

ステップ２
アセトニトリル（１４ｍＬ）中の４－［３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）及び１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（２６３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）に炭酸カリウム（４８０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。混合物を２５℃まで冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、有機層を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～６２％）によって精製した。４－［３－（４－メトキシカルボニルイミダゾール－１－イル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、３１６．２５ｕｍｏｌ、収率１８．２３％）を薄黄色のゴム状物質として得た。

ステップ３
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４－［３－（４－メトキシカルボニルイミダゾール－１－イル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム１Ｍ、０．４ｍＬ、１．２当量）を－６５℃で滴下した。反応混合物を－６５℃で１時間攪拌した。混合物をメタノール（１ｍＬ）で－６５℃でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で３時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。４－［３－（４－ホルミルイミダゾール－１－イル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０５ｍｇ、粗製）を無色のゴム状物質として得た。

ステップ４
メタノール（３ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）中の４－［３－（４－ホルミルイミダゾール－１－イル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）及び４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－［２－（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン－３－アミン（７２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．７当量）の溶液に、酢酸（２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、溶液を２０℃で０．５時間攪拌した。溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、９０１．４８ｕｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３４％～６４％）によって精製した。４－［３－［４－［［３－［３－アミノ－６－［２－（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］メチル］イミダゾール－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（（３－（３－アミノ－６－（２－（メトキシメトキシ）フェニル）ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、上に記載されている手順を使用し、以下のスキームに従って、表題化合物に変換した。

化合物４の例示的な合成
ステップ１
メタノール（３ｍＬ）中の４－［３－［（４－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化水素／ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ、１７．０９当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を更に精製することなく次のステップに使用した。４－ブロモ－２－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブトキシ］ピリジン塩酸塩（１．７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

ステップ２
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブトキシ］ピリジン塩酸塩（１．７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．３７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、３．３ｍＬ、５当量）及びクロロギ酸ベンジル（１．２０ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、１．５当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌した。３０ｍＬの水を混合物に加え、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１から５／１）によって精製した。４－［３－［（４－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を無色の油状物として得た。

ステップ３
ジオキサン（５ｍＬ）中の４－［３－［（４－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）及び２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２当量）及びメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，６－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１－ビフェニル）（２－アミノ－１，１－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下にて加えた。反応混合物を９０℃で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）によって精製した。５－［２－［３－［（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］シクロブトキシ］－４－ピリジル］－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を薄黄色の油状物として得た。

ステップ４
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５－［２－［３－［（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］シクロブトキシ］－４－ピリジル］－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、３５．８当量）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）を混合物に加えた。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。４－［３－［［４－（２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。

ステップ５
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の４－［３－［［４－（２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）及び４－ブロモ－６－クロロ－ピリダジン－３－アミン（４１０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、５当量）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下にて１２０℃で１２時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を混合物に加えた。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）によって精製した。４－［３－［［４－［８－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル］－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

ステップ６
ジオキサン（３ｍＬ）中の４－［３－［［４－［８－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル］－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）及び（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、リン酸カリウム（１．５Ｍ、０．４ｍＬ、３当量）及びメタンスルホナト（ジアダマンチル－ｎ－ブチルホスフィノ）－２－アミノ－１，１－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下にて加えた。反応混合物を９０℃で１２時間攪拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を混合物に加え、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。４－［３－［［４－［８－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル］－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

４－［３－［［４－［８－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル］－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルを、上に記載されている手順を使用し、以下のスキームに従って、表題化合物に変換した。

類似の手順を使用して、化合物６、２３、２４、及び２５を調製した。

化合物５の例示的な合成
ステップ１
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の４－（３－エチニルシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１当量）、４－ブロモ－６－クロロ－ピリダジン－３－アミン（２．２４ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５０２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．１当量）、ヨウ化第一銅（１３６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．１当量）及びトリエチルアミン（２．１７ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ、３当量）の混合物を窒素下にて２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製した。次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６５％）によって更に精製した。化合物４－［３－［２－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）エチニル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を薄黄色の固体として得た。

ステップ２
ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の４－［３－［２－（３－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－４－イル）エチニル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１当量）、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（９４９ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ、２当量）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（３９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．１当量）及び炭酸カリウム（１．４３ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を窒素下にて１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１から１／１）によって精製して、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％）によって更に精製した。化合物４－［３－［２－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］エチニル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、収率４６％）を黄色の固体として得た。

４－［３－［２－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］エチニル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、上に記載されている手順を使用し、以下のスキームに従って、表題化合物に変換した。

化合物７の例示的な合成
上の他の実施例について記載されている手順及び当業者に一般的に知られている手順を使用し、以下のスキームに従って調製した。

化合物８の例示的な合成
上の他の実施例について記載されている手順及び当業者に一般的に知られている手順を使用し、以下のスキームに従って調製した。

化合物９の例示的な合成
上の例示的な化合物４及び７及び他の実施例について記載されている手順ならびに当業者に一般的に知られている手順を使用し、以下のスキームに従って調製した。

類似の手順を使用して、化合物１３を調製した。

化合物１０の例示的な合成
ステップ１
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（８８３ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（３－ヒドロキシシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ、７．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＡＤ（１．７ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、１．６３ｍＬ、１．２当量）及びＰＰｈ_３（２．２ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を５５℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）コンビフラッシュ（カラム：４０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ（登録商標）カラム；溶出：石油エーテル中７０～１００％メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルからメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル中７％メタノール）によって精製した。４－［３－（４－メトキシカルボニルイミダゾール－１－イル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９４５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を黄色の油状物として得た。

ステップ２
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４－［３－（４－メトキシカルボニルイミダゾール－１－イル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９４５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、１２．５ｍＬ、５．０当量）を－７０℃で１０分間かけて滴下した。次いで、混合物を温め、２０℃で１６時間攪拌した。混合物をメタノール（３０ｍＬ）で０℃でクエンチし、濃縮した。残渣にジクロロメタン（５０ｍＬ）及びタルトラート（５０ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１５分間攪拌した。混合物を濾過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－［３－［４－（ヒドロキシメチル）イミダゾール－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を黄色のゴム状物質として得た。

ステップ３
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４－［３－［４－（ヒドロキシメチル）イミダゾール－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＭｎＯ_２（１．１０ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）コンビフラッシュ（カラム：４ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ（登録商標）カラム；溶出：ジクロロメタン中０～２％メタノールのグラジエント）によって精製した。４－［３－（４－ホルミルイミダゾール－１－イル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を薄黄色の固体として得た。

４－［３－（４－ホルミルイミダゾール－１－イル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、上の他の実施例に記載されているように表題化合物に変換した。

類似の手順を使用して、化合物１２及び１４を調製した。

化合物１１の例示的な合成
化合物１１は、上の化合物４、７、及び９及び他の実施例について記載されている手順ならびに当業者に一般的に知られている手順を使用し、以下のスキームに従って調製した。

類似の手順を使用して、化合物２７を調製した。

化合物１５の例示的な合成
化合物１５を以下のスキームに記載されるとおりに調製した。

化合物１６及び化合物１７の例示的な合成
上の他の実施例について記載されている手順を使用し、以下のスキームに従って調製した。

類似の手順を使用して、化合物１９、２０、及び２１を調製した。

化合物１８の例示的な合成
化合物１８は、上の他の実施例について記載されている手順及び当業者に一般的に知られている一般的手順を使用し、以下のスキームに従って調製した。

化合物２２の例示的な合成
化合物２２は、他の実施例について記載されている手順を使用し、スキームに従って調製した。

類似の手順を使用して、化合物２６を調製した。

ＡｌｐｈａＬＩＳＡ競合ＢＲＭ結合アッセイ
化合物を１００％ＤＭＳＯで３倍連続希釈した。中間体化合物プレートを１０％ＤＭＳＯを含むＡｌｐｈａＬＩＳＡ緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、６９ｍＭ Ｂｒｉｊ（登録商標）－３５、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ）で作成し、次いで、３ｍＬの化合物を中間体プレートから白色３８４－ＯｐｔｉＰｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、＃６００７２９０）に移した。タンパク質（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉで発現させた組み換えヒト６ｘＨｉｓタグ付きＢＲＭ（ブロモドメインのみ；ａａ．１３７７－１４８６；ＮＰ＿６２０６１４））及びビオチン化プローブの溶液を混合し、１０分間プレインキュベートする。インキュベーション後、１２ｍＬのタンパク質／プローブ溶液を３８４－ＯｐｔｉＰｌａｔｅの各ウェルに加え、最終アッセイ濃度を７ｎＭのタンパク質（６ｘＨｉｓ－ＢＲＭ）及び２０ｎＭのビオチン化プローブとする。化合物及びタンパク質／プローブ溶液を室温で１０分間インキュベートした。ＡｌｐｈａＬＩＳＡ緩衝液で１００ｘに希釈した７．５ｍＬの抗Ｈｉｓ結合ＡｌｐｈａＬＩＳＡアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＃ＡＬ１２８Ｍ）をアッセイプレートの各ウェルに加えた。この添加に続いて、室温の暗所で１０分間インキュベーションした。最後に、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ緩衝液で１００ｘに希釈した７．５ｍＬのストレプトアビジンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＃６７６０００２）をアッセイプレートの各ウェルに加えた。最終アッセイプレートを読み取りの前に１５分間インキュベートした。シグナルは、ドナービーズを添加してから４時間まで安定している。

アッセイプレートを、ユウロピウム／６１５ｎＭ発光フィルターを使用するＥｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）マルチモードマイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＃２１０５－００１０）を使用して読み取った。データは、変位パーセントで報告し、１００％結合は、化合物ゼロカラムの平均蛍光カウント（ＦＣ）に基づき、０％結合は、タンパク質（Ｈｉｓ－ＢＲＭ）ゼロカラムの平均蛍光カウント（ＦＣ）に基づく。変位パーセントは、次式に基づいて算出される：
（（１００％結合ＦＣ－化合物ウェルＦＣ）／（１００％結合ＦＣ－０％結合ＦＣ））＊１００

データのフィッティングは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍの４パラメーター非線形回帰分析を使用して行う。

タンパク質レベルの制御
本明細書は、細胞によるタンパク質レベルの制御方法も提供する。これは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて標的タンパク質が分解されることにより、生物系におけるタンパク質の量が制御され、好ましくは特定の治療上の利益が得られるように特定の標的タンパク質と相互作用することが知られている、本明細書に記載される化合物の使用に基づく。

以下の実施例は、本開示の説明を補完するために使用されるものであり、本開示をいかなる形でも限定するものとみなされるものではない。

アッセイ及び分解データ
ＳＷ１５７３細胞におけるＢＲＭ分解のウェスタンブロットスクリーニング
ＢＲＭ分解（Ｄ_ｍａｘ及びＤＣ_５０）を評価するために、ウェルあたり１８０μＬのＤＭＥＭ成長培地（１％ｐｅｎ－ｓｔｒｅｐ、１％ＨＥＰＥＳ及び１０％ＦＢＳ含有）を含む９６ウェル黒色／透明底プレートに、細胞を８０００／ウェルで播種した。プレートを一晩インキュベートして接着させた。翌朝、２０μＬの１０Ｘ標的化合物濃度（１％ＤＭＳＯ）を適切なウェルに加えることによって細胞を処理し、インキュベーター内に一晩（１８～２０時間）戻した。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％であった。

溶解するために、接着細胞を１００μＬのＤＰＢＳで１回洗浄した。４０μＬの１Ｘ ＲＩＰＡ＋ＨＡＬＴプロテアーゼ阻害薬で細胞を１０分間氷上で溶解し、使用するまで－８０℃で凍結した。解凍したライセートを１．２μｍフィルタープレートで濾過するか、または２３００ｇ、４℃で３０分間スピンしてきれいにした。

ブロッティングするために、各ウェスタンサンプルについて、３０μＬのライセートを１０μＬの４Ｘ ＬＤＳサンプル緩衝液に加え、次いで、サーマルサイクラーで９５℃で５分間変性させ、氷上に置いた。サンプルを４～１５％Ｔｒｉｓ／グリシンゲルにロードし、１Ｘ Ｔｒｉｓ／グリシン緩衝液中、定電圧２５０で２５分間実施した。各ブロットには４μＬのラダー及び１２μＬの各サンプルをロードした。Ｔｕｒｂｏ／ｍｉｄｉデフォルトプログラムのＢｉｏＲａｄ Ｔｕｒｂｏドライ式転写ユニットを用いて、タンパク質をゲルからＮＣに移した。全てのブロットをｄｄＨ２Ｏですすぎ、５％ＢＳＡを含むＴＢＳＴ（０．１％）中、ロッカー上において室温で１時間ブロックした。ブロットを、５％ＢＳＡを含むＴＢＳＴ（０．１％）中の一次抗体に、ロッカー上において４℃で一晩曝露した（ＢＲＭ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈ．カタログ番号１１９６６）については１：１０００及び対照タンパク質であるアルファ－チューブリン（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈ．カタログ番号３８７３）については１：２０００）。ブロットを、ロッカー上において、ＴＢＳＴ（０．１％）で室温で５分間３回洗浄した。二次抗体を加え、ブロットを、５％ＢＳＡを含むＴＢＳＴ（０．１％）中の１：１８，０００の抗ウサギ－ＨＲＰ及び／または抗マウス－ＨＲＰとともに室温のロッカー上において１時間インキュベートした。ブロットを、ロッカー上において、ＴＢＳＴ（０．１％）で室温で５分間３回洗浄した。Ｆｅｍｔｏ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙの基質でシグナルを４分間発色させ、ブロットをＣｈｅｍｉＤｏｃで読み取った。（

ＳＷ１５７３細胞におけるＢＲＭ分解のＩｎ－Ｃｅｌｌウェスタンスクリーニング
ＢＲＭ分解（Ｄ_ｍａｘ及びＤＣ_５０）を評価するために、ウェルあたり１８０μＬのＤＭＥＭ成長培地（１％ｐｅｎ－ｓｔｒｅｐ、１％ＨＥＰＥＳ及び１０％ＦＢＳ含有）を含む９６ウェル黒色／透明底プレートに、細胞を８０００／ウェルで播種した。プレートを一晩インキュベートして接着させた。翌朝、２０μＬの１０Ｘ化合物（１％ＤＭＳＯ）を適切なウェルに加えることによって細胞を処理し、インキュベーター内に一晩（１８～２０時間）戻した。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％であった。

処理のために、プレートをインキュベーターから取り出し、培地を除去し、冷却した（４℃）のＤＰＢＳ ２００μＬを全てのウェルに直ちに加えた。次いで、ＤＰＢＳを除去し、ＤＰＢＳ（４℃）中の４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）５０μＬを全てのウェルに加え、プレートを室温で２０分間インキュベートした。次いで、ＰＦＡを除去し、全てのウェルに０．５％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標） Ｘ－１００を含有するＴＢＳ－Ｔ ２００μＬを加え、プレートを室温で３０分間インキュベートした。次いで、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標） Ｘ－１００を含有するＴＢＳ－Ｔを除去し、５０μＬのＬｉ－Ｃまたはブロッキング溶液を加え、プレートを室温で少なくとも１時間インキュベートした。ブロッキング溶液を除去し、一次抗体カクテルを含有するＬｉ－Ｃまたはブロッキング溶液５０μＬを加えた（ＢＲＭ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈ．カタログ番号１１９６６）については１：１０００及び対照タンパク質であるアルファ－チューブリン（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｔ６０７４）については１：２０００）。次いで、プレートを翌日まで冷所に置いた。

翌日、プレートをウェルあたり２００μＬのＴＢＳ－Ｔで３回洗浄した。ＬＩ－ＣＯＲブロッキング溶液中の二次抗体カクテル５０μＬ（抗ウサギ＿８００ｎｍ及び抗マウス＿６８０ｎｍ）を全てのウェルに加えた（１：５０００に希釈）。プレートを遮光しながら室温で少なくとも１時間インキュベートした。プレートをウェルあたり２００μＬのＴＢＳ－Ｔで２回洗浄した。

各プレートを読み取るために、ＴＢＳ－Ｔを除去し、各プレートを反転して、ペーパータオル上にタップした。両チャンネルのデフォルト強度設定を５．０にして、プレートをＬＩ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙで読み取った。Ｉｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏ ＬｉｔｅのＩｎ－Ｃｅｌｌウェスタン機能を用いて、ＬＩ－ＣＯＲの画像を分析した。

以下の化合物は、上記の条件下で試験したところ、標的タンパク質の分解を示した：

本出願を通じて引用される全ての参考文献、特許、係属中の特許出願及び公開特許の内容は、参照により明示的に援用される。
当業者であれば、本明細書に記載される本開示の具体的な実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または通常の実験のみを用いて確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。本明細書に記載される詳細な実施例及び実施形態は、例示のみを目的に提供するものであり、決して本開示を限定するものとみなされるものではないことが理解される。これらに照らして、様々な修正または変更が当業者に示唆され、これらは、本出願の趣旨及び範囲に含まれ、添付する特許請求の範囲内であるとみなされる。例えば、所望の効果を最適化するために成分の相対量を変えてもよいし、追加の成分を加えてもよいし、及び／または記載の成分のうちの１つ以上を類似の成分と置き換えてもよい。本開示のシステム、方法、及びプロセスに関連する更なる追加の特徴及び機能性は、添付する特許請求の範囲から明らかになるであろう。更に、当業者であれば、本明細書に記載される本開示の具体的な実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または通常の実験のみを用いて確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (41)

1. 以下の化学構造を有する二官能性化合物：
   ＰＴＭ－Ｌ－ＵＬＭ
   またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグ（式中、
   （ａ）前記Ｌは、前記ＵＬＭと前記ＰＴＭを接続する化学連結部分であり、以下の式によって表される化学構造単位を含み、
   －（Ａ^Ｌ）_ｑ－
   式中、
   －（Ａ^Ｌ）_ｑ－は、前記ＵＬＭ及び前記ＰＴＭに接続される基であり、
   ｑは、１以上の整数であり、
   各Ａ^Ｌは、ＣＲ^Ｌ１Ｒ^Ｌ２、Ｏ、ＳＯ_２、ＮＲ^Ｌ３、ＣＯＮＲ^Ｌ３、ＣＯ、ＣＲ^Ｌ１＝ＣＲ^Ｌ２、Ｃ≡Ｃ、１～６個のＲ^Ｌ１及び／またはＲ^Ｌ２基で任意選択により置換されたＣ_３－１１シクロアルキル、１～６個のＲ^Ｌ１及び／またはＲ^Ｌ２基で任意選択により置換されたＣ_３－１１ヘテオシクリル、１～６個のＲ^Ｌ１及び／またはＲ^Ｌ２基で任意選択により置換されたアリール、及び１～６個のＲ^Ｌ１及び／またはＲ^Ｌ２基で任意選択により置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ^Ｌ１またはＲ^Ｌ２は、それぞれ独立して、任意選択により、他の基に連結して、１～４個のＲ^Ｌ５基で任意選択により置換されたシクロアルキル及び／またはヘテロシクリル部分を形成し、
   Ｒ^Ｌ１、Ｒ^Ｌ２、Ｒ^Ｌ３，及びＲ^Ｌ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－８アルキル、ＯＣ_１－８アルキル、ＮＨＣ_１－８アルキル、Ｎ（Ｃ_１－８アルキル）_２、Ｃ_３－１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３－１１ヘテロシクリル、ＯＣ_３－８シクロアルキル、ＮＨＣ_３－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ_３－８シクロアルキル）_２、Ｎ（Ｃ_３－８シクロアルキル）（Ｃ_１－８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＣ－Ｃ_１－８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ_１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ_１－８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ_１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ_１－８アルキル）＝Ｃ（Ｃ_１－８アルキル）_２、ＣＯＣ_１－８アルキル、ＣＯ_２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＮＯ_２、ＣＯＮＨＣ_１－８アルキル、またはＣＯＮ（Ｃ_１－８アルキル）_２であり、
   （ｂ）前記ＵＬＭは、フォン・ヒッペル・リンドウＥ３ユビキチンリガーゼに結合するＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分の小分子であり、以下の化学構造によって表され、
   式中、
   Ｗ^３は、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、または
   からなる群から選択され、
   Ｒ_９及びＲ_１０は、独立して、水素、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたシクロアルキル、任意選択により置換されたヒドロキシアルキル、任意選択により置換されたヘテロアリール、もしくはハロアルキルであるか、またはＲ_９、Ｒ_１０、及びそれらが結合している炭素原子は、任意選択により置換されたシクロアルキルを形成し、
   Ｒ_１１は、任意選択により置換されたヘテロシクリル、任意選択により置換されたアルコキシ、任意選択により置換されたヘテロアリール、任意選択により置換されたアリール、
   からなる群から選択され、
   Ｒ_１２は、Ｈまたは任意選択により置換されたアルキルからなる群から選択され、
   Ｒ_１３は、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたアルキルカルボニル、任意選択により置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意選択により置換されたアラルキルカルボニル、任意選択により置換されたアリールカルボニル、任意選択により置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意選択により置換されたアラルキルからなる群から選択され、
   Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂは、Ｈ、アミン、ハロアルキル、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたアルコキシ、任意選択により置換されたヒドロキシルアルキル、任意選択により置換されたアルキルアミン、任意選択により置換されたアミド、任意選択により置換されたアルキル－アミド、任意選択により置換されたアルキル－シアノ、任意選択により置換されたアルキル－リン酸、任意選択により置換されたヘテロアルキル、任意選択により置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意選択により置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ_２６、アルキル－ＣＯＲ_２６、ＣＯＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＮＨＣＯＲ_２６、もしくはＮＨＣＨ_３ＣＯＲ_２６からそれぞれ独立して選択され、Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの他方は、Ｈであるか、またはＲ_１４ａ、Ｒ_１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により置換された３～５の員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクリルを形成し、ここで、前記スピロヘテロシクリルは、エポキシドまたはアジリジンではなく、
   Ｗ^５は、任意選択により置換されたフェニル、任意選択により置換されたナフチル、または任意選択により置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
   Ｒ_１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＯＲ_２７ａ、ＣＯＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＮＲ_２７ａＣＯＲ_２７ｂ、ＳＯ_２ＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＮＲ_２７ａＳＯ_２Ｒ_２７ｂ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたハロアルキル、任意選択により置換されたハロアルコキシ；任意選択により置換されたアリール；任意選択により置換されたヘテロアリール；任意選択により置換されたシクロアルキル；または任意選択により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
   各Ｒ_１６は、ハロ、ＣＮ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたアルキルアミン、任意選択により置換されたハロアルキル、ヒドロキシ、または任意選択により置換されたハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
   ｏは、０、１、２、３、または４であり、
   Ｒ_１８は、Ｈ、ハロ、任意選択により置換されたアルコキシ、シアノ、任意選択により置換されたアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
   各Ｒ_２６は、Ｈ、ＯＨ、任意選択により置換されたアルキルまたはＮＲ_２７ａＲ_２７ｂから独立して選択され、
   各Ｒ_２７ａ及びＲ_２７ｂは、独立して、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたシクロアルキルであるか、またはＲ_２７ａ及びＲ_２７ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
   ｐは、０、１、２、３、または４であり、
   前記ＵＬＭの
   は、前記ＰＴＭを前記ＵＬＭにカップリングする化学連結部分の結合部位を示し、
   （ｃ）前記ＰＴＭは、以下から選択される化学構造を有するＳＭＡＲＣＡ２タンパク質標的化部分であり、
   （ｉ）以下の化学構造：
   式中、
   Ｗ_ＰＴＭ１は、任意選択により置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニル基のヒドロキシル基は、リン酸基で任意選択により置換される）であり、
   Ｗ_ＰＴＭ２は、任意選択により置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール）であり、
   Ｗ_{ＰＴＭ３Ａ}は、任意選択により置換された５～６員のアリールもしくはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール）、または任意選択により置換された３～１２のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された３～１２のシクロアルキルまたはヘテロシクリル）、例えば、任意選択により置換された架橋ビシクロアルキル及び架橋ビヘテロシクリル環、任意選択により置換された６～１１員の縮合ビシクロアルキルもしくは縮合ビヘテロシクロアルキル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基を含む６～１１員の縮合ビシクロアルキルまたは縮合ビヘテロシクロアルキル環）、任意選択により置換された６～１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクリル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された６～１２員のスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル環）であり、
   Ｗ_{ＰＴＭ５Ａ}は、不在（その場合、Ｗ_{ＰＴＭ３Ａ}は、前記化学連結部分（Ｌ）に直接接続される）、任意選択により置換された５～６員のアリールもしくはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール）、または任意選択により置換された３～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（例えば、任意選択により置換された５～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル、またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基で置換された３～７もしくは５～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル）であり、
   は、前記化学連結部分への結合点であり、
   以下の少なくとも１つである：
   Ｗ_{ＰＴＭ３Ａ}は、任意選択により置換された６～１１員の縮合ビシクロアルキル環、任意選択により置換された６～１１員の縮合ビヘテロシクロアルキル環、任意選択により置換された６～１２員のスピロシクロアルキル、もしくは任意選択により置換された６～１２員のスピロヘテロシクリル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基でそれぞれ任意選択により置換される）である；または
   Ｗ_{ＰＴＭ５Ａ}は、任意選択により置換された３～７のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、任意選択により置換された５～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された３～７もしくは５～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル）である；
   （ｉｉ）以下の化学構造：
   式中、
   Ｗ_ＰＴＭ１は、任意選択により置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール）であり、
   Ｗ_ＰＴＭ２は、任意選択により置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール）であり、
   Ｗ_{ＰＴＭ５Ａ}は、任意選択により置換された３～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（例えば、任意選択により置換された３～６のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された３～７もしくは３～６のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル）であり、
   Ｌ_ＰＴＭは、メチル、フルオロもしくはハロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択により置換されたＣ_２－４アルキン（例えば、Ｃ_２－３またはＣ_２アルキン）もしくはＣ_２－４アルケン（例えば、Ｃ_２－３またはＣ_２アルケン）；メチル、フルオロ、もしくはハロアルキルから選択される１～２個の置換基で任意選択により置換されたＣ１－Ｃ２アルキル；またはメチル、フルオロ、もしくはハロアルキルから選択される１～２個の置換基で任意選択により置換されたシクロプロピルからなる群から選択され、
   は、前記化学連結部分への結合点であり、あるいは
   （ｉｉｉ）以下の化学構造：
   式中、
   Ｗ_ＰＴＭ１は、任意選択により置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール）であり、
   Ｗ_ＰＴＭ２は、任意選択により置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール）であり、
   Ｗ_{ＰＴＭ３Ｂ}は、任意選択により置換された５～６員のアリールもしくはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール）、または任意選択により置換された３～１２員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された３～１２員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル）、任意選択により置換された３～１０員の縮合ビシクロアルキル及び縮合ビヘテロシクリル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された３～１０員の縮合ビシクロアルキルまたは縮合ビヘテロシクリル環）、任意選択により置換された３～１２員の架橋ビシクロアルキルもしくは架橋ビヘテロシクリル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された３～１２員の架橋ビシクロアルキルまたは架橋ビヘテロシクリル環）、任意選択により置換された６～１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクリル環（例えばヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された６～１２員のスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル環）であり、
   Ｗ_{ＰＴＭ５Ａ}は、任意選択により置換された５～６員のアリールもしくはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール）、または任意選択により置換された３～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（例えば、任意選択により置換された５～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基で置換された３～７もしくは５～７のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル）であり、
   Ｌ_ＰＴＭは、ＯまたはＣ１－Ｃ２アルキル（例えば、メチレン基）であり、Ｃ１－Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、及び＝Ｏから選択される０、１、２、または３個の基で任意選択により置換され、
   は、前記化学連結部分への結合点であり、
   以下の少なくとも１つである：
   Ｗ_{ＰＴＭ３Ｂ}は、任意選択により置換された３～１０の縮合ビシクロアルキル環、任意選択により置換された３～１０の縮合ビヘテロシクリル環、任意選択により置換された６～１２員のスピロシクロアルキル環、もしくは任意選択により置換された６～１２員のスピロヘテロシクリル環（例えば、それぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で任意選択により置換される）である；または
   Ｗ_{ＰＴＭ５Ａ}は、任意選択により置換された５～６員のアリールもしくはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された５～６員のアリールまたはヘテロアリール）である、あるいは
   （ｉｖ）以下から選択される化学構造：
   式中、
   前記式ＩＸａの
   は、前記リンカー、前記ＵＬＭ基、前記ＵＬＭ’基、前記ＶＬＭ基、前記ＶＬＭ’基への結合点であり、
   式ＩＸｂの前記リンカー、前記ＵＬＭ基、前記ＵＬＭ’基、前記ＶＬＭ基、前記ＶＬＭ’基への前記結合点は、前記Ｒ^ＰＴＭ５置換もしくは前記Ｒ^ＰＴＭ６置換（例えば、置換された前記Ｒ^ＰＴＭ５または前記Ｒ^ＰＴＭ６）に対するか、またはその位置、前記Ｒ^ＰＴＭ５位置もしくは前記Ｒ^ＰＴＭ６位置におけるものであり、その場合、前記Ｒ^ＰＴＭ５もしくは前記Ｒ^ＰＴＭ６は、結合であり、Ｒ^ＰＴＭ４は、Ｈ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、または－ＮＲ^ＰＴＭ７Ｒ^ＰＴＭ８から選択され、ここで、Ｒ^ＰＴＭ７及びＲ^ＰＴＭ８は、独立して選択されるＣ_１－_４アルキルであり、
   Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈまたは結合点である場合は結合であり、他方は、Ｈ、結合点である場合は結合、５員もしくは６員アリール、５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
   から選択され、式中、Ｗは、０、１、または２であり、Ｒ^ＰＴＭ９は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、メトキシ、任意選択により置換された５員もしくは６員アリール、任意選択により置換された５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
   ）、任意選択により置換された４～６員シクロアルキル（例えば、任意選択により置換された４員または６員シクロアルキル）、任意選択により置換された４～６ヘテロシクロアルキル（例えば、任意選択により置換された４員または６員ヘテロシクロアルキル）、任意選択により置換された－Ｏ－４～６員シクロアルキル（例えば、－Ｏ－任意選択により置換された４－または６員シクロアルキル）、任意選択により置換された－Ｏ－４～６ヘテロシクロアルキル（例えば、－Ｏ－任意選択により置換された４員または６員ヘテロシクロアルキル）、または任意選択によりＯ原子が介在するＣ_１－６アルキレン基から選択され、ただし、いずれのヘテロ原子も炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合に直接結合しておらず、任意の２つのヘテロ原子は、少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている）。
2. 前記ＰＴＭが、前記式ＩＡの化学構造を有する、請求項１に記載の化合物。
3. 前記ＰＴＭが、前記式ＩＶの化学構造を有する、請求項１に記載の化合物。
4. 前記ＰＴＭが、前記式ＶＩＩＩＡの化学構造を有する、請求項１に記載の化合物。
5. 前記ＰＴＭが、前記式ＩＸａまたはＩＸｂの化学構造を有する、請求項１に記載の化合物。
6. 前記ＰＴＭが、以下からなる群から選択され、
   ここで、
   は、前記化学連結部分への結合点である（例えば、前記化学連結部分は、指定される環の炭素または指定される非アリール環の窒素に結合される）、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
7. 前記化合物が、以下から選択される構造：
   またはその薬学的に許容される塩
   （式中、
   Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
   Ｒ_３０は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
   Ｒ_１は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ_１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＯＲ_２７ａ、ＣＯＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＮＲ_２７ａＣＯＲ_２７ｂ、ＳＯ_２ＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＮＲ_２７ａＳＯ_２Ｒ_２７ｂ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたハロアルキル、任意選択により置換されたハロアルコキシ、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、任意選択により置換されたシクロアルキル、または任意選択により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
   各Ｒ_２７ａ及びＲ_２７ｂは、独立して、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたシクロアルキルであるか、またはＲ_２７ａ及びＲ_２７ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～６員ヘテロシクリルを形成する）を有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
8. 前記化合物が、以下から選択される構造：
   またはその薬学的に許容される塩
   （式中、
   Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
   Ｒ_３０は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
   Ｒ_１は、Ｃ_１－６アルキルであり、
   Ｒ_１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＯＲ_２７ａ、ＣＯＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＮＲ_２７ａＣＯＲ_２７ｂ、ＳＯ_２ＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＮＲ_２７ａＳＯ_２Ｒ_２７ｂ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたハロアルキル、任意選択により置換されたハロアルコキシ、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、任意選択により置換されたシクロアルキル、または任意選択により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
   各Ｒ_２７ａ及びＲ_２７ｂは、独立して、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたシクロアルキルであるか、またはＲ_２７ａ及びＲ_２７ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～６員ヘテロシクリルを形成する）を有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
9. 前記化合物が、以下から選択される構造：
   またはその薬学的に許容される塩
   （式中、
   Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
   Ｒ_３０は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
   Ｒ_１は、Ｃ_１－６アルキルであり、
   Ｒ_１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＯＲ_２７ａ、ＣＯＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＮＲ_２７ａＣＯＲ_２７ｂ、ＳＯ_２ＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＮＲ_２７ａＳＯ_２Ｒ_２７ｂ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたハロアルキル、任意選択により置換されたハロアルコキシ、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、任意選択により置換されたシクロアルキル、または任意選択により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
   各Ｒ_２７ａ及びＲ_２７ｂは、独立して、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたシクロアルキルであるか、またはＲ_２７ａ及びＲ_２７ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～６員ヘテロシクリルを形成する）を有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
10. 前記化合物が、以下から選択される構造：
    またはその薬学的に許容される塩
    （式中、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ_３０は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
    Ｒ_１は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ_１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＯＲ_２７ａ、ＣＯＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＮＲ_２７ａＣＯＲ_２７ｂ、ＳＯ_２ＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、ＮＲ_２７ａＳＯ_２Ｒ_２７ｂ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたハロアルキル、任意選択により置換されたハロアルコキシ、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、任意選択により置換されたシクロアルキル、または任意選択により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
    各Ｒ_２７ａ及びＲ_２７ｂは、独立して、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたシクロアルキルであるか、またはＲ_２７ａ及びＲ_２７ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～６員ヘテロシクリルを形成する）を有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
11. 以下の少なくとも１つである：
    Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの一方が、Ｈ、メチル、Ｃ１フルオロアルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３であり、他方が、Ｈである；
    Ｒ_１５が、シアノ、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、
    から選択される；
    Ｒ^１６が、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、フルオロ、クロロ、ＮＨ_２、ＣＮ、またはＣ_１－４アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの基である；
    Ｒ_２８Ａが、Ｈまたはメチルから選択される；
    Ｒ_２８Ｂが、Ｈ、メチル、及びハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）から選択される；ならびに
    Ｒ_２８が、Ｈ、メチル、ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１－４アルキル）、ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル、ＮＨ_２、
    である、請求項７～１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. 前記ＵＬＭが、以下からなる群から選択される化学構造：
    （式中、
    Ｒ_１は、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたシクロアルキル、任意選択により置換されたヒドロキシアルキル、任意選択により置換されたヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
    Ｒ_１４ａは、Ｈ、ハロアルキル、任意選択により置換されたアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
    Ｒ_１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＮＯ_２、任意選択により置換されたヘテロアリール、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたハロアルキル、任意選択により置換されたアルコキシ、任意選択により置換されたハロアルコキシ、任意選択により置換されたシクロアルキル、または任意選択により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
    Ｘは、Ｃ、ＣＨ_２、またはＣ＝Ｏであり、
    Ｒ_３は、不在または任意選択により置換された５もしくは６員ヘテロアリールであり、
    前記
    は、前記ＰＴＭを前記ＵＬＭにカップリングする化学連結部分の結合部位を示す）を有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
13. 前記ＵＬＭが、以下の式：
    またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｒ_１は、Ｈ、任意選択により置換されたアルキルまたは任意選択により置換されたシクロアルキルであり、
    Ｒ_３は、任意選択により置換された５～６員ヘテロアリールであり、
    Ｗ^５は、任意選択により置換されたフェニル、任意選択により置換されたナフチルまたは任意選択により置換されたピリジニルであり、
    Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの一方は、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、ハロアルキル、任意選択により置換されたアルコキシ、任意選択により置換されたヒドロキシルアルキル、任意選択により置換されたアルキルアミン、任意選択により置換されたアミド、任意選択により置換されたアルキル－アミド、任意選択により置換されたアルキル－シアノ、任意選択により置換されたヘテロアルキル、もしくは任意選択により置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの他方は、Ｈであるか、またはＲ_１４ａ、Ｒ_１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により置換された３～５員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクリルを形成し、ここで、前記スピロヘテロシクリルは、エポキシドまたはアジリジンではなく、
    Ｒ_１５は、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、フルオロアルキル、
    または任意選択により置換された
    （例えば、
    （式中、Ｒ_２８ａは、ハロ、任意選択により置換されたアルキル、またはフルオロアルキルである））であり、
    各Ｒ_１６は、ハロ、ＣＮ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたハロアルキル、ヒドロキシ、またはハロアルコキシから独立して選択され、
    各Ｒ_２７ａ及びＲ_２７ｂは、独立して、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換された３～５員シクロアルキルであるか、またはＲ_２７ａ及びＲ_２７ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ_２８は、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたアルコキシ、任意選択により置換されたヘテロアルキル、任意選択により置換されたアルキルアミン、任意選択により置換されたヒドロキシアルキル、アミン、任意選択により置換されたアルキニル、または任意選択により置換されたシクロアルキルであり、
    ｏは、０、１または２であり、
    前記
    は、前記ＰＴＭを前記ＵＬＭにカップリングする化学連結部分の結合部位を示す）で表される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
14. 前記ＵＬＭが、以下の式：
    （式中、
    ｏは、０、１、または２であり、
    Ｘ^４、Ｘ^５、及びＸ^６のそれぞれは、ＣＨ及びＮから選択され、ここで、Ｎは２つ以下であり、
    Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキルであり、
    Ｒ^１４ａ及びＲ^１４ｂの一方は、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたハロアルキル、任意選択により置換されたアルコキシ、任意選択により置換されたヒドロキシルアルキル、任意選択により置換されたアルキルアミン、任意選択により置換されたアミド、任意選択により置換されたアルキル－アミド、任意選択により置換されたアルキル－シアノ、任意選択により置換されたヘテロアルキル、もしくは任意選択により置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^１４ａ及びＲ^１４ｂの他方は、Ｈであるか、またはＲ^１４ａ及びＲ^１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により置換された３～５員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクリルを形成し、ここで、前記スピロヘテロシクリルは、エポキシドまたはアジリジンではなく、
    各Ｒ_２７ａ及びＲ_２７ｂは、独立して、ＨまたはＣ_１－６アルキルまたは３～５員シクロアルキルであり、
    Ｒ^１５は、
    またはＣＮであり、
    Ｒ^２８は、Ｈ、メチル、ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１－４アルキル）、ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル、ＮＨ_２、
    であり、
    Ｒ^２８Ｃは、Ｈ、メチル、フルオロ、またはクロロであり、
    Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、フルオロ、クロロ、ＣＮ、またはＣ_１－４アルコキシである）で表される、請求項１３に記載の化合物。
15. 以下の少なくとも１つである：
    １つのＲ_１４ａ及びＲ_１４ｂが、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－４シクロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、及びＣ_１－４アルキルオキシアルキルから選択される；
    Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂのうちの１つが、Ｈである；ならびに
    前記
    は、前記ＰＴＭを前記ＵＬＭにカップリングする化学連結部分の結合部位を示す、請求項１３または１４に記載の化合物。
16. Ｒ^３が、イソオキサゾリル、４－クロロイソオキサゾリル、４－フルオロイソオキサゾリル、またはピラゾリルである、請求項１３、１４、または１５に記載の化合物。
17. 前記ＵＬＭが、以下の式：
    またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの一方は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、任意選択により置換されたＣ_１－４アルキルアミン、Ｃ_１－６アルコキシ、（ＣＨ_２）_ｑＣ_１－６アルコキシ、（ＣＨ_２）_ｑＣ_１－６アルコキシ－Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、Ｃ_３－６シクロアルキル、またはＮＲ_２７ａＲ_２７ｂであり、Ｒ^１４ａ及びＲ^１４ｂの他方は、Ｈであり、
    ｑは、１、２、３または４（例えば、１または２）であり、
    前記
    は、前記ＰＴＭを前記ＵＬＭにカップリングする化学連結部分の結合部位を示す）で表される、請求項１４に記載の化合物。
18. Ｒ_１が、Ｃ_１－６アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
19. Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂのうちの１つが、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、任意選択により置換されたＣ_１－４アルキルアミン、Ｃ_１－６アルコキシ、（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、Ｃ_３－６シクロアルキル、またはＮＲ_２７ａＲ_２７ｂであり、Ｒ^１４ａ及びＲ^１４ｂのうちの１つが、Ｈであり、
    各Ｒ_２７ａ及びＲ_２７ｂが、独立して、ＨまたはＣ_１－６アルキルであり、
    ｑが、１、２、３または４である、請求項６～１４のいずれか１項に記載の化合物。
20. Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂのうちの１つが、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、任意選択により置換されたＣ_１－４アルキルアミン、（ＣＨ_２）_ｑＣ_１－６アルコキシ、（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、Ｃ_３－６シクロアルキル、またはＮＲ_２７ａＲ_２７ｂであり、Ｒ^１４ａ及びＲ^１４ｂのうちの１つが、Ｈであり、
    各Ｒ_２７ａ及びＲ_２７ｂが、独立して、ＨまたはＣ_１－４アルキルであり、
    ｑが、１または２である、請求項６～１４のいずれか１項に記載の化合物。
21. Ｒ_２８が、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、（ＣＨ_２）_ｑＯＣ_１－６アルキル、（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ_２７ａＲ_２７ｂ、（ＣＨ_２）_ｑＮＨＣＯＣ_１－６アルキル、または
    であり、
    Ｒ_２９が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、ＮＲ_２７ａＲ_２７ｂまたは_ｑＮＨＣＯＣ_１－６アルキルであり、
    ｑが、１または２である、請求項１０～２０のいずれか１項に記載の化合物。
22. Ｘが、ＣＨである、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
23. 前記ＵＬＭが、以下の式：
    またはその薬学的に許容される塩
    （式中、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ_３０は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
    Ｒ_１は、Ｃ_１－６アルキルであり、
    Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの一方は、Ｈ、メチル、Ｃ１フルオロアルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３であり、他方は、Ｈであり、
    Ｒ_１５は、シアノ、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、
    から選択され、
    Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、フルオロ、クロロ、ＮＨ_２、ＣＮ、またはＣ_１－４アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの基であり、
    Ｒ_２８Ａは、Ｈまたはメチルから選択され、
    Ｒ_２８Ｂは、Ｈ、メチル、及びハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）から選択され、
    Ｒ_２８は、Ｈ、メチル、ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１－４アルキル）、ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル、ＮＨ_２、
    であり、
    前記
    は、前記ＰＴＭを前記ＵＬＭにカップリングする化学連結部分の結合部位を示す）を有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
24. Ｒ_１４ａ及びＲ_１４ｂの一方が、Ｈ、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１フルオロアルキル、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３であり、他方が、Ｈである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
25. 前記ＵＬＭが、
    から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
26. 前記ＵＬＭが、
    から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
27. 前記化学連結部分（Ｌ）が、以下からなる群から選択され、
    式中、
    前記化学連結部分の各ｍ、ｎ、ｏ、及びｐは、０、１、２、３及び４（好ましくは、０、１、または２）の整数から独立して選択され、
    前記化学連結部分の各ｕ、ｗ、及びｖは、０及び１の整数から独立して選択され、
    Ｘ_Ｌは、－Ｃ（ＣＨ_２）－、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｈ－、－ＣＨ_２－、－Ｏ－、Ｃ＝Ｏ、または－ＮＨ－ＣＨ_２－であり、
    Ｒ_Ｌは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
    Ｗ_Ｌ２は、任意選択により置換された６～１２員のスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、またはアミノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された６～１２員または８～１２員のスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル）、及び
    から選択される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
28. 前記化学連結部分の各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、及びｑが、０、１、または２の整数から独立して選択される、請求項２７に記載の化合物。
29. 前記化学連結部分（Ｌ）が、
    からなる群から選択される、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物。
30. から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
31. 以下の少なくとも１つである：（ｉ）前記化合物が、５０％超、７５％超、もしくは８０％以上のＤ_ｍａｘを有する、（ｉｉ）前記化合物が、１０ｎＭ未満もしくは２．５ｎＭ未満のＤＣ_５０を有する、または（ｉｉｉ）（ｉ）と（ｉｉ）の両方である、請求項３０に記載の化合物。
32. 以下の化学構造を有する化合物：
    （式中、
    Ｒ^ＰＴＭ４は、Ｈ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、または－ＮＲ^ＰＴＭ７Ｒ^ＰＴＭ８から選択され、ここで、Ｒ^ＰＴＭ７及びＲ^ＰＴＭ８は、独立して選択されるＣ_１－４アルキルであり、
    Ｒ^ＰＴＭ５及びＲ^ＰＴＭ６の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、５員もしくは６員アリール、５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
    ）、任意選択により置換された４～８員ヘテロシクロアルキル（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された４～８員ヘテロシクロアルキル；または
    ）、任意選択により置換された８～１０員の架橋ビヘテロシクリル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された８～１０員の架橋ビシクロアルキルまたは架橋ビヘテロシクリル環；
    から選択され、式中、Ｗは、０、１、または２であり、Ｒ^ＰＴＭ９は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、メトキシ、任意選択により置換された５員もしくは６員アリール、任意選択により置換された５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、
    ）、または任意選択によりＯ原子が介在するＣ_１－６アルキレン基から選択され、ただし、いずれのヘテロ原子も炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合に直接結合しておらず、任意の２つのヘテロ原子は、少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている）。
33. 前記化合物が、
    及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項３２に記載の化合物。
34. 有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
35. 追加の抗がん剤を更に含む、請求項３４に記載の医薬組成物。
36. 対象の疾患または障害を治療するための、薬学的に許容される担体及び有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を含む、組成物であって、前記方法は、それを必要とする対象に、前記組成物を投与することを含み、前記化合物は、前記疾患または前記障害の少なくとも１つの症状を治療または改善するのに有効であり、前記疾患または前記障害は、ＳＭＡＲＣＡ１、ＢＲＡＨＭＡまたはＢＲＭ蓄積及び凝集に関連する、前記組成物。
37. 前記疾患または前記障害が、がんである、請求項３６に記載の組成物。
38. 前記がんが、ＳＷＩ／ＳＮＦ関連癌またはＳＭＡＲＣＡ４変異を有するがんである、請求項３７に記載の組成物。
39. 前記ＳＷＩ／ＳＮＦ関連癌または前記ＳＭＡＲＣＡ４変異を有するがんが、肺癌または非小細胞肺癌である、請求項３８に記載の組成物。
40. 前記がんが、ＳＭＡＲＣＡ４欠損癌または正常なＳＭＡＲＣＡ４発現と比べてＳＭＡＲＣＡ４の発現が減少しているがんである、請求項３６に記載の組成物。
41. 前記ＳＭＡＲＣＡ４欠損癌または前記正常なＳＭＡＲＣＡ４発現と比べてＳＭＡＲＣＡ４の発現が減少しているがんが、肺癌または非小細胞肺癌である、請求項４０に記載の組成物。