RU2783166C2 - Способы и композиции, относящиеся к эмульсиям, содержащим рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты - Google Patents
Способы и композиции, относящиеся к эмульсиям, содержащим рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2783166C2 RU2783166C2 RU2020109759A RU2020109759A RU2783166C2 RU 2783166 C2 RU2783166 C2 RU 2783166C2 RU 2020109759 A RU2020109759 A RU 2020109759A RU 2020109759 A RU2020109759 A RU 2020109759A RU 2783166 C2 RU2783166 C2 RU 2783166C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- paragraphs
- fatty acids
- emulsion
- emulsion composition
- omega
- Prior art date
Links
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 607
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 435
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 title claims abstract description 360
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 173
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 title claims abstract description 147
- 229940012843 Omega-3 Fatty Acids Drugs 0.000 title claims abstract description 146
- 229940057917 Medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims abstract description 226
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 claims abstract description 181
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims abstract description 70
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 201000009673 liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 claims abstract description 20
- 230000001603 reducing Effects 0.000 claims abstract description 18
- 210000000350 MC(T) Anatomy 0.000 claims abstract 8
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 272
- 229940087168 alpha Tocopherol Drugs 0.000 claims description 136
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 136
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 136
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 136
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 134
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 134
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 134
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 105
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 102
- 229940068065 Phytosterols Drugs 0.000 claims description 87
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 206010074151 Parenteral nutrition associated liver disease Diseases 0.000 claims description 58
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 45
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 claims description 44
- 206010016260 Fatty acid deficiency Diseases 0.000 claims description 40
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 39
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 claims description 36
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 claims description 36
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 36
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 claims description 35
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 30
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 30
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 claims description 30
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 27
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 26
- 229960005135 Eicosapentaenoic Acid Drugs 0.000 claims description 25
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N Eicosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 claims description 25
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 25
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 24
- 229940046009 Vitamin E Drugs 0.000 claims description 24
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 24
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 claims description 24
- 229940033080 Omega-6 Fatty Acids Drugs 0.000 claims description 23
- ZCDMRPMKAQLWAO-PZLFCYFRSA-N (5Z,8Z,11Z,14Z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoic acid;(9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O ZCDMRPMKAQLWAO-PZLFCYFRSA-N 0.000 claims description 21
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N Docosahexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 claims description 21
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 21
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 20
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 claims description 20
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims description 20
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 claims description 20
- 229940013317 Fish Oils Drugs 0.000 claims description 19
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 19
- 206010051379 Systemic inflammatory response syndrome Diseases 0.000 claims description 18
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 claims description 17
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 17
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 17
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 claims description 17
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 claims description 16
- 208000006575 Hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 16
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 claims description 16
- 230000000996 additive Effects 0.000 claims description 15
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims description 14
- 229940114079 Arachidonic Acid Drugs 0.000 claims description 13
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N Arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 13
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 12
- XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].[Na+] XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 201000003883 cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 11
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 11
- 208000007056 Sickle Cell Anemia Diseases 0.000 claims description 9
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 claims description 9
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 208000003918 Acute Kidney Tubular Necrosis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010000891 Acute myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 8
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 claims description 8
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 8
- 206010070976 Craniocerebral injury Diseases 0.000 claims description 8
- 208000010159 IGA Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 claims description 8
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 claims description 8
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 claims description 8
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 claims description 8
- 206010038540 Renal tubular necrosis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 claims description 8
- 208000005765 Traumatic Brain Injury Diseases 0.000 claims description 8
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000378 dietary Effects 0.000 claims description 8
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims description 8
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 claims description 8
- 210000003445 Biliary Tract Anatomy 0.000 claims description 6
- 235000006180 nutrition needs Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic Effects 0.000 claims description 5
- 229960004363 doconexent Drugs 0.000 claims description 5
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001037 epileptic Effects 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 20
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 167
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 167
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 113
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 112
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 110
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 42
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 42
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 32
- 102000012132 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 31
- 230000002443 hepatoprotective Effects 0.000 description 29
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 27
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 25
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 24
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 23
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 21
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 20
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 20
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 19
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 19
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N Linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 18
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 18
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 18
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 17
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 17
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 16
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 16
- 230000003082 hepatotoxic Effects 0.000 description 16
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 16
- 102000000452 Acetyl-CoA Carboxylase Human genes 0.000 description 15
- 108010016219 Acetyl-CoA Carboxylase Proteins 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 210000000952 Spleen Anatomy 0.000 description 14
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 14
- 239000000468 intravenous fat emulsion Substances 0.000 description 14
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 14
- 229940032091 Stigmasterol Drugs 0.000 description 13
- HCXVJBMSMIARIN-MFBJGPNFSA-N Stigmasterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@@H](/C=C/[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 HCXVJBMSMIARIN-MFBJGPNFSA-N 0.000 description 13
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 13
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 12
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 102100011407 ACACB Human genes 0.000 description 11
- 101700081524 ACACB Proteins 0.000 description 11
- 101700045148 ACC2 Proteins 0.000 description 11
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 11
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 11
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 11
- 229940100601 Interleukin-6 Drugs 0.000 description 11
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 11
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 11
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 229940076810 beta Sitosterol Drugs 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 11
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 11
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N β-Sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 9
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- -1 unsaturated (e.g. Chemical class 0.000 description 9
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 8
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 8
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 8
- 230000001976 improved Effects 0.000 description 8
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 7
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 7
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000002609 media Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 7
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 7
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 6
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 6
- 241000269821 Scombridae Species 0.000 description 6
- 229940068778 Tocotrienols Drugs 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 6
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 6
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002440 hepatic Effects 0.000 description 6
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 6
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 6
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 6
- 235000020640 mackerel Nutrition 0.000 description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 6
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 6
- 150000005672 tetraenes Chemical class 0.000 description 6
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 6
- 125000003036 tocotrienol group Chemical group 0.000 description 6
- 229930003802 tocotrienols Natural products 0.000 description 6
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 description 6
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 5
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N Campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 5
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 5
- 240000004718 Panda Species 0.000 description 5
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 description 5
- 208000003473 Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal infection Diseases 0.000 description 5
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 5
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 5
- LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N Sitostanol Natural products O[C@@H]1C[C@H]2[C@@](C)([C@@H]3[C@@H]([C@H]4[C@@](C)([C@@H]([C@@H](CC[C@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC2)CC1 LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N 0.000 description 5
- LGJMUZUPVCAVPU-HRJGVYIJSA-N Stigmastanol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]2(C)CC1 LGJMUZUPVCAVPU-HRJGVYIJSA-N 0.000 description 5
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 5
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 5
- 230000001804 emulsifying Effects 0.000 description 5
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 5
- 235000020888 liquid diet Nutrition 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 5
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 5
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 5
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 102100006349 ABCC3 Human genes 0.000 description 4
- 101700036695 ABCC3 Proteins 0.000 description 4
- ARYTXMNEANMLMU-ATEDBJNTSA-N Campestanol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]2(C)CC1 ARYTXMNEANMLMU-ATEDBJNTSA-N 0.000 description 4
- 101710014799 DLAT Proteins 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 4
- 210000003494 Hepatocytes Anatomy 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 4
- 208000005279 Status Asthmaticus Diseases 0.000 description 4
- 208000005809 Status Epilepticus Diseases 0.000 description 4
- 229940029983 VITAMINS Drugs 0.000 description 4
- 229940021016 Vitamin IV solution additives Drugs 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- RZFHLOLGZPDCHJ-DLQZEEBKSA-N alpha-Tocotrienol Natural products Oc1c(C)c(C)c2O[C@@](CC/C=C(/CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)\C)(C)CCc2c1C RZFHLOLGZPDCHJ-DLQZEEBKSA-N 0.000 description 4
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 4
- FGYKUFVNYVMTAM-YMCDKREISA-N beta-Tocotrienol Natural products Oc1c(C)c2c(c(C)c1)O[C@@](CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)(C)CC2 FGYKUFVNYVMTAM-YMCDKREISA-N 0.000 description 4
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 4
- ODADKLYLWWCHNB-LYECRFASSA-N delta-Tocotrienol Natural products Oc1cc(C)c2O[C@@](CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)(C)CCc2c1 ODADKLYLWWCHNB-LYECRFASSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 201000009846 fatty liver disease Diseases 0.000 description 4
- QUEDXNHFTDJVIY-WENCSYSZSA-N gamma-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-WENCSYSZSA-N 0.000 description 4
- OTXNTMVVOOBZCV-YMCDKREISA-N gamma-Tocotrienol Natural products Oc1c(C)c(C)c2O[C@@](CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)(C)CCc2c1 OTXNTMVVOOBZCV-YMCDKREISA-N 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 description 4
- 238000011068 load Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012132 radioimmunoprecipitation assay buffer Substances 0.000 description 4
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 4
- 230000002103 transcriptional Effects 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N β-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 4
- GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N δ-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N 0.000 description 4
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 3
- 102100011550 ACTB Human genes 0.000 description 3
- 101700033661 ACTB Proteins 0.000 description 3
- 101710032514 ACTI Proteins 0.000 description 3
- 241000487074 Alosa alosa Species 0.000 description 3
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 3
- 241000273930 Brevoortia tyrannus Species 0.000 description 3
- VPIDXLJVGVBFOW-UHFFFAOYSA-N C=1C=[C-]PC=1 Chemical class C=1C=[C-]PC=1 VPIDXLJVGVBFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 3
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 description 3
- 241001454694 Clupeiformes Species 0.000 description 3
- 241000624562 Cololabis saira Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000239366 Euphausiacea Species 0.000 description 3
- 241000276438 Gadus morhua Species 0.000 description 3
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 3
- 241000442132 Lactarius lactarius Species 0.000 description 3
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 3
- 241000276495 Melanogrammus aeglefinus Species 0.000 description 3
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 3
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 241000269851 Sarda sarda Species 0.000 description 3
- 241000736062 Scomber scombrus Species 0.000 description 3
- 241001062472 Stokellia anisodon Species 0.000 description 3
- 241000276707 Tilapia Species 0.000 description 3
- 235000019513 anchovy Nutrition 0.000 description 3
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019516 cod Nutrition 0.000 description 3
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 3
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 3
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- BBWMTEYXFFWPIF-UHFFFAOYSA-N icosa-2,4,6-trienoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC=CC=CC=CC(O)=O BBWMTEYXFFWPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229940106134 krill oil Drugs 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 3
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 3
- 230000000717 retained Effects 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 235000019512 sardine Nutrition 0.000 description 3
- 239000004045 soybean oil emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- YEKFYCQGYMVFKR-MBFZXKRTSA-N (2E,4E,6E,8E,10E)-docosa-2,4,6,8,10-pentaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O YEKFYCQGYMVFKR-MBFZXKRTSA-N 0.000 description 2
- KXVFBCSUGDNXQF-DZDBOGACSA-N (2Z,4Z,6Z,8Z,10Z)-tetracosa-2,4,6,8,10-pentaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C/C=C\C=C/C=C\C=C/C(O)=O KXVFBCSUGDNXQF-DZDBOGACSA-N 0.000 description 2
- QYIXCDOBOSTCEI-KKFSNPNRSA-N (3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 QYIXCDOBOSTCEI-KKFSNPNRSA-N 0.000 description 2
- HOBAELRKJCKHQD-YHTMAJSVSA-N (8E,11E,14E)-icosa-8,11,14-trienoic acid Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\C\C=C\CCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-YHTMAJSVSA-N 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N (Z)-Palmitoleic acid Natural products CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 210000000577 Adipose Tissue Anatomy 0.000 description 2
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 2
- 210000000941 Bile Anatomy 0.000 description 2
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N Bis-tris methane Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 2
- 101710008851 CYP7A1 Proteins 0.000 description 2
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 2
- 206010057573 Chronic hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- 206010010317 Congenital absence of bile ducts Diseases 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 2
- 235000021298 Dihomo-γ-linolenic acid Nutrition 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N Dipalmitoylphosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- 235000021294 Docosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 101710037135 GAPC2 Proteins 0.000 description 2
- 101710037116 GAPC3 Proteins 0.000 description 2
- 101710025049 GAPDG Proteins 0.000 description 2
- 101710008404 GAPDH Proteins 0.000 description 2
- 102100006425 GAPDH Human genes 0.000 description 2
- 101710010461 Gapdh1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-VYIIXAMBSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2C[C@@]2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-VYIIXAMBSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N Hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940028435 Intralipid Drugs 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N Lauric acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710025050 MK0970 Proteins 0.000 description 2
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 208000008338 Non-alcoholic Fatty Liver Disease Diseases 0.000 description 2
- 108009000135 Nonalcoholic fatty liver disease Proteins 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N Prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- 241001125046 Sardina pilchardus Species 0.000 description 2
- JIWBIWFOSCKQMA-LTKCOYKYSA-N Stearidonic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O JIWBIWFOSCKQMA-LTKCOYKYSA-N 0.000 description 2
- XEZVDURJDFGERA-UHFFFAOYSA-N Tricosylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XEZVDURJDFGERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNKAWJBJQDLSFF-YEUCEMRASA-N [2-({2,3-bis[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl phosphonato}oxy)ethyl]trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-YEUCEMRASA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 2
- 201000004384 alopecia Diseases 0.000 description 2
- 229940064063 alpha tocotrienol Drugs 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 101700032575 baiG Proteins 0.000 description 2
- 229940066595 beta tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 201000005271 biliary atresia Diseases 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003965 capillary gas chromatography Methods 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 101710025091 cbbGC Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 2
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 235000010389 delta-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000406 dermatitis Toxicity 0.000 description 2
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000003073 embolic Effects 0.000 description 2
- 235000019387 fatty acid methyl ester Nutrition 0.000 description 2
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 101710025070 gapdh-2 Proteins 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- SZQQHKQCCBDXCG-UHFFFAOYSA-N hexadeca-2,4,6-trienoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=CC=CC(O)=O SZQQHKQCCBDXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001045 histological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 2
- 230000003050 macronutrient Effects 0.000 description 2
- 235000021073 macronutrients Nutrition 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic Effects 0.000 description 2
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 2
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing Effects 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 231100000499 nonhepatotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 235000021315 omega 9 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative Effects 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000001502 supplementation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 235000019145 α-tocotrienol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011730 α-tocotrienol Substances 0.000 description 2
- 239000011590 β-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000007680 β-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019151 β-tocotrienol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011723 β-tocotrienol Substances 0.000 description 2
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000019150 γ-tocotrienol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011722 γ-tocotrienol Substances 0.000 description 2
- 239000002446 δ-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000019144 δ-tocotrienol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011729 δ-tocotrienol Substances 0.000 description 2
- XSXIVVZCUAHUJO-HZJYTTRNSA-N (11Z,14Z)-eicosadienoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O XSXIVVZCUAHUJO-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- RZHACVKGHNMWOP-ZWZRQGCWSA-N (2E,4E,6E,8E)-tetracosa-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O RZHACVKGHNMWOP-ZWZRQGCWSA-N 0.000 description 1
- HPSWUFMMLKGKDS-DNKOKRCQSA-N (2E,4E,6E,8E,10E,12E)-tetracosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O HPSWUFMMLKGKDS-DNKOKRCQSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3E)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 1
- YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- DQGMPXYVZZCNDQ-HAQUHOBPSA-N (8Z,10Z,12Z)-octadeca-8,10,12-trienoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C=C\C=C/CCCCCCC(O)=O DQGMPXYVZZCNDQ-HAQUHOBPSA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl formate Chemical compound OCC(O)COC=O BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000619 316 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- MQZIGYBFDRPAKN-QISQUURKSA-N 6-hydroxy-3-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-18-(4-hydroxy-2,6,6-trimethyl-3-oxocyclohexen-1-yl)-3,7,12,16-tetramethyloctadeca-1,3,5,7,9,11,13,15,17-nonaenyl]-2,4,4-trimethylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC=1C(=O)C(O)CC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C(=O)C(O)CC1(C)C MQZIGYBFDRPAKN-QISQUURKSA-N 0.000 description 1
- 102100006243 ABCB11 Human genes 0.000 description 1
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 description 1
- 229940035676 ANALGESICS Drugs 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K Aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000282672 Ateles sp. Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 229940092705 Beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N Betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 241000157302 Bison bison athabascae Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102000025380 C-Reactive Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 108010045374 CD36 Antigens Proteins 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N C[N+](C)(C)CCO Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 229920002301 Cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 1
- 241000555825 Clupeidae Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 1
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N Cortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- MCWVPSBQQXUCTB-OQTIOYDCSA-N Delta7-Avenasterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)CC/C(=C/C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC[C@H]21 MCWVPSBQQXUCTB-OQTIOYDCSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 235000021292 Docosatetraenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- TWSWSIQAPQLDBP-DOFZRALJSA-N Docosatetraenoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O TWSWSIQAPQLDBP-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 241000271571 Dromaius novaehollandiae Species 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- 235000021297 Eicosadienoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-APGDWVJJSA-N Ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-APGDWVJJSA-N 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-LNHMRCHQSA-N Ergosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3C([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@@H](/C=C/[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)=CC=2)CC1 DNVPQKQSNYMLRS-LNHMRCHQSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N Ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 206010016165 Failure to thrive Diseases 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 206010071275 Functional gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940065521 Glucocorticoid inhalants for obstructive airway disease Drugs 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 210000003547 Hepatic macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N Leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024585 Lipidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000501 Lipidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007903 Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940014456 MYCOPHENOLATE Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L Magnesium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010093662 Member 11 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N Methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N Morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 229960000951 Mycophenolic Acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100020537 NIBAN2 Human genes 0.000 description 1
- 101710003558 NIBAN2 Proteins 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N Naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010053219 Non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940049964 Oleate Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108009000578 Oxidative Stress Proteins 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycontin Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 102100002857 PDYN Human genes 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 210000002824 Peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 102000003921 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000310 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 230000036823 Plasma Levels Effects 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019774 Rice Bran oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035266 SCARB3 Human genes 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N Sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000258044 Solanum gilo Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Stearin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272534 Struthio camelus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229960001940 Sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- 229940037128 Systemic Glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 102100009534 TNF Human genes 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N Triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Xylocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N [(2R)-3-acetyloxy-2-hydroxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002877 acrylic styrene acrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional Effects 0.000 description 1
- 230000002293 adipogenic Effects 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agents Drugs 0.000 description 1
- 230000000151 anti-reflux Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013793 astaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 229940022405 astaxanthin Drugs 0.000 description 1
- 239000001168 astaxanthin Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000007637 bowel dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 241001233037 catfish Species 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002247 constant time method Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion media Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- CVCXSNONTRFSEH-UHFFFAOYSA-N docosa-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC=CC=CC(O)=O CVCXSNONTRFSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- DTMGIJFHGGCSLO-FIAQIACWSA-N ethyl (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoate;ethyl (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoate Chemical class CCOC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC.CCOC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC DTMGIJFHGGCSLO-FIAQIACWSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- IQLUYYHUNSSHIY-UHFFFAOYSA-N icosa-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC(O)=O IQLUYYHUNSSHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 230000001665 lethal Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000533 low birth weight Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic Effects 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229930014694 morphine Natural products 0.000 description 1
- 235000019508 mustard seed Nutrition 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 235000021290 n-3 DPA Nutrition 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 1
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 239000008165 rice bran oil Substances 0.000 description 1
- 235000014102 seafood Nutrition 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002569 water oil cream Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к эмульсионным композициям, содержащим рыбий жир и среднецепочечные триглицериды (МСТ) и/или омега-3 жирные кислоты и среднецепочечные триглицериды (МСТ). Эмульсионная композиция, содержащая: рыбий жир и среднецепочечные триглицериды (МСТ) в соотношении между, но не включая, от 30:70 до около 70:30; или омега-3 жирные кислоты и среднецепочечные триглицериды (МСТ) в соотношении от около 30:70 до около 70:30; причем общее триглицерид + диглицерид содержание рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот содержит не более чем 10% диглицерида. Способ снижения риска развития или лечения воспалительных реакций, при этом способ включает введение эмульсионной композиции субъекту, нуждающемуся в этом. Способ снижения риска развития или лечения заболевания печени, при этом способ включает введение эмульсионной композиции субъекту, нуждающемуся в этом. Способ снижения риска развития или лечения воспалительных реакций и заболевания печени, при этом способ включает введение эмульсионной композиции субъекту, нуждающемуся в этом. Применение эмульсионной композиции для обеспечения парентерального питания субъекту, нуждающемуся в этом. Изобретение позволяет получить стабильную эмульсию, которая еще больше снижает риск развития воспалительных реакций и/или заболеваний печени, может улучшить лечение ряда пациентов, для которых нормальное питание не рекомендуется или недостаточно. 5 н. и 84 з.п. ф-лы, 18 ил., 4 табл.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ
По этой заявке испрашивается приоритет согласно 35 U.S.С. §119(e) по Предварительной Заявке США №62/543,437, поданной 10 августа 2017 года, содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки в ее полном объеме.
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ПОДДЕРЖКА
Это изобретение было сделано при государственной поддержке в рамках Грантов №1F32DK104525-01; 5T32HL007734-22; и T35HL110843, присужденных Национальными Институтами Здравоохранения. У правительства есть определенные права на изобретение.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Описанная в настоящем документе технология относится к липидным эмульсиям для введения пациентам, напр., перорально или парентерально.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Долгосрочные и краткосрочные PN-зависимые пациенты могут быть уязвимы к воспалительным инсультам. У долгосрочных PN-зависимых пациентов хронические болезненные состояния и долговременный вживленный центральный венозный катетер для доставки PN могут вызывать провоспалительное состояние. Краткосрочные PN-зависимые пациенты, такие как пациенты с травмами, послеоперационные пациенты и пациенты с заболеванием в острой стадии, нуждающиеся в нахождении в интенсивной терапии, также подвержены провоспалительным проблемам.
В дополнение к использованию самого PN определенная липидная эмульсия, вводимая через PN, может модулировать воспалительную реакцию и влиять на воспалительный статус PN-зависимых пациентов. Липидные эмульсии на основе соевого масла богаты провоспалительными омега-6 жирными кислотами, в то время как липидные эмульсии на основе рыбьего жира содержат обилие большего количества противовоспалительных омега-3 жирных кислот. Липидные эмульсии на основе рыбьего жира были использованы для лечения заболевания печени, связанного с парентеральным питанием (PNALD), у пациентов, состояние которых, характеризуется воспалением печени и холестазом.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Разработка липидных эмульсий, которые еще больше снижают риск развития воспалительных реакций и/или заболеваний печени, может улучшить лечение ряда пациентов, для которых нормальное питание не рекомендуется или недостаточно. Как описано в настоящем документе, изобретатели обнаружили, что смешанные эмульсии а) МСТ и b) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот (напр., масла с преобладанием омега-3 жирных кислот) обеспечивают улучшенные противовоспалительные свойства по сравнению с индивидуально рыбьим жиром или МСТ. Далее в настоящем документе описана неожиданная эффективность, полученная при определенных соотношениях а) МСТ и b) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот (напр., масла с преобладанием омега-3 жирных кислот).
В частности, в настоящем документе продемонстрировано, что смешанные эмульсии FO и МСТ обеспечивают улучшенное противовоспалительное действие в ответ на воспалительный стимул по сравнению с FO в отдельности. В частности, смеси в соотношениях от 30:70 до 70:30 обеспечивали неожиданно лучший баланс защиты печени и притупления воспалительной реакции по сравнению с менее сбалансированными смесями. Неожиданно оптимальным для обеспечения такого эффекта было соотношение 50:50. Используемые в настоящем документе соотношения МСТ к рыбьему жиру или омега-3 жирным кислотам по отношению друг к другу приведены в единицах мас./мас. Количество МСТ, рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот в мас./об. в настоящих композициях описано в другом месте в настоящем документе.
Кроме того, для многих известных в уровне техники составов явно требуются растительные масла, поскольку их разработчики полагают, что отсутствие растительных масел приведет к дефициту незаменимых жирных кислот (EFAD) (см., напр., Патентную Публикацию США 2010/0233280). В отличие от этого, варианты выполнения составов и способов, описанных в настоящем документе, не содержат растительного масла, и не являются преимущественно омега-6 жирными кислотами, и все еще не индуцируют EFAD, несмотря на заявления экспертов о том, что такой результат должен был бы наблюдаться.
В одном аспекте любого из вариантов выполнения, описанных в настоящем документе, изобретение представляет собой эмульсионную композицию, содержащую: комбинацию рыбьего жира и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении от около 30:70 до около 70:30; или комбинацию омега-3 жирных кислот и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении от около 30:70 до около 70:30. В одном аспекте любого из вариантов выполнения изобретения описанное в настоящем документе представляет собой эмульсионную композицию, содержащую: комбинацию рыбьего жира и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) или комбинацию омега-3 жирных кислот и МСТ в соотношении между 30:70 и 70:30, но не включая их. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов композиция содержит комбинацию рыбьего жира и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении от около 40:60 до около 60:40; или комбинацию омега-3 жирных кислот и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении от около 40:60 до около 60:40. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов композиция содержит комбинацию рыбьего жира и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении около 50:50; или комбинацию омега-3 жирных кислот и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении около 50:50. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов композиция содержит комбинацию рыбьего жира и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении 50:50; или комбинацию омега-3 жирных кислот и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении 50:50. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов композиция омега-3 жирных кислот предоставляется в виде масла с преобладанием омега-3 жирных кислот. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов композиция омега-3 жирных кислот представляется в виде масла с преобладанием омега-3 жирных кислот, которое не подвергалось повторной этерификации.
Как используется в настоящем документе, «масло с преобладанием омега-3 жирных кислот» относится к жирнокислотному маслу, которое содержит большую долю омега-3 жирных кислот, чем омега-6 жирных кислот. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов жирные кислоты в масле с преобладанием омега-3 жирных кислот составляют более чем 50%, напр., более чем 50%, более чем 60%, более чем 70%, более чем 80%, более чем 90%, более чем 95% или более чем 98% омега-3 жирных кислот (вышеуказанные проценты представляют собой % жирных кислот в жирнокислотном масле по массе).
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов композиция дополнительно содержит альфа-токоферол. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов альфа-токоферол присутствует в количестве по меньшей мере 100 мг/л от всей композиции. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов альфа-токоферол присутствует в количестве по меньшей мере 120 мг/л. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсионная композиция содержит альфа-токоферол и другие формы витамина Е (напр., бета-токоферол, гамма-токоферол, дельта-токоферол, альфа-токотриенол, бета-токотриенол, гамма-токотриенол и/или дельта-токотриенол) в соотношении по меньшей мере 2:1 по массе всей композиции. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсионная композиция содержит альфа-токоферол и другие формы витамина Е в соотношении по меньшей мере 10:1. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсионная композиция не содержит других форм витамина Е, кроме альфа-токоферола.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов в композиции не присутствуют фитостеролы. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов в композиции присутствуют фитостеролы. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов фитостеролы присутствуют в композиции в концентрации менее чем 50 мг/л. Фитостеролы могут включать растительные стеролы и растительные станолы, напр., бета-ситостерол, кампестерол, стигмастерол, эргостерол, ситостанол, кампестанол, авенастерол и/или стигмастанол.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов арахидоновая кислота присутствует в композиции в концентрации по меньшей мере 900 мг/л. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов докозагексаеновая кислота присутствует в композиции в концентрации по меньшей мере 13,4 г/л. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эйкозапентаеновая кислота присутствует в композиции в концентрации по меньшей мере 11,6 г/л.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов композиция составлена для перорального введения. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов композиция составлена для парентерального или внутривенного введения. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов композиция дополнительно содержит добавку одной или нескольких дополнительных жирных кислот или их смеси. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов добавка содержит одну или несколько жирных кислот, которые являются терапевтическими для заболевания.
В одном аспекте любого из вариантов выполнения описанный в настоящем документе способ включает введение эмульсионной композиции, как описано в настоящем документе, субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов введение является парентеральным введением. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов введение является полным парентеральным введением. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов введение является пероральным введением. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов субъект является субъектом, нуждающимся в лечении или предотвращении состояния, выбранного из группы, состоящей из: печеночного стеатоза; кишечной недостаточности; заболевания печени, связанного с парентеральным питанием (PNALD); сепсиса; муковисцидоза; серповидноклеточной анемии; панкреатита; воспалительного заболевания кишечника; болезни Крона; атрезии желчевыводящих путей; первичного склерозирующего холангита; воспалительной инфекции; воспалительного состояния; синдрома системного воспалительного ответа (SIRS); гипертриглицеридемии; тяжелой гипертриглицеридемии; тяжелого печеночного стеатоза; ретинопатии недоношенных; острого канальцевого некроза; нефропатии IgA; ишемическо-реперфузионной травмы; черепно-мозговой травмы; мультисистемной недостаточности органов; респираторного дистресс-синдрома; острого инфаркта миокарда; инфаркта миокарда; ангинозного состояния; астматического состояния; эпилептического состояния; лакунарного состояния; воспалительного заболевания кишечника; регионарного энтерита; язвенного колита; тяжелого или истощающего артрита; артрита; псориаза; тяжелого псориаза; ожогов; ожогов третьей степени; панкреатита; острого панкреатита; заболевания печени, связанного с кишечной недостаточностью (IFALD), холестаза, связанного с парентеральным питанием (PNAC), дефицита незаменимых жирных кислот (EFAD), зависимости от парентерального питания, осложненной аллергией на сою или аллергией на липидные эмульсии, содержащие ингредиенты, отличные от МСТ и рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов субъект является субъектом, нуждающимся в лечении или предотвращении заболевания печени, связанного с парентеральным питанием (PNALD).
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов субъект нуждается в парентеральном питании. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов субъект нуждается в полном парентеральном питании. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов пациент не получает перорального питания. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов пациент не получает других парентеральных составов. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов пациент не получает перорального питания, достаточного для поддержания пищевого баланса. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов пациент не получает других парентеральных составов, достаточных для поддержания пищевого баланса. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов пациент не получает других местных составов, достаточных для поддержания пищевого баланса. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов пациент не получает других питательных источников жирных кислот. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов пациент не получает других парентеральных питательных источников жирных кислот. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов пациент не получает других питательных источников незаменимых жирных кислот. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов пациент не получает других парентеральных питательных источников незаменимых жирных кислот.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсионный состав вводят в виде монотерапии. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсионный состав вводят в виде монотерапии для терапевтической пользы. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсионный состав вводят в виде монотерапии для нужд питания (удовлетворения потребностей в питании).
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов пациент является пациентом, нуждающимся в лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из: печеночного стеатоза; кишечной недостаточности; заболевания печени, связанного с парентеральным питанием (PNALD); сепсиса; муковисцидоза; серповидноклеточной анемии; панкреатита; воспалительного заболевания кишечника; болезни Крона; атрезии желчевыводящих путей; первичного склерозирующего холангита; воспалительной инфекции; воспалительного состояния; синдрома системного воспалительного ответа (SIRS); гипертриглицеридемии; тяжелой гипертриглицеридемии; тяжелого печеночного стеатоза; ретинопатии недоношенных; острого канальцевого некроза; нефропатии IgA; ишемическо-реперфузионной травмы; черепно-мозговой травмы; мультисистемной недостаточности органов; респираторного дистресс-синдрома; острого инфаркта миокарда; инфаркта миокарда; ангинозного состояния; астматического состояния; эпилептического состояния; лакунарного состояния; воспалительного заболевания кишечника; регионарного энтерита; язвенного колита; тяжелого или истощающего артрита; артрита; псориаза; тяжелого псориаза; ожогов; ожогов третьей степени; панкреатита; острого панкреатита; заболевания печени, связанного с кишечной недостаточностью (IFALD), холестаза, связанного с парентеральным питанием (PNAC), дефицита незаменимых жирных кислот (EFAD), зависимости от парентерального питания, осложненной аллергией на сою или аллергией на липидные эмульсии, содержащие ингредиенты, отличные от МСТ и рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов вводимая доза составляет от около 0,5 г всех жирных кислот в эмульсии/кг/день до около 5 г всех жирных кислот в эмульсии/кг/день. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов вводимая доза составляет от около 1 г всех жирных кислот в эмульсии/кг/день до около 3 г всех жирных кислот в эмульсии/кг/день. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов вводимая доза составляет около 2 г всех жирных кислот в эмульсии/кг/день. В приведенных выше дозах «кг» относится к массе вводимой субъекту композиции. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов способ дополнительно включает введение добавки одной или нескольких дополнительных жирных кислот или их смеси.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг. 1А-1В продемонстрировано, что нет различий в росте (Фиг. 1А) или в массах органов (Фиг. 1В) среди групп обработки. N=9-10 мышей в группе, статистический анализ однофакторный ANOVA.
На Фиг. 2А-2С изображены уровни незаменимых жирных кислот в сыворотке крови. Фиг. 2А: Ни в одной группе, получившей источник жира, не возник биохимический EFAD. Только в PN-кормленной группе, получавшей физраствор, возник EFAD. *=р<0,05 по сравнению с кормом. Фиг. 2В: SO и SO+AT содержат больше омега-6 жирных кислот, чем FO-обработанные группы. *=р<0,05 по сравнению с FO. Фиг. 2С: FO и FO+P содержат больше омега-3 жирных кислот по сравнению с SO-обработанными группами. 8=р<0,05 по сравнению с FO. Весь статистический анализ проводили с помощью однофакторного ANOVA.
На Фиг. 3А-3В продемонстрировано, что альфа-токоферол придает гепатопротекторные свойства для SO. SO+AT приводит к нормализации архитектуры печени (Фиг. 3А, нижний ряд, средний столбец) и сниженному накоплению жира в печени (Фиг. 3В, нижний ряд, средний столбец) по сравнению с SO (Фиг. 3А и 3В, верхний ряд, средний столбец). Фитостеролы (FO+P) не нарушают гепатопротекторные свойства FO (Фиг. 3А и 3В, правый столбец, оба ряда).
На Фиг. 4 изображены профили экспрессии генов для PPARg и АСС2. Мыши с обезжиренным PN и PN-кормленные мыши, которым вводили SO, имели повышенную экспрессию PPARg и АСС2. FO-обработанные группы имели нормальную экспрессию этих генов, как и группа SO+AT. *=р<0,05 по сравнению с кормом по однофакторному ANOVA. Результаты показаны как кратная разница по сравнению с кормом с контрольной диетой.
На Фиг. 5А-5В изображена экспрессия белка PPARg и АСС. Фиг. 5А: Изображения Вестерн-блот для АСС, PPARg и гена «домашнего хозяйства» бета-актина. Фиг. 5В: Количественное определение экспрессии белка для каждой группы, нормализованное по бета-актину и сравниваемое с кормом.
На Фиг. 6А изображено окрашивание печени Гемотоксилином и Эозином, а на Фиг. 6В изображено окрашивание Масляным Красным О. FO, 70:30 и 50:50 отображают нормальную архитектуру печени, аналогичную кормом. 30:70 имеет улучшенную архитектуру печени по сравнению с группами физраствора и SO, с умеренным стеатозом (Фиг. 6А). FO, 70:30, 50:50 и 30:70 не имеют обнаруживаемого накопления жира в печени (Фиг. 6В).
На Фиг. 7 продемонстрировано, что FO, SO и все смеси FO и МСТ эффективно предотвращают биохимический EFAD. *=р<0,0001 по сравнению с кормом согласно однофакторному ANOVA.
На Фиг. 8А уровни TNFa и на Фиг. 8В изображены уровни IL-6 после тестов с физраствором или LPS. 3А: *=р<0,05 по сравнению с кормом, и #=р<0,05 по сравнению с FO согласно однофакторному ANOVA 3В: *=р<0,002 по сравнению с кормом и #=р<0,05 по сравнению с FO согласно однофакторному ANOVA.
На Фиг. 9А изображено окрашивание Гематоксилином и Эозином, а на Фиг. 9В изображен анализ печени с Масляным Красным О от каждой группы обработки. У мышей, получавших физраствор и SO развился печеночный стеатоз (4А) и накопился печеночный жир (Фиг. 9В). FO, FOE, FO/MCT и FOE/MCT сохранили нормальную архитектуры печени (Фиг. 9А), и не накапливали обнаруживаемый печеночный жир (Фиг. 9В).
На Фиг. 10А изображен сывороточный TNFa и на Фиг. 10В изображен сывороточный IL-6 у мышей, получавших LPS. Оба маркера уменьшились по сравнению с FO в группах, получавших FOE, FO/MCT и FOE/MCT. Не было никакой существенной разницы между группами FOE, FO/MCT и FOE/MCT. *=р<0,003 по сравнению с кормом, и #=р<0,006 по сравнению с FO согласно однофакторному ANOVA.
На Фиг. 11А-11D продемонстрировано, что нет различия в параметрах роста между группами, получавшими PN-диету и введением жировых эмульсий, составленных в лаборатории. Фиг. 11А: Массу тела наблюдали через день в течение курса PN без каких-либо статистических различий в росте между группами. Массы печени (Фиг. 11В), селезенки (Фиг. 11С) и правой почки (Фиг. 11D) при эвтаназии после 19 дней диеты PN. Не было различий в массе органов между группами. N=10 мышей на группу обработки. Статистический анализ проводился с помощью одностороннего ANOVA.
На Фиг. 12А-12С изображены профили сывороточных жирных кислот после 19 дней диеты PN с введением жировых эмульсий, составленных в лаборатории. На Фиг. 12А: Соотношения триена и тетраена. Только мыши без источника жира (PN + физраствор) имели биохимические критерии для EFAD. Распределение главных омега-6 жирных кислот (Фиг. 12В) и омега-3 жирных кислот (Фиг. 12С) отражает источник жира, введенный каждой группе. N=3 образца на группу обработки, отобранных случайным образом. Статистический анализ проводился с помощью одностороннего ANOVA.
На Фиг. 13А-13В изображена нормализация архитектуры печени и накопления печеночного жира при добавлении α-токоферола к SO в виде внутривенного источника жира с диетой PN. Изображения Репрезентативных Гематоксилина и Эозина (Н&Е, Фиг. 13А) и Масляного Красного О (Фиг. 13В) демонстрируют архитектуру печени и накопление печеночного жира соответственно. N=10 образцов в группе обработки для Н&Е (Фиг. 13А), и п=3 репрезентативных образца для Масляного Красного О (Фиг. 13В). Изображения представляют собой увеличение в 100Х (объектив 10Х, окуляр 10Х).
На Фиг. 14А-14В изображена экспрессия АСС (Фиг. 14А) и PPARγ (Фиг. 14В), являющаяся дизрегулированной обезжиренной PN диетой и PN диетой с SO в качестве источника жира, и нормированная по FO и по добавлению α-токоферола к FO в качестве источников жира. Экспрессия генов измеряется как кратная разница по сравнению с группой, получавшей корм. N=5 образцов на группу обработки, каждый выполнен в техническом дубликате. Статистический анализ проводился с помощью одностороннего ANOVA. Результаты показаны как кратная разница по сравнению с кормом с контрольной диетой.
На Фиг. 15А-15С изображены уровни белка АСС (Фиг. 15А) и PPARγ (Фиг. 15В), активированные обезжиренной PN-диетой и PN-диетой с SO в качестве источника жира, и нормированные по FO и по добавлению α-токоферола к SO в качестве источника жира. Уровень белка определяли количественно, нормализуя каждую группу по соответствующему уровню бета-актина и сравнивая с группой корма. Вестерн-блотты выполняли в биологическом дубликате для каждой группы. Статистический анализ проводился с помощью одностороннего ANOVA. Фиг. 15С: Изображение Вестерн-блот.
На Фиг. 16 продемонстрировано, что жировые эмульсии, составленные в лаборатории, повторяют эффекты аналогичных коммерчески доступных внутривенных жировых эмульсий в мышиной модели PN-индуцированного повреждения печени. Обезжиренный PN приводит к развитию стеатоза в течение 19 дней (нижняя левая панель). Составленные с FO в лаборатории (PN+FO) и коммерчески доступная FO эмульсиия (ОМ) сохраняют нормальную архитектуру печени с PN-диетой, в то время как составленные с SO в лаборатории (PN+SO) и коммерчески доступная SO (IL) - нет.
На Фиг. 17 и Фиг. 18 приведены таблицы содержания и размера частиц жировых эмульсий, используемых в Примере 3.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Как описано в настоящем документе, изобретатели обнаружили, что конкретные эмульсии а) рыбьего жира или омега-3 жирных кислот и b) среднецепочечных триглицеридов (МСТ) обеспечивают неожиданную эффективность в качестве источника питания и лучше работают, напр., в предотвращении и уменьшении воспалительных реакций, чем любой из компонентов в отдельности. Кроме того, описанные в настоящем документе эмульсии обладают улучшенной стабильностью. Наконец, в отличие от более ранних работ в этой области, эмульсии, описанные в настоящем документе, не вызывают дефицита незаменимых жирных кислот и могут быть использованы в качестве монотерапии в отношении питательных источников жира для пациента. В одном аспекте любого из вариантов выполнения изобретения описанное в настоящем документе представляет собой эмульсионную композицию, содержащую: а) комбинацию рыбьего жира и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении от около 70:30 до около 30:70; или b) комбинацию омега-3 жирных кислот и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении от около 70:30 до около 30:70.
Используемый в настоящем документе термин «эмульсия» относится к гетерогенной системе, содержащей по меньшей мере две или более по существу несмешивающиеся жидкости, причем одна жидкость диспергирована в другой жидкости в виде капель. Только в качестве примера, эмульсии могут быть двухфазными системами, содержащими две несмешивающиеся жидкие фазы, тщательно перемешанные и диспергированные друг с другом. Примеры эмульсии включают, но без ограничения, эмульсии вода-в-масле, эмульсию масло-в-воде, вода-в-воде, эмульсии вода-в-масле-в-воде и эмульсии масло-в-воде-в-масле. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов непрерывной фазой эмульсии является вода.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия содержит воду. В некоторых вариантах выполнения эмульсия имеет около 20% общего количества жиров в воде по массе/объему. В некоторых вариантах выполнения эмульсия имеет от около 10% общего количества жиров в воде по массе/объему до около 50% общего количества жиров в воде по массе/объему. В некоторых вариантах выполнения эмульсия имеет около 20% общего количества жиров в воде по массе/объему. В некоторых вариантах выполнения эмульсия имеет от 10% общего количества жиров в воде по массе/объему до 50% общего количества жиров в воде по массе/объему.
Эмульсии, как правило, являются нестабильными смесями и не образуются самопроизвольно, поэтому для того, чтобы смешать непрерывную и дисперсную фазы и сформировать эмульсию, требуется подвод энергии. Эта энергия может быть приложена, например, путем встряхивания, перемешивания, гомогенизации, распылительной обработки, нагнетания насосом высокого давления и ультразвукового эмульгирования. Описанный в настоящем документе эмульсионный состав может быть получен путем смешивания перечисленных в настоящем документе жировых компонентов с любыми белками, углеводами и/или другими дополнительными добавками и гомогенизации смеси до получения стабильной эмульсии. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов как МСТ, так и рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты эмульгируются, напр., а не просто смешиваются или смешиваются в эмульсию другого. Однако со временем образующаяся эмульсия может иметь тенденцию возвращаться в стабильное состояние отдельных масляных и водных слоев. Соответственно, в некоторых вариантах выполнения описанный в настоящем документе эмульсионный состав может дополнительно содержать любой натуральный или синтетический эмульгатор, известный в данной области техники. Добавление эмульгатора может повысить кинетическую стабильность эмульсий так, что после образования эмульсия не претерпевает значительных изменений при длительном хранении.
Эмульсия, описанная в настоящем документе, может быть приготовлена с помощью ряда традиционных методик, известных специалистам в данной области. Например, липид(ы) ядра сначала смешивается с одним или несколькими эмульгаторами и антиоксидантом, если он используется. Затем эмульсию готовят путем медленного добавления этой масляной фазы в воду при постоянном перемешивании. Если используется модификатор осмоляльности, то его добавляют в воду перед смешиванием с масляной фазой. На этом этапе, при необходимости, можно регулировать рН, и, если требуется, конечный объем с помощью воды.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов размер частиц масляных глобул в эмульсии, напр., когда они составлены для парентерального введения, находится в пределах или ниже диапазона размеров встречающегося в природе хиломикрона, который составляет 0,4-1,0 мкм. Если размер частиц больше этого, липидные частицы могут откладываться в печени, селезенке и легких, что приводит к значительной жировой нагрузке после инфузии (Rahui С.М., et I al., Am. Hosp. Pharm. 1992, 49:2749-2755). Липиды с небольшими размерами частиц лучше диспергируются в эмульсии и имеют тенденцию к образованию более безопасных и стабильных эмульсий. Выбор подходящих условий для приготовления эмульсий согласно настоящему изобретению находится в рамках обычных навыков работника в данной области техники.
В некоторых вариантах выполнения эмульсия является стабильной эмульсией. Используемый в настоящем документе термин «стабильная эмульсия» относится к эмульсии, в которой капли остаются по существу равномерно распределенными по всей непрерывной фазе (или жидкости-носителе) в течение длительного периода времени (напр., по меньшей мере около 1 месяца или дольше), включая разумные сроки хранения и использования. Например, капли не агрегируются и не оседают после длительного периода времени (напр., по меньшей мере около 1 месяца или дольше).
Используемый в настоящем документе термин «по существу несмешивающаяся» относится к двум или более жидкостям, которые не образуют однородной смеси, когда они находятся в контакте друг с другом. В некоторых вариантах выполнения, когда две или более по существу несмешивающихся жидкостей находятся в контакте друг с другом, одна из жидкостей может иметь частичную растворимость (напр., не более 10% или ниже) в другой по существу несмешивающейся жидкости. Термин «гомогенная смесь», используемый в настоящем документе, означает, что все компоненты и/или жидкости в смеси полностью присутствуют в одной фазе. Например, один или несколько компонентов и/или жидкостей не разделяются на различные фазы даже тогда, когда смесь остается неподвижной в течение длительного периода времени (напр., по меньшей мере около 6 часов или дольше, включая, напр., по меньшей мере около 12 часов, по меньшей мере около 18 часов, по меньшей мере около 24 часов или дольше). Когда речь идет о смешиваемости капель и несущей жидкости, термин «по существу несмешивающаяся» относится к жидкости (напр., тонкому жидкому слою), образующей по меньшей мере внешнюю поверхность капель, и несущей жидкости, которые не образуют однородной смеси, когда они находятся в контакте друг с другом.
Термин «капля», используемый здесь и по всему описанию, относится к конечному объему вещества, содержащему по меньшей мере одну жидкость или по меньшей мере одну жидкую фазу, включая, напр., по меньшей мере две или более жидкости или жидкие фазы. Капли могут быть любого размера, конфигурации и/или формы. В некоторых вариантах выполнения различных аспектов, описанных в настоящем документе, капли могут иметь размер капли, который меньше (напр., по меньшей мере на 50% меньше), чем внутренний диаметр иглы, которая используется для введения эмульсии, содержащей капли. Как будет понятно специалисту в данной области техники, капли обычно демонстрируют распределение размеров капель вокруг указанного «размера». Если не указано иное, термин «размер капли» или «размер», используемый в настоящем документе, относится к виду распределения капель по размерам, т.е., к значению, которое чаще всего встречается в распределении по размерам. Способы измерения размера капель известны специалисту в данной области, напр., путем динамического рассеяния света (такого как фотокорреляционная спектроскопия, лазерная дифракция, малоугловое рассеивание лазерного света (LALLS) и среднеугловое рассеивание лазерного света (MALLS)), методами светозатенения (такой как метод анализа по Коултер), или другими методиками (такими как реология и световая или электронная микроскопия).
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсионный состав составляет около 10-50% эмульсии, что означает, что МСТ и рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты, описанные в настоящем документе, присутствуют в количестве от 10 до 50 г на 100 мл состава. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов состав эмульсии составляет около 20-40% эмульсии.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов состав эмульсии составляет около 10-50% эмульсии. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов МСТ и рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты, описанные в настоящем документе, обеспечивают от 1,1 ккал/мл до 5 ккал/мл состава.
В то время как композиции для полного энтерального или парентерального питания, описанные в настоящем документе, предназначены для введения в виде эмульсий, другие формы составов также охватываются изобретением. Например, композиции, описанные в настоящем документе в качестве эмульсий, также могут быть изготовлены в виде порошка путем увеличения процента общего содержания твердых веществ в формуле с использованием процедур, хорошо известных специалистам в данной области. Концентрат или порошок могут быть восстановлены для приема путем добавления воды (водопроводной или деионизированной стерилизованной воды) с образованием эмульсии.
Используемый в настоящем документе термин «рыбий жир» относится к маслу, полученному из рыбы или ткани рыбы. Рыбий жир доступен коммерчески, например, 10% (мас./мас.) триглицериды рыбьего жира можно получить от компании Nisshin Flour Milling Co., расположенной в городе Ниссин, Япония. В описанных в настоящем документе способах и композициях пригоден для использования OMEGAVEN (Fresnius Kabi). В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов рыбий жир может содержать омега-3 жирные кислоты, DHA и/или ЕРА. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов рыбий жир может быть рыбьим жиром, полученным из одной или нескольких холодноводных рыб, которые, как известно, имеют высокое содержание омега-3 жирных кислот. Неограниченными примерами холодноводной рыбы могут быть глубоководная рыба, акула, лосось, треска, лосось, бонито, скумбрия, Атлантическая скумбрия, пикша, сельдь, махи-махи, менхаден, скумбрия, каплин, тилапия, тихоокеанская сайра, криль, анчоусы, минтай, форель, сиг, тунец, корюшка, шад и сардины. В некоторых вариантах осуществления любого из аспектов рыбий жир может быть рыбьим жиром, полученным из одной или нескольких холодноводных рыб, обитающих в соленой воде. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов рыбий жир может быть рыбьим жиром, полученным из акулы, лосося, трески, лосося, бонито, скумбрии, Атлантической скумбрии, пикши, сельди, махи-махи, менхадена, макрели, каплина, тилапии, тихоокеанской сайры, криля, анчоусов, минтая, форели, сига, тунца, корюшки, шада, сардин или любой их комбинации.
Используемый в настоящем документе термин «жирная кислота» включает жирные кислоты, такие как ненасыщенные (напр., мононенасыщенные, полиненасыщенные) или насыщенные жирные кислоты, а также фармацевтически приемлемые сложные эфиры, свободные кислоты, моно -, ди- и триглицериды, производные, конъюгаты, предшественники, соли и их смеси.
Используемый в настоящем документе термин «омега-3 жирные кислоты» включает натуральные и синтетические омега-3 жирные кислоты, а также фармацевтически приемлемые сложные эфиры, свободные кислоты, триглицериды, производные, конъюгаты, предшественники, соли и их смеси. Омега-3 жирные кислоты могут включать, но без ограничения, гексадекатриеновую кислоту (НТА); α-Линоленовую кислоту (ALA); Стеаридоновую кислоту (SDA); Эйкозатриеновую кислоту (ЕТА); Эйкозатетраеновую кислоту (ЕТА); Эйкозапентаеновую кислоту (ЕРА); Генэйкозапентаеновую кислоту (HPA); Докозапентаеновую кислоту (DPA); Клупанодоновую кислоту; Докозагексаеновую кислоту (DHA); Тетракозапентаеновую кислоту и Тетракозагексаеновую кислоту (Низиновую кислоту). Омега-3 жирные кислоты для применения в эмульсиях, описанных в настоящем документе, могут иметь высокое содержание эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА), а также докозагексаеновой кислоты (DHA). Омега-3-жирные кислоты могут быть морского или синтетического происхождения. Например, подходящим источником омега-3 жирных кислот является рыбий или тюлений жир. Подходящие источники рыбьего жира включают глубоководную рыбу, акулу, лосося, треску, лосося, бонито, скумбрию, Атлантическую скумбрию, пикшу, сельдь, махи-махи, менхаден, скумбрию, каплин, тилапию, тихоокеанскую сайру, криль, анчоусы, минтай, форель, сига, тунца, корюшку, шад и сардины, холодноводную рыбу, как описано в везде в настоящем документе, и тому подобное.
Жирные кислоты в соответствии с настоящим описанием могут быть получены из животных масел и/или неживотных масел. В некоторых вариантах выполнения настоящего раскрытия жирные кислоты получают по меньшей мере из одного масла, выбранного из масла из морских животных, масла водорослей, растительного масла и микробиологического масла. Масла из морских животных включают, например, рыбий жир, такой как рыбий жир из тунца, масло криля и липидную композицию, полученную из рыбы. Растительные масла включают, например, льняное масло, рапсовое масло, масло из семян горчицы и соевое масло. К микробиологическим маслам относятся, например, продукты компании Martek. По меньшей мере в одном варианте выполнения настоящего раскрытия жирные кислоты получают из масла из морских животных, такого как рыбий жир. По меньшей мере в одном варианте выполнения масло из морских животных является очищенным рыбьим жиром.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов омега-3 жирные кислоты в эмульсии, описанной в настоящем документе, могут содержать ЕРА, DHA или их комбинацию. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов омега-3 жирные кислоты в эмульсии, описанной в настоящем документе, могут состоять по существу из EPA, DHA или их комбинации. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов омега-3 жирные кислоты в эмульсии, описанной в настоящем документе, могут состоять из ЕРА, DHA или их комбинации.
Примеры дополнительных омега-3 жирных кислот (напр., масел с преобладанием омега-3) и их смесей, охватываемых настоящим описанием, включают омега-3 жирные кислоты, определенные в European Pharmacopoeia Omega-3 Triglycerides или монографии Fish oil rich in omega-3 acids; которые включены в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте. Примеры дополнительных омега-3 жирных кислот (напр., масел с преобладанием омега-3) и их смесей, охватываемых настоящим описанием, включают омега-3 жирные кислоты, определенные в European Pharmacopoeia Omega-3 Triglycerides, European Pharmacopoeia Omega-3 acid Ethyl Esters 60 или монографии Fish oil rich in omega-3; которые включены в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте.
Коммерческие примеры омега-3 жирных кислот, пригодных для настоящего изобретения, включают различные смеси жирных кислот (напр., которые могут быть в форме триглицеридов (TG), этиловых сложных эфиров (ЕЕ), свободной формы жирных кислот (FA) и/или в виде фосфолипидов), включая, но но без ограничения: концентраты омега-3 масел Incromega™ из морских животных, такие как Incromega™ El070, Incromega™ TG7010 SR, Incromega™ E7010 SR, Incromega™ TG6015, Incromega™ EPA500TG SR, Incromega™ E400200 SR, Incromega™ E4010, Incromega™ DHA700TG SR, Incromega™ DHA700E SR, Incromega™ DHA500TG SR, Incromega™ TG3322 SR, Incromega™ E3322 SR, Incromega™ TG3322, Incromega™ E3322, Incromega™ Trio TG/EE (Croda International PLC, Yorkshire, England); EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, EPAX7010EE, EPAX5500EE, EPAX5500TG, EPAX5000EE, EPAX5000TG, EPAX6000EE, EPAX6000TG, EPAX6000FA, EPAX6500EE, EPAX6500TG, EPAX4510TG, EPAX1050TG, EPAX2050TG, EPAX 7010TG, EPAX7010EE, EPAX6015 TG/EE, EPAX4020TG, и EPAX4020EE (ЕРАХ является стопроцентной дочерней компанией норвежской компании AUSTEVOLL Seafood ASA); концентраты рыбьего жира Meg-3® EPA/DHA (Ocean Nutrition Canada); DHA FNO "Functional Nutritional Oil" и DHA CL "Clear Liquid" (Lonza); Superba™ Krill Oil (Aker); продукты омега-3, содержащие DHA, производства Martek; масло криля Neptune (Neptune); продукты рыбьего жира и противорефлюксный концентрат рыбьего жира (TG) производства Mnllers; Lysi Omega-3 Fish oil; Seven Seas Triomega® Cod Liver Oil Blend (Seven Seas); и Fri Flyt Omega-3 (Vesteralens).
Рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты, используемые в настоящем документе, могут быть очищены, напр., для того чтобы соответствовать стандартам качества для парентерального введения. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты могут быть обогащены другими или дополнительными триглицеридами омега-3 жирных кислот, напр., для увеличения содержания триглицеридов омега-3 жирных кислот к рыбьему жиру и/или омега-3 жирным кислотам могут быть добавлены очищенные или синтезированные триглицериды омега-3 жирных кислот из другого источника. Способы экстракции и очистки масел хорошо известны в данной области техники. Нет необходимости подвергать масла повторной этерификации, чтобы очистить, извлечь или рафинировать их.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты, описанные в настоящем документе, могут содержать от 0-100 процентов DHA и 0-100 ЕРА.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов, описанных в настоящем документе, омега-3 жирные кислоты и/или рыбий жир могут быть высоко рафинированными, напр., высоко обогащенными сверх исходного содержания омега-3 жирными кислотами и их триглицеридным соединением в рамках этой специфической процедуры. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эти композиции могут содержать минимум 95% по массе, напр., 96% по массе, 97% по массе, 98% по массе или более мономерных триглицеридов. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эти композиции могут содержать менее чем 1% по массе окисленных триглицеридов, менее чем 0,2% по массе тримерных и олигомерных триглицеридов и менее чем 0,8% по массе димерных полиглицеридов и менее чем 1,5% по массе неэмульгируемых отдельных углеводов и стерана. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов общее содержание эйкозапентаеновой кислоты и докозагексановой кислоты в рыбьем жире и/или омега-3 жирных кислотах составляет около 25%-50% по массе. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов общее содержание эйкозапентаеновой кислоты и докозагексановой кислоты в рыбьем жире и/или омега-3 жирных кислотах составляет около 35%-50% по массе. В то время как рыбий жир обычно может иметь содержание холестерина от 4000 до 12000 ppm, содержание холестерина рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот, используемых в настоящем документе (напр., после очистки или обогащения), составляет менее чем 2500 ppm, напр., менее чем 1500 ppm.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты в описанных в настоящем документе композициях являются натуральными триглицеридами, напр., они не были дистиллированы или переэтерифицированы. Дистилляция и/или переэтерификация триглицеридов применяется в некоторых композициях, известных в данной области техники (напр., для удаления миристиновой или пальмитолеиновой кислот), но в настоящем документе специально предусматривается, что такие процедуры изменяют триглицериды, вызывая в них токсичность и увеличивая присутствие диглицеридов, моноглицеридов и свободных жирных кислот. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов омега-3 жирные кислоты описанных в настоящем документе композиций являются триглицеридами, напр., они не являются диглицеридами, как описано в другом месте. Например, омега-3 жирные кислоты описанных в настоящем документе композиций могут содержать не более чем 10%, не более чем 9%, не более чем 8%, не более чем 7%, не более чем 6%, не более чем 5%, не более чем 4%, не более чем 3%, не более чем 2%, не более чем 1% или менее, или не содержать диглицеридов, напр., в виде доли от общего содержания диглицеридов + триглицеридов.
Используемый в настоящем документе термин «среднецепочечные триглицериды» или «МСТ» относится к триглицеридам, имеющим жирные кислоты с 6-12 атомами углерода в цепи. МСТ имеют насыщенные жирные кислоты. Триглицерид («TG») (также известный как триацилглицерол или триацилглицерид) представляет собой глицерид, в котором глицерин этерифицируется тремя жирными кислотами. МСТ могут содержать жирные кислоты, выбранные из, напр., каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты и капроновой кислоты. МСТ могут быть получены из растения, такого как фрукт или овощ, например, из множества растений. Описание МСТ для использования в этом изобретении может, например, соответствовать требованиям монографии ЕР 0868, озаглавленной «Triglycerides, Medium Chain» (Triglycerida saturate media) (EP 0868, 2008); которая включена в настоящий документ в полном объеме.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов МСТ может содержать 90% или более С8 и/или С10 жирных кислот. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов МСТ может содержать 95% или более С8 и/или C10 жирных кислот. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов МСТ может содержать 30%-50% C10 жирных кислот и 45%-65% С8 жирных кислот. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов МСТ может содержать около 41% C10 жирных кислот и около 54% С8 жирных кислот.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия может содержать а) комбинацию рыбьего жира и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении от 70:30 до 30:70; или b) комбинацию омега-3 жирных кислот и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении от 70:30 до 30:70. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия может содержать а) комбинацию рыбьего жира и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении от около 60:40 до около 30:70; или b) комбинацию омега-3 жирных кислот и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении от около 60:40 до около 30:70. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия может содержать а) комбинацию рыбьего жира и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении от 60:40 до 30:70; или b) комбинацию омега-3 жирных кислот и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении от 60:40 до 30:70.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия может содержать а) комбинацию рыбьего жира и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении от около 50:50 до около 30:70; или b) комбинацию омега-3 жирных кислот и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении от около 50:50 до около 30:70. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия может содержать а) комбинацию рыбьего жира и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении от 50:50 до 30:70; или b) комбинацию омега-3 жирных кислот и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении от 50:50 до 30:70.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия может содержать а) комбинацию рыбьего жира и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении от около 40:60 до около 60:40; или b) комбинацию омега-3 жирных кислот и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении от около 40:60 до около 60:40. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия может содержать а) комбинацию рыбьего жира и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении от 40:60 до 60:40; или b) комбинацию омега-3 жирных кислот и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении от 40:60 до 60:40.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия может содержать а) комбинацию рыбьего жира и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении около 50:50; или b) комбинацию омега-3 жирных кислот и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении около 50:50. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия может содержать а) комбинацию рыбьего жира и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении 50:50; или b) комбинацию омега-3 жирных кислот и среднецепочечных триглицеридов (МСТ) в соотношении 50:50.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсионные композиции, описанные в настоящем документе, содержат от около 5% мас./об. до около 50% мас./об. от общего количества жиров в общем объеме композиции. Общее количество жиров может относиться к МСТ и рыбьему жиру/омега-3 жирным кислотам в совокупности. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсионные композиции, описанные в настоящем документе, содержат от около 15% мас./об. до около 25% мас./об. от общего количества жиров в общем объеме композиции. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсионные композиции, описанные в настоящем документе, содержат от около 5% мас./об. до около 50% мас./об. от общего количества жиров в общем объеме композиции. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсионные композиции, описанные в настоящем документе, содержат от около 20% мас./об. общего количества жиров в общем объеме композиции. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсионные композиции, описанные в настоящем документе, содержат от 5% мас./об. до 50% мас./об. от общего количества жиров в общем объеме композиции. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсионные композиции, описанные в настоящем документе, содержат от 15% мас./об. до 25% мас./об. от общего количества жиров в общем объеме композиции. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсионные композиции, описанные в настоящем документе, содержат от 5% мас./об. до 50% мас./об. от общего количества жиров в общем объеме композиции. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсионные композиции, описанные в настоящем документе, содержат 20% мас./об. общего количества жиров в общем объеме композиции.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсии, описанные в настоящем документе, могут дополнительно содержать альфа-токоферол. Используемый в настоящем документе термин «альфа-токоферол» относится к форме витамина Е, имеющей структуру Формулы I, в любом из его стереоизомеров.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов альфа-токоферол присутствует в эмульсии в количестве по меньшей мере 50 мг/л. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов альфа-токоферол присутствует в эмульсии в количестве по меньшей мере 75 мг/л. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов альфа-токоферол присутствует в эмульсии в количестве по меньшей мере 100 мг/л. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов альфа-токоферол присутствует в эмульсии в количестве по меньшей мере 120 мг/л. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов альфа-токоферол присутствует в эмульсии в количестве по меньшей мере 150 мг/л. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов альфа-токоферол присутствует в эмульсии в количестве по меньшей мере 200 мг/л.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсионная композиция содержит альфа-токоферол и другие формы витамина Е (напр., бета-токоферол, гамма-токоферол, дельта-токоферол, альфа-токотриенол, бета-токотриенол, гамма-токотриенол и/или дельта-токотриенол) в соотношении по меньшей мере 2:1 по массе. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсионная композиция содержит альфа-токоферол и другие формы витамина Е в соотношении по меньшей мере 3:1 по массе. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсионная композиция содержит альфа-токоферол и другие формы витамина Е в соотношении по меньшей мере 5:1 по массе. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсионная композиция содержит альфа-токоферол и другие формы витамина Е в соотношении по меньшей мере 10:1 по массе. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсионная композиция не содержит других форм витамина Е, кроме альфа-токоферола.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, может содержать а) МСТ и b) рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, как описано в настоящем документе, может состоять по существу из а) МСТ и b) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, может состоять из а) МСТ и b) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов омега-3 жирная кислота предоставляется в виде масла с преобладанием омега-3 жирных кислот.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, может содержать а) МСТ, b) рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты и с) один или несколько эмульгаторов (напр., яичный фосфолипид), фосфолипиды, глицерин и олеат натрия. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, как описано в настоящем документе, может состоять по существу из а) МСТ и b) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, может содержать а) МСТ, b) рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты и с) один или несколько эмульгаторов (напр., фосфолипиды и/или яичные фосфолиды), глицерин и олеат натрия. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, может состоять из а) МСТ и b) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, может содержать а) МСТ, b) рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты и с) один или несколько эмульгаторов, фосфолипиды, яичные фосфолипиды, глицерин и олеат натрия.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, может содержать а) МСТ, b) рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты и с) альфа-токоферол. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, может состоять по существу из а) МСТ, b) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот и с) альфа-токоферола. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, как описано в настоящем документе, может состоять из а) МСТ, b) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот и с) альфа-токоферола.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, может содержать а) МСТ, b) рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты, с) альфа-токоферол и d) один или несколько эмульгаторов, фосфолипиды, яичные фосфолипиды, глицерин и олеат натрия. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, может состоять по существу из а) МСТ, b) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот, с) альфа-токоферола и d) одного или нескольких эмульгаторов (напр., фосфолипидов или яичных фосфолипидов), глицерина и олеата натрия. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, может состоять из а) МСТ, b) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот, с) альфа-токоферола и d) одного или нескольких эмульгаторов (напр., фосфолипидов и/или яичных фосфолидов), глицерина и олеата натрия.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, может содержать а) МСТ, b) рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты, с) воду, d) один или несколько из яичного фосфолипида, глицерина, олеата натрия и гидроксида натрия, и необязательно, е) альфа-токоферол и/или фитостеролы. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, может состоять по существу из а) МСТ, b) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот, с) воды, d) одного или нескольких из яичного фосфолипида, глицерина, олеата натрия и гидроксида натрия, и необязательно, е) альфа-токоферола и/или фитостеролов. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, может состоять из а) МСТ, b) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот, с) воды, d) одного или нескольких из яичного фосфолипида, глицерина, олеата натрия и гидроксида натрия, и необязательно, е) альфа-токоферола и/или фитостеролов.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, может содержать а) МСТ, b) рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты, с) воду, d) яичный фосфолипид, глицерин, олеат натрия и гидроксид натрия, и необязательно, е) альфа-токоферол и/или фитостеролы. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, может состоять по существу из а) МСТ, b) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот, с) воды, d) яичного фосфолипида, глицерина, олеата натрия и гидроксида натрия, и необязательно, е) альфа-токоферола и/или фитостеролов. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, может состоять из а) МСТ, b) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот, с) воды, d) яичного фосфолипида, глицерина, олеата натрия и гидроксида натрия, и необязательно, е) альфа-токоферола и/или фитостеролов.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, может содержать а) МСТ, b) рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты, с) воду, d) яичный фосфолипид, глицерин, олеат натрия и гидроксид натрия и е) альфа-токоферол. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, может состоять по существу из а) МСТ, b) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот, с) воды, d) яичного фосфолипида, глицерина, олеата натрия и гидроксида натрия и е) альфа-токоферола. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, может состоять из а) МСТ, b) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот, с) воды, d) яичного фосфолипида, глицерина, олеата натрия и гидроксида натрия и е) альфа-токоферола.
При определенных условиях, напр., во время TPN, фитостеролы (напр., β-ситостерол, кампестерол, стигмастерол, ситостанол и кампестанол) могут вызывать воспалительные состояния и PNALD. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия не содержит фитостеролы. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия не содержит омега-6 жирные кислоты. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия не содержит жиры и/или жирные кислоты, полученные из растительного источника. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия не содержит длинноцепочечные жирные кислоты, полученные из растительного источника.
Как описано в настоящем документе, составы по настоящему изобретению могут противодействовать негативным побочным эффектам фитостеролов (напр., β-ситостерола, кампестерола, стигмастерола, ситостанола и кампестанол омега). Соответственно, в некоторых вариантах выполнения любого из аспектов, фитостеролы и/или омега-6 жирные кислоты присутствуют в эмульсиях, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов фитостеролы присутствуют в эмульсии в концентрации менее чем 50 мг/л. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов омега-6 жирные кислоты присутствуют в эмульсии в концентрации менее чем 50 мг/л.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов фитостеролы присутствуют в эмульсии в концентрации менее чем 100 мг/л. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов омега-6 жирные кислоты присутствуют в эмульсии в концентрации менее чем 100 мг/л.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов фитостеролы присутствуют в эмульсии в концентрации менее чем 25 мг/л. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов омега-6 жирные кислоты присутствуют в эмульсии в концентрации менее чем 25 мг/л.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов жиры и/или жирные кислоты, полученные из растительного источника, присутствуют в эмульсии в концентрации менее чем 100 мг/л, напр., менее чем 100 мг/л, менее чем 50 мг/л или менее чем 25 мг/л.
Используемый в настоящем документе термин «фитостерол» относится к стеролам и станолам растительного происхождения, напр., фитостероидам. Неограничивающие примеры фитостеролов могут включать Р-ситостерол, кампестерол, стигмастерол, ситостанол и кампестанол.
Как используется в настоящем документе «омега-6 жирная кислота» включает натуральные и синтетические омега-6 жирные кислоты, а также фармацевтически приемлемые сложные эфиры, свободные кислоты, триглицериды, производные, конъюгаты, предшественники, соли и их смеси. Омега-6 жирные кислоты могут включать, но без ограничения, Линолевую кислоту (LA); Гамма-линоленовую кислоту (GLA); Календовую кислоту; Эйкозадиеновую кислоту, Дигомо-гамма-линоленовую кислоту (DGLA); Арахидоновую кислоту (АА, ARA); Докозадиеновую кислоту; Адреновую кислоту; Осбондовую кислоту; Тетракозатетраеновую кислоту; и Тетракозапентаеновую кислоту. Омега-6-жирные кислоты могут быть растительного или синтетического происхождения.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов арахидоновая кислота присутствует в композиции в концентрации по меньшей мере 900 мг/л. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов докозагексаеновая кислота присутствует в композиции в концентрации по меньшей мере 13,4 грамм/л. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эйкозапентаеновая кислота присутствует в композиции в концентрации по меньшей мере 11,6 грамм/л.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов описанные в настоящем документе эмульсии могут дополнительно содержать один или несколько эмульгаторов (напр., фосфолипиды и/или яичные фосфолиды), глицерин и олеат натрия. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов описанная в настоящем документе эмульсия может содержать 10-30% МСТ и рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот, 0,5-2,5% яичного фосфолипида, 0,5-5,0% глицерина и 0,005-0,1% олеата натрия. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов описанная в настоящем документе эмульсия может содержать около 20% МСТ и рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот, около 1,2% яичного фосфолипида, около 2,5% глицерина и около 0,03% олеата натрия. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов описанная в настоящем документе эмульсия может содержать 20% МСТ и рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот, 1,2% яичного фосфолипида, 2,5% глицерина и 0,03% олеата натрия.
Эмульсию, описанную в настоящем документе, можно вводить, напр., перорально, парентерально или внутривенно. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов описанная в настоящем документе эмульсия составлена для перорального введения. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов описанная в настоящем документе эмульсия составлена для парентерального и/или внутривенного введения.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов композиции, описанные в настоящем документе, могут быть получены сначала эмульгированием каждого компонента в виде отдельной эмульсии, а затем смешиванием или объединением этих эмульсий вместе, напр., эмульгированием масляного источника омега-3 жирных кислот (напр., масла с преобладанием омега-3 жирных кислот) и/или рыбьего жира, эмульгированием МСТ, а затем смешиванием или объединением этих двух эмульсий вместе для получения конечной комбинированной эмульсии МСТ и рыбьего жира (или омега-3 жирных кислот) в вышеупомянутых комбинациях.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов каждая эмульсия может быть индивидуально составлена следующим образом посредством гомогенизации под высоким давлением: сначала создают липидную дисперсию с использованием яичного фосфолипидного эмульгатора, который добавляется в нагретую (75-90°С) стерильную воду для инъекций USP-класса (SWFI) в условиях высокоскоростного сдвигового перемешивания. Позволяют температуре снижаться до 40-45°С. Затем добавляют олеат натрия и продолжают перемешивание при 3900-4000 об/мин в течение 40 минут. Нагретую SWFI затем последовательно добавляют для поддержания температуры на уровне 40-45°С. Глицерин добавляют при непрерывном сдвиговом перемешивании. В результате получается дисперсия, состоящая из 12% яичного фосфолипида, 25% глицерина и 0,3% олеата натрия. Затем сырую дисперсию переносят в гомогенизатор и гомогенизируют при 9000 psi и 40-45°С в течение 20 циклов, фильтруют через мембрану 0,45 мкм, а рН доводят до 10,4 с помощью 0,5 н. гидроксида натрия (NaOH). Все стадии выполняют в атмосфере азота. Для компаунирования эмульсий масло (напр., рыбий жир или масло МСТ) добавляют к диспергирующему агенту тонкой струйкой в условиях непрерывного сдвигового перемешивания при 3500-4500 об/мин в течение 40-45 минут, поддерживая температуру 40-45°С. Полученные сырые эмульсии переносят в гомогенизатор и гомогенизируют при 5000 psi и 40-45°С в течение не менее 9 циклов эмульсии. рН эмульсий забуферивают до >8,8 с использованием 0,1 н. NaOH. Все этапы процесса компаундирования выполняют в атмосфере азота. Готовые эмульсии аликвотируют в стеклянные сывороточные флаконы, а перед герметизацией заполняют газообразным азотом. Все флаконы подвергали тепловой стерилизации. Это позволяет оптимально гомогенизировать каждый тип масла для улучшения соответствию требованиям Главы <729> Фармакопеи Соединенных Штатов (USP), согласно которой парентеральные жировые эмульсии имеют средний размер жировых глобул <500 нм и процент жировых глобул >5 мкм (PFAT5) ≤0,05%.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов описанные в настоящем документе липидные эмульсии могут представлять собой смесь двух или более эмульсий. Этот подход может иметь такое преимущество, что можно легко добавлять дополнительные компоненты в смесь после первоначальной эмульгации липидов. В качестве неограничивающего примера 50:50 смесь 20% эмульсии рыбьего жира в комбинации с 20% эмульсией масла МСТ может быть также дополнена, напр., дополнительной эмульсией рыбьего жира, триглицеридами, DHA, линолевой кислотой или другими липидами по мере необходимости для конкретного состояния пациента во время введения, а не во время изготовления. Это позволяет врачу более гибко титровать смесь масел для конкретных состояний пациента и снижает потребность практикующих врачей в поддержании нескольких комбинаций готовых смесей МСТ и рыбьего жира (или омега-3 жирных кислот).
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов описанные в настоящем документе композиции могут быть получены сначала смешиванием компонентов вместе, а затем приготовлением эмульсификации смеси, напр., путем смешивания источника омега-3 жирных кислот и/или рыбьего жира с МСТ, а затем эмульгированием смеси. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов описанные в настоящем документе липидные эмульсии могут быть эмульсификацией смеси липидных препаратов.
Для приготовления липидных эмульсий в соответствии с настоящим изобретением один или несколько эмульгирующих агентов могут быть смешаны, напр., с источником омега-3 жирных кислот или МСТ. Эмульгаторами для этой цели обычно являются фосфолипиды природного, синтетического или полусинтетического происхождения. В данной области техники известны различные подходящие эмульгаторы. Примеры подходящих эмульгирующих агентов включают, но без ограничения, яичный фосфатидилхолин, яичный лецитин, L-α-дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), DL-α-дипальмитоилфосфатидилэтаноламин (DPPE) и диолеоилфосфатидилхолин (DOPC). В соответствии с настоящим изобретением общая концентрация диглицеридов и моноглицеридов, а также свободных жирных кислот в эмульгаторе должна быть низкой, чтобы свести к минимуму вклад в общую концентрацию масла эмульсии. В одном варианте выполнения настоящего изобретения общая концентрация триглицеридов, а также свободных жирных кислот в эмульгаторе, составляет менее чем около 3,5%. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов в качестве эмульгатора в липидных эмульсиях используют лецитин. Кроме того, в качестве эмульгатора можно использовать яичный лецитин. Яичный лецитин, содержащий 80-85% фосфатидилхолина и менее 3,5% жира, также может быть использован в качестве эмульгатора. Специалист в данной области техники должен понимать, что другие компоненты могут присутствовать в яичном лецитине без отрицательного влияния на эмульгирующие свойства. Например, яичный лецитин может содержать один или несколько из фосфатидилэтанол амина, лизофосфатидилхолина, лизофосфатидилэтаноламина, сфингомейлина и других природных компонентов.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, содержит от около 0,5% до около 5% (мас./об.) эмульгирующего агента. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, содержит от около 0,6% до около 2% (мас./об.) эмульгирующего агента. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, содержит от около 0,8% до около 1,8% (мас./об.) эмульгирующего агента. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, содержит от около 1,0% до около 1,5% (мас./об.) эмульгирующего агента. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, содержит около 1,2% (мас./об.) эмульгирующего агента.
Соотношение лецитина к маслу (напр., МСТ, рыбьему жиру и/или омега-3 жирным кислотам) в эмульсии имеет важное значение для определения размера масляных глобул, образующихся в эмульсии. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов соотношение лецитина к маслу составляет от около 1:4 до около 1:20. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов соотношение составляет от около 1:4 до около 1:18. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов соотношение составляет от около 1:4 до около 1:15. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов соотношение составляет от около 1:4 до около 1:10.
Липидная эмульсия в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно содержать дополнительные компоненты, такие как антиоксиданты, хелатирующие агенты, модификаторы осмоляльности, буферы, нейтрализующие агенты и т.п., которые улучшают стабильность, однородность и/или другие свойства эмульсии. Подходящие антиоксиданты, которые можно добавлять в липидные эмульсии, включают, но без ограничения, альфа-токоферол (витамин Е) и токотриенолы. Как известно в уровне техники, токотриенолы представляют собой природную смесь токотриенолов и экстракта витамина Е, концентрированного из дистиллята масла рисовых отрубей. Токотриенолы имеют сходную структуру с витамином Е и содержат три двойные связи в углеродной боковой цепи молекулы. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов концентрация антиоксиданта, добавляемого в эмульсию, обычно составляет от около 0,002 до около 1,0% (мас./об.). В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов концентрация антиоксиданта, используемого в эмульсии, составляет от около 0,02% до около 0,5% (мас./об.). В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов в эмульсию добавляют токотриенолы в качестве антиоксиданта. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов в эмульсию добавляют около 0,5% (мас./об.) токотриенолов. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов в эмульсию добавляют витамин Е в качестве антиоксиданта. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов в эмульсию добавляют около 0,02% (мас./об.) витамина Е.
Эмульсия может дополнительно содержать хелатирующий агент для улучшения стабильности эмульсии и уменьшения образования окисленных жирных кислот. Подходящие хелатирующие агенты известны в данной области техники и являются теми, которые обычно признаются безопасными (GRAS) соединениями. Примеры включают, но без ограничения, ЭДТА. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия содержит ЭДТА. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия содержит концентрации ЭДТА от около 1 × 10-6 М до около 5 × 10-5 М.
Для доведения осмоляльности эмульсии до значения, подходящего для парентерального введения в эмульсию также может быть включен модификатор осмоляльности. Количества и типы модификаторов осмоляльности для применения в парентеральных эмульсиях хорошо известны в данной области техники. Примером подходящего модификатора осмоляльности является глицерин. Концентрация модификатора осмоляльности обычно составляет от около 2% до около 5% (мас./об.). В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов количество модификатора осмоляльности, добавляемого к эмульсии, составляет от около 2% до около 4%. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов количество модификатора осмоляльности, добавляемого к эмульсии, составляет от около 2% до около 3%. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов к эмульсии в качестве модификатора осмоляльности добавляют около 2,25% (мас./об.) глицерина. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов конечный продукт является изотоническим для обеспечения инфузии эмульсии через центральный или периферический венозный катетер.
рН эмульсии можно регулировать с помощью буферов или нейтрализующих агентов. Было показано, что эмульсии со значениями рН, близкими к физиологическому рН или выше, менее подвержены перекисному окислению жирных кислот. Специалист в данной области поймет, что рН эмульсий можно регулировать путем использования подходящего основания, которое нейтрализует отрицательный заряд жирных кислот, путем использования подходящего буфера или их комбинации. Для использования с эмульсиями по настоящему изобретению подходят различные основания и буферы. Специалист в данной области поймет, что добавление буфера к эмульсии будет влиять не только на конечный рН, но также на ионную силу эмульсии. Высокие ионные силы могут отрицательно влиять на дзета-потенциал эмульсии (т.е., поверхностный заряд масляных глобул) и, следовательно, нежелательны. Считается, что выбор подходящей силы буфера для обеспечения подходящего рН находится в пределах обычной квалификации специалиста в данной области. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов рН эмульсии регулируют с помощью гидроксида натрия. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов рН регулируют с помощью буфера. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов буфер представляет собой фосфатный буфер. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов к эмульсии добавляют как гидроксид натрия, так и фосфатный буфер. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов конечный рН эмульсии составляет от около 6,0 до около 9,0. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов рН эмульсии составляет от около 7,0 до около 8,5. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов рН эмульсии составляет от около 7,0 до около 8,0.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов липидная эмульсия может дополнительно содержать компоненты для регулирования стабильности эмульсии, напр., аминокислоты или углеводы, такие как фруктоза или глюкоза. Липидная эмульсия также может быть составлена так, чтобы включать питательные вещества, такие как глюкоза, аминокислоты, витамины или другие парентеральные пищевые добавки. Состав липидной эмульсии для включения терапевтического агента также считается находящимся в рамках настоящего изобретения. Используемый в настоящем документе термин «терапевтический агент» относится к физиологически или фармакологически активному веществу, которое вызывает локализованный или системный эффект или эффекты у животных и относится, как правило, к лекарственным средствам, пищевым добавкам, витаминам, минералам, ферментам, гормонам, белкам, полипептидам, антигенам и другим терапевтически или диагностически полезным соединениям.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсионная композиция может дополнительно содержать добавку одной или нескольких дополнительных жирных кислот или их смеси. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов способы, описанные в настоящем документе, могут дополнительно включать введение добавки одной или нескольких дополнительных жирных кислот или их смеси. Добавка может содержать еще одну жирную кислоту, которая является терапевтической для заболевания, напр., заболевания, от которого субъект нуждается в лечении. Напр., DHA может быть терапевтическим для пациентов с муковисцидозом, и добавка для субъекта с муковисцидозом может содержать DHA, напр., сверх того количества, которое необходимо для баланса питания. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов добавка содержит жирные кислоты в соотношении или смеси, которая является терапевтической. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов добавка предоставляется в дозе от нанограммов до граммов/кг/сутки. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов добавка предоставляется в дозе от 1 нанограмма до 10 грамм/кг/сутки. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов добавка предоставляется в дозе от 1 нанограмма до 100 грамм/кг/сутки. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов добавка предоставляется в дозе от 1 нанограмма до 1000 грамм/кг/сутки.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов композиция включает смесь а) эмульсии добавки (напр., дополнительной жирной кислоты (кислот)) и b) одной или нескольких эмульсий i) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот и ii) МСТ. Этот подход, т.е., смеси эмульсий, позволяет готовить смесь во время или непосредственно перед введением (напр., у постели больного или в аптеке на месте) и, следовательно, адаптировать концентрацию и/или идентичность добавки, которые должны быть адаптированы к потребностям пациента в соответствии с клиническими показаниями, напр., исходя из их симптомов, патологии и/или возраста. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов добавка может представлять собой, напр., дополнительную эмульсию рыбьего жира, тригилцериды, DHA, линолевую кислоту или другие липиды, если необходимо.
В одном аспекте в настоящем документе описан набор, содержащий композицию, как описано в настоящем документе, напр., эмульсию, как описано в настоящем документе. Набор представляет собой любое изделие (напр., упаковку или контейнер), содержащее, по меньшей мере, один реагент, напр., эмульсию, которую продвигают, распространяют или продают как единое целое для выполнения способов, описанных в настоящем документе. Наборы, описанные в настоящем документе, могут необязательно содержать дополнительные компоненты, пригодные для выполнения способов, описанных в настоящем документе, напр., иглы, трубки и т.д., пригодные для введения желаемым путем. В качестве примера, набор может содержать жидкости (напр., буферы), подходящие для использования с эмульсиями, описанными в настоящем документе, учебный материал, который описывает работу способа, как описано в настоящем документе, и тому подобное. Набор может дополнительно содержать устройства и/или реагенты для доставки композиции, как описано в настоящем документе. Кроме того, набор может содержать листок с инструкциями и/или может содержать информацию о дозировке, частоте введения и т.д.
Наборы по изобретению содержат одну или несколько упаковок или контейнеров, содержащих эмульсию, в комбинации с набором инструкций, обычно письменных инструкций, касающихся применения и дозировки эмульсии. Наборы могут дополнительно содержать дополнительные контейнеры, содержащие одно или несколько питательных веществ, или терапевтических или диагностических соединений, которые могут быть добавлены в эмульсию перед введением. Упаковки, содержащие эмульсию, могут быть в форме единичных доз или аптечных упаковок. Дозы могут быть упакованы в таком формате, чтобы каждая доза была связана, напр., с днем недели. С набором также может быть связано уведомление в форме, предписанной правительственным агентством, регулирующим производство, применение или продажу биологических продуктов, причем это уведомление отражает одобрение агентства по производству, применению или продаже для введения человеку или животному.
Конструкция контейнера также является важным фактором при производстве жировых эмульсий. Например, если эмульсия упакована в стекло, контейнер может быть заполнен азотом перед добавлением фактической эмульсии. После добавления эмульсии стеклянный контейнер можно снова заполнить азотом, чтобы удалить мертвое пространство, когда крышка закрыта. Такое заполнение азотом предотвращает образование пероксида. Если продукт упакован в пластик, можно использовать не содержащий DEHP контейнер, который является газонепроницаемым. Контейнер также может иметь соответствующую оболочку, чтобы минимизировать образование пероксида в липидах, а также выщелачивание пластификатора из контейнера в сам продукт. Кроме того, если используется пластик, в пакет может быть включен влагопоглотитель, а также индикатор, который показывает, есть ли утечка воздуха в наружной обертке. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов контейнер может не содержать латекса.
В одном аспекте любого из вариантов выполнения в настоящем документе описан способ, включающий введение эмульсионной композиции, как описано в настоящем документе, субъекту, нуждающемуся в этом. Субъект, нуждающийся в эмульсионной композиции, как описано в настоящем документе, может быть субъектом, нуждающимся в дополнительном питании (пероральном или парентеральном), субъектом, нуждающимся в парентеральном питании, полном парентеральном питании, субъектом, нуждающимся в лечении воспалительного состояния, и/или субъектом, нуждающимся в лечении или уменьшении воспаления. Специалист в данной области может легко идентифицировать субъектов, которые нуждаются в эмульсионной композиции, как описано в настоящем документе, напр., субъектов, получающих парентеральное питание, у которых очевидны симптомы воспаления и/или симптомы, которые принимаются в качестве индикаторов того, что традиционные PN или TPN должны быть уменьшены или остановлен из-за риска побочных эффектов (включая воспаление и/или заболевание печени). Такие субъекты и их симптомы подробно описаны, напр., в Guidelines for the Provision and Assessment of Nutrition Support Therapy in the Adult Critically 111 Patient: Society of Critical Care Medicine (SCCM) and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.), Taylor et al., который включен в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме (доступен во всемирной паутине по адресу journals.lww.com/ccmjournal/Fulltext/2016/02000/Guidelines_for_the_Provision_and_Assessment_of.20.aspx).
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов пациент, которому вводят эмульсионную композицию, описанную в настоящем документе, может быть субъектом, нуждающимся в лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из: стеатоза печени; кишечной недостаточности; заболевания печени, связанного с парентеральным питанием (PNALD); сепсиса; кистозного фиброза; серповидноклеточной анемии; панкреатита; воспалительного заболевания кишечника; болезни Крона; атрезии желчевыводящих путей; первичного склерозирующего холангита; воспалительной инфекции; воспалительного состояния; синдрома системного воспалительного ответа (SIRS); гипертриглицеридемии; тяжелой гипертриглицеридемии; тяжелого стеатоза печени; ретинопатии недоношенных; острого тубулярного некроза; нефропатии IgA; ишемического-реперфузионного повреждения; травматического повреждения мозга; мультисистемной недостаточности органов; респираторного дистресс-синдрома; острого инфаркта миокарда; инфаркта миокарда; status anginosus; status asthmaticus; status epilepticus; status lacunaris; воспалительного заболевания кишечника; регионального энтерита; язвенного колита; тяжелого или изнурительного артрита; артрита; псориаза; тяжелого псориаза; ожогов; ожогов третьей степени; панкреатита; острого панкреатита; кишечной недостаточности, связанной с заболеванием печени (IFALD), холестаза, связанного с парентеральным питанием (PNAC), дефицита незаменимых жирных кислот (EFAD), зависимости от парентерального питания, осложненной аллергией на сою или аллергии на липидные эмульсии, содержащие ингредиенты, отличные от МСТ и рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов пациент, которому вводят эмульсионную композицию, описанную в настоящем документе, может быть субъектом, который имеет или у которого диагностировано состояние, выбранное из группы, состоящей из: стеатоза печени; кишечной недостаточности; заболевания печени, связанного с парентеральным питанием (PNALD); сепсиса; кистозного фиброза; серповидноклеточной анемии; панкреатита; воспалительного заболевания кишечника; болезни Крона; атрезии желчевыводящих путей; первичного склерозирующего холангита; воспалительной инфекции; воспалительного состояния; синдрома системного воспалительного ответа (SIRS); гипертриглицеридемии; тяжелой гипертриглицеридемии; тяжелого стеатоза печени; ретинопатии недоношенных; острого тубулярного некроза; нефропатии IgA; ишемического-реперфузионного повреждения; травматического повреждения мозга; мультисистемной недостаточности органов; респираторного дистресс-синдрома; острого инфаркта миокарда; инфаркта миокарда; status anginosus; status asthmaticus; status epilepticus; status lacunaris; воспалительного заболевания кишечника; регионального энтерита; язвенного колита; тяжелого или изнурительного артрита; артрита; псориаза; тяжелого псориаза; ожогов; ожогов третьей степени; панкреатита; острого панкреатита; кишечной недостаточности, связанной с заболеванием печени (IFALD), холестаза, связанного с парентеральным питанием (PNAC), дефицита незаменимых жирных кислот (EFAD), зависимости от парентерального питания, осложненной аллергией на сою или аллергии на липидные эмульсии, содержащие ингредиенты, отличные от МСТ и рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов субъект, которому вводят эмульсию, как описано в настоящем документе, имеет или нуждается в лечении заболевания печени, напр., жировой болезни печени. Используемый в настоящем документе термин «жировая болезнь печени» относится к заболеванию, при котором жир (гепатоциты) чрезмерно накапливается в печени и может вызывать тяжелые заболевания, такие как хронический гепатит и цирроз печени. У пациентов с жировой болезнью печени липиды, особенно нейтральный жир, накапливаются в гепатоцитах в той степени, в которой их количество превышает физиологически допустимый диапазон. С биохимической точки зрения стандарт для оценки жировой печени заключается в том, что масса нейтрального жира составляет около 10% (100 мг/г сырой массы) или более от сырой массы печеночной ткани. Жировое заболевание печени обычно выявляется путем наблюдения за повышенными уровнями в сыворотке специфических для печени ферментов, таких как трансаминазы ALT и AST, которые служат показателями повреждения гепатоцитов, а также по проявлению симптомов, которые включают усталость и боль в области печени, хотя для окончательного диагноза часто требуется биопсия.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов субъект, которому вводят эмульсию, как описано в настоящем документе, имеет или нуждается в лечении связанного с PN или индуцированного PN заболевания печени. Это заболевание включает как биохимические изменения, т.е. повышенные аминотрансфераза в сыворотке, билирубин и щелочная фосфатаза, так и гистологические изменения, такие как стеатоз, стеатогепатит, липидоз, холестаз, фиброз и цирроз. Заболевание может прогрессировать и ухудшаться с течением PN-введения и, по-видимому, более распространено в педиатрической популяции. Дополнительные факторы риска для этого состояния включают недоношенность, низкий вес при рождении, длительное применение, отсутствие сопутствующего перорального приема, сепсис и множественные оперативные процедуры. В целом, выраженность PN-индуцированной патологии печени, как полагают, обратно пропорциональна возрасту пациента.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсию, описанную в настоящем документе, вводят парентеральным введением (PN). В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов описанную в настоящем документе эмульсию вводят путем общего парентерального введения (TPN). В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов субъект, которому вводят эмульсию, описанную в настоящем документе, нуждается в парентеральном введении (PN). В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов субъекту, которому вводят эмульсию, описанную в настоящем документе, требуется полное парентеральное введение (TPN). Способы введения липидных эмульсий пациентам для применения PN или терапевтического эффекта известны в данной области техники. Обычно, эмульсии вводят инфузией в течение подходящего периода времени. Соответствующие дозировки и введение; режимы могут быть легко определены специалистом в области медицины.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов субъекту вводят эмульсию, описанную в настоящем документе, в течение периода лечения, в котором ему вводят эмульсию (напр., периода в днях или неделях, в который ему вводят эмульсию), не вводят и/или разрешают любое пероральное питание. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов субъекту вводят эмульсию, описанную в настоящем документе, в течение периода лечения, в котором ему вводят эмульсию (напр., периода в днях или неделях, в который ему вводят эмульсию), не вводят и/или разрешают любое пероральное питание, включающее жиры и/или жирные кислоты.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов субъекту вводят эмульсию, описанную в настоящем документе, в течение периода лечения, в котором ему вводят эмульсию (напр., периода в днях или неделях, в который ему вводят эмульсию), не вводят любые другие парентеральные препараты. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов субъекту вводят эмульсию, описанную в настоящем документе, в течение периода лечения, в котором ему вводят эмульсию (напр., периода в днях или неделях, в который ему вводят эмульсию), не вводят любые другие парентеральные препараты, содержащие жиры и/или жирные кислоты.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов субъекту вводят эмульсию, описанную в настоящем документе, в течение периода лечения, в котором ему вводят эмульсию (напр., периода в днях или неделях, в который ему вводят эмульсию), не вводят и/или разрешают любые другие питательные источники жиров и/или жирных кислот.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов субъекту вводят эмульсию, описанную в настоящем документе, в течение периода лечения, в котором ему вводят эмульсию (напр., периода в днях или неделях, в который ему вводят эмульсию), не вводят и/или разрешают любые другие питательные источники незаменимых жирных кислот. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов субъекту вводят эмульсию, описанную в настоящем документе, в течение периода лечения, в котором ему вводят эмульсию (напр., периода в днях или неделях, в который ему вводят эмульсию), не вводят и/или разрешают любые другие пероральные питательные источники незаменимых жирных кислот. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов субъекту вводят эмульсию, описанную в настоящем документе, в течение периода лечения, в котором ему вводят эмульсию (напр., периода в днях или неделях, в который ему вводят эмульсию), не вводят и/или разрешают любые другие парентеральные питательные источники незаменимых жирных кислот.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсию, описанную в настоящем документе, вводят пероральным введением.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов субъекту вводят эмульсию, описанную в настоящем документе, в течение периода лечения, в котором ему вводят эмульсию (напр., периода в днях или неделях, в который ему вводят эмульсию), не вводят и/или разрешают любые другие источники питания, которых было бы достаточно для поддержания баланса питания. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов субъекту вводят эмульсию, описанную в настоящем документе, в течение периода лечения, в котором ему вводят эмульсию (напр., периода в днях или неделях, в который ему вводят эмульсию), не вводят и/или разрешают любые другие пероральные/энтеральные источники питания, которых было бы достаточно для поддержания баланса питания. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов субъекту вводят эмульсию, описанную в настоящем документе, в течение периода лечения, в котором ему вводят эмульсию (напр., периода в днях или неделях, в который ему вводят эмульсию), не вводят и/или разрешают любые другие источники парентерального питания, которых будет достаточно для поддержания баланса питания. Используемый в настоящем документе термин «баланс питания» относится к поддержанию роста, развития и отсутствия дефицита питательных веществ путем обеспечения надлежащего питания. Пищевой баланс отвечает потребностям каждого человека без чрезмерного предоставления каких-либо конкретных питательных веществ, которые могут привести к неблагоприятным последствиям.
Как описано в настоящем документе везде, демонстрируется, что эмульсии, описанные в настоящем документе, являются подходящими для монотерапии, напр., они не вызывают дефицита незаменимых жирных кислот, воспаления и/или других недостатков питания при введении в качестве монотерапии. Это свойство характерно не для всех композиций жира/жирных кислот, которые могут быть иным образом пригодны для введения (напр., парентеральное введение). Соответственно, в некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсию, описанную в настоящем документе, вводят в качестве монотерапии для состояния, при котором субъект нуждается в лечении. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, вводится в качестве монотерапии для потребностей в питании, напр., противовоспалительное средство без значительной пищевой ценности может вводиться одновременно, но эмульсия по-прежнему будет монотерапией в отношении потребностей в питании. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсия, описанная в настоящем документе, вводится в качестве монотерапии в отношении жирных кислот, напр., никакой другой источник жирных кислот не вводится субъекту или им не потребляется.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсию, описанную в настоящем документе, можно вводить в дозе от около 0,5 г жирных кислот/кг/день до около 5 г жирных кислот/кг/день. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсию, описанную в настоящем документе, можно вводить в дозе от 0,5 г жирных кислот/кг/день до 5 г жирных кислот/кг/день. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов описанную в настоящем документе эмульсию можно вводить в дозе от около 1 г жирных кислот/кг/день до около 3 г жирных кислот/кг/день. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсию, описанную в настоящем документе, можно вводить в дозе от 1 г жирных кислот/кг/день до 3 г жирных кислот/кг/день. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов эмульсию, описанную в настоящем документе, можно вводить в дозе около 2 г жирных кислот/кг/день.
В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов введение эмульсии, как описано в настоящем документе, продолжается в течение по меньшей мере 3 дней, напр., 3 или более дней, 4 или более дней, 5 или более дней, 7 или более дней, 2 или более недель, 3 или более недель, 4 или более недель, 6 или более недель, 2 месяцев или более или 3 месяцев или более. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов введение эмульсии, как описано в настоящем документе, продолжается в течение по меньшей мере 3 недель. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов введение эмульсии, как описано в настоящем документе, продолжается в течение по меньшей мере 6 недель. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов введение эмульсии, как описано в настоящем документе, продолжается в течение по меньшей мере 3 месяцев.
Композиции и способы, описанные в настоящем документе, могут быть введены субъекту, имеющему или диагностированному как имеющему состояние, описанное в настоящем документе. В некоторых вариантах выполнения изобретения способы, описанные в настоящем документе, включают введение эффективного количества композиций, описанных в настоящем документе, напр., эмульсии субъекту для облегчения симптома состояния, описанного в настоящем документе. Используемый в настоящем документе термин «облегчение симптома» означает улучшение любого состояния или симптома, связанного с состоянием. По сравнению с эквивалентным не получавшим лечение контролем такое снижение составляет по меньшей мере 5%, 10%, 20%, 40%, 50%, 60%, 80%, 90%, 95%, 99% или более, как измерено любой стандартной методикой. Специалистам в данной области известны различные способы введения субъектам композиций, описанных в настоящем документе. Такие способы могут включать, но без ограничения, пероральное, парентеральное или внутривенное введение.
Используемый в настоящем документе термин «эффективное количество» относится к количеству эмульсии, описанной в настоящем документе, необходимому для ослабления, по меньшей мере одного или нескольких симптомов заболевания или нарушения, и относится к количеству фармакологической композиции, достаточному для обеспечения желаемого эффекта. Термин «терапевтически эффективное количество», следовательно, относится к количеству эмульсии, описанной в настоящем документе, которое является достаточным для обеспечения определенного эффекта (напр., питательного или противовоспалительного эффекта) при введении типичному субъекту. Используемое в настоящем документе эффективное количество в различных контекстах также может включать количество, достаточное для того, чтобы задержать развитие симптома заболевания, изменить течение симптома заболевания (например, но без ограничения, замедлить прогрессирование симптома заболевания) или обратить вспять симптом заболевания. Таким образом, обычно на практике невозможно определить точное «эффективное количество». Однако для любого данного случая подходящее «эффективное количество» может быть определено специалистом в данной области техники с использованием только рутинных экспериментов.
Эффективные количества, токсичность и терапевтическая эффективность могут быть определены стандартными фармацевтическими процедурами на клеточных культурах или экспериментальных животных, напр., для определения LD50 (дозы, летальной для 50% популяции) и ED50 (дозы, терапевтически эффективной для 50% популяции). Дозировка может варьироваться в зависимости от применяемой лекарственной формы и используемого пути введения. Соотношение доз между токсическим и терапевтическим эффектами является терапевтическим индексом и может быть выражено как соотношение LD50/ED50. Композиции и способы, которые проявляют большие терапевтические показатели, являются предпочтительными. Терапевтически эффективная доза может быть первоначально оценена из анализов на клеточных культурах. Кроме того, доза может быть составлена на животных моделях для достижения диапазона концентрации в циркулирующей плазме, который включает IC50 (т.е., концентрацию эмульсии или ее компонентов, при которой достигается полумаксимальное ингибирование симптомов), определяемого на клеточных культурах, или на соответствующей животной модели. Уровни в плазме могут быть измерены, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Эффекты любой конкретной дозировки могут контролироваться с помощью подходящего биоанализа, напр., анализа на воспаление или функцию печени среди других. Дозировка может быть определена врачом и, при необходимости, скорректирована с учетом наблюдаемых эффектов лечения.
В некоторых вариантах выполнения технология, описанная в настоящем документе, относится к фармацевтической композиции, содержащей эмульсию, описанную в настоящем документе, как описано в настоящем документе, и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах выполнения изобретения активные ингредиенты фармацевтической композиции содержат эмульсию, описанную в настоящем документе, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах выполнения изобретения активные ингредиенты фармацевтической композиции состоят по существу из эмульсии, описанной в настоящем документе, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах выполнения изобретения активные ингредиенты фармацевтической композиции состоят из эмульсии, описанной в настоящем документе, как описано в настоящем документе. Фармацевтически приемлемые носители и разбавители включают физиологический раствор, водные буферные растворы, растворители и/или дисперсионные среды. Использование таких носителей и разбавителей хорошо известно в данной области техники. Некоторые неограничивающие примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк; (8) эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) гликоли, такие как пропиленгликоль; (10) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль (ПЭГ); (11) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (12) агар; (13) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (14) альгиновую кислоту; (15) апирогенную воду; (16) изотонический солевой раствор; (17) раствор Рингера; (18) этиловый спирт; (19) рН буферные растворы; (20) сложные полиэфиры, поликарбонаты и/или полиангидриды; (21) наполнители, такие как полипептиды и аминокислоты (22) сывороточный компонент, такой как сывороточный альбумин, HDL и LDL; (23) С2-С12 спирты, такие как этанол; и (24) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах. В составе также могут присутствовать смачивающие агенты, красящие агенты, высвобождающие агенты, покрывающие агенты, подсластители, ароматизаторы, отдушки, консерванты и антиоксиданты. Термины, такие как «эксципиент», «носитель», «фармацевтически приемлемый носитель» или тому подобное, используются в настоящем документе взаимозаменяемо. В некоторых вариантах выполнения изобретения носитель ингибирует разложение активных агентов, как описано в настоящем документе. Отмечается, что сама эмульсия может содержать воду. Эмульсию можно вводить с другими компонентами, используемыми в растворах для парентерального питания (напр., декстрозой, кристаллическими аминокислотами, микроэлементами, поливитаминами, электролитами и минералами).
В некоторых вариантах выполнения изобретения фармацевтическая композиция, содержащая эмульсию, описанную в настоящем документе, как описано в настоящем документе, может быть парентеральной дозированной формой. Поскольку введение парентеральных лекарственных форм обычно обходит естественную защиту пациента от загрязнений, парентеральные лекарственные формы предпочтительно являются стерильными или могут стерилизоваться перед введением пациенту. Примеры парентеральных лекарственных форм включают, но без ограничения, готовые для инъекции растворы, готовые для растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемом носителе для инъекции сухие продукты, готовые для инъекции суспензии и эмульсии. Кроме того, парентеральные лекарственные формы с контролируемым высвобождением могут быть приготовлены для введения пациенту, включая, но без ограничения, лекарственные формы типа DUROS® и с демпингом дозы.
Фармацевтические композиции, содержащие описанную в настоящем документе эмульсию, также могут быть составлены так, чтобы они подходили для перорального введения, напр., в виде дискретных лекарственных форм, таких как, но без ограничения, таблетки (включая без ограничения таблетки с риской или таблетки с покрытием), пилюли, каплеты, капсулы, жевательные таблетки, пакетики с порошком, саше, троше, облатки или жидкости, такие как, но без ограничения, сиропы, эликсиры, растворы или суспензии в водной жидкости, неводной жидкости, эмульсия масло-в-воде или эмульсия вода-в-масле. Такие композиции содержат заранее определенное количество фармацевтически приемлемой соли раскрытых соединений и могут быть получены способами фармации, хорошо известными специалистам в данной области. В общем, смотри Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams, and Wilkins, Philadelphia PA. (2005).
Способы, описанные в настоящем документе, могут дополнительно включать введение второго агента и/или лечения субъекту, напр., как части комбинаторной терапии. В качестве неограничивающего примера, если субъект должен лечиться от боли или воспаления в соответствии со способами, описанными в настоящем документе, субъекту также может быть назначено второе средство и/или лечение, о котором известно, что оно полезно для субъектов, страдающих от боли или воспаления. Примеры таких агентов и/или способов лечения включают, но без ограничения, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, такие как аспирин, ибупрофен или напроксен); кортикостероиды, включая глюкокортикоиды (напр., кортизол, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон и беклометазон); метотрексат; сульфасалазин; лефлуномид; лекарства против TNF; циклофосфамид; про-разрешающие лекарственные средства; микофенолят; или опиаты (напр., эндорфины, энкефалины и динорфин), стероиды, анальгетики, барбитураты, оксикодон, морфин, лидокаин и тому подобное.
В определенных вариантах выполнения изобретения эффективная доза композиции, содержащей эмульсию, описанную в настоящем документе, как описано в настоящем документе, может быть введена пациенту одинократно. В определенных вариантах выполнения изобретения эффективная доза композиции, содержащей эмульсию, описанную в настоящем документе, может вводиться пациенту многократно, напр., ежедневно или несколько раз в день в течение периода времени по меньшей мере 3 дня, по меньшей мере 4 дня, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 1 неделю, по меньшей мере 2 недели, по меньшей мере 3 недели, по меньшей мере 4 недели, по меньшей мере 6 недель, по меньшей мере 2 месяца или по меньшей мере 3 месяца.
Дозировка композиции, как описано в настоящем документе, может быть определена врачом и, при необходимости, скорректирована с учетом наблюдаемых эффектов лечения. Что касается продолжительности и частоты лечения, то квалифицированные клиницисты обычно проводят мониторинг субъектов, чтобы определить, когда лечение обеспечивает терапевтическую пользу, и определить, увеличивать или уменьшать дозировку, увеличивать или уменьшать частоту введения, прекращать лечение, возобновлять лечение, или внести другие изменения в схему лечения. График дозирования может варьироваться от одного раза в неделю до ежедневного в зависимости от ряда клинических факторов, таких как чувствительность субъекта к компонентам эмульсии. Желаемая доза или количество активации может быть введено за один раз или разделено на субдозы, напр., 2-4 субдозы, и вводиться в течение периода времени, напр., через соответствующие интервалы в течение дня или по другому подходящему графику. В некоторых вариантах выполнения изобретения введение может быть хроническим, напр., одна или несколько доз и/или лечения ежедневно в течение нескольких недель или месяцев. Примерами схем дозирования и/или лечения являются введение ежедневно, два раза в день, три раза в день или четыре или более раз в день в течение периода 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяцев, 5 месяцев или 6 месяцев или более. Композицию, содержащую эмульсию, описанную в настоящем документе, можно вводить в течение периода времени, такого как период 5 минут, 10 минут, 15 минут, 20 минут или 25 минут.
Диапазоны доз для введения эмульсии, описанной в настоящем документе, в соответствии со способами, описанными в настоящем документе, зависят, напр., от формы эмульсии, ее активности и степени, в которой симптомы, маркеры или индикаторы состояния, описанного в настоящем документе, желательно уменьшить. Дозировка не должна быть настолько большой, чтобы вызывать побочные эффекты. Как правило, дозировка будет варьироваться в зависимости от возраста, состояния и пола пациента и может быть определена специалистом в данной области техники. Дозировка также может быть скорректирована конкретным врачом в случае каких-либо осложнений.
Эффективность эмульсии, описанной в настоящем документе, напр., в лечении состояния, описанного в настоящем документе, или для индуцирования ответа, как описано в настоящем документе, может определить квалифицированный врач. Тем не менее, лечение считается «эффективным лечением», как термин используется в настоящем документе, если один или несколько признаков или симптомов состояния, описанного в настоящем документе, изменяются благоприятным образом, другие клинически приемлемые симптомы улучшаются или даже разрешаются, или желаемый ответ индуцируется, напр., по меньшей мере на 10% после лечения в соответствии со способами, описанными в настоящем документе. Эффективность может быть оценена, напр., путем измерения маркера, индикатора, симптома и/или частоты возникновения заболевания, которое лечат, в соответствии со способами, описанными в настоящем документе, или любого другого подходящего измеряемого параметра, такого как, напр., баланс питания, воспаление и/или функции печени. Эффективность также может быть измерена по отсутствию у индивидуума ухудшений, что оценивается по госпитализации или по необходимости медицинских вмешательств (т.е., прогрессирование заболевания останавливается). Способы измерения этих показателей известны специалистам в данной области техники и/или описаны в настоящем документе. Лечение включает любое лечение заболевания у индивидуума или животного (некоторые неограничивающие примеры включают человека или животное) и включает: (1) ингибирование заболевания, напр., предотвращение ухудшения симптомов (напр., боли или воспаления); или (2) облегчение тяжести заболевания, напр., индуцирование регресса симптомов. Эффективное количество для лечения заболевания означает такое количество, которое при введении субъекту, нуждающемуся в этом, является достаточным для обеспечения эффективного лечения, как этот термин определен в настоящем документе, для этого заболевания. Эффективность агента может быть определена путем оценки физических показателей состояния или желаемого ответа. Специалист в данной области вполне может контролировать эффективность введения и/или лечения путем измерения любого из таких параметров или любой комбинации параметров. Эффективность может быть оценена на животных моделях состояния, описанного в настоящем документе. При использовании экспериментальной модели на животных эффективность лечения подтверждается статистически значимым изменением маркера.
В настоящем документе представлены анализы на моделях in vitro и на животных, которые позволяют оценить заданную дозу эмульсии, как описано в настоящем документе. В качестве неограничивающего примера, эффекты дозы эмульсии можно оценить путем введения эмульсии перорально или парентерально и затем оценить уровни жирных кислот в сыворотке крови, маркеры воспаления (напр., циркулирующий TNF-альфа и/или IL-6) и гистологии печени, селезенки и/или почек.
Для удобства, значения некоторых терминов и фраз, используемых в описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения, приведены ниже. Если не указано иное или не подразумевается из контекста, следующие термины и фразы включают значения, приведенные ниже. Определения предоставлены для того, чтобы помочь в описании конкретных вариантов выполнения изобретения, и не предназначены для ограничения заявленного изобретения, поскольку объем изобретения ограничен только формулой изобретения. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимают специалисты в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Если существует очевидное несоответствие между использованием термина в данной области техники и его определением, приведенным в настоящем документе, определение, приведенное в описании, имеет преимущество.
Для удобства, некоторые термины, используемые в настоящем документе, в описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения, собраны в настоящем документе.
Термины «уменьшение», «сниженный», «понижение» или «ингибировать» все используются в настоящем документе для обозначения уменьшения на статистически значимое значение. В некоторых вариантах выполнения изобретения «снижать», «понижение», или «уменьшение» или «ингибировать» обычно означает уменьшение по меньшей мере на 10% по сравнению с контрольным уровнем (напр., отсутствие данного лечения или агента) и может включать, например, снижение по меньшей мере на около 10%, по меньшей мере на около 20%, по меньшей мере на около 25%, по меньшей мере на около 30%, по меньшей мере на около 35%, по меньшей мере на около 40%, по меньшей мере на около 45%, по меньшей мере на около 50%, по меньшей мере на около 55%, по меньшей мере на около 60%, по меньшей мере на около 65%, по меньшей мере на около 70%, по меньшей мере на около 75%, по меньшей мере на около 80%, по меньшей мере на около 85%, по меньшей мере на около 90%, по меньшей мере на около 95%, по меньшей мере на около 98%, по меньшей мере на около 99% или более. «Понижение» или «ингибирование», как используется в настоящем документе, не охватывает полное ингибирование или понижение по сравнению с контрольным уровнем. «Полное ингибирование» представляет собой 100%-ное ингибирование по сравнению с контрольным уровнем. Уменьшение может быть предпочтительно до уровня, принятого в пределах нормы для индивидуума без данного расстройства.
Термины «увеличенный», «увеличивать», «усиливать» или «активировать» все используются в настоящем документе для обозначения увеличения на статически значимую величину. В некоторых вариантах выполнения изобретения термины «увеличенный», «увеличивать», «усиливать» или «активировать» могут означать увеличение по меньшей мере на 10% по сравнению с контрольным уровнем, например, увеличение по меньшей мере на около 20%, или по меньшей мере на около 30%, или по меньшей мере на около 40%, или по меньшей мере на около 50%, или по меньшей мере на около 60%, или по меньшей мере на около 70%, или по меньшей мере на около 80%, или по меньшей мере на около 90% или вплоть до и включая увеличение на 100% или любое увеличение на 10-100% по сравнению с контрольным уровнем, или по меньшей мере в около 2 раза, или по меньшей мере в около 3 раза, или по меньшей мере в около 4 раза, или по меньшей мере в около 5 раз, или по меньшей мере в около 10 раз, или любое увеличение в 2-10 раз или более по сравнению с контрольным уровнем. В контексте маркера или симптома «увеличивать» является статистически значимым увеличением такого уровня.
Используемый в настоящем документе термин «субъект» означает человека или животное. Обычно животное представляет собой позвоночное, такое как примат, грызун, домашнее животное или охотничье животное. К приматам относят шимпанзе, яванских макаков, обезьян-пауков и макак, напр., Резусов. Грызуны включают мышей, крыс, сурков, хорьков, кроликов и хомяков. Домашние и охотничьи животные включают коров, лошадей, свиней, оленей, бизонов, буйволов, кошачьих, например, домашнюю кошку, собачьих, напр., собак, лис, волков, птиц, напр., кур, эму, страуса и рыбу, напр., форель, сом и лосось. В некоторых вариантах выполнения субъект является млекопитающим, напр., приматом, напр., человеком. Термины «индивидуум», «пациент» и «субъект» используются в настоящем документе взаимозаменяемо.
Предпочтительно, субъект является млекопитающим. Млекопитающим может быть человек, не являющийся человеком примат, мышь, крыса, собака, кошка, лошадь или корова, но без ограничения этими примерами. Млекопитающие, отличные от людей, могут быть преимущественно использованы в качестве субъектов для животных моделей заболеваний и состояний, описанных в настоящем документе. Субъектом может быть мужская особь или женская особь.
Субъектом может быть тот, кто ранее был диагностирован или идентифицирован как страдающий или имеющий состояние, нуждающееся в лечении, или одно или несколько осложнений, связанных с таким состоянием, и, необязательно, уже прошедший лечение от этого состояния, или одного или нескольких осложнений, связанных с состоянием. Альтернативно, субъектом также может быть тот, у кого ранее не было диагностировано состояние или одно или несколько осложнений, связанных с этим состоянием. Например, субъектом может быть тот, кто проявляет один или несколько факторов риска для состояния или одного или нескольких осложнений, связанных с состоянием, или субъект, который не проявляет факторы риска.
«Субъектом, нуждающимся» в лечении определенного состояния, может быть субъект, имеющий это состояние, диагностированный как имеющий это состояние, или имеющий риск развития этого состояния.
Используемые в настоящем документе термины «лечить», «лечение», «вылечивание» или «улучшение» относятся к терапевтическим способам лечения, в которых цель состоит в том, чтобы обратить, облегчить, улучшить, ингибировать, замедлить или остановить развитие или тяжесть состояния, связанного с заболеванием или расстройством, напр., состояния, заболевания или расстройства, описанного в настоящем документе. Термин «лечение» включает уменьшение или облегчение по меньшей мере одного неблагоприятного эффекта или симптома состояния, заболевания или расстройства. Лечение обычно является «эффективным», если один или несколько симптомов или клинических маркеров уменьшаются. Альтернативно, лечение является «эффективным», если прогрессирование заболевания уменьшается или останавливается. То есть, «лечение» включает не только улучшение симптомов или маркеров, но также прекращение или по меньшей мере замедление прогресса или ухудшения симптомов по сравнению с тем, что можно было ожидать в отсутствие лечения. Благоприятные или желательные клинические результаты включают, но без ограничения, облегчение одного или нескольких симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е., отсутствие ухудшения) состояния заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или смягчение состояния заболевания, ремиссию (частичную или полную) и/или снижение смертности, определяемую или не обнаруживаемую. Термин «лечение» заболевания также включает обеспечение облегчения симптомов или побочных эффектов заболевания (включая паллиативное лечение).
Используемый в настоящем документе термин «фармацевтическая композиция» относится к активному агенту в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, напр., носителем, обычно используемым в фармацевтической промышленности. Фраза «фармацевтически приемлемый» используется в настоящем документе для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые в рамках здравого медицинского заключения подходят для использования в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции, или другой проблемы, или осложнения, соразмерных с разумным соотношением польза/риск. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов фармацевтически приемлемый носитель может быть носителем, отличным от воды. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой эмульсию, гель, липосому, наночастицу и/или мазь. В некоторых вариантах выполнения любого из аспектов фармацевтически приемлемый носитель может быть искусственным или сконструированным носителем, напр., носителем, в котором активный ингредиент не встречается в природе.
Используемый в настоящем документе термин «введение» относится к размещению соединения, раскрытого в настоящем документе, в субъекте способом или путем, который приводит по меньшей мере к частичной доставке агента в желаемое место. Фармацевтические композиции, содержащие соединения, раскрытые в настоящем описании, могут быть введены любым подходящим путем, который приводит к эффективному лечению субъекта.
Термин «статистически значимый» или «значимый» относится к статистической значимости и обычно означает два стандартных отклонения (2SD) или большую разницу.
За исключением рабочих примеров или там, где указано иное, все числа, выражающие количества ингредиентов или условия реакции, использованные в настоящем документе, следует понимать как модифицированные во всех случаях термином «около». Термин «около» при использовании с процентами может означать ±1%.
Используемый в настоящем документе термин «содержащий» означает, что другие элементы также могут присутствовать в дополнение к представленным определенным элементам. Использование слова «содержащий» указывает на включение, но не ограничение.
Термин «состоящий из» относится к композициям, способам и их соответствующим компонентам, как описано в настоящем документе, которые исключают любой элемент, не указанный в этом описании варианта выполнения изобретения.
Используемый в настоящем документе термин «состоящий по существу из» относится к тем элементам, которые необходимы для данного варианта выполнения изобретения. Этот термин допускает наличие дополнительных элементов, которые не оказывают существенного влияния на основную и новую или функциональную характеристику(и) этого варианта выполнения изобретения.
Термины «а», «an» и «the» в единственном числе включают множественные ссылки, если контекст явно не указывает на иное. Точно так же слово «или» предназначено для включения «и», если контекст явно не указывает на иное. Хотя способы и материалы, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящем документе, могут использоваться при практическом применении или тестировании этого раскрытия, подходящие способы и материалы описаны ниже. Сокращение «напр.» происходит от латинского example gratia и используется в настоящем документе для обозначения неограничивающего примера. Таким образом, сокращение «напр.» является синонимом термина «например».
Группы альтернативных элементов или вариантов выполнения изобретения, раскрытых в настоящем документе, не должны рассматриваться как ограничения. Каждый член группы может быть указан и заявлен индивидуально или в любой комбинации с другими членами группы или другими элементами, представленными в настоящем документе. Один или несколько членов группы могут быть включены или удалены из группы по соображениям удобства и/или патентоспособности. Когда происходит любое такое включение или удаление, в настоящем документе считается, что описание содержит измененную группу, таким образом выполняя письменное описание всех групп Маркуша, используемых в прилагаемой формуле изобретения.
Если иное не определено в настоящем документе, научные и технические термины, используемые в связи с настоящей заявкой, должны иметь значения, которые обычно понимаются специалистами в области техники, к которой относится это раскрытие. Следует понимать, что данное изобретение не ограничено конкретной методологией, протоколами, реагентами и т.д., описанными в настоящем документе, и как таковое может варьироваться. Используемая в настоящем документе терминология предназначена только для описания конкретных вариантов выполнения и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения, который определяется исключительно формулой изобретения. Определения общих терминов в иммунологии и молекулярной биологии можно найти в The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 19th Edition, опубликованном Merck Sharp & Dohme Corp., 2011 (ISBN 978-0-911910-19-3); Robert S. Porter ef al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Cell Biology and Molecular Medicine, опубликованном Blackwell Science Ltd., 1999-2012 (ISBN 9783527600908); и Robert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, опубликованном VCH Publishers, Inc., 1995 (ISBN 1-56081-569-8); Immunology by Werner Luttmann, опубликованном Elsevier, 2006; Janeway's Immunobiology, Kenneth Murphy, Allan Mowat, Casey Weaver (eds.), Taylor & Francis Limited, 2014 (ISBN 0815345305, 9780815345305); Lewin's Genes XI, опубликованном Jones & Bartlett Publishers, 2014 (ISBN-1449659055); Michael Richard Green and Joseph Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., USA (2012) (ISBN 1936113414); Davis et al., Basic Methods in Molecular Biology, Elsevier Science Publishing, Inc., New York, USA (2012) (ISBN 044460149X); Laboratory Methods in Enzymology: DNA, Jon Lorsch (ed.) Elsevier, 2013 (ISBN 0124199542); Current Protocols in Molecular Biology (CPMB), Frederick M. Ausubel (ed.), John Wiley and Sons, 2014 (ISBN 047150338X, 9780471503385), Current Protocols in Protein Science (CPPS), John E. Coligan (ed.), John Wiley and Sons, Inc., 2005; и Current Protocols in Immunology (CPI) (John E. Coligan, ADA M Kruisbeek, David H Margulies, Ethan M Shevach, Warren Strobe, (eds.) John Wiley and Sons, Inc., 2003 (ISBN 0471142735, 9780471142737), содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.
Другие термины определены в настоящем документе в описании различных аспектов изобретения.
Все патенты и другие публикации; включая литературные ссылки, выданные патенты, опубликованные патентные заявки и одновременно находящиеся на рассмотрении патентные заявки; процитированные в настоящей заявке специально включены в настоящий документ посредством ссылки с целью описания и раскрытия, например, методологий, описанных в таких публикациях, которые могут использоваться в связи с технологией, описанной в настоящем документе. Эти публикации предоставляются исключительно для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто в этом отношении не должно быть истолковано как признание того, что изобретатели не имеют права предшествовать такому раскрытию в силу предшествующего изобретения или по любой другой причине. Все заявления относительно даты или представления относительно содержания этих документов основаны на информации, доступной заявителям, и не представляют собой какого-либо признания в отношении правильности дат или содержания этих документов.
Описание вариантов выполнения раскрытия не предназначено быть исчерпывающим или ограничивать раскрытие точной раскрытой формой. Хотя конкретные варианты выполнения и примеры раскрытия описаны в настоящем документе в иллюстративных целях, различные эквивалентные модификации возможны в пределах объема раскрытия, как будет понятно специалистам в соответствующей области техники. Например, хотя стадии или функции способа представлены в заданном порядке, альтернативные варианты выполнения могут выполнять функции в другом порядке, или функции могут выполняться по существу одновременно. Указания по раскрытию, предоставленные в настоящем документе, могут быть применены к другим процедурам или способам в зависимости от ситуации. Различные варианты выполнения, описанные в настоящем документе, могут быть объединены для обеспечения дополнительных вариантов выполнения. Аспекты раскрытия могут быть модифицированы, если необходимо, для использования составов, функций и концепций вышеупомянутых ссылок и применения для обеспечения еще дополнительных вариантов выполнения раскрытия. Эти и другие изменения могут быть внесены в раскрытие в свете подробного описания. Все такие модификации предназначены для включения в объем прилагаемой формулы изобретения.
Конкретные элементы любого из вышеприведенных вариантов выполнения изобретения могут быть объединены или заменены элементами в других вариантах выполнения изобретения. Кроме того, хотя преимущества, связанные с некоторыми вариантами выполнения раскрытия, были описаны в контексте этих вариантов выполнения, другие варианты выполнения также могут демонстрировать такие преимущества, и не все варианты выполнения обязательно должны демонстрировать такие преимущества, чтобы попадать в объем раскрытия.
Описанная в настоящем документе технология дополнительно иллюстрируется следующими примерами, которые никоим образом не следует истолковывать как дополнительные ограничения.
Некоторые варианты выполнения технологии, описанной в настоящем документе, могут быть определены в соответствии с любым из следующих пронумерованных абзацев:
1. Эмульсионная композиция, содержащая:
комбинацию рыбьего жира и триглицеридов со средней длиной цепи (МСТ) в соотношении от около 30:70 до около 30:70; или
комбинацию омега-3 жирных кислот и триглицеридов со средней длиной цепи (МСТ) в соотношении от около 30:70 до около 30:70.
2. Эмульсионная композиция по абзацу 1, содержащая:
комбинацию рыбьего жира и триглицеридов со средней длиной цепи (МСТ) в соотношении от около 40:60 до около 60:40; или
комбинацию омега-3 жирных кислот и триглицеридов со средней длиной цепи (МСТ) в соотношении от около 40:60 до около 60:40.
3. Эмульсионная композиция по абзацу 1, содержащая
комбинацию рыбьего жира и триглицеридов со средней длиной цепи (МСТ) в соотношении около 50:50; или
комбинацию омега-3 жирных кислот и триглицеридов со средней длиной цепи (МСТ) в соотношении около 50:50.
4. Эмульсионная композиция по абзацу 1, содержащая
комбинацию рыбьего жира и триглицеридов со средней длиной цепи (МСТ) в соотношении 50:50; или
комбинацию омега-3 жирных кислот и триглицеридов со средней длиной цепи (МСТ) в соотношении 50:50.
5. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-4, в которой композиция дополнительно содержит альфа-токоферол.
6. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-5, в которой альфа-токоферол присутствует в количестве по меньшей мере 100 мг/л.
7. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-6, в которой альфа-токоферол присутствует в количестве по меньшей мере 120 мг/л.
8. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-7, в которой эмульсионная композиция содержит альфа-токоферол и другие формы витамина Е в соотношении по меньшей мере 2:1.
9. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-8, в которой эмульсионная композиция содержит альфа-токоферол и другие формы витамина Е в соотношении по меньшей мере 10:1.
10. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-9, в которой эмульсионная композиция не содержит других форм витамина Е, кроме альфа-токоферола.
11. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-10, в которой фитостеролы присутствуют в композиции.
12. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-11, в которой фитостеролы присутствуют в композиции в концентрации менее чем 50 мг/л.
13. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-12, составленная для перорального введения.
14. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-12, составленная для парентерального или внутривенного введения.
15. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-14, дополнительно содержащая добавку одной или нескольких дополнительных жирных кислот или их смеси.
16. Эмульсионная композиция по абзацу 15, в которой добавка содержит одну или несколько жирных кислот, которые являются терапевтическими для заболевания.
17. Способ, включающий введение эмульсионной композиции по любому из абзацев 1-16 субъекту, нуждающемуся в этом.
18. Способ по абзацу 17, в котором введение представляет собой парентеральное введение.
19. Способ по абзацу 17, в котором введение представляет собой полное парентеральное введение.
20. Способ по абзацу 17, в котором введение представляет собой пероральное введение.
21. Способ по любому из абзацев 17-20, в котором субъект нуждается в парентеральном питании.
22. Способ по любому из абзацев 17-21, в котором субъект нуждается в полном парентеральном питании.
23. Способ по любому из абзацев 17-22, в котором пациент не получает перорального питание.
24. Способ по любому из абзацев 17-23, в котором пациент не получает другие парентеральные составы.
25. Способ по любому из абзацев 17-24, в котором пациент не получает перорального питание, достаточное для поддержания баланса питания.
26. Способ по любому из абзацев 17-25, в котором пациент не получает другие парентеральные составы, которые являются достаточными для поддержания баланса питания.
27. Способ по любому из абзацев 17-26, в котором пациент не получает другие питательные источники жирных кислот.
28. Способ по любому из абзацев 17-27, в котором пациент не получает другие источники парентерального питания жирных кислот.
29. Способ по любому из абзацев 17-28, в котором пациент не получает другие питательные источники незаменимых жирных кислот.
30. Способ по любому из абзацев 17-29, в котором пациент не получает другие источники парентерального питания незаменимых жирных кислот.
31. Способ по любому из абзацев 17-30, в котором эмульсионную композицию по любому из абзацев 1-14 вводят в виде монотерапии.
32. Способ по любому из абзацев 17-31, в котором эмульсионную композицию по любому из абзацев 1-14 вводят в качестве монотерапии для нужд питания.
33. Способ по любому из абзацев 17-32, в котором пациент представляет собой пациента, нуждающегося в лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из: стеатоза печени; кишечной недостаточности; заболеваний печени, связанных с парентеральным питанием (PNALD); сепсиса; кистозного фиброза; серповидноклеточной анемии; панкреатита; воспалительного заболевания кишечника; болезни Крона; воспалительной инфекции; воспалительного состояния; синдрома системного воспалительного ответа (SIRS); заболеваний печени, связанных с кишечной недостаточностью (IFALD), холестаза, связанного с парентеральным питанием (PNAC), дефицита незаменимых жирных кислот (EFAD), зависимости от парентерального питания, осложненной аллергией на сою или аллергией на липидные эмульсии, включающие ингредиенты, отличные от МСТ и рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот.
34. Способ по любому из абзацев 17-33, в котором вводимая доза составляет от около 0,5 г жирных кислот/кг/день до около 5 г жирных кислот/кг/день.
35. Способ по любому из абзацев 17-34, в котором вводимая доза составляет от около 1 г жирных кислот/кг/день до около 3 г жирных кислот/кг/день.
36. Способ по любому из абзацев 17-35, в котором вводимая доза составляет около 2 г жирных кислот/кг/день.
37. Способ по любому из абзацев 17-36, дополнительно включающий введение добавки одной или нескольких дополнительных жирных кислот или их смеси.
38. Способ по абзацу 37, в котором добавка содержит одну или несколько жирных кислот, которые являются терапевтическими для заболевания.
Некоторые варианты выполнения технологии, описанной в настоящем документе, могут быть определены в соответствии с любым из следующих пронумерованных абзацев:
1. Эмульсионная композиция, содержащая:
рыбий жир и триглицериды со средней длиной цепи (МСТ) в соотношении между, но не включая, от 30:70 до около 70:30; или
омега-3 жирные кислоты и триглицериды со средней длиной цепи (МСТ) в соотношении от около 30:70 до около 70:30.
2. Эмульсионная композиция по абзацу 1, содержащая:
рыбий жир и триглицериды со средней длиной цепи (МСТ) в соотношении от около 40:60 до около 60:40; или
омега-3 жирные кислоты и триглицериды со средней длиной цепи (МСТ) в соотношении от около 40:60 до около 60:40.
3. Эмульсионная композиция по абзацу 1, содержащая
рыбий жир и триглицериды со средней длиной цепи (МСТ) в соотношении около 50:50; или
омега-3 жирные кислоты и триглицериды со средней длиной цепи (МСТ) в соотношении около 50:50.
4. Эмульсионная композиция по абзацу 1, содержащая
рыбий жир и триглицериды со средней длиной цепи (МСТ) в соотношении 50:50; или омега-3 жирные кислоты и триглицериды со средней длиной цепи (МСТ) в соотношении 50:50.
5. Эмульсия по любому из абзацев 1-4, в которой эмульсия представляет собой эмульсию масло-в-воде.
6. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-5, в которой композиция дополнительно содержит альфа-токоферол.
7. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-6, в которой альфа-токоферол присутствует в количестве по меньшей мере 100 мг на литр эмульсионной композиции.
8. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-7, в которой альфа-токоферол присутствует в количестве по меньшей мере 120 мг на литр эмульсионной композиции.
9. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-8, в которой эмульсионная композиция содержит альфа-токоферол и другие формы витамина Е в соотношении по меньшей мере 2:1.
10. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-9, в которой эмульсионная композиция содержит альфа-токоферол и другие формы витамина Е в соотношении по меньшей мере 10:1.
11. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-10, в которой эмульсионная композиция не содержит других форм витамина Е, кроме альфа-токоферола.
12. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-11, в которой фитостеролы присутствуют в композиции.
13. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-12, в которой фитостеролы присутствуют в композиции в концентрации менее чем 50 мг на литр эмульсионной композиции.
14. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-13, в которой арахидоновая кислота присутствует в композиции в концентрации по меньшей мере 900 мг/л.
15. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-14, в которой докозагексаеновая кислота присутствует в композиции в концентрации по меньшей мере 13,4 г/л.
16. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-15, в которой эйкозапентаеновая кислота присутствует в композиции по меньшей мере 11,6 г/л.
17. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-16, в которой композиция содержит смесь эмульсии рыбьего жира и/или масла омега-3 жирных кислот и эмульсии МСТ.
18. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-17, в которой композиция содержит эмульсию смеси рыбьего жира и/или масла омега-3 жирных кислот и МСТ.
19. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-18, в которой рыбий жир и/или масло омега-3 жирных кислот не подвергались дистилляции или переэтерификации.
20. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-19, в которой общее содержание триглицеридов + диглицеридов в рыбьем жире и/или омега-3 жирнокислотном масле составляет не более чем 10% диглицерида.
21. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-20, составленная для парентерального или внутривенного введения.
22. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-21, дополнительно содержащая добавку одной или нескольких дополнительных жирных кислот или их смеси.
23. Эмульсионная композиция по абзацу 22, в которой добавка содержит одну или несколько жирных кислот, которые являются терапевтическими для заболевания.
24. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-23, в которой композиция содержит смесь а) эмульсии добавки и b) одной или нескольких эмульсий i) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот и ii) МСТ.
25. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-24, дополнительно содержащая один или несколько из яичного фосфолипида, глицерина, олеата натрия и гидроксида натрия.
26. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-25, дополнительно содержащая яичный фосфолипид, глицерин, олеат натрия и гидроксид натрия.
27. Способ, включающий введение эмульсионной композиции по любому из абзацев 1-26 нуждающемуся в этом субъекту.
28. Способ по абзацу 27, в котором введение представляет собой парентеральное введение.
29. Способ по абзацу 28, в котором введение представляет собой полное парентеральное введение.
30. Способ по любому из абзацев 27-29, в котором субъект нуждается в парентеральном питании.
31. Способ по любому из абзацев 27-30, в котором субъект нуждается в полном парентеральном питании.
32. Способ по любому из абзацев 27-31, в котором пациент не получает пероральное питание.
33. Способ по любому из абзацев 27-32, в котором пациент не получает другие парентеральные препараты.
34. Способ по любому из абзацев 27-33, в котором пациент не получает пероральное питание, достаточное для поддержания баланса питания.
35. Способ по любому из абзацев 27-34, в котором пациент не получает другие парентеральные препараты, которые являются достаточными для поддержания баланса питания.
36. Способ по любому из абзацев 27-35, в котором пациент не получает других питательные источники жирных кислот.
37. Способ по любому из абзацев 27-36, в котором пациент не получает другие источники парентерального питания жирных кислот.
38. Способ по любому из абзацев 27-37, в котором пациент не получает другие питательные источники незаменимых жирных кислот.
39. Способ по любому из абзацев 27-38, в котором пациент не получает другие источники парентерального питания незаменимых жирных кислот.
40. Способ по любому из абзацев 27-39, в котором эмульсионную композицию по любому из абзацев 1-26 вводят в виде монотерапии.
41. Способ по любому из абзацев 27-40, в котором эмульсионную композицию по любому из абзацев 1-26 вводят в качестве монотерапии для нужд питания.
42. Способ по любому из абзацев 27-41, в котором пациент представляет собой пациента, нуждающегося в лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из: стеатоза печени; кишечной недостаточности; заболевания печени, связанного с парентеральным питанием (PNALD); сепсиса; кистозного фиброза; серповидноклеточной анемии; панкреатита; воспалительного заболевания кишечника; болезни Крона; билиарной атрезии; первичного склерозирующего холангита; воспалительной инфекции; воспалительного состояния; синдрома системного воспалительного ответа (SIRS); гипертриглицеридемии; тяжелой гипертриглицеридемии; тяжелого стеатоза печени; ретинопатии недоношенных; острого тубулярного некроза; нефропатии IgA; ишемического-реперфузионного повреждения; травматического повреждения мозга; мультисистемной недостаточности органов; респираторного дистресс-синдрома; острого инфаркта миокарда; инфаркта миокарда; status anginosus; status asthmaticus; status epilepticus; status lacunaris; воспалительного заболевания кишечника; регионарного энтерита; язвенного колита; тяжелого или изнурительного артрита; артрита; псориаза; тяжелого псориаза; ожогов; ожогов третьей степени; панкреатита; острого панкреатита; кишечной недостаточности, связанной с заболеванием печени (IFALD), холестаза, связанного с парентеральным питанием (PNAC), дефицита незаменимых жирных кислот (EFAD), зависимости от парентерального питания, осложненной аллергией на сою или аллергии на липидные эмульсии, содержащие ингредиенты, отличные от МСТ и рыбьего жира, и/или масла, в котором преобладают омега-3 жирные кислоты, и/или омега-3 жирных кислот.
43. Способ по любому из абзацев 27-42, в котором вводимая доза составляет от около 0,5 г жирных кислот/кг/день до около 5 г жирных кислот/кг/день.
44. Способ по любому из абзацев 27-43, в котором вводимая доза составляет от около 1 г жирных кислот/кг/день до около 3 г жирных кислот/кг/день.
45. Способ по любому из абзацев 27-44, в котором вводимая доза составляет около 2 г жирных кислот/кг/день.
46. Способ по любому из абзацев 27-45, в котором вводимая доза составляет от около 0,5 г рыбьего жира/кг/день до около 5 г рыбьего жира/кг/день.
47. Способ по любому из абзацев 27-46, в котором вводимая доза составляет от около 1 г рыбьего жира/кг/день до около 3 г рыбьего жира/кг/день.
48. Способ по любому из абзацев 27-47, в котором вводимая доза составляет около 2 г рыбьего жира/кг/день.
49. Способ по любому из абзацев 27-48, дополнительно включающий введение добавки одной или нескольких дополнительных жирных кислот или их смеси.
50. Способ по абзацу 49, в котором добавка содержит одну или несколько жирных кислот, которые являются терапевтическими для заболевания.
51. Способ по любому из абзацев 27-50, в котором эмульсионная композиция содержит смесь а) эмульсии добавки и b) одной или нескольких эмульсий i) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот и ii) МСТ.
52. Способ по абзацу 51, в котором смесь готовят во время или в месте введения.
53. Способ по абзацу 52, дополнительно включающий приготовление смеси в соответствии с клиническими показаниями.
54. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-26, предназначенная для парентерального питания субъекту, нуждающемуся в этом.
55. Эмульсионная композиция по абзацу 54, где эмульсионная композиция вводится путем парентерального введения.
56. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 54-55, где эмульсионная композиция вводится путем полного парентерального введения.
57. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 54-56, где субъект нуждается в полном парентеральном питании.
58. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 54-57, где пациент не получает пероральное питание.
59. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 54-58, где пациент не получает другие парентеральные препараты.
60. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 54-59, где пациент не получает оральное питание, достаточное для поддержания баланса питания.
61. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 54-60, где пациент не получает другие парентеральные составы, которые являются достаточными для поддержания баланса питания.
62. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 54-61, где пациент не получает другие питательные источники жирных кислот.
63. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 54-62, где пациент не получает другие парентеральные питательные источники жирных кислот.
64. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 54-63, где пациент не получает другие питательные источники незаменимых жирных кислот.
65. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 54-64, где пациент не получает другие парентеральные питательные источники незаменимых жирных кислот.
66. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 54-65, где эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-26 вводится в виде монотерапии.
67. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 54-66, где эмульсионная композиция по любому из абзацев 1-26 вводится в качестве монотерапии для нужд питания.
68. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 54-67, где пациент является пациентом, нуждающимся в лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из: стеатоза печени; кишечной недостаточности; заболевания печени, связанного с парентеральным питанием (PNALD); сепсиса; кистозного фиброза; серповидноклеточной анемии; панкреатита; воспалительного заболевания кишечника; болезни Крона; билиарной атрезии; первичного склерозирующего холангита; воспалительной инфекции; воспалительного состояния; синдрома системного воспалительного ответа (SIRS); гипертриглицеридемии; тяжелой гипертриглицеридемии; тяжелого стеатоза печени; ретинопатии недоношенных; острого тубулярного некроза; нефропатии IgA; ишемического-реперфузионного повреждения; травматического повреждения мозга; мультисистемной недостаточности органов; респираторного дистресс-синдрома; острого инфаркта миокарда; инфаркта миокарда; status anginosus; status asthmaticus; status epilepticus; status lacunaris; воспалительного заболевания кишечника; регионарного энтерита; язвенного колита; тяжелого или изнурительного артрита; артрита; псориаза; тяжелого псориаза; ожогов; ожогов третьей степени; панкреатита; острого панкреатита; кишечной недостаточности, связанной с заболеванием печени (IFALD), холестаза, связанного с парентеральным питанием (PNAC), дефицита незаменимых жирных кислот (EFAD), зависимости от парентерального питания, осложненной аллергией на сою или аллергии на липидные эмульсии, содержащие ингредиенты, отличные от МСТ и рыбьего жира, масла, в котором преобладают омега-3 жирные кислоты, и/или омега-3 жирных кислот.
69. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 54-68, где вводимая доза составляет от около 0,5 г жирных кислот/кг/день до около 5 г жирных кислот/кг/день.
70. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 54-69, где вводимая доза составляет от около 1 г жирных кислот/кг/день до около 3 г жирных кислот/кг/день.
71. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 54-70, где вводимая доза составляет около 2 г жирных кислот/кг/день.
72. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 54-71, где вводимая доза составляет от около 0,5 г рыбьего жира/кг/день до около 5 г рыбьего жира/кг/день.
73. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 54-72, где вводимая доза составляет от около 1 г рыбьего жира/кг/день до около 3 г рыбьего жира/кг/день.
74. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 54-73, где вводимая доза составляет около 2 г рыбьего жира/кг/день.
75. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 54-74, где пациенту дополнительно вводят добавку одной или нескольких дополнительных жирных кислот или их смеси.
76. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 54-74, где эмульсионная композиция дополнительно содержит добавку одной или нескольких дополнительных жирных кислот или их смеси.
77. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 54-76, где добавка содержит одну или несколько жирных кислот, которые являются терапевтическими для заболевания.
78. Эмульсионная композиция по любому из абзацев 54-77, где эмульсионная композиция содержит смесь а) эмульсии добавки и b) одной или нескольких эмульсий i) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот и ii) МСТ.
79. Эмульсионная композиция по абзацу 78, где смесь готовят во время или в месте введения.
80. Эмульсионная композиция по абзацу 79, дополнительно включающая приготовление смеси, как указано клинически.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1 - Роль альфа-токоферола и фитостеролов в опосредованной рыбьим жиром защите от повреждения печени, связанного с парентеральным питанием.
Заболевание печени, связанное с парентеральным питанием (PNALD), представляет собой риск долгосрочной зависимости от парентерального питания (PN), характеризующейся развитием воспаления печени и холестаза. Применение внутривенных липидных эмульсий на основе соевого масла в качестве источников парентерального жира может усугубить риск развития PNALD, однако внутривенный жир для PN-зависимых пациентов невозможно устранить из-за риска дефицита незаменимых жирных кислот. Внутривенные липидные эмульсии рыбьего жира могут эффективно лечить PNALD, обеспечивая при этом достаточное количество незаменимых жирных кислот. Однако механизмы, с помощью которых рыбий жир защищает печень, до конца не изучены. Два важных различия между рыбьим жиром и соевым маслом - это содержание фитостерола и альфа-токоферола. Как описано в настоящем документе, внутривенные липидные эмульсии были составлены в лаборатории для изучения роли фитостеролов и альфа-токоферола в модулировании защиты печени на мышиной модели повреждения печени, связанного с парентеральным питанием. При использовании липидных эмульсий, разработанных в лаборатории, эмульсия соевого масла (SO) была неспособна защитить от PN-индуцированного гепатостеоза у мышей, тогда как эмульсия соевого масла, в которую был добавлен α-токоферол (SO+AT), сохраняла нормальную структуру печени. Эмульсия рыбьего жира (FO) и эмульсия рыбьего жира, к которой были добавлены фитостеролы (FO+P), обе были способны защищать от PN-индуцированного стеатоза. Экспрессия ключевых генов метаболизма жировой ткани печени, ацетил-СоА-карбоксилазы (АСС) и активированный пероксисомым профилиратором рецептор гамма (PPARγ), была повышена у животных, которым вводили SO, тогда как уровни АСС и PPARγ были сопоставимы с контрольными по питанию кормом животными, получавшими SO+AT, FO и FO+P. Это исследование демонстрирует гепатопротекторную роль α-токоферола при PN-индуцированном повреждении печени и то, что фитостеролы, по-видимому, не нарушают гепатопротекторное действие рыбьего жира.
Парентеральное питание (PN) - это внутривенное введение макронутриентов и микронутриентов, включая углеводы, белок в форме аминокислот, липидов, витаминов и микроэлементов. PN является критическим компонентом терапии для пациентов с кишечной недостаточностью (IF), которые не способны усваивать достаточное количество питательных веществ, принимаемых перорально из-за недостаточной длины кишечника или его нарушения. Несмотря на то, что PN является поддерживающим жизнь для пациентов с IF, существуют осложнения, связанные с введением пищи внутривенно. Одним из таких осложнений является развитие заболевания печени, связанного с парентеральным питанием (PNALD), которое характеризуется холестатическим заболеванием печени, которое может прогрессировать до цирроза и терминальной стадии заболевания печени, требующей трансплантации печени. Традиционно, прогрессирование PNALD можно было остановить, только если пациенты могли отучиться от PN и достичь энтеральной автономии. Совсем недавно было продемонстрировано, что использование рыбьего жира в качестве источника парентерального жира может предотвратить PN-индуцированное повреждение печени на животных моделях и обратный холестаз и остановить или замедлить прогрессирование заболевания печени у пациентов с PNALD.
Жир является важным компонентом PN. Жир в PN является энергоемким источником калорий, а также источником длинноцепочечных полиненасыщенных незаменимых жирных кислот (EFA), которые включают семейства омега-3 и омега-6 жирных кислот. Введение обезжиренного PN требует избыточных углеводных калорий для удовлетворения потребности в калориях. Обеспечение PN без жира также приводит к развитию дефицита незаменимых жирных кислот (EFAD), который может характеризоваться дерматитом, выпадением волос, задержкой развития и нарушением роста. PN-зависимые пациенты могут подвергаться биохимическому мониторингу на предмет EFAD посредством профилирования в сыворотке жирных кислот и измерения соотношения неосновной жирной кислоты омега-9, которая представляет собой триен, к незаменимой арахидоновой кислоте омега-6 жирной кислоте, которая представляет собой тетраен. Биохимическое определение EFAD представляет собой отношение триена к тетраену, превышающее 0,2.
Жир в PN вводится в виде эмульсии масло-в-воде, в которой масло диспергировано в виде глобул, окруженных фосфолипидным монослоем в водной среде. Глобулы должны быть достаточно маленькими, чтобы перемещаться по кровотоку, не вызывая эмболических событий. В Соединенных Штатах в Фармакопеи Соединенных Штатов (USP) установлены стандарты, согласно которым жировые эмульсии для внутривенного введения должны иметь средний размер глобул менее чем 500 нм в диаметре и процентное содержание жировых глобул диаметром более чем 5 мкм (PFAT5) не более чем 0,05%. Типы и пропорции вводимых жирных кислот определяются составом масел, используемых для приготовления эмульсии. Масла могут также содержать природные нетриглицеридные компоненты или добавки, которые включены в эмульсии, приготовленные с такими маслами.
Жировые эмульсии на основе соевого масла являются наиболее часто используемыми источниками парентерального жира. В Соединенных Штатах единственные источники парентерального жира, одобренные Управлением по Контролю за Пищевыми Продуктами и Лекарственными Средствами (FDA), содержат соевое масло. Воздействие внутривенных эмульсий соевого масла (SO) может усугубить риск развития PNALD. Было показано, что внутривенные эмульсии рыбьего жира (FO) предотвращают повреждение печени, вызванное PN, на животных моделях. При введении в качестве единственного источника парентерального жира пациентам, у которых развивается PNALD, FO может обратить вспять холестаз и остановить прогрессирование заболевания печени. Хотя механизмы гепатопротекторных свойств FO и гепатотоксических свойств SO полностью не изучены, существует несколько различий между рыбьим жиром и соевым маслом, которые могут вносить важный вклад в дифференциальное воздействие SO и FO на печень.
Целью данного исследования является проверка гипотезы о том, что α-токоферол обеспечивает гепатозащитные свойства, а фитостеролы - гепатотоксические свойства внутривенных жировых эмульсий. Чтобы проверить эту гипотезу, невозможно использовать коммерчески доступные внутривенные жировые эмульсии, т.к. SO и FO с различными уровнями фитостеролов и α-токоферола не существуют. Поэтому в лаборатории были приготовлены эмульсии, позволяющие контролировать как количество α-токоферола и фитостеролов в каждой эмульсии, так и однородность всех компонентов эмульсии с варьированием только по типу масла. Составленные в лаборатории SO и FO безопасны и хорошо переносятся мышами. FO и SO, полученные в лаборатории, оказывают такое же воздействие на печень, как и их коммерческие аналоги на мышиной модели PN-индуцированного повреждения печени. В настоящем документе было проверено, придает ли добавление фитостеролов к рыбьему жиру гепатотоксичность FO и придает ли добавление α-токоферола к соевому маслу гепатопротекторные свойства SO.
Способы:
Рыбий жир может защитить от вызванного парентеральным питанием гепатостеатоза на мышиной модели. Подход был использован для проверки того, не нарушает ли добавление фитостеролов в рыбий жир гепатозащитные свойства внутривенных эмульсий рыбьего жира и/или делает ли альфа-токоферол в соевом масле эмульсии соевого масла более гепатозащитными.
В лаборатории составляли 20% эмульсии типа масло-в-воде, содержащие соевое масло (SO), рыбий жир (FO), соевое масло, в которое было добавлено 200 мг/л альфа-токоферола (SO+AT), или рыбий жир, к которому было добавлено 450 мг/л фитостеролов (85% бета-ситостерола, 15% стигмастерола) (FO+P). Эмульсии готовили с использованием гомогенизации под высоким давлением. Все конечные эмульсии содержали 20% масла, 1,2% яичного фосфолипида, 2,5% глицерина и 0,03% олеата натрия. В Таблице 2 показаны уровни фитостерола и α-токоферола в эмульсиях, приготовленных с этими маслами, а также в коммерчески доступных FO (ОМ) и SO (IL). Уровни фитостерола в эмульсиях, составленных с SO, SO+AT и FO+P, были сопоставимы. Уровни альфа-токоферола в эмульсиях, приготовленных с FO, FO+P и SO+AT, были сопоставимы. Средний размер глобул и анализ PFAT5 для всех эмульсий соответствовали стандартам USP (Таблица 1).
В приведенных в настоящем документе примерах использовали рыбий жир Crystalpure 28/12 TG™ (Product No. 30572344; BASF Pharma, Florham Park NJ), который содержит смесь приблизительно 38% ЕРА+DHA, где 11,4% составляет DHA и 26,9% - ЕРА (по площади). Если не указано иное, каждый компонент эмульсий, используемых в каждом из описанных в настоящем документе Примеров, имел фармацевтическую, пищевую и/или техническую чистоту.
Эмульсии использовались в качестве источников жира на мышиной модели PN-индуцированного повреждения печени. Мышей помещали на стандартную пищевую диету или пероральную жидкую диету, состоящую из обезжиренного PN, что эквивалентно тому, что получают пациенты. Мышам, получавшим PN, вводили физиологический раствор (без источника жира) или одну из приготовленных эмульсий (2,4 г/кг/день внутривенно путем инъекции в хвостовую вену). После 19 дней на их соответствующих диетах мышей умерщвляли. Печени извлекали для гистологии (гематоксилин и эозин и масляный красный О), анализа экспрессии генов с помощью RT-PCR и анализа экспрессии белка с помощью вестерн-блот. Правые почки и селезенки также были извлечены для гистологии.
Состав Липидной Эмульсии
Материалы для Эмульсий: Стерильная вода для инъекций (SWFI, Hospira, Lake Forest, IL), Яичный фосфолипид (Lipoid LLC, Newark, NJ), Олеат Натрия (Lipoid LLC, Newark NJ) и Глицерин (Sigma-Aldrich, St. Louis, МО) были использованы для составления дисперсии. В качестве масел использовали соевое масло категории USP (Spectrum Chemicals, New Brunswick, NJ) и рыбий жир CrystalPure ЕРА 28/12 TG (BASF Ludwigshafen, Germany). В качестве добавок использовались α-токоферол (Sigma-Aldrich, St. Louis, МО), бета-ситостерол (Sigma-Aldrich, St. Louis, МО) и стигмастерол (Sigma-Aldrich, St. Louis, МО). Коммерческие эмульсии, использованные для анализов, включали Omegaven (Fresenius Kabi, Bad Homburg, Germany) и Intralipid (Fresenius Kabi, Uppsala, Sweden).
Приготовление масла FO+P: рыбий жир CrystalPure EPA 28/12 TG нагревали для поддержания температуры между 50-60°С при постоянных условиях перемешивания. Добавляли фитостеролы (85% бета-ситостерола, 15% стигмастерола) до конечной концентрации 2,25 мг фитостеролов на грамм масла и перемешивали до растворения. При использовании для приготовления 20% эмульсии расчетная концентрация фитостерола составляет 450 мг фитостеролов на литр эмульсии.
Приготовление масла SO+AT: Соевое масло нагревали для поддержания температуры между 50-60°С при постоянных условиях перемешивания. Альфа-токоферол добавляли до конечной концентрации 1 мг α-токоферола на грамм масла и перемешивали в течение 10-15 минут. При использовании для приготовления 20% эмульсии рассчитанное содержание α-токоферола составляет 200 мг α-токоферола на литр эмульсии.
Состав Эмульсии: Эмульсию готовили путем гомогенизации под высоким давлением, как описано ранее (Fell et al. JPEN 2017 41:181-187). Все стадии выполняли при 40-45°С, если не указано иное. Все стадии выполняли в атмосфере азота.
Сначала готовили дисперсию, добавляя замороженный яичный фосфолипид к SWFI, нагретому до 75-90°С в условиях высокоскоростного перемешивания при сдвиге, и позволяя смеси уравновеситься при 40-45°С. Добавляли олеат натрия и перемешивание при сдвиге продолжали (4000-4100 об/мин) в течение 40 минут, после чего добавляли глицерин. Неочищенную дисперсию гомогенизировали (Гомогенизатор Panda Plus™, GEA Niro Saovi, Columbia, MD) при 9000 psi в течение 20 циклов. Дисперсию фильтровали через мембрану 0,45 мкм и рН доводили до 10,4 с помощью 0,5 н. гидроксида натрия. Конечная дисперсия состояла из 12% яичного фосфолипида, 25% глицерина и 0,3% олеата натрия. Одной партии дисперсии было достаточно для приготовления пяти 1-литровых эмульсий.
Эмульсии готовили путем добавления масла к соответствующему объему дисперсии в условиях высокоскоростного перемешивания со сдвигом (3800-4200 об/мин, отрегулировано во избежание пенообразования), при этом перемешивание продолжали в течение 40-45 минут и медленно доводили до конечного объема 500 мл с помощью SWFI, поддерживая температуру 40-45°С. Неочищенную эмульсию гомогенизировали при 5000 psi в течение по меньшей мере 9 циклов. рН конечной эмульсии доводили до 9-9,5 с использованием 0,1 н. гидроксида натрия, упаковывали в 20 мл флаконы с сывороткой со свободным пространством, заполненным газообразным азотом, и упакованные эмульсии автоклавировали. Конечная эмульсионная композиция состояла из 20% масла, 1,2% яичного фосфолипида, 2,5% глицерина и 0,03% олеата натрия.
Все эмульсии прошли тестирование на средний размер глобул и PFAT5 (Micro Measurements, Deerfield, IL) в соответствии со стандартами USP <401>.
Определение Уровней Фитостерола и Альфа-Токоферола в Эмульсиях: Для определения уровней фитостерола образцы омыляли 2 моль/л этанольного KOH и стеролы экстрагировали н-Гептаном. Экстракты выпаривали и разделяли на колонке для капиллярной газовой хроматографии. Обнаружение проводили с использованием пламенно-ионизационного детектора. Количественное определение проводили с использованием эпикопростанола в качестве внутреннего контроля. Уровни альфа-токоферола определяли, как описано (Xu et al. Eur. J. Lipid Sci Technol. 2015 117:15-22), однако вместо внутренней калибровки использовалась внешняя калибровка.
Мышиная Модель PN-Индуцированного Повреждения Печени. Все эксперименты на животных были одобрены Комитетом по Уходу за Животными и их Использованию Бостонской Детской Больницы (Boston Children's Hospital Institutional Animal Care and Use Committee). Шести недельным мышам C57BL/6 (Jackson Labs, Bar Harbor, ME) вводили либо стандартную кормовую диету, либо жидкую диету, состоящую из PN, вводимого пациентам в Бостонской Детской Больнице (20% Декстрозы, 2% аминокислоты, 30 мэкв./л натрия, 20 мэкв./л калия, 15 мэкв./л кальция, 10 мэкв./л Магния, 10 моль/л фосфата, 36,67 мэкв./л хлорида, 19,4 мэкв./л ацетата, Педиатрические поливитамины, Педиатрические микроэлементы). Мышам, которым вводили PN, вводили внутривенно (IV) физиологический раствор, IV FO, IV FO+P, IV SO или IV SO+AT (2,4 г/кг/день путем инъекции в хвостовую вену). Через 19 дней животных умерщвляли путем удушения углекислым газом. Кровь отбирали для сбора сыворотки. Печень, селезенку и правую почку извлекали для дальнейшего анализа. Этот эксперимент был выполнен дважды с различными партиями эмульсий для каждого эксперимента. В первом эксперименте использовали 5 мышей на каждую группу лечения, а во втором эксперименте использовали 10 мышей на группу лечения.
Обработка Органов и Гистология. Селезенки, почки и одну порцию каждой печени помещали в 10% формалин и хранили при 4°С в течение 24 часов, затем переносили в 70% этанол. Образцы помещали в парафин и делали срезы для окрашивания Гематоксилином и Эозином (Н&Е) для оценки структуры печени. Вторую порцию каждой печени помещали в среду с Оптимальной Температурой Разрезания (OCT) (Fisher Scientific, Pittsburgh, РА) и замораживали в жидком азоте. Образцы подвергали разрезанию в замороженном состоянии и окрашиванию масляным красным О для оценки накопления жира в печени. Визуализация проводилась с помощью микроскопа Zeiss Axiophot™ (Oberkochen, Germany). Срезы были проанализированы сертифицированным патологоанатомом, который не имел понятия о группах лечения. Третья часть каждой печени была мгновенно заморожена в жидком азоте и хранилась при -80°С для анализа экспрессии генов и белков.
Профилирование Жирных Кислот в Сыворотке: Извлечение жирных кислот из сыворотки крови проводили, как описано ранее (Meisel et al. J Pediatr Surg 2011 46:666-673). Вкратце, образцы сыворотки (30 мкл на образец) с добавлением трикозановой кислоты в качестве внутреннего стандарта подвергали экстракции хлороформом и метанолом в соотношении 2:1 для выделения липидной фракции. Образцы омыляли 0,5 н. метанольным гидроксидом натрия. Образцы инкубировали в 14% BF3/метанол в течение 30 минут при 100°С. Стадии выполняли в атмосфере газообразного азота, чтобы минимизировать окисление. Анализ проводили с помощью газожидкостной хроматографии (Hewlett Packard 6890™) и детектирования с помощью пламенно-ионизационного детектора. Внешний стандарт метилового эфира жирной кислоты (NuCheck Prep™, Elysian, MN) использовали для идентификации пиков жирных кислот в образце.
Анализ Экспрессии Генов. Печени разрезали до 25 мг на образец и экстрагировали РНК с использованием набора Qiagen AUPrep™ ДНК/РНК/Белок (Gaithersburg, MD) в соответствии с инструкцией производителя. Для каждой реакции использовали праймеры Taqman (Invitrogen, Carlsbad, СА) и реагенты (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) в соответствии с инструкциями производителей с 200 нг РНК. В циклере ABI One Step Plus™ использовался двухступенчатый протокол RT-PCR. За начальной стадией обратной транскрипции, состоящей из 30 минут при 50°С и 10 минут при 95°С, следовала стадия амплификации, состоящая из 15 секунд при 95°С и 1 минуты при 60°С, циклически повторяемая 40 раз. Экспрессия целевого гена была нормализована к гену GAPDH и сравнена с контрольной группой, получавшей питание кормом, с использованием способа 2-ΔΔCt.
Анализ Белка. Печень разрезали до 25 мг на образец и гомогенизировали в буфере для радиоиммунопреципитационного анализа (RIPA) с ингибитором протеазы и ингибитором фосфатазы с использованием шариков из нержавеющей стали в Bullet Blender™. Концентрации белка определяли с использованием анализа Брэдфорда (Bio-Rad, Hercules, СА). Десять миллиграммов белка на образец отделяли с использованием 4-12% Bis Tris полиакриламидного геля (Invitrogen, Carlsbad, СА) перед переносом на нитроцеллюлозную мембрану. Мембраны блокировали в 5% обезжиренном молоке в течение 1 часа. Мембраны инкубировали в первичном антителе в течение ночи и во вторичном антителе в течение 1 часа. Антитела АСС и PPARγ были получены от Cell Signaling technologies (Danvers, MA). Антитело к бета-актину было получено от Santa Cruz Biotechnologies (Paso Robles, CA).
Результаты:
Все эмульсии соответствовали критериям USP для среднего размера глобул и PF АТ5 (Таблица 1). FO, FO и SO+AT имели сходные уровни альфа-токоферола, в то время как SO содержал мало альфа-токоферола, аналогично коммерческой эмульсии SO (IL) (Таблица 2). В анализе уровней фитостерола SO, SO+AT и FO+P содержали аналогичные количества фитостеролов, тогда как FO и коммерческая эмульсия ОМ с рыбьим жиром содержат очень мало фитостеролов (Таблица 2).
Не было никаких неблагоприятных клинических эффектов при введении любой из использованных эмульсий, и животные хорошо переносили все эмульсии. Не было различий в параметрах роста между группами лечения и не было различий в оценке органов в массе между группами (Фиг. 1А-1В).
Нестабильные внутривенные эмульсии могут привести к органомегалии, особенно к увеличению селезенки и печени из-за отложения жировых шариков. Не было никаких признаков органомегалии ни в одной из групп лечения. Массы печени (Фиг. 1В), селезенки (Фиг. 1С) и почки (Фиг. 1D) были одинаковыми во всех группах лечения.
Профили жирных кислот в сыворотке были выполнены для того, чтобы подтвердить, что каждая эмульсия была способна предотвращать EFAD и доставляла ожидаемый комплемент EFA для масла, используемого в эмульсии. SO содержит омега-6 жирные кислоты и содержит мало омега-3 жирных кислот, в то время как FO содержит больше омега-3 жирных кислотах и содержит мало омега-6 жирных кислот. Эти балансы EFA должны быть отражены в сыворотке животных в каждой соответствующей группе лечения. Все эмульсии предотвращали биохимический дефицит незаменимых жирных кислот (Фиг. 2А). Эмульсии FO и FO+P приводили к более низким уровням в сыворотке омега-6 жирной кислоты арахидоновой кислоты и более высоким уровням в сыворотке омега-3 жирных кислот эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) по сравнению с эмульсиями SO и SO+AT (Фиг. 2С).
Анализ жирных кислот в сыворотке показывает, что только у мышей, получавших PN без источника жира, развился дефицит незаменимых жирных кислот, определяемый как отношение триена к тетраену более чем 0,2 (Фиг. 2А). Баланс незаменимых жирных кислот отражает источник жира, полученный каждой группой. Мыши, получавшие SO и SO+AT, имели более высокие уровни омега-6 жирных кислот в сыворотке, чем группы FO и FO+P (Фиг. 2В), а мыши, получавшие FO и FO+P, имели более высокие уровни омега-3 жирных кислот, чем мыши, получавшие SO и SO+AT.
Чтобы оценить влияние каждой эмульсии на развитие PN-индуцированного стеатоза, был проведен гистологический анализ печени. SO не предотвращал PN-индуцированный стеатоз (Фиг. 3А). Однако добавление α-токоферола к SO (SO+AT) привело к сохранению нормальной архитектуры печени у животных, которых кормили PN (Фиг. 3А). FO и FO+P также сохранили нормальную архитектуру печени (Фиг. 3А), что указывает на то, что добавление фитостеролов к FO не нарушает способность FO защищать печень от PN-индуцированного стеатоза. В анализе оценки накопления жира в печени с масляным красным О SO+AT приводил к снижению накопления жира в печени по сравнению с SO (Фиг. 3В), что указывает на то, что α-токоферол придает гепатопротекторные свойства SO. Как FO, так и FO+P имели минимальное накопление жира в печени, что снова указывает на то, что добавление фитостеролов в FO не нарушает гепатопротекторные свойства FO (Фиг. 3В). Гистологически у группы, получавшей PN и получавшей физиологический раствор, развился гепатостеатоз, как было показано ранее. Эмульсия SO не способна защитить печень от PN-индуцированного стеатоза. FO, FO+P и SO+AT были способны предотвратить PN-индуцированный гепатостеатоз (Фиг. 3А-3В).
Поскольку PN-диета приводит к стеатозу печени и накоплению печеночного жира, было выдвинуто предположение, что эти гистологические изменения могут быть связаны с измененной экспрессией генов, работающих с печеночным жиром, и что рыбий жир может сохранять нормальную экспрессию таких генов. При анализе экспрессии генов гамма-Рецептор, Активированный Пероксисомным Пролифератором (PPARg), который является транскрипционным регулятором обработки жира в печени; и Ацетил СоА Карбоксилаза 2 (АСС), которая катализирует ограничивающую скорость стадию липогенеза de novo, были увеличены с помощью диеты PN без жира и у мышей, которых кормили PN и давали SO, но были нормализованы до близких уровней контролей, получавших питание кормом, у мышей, получавших FO, FO+P и SO+AT (Фиг. 4). Эта картина наблюдалась также на уровне экспрессии белка (Фиг. 5А-5В). Это указывает на то, что добавление α-токоферола может придать гепатопротекторные свойства SO. Как FO, так и FO+P приводили к нормализованной экспрессии генов (Фиг. 4) и белка (Фиг. 5) АСС2 и PPARγ, что указывает на то, что на молекулярном уровне добавление фитостеролов не нарушает гепатопротекторные свойства FO.
Эта мышиная модель гистологически демонстрирует стеатоз в ответ на диету PN+SO. Однако клинический коррелят, PN-ассоциированное заболевание печени, характеризуется холестазом. Таким образом, предполагается, что фитостеролсодержащий внутривенный жир может вызывать нарушения в экспрессии генов, которые регулируют синтез и транспорт желчи. В настоящем документе продемонстрировано, что:
a. Добавление фитостеролов не нарушает гепатопротекторные свойства рыбьего жира на этой мышиной модели PN-индуцированного повреждения печени
b. Добавление альфа-токоферола придает гепатопротекторные свойства соевому маслу как гистологически, так и на молекулярном уровне, что позволяет предположить, что альфа-токоферол вносит вклад в гепатопротекторные свойства рыбьего жира.
с. Были идентифицированы молекулярные маркеры (PPARg и АСС), которые характеризуют более гепатопротекторную липидную эмульсию и отличают такие эмульсии от более гепатотоксичных липидных эмульсий.
SHP (Малый гетеродимерный партнер) действует с FXR для регуляции транспорта желчных кислот, и его экспрессия усиливается в присутствии фитостеролов, в то время как присутствие альфа-токоферола направляет его в сторону нормализации. Интересно, что сам FXR подавляется в экспрессии в присутствии фитостеролов. MRP3 (также MRP2 и BSEP) является мишенью для опосредованной FXR экспрессии генов. MRP3 подавляется SO, AT не может нормализовать уровни MRP3, но фитостеролы, по-видимому, не модулируют это снижение экспрессии, поскольку введение FO+P не снижает экспрессию MRP3. Сур7а1 обычно снижается в условиях холестаза. Схемы лечения, описанные в настоящем документе, снижены у всех мышей, получающих PN, независимо от источника жира. Те, кто получает PN+SO или PN+FOP, имеют более значительное снижение экспрессии по сравнению с другими группами, и, по-видимому, альфа-токоферол способен частично нормализовать экспрессию у животных, получающих SO+AT. Но похоже, что добавление фитостеролов к FO (FO+P по сравнению с FO) отрицательно влияет на экспрессию Сур7а1. (Некоторые данные не показаны).
В этом исследовании внутривенная липидная эмульсия, приготовленная в лаборатории с использованием соевого масла, в которое был добавлен альфа-токоферол, была способна сохранять нормальную структуру печени и нормальную экспрессию 2 важных генов, работающих с печеночным жиром, на мышиной модели PN-индуцированного повреждения печени. Внутривенная липидная эмульсия, приготовленная в лаборатории с использованием соевого масла, не содержащего добавленного α-токоферола, не способна защитить от PN-индуцированного гепатостеатоза и нарушения регуляции управления печеночным жиром. В настоящем документе α-токоферол добавляли к соевому маслу до приготовления эмульсий.
Это исследование также идентифицировало PPARγ и АСС2 как гены, которые не регулируются с помощью диеты PN, нормализуются с помощью FO и α-токоферолсодержащего SO, но не с помощью одного SO. PPARγ является регулятором транскрипции системного и печеночного метаболизма, а также воспаления. Интересно, что это исследование не обнаружило гепатотоксического эффекта от добавления фитостеролов к рыбьему жиру при PN-индуцированном повреждении печени. Одним из возможных выводов является то, что фитостеролы в соевом масле не ответственны за связанные с соевым маслом гепатотоксические эффекты в мышиной модели PN-индуцированного повреждения печени. Альтернативное объяснение заключается в том, что фитостеролы обладают гепатотоксическими свойствами, но не способны преодолеть гепатопротекторные свойства рыбьего жира. Омега-3 жирные кислоты, присутствующие в рыбьем жире, являются предшественниками противовоспалительных липидных медиаторов, а в рыбьем жире также много α-токоферола. Эти свойства могут обеспечивать гепатопротекцию, которая не может быть преодолена присутствием фитостеролов. Третье возможное объяснение состоит в том, что для возникновения связанных с фитостеролом гепатотоксических свойств требуются определенные фитостеролы в определенных концентрациях или определенный баланс фитостеролов. В этом исследовании состав фитостеролов, добавленных в рыбий жир, приблизительно соответствовал типам и количествам фитостеролов, обнаруженных в соевом масле.
Все эмульсии, составленные в этом исследовании, защищены от развития EFAD. Традиционно, линолевая (LA) и альфа-линоленовая (ALA) кислоты, родительские омега-6 и омега-3 жирные кислоты соответственно, считаются EFA. Интересно, что это исследование показало, что ARA, ЕРА и DHA в сыворотке отражают баланс EFA, обеспечиваемых введенной эмульсией, а не уровни LA и ALA в сыворотке.
Способность α-токоферола делать SO менее гепатотоксичным на модели PN-индуцированного повреждения печени указывает на то, что α-токоферол может быть полезен при клиническом лечении PNALD и других подобных патологий печени.
ПРИМЕР 2 - Составление Липидных Эмульсий с Противовоспалительным Действием для PN-Зависимых Пациентов.
Долгосрочные и краткосрочные PN-зависимые пациенты могут быть уязвимы для воспалительных процессов. Для долгосрочных PN-зависимых пациентов хронические заболевания и длительный постоянный центральный венозный катетер для доставки PN могут ускорить провоспалительное состояние. Краткосрочные PN-зависимые пациенты также подвержены провоспалительным проблемам и включают пациентов с травмами, послеоперационных пациентов и пациентов с острой болезнью, которым требуется отделение интенсивной терапии.
Парентеральные липидные эмульсии могут модулировать воспалительный ответ и влиять на воспалительный статус PN-зависимых пациентов. Липидные эмульсии на основе соевого масла богаты провоспалительными омега-6 жирными кислотами, а липидные эмульсии рыбьего жира содержат больше противовоспалительных омега-3 жирных кислот. Липидные эмульсии рыбьего жира использовались для лечения заболеваний печени, связанных с парентеральным питанием (PNALD), у пациентов с воспалением печени и холестазом. Однако в исследованиях влияния пероральных источников жира на воспалительную реакцию было продемонстрировано, что рыбий жир как единственный источник жира не обеспечивает большего противовоспалительного эффекта, чем соевое масло. Скорее, смеси рыбьего жира и триглицеридов со средней длиной цепи (МСТ) оказывали повышенное противовоспалительное действие, так как отношение рыбьего жира к МСТ уменьшалось.
Хотя альфа-токоферол является важным компонентом рыбьего жира для предотвращения окислительной деградации жирных кислот, остается неизвестным, может ли альфа-токоферол играть роль в ослаблении воспалительного ответа у PN-зависимых пациентов. Поскольку существует множество популяций PN-зависимых пациентов, которые выигрывают от притупления воспалительного ответа, целью этого исследования была разработка внутривенных липидных эмульсий, которые обеспечивают противовоспалительное действие для PN-зависимой популяции, при этом все еще обеспечивая адекватное количество незаменимых жирных кислот.
Было проверено, так ли это:
а. Смешанные эмульсионные композиции из рыбьего жира и МСТ обеспечивают больше противовоспалительного эффекта, чем один рыбий жир, в ответ на нагрузку липополисахаридом на мышиной модели b. Эмульсионные композиции, содержащие рыбий жир с дополнительным альфа-токоферолом, обеспечивают больше противовоспалительного эффекта, чем один рыбий жир
Способы.
Композиции 20% эмульсии масло-в-воде соевого масла (SO), рыбьего жира (FO) или МСТ. SO, FO и различные соотношения FO:MCT были протестированы в качестве источников жира на мышиной модели PN-индуцированного повреждения печени и их влияния на маркеры воспаления, альфа-Фактор Некроза Опухоли (TNFa) и Интерлейкин-6 (IL-6), после нагрузки липополисахаридом (LPS). Нагрузку LPS проводили, как описано в Ling PR, Malkan A, Le HD, Puder M, Bistrian BR. Arachidonic acid and docosahexaenoic acid supplemented to an essential fatty acid-deficient diet alters the response to endotoxin in rats. Metabolism. 2012 Mar; 61(3):395-406.
Используемые МСТ представляли собой МСТ OIL™, полученные от компании Nestle Health Science (Bridgewater, NJ; HCPCS Code B4155), которое представляет собой масляную эмульсию, содержащую триглицериды со средней длиной цепи, полученные из кокосового и/или пальмоядрового масла. Жирные кислоты являются такими: <1% короче, чем С8, 54% С8 (октановая), 41% C1O (декановая) и менее чем 5% длиннее, чем С1O.
Эмульсионные композиции, содержащие либо 20% SO, 20% FO либо 20% МСТ, готовили с использованием гомогенизации под высоким давлением. Все эмульсии содержали 20% масла, 1,2% яичного фосфолипида, 2,5% глицерина и 0,03% олеата натрия.
Мышам вводили либо стандартный корм, либо пероральную жидкую диету, состоящую из пациентов с PN без жира. Мышам, которых кормили PN, вводили физиологический раствор (без жира) или одну из следующих композиций жировой эмульсии (2,4 г/кг/день, внутривенно путем инъекции в хвостовую вену: SO, FO, 70% FO: 30% МСТ (70:30) 50% FO: 50% МСТ (50:50), 30% FO: 70% МСТ (70:30). После 19 дней лечения животным вводили либо физиологический раствор, либо LPS (150 мкг/кг внутрибрюшинно). Через четыре часа после внутрибрюшинной инъекции животных умерщвляли. Сыворотку собирали для анализа жирных кислот и измерения TNFa и IL-6 с помощью ELISA. Печени, селезенки и правые почки были изымали для гистологического анализа.
Композиции 20% эмульсии масло-в-воде были составлены из 100% чистых масляных композиций SO, FO, FO, к которым добавляли 500 мг/л альфа-токоферола (FOE) или МСТ. Смеси вышеуказанного в различных соотношениях затем готовили с использованием объема, напр., 100 мл смеси 50:50 MCT:FO, как описано в настоящем документе, получали путем объединения 50 мл 20% эмульсии МСТ и 50 мл 20% эмульсии FO. Таким образом, эмульсионные композиции, используемые в примерах, приведенных в настоящем документе, всегда представляют собой композицию с 20% жира, измеренными в мас./об.
SO, FO, FOE и смеси 50%:50% FO:MCT и FOE:MCT были протестированы в качестве источников жира на мышиной модели PN-индуцированного повреждения печени и их влияния на маркеры воспаления TNFa и IL-6 после тестирования с нагрузкой LPS.
Эмульсии, содержащие 20% SO, 20% FO, 20% FOE или 20% МСТ, готовили с использованием гомогенизации под высоким давлением. Все эмульсии содержали 20% масла, 1,2% яичного фосфолипида, 2,5% глицерина и 0,03% олеата натрия. Остальное эмульсионных композиций содержало воду.
Мышам вводили либо стандартный корм, либо пероральную жидкую диету, состоящую из пациентов с PN без жира. Мышам, которых кормили PN, вводили физиологический раствор (без жира) или одну из следующих композиций жировой эмульсии (2,4 г/кг/день, внутривенно путем инъекции в хвостовую вену: SO, FO, FOE, 50% FO: 50% МСТ (FO/MCT) или 50% FOE: 50% МСТ (FOE/MCT). Спустя 19 дней лечения животным вводили LPS (15 мкг/кг внутрибрюшинно). Через четыре часа после внутрибрюшинной инъекции животных умерщвляли. Сыворотку собирали для анализа жирных кислот и измерения TNFa и IL-6 с помощью ELISA. Печени, селезенки и правые почки изымали для гистологического анализа.
Результаты:
Все эмульсии соответствовали критериям Фармакопеи США по среднему размеру глобул и процентному содержанию частиц диаметром более чем 0,5 мкм (PFAT5) (Таблица 3).
При гистологическом исследовании у PN без источника жира и у мышей, получавших PN с SO в качестве источника жира, развился печеночный стеатоз (Фиг. 6А) и накопление жира в печени на масляном красном О (Фиг. 6В), у мышей, получавших PN, получавших FO или любое соотношение FO:MCT, улучшалась печеночная архитектура (Фиг. 6А) и минимальное накопление жира в печени (Фиг. 6В). В то время как FO, 70:30 и 50:50 демонстрировали совершенно нормальную архитектуру печени, 30:70 показали следовые количества стеатоза (Фиг. 6В).
Поскольку МСТ не содержит незаменимых жирных кислот, было проверено, содержали ли смеси FO:MCT достаточные концентрации незаменимых жирных кислот для предотвращения дефицита незаменимых жирных кислот (EFAD). SO, FO и все смеси FO:MCT были способны предотвратить развитие биохимического EFAD (Фиг. 7).
При оценке сывороточных TNFa и IL-6 у мышей, которым инъецировали физиологический раствор перед эвтаназией, не наблюдалось значительного повышения ни в одном из этих маркеров (Фиг. 8А и 8В, левые графики). У мышей, которым инъецировали LPS, уровни IL-6 и TNFa после инъекции LPS снижались с уменьшением отношения FO: МСТ (Фиг. 8А и 8В, правые графики). Как 50:50, так и 30:70 продемонстрировали значительно более низкий уровень IL-6, чем FO, и 30:70 также имела значительно более низкий TNFa по сравнению с FO.
Все эмульсии соответствовали критериям Фармакопеи США для среднего размера глобул и PFAT5 (Таблица 4). На основании приведенных выше результатов было решено использовать соотношение 50% FO: 50% МСТ в этом эксперименте для смешанных эмульсионных композиций FO или FOE и МСТ. Группа 50:50 обеспечила наиболее благоприятный баланс нормальной структуры печени и противовоспалительного эффекта в приведенных выше результатах.
С учетом вышеизложенных результатов были протестированы дополнительные соотношения FO:MCT, включая 40:60 и 60:40. При содержании рыбьего жира выше 30% архитектура печени улучшалась, и дальнейшие улучшения обнаруживались по мере увеличения процента рыбьего жира вплоть до 50%. Включение 30% или более МСТ обеспечило улучшение противовоспалительного профиля, измеренного, как описано выше. Соответственно, в настоящем документе предполагается, что композиции FO и МСТ с более чем 30% и менее чем 70% рыбьего жира (и соответственно, менее чем 70% и более чем 30% МСТ) обеспечивают неожиданно выгодное сочетание влияния на архитектуру печени и противовоспалительной активности.
При гистологическом анализе у животных, которых кормили PN без жира, а также PN с введением SO, развился гепатостеатоз (Фиг. 9А) и накопление жира в печени при окрашивании масляным красным О (Фиг. 9В). Группы FO, FOE, FO/MCT и FOE/MCT сохранили нормальную архитектуру печени, аналогичную контрольной группе, получавшей корм (Фиг. 9А), и не имели значительного накопления жира в печени (Фиг. 9В).
При оценке TNFa и IL-6 в сыворотке после нагрузки LPS FOE, FO/MCT и FOE/MCT имели значительно более низкие уровни обоих маркеров по сравнению с FO. Не было значительного различия в уровнях любого из этих маркеров между группами FOE, FO/MCT и FOE/MCT (Фиг. 10A-10В).
В настоящем документе продемонстрировано, что:
a. Смешанные эмульсионные композиции FO и МСТ обеспечивают противовоспалительное действие в ответ на воспалительный стимул по сравнению с одним FO. Смесь 50:50 FO и МСТ привела к наилучшему балансу между сохраненной защитой печени и притуплением воспалительного ответа
b. Альфа-токоферол, добавленный к FO, приводит к улучшению противовоспалительного эффекта в ответ на воспалительный стимул по сравнению с одним только FO
ПРИМЕР 3
Заболевание печени, связанное с парентеральным питанием (PNALD), является риском зависимости от парентерального питания (PN). Внутривенное соевое масло как источник парентерального жира может усугубить риск развития PNALD, в то время как внутривенный рыбий жир может остановить прогрессирование заболевания печени. Однако механизмы, с помощью которых соевое масло наносит вред печени, а рыбий жир защищает печень, неясны. Двумя свойствами, отличающими соевое масло и рыбий жир, являются содержание α-токоферола и фитостерола. Соевое масло богато фитостеролами и содержит мало α-токоферола, тогда как рыбий жир содержит большое количество α-токоферола и содержит лишь незначительные количества фитостеролов. Это исследование было направлено на проверку того, придает ли α-токоферол гепатопротекторные свойства, а фитостеролы - гепатотоксические свойства внутривенным жировым эмульсиям. Используя липидные эмульсии, разработанные в лаборатории, эмульсия соевого масла (SO) не смогла защитить от PN-индуцированного гепатостеатоза у мышей, тогда как эмульсионная композиция соевого масла, к которой был добавлен α-токоферол (SO+AT), сохранила нормальную структуру печени. Эмульсия рыбьего жира (FO) и эмульсия рыбьего жира, к которым были добавлены фитостеролы (FO+P), обе способны защищать от PN-индуцированного стеатоза. Экспрессия генов и белков ключевых генов, управляющих жировой тканью печени, ацетил-СоА-карбоксилазы (АСС) и гамма-рецептора, активированного пероксисомным пролифератором (PPARγ), была повышена у животных, которым вводили SO, тогда как уровни АСС и PPARγ были сопоставимы с контрольными животными, получавшими корм SO+AT, FO и FO+P. Это исследование демонстрирует гепатопротекторную роль α-токоферола при PN-индуцированном повреждении печени и что фитостеролы, по-видимому, не нарушают гепатопротекторные эффекты рыбьего жира.
Парентеральное питание (PN) представляет собой внутривенное введение макронутриентов и микронутриентов, включая углеводы, белок в форме аминокислот, липиды, витамины и микроэлементы. PN является критическим компонентом терапии для пациентов с кишечной недостаточностью (IF), которые не способны усваивать достаточное количество питательных веществ, перорально принимаемых из-за недостаточной длины кишечника или его нарушения. Несмотря на то, что PN является поддерживающим жизнь для пациентов с IF, существуют осложнения, связанные с введением питательных веществ внутривенно. Одним из таких осложнений является развитие заболевания печени, связанного с парентеральным питанием (PNALD), которое характеризуется холестатическим заболеванием печени, которое может прогрессировать до цирроза и терминальной стадии заболевания печени, требующей трансплантации печени. Традиционно прогрессирование PNALD можно было остановить, только если пациента могли отучить от PN и достичь энтеральной автономии. Совсем недавно было продемонстрировано, что использование рыбьего жира в качестве источника парентерального жира может предотвратить PN-индуцированное повреждение печени на животных моделях (1, 2) и обратить вспять холестаз и остановить прогрессирование заболевания печени у пациентов с PNALD (3-9).
Жир является важным компонентом PN. Жир в PN является энергоемким источником калорий, а также источником длинноцепочечных полиненасыщенных незаменимых жирных кислот (EFA), которые включают в себя семейства омега-3 и омега-6 жирных кислот. Для введения PN без жира требуются избыточные углеводные калории для удовлетворения потребности в калориях. Обеспечение PN без жира также приводит к развитию дефицита незаменимых жирных кислот (EFAD), который может характеризоваться дерматитом, выпадением волос, задержкой развития и задержкой роста (10, 11). PN-зависимые пациенты могут подвергаться биохимическому мониторингу на предмет EFAD посредством профилирования жирных кислот в сыворотке и измерения соотношения неосновной омега-9 жирной кислоты, которая представляет собой триен, к незаменимой арахидоновой омега-6 жирной кислоте, которая представляет собой тетраен. Биохимическое определение EFAD представляет собой отношение триена к тетраену, превышающее 0,2 (12).
Жир в PN вводится в виде эмульсии масло-в-воде, в которой масло диспергировано в виде глобул, окруженных фосфолипидным монослоем в водной среде. Глобулы должны быть достаточно маленькими, чтобы перемещаться по кровотоку, не вызывая эмболических событий. В Соединенных Штатах в Фармакопеи Соединенных Штатов (USP) установлены стандарты, согласно которым внутривенные жировые эмульсии должны иметь средний размер глобул менее 500 нм в диаметре и процентное содержание жировых глобул более 5 мкм в диаметре (PFAT5) не более 0,05% (13, 14). Типы и пропорции вводимых жирных кислот определяются составом масел, используемых для приготовления эмульсии. Масла могут также содержать природные нетриглицеридные компоненты или добавки, которые включены в эмульсии, приготовленные с такими маслами.
Жировые эмульсии на основе соевого масла являются наиболее часто используемыми источниками парентерального жира. В Соединенных Штатах единственные источники парентерального жира, одобренные Управлением по Контролю за Продуктами и Лекарствами (FDA), содержат соевое масло. Воздействие внутривенных эмульсий соевого масла (SO) может усугубить риск развития PNALD (15). Было показано, что внутривенные эмульсии рыбьего жира (FO) предотвращают (1, 2) PN-индуцированное повреждение печени на животных моделях. При введении в качестве единственного парентерального источника жира пациентам, у которых развивается PNALD, FO может обратить вспять холестаз и остановить прогрессирование заболевания печени (3-9). Хотя механизмы гепатопротекторных свойств FO и гепатотоксических свойств SO полностью не изучены, существует несколько различий между рыбьим жиром и соевым маслом, которые могут вносить важный вклад в дифференциальное воздействие SO и FO на печень.
В соевом масле содержится много фитостеролов, которые являются растительными соединениями стеролов. Коммерчески доступный SO содержит приблизительно 450 мг/л фитостеролов (16). Преобладающим фитостеролом в коммерческом SO является бета-ситостерол, составляющий ~70% от общего количества фитостеролов (16). Стигмастерол и кампестерол присутствуют в меньших, но значительных количествах, ~15% и ~13% соответственно (16). Исследования in vitro показали, что стигмастерол может ингибировать экспрессию рецептора Фарсеноида X (FXR) переносчика желчной кислоты, а также генов, модулированных FXR (17). На мышиной модели PNALD стигмастерол может усугубить повреждение печени, подавить активацию переносчиков желчных кислот и вызвать активацию печеночных макрофагов (18). В отличие от SO FO содержит только следовые количества фитостеролов.
Альфа-токоферол является антиоксидантом, который является важной добавкой в рыбий жир для предотвращения окисления длинноцепочечных полиненасыщенных омега-3 жирных кислот. Соевое масло содержит меньше омега-3 жирных кислот, чем рыбий жир, и для поддержания стабильности не требуется добавление α-токоферола.
Описанное в настоящем документе является проверкой гипотезы о том, что α-токоферол усиливает гепатопротекторные свойства, а фитостеролы - гепатотоксические свойства внутривенных жировых эмульсий. Чтобы проверить эту гипотезу, невозможно использовать коммерчески доступные внутривенные жировые эмульсии, так как SO и FO с различными уровнями фитостеролов и α-токоферола не существуют. Таким образом, в лаборатории были составлены эмульсионные композиции для обеспечения как контроля количества α-токоферола и фитостеролов в каждой эмульсионной композиции, так и однородности всех компонентов эмульсии с изменением только в типе масла. SO и FO, полученные в лаборатории, безопасны и хорошо переносятся мышами (22). Эмульсии FO и SO, изготовленные в лаборатории, оказывают такое же воздействие на печень, что и их коммерческие аналоги на мышиной модели PN-индуцированного повреждения печени (Фиг. 16). В настоящем документе было проверено, делает ли FO гепатотоксичным добавление фитостеролов к рыбьему жиру и делает ли SO гепатопротекторным добавление α-токоферола к соевому маслу.
Результаты.
Эмульсионный Анализ. Следующие масла были использованы для приготовления 20% эмульсий масло-в-воде: рыбий жир, рыбий жир, к которому были добавлены фитостеролы (FO+P), соевое масло и соевое масло, к которому был добавлен α-токоферол (SO+AT). На Фиг. 17 показаны уровни фитостерола и α-токоферола в эмульсиях, приготовленных с этими маслами, а также в коммерчески доступных FO (ОМ) и SO (IL). Уровни фитостерола в эмульсиях, приготовленных с SO, SO+AT и FO+P, были сопоставимы. Уровни альфа-токоферола в эмульсиях, приготовленных с FO, FO+P и SO+AT, были сопоставимы. Средний размер глобул и анализ PFAT5 для всех эмульсий соответствовали стандартам USP (Фиг. 18).
Параметры Роста и Профили Жирных Кислот. Не было никаких неблагоприятных клинических эффектов при введении любой из использованных эмульсий, и животные хорошо переносили все эмульсии. Не было различий в росте между группами лечения (Фиг. 11А).
Нестабильные внутривенные эмульсии могут привести к органомегалии, особенно к увеличению селезенки и печени из-за отложения жировых глобул (23). Не было никаких признаков органомегалии ни в одной из групп лечения. Массы печени (Фиг. 11В), селезенки (Фиг. 11С) и почки (Фиг. 11D) были сходными во всех группах лечения.
Профили жирных кислот в сыворотке были выполнены для того, чтобы подтвердить, что каждая эмульсия была способна предотвращать EFAD и доставляла ожидаемый комплемент EFA для масла, используемого в эмульсии. SO обогащено омега-6 жирными кислотами и содержит мало омега-3 жирных кислот, в то время как FO обогащен омега-3 жирными кислотами и содержит мало омега-6 жирных кислот. Эти балансы EFA должны быть отражены в сыворотке животных в каждой соответствующей группе лечения. Все эмульсии предотвращали биохимический дефицит незаменимых жирных кислот (Фиг. 12А). Эмульсии FO и FO+P приводили к более низким уровням арахидоновой омега-6 жирной кислоты в сыворотке и более высоким уровням в сыворотке омега-3 жирных кислот, эйкозапентановой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA), по сравнению с эмульсиями SO и SO+AT (Фиг. 12В и 12С).
Гистологический Анализ. Для оценки влияния каждой эмульсии на развитие стеатоза, вызванного PN, проводили гистологический анализ печени. SO не смог предотвратить PN-индуцированный стеатоз (Фиг. 13А верхний ряд, средняя панель). Однако добавление α-токоферола к SO (SO+AT) привело к сохранению нормальной архитектуры печени у животных, которых кормили PN (Фиг. 13А, нижний ряд, средняя панель). FO и FO+P также сохранили нормальную архитектуру печени (Фиг. 13А, правые панели), предполагая, что добавление фитостеролов к FO не ставит под угрозу способность FO защищать печень от PN-индуцированного стеатоза. При анализе с масляным красным О для оценки накопления жира в печени SO+AT приводил к снижению накопления жира в печени по сравнению с SO (Фиг. 13В, средние панели), что указывает на то, что α-токоферол придает SO гепатопротекторные свойства. Как FO, так и FO+P имели минимальное накопление жира в печени, что снова указывает на то, что добавление фитостеролов в FO не нарушает гепатопротекторные свойства FO (Фиг. 13В, правые панели).
Молекулярная оценка
Учитывая, что у мышей, которым вводили диету PN с SO в качестве источника жира, развивается стеатоз, в то время как у мышей, получавших диету PN с FO в качестве источника жира, не развивается, выдвигалась гипотеза, что SO и FO могут по-разному влиять на обработку жира в печени. Чтобы проверить влияние каждой эмульсии на обработку жира в печени, был проведен анализ экспрессии генов ключевых генов обработки жира в печени. Ацетил СоА Карбоксилаза 2 (АСС2), которая катализирует стадию, ограничивающую скорость в процессе липогенеза de novo, и гамма-Рецептор, Активированный Пероксисомным Пролифератором (PPARγ), который является регулятором транскрипции при работе с жиром печени, были идентифицированы как гены, экспрессия которых повышается при PN-диете без жира, нормализуется за счет обеспечения FO, но не за счет SO (Фиг. 14А и 14В). SO+AT продемонстрировал нормализацию уровней АСС2 и PPARγ при экспрессии гена (Фиг. 14А и 14В) и экспрессии белка (Фиг. 15А-15С), указывающую на то, что добавление α-токоферола может придать SO гепатопротекторные свойства. Как FO, так и FO+P приводили к нормализованной генной (Фиг. 14А и 14В) и белковой (Фиг. 15А-15С) экспрессии АСС2 и PPARγ, указывающая на то, что на молекулярном уровне добавление фитостеролов не нарушает гепатопротекторные свойства FO.
Обсуждение
Было продемонстрировано, что уровни фитостерола в сыворотке и печени выше у PN-зависимых пациентов, получающих внутривенные липидные эмульсии, содержащие соевое масло, чем у пациентов, которых отлучили от PN (24). Кроме того, среди PN-зависимых пациентов уровень фитостеролов в сыворотке и печени положительно коррелирует с лабораторными исследованиями функций печени, а также со степенью портального воспаления и фиброза печени при гистологическом анализе (24). У неонатальных PN-зависимых пациентов уровни фитостерола в сыворотке выше у пациентов, которые соответствуют биохимическим критериям PNALD, чем у пациентов без PNALD (25). Исследования in vitro показали, что стигмастерол, один из основных фитостеролов в SO (16), ингибирует экспрессию генов-мишеней чувствительного к желчной кислоте ядерного рецептора FXR (17). Напротив, Ng и соавторы не обнаружили неблагоприятного влияния на клиренс желчных кислот при добавлении бета-ситостерола и стигмастерола к коммерческим FO в модели PNALD для недоношенных поросят (21). Исследования, проведенные Muto и соавторами на модели PNALD для новорожденных поросят, не выявили улучшений в потоке желчи, концентрации желчной кислоты в сыворотке или в прямых уровнях билирубина в сыворотке при добавлении α-токоферола в коммерчески доступную эмульсию SO (26).
В этом исследовании внутривенная липидная эмульсия, составленная в лаборатории с использованием соевого масла, к которому был добавлен α-токоферол, была способна сохранить нормальную структуру печени и нормальную экспрессию 2 важных генов, работающих с печенью, на мышиной модели PN-индуцированного повреждения печени. Внутривенная липидная эмульсия, изготовленная в лаборатории с использованием соевого масла, не содержащего добавленного α-токоферола, не способна защитить от PN-индуцированного гепатостеатоза и нарушения регуляции работы с печеночным жиром. Эти результаты согласуются с выводами Ng с соавторами; хотя и в другой модели PN-индуцированного повреждения печени с использованием внутривенных липидных эмульсий, изготовленных в лаборатории. Составление внутривенных липидных эмульсий в лаборатории позволило контролировать протокол составления и использовать те же инструменты и ингредиенты, чтобы гарантировать, что все эмульсии, использованные в исследовании, были сделаны точно таким же образом. В настоящем документе α-токоферол добавляли к соевому маслу перед составлением эмульсий, что повторяет процесс приготовления коммерческих эмульсий FO и является способом, которым α-токоферол интегрируется в коммерчески доступные эмульсии.
Это исследование также идентифицировало PPARγ и АСС2 в качестве генов, которые не регулируются с помощью диеты PN, нормализуются с помощью FO и α-токоферолсодержащего SO, но не с помощью одного SO. PPARγ является регулятором транскрипции системного и печеночного жира, а также воспаления. АСС кодирует фермент, который катализирует ограничивающую скорость стадию липогенеза de novo. Было продемонстрировано, что агонист PPARγ росиглитазон может уменьшать воспаление печени и связанные с ним биомаркеры на метионин- и холин-дефицитной диетической мышиной модели неалкогольного стеатогепатита (27). У мышей, у которых отсутствует рецептор липопротеинов низкой плотности, было показано, что росиглитазон улучшает гепатостеатоз, вызванный диетой с высоким содержанием жиров (28). В других исследованиях сообщалось о положительной корреляции между повышенной экспрессией PPARγ и развитием гепатостеатоза и накоплением печеночных триглицеридов на мышиной модели неалкогольной жировой болезни печени (29-31). У накапливающих в печени триглицериды мышей, нокаутированных по STAT5, также обнаруживается пониженный уровень печеночного жира при антагонизме PPARγ (32). Исследования in vitro также указывают на адипогенный эффект, связанный с повышенной экспрессией PPARγ (33). Интересно, что было также показано, что бета-ситостерол, один из основных фитостеролов в SO, усиливает экспрессию PPARγ на крысиной модели радиационно-индуцированного окислительного стресса (34). Было показано, что экспрессия АСС2 повышается в ответ на состояние с высоким содержанием фруктозы и нормализуется путем лечения докозагексаеновой (DHA) омега-3 жирной кислотой в первичных мышиных гепатоцитах (35).
Интересно, что в этом исследовании не обнаруживалось гепатотоксического эффекта от добавления фитостеролов к рыбьему жиру при PN-индуцированном повреждении печени. Одним из возможных выводов является то, что фитостеролы в соевом масле не ответственны за связанные с соевым маслом гепатотоксические эффекты на мышиной модели PN-индуцированного повреждения печени. Альтернативное объяснение заключается в том, что фитостеролы обладают гепатотоксическими свойствами, но не способны преодолеть гепатопротекторные свойства рыбьего жира. Омега-3 жирные кислоты, которыми богат рыбий жир, являются предшественниками противовоспалительных липидных медиаторов (36, 37), а рыбий жир также богат α-токоферолом. Эти свойства могут обеспечивать гепатопротекцию, которая не может быть преодолена присутствием фитостеролов. В то время как результаты, согласующиеся с данными этого исследования, наблюдались на модели PNALD у недоношенных поросят (21), другие исследования in vivo и in vitro предполагают, что фитостеролы действительно обладают гепатотоксическими свойствами (17, 18). Третье возможное объяснение заключается в том, что для возникновения связанных с фитостеролами гепатотоксических свойств необходимы конкретные фитостеролы при конкретных концентрациях или определенный баланс фитостеролов. В этом исследовании состав фитостеролов, добавленных в рыбий жир, приблизительно соответствовал типам и количествам фитостеролов, обнаруженных в соевом масле.
Все эмульсии, составленные в этом исследовании, защищены от развития EFAD. Традиционно, линолевая (LA) и альфа-линоленовая (ALA) кислоты, родительские омега-6 и омега-3 жирные кислоты соответственно, считаются EFA. Более поздние данные позволяют предположить, что обеспечение метаболитов LA и ALA, таких как арахидоновая кислота (ARA), эйкозапентаеновая кислота (ЕРА) и DHA, является достаточным для предотвращения развития EFAD (38). Интересно, что это исследование показало, что ARA, ЕРА и DHA в сыворотке отражают баланс EFA, обеспечиваемых введенной эмульсией, а не уровни LA и ALA в сыворотке.
Способность α-токоферола делать SO менее гепатотоксичным на модели PN-индуцированного повреждения печени подразумевает, что α-токоферол полезен при клиническом лечении PNALD и других подобных печеночных патологий. В настоящее время FO может использоваться для лечения PNALD, однако FO не доступен для всех пациентов. Преимущества α-токоферола в лечении PNALD еще предстоит клинически проверить, и вполне вероятно, что FO обладает дополнительными свойствами, такими как избыток омега-3 жирных кислот, которые делают FO более полезным, чем один α-токоферол. Тем не менее, результаты этого исследования показывают, что α-токоферол является вариантом в предотвращении или лечении PNALD у пациентов, для которых FO не доступен.
Экспериментальные процедуры
Составление Липидной Эмульсии
Материалы для Эмульсий: Стерильная вода для инъекций (SWFI, Hospira, Lake Forest, IL), Яичный фосфолипид (Lipoid LLC, Newark, NJ), Олеат Натрия (Lipoid LLC, Newark NJ) и Глицерин (Sigma-Aldrich, St. Louis, МО) были использованы для составления дисперсии. В качестве масел использовали соевое масло сорта USP (Spectrum Chemicals, New Brunswick, NJ) и рыбий жир CrystalPure ЕРА 28/12 TG (BASF). В качестве добавок использовали α-токоферол (Sigma-Aldrich, St. Louis, МО), бета-ситостерол (Sigma-Aldrich, St. Louis, МО) и стигмастерол (Sigma-Aldrich, St. Louis, МО). Коммерческие эмульсии, использованные для анализов, включали Omegaven (Fresenius Kabi, Bad Homburg, Germany) и Intralipid (Fresenius Kabi, Uppsala, Sweden).
Приготовление масла FO+P: рыбий жир CrystalPure EPA 28/12 TG нагревали до поддержания температуры между 50-60°С при постоянных условиях перемешивания. Добавляли фитостеролы (85% бета-ситостерол, 15% стигмастерол) до конечной концентрации 2,25 мг фитостеролов на грамм масла и перемешивали до растворения. При использовании для приготовления 20% эмульсии расчетная концентрация фитостерола составляет 450 мг фитостеролов на литр эмульсии.
Приготовление масла SO+AT. Соевое масло нагревали для поддержания температуры между 50 и 60°С при постоянных условиях перемешивания. Альфа-токоферол добавляли до конечной концентрации 1 мг α-токоферола на грамм масла и перемешивали в течение 10-15 минут. При использовании для приготовления 20% эмульсии расчетное содержание α-токоферола составляет 200 мг α-токоферола на литр эмульсии.
Составление эмульсии. Эмульсию готовили гомогенизацией под высоким давлением, как описано ранее (22). Все этапы выполнялись при 40-45°С, если не указано иное. Все этапы выполнялись в атмосфере азота.
Сначала готовили дисперсию, добавляя замороженный яичный фосфолипид к SWFI, нагретому до 75-90°С в условиях высокоскоростного перемешивания при сдвиге, и позволяли смеси уравновеситься при 40-45°С. Добавляли олеат натрия и перемешивание при сдвиге продолжали (4000-4100 об/мин) в течение 40 минут, после чего добавляли глицерин. Неочищенную дисперсию гомогенизировали (гомогенизатор Panda Plus, GEA Niro Saovi, Columbia, MD) при 9000 psi в течение 20 циклов. Дисперсию фильтровали через мембрану 0,45 мкм и рН доводили до 10,4 с помощью 0,5н. гидроксида натрия. Конечная дисперсия состояла из 12% яичного фосфолипида, 25% глицерина и 0,3% олеата натрия. Одной партии дисперсии было достаточно для приготовления 5 1-литровых эмульсий.
Эмульсии готовили путем добавления масла к соответствующему объему дисперсии в условиях высокоскоростного перемешивания со сдвигом (3800-4200 об/мин, отрегулировано во избежание пенообразования), при этом перемешивание продолжали в течение 40-45 минут и медленно доводили до конечного объема 500 мл с помощью SWFI, поддерживая температуру 40-45°С. Неочищенную эмульсию гомогенизировали при 5000 psi в течение по меньшей мере 9 циклов. рН конечной эмульсии доводили до 9-9,5 с использованием 0,1 н. гидроксида натрия, упаковывали в 20 мл флаконы с сывороткой с заполненными свободным пространством газообразным азотом и упакованные эмульсии автоклавировали. Конечная эмульсионная композиция состояла из 20% масла, 1,2% яичного фосфолипида, 2,5% глицерина и 0,03% олеата натрия.
Все эмульсии прошли тестирование на средний размер глобул и PFAT5 (Micro Measurements, Deerfield, IL) в соответствии со стандартами USP <401>.
Определение Уровней Фитостерола и Альфа-токоферола в Эмульсиях. Для определения уровней фитостерола образцы омыляли 2 моль/л этанольного КОН и стеролы экстрагировали н-гептаном. Экстракты выпаривали и разделяли на колонке для капиллярной газовой хроматографии. Обнаружение было с пламенно-ионизационным детектором. Количественное определение проводили с использованием эпикопростанола в качестве внутреннего контроля.
Уровни альфа-токоферола определяли, как описано (39), однако вместо внутренней калибровки использовали внешнюю калибровку.
Мышиная Модель PN-Индуцированного повреждения печени.
Все эксперименты на животных были одобрены Комитетом по Уходу и Использованию Животных Бостонской Детской Больницы. Шести недельным мышам C57BL/6 (Jackson Labs, Bar Harbor, ME) вводили либо стандартную диету с кормом, либо жидкую диету, состоящую из PN, вводимого пациентам в Бостонской Детской Больнице (20% Декстрозы, 2% аминокислоты, 30 мэкв./л натрия, 20 мэкв./л калия, 15 мэкв./л кальция, 10 мэкв./л магния, 10 ммоль/л фосфата, 36,67 мэкв./л хлорида, 19,4 мэкв./л ацетата, Педиатрические поливитамины, Педиатрические микроэлементы). Мышам, которым вводили PN, вводили внутривенно (IV) физиологический раствор, IV FO, IV FO+P, IV SO или IV SO+AT (2,4 г/кг/день путем инъекции в хвостовую вену). Через 19 дней животных умерщвляли путем удушения углекислым газом. Кровь была взята для сбора сыворотки. Изымали печень, селезенку и правую почку для дальнейшего анализа. Этот эксперимент был выполнен дважды с различными партиями эмульсий для каждого эксперимента. В первом эксперименте использовали 5 мышей на каждую группу лечения, а во втором эксперименте использовали 10 мышей на группу лечения.
Обработка Органов и Гистология. Селезенки, почки и одну порцию каждой печени помещали в 10% формалин и хранили при 4°С в течение 24 часов, затем переносили в 70% этанол. Образцы помещали в парафин и делали срезы для окрашивания Гематоксилином и Эозином (Н&Е) для оценки структуры печени. Вторую порцию каждой печени помещали в среду с Оптимальной Температурой Разрезания (OCT) (Fisher Scientific, Pittsburgh, РА) и замораживали в жидком азоте. Образцы подвергали разрезанию в замороженном виде и окрашиванию масляным красным О для оценки накопления жира в печени. Визуализация проводилась с помощью микроскопа Zeiss Axiophot™ (Oberkochen, Germany). Срезы были проанализированы сертифицированным патологоанатомом, который был слеп к группам лечения. Третья часть каждой печени была мгновенно заморожена в жидком азоте и хранилась при -80°С для анализа экспрессии генов и белков.
Профилирование Жирных Кислот в Сыворотке. Экстракцию жирных кислот в сыворотке проводили, как описано ранее (2). Вкратце, образцы сыворотки (30 мкл на образец) с добавлением трикозановой кислоты в качестве внутреннего стандарта подвергали экстракции хлороформом и метанолом в соотношении 2:1 для выделения липидной фракции. Образцы омыляли 0,5н. метанольным гидроксидом натрия. Образцы инкубировали в 14% BF3/метанол в течение 30 минут при 100°С. Стадии выполняли в атмосфере газообразного азота, чтобы минимизировать окисление. Анализ проводился с помощью газожидкостной хроматографии (Hewlett Packard 6890), а обнаружение - с помощью пламенно-ионизационного детектора. Внешний стандарт, метиловый эфир жирной кислоты (NuCheck™ Prep, Elysian, MN), использовали для идентификации образцов пиков жирных кислот.
Анализ Экспрессии Генов. Печени разрезали до 25 мг на образец и экстрагировали РНК с использованием набора ДНК/РНК/Белок Qiagen AllPrep™ (Gaithersburg, MD) в соответствии с инструкциями производителя. Для каждой реакции использовали праймеры Taqman™ (Invitrogen, Carlsbad, СА) и реагенты (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) в соответствии с инструкциями производителей с 200 нг РНК. В циклере ABI One Step Plus использовался двухступенчатый циклический протокол RT-PCR. За начальной стадией обратной транскрипции, состоящей из 30 минут при 50°С и 10 минут при 95°С, следовала стадия амплификации, состоящая из 15 секунд при 95°С и 1 минуты при 60°С, циклически повторяемая 40 раз. Экспрессия целевого гена была нормализована к гену GAPDH и сравнена с контрольной группой, получавшей корм, с использованием метода 2-ΔΔCt (40).
Анализ Белка. Печени разрезали до 25 мг на образец и гомогенизировали в буфере для анализа радиоиммунопреципитации (RIPA) с ингибитором протеазы и ингибитором фосфатазы с использованием шариков из нержавеющей стали в Пулевом Блендере. Концентрации белка определяли с использованием Анализа Брэдфорда (Bio-Rad, Hercules, СА). Десять миллиграммов белка на образец отделяли с использованием 4-12% Bis Tris полиакриламидного геля (Invitrogen, Carlsbad, СА) перед переносом на нитроцеллюлозную мембрану. Мембраны блокировали в 5% обезжиренном молоке в течение 1 часа. Мембраны инкубировали в первичных антителах в течение ночи и во вторичных антителах в течение 1 часа. Антитела АСС и PPARγ были получены от компании Cell Signaling technologies (Danvers, MA). Антитело к бета-актину было получено от компании Santa Cruz Biotechnologies (Paso Robles, CA).
Ссылки
1. Alwayn, I. P., Gura, K., Nose, V., Zausche, В., Javid, P., Garza, J., Verbesey, J., Voss, S., Oil его, M., Andersson, C., Bistrian, В., Folkman, J., andPuder, M. (2005) Omega-3 fatty acid supplementation prevents hepatic steatosis in a murine model of nonalcoholic fatty liver disease. PediatrRes. 57, 445-452.
2. Meisel, J. A., Le, H. D., de Meijer, V. E., Nose, V., Gura, K. M., Mulkern, R. V, Akhavan Sharif, M. R., and Puder, M. (2011) Comparison of 5 intravenous lipid emulsions and their effects on hepatic steatosis in a murine model. J. Pediatr. Surg. 46, 666-73.
3. Diamond, I. R., Sterescu, A., Pencharz, P. В., Kim, J. H., and Wales, P. W. (2009) Changing the paradigm: omegaven for the treatment of liver failure in pediatric short bowel syndrome. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 48, 209-15.
4. Puder, M., Valim, C., Meisel, J. a, Le, H. D., de Meijer, V. E., Robinson, E. M., Zhou, J., Duggan, C, and Gura, K. M. (2009) Parenteral fish oil improves outcomes in patients with parenteral nutrition-associated liver injury. Ann. Surg. 250, 395-402.
5. Gura, K. M., Duggan, C. P., Collier, S. В., Jennings, R. W., Folkman, J., Bistrian, B. R., and Puder, M. (2006) Reversal of parenteral nutrition-associated liver disease in two infants with short bowel syndrome using parenteral fish oil: implications for future management. Pediatrics. 118, el97-201.
6. Calkins, K. L., Dunn, J. C. Y., Shew, S. В., Reyen, L., Farmer, D. G., Devaskar, S. U., and Venick, R. S. (2013) Pediatric Intestinal Failure-Associated Liver Disease Is Reversed With 6 Months of Intravenous Fish Oil. JPEN. J. Parenter. Enteral Nutr. 38, 682-692.
7. de Meijer, V. E., Gura, K. M., Le, H. D., Meisel, J. a, and Puder, M. (2009) Fish oil-based lipid emulsions prevent and reverse parenteral nutrition-associated liver disease: the Boston experience. JPEN. J. Parenter. Enteral Nutr. 33, 541-7.
8. Sorrell, M., Moreira, A., Green, K., Jacobs, R., Tragus, R., Keller, L., Quinn, A., McCurnin, D., Gong, A., El Sakka, A., Mittal, N., and Blanco, C. (2016) Favorable Outcomes of Preterm Infants with PNALD Treated with IV Fish Oil-Based Lipid Emulsion. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 10.1097/MPG.0000000000001397.
9. Lam, H. S., Tarn, Y. H., Poon, Т. C. W., Cheung, H. M., Yu, X., Chan, B. P. L., Lee, К. H., Lee, B. S. C, and Ng, P. C. (2014) A Double-Blind Randomised Controlled Trial of Fish Oil-Based versus Soy-Based Lipid Preparations in the Treatment of Infants with Parenteral Nutrition-Associated Cholestasis. Neonatology. 105, 290-296.
10. Jeppesen, P. В., Ftey, С.E., and Mortensen, P. B. (1998) Essential fatty acid deficiency in patients receiving home parenteral nutrition. Am. J. Clin. Nutr. 68, 126-33.
11. Mascioli, E. A., Lopes, S. M., Champagne, C, and Driscoll, D. F. (1996) Essential fatty acid deficiency and home total parenteral nutrition patients. Nutrition. 12, 245-9.
12. HOLMAN, R. T. (1960) The ratio of trienoic: tetraenoic acids in tissue lipids as a measure of essential fatty acid requirement. J. Nutr. 70, 405-10.
13. Driscoll, D. F. (2007) Globule-size distribution in injectable 20% lipid emulsions: Compliance with USP requirements. Am. J. Heal. Pharm. 64, 2032-2036.
14. Pharmacopoeia, T. U. S. (2012) Chapter 729: Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsions, in United States Pharmacopeia and National Formulary (USP 36 - NF 31), pp. 321-323.
15. Teng, J., Arnell, H., Bohlin, K., Nemeth, A., and Fischler, B. (2015) Impact of parenteral fat composition on cholestasis in preterm infants. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 60, 702-7.
16. Xu, Z., Harvey, K. A., Pavlina, Т., Dutot, G., Hise, M., Zaloga, G. P., and Siddiqui, R. A. (2012) Steroidal compounds in commercial parenteral lipid emulsions. Nutrients. 4, 904-21.
17. Carter, B. A., Taylor, O. A., Prendergast, D. R., Zimmerman, T. L., Von Furstenberg, R., Moore, D. D., and Karpen, S. J. (2007) Stigmasterol, a soy lipid-derived phytosterol, is an antagonist of the bile acid nuclear receptor FXR. Pediatr. Res. 62, 301-6.
18. El Kasmi, К. C, Anderson, A. L., Devereaux, M. W., Vue, P. M., Zhang, W., Setchell, K. D. R., Karpen, S. J., and Sokol, R. J. (2013) Phytosterols promote liver injury and Kupffer cell activation in parenteral nutrition-associated liver disease. Sci. Transl. Med. 5, 206ra137.
19. Saboori, S., Shab-Bidar, S., Speakman, J. R., Yousefi Rad, E., and Djafarian, K. (2015) Effect of vitamin E supplementation on serum C-reactive protein level: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur. J. Clin. Nutr. 10.1038/ejcn.2014.296.
20. Shing, С.M., Fassett, R. G., Peake, J. M., and Coombes, J. S. (2014) Effect of tocopherol on atherosclerosis, vascular function, and inflammation in apolipoprotein E knockout mice with subtotal nephrectomy. Cardiovasc. Ther. 32, 270-5.
21. Ng, K., Stoll, В., Chacko, S., Saenz dePipaon, M., Lauridsen, C., Gray, M., Squires, E. J., Marini, J., Zamora, I. J., Olutoye, О. O., and Burrin, D. G. (2015) Vitamin E in New-Generation Lipid Emulsions Protects Against Parenteral Nutrition-Associated Liver Disease in Parenteral Nutrition-Fed Preterm Pigs. JPEN. J. Parenter. Enteral Nutr. 10.1177/0148607114567900.
22. Fell, G. L., Cho, B. S., Pan, A., Nose, V., Anez-Bustillos, L., Dao, D. Т., Baker, M. A., Nandivada, P., Gura, К. M., and Puder, M. (2017) A Comparison of Fish Oil Sources for Parenteral Lipid Emulsions in a Murine Model. J. Parenter. Enter. Nutr. 41, 181-187.
23. Driscoll, D. F. (2006) Lipid injectable emulsions: Pharmacopeial and safety issues. Pharm. Res. 23, 1959-69.
24. Hukkinen, M., Mutanen, A., Nissinen, M., Merras-Salmio, L., Gylling, H., and Pakarinen, M. P. (2016) Parenteral Plant Sterols Accumulate in the Liver Reflecting Their Increased Serum Levels and Portal Inflammation in Children With Intestinal Failure. J. Parenter. Enter. Nutr. 10.1177/0148607116637855.
25. Kurvinen, A., Nissinen, M. J., Andersson, S., Korhonen, P., Ruuska, Т., Taimisto, M., Kalliomaki, M., Lehtonen, L., Sankilampi, U., Arikoski, P., Saarela, Т., Miettinen, T. A., Gylling, H., and Pakarinen, M. P. (2012) Parenteral Plant Sterols and Intestinal Failure-associated Liver Disease in Neonates. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 54, 803-811.
26. Muto, M., Lim, D., Soukvilay, A., Field, C., Wizzard, P. R., Goruk, S., Ball, R. O., Pencharz, P. В., Mi, S., Curtis, J., Wales, P. W., and Turner, J. M. (2015) Supplemental Parenteral Vitamin E Into Conventional Soybean Lipid Emulsion Does Not Prevent Parenteral Nutrition-Associated Liver Disease in Full-Term Neonatal Piglets. J. Parenter. Enter. Nutr. 10.1177/0148607115612030.
27. Tahan, V., Eren, F., Avsar, E., Yavuz, D., Yuksel, M., Emekli, E., Imeryuz, N., Celikel, C, Uzun, H., Haklar, G., and Tozun, N. (2007) Rosiglitazone attenuates liver inflammation in a rat model of nonalcoholic steatohepatitis. Dig. Dis. Sci. 52, 3465-72.
28. Gupte, A. A., Liu, J. Z., Ren, Y., Minze, L. J., Wiles, J. R., Collins, A. R., Lyon, C. J., Pratico, D., Finegold, M. J., Wong, S. Т., Webb, P., Baxter, J. D., Moore, D. D., and Hsueh, W. A. (2010) Rosiglitazone attenuates age- and diet-associated nonalcoholic steatohepatitis in male low-density lipoprotein receptor knockout mice. Hepatology. 52, 2001-11.
29. Bedoucha, M., Atzpodien, E., and Boelsterli, U. A. (2001) Diabetic KKAy mice exhibit increased hepatic PPARgammal gene expression and develop hepatic steatosis upon chronic treatment with antidiabetic thiazolidinediones. J. Hepatol. 35, 17-23.
30. Yu, S., Matsusue, K., Kashireddy, P., Cao, W.-Q., Yeldandi, V., Yeldandi, A. V, Rao, M. S., Gonzalez, F. J., and Reddy, J. K. (2003) Adipocyte-specific gene expression and adipogenic steatosis in the mouse liver due to peroxisome proliferator-activated receptor gammal (PPARgammal) overexpression. J. Biol. Chem. 278, 498-505.
31. Jia, Y., Wu, C., Kim, J., Kim, В., and Lee, S.-J. (2016) Astaxanthin reduces hepatic lipid accumulations in high-fat-fed C57BL/6J mice via activation of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) alpha and inhibition of PPAR gamma and Akt. J. Nutr. Biochem. 28, 9-18.
32. Hosui, A., Tatsumi, Т., Hikita, H., Saito, Y., Hiramatsu, N., Tsujii, M., Hennighausen, L., and Takehara, T. (2016) Signal transducer and activator of transcription 5 plays a crucial role in hepatic lipid metabolism through regulation of CD36 expression. Hepatol. Res. 10.1111/hepr.12816.
33. Maruyama, H., Kiyono, S., Kondo, Т., Sekimoto, Т., and Yokosuka, O. (2016) Palmitate-induced Regulation of PPARγ via PGC1α: a Mechanism for Lipid Accumulation in the Liver in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Int. J. Med. Sci. 13, 169-178.
34. Moustafa, E. M., and Thabet, N. M. (2017) Beta-sitosterol upregulated paraoxonase-1 via peroxisome proliferator-activated receptor-γ in irradiated rats. Can. J. Physiol. Pharmacol. 10.1139/cjpp-2016-0397.
35. Zheng, J., Peng, C, Ai, Y., Wang, H., Xiao, X., and Li, J. (2016) Docosahexaenoic Acid Ameliorates Fructose-Induced Hepatic Steatosis Involving ER Stress Response in Primary Mouse Hepatocytes. Nutrients. 8, 55.
36. Kalish, В. Т., Le, H. D., Fitzgerald, J. M., Wang, S., Seamon, K., Gura, K. M., Gronert, K., and Puder, M. (2013) Intravenous fish oil lipid emulsion promotes a shift toward antiinflammatory proresolving lipid mediators. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 305, G818-28.
37. Bagga, D., Wang, L., Farias-Eisner, R., Glaspy, J. a, and Reddy, S. T. (2003) Differential effects of prostaglandin derived from omega-6 and omega-3 polyunsaturated fatty acids on COX-2 expression and IL-6 secretion. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 100, 1751-6.
38. Le, H. D., Meisel, J. A., de Meijer, V. E., Fallon, E. M., Gura, К. M., Nose, V., Bistrian, B. R., and Puder, M. (2012) Docosahexaenoic Acid and Arachidonic Acid Prevent Essential Fatty Acid Deficiency and Hepatic Steatosis. J. Parenter. Enter. Nutr. 36, 431-441.
39. Xu, Z., Harvey, K. A., Pavlina, Т. M., Zaloga, G. P., and Siddiqui, R. A. (2015) Tocopherol and tocotrienol homologs in parenteral lipid emulsions. Eur. J. Lipid Sci. Technol. 117, 15-22.
40. Schmittgen, T. D., and Livak, K. J. (2008) Analyzing real-time PCR data by the comparative CT method. Nat. Protoc. 3, 1101-1108.
ПРИМЕР 4
В Примерах 1-3 смеси композиции масляной эмульсии готовили следующим образом: Эмульсии масло-в-воде желаемой концентрации разрабатывали с использованием Panda Plus GEA Niro Soavi™. Используя смеситель с высоким сдвиговым усилием Silverson, фосфолипид диспергировали, пока он еще был заморожен, в объеме воды для инъекций, предварительно нагретом до 100 градусов Цельсия, что приблизительно в 3 раза превышает массу масла. Затем добавляли Олеат Натрия и растворяли при перемешивании до его тонкого разделения и образования вязкой жидкости. Затем к дисперсии добавляли глицерин и перемешивали, используя смеситель с высоким сдвиговым усилием Silverson, до однородного состояния со скоростью 3000 об/мин в течение 10 минут. Затем этот раствор пропускали через гомогенизатор Panda Plus GEA Niro Soavi™, установленный на 500 psi (2-я ступень) и 4500 psi (1-я ступень) при общем давлении 5000 psi (+ или - 400 psi) на базе рециркуляции в течение времени, эквивалентном 10 полным проходам этого объема дисперсии через гомогенизатор. В течение этого процесса температуру дисперсии поддерживали около 40 градусов Цельсия. После этого рН регистрировали и доводили до 10,2-10,8 при 40°С (диапазон 38-42°С) с помощью 0,5 нормального раствора гидроксида натрия. Масло нагревали до приблизительно 40 градусов Цельсия в атмосфере азота и добавляли в виде тонкой струи в дисперсию с отрегулированным рН приблизительно 200 мл воды для инъекций (нагревали до 100 градусов Цельсия) с использованием смесителя с высоким сдвиговым усилием Silverson и перемешивали при 3000 об/мин в течение всего 10 минут, затем при 4000 об/мин в общей сложности 5 минут. Воду для инъекций (нагретую до 100 градусов Цельсия) затем добавляли к неочищенному концентрату эмульсии до 100% объема конечной эмульсии. Разбавленную эмульсию затем добавляли в бункер Panda Plus GEA Niro Soavi™ и пропускали через гомогенизатор при 900 psi (2-я ступень) и 8100 psi (1-я ступень) при общем давлении 9000 psi (соотношение давлений 1:10, 2-я ступень к 1-й ступени) на время, не меньшее, чем требуется для 9 последовательных полных проходов. Эмульсия в бункере находилась в непрерывной циркуляции с помощью смесителя Heidolph RZR 2020™, настроенного на мощность 1 и скорость 8. Температура эмульсии поддерживалась постоянной около 40 градусов с помощью водяного охладителя Thermo Cube™, установленного на 38 градусов Цельсия. После 9-го прохода эмульсию переносили в чистый стеклянный контейнер. рН регистрировали при 40 градусах Цельсия (диапазон 38-40 градусов Цельсия) и доводили до 9 (диапазон 8,8-9,2) 0,1 нормальным раствором гидроксида натрия. Все компоненты этой эмульсии поддерживались в атмосфере газообразного азота в свободном пространстве над всеми сосудами во время изготовления. Сосуды были изготовлены из контейнеров из нержавеющей стали марки 316. После корректировки рН эмульсию переносили в стерильные промытые флаконы для хранения, автоклавировали в течение 15 минут и хранили в холодильнике, температура которого не превышала 30 градусов Цельсия.
В вариантах выполнения, где использовались комбинации МСТ, FO и/или SO, эмульсии указанного масла готовили, как в предыдущем абзаце, с концентрацией 20% мас./об. в воде. Эти эмульсии затем смешивали вместе, чтобы получить различные соотношения. Например, 100 мл композиции эмульсии 50:50 MCT:FO готовили путем смешивания 50 мл 20% эмульсии МСТ и 50 мл 20% эмульсии FO. Таким образом, конечные эмульсионные композиции составляли 20% общего жира/объем.
Claims (96)
1. Эмульсионная композиция, содержащая:
рыбий жир и среднецепочечные триглицериды (МСТ) в соотношении между, но не включая, от 30:70 до около 70:30; или
омега-3 жирные кислоты и среднецепочечные триглицериды (МСТ) в соотношении от около 30:70 до около 70:30;
причем общее триглицерид + диглицерид содержание рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот содержит не более чем 10% диглицерида.
2. Эмульсионная композиция по п. 1, содержащая:
рыбий жир и среднецепочечные триглицериды (МСТ) в соотношении от около 40:60 до около 60:40; или
омега-3 жирные кислоты и среднецепочечные триглицериды (МСТ) в соотношении от около 40:60 до около 60:40.
3. Эмульсионная композиция по п. 1, содержащая
рыбий жир и среднецепочечные триглицериды (МСТ) в соотношении около 50:50; или
омега-3 жирные кислоты и среднецепочечные триглицериды (МСТ) в соотношении около 50:50.
4. Эмульсионная композиция по любому из пп. 1-3, где эмульсия представляет собой эмульсию масло в воде.
5. Эмульсионная композиция по любому из пп. 1-4, где композиция дополнительно содержит альфа-токоферол.
6. Эмульсионная композиция по п. 5, где альфа-токоферол присутствует в количестве по меньшей мере 100 мг на литр эмульсионной композиции.
7. Эмульсионная композиция по любому из пп. 5, 6, где альфа-токоферол присутствует в количестве по меньшей мере 120 мг на литр эмульсионной композиции.
8. Эмульсионная композиция по любому из пп. 5-7, причем эмульсионная композиция содержит альфа-токоферол и другие формы витамина Е в соотношении по меньшей мере 2:1.
9. Эмульсионная композиция по любому из пп. 5-8, причем эмульсионная композиция содержит альфа-токоферол и другие формы витамина Е в соотношении по меньшей мере 10:1.
10. Эмульсионная композиция по любому из пп. 5-9, причем эмульсионная композиция не содержит формы витамина Е, отличные от альфа-токоферола.
11. Эмульсионная композиция по любому из пп. 1-10, причем в композиции содержатся фитостеролы.
12. Эмульсионная композиция по п. 11, в которой фитостеролы присутствуют в композиции в концентрации менее чем 100 мг на литр эмульсионной композиции.
13. Эмульсионная композиция по любому из пп. 11, 12, в которой фитостеролы присутствуют в композиции в концентрации менее чем 50 мг на литр эмульсионной композиции.
14. Эмульсионная композиция по любому из пп. 1-13, в которой арахидоновая кислота присутствует в композиции в концентрации по меньшей мере 900 мг/л.
15. Эмульсионная композиция по любому из пп. 1-14, в которой докозагексаеновая кислота присутствует в композиции в концентрации по меньшей мере 13,4 г/л.
16. Эмульсионная композиция по любому из пп. 1-15, где эйкозапентаеновая кислота присутствует в композиции в концентрации по меньшей мере 11,6 г/л.
17. Эмульсионная композиция по любому из пп. 1-16, где композиция содержит смесь эмульсии рыбьего жира и/или омега-3 жирнокислотного масла и эмульсии МСТ.
18. Эмульсионная композиция по любому из пп. 1-17, причем композиция содержит эмульсию смеси рыбьего жира и/или омега-3 жирнокислотного масла и МСТ.
19. Эмульсионная композиция по любому из пп. 1-18, в которой рыбий жир и/или омега-3 жирно-кислотное масло не были дистиллированы или переэтерифицированы.
20. Эмульсионная композиция по любому из пп. 1-19, в которой омега-3 жирные кислоты представлены в виде масла с преобладанием омега-3 жирных кислот, которое не подвергалось повторной этерификации.
21. Эмульсионная композиция по любому из пп. 1-20, в которой рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты не содержат диглицеридов.
22. Эмульсионная композиция по любому из пп. 1-21, причем композиция содержит а) рыбий жир и МСТ в концентрации от 10 г до 50 г на 100 мл, b) или омега-3 жирные кислоты и МСТ в концентрации от 10 г до 50 г на 100 мл.
23. Эмульсионная композиция по любому из пп. 1-22, составленная для парентерального или внутривенного введения.
24. Эмульсионная композиция по любому из пп. 1-23, дополнительно содержащая добавку одной или более дополнительных жирных кислот или их смеси.
25. Эмульсионная композиция по п. 24, в которой добавка содержит одну или более жирных кислот, которые являются терапевтическими для заболевания.
26. Эмульсионная композиция по любому из пп. 24, 25, причем композиция содержит смесь а) эмульсии добавки и b) одной или более эмульсий из i) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот и ii) МСТ.
27. Эмульсионная композиция по любому из пп. 1-26, дополнительно содержащая одно или более из яичного фосфолипида, глицерина, олеата натрия и гидроксида натрия.
28. Эмульсионная композиция по любому из пп. 1-27, дополнительно содержащая яичный фосфолипид, глицерин, олеат натрия и гидроксид натрия.
29. Эмульсионная композиция по любому из пп. 1-28, причем композиция состоит по существу из или состоит из а) МСТ, b) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот и с) одного или более эмульгаторов.
30. Эмульсионная композиция по любому из пп. 1-29, причем композиция состоит по существу из или состоит из а) МСТ, b) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот, с) альфа-токоферола и d) одного или более эмульгаторов.
31. Эмульсионная композиция по любому из пп. 1-30, в которой омега-6 жирные кислоты присутствуют в эмульсии в концентрации менее чем 50 мг/мл.
32. Способ снижения риска развития или лечения воспалительных реакций, при этом способ включает введение эмульсионной композиции по любому из пп. 1-31 субъекту, нуждающемуся в этом.
33. Способ снижения риска развития или лечения заболевания печени, при этом способ включает введение эмульсионной композиции по любому из пп. 1-31 субъекту, нуждающемуся в этом.
34. Способ снижения риска развития или лечения воспалительных реакций и заболевания печени, при этом способ включает введение эмульсионной композиции по любому из пп. 1-31 субъекту, нуждающемуся в этом.
35. Способ по любому из пп. 32-34, где введение представляет собой парентеральное введение.
36. Способ по п. 35, где введение представляет собой полное парентеральное введение.
37. Способ по любому из пп. 32-36, где субъект нуждается в парентеральном питании.
38. Способ по любому из пп. 32-37, где субъект нуждается в полном парентеральном питании.
39. Способ по любому из пп. 32-38, где пациент не получает перорального питания.
40. Способ по любому из пп. 32-39, где пациент не получает других парентеральных составов.
41. Способ по любому из пп. 32-40, где пациент не получает перорального питания, которое достаточно для поддержания пищевого баланса.
42. Способ по любому из пп. 32-41, где пациент не получает других парентеральных составов, которые достаточны для поддержания пищевого баланса.
43. Способ по любому из пп. 32-42, где пациент не получает других пищевых источников жирных кислот.
44. Способ по любому из пп. 32-43, где пациент не получает других парентеральных пищевых источников жирных кислот.
45. Способ по любому из пп. 32-44, где пациент не получает других пищевых источников незаменимых жирных кислот.
46. Способ по любому из пп. 32-45, где пациент не получает других парентеральных пищевых источников незаменимых жирных кислот.
47. Способ по любому из пп. 32-46, где эмульсионная композиция вводится в качестве монотерапии.
48. Способ по любому из пп. 32-47, где эмульсионная композиция вводится в качестве монотерапии для нужд питания.
49. Способ по любому из пп. 32-48, где пациент представляет собой пациента, нуждающегося в лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из: печеночного стеатоза; кишечной недостаточности; заболевания печени, связанного с парентеральным питанием (PNALD); сепсиса; муковисцидоза; серповидноклеточной анемии; панкреатита; воспалительного заболевания кишечника; болезни Крона; атрезии желчевыводящих путей; первичного склерозирующего холангита; воспалительной инфекции; воспалительного состояния; синдрома системного воспалительного ответа (SIRS); гипертриглицеридемии; тяжелой гипертриглицеридемии; тяжелого печеночного стеатоза; ретинопатии недоношенных; острого канальцевого некроза; нефропатии IgA; ишемическо-реперфузионной травмы; черепно-мозговой травмы; мультисистемной недостаточности органов; респираторного дистресс-синдрома; острого инфаркта миокарда; инфаркта миокарда; ангинозного состояния; астматического состояния; эпилептического состояния; лакунарного состояния; воспалительного заболевания кишечника; регионарного энтерита; язвенного колита; тяжелого или истощающего артрита; артрита; псориаза; тяжелого псориаза; ожогов; ожогов третьей степени; панкреатита; острого панкреатита; заболевания печени, связанного с кишечной недостаточностью (IFALD), холестаза, связанного с парентеральным питанием (PNAC), дефицита незаменимых жирных кислот (EFAD), зависимости от парентерального питания, осложненной аллергией на сою или аллергией на липидные эмульсии, содержащие ингредиенты, отличные от МСТ и рыбьего жира, масла, в котором преобладают омега-3 жирные кислоты, и/или омега-3 жирных кислот.
50. Способ по любому из пп. 32-49, где вводимая доза составляет от около 0,5 г жирных кислот/кг/день до около 5 г жирных кислот/кг/день.
51. Способ по любому из пп. 32-50, где вводимая доза составляет от около 1 г жирных кислот/кг/день до около 3 г жирных кислот/кг/день.
52. Способ по любому из пп. 32-51, где вводимая доза составляет около 2 г жирных кислот/кг/день.
53. Способ по любому из пп. 32-52, где вводимая доза составляет от около 0,5 г рыбьего жира/кг/день до около 5 г рыбьего жира/кг/день.
54. Способ по любому из пп. 32-53, где вводимая доза составляет от около 1 г рыбьего жира/кг/день до около 3 г рыбьего жира/кг/день.
55. Способ по любому из пп. 32-54, где вводимая доза составляет около 2 г рыбьего жира/кг/день.
56. Способ по любому из пп. 32-42 или 47-55, дополнительно включающий введение добавки одной или более жирных кислот или их смеси.
57. Способ по п. 56, где добавка содержит одну или более жирных кислот, которые являются терапевтическими для заболевания.
58. Способ по любому из пп. 32-57, где эмульсионная композиция содержит смесь а) эмульсии добавки и b) одну или более эмульсий из i) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот и ii) МСТ.
59. Способ по п. 58, где смесь приготавливается во время или в месте введения.
60. Способ по п. 59, дополнительно включающий приготовление смеси, как указано клинически.
61. Способ по любому из пп. 32-60, где введение является хроническим.
62. Применение эмульсионной композиции по любому из пп. 1-31 для обеспечения парентерального питания субъекту, нуждающемуся в этом.
63. Применение по п. 62, где эмульсионную композицию вводят парентеральным введением.
64. Применение по любому из пп. 62, 63, где эмульсионную композицию вводят полным парентеральным введением.
65. Применение по любому из пп. 62-64, где субъект нуждается в полном парентеральном питании.
66. Применение по любому из пп. 62-65, где пациент не получает перорального питания.
67. Применение по любому из пп. 62-66, где пациент не получает других парентеральных составов.
68. Применение по любому из пп. 62-67, где пациент не получает перорального питания, которое достаточно для поддержания пищевого баланса.
69. Применение по любому из пп. 62-68, где пациент не получает других парентеральных составов, которые достаточны для поддержания пищевого баланса.
70. Применение по любому из пп. 62-69, где пациент не получает других пищевых источников жирных кислот.
71. Применение по любому из пп. 62-70, где пациент не получает других парентеральных пищевых источников жирных кислот.
72. Применение по любому из пп. 62-71, где пациент не получает других пищевых источников незаменимых жирных кислот.
73. Применение по любому из пп. 62-72, где пациент не получает других парентеральных пищевых источников незаменимых жирных кислот.
74. Применение по любому из пп. 62-73, где эмульсионная композиция вводится в качестве монотерапии.
75. Применение по любому из пп. 62-74, где эмульсионная композиция вводится в качестве монотерапии для нужд питания.
76. Применение по любому из пп. 62-75, где пациент представляет собой пациента, нуждающегося в лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из: печеночного стеатоза; кишечной недостаточности; заболевания печени, связанного с парентеральным питанием (PNALD); сепсиса; муковисцидоза; серповидноклеточной анемии; панкреатита; воспалительного заболевания кишечника; болезни Крона; атрезии желчевыводящих путей; первичного склерозирующего холангита; воспалительной инфекции; воспалительного состояния; синдрома системного воспалительного ответа (SIRS); гипертриглицеридемии; тяжелой гипертриглицеридемии; тяжелого печеночного стеатоза; ретинопатии недоношенных; острого канальцевого некроза; нефропатии IgA; ишемическо-реперфузионной травмы; черепно-мозговой травмы; мультисистемной недостаточности органов; респираторного дистресс-синдрома; острого инфаркта миокарда; инфаркта миокарда; ангинозного состояния; астматического состояния; эпилептического состояния; лакунарного состояния; воспалительного заболевания кишечника; регионарного энтерита; язвенного колита; тяжелого или истощающего артрита; артрита; псориаза; тяжелого псориаза; ожогов; ожогов третьей степени; панкреатита; острого панкреатита; заболевания печени, связанного с кишечной недостаточностью (IFALD), холестаза, связанного с парентеральным питанием (PNAC), дефицита незаменимых жирных кислот (EFAD), зависимости от парентерального питания, осложненной аллергией на сою или аллергией на липидные эмульсии, содержащие ингредиенты, отличные от МСТ и рыбьего жира, масла, в котором преобладают омега-3 жирные кислоты, и/или омега-3 жирных кислот.
77. Применение по любому из пп. 62-76, где вводимая доза составляет от около 0,5 г жирных кислот/кг/день до около 5 г жирных кислот/кг/день.
78. Применение по любому из пп. 62-77, где вводимая доза составляет от около 1 г жирных кислот/кг/день до около 3 г жирных кислот/кг/день.
79. Применение по любому из пп. 62-78, где вводимая доза составляет около 2 г жирных кислот/кг/день.
80. Применение по любому из пп. 62-79, где вводимая доза составляет от около 0,5 г рыбьего жира/кг/день до около 5 г рыбьего жира/кг/день.
81. Применение по любому из пп. 62-80, где вводимая доза составляет от около 1 г рыбьего жира/кг/день до около 3 г рыбьего жира/кг/день.
82. Применение по любому из пп. 62-81, где вводимая доза составляет около 2 г рыбьего жира/кг/день.
83. Применение по любому из пп. 62-69 или 74-82, где пациенту дополнительно вводят добавку одной или более жирных кислот или их смеси.
84. Применение по любому из пп. 62-83, где эмульсионная композиция дополнительно содержит добавку одной или более жирных кислот или их смеси.
85. Применение по любому из пп. 62-84, где добавка содержит одну или более жирных кислот, которые являются терапевтическими для заболевания.
86. Применение по любому из пп. 62-85, где эмульсионная композиция содержит смесь а) эмульсии добавки и b) одну или более эмульсий из i) рыбьего жира и/или омега-3 жирных кислот и ii) МСТ.
87. Применение по п. 86, где смесь приготавливается во время или в месте введения.
88. Применение по п. 87, дополнительно содержащее приготовление смеси в соответствии с клиническими показаниями.
89. Применение по любому из пп. 62-88, где введение является хроническим.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762543437P | 2017-08-10 | 2017-08-10 | |
US62/543,437 | 2017-08-10 | ||
PCT/US2018/046206 WO2019032959A1 (en) | 2017-08-10 | 2018-08-10 | METHODS AND COMPOSITIONS RELATING TO EMULSIONS COMPRISING FISH OIL AND / OR OMEGA-3 FATTY ACIDS |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020109759A RU2020109759A (ru) | 2021-09-10 |
RU2020109759A3 RU2020109759A3 (ru) | 2021-11-15 |
RU2783166C2 true RU2783166C2 (ru) | 2022-11-09 |
RU2783166C9 RU2783166C9 (ru) | 2022-11-28 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5874470A (en) * | 1987-10-09 | 1999-02-23 | B. Braun Melsungen Ag | Isotonic fat emulsion containing omega-3-fatty acids and use thereof |
RU2555771C2 (ru) * | 2009-03-11 | 2015-07-10 | СТЕЙБЛ СОЛЮШНЗ ЭлЭлСи | Обогащенные омега-3 рыбные парентеральные питательные эмульсии типа масло в воде |
WO2016040570A2 (en) * | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Children's Medical Center Corporation | Dietary emulsion formulations and methods for using the same |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5874470A (en) * | 1987-10-09 | 1999-02-23 | B. Braun Melsungen Ag | Isotonic fat emulsion containing omega-3-fatty acids and use thereof |
RU2555771C2 (ru) * | 2009-03-11 | 2015-07-10 | СТЕЙБЛ СОЛЮШНЗ ЭлЭлСи | Обогащенные омега-3 рыбные парентеральные питательные эмульсии типа масло в воде |
WO2016040570A2 (en) * | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Children's Medical Center Corporation | Dietary emulsion formulations and methods for using the same |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220226238A1 (en) | Methods and compositions relating to emulsions comprising fish oil and/or omega-3 fatty acids | |
AU2010201897B2 (en) | Dietary supplement composition for blood lipid health | |
JP2020178699A (ja) | 食餌性脂肪酸の要求を満たすための方法、組成物、及び装置 | |
US20070154498A1 (en) | Intravenous essential fatty acid emulsion | |
KR20110039249A (ko) | 지질 이상증의 개선 또는 치료약 | |
JP2015523360A (ja) | 小児メタボリック症候群を治療する方法 | |
CN102215839B (zh) | 用于人工喂养重病的重症特护患者的脂肪乳剂 | |
CN106470675A (zh) | 严重高甘油三酯血症的治疗 | |
RU2783166C2 (ru) | Способы и композиции, относящиеся к эмульсиям, содержащим рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты | |
RU2783166C9 (ru) | Способы и композиции, относящиеся к эмульсиям, содержащим рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты | |
US20140316001A1 (en) | Enriched injectable emulsion containing selected fatty acid triglycerides | |
WO2013005834A1 (ja) | 高純度epaを含有する抗肥満剤 | |
WO2020259493A1 (en) | Compositions and methods for the prevention or treatment, or dietary management of nafld | |
EP4444110A1 (en) | Methods and compositions relating to treatment and prevention of fatty acid deficiencies | |
JPH04244023A (ja) | ω6系不飽和脂肪酸含有薬剤 | |
KR20190118556A (ko) | 악액질의 예방 및/또는 치료용 오메가-3 지방산 조성물 | |
WO2021065659A1 (ja) | アクアポリン3の発現調節を介した腸機能改善用組成物及びその使用 | |
MX2008006946A (en) | Intravenous essential fatty acid emulsion |