RU2694902C1 - Системы и способы доставки лекарственных средств для лечения рака мочевого пузыря гемцитабином - Google Patents
Системы и способы доставки лекарственных средств для лечения рака мочевого пузыря гемцитабином Download PDFInfo
- Publication number
- RU2694902C1 RU2694902C1 RU2016136103A RU2016136103A RU2694902C1 RU 2694902 C1 RU2694902 C1 RU 2694902C1 RU 2016136103 A RU2016136103 A RU 2016136103A RU 2016136103 A RU2016136103 A RU 2016136103A RU 2694902 C1 RU2694902 C1 RU 2694902C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gemcitabine
- bladder
- drug
- patient
- day
- Prior art date
Links
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 title claims abstract description 165
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 164
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 title claims abstract description 163
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 147
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims abstract description 36
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims abstract description 23
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 10
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 9
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 abstract description 97
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 210000005068 bladder tissue Anatomy 0.000 abstract description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 14
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 11
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000013461 design Methods 0.000 description 8
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 7
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000004433 Thermoplastic polyurethane Substances 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 6
- 229920002803 thermoplastic polyurethane Polymers 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- FIRDBEQIJQERSE-QPPQHZFASA-N 2',2'-Difluorodeoxyuridine Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 FIRDBEQIJQERSE-QPPQHZFASA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 4
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 229920002614 Polyether block amide Polymers 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 2
- HLXZNVUGXRDIFK-UHFFFAOYSA-N nickel titanium Chemical compound [Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni] HLXZNVUGXRDIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001000 nickel titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 235000012434 pretzels Nutrition 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000746 body region Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000349 chemoimmunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004035 construction material Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002574 cystoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- -1 etc.) Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 229920005570 flexible polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000014794 superficial urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000901 systemic toxic effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
- A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и предназначена для лечения рака мочевого пузыря. Предлагаются устройство для доставки лекарственных средств и способ внутрипузырного введения гемцитабина пациенту в течение 1-30 дней с целью достижения устойчивой концентрации гемцитабина в моче в мочевом пузыре. Местное введение в мочевой пузырь пациента равняется среднему количеству, составляющему от 1 мг/день до около 300 мг/день гемцитабина (FBE). Группа изобретений позволяет обеспечить длительное поддержание терапевтически эффективной концентрации гемцитабина в тканях мочевого пузыря. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 14 ил., 5 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка заявляет приоритет по предварительной заявке на патент США № 61/949215, поданной 6 марта 2014 года, которая включена в данный документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к усовершенствованному варианту лечения рака и, в частности, относится к композициям, устройствам и способам для лечения раковых заболеваний мочевого пузыря.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Рак мочевого пузыря представляет собой важную медицинскую проблему, а имеющиеся в настоящее время варианты лечения являются неудовлетворительными по ряду причин.
В целом, раковые заболевания мочевого пузыря классифицируются как мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (МИРМП) или немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП). Классификация патологий и стадирование рака мочевого пузыря выглядит следующим образом: pTa (поражение уротелия); pTis (уротелиальная карцинома высокой степени злокачественности); pT1 (поражение собственной пластинки слизистой оболочки мочевого пузыря); pT2 (мышечное поражение); pT3 (поражение перивезикального жира); и pT4 (распространение в органы малого таза). Раковые заболевания мочевого пузыря могут также классифицироваться по степеням, таким как Grade 1/3 (с высокой степенью дифференцировки); Grade 2/3 (с умеренной степенью дифференцировки); Grade 3/3 (с низкой степенью дифференцировки). Кроме того, раковые заболевания мочевого пузыря могут классифицироваться по стадиям, таким как Стадии 0-IV. Большинство раковых заболеваний мочевого пузыря представляют собой переходно-клеточные карциномы эпителиального происхождения и классифицируются как немышечно-инвазивный рак (НМИРМП), ограниченный внутренней оболочкой мочевого пузыря. При начальном проявлении большинство раковых заболеваний мочевого пузыря представляют собой поверхностные НМИРМП и включают стадии заболевания pTa, pTis и pT1. МИРМП включает стадии pT2, pT3 и pT4.
Типичным клиническим протоколом ранней стадии рака мочевого пузыря является визуализация при цистоскопии с последующим хирургическим удалением опухоли (опухолей), известным как трансуретральная резекция (ТУР). Тем не менее, существует высокий процент рецидивов после хирургического вмешательства, и рак может прогрессировать в мышечно-инвазивное заболевание. В силу этих обстоятельств, хирургическое вмешательство зачастую сочетают с адъювантной инстилляцией в мочевой пузырь (прямым введением химиотерапевтического средства в мочевой пузырь через катетер) химиотерапевтических или иммунотерапевтических средств с целью предотвращения или уменьшения числа случаев и выраженности рецидивов. Таким иммунотерапевтическим средством является бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ), и, как правило, ее инстилируют в мочевой пузырь после хирургического вмешательства. Тем не менее, многие пациенты не реагируют на БЦЖ, и лечение с помощью БЦЖ может также вызывать ряд побочных эффектов, приводящих к прекращению лечения. Химиотерапевтические средства, как правило, предназначены для пациентов, которым не подошла терапия с помощью БЦЖ. Химиотерапию, как правило, применяют внутрипузырно для сосредоточения химиотерапевтического средства на локализациях опухоли и устранения любой остаточной опухоли после резекции, избегая при этом всасывание лекарственного средства в системный кровоток.
Одним из таких химиотерапевтических средств, применяемых в клинических исследованиях для лечения рака мочевого пузыря, является гемцитабин. Гемцитабин (2',2'-дифтордезоксицитидин) представляет собой аналог пиримидина, обладающий активностью в отношении метастатического рака мочевого пузыря. Гемцитабин также применяют в клинических исследованиях для лечения поверхностного рака мочевого пузыря и НМИРМП посредством инстилляции в мочевой пузырь с различными недельными графиками. Гемцитабин, как правило, инстилируют на протяжении 1-2 часов один или два раза в неделю в течение нескольких недель в дозах, как правило, находящихся в пределах от 500 до 2000 мг в солевом растворе объемом до 100 мл.
Известно, что такие препараты выводятся с мочой из мочевого пузыря до достижения полной эффективности. Короткое время пребывания, составляющее от 1 до 2 часов, ограничивает терапевтический эффект. Кроме того, высокие концентрации (40 мг/мл) и высокие дозы (до 2 грамм за инстилляцию) применяют в попытке достижения терапевтических уровней в тканях, с тем, чтобы попытаться преодолеть ограничения времени пребывания. Тем не менее, внутрипузырное введение высоких доз гемцитабина может привести к значительной системной абсорбции и вызывать токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь и костный мозг, дополнительно ограничивая клиническое применение в дополнение к проблемам местной переносимости.
В литературе также сообщается, что внутривенное системное введение гемцитабина посредством болюсной инъекции, например, в течение 1-2 минут, лучше переносится пациентами, чем медленная внутривенная инфузия, например, в течение 90 минут. Это свидетельствуют о том, что длительное воздействие гемцитабина увеличивает токсическое воздействие и его следует избегать.
Соответственно, сохраняется потребность в улучшенных способах и системах доставки лекарственных средств для лечения рака мочевого пузыря. Например, сохраняется потребность во введении терапевтических уровней гемцитабина пациенту в течение длительных периодов времени, при этом избегая или минимизируя проблемы токсического воздействия и переносимости, которые были отмечены в качестве ограничения клинического применения гемцитабина.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте изобретения предлагается лекарственное средство, которое содержит гемцитабин для применения в лечении рака мочевого пузыря посредством местного введения гемцитабина в мочевой пузырь пациента с целью достижения устойчивой концентрации гемцитабина в моче в мочевом пузыре, достаточной для получения терапевтической концентрации гемцитабина в тканях мочевого пузыря, при этом местное введение в мочевой пузырь пациента равняется среднему количеству, составляющему от 1 мг/день до около 300 мг/день эквивалента свободного основания (FBE) гемцитабина. В одних вариантах реализации изобретения местное введение в мочевой пузырь пациента равняется среднему количеству, составляющему от 1 мг/день до 200 мг/день гемцитабина (FBE), от 5 мг/день до 100 мг/день гемцитабина (FBE), от 10 мг/день до 50 мг/день гемцитабина (FBE) или от 15 мг/день до 25 мг/день гемцитабина (FBE). В одном случае местное введение в мочевой пузырь пациента равняется среднему количеству, составляющему около 20 мг/день гемцитабина (FBE). Местное введение в мочевой пузырь пациента может быть непрерывным или с перерывами. В одних вариантах реализации изобретения непрерывное или прерывистое введение осуществляется в течение периода времени, составляющего от 1 дня до 30 дней, от 1 дня до 14 дней или от 1 дня до 7 дней.
В предпочтительном варианте реализации изобретения гемцитабин доставляется в мочевой пузырь из внутрипузырного устройства для доставки лекарственного средства, которое непрерывно высвобождает гемцитабин в мочу в мочевом пузыре в течение длительного периода времени. В другом варианте реализации изобретения гемцитабин доставляется в мочевой пузырь из покрывающего вещества, нанесенного на мочевой пузырь, при этом покрывающее вещество (например, мукоадгезивный препарат) высвобождает гемцитабин в мочу в мочевом пузыре в течение длительного периода времени. В еще одном варианте реализации изобретения жидкая форма гемцитабина закачивается в мочевой пузырь в течение длительного периода времени через уретральный или 5 надлобковый катетер, который введен в мочевой пузырь.
В другом аспекте изобретения предлагается устройство для доставки лекарственного средства для введения гемцитабина пациенту, нуждающемуся в лечении рака мочевого пузыря посредством внутрипузырного введения гемцитабина в мочевой пузырь пациента с целью достижения устойчивой концентрации гемцитабина в моче в мочевом пузыре, достаточной для получения терапевтически эффективной концентрации гемцитабина в тканях мочевого пузыря. В конкретном варианте реализации изобретения устройство для доставки лекарственного средства включает корпус, выполненный с возможностью внутрипузырного введения, а также лекарственную форму, содержащую гемцитабин, при этом корпус удерживает лекарственную форму и выполнен с возможностью высвобождения гемцитабина в мочевой пузырь в количестве, терапевтически эффективном для лечения мочевого пузыря, при этом устройство выполнено с возможностью высвобождения гемцитабина в мочевой пузырь в среднем количестве, составляющем от 1 мг/день до около 300 мг/день гемцитабина.
В предпочтительном варианте реализации изобретения корпус высвобождает гемцитабин без заданного выпускного отверстия. В конкретном варианте этого предпочтительного варианта реализации изобретения корпус высвобождает гемцитабин посредством диффузии через полимерную стенку, пропускающую лекарственное средство. Корпус, который содержит и контролируемо высвобождает гемцитабин, может упруго деформироваться между формой для удерживания, выполненной с возможностью удерживать устройство в мочевом пузыре пациента, и формой для введения для прохождения устройства через мочеиспускательный канал пациента.
В еще одном аспекте изобретения способы лечения рака мочевого пузыря представлены местным введением гемцитабина в мочевой пузырь пациента с целью достижения устойчивой концентрации гемцитабина в моче в мочевом пузыре, достаточной для получения терапевтической концентрации гемцитабина в тканях мочевого пузыря. В одних вариантах реализации изобретения местное введение в мочевой пузырь пациента равняется среднему количеству, составляющему от 1 35 мг/день до около 300 мг/день гемцитабина (FBE). В одном варианте реализации изобретения способ дополнительно включает введение по меньшей мере второго терапевтического средства пациенту. Второе терапевтическое средство может быть введено внутрипузырно. В другом варианте реализации изобретения способ дополнительно включает введение мочевины или другого изменяющего растворимость средства в мочевой пузырь в количестве, эффективном для повышения или изменения растворимости гемцитабина иным образом. В одних вариантах реализации изобретения второе терапевтическое средство и/или изменяющее растворимость средство высвобождается из внутрипузырного устройства, которое высвобождает гемцитабин.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1A-1B иллюстрируют один вариант реализации внутрипузырного устройства для доставки лекарственного средства, которое может применяться для введения гемцитабина, как описано в данном документе.
Фиг. 2A-2B иллюстрируют другой вариант реализации внутрипузырного устройства для доставки лекарственного средства, которое может применяться для введения гемцитабина, как описано в данном документе.
Фиг. 3A-3C иллюстрируют еще один вариант реализации внутрипузырного устройства для доставки лекарственного средства, которое может применяться для введения гемцитабина, как описано в данном документе.
Фиг. 4A-4B иллюстрируют способ введения внутрипузырного устройства для доставки лекарственного средства в мочевой пузырь пациента для местного введения гемцитабина, как описано в данном документе.
Фиг. 5A иллюстрирует вещество, наносимое на внутреннюю поверхность стенки мочевого пузыря для местного введения гемцитабина, как описано в данном документе.
Фиг. 5B иллюстрирует способ нанесения покрывающего вещества на внутреннюю поверхность стенки мочевого пузыря для местного введения гемцитабина, как описано в данном документе.
Фиг. 6 иллюстрирует способ введения жидкого лекарственного средства или лекарственного препарата в мочевой пузырь.
Фиг. 7 иллюстрирует концентрацию гемцитабина в предстательной железе после перфузии мочевого пузыря и внутривенного введения.
Фиг. 8 иллюстрирует уровни гемцитабина в плазме после перфузии мочевого пузыря и внутривенного введения.
Фиг. 9 иллюстрирует концентрацию меченого 14C гемцитабина в мочевом пузыре после перфузии мочевого пузыря и внутривенного введения.
Фиг. 10A-C иллюстрируют один вариант реализации внутрипузырного устройства для доставки лекарственного средства для высвобождения гемцитабина через проницаемые диски. Фиг. 10A представляет собой вид данного устройства сверху. Фиг. 10B представляет собой вид в поперечном разрезе одного из четырех модулей резервуара с лекарственным средством устройства, показанного на Фиг. 10A, иллюстрирующий таблетированные лекарственные средства и проницаемые диски каждого модуля. Фиг. 10C представляет собой вид в перспективе части участка корпуса/остова устройства, показанного на Фиг. 10A, до компоновки с другими элементами устройства.
Фиг. 11-12 представляют собой графики, представляющие совокупные количества гемцитабина, высвобождаемого in vitro из устройств, показанных на Фиг. 10A-C.
Фиг. 13-14 представляют собой графики, показывающие концентрации в моче гемцитабина, dFdU, а также их комбинации, соответственно, из исследования на животных.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было обнаружено, что непрерывная доставка гемцитабина посредством внутрипузырного введения привела к неожиданному распределению лекарственного средства по стенке мочевого пузыря и к достижению показателей лекарственного средства, находящихся на уровне или выше прогнозируемого терапевтического порога во всех слоях мочевого пузыря - без значительного содержания вещества в плазме крови/всасывания в системный кровоток. Таким образом, композиции, системы и способы, описанные в данном документе, могут применяться для достижения терапевтически эффективных количеств гемцитабина в тканях мочевого пузыря, где это необходимо, и в то же время хорошо переноситься нормальной тканью мочевого пузыря и минимизировать всасывание в системный кровоток.
При использовании по тексту данного документа термин "гемцитабин" включает соединение гемцитабина, а также его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды, сольваты и пролекарственные препараты. В частности, включает хлористоводородную соль гемцитабина. Гемцитабин может быть составлен с одним или более подходящими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
В некоторых вариантах реализации изобретения регулируемое количество гемцитабина растворяют в моче в мочевом пузыре пациента в концентрации и в течение периода времени, достаточных для получения и поддержания терапевтических концентраций лекарственного средства в тканях мочевого пузыря. Тем не менее, так как мочевой пузырь ограничивает абсорбцию компонентов мочи в общий кровоток, всасывание лекарственного средства в системный кровоток выгодно минимизируется.
Для достижения требуемых концентраций гемцитабина в моче могут применяться различные способы. В одном варианте реализации изобретения лекарственное средство может предоставляться посредством непосредственной инстилляции однородного раствора в мочевой пузырь. Например, раствор лекарственного средства может закачиваться в мочевой пузырь через уретральный или надлобковый катетер непрерывным или пульсирующим образом в течение периода лечения. В другом варианте реализации изобретения лекарственное средство высвобождается из устройства или композиции, введенных в мочевой пузырь, при этом устройство или композиция высвобождает лекарственное средство (непрерывно или с перерывами) со скоростью, эффективной для получения желаемой концентрации лекарственного средства в моче в течение определенного периода лечения. Например, лекарственное средство может высвобождаться в мочевой пузырь из вводимого внутрипузырно устройства с последующей диффузией лекарственного средства в мочевой пузырь. В конце периода лечения устройство может быть извлечено из мочевого пузыря, или же оно может быть удалено из организма посредством всасывания, растворения, выведения из организма или их комбинации.
В предпочтительном варианте реализации изобретения гемцитабин вводят в мочевой пузырь из внутрипузырного устройства. Примеры внутрипузырных устройств для доставки лекарственных средств, которые могут быть адаптированы с целью достижения описанных в данном документе схем приема, и способы введения этих устройств в мочевой пузырь описаны в следующих публикациях заявок на патент США: US 2012/0203203 (Lee et al.); US 2012/0089122 (Lee et al.); US 2012/0089121 (Lee et al.); US 2011/0218488 (Boyko et al.); US 2011/0202036 (Boyko et al.); US 2011/0152839 (Cima et al.); US 2011/0060309 (Lee et al.); US 2010/0331770 (Lee et al.); US 2010/0330149 (Daniel et al.); US 2010/0003297 (Tobias et al.); US 2009/0149833 (Cima et al.); US 2007/0202151 (Lee et al.); WO 2014/144066 (Lee et al.); U.S. 2014/0276636 (Lee et al.); и WO 2015/026813 (Lee et al.).
В одних вариантах реализации изобретения, в которых гемцитабин доставляется из внутрипузырного устройства для доставки лекарственного средства, лекарственное средство может быть размещено в устройстве в различных формах, которые могут зависеть от конкретного механизма, с помощью которого устройство регулируемо высвобождает лекарственное средство в жидкость (например, мочу) в мочевом пузыре. В некоторых вариантах реализации изобретения лекарственное средство представлено в твердой, мягкой или другой нежидкой форме, которая преимущественно может облегчить стабильное хранение лекарственного средства перед применением устройства и преимущественно может обеспечивать возможность полезной нагрузки устройства лекарственным средством для хранения в меньшем объеме, чем было бы возможно, если бы препарат был размещен в виде жидкого раствора. В одном варианте реализации изобретения нежидкую лекарственную форму выбирают из таблеток, гранул, мягких лекарственных форм (например, мазь, крем, паста или гель), капсул и их комбинаций. В одном варианте реализации изобретения лекарственное средство находится в форме множества таблеток, таких как микротаблетки, описанные в патенте США № 8343516. В других вариантах реализации изобретения лекарственное средство может находиться в жидкой форме, например, в растворе с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Вариант реализации устройства 100 для доставки лекарственного средства показан на Фиг. 1A. Устройство 100 включает корпус устройства, имеющий область резервуара с лекарственным средством 102 и область удерживающей рамки 104. На Фиг. 1 устройство 100 показано в относительно увеличенной в объеме форме, подходящей для удерживания в организме. После введения в корпус устройство 100 может принимать относительно увеличенную в объеме форму, чтобы удерживать устройство для доставки лекарственного средства в полости тела или просвете.
В контексте этого описания такие термины как "относительно увеличенная в объеме форма", "относительно высокопрофильная форма" или "форма для удерживания", как правило, означают любую форму, пригодную для удерживания устройства в предполагаемом месте имплантации, в том числе, без ограничения ей, форму кренделя, показанную на Фиг. 1, которая подходит для удерживания устройства в мочевом пузыре. Аналогичным образом, такие термины, как "относительно низкопрофильная форма" или "форма для введения", как правило, означают любую форму, пригодную для введения устройства для доставки лекарственного средства в организм, в том числе линейную или удлиненную форму, которая подходит для введения устройства через рабочий канал катетера, цистоскопа или другого инструмента для введения, расположенного в мочеиспускательном канале. В одних вариантах реализации изобретения устройство для доставки лекарственного средства может само собой принимать относительно увеличенную в объеме форму, а может деформироваться, либо вручную, либо с помощью внешнего устройства, в относительно низкопрофильную форму для введения в организм. После введения устройство может самостоятельно или само собой возвращаться к исходной, относительно увеличенной в объеме форме для удерживания в организме.
В показанном варианте реализации изобретения области 102, 104 резервуара с лекарственным средством и удерживающей рамки устройства 100 для доставки лекарственного препарата соосны и соединены друг с другом по всей своей длине, хотя возможны и другие конфигурации. Устройство 100 для доставки лекарственного средства включает упругий или гибкий корпус 106 устройства, который определяет просвет 108 резервуара с лекарственным средством (то есть корпуса с лекарственным средством) и просвет 110 удерживающей рамки. Просвет 108 резервуара с лекарственным средством выполнен с возможностью размещения лекарственного препарата, который содержит лекарственное средство. В показанном варианте реализации изобретения лекарственный препарат, содержащий гемцитабин, имеет форму ряда твердых единиц 112 лекарственного средства, которые могут представлять собой таблетки. Просвет 110 удерживающей рамки выполнен с возможностью размещения удерживающей рамки 114 с образованием области 104 удерживающей рамки. Изображенные просветы 108, 110 отделены друг от друга, хотя возможны и другие конфигурации.
Как показано на виде в поперечном разрезе Фиг. 1B, корпус 106 устройства включает трубку или стенку 122, которая определяет просвет 108 резервуара с лекарственным средством, и трубку или стенку 124, которая определяет просвет 110 удерживающей рамки. Трубки 122, 124 и просветы 108, 110 могут иметь, по сути, цилиндрическую форму, при этом просвет 108 резервуара с лекарственным средством имеет относительно больший диаметр, чем просвет 110 удерживающей рамки, хотя можно выбрать другие конфигурации, основываясь, например, на количестве подлежащего доставке лекарственного средства, диаметре удерживающей рамки, а также особенностях введения, таких как внутренний диаметр инструмента для введения. Стенка 124, которая определяет просвет 110 удерживающей рамки, может проходить по всей длине стенки 122, которая определяет просвет 108 резервуара с лекарственным средством, так что просвет 110 удерживающей рамки имеет ту же длину, что и просвет 108 резервуара с лекарственным средством, как показано на рисунке, хотя одна стенка может быть короче, чем другая стенка в других вариантах реализации изобретения. Две стенки 122, 124 соединены по всей длине устройства в показанном варианте реализации изобретения, хотя может применяться и крепление с промежутками.
Как показано на Фиг. 1A, в просвет 108 резервуара с лекарственным средством загружается ряд последовательно расположенных лекарственных единиц 112 (содержащих гемцитабин). По сути, может быть использовано любое число лекарственных единиц, например, в зависимости от размеров резервуара и лекарственных единиц. Просвет 108 резервуара с лекарственным средством включает первое торцевое отверстие 130 и второе торцевое отверстие 132 с противоположной стороны. После загрузки лекарственных единиц 112, в отверстия 130 и 132 помещают сдерживающие пробки 120. Сдерживающие пробки 120, в этом варианте реализации изобретения, представляют собой пробки цилиндрической формы, вставленные в отверстия 130, 132. В других вариантах реализации изобретения отверстия 130 и 132 закрываются другими структурами или материалами, которые могут, в зависимости от конкретных вариантов реализации изобретения, включать отверстие или пропускающую воду или лекарственное средство стенку, чтобы облегчить проникновение или выход воды или лекарственного средства во время применения.
В других вариантах реализации изобретения в просвет резервуара с лекарственным средством могут быть загружены формы гемцитабина, отличные от твердых единиц лекарственного средства. Например, гемцитабин может быть в таких формах как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и может содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие вещества и/или диспергаторы. В альтернативном варианте реализации действующие вещества могут быть в форме порошка, полученного асептическим выделением стерильного твердого вещества или посредством лиофилизации из раствора, для смешивания с подходящим носителем, например, стерильной, апирогенной водой, перед применением.
В одном варианте реализации изобретения гемцитабин смешивают с одним или более вспомогательными веществами, которые включают загущающее средство для регуляции высвобождения солюбилизированного гемцитабина из выпускного отверстия в корпусе устройства. В другом варианте реализации изобретения резервуар устройства содержит как гемцитабин, так и загущающее средство, но они не скомбинированы, а наоборот расположены в отдельных областях внутри резервуара, например, в виде отдельных таблеток. В фармацевтической области известны подходящие загущающие средства, в том числе, без ограничения им, полиэтиленоксид (ПЭО). В некоторых версиях варианта реализации изобретения загущающее средство может предоставляться в виде композиции, например, с мочевиной или другим осмотическим средством.
В одном варианте реализации изобретения гемцитабин вводят пациенту с усилителем растворимости. В одном варианте реализации изобретения усилитель растворимости представляет собой мочевину. В одном варианте реализации изобретения мочевина предоставляется в таблетированной или другой твердой форме и вместе с гемцитабином загружается в резервуар с лекарственным средством внутрипузырного устройства для доставки лекарственного средства. Мочевина может также действовать, в зависимости от устройства, в качестве осмотического средства для облегчения генерации осмотического давления в резервуаре с лекарственным средством. В конкретном варианте реализации изобретения гемцитабин и осмотическое средство выполнены в виде отдельных таблеток (или других твердых форм), расположенных внутри разных областей резервуара с лекарственным средством, как описано в PCT WO 2015/026813 (Lee et al.), которая включена в данный документ посредством ссылки.
В просвет 110 удерживающей рамки загружается удерживающая рамка 114, которая может представлять собой упругую проволоку, например, из сверхупругого сплава, такого как нитинол. Удерживающая рамка 110 может быть выполнена с возможностью самостоятельно возвращаться к форме для удерживания, такой как форма "кренделя" на изображенном примере или другая свернутая форма, например, к формам, описанным в ранее включенной заявке. В частности, удерживающая рамка 114 может удерживать устройство 100 в организме, например, в мочевом пузыре. Например, удерживающая рамка 114 может иметь предел упругости и модуль упругости, что обеспечивает возможность ввода устройства 100 в организм в относительно низкопрофильной форме, позволяет устройству 100 возвращаться к относительно увеличенной в объеме форме после помещения внутрь организма и мешает устройству принимать относительно низкопрофильную форму в организме в ответ на ожидаемые силы, такие как гидродинамические силы, обусловленные сокращением мышцы-сжимателя и мочеиспусканием. Таким образом, устройство 100 может удерживаться в организме после имплантации, ограничивая или предотвращая случайное удаление.
Материал, применяемый для образования корпуса 106 устройства, по меньшей мере частично, может быть упругим или гибким для обеспечения перехода устройства 100 между формой для введения и формой для удерживания. Когда устройство находится в форме для удерживания, область 104 удерживающей рамки может, как правило, лежать внутри области 102 резервуара с лекарственным средством, как показано, хотя область 104 удерживающей рамки может быть расположена внутри, снаружи, сверху или снизу области 102 резервуара с лекарственным средством в других случаях.
Материал, применяемый для образования корпуса 106, может быть водопроницаемым, чтобы растворяющая жидкость (например, моча) могла поступать в область 102 резервуара с лекарственным средством для растворения лекарственных единиц 112 после имплантации устройства. Например, может применяться силикон или другой биологически совместимый эластомерный материал. В других вариантах реализации изобретения корпус устройства может быть выполнен, по меньшей мере частично, из водонепроницаемого материала.
Фиг. 2A иллюстрирует другой вариант реализации внутрипузырного устройства 200 для доставки лекарственного средства, который включает резервуар 202 с лекарственным средством, заполненный лекарственным средством 212, и удерживающую структуру, которая включает две нити 220, 222, соединенные крепежным элементом 230. Как показано, резервуар 202 с лекарственным средством представляет собой удлиненную трубку, которая может деформироваться между относительно линейной формой для введения, такой как форма, показанная на Фиг. 2A, и относительно кольцевой формой для удерживания, такой как форма, показанная на Фиг. 2B. Лекарственное средство 212 может быть загружено в трубку в гибкой форме, таким образом, чтобы резервуар 202 с лекарственным средством мог осуществлять переход между двумя этими формами. Например, лекарственное средство 212 может представлять собой несколько твердых лекарственных форм в виде таблеток, жидкость или гель. Нити 220, 222 могут быть прикреплены к противоположным концам резервуара 202 с лекарственным средством и соединены с помощью крепежного элемента 230. Крепежный элемент 230 можно регулировать для регулировки положения одной нити 220 относительно другой 222, тем самым регулируя положение одного конца резервуара 202 с лекарственным средством относительно другого конца. Устройство 200 может принимать форму для удерживания за счет регулировки нитей 220, 222 для сближения концов резервуара 202 с лекарственным средством друг с другом, и после этого устройство 200 может оставаться в форме для удерживания за счет предотвращения регулировки нитей 220, 222 с помощью крепежного элемента 230. В таком варианте реализации изобретения устройство 200 вручную приводится в форму для удерживания посредством ручной регулировки нитей 220, 222 после того, как устройство 200 было введено в мочевой пузырь.
В показанном варианте реализации изобретения крепежный элемент 230 представляет собой стопорную гайку, которая позволяет уменьшить часть нитей 220, 222 между концами резервуара с лекарственным средством и стопорной гайкой, при этом предотвращает вытягивание этих частей нитей 220, 222. Таким образом, концы резервуара 202 с лекарственным средством можно сближать друг с другом, потянув одну или обе из нитей 220, 222 через стопорную гайку, заставляя устройство 200 принять форму для удерживания. После того, как нити 220, 222 были отрегулированы таким образом, стопорная гайка предотвращает вытягивание нитей 220, 222, сохраняя устройство в форме для удерживания. Таким образом, ручное приведение устройства 200 к форме для удерживания после имплантации требует только тянуть одну или обе из нитей 220, 222, хотя могут применяться и другие крепежные элементы 230, которые требуют отдельной манипуляции. Также могут применяться другие крепежные элементы.
Другой вариант реализации внутрипузырного устройства для доставки лекарственного средства показан на Фиг. 3A-3C. В этом варианте реализации изобретения устройство включает корпус 300, имеющий единую непрерывную структуру с множественными, отдельными просветами 320 резервуара с лекарственным средством и, необязательно, имеющий по меньшей мере один просвет 330 удерживающей рамки, в котором расположена удерживающая рамка 360. Каждый просвет 320 резервуара с лекарственным средством имеет два заданных отверстия, как показано на виде в поперечном разрезе на Фиг. 3B, и имеет такие размеры, чтобы удерживать по меньшей мере одну твердую единицу 340 лекарственного средства. Например, твердая единица 340 лекарственного средства может представлять собой таблетированное лекарственное средство или капсулу. В другом варианте реализации изобретения, который не показан, каждый просвет резервуара с лекарственным средством имеет одно заданное отверстие. Корпус может быть выполнен из гибкого полимера, такого как силикон. Фиг. 3B представляет собой вид в поперечном разрезе плоскости, которая делит один из просветов 320 резервуара с лекарственным средством корпуса, показанного на Фиг. 3A, вдоль линии 3B-3B. Как показано на Фиг. 3B, монолитный корпус 300 имеет два заданных отверстия (350a, 350b) в своем просвете 320 резервуара с лекарственным средством, которые открывают оба конца твердой лекарственной единицы 340 лекарственного средства. Просвет 330 удерживающей рамки, в этом варианте реализации изобретения, выровнен параллельно продольной оси корпуса и перпендикулярно просвету 320 резервуара с лекарственным средством. Фиг. 3C представляет собой вид в перспективе области варианта реализации устройства 300, показанного на Фиг. 3A, когда устройство находится в своей форме для удерживания, принимаемой, когда удерживающая рамка 360 расположена в просвете 330 удерживающей рамки. Просветы 320 резервуара с лекарственным средством и удерживающая рамка 360 в корпусе этого варианта реализации ориентированы таким образом, чтобы просветы 320 резервуара с лекарственным средством находились за пределами дуги удерживающей рамки 360. В альтернативном варианте реализации корпус на Фиг. 3C может поворачиваться на 180 градусов относительно удерживающей рамки 360 с получением конфигурации, в которой просветы 320 резервуара с лекарственным средством расположены в пределах дуги удерживающей рамки 360. С помощью этого варианта реализации изобретения устройства обеспечивают достаточный непосредственный контакт между твердыми единицами лекарственного средства и мочой, окружающей данное устройство после введения в мочевой пузырь и при удерживании в нем. В одних вариантах реализации изобретения высвобождение лекарственного средства из устройства регулируется эрозией открытой области поверхности твердой единицы лекарственного средства, так что скорость высвобождения лекарственного средства из устройства для доставки лекарственного средства может быть прямо пропорциональна общей открытой площади поверхности твердых единиц лекарственного средства и ограничена ей.
Высвобождение гемцитабина из внутрипузырного устройства, описанного в данном документе, может быть обусловлено и регулироваться различными механизмами действия. В различных вариантах реализации изобретения лекарственное средство может высвобождаться из внутрипузырного устройства для доставки лекарственного средства посредством диффузии через стенку корпуса с лекарственным средством, посредством диффузии через одно или более заданных отверстий в стенке корпуса с лекарственным средством, посредством осмотического давления через отверстие в корпусе с лекарственным средством, посредством осмотического давления через один или более временно образованных микроканалов, посредством эрозии лекарственного препарата при контакте с мочой в мочевом пузыре или посредством их комбинации. В предпочтительном варианте реализации изобретения высвобождение лекарственного средства регулируется посредством диффузии лекарственного средства через пропускающий лекарственное средство полимер или матричный элемент, определяющий область корпуса устройства. В одном варианте реализации изобретения устройство включает пропускающий лекарственное средство элемент.
В конкретном варианте реализации изобретения устройство для доставки лекарственного средства включает корпус, имеющий закрытый просвет резервуара с лекарственным средством, ограниченный первой стеновой конструкцией и гидрофильной второй стеновой конструкцией; и лекарственный препарат, содержащий гемцитабин, содержащийся в просвете резервуара с лекарственным средством, при этом первая стеновая конструкция является проницаемой или непроницаемой для воды и непроницаемой для лекарственного средства, а вторая стеновая конструкция является проницаемой для гемцитабина. Стенки, ограничивающие и определяющие резервуар с лекарственным средством устройства изготовлены из первого материала, который служит в качестве первой стеновой конструкции, и второго материала, который служит в качестве второй стеновой конструкции, так что высвобождение лекарственного препарата происходит, по сути, только через второй материал. В одном варианте реализации изобретения устройство не имеет отверстия; высвобождение лекарственного средства происходит только посредством диффузии через вторую стеновую конструкцию. При использовании по тексту данного документа термины "непроницаемый для лекарственного средства" и "водонепроницаемый" относятся к стеновой конструкции, по сути, непроницаемой для лекарственного средства или воды, так что, по сути, ни лекарственное средство, ни вода не высвобождаются через стеновую конструкцию в течение периода терапевтического высвобождения. Для применения в мочевом пузыре желательно, чтобы устройство было эластичным (то есть легко сгибалось, было мягким по ощущениям) во время сокращения мышцы-сжимателя, чтобы избежать или уменьшить дискомфорт и раздражение у пациента. Таким образом, твердость первого и второго материалов конструкции являются проектным решением, а процент материала высокой твердости может быть ограничен разработкой корпуса устройства заданного размера, соблюдая при этом надлежащую ему эластичность в мочевом пузыре. Например, термопластичный полиуретан TecophilicTM (Lubrizol Corp.) может иметь твердость по Шору, составляющую более 70А, например, от 80А до 65D, в то время как силиконовые трубки могут иметь твердость по Шору, составляющую от 50А до 70А. Соответственно, может быть предпочтительнее использовать сочетание этих двух разных полимерных материалов, а не делать устройство полностью из влагопоглощающего гидрофильного, пропускающего лекарственное средство второго материала.
В продолжение по этому конкретному варианту реализации, первая стеновая конструкция может быть выполнена из силикона. Например, корпус может включать силиконовую трубку, стенку из силиконовой трубки, выступающую в качестве первой стеновой конструкции. В других вариантах реализации изобретения первая стеновая конструкция может быть выполнена из других водопроницаемых материалов. Лекарственное средство предпочтительно находится в твердой форме (например, таблетка или множество таблеток), и первая стеновая конструкция является водопроницаемой, чтобы обеспечивать растворимость лекарственного средства in vivo во время пребывания в просвете резервуара с лекарственным средством. Например, первая стеновая конструкция может быть выполнена из силикона, имеющего значение твердости на дюрометре по Шору, составляющее от около 50А до около 70А. Вторая стеновая конструкция может представлять собой гидрофильный полимер, который предназначен для поглощения воды. Например, вторая стеновая конструкция может представлять собой гидрофильный эластомерный материал, который по меньшей мере частично выполнен из гидрофильного полиуретана, гидрофильных полиэфиров или гидрофильных полиамидов. В предпочтительном варианте реализации изобретения вторая стеновая конструкция содержит термопластичный полиуретан, такой как термопластичный полиуретан TecophilicTM, термопластичный полиуретан HydroThane™ (AdvanSource Biomaterials Corp.), термопластичный полиуретан Quadraphilic™ (Biomerics, LLC) (гидрофильные полиуретаны марки ALC на основе алифатических поликарбонатов и марки ALE на основе алифатических полиэфиров), HydroMed™ (AdvanSource Biomaterials Corp.) или Dryflex® (HEXPOL TPE). Другим гидрофильным полимером является полиэфирблокамид Pebax® MV 1074 SA 01 MED (Arkema), который представляет собой термопластичный эластомер, полученный из гибкого и гидрофильного простого полиэфира и жесткого полиамида. Например, гидрофильный материал второй стеновой конструкции может иметь твердость на дюрометре по Шору, составляющую от около 70А до около 65D. Можно выбирать конкретный материал и его толщину, а также площадь стенки, чтобы регулировать скорость проникновения воды и лекарственного средства и, таким образом, достигать определенного профиля высвобождения гемцитабина.
Конструкция первой и второй стеновых конструкций может принимать различные формы. В некоторых вариантах реализации изобретения первая стеновая конструкция представляет собой цилиндрическую трубку, а вторая стеновая конструкция представляет собой торцевую стенку, расположенную по меньшей мере на одном конце цилиндрической трубки, или первая стеновая конструкция и вторая стеновая конструкция прилегают друг к другу и вместе образуют цилиндрическую трубку. То есть, высвобождение лекарственного средства регулируется посредством диффузии через пропускающий лекарственное средство элемент, определяющий область закрытого корпуса устройства. Пропускающая лекарственное средство стеновая конструкция может быть расположена, иметь такие размеры и свойства материала, чтобы обеспечивать желаемую скорость контролируемой диффузии лекарственного средства из устройства. В одном варианте реализации изобретения, как описано ниже в Примере 4, первая стеновая конструкция представляет собой цилиндрическую трубку, а вторая стеновая конструкция представляет собой торцевую стенку, расположенную по меньшей мере на одном конце цилиндрической трубки.
Один из вариантов реализации введения внутрипузырного устройства 400 для последующего контролируемого высвобождения лекарственного средства в мочевой пузырь показан на Фиг. 4A и 4B. Здесь устройство 400 показано находящимся в форме для удерживания, так как устройство выходит из инструмента для введения 402. Инструмент 402 для введения может представлять собой любое подходящее устройство. Это может быть полостное устройство, такое как катетер, уретральный катетер или цистоскоп. Инструмент 402 для введения может представлять собой коммерчески доступное устройство или устройство, специально приспособленное для устройств для доставки лекарственных средств по настоящему изобретению. Фиг. 4B иллюстрирует введение устройства 400 в мочевой пузырь, при этом в качестве примера показано тело взрослого мужчины. Инструмент 402 для введения вводят через мочеиспускательный канал в мочевой пузырь, а устройство 400 может пропускаться из/через инструмент 402 для введения за счет зонда или потока смазывающего вещества, или их комбинации, до тех пор, пока устройство 400 не выйдет в мочевой пузырь и, как показано, не примет форму для удерживания.
Из описанных в приведенных ниже Примерах исследований было неожиданно обнаружено, что варианты реализации устройства с чрезвычайно малыми выпускными отверстиями, или каналами, являются более предпочтительными, и что варианты реализации устройства, которые высвобождают лекарственное средство без заданного отверстия, являются более предпочтительными. Это потому, что было обнаружено, что эти варианты реализации могут быть эффективными в исключении или по меньшей мере существенном уменьшении числа случаев повреждения уротелия, по сравнению с вариантами реализации устройства, использующими выпускные отверстия относительно большего размера. Не будучи связанными какой-либо теорией, полагают, что устройства с отверстиями большего размера способствуют образованию высоких локальных концентраций препаратов гемцитабина на поверхности ткани уротелия в области, прилегающей к выпускным отверстиям устройства, и что эти локальные области ткани могут быть в результате повреждены. В отличие от этого, такие высокие локальные концентрации 5 лекарственного средства с меньшей вероятностью встречаются в случае систем устройства, использующих механизмы высвобождения, не имеющие заданного отверстия или имеющие очень маленькие выпускные отверстия. Примеры таких подходящих систем высвобождения "без отверстий" описаны в публикации заявки РСТ №WO 2014/144066 (ТВ 130) и публикации заявки на патент США №102014/0276636 (ТВ 134), которые включены в данный документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах реализации изобретения, в которых устройство содержит лекарственное средство в твердой форме, элюирование лекарственного средства из устройства происходит после растворения лекарственного средства в устройстве. Физиологическая жидкость поступает в устройство, вступает в контакт с лекарственным средством и растворяет данное лекарственное средство, и после этого растворенное лекарственное средство диффундирует из устройства или вытекает из устройства под воздействием осмотического давления или посредством диффузии. Например, лекарственное средство может растворяться при контакте с мочой в тех случаях, когда устройство имплантировано в мочевой пузырь.
В различных вариантах реализации изобретения внутрипузырное устройство может высвобождать лекарственное средство непрерывно или с перерывами для достижения концентрации лекарственного средства в мочевом пузыре, которая обеспечивает устойчивую, терапевтически эффективную концентрацию лекарственного средства в мочевом пузыре в течение периода времени, составляющего от 1 часа до 1 месяца, например, от 2 часов до 2 недель, от 6 часов до 1 недели, от 24 часов до 72 часов и т.д. В некоторых вариантах реализации изобретения внутрипузырное устройство может высвобождать гемцитабин в количестве, составляющем от 1 мг/день до 1000 мг/день, например, от 20 мг/день до 300 мг/день или от 25 мг/день до 300 мг/день. В некоторых вариантах реализации изобретения эти скорости высвобождения предоставляются в течение периода лечения, составляющего от 14 дней до 21 дня.
В другом варианте реализации изобретения покрывающее вещество может быть внутрипузырно нанесено на стенку мочевого пузыря (например, в область уротелия внутри мочевого пузыря), при этом покрывающее вещество включает гемцитабин или другое лекарственное средство и один или более вспомогательных материалов, которые способствуют прилипанию покрывающего вещества к стенке мочевого пузыря, а также обеспечивает непрерывное контролируемое высвобождение лекарственного средства в течение периода лечения. Покрывающее вещество может представлять собой мукоадгезивный препарат, такой как гели, мази, кремы, пасты, пленки, гели, гель-эмульсии, таблетки, полимеры или их комбинация. Мукоадгезивные полимеры для применения в фармации могут включать гидрогели или гидрофильные полимеры, поликарбофил (то есть карбополы и т.д.), хитозан, поливинилпирролидон (PVP), лектин, полиэтиленгликолированные полимеры, целлюлозы или их комбинацию. Подходящие целлюлозы включают метилцеллюлозу (МЦ), карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ) или их комбинации. Покрывающее вещество может включать усилитель проницаемости. Неограничивающие примеры усилителей проницаемости включают диметилсульфоксид (ДМСО), натрий-карбоксиметилцеллюлозу (NaCMC), липиды, поверхностно-активные вещества или их комбинации. Как показано на Фиг. 5A, покрывающее вещество 500 может быть введено в мочевой пузырь 550 таким образом, чтобы покрывающее вещество 500 входило в зацепление со стенкой 552 мочевого пузыря.
Покрывающее вещество может быть введено в мочевой пузырь с помощью инструмента для введения. Фиг. 5B представляет собой сагиттальный вид мужской мочеполовой системы, иллюстрирующий покрывающее вещество 500, введенное через инструмент 502 для введения в место имплантации. В качестве примера показано тело мужчины, а в качестве места имплантации показан мочевой пузырь 550. Покрывающее вещество 500 может представлять собой вариант реализации одного из покрывающих веществ, описанных в данном документе. Инструмент 502 для введения может представлять собой любое устройство, выполненное с возможностью управления естественными полостями организма для достижения предполагаемого места имплантации. Для введения в мочевой пузырь 550 инструмент 502 для введения имеет такой размер и форму, чтобы проходить через мочеиспускательный канал 560 пациента в мочевой пузырь 550, как показано. Инструмент 502 для введения может представлять собой известное устройство, такое как катетер или цистоскоп, или специально сконструированное устройство. Инструмент 502 для введения применяют для введения покрывающего вещества 500 в организм и затем удаляют из организма, в результате чего покрывающее вещество 500 полностью имплантируется в организм. После такой имплантации покрывающее вещество 500 может высвобождать лекарственное средство в организм в течение длительного периода времени. Аналогичную процедуру можно использовать для введения любого из устройств или лекарственных средств, описанных в данном документе, в другие части организма через другие естественные полости. Например, как показано на Фиг. 6, инструмент 602 для введения может применяться для введения жидкого лекарственного средства или лекарственного препарата 600 в мочевой пузырь 650 посредством пропускания инструмента 602 для введения через мочеиспускательный канал 660.
В одном варианте реализации изобретения пациенту вводят второе терапевтическое средство. Второе средство можно вводить одновременно, последовательно или совмещенно по отношению к введению гемцитабина. Второе терапевтическое средство может быть введено внутрипузырно. Способы и системы, описанные в данном документе, могут применяться для введения второго терапевтического средства внутрипузырно. Второе терапевтическое средство может включать цитотоксическое средство, болеутоляющее средство, противовоспалительное средство или их комбинацию. Второе средство может работать по механизму действия, отличному от гемцитабина, и/или может работать с гемцитабином синергетически. В одном варианте реализации изобретения второе терапевтическое средство предотвращает, лечит или уменьшает интенсивность цистита мочевого пузыря. В еще одном варианте реализации изобретения гемцитабин применяют в качестве первого химиоиммунотерапевтического средства (например, в течение первой недели после ТУР опухоли мочевого пузыря) с бациллами Кальметта-Герена (БЦЖ), впоследствии периодически вводимыми в течение последующего периода. См., например, Cho et al., J. Int'l Med. Res. 37:1823-30 (2009).
В различных вариантах реализации изобретения внутрипузырное введение гемцитабина пациенту может быть выполнено до ТУР опухоли мочевого пузыря, после ТУР опухоли мочевого пузыря, как до, так и после ТУР опухоли мочевого пузыря, или без ТУР опухоли мочевого пузыря.
В одном варианте реализации изобретения гемцитабин применяют внутрипузырно в лечении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП). В другом варианте реализации изобретения гемцитабин применяют внутрипузырно при НМИРМП, трудноподдающемся лечению с помощью БЦЖ. В еще одном варианте реализации изобретения его применяют в повторных дозах в рамках периода индукционной терапии с последующими сериями поддерживающих доз, например, неделя лечения раз в месяц в течение трех месяцев, а затем неделя поддерживающих доз один раз в каждые три месяца при необходимости.
Термины "пациент" или "субъект", при использовании по тексту данного документа, относятся к людям или другим млекопитающим, например, в области ветеринарии, животноводства и клинических исследований. В конкретном варианте реализации изобретения пациентом или субъектом является взрослый человек. В других вариантах реализации изобретения пациент или субъект включает коров, собак, кошек, коз, овец и свиней.
Настоящее изобретение может быть лучше понято со ссылкой на следующие неограничивающие примеры.
Пример 1: Накопление предстательной железой гемцитабина из мочевого пузыря
Исследование выполняли на самцах крыс линии Спрег-Доули посредством введения с помощью вводимой внутрь мочевого пузыря канюли меченого 14C гемцитабина в течение 6- или 24-часовой непрерывной перфузии, или посредством однократного в/в болюсного введения. 6- и 24-часовые непрерывные перфузии перфузировали 6,9 и 26,6 мг, соответственно, гемцитабина в мочевой пузырь. Однократное в/в болюсное введение включало 5,0 мг гемцитабина.
Образцы крови (Фиг. 8), мочи и ткани (например, мочевого пузыря, предстательной железы) (Фиг. 7 и 9) собирали и анализировали на предмет содержания гемцитабина. Результаты показаны на Фиг. 7-9. Как показывают результаты, было обнаружено, что устойчивые концентрации гемцитабина в моче приводят к значительным уровням гемцитабина в ткани мочевого пузыря, которые находятся на уровне терапевтических концентраций или превышают их, основываясь на экспериментах с клетками рака мочевого пузыря in vitro. Уровни гемцитабина в мочевом пузыре показаны на Фиг. 9, которая также изображает значительно более низкую концентрацию гемцитабина в мочевом пузыре через 24 часа после в/в введения клинически значимой дозы. Уровни гемцитабина, наблюдаемые для каждой из таких тканей мочевого пузыря, как эпителий, собственная пластинка слизистой оболочки, мышечный слой и адвентициальная оболочка, показаны на Фиг. 14, которая также иллюстрирует целевой эффективный диапазон для концентрации гемцитабина в тканях.
Пример 2: Исследование гемцитабина на крупных смешанных породах собак
Проводили скрининг двух систем высвобождения гемцитабина (устройств, показанных на Фиг. 1A-1B), выполненных с возможностью высвобождения терапевтических уровней (4 мг/день и 40 мг/день) в мочу. Для высвобождения гемцитабина в устройствах использовались либо полученные лазерной прошивкой отверстия, либо полученные штамповкой отверстия. Испытуемые системы сравнивали с внутрипузырными инстилляциями, которые были разработаны с возможностью имитации стандартных внутрипузырных доз, применяемых в клинической практике. Испытуемые животные представляли собой крупные смешанные породы собак, где N=3 для каждой группы.
Каждая система in vitro обладала различными скоростями высвобождения гемцитабина. In vivo, одна система приводила к очень низким концентрациям в моче и тканях, но хорошо переносилась испытуемым животным. Другая система обеспечивала целевые уровни концентрации в моче, но плохо переносилась испытуемым животным. Профили мочи также отличались, а продолжительность высвобождения лекарственного средства была неприемлемо короткой. Также было отмечено, что внутрипузырное введение приводило к значительным повреждениям уротелия в соответствии с симптомами, описанными в литературе.
В целом, это исследование показало, что конструкция устройства/таблетированного препарата влияет как на концентрации гемцитабина в моче через некоторое время, так и на переносимость мочевым пузырем.
Пример 3: Исследование перфузии мочевого пузыря гемцитабином у мини-свиней
Свиньям перфузировали различные концентрации гемцитабина в течение 7 дней, N=5 (2 самца и 3 самки в каждой группе лечения). Перфузионным животным препарат вводили дозами в концентрациях, выбранных для охвата целевых доз для лечения рака мочевого пузыря у людей. Для сравнения, отдельной группе животных вводили высвобождающее гемцитабин устройство (как показано на Фиг. 1A-1B) с большим диаметром торцевых заглушек (сдерживающие пробки с проходящим через них большим отверстием для высвобождения лекарственного средства) со средней скоростью высвобождения in vitro. Все перфузионные группы хорошо переносили гемцитабин, в том числе самую высокую перфузионную дозу. В противоположность этому, высвобождающие гемцитабин устройства обеспечивали средние концентрации в моче, но плохо переносились.
Пример 4: Модульное устройство, высвобождающее гемцитабин с помощью проницаемой системы
Гемцитабин HCl испытывали в четырехмодульном устройстве 1000, которое показано на Фиг. 10A-C. Фиг. 10A показывает, что устройство 1000 включает четыре модуля 1010A, 1010B, 1010C и 1010D резервуаров с лекарственным средством. Для ясности, Фиг. 10C показывает только часть корпуса устройства (другие элементы опущены) и только для модулей 1010A и 1010D резервуаров с лекарственным средством. Фиг. 10C иллюстрирует, как боковые стенки 1040A и 1040D резервуара модулей 1010A и 1010D резервуаров с лекарственным средством, соответственно, как единое целое соединены стеновым сегментом 1012 и просветом 1014 удерживающей рамки. Боковые стенки 1040A и 1040D, а также стеновой сегмент 1012 и просвет 1014 удерживающей рамки получали, вырезая сегмент из двухпросветной силиконовой трубки. (Четырехмодульное устройство получали, вырезая три разнесенных сегмента из двухпросветной силиконовой трубки.) Каждый модуль резервуара с лекарственным средством состоял из силиконовой трубки, изготовленной из MED-4750 (Nusil), с размером 2,64 мм по внутреннему диаметру и толщиной стенки, составляющей 0,20 мм. Силиконовая трубка включала просвет удерживающей рамки, имеющий 0,51 мм по внутреннему диаметру и толщину стенки, составляющую 0,20 мм. Удерживающую рамку из нитинола вставляли в просвет 1014 удерживающей рамки. Фиг. 10B иллюстрирует структуру модуля 1010A резервуара с лекарственным средством, в том числе диски 1060, через которые солюбилизированное лекарственное средство высвобождалось посредством диффузии. (Остальные три модуля резервуаров с лекарственным средством по конструкции были идентичны с модулем 1010A.) Диск 1060 закрепляют в просвете боковых стенок 1040A цилиндрической трубки посредством размещения диска 1060 между наружной шайбой 1100 и внутренней шайбой 1120. Каждый диск 1060 был изготовлен из HP-93A-100 (термопластичных полиуретанов Tecophilic®), а размеры каждого диска 1060 составляли примерно 0,5 мм по толщине и 3,0 мм по внешнему диаметру. Внешний диаметр (3,0 мм) диска был больше, чем внутренний диаметр (2,64 мм) силиконовой трубки, и поэтому диск плотно сидел в силиконовой трубке. Внутренние и наружные силиконовые шайбы 1120, 1100 были изготовлены из MED-4780 (Nusil) и размещены рядом с дисками 1060 с помощью силиконового клея, нанесенного вокруг шайб 1120, 1100 для фиксации шайб в силиконовой трубке 1040A. Силиконовая наружная шайба 1100 имела параметры внутреннего диаметра, внешнего диаметра и длины, составляющие примерно 2,5 мм, 3,2 мм и 2 мм, соответственно, а силиконовая внутренняя шайба 1120 имела параметры внутреннего диаметра, внешнего диаметра и длины, составляющие примерно 1,58 мм, 2,77 мм и 2 мм, соответственно.
Несколько таблетированных лекарственных средств 1080, составляющих 2,6 мм по внешнему диаметру, загружали в силиконовую трубку 1040A перед тем, как заглушить оба конца резервуара диском 1060, а также внутренней и наружной шайбами 1120 и 1100. Состав таблетированного препарата включал 90 % гемцитабина HCl, 5 % PVP, 2,5 % Neusilin и 2,5 % стеарата магния. Общая масса таблеток, загруженных в каждое четырехмодульное устройство составляла примерно 800 мг.
Испытание высвобождения in vitro выполняли с тремя единицами (R204-4 до 6) при 37°С. Среда высвобождения представляла собой деионизированную воду, и образцы собирали в контрольный момент времени. Высвобождение гемцитабина регулировалось посредством диффузии через диски Tecophilic. Совокупный объем и скорость высвобождения в эквиваленте свободного основания (FBE) показаны на Фиг. 11 и Фиг. 12, соответственно. Каждая планка погрешностей отображает среднеквадратическое отклонение от среднего значения (n=3). Некоторые планки погрешностей меньше обозначений.
Устройства с такой же конструкцией испытывали in vivo на трех гёттингенских мини-свиньях. Каждое устройство вводили в мочевой пузырь каждого животного через мочеиспускательный канал нехирургическим путем с помощью цистоскопа. Концентрацию гемцитабина и 2',2'-дифтор-2'-дезоксиуридина (dFdU) в моче измеряли в течение 8-дневного периода. После 8-дневного исследования каждое устройство извлекали через мочеиспускательный канал нехирургическим путем с помощью цистоскопа и щипцов. Концентрация комбинации гемцитабина и dFdU в моче показана на Фиг. 13.
Пример 5: Скрининговые исследования устройства для доставки гемцитабина у мини-свиней
Серию скрининговых исследований прототипа выполняли для внесения улучшений в конструкцию системы доставки лекарственного средства, основываясь на врожденной переносимости гемцитабина, обнаруженной при исследовании перфузии у мини-свиней, описанном выше. В этом исследовании три устройства прототипа были выполнены с возможностью высвобождения терапевтических уровней гемцитабина в мочу. Два устройства имели конструкцию Фиг. 1A-1B (с торцевыми заглушками большого диаметра или полученными лазерной прошивкой отверстиями для высвобождения лекарственного средства) и одно устройство имело конструкцию Фиг. 10A-10C (с пропускающими лекарственное средство дисками для высвобождения лекарственного средства). Три исследования завершали, в каждом исследовании испытывали конструкцию одного прототипа на трех мини-свиньях, образцы крови и мочи которых интенсивно собирали в течение 7-дневного периода времени.
Было обнаружено, что устройства конструкции Фиг. 1A-1B, имеющие торцевые заглушки большого диаметра для высвобождения лекарственного средства, обязательно приводили к повреждению уротелия у животного. Тем не менее, было обнаружено, что устройства конструкции Фиг. 1A-1B, имеющие полученное лазерной прошивкой отверстие, в котором вместе с гемцитабином содержалось загущающее средство, уменьшали число случаев повреждений уротелия. Было обнаружено, что устройства без отверстий конструкции Фиг. 10A-10C полностью исключали число случаев повреждений уротелия. Полагают, что такая конструкция предотвращает промежуточные высокие локальные концентрации гемцитабина (на поверхностях тканей, прилегающих к отверстиям высвобождающего лекарственное средство устройства), которые, как полагают, способствуют числу случаев повреждения уротелия.
Пример 6: Скрининговые исследования устройства для доставки гемцитабина у мини-свиней
В этом исследовании осмотические опытные устройства были выполнены с возможностью высвобождения терапевтических уровней гемцитабина в мочу. Устройства были выполнены с возможностью использования таблеток гемцитабина и таблеток осмотического средства, расположенных в отдельных местах в пределах резервуара с лекарственным средством, как в целом описано в PCT WO 2015/026813, которая включена в соответствующей части данного документа. В первой подгруппе каждое устройство имело силиконовую трубку с полученным лазерной прошивкой 75-микронным отверстием в области, расположенной по центру между концами трубки для высвобождения лекарственного средства. В просвет трубки загружали таблетки из смеси гемцитабина и мочевины в центральной области около выпускного отверстия и таблетки из мочевины/Lubritab в концевые области просвета. Во второй подгруппе каждое устройство имело силиконовую трубку с полученным лазерной прошивкой 150-микронным отверстием в области, расположенной по центру между концами трубки для высвобождения лекарственного средства. В просвет трубки загружали таблетки из смеси гемцитабина и мочевины в центральной области около выпускного отверстия и таблетки из мочевины/ПЭО в концевые области просвета. Устройства испытывали in vivo на мини-свиньях и in vitro, измеряя общее и среднее высвобождаемое количество гемцитабина в течение 7 дней. Скорости высвобождения гемицитабина составляли около 120 мг в течение 7 дней из устройства с 75-микронным отверстием и около 140 мг в течение 7 дней из устройства со 150-микронным отверстием. Наблюдали, что со временем концентрация в моче была умеренно меньшей в случае применения композиции мочевина/ПЭО по сравнению с композицией мочевина/Lubritab. В силу этих обстоятельств, вязкость солюбилизированного раствора лекарственного средства в просвете устройства может являться фактором в регулировании высвобождения лекарственного средства.
Выводы из Примеров
Анализ литературы с предоставлением целевых концентраций - концентрации in vitro среди опухолевых клеточных линий, как правило, имеют значения IC50, находящиеся в диапазоне от 0,5 до 3,0 мкг/г (микрограмм на грамм) для чувствительных клеточных линий (см. Jeon et al., J. Urol. 186(5):2084-93 (2011)). В литературе также говорится о том, что высокие концентрации в моче (например, 2000 мг в объеме до 50 мл) необходимы для эффективности, и что внутрипузырные инстилляции для достижения таких концентраций связаны с вопросами безопасности и переносимости, системным токсическим воздействием и симптомами со стороны нижних мочевыводящих путей (СНМП) (см. Cattel et al., Annals Oncol. 17(Supp 5): v142-47 (2006)).
Тем не менее, в исследованиях, описанных в приведенных выше Примерах, были определены концентрации гемцитабина в моче, необходимые для достижения этих терапевтических концентраций в тканях, а также обнаружено, что они переносятся уротелием. То есть, высокие внутрипузырные концентрации в моче не обязательны. В частности, было обнаружено, что внутрипузырная система, доставляющая 1/100ую этих уровней (например, 20 мг в объеме до 50 мл), может быть эффективной.
Кроме того, было обнаружено, что такая длительная внутрипузырная доставка гемцитабина может осуществляться без нанесения повреждений уротелию, в отличие от того, что сообщается в литературе относительно внутривенной перфузии гемцитабина.
Публикации, приведенные в данном документе, и материалы, для которых они приведены, специально включены в данный документ посредством ссылки. Модификации и варианты способов и устройств, описанных в данном документе, будут очевидны для специалистов в данной области техники из предшествующего подробного описания. Такие модификации и варианты предназначены для внесения в объем прилагаемой формулы изобретения.
Claims (33)
1. Способ лечения рака мочевого пузыря, включающий:
местное введение гемцитабина в мочевой пузырь пациента с целью достижения устойчивой концентрации гемцитабина в моче в мочевом пузыре, достаточной для получения терапевтической концентрации гемцитабина в тканях мочевого пузыря,
где гемцитабин доставляется в мочевой пузырь из внутрипузырного устройства для доставки лекарственного средства, которое непрерывно высвобождает гемцитабин в мочу в мочевом пузыре в течение периода времени, который составляет от 1 до 30 дней, и
при этом местное введение в мочевой пузырь пациента равняется среднему количеству, составляющему от 1 до около 300 мг/день эквивалента свободного основания (FBE) гемцитабина.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что местное введение в мочевой пузырь пациента равняется среднему количеству, составляющему от 1 до 200 мг/день гемцитабина (FBE).
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что местное введение в мочевой пузырь пациента равняется среднему количеству, составляющему от 5 до 100 мг/день гемцитабина (FBE).
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что местное введение в мочевой пузырь пациента равняется среднему количеству, составляющему от 10 до 50 мг/день гемцитабина (FBE).
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что местное введение в мочевой пузырь пациента равняется среднему количеству, составляющему от 15 до 25 мг/день гемцитабина (FBE).
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что местное введение в мочевой пузырь пациента равняется среднему количеству, составляющему около 20 мг/день гемцитабина (FBE).
7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что указанный период времени составляет от 1 дня до 14 дней.
8. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что указанный период времени составляет от 1 дня до 7 дней.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что внутрипузырное устройство для доставки лекарственного средства включает корпус, который содержит и контролируемо высвобождает гемцитабин, а также упруго деформируется от формы для удерживания, выполненной с возможностью удерживать устройство в мочевом пузыре пациента, до формы для введения,с целью прохождения устройства через мочеиспускательный канал пациента.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что содержащийся в корпусе гемцитабин находится в нежидкой лекарственной форме.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что нежидкую лекарственную форму выбирают из таблеток, гранул, мягких лекарственных форм, капсул и их комбинаций.
12. Способ введения гемцитабина пациенту, нуждающемуся в лечении рака мочевого пузыря, включающий:
внутрипузырное введение гемцитабина в среднем количестве, которое составляет от 1 до около 300 мг/день эквивалента свободного основания (FBE) гемцитабина, в мочевой пузырь пациента с целью достижения устойчивой концентрации гемцитабина в моче в мочевом пузыре, достаточной для получения терапевтически эффективной концентрации гемцитабина в тканях мочевого пузыря,
где местное введение в мочевой пузырь является непрерывным в течение периода времени, которое составляет от 1 до 30 дней.
13. Способ по п. 12, дополнительно включающий введение по меньшей мере второго терапевтического средства пациенту.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что второе терапевтическое средство вводят внутрипузырно.
15. Способ по п. 12, дополнительно включающий введение мочевины или другого изменяющего растворимость средства в мочевой пузырь в количестве, эффективном для повышения или изменения иным образом растворимости гемцитабина.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что мочевина или другое изменяющее растворимость средство высвобождается из внутрипузырного устройства, высвобождающего гемцитабин.
17. Способ по п. 12, отличающийся тем, что внутрипузырное введение гемцитабина включает высвобождение гемцитабина в мочевой пузырь из внутрипузырного устройства для доставки лекарственного средства, которое введено в мочевой пузырь пациента.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что внутрипузырное устройство для доставки лекарственного средства высвобождает гемцитабин в количестве от 20 до 300 мг/день.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что внутрипузырное устройство для доставки лекарственного средства высвобождает гемцитабин в течение периода лечения, составляющего от 14 до 21 дня.
20. Устройство для доставки лекарственного средства, включающее:
корпус, выполненный с возможностью внутрипузырного введения; и
лекарственную форму, содержащую гемцитабин,
причем корпус удерживает лекарственную форму и выполнен с возможностью высвобождения гемцитабина в мочевой пузырь пациента в количестве, терапевтически эффективном для лечения мочевого пузыря,
где корпус содержит выпускное отверстие, находящееся в сообщении с резервуаром с лекарственным средством, в котором гемцитабин содержится вместе с (i) загущающим средством, (ii) осмотическим средством или (iii) комбинацией загущающего средства и осмотического средства,
где гемцитабин предоставляется в первой области, содержащей одну или более таблеток, а осмотическое средство и/или загущающее средство предлагается/предлагаются во второй области, содержащей одну или более таблеток, при этом первая и вторая области представляют собой отдельные пространства внутри резервуара с лекарственным средством, и
при этом устройство выполнено с возможностью непрерывного высвобождения гемцитабина в мочевой пузырь в среднем количестве, составляющем от 1 до около 300 мг/день эквивалента свободного основания (FBE) гемцитабина.
21. Устройство по п. 20, отличающееся тем, что осмотическое средство и/или загущающее средство содержит мочевину.
22. Устройство по п. 20, которое выполнено с возможностью непрерывного высвобождения гемцитабина в мочу в мочевом пузыре в течение периода времени, который составляет от 1 до 14 дней.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461949215P | 2014-03-06 | 2014-03-06 | |
| US61/949,215 | 2014-03-06 | ||
| PCT/US2015/019262 WO2015134911A1 (en) | 2014-03-06 | 2015-03-06 | Drug delivery systems and methods for treatment of bladder cancer with gemcitabine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2694902C1 true RU2694902C1 (ru) | 2019-07-18 |
Family
ID=52697553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016136103A RU2694902C1 (ru) | 2014-03-06 | 2015-03-06 | Системы и способы доставки лекарственных средств для лечения рака мочевого пузыря гемцитабином |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20150250717A1 (ru) |
| EP (2) | EP4124339A1 (ru) |
| JP (4) | JP6901858B2 (ru) |
| KR (1) | KR102338079B1 (ru) |
| CN (1) | CN106102751A (ru) |
| AU (3) | AU2015226901B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016020381A8 (ru) |
| CA (1) | CA2939979C (ru) |
| DK (1) | DK3113782T3 (ru) |
| ES (1) | ES2930435T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20221252T1 (ru) |
| HU (1) | HUE060704T2 (ru) |
| IL (2) | IL311410A (ru) |
| LT (1) | LT3113782T (ru) |
| MX (1) | MX2016011333A (ru) |
| PL (1) | PL3113782T3 (ru) |
| PT (1) | PT3113782T (ru) |
| RS (1) | RS63675B1 (ru) |
| RU (1) | RU2694902C1 (ru) |
| SG (2) | SG10202101978SA (ru) |
| WO (1) | WO2015134911A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2013308465B2 (en) | 2012-08-31 | 2018-05-17 | Taris Biomedical Llc | Drug delivery systems and methods for treatment of prostate disease comprising gemicitabine |
| EP3035991B1 (en) | 2013-08-19 | 2020-07-08 | TARIS Biomedical LLC | Multi-unit drug delivery devices |
| ES2930435T3 (es) * | 2014-03-06 | 2022-12-13 | Taris Biomedical Llc | Sistemas y métodos de administración de fármacos para el tratamiento del cáncer de vejiga con gemcitabina |
| SG10201913416PA (en) * | 2016-05-06 | 2020-03-30 | Taris Biomedical Llc | Method of treating lower tract urothelial cancer |
| SG11201913251VA (en) | 2017-07-25 | 2020-01-30 | Taris Biomedical Llc | Methods of treating tumor metastasis |
| JP2021502347A (ja) * | 2017-11-08 | 2021-01-28 | タリス バイオメディカル エルエルシー | ゲムシタビンを使用した膀胱癌の治療及び維持療法の方法 |
| KR20210039403A (ko) | 2018-08-01 | 2021-04-09 | 타리스 바이오메디컬 엘엘씨 | 트로스피움을 사용한 과민성 방광의 치료 방법 |
| US20220370630A1 (en) * | 2019-10-03 | 2022-11-24 | Seikagaku Corporation | Transmucosal delivery system for pharmaceutical active ingredient to submucosal tissue of bladder |
| RU2713443C2 (ru) * | 2019-11-01 | 2020-02-05 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) | Способ комбинированного лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря т3-т4 n0-+m0 |
| CN112169066B (zh) * | 2020-10-29 | 2023-05-12 | 安徽省立医院(中国科学技术大学附属第一医院) | 具有控制器的连续缓释给药留置管 |
| CN113616666A (zh) * | 2021-08-24 | 2021-11-09 | 傅广波 | 膀胱黏膜下注射吉西他滨在治疗膀胱癌中的应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011089604A2 (en) * | 2010-01-20 | 2011-07-28 | Theracoat Ltd | Material and method for treating internal cavities |
| US20120203203A1 (en) * | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Taris Biomedical, Inc. | Implantable device for controlled dissolution and diffusion of low solubility drug |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4111203A (en) * | 1976-11-22 | 1978-09-05 | Alza Corporation | Osmotic system with means for improving delivery kinetics of system |
| US7534241B2 (en) * | 2002-09-23 | 2009-05-19 | Microchips, Inc. | Micro-reservoir osmotic release systems and microtube array device |
| JP2006521897A (ja) * | 2003-03-31 | 2006-09-28 | アルザ・コーポレーション | 内部圧力を放散する手段を備える浸透ポンプ |
| US8361490B2 (en) * | 2004-09-16 | 2013-01-29 | Theracoat Ltd. | Biocompatible drug delivery apparatus and methods |
| JP5265359B2 (ja) | 2005-08-11 | 2013-08-14 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | 膀胱内薬物送達デバイスおよび方法 |
| WO2008013589A2 (en) * | 2006-04-24 | 2008-01-31 | Gloucester Pharmaceuticals | Treatment of ras-expressing tumors |
| BRPI0820800B8 (pt) | 2007-12-11 | 2021-06-22 | Massachusetts Inst Technology | dispositivo médico implantável para liberação controlada de droga |
| BRPI0917135A2 (pt) | 2008-08-09 | 2015-11-10 | Massachusetts Inst Technology | dispositivo médico para extensão e retenção em uma vesícula seminal, duto ejaculatório, próstata ou vaso deferente de um paciente, uso de um elastômero reabsorvível, e, dispositivo de bomba osmótica. |
| JP5872462B2 (ja) | 2009-06-26 | 2016-03-01 | タリス バイオメディカル エルエルシー | 植込み型薬物送達装置用の固形薬物錠剤 |
| US9017312B2 (en) * | 2009-09-10 | 2015-04-28 | Taris Biomedical Llc | Implantable device for controlled drug delivery |
| US8721621B2 (en) | 2009-09-10 | 2014-05-13 | Taris Biomedical, Inc. | Systems and methods for deploying devices to genitourinary sites |
| HUE053888T2 (hu) | 2009-12-17 | 2021-07-28 | Taris Biomedical Llc | Intravezikálisan tolerálható beültethetõ eszköz |
| US20110218488A1 (en) | 2010-03-05 | 2011-09-08 | Taris Biomedical, Inc. | Systems and Methods for Implanting Devices in the Bladder and Other Genitourinary Sites |
| WO2012048114A1 (en) | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Taris Biomedical, Inc. | Time-selective bioresorbable or collapsible drug delivery systems and methods |
| US9457176B2 (en) | 2010-10-06 | 2016-10-04 | Taris Biomedical Llc | Implantable drug delivery device with bladder retention feature |
| AU2013308465B2 (en) * | 2012-08-31 | 2018-05-17 | Taris Biomedical Llc | Drug delivery systems and methods for treatment of prostate disease comprising gemicitabine |
| BR112015022433B1 (pt) * | 2013-03-15 | 2022-06-21 | Taris Biomedical Llc | Dispositivo de liberação de droga intravesical |
| WO2014144066A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Taris Biomedical, Inc | Drug delivery devices and methods for drug delivery |
| EP3035991B1 (en) * | 2013-08-19 | 2020-07-08 | TARIS Biomedical LLC | Multi-unit drug delivery devices |
| CN105792880A (zh) * | 2013-11-05 | 2016-07-20 | 塔里斯生物医药公司 | 渗透药物递送装置、套件以及方法 |
| ES2930435T3 (es) * | 2014-03-06 | 2022-12-13 | Taris Biomedical Llc | Sistemas y métodos de administración de fármacos para el tratamiento del cáncer de vejiga con gemcitabina |
-
2015
- 2015-03-06 ES ES15711373T patent/ES2930435T3/es active Active
- 2015-03-06 AU AU2015226901A patent/AU2015226901B2/en active Active
- 2015-03-06 PL PL15711373.9T patent/PL3113782T3/pl unknown
- 2015-03-06 SG SG10202101978SA patent/SG10202101978SA/en unknown
- 2015-03-06 US US14/641,009 patent/US20150250717A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-06 HU HUE15711373A patent/HUE060704T2/hu unknown
- 2015-03-06 IL IL311410A patent/IL311410A/en unknown
- 2015-03-06 RS RS20220937A patent/RS63675B1/sr unknown
- 2015-03-06 SG SG11201607342QA patent/SG11201607342QA/en unknown
- 2015-03-06 RU RU2016136103A patent/RU2694902C1/ru active
- 2015-03-06 CN CN201580011259.9A patent/CN106102751A/zh active Pending
- 2015-03-06 JP JP2016555554A patent/JP6901858B2/ja active Active
- 2015-03-06 DK DK15711373.9T patent/DK3113782T3/da active
- 2015-03-06 BR BR112016020381A patent/BR112016020381A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-03-06 EP EP22196596.5A patent/EP4124339A1/en active Pending
- 2015-03-06 HR HRP20221252TT patent/HRP20221252T1/hr unknown
- 2015-03-06 PT PT157113739T patent/PT3113782T/pt unknown
- 2015-03-06 KR KR1020167027303A patent/KR102338079B1/ko active IP Right Grant
- 2015-03-06 CA CA2939979A patent/CA2939979C/en active Active
- 2015-03-06 MX MX2016011333A patent/MX2016011333A/es unknown
- 2015-03-06 LT LTEPPCT/US2015/019262T patent/LT3113782T/lt unknown
- 2015-03-06 EP EP15711373.9A patent/EP3113782B1/en active Active
- 2015-03-06 IL IL247347A patent/IL247347B1/en unknown
- 2015-03-06 WO PCT/US2015/019262 patent/WO2015134911A1/en active Application Filing
-
2019
- 2019-10-04 JP JP2019184023A patent/JP7061595B2/ja active Active
-
2020
- 2020-08-12 AU AU2020217383A patent/AU2020217383B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-11 JP JP2021183995A patent/JP7383681B2/ja active Active
- 2021-12-23 US US17/561,540 patent/US20220117886A1/en active Pending
-
2022
- 2022-07-07 US US17/811,296 patent/US20220347091A1/en active Pending
- 2022-08-08 AU AU2022215156A patent/AU2022215156B2/en active Active
-
2023
- 2023-11-08 JP JP2023190543A patent/JP2024009034A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011089604A2 (en) * | 2010-01-20 | 2011-07-28 | Theracoat Ltd | Material and method for treating internal cavities |
| US20120203203A1 (en) * | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Taris Biomedical, Inc. | Implantable device for controlled dissolution and diffusion of low solubility drug |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SHELLEY M. et al., Gemcitabine for unresectable, locally advanced or metastatic bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Apr N 13 (4), CD008976. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2694902C1 (ru) | Системы и способы доставки лекарственных средств для лечения рака мочевого пузыря гемцитабином | |
| US10406335B2 (en) | Drug delivery systems and methods for treatment of prostate | |
| KR102141433B1 (ko) | 트로스피움을 이용함으로써 방광 배뇨 장애 및 다른 하부 요도관 장애의 치료를 위한 약물 전달 시스템과 방법 | |
| KR102157548B1 (ko) | 방광암의 치료를 위한 옥살리플라틴을 포함하는 약물 전달 시스템과 방법 | |
| BR112020000832A2 (pt) | métodos para tratar metástase tumoral | |
| BR112020008700A2 (pt) | métodos de tratamento e terapia de manutenção para câncer de bexiga usando gemcitabina | |
| NZ723303B2 (en) | Drug delivery systems and methods for treatment of bladder cancer with gemcitabine | |
| EA045084B1 (ru) | Способы лечения и поддерживающей терапии рака мочевого пузыря с использованием гемцитабина |