BR112018068399B1

BR112018068399B1 - Compostos de pirimidinas e uso dos mesmos

Info

Publication number: BR112018068399B1
Application number: BR112018068399-0A
Authority: BR
Inventors: Ronald Charles Hawley; Prabha Ibrahim; Anthony P. Ford; Joel R. Gever
Original assignee: Afferent Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2016-03-14
Filing date: 2017-03-09
Publication date: 2024-06-25

Abstract

A presente invenção fornece compostos de pirimidina e usos das mesmas, por exemplo, para o tratamento de doenças associadas a receptores purinérgicos de P2X. Em certos aspectos, a presente invenção fornece antagonistas de P2X3 e/ou P2X2/3 que são úteis, por exemplo, para o tratamento de doenças, condições e distúrbios relacionados com órgãos viscerais, cardiovasculares e relacionadas com a dor.

Description

CAMPO

[001] A presente invenção se refere à compostos de pirimidina e variantes dos mesmos, bem como ao uso dos mesmos, por exemplo, para tratamento de doenças associadas com os receptores purinérgicos P2X, e mais particularmente, a antagonistas de P2X3 e/ou P2X2/3 úteis para o tratamento de doenças, condições e distúrbios viscerais, cardiovasculares e relacionados com a dor.

ANTECEDENTES

[002] As informações aqui fornecidas e as referências citadas são fornecidas apenas para auxiliar a compreensão do leitor e não constituem uma admissão de que qualquer uma das referências ou informações é prioridade da presente invenção.

[003] As purinas, que atuam através dos purinoceptores da superfície celular, foram implicadas como tendo uma variedade de papéis fisiológicos e patológicos. O ATP e, em menor escala, a adenosina, pode estimular as terminações nervosas sensoriais, resultando em intensa dor e irritação e um aumento pronunciado na descarga do nervo sensitivo. Os receptores de ATP foram classificados em duas famílias principais, os purinorreceptores P2Y e P2X, com base na estrutura molecular, nos mecanismos de transdução e na caracterização farmacológica. Os purinoceptores P2Y são receptores acoplados à proteína G, enquanto os purinoceptores P2X são uma família de canais de cátions dependentes de ATP. Os receptores purinérgicos, em particular, os receptores P2X, são conhecidos por formar homomultímeros ou heteromultímeros. Até hoje, foram clonados cDNAs para sete subunidades P2X, (P2X1, P2X2, P2X3, P2X4, P2X5, P2X6 e P2X7), cada um capaz de produzir canais homotriméricos e alguns capazes de formar receptores heterotriméricos (por exemplo, P2X2/3, P2X4/6 e P2X1/5). A estrutura e o mapeamento cromossômico de subunidades do receptor P2X3 genômico humano e de camundongo também foram descritos. A coexpressão de subunidades do receptor P2X2 e P2X3, in vitro, é necessária para produzir correntes de canais dependentes de ATP com as propriedades vistas em alguns neurônios sensoriais.

[004] As subunidades do receptor P2X3 são encontradas em aferentes sensoriais primários que inervam órgãos e tecidos de roedores e humanos. Existem dados que sugerem que o ATP pode ser liberado das células epiteliais/endoteliais dos órgãos ocos ou dos leitos musculares como resultado de distensão, movimento, infecção de lesão e inflamação. O ATP liberado dessa maneira pode desempenhar um papel na transmissão de informações para os neurônios sensoriais localizados próximos. Os receptores P2X foram estudados em vários neurônios, incluindo neurônios sensoriais, simpáticos, parassimpáticos, mesentéricos e centrais. Alguns estudos indicam que os receptores purinérgicos de P2X desempenham um papel na neurotransmissão aferente de muitos sistemas orgânicos e de tecidos, e que os moduladores dos receptores P2X são potencialmente úteis no tratamento de distúrbios de tecidos ou de órgãos funcionais e atenuam sintomas e sinais crônicos comuns de doenças ou condições importantes.

[005] Evidências também sugerem um papel do ATP endógeno e dos receptores purinérgicos nas respostas nociceptivas em camundongos. A ativação induzida por ATP dos receptores P2X3 nos terminais nervosos do gânglio da raiz dorsal no corno dorsal da medula espinhal estimulou a liberação de glutamato, um neurotransmissor chave envolvido na sinalização nociceptiva. Os receptores P2X3 foram identificados em neurônios nociceptivos na polpa dentária. O ATP liberado de células perturbadas ou danificadas em muitos sistemas de tecidos pode, assim, levar à dor pela ativação de receptores contendo P2X3 nas terminações nervosas sensoriais nociceptivas. Isto é consistente com observações da indução de dor e desconforto por ATP aplicado intradermicamente no humano baseado em blister ou após a sua infusão num leito muscular. Demonstrou-se que os antagonistas de P2X são analgésicos em muitos modelos animais. Esta evidência sugere que os canais contendo P2X3 estão envolvidos na sensibilização de nervos que impulsionam e mantêm a sinalização aumentada de nocicepção, e que os moduladores dos receptores P2X são potencialmente úteis como inibidores da sensibilização e podem ter aplicabilidade como analgésicos, antipruridos, antitússicos e tratamentos para hiperresponsividade autonômica.

[006] O uso de antagonistas de P2X2 e P2X2/3 para o tratamento da dor foi discutida por Carter, et al. (Bioorganic and Medical Chemistry Letters, 2009, 19 (6), 1628-1635; doi: 10.1016/j.bmcl. 2009.02.003). A relação estrutura-atividade de uma série de diaminopirimidinas foi estudada. A seletividade destes compostos para P2X3 e P2X2/3 versus outros purinoceptores P2X também foi discutida.

[007] Vandenbeuch et al. (J. Physiol, 2015, 593 (5), 1113-1125; doi: 10/1113/jphysiol.2014.281014) discutem o papel dos canais P2X3 e P2X2/3 na transdução do sabor.

SUMÁRIO

[008] Em um primeiro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos de Fórmula 1: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: W é CH2, NR (em que R é H, ou C1-3 alquila), O ou S; X1 é N ou CR2; X2 é N ou CR3; X3 é N ou CR4; X4 é N ou CR5; desde que, no entanto, não mais que dois dentre X1, X2, X3 ou X4 sejam N ao mesmo tempo; X5 é N ou CR6, desde que, no entanto, quando X1 é CR2, X2 é CR3, X3 é CR4 e X4 é CR5, W não é O ou -CH2-; Y é selecionado de hidrogênio ou -NHRd, em que Rd é selecionado dentre: hidrogênio; C1-12-alquila; C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-haloalcóxi; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C2-12-alquilsulfonilalquila; C2-12-aminocarbonilóxi-alquila; C1-12-hidróxi- carbonilalquila; C2-12-hidroxilalquilóxi-carbonilalquila; C5-12-arila; C6-12-arilalquila; C5-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; ou C4-12-heterociclilalquila; D é um oxigênio opcional; R1 é selecionado de C1-12-alquila; C2-12-alquenila; C2-12-alquinila; C3-12-cicloalquila; C3-12-cicloalquenila; halo; C1-12-haloalquila; ou C1-12-hidroxialquila; R2, R3, R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio; C1-12-alquila; C2-12-alquenila; C2-12-alquinila; amino; halo; amido; C1-12-haloalquila; C1-12-alcóxi; hidróxi; C1-12-haloalcóxi; nitro; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; C1-12-hidróxi-alcóxi; C3-12-alquinilalcóxi; C1-12-alquilsulfonila; C5-12-arilsulfonila; ciano; C6-12-arila; C5-12-heteroarila; C3-12-heterociclila; C4-12-heterociclilalcóxi; C6-12-arilóxi; C5-12-heteroarilóxi; C7-12-arilalquilóxi; C6-12-heteroaralquilóxi; fenóxi opcionalmente substituído; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf ou -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n’-Rf, onde m, n e n’ são, cada um, independentemente 0 ou 1, Z é O ou NRg, Rf é selecionado de hidrogênio, C1-12-alquila, hidróxi, C1-12-alcóxi, amino, C1-12-hidróxi-alquila ou C2-12-alcóxi-alquila e cada Rg é independentemente hidrogênio ou C1-12-alquila; R3 e R4 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros que inclui opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de O, S e N; R2 e R3 podem em conjunto formar um alquileno dióxi; ou R2 e R3 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros que inclui opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de O, S e N; R6 é selecionado de hidrogênio; C1-12-alquila; e R7 é selecionado de hidrogênio; C1-12-alquila; C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-haloalcóxi; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C2-12-alquilsulfonilalquila; C2-12-aminocarbonilóxi-alquila; C2-12-hidróxi-carbonilalquila; C3-12-hidróxi-alquilóxi- carbonilalquila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; ou C4-12-heterocicloalquila.

[009] Em certos aspectos da presente invenção, os compostos de Fórmula 1 têm uma seletividade > dez vezes (10X) para o receptor homotrimérico de P2X3 em comparação com o receptor heterotrimérico de P2X2/3. Em outro aspecto, os compostos de Fórmula 1 têm seletividade > 20X para o receptor P2X3 em comparação com o receptor P2X2/3. Em outro aspecto, os compostos de Fórmula 1 têm seletividade > 30X para o receptor P2X3 em comparação com o receptor P2X2/3. Em outro aspecto, os compostos de Fórmula 1 têm seletividade > 40X para o receptor P2X3 em comparação com o receptor P2X2/3. Em outro aspecto, os compostos de Fórmula 1 têm seletividade > 50X para o receptor P2X3 em comparação com o receptor P2X2/3. Em outro aspecto, os compostos de Fórmula 1 têm seletividade > 1, mas menor que 10X da seletividade para o receptor P2X3 em comparação com o receptor P2X2/3.

[0010] Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece métodos para tratar uma doença mediada por um antagonista do receptor P2X3, um antagonista do receptor P2X2/3 ou ambos, o referido método compreendendo a administração a um indivíduo com necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula 1: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: W é CH2, NR (em que R é H, ou C1-3 alquila), O ou S; X1 é N ou CR2; X2 é N ou CR3; X3 é N ou CR4; X4 é N ou CR5; desde que, no entanto, não mais que dois dentre X1, X2, X3 ou X4 sejam N ao mesmo tempo; X5 é N ou CR6, desde que, no entanto, quando X1 é C-R2, X2 é C-R3, X3 é C-R4 e X4 é C-R5, W não é O ou -CH2-; Y é selecionado de hidrogênio ou -NRd, em que Rd é selecionado dentre: C1-12- alquila; C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-haloalcóxi; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C2-12-alquilsulfonilalquila; C2-12-aminocarbonilóxi-alquila; C1-12-hidróxi- carbonilalquila; C2-12-hidroxilalquilóxi-carbonilalquila; C5-12-arila; C6-12-arilalquila; C5-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; ou C4-12-heterociclilalquila; D é um oxigênio opcional; R1 é selecionado de C1-12-alquila; C2-12-alquenila; C2-12-alquinila; C3-12-cicloalquila; C3-12-cicloalquenila; halo; C1-12-haloalquila; ou C1-12-hidroxialquila; R2, R3, R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio; C1-12-alquila; C2-12-alquenila; C2-12-alquinila; amino; halo; amido; C1-12-haloalquila; C1-12-alcóxi; hidróxi; C1-12-haloalcóxi; nitro; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; C1-12-hidróxi-alcóxi; C3-12-alquinilalcóxi; C1-12-alquilsulfonila; C5-12-arilsulfonila; ciano; C6-12-arila; C5-12-heteroarila; C3-12-heterociclila; C4-12-heterociclilalcóxi; C6-12-arilóxi; C5-12-heteroarilóxi; C7-12-arilalquilóxi; C6-12-heteroaralquilóxi; fenóxi opcionalmente substituído; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf e -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n’-Rf, onde m, n e n’ são, cada um, independentemente 0 ou 1, Z é O ou NRg, Rf é selecionado de hidrogênio, C1-12-alquila, hidróxi, C1-12-alcóxi, amino, C1-12-hidróxi-alquila e C2-12-alcóxi-alquila e cada Rg é independentemente hidrogênio ou C1-12-alquila; R3 e R4 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros que inclui opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de O, S e N; R2 e R3 podem em conjunto formar um alquileno dióxi; ou R2 e R3 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros que inclui opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de O, S e N; R6 é selecionado de hidrogênio; C1-12-alquila; e R7 é selecionado de hidrogênio; C1-12-alquila; C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-haloalcóxi; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C2-12-alquilsulfonilalquila; C2-12-aminocarbonilóxi-alquila; C2-12-hidróxi-carbonilalquila; C3-12-hidróxi-alquilóxi- carbonilalquila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterocicloalquila;

[0011] Doenças e condições exemplificadoras que são racionalmente tratadas por um antagonista do receptor P2X3, ou um antagonista do receptor P2X2/3, ou antagonista em ambos os canais, aqui contempladas incluem distúrbios do trato urinário (também conhecido como uropatia), estados da doença associados ao trato urinário (também conhecidos como estados da doença do trato urinário), bexiga hiperativa (hiperatividade do detrusor ou incontinência de urgência), obstrução da saída (também conhecida como hipertrofia benigna da próstata), insuficiência de saída, hipersensibilidade pélvica, síndrome da dor na bexiga, endometriose, sintomas respiratórios, tosse ou vontade de tossir associado à doença, asma, hipertensão, insuficiência cardíaca, dispneia (também conhecida como falta de ar), apneia do sono, sinais e sintomas de hipertonicidade e hiperreflexia do corpo carotídeo (como falta de ar e fadiga), hiperatividade simpática em um sujeito e semelhantes. Além disso, sinais e sintomas de infecção do trato respiratório superior, incluindo os sintomas de gripes e resfriados de, faringite, rinite, congestão nasal, hipertússico (hypertussivity), rinorreia e espirros foram tidos como alvo para o tratamento com um antagonista para receptores contendo P2X3.

[0012] Em outros casos, a doença pode ser uma doença associada à dor. A doença associada à dor pode ser: dor inflamatória; dor cirúrgica; dor visceral; dor de dente; dor pré-menstrual; dor central; dor devido a queimaduras; enxaqueca ou cefaleias em salvas; lesão nervosa; neuropatia; neurite; neuralgias; envenenamento; lesão isquêmica; cistite intersticial; dor de câncer; dor de infecção viral, infecção parasitária ou bacteriana; dor de lesão pós-traumática; ou dor associada com síndrome do intestino irritável e doenças inflamatórias do intestino.

[0013] Em casos adicionais, os distúrbios ou estados da doença podem incluir carcinoma hepatocelular, zumbido, enxaqueca, coceira (prurido), diabetes mellitus, endometriose e dismenorreia, doença arterial periférica oclusiva (PAOD), claudicação intermitente, insuficiência cardíaca aguda e crônica, síndrome metabólica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), dermatite atópica e outras formas de eczema ou dermatite, prurigo nodularis, bursite, tendinite, fibromialgia, gota, artrite, líquen escleroso, psoríase e artrite psoriática, herpes labial, pedras nos rins, cálculos renais, distúrbios do olfato, distúrbios do paladar incluindo disgeusia ou síndrome da boca queimada, distúrbios de compulsão alimentar, hiperfagia, obesidade, doença de refluxo gastroesofágico (GERD) ou dor da anemia por células falciformes e isquemia.

[0014] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo os compostos, métodos de uso dos compostos e métodos de preparação dos compostos.

DEFINIÇÃO DOS TERMOS

[0015] Salvo indicação em contrário, os seguintes termos usados neste Pedido, incluindo o relatório descritivo e as reivindicações, têm as definições dadas a seguir.

[0016] Deve-se notar que, como usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "a/o" incluem referentes plurais a não ser que o contexto dite claramente de outro modo.

[0017] "Agonista" se refere a um composto que aumenta a atividade de outro composto ou sítio receptor.

[0018] "Antagonista" se refere a um composto que diminui ou impede a ação de outro composto ou sítio receptor. A seletividade antagonista para a subunidade P2X3 contendo tipos de canais triméricos, por exemplo, é de interesse crescente na procura de medicamentos terapeuticamente preferenciais. Isso se deve ao aumento da compreensão, impulsionado pela experiência clínica com antagonistas de primeira geração, da contribuição potencial do bloqueio de trímeros distintos com resultados desejáveis (por exemplo, eficácia como antitussígeno, anti- hipertensivo e anti-hiperalgésico) e menos desejáveis (por exemplo, evento de tolerabilidade, como hipogeusia, disestesia orofaríngea) nos pacientes tratados.

[0019] A eficácia clínica melhorada (perfil de eficácia versus tolerabilidade) é esperada com base nos achados que sugerem que os canais formados apenas pelas subunidades P2X3 (P2X3 ou P2X3.3.3 homomérico) são encontrados nas fibras sensoriais nociceptivas responsáveis pela mediação de sintomas patológicos irritativos, dolorosos e incômodos (“tidos como alvo”), como tosse, que emanam principalmente de neurônios sensoriais derivados de cristas sensoriais da DRG e de certos gânglios cranianos (trigêmeos, jugulares). Em contraste, os canais P2X envolvidos na mediação de ATP do sentido do paladar, inervando as papilas gustatórias da língua e orofaringe, são formados em neurônios sensoriais derivados de placodal (placodally), notadamente de gânglios cranianos geniculados, petrosos e nodosos, como os canais heterotriméricos de P2X2/3 (ou seja, P2X2.3.3 e P2X2.2.3) encontrados como sendo expressos nestas células.

[0020] Consequentemente, os antagonistas com potência aumentada (pIC50) em homotrímeros de P2X3 relativos a heterotrímeros de P2X2/3 alcançam uma maior atenuação de sensibilização de nociceptor e sintomas de dor, urgência, irritação, dispneia, fadiga e hiperreflexia autonômica, e antes da exposição apresentavam perturbações gustativas e levantam questões de tolerabilidade e conformidade do paciente.

[0021] "Alquila" significa a porção hidrocarboneto saturada linear ou ramificada monovalente, consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogênio, tendo de um a doze átomos de carbono.

[0022] "Alquila inferior" se refere a um grupo alquila de um a seis átomos de carbono, ou seja, C3 alquila. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não se limitam a, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec - butila, terc-butila, pentila, n-hexila, octila, dodecila e semelhantes.

[0023] "Alquileno" significa um radical de hidrocarboneto divalente saturado linear ou ramificado de um a doze átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno e semelhantes.

[0024] "Alquenila" significa um radical de hidrocarboneto monovalente linear de dois a doze átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto monovalente ramificado de três a doze átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla. Exemplos de grupos alquenila incluem, mas não se limitam a, etenila (vinila, -CH=CH2), 1-propenila (-CH=CH-CH3), 2-propenila (alila, -CH-CH=CH2) e isopropenila (1-metilvinila, -C(CH3)=CH2).

[0025] “Alquinila" significa um radical de hidrocarboneto monovalente linear de dois a doze átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto monovalente ramificado de três a doze átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos de grupos alquinila incluem, mas não se limitam a, etinila (-C= CH) e 2-propinila (propargila, -CH?C=CH).

[0026] "Alcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R uma porção alquila como definido aqui. Exemplos de unidades alcóxi incluem, mas não estão limitadas a, metóxi, etóxi, iso-propóxi e semelhantes.

[0027] "Alcoxialquila" significa um radical de fórmula Ra-O-Rb-, em que Ra é uma alquila e Rb é alquileno como definido aqui. Grupos alcoxialquila exemplificadores incluem, a título de exemplo, 2-metóxi etila, 3-metóxi propila, 1- metil-2-metóxi etila, 1-(2-metóxi etila)-3-metóxiy-propila, e 1-(2-metóxi etila)-3- metóxi propila.

[0028] "Alcóxi-alcóxi-alquila" significa um grupo de fórmula -R-O-R'-O-R” em que R e R’ são cada um alquileno e R" é alquila como definido aqui.

[0029] "Alquilcarbonilóxi alquila" significa um grupo da fórmula -R-O-C(O)-R' em que R alquileno e R’ é alquila como definido aqui.

[0030] "Alquilcarbonila" significa uma porção da fórmula -R'-R", em que R’ é - C(=O)- e R" é alquila como definido aqui.

[0031] "Alquilsulfonila" significa uma porção da fórmula -R'-R", em que R' é - SO2- e R" é um grupo alquila, como definido aqui.

[0032] "Alquilsulfonilalquila” significa uma porção da fórmula -R'-R"-R'" em que R' é alquila, R" é -SO2 -e R'" é um grupo alquila, como definido aqui.

[0033] "Alquilamino" significa uma porção da fórmula -NR-R’ em que R é hidrogênio ou alquila e R’ é alquila como definido aqui.

[0034] "Alcoxiamino" significa uma porção da fórmula -NR-OR’ em que R é hidrogênio ou alquila e R' é alquila como definido aqui.

[0035] "Alquilsulfanila" significa uma porção da fórmula -SR em que R é alquila como definido aqui.

[0036] “Íon de metal alcalino" significa um íon monovalente de um metal do grupo I tal como lítio, sódio, potássio, rubídio ou césio, de preferência, sódio ou potássio.

[0037] "Íon de metal alcalino-terroso" significa um íon divalente de um metal do grupo II, tal como berílio, magnésio, cálcio, estrôncio ou bário, de preferência, magnésio ou cálcio.

[0038] "Amino" significa um grupo -NR'R” em que R' e R", cada um, independentemente, é hidrogênio ou alquila. "Amino" como usado na presente invenção engloba assim "alquilamino" e "dialquilamino".

[0039] "Alquilaminoalquila" significa um grupo -R-NHR’ em que R é alquileno e R' é alquila. Alquilaminoalquila inclui metilaminometila, metilaminoetila, metilaminopropila, etilaminoetila e semelhantes.

[0040] "Dialquilaminoalquila" significa um grupo -R-NR'R” em que R é alquileno e R'e R" são alquila como definido aqui. Dialquilaminoalquila inclui dimetilaminometila, dimetilaminoetila, dimetilaminopropila, N-metil-N- etilaminoetila e semelhantes.

[0041] "Aminoalquila" significa um grupo -R-R’ em que R' é amino e R é alquileno como definido aqui. "Aminoalquila" inclui aminometila, aminoetila, 1- aminopropila, 2-aminopropila e semelhantes.

[0042] "Aminoalcóxi" significa um grupo -OR-R1 em que R1 é amino e R é alquileno como definido aqui.

[0043] "Alquisulfonilamido" significa um radical de fórmula -NR'SO2-R em que R é alquila e R' é hidrogênio ou alquila.

[0044] "Aminocarbonilóxi alquila" ou "carbamilalquila" significa um grupo -R- O-C(=O)-R’ em que R' é amino e R é alquileno como definido aqui.

[0045] "Aminossulfonila" significa um grupo -SO2-NR'R” em que R' e R" é, cada um, independentemente hidrogênio ou alquila. "Aminossulfonila" como usado na presente invenção engloba assim "alquilaminossulfonila" e "dialquilaminossulfonila".

[0046] "Alquinilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R' em que R é alquileno e R' é alquinila como definido aqui.

[0047] "Arila" significa uma porção de hidrocarboneto aromático cíclico monovalente que consiste em um anel aromático mono-, bi- ou tricíclico. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções arila incluem, mas não se limitam a, fenila, naftila, fenantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azulenila, oxifenila, bifenila, metilenodifenila, aminodifenila, difenilsulfidila, difenilsulfonila, difenilisopropilidenila, benzodioxanila, benzofuranila, benzodioxilila, benzopiranila, benzoxazinila, benzoxazinonila, benzopiperadinila, benzopiperazinila, benzopirrolidinila, benzomorffolila, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila e semelhantes, incluindo os derivados parcialmente hidrogenados dos mesmos.

[0048] "Arilalquila" e "Aralquila", que podem ser usadas indiferentemente, significam um radical-RaRb em que Ra é um grupo alquileno e Rb é um grupo arila, como definido aqui; por exemplo, fenilalquilas tais como benzila, feniletila, 3-(3- clorofenila) -2-metilpentila e semelhantes são exemplos de arilalquila.

[0049] "Arilsulfonila significa um grupo da fórmula -SO2-R em que R é arila, como definido aqui.

[0050] "Arilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R em que R é arila como definido aqui.

[0051] "Aralquilóxi" ou "Arilalquilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R” em que R é alquileno e R’ é arila como definido aqui.

[0052] "Cianoalquila" significa uma porção da fórmula -R'-R ", em que R’ é alquileno como definido aqui e R" é ciano ou nitrila.

[0053] "Cicloalquila" significa uma porção carbocíclica saturada monovalente que consiste em anéis mono- ou bicíclicos. Cicloalquila pode opcionalmente ser substituída com um ou mais substituintes, em que cada substituinte é independentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, monoalquilamino ou dialquilamino, salvo indicação em contrário. Exemplos de porções de cicloalquila incluem, mas não se limitam a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e semelhantes, incluindo os derivados parcialmente insaturados dos mesmos.

[0054] "Cicloalquenila" significa uma porção carbocíclica insaturada monovalente que consiste em anéis mono- ou bicíclicos contendo pelo menos uma ligação dupla. Cicloalquenila pode opcionalmente ser substituída com um ou mais substituintes, em que cada substituinte é independentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, monoalquilamino ou dialquilamino, salvo indicação em contrário. Exemplos de porções de cicloalquenila incluem, mas não se limitam a, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila.

[0055] "Cicloalquilalquila" significa uma porção da fórmula -R'-R ", em que R’ é alquileno e R" é cicloalquila, como definido aqui.

[0056] "Cicloalquileno" significa um radical carbocíclico saturado divalente que consiste em anéis mono- ou bi- cíclicos. Cicloalquileno pode opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes, em que cada substituinte é independentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, monoalquilamino ou dialquilamino, salvo indicação em contrário.

[0057] "Cicloalquilalquileno" significa uma porção da fórmula -R'-R"-, em que R’ é alquileno e R" é cicloalquileno como definido aqui.

[0058] "Heteroalquila" significa um radical alquila como definido aqui, em que um, dois ou três átomos de hidrogênio foram substituídos com um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em -ORa, -NRbRc, e -S(O)nRd (onde n é um número inteiro de 0 a 2), com o entendimento de que o ponto de ligação do radical heteroalquila é através de um átomo de carbono, em que Ra é hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; Rb e Rc são, independentemente um do outro hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; e quando n é 0, Rd é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila, e quando n é 1 ou 2, Rd é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, acilamino, monoalquilamino ou dialquilamino. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-hidróxi-1- hidroximetiletila, 2,3-di-hidroxipropila, 1-hidroximetiletila, 3-hidroxibutila, 2,3-di- hidroxibutila, 2-hidróxi-1-metilpropila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, 2-metilsulfoniletila, aminossulfonilmetila, aminossulfoniletila, aminossulfonilpropila, metilaminossulfonilmetila, metilaminossulfoniletila, metilaminossulfonilpropila e semelhantes.

[0059] "Heteroarila" significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos no anel tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois ou três heteroátomos no anel selecionados de N, O ou S, os restantes átomos do anel sendo C, com o entendimento de que o ponto de ligação do radical heteroarila estará em um anel aromático. O anel heteroarila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções heteroarila incluem, mas não se limitam a, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirazinila, tienila, benzotienila, tiofenila, furanila, piranila, piridila, pirrolila, pirazolila, pirimidila, quinolinila, isoquinolinila, benzofurila, benzotiofenila, benzotiopiranila, benzimidazolila, benzooxazolila, benzo-oxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzopiranila, indolila, isoindolila, triazolila, triazinila, quinoxalinila, purinila, quinazolinila, quinolizinila, naftiridinila, pteridinila, carbazolila, azepinila, diazepinila, acridinila opcionalmente substituídas e semelhantes, incluindo derivados parcialmente hidrogenados das mesmas.

[0060] Heteroarilalquila "ou" heteroaralquila” significa um grupo de fórmula - R-R’ em que R é alquileno e R’ é heteroarila como definido aqui.

[0061] "Heteroarilsulfonila” significa um grupo da fórmula -SO2-R em que R é heteroarila como definido aqui.

[0062] "Heteroarilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R em que R é heteroarila como definido aqui.

[0063] "Heteroaralquilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R” em que R é alquileno e R’ é heteroarila como definido aqui.

[0064] “Heterociclilalcóxi significa um grupo da fórmula -O-R-R’ em que R é alquileno e R' é heterocíclico como definido aqui.

[0065] Os termos "halo", "halogênio" e "haleto", que podem ser usados indiferentemente, se referem a um substituinte flúor, cloro, bromo ou iodo. Em algumas modalidades, halo se refere a um substituinte flúor.

[0066] "Haloalquila" significa alquila como definido aqui, em que um ou mais hidrogênios foi substituído com o mesmo ou diferente halogênio. Em algumas modalidades, haloalquila é uma fluoroalquila; em algumas modalidades, a haloalquila é uma perfluoroalquila. Haloalquilas exemplificadoras incluem -CH2Cl, - CH2CF3, -CH2CCl3 perfluoroalquila (por exemplo, -CF3) e semelhantes.

[0067] "Haloalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção haloalquila como definido aqui. Em algumas modalidades, haloalcóxi é um fluoroalcóxi; Em algumas modalidades, a haloalcoxila é um perfluoroalcóxi. Um haloalcóxi exemplificador é difluorometóxi.

[0068] "Heterocicloamino" significa um anel saturado em que pelo menos um átomo do anel é N, NH ou N-alquila e os átomos restantes do anel formam um grupo alquileno.

[0069] "Heterociclila" significa uma porção saturada monovalente, que consiste em um a três anéis, incorporando um, dois ou três ou quatro heteroátomos (escolhidos dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre). O anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções de heterociclila incluem, mas não se limitam a, piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, azepinila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, quinuclidinila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, tiadiazolilidinila, benzotiazolidinila, benzoazolilidinila, di- hidrofurila, tetra-hidrofurila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila, tiamorfolinila, tiamorfolinilsulfido, tiamorfolinilsulfona, di-hidroquinolinila, di-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila e semelhantes.

[0070] "Heterocicloalquila" significa uma porção da fórmula -R-R’ em que R alquileno e R' heterociclila como definido aqui.

[0071] "Heterociclilóxi" significa uma porção da fórmula -OR em que R é heterociclila como definido aqui.

[0072] "Heterociclilalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR-R’ em que R alquileno e R' heterociclila como definido aqui.

[0073] "Hidroxialcóxi" significa uma porção da fórmula -OR em que R hidroxialquila como definido aqui.

[0074] "Hidroxialquilamino" significa uma porção da fórmula -NR-R’ em que R é hidrogênio ou alquila e R’ é hidroxialquila como definido aqui.

[0075] "Hidroxialquilaminoalquila" significa uma porção da fórmula -R-NR'-R” em que R é alquileno, R’ é hidrogênio ou alquila e R”é hidroxialquila como definido aqui.

[0076] "Hidroxialquila" significa uma porção alquila como aqui definido, substituída com um ou mais, de preferência, um, dois ou três grupos hidroxila, desde que o mesmo átomo de carbono não tenha mais que um grupo hidróxi. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, hidroximetila, 2- hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1 - (hidroximetil) - 2-metilpropila, 2- hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-di-hidróxi-propila, 2-hidróxi-1- hidroximetiletila, 2,3-di-hidroxibutila, 3,4-di-hidroxibutila e 2-(hidroximetil)-3- hidroxipropila.

[0077] "Hidroxicarbonilalquila" ou "carboxialquila" significa um grupo de fórmula -R-(CO)-OH, em que R é alquileno como definido aqui.

[0078] "Hidroxialquilóxi carbonilalquila" ou "hidroxialcóxi carbonilalquila" significa um grupo da fórmula -R-C(O)-O-R-OH, em que cada R é alquileno e pode ser igual ou diferente.

[0079] "Hidroxialquila" significa uma porção alquila como aqui definido, substituída com um ou mais, de preferência, um, dois ou três grupos hidróxi, desde que o mesmo átomo de carbono não tenha mais que um grupo hidróxi. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2- hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1-(hidroxila-5-metil)-2-metilpropila, 2- hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxipropila, 2-hidróxi- 1-hidroximetiletila, 2,3-di-hidroxibutila, 3,4-di-hidroxibutilo e 2-(hidroximetil)-3- hidroxipropila.

[0080] "Hidroxicicloalquila" significa uma porção cicloalquila como definido aqui, em que um, dois ou três átomos de hidrogênio no radical cicloalquila foram substituídos por um substituinte hidróxi. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, 2-, 3-, ou 4-hidróxi-ciclo-hexila e semelhantes.

[0081] "Ureia" ou "ureído" significa um grupo da fórmula -NR'-C(O)-NR"R"’ em que R, R "e R'", cada um independentemente, é hidrogênio ou alquila.

[0082] "Carbamato" significa um grupo da fórmula -O-C(O)-NR'R", em que R’ e R", cada um, independentemente, é hidrogênio ou alquila.

[0083] "Carbóxi" significa um grupo da fórmula -C(O)OH.

[0084] "Sulfonamido" significa um grupo da fórmula -SO2-NR'R” em que R', R" e R", cada um, independentemente, é hidrogênio ou alquila.

[0085] "Nitro" significa -NO2.

[0086] "Ciano" significa -CN.

[0087] “Fenóxi” significa um anel fenílico que é substituído por pelo menos um grupo -OH.

[0088] "Acetila" significa -C(=O)-CH3.

[0089] “Cn-m-” é usado como um prefixo antes de um grupo funcional em que ‘n’ e ‘m’ são recitados como valores inteiros (ou seja, 0, 1, 2, 12), por exemplo C1-12- alquila ou C5-12-heteroarila. O prefixo denota o número, ou faixa de números, de átomos de carbono presentes no grupo funcional. No caso de sistemas de anel, o prefixo denota o número de átomos do anel, ou a faixa do número de átomos do anel, se os átomos do anel são átomos de carbono ou heteroátomos. No caso de grupos funcionais formados por uma porção de anel e uma porção sem anel (ou seja, “arilalquila” é formada de uma porção de arila e uma porção de alquila) o prefixo é usado para indicar quantos átomos de carbono e átomos de anel estão presentes no total. Por exemplo, com arilalquila, “C7-arilalquila” pode ser usada para designar “fenila-CH2-”. No caso de alguns grupos funcionais, zero átomos de carbono podem estar presentes, por exemplo, C0-aminossulfonila (ou seja, -SO2- NH2, com ambos os grupos R potenciais como hidrogênio) o '0' indica que não estão presentes átomos de carbono.

[0090] "Peptídeo" significa uma amida derivada de dois ou mais aminoácidos por combinação do grupo amino de um ácido com o grupo carboxila. "Monopeptídeo" significa um único aminoácido, "dipeptídeo" significa um composto de amida compreendendo dois aminoácidos, "tripeptídeo" significa um composto de amida compreendendo três aminoácidos, e assim por diante. O terminal C de um "peptídeo" pode ser unido a outra porção através de uma funcionalidade éster.

[0091] "Opcionalmente substituído(a)", quando usado em associação com "arila", “fenila", "heteroarila", “ciclo-hexila” ou “heterociclila”, significa um arila, fenila, heteroarila, ciclo-hexila ou heterociclila, que é opcionalmente substituída independentemente por um a quatro substituintes, de preferência, um ou dois substituintes selecionados de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxialquila, halo, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, haloalquila, haloalcoxila, heteroalquila, -COR (em que R é hidrogênio, alquila, fenila ou fenilalquila), -(CR'R")n~COOR (onde n é um inteiro de 0 a 5, R’ e R" são, independentemente, hidrogênio ou alquila, e R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila), ou - (CR'R")n-CONRaRb (em que n é um número inteiro de 0 a 5, R' e R" são independentemente hidrogênio ou alquila, e Ra e R são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila).

[0092] "Grupo de saída" significa o grupo com o significado convencionalmente associado a ele na química orgânica sintética, ou seja, um átomo ou grupo deslocável sob condições de reação de substituição. Exemplos de grupos de saída incluem, mas não se limitam a, halogênio, alcano ou arilenossulfonilóxi, tal como metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, tiometila, benzenossulfonilóxi, tosilóxi e tienilóxi, di-halofosfinilóxi, benzilóxi opcionalmente substituído, isopropilóxi, acilóxi e semelhantes.

[0093] "Modulador" significa uma molécula que interage com um alvo. As interações incluem, mas não estão limitadas a, agonistas, antagonistas e semelhantes, como definido aqui.

[0094] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância descrito posteriormente pode, mas não precisa ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que o evento não ocorre.

[0095] "Doença" e "Estado da doença" significa qualquer doença, condição, sintoma, distúrbio ou indicação.

[0096] "Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa que o solvente é inerte sob as condições da reação sendo descritas em conjunto com este, incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetra-hidrofurano, N,N- dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etila, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina e semelhantes. Salvo especificado em contrário, os solventes usados nas reações da presente invenção são solventes inertes.

[0097] "Farmaceuticamente aceitável" significa aquilo que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica, e nem biologicamente nem, de outro modo, indesejável e inclui o que é aceitável para uso farmacêutico veterinário assim como humano.

[0098] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" de um composto significa sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido aqui, e que possuem a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Tais sais incluem: sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido benzenossulfônico, benzoico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido gluco-heptônico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido 2-naftaleno-sulfônico, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trimetilacético e semelhantes; ou sais formados quando um próton acídico presente no composto de origem é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino-terroso ou um íon de alumínio; ou coordena-se com uma base orgânica ou inorgânica. Bases orgânicas aceitáveisincluem dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trimetilamina, trometamina e semelhantes. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidróxido de sódio.

[0099] Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferenciais são os sais formados a partir de ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sódio, potássio, cálcio, zinco e magnésio.

[00100] Deve ser entendido que todas as referências a sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvatos) ou formas de cristal (polimorfos) como definido aqui, do mesmo sal de adição de ácido.

[00101] Os termos “pró-droga” e “pró-fármaco", que podem ser aqui usados indiferentemente, se referem a qualquer composto que libera um fármaco de origem ativo de acordo com a Fórmula I in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um mamífero. Os pró-fármacos de um composto de Fórmula I são preparados por modificação de um ou mais grupos funcionais presentes no composto de Fórmula I de tal maneira que a(s) modificação(ões) pode(m) ser clivada(s) in vivo para liberar o composto de origem. Os pró-fármacos incluem compostos de Fórmula I em que um grupo hidróxi, amino ou sulfidrila em um composto de Fórmula I está ligado a qualquer grupo que possa ser clivado in vivo para regenerar o grupo hidroxila, amino ou sulfidrila livre, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não se limitam a, ésteres (por exemplo, derivados de acetato, formato e benzoato), carbamatos (por exemplo, N,N- dimetilaminocarbonila) de grupos funcionais hidróxi em compostos de Fórmula I, derivados de N-acila (por exemplo, N-acetila), bases N-Mannich, bases Schiff e enaminonas de grupos funcionais amino, oximas, acetais, ésteres cetais e enólicos de grupos funcionais de cetona e aldeído em compostos de Fórmula I e semelhantes, ver Bundegaard,"Design of Prodrugs" pl-92, Elsevier, New York- Oxford (1985), e semelhantes.

[00102] "Grupo de proteção" ou "grupo protetor" significa o grupo que bloqueia seletivamente um sítio reativo em um composto multifuncional, de tal modo que uma reação química pode ser realizada seletivamente em outro sítio reativo desprotegido, no significado convencionalmente associado a este em química sintética. Certos processos da presente invenção dependem dos grupos protetores para bloquear átomos de nitrogênio e/ou oxigênio reativos presentes nos reagentes. Por exemplo, os termos "grupo de proteção de amino" e "grupo de proteção de nitrogênio" são aqui usados indiferentemente e se referem aos grupos orgânicos destinados a proteger o átomo de nitrogênio contra reações indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Grupos de proteção de nitrogênio exemplificadores incluem, mas não se limitam a, trifluoroacetila, acetamido, benzila (Bn), benziloxicarbonila (carbobenziloxila, CBZ), p-metoxibenzilóxi carbonila, p- nitrobenzilóxi carbonila, terc-butóxi carbonila (BOC) e semelhantes. O técnico no assunto saberá como escolher um grupo para a facilidade de remoção e para a capacidade de suportar as seguintes reações.

[00103] "Solvatos" significa formas de adições de solventes que contenham quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência para reter uma razão molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, formando assim um solvato. Se o solvente é água, o solvato formado é um hidrato, quando o solvente é álcool, o solvato formado é um alcoolato. Os hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias em que a água retém o seu estado molecular como H2O, sendo tal combinação capaz de formar um ou mais hidratos.

[00104] "Indivíduo" significa mamíferos e não-mamíferos. Mamíferos significa qualquer membro da classe dos mamíferos incluindo, mas não se limitando a humanos; primatas não-humanos, como chimpanzés e outros símios e espécies de macacos; animais de fazenda, como vacas, cavalos, ovelhas, cabras e suínos; animais domésticos tais como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório que incluem roedores, como ratos, camundongos e porquinho da índia; e semelhantes. Exemplos de não mamíferos incluem, mas não se limitam a, pássaros e semelhantes. O termo "indivíduo" não denota uma determinada idade ou sexo.

[00105] "Distúrbios do trato urinário" ou "uropatia" usados indiferentemente com "sintomas do trato urinário" significam as alterações patológicas no trato urinário. Exemplos de distúrbios do trato urinário incluem, mas não se limitam a, incontinência, hipertrofia prostática benigna (BPH), prostatite, hiperreflexia do detrusor, obstrução de saída, frequência urinária, noctúria, urgência urinária, bexiga hiperativa, hipersensibilidade pélvica, incontinência de urgência, uretrite, prostatodinia, cistite, hipersensibilidade da bexiga idiopática e semelhantes.

[00106] "Estados de doença associados ao trato urinário" ou "estados de doença do trato urinário" ou "uropatia" usados indiferentemente com "sintomas do trato urinário" significam as alterações patológicas no trato urinário, ou disfunção do músculo liso da bexiga urinária ou sua inervação causando armazenamento ou micção urinária desordenada. Os sintomas do trato urinário incluem, mas não se limitam a, bexiga hiperativa (também conhecida como hiperatividade do detrusor), obstrução da saída, insuficiência de saída e hipersensibilidade pélvica.

[00107] "Bexiga hiperativa" ou "hiperatividade do detrusor" inclui, mas não se limita a, alterações sintomaticamente manifestadas como urgência, frequência, capacidade alterada da bexiga, incontinência, baixo limiar miccional, contrações instáveis da bexiga, espasticidade esfincteriana, hiperreflexia do detrusor (bexiga neurogênica; dissinergia), instabilidade do detrusor e semelhantes.

[00108] "Obstrução de saída" inclui, mas não se limita a, hipertrofia benigna da próstata (BPH), doença da estenose uretral, tumores, baixas taxas de fluxo, dificuldade em iniciar a micção, urgência, dor suprapúbica e semelhantes.

[00109] "Insuficiência de saída" inclui, mas não se limita a hipermobilidade uretral, deficiência esfinctérica intrínseca, incontinência mista, incontinência de stress e semelhantes.

[00110] "Hipersensibilidade Pélvica" inclui, mas não se limita a, dor pélvica, cistite intersticial (celular), prostatodinia, prostatite, vulvodínia, uretrite, orquidalgia, bexiga hiperativa e semelhantes.

[00111] “Tosse” inclui tosse aguda, subaguda e crônica, tosse resistente ao tratamento, tosse crônica idiopática, tosse pós-viral, tosse iatrogênica, tosse associada a gotejamento pós-nasal, tosse associada à infecção do trato respiratório superior, asma e/ou COPD, tosse associada à doença intersticial, tosse associada à doença do refluxo gastroesofágico (GERD), tosse associada ao tabagismo ou uma forma de bronquite, hipersensibilidade neuronal subjacente à tosse aguda, subaguda ou crônica e semelhantes.

[00112] O termo "hipertensão", como usado na presente invenção, se refere a uma condição ou doença bem conhecida na técnica, na qual a pressão sanguínea em um mamífero é cronicamente elevada. Em certas modalidades, a hipertensão pode se referir a uma condição em que a pressão sanguínea sistólica em repouso de um indivíduo é superior a cerca de 120 mmHg e/ou a pressão diastólica é superior a cerca de 80 mmHg. Em certas modalidades, a hipertensão pode se referir a uma condição em que a pressão sanguínea sistólica em repouso de um indivíduo é superior a cerca de 115 mmHg; ou superior a cerca de 120 mmHg; ou superior a cerca de 125 mmHg; ou superior a cerca de 130 mmHg; ou superior a cerca de 135 mmHg; ou superior a cerca de 140 mmHg; ou superior a cerca de 145 mmHg; ou superior a cerca de 150 mmHg; ou superior a cerca de 155; ou superior a cerca de 160; ou superior a cerca de 165; ou superior a cerca de 170 e/ou pressão diastólica em repouso é superior a cerca de 75 mmHg; ou superior a cerca de 80 mmHg; ou superior a cerca de 85 mmHg; ou superior a cerca de 90 mmHg; ou superior a cerca de 95 mmHg; ou superior a cerca de 100 mmHg; ou superior a cerca de 105 mmHg; ou superior a cerca de 110 mmHg. Em algumas modalidades, a hipertensão pode ser hipertensão primária ou secundária. Em algumas modalidades, a hipertensão pode ser hipertensão resistente ao tratamento crônico, definida como hipertensão persistente (pressão arterial em repouso> 140/90 [SBP/DBP]([PAS/PAD])), apesar do uso de 2 ou 3 medicamentos anti-hipertensivos, incluindo um diurético, bem como hipertensão em pacientes incapazes para tolerar os medicamentos anti- hipertensivos atualmente preferenciais, ou nos quais os medicamentos aprovados não podem atingir os níveis recomendados de controle da pressão arterial (BP). O diagnóstico da hipertensão em um indivíduo pode, em várias modalidades, ser realizado por um indivíduo qualificado para fazer tal diagnóstico em uma determinada jurisdição.

[00113] O termo "insuficiência cardíaca", como usado na presente invenção, se refere a uma condição ou doença bem conhecida na técnica que está associada ao fato de o coração ser incapaz de manter o fluxo sanguíneo suficiente para manter as necessidades do corpo. O diagnóstico da insuficiência cardíaca pode, em certas modalidades, basear-se nos resultados da ecocardiografia característicos da insuficiência cardíaca. Em algumas modalidades, a insuficiência cardíaca pode se referir a uma condição frequentemente referida como insuficiência cardíaca congestiva. Em algumas modalidades, a insuficiência cardíaca pode se referir à insuficiência cardíaca sistólica, também chamada de insuficiência cardíaca devido a fração de ejeção reduzida (HFREF) ou insuficiência cardíaca devido à disfunção sistólica ventricular esquerda. Em algumas modalidades, a insuficiência cardíaca pode se referir à insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFPEF), também conhecida como insuficiência cardíaca diastólica ou insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal (HFNEF). Em algumas modalidades, a insuficiência cardíaca pode ser insuficiência cardíaca crônica e, em outras modalidades, a insuficiência cardíaca pode ser insuficiência cardíaca aguda. O diagnóstico da insuficiência cardíaca em um indivíduo pode, em várias modalidades, ser realizado por um indivíduo qualificado para fazer tal diagnóstico em uma determinada jurisdição.

[00114] O termo “dispneia”, como usado na presente invenção, se refere a uma condição ou doença bem conhecida na técnica, em que um indivíduo experimenta sensações ou experimentação associadas à respiração prejudicada. Em algumas modalidades, a dispneia pode se referir a uma condição consistente com a definição de dispneia da American Thoracic Society, ou seja, “uma experiência subjetiva de desconforto respiratório que consiste em sensações qualitativamente distintas que variam em intensidade”. Em algumas modalidades, a dispneia pode se referir a sensações de respiração inadequada, consciência desconfortável da respiração e/ou falta de ar. O diagnóstico de dispneia em um sujeito pode, em várias modalidades, ser realizado por um indivíduo qualificado para fazer tal diagnóstico em uma jurisdição particular.

[00115] O termo “apneia do sono”, como usado na presente invenção, se refere a uma condição ou doença bem conhecida na técnica, caracterizada por perturbações na respiração (por exemplo, pausas na respiração ou episódios de respiração rasa ou pouco frequente, acompanhada de isquemia/hipoxemia) durante o sono. Em alguns aspectos, a apneia do sono é a apneia central do sono, a apneia obstrutiva do sono ou a apneia do sono mista. Em algumas modalidades, a apneia do sono pode ser caracterizada por mais de cerca de 5 eventos apneicos por hora de sono; ou mais de cerca de 10 eventos apneicos por hora de sono; ou mais de cerca de 15 eventos apneicos por hora de sono; ou mais de cerca de 20 eventos apneicos por hora de sono, ou mais de 25 eventos apneicos por hora de sono, ou mais de 30 eventos apnéicos do sono por hora de sono; ou mais de cerca de 35 eventos apnéicos do sono por hora de sono. O diagnóstico de dispneia em um sujeito pode, em várias modalidades, ser realizado por um indivíduo qualificado para fazer tal diagnóstico em uma jurisdição particular.

[00116] O termo "corpo carotídeo" como usado na presente invenção se refere a um pequeno grupo de quimiorreceptores e células de suporte localizadas perto do garfo (bifurcação) da artéria carótida. O corpo carotídeo é também referido na técnica como glomus carotídeo ou glomus caroticum. O termo "alteração da tonicidade do corpo carotídeo" ou atividade como usado na presente invenção significa modificar o nível de excitação de aferentes quimiorreceptores do nervo do seio carotídeo que estão descarregando excessivamente em resposta a níveis desregulados de substâncias químicas arteriais (hiperreflexia), bem como atenuando a descarga espontânea aberrante de tais fibras nervosas que podem ocorrer na ausência de desregulação química (hipertonicidade).

[00117] "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto que, quando administrada a um indivíduo para tratar um estado da doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para o estado da doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, estado da doença a ser tratada, gravidade da doença tratada, idade e estado de saúde relativo do indivíduo, via e forma de administração, avaliação do médico assistente ou veterinário assistente, e outros fatores.

[00118] Os termos "aqueles definidos acima" e "aqueles aqui definidos", quando se referem a uma variável, incorporam, por referência, a definição ampla da variável, bem como as definições preferenciais, mais preferenciais e com máxima preferência, se as houver.

[00119] "Tratar" ou "tratamento" de um estado da doença inclui: (i) prevenir o estado da doença, ou seja, fazer com que os sintomas clínicos do estado da doença não se desenvolvam em um indivíduo que possa estar exposto ou predisposto ao estado da doença, mas ainda não tenha experimentado ou exiba sintomas do estado da doença. (ii) inibir o estado da doença, ou seja, conter o desenvolvimento do estado da doença ou seus sintomas clínicos, ou (iii) aliviar o estado da doença, ou seja, causar regressão temporária ou permanente do estado da doença ou dos seus sintomas clínicos.

[00120] Os termos "tratar", "contatar" e "reagir" quando se referem a uma reação química significam adicionar ou misturar dois ou mais reagentes sob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado. Deve-se ter em conta que a reação que produz o produto indicado e/ou o produto desejado pode não resultar necessariamente diretamente da combinação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, ou seja, pode haver um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que, em última análise, leva à formação do produto indicado e/ou desejado.

[00121] Qualquer valência aberta que apareça em um átomo de carbono, oxigênio, enxofre ou nitrogênio nas estruturas aqui indicadas indica a presença de um átomo de hidrogênio.

[00122] Todas as patentes e publicações aqui identificadas são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.

[00123] Em certas modalidades, X1 na Fórmula 1 é C-R2 e W é S, fornecendo os compostos de Fórmula 1a como segue:

[00124] Em certas modalidades, X1 na Fórmula 1 é N, fornecendo os compostos da fórmula 1b, como segue: Em algumas modalidades da Fórmula 1b, W é O. Em algumas modalidades da Fórmula 1b, W é S. Em algumas modalidades da Fórmula 1b, W é CH2. Em algumas modalidades da Fórmula 1b, W é NR.

[00125] Em certas modalidades, X1 na Fórmula 1 é C-R2 e X2 é N, fornecendo os compostos de Fórmula 1c, como segue: Em algumas modalidades da Fórmula 1c, W é O. Em algumas modalidades da Fórmula 1c, W é S. Em algumas modalidades da Fórmula 1c, W é CH2. Em algumas modalidades da Fórmula 1c, W é NR.

[00126] Em certas modalidades, X1 na Fórmula 1 é C-R2 e X3 é N, fornecendo os compostos de Fórmula 1d, como segue: Em algumas modalidades da Fórmula 1d, W é O. Em algumas modalidades da Fórmula 1d, W é S. Em algumas modalidades da Fórmula 1d, W é CH2. Em algumas modalidades da Fórmula 1d, W é NR.

[00127] Em certas modalidades, X1 na Fórmula 1 é C-R2 e X4 é N, fornecendo os compostos de Fórmula 1e, como segue: Em algumas modalidades da Fórmula 1e, W é O. Em algumas modalidades da Fórmula 1e, W é S. Em algumas modalidades da Fórmula 1e, W é CH2. Em algumas modalidades da Fórmula 1e, W é NR.

[00128] Em certas modalidades, X1 na Fórmula 1 é C-R2 e ambos os X2 e X3 são N, fornecendo os compostos de Fórmula 1f, como segue: Em algumas modalidades da Fórmula 1f, W é O. Em algumas modalidades da Fórmula 1f, W é S. Em algumas modalidades da Fórmula 1f, W é CH2. Em algumas modalidades da Fórmula 1f, W é NR.

[00129] Em certas modalidades, X1 na Fórmula 1 é C-R2 e ambos os X2 e X4 são N, fornecendo os compostos de Fórmula 1g, como segue: Em algumas modalidades da Fórmula 1g, W é O. Em algumas modalidades da Fórmula 1g, W é S. Em algumas modalidades da Fórmula 1g, W é CH2.. Em algumas modalidades da Fórmula 1g, W é NR.

[00130] Em certas modalidades, X1 na Fórmula 1 é C-R2 e ambos X3 e X4 são N, fornecendo os compostos de Fórmula 1h, como segue: Em algumas modalidades da Fórmula 1h, W é O. Em algumas modalidades da Fórmula 1h, W é S. Em algumas modalidades da Fórmula 1h, W é CH2. Em algumas modalidades da Fórmula 1h, W é NR.

[00131] Em certas modalidades, ambos dentre X1 e X2 da Fórmula I são N, fornecendo os compostos de Fórmula 1i como segue: Em algumas modalidades da Fórmula 1i, W é O. Em algumas modalidades da Fórmula 1i, W é S. Em algumas modalidades da Fórmula 1i, W é CH2. Em algumas modalidades da Fórmula 1i, W é NR.

[00132] Em certas modalidades, ambos dentre X1 e X3 de Fórmula I são N, fornecendo os compostos de Fórmula 1j, como segue: Em algumas modalidades da Fórmula 1j, W é O. Em algumas modalidades da Fórmula 1j, W é S. Em algumas modalidades da Fórmula 1j, W é CH2. Em algumas modalidades da Fórmula 1j, W é NR.

[00133] Em certas modalidades, ambos dentre X1 e X4 da Fórmula I são N, fornecendo os compostos de Fórmula 1k como segue: Em algumas modalidades da Fórmula 1k, W é O. Em algumas modalidades da Fórmula 1k, W é S. Em algumas modalidades da Fórmula 1k, W é CH2. Em algumas modalidades da Fórmula 1k, W é NR.

[00134] Em certas modalidades, X5 de Fórmula I é N, fornecendo compostos de Fórmula 1l, como segue: Em algumas modalidades da Fórmula 1l, W é O. Em algumas modalidades da Fórmula 1l, W é S. Em algumas modalidades da Fórmula 1l, W é CH2. Em algumas modalidades da Fórmula 1l, W é NR.

[00135] Em certas modalidades, X5 da Fórmula I é C-R6, fornecendo os compostos de Fórmula 1m, como segue: Em algumas modalidades da Fórmula 1m, W é O. Em algumas modalidades da Fórmula 1m, W é S. Em algumas modalidades da Fórmula 1m, W é CH2. Em algumas modalidades da Fórmula 1m, W é NR. Em certas modalidades da Fórmula 1m, quando Xi é C-R2, X2 é C-R3, X3 é C-R4 e X4 é C-R5, W não é O ou -CH2-.

[00136] Em certas modalidades, X2 e X3 da Fórmula I são, cada um, C-OMe, fornecendo os compostos da Fórmula 1n, como segue: Em algumas modalidades da Fórmula 1n, W é O. Em algumas modalidades da Fórmula 1n, W é S. Em algumas modalidades da Fórmula 1n, W é CH2. Em algumas modalidades da Fórmula 1n, W é NR.

[00137] Em certas modalidades de qualquer uma das Fórmulas 1-1n, R5 e R6 são hidrogênio.

[00138] Em certas modalidades de qualquer uma das Fórmulas 1-1n, R6 é hidrogênio ou metila.

[00139] Em certas modalidades de qualquer uma das Fórmulas 1-1n, R2 é hidrogênio.

[00140] Em certas modalidades de qualquer uma das Fórmulas 1-1n, D está ausente.

[00141] Em certas modalidades de qualquer uma das Fórmulas 1-1n, R1 é selecionado de C1-12-alquila, C2-12-alquenila e C3-12-cicloalquila. Em algumas dessas modalidades, R1 é selecionado de etila, ciclopropila, isopropila e isopropenila. Em modalidades particulares, R1 é isopropila. Em modalidades particulares, R1 é etila. Em modalidades particulares, R1 é ciclopropila.

[00142] Em certas modalidades de qualquer uma das Fórmulas 1-1n, R7 é selecionado dentre: C1-12-alquila, C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; C2-12-alquilsulfonilalquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterociclilalquila.

[00143] Em certas modalidades de qualquer uma das Fórmulas 1-1n, R7 é selecionado de C1-12-alquila, C1-12-hidroxialquila e C1-12-haloalquila.

[00144] Em certas modalidades de qualquer uma das Fórmulas 1-1n, Y é - NHRd. Em algumas destas modalidades da fórmula 1, Rd é selecionado dentre: C1-12-alquila, C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; C2-12-alquilsulfonilalquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterociclilalquila. Em certas modalidades, Rd é selecionado de C1-12-alquila, C1-12-hidroxialquila e C1-12-haloalquila.

[00145] Em certas modalidades de qualquer uma das Fórmulas 1-1n, R3 e R4 cada um, independentemente, é C1-12-alquila, C2-12-alquinila, ciano, C0- 12-sulfonamido, -COOH, C5-12-heteroarila, halo, C1-12-alcóxi, C1-12-halo-alcóxi ou C1-12-alquilsulfonila.

[00146] Em certas modalidades de qualquer uma das Fórmulas 1-1n, R3 é halo, C1-12-alcóxi, C1-12-haloalcóxi ou hidróxi. De acordo com outras modalidades, R3 é metóxi, flúor, ou cloro. Em modalidades particulares, R3 é metóxi. Em certas modalidades, R3 é hidróxi.

[00147] Em certas modalidades de qualquer uma das Fórmulas 1-1n, R4 é C1- 12-alquila, C2-12-alquinila, ciano, C0-12-sulfonamido, -COOH, halo, C1-12-alcóxi, C1-12-alquilsulfonila ou C5-12-heteroarila. Em modalidades adicionais, R4 é metóxi, iodo, metanossulfonila ou C5-12-heteroarila. Em modalidades particulares, R4 é metóxi, metila, ciano, bromo, cloro, iodo, -C=C-CH3, -C=CH, -COOH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 ou tetrazolila. Em modalidades específicas, R4 pode ser metóxi, enquanto em outras modalidades, R4 pode ser iodo.

[00148] Em certas modalidades de qualquer uma das Fórmulas 1-1n, R7, Rd e Re são hidrogênio.

[00149] Em certas modalidades de qualquer uma das Fórmulas 1-1n, R3 e R4 em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros que inclui opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados dentre O, S e N. Em muitas dessas modalidades R3 e R4 em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar: um aromático de cinco membros com um nitrogênio, ou seja, um anel pirrol; um aromático de cinco membros com dois nitrogênios, ou seja, um anel pirazol ou imidazol; um aromático de cinco membros com um nitrogênio e um oxigênio, ou seja, um anel de oxazol ou isoxazol; um aromático de cinco membros com um nitrogênio e um enxofre, ou seja, um anel de tiazol ou isotiazol; um aromático de cinco membros com um oxigênio, ou seja, um anel de furanila; ou um aromático de cinco membros com um enxofre, ou seja, um anel de tiofenila.

[00150] Em certas modalidades de qualquer uma das Fórmulas 1-1n, R2 e R3 em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros que inclui opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados dentre O, S e N. Em muitas dessas modalidades R3 e R4 em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar: um aromático de cinco membros com um nitrogênio, ou seja, um anel pirrol; um aromático de cinco membros com dois nitrogênios, ou seja, um anel pirazol ou imidazol; um aromático de cinco membros com um nitrogênio e um oxigênio, ou seja, um anel de oxazol ou isoxazol; um aromático de cinco membros com um nitrogênio e um enxofre, ou seja, um anel de tiazol ou isotiazol; um aromático de cinco membros com um oxigênio, ou seja, um anel de furanila; ou um aromático de cinco membros com um enxofre, ou seja, um anel de tiofenila.

[00151] Em algumas modalidades da presente invenção, os compostos podem ser de Fórmula 2: em que: R1 é C1-12-alquila; C2-12-alquenila; C3-12-cicloalquila; ou C3-12-cicloalquenila; ou halo; R3 e R4 são, cada um, independentemente: hidrogênio; C1-12-alquila; C2-12-alquenila; C2-12-alquinila; amino; halo; amido; C1-12-haloalquila; C1-12-alcóxi; hidróxi; C1-12-haloalcóxi; nitro; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; C1-12-hidróxi- alcóxi; C3-12-alquinilalcóxi; C2-12-alquilsulfonila; C6-12-arilsulfonila; ciano; C6-12-arila; C5-12-heteroarila; C3-12-heterociclila; C4-12-heterociclilalcóxi; C6-12-arilóxi; C5-12-heteroarilóxi; C7-12-arilalquilóxi; C6-12-heteroaralquilóxi; fenóxi opcionalmente substituído; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf ou -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n’-Rf, onde m, n e n’ são, cada um, independentemente 0 ou 1, Z é O ou NRg, Rf é hidrogênio, C1-12-alquila, hidróxi, C1-12-alcóxi, amino, C1-12-hidróxi-alquila ou C2-12-alcóxi-alquila, e cada Rg é independentemente hidrogênio ou C1-12-alquila; ou R3 e R4 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros que inclui opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de O, S e N; R7 é selecionado de hidrogênio; C1-12-alquila; C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-haloalcóxi; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C2-12-alquilsulfonilalquila; C2-12-aminocarbonilóxi-alquila; C2-12-hidróxi-carbonilalquila; C2-12-hidróxi-alquilóxi- carbonilalquila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterocicloalquila; e Rd é selecionado de hidrogênio; C1-12-alquila; C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-haloalcóxi; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C2-12-alquilsulfonilalquila; C2-12-aminocarbonilóxi-alquila; C2-12-hidróxi-carbonilalquila; C2-12-hidróxi-alquilóxi- carbonilalquila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterocicloalquila.

[00152] Em certas modalidades da Fórmula 2, R1 é selecionado de C1-12-alquila, C2-12-alquenila e C3-12-cicloalquila. Em algumas dessas modalidades, R1 é selecionado de etila, ciclopropila, isopropila e isopropenila. Em modalidades particulares, R1 é isopropila. Em modalidades particulares, R1 é etila. Em modalidades particulares, R1 é ciclopropila.

[00153] Em certas modalidades da Fórmula 2, R7 é selecionado dentre: C1-12-alquila, C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; C2-12-alquilsulfonilalquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterociclilalquila.

[00154] Em certas modalidades da Fórmula 2, R7 é selecionado de C1-12-alquila, C1-12-hidroxialquila e C1-12-haloalquila.

[00155] Em certas modalidades da Fórmula 2, Rd é selecionado dentre: C1-12-alquila, C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; C2-12-alquilsulfonilalquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterociclilalquila. Em modalidades adicionais, Rd é selecionado de C1-12-alquila, C1-12-hidroxialquila e C1-12-haloalquila.

[00156] Em certas modalidades da Fórmula 1, R3 e R4 cada um, independentemente, é C1-12-alquila, C2-12-alquinila, ciano, C0-12-sulfonamido, - COOH, C5-12-heteroarila, halo, C1-12-alcóxi, C1-12-halo-alcóxi ou C1-12-alquilsulfonila.

[00157] Em certas modalidades da Fórmula 1, R3 é halo, C1-12-alcóxi, C1-12-haloalcóxi ou hidróxi. De acordo com outras modalidades, R3 é metóxi, flúor, ou cloro. Em modalidades particulares, R3 é metóxi. Em certas modalidades, R3 é hidróxi.

[00158] Em certas modalidades da Fórmula 1, R4 é C1-12-alquila, C2-12-alquinila, ciano, C0-12-sulfonamido, -COOH, halo, C1-12-alcóxi, C1-12-alquilsulfonila ou C5-12-heteroarila. Em modalidades adicionais, R4 é metóxi, iodo, metanossulfonila ou C5-12-heteroarila. Em modalidades particulares, R4 é metóxi, metila, ciano, bromo, cloro, iodo, -C=C-CH3, -C=CH, -COOH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 ou tetrazolila. Em modalidades específicas, R4 pode ser metoxila, enquanto em outras modalidades, R4 pode ser iodo.

[00159] Em certas modalidades da Fórmula 2, R7, Rd e Re são hidrogênio.

[00160] Em certas modalidades da Fórmula 2, R4 é C5-12-heteroarila. A heteroarila pode ser, em certas modalidades, tetrazolila, pirazolila, oxazolila, imidazolila, tiazolila, tiofenila, triazolila, furanila, isoxazolila, oxadiazolila, benzotiofenila, piridinila, ou pirrolila. Mais especificamente, a heteroarila pode ser tetrazol-5-ila, pirazol-1-ila, 3-metilpirazol-1-ila, oxazol-2-ila, ox-azol-5-ila, imidazol- 2-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiofen-3-ila, 5-cloro-tiofen-2-ila, 1-metil-imidazol-2-ila, imidazol- 1-ila, pirazol-3-ila, 2-metil-tiazol-4-ila, furan-2-ila, 3,5-dimetil-pirazol-1-ila, 4,5-di-hidro-oxazol-2-ila, isoxazol-5-ila, [ 1,2,4] -oxadiazol-3-ila, benzo[b]tiofen-3- ila, oxazol-4-ila, furan-3-ila, 4-metil-tiofen-2-ila, tiazol-5-ila, tetrazol-1-ila, [1,2,4] triazol-1-ila, 2-metil-tiazol-5-ila, 1-metil-pirazol-4-ila, 2-tiolil-imidazol-1-ila, piridin- 2-ila, ou 2,5-dimetil-pirrol-l-ila).

[00161] Em certas modalidades da Fórmula 2, R3 e R4 em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros que inclui opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados dentre O, S e N. Em muitas dessas modalidades R3 e R4 em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar: um aromático de cinco membros com um nitrogênio, ou seja, um anel pirrol; um aromático de cinco membros com dois nitrogênios, ou seja, um anel pirazol ou imidazol; um aromático de cinco membros com um nitrogênio e um oxigênio, ou seja, um anel de oxazol ou isoxazol; um aromático de cinco membros com um nitrogênio e um enxofre, ou seja, um anel de tiazol ou isotiazol; um aromático de cinco membros com um oxigênio, ou seja, um anel de furanila; ou um aromático de cinco membros com um enxofre, ou seja, um anel de tiofenila.

[00162] Em uma outra modalidade da Fórmula 2, R1 é C1-12-alquila, C2-12-alquenila, C3-12-cicloalquila, ou halo, R3 é C1-12-alcóxi, hidróxi ou halo, e R4 é C1- 12-alquila, C2-12-alquinila, ciano, C0-12-sulfonamido, -COOH, halo, C1-12-alcóxi, C1-12-alquilsulfonila ou C5-12-heteroarila selecionada de tetrazolila, pirazolila, oxazolila, imidazolila, tiazolila, tiofenila, triazolila, furanila, isoxazolila, oxadiazolila, benzotiofenila, piridinila e pirrolila.

[00163] Em ainda outra modalidade da Fórmula 2, R1 é C1-12-alquila, C2-12-alquenila, C3-12-cicloalquila, ou halo, R3 é C1-12-alcóxi, hidróxi ou halo, e R4 é C1- 12-alquila, C2-12-alquinila, ciano, C0-12-sulfonamido, -COOH, halo, C1-12-alcóxi ou C1-12-alquilsulfonila.

[00164] Em uma outra modalidade de Fórmula 2, R1 é C1-12-alquila, C2-12-alquenila, C3-12-cicloalquila, ou halo, R3 é C1-12-alcóxi, hidróxi ou halo, e R4 é C5-12-heteroarila selecionada de tetrazolila, pirazolila, oxazolila, imidazolila, tiazolila, tiofenila, triazolila, furanila, isoxazolila, oxadiazolila, benzotiofenila, piridinila e pirrolila.

[00165] Em ainda outra modalidade da Fórmula 2, R1 é C1-12-alquila, C2-12-alquenila, C3-12-cicloalquila, ou halo, R3 é C1-12-alcóxi, hidróxi ou halo, R4 é C1-12- alquila, C2-12-alquinila, ciano, C0-12-sulfonamido, -COOH, halo, C1-12-alcóxi ou C1-12-alquilsulfonila, R7 é hidrogênio, e Rd é hidrogênio, C1-12-alquila, C1-12-hidroxialquila ou C1-12-haloalquila.

[00166] Em ainda outra modalidade da Fórmula 2, R1 é C1-12-alquila, C2-12-alquenila, C3-12-cicloalquila, ou halo, R3 é C1-12-alcóxi, hidróxi ou halo, R4 é C5-12-heteroarila selecionada de tetrazolila, pirazolila, oxazolila, imidazolila, tiazolila, tiofenila, triazolila, furanila, isoxazolila, oxadiazolila, benzo-tiofenila, piridinila e pirrolila, R7 é hidrogênio, e Rd é hidrogênio, C1-12-alquila, acetila, C1-12-hidroxialquila ou C1-12-haloalquil.

[00167] Em ainda outra modalidade da Fórmula 2, R1 é isopropila, isopropenila, ciclopropila ou iodo, R3 é C1-12-alcóxi, hidróxi ou halo, e R4 é C1-12- alquila, C2-12-alquinila, ciano, C0-12-sulfonamido, -COOH, halo, C1-12-alcóxi, C1-12-alquilsulfonila ou C5-12-heteroarila.

[00168] Em ainda outra modalidade da Fórmula 2, R1 é isopropila, isopropenila, ciclopropila ou iodo, R3 é C1-12-alcóxi, hidróxi ou halo, R4 é C1-12-alquila, C2-12-alquinila, ciano, C0-12-sulfonamido, -COOH, halo, C1-12-alcóxi, C1-12-alquilsulfonila ou C5-12-heteroarila, R7 é hidrogênio, e Rd é hidrogênio, C1-12-alquila, C1-12-hidroxialquila ou C1-12-haloalquila.

[00169] Em ainda outra modalidade da Fórmula 2, R1 é isopropila ou iodo, R3 é metóxi, hidróxi, cloro, bromo ou iodo, e R4 é metóxi, metila, ciano, bromo, cloro, iodo, -C=C-CH3, -C=CH, -COOH, -SfOhCHs, -SfOfeNHz ou tetrazolila..

[00170] Em ainda outra modalidade da Fórmula 2, R1 é isopropila ou iodo, R3 é metóxi, hidróxi, cloro, bromo ou iodo, R4 metóxi, metila, ciano, bromo, cloro, iodo, -C=C-CH3, -C=CH, -COOH, -SfOhCHs, -SfOfeNHz ou tetrazolila, R7 é hidrogênio, e Rd é hidrogênio, C1-12-alquila, C1-12-hidroxialquila ou C1-12-haloalquila.

[00171] Em ainda outra modalidade da Fórmula 2, R1 é isopropila, R3 é metóxi, hidróxi, cloro, bromo ou iodo, e R4 é metóxi, metila, ciano, bromo, cloro, iodo, -C=C-CH3, -CECH, -COOH, -SfOfeCHa, -SfOfeNHz ou tetrazolila.

[00172] Em ainda outra modalidade da Fórmula 2, R1 é isopropila, R3 é metóxi, hidróxi, cloro, bromo ou iodo, R4 metóxi, metila, ciano, bromo, cloro, iodo, -CeC-CH3, -CeCH, -COOH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 ou tetrazolila, R7 é hidrogênio, e Rd é hidrogênio, C1-12-alquila, C1-12-hidroxialquila ou C1-12-haloalquila.

[00173] Em outras modalidades da presente invenção, os compostos podem ser de Fórmula 3: em que: R3 e R4 são, cada um, independentemente: hidrogênio; C1-12-alquila; C2-12-alquenila; C2-12-alquinila; amino; halo; amido; C1-12-haloalquila; C1-12-alcóxi; hidróxi; C1-12-haloalcóxi; nitro; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; C1-12-hidróxi- alcóxi; C3-12-alquinilalcóxi; C1-12-alquilsulfonila; C6-12-arilsulfonila; ciano; C6-12-arila; C5-12-heteroarila; C3-12-heterociclila; C4-12-heterociclilalcóxi; C6-12-arilóxi; C5-12-heteroarilóxi; C7-12-arilalquilóxi; C6-12-heteroaralquilóxi; fenóxi opcionalmente substituído; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf ou -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n’-Rf, onde m, n e n’ são, cada um, independentemente 0 ou 1, Z é O ou NRg, Rf é hidrogênio, C1-12-alquila, hidróxi, C1-12-alcóxi, amino, C1-12- hidroxialquila ou C2-12-alcóxi-alquila, e cada Rg é independentemente hidrogênio ou C1-12-alquila; R3 e R4 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros que inclui opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de O, S e N; R7 é selecionado de hidrogênio; C1-12-alquila; C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-haloalcóxi; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C2-12-alquilsulfonilalquila; C2-12-aminocarbonilóxi-alquila; C2-12-hidróxi-carbonilalquila; C2-12-hidróxi-alquilóxi- carbonilalquila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterocicloalquila; e Rd é selecionado de hidrogênio; C1-12-alquila; C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-haloalcóxi; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C2-12-alquilsulfonilalquila; C2-12-aminocarbonilóxi-alquila; C2-12-hidróxi-carbonilalquila; C2-12-hidróxi-alquilóxi- carbonilalquila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterocicloalquila.

[00174] Em certas modalidades de Fórmula 3, R7 é selecionado dentre: C1-12-alquila, C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; C2-12-alquilsulfonilalquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterociclilalquila.

[00175] Em certas modalidades da Fórmula 3, R7 é selecionado de C1-12-alquila, C1-12-hidroxialquila e C1-12-haloalquila.

[00176] Em certas modalidades da Fórmula 3, Rd é selecionado dentre: C1-12-alquila, C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; C2-12-alquilsulfonilalquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterociclilalquila.

[00177] Em certas modalidades da Fórmula 3, Rd é selecionado dentre: C1-12-alquila, C1-12-hidroxialquila e C1-12-haloalquila.

[00178] Em certas modalidades da Fórmula 3, R3 e R4 cada um, independentemente, é C1-12-alquila, C2-12-alquinila, ciano, C0-12-sulfonamido, - COOH, C5-12-heteroarila, halo, C1-12-alcóxi, C1-12-halo-alcóxi ou C1-12-alquilsulfonila.

[00179] Em certas modalidades da Fórmula 3, R3 é halo, C1-12-alcóxi, C1-12-haloalcóxi ou hidróxi. De acordo com outras modalidades, R3 é metóxi, flúor, ou cloro. Em modalidades particulares, R3 é metóxi. Em certas modalidades, R3 é hidróxi.

[00180] Em certas modalidades da Fórmula 3, R4 é C1-12-alquila, C2-12-alquinila, ciano, C0-12-sulfonamido, -COOH, halo, C1-12-alcóxi, C1-12-alquilsulfonila ou C5-12-heteroarila. Em modalidades adicionais, R4 é metóxi, iodo, metanossulfonila ou C5-12-heteroarila. Em modalidades particulares, R4 é metóxi, metila, ciano, bromo, cloro, iodo, -C=C-CH3, -C=CH, -COOH, -SfOhCHs, -SfOhNHz ou 5-tetrazolila. Em modalidades específicas, R4 pode ser metóxi, enquanto em outras modalidades, R4 pode ser iodo.

[00181] Em certas modalidades da Fórmula 3, R7 e Rd são hidrogênio.

[00182] Em certas modalidades da Fórmula 3, R4 é C5-12-heteroarila. A heteroarila pode ser, em certas modalidades, tetrazolila, pirazolila, oxazolila, imidazolila, tiazolila, tiofenila, triazolila, furanila, isoxazolila, oxadiazolila, benzotiofenila, piridinila, ou pirrolila. Mais especificamente, a heteroarila pode ser tetrazol-5-ila, pirazol-1-ila, 3-metilpirazol-1-ila, oxazol-2-ila, oxazol-5-ila, imidazol- 2-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiofen-3-ila, 5-cloro-tiofen-2-ila, l-metil-imidazol-2-ila, imidazol- 1-ila, pirazol-3-ila, 2-metil-tiazol-4-ila, furan-2-ila, 3,5-dimetil-pirazol-1-ila, 4,5-di-hidro-oxazol-2-ila, isoxazol-5-ila, [1,2,4]-oxa-diazol-3-ila, benzo[b]tiofen-3- ila, oxazol-4-ila, furan-3-ila, 4-metil-tiofen-2-ila, tiazol-5-ila, tetrazol-1-ila, [1,2,4]triazol-1-ila, 2-metil-tiazol-5-ila, l-metil-pirazol-4-ila, 2-tiolil-imidazol-1-ila, piridin-2-ila, ou 2,5-dimetil-pirrol-1-ila).

[00183] Em certas modalidades da Fórmula 3, R3 e R4 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros que inclui opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de O, S e N, vide a Fórmula 4: em que: R1 é C1-12-alquila; C2-12-alquenila; C3-12-cicloalquila; ou C3-12-cicloalquenila; ou halo; R2 é hidrogênio; C1-12-alquila; C2-12-alquenila; C2-12-alquinila; amino; halo; amido; C1-12-haloalquila; C1-12-alcóxi; hidróxi; C1-12-haloalcóxi; nitro; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; C1-12-hidróxi-alcóxi; C3-12-alquinilalcóxi; C1-12-alquilsulfonila; C6-12-arilsulfonila; ciano; C6-12-arila; C5-12-heteroarila; C3-12-heterociclila; C4-12-heterociclilalcóxi; C6-12-arilóxi; C5-12-heteroarilóxi; C7-12-arilalquilóxi; C6-12-heteroarilalquilóxi; fenóxi opcionalmente substituído; ou - (CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf ou -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n’-Rf, onde m, n e n’ são, cada um, independentemente 0 ou 1, Z é O ou NRg, Rf é hidrogênio, C1-12-alquila, hidróxi, C1-12-alcóxi, amino, C1-12- hidroxialquila ou C2-12-alcóxi-alquila, e cada Rg é independentemente hidrogênio ou C1-12-alquila; R7 é selecionado de hidrogênio; C1-12-alquila; C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-haloalcóxi; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C2-12-alquilsulfonilalquila; C2-12-aminocarbonilóxi-alquila; C2-12-hidróxi-carbonilalquila; C2-12-hidróxi-alquilóxi- carbonilalquila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterocicloalquila; Rd é selecionado de hidrogênio; C1-12-alquila; C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-haloalcóxi; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C2-12-alquilsulfonilalquila; C2-12-aminocarbonilóxi-alquila; C2-12-hidróxi-carbonilalquila; C2-12-hidróxi-alquilóxi- carbonilalquila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterocicloalquila; Q é (CR9)x, um dentre A e E é O, S ou NR10 e o outro é (CR9)x ou N, em que cada x é independentemente 1 ou 2; ou Q é N, um dentre A e E é NR10 e o outro é (CR9)x; cada R9 é independentemente hidrogênio, C1-12-alquila, halo ou C1-12-alcóxi; e R10 é hidrogênio, C1-12-alquila, C1-12-hidroxialquila, C2-12-alcóxi-alquila, -(CH2)m- (Z)n-(CO)-Rf, ou -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n’-Rf.

[00184] Em muitas dessas modalidades R3 e R4 em conjunto com os átomos aos quais eles estão unidos podem formar: um aromático de cinco membros com um nitrogênio, ou seja, um anel de pirrol; um aromático de cinco membros com dois nitrogênios, ou seja, um anel de pirazol ou imidazol; um aromático de cinco membros com um nitrogênio e um oxigênio, ou seja, um anel de oxazol ou isoxazol; um aromático de cinco membros com um nitrogênio e um enxofre, ou seja, um anel de tiazol ou isotiazol; um aromático de cinco membros com um oxigênio, ou seja, um anel de furanila; ou um aromático de cinco membros com um enxofre, ou seja, um anel de tiofenila.

[00185] Em modalidades adicionais, R3 e R4 em conjunto com os átomos aos quais eles estão unidos podem formar um anel de cicloalquila, heterocíclico, aromático ou heteroaromático de seis membros, por exemplo, um heterociclo ou heteroaromático com um nitrogênio (por exemplo, uma tetra-hidroquinolina ou uma quinolina) um heterociclo ou heteroaromático de seis membros com dois nitrogênios, por exemplo, um anel de tetra-hidrocinolina/tetra- hidroquinazolina/tetra-hidroquinoxalina ou de cinolina/quinazolina/quinoxalina; um heterociclo de seis membros com um nitrogênio e um oxigênio, ou seja, um anel benzoxazina; um heterociclo de seis membros ou com um nitrogênio e um enxofre, ou seja, um anel de benzotiazina; um heterociclo de seis membros com um oxigênio, ou seja, um anel cromano; ou um heterociclo de seis membros com um enxofre, ou seja, um anel de tiocromano.

[00186] Em certas modalidades da Fórmula 4, A é NR10, Q e E são CR9, e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 4, A é NR10, Q e E são CR9, e x = 2.

[00187] Em certas modalidades da Fórmula 4, E é NR10, A e Q são CR9, e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 4, E é NR10, A e Q são CR9, e x = 2.

[00188] Em certas modalidades da Fórmula 4, Q é NR10, A e E são CR, e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 4, Q é NR10, A e E são CR, e x = 2.

[00189] Em certas modalidades da Fórmula 4, A é O, E é N, Q é CR9, e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 4, A é O, E é N, Q é CR9, e x = 2.

[00190] Em certas modalidades da Fórmula 4, A é N, E é O, Q é CR9, e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 4, A é N, E é O, Q é CR9, e x = 2.

[00191] Em certas modalidades da Fórmula 4, A é S, E é N, Q é CR9 e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 4, A é S, E é N, Q é CR9 e x = 2.

[00192] Em certas modalidades da Fórmula 4, A é N, E é S, Q é CR9 e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 4, A é N, E é S, Q é CR9 e x = 2.

[00193] Em certas modalidades da Fórmula 4, E é S, A e Q são CR9, e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 4, E é S, A e Q são CR9, e x = 2.

[00194] Em certas modalidades da Fórmula 4, E é O, A e Q são CR9, e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 4, E é O, A e Q são CR9, e x = 2.

[00195] Em certas modalidades da Fórmula 4, A é S, E e Q são CR9, e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 4, A é S, E e Q são CR9, e x = 2.

[00196] Em certas modalidades da Fórmula 4, A é O, E e Q são CR9 e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 4, A é O, E e Q são CR9, e x = 2.

[00197] Em certas modalidades da Fórmula 4, A é NR10, Q é N, E é CR9 e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 4, A é NR10, Q é N, E é CR 9, e x = 2.

[00198] Em certas modalidades da Fórmula 4, E é NR10, Q é N, A é CR9, e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 4, E é NR10, Q é N, A é CR9, e x = 2.

[00199] Em certas modalidades da Fórmula 4, R2 é hidrogênio.

[00200] Em certas modalidades da Fórmula 4, R1 é C1-12- alquila, C2-12-alquenila ou C3-12-cicloalquila. De acordo com outras modalidades, R1 é etila, ciclopropila, isopropila ou isopropenila. Em modalidades particulares, R1 é isopropila. Em modalidades particulares, R1 é etila. Em modalidades particulares, R1 é ciclopropila.

[00201] Em certas modalidades da Fórmula 4, R7 é selecionado dentre: C1-12-alquila, C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; C2-12-alquilsulfonilalquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterociclilalquila.

[00202] Em certas modalidades da Fórmula 4, R7 é selecionado dentre: C1-12-alquila, C1-12-hidroxialquila e C1-12-haloalquila.

[00203] Em certas modalidades da Fórmula 4, Rd é selecionado dentre: C1-12-alquila, C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; C2-12-alquilsulfonilalquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterociclilalquila.

[00204] Em certas modalidades da Fórmula 4, Rd é selecionado dentre: C1-12-alquila, C1-12-hidroxialquila e C1-12-haloalquila.

[00205] Em certas modalidades da Fórmula 4, R7 e Rd são hidrogênio.

[00206] Em algumas modalidades da presente invenção, os compostos podem ser de Fórmula 5: em que: R1 é: C1-12-alquila; C2-12-alquenila; C3-12-cicloalquila; ou C3-12-cicloalquenila; ou halo; R4 é hidrogênio; C1-12-alquila; C2-12-alquenila; C2-12-alquinila; amino; halo; amido; C1-12-haloalquila; C1-12-alcóxi; hidróxi; C1-12-haloalcóxi; nitro; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; C1-12-hidróxi-alcóxi; C3-12-alquinilalcóxi; C1-12-alquilsulfonila; C6-12-arilsulfonila; ciano; C6-12-arila; C5-12-heteroarila; C3-12-heterociclila; C4-12-heterociclilalcóxi; C6-12-arilóxi; C5-12-heteroarilóxi; C7-12-arilalquilóxi; C6-12-heteroarilalquilóxi; fenóxi opcionalmente substituído; - (CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf ou -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n’-Rf, onde m, n e n’ são, cada um, independentemente 0 ou 1, Z é O ou NRg, Rf é hidrogênio, C1-12-alquila, hidróxi, C1-12-alcóxi, amino, C1-12- hidroxialquila ou C2-12-alcóxi-alquila, e cada Rg é independentemente hidrogênio ou alquila; R7 é selecionado de hidrogênio; C1-12-alquila; C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-haloalcóxi; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C2-12-alquilsulfonilalquila; C2-12-aminocarbonilóxi-alquila; C2-12-hidróxi-carbonilalquila; C2-12-hidróxi-alquilóxi- carbonilalquila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterocicloalquila; Rd é selecionado de hidrogênio; C1-12-alquila; C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-haloalcóxi; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C2-12-alquilsulfonilalquila; C2-12-aminocarbonilóxi-alquila; C2-12-hidróxi-carbonilalquila; C2-12-hidróxi-alquilóxi- carbonilalquila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterocicloalquila; Q é (CR9)x, um dentre A e E é O, S ou NR10 e o outro é (CR9)x ou N, em que cada x é independentemente 1 ou 2; ou Q é N, um dentre A e E é NR10 e o outro é (CR9)x; cada R9 é independentemente hidrogênio, C1-12-alquila, halo ou C1-12-alcóxi; e R10 é hidrogênio, C1-12-alquila, C1-12-hidroxialquila, C2-12-alcóxi-alquila, -(CH2)m- (Z)n-(CO)-Rf, ou -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n’-Rf.

[00207] Em certas modalidades da Fórmula 5, A é NR10, Q e E são CR9, e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 5, A é NR10, Q e E são CR9, e x = 2.

[00208] Em certas modalidades da Fórmula 5, E é NR10, A e Q são CR9, e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 5, E é NR10, A e Q são CR9, e x = 2.

[00209] Em certas modalidades da Fórmula 5, Q é NR10, A e E são CR9, e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 5, Q é NR10, A e E são CR9, e x = 2.

[00210] Em certas modalidades da Fórmula 5, A é O, E é N, Q é CR9, e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 5, A é O, E é N, Q é CR9, e x = 2.

[00211] Em certas modalidades da Fórmula 5, A é N, E é O, Q é CR9, e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 5, A é N, E é O, Q é CR9, e x = 2.

[00212] Em certas modalidades da Fórmula 5, A é S, E é N, Q é CR9 e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 5, A é N, E é O, Q é CR9 e x = 2.

[00213] Em certas modalidades da Fórmula 5, A é N, E é S, Q é CR9 e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 5, A é N, E é S, Q é CR9 e x = 2.

[00214] Em certas modalidades da Fórmula 5, E é S, A e Q são CR9, e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 5, E é S, A e Q são CR9, e x = 2.

[00215] Em certas modalidades da Fórmula 5, E é O, A e Q são CR9, e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 5, E é O, A e Q são CR9, e x = 2.

[00216] Em certas modalidades da Fórmula 5, A é S, E e Q são CR9, e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 5, A é S, E e Q são CR9, e x = 2.

[00217] Em certas modalidades da Fórmula 5, A é O, E e Q são CR9 e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 5, A é O, E e Q são CR9, e x = 2.

[00218] Em certas modalidades da Fórmula 5, A é NR10, Q é N, E é CR9 e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 5, A é NR10, Q é N, E é CR9, e x = 2.

[00219] Em certas modalidades da Fórmula 5, E é NR10, Q é N, A é CR9, e x = 1; em certas modalidades da Fórmula 5, E é NR10, Q é N, A é CR9, e x = 2.

[00220] Em certas modalidades da Fórmula 5, R1 é C1-12- alquila, C2-12-alquenila ou C3-12-cicloalquila. De preferência, R1 é etila, ciclopropila, isopropenila ou isopropila. Em certas modalidades, R1 é isopropila. Em modalidades particulares, R1 é etila. Em modalidades particulares, R1 é ciclopropila.

[00221] Em certas modalidades da Fórmula 5, R7 é selecionado dentre: C1-12-alquila, C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; C2-12-alquilsulfonilalquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterociclilalquila.

[00222] Em certas modalidades da Fórmula 5, R7 é selecionado de C1-12-alquila, C1-12-hidroxialquila e C1-12-haloalquila.

[00223] Em certas modalidades da Fórmula 5, Rd é selecionado dentre: C1-12-alquila, C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; C2-12-alquilsulfonilalquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterociclilalquila.

[00224] Em certas modalidades da Fórmula 5, Rd é selecionado de C1-12-alquila, C1-12-hidroxialquila e C1-12-haloalquila.

[00225] Em certas modalidades da Fórmula 5, R7 e Rd são hidrogênio.

[00226] Em certas modalidades da Fórmula 1, R4 é C1-12-alquila, C2-12-alquinila, ciano, C0-12-sulfonamido, -COOH, halo, C1-12-alcóxi, C1-12-alquilsulfonila ou C5-12-heteroarila. Em modalidades adicionais, R4 é metóxi, iodo, metanossulfonila ou C5-12-heteroarila. Em modalidades particulares, R4 é metóxi, metila, ciano, bromo, cloro, iodo, -C=C-CH3, -C=CH, -COOH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 ou tetrazolila. Em modalidades específicas, R4 pode ser metoxila, enquanto em outras modalidades, R4 pode ser iodo.

[00227] Em certas modalidades da Fórmula 5, R4 é C5-12-heteroarila. AC5-12-heteroarila pode ser, em certas modalidades, tetrazolila, pirazolila, oxazolila, imidazolila, tiazolila, tiofenila, triazolila, furanila, isoxazolila, oxadiazolila, benzotiofenila, piridinila, ou pirrolila. Mais especificamente, a heteroarila pode ser tetrazol-5-ila, pirazol-1-ila, 3-metilpirazol-1-ila, oxazol-2-ila, oxazol-5-ila, imidazol- 2-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiofen-3-ila, 5-cloro-tiofen-2-ila, 1-metil-imidazol-2-ila, imidazol- 1-ila, pirazol-3-ila, 2-metil-tiazol-4-ila, furan-2-ila, 3,5-dimetil-pirazol-1-ila, 4,5-di-hidro-oxazol-2-ila, isoxazol-5-ila, [1,2,4]-oxa-diazol-3-ila, benzo[b]tiofen-3- ila, oxazol-4-ila, furan-3-ila, 4-metil-tiofen-2-ila, tiazol-5-ila, tetrazol-1-ila, [1,2,4]triazol-ila, 2-metil-tiazol-5-ila, 1-metil-pirazol-4-ila, 2-tiolil-imidazol-1-ila, piridin-2-ila, ou 2,5-dimetil-pirrol-1-ila).

[00228] Em modalidades da presente invenção, em que qualquer de R7 ou Rd são C3-12-heterociclila ou um grupo que inclui uma porção de heterociclila, tal heterociclila ou porção de heterociclila pode ser piperidinila, piperazinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiopiranila ou 1,1-dioxotetra-hidrotio-piranila. Com mais preferência, essa porção de heterociclila ou heterociclila pode ser piperidin-4-ila, 1- metil-piperidina-4-ila, 1-metanossulfonil-piperidin-4-ila, tetra-hidropiran-4-ila, tetra-hidrotiopiran-4-ila, ou 1,1-dioxotra-hidrotiopiran-4-ila. 1 2 3 4 5 6 7 9 10 c d f

[00229] Quando qualquer um dentre R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , Rg ou Rh é C1-12-alquila ou contém uma porção alquila, esta alquila é, de preferência, alquila inferior, ou seja, C1-6-alquila, e com mais preferência, C1-4-alquila.

[00230] A presente invenção também fornece métodos para tratar uma doença ou condição com o uso de um antagonista do receptor P2X3, um antagonista do receptor P2X2/3, ou ambos, o método compreendendo a administração a um indivíduo com necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Fórmulas 1 a 5. A doença pode ser doença geniturinária ou doença do trato urinário. Em outros casos, a doença pode ser uma doença associada à dor. A doença do trato urinário pode ser: capacidade reduzida da bexiga; micção frequente; incontinência de urgência; incontinência de estresse; hiperreatividade da bexiga; hipertrofia prostática benigna; prostatite; hiperreflexia do detrusor; frequência urinária; noctúria; urgência urinária; bexiga hiperativa; hipersensibilidade pélvica; uretrite; prostatite; síndrome de dor pélvica; prostatodinia; cistite; ou hipersensibilidade da bexiga idiopática.

[00231] A doença associada à dor pode ser: dor inflamatória; dor cirúrgica; dor visceral; dor de dente; dor pré-menstrual; dor central; dor devido a queimaduras; enxaqueca ou cefaleias em salvas; lesão nervosa; neurite; neuralgias; neuropatia; envenenamento; lesão isquêmica; cistite intersticial; dor de câncer; infecção viral, parasitária ou bacteriana; lesão pós-traumática; dor associada com síndrome do intestino irritável, doença inflamatória do intestino; ou semelhante.

[00232] Em certos aspectos, a presente invenção também fornece métodos para tratar tosse ou vontade de tossir associada a uma doença respiratória, hipertensão, insuficiência cardíaca, dispneia, apneia do sono, fadiga, intolerância ao exercício, alterando a tonicidade ou atividade do corpo carotídeo em um indivíduo, e semelhantes. Em casos adicionais, os distúrbios ou estados da doença podem incluir carcinoma hepatocelular, zumbido, enxaqueca, coceira, diabetes, endometriose e dismenorréia, doença arterial periférica oclusiva (PAOD), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), dermatite atópica e outras formas de eczema ou dermatite, bursite, tendinite, fibromialgia, gota, artroplastia da articulação, líquen escleroso, psoríase e artrite psoriásica, herpes labial, pedras nos rins, cálculos biliares, distúrbios do olfato, distúrbios do paladar incluindo disgeusia ou síndrome da ardência bucal, doença do refluxo gastroesofágico (GERD), transtornos alimentares e obesidade, ou dor da anemia por células falciformes e isquemia.

[00233] Em algumas modalidades o método para tratar uma doença mediada por um antagonista do receptor P2X3, um antagonista do receptor P2X2/3, ou ambos, compreende administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Fórmulas 1 a 5 que mostra seletividade para P2X3 versus P2X2/3. Por exemplo, quando as doenças a serem tratadas são medicadas por pelo menos o receptor P2X3, o composto pode mostrar maior seletividade para P2X3 que para P2X2/3.

[00234] Deste modo, a presente invenção pode fornecer um tratamento que tenha efeitos colaterais reduzidos, por exemplo, efeitos de sabor reduzidos.

[00235] Compostos representativos de acordo com os métodos da presente invenção são mostrados na Tabela 1,

[00236] Os compostos da presente invenção podem ser produzidos por uma variedade de métodos representados nos esquemas de reação sintética ilustrativos mostrados e descritos na presente invenção.

[00237] Os materiais de partida e reagentes usados na preparação destes compostos estão geralmente disponíveis junto à fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos pelos técnicos no assunto seguindo procedimentos estabelecidos nas referências tais como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; e Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Os seguintes esquemas de reação sintética são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas de reação sintética podem ser feitas e serão sugeridas a um técnico no assunto tendo referido a invenção contida neste Pedido.

[00238] Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas de reação sintética podem ser isolados e purificados, se desejado, com o uso de técnicas convencionais, incluindo, mas não se limitando a, filtração, destilação, cristalização, cromatografia e semelhantes. Tais materiais podem ser caracterizados com o uso de meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.

[00239] Salvo especificado em contrário, as reações aqui descritas são conduzidas, de preferência, sob uma atmosfera inerte à pressão atmosférica a uma temperatura de reação entre cerca de -78°C e cerca de 150°C, com mais preferência, entre cerca de 0°C e cerca de 125°C, e com máxima preferência e convenientemente, acerca da temperatura ambiente (ou do ar circundante) (RT), por exemplo, cerca de 20°C.

[00240] O esquema A ilustra um procedimento sintético que pode ser usado para preparar compostos específicos de Fórmula (1):

[00241] De modo geral, o Esquema A contempla: reagir uma anilina opcionalmente substituída com ROCS2K; reagir o tioéster resultante com um óxido de bromo-pirimidina; e aminar o composto policíclico resultante.

[00242] O Esquema B ilustra outro procedimento sintético que pode ser usado para preparar compostos específicos de Fórmula (1):

[00243] De modo geral, o Esquema B contempla: reagir um tiofenol opcionalmente substituído com BrCH2CN e Cs2CO3; adicionar amina ao tioéter resultante; formar enamina a partir da amina resultante; e ciclizar o composto resultante para produzir um composto de Fórmula 1,

[00244] No Esquema B, podem ser usadas outras etapas adicionais para manipular a substituição no anel de fenila. Por exemplo, quando R4 é metila ou alquinila, estes compostos podem ser fornecidos via o composto correspondente em que R4 é iodo, por exemplo, através de química de acoplamento cruzado para trocar o grupo iodo por um grupo metila ou alquinila.

[00245] O Esquema C ilustra ainda outro procedimento sintético que pode ser usado para preparar compostos específicos de Fórmula (1):

[00246] De modo geral, o Esquema C contempla: halogenar uma piridina opcionalmente substituída; borar a piridina halogenada resultante; converter o boronato a uma hidróxi piridina; reagir a hidróxi piridina com BrCH2CN e Cs2CO3; adicionar amina ao éter nitrílico resultante; formar enamina a partir da amina resultante; e ciclizar o composto resultante para produzir um composto de Fórmula 1,

[00247] O Esquema D ilustra ainda outro procedimento sintético que pode ser usado para preparar compostos específicos de Fórmula (1):

[00248] De modo geral, o Esquema D contempla: halogenar uma dimetoxipiridina; introduzir R1 na dimetoxipiridina halogenada; converter o composto resultante a uma hidróxi piridina; reagir a hidróxi piridina com BrCH2CN e Cs2CO3; adicionar amina ao éter ciano resultante; formar enamina a partir da amina resultante; e ciclizar o composto resultante para produzir um composto de Fórmula 1,

[00249] O Esquema D é especialmente aplicável a compostos em que R4 = OCH3. As duas primeiras etapas são uma variação do esquema geral apresentado acima.

[00250] O Esquema 1 ilustra um procedimento sintético exemplificador que pode ser usado para preparar compostos específicos de Fórmula 1n:

[00251] De um modo geral, o Esquema 1 contempla: reagir um dimetoxifenol com BrCH2CN e Cs2CO3; adicionar amina ao éter nitrílico resultante; formar enamina a partir da amina resultante; e ciclizar o composto resultante para produzir um composto de Fórmula 1. Em alguns casos, uma etapa opcional é necessária para remover grupos de proteção para desmascarar Rd

[00252] O Esquema 2 ilustra outro procedimento sintético que pode ser usado para preparar compostos intermediários na síntese de compostos de Fórmula 1n, especificamente para uso na Etapa 4 no Esquema 1:

[00253] De um modo geral, o Esquema 2 contempla: reagir uma amina com um reagente de pirazol e guanidina protegido; desproteger para produzir uma guanidina adequada para uso na Etapa 4 do Esquema 1.

[00254] O Esquema 3 ilustra um outro procedimento sintético que pode ser usado para preparar compostos específicos de Fórmula 1n:

[00255] De um modo geral, o Esquema 3 contempla: reagir um dimetoxifenol com bromoacetato de etila e Cs2CO3; formar enamina a partir da amina resultante; ciclizar o composto resultante para produzir uma pirimidona; clorar para produzir uma cloropirimidina; e substituir o cloro para produzir um composto de Fórmula 1n.

[00256] Os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de uma ampla gama de doenças, condições e distúrbios geniturinários, incluindo estados da doença do trato urinário associados com a obstrução da saída da bexiga e condições de incontinência urinária tais como capacidade reduzida da bexiga, frequência de micção, incontinência de urgência, incontinência de estresse, hiperreatividade da bexiga, hipertrofia benigna da próstata (HPB), prostatite, hiperreflexia do detrusor, frequência urinária, noctúria, urgência urinária, bexiga hiperativa, hipersensibilidade pélvica, uretrite, prostatites, síndrome da dor pélvica, prostatodinia, cistite e hipersensibilidade da bexiga idiopática; outros sintomas relacionados à bexiga hiperativa.

[00257] Os compostos da presente invenção são também úteis para o tratamento de tosse ou vontade de tossir associada a uma doença respiratória, hipertensão, insuficiência cardíaca, dispneia, apneia do sono, alteração da tonicidade ou atividade do corpo carotídeo em um indivíduo e semelhantes.

[00258] Também se espera que os compostos da presente invenção encontrem utilidade como analgésicos no tratamento de doenças e condições associadas a dor de uma ampla variedade de causas, incluindo, mas não se limitando a, dor inflamatória, dor cirúrgica, dor visceral, dor de dente, dor pré- menstrual, dor central, dor devido a queimaduras, enxaqueca ou cefaleia em salvas, lesão nervosa, neurite, neuralgias, envenenamento, lesão isquêmica, cistite intersticial, dor oncológica, infecção viral, parasitária ou bacteriana, lesões pós- traumáticas (incluindo fraturas e lesões por esportes) e dor associada a distúrbios funcionais do intestino, como a síndrome do intestino irritável.

[00259] A presente invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da presente invenção, ou um isômero individual, mistura racêmica ou não racêmica de isômeros ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, juntamente com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos.

[00260] Em geral, os compostos da presente invenção serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos métodos de administração aceitáveis para agentes que servem utilidades semelhantes. As faixas de dosagem adequadas são tipicamente 1-500 mg por dia, de preferência 1-100 mg por dia e, com mais preferência, 1-30 mg por dia, dependendo de numerosos fatores tais como a gravidade da doença a ser tratada, a idade e a saúde relativa do indivíduo, a potência do composto usado, a via e a forma de administração, a indicação para a qual a administração é dirigida e as preferências e experiência do médico envolvido. Um técnico no assunto no tratamento de tais doenças será capaz, sem experimentação desnecessária e com confiança no conhecimento pessoal e na invenção deste Pedido, de determinar uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para uma determinada doença.

[00261] Os compostos da presente invenção podem ser administrados como formulações farmacêuticas incluindo aquelas adequadas para administração oral (incluindo bucal e sublingual), retal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal ou parenteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação. A forma preferencial de administração é geralmente oral com o uso de um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de perturbação.

[00262] Um composto ou compostos da presente invenção, juntamente com um ou mais adjuvantes, carreadores ou diluentes convencionais, podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária podem ser constituídas por ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e as formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo proporcional à faixa de dosagem diária pretendida a ser empregada. As composições farmacêuticas podem ser usadas como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, semissólidos, pós, formulações de liberação prolongada ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias para uso oral; ou na forma de supositórios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. As formulações contendo cerca de um (1) miligrama de ingrediente ativo ou, mais amplamente, cerca de 0,01 a cerca de cem (100) miligramas, por comprimido, estão em conformidade com as formas de dosagem unitária representativas adequadas.

[00263] Os compostos da presente invenção podem ser formulados em uma ampla variedade de formas de dosagem por administração oral. As composições farmacêuticas e as formas de dosagem podem compreender um composto ou compostos da presente invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis como componente ativo. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios e grânulos dispersíveis. Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias que também podem atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimidos ou um material encapsulante. Nos pós, o carreador é geralmente um sólido finamente dividido que é uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Nos comprimidos, o componente ativo é geralmente misturado com o carreador tendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos contêm, de preferência, de cerca de um (1) a cerca de setenta (70) por cento do composto ativo. Os carreadores adequados incluem, mas não se limitam a, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e semelhantes. O termo "preparação" pretende incluir a formulação do composto ativo com material encapsulante como carreador, fornecendo uma cápsula na qual o componente ativo, com ou sem carreadores, está rodeado por um carreador, que está em associação com este. Da mesma forma, as hóstias e as pastilhas estão incluídas. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, hóstias e pastilhas podem ser formas sólidas adequadas para administração oral.

[00264] Outras formas adequadas para administração oral incluem preparações na forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas, ou preparações na forma sólida que se destinam a ser convertidas pouco antes do uso em preparações na forma líquida. Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções aquosas de propileno glicol ou podem conter agentes emulsificantes, por exemplo, como lecitina, mono-oleato de sorbitano ou acácia. As soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo o componente ativo em água e adicionando corantes, aromatizantes, estabilizantes e agentes espessantes adequados. As suspensões aquosas podem ser preparadas dispersando o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e outros agentes de suspensão bem conhecidos. As preparações na forma sólida incluem soluções, suspensões e emulsões, e podem conter, além do componente ativo, corantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes e semelhantes.

[00265] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção de bolus ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-cheias, infusão de pequeno volume ou em recipientes de múltiplas doses com um conservante adicionado. As composições podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietileno glicol aquoso.

[00266] Exemplos de carreadores não aquosos ou oleosos, diluentes, solventes ou veículos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo, azeite) e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila) e podem conter agentes de formulação tais como conservantes, umidificantes, emulsificantes ou agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização da solução para constituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, água estéril isenta de pirogênios.

[00267] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração tópica na epiderme como pomadas, cremes ou loções, ou como um emplastro transdérmico. As pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, também conterão um ou mais agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes corantes. As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo agentes ativos em uma base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e lavagens bucais compreendendo o ingrediente ativo em um carreador líquido adequado.

[00268] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração como supositórios. Uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiro fundida e o componente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea fundida é então vertida em moldes de tamanho conveniente, deixada resfriar e solidificar.

[00269] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração vaginal. Supositórios vaginais, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays contendo além do ingrediente ativo, carreadores são conhecidos na técnica como sendo apropriados.

[00270] Os compostos em questão podem ser formulados para administração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente na cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou spray. As formulações podem ser fornecidas em uma forma única ou múltiplas doses. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, isto pode ser alcançado pelo paciente administrando um volume predeterminado apropriado da solução ou suspensão. No caso de um spray, isto pode ser alcançado, por exemplo, por meio de uma bomba de spray de atomização dosadora.

[00271] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração por aerossol, particularmente ao trato respiratório e incluindo administração intranasal. O composto terá geralmente um pequeno tamanho de partícula, por exemplo, da ordem de cinco (5) micra ou menos. Tal tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo, por micronização. O ingrediente ativo é fornecido em uma embalagem pressurizada com um propulsor adequado tal como um clorofluoro-carbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetra-fluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossol pode convenientemente também conter um surfactante tal como lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por uma válvula dosadora. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser fornecidos sob a forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura em pó do composto em uma base em pó adequada, tal como lactose, amido, derivados de amido, tais como hidroxipropilmetil celulose e polivinil pirrolidina (PVP). O carreador de pó irá formar um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos, por exemplo, em pacotes de gelatina ou blister a partir dos quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.

[00272] Quando desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para administração de liberação prolongada ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em dispositivos de administração transdérmica ou subcutânea de fármaco. Estes sistemas de distribuição são vantajosos quando a liberação prolongada do composto é necessária e quando a adesão do paciente a um regime de tratamento é crucial. Os compostos nos sistemas de administração transdérmica são frequentemente ligados a um suporte sólido adesivo à pele. O composto de interesse pode também ser combinado com um intensificador de penetração, por exemplo, Azona(1-dodecilazacicloheptan-2-ona). Os sistemas de administração de liberação prolongada são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em uma membrana lipossolúvel, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido poliláctico.

[00273] As preparações farmacêuticas estão, de preferência, em formas de dosagens unitárias. Nesta forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas da preparação, tais como comprimidos embalados, cápsulas e pós em frascos ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, hóstia ou pastilha em si, ou pode ser o número apropriado de qualquer um destes na forma de embalagem.

[00274] Outros carreadores farmacêuticos adequados e suas formulações são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19° edição, Easton, Pensilvania. As formulações farmacêuticas representativas contendo um composto da presente invenção são aqui descritas.

EXEMPLOS

[00275] As seguintes preparações e exemplos são dados para permitir que os técnicos no assunto entendam e pratiquem mais claramente a presente invenção. Eles não devem ser considerados como limitantes do escopo da presente invenção, mas meramente como sendo ilustrativos e representativos dos mesmos.

Exemplo 1: Síntese do Composto 1

[00276] O composto 1 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema E:Procedimento geral para a preparação do Composto 22:

[00277] A uma solução do Composto 21 (2,0 g, 7,6 mmol, 1,0 eq) e difluoro potássio (isopropenil) fluoreto de borano (4,5 g, 30 mmol, 4,0 eq) em tolueno adicionou-se K2CO3 (3,16 g, 22 mmol, 3,0 eq) e Pd(dppf)Cl∑ (558 mg, 763 μmol, 0,1 eq) a 25°C sob atmosfera de N2. A mistura foi aquecida a 100°C e agitada durante 12 horas. A mistura reacional foi concentrada diretamente sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi ainda purificado por cromatografia em coluna eluída com éter de petróleo:acetato de etila para produzir o Composto 22 (1,6 g, 6,4 mmol, 84% de rendimento, 90% de pureza por TLC) como um sólido branco, que foi usado diretamente na etapa seguinte.Procedimento geral para a preparação do Composto 23:

[00278] Uma mistura do Composto 22 (1,6 g, 7,1 mmol, 1,0 eq) em MeOH foi hidrogenada sob H2 (50 psi (344,738 kPa)) com catalisador de Pd/C (100 mg) a 25°C durante 12 h. A mistura foi filtrada através de celite, lavada com metanol (200 mL). Ao filtrado foi adicionado HCl concentrado (1,0 mL), e depois concentrou-se para produzir o Composto 23 (1,4 g bruto) como um sólido azul, que foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H NMR: (400 MHz MeOD-d4) δ 7,00 (s, 1H), 6,92 (s, J = 4,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,08-3,02 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 6H.Procedimento geral para a preparação do Composto 24:

[00279] A uma solução do Composto 23 (1,3 g, 6,6 mmol, 1,0 eq) em MeOH (6,5 mL) e HCl aq.(1,0 M, 13 mL, 2,0 eq) foi adicionada gota a gota uma solução de NaNO2 (716 mg, 10 mmol, 564 μL, 1,5 eq) em H2O (13 mL) a 0°C, em seguida, a mistura foi agitada durante 0,5 h. Após este tempo, a mistura foi adicionada à solução de etóxi carbotioil sulfanil potássio (2,1 g, 13 mmol, 2,0 eq) em H2O (32 mL) a 65°C. Em seguida a mistura foi agitada durante 0,5 h a 65°C. A mistura foi vertida em água (150 mL). EtOAc (150 mL) foi adicionado e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (150 mL). As extrações foram combinadas, secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado para produzir o produto bruto, o qual foi ainda purificado por coluna de sílica gel para produzir o Composto 24 (800 mg, 36% de rendimento) como óleo incolor. 1H NMR: (400 MHz CDCl 3) δ 6,95 (s, 1H) 6,86 (s, 1H), 4,61 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,41-3,83 (m, 1H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 25:

[00280] A uma solução do Composto 24 (700 mg, 2,3 mmol, 1,0 eq) em EtOH (8,0 mL) foi adicionado NaOH aq (3 M, 8,5 mL, 11 eq) a 25°C. Depois a mistura foi aquecida a 65°C e agitada durante 2 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e 1,4-ditioeritritol (CAS: 6892-68-8, 20 mg) foi adicionado. A mistura foi ajustada a pH = 5 com HCl aq. a 10%, depois extraída com EtOAc (100 mL x2). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para produzir o Composto 25 (500 mg, bruto) como um óleo incolor, que foi usado diretamente sem purificação adicional. Procedimento geral para a preparação do Composto 26:

[00281] A uma solução do Composto 25 (400 mg, 1,8 mmol, 1,0 eq) em DMF (5,0 mL) foi adicionado 2-amino-5-bromo-1H-pirimidin-6-ona (357 mg, 1,8 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (779 mg, 5,6 mmol, 3,0 eq) a 25°C. Em seguida a mistura foi aquecida a 80°C em um tubo selado e agitada durante 1 h sob micro-ondas. A mistura foi filtrada. A torta de filtração foi lavada com DMF (1 mL). A solução de DMF foi recolhida e combinada e purificada por HPLC preparativa para produzir 26 (220 mg, 35% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR: (400 MHz DMSO-d6) δ 11,16 (br.s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,84-6,77 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,53-3,33 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LCMS: [M+H] 321,1. Procedimento geral para a preparação do Composto 27:

[00282] A uma solução de DMF (143 mg, 1,9 mmol, 151 mL, 4,8 eq) foi adicionado gota a gota SOCI2 (246 mg, 2,0 mmol, 150 μL, 5,1 eq) com banho de resfriamento a 0°C. A mistura resultante foi adicionada a uma solução de 26 (130 mg, 404 μmol, 1,0 eq) em DMF (3,0 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante 0,5 h a 0°C. A reação foi concentrada para produzir o Composto 27 (160 mg, bruto) como um óleo incolor, que foi usado diretamente sem purificação adicional. LCMS: [M+H] 395,2. Procedimento geral para a preparação do Composto 28:

[00283] A uma solução do Composto 27 (160 mg, 405 μmol, 1,0 eq) em THF (4,0 mL) foi adicionado 2,4-DMBNH2 (2,4-dimetoxibenzilamina, 3,4 g, 20 mmol, 50 eq) a 25°C. A mistura resultante foi agitada durante 12 horas a 25°C. A mistura foi diluída com salmoura (50 mL) e depois extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, e o filtrado foi concentrado para produzir produto bruto, o qual foi adicionalmente purificado por meio de HPLC preparativa para produzir o Composto 28 (120 mg, 85% de pureza LCMS) como um óleo incolor, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS: [M+H] 471,2. Procedimento geral para a preparação do Composto 1:

[00284] A uma solução do Composto 28 (120 mg, 255 μmol, 1,0 eq) em DCM (4,0 mL) foi adicionado TFA (6,1 g, 54 mmol, 4,0 mL, 211 eq) a 25 °C, a mistura foi agitada durante 12 h a 25°C. A mistura foi concentrada para produzir o produto bruto, o qual foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzir 1 (15 mg, 100% de pureza de LCMS, 13% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR: (400 MHz MeOD-d4)7,78 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,61-3,53 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LCMS: [M+H]+ 321,2.

Exemplo: 2: Síntese do Composto 2

[00285] O Composto 2 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema F:Procedimento geral para a preparação do Composto 29:

[00286] A uma solução de 2-bromo-4-fluoro-1-nitro-benzeno (60,0 g, 273 mmol, 1,00 eq) na mistura de diclorometano (400 mL) e metanol (440 mL) foi adicionada solução aquosa de NaOH 1 M (1,00 L). Em seguida, adicionou-se uma quantidade catalítica de TBAB (brometo de tetrabutilamônio, 360 mg, 1,26 mmol). A reação foi agitada a 40°C durante 16 h. A mistura reacional foi dividida entre DCM e água. Em seguida, a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para se obter o composto 29 (43,1 g, 186 mmol, rendimento de 68%) com o aspecto de um sólido amarelo. 1H NMR: (400 MHz, Clorofórmio-d) 8,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 2,6, 9,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H). Procedimento geral para a preparação do Composto 30:

[00287] Duas reações paralelas foram configuradas da seguinte forma e subsequentemente combinadas para extração e purificação.

[00288] A uma solução de 29 (40,0 g, 172 mmol, 1,00 eq) e difluoro(isopropenil)borano fluoreto de potássio (51,0 g, 344 mmol, 2,00 eq) em tolueno (200 mL) adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (12,6 g, 17,2 mmol, 0,10 eq) e K2CO3 (71,5 g, 517 mmol, 3,00 eq). A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 12 h sob atmosfera de N2.

[00289] As duas misturas reacionais foram combinadas e foram divididas entre acetato de etila (200 mL) e água (200 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). Em seguida, as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para produzir o Composto 30 (45,0 g, 233 mmol, 67% de rendimento) como um óleo castanho. 1H NMR: (400 MHz, Clorofórmio-d) 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,17 - 5,14 (m, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). Procedimento geral para a preparação do Composto 31:

[00290] A uma solução de 30 (45,0 g, 233 mmol, 1,00 eq) em metanol (800 mL) adicionou-se Pd/C (4,18 g, 1,97 mmol, 5% em peso). A mistura foi agitada a 25°C sob H2 (50 psi (344,74 kPa)) durante 12 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite e lavada com metanol (300 mL). Ao filtrado foi adicionado HCl 12M (40,0 mL). Em seguida a mistura foi concentrada para produzir o Composto 31 (53,7 g, HCl bruto) como um sólido roxo que foi usado na etapa seguinte diretamente. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 10,16 (br. s., 3H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 6,91 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,86 - 6,80 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,08 (td, J = 6,7, 13,6 Hz, 1H), 1,16 (d, J = 7,1 Hz, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 32:

[00291] Duas reações paralelas foram configuradas da seguinte forma e subsequentemente combinadas para extração e purificação.

[00292] A uma solução de 31 (19,4 g, 95,9 mmol, 1,00 eq) em metanol (70,0 mL) e HCl (1 M, 193 ml, 56,4 eq) foi adicionada gota a gota uma solução de NaNO2 (7,94 g, 115 mmol, 6,25 mL, 1,20 eq) em H2O (80,0 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 h. Em seguida, a mistura foi adicionada gota a gota a uma solução de EtOCS2K (30,7 g, 192 mmol, 2,00 eq) em H2O (500 mL) a 25°C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 h. As duas misturas reacionais foram combinadas e divididas entre acetato de etila (500 mL) e água (500 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para produzir o Composto 32 (22,0 g, 81,4 mmol, 84% de rendimento) como um óleo castanho foi usado na etapa seguinte diretamente. 1H NMR: (400 MHz, Clorofórmio-d) 7,43 - 7,38 (m, 1H), 6,93 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 4,61 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,38 (td, J = 6,8, 13,7 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 33:

[00293] A uma solução de 32 (22,0 g, 81,4 mmol, 1,00 eq) em EtOH (200,00 mL) foi adicionado NaOH (3M, 298 mL, 11,0 eq). Em seguida a mistura foi agitada a 65 °C durante 2 h. 1,4-ditioeritritol (200 mg) foi adicionado. A mistura foi ajustada a pH = 5 com HCl 3M (290 mL). Em seguida, a mistura foi dividida entre acetato de etila (300 mL) e água (300 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o Composto 33 (13,3 g, bruto) como um óleo castanho, o qual foi usado na etapa seguinte diretamente. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,70 - 6,65 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,11 (td, J = 6,9, 13,5 Hz, 1H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 34:

[00294] A uma solução de 33 (13,3 g, 72,9 mmol, 1,00 eq) em CH3CN (100 mL) foi adicionado BrCH2CN (13,1 g, 109 mmol, 1,50 eq) e Cs2CO3 (35,6 g, 109 mmol, 1,50 eq). A mistura foi agitada a 80°C durante 12 h. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (100 mL) e água (100 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para produzir o Composto 34 (10,6 g, 47,9 mmol, 65% de rendimento) como um óleo castanho. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 2,9, 8,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,50 (td, J = 7,0, 13,8 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 35:

[00295] A uma solução de 34 (10,6 g, 47,9 mmol, 1,00 eq) em DMF (80,0 mL) foi adicionado 1-terc-butóxi-N,N,N',N'-tetrametil-metanodiamina (16,7 g, 95,8 mmol, 19,9 mL, 2,00 eq). Em seguida a mistura foi agitada a 110°C durante 1 h. A mistura reacional foi usada diretamente na etapa seguinte. Procedimento geral para a preparação do Composto 36:

[00296] A uma solução de 35 (15,4 g, 47,9 mmol, 1,00 eq) em DMF (150 mL) foi adicionado cloridrato de anilina (31,0 g, 240 mmol, 30,4 mL, 5,00 eq). A mistura foi agitada a 120°C durante 12 h. A mistura reacional foi dividida entre tolueno (100 mL) e água (100 mL). Em seguida, a camada aquosa foi extraída com tolueno (3 x 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o Composto 36 (32,3 g, bruto) como um óleo castanho, o qual foi usado na etapa seguinte diretamente. 1H NMR: (400MHz, Clorofórmio-d) 7,34 (dt, J = 3,5, 7,1 Hz, 5H), 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 6,98 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,49 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 7,1 Hz, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 37:

[00297] A uma solução de 36 (32,3 g, 100 mmol, 1,00 eq) em DMSO (300 mL) adicionou-se CH3ONa (16,1 g, 299 mmol, 3,00 eq) e carbonato de guanidina (26,9 g, 149 mmol, 1,50 eq). A mistura foi agitada a 110°C durante 12 h. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (200 mL) e água (200 mL). Em seguida, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel e HPLC preparativa para produzir o Composto 37 (4,00 g, 13,8 mmol, 13% de rendimento) como um sólido amarelo que foi usado na etapa seguinte diretamente. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 7,82 (s, 1H), 6,79 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,69 - 6,66 (m, 1H), 6,31 (br. s., 2H), 3,66 (s, 3H), 3,40-3,35 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LCMS : [M+H]+ 291,1 Procedimento geral para a preparação do Composto 2:

[00298] A uma mistura de 37 (200 mg, 689 μmol, 1,00 eq) e metanossulfonato de metilsulfonila (480 mg, 2,76 mmol, 4,00 eq) foi adicionado CF3SO3H (310 mg, 2,07 mmol, 182 μL, 3,00 eq). Em seguida a mistura foi agitada a 80°C durante 12 h. A mistura foi ajustada para pH = 8 com NaHCO3 sat. (10 mL). A mistura foi dividida entre acetato de etila (30 mL) e água (30 mL). Em seguida, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzir o Composto 2 (46,0 mg, 125 μmol, 18% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 7,84 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,36 (br. s., 2H), 3,91 (s, 3H), 3,46 - 3,39 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LCMS: [M+H]+ 369,0.

Exemplo 3: Síntese do Composto 3

[00299] O Composto 3 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema G:

[00300] O Composto 37 foi preparado como descrito acima no Exemplo 2. Procedimento geral para a preparação do Composto 38:

[00301] Uma mistura de 37 (200 mg, 689 μmol, 1,00 eq) e ácido sulfuroclorídrico (802 mg, 6,89 mmol, 458 μL, 10,0 eq) foi agitada a 20°C durante 2,5 h. Em seguida, adicionou-se SOCI2 (164 mg, 1,38 mmol, 99,9 μL, 2,00 eq). A mistura foi agitada a 20°C durante 1 h. A mistura foi usada na etapa seguinte diretamente, sem processamento e purificação. Procedimento geral para a preparação do Composto 3:

[00302] O Composto 38 foi adicionado a uma solução resfriada de NH3 (10 mol/L, 1,38 mL, 20,0 eq) em THF (1,38 mL) lentamente a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 20°C durante 12 h. A mistura foi filtrada e lavada com CH3OH (30 mL). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzir 3 (37,0 mg, 100 μmol, 14% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) 7,87 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,41 (br. s., 2H), 3,89 (s, 3H), 3,45 (td, J = 6,7, 13,6 Hz, 1H), 2,07 (s, 2H), 1,27 (d, J = 7,1 Hz, 6H). LCMS: [M+H]+370,0.

Exemplo 4: Síntese do Composto 4

[00303] O Composto 4 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema H

[00304] O Composto 37 foi preparado como descrito acima no Exemplo 2. Procedimento geral para a preparação do Composto 4:

[00305] A uma solução de 37 (1,50 g, 5,17 mmol, 1,00 eq) em HOAc (15,00 mL) adicionou-se ICl (1,01 g, 6,20 mmol, 316 μL, 1,20 eq) e H2O (93,1 mg, 5,17 mmol, 1,80 mL, 1,00 eq). A mistura foi agitada a 25°C durante 12 h. Em seguida, foi adicionado ICl (1,01 g, 6,20 mmol, 316 μL, 1,20 eq) e a mistura foi agitada a 40°C durante 12 h. Uma outra porção de ICl (1,01 g, 6,20 mmol, 316 μL, 1,20 eq) foi adicionada. A mistura foi agitada a 40°C durante mais 12 h. A mistura foi ajustada para pH = 7 com NaHCO3 sat. (40 mL). Em seguida, a mistura foi dividida entre acetato de etila (50 mL) e água (50 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para produzir 4 (1,00 g, 2,40 mmol, 46% de rendimento).

[00306] 100 mg do sólido foram ainda purificados por separação em SFC para produzir 25 mg de 4 como um sólido branco. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 7,89 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,53 (br. s., 2H), 3,81 (s, 3H), 3,44 - 3,36 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LCMS: [M+H]+ 417,0.

Exemplo 5: Síntese do Composto 5

[00307] O Composto 5 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema I:

[00308] O Composto 4 foi preparado como descrito acima no Exemplo 4. Procedimento geral para a preparação do Composto 39:

[00309] A uma solução de 4 (300 mg, 721 μmol, 1,00 eq) em THF (3,00 mL) foi adicionado Pd(PPhs)2Ch (202 mg, 288 μmol, 0,400 eq) e CuI (27,4 mg, 144 μmol, 0,200 eq) sob N2. Em seguida, etinil(trimetil)silano (177 mg, 1,80 mmol, 2,50 eq) e di-isopropiletilamina (745 mg, 5,77 mmol, 8,00 eq) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 50°C durante 12 horas sob N2. A mistura reacional foi vertida em NH4Cl aq.(15% em peso, 3 mL) e extraída com acetato de etila (4 x 6 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para produzir um óleo castanho. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para produzir 39 (110 mg, 284 μmol, 39% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H NMR: (400 MHz, Methanol-d4) 7,92 - 7,90 (m, 1H), 6,91 - 6,87 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,56 - 3,49 (m, 1H), 1,31 - 1,26 (m, 6H), 0.19 (s, 9H). Procedimento geral para a preparação do Composto 5:

[00310] A uma mistura de 39 (95,0 mg, 246 μmol, 1,00 eq) em THF (2,00 mL) foi adicionado CsF (373 mg, 2,46 mmol, 90,6 μL, 10,0 eq) em uma porção. A mistura foi agitada a 50°C durante 2 h sob N2. A mistura foi vertida em de H2O (5 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (4 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para produzir um sólido amarelo claro. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzir 5 (15,0 mg, 47,7 μmol, 19% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 7,87 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,43 (br. s., 2H), 4,13 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,41 (td, J = 6,8, 13,7 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LCMS: [M+H]+ 315,0.

Exemplo 6: Síntese do Composto 6

[00311] O Composto 6 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema J

[00312] O material de partida do Composto 4 foi preparado como descrito acima no Exemplo 4. Procedimento geral para a preparação do Composto 6:

[00313] A uma mistura de 4 (200 mg, 480 μmol, 1,00 eq) em THF (4,00 mL) foi adicionado trimetil(prop-2-inil)silano (135 mg, 1,20 mmol, 179 μL, 2,50 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (169 mg, 240 μmol, 0,5 eq) e fluoreto de tetrabutilamônio (1 mol/L, 1,44 mL, 3,00 eq). A mistura foi desgaseificada e, em seguida, aquecida a 50°C durante 12 h sob N2. O resíduo foi vertido em de H2O (5 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 8 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para produzir um sólido amarelo claro. O sólido foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzir 6 (16,0 mg, 48,7 μmol, rendimento de 10%) como um sólido amarelo claro. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 7,86 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,42 (br. s., 2H), 3,78 (s, 3H), 3,43 - 3,36 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,24 (d, J = 7,1 Hz, 6H). LCMS: [M+H]+ 329,1.

Exemplo 7: Síntese do Composto 7

[00314] O Composto 7 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema K.

[00315] O Composto 4 foi preparado como descrito acima no Exemplo 4. Procedimento geral para a preparação do Composto 7:

[00316] A uma solução de 4 (200 mg, 480 μmol, 1,00 eq) em dioxano (14,0 mL)/H2O (2,00 mL) foi adicionado ácido metilbórico (152 mg, 2,55 mmol, 5,30 eq), K2CO3 (265 mg, 1,92 mmol, 4,00 eq) e Pd(PPh3)4 (55,5 mg, 48,0 μmol, 0,100 eq). A mistura foi desgaseificada e, em seguida, aquecida a 100°C durante 12 h sob N2. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e depois vertida em água (10 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (4 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para produzir o produto bruto 7 como um sólido amarelo claro. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa e foi adicionalmente purificado por separação de SFC para produzir 7 (26,0 mg, 85,4 μmol, 18% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 7,85 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,34 (br. s., 2H), 3,76 (s, 3H), 3,46 (quin, J = 6,7 Hz, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LCMS: [M+H]+ 305,0.

Exemplo 8: Síntese do Composto 8

[00317] O Composto 8 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema L:

[00318] O material de partida do Composto 37 foi preparado como descrito acima no Exemplo 2. Procedimento geral para a preparação do Composto 8:

[00319] A uma solução de 37 (200 mg, 689 μmol, 1,00 eq) em HBr aquoso (697 mg, 40% em peso, 5,00 eq) foi adicionado H2O2 aquoso (156 mg, 1,38 mmol, 30% em peso, 2,00 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 25°C durante 12 h. Outra porção de HBr aquoso (111 mg, 1,38 mmol, 74,8 μL, 2,00 eq) e H2O2 aquoso foi adicionado (46,9 mg, 1,38 mmol, 39,7 μL, 2,00 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 25°C durante 12 h. H2O (5 mL) e NaHSO4 sat. (5 mL) foram adicionados e a mistura foi dividida entre acetato de etila (10 mL) e água (10 mL). Em seguida, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzir 8 (18,0 mg, 48,7 μmol, 7% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR: (400 MHz, Methanol-d4) 7,90 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,51 - 3,46 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LCMS: [M+H]+ 368,9.

Exemplo 9: Síntese do Composto 9

[00320] O Composto 9 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema M:

[00321] O Composto 31 foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2. Procedimento geral para a preparação do Composto 40:

[00322] Uma solução de 31 (3,00 g, 14,8 mmol, 1,00 eq) e TosCl (3,69 g, 19,3 mmol, 1,30 eq) em piridina (30 mL) foi agitada a 80°C durante 5 h. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (30 mL) e água (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com HCl 0,5 M (3 x 50 mL), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 40 (4,06 g, 12,7 mmol, 85% de rendimento) como um sólido castanho, o qual foi usado na etapa seguinte diretamente. 1H NMR: (400MHz, clorofórmio-d) 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,68 - 6,63 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,88 - 2,77 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 41:

[00323] A uma solução de 40 (3,56 g, 11,15 mmol, 1,00 eq) em CH3CN (30,0 mL) foi adicionado TFA (1,75 g, 15,4 mmol, 1,14 mL, 1,38 eq) e NCS (1,49 g, 11,1 mmol) a 0°C. Em seguida a mistura foi agitada a 80°C durante 1 h. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (50 mL) e água (50 mL). Em seguida, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para produzir 41 (3,59 g, 10,1 mmol, 91% de rendimento) como um sólido castanho que foi usado na etapa seguinte. 1H NMR: (400MHz, clorofórmio-d) 7,58 - 7,54 (m, 2H), 7,24 - 7,21 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,87 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 42:

[00324] A uma mistura de 41 (2,70 g, 7,63 mmol, 1,00 eq) e fenol (1,53 g, 16,25 mmol, 1,43 mL, 2,13 eq) foi adicionado brometo de hidrogênio em HOAc (22,5 g, 97,4 mmol, 15,1 mL, 35% em peso, 12,8 eq). A mistura foi agitada durante 12 h a 40°C. A mistura reacional foi ajustada a pH = 9 adicionando progressivamente NaOH aq. (6 mol/L, 50 mL). Em seguida, H2O (40 mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com éter metil terc-butílico (4 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzir 42 (1,20 g, 6,01 mmol, 78% de rendimento) como um óleo castanho. 1H NMR: (400MHz, Clorofórmio-d) 6,75 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,44 (br. s., 2H), 2,93 - 2,84 (m, 1H), 1,25 (d, J = 7,1 Hz, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 43:

[00325] A uma solução de 42 (600 mg, 3,00 mmol, 1,00 eq) em CH3OH (25,0 mL) e HCl (1 mol/L, 9,00 mL, 3,00 eq.) foi adicionada gota a gota uma solução de NaNO2 (311 mg, 4,51 mmol, 245μL, 1,50 eq) em H2O (6,00 mL) dentro de 0,5 h a 0°C. Em seguida, a mistura foi adicionada a uma solução de etilxantato de potássio (962 mg, 6,00 mmol, 2,00 eq) em H2O (14,00 mL) a 65°C. Em seguida a mistura foi agitada durante 0,5 h a 65°C. Acetato de etila (20 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As extrações foram combinadas, secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado para produzir 43 (700 mg, 2,30 mmol, 77% de rendimento) como um óleo castanho que foi usado na etapa seguinte diretamente. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) 7,45 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,99-3,83 (m, 5H), 3,38 - 3,36 (m, 1H), 1,35-1,19 (m, 9H). Procedimento geral para a preparação do Composto 44:

[00326] A uma solução de 43 (700 mg, 2,30 mmol, 1,00 eq) em EtOH (8,40 mL) foi adicionado NaOH (3 mol/L, 8,43 mL, 11,0 eq) a 10°C. Em seguida a mistura foi aquecida a 65°C e agitada durante 2 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. 1,4-ditioeritritol (70 mg, 0,45 mmol) foi adicionado. A mistura foi ajustada para pH = 5 com HCl aq. (1 mol/L, 25 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 60 mL). As extrações foram combinadas, secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado para produzir 44 (630 mg, bruto) como um óleo amarelo claro que foi usado na etapa seguinte diretamente. 1H NMR: (400MHz, Clorofórmio-d) 7,36-7,34 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,54 - 3,41 (m, 1H), 1,25 (d, J = 7,1 Hz, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 45:

[00327] A uma mistura de 44 (630 mg, 2,91 mmol, 1,00 eq) em acetonitrila (6,30 mL) foi adicionado Cs2CO3 (1,42 g, 4,37 mmol, 1,50 eq) e 2-bromoacetonitrila (349 mg, 2,91 mmol, 194 μL, 1,00 eq) em uma porção. A mistura foi agitada a 80°C durante 12 h. H2O (50 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para produzir um óleo escuro acastanhado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para produzir 45 (210 mg, 821 μmol, 28% de rendimento) como um óleo amarelo claro. 1H NMR: (400MHz, Clorofórmio-d) 7,62 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,67 (td, J = 6,7, 13,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 2H), 1,27 (d, J = 7,1 Hz, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 46:

[00328] A uma solução de 45 (210 mg, 821 μmol, 1,00 eq) em N,N- dimetilformamida (2,10 mL) foi adicionado 1-terc-butóxi-N,N,N',N'-tetrametil- metanodiamina (286 mg, 1,64 mmol, 340 μL, 2,00 eq). A mistura foi agitada a 110°C durante 1,5 h. A mistura foi usada na etapa seguinte diretamente, sem processamento e purificação. Procedimento geral para a preparação do Composto 47:

[00329] A uma mistura de 46 (255 mg, 820 μmol, 1,00 eq) em N,N- dimetilformamida (2,10 mL) foi adicionada anilina (532 mg, 4,10 mmol, 521 μL, 5,00 eq, HCl) a 120°C. A mistura foi agitada a 120°C durante 5 h. H2O (30 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para produzir 47 (650 mg, bruto) como um óleo acastanhado que foi usado na etapa seguinte diretamente. 1H NMR: (400MHz, Clorofórmio-d) 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 5H), 7,00 (s, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,95 (br. s., 1H), 3,91 (s, 3H), 3,53 - 3,45 (m, 1H), 1,28 (d, J = 7,1 Hz, 5H). Procedimento geral para a preparação do Composto 9:

[00330] A uma solução de 47 (785 mg, 2,19 mmol, 1,00 eq) em dimetilsulfóxido (2,30 mL) foi adicionado carbonato de guanidina (11,6 g, 64,3 mmol, 1,20 eq) e metóxido de sódio (473 mg, 2,63 mmol, 2,50 eq). Em seguida, a mistura foi aquecida a 110°C e agitada durante 12 h. H2O (50 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 70 mL). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, anidro, filtrada e concentrada para produzir um sólido amarelo claro. O sólido foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzir 9 (40,0 mg, 123 μmol, 5,6% de rendimento) como um sólido castanho claro. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) 7,88 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,40 (br. s., 2H), 3,84 (s, 3H), 3,44 - 3,37 (m, 1H), 1,25 (d, J = 7,1 Hz, 6H). LCMS: [M+H]+ 325,0.

Exemplo 10: Síntese do Composto 10

[00331] O Composto 10 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema N:

[00332] O Composto 4 foi preparado como descrito acima no Exemplo 4. Procedimento geral para a preparação do Composto 10:

[00333] A uma solução de 4 (500 mg, 1,20 mmol, 1,00 eq) em DMF (5,00 mL) foi adicionado CuCN (215 mg, 2,40 mmol, 2,00 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 120°C durante 2 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e purificada diretamente por separação por HPLC preparativa e SFC para produzir 10 (29,0 mg, 91,9 μmol, 7% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) 7,95 (br. s., 1H), 7,12 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,65 (br. s., 2H), 3,92 (s, 3H), 3,49 - 3,43 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LCMS: [M+H]+ 316,1.

Exemplo 11: Síntese do Composto 11

[00334] O Composto 11 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema O:

[00335] O Composto 10 foi preparado como descrito acima no Exemplo 10. Procedimento geral para a preparação do Composto 11:

[00336] A uma solução de 10 (200 mg, 634 μmol, 1,00 eq) em xileno (2,00 mL) foi adicionado azidotributil-estanho (3,37 g, 10,1 mmol, 16,0 eq) a 120°C. A mistura foi agitada a 120°C durante 12 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e KF (737 mg, 12,7 mmol, 297 μL, 20,00 eq) foi adicionado. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado por HPLC preparativa para produzir 11 (35,0 mg, 97,6 μmol, 15% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) 7,90 (br. s., 1H), 7,53 (br. s., 1H), 7,11 (br. s., 1H), 6,42 (br. s., 2H), 3,95 (br. s., 3H), 3,46 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 5,9 Hz, 6H). LCMS: [M+H]+ 359,1(M+1)+.

Exemplo 12: Síntese do Composto 12

[00337] O Composto 12 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema P

[00338] O Composto 10 foi preparado como descrito acima no Exemplo 10. Procedimento geral para a preparação do Composto 12:

[00339] A uma solução de 10 (100 mg, 317,07 μmol, 1,00 eq) em EtOH (1,0 mL) foi adicionado NaOH (317 mg, 7,93 mmol, 25,00 eq) em H2O (1,0 mL). Em seguida, a mistura foi agitada a 80°C durante 12 h. A mistura foi ajustada para pH = 7 com HCl aquoso (1 M) e a mistura foi purificada por HPLC preparativa para produzir 12 (15,0 mg, 44,8 μmol, 14% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) 7,86 (br. s., 1H), 7,01 (br. s., 1H), 6,92 (br. s., 1H), 6,37 (br. s., 2H), 3,76 (br. s., 3H), 3,43 (br. s., 1H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LCMS: [M+H]+ 335,1.

Exemplo 13: Síntese do Composto comparativo 1

[00340] O Composto comparativo 1 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema Q:

[00341] O Composto 1 foi preparado como descrito acima no Exemplo 1. Procedimento geral para a preparação do Composto comparativo 1: Lote 1:

[00342] A uma solução de 1 (20,0 mg, 62,4 μmol, 1,00 eq) em diclorometano (1,00 mL) foi adicionada uma solução de m-CPBA (13,5 mg, 62,4 μmol, 80,0% de pureza, 1,00 eq) em diclorometano (1,00 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 0,5 h. Lote 2:

[00343] A uma solução de 1 (100 mg, 312 μmol, 1,00 eq) em diclorometano (5,00 mL) foi adicionada uma solução de m-CPBA (67,3 mg, 312 μmol, 80,0% de pureza, 1,00 eq) em diclorometano (1,00 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 0,5 h.

[00344] As duas misturas acima do lote 1 e do lote 2 foram combinadas, lavadas com solução de Na2SO3 sat. (10 mL) e Na2CO3 sat (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4, anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzir o Composto comparativo 1 (60,0 mg, 178 μmol, 57,1% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR: (400 MHz, Metanol-d4)7,81 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 3,89 (d, J = 7,06 Hz, 6 H), 3,04 - 3,13 (m, 1 H), 1,28 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6,62 Hz, 3 H). LCMS: [M+H]+ 337,0.

Exemplo 14: Síntese do Composto comparativo 2

[00345] O Composto comparativo 2 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema R:

[00346] O material de partida do Composto 1 foi preparado como descrito acima no Exemplo 1. Procedimento geral para a preparação do Composto comparativo 2:

[00347] A uma solução de 1 (400 mg, 1,25 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (5,00 mL) foi adicionado m-CPBA (539 mg, 2,50 mmol, 80,0% de pureza, 2,00 eq) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 20°C durante 12 h. Diclorometano (10 mL) foi adicionado. A mistura foi lavada com Na2SO3 sat. (10 mL), Na2CO3 sat. (2 x 10 mL) e salmoura (10 mL) em sequência. Em seguida, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzir o Composto comparativo 2 (27,0 mg, 76,6 μmol, 6,1% de rendimento) que foi obtido como um sólido branco. 1H NMR: (400 MHz, Metanol-d4) 8,23 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 3,90 (s, 6 H), 3,65 (dt, J = 13,56, 6,67 Hz, 1 H), 1,11 (d, J = 6,62 Hz, 6 H). LCMS: [M+H]+ 353,1.

Exemplo 15: Síntese do Composto 13

[00348] O Composto 13 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema S: Procedimento geral para a preparação do Composto 49:

[00349] À solução do composto 48 (5,00 g, 35,9 mmol, 1,00 eq), NaOAc (8,84 g, 107 mmol, 3,00 eq) em HOAc (65,0 mL) foi adicionado Br2 (20,1 g, 125 mmol, 6,48 mL, 3,50 eq), mantendo a temperatura interna abaixo de 25°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 20 h. A mistura foi vertida em água gelada e neutralizada a pH = 7 com solução aquosa a 25% de NaOH. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 100 mL). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para produzir o composto 49 (9,20 g, 30,9 mmol, 86,2% de rendimento) como um sólido castanho, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação. 1H NMR (400MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,22 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,87 (s, 3H). Procedimento geral para a preparação do Composto 50:

[00350] A mistura do composto 49 (9,00 g, 30,3 mmol, 1,00 eq), pinacol éster de ácido isopropenilborônico (5,09 g, 30,3 mmol, 1,00 eq), K2CO3 (8,38 g, 60,6 mmol, 2,00 eq) e Pd(PPh3)4 (4,20 g, 3,64 mmol, 0,12 eq) em 1,4-dioxano (100 mL) e H2O (25,0 mL) foi agitada a 100°C sob atmosfera de N2 durante 6 h. A mistura foi filtrada e lavada com acetato de etila (20 mL). Ao filtrado foi adicionado acetato de etila (50 mL) e salmoura (30 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para produzir o composto 50 (4,00 g, 15,5 mmol, 51,1% de rendimento) como um líquido amarelo claro. 1H NMR (400MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,20 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). Procedimento geral para a preparação do Composto 51:

[00351] A solução do composto 50 (3,00 g, 11,6 mmol, 1,00 eq) em THF (80,0 mL) foi adicionado n- BuLi (2,5 M, 9,30 mL, 2,00 eq) a -60 °C sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a -60°C durante 1 h. Depois B(OMe)3 (3,62 g, 34,9 mmol, 3,00 eq) foi adicionado. A mistura foi deixada aquecer a 20°C e agitada durante 13 h. A mistura reacional foi arrefecida com H2O (20 mL) a 0°C e, em seguida, foi ajustada para pH = 4 com HCl 1 N (30 mL). Duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para produzir o composto 51 (1,10 g, 4,93 mmol, 42,4% de rendimento) como líquido amarelo, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação. 1H NMR (400MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,45 (s, 1H), 5,37 (br. s., 1H), 5,15 (br. s., 1H), 4,02 (br. s., 3H), 3,91 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,22 (br. s., 3H). Procedimento geral para a preparação do Composto 52:

[00352] Uma mistura do composto 51 (1,10 g, 4,93 mmol, 1,00 eq) e Pd/C (524,87 mg, 4,93 mmol, 5% em peso, 1,00 eq) em MeOH (50,00 ml) foi agitada a 20°C sob balão de H2 durante 15 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e a torta de filtração foi lavada com MeOH (150 mL). Os filtrados combinados foram concentrados para produzir o composto 52 (800 mg, 3,55 mmol, 72,1% de rendimento) como um líquido amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. 1H NMR (400MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,75 (s, 1H), 4,22 - 4,15 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,78 - 3,73 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 53:

[00353] A solução do composto 52 (290 mg, 1,29 mmol, 1,00 eq) em CH3CN (9,00 ml) foi adicionado H2O2 (292 mg, 2,58 mmol, 30% em peso, 2,00 eq). A mistura foi agitada a 20°C durante 0,5 h. À mistura foi adicionado Na2SO3 aquoso saturado (5 mL) a 0°C. Em seguida, a mistura foi agitada a 20°C durante 5 min. À mistura foi adicionado acetato de etila (20 mL) e H2O (5 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas para produzir o composto 53 (240 mg, 1,22 mmol, 94,3% de rendimento) como um líquido amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação. 1H NMR (400MHz, Clorofórmio-d) δ = 6,68 (s, 1H), 4,27 (br. s., 1H), 3,98 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,12 (td, J = 6,8, 13,7 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 54:

[00354] Para o composto 53 (120 mg, 608 μmol, 1,00 eq) em CH3CN (3,00 mL) foi adicionado CS2CO3 (297 mg, 912 μmol, 1,50 eq) e BrCH?CN (109,47 mg, 912,65 μmol, 1,50 eq). A mistura foi agitada a 80°C durante 15 h. À mistura reacional foi adicionado acetato de etila (10 mL) e água (4 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para produzir o composto 54 (135 mg, 571 μmol, 94% de rendimento) como um sólido castanho escuro que foi usado na etapa seguinte sem purificação. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7,28 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,22-3,25 (m, 1H), 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 55:

[00355] A mistura do composto 54 (200 mg, 846 μmol, 1,00 eq) e 1-terc- butóxi- N,N,N',N'-tetrametil-metanodiamina (295 mg, 1,69 mmol, 2,00 eq) em DMF (2,00 mL) foi agitada a 110°C durante 3 h. A mistura reacional foi usada na etapa seguinte diretamente. Procedimento geral para a preparação do Composto 56:

[00356] À solução do composto 55 (284 mg, 846 μmol, 1,00 eq) em DMF (2,00 mL) foi adicionado PhNH2 (219 mg, 1,69 mmol, 2,00 eq, HCl). A mistura foi agitada a 120°C durante 3 h. LCMS mostrou que o material de partida foi consumido completamente. À mistura foi adicionado tolueno (30 mL) e H2O (6 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com tolueno (3 x 15 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para produzir o composto 56 (280 mg, 825 μmol, 97% de rendimento) como um líquido escuro que foi usado na etapa seguinte sem purificação. 1H NMR (400MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,37 - 7,34 (m, 2H), 7,16 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,37 - 3,25 (m, 1H), 1,28 (d, J = 7,1 Hz, 6H). Procedimento geral de preparação do Composto 13:

[00357] Uma mistura do composto 56 (140 mg, 412 μmol, 1,00 eq), carbonato de guanidina (111 mg, 618 μmol, 1,50 eq) e NaOMe (66,8 mg, 1,24 mmol, 3,00 eq) em DMSO (1,50 mL) foi agitada 110 durante 1 h. Um frasco adicional foi configurado como descrito acima. Todas as duas misturas reacionais foram combinadas e filtradas. O filtrado foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzir o composto 13 (46,00 mg, 148 μmol, 36% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7,18 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,44 (br. s., 2H), 5,72 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,24 (td, J = 6,7, 13,6 Hz, 1H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LCMS: 98,2% de pureza, m/z = 306,0 (M+1)+.

Exemplo 16: Síntese do Composto 14

[00358] O Composto 14 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema T: Procedimento geral para a preparação do Composto 58:

[00359] À solução do Composto 57 (10,0 g, 69,6 mmol, 1,00 eq) em THF (200 mL) e NMP (20,0 mL) foi adicionado Fe(acac)3 (1,23 g, 3,48 mmol, 0,05 eq). Em seguida, i- PrMgCl (2 M, 41,79 mL, 1,20 eq) foi adicionado gota a gota a -30°C no intervalo de 30 min. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h. A mistura reacional foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl (80 mL) a 0°C. Em seguida, as duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com t-butil éter metílico (80 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (4 x 50 mL). Em seguida, a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro filtrada e concentrada para produzir o composto 58 (7,10 g, 46,9 mmol, 67% de rendimento) como um líquido amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação. 1H NMR (400MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,95 (td, J = 6,8, 13,7 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 7,1 Hz, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 59:

[00360] A solução do composto 58 (8,50 g, 56,2 mmol, 1,00 eq) em THF (85,0 mL) foi adicionada 1,3-dibromo-5,5- dimetil-imidazolidina-2,4-diona (16,1 g, 56,2 mmol, 1,00 eq). A mistura foi agitada a 20°C durante 3 h. À mistura foi adicionada água (50 mL) e acetato de etila (30 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 40 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para produzir o Composto 59 (7,10 g, 30,8 mmol, 54,9% de rendimento) como um líquido incolor. 1H NMR (400MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,42 (td, J = 6,8, 13,3 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 7,1 Hz, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 60:

[00361] A mistura do composto 59 (7,10 g, 30,8 mmol, 1,00 eq), BPD (Bis (pinacolato)diboro, 11,7 g, 46,3 mmol, 1,50 eq), Pd(dppf)Cl2 (1,13 g, 1,54 mmol, 0,05 eq) e KOAc (6,06 g, 61,7 mmol, 2,00 eq) em DMF (71,0 mL) foi agitado a 130°C sob atmosfera de N2 durante 0,5 h. À mistura foi adicionada água (30 mL) e acetato de etila (30 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para produzir o Composto 60 (4,30 g, 15,5 mmol, 50% de rendimento) como um líquido amarelo. 1H NMR (400MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,74 (td, J = 6,7, 13,3 Hz, 1H), 1,37 - 1,31 (m, 12H), 1,24 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 61:

[00362] À uma solução do composto 60 (4,60 g, 16,6 mmol, 1,00 eq) em MeOH (8,00 mL) foi adicionado HCl (12 M, 46,1 mL, 33,3 eq). A mistura foi agitada a 65°C durante 2 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e foi ajustada para pH = 5 com NaOH 10 N (60 mL). À mistura foi adicionado acetato de etila (100 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre Na2SO4 anidro. Em seguida, filtrada e concentrada para produzir o composto 61 (3,20 g, 16,4 mmol, 99% de rendimento) como um líquido amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação. 1H NMR (400MHz, Clorofórmio-d) δ = 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 - 6,63 (m, 1H), 4,13 (td, J = 6,6, 13,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,1 Hz, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 62:

[00363] A uma solução do composto 61 (3,20 g, 16,4 mmol, 1,00 eq) em CH3CN (50,0 mL) foi adicionado peróxido de hidrogênio (3,72 g, 32,8 mmol, 30% em peso, 2,00 eq). A mistura foi agitada a 20°C durante 0,5 h. À mistura foi adicionada solução saturada de Na2SO3 (50 mL) a 0°C. Em seguida a mistura foi agitada a 20°C durante 10 min. À mistura foi adicionado acetato de etila (100 mL) e H2O (10 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (50 mL) e secas sobre Na2SO4 anidro. Em seguida, a solução foi filtrada e concentrada para produzir o composto 62 (2,50 g, 14,95 mmol, 91% de rendimento) como um líquido amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação. 1H NMR (400MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,45 (br. s., 1H), 3,89 (s, 3H), 3,31 - 3,20 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 63:

[00364] Para o composto 62 (2,50 g, 14,95 mmol, 1,00 eq) em CH3CN (30,00 mL) foi adicionado Cs2CO3 (7,31 g, 22,43 mmol, 1,50 eq) e BrCH2CN (2,69 g, 22,4 mmol, 1,50 eq). A mistura foi agitada a 80°C durante 13 h. À mistura reacional foi adicionado acetato de etila (60 mL) e água (30 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (50 mL). Em seguida, a solução foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para produzir o composto 63 (2,90 g, 14,1 mmol, 94% de rendimento) como um sólido castanho escuro que foi usado na etapa seguinte sem purificação. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,36 - 3,27 (m, 1H), 1,17 (d, J = 7,1 Hz, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 64:

[00365] Uma mistura do composto 63 (2,90 g, 14,1 mmol, 1,00 eq) e 1-terc- butóxi-N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina (4,90 g, 28,1 mmol, 5,83 mL, 2,00 eq) em DMF (30,0 mL) foi agitada a 110°C durante 2 h. A mistura reacional foi usada na etapa seguinte diretamente. Procedimento geral para a preparação do Composto 65:

[00366] À solução do composto 64 (4,31 g, 14,07 mmol, 1,00 eq) em DMF (30,00 mL) foi adicionado PhNH2 (4,56 g, 35,2 mmol, 4,47 mL, 2,50 eq, HCl). A mistura foi agitada a 120°C durante 3 h. À mistura foi adicionado tolueno (80 mL) e H2O (30 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com tolueno (3 x 30 mL). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (30 mL). Em seguida, a solução foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para produzir o composto 65 (5,00 g, bruto) como um líquido escuro que continha PhNH2 e DMF. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. 1H NMR (400MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,33 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 7,18 - 7,13 (m, 3H), 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,76 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,46 - 3,38 (m, 1H), 1,30 (d, J = 7,1 Hz, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 14:

[00367] Uma mistura do composto 65 (2,50 g, 8,08 mmol, 1,00 eq), carbonato de guanidina (2,18 g, 12,1 mmol, 1,5 eq) e NaOMe (1,31 g, 24,2 mmol, 3,00 eq) em DMSO (25,00 mL) foi agitada a 110 °C durante 1 h. Uma reação adicional foi preparada com as mesmas quantidades e condições, e as duas misturas reacionais foram combinadas no final do período de aquecimento. À mistura foi adicionado acetato de etila (100 mL) e água (40 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzir o composto 14 (1,20 g, 4,36 mmol, 27% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7,26 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,44 (br. s., 2H), 5,80 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,43 - 3,35 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LCMS: 99,7 % de pureza, m/z = 276,1(M+1)+.

Exemplo 17: Síntese do Composto 15

[00368] O Composto 15 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema U:

[00369] O material de partida do Composto 14 foi preparado como descrito acima no Exemplo 16. Procedimento geral para a preparação do Composto 15:

[00370] A uma solução de 14 (250 mg, 908 μmol, 1,00 eq) em HOAc (2,5 mL) foi adicionada uma solução de ICl (295 mg, 1,82 mmol, 2,00 eq) em HOAc (2,5 mL). Em seguida, H2O (4,00 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a 90°C durante 2 h. Em seguida, uma segunda porção de ICl (442 mg, 2,72 mmol, 3,00 eq) foi adicionada. A mistura foi agitada a 90°C durante 4 h. A mistura reacional foi ajustada a pH = 8 com NaOH 1 N (2 mL) e NaHCO3 (3 mL) saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de Na2CO3 (10 mL) e salmoura (10 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (CH2Cl2: CH3OH = 20: 1) para produzir o composto 15 (40,0 mg, 99,7 μmol, 11% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7,38 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,47 (br. s., 2H), 5,89 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,40 - 3,34 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LCMS: 97,4 % de pureza, m/z = 401,9(M+1)+.

Exemplo 18: Síntese do Composto 16

[00371] O Composto 16 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema V: O Composto 15 foi preparado como descrito acima no Exemplo 17.

[00372] A uma solução de 15 (400 mg, 997 μmol, 1,00 eq), CHsSO2Na (254 mg, 2,49 mmol, 2,50 eq) e complexo de cobre (I) trifluorometanossulfonato benzeno (75,28 mg, 150 μmol, 0,15 eq) em DMSO (8,00 mL) foi adicionado DMEDA (26,4 mg, 299 μmol, 32,2 uL, 0,30 eq). A mistura foi agitada a 120°C sob atmosfera de N2 durante 4 h. À mistura foi adicionado acetato de etila (20 mL) e H2O (10 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzir o composto 16 (280 mg, 40% de rendimento, 99,8% de pureza) como um sólido branco. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7,51 (br. s., 1H), 7,28 (s, 1H), 6,53 (br. s., 2H), 5,98 (br. s., 2H), 4,02 (s, 3H), 3,59 - 3,48 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LCMS: 99,8 % de pureza, m/z = 354,1(M+1)+.

Exemplo 19: Síntese do Composto 17

[00373] O Composto 17 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema W: O Composto 15 foi preparado como descrito acima no Exemplo 17.

[00374] Uma solução de 15 (100 mg, 249 μmol, 1,00 eq), CuCN (51,3 mg, 573 μmol, 2,30 eq), Pd(PPhs)4 (57,6 mg, 49,8 μmol, 0,20 eq), I2 (25,3 mg, 99,7 μmol, 0,40 eq) em DMF (2,00 mL) foi agitada a 100°C sob atmosfera de N2 durante 12 h. À mistura reacional foi adicionado acetato de etila (10 mL), NH4Cl saturado (3 mL) e NH3.H2O (0,5 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 5 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa e depois foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzir o Composto 17 (15,0 mg, 48,9 μmol, 20% de rendimento, 97,9% de pureza) como um sólido branco. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7,50 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,46 (br. s., 2H), 5,90 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,46 (quin, J = 6,7 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LCMS: 97,9 % de pureza, m/z = 301,1(M+1)+.

Exemplo 20: Síntese do Composto 18

[00375] O Composto 18 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema X: O material de partida do Composto 15 foi preparado como descrito acima no Exemplo 17.

[00376] Uma solução de 15 (100 mg, 249 μmol, 1,00 eq), 1,10- fenantrolinetrifluorometila cobre (624 mg, 1,99 mmol, 8,00 eq) e CuI (94,9 mg, 498 μmol, 2,00 eq) em DMF (2,00 mL) foi agitada a 80°C sob atmosfera de N2 durante 6 h. A mistura foi filtrada e acetato de etila (10 mL) e H2O (4 mL) foram adicionados ao filtrado. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzir o composto 18 (13,0 mg, 37,3 μmol, 15% de rendimento, 98,5% de pureza) como um sólido branco. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7,46 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,51 (br. s., 2H), 5,93 (br. s., 2H), 3,96 (s, 3H), 3,54 - 3,42 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LCMS: 98,5 % de pureza, m/z = 344,2(M+1)+.

Exemplo 21: Síntese do Composto 19

[00377] O Composto 19 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema Y: O Composto 15 foi preparado como descrito acima no Exemplo 17. Procedimento geral para a preparação do Composto 66:

[00378] A uma solução de 15 (100 mg, 249 μmol, 1,00 eq), PdfPPhshCh (35,0 mg, 49,8 μmol, 0,20 eq) e CuI (4,75 mg, 24,9 μmol, 0,10 eq) em THF (2,00 mL) foi adicionado etinil (trimetil) silano (49,0 mg, 498 μmol, 2,00 eq) e DIPEA (258 mg, 2,00 mmol, 8,00 eq). A mistura foi agitada a 50°C durante 12 h. À mistura foi adicionado acetato de etila (4 mL) e NH4Cl saturado (2 ml). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 3 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa para produzir o composto 66 (80,0 mg, 215 μmol, 86% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ = 7,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,43 - 3,36 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0.21 (s, 9H). Procedimento geral para a preparação do Composto 19:

[00379] À solução de 66 (75,0 mg, 201 μmol, 1,00 eq) em THF (1,60 mL) foi adicionado CsF (153 mg, 1,01 mmol, 5,00 eq). A mistura foi agitada a 50°C durante 5 h. Uma outra porção de CsF (153 mg, 1,01 mmol, 5,00 eq) foi adicionada. A mistura foi agitada a 50°C durante 13 h. À mistura foi adicionado acetato de etila (10 mL) e NH4Cl saturado (5 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (4 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzir o composto 19 (26,0 mg, 84,9 μmol, 42% de rendimento, 97,7% de pureza) como um sólido branco. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7,38 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,46 (br. s., 2H), 5,88 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,40 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 7,1 Hz, 6H). LCMS: 97,7 % de pureza, m/z = 300,1(M+1)+.

Exemplo 22: Síntese do Composto 20

[00380] O Composto 20 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema Z: O Composto 15 foi preparado como descrito acima no Exemplo 17. Procedimento geral para a preparação do Composto 67:

[00381] Para a mistura do composto 15 (1,00 g, 2,49 mmol, 1,00 eq), CuI (213 mg, 1,12 mmol, 0,45 eq), 1,10-fenantrolina (202 mg, 1,12 mmol, 0,45 eq) e Cs2CO3 (1,22 g, 3,74 mmol, 1,50 eq) foi adicionado tolueno (20,0 mL) e fenilmetanotiol (3,09 g, 24,9 mmol, 2,92 mL, 10,0 eq). A mistura foi agitada a 80°C sob atmosfera de N2 durante 12 h. À mistura foi adicionada água (10 mL) e acetato de etila (20 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. Ao resíduo foi adicionado petróleo (20 mL) e acetato de etila (3 mL). A mistura foi agitada a 15°C durante 30 min. Durante esse tempo, um sólido rosa precipitou. O sólido foi filtrado e purificado adicionalmente por meio de HPLC preparativa para produzir o composto 67 (520 mg, 1,31 mmol, 52% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7,30 - 7,16 (m, 6H), 7,01 (s, 1H), 6,40 (br. s., 2H), 5,85 (s, 2H). Procedimento geral para a preparação do Composto 68:

[00382] À solução do composto 67 (300 mg, 755 μmol, 1,00 eq) em HOAc (4,20 mL) e H2O (1,40 mL) foi adicionado 1,3-dicloro-5,5-dimetil-hidantoína (297 mg, 1,51 mmol, 2,00 eq) a 0 ~ 5°C. A mistura foi agitada a 0 ~ 5°C durante 1 h e depois foi agitada a 20 °C durante 3 h. A mistura reacional foi usada na etapa seguinte diretamente sem purificação. Procedimento geral para a preparação do Composto 20:

[00383] A uma solução de NH3 (1,03 g, 60,4 mmol, 80,0 eq) em THF (6,00 mL) foi adicionada gota a gota a solução do composto 68 (282 mg, 755 μmol, 1,00 eq) em HOAc (4,20 mL) e H2O (1,40 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C durante 12 h. À mistura foi adicionado acetato de etila (15 mL) e água (6 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzir o composto 20 (92,0 mg, 259 μmol, 34% de rendimento, 99,7% de pureza) como um sólido branco. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7,45 (s, 1H), 7,27 (s, 3H), 6,52 (br. s., 2H), 5,94 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,51 (td, J = 6,6, 13,5 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 6H. LCMS: 99,7% de pureza, m/z = 355,0 (M+1).

Exemplo 23: Síntese do Composto 21

[00384] O Composto 21 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 4: Procedimento geral para a preparação do Composto 30:

[00385] A uma solução castanha clara do composto 29 (30,8 g, 200 mmol, 1 eq) em Ac2O (100 mL) foi adicionado BF3.Et2O (57 g, 405 mmol, 2 eq) gota a gota a 0°C sob N2 durante 1 hora. A mistura foi vertida em um banho de óleo (90°C) e agitada durante 2 h sob N2. A mistura foi vertida em NaOAc sat. aq. (200 mL). DCM (1,5 L) foi adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com solução sat. de NaHCO3 (300 mL x 2), seca com Na2SO4, concentrada a vácuo para produzir um sólido castanho bruto (50 g). O produto bruto foi suspenso em EtOH (100 mL) e aquecido sob refluxo durante 0,5 h. O sistema foi resfriado a 25°C e filtrado para produzir um sólido amarelo. O sólido foi suspenso em EtOH (70 mL) e aquecido sob refluxo durante 0,5 h. O sistema foi resfriado a 25°C e filtrado. O Composto 30 (30 g, 115 mmol, 57% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. 1H NMR 400 MHz DMSO-d6: δ 12,50 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). Procedimento geral para a preparação do Composto 31:

[00386] Para uma suspensão amarela do Composto 30 (20 g, 102 mmol, 1 eq) em NaOH (4 M, 120 mL, 4,7 eq) e DCM (120 mL) foi adicionado TBAB (8,0 g, 24,8 mmol, 0,24 eq) em uma porção a 20°C. Em seguida, MOMCl (8,3 g, 102 mmol, 1 eq) foi adicionado lentamente. A solução resultante foi agitada a 20°C durante 16 horas. DCM (30 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4, concentrada a vácuo para fornecer óleo castanho claro bruto. O produto bruto foi purificado por coluna flash em sílica gel. O Composto 31 (18 g, 71 mmol, 70% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. Procedimento geral para a preparação do Composto 32:

[00387] A uma solução do Composto 31 (18 g, 75 mmol, 1 eq) em THF (200 mL) foi adicionado MeMgBr (3 M, 27 mL, 1,1 eq) gota a gota a -10 ~ 0°C sob N2 durante 30 min. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 3 h. A reação foi arrefecida por H2O (150 mL) a 0°C. HCl 1 N (100 mL) e DCM (200 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL), secas sobre Na2SO4, concentradas a vácuo para fornecer o produto bruto como um óleo vermelho castanho. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna em sílica gel para fornecer o produto. O Composto 32 (15,8 g, 55 mmol, 74% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo claro. 1H NMR 400 MHz CDCl3: δ 6,92 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 1,61 (s, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 33:

[00388] Uma mistura do Composto 32 (15 g, 58 mmol, 1 eq) e Pd/C (3,0 g) em MeOH (200 mL) foi desgaseificada e purgada com H2 3 vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 20°C durante 12 h sob atmosfera de H2 (balão). A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O Composto 33 (11 g, bruto) foi obtido como um óleo amarelo. Procedimento geral para a preparação do Composto 34:

[00389] Uma mistura do Composto 33 (12,6 g, 64 mmol, 1 eq), 2- bromoacetonitrilo (23 g, 193 mmol, 3 eq) e K2CO3 (26,6 g, 193 mmol, 3 eq) em ACN (150 mL) foi agitada sob refluxo (82 °C) durante 16 h. A mistura foi resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por coluna de sílica gel para fornecer o produto. O composto 33 (10,8 g, 46 mmol, 71% de rendimento) foi obtido como um sólido cinza claro. 1H NMR 400 MHz CDCl3: δ 6,77 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,30-3,20 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Procedimento geral para a preparação dos Compostos 35 e 36:

[00390] Uma mistura do Composto 33 (10,8 g, 45,9 mmol, 1 eq) e t- BuOCH(NMe2)2 (16 g, 91,8 mmol, 2 eq) foi aquecida a 100°C durante 1,5 horas sob N2. A mistura foi concentrada em bomba de óleo para fornecer a mistura bruta de Composto 35 e Composto 36 como um sólido castanho, que foi usado sem purificação. Procedimento geral para a preparação do Composto 37:

[00391] A solução de anilina (20,1 g, 155 mmol, 3,00 eq, HCl) em EtOH (200 mL) foi adicionada para a mistura bruta do Composto 35 e do Composto 36 (15 g, 51,7 mmol, 1,00 eq). Em seguida, a reação foi agitada a 80°C durante 12 horas. A mistura reacional foi concentrada até secura. Acetato de etila (600 mL) foi adicionado, e lavou-se com H2O (200 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel para produzir o Composto 37 (7 g, 36% de rendimento) como um sólido castanho. Procedimento geral para a preparação do Composto 1:

[00392] Uma mistura do Composto 37 (180 mg, 532 μmol, 1,00 eq) e do Composto 38 (415 mg, 1,06 mmol, 2,00 eq. Síntese descrita abaixo) e K2CO3 (147 mg, 1,06 mmol, 2,00 eq) em DMSO (2 mL) foi agitada a 120°C durante 10 horas. CsF (80,8 mg, 532 μmol, 1,00 eq) foi então adicionado à mistura. A reação foi agitada a 120°C durante mais 2 h. A reação foi resfriada e o produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa para fornecer o Composto 1 (18 mg, 8% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR 400 MHz MeOD: δ 6,94 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,68-3,65 (m, 5H), 3,11-3,04 (m, 1H), 1,89-1,83 (m, 2H), 1,79-1,76 (m, 2H), 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 6H). MS: [M+H] 407,3

Exemplo 24: Síntese do Composto 2

[00393] O Composto 2 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 5:

[00394] O Composto 37 foi preparado como descrito acima no Exemplo 1. Procedimento geral para a preparação do Composto 2:

[00395] A uma mistura do Composto 37 (300 mg, 887 μmol, 1,00 eq) e K2CO3 (245 mg, 1,77 mmol, 2,00 eq) em DMSO (3 mL) foi adicionado o Composto 39 (385 mg, 1,77 mmol, 2,00 eq). A reação foi agitada a 120°C durante 10 horas. A mistura foi resfriada e CsF (30 mg, 198 μmol, 0,22 eq) foi adicionado. A reação foi aquecida e agitada a 120°C durante 2 horas. A reação foi resfriada e o produto bruto foi purificado por purificação por HPLC preparativa para produzir o Composto 2 (78 mg, 24% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H NMR 400 MHz CDCl3: δ 7,41 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,14-5,12 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,81-3,79 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,53-3,49 (m, 2H), 3,283,23 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS: [M+H] 349,2

Exemplo 25: Síntese do Composto 3

[00396] O Composto 3 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 6:

[00397] O Composto 37 foi preparado como descrito acima no Exemplo 1. Procedimento geral para a preparação do Composto 3:

[00398] A uma mistura do Composto 37 (200 mg, 591 μmol, 1,00 eq) e K2CO3 (163 mg, 1,18 mmol, 2,00 eq) em DMSO (2 mL) foi adicionado o Composto 40 (136 mg, 1,18 mmol, 2,00 eq). A reação foi agitada a 120°C durante 10 horas. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzir o Composto 3 (53,8 mg, 24% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H NMR 400 MHz CDCl3: δ 7,47 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,42(s, 1H), 4,81-4,75 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,30-3,25 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,25 (d, J = 7,2 Hz, 6H). MS: [M+H] 361,2

Exemplo 26: Síntese do Composto 4

[00399] O Composto 4 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 7: O Composto 37 foi preparado como descrito acima no Exemplo 1. Procedimento geral para a preparação do Composto 4:

[00400] Para a mistura do Composto 37 (200 mg, 591 μmol, 1,00 eq) e K2CO3 (163 mg, 1,18 mmol, 2,00 eq) em DMSO (2 mL) foi adicionado o Composto 41 (191 mg, 1,18 mmol, 2,00 eq). A reação foi agitada a 120°C durante 10 horas. A reação foi resfriada e o produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzir o Composto 4 (76,9 mg, 31% de rendimento) como um sólido castanho. 1H NMR 400 MHz CDCl3: δ 7,50 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,38-5,35 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,67-3,62 (m, 4H), 3,58-3,54 (m, 4H), 3,39 (s, 3H), 3,30-3,25 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS: [M+H] 407,2

Exemplo 27: Síntese do Composto 5

[00401] O Composto 5 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 8: O Composto 37 foi preparado como descrito acima no Exemplo 1. Procedimento geral para a preparação do Composto 5:

[00402] Para a mistura do Composto 37 (200 mg, 591 μmol, 1,00 eq) e K2CO3 (163 mg, 1,18 mmol, 2,00 eq) em DMSO (2 mL) foi adicionado o Composto 42 (136 mg, 1,18 mmol, 2,00 eq). A reação foi agitada a 120°C durante 10 horas. A reação foi resfriada e o produto bruto foi purificado por purificação por HPLC preparativa para produzir o Composto 5 (62,4 mg, 28% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H NMR 400 MHz CDCl3: δ 7,50 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,77-4,73 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,33-3,26 (m, 1H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,89-1,83 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0.97 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS: [M+H] 361,2

Exemplo 28: Síntese do Composto 6

[00403] O Composto 6 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 9: O Composto 37 foi preparado como descrito acima no Exemplo 1. Procedimento geral para a preparação do Composto 6:

[00404] A uma mistura do Composto 37 (200 mg, 591 μmol, 1,00 eq) e K2CO3 (163 mg, 1,18 mmol, 2,00 eq) em DMSO (2 mL) foi adicionado o Composto 43 (117 mg, 1,18 mmol, 2,00 eq). Em seguida, a reação foi agitada a 120°C durante 10 horas. A reação foi resfriada e o produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzir o Composto 6 (25,1 mg, 12% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H NMR 400 MHz CDCl3: δ 7,54 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,96-4,92 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,31-3,24 (m, 1H), 2,73-2,69 (m, 1H), 1,25 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 0.80-0.76 (m, 2H), 0.55-0.51 (m, 2H). MS: [M+H] 345,3

Exemplo 29: Síntese do Composto 7

[00405] O Composto 7 foi preparado pelo Esquema 10: O Composto 37 foi preparado como descrito acima no Exemplo 1. Procedimento geral para a preparação do Composto 7:

[00406] Uma mistura do Composto 37 (200 mg, 591 μmol, 1 eq), 1- ciclobutilguanidina (Composto 44, 130 mg, 1,1 mmol, 1,9 eq) e NaOMe (40 mg, 738 μmol, 1,25 eq) em n-BuOH (8 mL) foi agitada a 120°C durante 12 h. A reação foi resfriada e o solvente foi removido a vácuo para fornecer uma mistura bruta. A mistura foi purificada por HPLC preparativa (TFA) e HPLC preparativa (HCl). O Composto 7 (7 mg, 17 μmol, 3% de rendimento) foi obtido como uma goma castanha clara como o sal de HCl. 1H NMR 400 MHz MeOD: δ 6,94 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,30 (br, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,07-3,05 (m, 1H), 2,40-2,37 (m, 2H), 2,03-2,00 (m, 2H), 1,80-1,78 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS: [M+H] 359,2

Exemplo 30: Síntese do Composto 8

[00407] O Composto 8 foi preparado pelo Esquema 11:

[00408] O Composto 37 foi preparado como descrito acima no Exemplo 1. Procedimento geral para a preparação do Composto 8:

[00409] Uma mistura do Composto 37 (200 mg, 591 μmol, 1 eq), 1-tetra- hidropiran-4-ilguanidina (Composto 45, 170 mg, 1,2 mmol, 2 eq) e NaOMe (32 mg, 591 μmol, 1 eq) em n -BuOH (8 mL) foi agitada a 120°C durante 12 h. A reação foi resfriada e o solvente foi removido a vácuo. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa duas vezes (TFA e HCl). O Composto 8 (10,5 mg, 24 μmol, 4% de rendimento) foi obtido como uma goma castanha clara. 1H NMR 400 MHz MeOD: δ 6,94 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,01-3,95 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,53-3,50 (m, 2H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,00-1,99 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS: [M+H] 389,2

Exemplo 31: Síntese do Composto 9

[00410] O Composto 9 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 13: O Composto 37 foi preparado como descrito acima no Exemplo 1. Procedimento geral para a preparação do Composto 9:

[00411] Uma mistura de Composto 37 (30 mg, 88,7 μmol, 1,00 eq) e do Composto 47 (21,9 mg, 177 μmol, 2,00 eq, HCl) e K2CO3 (24,5 mg, 177 μmol, 2,00 eq) em DMSO (2 mL) foi agitada a 120°C durante 8 horas sob N2. A mistura reacional foi concentrada até secura. O produto bruto foi purificado por purificação por HPLC preparativa para produzir o Composto 9 (10 mg, 34% de rendimento) como um sólido castanho. 1H NMR 400 MHz CDCl3: δ 7,52 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,66-4,64 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,41-3,34 (m, 2H), 3,31-3,26 (m, 1H), 1,26-1,20 (m, 9H). MS: [M+H] 333,2

Exemplo 32: Síntese do Composto 10

[00412] O Composto 10 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 14:

[00413] O Composto 37 foi preparado como descrito acima no Exemplo 1. Procedimento geral para a preparação do Composto 10:

[00414] A uma mistura do Composto 37 (300 mg, 887 μmol, 1,00 eq) e K2CO3 (245 mg, 1,77 mmol, 2,00 eq) em DMSO (3 mL) foi adicionado o Composto 48 (236 mg, 1,77 mmol, 2,00 eq). A mistura foi agitada a 120°C durante 2 h. A reação foi resfriada e o produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa para fornecer o Composto 10 (100 mg, 27% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR 400 MHz MeOD: δ 6,94 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,75-3,70 (m, 5H), 3,11-3,04 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS: [M+H] 379,2

Exemplo 33: Síntese do Composto 11

[00415] O Composto 11 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 15:

[00416] O Composto 37 foi preparado como descrito acima no Exemplo 1. Procedimento geral para a preparação do Composto 11:

[00417] Ao Composto 37 (300 mg, 887 μmol, 1,00 eq) em DMSO (4 mL) foram adicionados K2CO3 (245 mg, 1,77 mmol, 2,00 eq) e o Composto 49 (236 mg, 1,77 mmol, 2,00 eq). A reação foi agitada a 120°C durante 2 horas. A reação foi resfriada e o produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzir o Composto 11 (109,2 mg, 32% de rendimento) como um sólido castanho. 1H NMR 400 MHz MeOD: δ 7,16 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,77-3,71 (m, 4H), 3,53 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,273,20 (m,1H),1.23 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS: [M+H] 379,2

[00418] Síntese de intermediários de guanidina usados nos exemplos 27 a 38:

Exemplo 34: Síntese do Composto 38

[00419] O Composto 38 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 16: Procedimento geral para a preparação do Composto 51:

[00420] Uma mistura de composto 50 (24,55 g, 140,97 mmol, 1,00 eq) e NH4HCO3 (23 g, 291 mmol, 2,1 eq) em MeOH (100 mL) foi agitada a 20°C durante 40 horas. O solvente foi então removido sob vácuo. O resíduo foi destilado azeotropicamente com i- PrOH (100 mL x 2) a vácuo para produzir o produto. O Composto 51 (25 g, bruto) foi obtido como um óleo amarelo claro. 1H NMR 400 MHz CDCl3: δ 7,70 (br.s, 1H), 7,05 (br.s, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,19 (s, 2H). Procedimento geral para a preparação do Composto 52:

[00421] H2SO4 (28,7 g, 293 mmol, 2 eq) foi adicionado ao longo de 15 min a i- PrOH (85 mL) a 0 ~ 5°C. Esta solução foi adicionada durante 30 minutos a uma solução de t-BuNH2.BH3 (12,5 g, 144 mmol, 1 eq) em THF (100 mL) mantendo a temperatura abaixo de -5°C. Em seguida, o Composto 51 (25 g, 144 mmol, 1 eq) foi adicionado a 0°C ao longo de 15 min. A mistura resultante foi deixada aquecer a 20°C enquanto se agitava durante a noite (16 horas). A reação foi arrefecida com H2O (150 mL) a 0 ~ 10°C. Em seguida, o valor do pH foi ajustado para 9 por NaOH 5 N. DCM (200 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (100 mL x 3). A camada orgânica foi combinada e lavada com salmoura (200 mL x 3), seca com Na2SO4, e concentrada in vacuo para produzir o Composto bruto 52 (14,5 g, 74 mmol, 51% de rendimento) como um óleo castanho claro. 1H NMR 400 MHz CDCl3: δ 3,69 (s, 6H), 3,66-3,60 (m, 1H), 2,54-2,49 (m, 2H), 2,43-2,39 (m, 2H). Procedimento geral para a preparação do Composto 53:

[00422] A uma solução do Composto 52 (11,3 g, 58 mmol, 1 eq) e TEA (14,7 g, 145 mmol, 2,5 eq) em DCM (100 mL) foi adicionado Boc2O (15,2 g, 70 mmol, 1,2 eq) pouco a pouco a 20°C. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 4 h. A mistura reacional foi lavada com HCl 1 N (25 mL x 2) e H2O (25 mL), seca com Na2SO4, concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por coluna para produzir o Composto 53 (12,9 g, 44,5 mmol, 76% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR 400 MHz CDCl3: δ 5,33-5,30 (m, 1H), 4,31 (br, 1H), 3,69 (s, 6H), 2,722,61 (m, 4H), 1,43 (s, 9H). Procedimento geral para a preparação do Composto 54:

[00423] A uma solução do Composto 53 (5,0 g, 18 mmol, 1 eq) em EtOH (50 mL) foi adicionado NaBH4 (2,7 g, 72 mmol, 4 eq) a 55°C pouco a pouco. A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 5 horas. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel. O Composto 54 (3,1 g, 14 mmol, 78% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. Procedimento geral para a preparação do Composto 55:

[00424] Uma solução do Composto 54 (3,1 g, 14 mmol, 1 eq) em HCl/MeOH (4 N, 30 mL) foi agitada a 20°C durante 2 h. O solvente foi removido a vácuo para fornecer o produto. O Composto 55 (2,25 g, 13,7 mmol, 97% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. 1H NMR 400 MHz MeOD: δ 3,82-3,70 (m, 4H), 3,54-3,51 (m, 1H), 1,93-1,80 (m, 4H). Procedimento geral para a preparação do Composto 56:

[00425] A uma solução do Composto 55 (500 mg, 3,2 mmol, 1 eq) e imidazol (874 mg, 13 mmol, 4 eq) em DCM (15 mL) e DMF (5 mL) foi adicionado TBSCl (1,21 g, 8,0 mmol, 2,5 eq) a 20°C. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 12 horas. Um novo ponto maior se formou. A mistura foi diluída com DCM (20 mL), depois foi lavada com salmoura (15 mL x 3), seca com Na2SO4, e concentrada a vácuo para produzir o Composto 56 (1,09 g, 2,8 mmol, 88% de rendimento) como um óleo amarelo claro. 1H NMR 400 MHz CDCl3: δ 5,30 (br, 2H), 3,84-3,72 (m, 4H), 3,39-3,35 (m, 1H), 1,83-1,80 (m, 4H), 0.88 (s, 18H), 0.06 (s, 12H). Procedimento geral para a preparação do Composto 57:

[00426] Uma solução do Composto 56 (1,09 g, 2,8 mmol, 1 eq) e N,N-di-CBZ- 1H-pirazol-1-carbamidina (1,12 g, 3,0 mmol, 1,05 eq) em THF (15 mL) foi agitada a 10°C durante 12 horas. O solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para produzir o Composto 57 (640 mg, 972 μmol, 34% de rendimento) como um óleo amarelo claro. Procedimento geral para a preparação do Composto 38:

[00427] A uma solução do composto 57 (640 mg, 1 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionado Pd/C (100 mg) a 25°C sob H2 (15 psi (103,42 kPa)). A reação foi agitada durante 12 horas a 25°C. A mistura foi filtrada através de funil de Bucher e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o composto 38 (400 mg, bruto) como um sólido branco, que foi usado diretamente. 1H NMR400 MHz MeOD: δ 3,88-3,70 (m, 5H), 1,86-1,62 (m, 4H), 0.92 (s, 18H), 0.10 (s, 12H).

Exemplo 35: Síntese do Composto 39

[00428] O Composto 39 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 17: Procedimento geral para a preparação do Composto 58:

[00429] A uma solução de etanolamina (180 mg, 7,9 mmol, 1,00 eq) foi adicionado N,N-di-CBZ-1H-pirazolo-l-carbamidina (3,0 g, 7,9 mmol, 1,00 eq) a 15°C. A mistura foi agitada a 15°C durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, para produzir o Composto 58 (2,1 g) como um sólido branco. 1H NMR 400 MHz CDCl3: δ 11,75 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,39-7,28 (m, 10H), 5,21 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,80-3,77 (m, 2H), 3,63-3,59 (m, 2H). Procedimento geral para a preparação do Composto 59:

[00430] A uma solução do Composto 58 (1,90 g, 5,1 mmol, 1,0 eq) em DCM (20 mL) foi adicionado imidazol (1,05 g, 15 mmol, 3,0 eq) e TBSCl (1,16 g, 7,6 mmol, 1,5 eq) a 0°C. A mistura foi agitada a 0 - 25 °C durante 12 h. A mistura reacional foi arrefecida por adição de H2O (20 mL) a 25°C, e em seguida, foi diluída com acetato de etila (20 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para obter o Composto 59 (2,20 g, 4,08 mmol, 79% de rendimento) como um óleo incolor. 1H NMR 400 MHz CDCl3: δ 7,33-7,19 (m, 10H), 5,11 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 3,673,64 (m, 2H), 3,52-3,48 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 39:

[00431] Uma mistura do Composto 59 (2,0 g, 4,12 mmol, 1,0 eq) e Pd/C (1,0 g) em EtOH (20 mL) foi desgaseificada e purgada com H2 3 vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 25 °C durante 12 h sob atmosfera de H2 (15 psi (103,42 kPa)). A mistura reacional foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o Composto 39 (896 mg, bruto) como um sólido branco. 1H NMR 400 MHz CDCl3: δ 3,73-3,71 (m, 2H), 3,31-3,26 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).

Exemplo 36: Síntese do Composto 40

[00432] O Composto 40 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 18: Procedimento geral para a preparação do Composto 60:

[00433] A uma solução de terc-butilamina (638 mg, 8,72 mmol, 1,10 eq) foi adicionado N,N-di-CBZ-1H-pirazol-1-carbamidina (3,0 g, 7,93 mmol, 1,00 eq) a 70 °C. A mistura foi agitada a 70 °C durante 16 h. A mistura reacional foi resfriada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para produzir o Composto 60 (2,2 g) como um sólido branco. 1H NMR 400 MHz CDCl3: δ 11,84 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,43-7,28 (m, 10H), 5,195,18 (2s, 4H), 1,47 (s, 9H). Procedimento geral para a preparação do Composto 40:

[00434] A uma solução do composto 60 (2,00 g, 5,22 mmol) em MeOH (5,00 mL) foi adicionado Pd/C (25,0 mg) a 25°C sob balão de H2, a reação foi agitada a 25°C durante 16 h. A reação foi filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto 40 (900 mg, bruto) como um sólido branco que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR 400 MHz MeOD: δ 1,41 (s, 9H)

Exemplo 37: Síntese do Composto 41

[00435] O Composto 41 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 19: Procedimento geral para a preparação do Composto 61:

[00436] A uma solução de 2-(2-metóxi-etóxi)etan-1-amina (1,04 g, 8,72 mmol, 1,10 eq) foi adicionado N,N-di-CBZ-1H-pirazol-1-carbamidina (3,00 g, 7,93 mmol, 1,00 eq) a 15°C. A mistura foi agitada a 15°C durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel para produzir o Composto 61 (2,2 g) como um óleo incolor. 1H NMR 400 MHz CDCl3: δ 11,74 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,42-7,28 (m, 10H), 5,20 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,68-3,64 (m, 6H), 3,59-3,58 (m, 2H), 3,41 (s, 3H). Procedimento geral para a preparação do Composto 41:

[00437] A uma solução do composto 61 (1,00 g, 2,33 mmol) em MeOH (5,00 mL) foi adicionado Pd/C (3,39 mg) a 25°C sob balão de H2, a reação foi agitada a 25°C sob atmosfera de H2 durante 16 h. A reação foi filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o Composto 41 (300 mg, 71% de rendimento) como um sólido branco que foi usado sem purificação adicional. MS: [M+H] 162,1

Exemplo 38: Síntese do Composto 42

[00438] O Composto 42 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 20: Procedimento geral para a preparação do Composto 62:

[00439] A uma solução de isobutilamina (638 mg, 8,72 mmol, 1,10 eq) foi adicionado N,N-di-CBZ-1H-pirazol-1-carbamidina (3,00 g, 7,93 mmol, 1,00 eq) a 15°C. A mistura foi agitada a 15°C durante 16 h. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para produzir 62 (2,6 g) como um sólido branco. 1H NMR 400 MHz CDCl3: δ 11,80 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,43-7,28 (m, 10H), 5,21 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,31-3,28 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Procedimento geral para a preparação do Composto 42:

[00440] A uma solução do composto 62 (1,00 g, 2,61 mmol) em MeOH (5,00 mL) foi adicionado Pd/C (100 mg) a 25°C sob balão de H2, a reação foi agitada a 25°C sob atmosfera de H2 durante 16 h. A reação foi filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o Composto 42 (300 mg, 89% de rendimento) como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR 400 MHz MeOD: δ 2,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,81-1,58 (m, 1H), 0.96 (d, J = 8,0 Hz, 6H). MS: [M+H] 116,2

Exemplo 39: Síntese do Composto 43

[00441] O Composto 43 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 21: Procedimento geral para a preparação do Composto 63:

[00442] A uma solução de ciclopropilamina (498 mg, 8,72 mmol, 1,10 eq) foi adicionado N,N-di-CBZ-1H-pirazol-1-carbamidina (3,00 g, 7,93 mmol, 1,00 eq) a 15°C. A mistura foi agitada a 15°C durante 16 h. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para produzir 62 (2,0 g) como um sólido branco. 1H NMR 400 MHz CDCl3: δ 11,74 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,42-7,28 (m, 10H), 5,20 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,68-3,58 (m, 8H), 3,41 (s, 3H). Procedimento geral para a preparação do Composto 43:

[00443] A uma solução do composto 63 (1,50 g, 3,93 mmol) em MeOH (5,00 mL) foi adicionado Pd/C (100 mg) a 25°C sob balão de H2, a reação foi agitada a 25°C sob atmosfera de H2 (15 psi (103,42 kPa)) durante 16 h. A reação foi filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o Composto 43 (400 mg, 80% de rendimento) como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR MeOD, 400 MHz: δ 2,55-2,50 (M, 1H), 0.88 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 0.64 (s, 2H)

Exemplo 40: Síntese do Composto 44

[00444] O Composto 44 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 22: Procedimento geral para a preparação do Composto 64:

[00445] A uma solução do composto N,N-di-CBZ-1H-pirazol-1-carbamidina (5,0 g, 13,2 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada ciclobutilamina (1,1 g, 15,8 mmol) a 25°C. A reação foi agitada durante 12 horas a 25°C. A mistura foi concentrada a vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel para obter o composto 64 (2,5 g, 44% de rendimento) como um sólido branco. Procedimento geral para a preparação do Composto 44:

[00446] A uma solução do composto 64 (1,0 g, 2,6 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionado Pd/C (100 mg) a 25°C sob H2 (15 psi (103,42 kPa)). A reação foi agitada durante 12 horas a 25°C. A mistura foi filtrada através de funil de Bucher e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o composto 44 (550 mg, bruto) como um sólido branco, que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR 400 MHz DMSO-d6: δ 7,85-7,50 (m, 4H), 4,05-3,85 (m, 1H), 2,75-2,25 (m, 2H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,71-1,55 (m, 2H).

Exemplo 41: Síntese do Composto 45

[00447] O Composto 45 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 23: Procedimento geral para a preparação do Composto 65:

[00448] A uma solução de N,N-di-CBZ-1H-pirazol-1-carbamidina (3 g, 7,9 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado tetra-hidro-2H-piran-4-amina (0,9 g, 9,5 mmol). a 25°C. A reação foi agitada durante 12 horas a 25°C. A mistura foi concentrada a vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel para obter o composto 65 (1,4 g, 38% de rendimento) como um sólido branco. Procedimento geral para a preparação do Composto 45:

[00449] A uma solução do composto 65 (1,3 g, 3,16 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionado Pd/C (100 mg) a 25°C sob H2 (15 psi (103,42 kPa)). A reação foi agitada durante 12 horas a 25°C. A mistura foi filtrada através de funil de Bucher e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o composto 45 (700 mg, bruto) como um sólido branco, que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR 400 MHz DMSO-d6: δ 7,70-7,60 (m, 4H), 3,84-3,82 (m, 2H), 3,60-3,52 (m, 1H), 3,43-3,30 (m, 2H), 1,78-1,75 (m, 2H), 1,43-1,35 (m, 2H).

Exemplo 42: Síntese do Composto 46

[00450] O Composto 46 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 24: Procedimento geral para a preparação do Composto 66:

[00451] A uma solução de N,N-di-CBZ-1H-pirazol-1-carbamidina (3,0 g, 7,9 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada 1-metilpiperidina-4-amina (1,1 g, 9,5 mmol). a 25°C. A reação foi agitada durante 12 horas a 25°C. A mistura foi concentrada a vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para obter o composto 66 (2,0 g, 43% de rendimento) como um sólido branco. Procedimento geral para a preparação do Composto 46:

[00452] A uma solução do Composto 66 (2,0 g, 4,7 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionado Pd/C (200 mg) a 25°C sob H2 (15 psi (103,42 kPa)). A reação foi agitada durante 12 horas a 25°C. A mistura foi filtrada através de funil de Bucher e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o composto 46 (1,0 g, bruto) como um sólido branco, que foi usado diretamente sem purificação adicional. 1H NMR 400 MHz DMSO-d6: δ 7,96-7,67 (m, 4H), 3,70-3,65 (m, 1H), 3,54-3,49 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,32-2,27 (m, 2H), 2,13-2,11 (m, 2H), 1,78-1,75 (m, 2H).

Exemplo 43: Síntese do Composto 48

[00453] O Composto 48 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 25: Procedimento geral para a preparação do Composto 67:

[00454] A uma solução de 2-aminopropano-1,3-diol (3,00 g, 32,9 mmol, 1,00 eq) em THF (60 mL) foi adicionada N,N-di-CBZ-1H-pirazol-1-carbamidina (11,2 g, 29,6 mmol, 0,90 eq). Em seguida, a reação foi agitada a 25°C durante 16 h e 75% do Composto 67. A mistura reacional foi concentrada até secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel para produzir o Composto 47 (8 g, 58% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR 400 MHz CDCl3: δ 11,73 (s, 1H), 8,97 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 10H), 5,21 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,86-3,82 (m, 4H), 3,02 (br. s, 2H). Procedimento geral para a preparação do Composto 48:

[00455] Uma mistura do Composto 67 (5,0 g, 12,46 mmol, 1,00 eq) e Pd/C (500 mg) em diclorometano (20 mL) e metanol (60 mL) foi hidrogenada sob 25 psi (172,37 kPa) de pressão de hidrogênio durante 10 h a 25°C. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de celite e o bolo da almofada foi lavado com metanol (500 mL). Os filtrados combinados foram concentrados até secura para produzir o Composto 48 (1,7 g, bruto) como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional.

Exemplo 44: Síntese do Composto 49

[00456] O Composto 49 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 26: Procedimento geral para a preparação do Composto 68:

[00457] À solução de 3-aminopropano-1,2-diol (3,0 g, 32,9 mmol, 2,54 mL, 1,00 eq) em THF (60 mL) foi adicionada N,N-di-CBZ-1H-pirazol-1-carbamidina (11,2 g, 29,6 mmol, 0,90 eq). Em seguida, a reação foi agitada a 25 °C durante 15 horas. A mistura reacional foi concentrada até secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel para produzir o Composto 68 (12 g, 86%) como um sólido branco. 1H NMR 400 MHz CDCl3: δ 11,70 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,56 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,40- 7,32 (m, 9H), 6,34-6,31 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,83-3,79 (m, 1H), 3,66-3,52 (m, 4H). Procedimento geral para a preparação do Composto 49:

[00458] A uma solução do Composto 68 (5,0 g, 12,5 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (20 mL) e metanol (60 mL) foi adicionado Pd/C (500 mg). A mistura foi agitada sob H2 (25 psi (172,37 kPa)) a 25°C durante 10 horas. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de celite e a almofada foi lavada com metanol (500 mL). Os filtrados combinados foram concentrados até secura para produzir o Composto 49 (1,7 g, bruto) como um óleo amarelo claro. 1H NMR 400 MHz MeOD: δ 3,79-3,73 (m, 1H), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,39-3,34 (m, 1H), 3,26-3,21 (m, 1H). Exemplo 45: Síntese do Composto 75 O composto 75 é um penúltimo intermediário na síntese dos compostos 13 a 26

[00459] O Composto 75 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 27: Procedimento geral para a preparação do Composto 69:

[00460] Em um balão de fundo redondo de 3 pescoços de 1000 mL foram colocados 3,4-dimetoxifenol (50 g, 324,33 mmol, 1,00 equiv), HOAc (300 mL) e BF3.Et2O (100 mL, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada a 100°C durante 3 h, resfriada até a temperatura ambiente, arrefecida com água gelada e filtrada. O filtrado foi seco para fornecer 35 g (55%) do Composto 69 como um sólido amarelo. MS: [M+H] 197,0 Procedimento geral para a preparação do Composto 70:

[00461] Em um balão de fundo redondo com 3 pescoços de 1000 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados o Composto 69 (35 g, 178,39 mmol, 1,00 equiv), THF (300 mL) e MeMgBr (120 mL, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 30 min e 12 h a 25°C, arrefecida com 300 mL de água, e extraída com 2x200 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel para produzir 30 g (87%) do Composto 70 como um sólido amarelo. Procedimento geral para a preparação do Composto 71:

[00462] Em um balão de fundo redondo de 500 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados o Composto 70 (30 g, 154,46 mmol, 1,00 equiv), metanol (300 mL) e paládio carbono (3 g). Para o sistema acima, H2 (suficiente, gás) foi introduzido. A solução resultante foi agitada a 50°C durante 24 h, resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo e seco para produzir 25 g (82%) do Composto 71 como um sólido amarelo claro. Procedimento geral para a preparação do Composto 72:

[00463] Em um balão de fundo redondo com 3 pescoços de 500 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados o Composto 71 (25 g, 127,39 mmol, 1,00 equiv), acetona (300 mL), 2-bromoacetato de etila (31 g, 185,63 mmol, 1,50 equiv) e carbonato de potássio (26,3 g, 190,29 mmol, 1,50 equiv). A solução resultante foi agitada a 50°C durante 12 h, resfriada até a temperatura ambiente, arrefecida com 200 mL de água, e extraída com 3x100 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel para produzir 25 g (70%) do Composto 72 como um sólido amarelo claro. Procedimento geral para a preparação do Composto 73:

[00464] Em um tubo selado de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados o Composto 72 (10 g, 35,42 mmol, 1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (50 mL) e DMF/DMA (50 mL). A solução resultante foi agitada a 130°C durante 24 h, resfriada a 25°C, diluída com 100 mL de água, e extraída com 3x100 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel para produzir 6,0 g (50%) do Composto 73 como um sólido amarelo claro. Procedimento geral para a preparação do Composto 74:

[00465] Em um balão de fundo redondo de 3 pescoços com 100 mL purificado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados carbonato de guanidina (14,6 g, 120,57 mmol, 3,00 equiv) e DMSO (20 mL) seguido pela adição de metilato de sódio (10,8 g, 199,93 mmol, 5,00 equiv) em vários lotes com agitação. A este sistema reacional foi adicionada uma solução do Composto 73 (13 g, 38,53 mmol, 1,00 equiv) em DMSO (20 mL). A solução resultante foi agitada a 100°C durante 12 h, resfriada a 25°C, e arrefecida com 40 mL de água. O valor de pH da solução foi ajustado para 7 com HOAc. A solução resultante foi extraída com 3 x 100 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel para produzir 5,3 g (45%) do Composto 74 como um sólido amarelo. Procedimento geral para a preparação do Composto 75:

[00466] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, foram colocados o Composto 74 (3 g, 9,83 mmol, 1,00 equiv) e tricloreto de fosforoíla (40 mL). A solução resultante foi agitada a 110°C durante 40 min, resfriada a 0°C, arrefecida por adição de 100 mL de água gelada. O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com amônia. A mistura foi agitada a 50°C durante 2 h e extraída com 4x50 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel para produzir 1,4 g (44%) do Composto 75 como um sólido amarelo claro.

Exemplo 46: Síntese do Composto 12

[00467] O Composto 12 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 28:

[00468] O Composto 75 foi preparado como descrito acima no Exemplo 23. Procedimento geral para a preparação do Composto 12:

[00469] Em um frasco de vidro de 40 mL de parede espessa, por exemplo, um frasco de reação de micro-ondas, foram colocados o Composto 75 (100 mg, 0,31 mmol, 1,0 eq.), ciclopropilamina (88 mg, 1,55 mmol, 5,0 eq.) e acetonitrila (5 mL). O frasco foi selado com uma tampa de pressão nominal, e a mistura foi agitada em um banho térmico a 90°C durante 12 h, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi adicionalmente purificado por PTLC para produzir o Composto 12. 1HNMR 300MHz, CDCl3: δ 7,24 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,15-3,24 (m, 1H, J=27Hz), 2,83-2,91 (m, 1H, J=24Hz), 1,22-1,24 (m, 6H), 0.86-0.90 (m, 2H),0.59-0.62 (m, 2H). MS: [M+1] 345

[00470] Com o uso do procedimento geral dado para o Composto 12, os seguintes exemplos foram sintetizados substituindo a amina apropriada na mesma razão estequiométrica: Composto 13: 1HNMR 300MHz, CDCl3: δ 7,307 (s, 1H), 6,811 (s, 1H), 6,418 (s, 1H), 5,217-5,253 (t, 1H), 4,685 (s, 2H), 3,881 (s, 3H), 3,797 (s, 3H), 3,269-3,319 (m, 2H), 3,199-3,245 (m, 1H), 1,830-1,942 (m, 1H), 1,241-1,264 (d, 6H), 0.945-0.967 (d, 6H). MS: [M+1] 361,2 Composto 14: 1HNMR 300MHz, CDCl3: δ 7,247 (s, 1H), 6,801 (s, 1H), 6,398 (s, 1H), 5,250-5,261 (d, 1H), 4,769 (s, 2H), 3,869 (s, 3H), 3,761 (s, 3H), 3,171-3,263 (m, 1H), 3,027-3,044 (d, 3H), 1,189-1,246 (d, 6H). MS: [M+1] 319,3 Composto 15: 1HNMR 300MHz, CDCl3: δ 7,221 (s, 1H), 6,811 (s, 1H), 6,418 (s, 1H), 5,108-5,134 (d, 1H), 4,866 (s, 2H), 4,266-4,335 (m, 1H), 3,909 (s, 3H), 3,777 (s, 3H), 3,163-3,256 (m, 1H), 1,234-1,276 (d, 6 H), 1,156-1,178 (d, 6H). MS: [M+1] 347,2 Composto 16: 1HNMR 300MHz, CDCl3: δ 7,306 (s, 1H), 6,807 (s, 1H), 6,425 (s, 1H), 5,541-5,559 (d, 1H), 4,670 (s, 2H), 3,903 (s, 3H), 3,794 (s, 3H), 3,639-3,691 (m, 2H), 3,553-3,607 (m, 2H), 3,375 (s, 3H), 3,198-3,290 (m, 1H), 1,233-1,256 (d, 6H). MS: [M+1] 363,2 Composto 17: 1HNMR 300MHz, CDCl3: δ 7,253 (s, 1H), 6,803 (s, 1H), 6,422 (s, 1H), 5,715-5,751 (t, 1H), 4,787 (s, 2H), 3,901 (s, 3H), 3,834-3,866 (m, 2H), 3,776 (s, 3H), 3,637-3,688 (m, 2H), 3,158-3,250 (m, 1H), 1,186-1,244 (d, 6H). MS: [M+1] 349,1 Composto 18: 1HNMR 300MHz, CDCl3: δ 7,327 (s, 1H), 6,812 (s, 1H), 6,432 (s, 1H), 5,816 (s, 1H), 4,707 (s, 2H), 3,901 (s, 3H), 3,768 (s, 3H), 3,472-3,530 (m, 2H), 3,204-3,296 (m, 1H), 2,491-2,531 (m, 2H), 2,228 (s, 6H), 1,238-1,261 (d, 6H). MS: [M+1] 376,3 Composto 19: 1HNMR 300MHz, CDCl3: δ 7,271-2,282 (d, 1H), 6,809 (s, 1H), 6,419 (s, 1H), 5,125-5,153 (d, 1H), 4,797 (s, 2H), 4,000-4,100 (m, 1H), 3,901 (s, 3H), 3,774 (s, 3H), 3,136-3,256 (m, 1H), 2,916-3,015 (m, 2H), 2,419 (s, 3H), 2,316-2,349 (m, 2H), 2,1012,133 (m, 2H), 1,708-1,778 (m, 2H), 1,230-1,253 (d, 6H). MS: [M+1] 402,3 Composto 20: 1HNMR 300MHz, CDCl3: δ 7,280 (s, 1H), 6,812 (s, 1H), 6,420 (s, 1H), 5,132-5,158 (d, 1H), 4,781 (s, 2H), 4,100-4,300 (m, 1H), 3,960-4,100 (m, 2H), 3,982 (s, 3H), 3,774 (s, 3H), 3,524-3,667 (m, 2H), 3,165-3,254 (m, 1H), 2,028-2,208 (m, 2H), 1,500-1,613 (m, 2H), 1,230-1,350 (d, 6H). MS: [M+1] 389,2 Composto 21: 1HNMR 300MHz, CDCl3: δ 6,806 (s, 1H), 6,412 (s, 1H), 5,898 (s, 1H), 4,866 (s, 2H), 4,009-4,070 (m, 2H), 3,905 (s, 1H), 3,775 (s, 3H), 3,399-3,439 (m, 2H), 2,982- 3,216 (m, 1H, J = 6,9 Hz), 2,982 (s, 3H), 1,219-1,242 (d, 6H). MS: [M+1] 411,3 Composto 22: 1HNMR 300MHz, CDCl3: δ 7,685-7,717 (m, 2H), 7,347-7,404 (m, 3H), 7,200 (s, 1H), 7,090-7,140 (t, 1H), 6,837 (s, 1H), 6,490 (s, 1H), 4,834 (s, 2H), 3,922 (s, 3H), 3,785 (s, 1H), 3,212-3,304 (m, 1H), 1,260-1,283 (d, 6H). MS: [M+1] 381,2 Composto 26: 1HNMR 300MHz, CDCl3: δ 7,283-7,395 (m, 6H), 6,792 (s, 1H), 6,416 (s, 1H), 5,552-5,588 (t, 1H), 4,816 (s, 2H), 4,689-4,708 (d, 2H), 3,898 (s, 3H), 3,758 (s, 3H), 3,161-3,253 (m, 1H), 1,168-1,277 (d, 6H). MS: [M+1] 395,2

Exemplo 47: Síntese do Composto 23

[00471] O Composto 23 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 29:

[00472] O Composto 75 foi preparado como descrito acima no Exemplo 23. Procedimento geral para a preparação do composto 23

[00473] Em um frasco de 40 mL foram colocados 4-cloro-5-(2-isopropil-4,5- dimetoxifenóxi) pirimidina-2-amina (100 mg, 0,31 mmol, 1,0 eq.), 2-aminopiridina (145 mg, 1,55 mmol), 5,0 eq), XantPhos (15 mg), Pd2(dba)3Cl2 (10 mg), Cs2CO3 (200 mg, 0,62 mmol, 2,0 eq) e 1,4-dioxano (5 mL). A mistura foi agitada a 100°C durante 30 minutos sob aquecimento por micro-ondas, resfriada até a temperatura ambiente, arrefecida com 10 mL de água, e extraída com 2x10 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa para fornecer o Composto 23. 1HNMR 300MHz, CDCl3: δ: 8,53-8,56 (d, 1H, J = 9Hz), 8,31-8,32 (d, 1H, J = 3Hz), 8,04 (s, 1H), 7,72-7,78 (t, 1H, J = 18Hz), 7,42 (s, 1H), 7,00-7,03 (t, 1H, J = 9Hz), 6,83 (s, 3H), 6,46 (s, 3H), 4,92 (s, 1H), 3,92-4,01 (d, 3H, J = 27Hz), 3,68-3,78 (d, 3H, J = 30Hz), 3,19-3,28 (m, 1H, J = 27Hz),1.25-1,27 (d, 6H). MS: [M+1] 382,2

Exemplo 48: Síntese do Composto 24

[00474] O Composto 24 foi preparado pelo método sintético descrito no Esquema 30:

[00475] O Composto 75 foi preparado como descrito acima no Exemplo 23. Procedimento geral para a preparação do Composto 24:

[00476] Em um frasco de 40 mL foram colocados 4-cloro-5-(2-isopropil-4,5- dimetoxifenóxi) pirimidina-2-amina (100 mg, 0,31 mmol, 1,0 eq), aminopirazina (88 mg, 0,93 mmol, 3,0 eq), THF (5 mL) e NaH (1,55 mmol, 37 mg, 5,0 eq, 60% em óleo mineral). A mistura foi agitada a 45°C durante 12 h, resfriada até a temperatura ambiente, arrefecida com 3 gotas de água, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi ainda purificado por TLC preparativa para fornecer o Composto 24. 1HNMR 300MHz, CDCl3: δ 9.90 (s, 1H), 8,27-8,32 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,81-6,84 (d, 1H, J = 9Hz), 6,47 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,90-3,93 (d, 3H, J = 9Hz), 3,75-3,79 (d, 3H, J = 12Hz), 1,26-1,28 (d, 6H). MS: [M+1] 383,3

[00477] Com o uso do procedimento geral dado para o Composto 13, o Composto 25 foi sintetizado substituindo a amina apropriada: Composto 25: 1HNMR 300MHz, CDCl3: δ 8,920-8,940 (m, 1H), 8,804-8,838 (m, 1H), 8,506 (s, 1H), 7,501-7,532 (t, 1H), 7,486 (s, 1H), 6,847 (s, 1H), 6,479 (s, 1H), 4,961 (s, 2H), 3,931 (s, 3H), 3,795 (s, 3H), 3,182-3,273 (m, 1H), 1,256-1,279 (d, 6H). MS: [M+1] 383,1 Exemplo 49 - Procedimento geral para a preparação do Composto AF056 Uma rota sintética exemplificadora para AF056 é a seguinte:Um procedimento geral para a preparação do Composto AF056-3 é o seguinte:

[00478] Uma solução de AF056-1 (5,00 g, 19,1 mmol, 1,00 eq), AF056-2 (3,85 g, 22,9 mmol, 1,20 eq), Pd(dppf)Cl2 (279 mg, 0,381 mmol, 0,02 eq) e NaHCO3 (3,21 g, 38,2 mmol, 1,48 mL, 2,00 eq) em 1,4-dioxano (40,0 mL) e H2O (8,0 mL) foi aquecida a 100°C durante 12 h, sob atmosfera de N2. LCMS mostrou que o material de partida foi consumido completamente e o pico principal foi o desejado. À mistura foi adicionado acetato de etila (50 mL) e H2O (20 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com petróleo para éter de petróleo:acetato de etila = 5: 1) para produzir AF056-3 (3,80 g, 17,0 mmol, 89% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,55 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,16 - 5,08 (m, 1H), 4,90 - 4,83 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,02 (d, J = 0.7 Hz, 3H)

[00479] Um procedimento geral para a preparação do Composto AF056-4 é conforme estabelecido abaixo:

[00480] Uma solução de AF056-3 (3,80 g, 17,0 mmol, 1,00 eq) e Pd/C (906 mg, 8,51 mmol, 0,50 eq) em MeOH (80,00 mL) foi agitada a 20°C sob H2 (50 psi (344,34 kPa)) durante 12 h. LCMS mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com MeOH (100 mL). Em seguida, os filtrados combinados foram concentrados para produzir AF056-4 (3,00 g, 15,4 mmol, 90% de rendimento) como um óleo castanho que foi usado na etapa seguinte sem purificação. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6,59 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,88 (td, J = 6,7, 13,8 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 6H)

[00481] Um procedimento geral para a preparação do Composto AF056-8 é o seguinte:

[00482] A mistura de AF056-4 (1,02 g, 5,22 mmol, 3,50 eq), AF056-7B (285 mg, 1,49 mmol, 1,00 eq) e hidroquinona (16,4 mg, 149 μmol, 0,10 eq) em etileno glicol (6,00 mL) foi agitada a 200 °C durante 4 h. LCMS mostrou que a maior parte do material de partida (AF056-7B) foi consumida e o pico principal foi o desejado. Um frasco adicional foi configurado como descrito acima. Todas as duas misturas reacionais foram combinadas. À mistura foi adicionado acetato de etila (30 mL) e H2O (10 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzir AF056-8 (500 mg, 1,64 mmol, 55% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Método de HPLC preparativa: Instrumento: HPLC preparativa Shimadzu LC-8A Coluna: Phenomenex luna C18 250*50mm*10 um Fase móvel: A para H2O (0,09% de TFA) e B para CH3CN Gradiente: B de 10% a 40% em 20 min Vazão: 80 mL/min Comprimento de onda: 220&254 nm 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,26 (s, 1H), 10.21 (br d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,01 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 6H)

[00483] Um procedimento geral para a preparação do Composto AF056-9 é o seguinte:

[00484] Uma mistura de AF056-8 (500 mg, 1,64 mmol, 1,00 eq) em PhPOCl2 (2,76 mL, 19,7 mmol, 12,00 eq) foi desgaseificada por borbulhamento com N2 durante 3 vezes e, em seguida, agitada a 120°C durante 12 h sob Atmosfera de N2. LCMS mostrou que o material de partida foi consumido completamente e o pico principal foi o desejado. A mistura reacional foi vertida em gelo. Em seguida, acetato de etila (30 mL) e H2O (10 mL) foram adicionados. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 15 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de Na2CO3 (3 x 10 mL) e secas sobre Na2SO4 anidro. Em seguida, foram filtradas e concentradas para produzir AF056-9 (285 mg, 833 μmol, 51% de rendimento) como um sólido castanho que foi usado na etapa seguinte diretamente. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 7,76 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,04 (td, J = 6,7, 13,7 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 6H)

[00485] Um procedimento geral para a preparação do Composto AF056 é o seguinte:

[00486] Uma solução de AF056-9 (285 mg, 833 μmol, 1,00 eq) em NHs/EtOH (20 N, 10 mL) foi adicionada a uma autoclave. A mistura foi agitada a 140°C durante 48 h. LCMS e HPLC mostraram que o material de partida foi consumido completamente e a razão entre o produto desejado e o subproduto de mono-amino foi de 1 para 1,5. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (CH2Cl2: MeOH = 15 : 1) para produzir 50 mg do produto desejado que foi posteriormente purificado por meio de HPLC preparativa para produzir AF056 (14,0 mg, 46,2 μmol, 5% de rendimento) como um sólido rosa. Finalmente, este lote de composto final foi combinado com 3 mg de produto de ET8131-283 e um total de 17 mg de AF056 foi obtido. Método de HPLC preparativa: Instrumento: Sistema de HPLC semi-preparativo Gilson 281 Fase móvel: A: NH4HCO3 10mM em H2O; B: CH3CN Coluna: YMC-Actus Triart C18 150*30 5u Vazão: 25 mL/min Comprimento de onda do monitor: 220&254 nm 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 7,76 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,91 (br s, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,66 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,04 (spt, J = 6,8 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 6H)

Exemplo 50 - Ensaio Biológico

[00487] O astrocitoma 1321N1 humano e as células de rim embrionário humano HEK293 foram estavelmente transfectados com subunidades do receptor humano P2X2 e P2X3 para formar canais P2X2/3 heteroméricos e subcultivados em frascos. Adicionalmente, as células HEK293 foram estavelmente transfectadas com subunidades do receptor humano P2X3 para formar canais P2X3 homoméricos.

[00488] Aproximadamente 24 horas antes do experimento de fluorescência de cálcio da FlexStation, as células foram liberadas dos seus frascos, centrifugadas e ressuspendidas em meio nutriente. As células foram divididas em alíquotas para placas de 96 poços de fundo claro e parede preta a uma densidade de 25.000 células por poço e incubadas durante a noite em uma atmosfera enriquecida com CO2 umidificada (5%) a 37°C.

[00489] No dia do experimento, as células foram lavadas com tampão de ensaio (solução salina equilibrada de Hank isenta de cálcio e magnésio, HEPES 20 mM, CaCl2 2 mM; AB) e carregadas com 4 μM de Fluo-4 (P2X2/3) ou Cálcio 6 (Molecular Devices, de acordo com as instruções do fabricante; P2X3) corante fluorescente sensível a cálcio em 100 μL de AB.

[00490] Após 1 hora de carregamento de corante a 37°C, as células 1321N1- hP2X2/3 foram lavadas duas vezes com AB e o composto de teste ou veículo foi adicionado a cada poço em um volume total de 150 μL de AB. As células HEK-hP2X3 não foram lavadas porque o kit de corante de Cálcio 6 inclui um corante extracelular que extingue o corante de Cálcio 6 não absorvido; o composto ou veículo de teste foi adicionado diretamente às placas de ensaio para obter a concentração apropriada do composto de teste em um volume total de 150 μL de AB.

[00491] Após 20 minutos de incubação à temperatura ambiente e protegidas da luz, as placas de ensaio foram carregadas no leitor de microplacas FlexStation e a fluorescência de linha de base foi medida com um comprimento de onda de excitação de 485 nm e as leituras de comprimento de onda de emissão foram centradas a 525 nm (515 nm de corte).

[00492] O agonista foi dispensado pela FlexStation durante a medição de fluorescência para construir curvas de ativação de agonistas e de inibição de antagonistas. A concentração final do agonista para inibição foi 1 μM de α,β-meATP para P2X3 e 3 μM de ATP para P2X2/3. O pico de fluorescência foi medido e as curvas foram geradas com o uso de uma equação de regressão não linear de quatro parâmetros.

[00493] Os dados da Tabela 2 foram obtidos com o uso do ensaio referido acima:

[00494] Os potenciais benefícios de tolerabilidade da seletividade do canal P2X3 se tornaram evidentes com a experiência de estudos clínicos usando os antagonistas do tipo fármaco inovadores. Os análogos de diaminopirimidina ligados ao carbono e ao oxigênio previamente descritos exibem uma seletividade de potência nula ou modesta, favorecendo o P2X3 homotrimérico diante dos canais P2X2/3 heterotriméricos.

[00495] Por exemplo, o análogo ligado ao carbono mais seletivo exibe uma razão de seletividade de 16 vezes. Exemplos ligados ao oxigênio mostrados na Tabela 1 (X = O) exibem uma razão de seletividade média de P2X3 para P2X2/3 de 10 (potências mostradas como pIC50s).

[00496] Os dados nas Tabelas 3A e 3B mostram os pIC50s e a seletividade dos antagonistas de diaminopirimidina dos canais de íons de P2X3 e P2X2/3 dos análogos ligados a oxigênio previamente descritos versus os ligados a enxofre da presente invenção. 1. pIC50s médios de Carter et al., Bioorg Med Chem Lett 2009 Mar 15;19(6):1628-31. 2. pIC50 médio, células hP2X3, HEK293 3. pIC50 médio, células hP2X2/3, 1321N1 (astrocitoma)

[00497] Um dos inibidores mais seletivos de diaminopirimidina anteriormente conhecidos, o análogo ligado a oxigênio na linha A da Tabela 3A, tem pIC 50 de 7,6 e 6,3 para os receptores P2X3 e P2X2/3, respectivamente, uma razão de potência de 20 (pIC50 = -logICso, Razão = 1OA(P2X3pICso — P2X2/3pICso). O análogo correspondente ligado a enxofre (linha A, X = S; composto 1) exibe PIC 50s de 7,00 e <5 (concentração mais elevada testada é de 10 μM) em P2X3 e P2X2/3, respectivamente, ou uma relação de seletividade que é maior que 1oo. 1. pIC50s médios 50s de Jahangir et al., Bioorg Med Chem Lett 2009 Mar 15;19(6):1632-1635. 2. pIC50 médio, células hP2X3, HEK293, Tabela 2 3. pIC50 médio, células hP2X2/3, 1321N1 (astrocitoma), Tabela 2

[00498] O exemplo de iodo na linha A da Tabela 3B, tem pIC 50 de 8,0 e 7,8 para os receptores P2X3 e P2X2/3, respectivamente, uma razão de potência de 1,6 (pIC50 = -logIC50, Razão = 10A(P2X3pIC50 - P2X2/3pICs0). O correspondente análogo de dimetoxilarila N-alquilada da presente invenção (Linha A, R = OMe, (composto 17)) exibe uma razão de seletividade de 7,9, um aumento de 5 vezes. Outros exemplos exibem aumentos de seletividade ainda maiores após a substituição de metóxi por iodo, por exemplo, os compostos da linha B exibem um aumento de 20 vezes na seletividade.

[00499] A seletividade média para os três pares correlacionados mostrados na Tabela 3 aumenta de 2,7 para 11. Embora isto seja influenciado pelo maior ganho de seletividade dos compostos da Linha B, em todos os casos as diaminopirimidinas aromáticas substituídas com dimetóxi exibem uma seletividade mais elevada que o seu par combinado com iodo. A tendência se estende além desses três exemplos para todos os análogos de diaminopirimidina que foram publicados como tendo atividade de inibição nos receptores P2X3 e P2X2/3. Para os análogos publicados a seletividade média = 4, enquanto que para os compostos da presente invenção, a seletividade média = 9.

[00500] Todos os outros pares de análogos mostrados na Tabela 3 apresentam um aumento significativo na razão de seletividade para o análogo ligado ao enxofre em relação ao composto ligado a oxigênio ou a carbono correspondente.

[00501] É importante ressaltar que a seletividade média dos compostos ligados a enxofre na Tabela 3 é mais de 5 vezes maior que a seletividade média dos compostos ligados a oxigênio.

[00502] A tendência vai além destes quatro exemplos para todos os análogos de diaminopirimidina que foram publicados como tendo atividade de inibição nos receptores P2X3 e P2X2/3 para análogos ligados a oxigênio e a carbono com seletividade média = 4, enquanto para os análogos ligados a enxofre da presente invenção, a seletividade média é de 45.

[00503] Embora a presente invenção tenha sido descrita com referência às modalidades específicas da mesma, deve ser entendido pelos técnicos no assunto que podem ser feitas várias alterações e equivalentes que podem ser substituídos sem se distanciar do verdadeiro espírito e escopo da presente invenção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma particular situação, material, composição da matéria, processo, etapa ou etapas do processo, ao espírito e escopo do objeto da presente invenção. Todas estas modificações se destinam a fazer parte do escopo das reivindicações anexas.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula 1: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: W é S; X1 é N ou CR2; X2 é CR3; X3 é CR4; X4 é CR5; X5 é N ou CR6; Y é selecionado de hidrogênio ou -NRdRe, em que um dentre Rd e Re é hidrogênio, e o outro é: hidrogênio; C1-12-alquila; C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-haloalcóxi; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C2-12-alquilsulfonilalquila; C2-12-aminocarbonilóxi-alquila; C1-12-hidróxi-carbonilalquila; C2-12-hidroxilalquilóxi-carbonilalquila; C5-12-arila; C6-12-arilalquila; C5-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; ou C4-12-heterociclilalquila; D é um oxigênio opcional; R1 é isopropila; R2 e R4 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio; C1- 12-alquila; C2-12-alquenila; C2-12-alquinila; amino; halo; amido; C1-12-haloalquila; C1-12-alcóxi; hidróxi; C1-12-haloalcóxi; nitro; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; C1-12-hidróxi-alcóxi; C3-12-alquinilalcóxi; C1-12-alquilsulfonila; C5-12-arilsulfonila; ciano; C6-12-arila; C5-12-heteroarila; C3-12-heterociclila; C4-12-heterociclilalcóxi; C6-12-arilóxi; C5-12-heteroarilóxi; C7-12-arilalquilóxi; C6-12-heteroaralquilóxi; fenóxi opcionalmente substituído; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf e -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n’-Rf, onde m, n e n’ são, cada um, independentemente 0 ou 1; R3 é metoxila; R5 é hidrogênio; Z é O ou NRg; Rf é selecionado de hidrogênio, C1-12-alquila, hidróxi, C1-12-alcóxi, amino, C1-12-hidróxi-alquila e C2-12-alcóxi-alquila; cada Rg é independentemente hidrogênio ou C1-12-alquila; R6 é selecionado de hidrogênio e C1-12-alquila; e R7 é selecionado de hidrogênio; C1-12-alquila; C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-haloalcóxi; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C2-12-alquilsulfonilalquila; C2-12-aminocarbonilóxi-alquila; C2-12-hidróxi-carbonilalquila; C3-12-hidróxi- alquilóxi-carbonilalquila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterociclilalquila.

2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 é CR2 e W é S, fornecendo os compostos da Fórmula 1a como segue:

3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 é N, fornecendo os compostos da Fórmula 1b, como segue:

4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X5 é CR6, fornecendo os compostos da Fórmula 1m, como segue:

5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X2 e X3 da Fórmula I são, cada, C-OMe, fornecendo os compostos de Fórmula 1n, como segue:

6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que W é S.

7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula 2: em que: R1 é isopropila; R3 é metoxila; R4 é: hidrogênio; C1-12-alquila; C2-12-alquenila; C2-12-alquinila; amino; halo; amido; C1-12-haloalquila; C1-12-alcóxi; hidróxi; C1-12-haloalcóxi; nitro; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; C1-12-hidróxi-alcóxi; C3-12-alquinilalcóxi; C2-12-alquilsulfonila; C6-12-arilsulfonila; ciano; C6-12-arila; C5-12-heteroarila; C3-12-heterociclila; C4-12-heterociclilalcóxi; C6-12-arilóxi; C5-12-heteroarilóxi; C7-12-arilalquilóxi; C6-12-heteroarilalquilóxi; fenóxi opcionalmente substituído; - (CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf ou -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n’-Rf, onde m, n e n’ são, cada um, independentemente 0 ou 1; Z é O ou NRg; Rf é hidrogênio, C1-12-alquila, hidróxi, C1-12-alcóxi, amino, C1-12-hidróxi-alquila ou C2-12-alcóxi-alquila; cada Rg é independentemente hidrogênio ou C1-12-alquila; R7 é selecionado de hidrogênio; C1-12-alquila; C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-haloalcóxi; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C2-12-alquilsulfonilalquila; C2-12-aminocarbonilóxi-alquila; C2-12-hidróxi-carbonilalquila; C2-12-hidróxi- alquilóxi-carbonilalquila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterociclilalquila; e Rd é selecionado de hidrogênio; C1-12-alquila; C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-haloalcóxi; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C2-12-alquilsulfonilalquila; C2-12-aminocarbonilóxi-alquila; C2-12-hidróxi-carbonilalquila; C2-12-hidróxi- alquilóxi-carbonilalquila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterociclilalquila.

8. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula 3: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R3 é metoxila; R4 é: hidrogênio; C1-12-alquila; C2-12-alquenila; C2-12-alquinila; amino; halo; amido; C1-12-haloalquila; C1-12-alcóxi; hidróxi; C1-12-haloalcóxi; nitro; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; C1-12-hidróxi-alcóxi; C3-12-alquinilalcóxi; C1-12-alquilsulfonila; C6-12-arilsulfonila; ciano; C6-12-arila; C5-12-heteroarila; C3-12-heterociclila; C4-12-heterociclilalcóxi; C6-12-arilóxi; C5-12-heteroarilóxi; C7-12-arilalquilóxi; C6-12-heteroaralquilóxi; fenóxi opcionalmente substituído; - (CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf ou -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n’-Rf, onde m, n e n’ são, cada um, independentemente 0 ou 1; Z é O ou NRg; Rf é hidrogênio, C1-12-alquila, hidróxi, C1-12-alcóxi, amino, C1-12- hidroxialquila ou C2-12-alcóxi-alquila, e cada Rg é independentemente hidrogênio ou C1-12-alquila; R7 é selecionado de: hidrogênio; C1-12-alquila; C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-haloalcóxi; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C2-12-alquilsulfonilalquila; C2-12-aminocarbonilóxi-alquila; C2-12-hidróxi-carbonilalquila; C2-12-hidróxi- alquilóxi-carbonilalquila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterociclilalquila; e Rd é selecionado de: hidrogênio; C1-12-alquila; C3-12-cicloalquila; C4-12-cicloalquilalquila; C1-12-haloalquila; C1-12-haloalcóxi; C1-12-hidroxialquila; C2-12-alcóxi alquila; acetila; C1-12-alquilsulfonila; C2-12-alquilsulfonilalquila; C2-12-aminocarbonilóxi-alquila; C2-12-hidróxi-carbonilalquila; C2-12-hidróxi- alquilóxi-carbonilalquila; C6-12-arila; C7-12-arilalquila; C6-12-arilsulfonila; C5-12-heteroarila; C6-12-heteroarilalquila; C5-12-heteroarilsulfonila; C3-12-heterociclila; e C4-12-heterociclilalquila.

9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que X5 é CH.

10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de:

11. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de: ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

12. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença mediada por um antagonista do receptor P2X3, um antagonista do receptor P2X2/3 ou ambos.