[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2760733C2 - Пиримидины и их варианты, и их применение - Google Patents

Пиримидины и их варианты, и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2760733C2
RU2760733C2 RU2018137032A RU2018137032A RU2760733C2 RU 2760733 C2 RU2760733 C2 RU 2760733C2 RU 2018137032 A RU2018137032 A RU 2018137032A RU 2018137032 A RU2018137032 A RU 2018137032A RU 2760733 C2 RU2760733 C2 RU 2760733C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
mmol
mixture
formula
ethyl acetate
Prior art date
Application number
RU2018137032A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018137032A (ru
RU2018137032A3 (ru
Inventor
Рональд Чарльз Хоули
Прабха ИБРАХИМ
Энтони П. ФОРД
Джоэл Р. ДЖЕВЕР
Original Assignee
Эфферент Фармасьютикалз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эфферент Фармасьютикалз Инк. filed Critical Эфферент Фармасьютикалз Инк.
Publication of RU2018137032A publication Critical patent/RU2018137032A/ru
Publication of RU2018137032A3 publication Critical patent/RU2018137032A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2760733C2 publication Critical patent/RU2760733C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к органической химии, а именно к соединению формулы 1 или его фармацевтически приемлемым солям, где в формуле 1 W выбирают из O и S; X1 является N; X2 является CR3; X3 является CR4; X4 является CR5; X5 является CR6; Y представляет собой -NRdRe, где Rd и Re представляют собой водород; D отсутствует; R1 является C1-12-алкилом; R3, R4 и R5 каждый независимо выбирают из водорода; C1-12-алкила; C2-12-алкинила; галогена; C1-12-галоалкила; C1-12-алкокси; C1-12-алкилсульфонила; циано; тетразолила; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf и -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf, где m, n и n' каждый независимо является 0 или 1; Z является O или NRg; Rf и Rg являются водородом; R6 и R7 являются водородом. Также изобретение относится к соединению 42 и его фармацевтически приемлемым солям и к фармацевтической композиции на основе соединений формулы 1 или соединения 42. Технический результат – производные пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении пуринергических рецепторов P2X3 и/или P2X2/3. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл., 49 пр.
Figure 00000100
формула 1,

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к соединениям пиримидина и их вариантам, а также к их применению, например, для лечения заболеваний, связанных с P2X пуринергических рецепторов, и более конкретно, к антагонистам P2X3 и/или P2X2/3, применяемым для лечения висцеральных, сердечнососудистых и связанных с болью заболеваний, состояний и расстройств.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Представленная здесь информация и цитированные ссылки представлены только для лучшего понимания читателя, и не являются признанием того, что любая из ссылок или информация являются известным уровнем техники для данного изобретения.
Пурины, действующие через пуринергические рецепторы поверхности клеток, вовлечены во множество физиологических и патологических ролей. АТФ, и до меньшей степени, аденозин, могут стимулировать окончания чувствительных нервов, вызывая интенсивную боль и раздражение и явное повышение отделения сенсорных нервов. Рецепторы АТФ классифицируют на два основных семейства, P2Y- и P2X-пуринергические рецепторы, на основе молекулярной структуры, механизмов трансдукции и фармакологических характеристик. P2Y-пуринергические рецепторы являются рецепторами, сопряженными с G-белком, в то время как P2X-пуринергические рецепторы являются семейством АТФ-зависимых катионных каналов. Известно, что пуринергические рецепторы, в частности, P2X рецепторы, образуют гетеромультимеры. В настоящее время были клонированы кДНК для семи P2X подъединиц (P2X1, P2X2, P2X3, P2X4, P2X5, P2X6 и P2X7), каждая из которых способна производить гомотримерные каналы, и некоторые из которых способны образовывать гетеротримерные рецепторы (например, P2X2/3, P2X4/6 и P2X1/5). Также были описаны структурные и хромосомные карты мышиных и человеческих геномных P2X3 рецепторных подъединиц. In vitro, со-экспрессия P2X2 и P2X3 рецепторных подъединиц необходима для производства АТФ-зависимых токов со свойствами, видимыми в некоторых чувствительных нейронах.
P2X3 рецепторные подъединицы найдены на первичных сенсорных афферентах, иннервирующих органы и ткани грызунов и человека. Существующие данные подтверждают, что АТФ может выделяться из эпителиальных/эндотелиальных клеток полых органов, или из мышечных слоев в результате растяжения, движения, инфекции и воспаления при повреждении. АТФ, выделяемая таким образом, может играть роль в передаче информации на ближайшие чувствительные нейроны. P2X рецепторы изучались во множестве нейронов, включая чувствительные, симпатические, парасимпатические, мезентериальные и центральные нейроны. Некоторые исследования показывают, что P2X пуринергические рецепторы играют роль в афферентной нейротрансмиссии из многих систем органов и тканей, и что модуляторы P2X рецепторов потенциально применяют в лечении функциональных расстройств органа или ткани, и смягчении обычных хронических симптомов и признаков важных заболеваний или состояний.
Доказательства также подтверждают роль эндогенной АТФ и пуринергических рецепторов в ноцицептивных реакциях у мышей. Было показано, что АТФ-вызванная активация P2X3 рецепторов на нервных окончаниях спинномозгового ганглия в заднем роге спинного мозга стимулирует выделение глутамата, ключевого нейротрансмиттера, вовлеченного в ноцицептивную подачу сигналов. P2X3 рецепторы были идентифицированы на ноцицептивных нейронах в пульпе зуба. Таким образом, АТФ, выделяемая из болезненных или поврежденных клеток во многих тканевых системах, может приводить к боли через активацию P2X3-содержащих рецепторов на ноцицептивных окончаниях чувствительного нерва. Это согласуется с наблюдениями, сделанными при вызове боли и дискомфорта внутрикожным введением АТФ в человеческой волдырной базовой модели или после вливания в мышечный слой. Было показано, что антагонисты P2X являются обезболивающими во многих животных моделях. Это доказательство позволяет предположить, что P2X3-содержащие каналы вовлечены в сенсибилизацию нервов, которые управляют и сохраняют повышенную ноцицептивную подачу сигналов, и что модуляторы P2X рецепторов потенциально применимы в качестве ингибиторов сенсибилизации и могут применяться в качестве обезболивающих, противозудных, противокашлевых препаратов и для лечения автономной гиперчувствительности.
Применение антагонистов P2X2 и P2X2/3 для лечения боли описано у Carter, et al., (Bioorganic and Medical Chemistry Letters, 2009, 19(6), 1628-1635; doi:10.1016/j.bmcl.2009.02.003). Изучалось отношение структура-активность ряда диаминопиримидинов. Селективность этих соединений к P2X3 и P2X2/3 в сравнении с другими P2X пуринергическими рецепторами также описана.
У Vandenbeuch et al. (J. Physiol, 2015, 593(5), 1113-1125; doi: 10/1113/jphysiol.2014.281014) описана роль обоих P2X3 и P2X2/3 каналов в трансдукции вкуса.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Описаны соединения формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли, которые являются ингибиторами рецепторов P2X3 и/или P2X2/3.Также описано применение этих соединений в потенциальном лечении или профилактике заболеваний или расстройств, связанных с P2X3- и/или P2X2/3. Также описаны композиции, содержащие одно или более таких соединений. Также описано применение этих композиций в потенциальном лечении или профилактике заболеваний или расстройств, связанных с P2X3- и/или P2X2/3.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте данного изобретения представлены соединения формулы 1:
Figure 00000001
Формула 1,
или их фармацевтически приемлемая соль, где:
W выбирают из CH2, O, S или NR, где R является H или C1-3 алкилом;
X1 является N или CR2;
X2 является N или CR3;
X3 является N или CR4;
X4 является N или CR5, при условии, однако, что не более двух X1, X2, X3 или X4 являются N одновременно;
X5 является N или CR6, при условии, однако, что когда X1 является CR2, X2 является CR3, X3 является CR4 и X4 является CR5, W не является O или -CH2-;
Y выбирают из водорода или -NHRd, где Rd выбирают из: водорода; C1-12-алкила; C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-галоалкокси; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C2-12-алкилсульфонилалкила; C2-12-аминокарбонилоксиалкила; C1-12-гидроксикарбонилалкила; C2-12-гидроксилалкилоксикарбонилалкила; C5-12-арила; C6-12-арилалкила; C5-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила;
D является необязательным кислородом;
R1 выбирают из C1-12-алкила; C2-12-алкенила; C2-12-алкинила; C3-12-циклоалкила; C3-12-циклоалкенила; галогена; C1-12-галоалкила; и C1-12-гидроксиалкила;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо выбирают из водорода; C1-12-алкила; C2-12-алкенила; C2-12-алкинила; амино; галогена; амидо; C1-12-галоалкила; C1-12-алкокси; гидрокси; C1-12-галоалкокси; нитро; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; C1-12-гидроксиалкокси; C3-12-алкинилалкокси; C1-12-алкилсульфонила; C5-12-арилсульфонила; циано; C6-12-арила; C5-12-гетероарила; C3-12-гетероциклила; C4-12-гетероциклилалкокси; C6-12-арилокси; C5-12-гетероарилокси; C7-12-арилалкилокси; C6-12-гетероаралкилокси; необязательно замещенного фенокси; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf и -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf, где m, n и n' каждый независимо является 0 или 1,
Z является O или NRg,
Rf выбирают из водорода, C1-12-алкила, гидрокси, C1-12-алкокси, амино, C1-12-гидроксиалкила и C2-12-алкоксиалкила и
каждый Rg независимо является водородом или C1-12-алкилом;
R3 и R4 вместе с атомами, к которым они прикреплены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно включает один или два гетероатома, выбранных из O, S и N;
R2 и R3 могут вместе образовывать алкилендиокси; или R2 и R3 вместе с атомами, к которым они прикреплены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно включает один или два гетероатома, выбранных из O, S и N;
R6 выбирают из водорода; C1-12-алкила; и
R7 выбирают из водорода; C1-12-алкила; C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-галоалкокси; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C2-12-алкилсульфонилалкила; C2-12-аминокарбонилоксиалкила; C2-12-гидроксикарбонилалкила; C3-12-гидроксиалкилоксикарбонилалкила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила.
В определенных аспектах данного описания, соединения формулы 1 имеют более чем десятикратную (10×) селективность к P2X3 гомотримерному рецептору по сравнению с P2X2/3 гетеротримерным рецептором. В другом аспекте, соединения формулы 1 имеют более чем 20× селективность к P2X3 рецептору по сравнению с P2X2/3 рецептором. В другом аспекте, соединения формулы 1 имеют более чем 30× селективность к P2X3 рецептору по сравнению с P2X2/3 рецептором. В другом аспекте, соединения формулы 1 имеют более чем 40× селективность к P2X3 рецептору по сравнению с P2X2/3 рецептором. В другом аспекте, соединения формулы 1 имеют более чем 50× селективность к P2X3 рецептору по сравнению с P2X2/3 рецептором. В другом аспекте, соединения формулы 1 имеют более чем 1×, но менее чем 10× селективность к P2X3 рецептору по сравнению с P2X2/3 рецептором.
Во втором аспекте, в данном описании представлены способы лечения заболевания, медиированного антагонистом P2X3 рецептора, антагонистом P2X2/3 рецептора или обоими, указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таковом, эффективного количества соединения формулы 1:
Figure 00000001
Формула 1,
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
W является CH2, NR (где R является H или C1-3 алкилом), O или S;
X1 является N или CR2;
X2 является N или CR3;
X3 является N или CR4;
X4 является N или CR5, при условии, однако, что не более двух X1, X2, X3 или X4 являются N одновременно;
X5 является N или CR6, при условии, однако, что когда X1 является CR2, X2 является CR3, X3 является CR4 и X4 является CR5, W не является O или -CH2-;
Y выбирают из водорода или -NHRd, где Rd выбирают из: водорода; C1-12-алкила; C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-галоалкокси; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C2-12-алкилсульфонилалкила; C2-12-аминокарбонилоксиалкила; C1-12-гидроксикарбонилалкила; C2-12-гидроксилалкилоксикарбонилалкила; C5-12-арила; C6-12-арилалкила; C5-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила;
D является необязательным кислородом;
R1 выбирают из C1-12-алкила; C2-12-алкенила; C2-12-алкинила; C3-12-циклоалкила; C3-12-циклоалкенила; галогена; C1-12-галоалкила; и C1-12-гидроксиалкила;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо выбирают из водорода; C1-12-алкила; C2-12-алкенила; C2-12-алкинила; амино; галогена; амидо; C1-12-галоалкила; C1-12-алкокси; гидрокси; C1-12-галоалкокси; нитро; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; C1-12-гидроксиалкокси; C3-12-алкинилалкокси; C1-12-алкилсульфонила; C5-12-арилсульфонила; циано; C6-12-арила; C5-12-гетероарила; C3-12-гетероциклила; C4-12-гетероциклилалкокси; C6-12-арилокси; C5-12-гетероарилокси; C7-12-арилалкилокси; C6-12-гетероаралкилокси; необязательно замещенного фенокси; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf и -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf, где m, n и n' каждый независимо является 0 или 1,
Z является O или NRg,
Rf выбирают из водорода, C1-12-алкила, гидрокси, C1-12-алкокси, амино, C1-12-гидроксиалкила и C2-12-алкоксиалкила и
каждый Rg независимо является водородом или C1-12-алкилом;
R3 и R4 вместе с атомами, к которым они прикреплены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно включает один или два гетероатома, выбранных из O, S и N;
R2 и R3 могут вместе образовывать алкилендиокси; или R2 и R3 вместе с атомами, к которым они прикреплены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно включает один или два гетероатома, выбранных из O, S и N;
R6 выбирают из водорода и C1-12-алкила; и
R7 выбирают из водорода; C1-12-алкила; C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-галоалкокси; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C2-12-алкилсульфонилалкила; C2-12-аминокарбонилоксиалкила; C2-12-гидроксикарбонилалкила; C3-12-гидроксиалкилоксикарбонилалкила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила.
Типовые заболевания и состояния, которые рационально лечить антагонистом рецептора P2X3 или антагонистом рецептора P2X2/3 или антагонистом обоих каналов, рассматриваемые здесь, включают расстройства мочевыводящих путей (оно же уропатия), болезненные состояния, связанные с мочевыводящими путями (они же болезненные состояния мочевыводящих путей), гиперактивность мочевого пузыря (она же гиперактивность детрузора или императивное недержание), обструкцию выходного отверстия (она же доброкачественная гипертрофия простаты), недостаточность выходного отверстия, гиперчувствительность тазового дна, синдром болезненного мочевого пузыря, эндометриоз, респираторные симптомы, кашель или позывы к кашлю, связанные с респираторным заболеванием, астму, гипертензию, сердечную недостаточность, диспноэ (оно же затруднение дыхания), апноэ во сне, признаки и симптомы гипертонуса каротидного гломуса и гиперрефлексии (такие как одышка и утомляемость), симпатическую гиперактивность у субъекта и подобные. Кроме того, признаки и симптомы инфекции верхних дыхательных путей, включая простудные и лихорадочные симптомы фарингит, ринит, заложенность носа, сильный кашель, ринорею и чихание, целевые состояния для лечения антагонистом P2X3-содержащих рецепторов.
В других случаях заболеванием может быть заболевание, связанное с болью. Заболеванием, связанным с болью, может быть: воспалительная боль; хирургическая боль; висцеральная боль; зубная боль; предменструальная боль; центральная боль; боль из-за ожогов; мигрень или гистаминовая головная боль; повреждение нервов; невропатия; неврит; невралгии; отравление; ишемическое повреждение; интерстициальный цистит; раковая боль; боль при вирусной, паразитарной или бактериальной инфекции; посттравматическая боль; или боль, связанная с синдромом раздраженного кишечника и воспалительными заболеваниями кишечника.
В других случаях, расстройства или болезненные состояния могут включать печеночно-клеточную карциному, шум в ушах, мигр6ень, зуд (прурит), сахарный диабет, эндометриоз и дисменорею, окклюзионную болезнь периферических артерий (ОБПА), перемежающуюся хромоту, острую и хроническую сердечную недостаточность, метаболический синдром, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), атопический дерматит и другие формы экземы или дерматита, узловатую почесуху, бурсит, тендонит, фибромиалгию, подагру, замену суставов, каплевидную склеродермию, псориаз и псориазный артрит, герпетическую лихорадку, камни в почках, камни в желчном пузыре, расстройства обоняния, расстройства вкуса, включая дисгевзию или неврогенный глоссит, компульсивное переедание, гиперфагию, ожирение, гастроэзофагеальное рефлюксное заболевание (ГЭРЗ) или боль при серповидноклеточной анемии и ишемии.
В данном изобретении также представлены фармацевтические композиции, содержащие соединения, способы применения соединений и способы получения соединений.
Если не указано иначе, следующие термины, применяемые в этой заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют данные здесь определения.
Необходимо отметить, что в описании и формуле изобретение термины в единственном числе включают множественное число, если в контексте четко не указано иное.
"Агонист" относится к соединению, которое улучшает активность другого соединения или клеточного рецептора.
"Антагонист" относится к соединению, которое уменьшает или предотвращает действие другого соединения или клеточного рецептора. Селективность антагониста к P2X3 подъединице, содержащей тримерные типы каналов, например, вызывает повышенный интерес при поиске терапевтически предпочтительных лекарственных средств. Это происходит благодаря повышенному пониманию, связанному с клиническим опытом с антагонистами первого поколения, потенциального вклада блокады разных триммеров с желаемым (например, эффективность в качестве противокашлевых, антигипертензивных и антигипералгезических) и менее желательных (например, переносимость, такая как гипогевзия, ротоглоточная дизестезия) проявлений у лечимых пациентов.
Улучшенная клиническая эффективность (профиль эффективность-переносимость) ожидается на основе открытий, подтверждающих, что каналы, образованные только из P2X3 подъединиц (гомомерные P2X3 или P2X3.3.3), найдены в ноцицептивных чувствительных волокнах, отвечающих за медиирование раздражительных, болезненных и тягостных (ʺцелевыхʺ) патологических симптомов, таких как кашель, вытекающих, в основном, из производных из нервного гребешка чувствительных нейронов ЗКСМ и определенных головных (тройничных, горловых) ганглий. Наоборот, P2X каналы, вовлеченные в АТФ медиирование вкуса, иннервацию вкусовых сосочков языка и ротоглотки, образуются в плакодально производных чувствительных нейронов, а именно, из коленовидных, каменистых и узелковых головных ганглий, такие как гетеротримерные P2X2/3 (т.е. P2X2.3.3 и P2X2.2.3) каналы, найденные экспрессирующимися этими клетками.
Следовательно, антагонисты с повышенной мощностью (pIC50) на P2X3 гомотримерах по сравнению с P2X2/3 гетеротримерами достигают большего смягчения сенсибилизации ноцицептора и симптомов боли, неотложных позывов к мочеиспусканию, раздражения, диспноэ, утомляемости и автономной гиперрефлексии до того, как будет достигнуто воздействие, которое вызывает вкусовые нарушения и проблемы с переносимостью и соблюдением режима пациентом.
"Алкил" означает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, состоящую только из атомов углерода и водорода, имеющую от одного до двенадцати атомов углерода.
"Низший алкил" относится к алкильной группе, содержащей от одного до шести атомов углерода, т.е. C1-6 алкилу. Примеры алкильных групп включают, но не ограничены ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и подобные.
"Алкилен" означает линейный или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до двенадцати атомов, или разветвленный насыщенный двухвалентный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например, метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и подобные.
"Алкенил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от двух до двенадцати атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до двенадцати атомов углерода, содержащий, по крайней мере, одну двойную связь. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничены ими, этенил (винил, -CH=CH2), 1-пропенил (-CH=CH-CH3), 2-пропенил (аллил, -CH-CH=CH2) и изопропенил (1-метилвинил, -C(CH3)=CH2).
"Алкинил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от двух до двенадцати атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до двенадцати атомов углерода, содержащий, по крайней мере, одну тройную связь. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничены ими, этинил (-C≡CH) и 2-пропинил (пропаргил, -CH2C≡CH).
"Алкокси" означает группу формулы -OR, где R является алкильной группой, такой как определена выше. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничены ими, метокси, этокси и изо-пропокси.
"Алкоксиалкил" означает группу формулы Ra-O-Rb-, где Ra является алкилом и Rb является алкиленом, как определено выше. Типовые алкоксиалкильные группы включают, например, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 1-метил-2-метоксиэтил, 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил и 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил.
"Алкоксиалкоксиалкил" означает группу формулы -R-O-R'-O-R" где R и R' каждый является алкиленом и R" является алкилом, как определено выше.
"Алкилкарбонилоксиалкил" означает группу формулы -R-O-C(O)-R', где R является алкиленом и R' является алкилом, как определено выше.
"Алкилкарбонил" означает группу формулы -R'-R", где R' является -C(=O)- и R" является алкилом, как определено выше.
"Алкилсульфонил" означает группу формулы -R'-R", где R' является -SO2- и R" является алкилом, как определено выше.
"Алкилсульфонилалкилʺ означает группу формулы -R'-R"-R'" где R' является алкилом, R" является -SO2- и R'" является алкилом, как определено выше.
"Алкиламиноʺ означает группу формулы -NR-R', где R является водородом или алкилом и R' является алкилом, как определено выше.
"Алкоксиамино" означает группу формулы -NR-OR', где R является водородом или алкилом, и R' является алкилом, как определено выше.
"Алкилсульфанил" означает группу формулы -SR, где R является алкилом, как определено выше.
"Ион щелочного металлаʺ означает одновалентный ион металла I группы, такого как литий, натрий, калий, рубидий или цезий, предпочтительно натрий или калий.
"Ион щелочноземельного металла" означает двухвалентный ион металла II группы, такого как бериллий, магний, кальций, стронций или барий, предпочтительно магний или кальций.
"Амино" означает группу -NR'R", где R' и R" каждый независимо является водородом или алкилом. "Амино" в данном случае включает "алкиламино" и "диалкиламино".
"Алкиламиноалкил" означает группу -R-NHR', где R является алкиленом и R' является алкилом. Алкиламиноалкил включает метиламинометил, метиламиноэтил, метиламинопропил, этиламиноэтил и подобные.
"Диалкиламиноалкил" означает группу -R-NR'R", где R является алкиленом и R' и R" являются алкилом, как определено выше. Диалкиламиноалкил включает диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил и N-метил-N-этиламиноэтил.
"Аминоалкил" означает группу -R-R' где R' является амино и R является алкиленом, как определено выше. "Аминоалкил" включает аминометил, аминоэтил, 1-аминопропил и 2-аминопропил.
"Аминоалкокси" означает группу -OR-R1, где R' является амино и R является алкиленом, как определено выше.
"Алкилсульфониламидо" означает группу формулы -NR'SO2-R, где R является алкилом и R' является водородом или алкилом.
ʺАминокарбонилоксиалкилʺ или "карбамилалкил" означает группу -R-O-C(=O)-R', где R' является амино и R является алкиленом, как определено выше.
"Аминосульфонил" означает группу -SO2-NR'R", где R' и R" каждый независимо является водородом или алкилом. "Аминосульфонил" в данном описании включает "алкиламиносульфонил" и "диалкиламиносульфонил".
"Алкинилалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R является алкиленом и R' является алкинилом, как определено выше.
"Арил" означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группу, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Арильная группа может быть необязательно замещена, как определено выше. Примеры арильных групп включают, но не ограничены ими, необязательно замещенный фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперадинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил и этилендиоксифенил, включая их частично гидрированные производные.
"Арилалкил" и "аралкил", которые могут применяться взаимозаменяемо, означают радикал -RaRb, где Ra является алкиленовой группой и Rb является арильной группой, как определено выше; например, фенилалкилы, такие как бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и подобные являются примерами арилалкила.
"Арилсульфонил означает группу формулы -SO2-R, где R является арилом, как определено выше.
"Арилокси" означает группу формулы -O-R, где R является арилом, как определено выше.
"Аралкилокси" или ʺарилалкилоксиʺ означает группу формулы -O-R-R", где R является алкиленом и R' является арилом, как определено выше.
"Цианоалкил" означает группу формулы -R'-R", где R' является алкиленом, как определено выше, и R" является циано или нитрилом.
"Циклоалкил" означает одновалентную насыщенную карбоциклическую группу, состоящую из моно- или бициклических колец. Циклоалкил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, где каждый заместитель независимо является гидрокси, алкилом, алкокси, галогеном, галоалкилом, амино, моноалкиламино или диалкиламино, если не указано иначе. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничены ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, включая их частично ненасыщенные производные.
"Циклоалкенил" означает одновалентную ненасыщенную карбоциклическую группу, содержащую моно- или бициклические кольца, содержащие, по крайней мере, одну двойную связь. Циклоалкенил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, где каждый заместитель независимо является гидрокси, алкилом, алкокси, галогеном, галоалкилом, амино, моноалкиламино или диалкиламино, если не указано иначе. Примеры циклоалкенильных групп включают, но не ограничены ими, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил.
"Циклоалкилалкил" означает группу формулы -R'-R", где R' является алкиленом и R" является циклоалкилом, как определено выше.
"Циклоалкилен" означает двухвалентный насыщенный карбоциклический радикал, состоящий из моно- или бициклических колец. Циклоалкилен необязательно может быть замещен одним или более заместителями, где каждый заместитель независимо является гидрокси, алкилом, алкокси, галогеном, галоалкилом, амино, моноалкиламино или диалкиламино, если не указано иначе.
"Циклоалкилалкилен" означает группу формулы -R'-R"-, где R' является алкиленом и R" является циклоалкиленом, как определено выше.
"Гетероалкил" означает алкильный радикал, как определено выше, где один, два или три атома водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы, включающей -ORa, -NRbRc и -S(O)nRd (где n является целым числом от 0 до 2), с пониманием того, что место присоединения гетероалкильного радикала находится на атоме углерода, где Ra является водородом, ацилом, алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом; Rb и Rc независимо друг от друга являются водородом, ацилом, алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом; и если n равно 0, Rd является водородом, алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом, и если n равно 1 или 2, Rd является алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, амино, ациламино, моноалкиламино или диалкиламино. Типовые примеры включают, но не ограничены ими, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил и метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил.
"Гетероарил" означает моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 12 атомов в кольце, имеющий, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома в кольце, выбранных из N, O или S, где оставшиеся атомы кольца являются C, с пониманием того, что место присоединения гетероарильного радикала находится на ароматическом кольце. Гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено, как определено выше. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничены ими, необязательно замещенный имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензооксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил и акридинил, включая их частично гидрированные производные.
Гетероарилалкил" или "гетероаралкил" означает группу формулы -R-R', где R является алкиленом и R' является гетероарилом, как определено выше.
"Гетероарилсульфонилʺ означает группу формулы -SO2-R, где R является гетероарилом, как определено выше.
"Гетероарилокси" означает группу формулы -O-R, где R является гетероарилом, как определено выше.
"Гетероаралкилокси" означает группу формулы -O-R-R", где R является алкиленом и R' является гетероарилом, как определено выше.
"Гетероциклилалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R является алкиленом и R' является гетероциклилом, как определено выше.
Термины "гало", "галоген" и "галогенид", которые могут применяться взаимозаменяемо, относятся к заместителю фтору, хлору, брому или йоду. В некоторых вариантах, галоген относится к фторному заместителю.
"Галоалкил" означает алкил, как определено выше, в котором один или более водород замещен одинаковыми или разными галогенами. В некоторых вариантах, галоалкилом является фторалкил; в некоторых вариантах, галоалкилом является перфторалкил. Типовые галоалкилы включают -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3 и перфторалкил (например, -CF3).
"Галоалкокси" означает группу формулы -OR, где R является галоалкильной группой, как определено выше. В некоторых вариантах, галоалкокси является фторалкокси; в некоторых вариантах, галоалкокси является перфторалкокси. Типовым галоалкокси является дифторметокси.
"Гетероциклоамино" означает насыщенное кольцо, где, по крайней мере, один атом кольца является N, NH или N-алкилом, и оставшиеся атомы кольца образуют алкиленовую группу.
"Гетероциклил" означает одновалентную насыщенную группу, содержащую от одного до трех колец, включающую один, два, три или четыре гетероатома (выбранных из азота, кислорода и серы). Гетероциклильное кольцо может быть необязательно замещено, как определено выше. Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничены ими, необязательно замещенный пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолилидинил, бензотиазолидинил, бензоазолилидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил и тетрагидроизохинолинил.
"Гетероциклилалкил" означает группу формулы -R-R', где R является алкиленом и R' является гетероциклилом, как определено выше.
"Гетероциклилокси" означает группу формулы -OR, где R является гетероциклилом, как определено выше.
"Гетероциклилалкокси" означает группу формулы -OR-R', где R является алкиленом и R' является гетероциклилом, как определено выше.
"Гидроксиалкокси" означает группу формулы -OR, где R является гидроксиалкилом, как определено выше.
"Гидроксиалкиламино" означает группу формулы -NR-R', где R является водородом или алкилом и R' является гидроксиалкилом, как определено выше.
"Гидроксиалкиламиноалкил" означает группу формулы -R-NR'-R", где R является алкиленом, R' является водородом или алкилом и R" является гидроксиалкилом, как определено выше.
"Гидроксиалкил" означает алкильную группу, как определено выше, замещенную одной или более, предпочтительно, одной, двумя или тремя гидроксигруппами, при условии, что один и тот же атом углерода не несет более одной гидроксигруппы. Типовые примеры включают, но не ограничены ими, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил.
"Гидроксикарбонилалкил" или "карбоксиалкил" означает группу формулы -R-(CO)-OH, где R является алкиленом, как определено выше.
"Гидроксиалкилоксикарбонилалкил" или "гидроксиалкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-O-R-OH, где каждый R является алкиленом, и они могут быть одинаковыми или разными.
"Гидроксиалкил" означает алкильную группу, как определено выше, замещенную одной или более, предпочтительно, одной, двумя или тремя гидроксигруппами, при условии, что один и тот же атом углерода не несет более одной гидроксигруппы. Типовые примеры включают, но не ограничены ими, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксил-5-метил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил.
"Гидроксициклоалкил" означает циклоалкильную группу, как определено выше, где один, два или три атома водорода в циклоалкильном радикале замещены гидрокси заместителем. Типовые примеры включают, но не ограничены ими, 2-, 3- или 4-гидроксициклогексил.
"Мочевинаʺ или "уреидо" означает группу формулы -NR'-C(O)-NR"R"', где R, R" и R'" каждый независимо является водородом или алкилом.
"Карбамат" означает группу формулы -O-C(O)-NR'R", где R' и R" каждый независимо является водородом или алкилом.
"Карбокси" означает группу формулы -C(O)OH.
"Сульфонамидо" означает группу формулы -SO2-NR'R", где R', R" и R" каждый независимо является водородом или алкилом.
ʺНитроʺ означает -NO2.
ʺЦианоʺ означает -CN.
ʺФеноксиʺ означает фенильное кольцо, которое замещено, по крайней мере, одной -OH группой.
ʺАцетилʺ означает -C(=O)-CH3.
ʺCn-m-ʺ применяют в качестве префикса функциональной группы, где 'n' и 'm' являются целыми числами (т.е. 0, 1, 2, 12), например, C1-12-алкил или C5-12-гетероарил. Префикс обозначает количество или интервал атомов углерода, присутствующих в функциональной группе. В случае кольцевых систем, префикс означает количество атомов в кольце или интервал атомов в кольце, независимо от того, являются ли атомы кольца атомами углерода или гетероатомами. В случае если функциональная группа состоит из кольцевой группы и не кольцевой группы (т.е. ʺарилалкилʺ состоит из арильной группы и алкильной группы), префикс применяют для обозначения того, сколько атомов углерода и атомов кольца присутствует в целом. Например, для арилалкила, ʺC7-арилалкилʺ может применяться для обозначения ʺфенил-CH2-ʺ. Для некоторых функциональных групп может присутствовать 0 атомов углерода, например, C0-аминосульфонил (т.е. -SO2-NH2, где обе потенциальные группы R являются водородом), и '0' означает отсутствие атомов углерода.
"Пептид" означает амид, полученный из двух или более аминокислот сочетанием одной кислоты с карбоксильной группой. "Монопептид" означает одну аминокислоту, "дипептид" означает соединение амида, содержащее две аминокислоты, "трипептид" означает соединение амида, содержащее три аминокислоты и так далее. C-окончание "пептида" может быть объединено с другой группой через функциональную группу сложного эфира.
"Необязательно замещенный", при применении для описания "арила", "фенила", "гетероарила", "циклогексила" или "гетероциклила", означает арил, фенил, гетероарил, циклогексил или гетероциклил, который необязательно независимо замещен одним-четырьмя заместителями, предпочтительно, одним или двумя заместителями, выбранными из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероалкила, гидроксиалкила, галогена, нитро, циано, гидрокси, алкокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, галоалкила, галоалкокси, гетероалкила, -COR (где R является водородом, алкилом, фенилом или фенилалкилом), -(CR'R")n~COOR (где n является целым числом от 0 до 5, R' и R" независимо являются водородом или алкилом и R является водородом, алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, фенилом или фенилалкилом) или -(CR'R")n-CONRaRb (где n является целым числом от 0 до 5, R' и R" независимо являются водородом или алкилом и Ra и R независимо друг от друга являются водородом, алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, фенилом или фенилалкилом).
"Уходящая группа" означает группу со значением, обычно связанным с ней в синтетической органической химии, т.е. атом или группу, замещаемую после реакции замещения. Примеры уходящих групп включают, но не ограничены ими, галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, такую как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалофосфиноилокси, необязательно замещенный бензилокси, изопропилокси и ацилокси.
"Модулятор" означает молекулу, которая взаимодействует с целью. Взаимодействия включают, но не ограничены ими, агонист, антагонист и подобные, как определено выше.
"Необязательный" или "необязательно" означает, что описанное далее событие или обстоятельство может, но не должно случиться, и что описание включает случаи, где событие или обстоятельство случается, и случае, где не случается.
"Заболевание" и "болезненное состояние" означает любое заболевание, состояние, симптом, расстройство или показание.
"Инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означает растворитель, который является инертным в условиях реакции, описанной для него, и включает, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, метиленхлорид или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и подобные. Если не указано иначе, растворители, применяемые в реакциях в соответствии с данным изобретением, являются инертными растворителями.
"Фармацевтически приемлемый" означает, что может применяться для получения фармацевтических композиций, которые обычно безопасны, не токсичны и ни биологически, ни в другом смысле не являются нежелательными, и включает такие, которые применимы в ветеринарии и медицине.
"Фармацевтически приемлемые соли" соединения означают соли, которые фармацевтически приемлемы, как определено выше, и которые обладают желаемым фармакологическим действием исходного соединения. Такие соли включают: кислотно-аддитивные соли, полученные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные; или полученные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтовая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, слизевая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и подобные; или соли, полученные при замещении кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, либо ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла, либо ионом алюминия; или сочетания с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, триметиламин, трометамин и подобные. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.
Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, полученные из уксусной кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, натрия, калия, кальция, цинка и магния.
Необходимо понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы с добавлением растворителя (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), одной и той же кислотно-аддитивной соли.
Термины "про-лекарство" и "пролекарство", которые могут применяться взаимозаменяемо здесь, относятся к любому соединению, которое выделяет активное исходное лекарственное средство формулы I in vivo, когда такое пролекарство вводят млекопитающему. Пролекарства соединения формулы I получают модификацией одной или более функциональных групп, присутствующих в соединении формулы I так, чтобы модификация могла расщепляться in vivo с выделением исходного соединения. Пролекарства включают соединения формулы I, где гидрокси, амино или сульфгидрильная группа в соединение формулы I связана с любой группой, которая может отщепляться in vivo с восстановлением свободной гидроксильной, амино или сульфгидрильной группы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничены ими, сложные эфиры (например, производные ацетата, формиата и бензоата), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидрокси функциональных групп в соединениях формулы I, производные N-ацила (например N-ацетил) основания N-Манниха, основания Шиффа и енаминоны амино функциональных групп, оксимы, ацетали, кетали и енольные эфиры кетоновых и альдегидных функциональных групп в соединениях формулы I, и подобные, см. Bundegaard,"Design of Prodrugs" pl-92, Elsevier, New York-Oxford (1985) и подобные.
"Защитная группа" или "защищающая группа" означает группу, которая селективно блокирует одно реакционноспособное место в мультифункциональном соединении так, чтобы химическая реакция могла проводиться селективно на других незащищенных реакционноспособных местах, в значении, обычно связанном с ней в синтетической химии. Определенные способы в данном описании зависят от защитных групп, блокирующих реакционноспособные атомы азота и/или кислорода, присутствующие в реагентах. Например, термины "амино-защитная группа" и "азот-защитная группа" применяются взаимозаменяемо и относятся к тем органическим группам, которые могут защищать атом азота от нежелательных реакций во время синтеза. Типовые азот-защитные группы включают, но не ограничены ими, трифторацетил, ацетамидо, бензил (Bn), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (BOC) и подобные. Специалист в данной области техники знает, как выбирать группу по простоте удаления и способности выдерживать представленные ниже реакции.
"Сольваты" означают формы с добавлением растворителя, которые содержат стехиометрическое или не стехиометрическое количество сорастворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию к удержанию фиксированной молярной доли молекул растворителя в кристаллическом твердом веществе, тем самым образуя сольват. Если растворителем является вода, сольват образуется в виде гидрата, если растворителем является спирт, сольват образуется в виде алкоголята. Гидраты получают объединением одной или более молекул воды с одним или более веществами, где вода сохраняет свое молекулярное состояние как H2O, такое сочетание способно образовывать один или более гидратов.
"Субъект" означает млекопитающее и не млекопитающее. Млекопитающие означают любых членов класса млекопитающих, включая, но не ограничиваясь ими, человека; не человеческих приматов, таких как шимпанзе и другие человекообразные и обезьяны; сельскохозяйственных животных, таких как коровы, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки; и подобных. Примеры не млекопитающих включают, но не ограничены ими, птиц и подобных. Термин "субъект" не означает определенный возраст или пол.
"Расстройства мочевыводящих путей" или "уропатия", применяемые взаимозаменяемо с "симптомами мочевыводящих путей" означают патологические изменения в мочевыводящих путях. Примеры расстройств мочевыводящих путей включают, но не ограничены ими, недержание, доброкачественную гипертрофию простаты (ДГП), простатит, гиперрефлексию детрузора, обструкцию выходного отверстия, частое мочеиспускание, ночную полиурию, неотложные позывы к мочеиспусканию, гиперактивный мочевой пузырь, тазовую гиперчувствительность, императивное недержание, уретрит, простатодинию, цистит и идиопатическую гиперчувствительность мочевого пузыря.
"Болезненные состояния, связанные с мочевыводящими путями" или "болезненные состояния мочевыводящих путей" или "уропатия", применяемые взаимозаменяемо с "симптомами мочевыводящих путей" означают патологические изменения в мочевыводящих путях или дисфункцию гладких мышц мочевого пузыря или его иннервацию, приводящую к расстройству хранения мочи или опорожнения. Симптомы мочевыводящих путей включают, но не ограничены ими, гиперактивный мочевой пузырь (также известный как гиперактивность детрузора), обструкцию выходного отверстия, недостаточность выходного отверстия и тазовую гиперчувствительность.
"Гиперактивный мочевой пузырь" или "гиперактивность детрузора" включает, но не ограничена ими, изменения, симптоматически проявляющиеся как срочность, частота, изменение емкости мочевого пузыря, недержание, низкий порог мочеиспускания, нестабильные сокращения мочевого пузыря, спастичность сфинктеров, гиперрефлексию детрузора (неврогенный мочевой пузырь; асинергия) и нестабильность детрузора.
"Обструкция выходного отверстия" включает, но не ограничена ими, доброкачественную гипертрофию простаты (ДГП), заболевание стриктуры уретры, опухоли, низкие скорости вытекания, затруднение начала мочеиспускания, неотложные позывы к мочеиспусканию и надлобковую боль.
"Недостаточность выходного отверстия" включает, но не ограничена ими, гиперподвижность уретры, наследственную недостаточность сфинктеров, смешанное недержание и недержание при стрессе.
"Тазовая гиперчувствительность" включает, но не ограничена ими, тазовую боль, интерстициальный (клеточный) цистит, простатодинию, простатит, вульвадинию, уретрит, орхидалгию и гиперактивный мочевой пузырь.
ʺКашельʺ включает острый, подострый и хронический кашель, резистентный к лечению кашель, идиопатический хронический кашель, послевирусный кашель, ятрогенный кашель, кашель, связанный со стеканием слизи по носоглотке, кашель, связанный с инфекцией верхних дыхательных путей, астмой и/или ХОБЛ, кашель, связанный с коллагенозом, кашель, связанный с гастроэзофагеальным рефлюксным заболеванием (ГЭРЗ), кашель, связанный с курением или формой бронхита и нейронную гиперчувствительность, лежащую в основе острого, подострого или хронического кашля.
Термин "гипертензия" в данном описании относится к состоянию или заболеванию, хорошо известному в данной области техники, при котором кровяное давление у млекопитающих хронически повышено. В определенных вариантах гипертензия может относиться к состоянию, при котором систолическое кровяное давление субъекта в состоянии покоя превышает около 120 мм рт.ст. и/или диастолическое давление превышает около 80 мм рт.ст. В определенных вариантах гипертензия может относится к состоянию, при котором систолическое кровяное давление субъекта в состоянии покоя превышает около 115 мм рт.ст.; или превышает около 120 мм рт.ст.; или превышает около 125 мм рт.ст.; или превышает около 130 мм рт.ст.; или превышает около 135 мм рт.ст.; или превышает около 140 мм рт.ст.; или превышает около 145 мм рт.ст.; или превышает около 150 мм рт.ст.; или превышает около 155; или превышает около 160; или превышает около 165; или превышает около 170 и/или диастолическое давление в состоянии покоя превышает около 75 мм рт.ст.; или превышает около 80 мм рт.ст.; или превышает около 85 мм рт.ст.; или превышает около 90 мм рт.ст.; или превышает около 95 мм рт.ст.; или превышает около 100 мм рт.ст.; или превышает около 105 мм рт.ст.; или превышает около 110 мм рт.ст. В некоторых вариантах, гипертензия может быть первичной или вторичной гипертензией. В некоторых вариантах, гипертензией может быть резистентная к постоянному лечению гипертензия, определяемая как стабильная гипертензия (артериальное офисное давление в состоянии покоя >140/90 [СКД/ДКД]) несмотря на применение 2 или 3 гипотензивных лекарственных средств, включая диуретики, а также гипертензия у пациентов, которые не переносят предпочтительные современные гипотензивные лекарственные средства или у которых одобренные лекарственные средства не позволяют достичь рекомендованных уровней контроля КД. Диагностика гипертензии у субъекта может в различных вариантах проводиться специалистом, квалифицированным для постановки такого диагноза в конкретной юрисдикции.
Термин "сердечная недостаточность" в данном описании относится к состоянию или заболеванию, хорошо известному в данной области техники, которое связано с неспособностью сердца поддерживать кровоток, достаточный для поддержания потребностей тела. Диагностика сердечной недостаточности может, в определенных вариантах, основываться на результатах эхокардиографии, характерных для сердечной недостаточности. В некоторых вариантах, сердечная недостаточность может относиться к состоянию, часто называемому застойная сердечная недостаточность. В некоторых вариантах, сердечная недостаточность может относиться к систолической сердечной недостаточности, так же называемой сердечной недостаточностью из-за пониженной фракции выброса (HFREF), или сердечной недостаточности из-за систолической дисфункции левого желудочка. В некоторых вариантах, сердечная недостаточность может относиться к сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFPEF), также известной как диастолическая сердечная недостаточность или сердечная недостаточность с нормальной фракцией выброса (HFNEF). В некоторых вариантах, сердечной недостаточностью может быть хроническая сердечная недостаточность, и в других вариантах, сердечной недостаточностью может быть острая сердечная недостаточность. Диагностика сердечной недостаточности у субъекта в различных вариантах может производиться специалистом, квалифицированным для постановки такого диагноза в конкретной юрисдикции.
Термин "диспноэ" в данном описании относится к состоянию или заболеванию, хорошо известному в данной области техники, при котором субъект испытывает чувства или ощущения, связанные с ухудшением дыхания. В некоторых вариантах диспноэ может относиться к состоянию, соответствующему определению диспноэ по America Thoracic Society, т.е. "субъективное чувство дискомфорта при дыхании, которое включает качественно разные ощущения с переменной интенсивностью". В некоторых вариантах диспноэ может относиться к ощущениям нарушенного дыхания, неудобства осознания дыхания и/или одышке. Диагностика диспноэ у субъекта может в различных вариантах проводиться специалистом, квалифицированным для постановки такого диагноза в конкретной юрисдикции.
Термин "приступы апноэ во сне" в данном описании относится к состоянию или заболеванию, хорошо известному в данной области техники, характеризуемому прерыванием дыхания (например, паузами в дыхании или эпизодами поверхностного или нечастого дыхания, сопровождающимися ишемией/гипоксемией) во время сна. В некоторых аспектах приступами апноэ во сне являются апноэ сна центрального происхождения, синдром обструктивного апноэ во сне или смешанное апноэ во сне. В некоторых вариантах, приступы апноэ во сне могут характеризоваться более чем 5 случаями апноэ за час сна; или более около 10 случаями апноэ за час сна; или более около 15 случаями апноэ за час сна; или более около 20 случаями апноэ за час сна или более около 25 случаями апноэ за час сна, или более около 30 случаями апноэ за час сна; или более около 35 случаями апноэ за час сна. Диагностика диспноэ у субъекта может в различных вариантах проводиться специалистом, квалифицированным для постановки такого диагноза в конкретной юрисдикции.
Термин "сонный гломус" в данном описании относится к небольшому кластеру хеморецепторов и поддерживающих клеток, расположенных рядом с вилкой (раздвоением) сонной артерии. Сонный гломус также называют в данной области техники каротидным гломусом или каротидным синусом. Термин "изменение тонуса сонного гломуса" или активности в данном описании означает модификацию уровня возбуждения афферентов хеморецептора нерва каротидного синуса, которые обильно высвобождаются в ответ на разрегулированные уровни химических веществ (гиперрефлексия), а также ослабление аномального спонтанного высвобождения таких нервных волокон, которое может возникнуть при отсутствии химической разрегуляции (гипертоничность).
"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое, при введении субъекту для лечения болезненного состояния, достаточно для проведения такого лечения болезненного состояния. "Терапевтически эффективное количество" может варьироваться в зависимости от соединения, лечимого болезненного состояния, тяжести или лечимой болезни, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, способа и формы введения, мнения лечащего врача или ветеринара и других факторов.
Термины "как определено выше" и "такие, как определены выше" при описании переменных включают в себя ссылку на широкое определение переменной, а также на предпочтительные, более предпочтительные и наиболее предпочтительные определения, если имеются.
"Лечение" или "лечение" болезненного состояния включает:
(i) профилактику болезненного состояния, т.е. предотвращение развития клинических симптомов болезненного состояния у субъекта, который может быть поражен или предрасположен болезненному состоянию, но который еще не имеет или не демонстрирует симптомы болезненного состояния.
(ii) ингибирование болезненного состояния, т.е. остановку развития болезненного состояния или его клинических симптомов, или
(iii) облегчение болезненного состояния, т.е. временный или постоянный регресс болезненного состояния или его клинических симптомов.
Термины "обработка", "контакт" и "реакция" в отношении химической реакции означают добавление или смешивание двух или более реагентов в подходящих условиях для получения указанного и/или желаемого продукта. Должно быть понятно, что реакция, которая дает указанный и/или желаемый продукт, необязательно может быть непосредственным результатом сочетания двух реагентов, добавленных изначально, т.е., могут быть одно или более промежуточных соединений, которые дают смесь, которая в конечном итоге дает указанный и/или желаемый продукт.
Любая открытая валентность на атоме углерода, кислорода, серы или азота в структурах указывает на присутствие атома водорода.
Все патенты и публикации, указанные здесь, включены сюда в качестве ссылок полностью.
В определенных вариантах, X1 в Формуле 1 является C-R2 и W является S, с получением соединения формулы 1a как ниже:
Figure 00000002
Формула 1a.
В определенных вариантах, X1 в формуле 1 является N, с получением соединений формулы 1b, как ниже:
Figure 00000003
Формула 1b.
В некоторых вариантах формулы 1b, W является O. В некоторых вариантах формулы 1b, W является S. В некоторых вариантах формулы 1b, W является CH2. В некоторых вариантах формулы 1b, W является NR.
В определенных вариантах, X1 в формуле 1 является C-R2 и X2 является N, с получением соединения формулы 1c, как ниже:
Figure 00000004
Формула 1c.
В некоторых вариантах формулы 1c, W является O. В некоторых вариантах формулы 1c, W является S. В некоторых вариантах формулы 1c, W является CH2. В некоторых вариантах формулы 1c, W является NR.
В определенных вариантах, X1 в формуле 1 является C-R2 и X3 является N, с получением соединения формулы 1d, как ниже:
Figure 00000005
Формула 1d.
В некоторых вариантах формулы 1d, W является O. В некоторых вариантах формулы 1d, W является S. В некоторых вариантах формулы 1d, W является CH2. В некоторых вариантах формулы 1d, W является NR.
В определенных вариантах, X1 в формуле 1 является C-R2 и X4 является N, с получением соединения формулы 1e, как ниже:
Figure 00000006
Формула 1e.
В некоторых вариантах формулы 1e, W является O. В некоторых вариантах формулы 1e, W является S. В некоторых вариантах формулы 1e, W является CH2. В некоторых вариантах формулы 1e, W является NR.
В определенных вариантах, X1 в формуле 1 является C-R2 и оба X2 и X3 являются N, с получением соединения формулы 1f, как ниже:
Figure 00000007
Формула 1f
В некоторых вариантах формулы 1f, W является O. В некоторых вариантах формулы 1f, W является S. В некоторых вариантах формулы 1f, W является CH2. В некоторых вариантах формулы 1f, W является NR.
В определенных вариантах, X1 в формуле 1 является C-R2 и оба X2 и X4 являются N, с получением соединения формулы 1g, как ниже:
Figure 00000008
Формула 1g.
В некоторых вариантах формулы 1g, W является O. В некоторых вариантах формулы 1g, W является S. В некоторых вариантах формулы 1g, W является CH2. В некоторых вариантах формулы 1g, W является NR.
В определенных вариантах, X1 в формуле 1 является C-R2 и оба X3 и X4 являются N, с получением соединения формулы 1h, как ниже:
Figure 00000009
Формула 1h.
В некоторых вариантах формулы 1h, W является O. В некоторых вариантах формулы 1h, W является S. В некоторых вариантах формулы 1h, W является CH2. В некоторых вариантах формулы 1h, W является NR.
В определенных вариантах, оба X1 и X2 формулы I являются N, с получением соединения формулы 1i как ниже:
Figure 00000010
Формула 1i.
В некоторых вариантах формулы 1i, W является O. В некоторых вариантах формулы 1i, W является S. В некоторых вариантах формулы 1i, W является CH2. В некоторых вариантах формулы 1i, W является NR.
В определенных вариантах, оба X1 и X3 формулы I являются N, с получением соединения формулы 1j, как ниже:
Figure 00000011
Формула 1j.
В некоторых вариантах формулы 1j, W является O. В некоторых вариантах формулы 1j, W является S. В некоторых вариантах формулы 1j, W является CH2. В некоторых вариантах формулы 1j, W является NR.
В определенных вариантах, оба X1 и X4 формулы I являются N, с получением соединения формулы 1k, как ниже:
Figure 00000012
Формула 1k.
В некоторых вариантах формулы 1k, W является O. В некоторых вариантах формулы 1k, W является S. В некоторых вариантах формулы 1k, W является CH2. В некоторых вариантах формулы 1k, W является NR.
В определенных вариантах, X5 формулы I является N, с получением соединения формулы 1l, как ниже:
Figure 00000013
Формула 1l.
В некоторых вариантах формулы 1l, W является O. В некоторых вариантах формулы 1l, W является S. В некоторых вариантах формулы 1l, W является CH2. В некоторых вариантах формулы 1l, W является NR.
В определенных вариантах, X5 формулы I является C-R6, с получением соединения формулы 1m, как ниже:
Figure 00000014
Формула 1m.
В некоторых вариантах формулы 1m, W является O. В некоторых вариантах формулы 1m, W является S. В некоторых вариантах формулы 1m, W является CH2. В некоторых вариантах формулы 1m, W является NR. В определенных вариантах формулы 1m, если X1 является C-R2, X2 является C-R3, X3 является C-R4 и X4 является C-R5, W не является O или -CH2-.
В определенных вариантах любой из формул 1-1m, R5 и R6 являются водородом.
В определенных вариантах любой из формул 1-1m, R6 является водородом или метилом.
В определенных вариантах любой из формул 1-1m, R2 является водородом.
В определенных вариантах любой из формул 1-1m, D отсутствует.
В определенных вариантах любой из формул 1-1m, R1 выбирают из C1-12-алкила, C2-12-алкенила и C3-12-циклоалкила. В некоторых из этих вариантов, R1 выбирают из этила, циклопропила, изопропенила и изопропила. В конкретных вариантах, R1 является изопропилом. В конкретных вариантах, R1 является этилом. В конкретных вариантах, R1 является циклопропилом.
В определенных вариантах любой из формул 1-1m, R7 выбирают из: C1-12-алкила, C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; C2-12-алкилсульфонилалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила.
В определенных вариантах любой из формул 1-1m, R7 выбирают из C1-12-алкила, C1-12-гидроксиалкила и C1-12-галоалкила.
В определенных вариантах любой из формул 1-1m, Y является -NHRd. В некоторых из этих вариантов формулы 1, Rd выбирают из: C1-12-алкила, C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; C2-12-алкилсульфонилалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила. В конкретных вариантах, Rd выбирают из C1-12-алкила, C1-12-гидроксиалкила и C1-12-галоалкила.
В определенных вариантах любой из формул 1-1m, R3 и R4 каждый независимо является C1-12-алкилом, C2-12-алкинилом, циано, C0-12-сульфонамидо, -COOH, C5-12-гетероарилом, галогеном, C1-12-алкокси, C1-12-галоалкокси или C1-12-алкилсульфонилом.
В определенных вариантах любой из формул 1-1m, R3 является галогеном, C1-12-алкокси, C1-12-галоалкокси или гидрокси. В других вариантах, R3 является метокси, фтором или хлором. В конкретных вариантах, R3 является метокси. В определенных вариантах R3 является гидрокси.
В определенных вариантах любой из формул 1-1m, R4 является C1-12-алкилом, C2-12-алкинилом, циано, C0-12-сульфонамидо, -COOH, галогеном, C1-12-алкокси, C1-12-алкилсульфонилом или C5-12-гетероарилом. В других вариантах, R4 является метокси, йодом, метансульфонилом или C5-12-гетероарилом. В конкретных вариантах, R4 является метокси, метилом, циано, бромом, хлором, йодом, -C≡C-CH3, -C≡CH, -COOH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 или тетразолилом. В определенных вариантах R4 может быть метокси, хотя в других вариантах R4 может быть йодом.
В определенных вариантах любой из формул 1-1m, R7, Rd и Re являются водородом.
В определенных вариантах любой из формул 1-1m, R3 и R4 вместе с атомами, к которым они прикреплены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно включает один или два гетероатома, выбранных из O, S и N. Во многих таких вариантах R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать: пятичленную ароматическую группу с одним атомом азота, т.е. пиррольное кольцо; пятичленную ароматическую группу с двумя атомами азота, т.e. пиразольное или имидазольное кольцо; пятичленную ароматическую группу с одним атомом азота и одним атомом кислорода, т.е. оксазольное или изоксазольное кольцо; пятичленную ароматическую группу с одним атомом азота и одним атомом серы, т.е. тиазольное или изотиазольное кольцо; пятичленную ароматическую группу с одним атомом кислорода, т.е. фуранильное кольцо; или пятичленную ароматическую группу с одним атомом серы, т.е. тиофенильное кольцо.
В определенных вариантах любой из формул 1-1m, R2 и R3 вместе с атомами, к которым они прикреплены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно включает один или два гетероатома, выбранных из O, S и N. Во многих таких вариантах R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать: пятичленную ароматическую группу с одним атомом азота, т.е. пиррольное кольцо; пятичленную ароматическую группу с двумя атомами азота, т.e. пиразольное или имидазольное кольцо; пятичленную ароматическую группу с одним атомом азота и одним атомом кислорода, т.е. оксазольное или изоксазольное кольцо; пятичленную ароматическую группу с одним атомом азота и одним атомом серы, т.е. тиазольное или изотиазольное кольцо; пятичленную ароматическую группу с одним атомом кислорода, т.е. фуранильное кольцо; или пятичленную ароматическую группу с одним атомом серы, т.е. тиофенильное кольцо.
В некоторых вариантах данного описания, соединения могут иметь формулу 2:
Figure 00000015
Формула 2
где:
R1 является C1-12-алкилом; C2-12-алкенилом; C3-12-циклоалкилом; или C3-12-циклоалкенилом; или гало;
R3 и R4 каждый независимо является: водородом; C1-12-алкилом; C2-12-алкенилом; C2-12-алкинилом; амино; галогеном; амидо; C1-12-галоалкилом; C1-12-алкокси; гидрокси; C1-12-галоалкокси; нитро; C1-12-гидроксиалкилом; C2-12-алкоксиалкилом; C1-12-гидроксиалкокси; C3-12-алкинилалкокси; C2-12-алкилсульфонилом; C6-12-арилсульфонилом; циано; C6-12-арилом; C5-12-гетероарилом; C3-12-гетероциклилом; C4-12-гетероциклилалкокси; C6-12-арилокси; C5-12-гетероарилокси; C7-12-арилалкилокси; C6-12-гетероарилалкилокси; необязательно замещенным фенокси; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf или -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf, где m, n и n'каждый независимо является 0 или 1,
Z является O или NRg,
Rf является водородом, C1-12-алкилом, гидрокси, C1-12-алкокси, амино, C1-12-гидроксиалкилом или C2-12-алкоксиалкилом, и каждый Rg независимо является водородом или C1-12-алкилом; или R3 и R4 вместе с атомами, к которым они прикреплены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно включает один или два гетероатома, выбранных из O, S и N;
R7 выбирают из водорода; C1-12-алкила; C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-галоалкокси; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C2-12-алкилсульфонилалкила; C2-12-аминокарбонилоксиалкила; C2-12-гидроксикарбонилалкила; C2-12-гидроксиалкилоксикарбонилалкила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила; и
Rd выбирают из водорода; C1-12-алкила; C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-галоалкокси; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C2-12-алкилсульфонилалкила; C2-12-аминокарбонилоксиалкила; C2-12-гидроксикарбонилалкила; C2-12-гидроксиалкилоксикарбонилалкила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила.
В определенных вариантах формулы 2, R1 выбирают из C1-12-алкила, C2-12-алкенила и C3-12-циклоалкила. В некоторых из этих вариантов, R1 выбирают из этила, циклопропила, изопропенила и изопропила. В конкретных вариантах, R1 является изопропилом. В конкретных вариантах, R1 является этилом. В конкретных вариантах, R1 является циклопропилом.
В определенных вариантах формулы 2, R7 выбирают из: C1-12-алкила, C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; C2-12-алкилсульфонилалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила.
В определенных вариантах формулы 2, R7 выбирают из C1-12-алкила, C1-12-гидроксиалкила и C1-12-галоалкила.
В определенных вариантах формулы 2, Rd выбирают из: C1-12-алкила, C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; C2-12-алкилсульфонилалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила. В других вариантах, Rd выбирают из C1-12-алкила, C1-12-гидроксиалкила и C1-12-галоалкила.
В определенных вариантах формулы 1, R3 и R4 каждый независимо является C1-12-алкилом, C2-12-алкинилом, циано, C0-12-сульфонамидо, -COOH, C5-12-гетероарилом, галогеном, C1-12-алкокси, C1-12-галоалкокси или C1-12-алкилсульфонила.
В определенных вариантах формулы 1, R3 является галогеном, C1-12-алкокси, C1-12-галоалкокси или гидрокси. В других вариантах, R3 является метокси, фтором или хлором. В конкретных вариантах, R3 является метокси. В определенных вариантах R3 является гидрокси.
В определенных вариантах формулы 1, R4 является C1-12-алкилом, C2-12-алкинилом, циано, C0-12-сульфонамидо, -COOH, галогеном, C1-12-алкокси, C1-12-алкилсульфонилом или C5-12-гетероарилом. В других вариантах, R4 является метокси, йодом, метансульфонилом или C5-12-гетероарилом. В конкретных вариантах, R4 является метокси, метилом, циано, бромом, хлором, йодом, -C≡C-CH3, -C≡CH, -COOH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 или тетразолилом. В определенных вариантах R4 может быть метокси, хотя в других вариантах R4 может быть йодом.
В определенных вариантах формулы 2, R7, Rd и Re являются водородом.
В определенных вариантах формулы 2, R4 является C5-12-гетероарилом. Гетероарилом может быть, в определенных вариантах, тетразолил, пиразолил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, тиофенил, триазолил, фуранил, изоксазолил, оксадиазолил, бензотиофенил, пиридинил или пирролил. Более конкретно, гетероарилом может быть тетразол-5-ил, пиразол-1-ил, 3-метилпиразол-1-ил, оксазол-2-ил, оксазол-5-ил, имидазол-2-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиофен-3-ил, 5-хлортиофен-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, имидазол-1-ил, пиразол-3-ил, 2-метилтиазол-4-ил, фуран-2-ил, 3,5-диметилпиразол-1-ил, 4,5-дигидрооксазол-2-ил, изоксазол-5-ил, [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, оксазол-4-ил, фуран-3-ил, 4-метилтиофен-2-ил, тиазол-5-ил, тетразол-1-ил, [1,2,4]-триазол-1-ил, 2-метилтиазол-5-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 2-тиолилимидазол-1-ил, пиридин-2-ил или 2,5-диметилпиррол-1-ил).
В определенных вариантах формулы 2, R3 и R4 вместе с атомами, к которым они прикреплены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно включает один или два гетероатома, выбранных из O, S и N. Во многих таких вариантах R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать: пятичленную ароматическую группу с одним атомом азота, т.е. пиррольное кольцо; пятичленную ароматическую группу с двумя атомами азота, т.e. пиразольное или имидазольное кольцо; пятичленную ароматическую группу с одним атомом азота и одним атомом кислорода, т.е. оксазольное или изоксазольное кольцо; пятичленную ароматическую группу с одним атомом азота и одним атомом серы, т.е. тиазольное или изотиазольное кольцо; пятичленную ароматическую группу с одним атомом кислорода, т.е. фуранильное кольцо; или пятичленную ароматическую группу с одним атомом серы, т.е. тиофенильное кольцо.
В другом варианте формулы 2, R1 является C1-12-алкилом, C2-12-алкенилом, C3-12-циклоалкилом или галогеном, R3 является C1-12-алкокси, гидрокси или галогеном, и R4 является C1-12-алкилом, C2-12-алкинилом, циано, C0-12-сульфонамидо, -COOH, галогеном, C1-12-алкокси, C1-12-алкилсульфонилом или C5-12-гетероарилом, выбранным из тетразолила, пиразолила, оксазолила, имидазолила, тиазолила, тиофенила, триазолила, фуранила, изоксазолила, оксадиазолила, бензотиофенила, пиридинила и пирролила.
В еще одном варианте формулы 2, R1 является C1-12-алкилом, C2-12-алкенилом, C3-12-циклоалкилом или галогеном, R3 является C1-12-алкокси, гидрокси или гало, и R4 является C1-12-алкилом, C2-12-алкинилом, циано, C0-12-сульфонамидо, -COOH, галогеном, C1-12-алкокси или C1-12-алкилсульфонилом.
В еще одном варианте формулы 2, R1 является C1-12-алкилом, C2-12-алкенилом, C3-12-циклоалкилом или галогеном, R3 является C1-12-алкокси, гидрокси или галогеном, и R4 является C5-12-гетероарилом, выбранным из тетразолила, пиразолила, оксазолила, имидазолила, тиазолила, тиофенила, триазолила, фуранила, изоксазолила, оксадиазолила, бензотиофенила, пиридинила и пирролила.
В еще одном варианте формулы 2, R1 является C1-12-алкилом, C2-12-алкенилом, C3-12-циклоалкилом или галогеном, R3 является C1-12-алкокси, гидрокси или галогеном, R4 является C1-12-алкилом, C2-12-алкинилом, циано, C0-12-сульфонамидо, -COOH, галогеном, C1-12-алкокси или C1-12-алкилсульфонилом, R7 является водородом, и Rd является водородом, C1-12-алкилом, C1-12-гидроксиалкилом или C1-12-галоалкилом.
В еще одном варианте формулы 2, R1 является C1-12-алкилом, C2-12-алкенилом, C3-12-циклоалкилом или галогеном, R3 является C1-12-алкокси, гидрокси или галогеном, R4 является C5-12-гетероарилом, выбранным из тетразолила, пиразолила, оксазолила, имидазолила, тиазолила, тиофенила, триазолила, фуранила, изоксазолила, оксадиазолила, бензотиофенила, пиридинила и пирролила, R7 является водородом, и Rd является водородом, C1-12-алкилом, ацетилом, C1-12-гидроксиалкилом или C1-12-галоалкилом.
В еще одном варианте формулы 2, R1 является изопропилом, изопропенилом, циклопропилом или йодом, R3 является C1-12-алкокси, гидрокси или галогеном, и R4 является C1-12-алкилом, C2-12-алкинилом, циано, C0-12-сульфонамидо, -COOH, галогеном, C1-12-алкокси, C1-12-алкилсульфонилом или C5-12-гетероарилом.
В еще одном варианте формулы 2, R1 является изопропилом, изопропенилом, циклопропилом или йодом, R3 является C1-12-алкокси, гидрокси или гало, R4 является C1-12-алкилом, C2-12-алкинилом, циано, C0-12-сульфонамидо, -COOH, галогеном, C1-12-алкокси, C1-12-алкилсульфонилом или C5-12-гетероарилом, R7 является водородом, и Rd является водородом, C1-12-алкилом, C1-12-гидроксиалкилом или C1-12-галоалкилом.
В еще одном варианте формулы 2, R1 является изопропилом или йодом, R3 является метокси, гидрокси, хлором, бромом или йодом, и R4 является метокси, метилом, циано, бромом, хлором, йодом, -C≡C-CH3, -C≡CH, -COOH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 или тетразолилом.
В еще одном варианте формулы 2, R1 является изопропилом или йодом, R3 является метокси, гидрокси, хлором, бромом или йодом, R4 метокси, метилом, циано, бромом, хлором, йодом, -C≡C-CH3, -C≡CH, -COOH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 или тетразолилом, R7 является водородом, и Rd является водородом, C1-12-алкилом, C1-12-гидроксиалкилом или C1-12-галоалкилом.
В еще одном варианте формулы 2, R1 является изопропилом, R3 является метокси, гидрокси, хлором, бромом или йодом, и R4 является метокси, метилом, циано, бромом, хлором, йодом, -C≡C-CH3, -C≡CH, -COOH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 или тетразолил.
В еще одном варианте формулы 2, R1 является изопропилом, R3 является метокси, гидрокси, хлором, бромом или йодом, R4 является метокси, метилом, циано, бромом, хлором, йодом, -C≡C-CH3, -C≡CH, -COOH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 или тетразолилом, R7 являются водородом, и Rd является водородом, C1-12-алкилом, C1-12-гидроксиалкилом или C1-12-галоалкилом.
В других вариантах данного описания соединения могут иметь формулу 3:
Figure 00000016
Формула 3
где:
R3 и R4 каждый независимо является: водородом; C1-12-алкилом; C2-12-алкенилом; C2-12-алкинилом; амино; галогеном; амидо; C1-12-галоалкилом; C1-12-алкокси; гидрокси; C1-12-галоалкокси; нитро; C1-12-гидроксиалкилом; C2-12-алкоксиалкилом; C1-12-гидроксиалкокси; C3-12-алкинилалкокси; C1-12-алкилсульфонилом; C6-12-арилсульфонилом; циано; C6-12-арилом; C5-12-гетероарилом; C3-12-гетероциклилом; C4-12-гетероциклилалкокси; C6-12-арилокси; C5-12-гетероарилокси; C7-12-арилалкилокси; C6-12-гетероаралкилокси; необязательно замещенным фенокси; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf или -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf, где m, n и n' каждый независимо является 0 или 1,
Z является O или NRg,
Rf является водородом, C1-12-алкилом, гидрокси, C1-12-алкокси, амино, C1-12-гидроксиалкилом или C2-12-алкоксиалкилом, и каждый Rg независимо является водородом или C1-12-алкилом;
R3 и R4 вместе с атомами, к которым они прикреплены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно включает один или два гетероатома, выбранных из O, S и N;
R7 выбирают из: водорода; C1-12-алкила; C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-галоалкокси; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C2-12-алкилсульфонилалкила; C2-12-аминокарбонилоксиалкила; C2-12-гидроксикарбонилалкила; C2-12-гидроксиалкилоксикарбонилалкила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила; и
Rd выбирают из: водорода; C1-12-алкила; C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-галоалкокси; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C2-12-алкилсульфонилалкила; C2-12-аминокарбонилоксиалкила; C2-12-гидроксикарбонилалкила; C2-12-гидроксиалкилоксикарбонилалкила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила.
В определенных вариантах Формулы 3, R7 выбирают из: C1-12-алкила, C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; C2-12-алкилсульфонилалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила.
В определенных вариантах формулы 3, R7 выбирают из C1-12-алкила, C1-12-гидроксиалкила и C1-12-галоалкила.
В определенных вариантах формулы 3, Rd выбирают из: C1-12-алкила, C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; C2-12-алкилсульфонилалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила.
В определенных вариантах формулы 3, Rd выбирают из: C1-12-алкила, C1-12-гидроксиалкила и C1-12-галоалкила.
В определенных вариантах формулы 3, R3 и R4 каждый независимо является C1-12-алкилом, C2-12-алкинилом, циано, C0-12-сульфонамидо, -COOH, C5-12-гетероарилом, галогеном, C1-12-алкокси, C1-12-галоалкокси или C1-12-алкилсульфонилом.
В определенных вариантах формулы 3, R3 является галогеном, C1-12-алкокси, C1-12-галоалкокси или гидрокси. В других вариантах, R3 является метокси, фтором или хлором. В конкретных вариантах, R3 является метокси. В определенных вариантах R3 является гидрокси.
В определенных вариантах формулы 3, R4 является C1-12-алкилом, C2-12-алкинилом, циано, C0-12-сульфонамидо, -COOH, галогеном, C1-12-алкокси, C1-12-алкилсульфонилом или C5-12-гетероарилом. В других вариантах, R4 является метокси, йодом, метансульфонилом или C5-12-гетероарилом. В конкретных вариантах, R4 является метокси, метилом, циано, бромом, хлором, йодом, -C≡C-CH3, -C≡CH, -COOH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 или 5-тетразолил. В определенных вариантах R4 может быть метокси, хотя в других вариантах R4 может быть йодом.
В определенных вариантах формулы 3, R7 и Rd являются водородом.
В определенных вариантах формулы 3, R4 является C5-12-гетероарилом. Гетероарилом может быть, в определенных вариантах, тетразолил, пиразолил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, тиофенил, триазолил, фуранил, изоксазолил, оксадиазолил, бензотиофенил, пиридинил или пирролил. Более конкретно, гетероарилом может быть тетразол-5-ил, пиразол-1-ил, 3-метилпиразол-1-ил, оксазол-2-ил, оксазол-5-ил, имидазол-2-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиофен-3-ил, 5-хлортиофен-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, имидазол-1-ил, пиразол-3-ил, 2-метилтиазол-4-ил, фуран-2-ил, 3,5-диметилпиразол-1-ил, 4,5-дигидрооксазол-2-ил, изоксазол-5-ил, [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, оксазол-4-ил, фуран-3-ил, 4-метилтиофен-2-ил, тиазол-5-ил, тетразол-1-ил, [1,2,4]-триазол-1-ил, 2-метилтиазол-5-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 2-тиолилимидазол-1-ил, пиридин-2-ил или 2,5-диметилпиррол-1-ил).
В определенных вариантах формулы 3, R3 и R4 вместе с атомами, к которым они прикреплены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно включает один или два гетероатома, выбранных из O, S и N; см. формулу 4:
Figure 00000017
Формула 4
где:
R1 является C1-12-алкилом; C2-12-алкенилом; C3-12-циклоалкилом; или C3-12-циклоалкенилом; или галогеном;
R2 является водородом; C1-12-алкилом; C2-12-алкенилом; C2-12-алкинилом; амино; галогеном; амидо; C1-12-галоалкилом; C1-12-алкокси; гидрокси; C1-12-галоалкокси; нитро; C1-12-гидроксиалкилом; C2-12-алкоксиалкилом; C1-12-гидроксиалкокси; C3-12-алкинилалкокси; C1-12-алкилсульфонилом; C6-12-арилсульфонилом; циано; C6-12-арилом; C5-12-гетероарилом; C3-12-гетероциклилом; C4-12-гетероциклилалкокси; C6-12-арилокси; C5-12-гетероарилокси; C7-12-арилалкилокси; C6-12-гетероарилалкилокси; необязательно замещенным фенокси; или -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf или -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf, где m, n и n' каждый независимо является 0 или 1,
Z является O или NRg,
Rf является водородом, C1-12-алкилом, гидрокси, C1-12-алкокси, амино, C1-12-гидроксиалкилом или C2-12-алкоксиалкилом, и где Rg независимо является водородом или C1-12-алкилом;
R7 выбирают из: водорода; C1-12-алкила; C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-галоалкокси; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C2-12-алкилсульфонилалкила; C2-12-аминокарбонилоксиалкила; C2-12-гидроксикарбонилалкила; C2-12-гидроксиалкилоксикарбонилалкила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила;
Rd выбирают из: водорода; C1-12-алкила; C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-галоалкокси; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C2-12-алкилсульфонилалкила; C2-12-аминокарбонилоксиалкила; C2-12-гидроксикарбонилалкила; C2-12-гидроксиалкилоксикарбонилалкила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила;
Q является (CR9)x, один из A и E является O, S или NR10, и другой является (CR9)x или N, где каждый x независимо является 1 или 2; или
Q является N, один из A и E является NR10 и другой является (CR9)x;
каждый R9 независимо является водородом, C1-12-алкилом, галогеном или C1-12-алкокси; и
R10 является водородом, C1-12-алкилом, C1-12-гидроксиалкилом, C2-12-алкоксиалкилом, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf или -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf.
Во многих таких вариантах R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать: пятичленную ароматическую группу с одним атомом азота, т.е. пиррольное кольцо; пятичленную ароматическую группу с двумя атомами азота, т.e. пиразольное или имидазольное кольцо; пятичленную ароматическую группу с одним атомом азота и одним атомом кислорода, т.е. оксазольное или изоксазольное кольцо; пятичленную ароматическую группу с одним атомом азота и одним атомом серы, т.е. тиазольное или изотиазольное кольцо; пятичленную ароматическую группу с одним атомом кислорода, т.е. фуранильное кольцо; или пятичленную ароматическую группу с одним атомом серы, т.е. тиофенильное кольцо.
В дополнительных вариантах, R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать шестичленное циклоалкильное, гетероциклическое, ароматическое или гетероароматическое кольцо, например, гетероциклическое или гетероароматическое с одним атомом азота (например, тетрагидрохинолин или хинолин), шестичленное гетероциклическое или гетероароматическое с двумя атомами азота, например, тетрагидроциннолиновое/тетрагидрохиназолиновое/тетрагидрохиноксалиновое или циннолиновое/хиназолиновое/хиноксалиновое кольцо; шестичленный гетероцикл с одним атомом азота и одним атомом кислорода, т.е. бензоксазиновое кольцо; шестичленный гетероцикл с одним атомом азота и одним атомом серы, т.е. бензотиазоновое кольцо; шестичленный гетероцикл с одним атомом кислорода, т.е. хромановое кольцо; или шестичленный гетероцикл с одним атомом серы, т.е. тиохромановое кольцо.
В определенных вариантах формулы 4, A является ΝR10, Q и E являются CR9, и x=1; в определенных вариантах формулы 4, A является ΝR10, Q и E являются CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 4, E является ΝR10, A и Q являются CR9, и x=1; в определенных вариантах формулы 4, E является ΝR10, A и Q являются CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 4, Q является ΝR10, A и E являются CR, и x=1; в определенных вариантах формулы 4, Q является ΝR10, A и E являются CR и x=2.
В определенных вариантах формулы 4, A является О, E является N, Q является CR9 и x=1; в определенных вариантах формулы 4, A является О, E является N, Q является CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 4, A является N, E является О, Q является CR9 и x=1; в определенных вариантах формулы 4, A является N, E является О, Q является CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 4, A является S, E является N, Q является CR9 и x=1; в определенных вариантах формулы 4, A является S, E является N, Q является CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 4, A является N, E является S, Q является CR9 и x=1; в определенных вариантах формулы 4, A является N, E является S, Q является CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 4, E является S, A и Q являются CR9 и x=1; в определенных вариантах формулы 4, E является S, A и Q являются CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 4, E является О, A и Q являются CR9 и x=1; в определенных вариантах формулы 4, E является О, A и Q являются CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 4, A является S, E и Q являются CR9 и x=1; в определенных вариантах формулы 4, A является S, E и Q являются CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 4, A является О, E и Q являются CR9 и x=1; в определенных вариантах формулы 4, A является О, E и Q являются CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 4, A является NR10, Q является Ν, E является CR9 и x=1; в определенных вариантах формулы 4, A является NR10, Q является Ν, E является CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 4, E является NR10, Q является Ν, A является CR9 и x=1; в определенных вариантах формулы 4, E является NR10, Q является Ν, A является CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 4, R2 является водородом.
В определенных вариантах формулы 4, R1 является C1-12-алкилом, C2-12-алкенилом или C3-12-циклоалкилом. В других вариантах, R1 является этилом, циклопропилом, изопропенилом или изопропилом. В конкретных вариантах, R1 является изопропилом. В конкретных вариантах, R1 является этилом. В конкретных вариантах, R1 является циклопропилом.
В определенных вариантах формулы 4, R7 выбирают из: C1-12-алкила, C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; C2-12-алкилсульфонилалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила.
В определенных вариантах формулы 4, R7 выбирают из: C1-12-алкила, C1-12-гидроксиалкила и C1-12-галоалкила.
В определенных вариантах формулы 4, Rd выбирают из: C1-12-алкила, C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; C2-12-алкилсульфонилалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила.
В определенных вариантах формулы 4, Rd выбирают из: C1-12-алкила, C1-12-гидроксиалкила и C1-12-галоалкила.
В определенных вариантах формулы 4, R7 и Rd являются водородом.
В некоторых вариантах данного описания соединения могут иметь формулу 5:
Figure 00000018
Формула 5
где:
R1 является: C1-12-алкилом; C2-12-алкенилом; C3-12-циклоалкилом; или C3-12-циклоалкенилом; или галогеном;
R4 является: водородом; C1-12-алкилом; C2-12-алкенилом; C2-12-алкинилом; амино; галогеном; амидо; C1-12-галоалкилом; C1-12-алкокси; гидрокси; C1-12-галоалкокси; нитро; C1-12-гидроксиалкилом; C2-12-алкоксиалкилом; C1-12-гидроксиалкокси; C3-12-алкинилалкокси; C1-12-алкилсульфонилом; C6-12-арилсульфонилом; циано; C6-12-арилом; C5-12-гетероарилом; C3-12-гетероциклилом; C4-12-гетероциклилалкокси; C6-12-арилокси; C5-12-гетероарилокси; C7-12-арилалкилокси; C6-12-гетероарилалкилокси; необязательно замещенным фенокси; или -(CH2)m- (Z)n-(CO)-Rf или -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf, где m, n и n' каждый независимо является 0 или 1,
Z является О или NRg, Rf является водородом, C1-12-алкилом, гидрокси, C1-12-алкокси, амино, C1-12-гидроксиалкилом или C2-12-алкоксиалкилом, и каждый Rg независимо является водородом или алкилом;
R7 выбирают из водорода; C1-12-алкила; C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-галоалкокси; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C2-12-алкилсульфонилалкила; C2-12-аминокарбонилоксиалкила; C2-12-гидроксикарбонилалкила; C2-12-гидроксиалкилоксикарбонилалкила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила;
Rd выбирают из: водорода; C1-12-алкила; C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-галоалкокси; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C2-12-алкилсульфонилалкила; C2-12-аминокарбонилоксиалкила; C2-12-гидроксикарбонилалкила; C2-12-гидроксиалкилоксикарбонилалкила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила;
Q является (CR9)x, один из A и E является О, S или NR10 и другой является (CR9)x или N, где каждый x независимо является 1 или 2; или
Q является N, один из A и E является NR10 и другой является (CR9)x;
каждый R9 независимо является водородом, C1-12-алкилом, галогеном или C1-12-алкокси; и
R10 является водородом, C1-12-алкилом, C1-12-гидроксиалкилом, C2-12-алкоксиалкилом, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf или -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf.
В определенных вариантах формулы 5, A является NR10, Q и E являются CR9 и x=1; в определенных вариантах формулы 5, A является NR10, Q и E являются CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 5 E является NR10, A и Q являются CR9 и x=1; в определенных вариантах формулы 5, E является NR10, A и Q являются CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 5, Q является NR10, A и E являются CR9 и x=1; в определенных вариантах формулы 5, Q является NR10, A и E являются CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 5, A является О, E является N, Q является CR9 и x=1; в определенных вариантах формулы 5, A является О, E является N, Q является CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 5, A является N, E является О, Q является CR9 и x=1; в определенных вариантах формулы 5, A является N, E является О, Q является CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 5, A является S, E является N, Q является CR9 и x=1; в определенных вариантах формулы 5, A является N, E является О, Q является CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 5, A является N, E является S, Q является CR9 и x=1; в определенных вариантах формулы 5, A является N, E является S, Q является CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 5, E является S, A и Q являются CR9 и x=1; в определенных вариантах формулы 5, E является S, A и Q являются CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 5, E является О, A и Q являются CR9 и x=1; в определенных вариантах формулы 5, E является О, A и Q являются CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 5, A является S, E и Q являются CR9 и x=1; в определенных вариантах формулы 5, A является S, E и Q являются CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 5, A является О, E и Q являются CR9 и x=1; в определенных вариантах формулы 5, A является О, E и Q являются CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 5, A является NR10, Q является N, E является CR9 и x=1; в определенных вариантах формулы 5, A является NR10, Q является N, E является CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 5, E является NR10, Q является N, A является CR9 и x=1; в определенных вариантах формулы 5, E является NR10, Q является N, A является CR9 и x=2.
В определенных вариантах формулы 5, R1 является C1-12-алкилом, C2-12-алкенилом или C3-12-циклоалкилом. Предпочтительно, R1 является этилом, циклопропилом, изопропенилом или изопропилом. В определенных вариантах, R1 является изопропилом. В конкретных вариантах, R1 является этилом. В конкретных вариантах, R1 является циклопропилом.
В определенных вариантах формулы 5, R7 выбирают из: C1-12-алкила, C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; C2-12-алкилсульфонилалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила.
В определенных вариантах формулы 5, R7 выбирают из C1-12-алкила, C1-12-гидроксиалкила и C1-12-галоалкила.
В определенных вариантах формулы 5, Rd выбирают из: C1-12-алкила, C3-12-циклоалкила; C4-12-циклоалкилалкила; C1-12-галоалкила; C1-12-гидроксиалкила; C2-12-алкоксиалкила; C2-12-алкилсульфонилалкила; ацетила; C1-12-алкилсульфонила; C6-12-арила; C7-12-арилалкила; C6-12-арилсульфонила; C5-12-гетероарила; C6-12-гетероарилалкила; C5-12-гетероарилсульфонила; C3-12-гетероциклила; и C4-12-гетероциклилалкила.
В определенных вариантах формулы 5, Rd выбирают из C1-12-алкила, C1-12-гидроксиалкила и C1-12-галоалкила.
В определенных вариантах формулы 5, R7 и Rd являются водородом.
В определенных вариантах формулы 1, R4 является C1-12-алкилом, C2-12-алкинилом, циано, C0-12-сульфонамидо, -COOH, галогеном, C1-12-алкокси, C1-12-алкилсульфонилом или C5-12-гетероарилом. В других вариантах, R4 является метокси, йодом, метансульфонилом или C5-12-гетероарилом. В конкретных вариантах, R4 является метокси, метилом, циано, бромом, хлором, йодом, -C≡C-CH3, -C≡CH, -COOH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 или тетразолилом. В определенных вариантах R4 может быть метокси, хотя в других вариантах R4 может быть йодом.
В определенных вариантах формулы 5, R4 является C5-12-гетероарилом. C5-12-гетероарилом может быть, в определенных вариантах, тетразолил, пиразолил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, тиофенил, триазолил, фуранил, изоксазолил, оксадиазолил, бензотиофенил, пиридинил или пирролил. Более конкретно, гетероарилом может быть тетразол-5-ил, пиразол-1-ил, 3-метилпиразол-1-ил, оксазол-2-ил, оксазол-5-ил, имидазол-2-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиофен-3-ил, 5-хлортиофен-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, имидазол-1-ил, пиразол-3-ил, 2-метилтиазол-4-ил, фуран-2-ил, 3,5-диметил-пиразол-1-ил, 4,5-дигидрооксазол-2-ил, изоксазол-5-ил, [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, оксазол-4-ил, фуран-3-ил, 4-метилтиофен-2-ил, тиазол-5-ил, тетразол-1-ил, [1,2,4]-триазол-1-ил, 2-метилтиазол-5-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 2-тиолилимидазол-1-ил, пиридин-2-ил или 2,5-диметилпиррол-1-ил).
В вариантах данного описания, где любой из R7 или Rd является C3-12-гетероциклилом или группой, которая включает гетероциклильную группу, указанным гетероциклилом или гетероциклильной группой может быть пиперидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиопиранил или 1,1-диоксотетрагидротиопиранил. Более предпочтительно, указанным гетероциклилом или гетероциклильной группой может быть пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-метансульфонилпиперидин-4-ил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидротиопиран-4-ил или 1,1-диоксотетрагидротиопиран-4-ил.
Где любой из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, Rc, Rd, Rf, Rg или Rh является C1-12-алкилом или содержит алкильную группу, таким алкилом предпочтительно является низший алкил, т.е. C1-6-алкил, и более предпочтительно, C1-4-алкил.
В данном изобретении также представлен способ лечения заболевания или состояния с применением антагониста P2X3 рецептора, антагониста P2X2/3 рецептора или обоих, где способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таковом, эффективного количества соединения любой из формул 1-5. Заболеванием может мочеполовое заболевание или заболевание мочевыводящих путей. В других случаях, заболеванием может быть заболевание, связанное с болью. Заболеванием мочевыводящих путей может быть: пониженная емкость мочевого пузыря; частое мочеиспускание; императивное недержание; недержание при стрессе; гиперреактивность мочевого пузыря; доброкачественная гипертрофия простаты; простатит; гиперрефлексия детрузора; частое мочеиспускание; ночная полиурия; неотложные позывы к мочеиспусканию; гиперактивный мочевой пузырь; тазовая гиперчувствительность; уретрит; простатит; болевой синдром в тазу; простатодиния; цистит; или идиопатическая гиперчувствительность мочевого пузыря.
Заболеванием, связанным с болью, может быть: воспалительная боль; хирургическая боль; висцеральная боль; зубная боль; предменструальная боль; центральная боль; ожоговая боль; мигрень или гистаминовые головные боли; повреждения нервов; неврит; невралгии; невропатия; отравление; ишемическое повреждение; интерстициальный цистит; раковая боль; вирусная, паразитарная или бактериальная инфекция; посттравматическая боль; боль, связанная с синдромом раздраженного кишечника и воспалением кишечника.
В определенных аспектах, в данном изобретении также представлены способы лечения кашля или позывов к кашлю, связанных с респираторным заболеванием, гипертензией, сердечной недостаточностью, диспноэ, апноэ во сне, утомляемостью, непереносимостью физической нагрузки, изменением тонуса или активности сонного гломуса у субъекта, и подобные. В дополнительных случаях, расстройства или болезненные состояния могут включать печеночно-клеточную карциному, звон в ушах, мигрень, зуд, диабет, эндометриоз и дисменорею, окклюзивную болезнь периферических артерий (ОБПА), хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), атопический дерматит и другие формы экземы или дерматита, бурсит, тендонит, фибромиалгию, подагру, замену суставов, каплевидную склеродермию, псориаз и псориазный артрит, герпетическую лихорадку, камни в почках, камни в желчном пузыре, расстройства обоняния, расстройства вкуса, включая дисгевзию или неврогенный глоссит, гастроэзофагеальное рефлюксное заболевание (ГЭРЗ), компульсивное переедание и ожирение или боль при серповидноклеточной анемии и ишемии.
В некоторых вариантах способ лечения заболевания, медиированного антагонистом P2X3 рецептора, антагонистом P2X2/3 рецептора или обоими, включает введение субъекту, нуждающемуся в таковом, эффективного количества соединения любой из формул 1-5, которое обладает селективностью к P2X3 по сравнению с P2X2/3. Например, если лечимое заболевание лечат, по крайней мере, рецептором P2X3, соединение может демонстрировать большую селективность P2X3, чем к P2X2/3.
Таким образом, в данном изобретении представлено лечение, которое имею пониженные побочные эффекты, например, пониженные вкусовые эффекты.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Следующие примеры предназначены для иллюстрации и не являются ограничивающими никаким образом. Применяемые аббревиатуры являются обычными в данной области техники или имеют следующие значения:
АЦН ацетонитрил
°С градусы Цельсия
ДХМ дихлорметан
ДМФ N,N-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
г грамм
ч час
ЖХВД жидкостная хроматография высокого давления
кг килограмм
л литр
ЖХ жидкостная хроматография
ЖХМС жидкостная хроматография и масс спектрометрия
MeOH метанол
МС масс спектрометрия
МТБЭ метил-трет-бутиловый эфир
мин минуты
мл миллилитры
m/z отношение массы к заряду
нм нанометры
нМ наномоль
N нормальный
КТ или кт комнатная температура
насыщ. насыщенный
ТФК трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
ОБЩИЕ СХЕМЫ СИНТЕЗА
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены множеством способов, изображенных на иллюстративных схемах реакций синтеза, показанных и изображенных здесь.
Исходные материалы и реагенты, применяемые для получения этих соединений, обычно либо доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., либо их получают способами, известными специалистам в данной области техники по методикам, указанным в ссылках, таких как Fieser и Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 и Supplementals; и Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Следующие схемы реакций синтеза являются только иллюстративными для некоторых способов, которыми могут быть синтезированы соединения в соответствии с данным изобретением, и различные модификации этих схем реакций синтеза могут быть сделаны и будут предложены специалистом в данной области техники с учетом описания, представленного в заявке.
Исходные материалы и промежуточные соединения схем реакций синтеза могут быть выделены и очищены, при желании, с помощью обычных методов, включая, но не ограничиваясь ими, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и подобные. Такие продукты могут быть охарактеризованы с помощью обычных средств, включая физические константы и спектральные данные.
Если не указано иначе, описанные здесь реакции предпочтительно проводят в инертной атмосфере при атмосферном давлении при температуре реакции в интервале от около -78°C до около 150°C, более предпочтительно, от около 0°C до около 125°C, и наиболее предпочтительно и удобно, при комнатной температуре (или окружающей среды) (КТ), например, около 20°C.
На схеме A иллюстрирован один способ синтеза, применяемый для получения определенного соединения формулы (1):
Figure 00000019
Схема A
В общем, Схема A включает: (а) взаимодействие необязательно замещенного анилина с ROCS2K; (b) взаимодействие полученного сложного тиоэфира с оксидом бромпиримидина; и (с) аминирование полученного полициклического соединения.
Схема B иллюстрирует другой метод синтеза, применяемый для получения конкретного соединения формулы (1):
Figure 00000020
Схема B
В общем, Схема B включает: (а) взаимодействие необязательно замещенного тиофенола с BrCH2CN и Cs2CO3; (b) добавление амина к полученному тиоэфиру; (с) получение енамина из полученного амина; и (d) циклизацию полученного соединения с получением соединения формулы 1.
На Схеме B дополнительные стадии могут применяться для изменения замещения фенильного кольца. Например, если R4 является метилом или алкинилом, эти соединения могут быть получены через соответствующее соединение, где R4 является йодом, например поперечным сшиванием для обмена йодной группы на метильную или алкинильную группу.
Схема C иллюстрирует еще один метод синтеза, применяемый для получения конкретного соединения формулы (1):
Figure 00000021
Схема C
В общем, Схема C включает: (а) галогенирование необязательно замещенного пиридина; (b) борирование полученного галогенированного пиридина; (c) превращение бороната в гидроксипиридин; (d) взаимодействие гидроксипиридина с BrCH2CN и Cs2CO3; (e) добавление амина к полученному нитриловому эфиру; (f) получение енамина из полученного амина; и (g) циклизацию полученного соединения с получением соединения формулы 1.
Схема D иллюстрирует еще один метод синтеза, применяемый для получения конкретного соединения формулы (1):
Figure 00000022
Схема D
В общем, Схема D включает: (a) галогенирование диметоксипиридина; (b) введение R1 в галогенированный диметоксипиридин; (c) превращение полученного соединения в гидроксипиридин; (d) взаимодействие гидроксипиридина с BrCH2CN и Cs2CO3; (e) добавление амина к полученному сложному цианоэфиру; (f) получение енамина из полученного амина; и (g) циклизацию полученного соединения с получением соединения формулы 1.
Схема D применяется конкретно к соединениям, где R4=OCH3. Первые две стадии являются вариантом общей схемы, указанной выше.
Соединения в соответствии с данным изобретением применяют для лечения широкого спектра мочеполовых заболеваний, состояний и расстройств, включая болезненные состояния мочевыводящих путей, связанные с обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря и состояниями недержания мочи, такими как пониженная емкость мочевого пузыря, частое мочеиспускание, императивное недержание, недержание мочи при стрессе, гиперреактивность мочевого пузыря, доброкачественная гипертрофия простаты (ДГП), простатит, гиперрефлексия детрузора, частое мочеиспускание, ночная полиурия, неотложные позывы к мочеиспусканию, гиперактивный мочевой пузырь, тазовая гиперчувствительность, уретрит, простатит, синдром тазовой боли, простатодиния, цистит и идиопатическая гиперчувствительность мочевого пузыря и другие симптомы, связанные с гиперактивным мочевым пузырем.
Соединения в соответствии с данным изобретением также применяют для лечения кашля или позывов к кашлю, связанных с респираторным заболеванием, гипертензией, сердечной недостаточностью, диспноэ, апноэ во сне, измененным тонусом или активностью сонного гломуса у субъекта.
Соединения в соответствии с данным изобретением также могут применяться в качестве обезболивающих при лечении заболеваний или состояний, связанных с болью по множеству причин, включающих, но не ограниченных ими, воспалительную боль, хирургическую боль, висцеральную боль, зубную боль, предменструальную боль, центральную боль, ожоговую боль, мигрень или гистаминовые головные боли, повреждения нервов, неврит, невралгии, отравление, ишемическое повреждение, интерстициальный цистит, раковую боль, вирусную, паразитарную или бактериальную инфекцию, посттравматические повреждения (включая переломы и спортивные травмы) и боль, связанную с функциональными заболеваниями кишечника, такими как синдром раздраженного кишечника.
Данное изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие, по крайней мере, одно соединение в соответствии с данным изобретением или отдельный изомер, рацемическую или не рацемическую смесь изомеров или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, вместе с, по крайней мере, одним фармацевтически приемлемым носителем, и, необязательно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами.
В общем, соединения в соответствии с данным изобретением вводят в терапевтически эффективном количестве любым из приемлемых способов введения агентов, которые находят похожее применение. Подходящие интервалы доз обычно составляют 1-500 мг в сутки, предпочтительно, 1-100 мг в сутки, и наиболее предпочтительно, 1-30 мг в сутки, в зависимости от множества факторов, таких как тяжесть лечимого заболевания, возраст и относительное состояние здоровья субъекта, эффективность применяемого соединения, способ и форма введения, показания, на которые направлено введение, и предпочтения и практика медицинского специалиста. Специалист в области лечения таких заболеваний сможет, без излишнего экспериментирования и, исходя из квалификации и описания этой заявки, определить терапевтически эффективное количество соединений в соответствии с данным изобретением для данного заболевания.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться в виде фармацевтических композиций, включая такие, которые подходят для перорального (включая буккальное и подъязычное), ректального, назального, местного, легочного, вагинального или парентерального (включая внутримышечное, внутриартериальное, интратекальное, подкожное и внутривенное) введения, или в форме, подходящей для введения ингаляцией или инсуфляцией. Предпочтительным способом введения является пероральный с применением суточного режима дозирования, который может быть скорректирован в зависимости от степени заболевания.
Соединение или соединения в соответствии с данным изобретением, вместе с одним или более обычным адъювантами, носителями или разбавителями, могут быть в виде фармацевтических композиций и стандартных лекарственных форм. Фармацевтические композиции и стандартные лекарственные формы могут содержать обычные ингредиенты в обычных долях, с или без добавления дополнительных активных соединений или действующих веществ, и стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное с предполагаемой к применению суточной дозой. Фармацевтические композиции могут применяться в виде твердых веществ, таких как таблетки или заполненные капсулы, полутвердые вещества, порошки, композиции с замедленным выделением, или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры и заполненные капсулы для перорального применения; или в форме суппозиториев для ректального или вагинального введения; или в форме стерильных растворов для инъекций для парентерального применения. Композиции, содержащие около одного (1) миллиграмма активного ингредиента или, более часто, от около 0,01 до около одной сотни (100) миллиграммов, на таблетку, являются особенно подходящими типовыми стандартными лекарственными формами.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть составлены во множестве пероральных лекарственных форм. Фармацевтические композиции и лекарственные формы могут содержать соединение или соединения в соответствии с данным изобретением или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента. Фармацевтически приемлемыми носителями могут быть либо твердые вещества, либо жидкие вещества. Твердые препараты включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные капсулы, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердым носителем может быть одно или более веществ, которые также могут действовать в качестве разбавителей, вкусовых добавок, солюбилизаторов, смазывающих агентов, суспендирующих агентов, связующих агентов, консервантов, разрыхляющих агентов или инкапсулирующего материала. В порошках носителем обычно является тонкоизмельченное твердое вещество, которое является смесью с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент обычно смешивают с носителем, имеющим необходимое свойство связывания, в подходящих долях, и прессуют в желаемую форму и размер. Порошки и таблетки, предпочтительно, содержат от около одного (1) до около семидесяти (70) процентов активного соединения. Подходящие носители включают, но не ограничены ими, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, низкоплавкий воск, масло какао, и подобные. Термин "получение" включает составление активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, с получением капсулы, в которой активный компонент, с или без носителей, окружен носителем, с которым он связан. Также рассматриваются крахмальные капсулы и пастилки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные капсулы и пастилки могут быть в виде твердых форм, подходящих для перорального введения.
Другие формы, подходящие для перорального введения, включают жидкие композиции, включающие эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии или твердые препараты, которые превращают непосредственно перед применением в жидкие препараты. Эмульсии могут быть получены в растворах, например, в водных растворах пропиленгликоля, или могут содержать эмульгирующие агенты, например, такие как лецитин, сорбитан моноолеат или аравийская камедь. Водные растворы могут быть получены растворением активного компонента в воде и добавлением подходящих красителей, вкусовых добавок, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии могут быть получены диспергированием тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другие хорошо известные суспендирующие агенты. Твердые препараты включают растворы, суспензии и эмульсии, и могут содержать, в добавление к активному компоненту, красители, вкусовые добавки, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергаторы, загустители и солюбилизирующие агенты.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть составлены для парентерального введения (например, инъекцией, например, болюсной инъекцией или непрерывной инфузией), и могут быть представлены в стандартных лекарственных формах в ампулах, заполненных шприцах, инфузии небольшой дозировки или в многодозных контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, например, растворы в водном полиэтиленгликоле.
Примеры масляных или не водных носителей, разбавителей, растворителей или носителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и органические сложные эфиры для инъекций (например, этилолеат), и могут содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, смачивающие, эмульгирующие или суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка, полученного асептическим выделением стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора, для разведения перед применением подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть составлены для местного введения на эпидермис в виде мазей, кремов или лосьонов, или в виде чрезкожных пластырей. Мази и кремы могут, например, быть составлены с водной или масляной основой с добавлением подходящих загущающих и/или желирующих агентов. Лосьоны могут быть составлены с водными или масляными основами и обычно дополнительно содержат один или более эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей. Композиции, подходящие для местного введения в рот, включают пастилки, содержащие активные агенты во вкусовой основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и ополаскиватели для рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть составлены для введения в виде суппозиториев. Низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала плавят и гомогенно диспергируют активный компонент, например, перемешиванием. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы подходящего размера, охлаждают и отверждают.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть составлены для вагинального введения. Подходят пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спреи, содержащие кроме активного ингредиента такие носители, которые известны в данной области техники.
Представленные соединения могут быть составлены для назального введения. Растворы или суспензии наносят непосредственно в носовую полость обычными средствами, например, капельницей, пипеткой или спреем. Композиции могут быть представлены в одно- или многодозной форме. В последнем случае капельницы или пипетки, это может быть достигнуто введением пациенту подходящей определенной дозы раствора или суспензии. В случае спрея, это может быть достигнуто, например, распылительной мерной помпой для орошения.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть составлены для аэрозольного введения, особенно в дыхательные пути, включая интраназальное введение. Соединение обычно имеет маленький размер частиц, например, порядка пяти (5) микрон или менее. Такой размер частиц может быть получен методами, известными в данной области техники, например, микронизацией. Активный ингредиент представлен в упаковке под давлением с подходящим газом-вытеснителем, таким как хлорфторуглерод (ХФУ), например, дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан или двуокись углерода или другой подходящий газ. Аэрозоль может также содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Доза лекарства может контролироваться мерным клапаном. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть представлены в форме сухого порошка, например, порошковой смеси соединения в подходящей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидин (ПВП). Порошковый носитель может образовывать гель в носовой полости. Порошковая композиция может быть представлена в стандартной форме, например, в капсулах или картриджах из, например, желатина, или блистерных упаковках, из которых порошок может вводиться через ингалятор.
При желании композиции могут быть получены с энтеросолюбильными покрытиями, адаптированными для введения с отложенным или контролируемым выделением активного ингредиента. Например, соединения в соответствии с данным изобретением могут быть составлены в виде устройств для чрезкожного или подкожного введения. Такие системы доставки предпочтительны, когда необходимо отложенное введение соединения, и когда критично соблюдение режима лечение пациентом. Соединения в чрезкожных системах доставки часто присоединяют к приклеивающейся к коже твердой подложке. Целевое соединение также может быть объединено с веществом, способствующим проникновению, например, Азоном (1-додецилазациклогептан-2-оном). Системы доставки с отложенным выделением вводят подкожно в подкожный слой хирургически или инъекцией. Подкожные импланты инкапсулируют соединение в жировую растворимую мембрану, например, силиконовый каучук или биоразлагаемый полимер, например, полимолочную кислоту.
Фармацевтические препараты предпочтительно имеют стандартную лекарственную форму. В такой форме препарат разделен на дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может быть упакованным препаратом, где упаковка содержит отдельные количества препарата, например, упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также стандартные лекарственные формы могут включать капсулы, таблетки, крахмальные капсулы или пастилки сами по себе, или в подходящем количестве любых из них в упакованной форме.
Другие подходящие фармацевтические носители и их композиции и описаны у Remington: The Science и Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. Типовые фармацевтические композиции, содержащие соединение в соответствии с данным изобретением, описаны здесь.
ПРИМЕРЫ
Типовые соединения в соответствии со способами данного изобретения показаны в таблице 1.
ТАБЛИЦА 1
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Пример 1: Синтез соединения 1
Соединение 1 получают способом синтеза, указанным на схеме E:
Figure 00000029
Схема E
Общая методика получения соединения i-22:
К раствору соединения i-21 (2,0 г, 7,6 ммоль, 1,0 экв.) и фторида дифтор(изопропенил)борана калия (4,5 г, 30 ммоль, 4,0 экв.) в толуоле добавляют K2CO3 (3,16 г, 22 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (558 мг, 763 мкмоль, 0,1 экв.) при 25°C под N2. Смесь нагревают до 100°C и перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь сразу концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток затем очищают хроматографией на колонке, элюируя петролейным эфиром:этилацетатом с получением соединения i-22 (1,6 г, 6,4 ммоль, 90% чистота ТСХ) в виде твердого вещества, которое применяют сразу на следующей стадии.
Общая методика получения соединения i-23:
Смесь соединения i-22 (1,6 г, 7,1 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH гидрируют под H2 (50 ф./кв.д.) с катализатором Pd/C (100 мг) при 25°C в течение 12 ч. Смесь фильтруют через целит, промывают метанолом (200 мл). Фильтрат добавляют к концентрированной HCl (1,0 мл) и затем концентрируют с получением соединения i-23 (1,4 г, неочищенный) в виде твердого вещества, которое применяют сразу на следующей стадии. 1H ЯМР: (400 МГц MeOD-d 4) δ 7,00 (с, 1H), 6,92 (с, J=4,0 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,08-3,02 (м, 1H), 1,31 (д, J=6,4 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-24:
К раствору соединения i-23 (1,3 г, 6,6 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (6,5 мл) и водн. HCl (1,0 M, 13 мл, 2,0 экв.) добавляют по каплям раствор NaNO2 (716 мг, 10 ммоль, 564 мкл, 1,5 экв.) в H2O (13 мл) при 0°C, затем смесь перемешивают в течение 0,5 ч. После этого, смесь добавляют к раствору этоксикарботиоилсульфанилкалия (2,1 г, 13 ммоль, 2,0 экв.) в H2O (32 мл) при 65°C. Затем смесь перемешивают в течение 0,5 ч при 65°C. Смесь выливают в воду (150 мл). EtOAc (150 мл) добавляют, и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют EtOAc (150 мл). Экстракты объединяют, сушат над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением неочищенного продукта, который затем очищают на колонке с силикагелем с получением соединения i-24 (800 мг) в виде масла. 1H ЯМР:(400 МГц CDCl3) δ 6,95 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 4,61 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,41-3,83 (м, 1H), 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-25:
К раствору соединения i-24 (700 мг, 2,3 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (8,0 мл) добавляют водн. NaOH (3 M, 8,5 мл, 11 экв.) при 25°C. Затем смесь нагревают до 65°C и перемешивают в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 1,4-дитиоэритритол (CAS: 6892-68-8, 20 мг). Смесь доводят до pH=5 с 10% водн. HCl, затем экстрагируют EtOAc (100 мл×2). Органический слой сушат над безводным Na2SO4, фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением соединения i-25 (500 мг, неочищенный) в виде масла, которое применяют сразу без дальнейшей очистки.
Общая методика получения соединения i-26:
К раствору соединения i-25 (400 мг, 1,8 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФ (5,0 мл) добавляют 2-амино-5-бром-1H-пиримидин-6-он (357 мг, 1,8 ммоль, 1,0 экв.) и K2CO3 (779 мг, 5,6 ммоль, 3,0 экв.) при 25°C. Затем смесь нагревают до 80°C в герметичной пробирке и перемешивают в течение 1 ч в микроволнах. Смесь фильтруют. Фильтровальную лепешку промывают ДМФ (1 мл). Раствор ДМФ собирают и объединяют и очищают преп-ЖХВД с получением i-26 (220 мг, 35% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц ДМСО-d 6) δ 11,16 (шс, 1H), 7,66 (с, 1H), 6,84-6,77 (м, 4H), 3,76 (с, 3H), 3,64 (с, 3H), 3,53-3,33 (м, 1H), 1,18 (д, J=6,8 Гц, 6H). ЖХМС:[M+H] 321,1.
Общая методика получения соединения i-27:
К раствору ДМФ (143 мг, 1,9 ммоль, 151 мкл, 4,8 экв.) добавляют по каплям SOCl2 (246 мг, 2,0 ммоль, 150 мкл, 5,1 экв.) на охлаждающей бане при 0°C. Полученную смесь добавляют к раствору i-26 (130 мг, 404 мкмоль, 1,0 экв.) в ДМФ (3,0 мл) при 0°C. Смесь перемешивают в течение 0,5 ч при 0°C. Реакционную смесь концентрируют с получением соединения i-27 (160 мг, неочищенный) в виде масла, которое применяют сразу без дальнейшей очистки. ЖХМС:[M+H] 395,2.
Общая методика получения соединения i-28:
К раствору соединения i-27 (160 мг, 405 мкмоль, 1,0 экв.) в ТГФ (4,0 мл) добавляют 2,4-DMBNH2 (2,4-диметоксибензиламин, 3,4 г, 20 ммоль, 50 экв.) при 25°C. Полученную смесь перемешивают в течение 12 ч при 25°C. Смесь разбавляют насыщенным раствором соли (50 мл) и затем экстрагируют EtOAc (100 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4, фильтруют, и фильтрат концентрируют с получением неочищенного продукта, который затем очищают преп-ЖХВД с получением соединения i-28 (120 мг, 85% ЖХМС чистота) в виде масла, которое применяют сразу на следующей стадии. ЖХМС: [M+H] 471,2.
Общая методика получения соединения 1:
К раствору соединения i-28 (120 мг, 255 мкмоль, 1,0 экв.) в ДХМ (4,0 мл) добавляют ТФК (6,1 г, 54 ммоль, 4,0 мл, 211 экв.) при 25°C, смесь перемешивают в течение 12 ч при 25°C. Смесь концентрируют с получением неочищенного продукта, который очищают преп-ЖХВД с получением соединения 1 (15 мг, 100% ЖХМС чистота) в виде твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц MeOD-d 4) 7,78 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,61-3,53 (м, 1H), 1,26 (д, J=6,8 Гц, 6H). ЖХМС:[M+H]+ 321,2.
Пример 2: Синтез соединения 2
Соединение 2 получают способом синтеза, указанным на схеме F:
Figure 00000030
Схема F
Общая методика получения соединения i-29:
К раствору 2-бром-4-фтор-1-нитробензола (60,0 г, 273 ммоль, 1,00 экв.) в смеси дихлорметана (400 мл) и метанола (440 мл) добавляют 1 M NaOH водный раствор (1,00 л). Затем добавляют каталитическое количество БТБА (бромида тетрабутиламмония, 360 мг, 1,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 40°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разделяют между ДХМ и водой. Затем водный слой экстрагируют дихлорметаном (3×300 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением соединения i-29 (43,1 г, 186 ммоль, 68% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, Хлороформ-d) 8,00 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=2,6, 9,3 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H).
Общая методика получения соединения i-30:
Две параллельные реакции проводят, как описано ниже, и затем объединяют для экстракции и очистки.
К раствору i-29 (40,0 г, 172 ммоль, 1,00 экв.) и фторида дифтор(изопропенил)борана калия (51,0 г, 344 ммоль, 2,00 экв.) в толуоле (200 мл) добавляют Pd(dppf)Cl2 (12,6 г, 17,2 ммоль, 0,10 экв.) и K2CO3 (71,5 г, 517 ммоль, 3,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 12 ч в атмосфере N2.
Две реакционные смеси объединяют и разделяют между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×200 мл). Затем объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением соединения i-30 (45,0 г, 233 ммоль) в виде масла. 1H ЯМР: (400 МГц, Хлороформ-d) 8,01 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=2,9, 9,0 Гц, 1H), 6,76 (д, J=2,6 Гц, 1H), 5,17-5,14 (м, 1H), 4,93 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 2,08 (с, 3H).
Общая методика получения соединения i-31:
К раствору i-30 (45,0 г, 233 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (800 мл) добавляют Pd/C (4,18 г, 1,97 ммоль, 5% масс.). Смесь перемешивают при 25°C под H2 (50 ф./кв.д.) в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают метанолом (300 мл). К фильтрату добавляют 12M HCl (40,0 мл). Затем смесь концентрируют с получением соединения i-31 (53,7 г, неочищенный, HCl) в виде твердого вещества, которое сразу применяют на следующей стадии. 1H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) 10,16 (шс, 3H), 7,38-7,32 (м, 1H), 6,91 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,86-6,80 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,08 (тд, J=6,7, 13,6 Гц, 1H), 1,16 (д, J=7,1 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-32:
Две параллельные реакции проводят, как описано ниже, и затем объединяют для экстракции и очистки.
К раствору i-31 (19,4 г, 95,9 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (70,0 мл) и HCl (1 M, 193 мл, 56,4 экв.) добавляют по каплям раствор NaNO2 (7,94 г, 115 ммоль, 6,25 мл, 1,20 экв.) в H2O (80,0 мл) при 0°C. Смесь перемешивают при 0°C в течение 0,5 ч. Затем смесь добавляют по каплям к раствору EtOCS2K (30,7 г, 192 ммоль, 2,00 экв.) в H2O (500 мл) при 25°C. Смесь перемешивают при 25°C в течение 0,5 ч. Две реакционные смеси объединяют и разделяют между этилацетат (500 мл) и water (500 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×300 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением соединения i-32 (22,0 г, 81,4 ммоль) в виде масла которое сразу применяют на следующей стадии. 1H ЯМР: (400 МГц, Хлороформ-d) 7,43-7,38 (м, 1H), 6,93 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=2,6, 8,4 Гц, 1H), 4,61 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,38 (тд, J=6,8, 13,7 Гц, 1H), 1,34 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,21 (д, J=7,1 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-33:
К раствору i-32 (22,0 г, 81,4 ммоль, 1,00 экв.) в EtOH (200,00 мл) добавляют NaOH (3M, 298 мл, 11,0 экв.). Затем смесь перемешивают при 65°C в течение 2 ч. Добавляют 1,4-дитиоэритритол (200 мг). Смесь доводят до pH=5 с 3M HCl (290 мл). Затем смесь разделяют между этилацетатом (300 мл) и водой (300 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×300 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением соединения i-33 (13,3 г, неочищенный) в виде масла которое сразу применяют на следующей стадии. 1H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,78 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,70-6,65 (м, 1H), 4,80 (с, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,11 (тд, J=6,9, 13,5 Гц, 1H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-34:
К раствору i-33 (13,3 г, 72,9 ммоль, 1,00 экв.) в CH3CN (100 мл) добавляют BrCH2CN (13,1 г, 109 ммоль, 1,50 экв.) и Cs2CO3 (35,6 г, 109 ммоль, 1,50 экв.). Смесь перемешивают при 80°C в течение 12 ч. Реакционную смесь разделяют между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×80 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением соединения i-34 (10,6 г, 47,9 ммоль) в виде масла. 1H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) 7,54 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,91 (д, J=3,1 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=2,9, 8,6 Гц, 1H), 3,96 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,50 (тд, J=7,0, 13,8 Гц, 1H), 1,19 (д, J=6,6 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-35:
К раствору i-34 (10,6 г, 47,9 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФ (80,0 мл) добавляют 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамин (16,7 г, 95,8 ммоль, 19,9 мл, 2,00 экв.). Затем смесь перемешивают при 110°C в течение 1 ч. Реакционную смесь применяют сразу на следующей стадии.
Общая методика получения соединения i-36:
К раствору i-35 (15,4 г, 47,9 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФ (150 мл) добавляют анилингидрохлорид (31,0 г, 240 ммоль, 30,4 мл, 5,00 экв.). Смесь перемешивают при 120°C в течение 12 ч. Реакционную смесь разделяют между толуолом (100 мл) и водой (100 мл). Затем водный слой экстрагируют толуолом (3×80 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением соединения 36 (32,3 г, неочищенный) в виде масла, которое сразу применяют на следующей стадии. 1H ЯМР: (400 МГц, Хлороформ-d) 7,34 (дт, J=3,5, 7,1 Гц, 5H), 7,15 (д, J=7,9 Гц, 3H), 6,98 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,71 (с, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,49 (д, J=6,6 Гц, 1H), 1,29 (д, J=7,1 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-37:
К раствору i-36 (32,3 г, 100 ммоль, 1,00 экв.) в ДМСО (300 мл) добавляют CH3ONa (16,1 г, 299 ммоль, 3,00 экв.) и гуанидинкарбонат (26,9 г, 149 ммоль, 1,50 экв.). Смесь перемешивают при 110°C в течение 12 ч. Реакционную смесь разделяют между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Затем водный слой экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Объединенный органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем и преп-ЖХВД с получением соединения i-37 (4,00 г, 13,8 ммоль) в виде твердого вещества, которое сразу применяют на следующей стадии. 1H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) 7,82 (с, 1H), 6,79 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,69-6,66 (м, 1H), 6,31 (шс, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,40-3,35 (м, 1H), 1,17 (д, J=6,6 Гц, 6H). ЖХМС: [M+H]+ 291,1
Общая методика получения соединения 2:
К смеси i-37 (200 мг, 689 мкмоль, 1,00 экв.) и метилсульфонилметансульфоната (480 мг, 2,76 ммоль, 4,00 экв.) добавляют CF3SO3H (310 мг, 2,07 ммоль, 182 мкл, 3,00 экв.). Затем смесь перемешивают при 80°C в течение 12 ч. Смесь доводят до pH=8 насыщ. NaHCO3 (10 мл). Смесь разделяют между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Затем водный слой экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают преп-ЖХВД с получением соединения 2 (46,0 мг, 125 мкмоль) в виде твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) 7,84 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,36 (шс, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,46-3,39 (м, 1H), 3,13 (с, 3H), 1,26 (д, J=6,6 Гц, 6H). ЖХМС: [M+H]+ 369,0.
Пример 3: Синтез соединения 3
Соединение 3 получают способом синтеза, указанным на схеме G:
Figure 00000031
Схема G
Соединение i-37 получают, как показано выше в Примере 2.
Общая методика получения соединения i-38:
Смесь i-37 (200 мг, 689 мкмоль, 1,00 экв.) и хлористого сульфурина (802 мг, 6,89 ммоль, 458 мкл, 10,0 экв.) перемешивают при 20°C в течение 2,5 ч. Затем добавляют SOCl2 (164 мг, 1,38 ммоль, 99,9 мкл, 2,00 экв.). Смесь перемешивают при 20°C в течение 1 ч. Смесь применяют на следующей стадии сразу без обработки и очистки.
Общая методика получения соединения 3:
Соединение i-38 добавляют к охлажденному раствору NH3 (10 моль/л, 1,38 мл, 20,0 экв.) в ТГФ (1,38 мл) медленно при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 20°C в течение 12 ч. Смесь фильтруют и промывают CH3OH (30 мл). Фильтрат концентрируют, и остаток очищают преп-ЖХВД с получением соединения 3 (37,0 мг, 100 мкмоль) в виде твердого вещества. 1H ЯМР: (400МГц, ДМСО-d6) 7,87 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,96 (с, 2H), 6,41 (шс, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,45 (тд, J=6,7, 13,6 Гц, 1H), 2,07 (с, 2H), 1,27 (д, J=7,1 Гц, 6H). ЖХМС: [M+H]+ 370,0.
Пример 4: Синтез соединения 4
Соединение 4 получают способом синтеза, указанным на схеме H
Figure 00000032
Схема H
Соединение i-37 получают, как показано выше в Примере 2.
Общая методика получения соединения 4:
К раствору i-37 (1,50 г, 5,17 ммоль, 1,00 экв.) в HOAc (15,00 мл) добавляют ICl (1,01 г, 6,20 ммоль, 316 мкл, 1,20 экв.) и H2O (93,1 мг, 5,17 ммоль, 1,80 мл, 1,00 экв.). Смесь перемешивают при 25°C в течение 12 ч. Затем добавляют ICl (1,01 г, 6,20 ммоль, 316 мкл, 1,20 экв.) и смесь перемешивают при 40°C в течение 12 ч. Добавляют еще порцию ICl (1,01 г, 6,20 ммоль, 316 мкл, 1,20 экв.). Смесь перемешивают при 40°C еще 12 ч. Смесь доводят до pH=7 насыщ. NaHCO3 (40 мл). Затем смесь разделяют между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением соединения 4 (1,00 г, 2,40 ммоль). 100 мг твердого вещества затем очищают разделением СЖХ с получением 25 мг соединения 4 в виде твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) 7,89 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,53 (шс, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,44-3,36 (м, 1H), 1,24 (д, J=6,6 Гц, 6H). ЖХМС: [M+H]+ 417,0.
Пример 5: Синтез соединения 5
Соединение 5 получают способом синтеза, указанным на схеме I:
Figure 00000033
Схема I
Соединение 4 получают, как показано выше в Примере 4.
Общая методика получения соединения i-39:
К раствору соединения 4 (300 мг, 721 мкмоль, 1,00 экв.) в ТГФ (3,00 мл) добавляют Pd(PPh3)2Cl2 (202 мг, 288 мкмоль, 0,400 экв.) и CuI (27,4 мг, 144 мкмоль, 0,200 экв.) под N2. Затем добавляют этинил(триметил)силан (177 мг, 1,80 ммоль, 2,50 экв.) и диизопропилэтиламин (745 мг, 5,77 ммоль, 8,00 экв.). Смесь нагревают до 50°C в течение 12 часов под N2. Реакционную смесь выливают в водн. NH4Cl (15% масс., 3 мл) и экстрагируют этилацетатом (4×6 мл). Объединенные органические слои концентрируют при пониженном давлении с получением масла. Остаток очищают преп-ТСХ с получением i-39 (110 мг, 284 мкмоль) в виде твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, Метанол-d4) 7,92-7,90 (м, 1H), 6,91-6,87 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,56-3,49 (м, 1H), 1,31-1,26 (м, 6H), 0,19 (с, 9H).
Общая методика получения соединения 5:
К смеси i-39 (95,0 мг, 246 мкмоль, 1,00 экв.) в ТГФ (2,00 мл) добавляют CsF (373 мг, 2,46 ммоль, 90,6 мкл, 10,0 экв.) одной порцией. Смесь перемешивают при 50°C в течение 2 ч под N2. Смесь выливают в H2O (5 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (4×10 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением твердого вещества. Остаток очищают преп-ЖХВД с получением соединения 5 (15,0 мг, 47,7 мкмоль, 19% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) 7,87 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,43 (шс, 2H), 4,13 (с, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,41 (тд, J=6,8, 13,7 Гц, 1H), 1,24 (д, J=6,6 Гц, 6H). ЖХМС: [M+H]+ 315,0.
Пример 6: Синтез соединения 6
Соединение 6 получают способом синтеза, указанным на схеме J
Figure 00000034
Схема J
Исходное соединение 4 получают, как показано выше в Примере 4.
Общая методика получения соединения 6:
К смеси соединения 4 (200 мг, 480 мкмоль, 1,00 экв.) в ТГФ (4,00 мл) добавляют триметил(проп-2-инил)силан (135 мг, 1,20 ммоль, 179 мкл, 2,50 экв.), Pd(PPh3)2Cl2 (169 мг, 240 мкмоль, 0,5 экв.) и фторид тетрабутиламмония (1 моль/л, 1,44 мл, 3,00 экв.). Смесь дегазируют и затем нагревают до 50°C в течение 12 ч под N2. Остаток выливают в H2O (5 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×8 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество очищают преп-ЖХВД с получением 6 (16,0 мг, 48,7 мкмоль) в виде твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) 7,86 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,42 (шс, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,43-3,36 (м, 1H), 1,99 (с, 3H), 1,24 (д, J=7,1 Гц, 6H). ЖХМС: [M+H]+ 329,1.
Пример 7: Синтез соединения 7
Соединение 7 получают способом синтеза, указанным на схеме K.
Figure 00000035
Схема K
Соединение 4 получают, как показано выше в Примере 4.
Общая методика получения соединения 7:
К раствору соединения 4 (200 мг, 480 мкмоль, 1,00 экв.) в диоксане (14,0 мл)/H2O (2,00 мл) добавляют метилбороновую кислоту (152 мг, 2,55 ммоль, 5,30 экв.), K2CO3 (265 мг, 1,92 ммоль, 4,00 экв.) и Pd(PPh3)4 (55,5 мг, 48,0 мкмоль, 0,100 экв.). Смесь дегазируют и затем нагревают до 100°C в течение 12 ч под N2. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем выливают в воду (10 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (4×20 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта 7 в виде светло-желтого твердого вещества. Остаток очищают преп-ЖХВД и затем очищают СЖХ разделением с получением соединения 7 (26,0 мг, 85,4 мкмоль) в виде твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) 7,85 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,34 (шс, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,46 (квин, J=6,7 Гц, 1H), 2,00 (с, 3H), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 6H). ЖХМС: [M+H]+ 305,0.
Пример 8: Синтез соединения 8
Соединение 8 получают способом синтеза, указанным на схеме L:
Figure 00000036
Схема L
Исходное соединение i-37 получают, как показано выше в Примере 2.
Общая методика получения соединения 8:
К раствору 3i-7 (200 мг, 689 мкмоль, 1,00 экв.) в водном HBr (697 мг, 40% масс., 5,00 экв.) добавляют водную H2O2 (156 мг, 1,38 ммоль, 30% масс., 2,00 экв.). Затем смесь перемешивают при 25°C в течение 12 ч. Добавляют еще порцию водного HBr (111 мг, 1,38 ммоль, 74,8 мкл, 2,00 экв.) и водной H2O2 (46,9 мг, 1,38 ммоль, 39,7 мкл, 2,00 экв.). Затем смесь перемешивают при 25°C в течение 12 ч. Добавляют H2O (5 мл) и насыщ. NaHSO4 (5 мл), и смесь разделяют между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Затем водный слой экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают преп-ЖХВД с получением соединения 8 (18,0 мг, 48,7 мкмоль) в виде твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, Метанол-d4) 7,90 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,51-3,46 (м, 1H), 1,28 (д, J=6,6 Гц, 6H). ЖХМС: [M+H]+ 368,9.
Пример 9: Синтез соединения 9
Соединение 9 получают способом синтеза, указанным на схеме M:
Figure 00000037
Схема M
Соединение i-31 получают по методике примера 2.
Общая методика получения соединения 40:
Раствор i-31 (3,00 г, 14,8 ммоль, 1,00 экв.) и TosCl (3,69 г, 19,3 ммоль, 1,30 экв.) в пиридине (30 мл) перемешивают при 80°Cв течение 5 ч. Реакционную смесь разделяют между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл), и водный слой экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Объединенный органический слой промывают 0,5 M HCl (3×50 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением i-40 (4,06 г, 12,7 ммоль) в виде твердого вещества, которое сразу применяют на следующей стадии. 1H ЯМР: (400 МГц, Хлороформ-d) 7,59-7,54 (м, 2H), 7,23 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,71 (д, J=3,1 Гц, 1H), 6,68-6,63 (м, 1H), 6,12 (с, 1H), 3,79 (с, 3H), 2,88-2,77 (м, 1H), 2,40 (с, 3H), 0,96 (д, J=6,6 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-41:
К раствору i-40 (3,56 г, 11,15 ммоль, 1,00 экв.) в CH3CN (30,0 мл) добавляют ТФК (1,75 г, 15,4 ммоль, 1,14 мл, 1,38 экв.) и NCS (1,49 г, 11,1 ммоль) при 0°C. Затем смесь перемешивают при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разделяют между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Затем водный слой экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенный органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением 41 (3,59 г, 10,1 ммоль) в виде твердого вещества, которое применяют на следующей стадии. 1H ЯМР: (400 МГц, хлороформ-d) 7,58-7,54 (м, 2H), 7,24-7,21 (м, 2H), 7,13 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 3,85 (с, 3H), 2,87 (квин, J=6,8 Гц, 1H), 2,39 (с, 3H), 0,95 (д, J=6,6 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-42:
К смеси i-41 (2,70 г, 7,63 ммоль, 1,00 экв.) и фенола (1,53 г, 16,25 ммоль, 1,43 мл, 2,13 экв.) добавляют гидробромид в HOAc (22,5 г, 97,4 ммоль, 15,1 мл, 35% масс., 12,8 экв.). Смесь перемешивают в течение 12 ч при 40°C. Реакционную смесь доводят до pH=9 усиливающимся добавлением водн. NaOH (6 моль/л, 50 мл). Затем добавляют H2O (40 мл). Смесь экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром (4×100 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают преп-ЖХВД с получением i-42 (1,20 г, 6,01 ммоль) в виде масла. 1H ЯМР: (400 МГц, Хлороформ-d) 6,75 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,44 (шс, 2H), 2,93-2,84 (м, 1H), 1,25 (д, J=7,1 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-43:
К раствору i-42 (600 мг, 3,00 ммоль, 1,00 экв.) в CH3OH (25,0 мл) и HCl (1 моль/л, 9,00 мл, 3,00 экв.) по каплям добавляют раствор NaNO2 (311 мг, 4,51 ммоль, 245 мкл, 1,50 экв.) в H2O (6,00 мл) в течение 0,5 ч при 0°C. Затем смесь добавляют к раствору этилксантата калия (962 мг, 6,00 ммоль, 2,00 экв.) в H2O (14,00 мл) при 65°C. Затем смесь перемешивают в течение 0,5 ч при 65°C. Добавляют этилацетат (20 мл). Органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Экстракты объединяют, сушат над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением i-43 (700 мг, 2,30 ммоль) в виде масла которое сразу применяют на следующей стадии. 1H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) 7,45 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 3,99-3,83 (м, 5H), 3,38-3,36 (м, 1H), 1,35-1,19 (м, 9H).
Общая методика получения соединения i-44:
К раствору i-43 (700 мг, 2,30 ммоль, 1,00 экв.) в EtOH (8,40 мл) добавляют NaOH (3 моль/л, 8,43 мл, 11,0 экв.) при 10°C. Затем смесь нагревают до 65°C и перемешивают в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 1,4-дитиоэритритол (70 мг, 0,45 ммоль). Смесь доводят до pH=5 с водн. HCl (1 моль/л, 25 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3×60 мл). Экстракты объединяют, сушат над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением i-44 (630 мг, неочищенный) в виде масла, которое сразу применяют на следующей стадии. 1H ЯМР: (400 МГц, Хлороформ-d) 7,36-7,34 (м, 1H), 6,81 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,54-3,41 (м, 1H), 1,25 (д, J=7,1 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-45:
К смеси i-44 (630 мг, 2,91 ммоль, 1,00 экв.) в ацетонитриле (6,30 мл) добавляют Cs2CO3 (1,42 г, 4,37 ммоль, 1,50 экв.) и 2-бромацетонитрил (349 мг, 2,91 ммоль, 194 мкл, 1,00 экв.) одной порцией. Смесь перемешивают при 80°C в течение 12 ч. Добавляют H2O (50 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением коричневатого темного масла. Остаток очищают хроматографией с силикагелем с получением i-45 (210 мг, 821 мкмоль) в виде масла. 1H ЯМР: (400 МГц, Хлороформ-d) 7,62 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,67 (тд, J=6,7, 13,9 Гц, 1H), 3,46 (с, 2H), 1,27 (д, J=7,1 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-46:
К смеси i-45 (210 мг, 821 мкмоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (2,10 мл) добавляют 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамин (286 мг, 1,64 ммоль, 340 мкл, 2,00 экв.). Смесь перемешивают при 110°C в течение 1,5 ч. Смесь применяют на следующей стадии сразу, без обработки и очистки.
Общая методика получения соединения i-47:
К смеси i-46 (255 мг, 820 мкмоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (2,10 мл) добавляют анилин (532 мг, 4,10 ммоль, 521 мкл, 5,00 экв., HCl) при 120°C. Смесь перемешивают при 120°C в течение 5 ч. Добавляют H2O (30 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением i-47 (650 мг, неочищенный) в виде масла, которое применяют сразу на следующей стадии. 1H ЯМР: (400 МГц, Хлороформ-d) 7,55 (д, J=7,9 Гц, 5H), 7,00 (с, 1H), 6,99 (м, 1H), 6,86 (с, 1H), 3,95 (шс, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,53-3,45 (м, 1H), 1,28 (д, J=7,1 Гц, 5H).
Общая методика получения соединения 9:
К раствору i-47 (785 мг, 2,19 ммоль, 1,00 экв.) в диметилсульфоксиде (2,30 мл) добавляют гуанидинкарбонат (11,6 г, 64,3 ммоль, 1,20 экв.) и метоксид натрия (473 мг, 2,63 ммоль, 2,50 экв.). Затем смесь нагревают до 110°C и перемешивают в течение 12 ч. Добавляют H2O (50 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3×70 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество очищают преп-ЖХВД с получением 9 (40,0 мг, 123 мкмоль) в виде твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) 7,88 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,40 (шс, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,44-3,37 (м, 1H), 1,25 (д, J=7,1 Гц, 6H). ЖХМС: [M+H]+ 325,0.
Пример 10: Синтез соединения 10
Соединение 10 получают способом синтеза, указанным на схеме N:
Figure 00000038
Схема N:
Соединение 4 получают, как показано выше в Примере 4.
Общая методика получения соединения 10:
К раствору соединения 4 (500 мг, 1,20 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФ (5,00 мл) добавляют CuCN (215 мг, 2,40 ммоль, 2,00 экв.). Затем смесь перемешивают при 120°C в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении и сразу очищают преп-ЖХВД и СЖХ разделением с получением соединения 10 (29,0 мг, 91,9 мкмоль) в виде твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) 7,95 (шс, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,65 (шс, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,49-3,43 (м, 1H), 1,26 (д, J=6,6 Гц, 6H). ЖХМС: [M+H]+ 316,1.
Пример 11: Синтез соединения 11
Соединение 11 получают способом синтеза, указанным на схеме O:
Figure 00000039
Схема O
Соединение 10 получают, как показано выше в Примере 10.
Общая методика получения соединения 11:
К раствору соединения 10 (200 мг, 634 мкмоль, 1,00 экв.) в ксилоле (2,00 мл) добавляют азидотрибутилолово (3,37 г, 10,1 ммоль, 16,0 экв.) при 120°C. Смесь перемешивают при 120°C в течение 12 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют KF (737 мг, 12,7 ммоль, 297 мкл, 20,00 экв.). Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают преп-ЖХВД с получением соединения 11 (35,0 мг, 97,6 мкмоль) в виде твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) 7,90 (шс, 1H), 7,53 (шс, 1H), 7,11 (шс, 1H), 6,42 (шс, 2H), 3,95 (шс, 3H), 3,46 (д, J=6,1 Гц, 1H), 1,30 (д, J=5,9 Гц, 6H). ЖХМС: [M+H]+ 359,1(M+1)+.
Пример 12: Синтез соединения 12
Соединение 12 получают способом синтеза, указанным на схеме P:
Figure 00000040
Схема P
Соединение 10 получают, как показано выше в Примере 10.
Общая методика получения соединения 12:
К раствору соединения 10 (100 мг, 317,07 мкмоль, 1,00 экв.) в EtOH (1,0 мл) добавляют NaOH (317 мг, 7,93 ммоль, 25,00 экв.) в H2O (1,0 мл). Затем смесь перемешивают при 80°C в течение 12 ч. Смесь доводят до pH=7 с водной HCl (1 M) и смесь очищают преп-ЖХВД с получением соединения 12 (15,0 мг, 44,8 мкмоль) в виде твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) 7,86 (шс, 1H), 7,01 (шс, 1H), 6,92 (шс, 1H), 6,37 (шс, 2H), 3,76 (шс, 3H), 3,43 (шс, 1H), 1,24 (д, J=6,6 Гц, 6H). ЖХМС: [M+H]+ 335,1.
Пример 13: Синтез сравнительного соединения 1
Сравнительное соединение 1 получают способом синтеза, указанным на схеме Q:
Figure 00000041
Схема Q
Соединение 1 получают, как показано выше в Примере 1.
Общая методика получения сравнительного соединения 1:
Партия 1: К раствору соединения 1 (20,0 мг, 62,4 мкмоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (1,00 мл) добавляют раствор м-ХПБК (13,5 мг, 62,4 мкмоль, 80,0% чистота, 1,00 экв.) в дихлорметане (1,00 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 0,5 ч.
Партия 2: К раствору соединения 1 (100 мг, 312 мкмоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (5,00 мл) добавляют раствор м-ХПБК (67,3 мг, 312 мкмоль, 80,0% чистота, 1,00 экв.) в дихлорметане (1,00 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 0,5 ч.
Полученные выше две смеси из партии 1 и партии 2 объединяют, промывают насыщ. Na2SO3 (10 мл) и насыщ. Na2CO3 (2×10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают преп-ТСХ с получением сравнительного соединения 1 (60,0 мг, 178 мкмоль) в виде твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, Метанол-d4) 7,81 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 3,89 (д, J=7,06 Гц, 6H), 3,04-3,13 (м, 1H), 1,28 (д, J=6,62 Гц, 3H), 0,95 (д, J=6,62 Гц, 3H). ЖХМС: [M+H]+ 337,0.
Пример 14: Синтез сравнительного соединения 2
Сравнительное соединение 2 получают способом синтеза, указанным на схеме R:
Figure 00000042
Схема R
Исходное соединение 1 получают, как показано выше в Примере 1.
Общая методика получения сравнительного соединения 2:
К раствору соединения 1 (400 мг, 1,25 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (5,00 мл) добавляют м-ХПБК (539 мг, 2,50 ммоль, 80,0% чистота, 2,00 экв.) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 20°C в течение 12 ч. Добавляют дихлорметан (10 мл). Смесь промывают насыщ. Na2SO3 (10 мл), насыщ. Na2CO3 (2×10 мл) и насыщенный раствор соли (10 мл) последовательно. Затем органический слой сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают преп-ЖХВД с получением сравнительного соединения 2 (27,0 мг, 76,6 мкмоль) в виде твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, Метанол-d 4) 8,23 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 3,90 (с, 6H), 3,65 (дт, J=13,56, 6,67 Гц, 1H), 1,11 (д, J=6,62 Гц, 6H). ЖХМС: [M+H]+ 353,1.
Пример 15: Синтез соединения 13
Соединение 13 получают способом синтеза, указанным на схеме S:
Figure 00000043
Схема S
Общая методика получения соединения i-49:
К раствору соединения i-48 (5,00 г, 35,9 ммоль, 1,00 экв.), NaOAc (8,84 г, 107 ммоль, 3,00 экв.) в HOAc (65,0 мл) добавляют Br2 (20,1 г, 125 ммоль, 6,48 мл, 3,50 экв.), сохраняя внутреннюю температуру ниже 25°C. Смесь перемешивают при 25°C в течение 20 ч. Смесь выливают в ледяную воду и нейтрализуют до pH=7 с 25% водным раствором NaOH. Водную фазу экстрагируют CH2Cl2 (3×100 мл). Органические фазы объединяют и промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением соединения i-49 (9,20 г, 30,9 ммоль) в виде твердого вещества, которое применяют на следующей стадии без очистки. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ=7,22 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,87 (с, 3H).
Общая методика получения соединения i-50:
Смесь соединения i-49 (9,00 г, 30,3 ммоль, 1,00 экв.), пинаколового эфира изопропенилбороновой кислоты (5,09 г, 30,3 ммоль, 1,00 экв.), K2CO3 (8,38 г, 60,6 ммоль, 2,00 экв.) и Pd(PPh3)4 (4,20 г, 3,64 ммоль, 0,12 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл) и H2O (25,0 мл) перемешивают при 100°C в атмосфере N2 в течение 6 ч. Смесь фильтруют и промывают этилацетатом (20 мл). К фильтрату добавляют этилацетат (50 мл) и насыщенный раствор соли (30 мл). Водную фазу отделяют и экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Органические фазы объединяют и сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением соединения i-50 (4,00 г, 15,5 ммоль) в виде жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ=7,20 (с, 1H), 5,39 (с, 1H), 5,33 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).
Общая методика получения соединения i-51:
К раствору соединения i-50 (3,00 г, 11,6 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (80,0 мл) добавляют н-BuLi (2,5 M, 9,30 мл, 2,00 экв.) при -60°C в атмосфере N2. Смесь перемешивают при -60°C в течение 1 ч. Затем добавляют B(OMe)3 (3,62 г, 34,9 ммоль, 3,00 экв.). Смесь нагревают до 20°C и перемешивают в течение 13 ч. Реакционную смесь гасят H2O (20 мл) при 0°C и затем доводят до pH=4 с 1 N HCl (30 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Органические фазы объединяют, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением соединения i-51 (1,10 г, 4,93 ммоль) в виде жидкости, которую применяют на следующей стадии без очистки. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ=7,45 (с, 1H), 5,37 (шс, 1H), 5,15 (шс, 1H), 4,02 (шс, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,73 (с, 2H), 2,22 (шс, 3H).
Общая методика получения соединения i-52:
Смесь соединения i-51 (1,10 г, 4,93 ммоль, 1,00 экв.) и Pd/C (524,87 мг, 4,93 ммоль, 5% масс., 1,00 экв.) в MeOH (50,00 мл) перемешивают при 20°C под баллоном H2 в течение 15 ч. Смесь фильтруют через слой целлита, и фильтровальную лепешку промывают MeOH (150 мл). Объединенные фильтраты концентрируют с получением соединения i-52 (800 мг, 3,55 ммоль) в виде жидкости, которую применяют на следующей стадии без очистки. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ=7,75 (с, 1H), 4,22-4,15 (м, 1H), 4,11 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,78-3,73 (м, 2H), 1,35 (д, J=6,7 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-53:
К раствору соединения i-52 (290 мг, 1,29 ммоль, 1,00 экв.) в CH3CN (9,00 мл) добавляют H2O2 (292 мг, 2,58 ммоль, 30% масс., 2,00 экв.). Смесь перемешивают при 20°C в течение 0,5 ч. К смеси добавляют насыщенный водный Na2SO3 (5 мл) при 0°C. Затем смесь перемешивают при 20°C в течение 5 мин. К смеси добавляют этилацетат (20 мл) и H2O (5 мл). Водную фазу отделяют и экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Органические фазы объединяют, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют с получением соединения i-53 (240 мг, 1,22 ммоль) в виде жидкости, которую применяют на следующей стадии без очистки. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ=6,68 (с, 1H), 4,27 (шс, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,12 (тд, J=6,8, 13,7 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,7 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-54:
К соединению i-53 (120 мг, 608 мкмоль, 1,00 экв.) в CH3CN (3,00 мл) добавляют Cs2CO3 (297 мг, 912 мкмоль, 1,50 экв.) и BrCH2CN (109,47 мг, 912,65 мкмоль, 1,50 экв.). Смесь перемешивают при 80°C в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляют этилацетат (10 мл) и воду (4 мл). Водную фазу отделяют и экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Органические фазы объединяют, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением соединения i-54 (135 мг, 571 мкмоль) в виде твердого вещества, которое применяют на следующей стадии без очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=7,28 (с, 1H), 5,16 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,22-3,25 (м, 1H), 1,15 (д, J=7,0 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-55:
Смесь соединения i-54 (200 мг, 846 мкмоль, 1,00 экв.) и 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамина (295 мг, 1,69 ммоль, 2,00 экв.) в ДМФ (2,00 мл) перемешивают при 110°C в течение 3 ч. Реакционную смесь сразу применяют на следующей стадии.
Общая методика получения соединения i-56:
К раствору соединения i-55 (284 мг, 846 мкмоль, 1,00 экв.) в ДМФ (2,00 мл) добавляют PhNH2 (219 мг, 1,69 ммоль, 2,00 экв., HCl). Смесь перемешивают при 120°C в течение 3 ч. ЖХМС показывает полный расход исходного материала. К смеси добавляют толуол (30 мл) и H2O (6 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют толуолом (3×15 мл). Органические фазы объединяют, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением соединения i-56 (280 мг, 825 мкмоль) в виде жидкости, которую применяют на следующей стадии без очистки. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ=7,37-7,34 (м, 2H), 7,16 (д, J=5,7 Гц, 2H), 6,95 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,70 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,69 (с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,37-3,25 (м, 1H), 1,28 (д, J=7,1 Гц, 6H).
Общая методика получения 13:
Смесь соединения i-56 (140 мг, 412 мкмоль, 1,00 экв.), гуанидинкарбоната (111 мг, 618 мкмоль, 1,50 экв.) и NaOMe (66,8 мг, 1,24 ммоль, 3,00 экв.) в ДМСО (1,50 мл) перемешивают при 110°C в течение 1 ч. Одну дополнительную пробирку устанавливают, как описано выше. Обе реакционные смеси объединяют и фильтруют. Фильтрат очищают преп-ЖХВД с получением соединения 13 (46,00 мг, 148 мкмоль) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=7,18 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,44 (шс, 2H), 5,72 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,68 (с, 3H), 3,24 (тд, J=6,7, 13,6 Гц, 1H), 1,16 (д, J=6,6 Гц, 6H). ЖХМС: 98,2% чистота, m/z=306,0 (M+1)+.
Пример 16: Синтез соединения 14
Соединение 14 получают способом синтеза, указанным на схеме T:
Figure 00000044
Схема T
Общая методика получения соединения i-58:
К раствору соединения i-57 (10,0 г, 69,6 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (200 мл) и NMP (20,0 мл) добавляют Fe(acac)3 (1,23 г, 3,48 ммоль, 0,05 экв.). Затем i-PrMgCl (2 M, 41,79 мл, 1,20 экв.) добавляют по каплям при -30°C в течение 30 мин. Смесь перемешивают при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным водным NH4Cl (80 мл) при 0°C. Затем две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют метил т-бутиловым эфиром (80 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (4×50 мл). Затем органическую фазу сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением соединения i-58 (7,10 г, 46,9 ммоль) в виде жидкости которое применяют на следующей стадии без очистки. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ=7,48 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,72 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,54 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 2,95 (тд, J=6,8, 13,7 Гц, 1H), 1,28 (д, J=7,1 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-59:
К раствору соединения i-58 (8,50 г, 56,2 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (85,0 мл) добавляют 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (16,1 г, 56,2 ммоль, 1,00 экв.). Смесь перемешивают при 20°C в течение 3 ч. К смеси добавляют воду (50 мл) и этилацетат (30 мл). Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×40 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением соединения i-59 (7,10 г, 30,8 ммоль) в виде жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ=7,58 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,42 (тд, J=6,8, 13,3 Гц, 1H), 1,23 (д, J=7,1 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-60:
Смесь соединения i-59 (7,10 г, 30,8 ммоль, 1,00 экв.), БПД (бис(пинаколато)диборона (11,7 г, 46,3 ммоль, 1,50 экв.), Pd(dppf)Cl2 (1,13 г, 1,54 ммоль, 0,05 экв.) и KOAc (6,06 г, 61,7 ммоль, 2,00 экв.) в ДМФ (71,0 мл) перемешивают при 130°C в атмосфере N2 в течение 0,5 ч. К смеси добавляют воду (30 мл) и этилацетат (30 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением соединения i-60 (4,30 г, 15,5 ммоль) в виде жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ=7,90 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,50 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,74 (тд, J=6,7, 13,3 Гц, 1H), 1,37-1,31 (м, 12H), 1,24 (д, J=6,7 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-61:
К раствору соединения i-60 (4,60 г, 16,6 ммоль, 1,00 экв.) в MeOH (8,00 мл) добавляют HCl (12 M, 46,1 мл, 33,3 экв.). Смесь перемешивают при 65°C в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и доводят до pH=5 с 10 N NaOH (60 мл). К смеси добавляют этилацетат (100 мл). Водную фазу отделяют и экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Органические фазы объединяют и сушат над безводным Na2SO4. Затем фильтруют и концентрируют с получением i-61 (3,20 г, 16,4 ммоль) в виде жидкости, которую применяют на следующей стадии без очистки. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ=8,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,68-6,63 (м, 1H), 4,13 (тд, J=6,6, 13,2 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 1,37 (д, J=7,1 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-62:
К раствору соединения i-61 (3,20 г, 16,4 ммоль, 1,00 экв.) в CH3CN (50,0 мл) добавляют перекись водорода (3,72 г, 32,8 ммоль, 30% масс., 2,00 экв.). Смесь перемешивают при 20°C в течение 0,5 ч. К смеси добавляют насыщенный раствор Na2SO3 (50 мл) при 0°C. Затем смесь перемешивают при 20°C в течение 10 мин. К смеси добавляют этилацетат (100 мл) и H2O (10 мл). Водную фазу отделяют и экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором соли (50 мл) и сушат над безводным Na2SO4. Затем раствор фильтруют и концентрируют с получением i-62 (2,50 г, 14,95 ммоль) в виде жидкости, которую применяют на следующей стадии без очистки. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ=7,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,45 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,45 (шс, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,31-3,20 (м, 1H), 1,27 (д, J=6,6 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-63:
К соединению i-62 (2,50 г, 14,95 ммоль, 1,00 экв.) в CH3CN (30,00 мл) добавляют Cs2CO3 (7,31 г, 22,43 ммоль, 1,50 экв.) и BrCH2CN (2,69 г, 22,4 ммоль, 1,50 экв.). Смесь перемешивают при 80°C в течение 13 ч. К реакционной смеси добавляют этилацетатом (60 мл) и водой (30 мл). Водную фазу отделяют и экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Органические фазы объединяют и промывают насыщенным раствором соли (50 мл). Затем раствор сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением i-63 (2,90 г, 14,1 ммоль) в виде твердого вещества, которое применяют на следующей стадии без очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=7,56 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,36-3,27 (м, 1H), 1,17 (д, J=7,1 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-64:
Смесь соединения i-63 (2,90 г, 14,1 ммоль, 1,00 экв.) и 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамина (4,90 г, 28,1 ммоль, 5,83 мл, 2,00 экв.) в ДМФ (30,0 мл) перемешивают при 110°C в течение 2 ч. Реакционную смесь применяют сразу на следующей стадии.
Общая методика получения соединения i-65:
К раствору соединения i-64 (4,31 г, 14,07 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФ (30,00 мл) добавляют PhNH2 (4,56 г, 35,2 ммоль, 4,47 мл, 2,50 экв., HCl). Смесь перемешивают при 120°C в течение 3 ч. К смеси добавляют толуол (80 мл) и H2O (30 мл). Две фазы разделяют, и водную экстрагируют толуолом (3×30 мл). Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором соли (30 мл). Затем раствор сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением соединения i-65 (5,00 г, неочищенный) в виде жидкости, которая содержит PhNH2 и ДМФ. Неочищенный продукт применяют на следующей стадии без очистки. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ=7,33 (т, J=7,3 Гц, 3H), 7,18-7,13 (м, 3H), 6,94 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,76 (т, J=7,3 Гц, 2H), 6,69 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,54 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,46-3,38 (м, 1H), 1,30 (д, J=7,1 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения 14:
Смесь соединения i-65 (2,50 г, 8,08 ммоль, 1,00 экв.), гуанидинкарбоната (2,18 г, 12,1 ммоль, 1,50 экв.) и NaOMe (1,31 г, 24,2 ммоль, 3,00 экв.) в ДМСО (25,00 мл) перемешивают при 110°C в течение 1 ч. Одну дополнительную реакцию проводят с тем же количеством и условиями, и две реакционные смеси объединяют в конце периода нагревания. К смеси добавляют этилацетат (100 мл) и воду (40 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Органические фазы объединяют и промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают преп-ЖХВД с получением соединения 14 (1,20 г, 4,36 ммоль) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=7,26 (с, 1H), 7,08 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (шс, 2H), 5,80 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,43-3,35 (м, 1H), 1,21 (д, J=6,6 Гц, 6H). ЖХМС: 99,7% чистота, m/z=276,1(M+1)+.
Пример 17: Синтез соединения 15
Соединение 15 получают способом синтеза, указанным на схеме U:
Figure 00000045
Схема U
Исходное соединение14 получают, как показано выше в Примере 16.
Общая методика получения соединения 15:
К раствору соединения 14 (250 мг, 908 мкмоль, 1,00 экв.) в HOAc (2,5 мл) добавляют раствор ICl (295 мг, 1,82 ммоль, 2,00 экв.) в HOAc (2,5 мл). Затем добавляют H2O (4,00 мл). Смесь перемешивают при 90°C в течение 2 ч. Затем добавляют вторую порцию ICl (442 мг, 2,72 ммоль, 3,00 экв.). Смесь перемешивают при 90°C в течение 4 ч. Реакционную смесь доводят до pH=8 с 1 N NaOH (2 мл) и насыщенным NaHCO3 (3 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным Na2CO3 (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают преп-ЖХВД (CH2Cl2:CH3OH=20:1) с получением соединения 15 (40,0 мг, 99,7 мкмоль) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=7,38 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 6,47 (шс, 2H), 5,89 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,40-3,34 (м, 1H), 1,22 (д, J=6,6 Гц, 6H). ЖХМС: 97,4% чистота, m/z=401,9(M+1)+.
Пример 18: Синтез соединения 16
Соединение 16 получают способом синтеза, указанным на схеме V:
Figure 00000046
Схема V
Соединение 15 получают, как показано выше в Примере 17.
К раствору соединения 15 (400 мг, 997 мкмоль, 1,00 экв.), CH3SO2Na (254 мг, 2,49 ммоль, 2,50 экв.) и комплекса трифторметансульфонат меди(I)-бензол (75,28 мг, 150 мкмоль, 0,15 экв.) в ДМСО (8,00 мл) добавляют ДМЭДА (26,4 мг, 299 мкмоль, 32,2 мкл, 0,30 экв.). Смесь перемешивают при 120°C в атмосфере N2 в течение 4 ч. К смеси добавляют этилацетат (20 мл) и H2O (10 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают преп-ЖХВД с получением соединения 16 (280 мг) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=7,51 (шс, 1H), 7,28 (с, 1H), 6,53 (шс, 2H), 5,98 (шс, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,59-3,48 (м, 1H), 3,25 (с, 3H), 1,27 (д, J=6,6 Гц, 6H). ЖХМС: 99,8% чистота, m/z=354,1(M+1)+.
Пример 19: Синтез соединения 17
Соединение 17 получают способом синтеза, указанным на схеме W
Figure 00000047
Схема W
Соединение 15 получают, как показано выше в Примере 17.
Раствор соединения 15 (100 мг, 249 мкмоль, 1,00 экв.), CuCN (51,3 мг, 573 мкмоль, 2,30 экв.), Pd(PPh3)4 (57,6 мг, 49,8 мкмоль, 0,20 экв.), I2 (25,3 мг, 99,7 мкмоль, 0,40 экв.) в ДМФ (2,00 мл) перемешивают при 100°C в атмосфере N2 в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляют этилацетат (10 мл), насыщенный NH4Cl (3 мл) и NH3.H2O (0,5 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают преп-ТСХ и затем очищают преп-ЖХВД с получением соединения 17 (15,0 мг, 48,9 мкмоль) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=7,50 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 6,46 (шс, 2H), 5,90 (с, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,46 (квин, J=6,7 Гц, 1H), 1,24 (д, J=6,6 Гц, 6H). ЖХМС: 97,9% чистота, m/z=301,1(M+1)+.
Пример 20: Синтез соединения 18
Соединение 18 получают способом синтеза, указанным на схеме Х
Figure 00000048
Схема X
Исходное соединение 15 получают, как показано выше в Примере 17.
Раствор соединения 15 (100 мг, 249 мкмоль, 1,00 экв.), 1,10-фенантролинтрифторметила меди (624 мг, 1,99 ммоль, 8,00 экв.) и CuI (94,9 мг, 498 мкмоль, 2,00 экв.) в ДМФ (2,00 мл) перемешивают при 80°C в атмосфере N2 в течение 6 ч. Смесь фильтруют и к фильтрату добавляют этилацетат (10 мл) и H2O (4 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают преп-ЖХВД с получением соединения 18 (13,0 мг, 37,3 мкмоль) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=7,46 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,51 (шс, 2H), 5,93 (шс, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,54-3,42 (м, 1H), 1,26 (д, J=6,6 Гц, 6H). ЖХМС: 98,5% чистота, m/z=344,2(M+1)+.
Пример 21: Синтез соединения 19
Соединение 19 получают способом синтеза, указанным на схеме Y
Figure 00000049
Схема Y
Соединение 15 получают, как показано выше в Примере 17.
Общая методика получения соединения i-66:
К раствору соединения 15 (100 мг, 249 мкмоль, 1,00 экв.), Pd(PPh3)2Cl2 (35,0 мг, 49,8 мкмоль, 0,20 экв.) и CuI (4,75 мг, 24,9 мкмоль, 0,10 экв.) в ТГФ (2,00 мл) добавляют этинил(триметил)силан (49,0 мг, 498 мкмоль, 2,00 экв.) и ДИПЭА (258 мг, 2,00 ммоль, 8,00 экв.). Смесь перемешивают при 50°C в течение 12 ч. К смеси добавляют этилацетат (4 мл) и насыщенный NH4Cl (2 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×3 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (2 мл), сушат с безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают преп-ТСХ с получением соединения i-66 (80,0 мг, 215 мкмоль) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ=7,24 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,43-3,36 (м, 1H), 1,26 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,21 (с, 9H).
Общая методика получения соединения 19:
К раствору i-66 (75,0 мг, 201 мкмоль, 1,00 экв.) в ТГФ (1,60 мл) добавляют CsF (153 мг, 1,01 ммоль, 5,00 экв.). Смесь перемешивают при 50°C в течение 5 ч. Добавляют еще порцию CsF (153 мг, 1,01 ммоль, 5,00 экв.). Смесь перемешивают при 50°C в течение 13 ч. К смеси добавляют этилацетат (10 мл) и насыщенный NH4Cl (5 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (4×10 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают преп-ЖХВД с получением соединения 19 (26,0 мг, 84,9 мкмоль) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=7,38 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,46 (шс, 2H), 5,88 (с, 2H), 4,33 (с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,40 (квин, J=6,8 Гц, 1H), 1,22 (д, J=7,1 Гц, 6H). ЖХМС: 97,7% чистота, m/z=300,1(M+1)+.
Пример 22: Синтез соединения 20
Соединение 20 получают способом синтеза, указанным на схеме Z
Figure 00000050
Схема Z
Соединение 15 получают, как показано выше в Примере 17.
Общая методика получения соединения i-67:
К смеси соединения 15 (1,00 г, 2,49 ммоль, 1,00 экв.), CuI (213 мг, 1,12 ммоль, 0,45 экв.), 1,10-фенантролина (202 мг, 1,12 ммоль, 0,45 экв.) и Cs2CO3 (1,22 г, 3,74 ммоль, 1,50 экв.) добавляют толуол (20,0 мл) и фенилметантиол (3,09 г, 24,9 ммоль, 2,92 мл, 10,0 экв.). Смесь перемешивают при 80°C в атмосфере N2 в течение 12 ч. К смеси добавляют воду (10 мл) и этилацетат (20 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Органические фазы объединяют, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. К остатку добавляют вазелин (20 мл) и этилацетат (3 мл). Смесь перемешивают при 15°C в течение 30 мин. В это время выпадает в осадок розовое твердое вещество. Твердое вещество фильтруют и затем очищают преп-ЖХВД с получением соединения 67 (520 мг, 1,31 ммоль) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=7,30-7,16 (м, 6H), 7,01 (с, 1H), 6,40 (шс, 2H), 5,85 (с, 2H).
Общая методика получения соединения i-68:
К раствору i-67 (300 мг, 755 мкмоль, 1,00 экв.) в HOAc (4,20 мл) и H2O (1,40 мл) добавляют 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин (297 мг, 1,51 ммоль, 2,00 экв.) при 0~5°C. Смесь перемешивают при 0~5°C в течение 1 ч, и затем перемешивают при 20°C в течение 3 ч. Реакционную смесь применяют сразу на следующей стадии без очистки.
Общая методика получения соединения 20:
К раствору NH3 (1,03 г, 60,4 ммоль, 80,0 экв.) в ТГФ (6,00 мл) добавляют по каплям раствор i-68 (282 мг, 755 мкмоль, 1,00 экв.) в HOAc (4,20 мл) и H2O (1,40 мл) при 0°C. Смесь перемешивают при 20°C в течение 12 ч. К смеси добавляют этилацетат (15 мл) и воду (6 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×10 мл). Органические фазы объединяют и концентрируют. Остаток очищают преп-ЖХВД с получением соединения 20 (92,0 мг, 259 мкмоль, 99,7% чистота) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=7,45 (с, 1H), 7,27 (с, 3H), 6,52 (шс, 2H), 5,94 (с, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,51 (тд, J=6,6, 13,5 Гц, 1H), 1,26 (д, J=6,6 Гц, 6H. ЖХМС: 99,7% чистота, m/z=355,0(M+1).
Пример 23: Синтез соединения 21
Соединение 21 получают способом синтеза, указанным на схеме АА:
Figure 00000051
Схема АА
Соединение i-29 получают как показано выше в примере 2.
Общая методика получения соединения i-70:
Смесь i-29 (50 г, 215 ммоль), винилтрифторбората калия (34,6 г, 259 ммоль) и K2CO3 (59,6 г, 431 ммоль) перемешивают в тетрагидрофуране (400 мл) и воде (100 мл) под N2 в течение 20 мин. Полученную реакционную смесь дегазируют три раза N2, затем загружают Pd(dppf)Cl2 (1,57 г, 2,10 ммоль). Полученную реакционную смесь дегазируют снова N2, и смесь перемешивают при 70°C в течение 15 ч. Две дополнительные пробирки устанавливают, как описано выше. Все три реакционные смеси объединяют и разделяют между этилацетатом (1,5 л) и водой (1,5 л). Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×1,0 л). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-69 (90,0 г, 502 ммоль) в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ= 8,09-8,01 (м, 1H), 7,31-7,24 (м, 1H), 7,01 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=2,6, 9,0 Гц, 1H), 5,68 (д, J=17.4 Гц, 1H), 5,47 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H).
Общая методика получения соединения i-70:
Смесь i-69 (90,0 г, 502 ммоль, 1,00 экв.) и Pd/C (9,01 г) в MeOH (900 мл) перемешивают под H2 (50 ф./кв. д.) при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают MeOH (300 мл). К фильтрату добавляют 12 M HCl (90,0 мл). Затем смесь концентрируют с получением i-70 (92,0 г, 490 ммоль) в виде твердого вещества, которое применяют сразу на следующей стадии. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=10,18 (шс, 3H), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,91-6,83 (м, 2H), 3,76 (с, 3H), 2,67 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Общая методика получения соединения i-71:
К раствору i-70 (50,0 г, 266 ммоль, 1,00 экв.) в MeOH (300 мл) и HCl (1 M, 501 мл, 1,88 экв.) добавляют по каплям раствор NaNO2 (27,6 г, 400 ммоль, 1,50 экв.) в H2O (100 мл) при 0°C. Смесь перемешивают при 0°C в течение 1 ч. Затем смесь добавляют по каплям к раствору EtOCS2K (85,4 г, 533 ммоль, 2,00 экв.) в H2O (700 мл). Смесь перемешивают при 25°C в течение 2 ч. Смесь разделяют между этилацетатом (300 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-71 (40,0 г, 156 ммоль) в виде масла, которое применяют сразу на следующей стадии. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ=7,39 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,97 (шс, 1H), 6,89-6,84 (м, 1H), 4,57 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,65 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,12 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Общая методика получения соединения i-72:
К раствору i-71 (40,0 г, 156 ммоль, 1,00 экв.) в EtOH (280 мл) добавляют водный NaOH (3 M, 572 мл, 11,0 экв.). Затем смесь перемешивают при 65°C в течение 1 ч. ТСХ показала завершение реакции. Добавляют 1,4-дитиоэритритол (100 мг) и смесь доводят до pH=5 водной HCl (3M, 140 мл). Затем смесь разделяют между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением i-72 (18,0 г, 107 ммоль) в виде масла, которое сразу применяют на следующей стадии. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ=7,31-7,25 (м, 1H), 6,78 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=2,4, 8,6 Гц, 1H), 4,85 (с, 1H), 3,73-3,67 (м, 3H), 2,63-2,56 (м, 2H), 1,14 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Общая методика получения соединения i-73:
К раствору i-72 (18,0 г, 107 ммоль, 1,00 экв.) в CH3CN (120 мл) добавляют Cs2CO3 (52,3 г, 160 ммоль, 1,50 экв.) и 2-бромацетонитрил (19,3 г, 160 ммоль, 1,50 экв.). Затем смесь перемешивают при 80°C в течение 12 ч. Реакционную смесь разделяют между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Объединенный органический слой экстрагируют этилацетатом (3×80 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-73 (7,40 г, 35,7 ммоль) в виде масла. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ=7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=2,4, 8,6 Гц, 1H), 3,98 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 2,77 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Общая методика получения соединения i-75:
К раствору i-73 (2,70 г, 13,0 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФ (27,0 мл) добавляют 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамин (4,54 г, 26,1 ммоль, 5,41 мл, 2,00 экв.). Смесь перемешивают при 110°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и применяют сразу на следующей стадии без характеризации.
К неочищенной реакционной смеси добавляют анилингидрохлорид (8,43 г, 65,1 ммоль, 5,00 экв.). Смесь перемешивают при 120°C в течение 12 ч и затем охлаждают до КТ, Реакционную смесь разделяют между толуолом (50 мл) и водой (50 мл). Водный слой экстрагируют толуолом (3×40 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением i-75 (9,00 г, неочищенный) в виде масла, которое сразу применяют на следующей стадии. 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ=7,38-7,32 (м, 7H), 6,99 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 3,80 (с, 3H), 2,87-2,81 (м, 2H), 1,32-1,26 (м, 3H).
Общая методика получения соединения i-76:
К раствору i-75 (9,00 г, 29,0 ммоль, 1,00 экв.) в ДМСО (90,0 мл) добавляют карбонат гуанидина (7,84 г, 43,5 ммоль, 1,50 экв.) и CH3ONa (4,70 г, 87,0 ммоль, 3,00 экв.). Смесь перемешивают при 110°C в течение 12 ч и затем охлаждают до КТ. Реакционную смесь разделяют между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×80 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают преп-ЖХВД с получением i-76 (676 мг, 2,45 ммоль) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ=7,85 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,77-6,69 (м, 2H), 6,34 (шс, 2H), 3,69 (с, 3H), 2,77-2,70 (м, 2H), 1,20 (т, J=7,5 Гц, 3H) ЖХМС: [M+H]+ 277,0
Общая методика получения соединения 21:
Первая партия: К раствору i-76 (25,0 мг, 90,5 мкмоль, 1,00 экв.) в HOAc (0,1 мл) добавляют раствор ICl (29,4 мг, 181 мкмоль, 2,00 экв.) в HOAc (0,1 мл). Затем добавляют H2O (25,0 мкл). Смесь перемешивают при 20°C в течение 14 ч. Добавляют еще порцию ICl (29,4 мг, 181 мкмоль, 2,00 экв.). Затем смесь перемешивают при 40°C в течение 2 ч, и затем охлаждают до КТ. Реакционную смесь доводят до pH=8 добавлением 4M NaOH и насыщенного Na2CO3. Смесь экстрагируют этилацетатом (2×5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным Na2CO3 (5 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют.
Вторая партия: К раствору i-76 (300 мг, 1,09 ммоль, 1,00 экв.) в HOAc (3 мл) добавляют раствор ICl (354 мг, 2,18 ммоль, 2,00 экв.) в HOAc (3 мл). Затем добавляют H2O (500 мкл). Смесь перемешивают при 40°C в течение 2 ч. Добавляют еще порцию ICl (177 мг, 1,09 ммоль, 1,00 экв.). Затем смесь перемешивают при 40°C в течение 12 ч. Реакционную смесь доводят до pH=8 добавлением 4M NaOH и насыщенного Na2CO3. Смесь экстрагируют этилацетатом (2×10 мл). Затем объединенные органические фазы промывают насыщенным Na2CO3 (5 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют.
Полученные выше два остатка из первой партии и второй партии объединяют. Их очищают преп-ВЭЖХ с получением соединения 21 (200 мг, 472 мкмоль) в виде твердго вещества.
1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ=7,88 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,46 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 2,74 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,21 (т, J=7,5 Гц, 3H) ЖХМС: [M+H]+ 403,0
Пример 24: Синтез соединения 22
Compound 22 получают способом синтеза, указанным на схеме AB:
Figure 00000052
Схема AB
Соединение i-76 получают как указано выше, в примере 23.
Общая методика получения соединения 22:
Первая партия: К смеси i-76 (25,0 мг, 90,5 мкмоль, 1,00 экв.) и метансульфоната метилсульфонила (63,0 мг, 361 мкмоль, 4,00 экв.) добавляют трифторметансульфоновую кислоту (40,7 мг, 271 мкмоль, 3,00 экв.). Смесь нагревают при 80°C в течение 12 ч и охлаждают до КТ. К смеси добавляют этилацетат (2 мл) и H2O (0,5 мл). Затем смесь доводят до pH=8 добавлением 4M NaOH и насыщенного Na2CO3. Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×10 мл). Органические фазы объединяют, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют.
Вторая партия: К смеси i-76 (300 мг, 1,09 ммоль, 1,00 экв.) и метансульфоната метилсульфонила (756 мг, 4,34 ммоль, 4,00 экв.) добавляют трифторметансульфоновую кислоту (40489 мг, 3,26 ммоль, 3,00 экв.). Смесь нагревают при 80°C в течение 12 ч и охлаждают до КТ. К смеси добавляют этилацетат (10 мл) и H2O (5 мл). Затем смесь доводят до pH=8 добавлением 4M NaOH и насыщенного Na2CO3. Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×10 мл). Органические фазы объединяют, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют.
Полученные два остатка из двух партий объединяют. Смесь очищают преп-ЖХВД с получением соединения 22 (68,0 мг, 188 мкмоль) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ=7,88 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 6,42 (шс, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,16 (с, 3H), 2,82 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,26 (т, J=7,5 Гц, 3H) ЖХМС: [M+H]+ 355,1
Пример 25: Синтез соединения 23
Соединение 23 получают способом синтеза, указанным на схеме AC:
Figure 00000053
Схема AC
Общая методика получения соединения i-78:
Соединение i-77(60 г, 417 ммоль, 50 мл, 1,00 экв.) и Fe(AcAc)3 (7,38 г, 20,9 ммоль, 0,05 экв.) растворяют в ТГФ (2 л) и NMP (200 мл). Суспензию охлаждают до -30°C. i-PrMgCl (250 мл, 1,20 экв.) добавляют в суспензию, сохраняя внутреннюю температуру от -30°C до -40°C. Суспензию нагревают до 0°C и перемешивают в течение 1 ч. Две дополнителшьные реакции проводят как описано выше. Все три реакционные смеси объединяют. Реакционный раствор гасят насыщенным водным NH4Cl (500 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×500 мл). Органический слой объединяют, промывают H2O (5×250 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме с получением i-78 (53,0 г, 350 ммоль), которое применяют на следующей стадии без очистки, 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3-D6) δ=7,46 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,71 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 2,95 (м, 1H), 1,27 (д, J=7,2 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-79:
К раствору соединения i-78 (120 г, 794 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (1,2 л) добавляют 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (205 г, 794 ммоль, 1,00 экв.) при 0°C порциями в течение 0,5 ч. Смесь перемешивают при 20°C в течение 3 ч. К смеси добавляют ледяную воду (500 мл) и этилацетат (300 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×400 мл). Объединенную органическую фазу сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-79 (96 г, 417 ммоль) в вилле масла. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3-D6) δ=7,61 (д, J=8,60 Гц, 1H), 6,45 (д, J=8,60 Гц, 1H), 3,39-3,49 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 1,25 (д, J=6,84 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-81:
Смесь соединения i-79 (50,0 г, 217 ммоль, 1,00 экв.), Na2S2O3 (85,9 г, 543 ммоль, 2,50 экв.) и Cs2CO3 (142 г, 434 ммоль, 2,00 экв.) в t-BuOH (250 мл) и толуоле (250 мл) дегазируют три раза, повторно наполняя N2 каждый раз перез загрузкой Pd2(dba)3 (3,98 г, 4,35 ммоль, 0,02 экв.). Полученную реакционную смесь дегазируют дважды, повторно заполняя N2 каждый раз, затем нагревают до 80°C в течение 15 ч. Реакционную смесь охдаждают до 20°C. Три дополнительные пробирки устанавливают как описано выше. Все четыре реакционные смеси объединяют. Реакционную смесь концентрируют досуха с получением остатка, который измельчают в МТБЭ (500 мл). Смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают МТБЭ (200 мл) с получением неочищенного соединения i-80.
Объединенную высушенную фильтровальную лепешку добавляют в HCl (4 M, 200 мл) при 0°C, и порошое Zn (20 г) добавляют в смесь. Происходит выделение газа, и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в лед-воду (масс./масс.=1/1) (2 л) и перемешивают в течение 20 мин. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×2 л). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (2×500 мл), сушат с безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением i-81 (160 г, неочищенный) в виде масла, 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3-D6) δ=7,48 (д, J=8,4Гц, 1H), 6,45-6,48 (д, J=8,4Гц, 1H), 3,91 (с, 1H), 3,37-3,49 (м, 1H), 1,25 (д, J=6,84 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-82:
К соединению i-81 (80 г, 436,51 ммоль, 1,00 экв.) в CH3CN (1,6 л) добавляют Cs2CO3 (213 г, 655 ммоль, 1,50 экв.) и BrCH2CN (87,7 г, 53,8 ммоль, 1,50 экв.). Смесь перемешивают при 80°C в течение 15 ч. Одну дополнительную пробирку устанавливают, как описано выше. Две реакционные смеси объединяют. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-82 (81 г, 364 ммоль, 41% выход) в виде масла, которое применяют на следующей стадии без очистки, 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3-D6) δ=7,77 (д, J=8,38 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,38 Гц, 1H), 3,87-4,00 (м, 3H), 3,64-3,80 (м, 1H), 3,30-3,46 (м, 2H), 1,26 (д, J=6,62 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-83:
Неочищенное i-82 (20,0 г, 90,0 ммоль, 1,00 экв.) и 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамин (31,2 г, 179 ммоль, 37,3 мл, 2,00 экв.) растворяют в ДМФ (200 мл). Раствор нагревают до 110°C в течение 4 ч и охлаждают до КТ с получением раствора неочищенного i-83. Раствор применяют на следующей стадии без очистки.
Общая методика получения соединения i-84:
Раствор неочищенного i-83 (29 г, 90,0 ммоль, 1,00 экв.) и гидрохлорида анилина (23,3 г, 180 ммоль, 2,00 экв.) растворяют в ДМФ (200 мл). Реакционный раствор нагревают до 120°C в течение 2 ч. Гидрохлорид анилина (23,3 г, 180 ммоль, 2,00 экв.) добавляют в раствор. Раствор нагревают до 120°C в течение 16 и охлаждают до КТ. К смеси добавляют этилацетат (200 мл) и воду (100 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Органические фазы объединяют и промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением i-84 (29,3 г, неочищенное), которое применяют на следующей стадии без характеризации.
Общая методика получения соединения 23:
Неочищенное i-84 (29,3 г, 90,0 ммоль, 1,00 экв., неочищенное) и гуанидинкарбонат (24,3 г, 135 ммоль, 1,50 экв.) растворяют в ДМСО (200 мл). К реакционному раствору добавляют NaOMe (14,6 г, 269 ммоль, 3,00 экв.). Раствор нагревают до 110°C в течение 16 ч и охлаждают до КТ. Две дополнительные реакции проводят, как описано выше. Все три реакционные смеси объединяют. К смеси добавляют этилацетат (500 мл) и воду (200 мл). Две фыазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×150 мл). Органические фазы объединяют и промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт промывают МТБЭ (100 мл) с получением соединения 23 (3,3 г, 37,8 ммоль) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3-D6) δ=7,87 (с, 1H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,56 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,47-6,43 (шм, 4H), 3,80 (с, 3H), 3,47 (м, 1H), 1,20 (д, J=6,4 Гц, 6H) ЖХМС: [M+H]+ 292,0
Пример 26: Синтез соединения 24
Соединение 24 получают способом синтеза, указанным на схеме AD:
Figure 00000054
Схема AD
Общая методика получения соединения i-85:
Соединение 23 (6,50 г, 22,3 ммоль, 1,00 экв.) растворяют в Ac2O (42 мл, 20,0 экв.). Раствор нагревают до 100°C в течение 2 ч, охлаждают до КТ и растворитель удаляют. Остаток добавляют в насыщенный водный Na2CO3. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Объединенный органический слой объединяют, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают колнкой с двуокись кремния с получением i-85 (5,00 г).
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3-D6) δ=9,22 (шс, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,22 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,46 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,57 (м, J=6,7 Гц, 1H), 2,46 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,23-1,19 (м, 6H).
Общая методика получения соединения i-86:
Соединение i-85 (4,80 г, 12,8 ммоль, 1,00 экв.) и NBS (3,41 г, 19,1 ммоль, 1,50 экв.) растворяют в CH3CN (40 мл). Суспензию нагревают до 80°C в течение 1,5 ч и охлаждают до КТ. Растворитель удаляют. Остаток добавляют в насыщенный Na2CO3. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают прер-ЖХВД с получением i-85 (2,00 г, 4,40 ммоль), 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3-D6) δ=8,52 (д, J=14,8 Гц, 2H), 8,42 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,53 (м, 1H), 2,53 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 1,24(J=6,4 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения 24:
Соединение i-86 (600 мг, 1,32 ммоль, 1,00 экв.) и KOH (296 мг, 5,28 ммоль, 4,00 экв.) растворяют в MeOH (5 мл) и H2O (5 мл). Раствор нагревают до 50°C в течение 2 ч. Растворитель удаляют. H2O (10 мл) добавляют в раствор. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (петролейный эфир:этилацетат=10:1-1:1) с получением соединения 24 (300 мг, неочищенное) в виде твердого вещества.
100 мг соединения 24 очищают преп-ЖХВД с получением 26 мг соединения 24.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3-D6) δ=8,10 (с, 1H), 7,27(с, 1H), 5,23 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,46 (м, 1H), 1,27(д, J=6,4 Гц, 6H)ЖХМС: [M+H]+ 369,9
Пример 27: Синтез соединения 25
Соединение 25 получают способом синтеза, указанным на схеме AE:
Figure 00000055
Схема AE
Общая методика получения соединения 25:
Раствор соединения 24 (60,0 мг, 162 мкмоль, 1,00 экв., получено как описано в примере 26), CH3SO2Na (41,4 мг, 405 мкмоль, 2,50 экв.), CuI (6,17 мг, 32,4 мкмоль, 0,20 экв.) и 1,2-диаминоциклогексана (7,40 мг, 64,8 мкмоль, 0,40 экв.) в ДМСО (1,20 мл) перемешивают при 120°C в атомсфере N2 в течение 4 ч. Две доаполнительные пробирки устанавливают, как описано выше. Все три реакционные смеси объединяют и очищают преп-ЖХВД с получением соединения 25 (55,0 мг, 149 мкмоль) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ=7,92 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 6,62 (шс, 1H), 6,45 (шс, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,52-3,42 (м, 1H), 3,22 (с, 3H), 1,27 (шд, J=6,4 Гц, 6H) ЖХМС: [M+H]+ 370,0
Пример 28: Синтез соединения 26
Соединение 26 получают способом синтеза, указанным на схеме AF:
Figure 00000056
Схема AF
Общая методика получения соединения 26:
Смесь i-86 (180 мг, 396 мкмоль, 1,00 экв., получено, как описано в примере 26) и Zn(CN)2 (93 мг, 792 мкмоль, 2,00 экв.) в ДМФ (4,00 мл) защищают аргоном. Pd(PPh3)4 (183 мг, 158 мкмоль, 0,40 экв.) добавляют одной порцией. Полученную оранжевую смесь нагревают при 118°C в течение 17 ч с получением суспензии. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры постепенно и выдерживают до осаждения всего твердого вещества. Прозрачный раствор собирают пипеткой и очищают преп-ЖХВД с получением соединения 26 (30,0 мг) в виде порошка.
1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ=7,93 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 6,62 (шс, 2H), 6,47 (с, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,50 (м, 1H), 1,23 (д, J=6,8 Гц, 6H) ЖХМС: [M+H]+ 317,0
Пример 29: Синтез соединения 27
Соединение 27 получают способом синтеза, указанным на схеме AG:
Figure 00000057
Схема AG
Общая методика получения соединения i-87:
Соединение i-86 (300 мг, 660 мкмоль, 1,00 экв., получено как описано в примере 26), фенилметнтиол (205 мг, 1,65 ммоль, 2,50 экв.), Pd2(dba)3 (242 мг, 264 мкмоль, 0,40 экв.), Xantphos (153 мг, 264 мкмоль, 0,40 экв.) и ДИЭА (171 мг, 1,32 ммоль, 2,00 экв.) растворяют в 1,4-диоксане (8 мл). Суспензию нагревают до 100°C в течение 16 ч под N2. Растворитель удаляют. Остаток добавляют в воду (30 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают на колонке с получением i-87 (300 мг, неочищенное), которое применяют на следующей стадии без очистки, 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3-D6) δ=8,25 (с, 1H), 7,21-7,16 (м, 5H), 7,02 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,99 (с, 2H), 3,52 (м, 1H), 2,50 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 1,23(J=7,2 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-88:
Соединение i-87 (180 мг, 362 мкмоль, 1,00 экв.) растворяют в AcOH (2,5 мл) и H2O (1 мл). Раствор охлаждают до 0°C. 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (143 мг, 723 мкмоль, 2,00 экв.) добавляют в раствор при 0°C. Суспензию нагревают до КТ и перемешивают в течение 2 ч. Раствор NH3 (629 мг, 36,9 ммоль, 80,00 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляют по каплям в реакционный раствор при 0°C. Смесь перемешивают при 20°C в течение 12 ч. К смеси добавляют этилацетат (15 мл) и воду (6 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×10 мл). Органические фазы объединяют и сушат с безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением i-88 (180 мг, неочищенное), которое применяют на следующей стадии без очистки.
Общая методика получения соединения 27:
Неочищенное соединение i-88 (180 мг, 436 мкмоль, 1,00 экв.) растворяют в MeOH (3 мл) и H2O (1 мл). KOH (97,9 мг, 1,75 ммоль, 4,00 экв.) добавляют в раствор. Суспензию перемешивают при КТ в течение 2 ч. К смеси добавляют этилацетат (15 мл) и воду (10 мл). Дву фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (4×10 мл). Органические фазы объединяют и сушат с безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают преп-ЖХВД с получением соединения 27 (14,7 мг, 39,7 мкмоль) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400MГц, ДМСО-d6) δ=7,90 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,24 (с, 2H), 6,62-6,43 (шм, 4H), 3,96 (с, 3H), 3,48 (м, 1H), 1,25 (д, J=6,4 Гц, 6H) ЖХМС: [M+H]+ 371,1
Пример 30: Синтез соединения 28
Соединение 28 получают способом синтеза, указанным на схеме AH:
Figure 00000058
Схема AH
Общая методика получения соединения 28:
Соединение 24 (200 мг, 540 мкмоль, 1,00 экв., получено, как описано в примере 26), триметил(проп-2-инил)силан (485 мг, 4,32 ммоль, 8,00 экв.), Pd(PPh3)2Cl2 (152 мг, 216 мкмоль, 0,40 экв.) и ФТБА (1M, 1,62 мл, 3,00 экв.) растворяют в ТГФ (8 мл). Суспензию нагревают до 50°C в течение 16 ч под N2. Реакционную смесь охлаждают до КТ. К смеси добавляют этилацетат (20 мл) и насыщенный NH4Cl (20 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (15 мл), сушат с безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в ДМФ (5 мл) и очищают преп-ЖХВД. MeCN удаляют при пониженном давлении, и затем воду удаляют лиофилизацией с получением соединения 28 (47,2 мг, 121 мкмоль) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3-D6) δ=8,10 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 5,28 (шс, 2H), 5,03 (с, 2H), 3,97 (с, 3H) 3,46 (м, 1H), 2,07 (с, 3H), 1,27 (д, J=6,8 Гц, 6H) ЖХМС: [M+H]+ 330,0
Пример 31: Синтез соединения 29
Соединение 29 получают способом синтеза, указанным на схеме AH:
Figure 00000059
Схема AH
Общая методика получения соединения i-89:
Соединение 24 (150 мг, 405 мкмоль, 1,00 экв., получено, как описано в примере 26), этинил(триметил)силан (318 мг, 3,24 ммоль, 8,00 экв.), Pd(PPh3)2Cl2 (113 мг, 162 мкмоль, 0,40 экв.), CuI (15 мг, 81,0 мкмоль, 0,20 экв.) и ДИПЭА (419 мг, 3,24 ммоль, 8,00 экв.) растворяют в ТГФ (6 мл). Суспензию нагревают до 50°C в течение 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют этилацетат (10 мл) и насыщенный NH4Cl (10 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат с безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем с получением i-89 (150 мг, неочищенное), которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки, 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3-d6) δ=7,26 (с, 2H), 5,30-5,22 (м, 2H), 5,03 (шс, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,48 (тд, J=6,7, 13,3 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,6 Гц, 6H), 0,24 (с, 9H).
Общая методика получения соединения 29:
К раствору i-89 (50 мг, 129 мкмоль, 1,00 экв.) в MeOH (3 мл) и ДХМ (3 мл) добавляют CsF (45 мг, 774 ммоль, 6,00 экв.). Смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Две дополнительные реакции проводят, как описано выше. Все три реакционных смеси объединяют. К смеси добавляют этилацетат (5 мл) и насыщенный NH4Cl (5 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (4×5 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают преп-ЖХВД с получением соединения 29 (18,0 мг, 57,0 мкмоль) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3-D6) δ=8,10 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 5,24 (шс, 2H), 4,97 (шс, 2H), 4,00 (с, 3H), 3,47 (м, 1H), 3,28 (с, 1H), 1,28 (д, J=6,8 Гц, 6H)ЖХМС: [M+H]+ 316,1
Пример 32: Синтез соединения 30
Соединение 30 получают способом синтеза, указанным на схеме AI:
Figure 00000060
Схема AI
Общая методика получения соединения i-91:
Раствор i-90 (5,00 г, 19,1 ммоль, 1,00 экв.), пинаколового эфира изофенилбороновой кислоты (3,85 г, 22,9 ммоль, 1,20 экв.), Pd(dppf)Cl2 (279 мг, 0,381 ммоль, 0,02 экв.) и NaHCO3 (3,21 г, 38,2 ммоль, 1,48 мл, 2,00 экв.) в 1,4-диоксане (40,0 мл) и H2O (8,0 мл) нагревают при 100°C в течение 12 ч в атмосфере N2. к смеси добавляют этилацетат (50 мл) и H2O (20 мл). две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). объединенные органические фазы сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя керосоном-петролейным эфиром:этилацетатом=5:1) с получением i-91 (3,80 г, 17,0 ммоль) в виде масла, 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ=7,55 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 5,16-5,08 (м, 1H), 4,90-4,83 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 2,02 (д, J=0,7 Гц, 3H).
Общая методика получения соединения i-92:
Раствор i-91 (3,80 г, 17,0 ммоль, 1,00 экв.) и Pd/C (906 мг, 8,51 ммоль, 0,50 экв.) в MeOH (80,00 мл) перемешивают при 20°C под H2 (50 ф./кв.д.) в течение 12 ч. Смесь фильтруют, и твердое вещество промывают MeOH (100 мл). Затем объединенные фильтраты концентрируют с получением i-92(3,00 г, 15,4 ммоль) в виде масла, которое применяют на следующей стадии без очистки, 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ=6,59 (с, 1H), 6,31 (с, 1H), 4,45 (с, 2H), 3,64 (с, 3H), 3,62 (с, 3H), 2,88 (тд, J=6,7, 13,8 Гц, 1H), 1,10 (д, J=6,6 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-93:
Смесь i-92 (1,02 г, 5,22 ммоль, 3,50 экв.), 5-бромпиримидин-2,4(1H,3H)-диона (285 мг, 1,49 ммоль, 1,00 экв.) и гидрохинона (16,4 мг, 149 мкмоль, 0,10 экв.) в этиленгликоле (6,00 мл) перемешивают при 200°C в течение 4 ч и охлаждают до КТ. Одну дополнительную пробирку устанавливают, как описано выше и нагревают при 200°C в течение 4 ч и охлаждают до КТ. Две реакционные смеси объединяют. К смеси добавляют этилацетат (30 мл) и H2O (10 мл). Водную фазу отделяют и экстрагируют этилацетатом (2×20 мл). Органические фазы объединяют, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают преп-ЖХВД с получением i-93 (500 мг, 1,64 ммоль) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ=11,26 (с, 1H), 10,21 (шд, J=4,4 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,53 (с, 1H), 6,38 (д, J=5,5 Гц, 1H), 5,92 (с, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 3,01 (квин, J=6,8 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,8 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-94:
Смесь i-93(500 мг, 1,64 ммоль, 1,00 экв.) в PhPOCl2 (2,76 мл, 19,7 ммоль, 12,00 экв.) дегазируют барботированием N2 3 раза и затем перемешивают при 120°C в течение 12 ч в атомсфере N2. Реакционную смесь выливают в лед. Затем добавляют этилацетат (30 мл) и H2O (10 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×15 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным Na2CO3 (3×10 мл) и сушат над безводным Na2SO4. Затем фильтруют и концентрируют с получением i-94 (285 мг, 833 мкмоль) в виде твердого вещества, которое сразу применяют на следующей стадии.
1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,76 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 5,67 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,04 (тд, J=6,7, 13,7 Гц, 1H), 1,20 (д, J=7,1 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения 30:
Раствор i-94 (285 мг, 833 мкмоль, 1,00 экв.) в NH3/EtOH (20 N, 10 мл) в герметично закрытой пробирке помещают в автоклав. Смесь перемешивают при 140°C в течение 48 ч. Смесь охлаждают до КТ и концентрируют. Остаток очищают преп- с получением 50 мг желаемого продукта, который затем очищают преп-ЖХВД с получением соединения 30 (14,0 мг, 46,2 мкмоль) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,76 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,91 (шс, 2H), 4,76 (с, 2H), 4,66 (с, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 3,04 (спт, J=6,8 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,6 Гц, 6H) ЖХМС: [M+H]+ 304,1
Пример 33: Синтез соединения 31
Соединение 31 получают способом синтеза, указанным на схеме AJ:
Figure 00000061
Схема AJ
Общая методика получения соединения i-95:
Раствор i-86 (300 мг, 660 мкмоль, 1,00 экв., получено, как описано в примере 26), CuI (6,29 мг, 33,0 мкмоль, 0,05 экв.), NaI (198 мг, 1,32 ммоль, 2,00 экв.) и транс-N,N'-диметил-1,2-циклогександиамина (9,39 мг, 66,0 мкмоль, 0,10 экв.) в 1,4-диоксане (5,00 мл) перемешивают при 110°C в течение 18 ч, и охлаждают до КТ. Реакционную смесь фильтруют, и твердое вещество промывают этилацетатом (40 мл). Фильтрат концентрируют, и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя этилацетатом) с получением 360 мг твердого вещества, которое является смесью желаемого продукта, моно-Ac продукта и исходного материала. Вторую реакцию проводят, как описано, и неочищенные продукты реакции объединяют с получением 710 мг.
Раствор неочищенной реакционной смеси (710 мг) в Ac2O (789 мг, 7,73 ммоль, 5,00 экв.) перемешивают при 100°C в течение 15 мин. Смесь доводят до pH=7 насыщенным раствором Na2CO3 при 0°C. Затем к смеси добавляют этилацетат (20 мл) и H2O (5 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают преп-ЖХВД с получением i-95 (220 мг, 439 мкмоль) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ=10,59 (с, 1H), 10,42 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,50-3,42 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,07 (д, J=6,6 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-96:
Раствор i-95 (110 мг, 219 мкмоль, 1,00 экв.) и (bpy)CuSCF3 (176 мг, 549 мкмоль, 2,50 экв.) в диглиме (2,00 мл) перемешивают при 130°C в течение 16 ч и охлаждают до КТ. Одну дополнительную пробирку устанавливают, как описано выше. Две охлажденные реакционные смеси объединяют. К смеси добавляют этилацетат (20 мл) и H2O (10 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4 и затем фильтруют и концентрируют с получением i-96 (180 мг, 415 мкмоль) в виде твердого вещества, которое сразу применяют на следующей стадии.
Общая методика получения соединения 31:
К раствору i-96 (180 мг, 415 мкмоль, 1,00 экв.) в MeOH (1,60 мл) и H2O (1,60 мл) добавляют KOH (93,2 мг, 1,66 ммоль, 4,00 экв.). Раствор перемешивают при 50°C в течение 2 ч и охлаждают до КТ. К смеси добавляют этилацетат (10 мл) и H2O (5 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают преп-ТСХ (CH2Cl2/MeOH=20/1) с получением соединения 31 (90,0 мг, 230 мкмоль) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,11 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 5,23 (шс, 2H), 4,96 (с, 2H), 4,00 (с, 3H), 3,50 (квин, J=6,7 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 6H) ЖХМС: [M+H]+ 392,1
Пример 34: Синтез соединения 32
Соединение i-107 получают способом синтеза, указанным на схеме AK:
Figure 00000062
Схема AK
Общая методика получения соединения i-106:
К смеси i-105 (5 г, 45,4 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФ (100 мл) добавляют NaH (5,45 г, 136 ммоль, 60% чистота, 3,00 экв.) порциями при 0°C. Смесь перемешивают при 25°C в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 0°C и хлорид параметоксибензила (17,8 г, 113 ммоль, 2,50 экв.) добавляют в смесь при 0°C. Смесь перемешивают в течение 13 ч при 0°C. Смесь выливают в ледяную воду (500 мл), и смесь экстрагируют этилацетатом (3×500 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (400 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-106 (10,5 г, 30 ммоль) в виде масла, 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ=7,55 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,07-6,99 (д, J=7,6 Гц, 2H), 6,89 (д, J=8,0 Гц, 4H), 6,08 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,88 (с, 2H), 4,50 (с, 2H), 3,82 (с, 6H).
Общая методика получения соединения i-107:
К смеси i-106 (10,5 г, 30,0 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФ (100 мл) добавляют N-йодсукцинимид (6,74 г, 30,0 ммоль, 1,00 экв.) порциями. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 14 ч. ЖХМС показывает, что основной пик является желаемым продуктом. Реакционную смесь выливают в лед-H2O (500 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×500 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают пре-ЖХВД с получением i-107 (2,2 г, 4,62 ммоль) в виде масла, которое постепенно затвердевает, 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ=8,31 (с, 1H), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 4H), 6,86 (д, J=9,2 Гц, 4H), 4,78 (с, 2H), 4,63 (с, 4H), 3,81 (с, 6H).
Соединение 32 получают способом синтеза, указанным на схеме AL:
Figure 00000063
Схема AL
Общая методика получения соединения i-98:
К раствору i-97 (30,0 г, 164 ммоль, 1,00 экв.) в MeOH (300 мл) добавляют MeONa (10,9 г, 279 ммоль, 1,70 экв.). Смесь перемешивают при 70°C в течение 12 ч. Смесь концентрируют. Затем к остатку добавляют этилацетат (300 мл) и воду (100 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния с получением i-98(22,7 г, 127 ммоль) в виде твердого вещества которое, сразу применяют на следующей стадии, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,57 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,88 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H).
Общая методика получения соединения i-99:
К раствору i-98 (23,0 г, 129 ммоль, 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (500 мл) и H2O (200 мл) добавляют 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (22,8 г, 135 ммоль, 1,05 экв.), Cs2CO3 (84,2 г, 258 ммоль, 2,00 экв.) и Pd(PPh3)4 (14,9 г, 12,9 ммоль, 0,10 экв.). Смесь перемешивают при 80°C под N2 в течение 15 ч. Смесь фильтруют, и твердое вещество промывают петролейным эфиром (100 мл). Фильтрат отделяют, и органическую фазу экстрагируют петролейным эфиром (2×150 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-99 (14,0 г, 75,8 ммоль) в виде жидкости, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,58 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,00 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,97 (дд, J=0,8, 1,9 Гц, 1H), 5,27 (квин, J=1,6 Гц, 1H), 4,07-4,03 (м, 3H), 2,18-2,16 (м, 3H).
Общая методика получения соединения i-100:
К раствору i-99 (14,0 г, 76,2 ммоль, 1,00 экв.) в EtOAc (500 мл) добавляют родий на Al2O3 (6,51 г, 63,2 ммоль, 0,83 экв.). Смесь перемешивают при 25°C под баллоном H2 в течение 5 ч. Смесь фильтруют, и твердое вещество промывают этилацетатом (100 мл). Затем фильтрат концентрируют с получением i-100 (13,1 г, 70,5 ммоль) в виде жидкости.
1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,51 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,69 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,02 (с, 2H), 4,04-4,01 (м, 1H), 2,94 (спт, J=6,8 Гц, 1H), 1,27 (д, J=6,8 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-101:
К раствору i-100 (5,00 г, 26,9 ммоль, 1,00 экв.) в CH3CN (50,0 мл) добавляют NIS (18,2 г, 80,8 ммоль, 3,00 экв.) и ТФК (2 мл, 26,9 ммоль, 1,00 экв.). Смесь перемешивают при 25°C в течение 15 ч, затем при 80°C в течение 2 ч. Смесь фильтруют, и фильтрат доводят до pH=8 насыщенным раствором NaHCO3. Смесь разделяют между этилацетатом (60 мл) и водой (30 мл). Затем водный слой экстрагируют этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором Na2SO3 (2×30 мл) и сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. К остатку добавляют петролейный эфир (60 мл). Смесь перемешивают при 25°C в течение 5 мин с получением белого твердого вещества. Затем твердое вещество отфильтровывают, и фильтрат концентрируют с получением i-101 (6,70 г, 21,5 ммоль) в виде жидкости.
1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,91 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,34 (спт, J=6,7 Гц, 1H), 1,22 (д, J=6,6 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-102:
К раствору i-101 (920 мг, 2,95 ммоль, 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (16,0 мл) добавляют дифенилметанимин (427 мг, 2,36 ммоль, 0,80 экв.), Cs2CO3 (2,41 г, 7,38 ммоль, 2,50 экв.), BINAP (368 мг, 590 мкмоль, 0,20 экв.) и Pd2(dba)3 (270 мг, 295 мкмоль, 0,10 экв.). Смесь перемешивают при 100°C под N2 в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают этилацетатом (50 мл). К фильтрату добавляют воду (20 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-102 (600 мг, 1,64 ммоль) в виде жидкости, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,80-7,75 (м, 2H), 7,52-7,47 (м, 1H), 7,45-7,40 (м, 2H), 7,37-7,32 (м, 3H), 7,13-7,08 (м, 2H), 6,67 (с, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,30 (квин, J=6,8 Гц, 1H), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-103:
К раствору i-102 (600 мг, 1,64 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (6,00 мл) и H2O (1,50 мл) добавляют HCl (1 M, 3,28 мл, 2,00 экв.). Смесь перемешивают при 25°C в течение 2 ч. Смесь доводят до pH=8 насыщенным раствором Na2CO3. К смеси добавляют этилацетат (5 мл) и H2O (3 мл). Две фазы разделяют, и водный слой экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои объединяют, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя петролейным эфиром:этилацетатом=100:1 до 50:1) с получением i-103 (300 мг, 1,50 ммоль) в виде жидкости, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,03 (с, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,32 (шс, 2H), 2,95 (спт, J=6,7 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,8 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-104:
К раствору i-103 (250 мг, 1,25 ммоль, 1,00 экв.) в 1,4-диоксан (5,00 мл) добавляют i-107 (357 мг, 750 мкмоль, 0,60 экв.), Cs2CO3 (1,02 г, 3,13 ммоль, 2,50 экв.), Xantphos (145 мг, 250 мкмоль, 0,20 экв.) и Pd2(dba)3 (114 мг, 125 мкмоль, 0,10 экв.). Смесь перемешивают при 100°C под N2 в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают этилацетатом (20 мл). К смеси добавляют воду (6 мл). Затем две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают преп-ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением i-104 (170 мг, 309 мкмоль) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,66 (с, 1H), 7,06 (д, J=8,6 Гц, 4H), 6,85 (д, J=8,6 Гц, 4H), 6,77 (с, 1H), 4,82 (с, 2H), 4,67 (с, 4H), 4,49 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,80 (с, 6H), 2,52 (квин, J=6,7 Гц, 1H), 1,09 (д, J=6,6 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения 32:
Партия 1: Раствор i-104 (50,0 мг, 91,0 мкмоль, 1,00 экв.) в ТФК (0,50 мл) перемешивают при 80°C под N2 в течение 4 ч.
Партия 2: Раствор i-104 (150 мг, 273 мкмоль, 1,00 экв.) в ТФК (1,50 мл) перемешивают при 80°C под N2 в течение 4 ч.
Полученные выше две реакционные смеси объединяют. Смесь доводят до pH=8 насыщенным раствором Na2CO3 при 0°C. К смеси добавляют этилацетат (15 мл) и воду (5 мл). Затем две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают преп-ТСХ с получением соединения 32 (48,0 мг, 153 мкмоль) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ=7,48 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,07 (шс, 2H), 5,86 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,29 (шд, J=6,6 Гц, 1H), 1,21 (шд, J=6,4 Гц, 6H) ЖХМС: [M+H]+ 309,1
Пример 35: Синтез соединения 33
Соединение 33 получают способом синтеза, указанным на схеме AM:
Figure 00000064
Схема AM
Общая методика получения соединения i-108:
Соединение 14 получают, как описано в примере 16. Смесь соединения 14 (2,00 г, 7,26 ммоль, 1,00 экв.) и Ac2O (14,8 г, 145 ммоль, 20,0 экв.) перемешивают при 100°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный Na2CO3 для корректировки pH до 7. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Оганические слои объединяют, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают преп-ЖХВД с получением i-108 (1,30 г, 3,62 ммоль) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,17 (шс, 1H), 7,90 (шс, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,17 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,60 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,15 (тд, J=6,8, 13,7 Гц, 1H), 2,67 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 1,24 (д, J=6,8 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-109:
К раствору i-108 (100 мг, 278 мкмоль, 1,00 экв.) в CH3CN (1,00 мл) добавляют NCS (74,3 мг, 557 мкмоль, 2,00 экв.). Смесь перемешивают при 80°C в течение 5 ч. Смесь разделяют между этилацетатом (5 мл) и водой (10 мл). Затем водный слой экстрагируют этилацетатом (3×8 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищаюи преп-ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением i-109 (30,0 мг, 76,1 мкмоль) в виде твердого вещества. ЖХМС: [M+H]+ 352,1
Общая методика получения соединения 33:
К раствору i-109 (100 мг, 284 мкмоль, 1,00 экв.) в MeOH (500 мкл) и H2O (500 мкл) добавляют KOH (95,7 мг, 1,71 ммоль, 6,00 экв.). Смесь перемешивают при 50°C в течение 2 ч. Смесь разделяют между EtOAc (3 мл) и водой (5 мл). Затем водный слой экстрагируют EtOAc (3×3 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают преп-ЖХВД с получением соединения 33 (5,00 мг, 16,14 мкмоль) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ=7,35 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,42 (шс, 2H), 5,83 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,60 (шс, 1H), 1,18 (д, J=6,8 Гц, 6H) ЖХМС: [M+H]+ 310,1
Пример 36: Синтез соединения 34
Соединение 34 получают способом синтеза, указанным на схеме AN:
Figure 00000065
Схема AN
Общая методика получения соединения i-111:
Соединение i-110 (23 г, 106 ммоль, 1,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (8,7 г, 10,7 ммоль, 0,10 экв.), 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (17,9 г, 106 ммоль, 1,00 экв.) и Cs2CO3 (104 г, 319 ммоль, 3,00 экв.) растворяют в H2O (80 мл) и диоксане (250 мл). Раствор нагревают до 100°C в течение 16 ч. Одну дополнительную реакцию проводят, как описано выше, и нагревают до 100°C в течение 16 ч. Две реакционные смеси охлаждают до КТ и объединяют. Растворитель удаляют в вакууме. К смеси добавляют ледяную воду (250 мл) и этилацетат (250 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Объединенную органическую фазу сушат с безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-111 (20 г) в виде масла, 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3-D6) δ=7,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,06 (с,1H), 5,47 (с, 1H), 2,12 (с, 3H).
Общая методика получения соединения i-112:
Соединение i-111 (4,0 г, 18 ммоль, 1,00 экв.) растворяют в ТГФ (40 мл). В раствор добавляют Rh/Al2O3 (1,3 г, 12,8 ммоль, 0,71 экв.). Реакционную смесь перемешивают под баллоном H2 при 25°C в течение 1 ч. Четыре дополнительные реакции проводят, как описано выше. Все пять реакционных смесей объединяют. Смесь фильтруют через слой целлита, и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикашелем с получением i-112 (18 г, 74% выход) в виде масла. ЖХМС: [M+H]+ 223,9
Общая методика получения соединения i-113:
Соединение i-112 (18,0 г, 80,5 ммоль, 1,00 экв.) и NaOMe (17,4 г, 321 ммоль, 4,00 экв.) растворяют в MeOH (200 мл). Суспензию нагревают до 80°C в течение 16 ч. Реакионную смесь охлаждают до КТ. К смеси добавляют ледяную воду (200 мл) и этилацетат (200 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические фазы сушат с безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-113 (16,0 г), 1H ЯМР (400MГц, ДМСО-D6) δ=7,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,99 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,02-2,95 (м, 1H), 1,23 (д, J=6,8 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-114:
Соединение i-113 (4 г, 18,3 мкмоль, 1,00 экв.) и 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (5,5 г, 19,2 ммоль, 1,05 экв.) растворяют в ТФК (60 мл). Раствор перемешивают при 25°C в течение 16 ч. Насыщенный NaHCO3 добавляют в реакционный раствор при 0°C для доведения pH=7-8. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×25 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (2×25мл), сушат с безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-114 (3 г) в виде масла, 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3-D6) δ=7,89 (с, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,51-3,44 (м, 1H), 1,25 (д, J=8,8 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-117:
Соединение i-114 (0,75 г, 2,52 ммоль, 1,00 экв.), XPhos (0,12 г, 0,25 ммоль, 0,10 экв.), Pd2(dba)3 (0,23 г, 0,250 ммоль, 0,10 экв.), Cs2CO3 (1,64 г, 5,04 ммоль, 2,00 экв.) и Na2S2O3•5H2O (1,25 г, 5,04 ммоль, 2,00 экв.) растворяют в т-BuOH (4 мл) и толуоле (4 мл). Раствор нагревают до 80°C в течение 16 ч и охлаждают до КТ. Одну дополнительную реакцию проводят, как описано выше, и охлаждают до КТ через 16 ч. Две реакционные смеси объединяют. Реакционную смесь концентрируют досуха с получением остатка, который измельчают в МТБЭ (30 мл). Смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают МТБЭ (30 мл). Объединенную высушенную фильтровальную лепешку (2 г, неочищенное i-115) применяют на следующей стадии без очистки в виде коричневого твердого вещества.
Соединение i-115 (2,0 г, неочищенное) растворяют в HCl (4 M, 13 мл, 10,3 экв.). Раствор охлаждают до 0°C. Zn (4,0 г, 60,4 ммоль, 12 экв.) добавляют в раствор при 0°C. Раствор нагревают до 25°C и перемешивают в течение 2 ч. Смесь фильтруют, и фильтрат добавляют в насыщенный NaHCO3 для доведения pH до 7-8. Реакционный раствор экстрагируют ДХМ (3×10 мл) с получением раствора неочищенного i-116. Экстрагированный раствор сушат и применяют сразу на следующей стадии.
К экстрагированному раствору i-116 в ДХМ (30 мл) добавляют ДИЭА (1,5 г, 11,9 ммоль, 1,50 экв.) и BrCH2CN (1,4 г, 11,9 ммоль, 1,50 экв.). Раствор нагревают до 50°C в течение 16 ч и охлаждают до КТ. Реакционную смесь концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-117 (0,13 г) в виде масла, 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3-D6) δ=8,04 (с, 1H), 4,08 (с, 3H), 3,82-3,80 (м, 1H), 3,46 (с, 2H), 1,29 (д,J=6,4 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения 34:
Соединение i-117 (120 мг, 413 мкмоль, 1,00 экв.) и диамин 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметана (144 мг, 826 мкмоль, 2,00 экв.) растворяют в ДМФ (3 мл). Раствор нагревают до 110°C в течение 4 ч и охлаждают до КТ. К смеси добавляют этилацетат (10 мл) и воду (10 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Органические фазы объединяют и промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением i-118 (130 мг, неочищенное), которое применяют на следующей стадии без очистки. ЖХМС: [M+H]+ 346,2
Неочищенное i-118 (130 мг, 332 мкмоль, 1,00 экв.) и анилин (86 мг, 665 мкмоль, 2,00 экв., HCl) растворяют в ДМФ (3 мл). Раствор нагревают до 120°C в течение 45 мин и охлаждают до КТ. К смеси добавляют этилацетат (20 мл) и воду (10 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Органические фазы объединяют и промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением i-119 (130 мг, неочищенное), которое применяют на следующей стадии без очистки.
Неочищенное i-119 (130 мг, 330 мкмоль, 1,00 экв.) и гидрохлорид гуанидина (126 мг, 1,32 ммоль, 4,00 экв.) растворяют в n-BuOH (3 мл). В раствор добавляют K2CO3 (182 мг, 1,32 ммоль, 4,00 экв.). Суспензию нагревают до 110°C в течение 16 ч и охлаждают до КТ. Раствор концентрируют. Остаток очищают преп-ЖХВД с обращенной фазой. MeCN удаляют при пониженном давлении и затем воду удаляют лиофилизацией с получением соединения 34 (14 мг, 118 мкмоль) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3-D6) δ=8,11 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 5,24 (шм, 2H), 4,97 (шм, 2H), 4,02 (с, 3H),3,58-3,52 (м, 1H), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 6H) ЖХМС: [M+H]+ 360,0
Пример 37: Синтез соединения 35
Соединение 35 получают способом синтеза, указанным на схеме AO:
Figure 00000066
Схема AO
Общая методика получения соединения i-120:
К раствору i-114 (1,00 г, 3,35 ммоль, 1,00 экв., получено, как описано в примере 36) в диоксане (10,0 мл) добавляют Cs2CO3 (2,73 г, 8,38 ммоль, 2,50 экв.), BINAP (209 мг, 335 мкмоль, 0,10 экв.) и Pd2(dba)3 (307 мг, 335 мкмоль, 0,10 экв.) под N2. Затем добавляют дифенилметанимин (911 мг, 5,03 ммоль, 1,50 экв.). Смесь перемешивают при 110°C в течение 22 ч и охлаждают до КТ. В смесь добавляют воду (25 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (4×8 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением коричневого масла. Остаток очищают преп-ТСХ с получением i-120 (800 мг, 2,01 ммоль) в виде масла, 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ=7,80 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,53-7,47 (м, 1H), 7,46-7,40 (м, 2H), 7,36-7,31 (м, 3H), 7,13-7,06 (м, 2H), 6,85 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,40 (спт, J=6,8 Гц, 1H), 1,22 (д, J=6,8 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-121:
К раствору i-120 (800 мг, 2,01 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (8,00 мл) и H2O (1,50 мл) добавляют HCl (1 моль/л, 4,02 мл, 2,00 экв.) медленно при 25°C. Смесь перемешивают при 25°C в течение 2,5 ч. В смесь добавляют воду (33 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (4×25 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным NaHCO3 (40 мл) и сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением масла. Остаток очищают преп-ТСХ с получением i-121 (390 мг, 1,67 ммоль) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ=7,31 (с, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,15 (тд, J=6,7, 13,5 Гц, 1H), 1,16 (д, J=6,6 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-122:
К смеси i-121 (195 мг, 832 мкмоль, 1,00 экв.) и i-107 (238 мг, 499 мкмоль, 0,60 экв., получено, как описано в примере 34) в диоксане (4,00 мл) добавляют Cs2CO3 (678 мг, 2,08 ммоль, 2,50 экв.), Xantphos (96,3 мг, 166 мкмоль, 0,20 экв.) и Pd2(dba)3 (76,2 мг, 83,2 мкмоль, 0,10 экв.) под N2. Смесь перемешивают при 100°C в течение 12 ч и охлаждают до КТ. Добавляют воду (15 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (4×25 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением твердого вещества. Смесь очищают преп-ТСХ с получением i-122 (140 мг, 240 мкмоль) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ=7,65 (с, 1H), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 4H), 6,91 (с, 1H), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 4H), 4,85 (с, 2H), 4,68 (с, 4H), 4,55 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,80 (с, 6H), 2,60 (тд, J=6,9, 13,4 Гц, 1H), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения 35:
Смесь i-122 (140 мг, 240 мкмоль, 1,00 экв.) в ТФК (1,80 мл) перемешивают при 80°C в течение 3 ч и охлаждают до КТ. Добавляют лед-H2O (5 мл). pH доводят до около 8 перстепенным добавлением насыщенного Na2CO3 при температуре ниже 10°C. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (4×20 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением твердого вещества. Остаток очищают преп-ТСХ два раза с получением соединения 35 (51,7 мг, 151 мкмоль) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ=7,74 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 4,90 (шс, 2H), 4,81 (шс, 2H), 4,62 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,15 (тд, J=6,8, 13,3 Гц, 1H), 1,34 (д, J=6,6 Гц, 6H) ЖХМС: [M+H]+ 343,2
Пример 38: Синтез соединения 36
Соединение 36 получают способом синтеза, указанным на схеме AP:
Figure 00000067
Схема AP
Общая методика получения соединения i-123:
К смеси i-100(1,00 г, 5,39 ммоль, 1,00 экв., получено, как описано в примере 34) и метилсульфонилоксинатрия (1,38 г, 13,5 ммоль, 2,50 экв.) в ДМСО (10,0 мл) добавляют N,N-диметилендиамин (190 мг, 2,16 ммоль, 0,40 экв.) и комплекс трифторметинсульфонат меди (I)-бензол (543 мг, 1,08 ммоль, 0,20 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивают при 120°C под N2 в течение 54 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, фильтруют через слой целлита и промывают этилацетатом (50 мл). Фильтрат концентрируют и затем разбавляют этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Два слоя разделяют, и водный слой экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают преп-ТСХ с получением i-123 (240 мг, 1,05 ммоль) в виде масла, 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ=8,14 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,91 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,13 (с, 3H), 3,22 (с, 3H), 3,03 (тд, J=6,8, 13,7 Гц, 1H), 1,30 (д, J=7,1 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-124:
К раствору i-123 (200 мг, 872 мкмоль, 1,00 экв.) в CH3CN (2,00 мл) добавляют NIS (588 мг, 2,62 ммоль, 3,00 экв.) и ТФК (99,4 мг, 872 мкмоль, 1,00 экв.). Смесь перемешивают при 80°C в течение 15 ч. Добавляют NIS (98,1 мг, 436 мкмоль, 0,50 экв.) и ТФК (19,9 мг, 174 мкмоль, 0,20 экв.). Смесь перемешивают при 80°C в течение еще 16 ч и охлаждают до КТ. Добавляют насыщенный Na2SO3 (20 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (4×20 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным NaHCO3 (40 мл). Органическую фазу сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают преп-ТСХ с получением i-124 (270 мг, 760 мкмоль) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ=8,49 (с, 1H), 4,12 (с, 3H), 3,51-3,40 (м, 1H), 3,22 (с, 3H), 1,26 (д, J=6,8 Гц, 6H).
Общая методика получения соединения i-125:
К i-124 (200 мг, 563 мкмоль, 1,00 экв.) в диоксане (1,60 мл) добавляют Cs2CO3 (458 мг, 1,41 ммоль, 2,50 экв.), BINAP (35,1 мг, 56,3 мкмоль, 0,10 экв.) и Pd2(dba)3 (51,5 мг, 56,3 мкмоль, 0,10 экв.) под N2. Затем добавляют дифенилметанимин (153 мг, 844 мкмоль, 142 uL, 1,50 экв.). Смесь перемешивают при 110°C в течение 16 ч и охлаждают до КТ. H2O (5 мл) добавляют в смесь. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (4×5 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением масла. Остаток очищают преп-ТСХ с получением i-125 (220 мг, 538 мкмоль) в виде масла, 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ=7,80 (д, J=7,0 Гц, 2H), 7,53-7,48 (м, 1H), 7,46-7,40 (м, 2H), 7,36-7,32 (м, 3H), 7,23 (с, 1H), 7,10 (дд, J=2,9, 6,8 Гц, 2H), 4,07 (с, 3H), 3,43 (квин, J=6,8 Гц, 1H), 3,03 (с, 3H), 1,24 (д, J=6,6 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-126:
К смеси i-125 (220 мг, 538 мкмоль, 1,00 экв.) в ТГФ (2,00 мл)/H2O (400 мкл) добавляют HCl (1 M, 38,5 мкл, 2,00 экв.) медленно при 25°C. Смесь перемешивают при 25°C в течение 12 ч. Воду (3 мл) добавляют в смесь. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (4×8 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным NaHCO3 (20 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением масла. Остаток очищают преп-ТСХ с получением i-126 (100 мг, 409 мкмоль) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ=7,56 (с, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,52 (шс, 2H), 3,21 (с, 3H), 3,03 (тд, J=6,7, 13,5 Гц, 1H), 1,28 (д, J=6,6 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-127:
К смеси i-126 (60,0 мг, 245 мкмоль, 1,00 экв.) в диоксане (2,40 мл) добавляют i-107 (70,2 мг, 147 мкмоль, 0,60 экв., получено, как описано в примере 34), Cs2CO3 (200 мг, 614 мкмоль, 2,50 экв.), Xantphos (28,4 мг, 49,1 мкмоль, 0,20 экв.) и Pd2(dba)3 (22,5 мг, 24,5 мкмоль, 0,10 экв.). Смесь перемешивают при 100°C в течение 12 ч под N2. Реакционную смесь охлаждают до КТ и добавляют H2O (5 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (4×5 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением масла. Смесь очищают преп-ТСХ с получением i-127 (38,0 мг, 64,1 мкмоль) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ=7,65 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 4H), 6,87 (с, 2H), 6,85 (с, 2H), 4,78 (с, 2H), 4,66 (с, 4H), 4,57 (с, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,80 (с, 6H), 3,18 (с, 3H), 2,59-2,46 (м, 1H), 1,09 (д, J=6,6 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения 36:
Первая партия: Смесь i-127 (5,00 мг, 8,44 мкмоль, 1,00 экв.) в ТФК (60,0 мкл) перемешивают при 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ.
Вторая и третья партии, две реакции проводят параллельно: Смесь i-127 (38,0 мг, 1,00 экв.) в ТФК (450 мкл) перемешивают при 80°C в течение 3 ч. Реакционные смеси охлаждают до КТ.
Три смеси объединяют и добавляют лед-H2O (2 мл). pH доводят до около 8 постепенным добавлением насыщенного Na2CO3 ниже 10°C. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (4×10 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают преп-ЖХВД с получением соединения 36 (16,8 мг, 36,8 мкмоль, ТФК соль) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ=11,84 (шс, 1H), 8,39 (шс, 1H), 7,76 (шс, 1H), 7,56 (шс, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,31-3,28 (м, 1H), 3,22 (с, 3H), 1,23 (д, J=6,6 Гц, 6H) ЖХМС: [M+H]+ 353,1
Пример 39: Синтез соединения 37
Соединение 37 получают способом синтеза, указанным на схеме AQ:
Figure 00000068
Схема AQ
Общая методика получения соединения i-129:
К раствору i-128 (60,0 г, 273 ммоль, 1,00 экв.) в смеси дихлорметана (400 мл) и метанола (440 мл) добавляют водный раствор 1 M NaOH (1,00 л). Затем добавляют каталитическое количество БТБА (360 мг, 1,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 40°C в течение 16 ч и затем охлаждают до КТ. Реакционную смесь разделяют между ДХМ (500 мл) и водой (500 мл). Затем водный слой экстрагируют дихлорметаном (3×300 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением соединения i-129(43,1 г, 186 ммоль) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ=8,00 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=2,6, 9,3 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H)
Общая методика получения соединения i-130:
К раствору i-129 (40,0 г, 172 ммоль, 1,00 экв.) и 2-пропенилтрифторбората калия (51,0 г, 344 ммоль, 2,00 экв.) в толуоле (200 мл) добавляют Pd(dppf)Cl2 (12,6 г, 17,2 ммоль, 0,10 экв.) и K2CO3 (71,5 г, 517 ммоль, 3,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 12 ч в атмосфере N2 и охлаждают до КТ. Одну дополнительную пробирку устанавливают, как описано выше, и реакцию проводят идентично. Две реакционные смеси объединяют и разделяют между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×200 мл). Затем объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением соединения i-130 (45,0 г, 233 ммоль) в виде масла, 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ=8,01 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=2,9, 9,0 Гц, 1H), 6,76 (д, J=2,6 Гц, 1H), 5,17-5,14 (м, 1H), 4,93 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 2,08 (с, 3H)
Общая методика получения соединения i-131:
К раствору i-130 (45,0 г, 233 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (800 мл) добавляют Pd/C (4,18 г, 1,97 ммоль, 5% масс.). Смесь перемешивают при 25°C под H2 (50 ф./кв.д.) в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит под азотом и промывают метанолом (300 мл). К фильтрату добавляют 12M HCl (40,0 мл). Затем смесь концентрируют с получением соединения i-132 (53,7 г, неочищенное, HCl) в виде твердого вещества, которое применяют сразу на следующей стадии.
1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ=10,16 (шс, 3H), 7,38-7,32 (м, 1H), 6,91 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,86-6,80 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,08 (тд, J=6,7, 13,6 Гц, 1H), 1,16 (д, J=7,1 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-132:
Раствор i-131 (3,00 г, 14,8 ммоль, 1,00 экв.) и тозилхлорида (3,69 г, 19,3 ммоль, 1,30 экв.) в пиридине (30 мл) перемешивают при 80°C в течение 5 ч. Реакционную смесь разделяют между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл), и водный слой экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Объединенный органический слой промывают 0,5 M HCl (3×50 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением i-132 (4,06 г, 12,7 ммоль) в виде твердого вещества, которое сразу применяют на следующей стадии.
1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ=7,59-7,54 (м, 2H), 7,23 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,71 (д, J=3,1 Гц, 1H), 6,68-6,63 (м, 1H), 6,12 (с, 1H), 3,79 (с, 3H), 2,88-2,77 (м, 1H), 2,40 (с, 3H), 0,96 (д, J=6,6 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-133:
К раствору i-132(10 г, 31,3 ммоль, 1,00 экв.) в CH3CN (100 мл) добавляют ТФК (4,93 г, 43,2 ммоль, 3,2 мл, 1,38 экв.) и NIS (7,04 г, 31,3 ммоль, 1,00 экв.) при 0°C. Смесь перемешивают при 80°C в течение 17 ч и охлаждают до КТ. Реакционную смесь разделяют между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Затем водный слой экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-133 (8,20 г, 18,4 ммоль) в виде твердого вещества, которое применяют на следующей стадии, 1H ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ=7,58-7,54 (м, 2H), 7,24-7,21 (м, 2H), 7,13 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 3,85 (с, 3H), 2,87 (м, 1H), 2,39 (с, 3H), 0,95 (д, J=6,6 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-134:
Раствор i-133 (2,00 г, 4,49 ммоль, 1,00 экв.), метилсульфината натрия (1,15 г, 11,2 ммоль, 2,50 экв.), CuI (171 мг, 898 мкмоль, 0,20 экв.), (1S,2S)-циклогексан-1,2-диамина (205 мг, 1,80 ммоль, 0,40 экв.) в ДМСО (20,0 мл) перемешивают при 120°C в атмосфере N2 в течение 20 ч и охлаждают до КТ. Добавляют воду (120 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (4×50 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением масла. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-134 (1,00 г, 2,52 ммоль) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ=7,52-7,50 (м, 1H), 7,39-7,34 (м, 3H), 7,24 (с, 1H), 7,08-7,03 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,16-3,13 (с, 3H), 2,52 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 0,98 (д, J=6,8 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-135:
Соединение i-134 (900 мг, 2,26 ммоль, 1,00 экв.), PhOH (453 мг, 4,81 ммоль, 2,13 экв.) и гидробромид (28,9 ммоль, 4,48 мл, 35%, 12,77 экв.) добавляют в круглодонную колбу. Смесь перемешивают в течение 12 ч при 40°C. pH доводят до приблизительно pH 9-10 постепенным добавлением NaOH (6 моль/л). Затем добавляют H2O (15 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (4×30 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем и затем очищают преп-ЖХВД. Смесь из преп-ЖХВД доводят до pH 9 насыщенным NaHCO3. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (4×200 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением i-135 (290 мг, 1,19 ммоль)в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ=7,28 (с, 1H), 6,85(с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,20 (с, 3H), 2,99-2,92 (м, 1H), 1,29-1,27 (д, J=7,1 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-135:
К смеси i-135 (50 мг, 205 мкмоль, 1,00 экв.) и i-107 (58,7 мг, 123 мкмоль, 0,60 экв., получено, как описано в примере 34) в диоксане (2,00 мл) добавляют Xantphos (23,8 мг, 41 мкмоль, 0,20 экв.) and Cs2CO3 (134 мг, 0,41 ммоль, 2,50 экв.). Полученную реакционную смесь дегазируют N2 три раза и добавляют Pd2(dba)3 (18,8 мг, 20,6 мкмоль, 0,10 экв.) под N2. Смесь перемешивают при 100°C в течение 14 ч под N2 и охлаждают до КТ. Три дополнительных пробирки устанавливают, как описано выше, и реакции проводят идентично. Все четыре реакционные смеси объединяют. Реакционные смеси выливают в H2O (5 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Смесь очищают преп-ТСХ с получением i-135 (62 мг, неочищенное) в виде твердого вещества. ЖХМС: [M+H]+ 592,4
Общая методика получения соединения 37:
Смесь i-135 (62 мг, 105 мкмоль, 1,00 экв.) в ТФК (0,5 мл) перемешивают при 80°C в течение 14 ч под N2, и реакционную смесь охлаждают до КТ. pH доводят до приблизительно 8 постепенным добавлением насыщенного водного Na2CO3 (2 мл) ниже 10°C. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2×5 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают преп-ТСХ с получением неочищенного твердого вещества, которое очищают преп-ЖХВД с получением соединения 37 (5,0 мг, 14 мкмоль) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, Метанол-d4) δ=7,70 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 4,93 (шс, 2H), 4,82 (шс, 2H), 4,77 (с, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,17 (с, 3H), 3,10 (м, 1H), 1,34 (д, J=6,8 Гц, 6H) ЖХМС: [M+H]+ 352,0
Пример 40: Синтез соединения 38
Соединение 38 получают способом синтеза, указанным на схеме AR:
Figure 00000069
Схема AR
Общая методика получения соединения i-137:
К раствору i-136 (30,0 г, 164 ммоль, 1,00 экв.) в MeOH (300 мл) добавляют MeONa (10,9 г, 279 ммоль, 1,70 экв.). Смесь перемешивают при 70°C в течение 12 ч и охлаждают до КТ. Смесь концентрируют в вакууме. Затем к остатку добавляют этилацетат (300 мл) и воду (100 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-137 (22,7 г, 127 ммоль) в виде твердого вещества, которое применяют сразу на следующей стадии, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,57 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,88 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H)
Общая методика получения соединения i-138:
К раствору i-137 (23,0 г, 129 ммоль, 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (500 мл) и H2O (200 мл) добавляют 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (22,8 г, 135 ммоль, 1,05 экв.), Cs2CO3 (84,2 г, 258 ммоль, 2,00 экв.) и Pd(PPh3)4 (14,9 г, 12,9 ммоль, 0,10 экв.). Смесь перемешивают при 80°C под N2 в течение 15 ч и охлаждают до КТ. Смесь фильтруют, и твердое вещество промывают петролейным эфиром (100 мл). Фильтрат отделяют, и органическую фазу экстрагируют петролейным эфиром (2×150 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя петролейным эфиром) с получением i-138 (14,0 г, 75,8 ммоль) в виде жидкости, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,58 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,00 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,97 (дд, J=0,8, 1,9 Гц, 1H), 5,27 (квин, J=1,6 Гц, 1H), 4,07-4,03 (м, 3H), 2,18-2,16 (м, 3H)
Общая методика получения соединения i-139:
К раствору i-138 (14,0 г, 76,2 ммоль, 1,00 экв.) в EtOAc (500 мл) добавляют родий на Al2O3 (6,51 г, 63,2 ммоль, 0,83 экв.). Смесь перемешивают при 25°C под баллоном H2 в течение 5 ч. Смесь фильтруют, и твердое вещество промывают этилацетатом (100 мл). Затем фильтрат концентрируют с получением i-139 (13,1 г, 70,5 ммоль) в виде жидкости.
1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,51 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,69 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,02 (с, 2H), 4,04-4,01 (м, 1H), 2,94 (спт, J=6,8 Гц, 1H), 1,27 (д, J=6,8 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-140:
К раствору i-139 (5,00 г, 26,9 ммоль, 1,00 экв.) в CH3CN (50,0 мл) добавляют NIS (18,2 г, 80,8 ммоль, 3,00 экв.) and ТФК (2 мл, 26,9 ммоль, 1,00 экв.). Смесь перемешивают при 25°C в течение 15 ч, затем при 80°C в течение 2 ч и охлаждают до КТ. Смесь фильтруют, и фильтрат доводят до pH=8 насыщенным раствором NaHCO3. Смесь разделяют между этилацетатом (60 мл) и водой (30 мл). Затем водный слой экстрагируют этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором Na2SO3 (2×30 мл) и сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. К остатку добавляют петролейный эфир (60 мл). Смесь перемешивают при 25°C в течение 5 мин с получением белого твердого вещества. Затем твердое вещество отфильтровывают, и фильтрат концентрируют с получением i-140 (6,70 г, 21,5 ммоль) в виде жидкости, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,91 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,34 (спт, J=6,7 Гц, 1H), 1,22 (д, J=6,6 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-141:
Соединение i-140 (1,50 г, 4,81 ммоль, 1,00 экв.), Pd2(dba)3 (440 мг, 481 мкмоль, 0,10 экв.), Xantphos (278 мг, 481 мкмоль, 0,10 экв.), ДИЭА (1,24 г, 9,63 ммоль, 2,00 экв.) и метил 2-сульфанилацетат (613 мг, 5,78 ммоль, 1,20 экв.) растворяют в диоксане (16 мл). Раствор нагревают до 80°C в течение 16 ч и охлаждают до КТ. Одну дополнительную реакцию устанавливают, как описано выше и проводят идентично. Две реакционные смеси объединяют. К смеси добавляют этилацетат (20 мл) и воду (20 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Органические фазы объединяют и промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают ЖХСД с получением i-141 (2,30 г, 7,94 ммоль) в виде масла которое сразу применяют на следующей стадии, 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3-d) δ=7,73 (с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,68-3,63 (м, 1H), 3,47 (с, 2H), 1,23 (д, J=6,4 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-142:
К раствору NH3 (10 M, 9 мл, 10,00 экв.) в MeOH (30 мл) добавляют i-141 (2,30 г, 9,01 ммоль, 1,00 экв.). Смесь перемешивают при 25°C в течение 12 ч. Растворитель удаляют в вакууме с получением i-142 (2,00 г, 7,28 ммоль) в виде твердого вещества, которое применяют на следующей стадии без очистки, 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3-d) δ=7,63 (с, 1H), 6,73 (ш, 1H), 5,91 (ш, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,61-3,56 (м, 1H), 3,46 (с, 2H), 1,23 (д, J=6,8 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-143:
К раствору i-142 (2,00 г, 7,28 ммоль, 1,00 экв.) и ТЭА (2,95 г, 29,1 ммоль, 4,00 экв.) в CHCl3 (30 мл) добавляют AТФК (3,06 г, 14,6 ммоль, 2,00 экв.) при 0°C. Смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 1 ч. К смеси добавляют ледяную воду (25 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-143 (1,40 г, 5,45 ммоль) в виде масла, 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3-d) δ=7,83 (с, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,76-3,66 (м, 1H), 3,45 (с, 2H), 1,26 (д, J=6,4 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-144:
Соединение i-143 (600 мг, 2,34 ммоль, 1,00 экв.) и 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамин (814 мг, 4,67 ммоль, 2,00 экв.) растворяют в ДМФ (7 мл). Раствор нагревают до 110°C в течение 1 ч и охлаждают до КТ. К смеси добавляют этилацетат (15 мл) и воду (15 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×15мл). Органические фазы объединяют и промывают насыщенным раствором соли (15 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением i-144 (600 мг, неочищенное), которое применяют на следующей стадии без очистки. ЖХМС: [M+H]+ 312,2
Общая методика получения соединения i-145:
Соединение i-144 (600 мг, 1,68 ммоль, 1,00 экв.), гидрохлорид анилина (435 мг, 3,36 ммоль, 2,00 экв.) растворяют в ДМФ (8 мл). Раствор нагревают до 120°C в течение 1 ч и охлаждают до КТ. К смеси добавляют этилацетат (20 мл) и воду (10 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением i-145 (600 мг, неочищенное), которое применяют на следующей стадии без очистки.
Общая методика получения соединения 38:
Соединение i-145 (600 мг, 1,67 ммоль, 1,00 экв.) и гидрохлорид гуанидина (638 мг, 6,68 ммоль, 4,00 экв.) растворяют в n-BuOH (8 мл). Затем добавляют K2CO3 (923 мг, 6,68 ммоль, 4,00 экв.). Суспензию нагревают до 110°C в течение 16 ч, и затем охлаждают до КТ. К смеси добавляют этилацетат (20 мл) и воду (20 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Органические фазы объединяют и сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают преп-ЖХВД с обращенной фазой. MeCN удаляют при пониженном давлении и затем воду удаляют лиофилизацией с получением соединения 38 (65,1 мг, 0,20 ммоль) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ=7,92 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,61 (br, 2H), 6,43 (с, 2H), 3,91(с, 3H), 3,47- 3,41 (м, 1H), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 6H) ЖХМС: [M+H]+ 325,9
Пример 41: Синтез соединения 39
Соединение 39 получают способом синтеза, указанным на схеме AS:
Figure 00000070
Схема AS
Общая методика получения соединения i-147:
К раствору i-146 (50,0 г, 227 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (500 мл) и метаноле (500 мл) добавляют раствор NaOH (36,4 г, 909 ммоль, 4,00 экв.) в H2O (360 мл). Реакционную смесь перемешивают при 40°C в течение 16 ч и охлаждают до КТ. Реакционную смесь разделяют между дихлорметаном (500 мл) и водой (500 мл). Затем водный слой экстрагируют дихлорметаном (3×300 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-147 (50 г, 215 ммоль) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ=8,00 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=2,7, 9,2 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H)
Общая методика получения соединения i-148:
К раствору i-147 (50,0 г, 215 ммоль, 1,00 экв.), K2CO3 (59,6 г, 431 ммоль, 2,00 экв.) и пинаколового эфира изопропенилбороновой кислоты (33,5 г, 226 ммоль, 1,05 экв.) в ТГФ (800 мл) и H2O (200 мл) добавляют Pd(dppf)Cl2 (1,58 г, 2,15 ммоль, 0,01 экв.) под N2. Полученную реакционную смесь дегазируют четыре раза, снова заполняя N2 каждый раз, и смесь перемешивают при 70°C в течение 15 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждают до КТ, фильтруют через слой целлита и промывают этилацетатом (500 мл). Фильтрат концентрируют и затем разбавляют этилацетатом (500 мл) и водой (500 мл). Два слоя разделяют, и водный слой экстрагируют этилацетатом (2×500 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (500 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют петролейным эфиром (250 мл). Затем смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют с получением соединения i-148 (40,0 г, 207 ммоль) в виде масла. ЖХМС: [M+H]+ 193,7
Общая методика получения соединения i-149:
К раствору i-148 (30,0 г, 155 ммоль, 1,00 экв.) в (300 мл) добавляют Pd/C (3,0 г, 5% масс.). Смесь перемешивают при 50°C под H2 (50 ф./кв.д.) в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют через целит и промывают метанолом (500 мл). Смесь концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-149 (25,0 г, 151 ммоль) в виде твердого вещества, которое сразу применяют на следующей стадии.ЖХМС: [M+H]+ 165,8
Общая методика получения соединения i-150:
Раствор i-149 (30,0 г, 182 ммоль, 1,00 экв.) и TosCl (45,0 г, 236 ммоль, 1,30 экв.) в пиридине (300 мл) перемешивают при 80°C в течение 5 ч и охлаждают до КТ. Реакционную смесь разделяют между этилацетатом (300 мл) и водой (300 мл), и водный слой экстрагируют этилацетатом (2×500 мл). Объединенные органические слои промывают 0,5 M HCl (2×500 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-150 (50 г, 156 ммоль) в виде масла, 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ=7,59-7,54 (м, 2H), 7,23 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,71 (д, J=3,1 Гц, 1H), 6,68-6,63 (м, 1H), 6,12 (с, 1H), 3,79 (с, 3H), 2,88-2,77 (м, 1H), 2,40 (с, 3H), 0,96 (д, J=6,6 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-151:
К раствору i-150 (10,0 г, 31,3 ммоль, 1,00 экв.) в CH3CN (100 мл) добавляют ТФК (4,93 г, 43,2 ммоль, 1,38 экв.) и NCS (4,18 г, 31,3 ммоль, 1,00 экв.) при 0°C. Затем смесь перемешивают при 80°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и разделяют между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Затем водный слой экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-151 (10 г, неочищенное) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ=7,59-7,54 (м, 2H), 7,27-7,21 (м, 2H), 7,15 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 3,88 (с, 3H), 2,91 (квин, J=6,8 Гц, 1H), 2,41 (с, 3H), 0,99 (д, J=6,8 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-152:
К смеси i-151(9,0 г, 25,4 ммоль, 1,00 экв.) и фенола (2,39 г, 25,4 ммоль, 1,0 экв.) добавляют гидробромид в HOAc (70 мл). Смесь перемешивают в течение 15 ч при 40°C. Реакционную смесь охлаждают до КТ и доводят до pH 9 постепенным добавлением водного NaOH (6 моль/л, 200 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (200 мл). Два слоя разделяют, и водные слои экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают преп-ЖХВД с получением i-152 (2,0 г, 10,0 ммоль) в виде масла.
1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ=6,77 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 3,85 (с, 3H), 2,93-2,85 (м, 1H), 2,55 (шс, 2H), 1,26 (д, J=6,8 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-153:
К смеси i-152 (40,0 мг, 200 мкмоль, 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (2,00 мл) добавляют i-107 (57,2 мг, 120 мкмоль, 0,60 экв., получено, как описано в примере 34), Cs2CO3 (163 мг, 500 мкмоль, 2,50 экв.), Xantphos (23,2 мг, 40,1 мкмоль, 0,20 экв.) и Pd2(dba)3 (18,3 мг, 20,0 мкмоль, 0,10 экв.). Смесь перемешивают при 100°C в течение 12 ч под N2. Одну дополнительную пробирку устанавливают, как описано выше, и реакцию проводят идентично. Две реакционные смеси объединяют. Смесь фильтруют и концентрируют в вакууме с получением масла. Смесь затем очищают преп-ЖХВД с получением i-153 (22,0 мг, 40,1 мкмоль) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ=7,32 (с, 1H), 7,06 (д, J=8,6 Гц, 4H), 6,90 (д, J=8,6 Гц, 4H), 6,77-6,71 (м, 1H), 6,52 (с, 1H), 4,85 (с, 4H), 3,86 (с, 3H), 3,82 (с, 6H), 3,79 (с, 2H), 2,39-2,33 (м, 1H), 1,02 (д, J=6,8 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения 39:
Смесь i-153 (18,0 мг, 32,8 мкмоль, 1,00 экв.) в ТФК (1,0 мл) перемешивают при 80°C в течение 14 ч и охлаждают до КТ. pH доводят до приблизительно 8 постепенным добавлением насыщенного Na2CO3 (2 мл) ниже 10°C. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают преп-ЖХВД с получением соединения 39 (4,1 мг, 13,3 мкмоль, ТФК) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, метанол-d4) δ=6,99 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,18-3,04 (м, 1H), 1,26 (д,J=6,8 Гц, 6H) ЖХМС: [M+H]+ 308,1
Пример 42: Синтез соединения 40
Соединение 40 получают способом синтеза, указанным на схеме AT:
Figure 00000071
Схема AT
Общая методика получения соединения i-155:
К раствору i-154 (5,0 г, 26,2 ммоль, 1,00 экв.) в CCl4 (40,0 мл) добавляют NBS (4,66 г, 26,2 ммоль, 1,00 экв.). Затем смесь перемешивают при 80°C в течение 4 ч и охлаждают до КТ. Реакционную смесь гасят добавлением водного NaOH (50 мл, 1M) при 25°C. Затем водный слой экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюируют петролейным эфиром/этилацетатом=20/1 до петролейного эфира/этилацетата=15/1) с получением i-155 (2,8 г, 10,4 ммоль) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ=7,11 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 3,93 (шс, 2H), 3,83 (с, 3H)
Общая методика получения соединения i-156:
К раствору i-155 (1,5 г, 5,55 ммоль, 1,00 экв.), NaHCO3 (0,93 г, 11,1 ммоль, 2,00 экв.) и пинаколового эфира изопропенилбороновой кислоты (1,12 г, 6,67 ммоль, 1,20 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) и H2O (2,5 мл) добавляют Pd(dppf)Cl2 (90 мг, 0,11 ммоль, 0,02 экв.) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду (20 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Затем объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением соединения i-156 (0,9 г, 3,9 ммоль) в виде масла, 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ=6,92 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 5,35 (с, 1H), 5,09 (с, 1H), 3,83 (с, 3H), 2,18 (с, 2H), 1,28 (с, 3H)
Общая методика получения соединения i-157:
К раствору i-156 (0,9 г, 3,9 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (10 мл) добавляют Pd/C (0,3 г, 5% масс.). Смесь перемешивают при 50°C под H2 (50 ф./кв.д.) в течение 4 ч и охлаждают до КТ. Реакционную смесь фильтруют через целит. Затем смесь концентрируют с получением неочищенного i-157, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-157 (0,4 г, 1,7 ммоль) в виде масла, 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ=6,90 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 3,86 (с, 3H), 2,95 (м, 1H), 1,28 (д, J=6,8 Гц, 6H) δ=6,90 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 3,86 (с, 3H), 2,95 (м, 1H), 1,28 (д, J=6,8 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-158:
К смеси i-157 (80 мг, 343 мкмоль, 1,00 экв.) и i-107 (98 мг, 206 мкмоль, 0,60 экв., получено, как описано в примере 34) в диоксане (3,00 мл) добавляют Xantphos (40 мг, 69 мкмоль, 0,20 экв.) и Cs2CO3 (279 мг, 0,86 ммоль, 2,50 экв.). Полученную реакционную смесь дегазируют N2 три раза и Pd2(dba)3 (76,2 мг, 83,2 мкмоль, 0,10 экв.) добавляют под N2. Затем смесь перемешивают при 100°C в течение 14 ч под N2 и охлаждают до КТ. Три дополнительные пробирки устанавливают, как описано выше, и реакции проводят идентично. Четыре реакционные смеси объединяют. Реакционную смесь выливают в H2O (50 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Смесь очищают преп-ТСХ с получением i-158 (130 мг, 223 мкмоль) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400MГц, Хлороформ-d) δ=7,64 (с, 1H), 7,05 (д, J=8,3 Гц, 4H), 6,84 (д, J=8,3 Гц, 4H), 6,80 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 4,69 (с, 4H), 3,84 (с, 3H), 3,80 (с, 6H), 2,49 (м, 1H), 1,09 (д, J=7,0 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения 40:
Смесь i-158 (130 мг, 223 мкмоль, 1,00 экв.) в ТФК (4 мл) перемешивают при 80°C в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют для удаления ТФК под N2. Остаток разбавляют этилацетатом (10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным NaHCO3 (2×3 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают преп-ЖХВД с получением соединения 40 (9,8 мг, 21,5 мкмоль, ТФК) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, метанол-d4) δ=7,09 (с, 1H), 6,97 (д, J=5,1 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,25-3,10 (м, 1H), 1,28 (д, J=6,8 Гц, 6H) ЖХМС: [M+H]+ 341,9
Пример 43: Синтез соединения 41
Соединение 41 получают способом синтеза, указанным на схеме AU:
Figure 00000072
Схема AU
Общая методика получения соединения 41:
Растворитель (диоксан) дегазируют в течение 30 мин барботированием N2. Раствор ДИЭА (644 мг, 4,99 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (30 мл) добавляют к смеси соединения 15 (2,00 г, 4,99 ммоль, 1,00 экв., получено, как описано в примере 17), Pd2(dba)3 (137 мг, 150 мкмоль, 0,03 экв.), Xantphos (144 мг, 250 мкмоль, 0,05 экв.) и NaSMe (367 мг, 5,24 ммоль, 1,05 экв.) под Ar. Реакционную смесь нагревают до 100°C в течение 36 ч под Ar. При охлаждении реакционную смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают диоксаном (4×20 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме с получением остатка. Затем остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением соединения 41 (1,40 г, 4,36 ммоль) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ=7,23 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,47 (шс, 2H), 5,78 (с, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,32-3,25 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,19 (д, J=6,6 Гц, 6H) ЖХМС: [M+H]+ 322,0
Пример 44: Синтез соединения 42
Соединение 42 получают способом синтеза, указанным на схеме AV:
Figure 00000073
Схема AV
Общая методика получения соединения 42:
Раствор оксона (762 мг, 1,24 ммоль, 1,00 экв.) в H2O (10 мл) добавляют к раствору соединения 41 (400 мг, 1,24 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (10 мл) при -10-0°C. Реакционную смесь перемешивают ниже 0°C в течение 20 минут. Реакционную смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают этилацетатом (3×50 мл). Этилацетат (450 мл) и насыщенный водный сульфит натрия (100 мл) добавляют к фильтрату. Две фазы разделяют. Органическую фазу промывают насыщенным раствором сульфита натрия (100 мл) и насыщенным раствором соли (2×100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме с получением соединения 42 (0,43 г, неочищенное) в виде желтого твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ=7,46 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 6,51 (шс, 2H), 5,95 (шс, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,51 (тд, J=6,6, 13,3 Гц, 1H), 2,72 (с, 3H), 1,26 (шд, J=6,7 Гц, 6H) ЖХМС: [M+H]+ 338,0
Пример 45: Синтез соединения 43
Соединение 43 получают способом синтеза, указанным на схеме AW:
Figure 00000074
Схема AW
Общая методика получения соединения i-159:
Смесь соединения 41 (500 мг, 1,56 ммоль, 1,00 экв.) и Ac2O (1,63 г, 16,0 ммоль, 1,50 мл, 10,29 экв.) перемешивают при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и концентрируют в вакууме для удаления избытка Ac2O. Добавляют охлажденный насыщенный бикарбонат натрия (100 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2×100 мл), сушат с безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-159 (420 мг, 1,04 ммоль) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,18 (с, 1H), 7,91 (шс, 1H), 7,63 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,03-3,14 (м, 1H), 2,67 (с, 3H), 2,39 (шс, 3H), 2,36 (с, 3H), 1,21 (br d, J=6,8 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-160:
Смесь i-159 (200 мг, 493 мкмоль, 1,00 экв.), Хлорамин-T (337 мг, 1,48 ммоль, 3,00 экв.) и БТБА (318 мг, 987 мкмоль, 2,00 экв.) в дихлорметане (8 мл) перемешивают при 20-30°C в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают дихлорметаном (3×15 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме с получением остатка в виде масла. Остаток очищают преп-ТСХ с получением i-160 (200 мг, 348 мкмоль) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,10 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,75 (д, J=7,8 Гц, 2 H), 7,66 (с, 1H), 7,23 (д, J=7,8 Гц, 2H), 6,98 (с, 1H), 4,07 (с, 3H), 3,32-3,24 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 2,64 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 1,26 (д, J=5,6 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-161:
H2O2 (355 мг, 10,4 ммоль, 300 мкл, 60,00 экв.) добавляют к раствору i-160 (100 мг, 174 мкмоль, 1,00 экв.) и K2CO3 (241 мг, 1,74 ммоль, 10,00 экв.) в метаноле (2 мл) и ацетонитриле (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при 20-30°C. Реакционную смесь концентрируют в вакууме для удаления растворителей. Добавляют воду (25 мл) и дихлорметан (25 мл). Затем две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2×25 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2×25 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением i-161 (80 мг, 146 мкмоль) в виде масла, который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=9,40 (шс, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,70 (д, J=8 Гц, 2H), 7,53 (с, 1H), 7,21 (д, J=8 Гц, 2H), 6,16 (шс, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 3,39 (тд, J=7,0, 13,6 Гц, 1H), 2,50 (шс, 3H), 2,38 (с, 3H), 1,29 (д, J=7,2 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения 43:
Соединение i-161 (50 мг, 91,1 мкмоль, 1,00 экв.) растворяют в CHCl3 (1,00 мл). H2SO4 (442 мг, 4,50 ммоль, 49,4 экв.) добавляют при 0°C. Смесь перемешивают в течение 24 ч при 25°C. H2O (1,00 мл) добавляют. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч пери 25°C. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и pH становится около 8-9. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (3×20 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают преп-ЖХВД с получением соединения 43 (8 мг, 22,7 мкмоль, 25% выход) в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, МЕТАНОЛ-d4) δ=7,66 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 4,59 (шс, 1H), 4,10 (с, 3H), 3,54 (тд, J=6,8, 13,5 Гц, 1H), 3,24 (с, 3H), 1,32 (дд, J=1,8, 6,7 Гц, 6H) ЖХМС: [M+H]+ 353,0
Пример 46: Синтез соединения 44
Соединение 44 получают способом синтеза, указанным на схеме AX:
Figure 00000075
Схема AX
Общая методика получения соединения i-163:
К раствору i-162 (5,00 г, 35,9 ммоль, 1,00 экв.) и NaOAc (8,84 г, 108 ммоль, 3,00 экв.) в HOAc (65,0 мл) добавляют Br2 (20,1 г, 126 ммоль, 6,48 мл, 3,50 экв.), сохраняя внутреннюю температуру ниже 25°C. Смесь перемешивают при 25°C в течение 20 ч. Смесь доводят до pH 7 добавлением 25% водного раствора NaOH. Водную фазу экстрагируют ДХМ (3×100 мл). Органические фазы объединяют и промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением i-163 (8,78 г, 29,6 ммоль) в виде твердого вещества. Этот продукт применяют сразу на следующей стадии, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,22 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,87 (с, 3H)
Общая методика получения соединения i-164:
К смеси i-163 (8,78 г, 29,6 ммоль, 1,00 экв.) и пинаколового эфира изопропенилбороновой кислоты (4,97 г, 29,6 ммоль, 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл) и H2O (25,0 мл) добавляют K2CO3 (8,17 г, 59,1 ммоль, 2,00 экв.) и Pd(PPh3)4 (4,10 г, 3,55 ммоль, 0,12 экв.) под N2. Смесь перемешивают при 100°C в течение 6 ч. Смесь фильтруют, и твердое вещество промывают EtOAc (100 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-164 (3,50 г, 13,6 ммоль) в виде масла, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,20 (с, 1H), 5,40 (с, 1H), 5,33 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 2,14 (с, 3H)
Общая методика получения соединения i-165:
К раствору i-164 (2,50 г, 9,69 ммоль, 1,00 экв.) в EtOAc (10,0 мл) добавляют родий/Al2O3 (1,40 г, 678 мкмоль, 5% чистота, 0,07 экв.). Смесь перемешивают при 25°C под баллоном H2 в течение 15 ч. Смесь фильтруют, и твердое вещество промывают EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои концентрируют при пониженном давлении с получением i-165 (2,10 г, 8,07 ммоль, 83% выход) в виде светло-желтого масла, которое сразу применяют на следующей стадии.
1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,13 (с, 1H), 4,02-3,97 (м, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,38 (спт, J=6,7 Гц, 1H), 1,22 (д, J=6,8 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-166:
К раствору i-165 (2,70 г, 10,4 ммоль, 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (20,0 мл) добавляют дифенилметанимин (2,82 г, 15,6 ммоль, 1,50 экв.), Cs2CO3 (8,45 г, 26,0 ммоль, 2,50 экв.), BINAP (1,29 г, 2,08 ммоль, 0,20 экв.) и Pd2(dba)3 (1,14 г, 1,25 ммоль, 0,12 экв.) под N2. Смесь перемешивают при 100°C в течение 12 ч. Смесь охлаждают до КТ и фильтруют, и твердое вещество промывают EtOAc (30 мл). К фильтрату добавляют H2O (50 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-166 (1,80 г, 4,99 ммоль) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,85-7,77 (м, 2H), 7,52-7,39 (м, 3H), 7,36-7,29 (м, 3H), 7,17-7,09 (м, 2H), 6,15 (с, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,46 (с, 3H), 3,32 (спт, J=6,7 Гц, 1H), 1,17 (д, J=6,8 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-167:
К раствору i-166 (1,80 г, 4,99 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (15,0 мл) и H2O (3,00 мл) добавляют HCl (1 M, 9,98 мл, 2,00 экв.). Смесь перемешивают при 25°C в течение 2 ч. Смесь доводят до pH 8 насыщенным раствором Na2CO3. К смеси добавляют EtOAc (30 мл) и H2O (30 мл). Две фазы разделяют, и водный слой экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои объединяют, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-167 (900 мг, 4,59 ммоль) в виде масла, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,53 (с, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 2,93 (td, J=6,7, 13,3 Гц, 1H), 1,24 (д, J=6,8 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-168:
К раствору i-167 (450 мг, 2,29 ммоль, 1,00 экв.) и i-107 (655 мг, 1,38 ммоль, 0,60 экв., получено, как описано в примере 34) в 1,4-диоксане (5,00 мл) добавляют Xantphos (265 мг, 459 мкмоль, 0,20 экв.), Cs2CO3 (1,87 г, 5,73 ммоль, 2,50 экв.) и Pd2(dba)3 (210 мг, 229,30 мкмоль, 0,10 экв.) под N2. Смесь перемешивают при 100°C в течение 12 ч и охлаждают до КТ. Смесь фильтруют, и твердое вещество промывают EtOAc (15 мл). К фильтрату добавляют H2O (20 мл). Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-168 (150 мг, 275 мкмоль) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,47 (с, 1H), 7,10 (д, J=8,6 Гц, 4H), 6,89-6,84 (м, 4H), 6,29 (с, 1H), 4,80 (с, 4H), 3,95 (с, 3H), 3,81 (с, 6H), 3,68 (с, 3H), 2,50-2,44 (м, 1H), 1,04 (д, J=6,6 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения 44:
Соединение 168 (150 мг, 275 мкмоль, 1,00 экв.) добавляют к ТФК (2,00 мл) и смесь перемешивают при 80°C в течение 4 ч и охлаждают до КТ. Смесь доводят до pH 8 насыщенным раствором Na2CO3 при 0°C. К смеси добавляют EtOAc (5 мл) и H2O (5 мл). Затем две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют EtOAc (3×5 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Смесь очищают преп-ЖХВД с получением соединения 44 (22,0 мг, 72,3 мкмоль) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, МЕТАНОЛ-d4) δ=6,84 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,17-3,07 (м, 1H), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 6H) ЖХМС: [M+H]+ 305,2
Пример 47: Синтез соединения 45
Соединение 45 получают способом синтеза, указанным на схеме AY:
Figure 00000076
Схема AY
Общая методика получения соединения i-170:
К раствору соединения i-176 (20 г, 98 ммоль, 1,00 экв.), 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (17,3 г, 103 ммоль, 1,05 экв.) и Na2CO3 (20,8 г, 196 ммоль, 2,00 экв.) в 1,4-диоксане (160 мл) и H2O (40 мл) добавляют Pd(dppf)Cl2 (1,43 г, 1,96 ммоль, 0,02 экв.). Полученную реакционную смесь дегазируют дважды, обратно заполняя N2 каждый раз, и затем нагревают до 90°C в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, фильтруют через слой целлита и элюируют EtOAc (500 мл). К фильтрату добавляют воду (200 мл). Два слоя разделяют, и водный слой экстрагируют EtOAc (2×500 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением соединения i-170 (16 г) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,67 (с, 1H), 5,86 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,09-5,02 (м, 1H), 4,93-4,74 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 1,25 (с, 3H)
Общая методика получения соединения i-171:
К раствору i-170 (7,70 г, 46,6 ммоль, 1,00 экв.) в MeOH (77 мл) добавляют Pd/C (770 мг, 306 мкмоль, 5% чистота). Суспензию дегазируют в вакууме и продувают H2 несколько раз. Смесь перемешивают под H2 (50 ф./кв.д.) при 50°C в течение 2 ч, и охлаждают до КТ. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют с получением i-171 (8,20 г, неочищенное) в виде масла, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,36 (с, 1H), 4,56 (с, 2H), 3,98 (с, 3H), 2,84 (м, J=6,9 Гц, 1H), 1,24 (с, 6H)
Общая методика получения соединения i-172:
К перемешиваемому раствору i-171 (53,0 г, 317 ммоль, 1,00 экв.) в ДМЭ (250 мл) и толуоле (100 мл) добавляют KI (105 г, 634 ммоль, 2,00 экв.) и CuI (18,1 г, 91 ммоль, 0,30 экв.) при 0°C. Реакционную смесь дегазируют в течение 30 мин барботированием N2. Затем изоамилнитрит (223 г, 1,90 моль, 6,00 экв.) добавляют по каплям. Реакционную смесь нагревают до 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в лед-воду (масс./масс.=1/1) (1 л) и перемешивают в течение 20 мин. После разделения, водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×1 л). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным сульфитом натрия (2×500 мл) и насыщенным раствором соли (2×500 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением compound i-172 (33 г) в виде масла, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,83 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 2,93- 3,02 (м, 1H), 1,29 (д, J=7,2 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-173:
К перемешиваемому раствору i-172(5,00 г, 18 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (50 мл) добавляют перекись мочевины (16,9 г, 180 ммоль, 10 экв.) и АТФК (25 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревают до 40°C в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в лед-воду (масс./масс.=1/1) (100 мл). После разделения, водную фазу экстрагируют ДХМ (3×100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным метабисульфитом натрия (2×50 мл) и насыщенным раствором соли (2×50 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением соединения i-173 (3 г, неочищенное) в виде масла, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,88 (с, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,14-3,07 (м, 1H), 1,28 (д, J=6,8 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-174:
Раствор i-173 (1,25 г, 4,25 ммоль, 1,00 экв.) в Ac2O (10 мл) перемешивают и нагревают до 110°C в течение 15 ч под Ar. Реакционную смесь концентрируют досуха и затем разбавляют ледяной водой (5 мл) и экстрагируют EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением i-174 (200 мг, 0,59 ммоль) в виде масла, которое сразу применяют на следующей стадии, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=4,03 (с, 3H), 3,01-2,94 (м, 1H), 2,35 (с, 3H),1,24 (д, J=6,8 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-175:
К перемешиваемому раствору i-174 (90 мг, 0,27 ммоль, 1,00 экв.) в MeOH (1 мл) добавляют NaOH (21 мг, 0,54 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивают при 0°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха. Затем остаток разбавляют H2O (5 мл) и экстрагируют EtOAc (3×5 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2×5 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают преп-ТСХ с получением i-175(40 мг, 0,14 ммоль) в виде твердого вещества, которое применяют сразу на следующей стадии, 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6 ) δ=11,36 (с, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,14-3,07 (м, 1H), 1,17 (д, J=6,8 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-176:
К перемешиваемому раствору i-175 (200 мг, 0,68 ммоль, 1,00 экв.) в CH3CN (2 мл) добавляют Cs2CO3 (443 мг, 1,36 ммоль, 2,00 экв.) и BrCH2CN (98 мг, 0,82 ммоль, 1,20 экв.). Смесь перемешивают при 90°C в течение 15 ч под Ar. Реакционную смесь концентрируют досуха и разбавляют H2O (5 мл) и экстрагируют EtOAc (3×5 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2×5 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают преп-ТСХ с получением i-176 (80 мг, 0,24 ммоль, 35% выход) в виде масла.
1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=5,01 (с, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,29-3,14 (м, 1H), 1,25 (д, J=6,8 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-177:
К перемешиваемому раствору i-176 (80 мг, 0,24 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФ (2 мл) добавляют 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамина (84 мг, 0,48 ммоль, 2,00 экв.). Раствор нагревают до 110°C в течение 2 ч. Раствор охлаждают до КТ и применяют на следующей стадии без очистки.
Общая методика получения соединений i-178 и i-179:
К перемешиваемому раствору i-177 (80 мг, 0,18 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФ (1 мл) добавляют гидрохлорид анилина (120 мг, 0,9 ммоль, 5,00 экв.). Реакционную смесь нагревают до 120°C в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и разбавляют H2O (10 мл) и экстрагируют метил т-бутиловым эфиром (3×5 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2×5 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением смеси i-178 и i-179 (200 мг, неочищенное) в виде твердого вещества, которое применяют сразу на следующей стадии без очистки.
Общая методика получения соединения 45:
К перемешиваемому раствору i-178 и i-179 (200 мг, 69 ммоль, 1,00 экв.) в ДМСО (1,0 мл) добавляют NaOMe (3,7 мг, 69 ммоль, 1,0 экв.) и карбонат гуанидина (16,4 мг, 138 мкмоль, 2,00 экв.). Реакционную смесь дегазируют 3 раза барботированием N2. Реакционную смесь нагревают до 110°C в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждают и очищают преп-ЖХВД с получением соединения 45 (2 мг) в виде твердого вещества. Соединение i-180 не выделяют, но определяют в неочищенном, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,39 (с, 1H), 6,13-5,58 (м, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,13 (с, 1H), 3,02 (с, 6H), 1,23 (д, J=6,8 Гц, 6H) ЖХМС: [M+H]+ 320,1
Пример 48: Синтез соединения 46
Соединение 46 получают способом синтеза, указанным на схеме AZ:
Figure 00000077
Схема AZ
Общая методика получения соединения i-181:
К раствору i-172 (10 г, 36,0 ммоль, 1,00 экв., получено, как описано в примере 47) в ДМФ (100 мл) добавляют CuI (6,8 г, 36,0 ммоль, 1,00 экв.) и метил-2,2-дифтор-2-2-(фторсульфонил)ацетат (13,8 г, 71,9 ммоль, 2,00 экв.) под N2. Полученную реакционную смесь дегазируют 2 раза, повторно заполняя N2 каждый раз, и затем нагревают до 120°C в течение 17 ч. Реакцонную смесь охлаждают до 20°C. Реакционную смесь разбавляют H2O (250 мл) и экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2×50 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат=100:1 до 50:1) с получением соединения i-181 (10 г, 45,4 ммоль) в виде масла.
1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,08 (с, 1H), 4,08 (с, 3H), 3,17-3,03 (м, 1H), 1,34 (д, J=6,8 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-182:
К перемешиваемому раствору i-181 (9,00 г, 40,9 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (90 мл) добавляют перекись мочевины (19,2 г, 204 ммоль, 5 экв.) и АТФК (45 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 5 ч. Реакционную смесь выливают в лед-воду (масс./масс.=1/1) (500 мл). После разделения водную фазу экстрагируют EtOAc (3×500 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (2×100 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (петролейный эфир:этилацетат=20:1) с получением соединения i-182 (6 г, 25,4 ммоль) в виде масла, которое применяют на следующей стадии без очистки. ЖХМС: [M+H]+ 226,9
Общая методика получения соединения i-183:
Раствор i-182 (3,00 г, 12,7 ммоль, 1,00 экв.) в Ac2O (30 мл) премешивают и нагревают до 110°C в течение 5 ч под Ar. Реакционную смесь концентрируют досуха и затем разбавляют H2O (50 мл) и экстрагируют EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния с получением i-183 (1,2 г, 4,31 ммоль) в виде масла, которое сразу применяют на следующей стадии. ЖХМС: [M+H]+ 279,0
Общая методика получения соединения i-184:
К перемешиваемому раствору i-183 (3,00 г, 10,8 ммоль, 1,00 экв.) в MeOH (30 мл) добавляют NaOH (431 мг, 10,8 ммоль, 1,00 экв.). Смесь перемешивают при 0°C в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха, разбавляют H2O (50 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2×5 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением i-184 (3 г, неочищенное) в виде масла, которое сразу применяют на следующей стадии. ЖХМС: [M+H]+ 236,9
Общая методика получения соединения i-185:
К перемешиваемому раствору i-184 (3,00 г, 12,7 ммоль, 1,00 экв.) в CH3CN (30 мл) добавляют Cs2CO3 (8,28 г, 25,4 ммоль, 2,00 экв.) и BrCH2CN (1,83 г, 15 ммоль, 1,20 экв.). Смесь перемешивают при 90°C в течение 15 ч под Ar. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют досуха, разбавляют H2O (50 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают преп-ТСХ с получением i-185(600 мг, 2,18ммоль) в виде масла.
1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=5,04 (с, 2H), 4,06 (с, 3H), 3,48-3,24 (м, 1H), 1,29 (дд, J=6,8 Гц, 6H)
Общая методика получения соединения i-186:
Перемешиваемый раствор i-185 (100 мг, 317 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФ-ДМА (1,0 мл) дегазируют 3 раза барботированием N2. Реакционную смесь нагревают до 130°C в течение 13 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и концентрируют в вакууме с получением i-186 (100 мг, неочищенное) в виде масла, которое применяют без очистки на следующей стадии. ЖХМС: [M+H]+ 331,0
Общая методика получения соединения i-187:
К перемешиваемому раствору неочищенного i-186 (100 мг, 0,30 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФ (0,2 мл) добавляют гидрохлорид анилина (78 мг, 0,6 ммоль, 2,00 экв.). Реакционную смесь нагревают до 120°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и концентрируют досуха и разбавляют H2O (5 мл) и экстрагируют метил т-бутиловым эфиром (3×5 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2×5 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением i-187 (100 мг, неочищенное) в виде масла, которое применяют сразу без очистки. ЖХМС: [M+H]+ 379,0
Общая методика получения соединения 46:
К перемешиваемому раствору i-187 (100 мг, 0,26 ммоль, 1,00 экв.) в n-BuOH (1 мл) добавляют K2CO3 (73 мг, 0,53 ммоль, 2,00 экв.) и гидрохлорид гуанидина (50 мг, 0,53 ммоль, 2,00 экв.) при 0°C. Реакционную смесь дегазируют 3 раза барботированием N2. Реакционную смесь нагревают до 100°C в течение 15 ч и охлаждают до КТ. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают преп-ЖХВД с получением соединения 46 (9,0 мг, ТФК) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,62 (с, 1H), 5,77 (шс, 2H), 4,10 (с, 3H), 3,45-3,33 (м, 1H), 1,37 (д, J=6,6 Гц, 6H) ЖХМС: [M+H]+ 345,0
Пример 49: Синтез соединения 47
Соединение 47 получают способом синтеза, указанным на схеме BA:
Figure 00000078
Схема BA
Общая методика получения соединения 47:
Суспензию соединения 15 (1 г, 2,49 ммоль, 1 экв.) и (bpy)CuSCF3 (1,2 г, 3,74 ммоль, 1,5 экв.) в диглиме (10 м) помещают в герметично закрытую пробирку и нагревают до 130°C в течение 24 ч. После охлаждения до КТ добавляют тетрагидрофуран (100 мл), и реакционную смесь фильтруют через слой Целита. Фильтровальную лепешку ополаскивают тетрагидрофураном (100 мл), и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой (200 мл) и концентрированным гидроксидом аммония (20 мл). После перемешивания при КТ в течение 20 мин, твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме при 40°C в течение ночи. Твердое вещество очищают хроматографией на силикагеле с получением частично очищенного соединения 47 (100 мг, 80% чистота по ЖХМС). Дальнейшая очистка преп-ТСХ дает соединение 47 (22 мг, >95% чистота) в виде твердого вещества, 1H ЯМР (400 MГц, ТГФ-d8) δ=7,45 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 5,91 (шс, 2H), 5,38 (шс,2H), 4,05 (с, 3H), 3,55 (м, 1H), 2,55 (с, 1H), 1,33 (д, 6H). ЖХМС: [M+H]+ 376,1
Биологический анализ
Клетки 1321N1 астроцитомы человека и HEK293 почек эмбриона человека стабильно трансфицируют подъединицами человеческого рецептора P2X2 и P2X3 с получением гетеромерных каналов P2X2/3 и переносят в колбы. Дополнительно клетки HEK293 стабильной трансфицируют подъединицами человеческого рецептора P2X3 с получением гомомерных каналов P2X3.
Приблизительно за 24 часа до начала эксперимента с флуоресценцией кальция FlexStation, клетки вынимают из колб, центрифугируют и повторно суспендируют в питательной среде. Клетки аликвотируют в 96-лучноные планшеты с черными стенками и прозрачным дном с плотностью 25000 клеток на лунку и инкубируют в течение ночи в увлажненной, CO2-обогащенной (5%) атмосфере при 37°C.
В день эксперимента клетки промывают аналитическим буфером (не содержащим кальция и магния сбалансированный солевой раствор Хэнка, 20 мМ HEPES, 2 мМ CaCl2; AB) и загружают 4 мкМ Fluo-4 (P2X2/3) или Calcium 6 (Molecular Devices, согласно инструкциим производителя; P2X3) чувствительный к кальцию флуоресцентный краситель в 100 мкл AB.
Через 1 час после загрузки красителя при 37°C клетки 1321N1-hP2X2/3 промывают два раза AB, и тестируемое соединение или носитель добавляют в каждую лунку в общем объеме 150 мкл AB. Клетки HEK-hP2X3 не промывают, так как набор красителя Calcium 6 включает внеклеточный краситель, который гасит неабсорбированный краситель Calcium 6; тестируемое соединение или носитель добавляют сразу в аналитические планшеты для получения подходящей концентрации тестируемого соединения в общем объеме 150 мкл AB.
Через 20 минут инкубирования при комнатной температуры с защитой от света, аналитические планшеты загружают в микропланшетный ридер FlexStation и измеряют базовую флуоресценцию при длине волны возбуждения 485 нм и длине волны испускания отцентрованной на 525 нм (515 нм отсечка).
Агонист распределяется FlexStation во время измерения флуоресценции для создания кривых активации агониста и ингибирования антагониста. Конечная концентрация агониста для ингибирования составляет 1 мкМ α,β-meАТФ для P2X3 и 3 мкМ АТФ для P2X2/3. Пиковую флуоресценцию измеряют и получают кривые с применением уравнения четырехпараметрической нелинейной регрессии.
Данные в таблице 2 получают с применением указанного выше анализа:
ТАБЛИЦА 2
Соединение № Средний pIC50 Селективность
P2X3 P2X2/3 P2X3 к P2X2/3
1 7,0 <5 >100
2 6,3 <5 >18
3 6,8 <5 >67
4 6,9 5,2 48
5 7,4 5,4 97
6 6,1 <5 >13
7 6,5 <5 >34
8 6,7 <5 >47
9 6,8 <5 >56
10 <5 <5 НД
11 6,8 <5 >58
12 5,3 <5 >2
Сравнительное соединение 1 <5 <5 НД
Сравнительное соединение 2 <5 <5 НД
13 7,4 6,7 5,2
14 5,9 <5 >7,1
15 7,2 6,4 6,5
16 7,2 <5 >145
17 6,0 <5 >10
18 7,2 5,8 23
19 8,2 6,7 28
20 7,7 6,4 19
21 6,4 <5 >24
22 5,4 <5 >3
23 5,4 <5 >3
24 7,0 6,4 4
25 6,7 <5 >52
26 5,1 <5 >1
27 7,1 6,2 7,3
28 6,1 5,2 7,2
29 7,3 6,7 3,9
30 7,2 5,8 28
31 5,4 <5 >2,5
32 8,0 6,4 34
33 7,6 6,1 26
34 6,1 5,2 8,3
35 7,4 5,1 198
36 7,6 <5 >370
37 6,9 <5 >73
38 6,7 <5 >48
39 7,6 5,3 208
40 7,1 <5 >123
41 7,9 6,3 41
42 6,5 <5 >33
43 5,5 <5 >3,4
44 8,0 5,7 225
45 5,8 <5 >6,0
46 7,0 6,0 10
47 6,2 5,9 2,1
Потенциальные преимущества переносимости селективности к каналу P2X3 становятся очевидными из клинических испытаний с применением новых подобных лекарству антагонистов. Описанные ранее углерод- или кислород-связанные аналоги диаминопиримидина либо не демонстрируют, либо демонстрируют только умеренную селективность к гомотримерным P2X3 по сравнению с гетеротримерными P2X2/3 каналами.
Например, наиболее селективный углерод-связанный аналог демонстрирует 16-кратную селективность. Кислород-связанные примеры, показанные в таблице 1 (X=O), демонстрируют в среднем отношение селективности P2X3-к-P2X2/3 10 (эффективность показана как pIC50).
Данные в таблице 3 показывают pIC50 и селективность антагонистов диаминопиримидина к P2X3 и P2X2/3 ионным каналам описанных ранее кислород-связанных, по сравнению с сера-связанными, аналогов данного изобретения.
ТАБЛИЦА 3
Figure 00000079
X=O1 X=S
Ряд R P2X3 P2X2/3 Селективность P2X32 P2X2/33 Селективность
A OCH3 7,6 6,3 20 7,0 <5 >100
B I 8,0 7,1 8 6,8 5,2 48
C S(O)2CH3 7,0 6,0 10 6,3 <5 >18
D Cl 7,6 7,0 4 6,8 <5 >50
Средняя селективность: 10 >50
1. Средние pIC50 из Carter et al, Bioorg Med Chem Lett 2009 Mar 15;19(6):1628-31.
2. Средние pIC50, hP2X3, HEK293 клетки
3. Средние pIC50, hP2X2/3, 1321N1 (астроцитома) клетки
Один из наиболее селективных ингибиторов диаминопиримидина, известных ранее, кислород-связанный аналог в ряду A, имеет pIC50 7,6 и 6,3 для P2X3 и P2X2/3 рецепторов, соответственно, активность 20 (pIC50=-logIC50, отношение=10^(P2X3pIC50-P2X2/3pIC50). Соответствующий сера-связанный аналог (ряд A, X=S; соединение 1) демонстрирует pIC50 7,00 и <5 (наибольшая тестированная концентрация 10 мкМ) для P2X3 и P2X2/3, соответственно, или индекс избирательности более 100.
Все другие пары аналогов, показанные в таблице 3, демонстрируют значительное увеличение индекса избирательности для сера-связанных аналогов по отношению к соответствующим кислород- или углерод-связанных соединений.
Важно, средняя селективность к сера-связанным соединениям в таблице 3 в более чем 5 раз выше, чем средняя селективность кислород-связанных соединений.
Тенденция выходит за эти четыре примера на все аналоги диаминопиримидина, которые имеют опубликованное ингибирующее действие на рецепторы P2X3 и P2X2/3 для кислород- и углерод-связанных аналогов средняя селективность =4, хотя для сера-связанных аналогов в соответствии с данным изобретением средняя селективность 45.
Хотя данное изобретение описано со ссылками на определенные примеры, должно быть понятно специалистам в данной области техники, что различные изменения могут быть сделаны, и эквиваленты могут быть замещены, не выходя за суть и объем данного изобретения. Кроме того, многие модификации могут быть проведены для адаптации конкретной ситуации, материала, композиции вещества, процесса, стадии или стадий, к объективной сути и объему данного изобретения. Все такие модификации включены в объем формулы изобретения.

Claims (29)

1. Соединение формулы 1:
Figure 00000080
формула 1
или его фармацевтически приемлемая соль, где
W выбирают из O и S;
X1 является N;
X2 является CR3;
X3 является CR4;
X4 является CR5;
X5 является CR6;
Y представляет собой -NRdRe, где Rd и Re представляют собой водород;
D отсутствует;
R1 является C1-12-алкилом;
R3, R4 и R5 каждый независимо выбирают из водорода; C1-12-алкила; C2-12-алкинила; галогена; C1-12-галоалкила; C1-12-алкокси; C1-12-алкилсульфонила; циано; тетразолила; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf и -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n'-Rf, где m, n и n' каждый независимо является 0 или 1;
Z является O или NRg;
Rf и Rg являются водородом;
R6 и R7 являются водородом.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X5 является CR6, формулы 1m:
Figure 00000081
Формула 1m
3. Соединение по любому из пп. 1 и 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где W является O.
4. Соединение по любому из пп. 1 и 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где X5 представляет собой CН.
5. Соединение по любому из пп. 1 и 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где W является S.
6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из:
Figure 00000082
,
Figure 00000083
,
Figure 00000084
,
Figure 00000085
,
Figure 00000086
,
Figure 00000087
,
Figure 00000088
,
Figure 00000089
,
Figure 00000090
,
Figure 00000091
,
Figure 00000092
,
Figure 00000093
,
Figure 00000094
,
Figure 00000095
,
Figure 00000096
,
Figure 00000097
и
Figure 00000098
7. Соединение, представляющее собой
Figure 00000099
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении пуринергических рецепторов P2X3 и/или P2X2/3, которая содержит инертный носитель и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемой соли.
RU2018137032A 2016-03-25 2017-03-20 Пиримидины и их варианты, и их применение RU2760733C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662313334P 2016-03-25 2016-03-25
US62/313,334 2016-03-25
PCT/US2017/023126 WO2017165255A1 (en) 2016-03-25 2017-03-20 Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018137032A RU2018137032A (ru) 2020-04-27
RU2018137032A3 RU2018137032A3 (ru) 2020-05-22
RU2760733C2 true RU2760733C2 (ru) 2021-11-30

Family

ID=59900805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018137032A RU2760733C2 (ru) 2016-03-25 2017-03-20 Пиримидины и их варианты, и их применение

Country Status (11)

Country Link
US (2) US10662162B2 (ru)
EP (1) EP3433258B1 (ru)
JP (1) JP6902045B2 (ru)
KR (1) KR102377805B1 (ru)
CN (1) CN108779119B (ru)
AU (1) AU2017237929B2 (ru)
CA (1) CA3018180C (ru)
MA (1) MA44489A (ru)
MX (1) MX2018011622A (ru)
RU (1) RU2760733C2 (ru)
WO (1) WO2017165255A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017233841B9 (en) 2016-03-14 2021-09-09 Afferent Pharmaceuticals Inc. Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
US10662162B2 (en) 2016-03-25 2020-05-26 Afferent Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
WO2018116139A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Novartis Ag New picolinic acid derivatives and their use as intermediates
KR20220148928A (ko) * 2016-12-20 2022-11-07 애퍼런트 파마슈티컬스 인크. Ｐ2ｘ3 길항제의 결정질 염 및 다형체
CN111094266B (zh) * 2017-11-01 2023-09-29 北京泰德制药股份有限公司 P2x3和/或p2x2/3受体拮抗剂、包含其的药物组合物及其用途
CN107778255B (zh) * 2017-11-16 2019-10-25 山东大学 一种二芳基嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
BR112021021721A2 (pt) * 2019-04-30 2021-12-28 Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd Forma sólida de composto de diaminopirimidina ou hidrato do mesmo, método de preparação para a mesma e aplicação da mesma
JP2022531570A (ja) * 2019-04-30 2022-07-07 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ジアミノピリミジン化合物を使用することによって、子宮内膜症性疼痛を治療する方法
AU2020265327A1 (en) * 2019-04-30 2021-12-16 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating cough by using diaminopyrimidine compound
US20220332714A1 (en) * 2019-06-06 2022-10-20 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. P2x3 and/or p2x2/3 receptor antagonist, pharmaceutical composition containing same, and use thereof

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2953567A (en) * 1956-11-23 1960-09-20 Burroughs Wellcome Co 5-phenylmercaptopyrimidines and method
WO2000059893A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Krenitsky Pharmaceuticals Inc. Neurotrophic thio substituted pyrimidines
US20070049610A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-01 Roche Palo Alto Llc Diaminopyrimidines as P2X3 and P2X2/3 modulators
WO2007025901A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
WO2007025899A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
WO2007025925A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
US20100286390A1 (en) * 2007-10-31 2010-11-11 Nissan Chemical Industries Limited Pyridazinone compounds and p2x7 receptor inhibitors
US20110077242A1 (en) * 2004-03-05 2011-03-31 Roche Palo Alto Llc Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 antagonists
WO2014200078A1 (ja) * 2013-06-14 2014-12-18 塩野義製薬株式会社 アミノトリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002234047A1 (en) * 2000-12-21 2002-07-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
KR101176701B1 (ko) * 2006-10-04 2012-08-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 펜옥시 다이아미노피리미딘 유도체의 합성 방법
WO2008104474A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines
WO2008104472A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives and their use as p2x antagonists or as prodrugs thereof
GB2471713A (en) 2009-07-08 2011-01-12 Univ Greenwich 1,2,4-triazine derivatives and their use as sodium channel blockers
RU2650118C2 (ru) * 2013-08-23 2018-04-09 Афферент Фармасьютикалз Инк. Способ лечения острого, хронического и подострого кашля и непреодолимого желания откашляться
WO2016004358A1 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 Afferent Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating diseases and conditions
AU2017233841B9 (en) 2016-03-14 2021-09-09 Afferent Pharmaceuticals Inc. Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
US10662162B2 (en) * 2016-03-25 2020-05-26 Afferent Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2953567A (en) * 1956-11-23 1960-09-20 Burroughs Wellcome Co 5-phenylmercaptopyrimidines and method
WO2000059893A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Krenitsky Pharmaceuticals Inc. Neurotrophic thio substituted pyrimidines
US20110077242A1 (en) * 2004-03-05 2011-03-31 Roche Palo Alto Llc Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 antagonists
RU2422441C2 (ru) * 2004-03-05 2011-06-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Диаминопиримидины в качестве антагонистов рецепторов р2х3
US20070049610A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-01 Roche Palo Alto Llc Diaminopyrimidines as P2X3 and P2X2/3 modulators
WO2007025901A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
WO2007025899A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
WO2007025900A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p3x2/3 modulators
WO2007025925A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
US20100286390A1 (en) * 2007-10-31 2010-11-11 Nissan Chemical Industries Limited Pyridazinone compounds and p2x7 receptor inhibitors
WO2014200078A1 (ja) * 2013-06-14 2014-12-18 塩野義製薬株式会社 アミノトリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CARTER D.S. et al. "Identification and SAR of novel diaminopyrimidines. Part 1: The discovery of RO-4, a dual P2X"3/P2X"2"/"3 antagonist for the treatment of pain", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15.03.2009, vol.19, no.6, p.1628-1631. *
PUBCHEM CID: 608444, create date 27.03.2005. *
PUBCHEM CID: 608444, create date 27.03.2005. CARTER D.S. et al. "Identification and SAR of novel diaminopyrimidines. Part 1: The discovery of RO-4, a dual P2X"3/P2X"2"/"3 antagonist for the treatment of pain", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15.03.2009, vol.19, no.6, p.1628-1631. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3433258A4 (en) 2019-10-30
JP6902045B2 (ja) 2021-07-14
US10662162B2 (en) 2020-05-26
WO2017165255A1 (en) 2017-09-28
US11230532B2 (en) 2022-01-25
RU2018137032A (ru) 2020-04-27
KR20180128015A (ko) 2018-11-30
CN108779119B (zh) 2022-02-08
CN108779119A (zh) 2018-11-09
KR102377805B1 (ko) 2022-03-22
AU2017237929B2 (en) 2021-04-15
BR112018069105A2 (pt) 2019-01-29
EP3433258A1 (en) 2019-01-30
CA3018180A1 (en) 2017-09-28
MX2018011622A (es) 2019-03-28
JP2019510025A (ja) 2019-04-11
US20190055202A1 (en) 2019-02-21
CA3018180C (en) 2024-02-20
US20200239421A1 (en) 2020-07-30
EP3433258B1 (en) 2023-07-19
MA44489A (fr) 2019-01-30
AU2017237929A1 (en) 2018-09-13
RU2018137032A3 (ru) 2020-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2760733C2 (ru) Пиримидины и их варианты, и их применение
KR102489454B1 (ko) 피리미딘 및 그의 변이체, 및 그의 용도
EP2183224B1 (en) 6-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds which bind to the sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor for the treatment of multiple sclerosis
KR20150128722A (ko) 카텝신 c의 억제제로서 치환된 2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산(벤질-시아노-메틸)-아미드
CZ20033508A3 (en) 5-ht receptor ligands and uses thereof
WO2016169421A1 (zh) 咪唑并异吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2009506999A (ja) Ｐ２ｘ３及びｐ２ｘ２／３調節因子としてのジアミノピリジン
JP2019521163A (ja) 二環式プロリン化合物
JP2023536764A (ja) 新規なピラゾール誘導体
TW201726651A (zh) ２，３，４，５－四氫吡啶－６－胺衍生物
CN106749203B (zh) 一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用
BR112018069105B1 (pt) Composto de pirimidina, composição e uso do mesmo
BR112018068399B1 (pt) Compostos de pirimidinas e uso dos mesmos
TW201506011A (zh) 氮雜環衍生物及其在藥物中的應用