[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2471500C2 - Применение бета-блокатора для изготовления лекарственного средства для лечения гемангиом - Google Patents

Применение бета-блокатора для изготовления лекарственного средства для лечения гемангиом Download PDF

Info

Publication number
RU2471500C2
RU2471500C2 RU2010112816/15A RU2010112816A RU2471500C2 RU 2471500 C2 RU2471500 C2 RU 2471500C2 RU 2010112816/15 A RU2010112816/15 A RU 2010112816/15A RU 2010112816 A RU2010112816 A RU 2010112816A RU 2471500 C2 RU2471500 C2 RU 2471500C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
beta
drug
blocker
use according
hemangiomas
Prior art date
Application number
RU2010112816/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010112816A (ru
Inventor
Кристина ЛЕОТЕ-ЛАБРЕЗЕ
ДЕ ЛЯ РОК Эрик ДЮМА
Ален ТЭЕБ
Жан-Бенуа ТАМБО
Original Assignee
Юниверсите Виктор Сегален-Бордо 2
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39156667&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2471500(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Юниверсите Виктор Сегален-Бордо 2 filed Critical Юниверсите Виктор Сегален-Бордо 2
Publication of RU2010112816A publication Critical patent/RU2010112816A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2471500C2 publication Critical patent/RU2471500C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)

Abstract

Предложено применение бета-блокатора для изготовления лекарственного средства для лечения гемангиом, например гемангиом у младенцев. Бета-блокатор может представлять собой алпренолол, буциндолол, картеолол, карведилол, лабеталол, левобунолол, медроксалол, мепиндолол, метипранолол, надолол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропафенон, пропранолол, соталол, тимолол, их фармацевтически приемлемые соли и их смесь. Показано снижение пролиферативной активности гемангиом младенцев под действием неселективного бета-блокатора пропранолола, уменьшение размера, уплощение и обесцвечивание гемангиом. Неудач при лечении, заявленном в изобретении, не обнаружено, в отличие от применения альтернативы - известных кортикостероидов, интерферона или винкристина, как правило, используемых для лечения гемангиом. Выявлено антиангиогенное действие бета-блокатора при гемангиомах и что бета-2-адренорецепторы экспрессируются на эндотелиальных клетках гемангиом. 18 з.п. ф-лы, 6 ил., 3 пр.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к применению бета-блокатора для изготовления лекарственного средства для лечения гемангиом, например гемангиом у младенцев.
Кроме того, раскрыт способ для лечения гемангиом с использованием настоящего изобретения.
В следующем далее тексте ссылки в квадратных скобках представляют собой ссылки, прилагаемые к цитируемым документам и публикациям, также перечисленным в ссылках после раздела "Примеры" в описании.
Предшествующий уровень техники
Капиллярные гемангиомы у младенцев (IH), гемангиомы у детей наиболее часто обнаруживаются на коже и в печени. IH капиллярные гемангиомы у младенцев (IH) представляют собой наиболее частые опухоли мягких тканей у младенцев, возникающие у 4-10% детей в возрасте до 1 года, как описано в Frieden IJ et al. "Infantile hemangiomas: current knowledge, future directions, Proceedings of a research workshop on infantile hemangiomas", Pediatr Dermatol 2005; 22:383-406 [1].
IH состоят из сложной смеси клеточных типов, включая большинство эндотелиальных клеток, ассоциированных с перицитами, дендритными клетками и тучными клетками. Эндотелиальные клетки, происходящие из пролиферирующих гемангиом, являются клональными по происхождению, как раскрыто в документе [1] и в Bielenberg D.R. et al, "Progressive growth of infantile cutaneous hemangiomas is directly correlated with hyperplasia and angiogenesis of adjacent epidermis and inversely correlated with expression of the endogenous angiogenesis inhibitor", INF-beta. Int. J. Oncol.; 14:401-408 [10], Boye E, et al. Clonality and altered behaviour of endothelial cells from hemangiomas. J Clin Invest 2001; 107:745-52 [9], свидетельствуя о том, что гемангиомы возникают в результате клональной экспансии эндотелиальных клеток-предшественников, которые могут происходить из кроветворной стволовой клетки, как раскрыто в [1].
IH эндотелиальные клетки демонстрируют отличительный молекулярный фенотип, характеризующийся иммуногистохимической позитивностью в документе [1]: индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO) и LYVE-1 являются позитивными в ранней фазе IH и утрачиваются во время созревания до фенотипа кровеносных сосудов, переносчик глюкозы 1 (Glut-1), Lewis Y Ag (Le Y), FcRyll, мерозин, CCR6 и CD15.
Регуляторы роста и инволюции IH до сих пор плохо изучены, но продемонстрировано, что во время их фазы роста задействованы два основных проангиогенных фактора: основной фактор роста фибробластов (bFGF) и фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), которые присутствуют in situ, но также в крови и моче, как раскрыто в документе [1] и в Mancini A.J. et al, "Proliferation and apoptosis within juvenile capillary hemangiomas", A.m. J. Dermatopathol. 1996; 18:505-514 [11].
Кроме того, гибридизация in situ с рецептором VEGF (VEGF-R) в пролиферативной IH продемонстрировала, что VEGF-R равномерно распространен в гемангиоме и не собирается в кровеносных сосудах.
Гистологические исследования продемонстрировали, что во время фазы роста IH эндотелиальные клетки и интерстициальные клетки находятся в состоянии пролиферации (окрашивание MIB1 является выраженно положительным), как раскрыто в Mancini et al. Proliferation and apoptosis within juvenile capillary hemangiomas. Am J Dermatopathol 1996; 18:505-14 [10], а с другой стороны, во время фазы инволюции клетки демонстрируют маркеры апоптоза, как раскрыто в [10] и Razon M.J. et al, "Increased apoptosis coincides with onset of involution in infantile hemangioma", Microcirculation 1998; 5:189-195 [11]. Одна из гипотез для объяснения апоптоза эндотелиальных клеток в капиллярных гемангиомах представляет собой экспрессию ICAM-1 на клеточной поверхности, но альтернативная возможность может представлять собой утрату стимулирующих факторов, таких как VEGF [1].
Адренергическая система представляет собой основной регулятор сердечной и сосудистой функции. Капиллярные эндотелиальные клетки экспрессируют бета-2-адренергические рецепторы, как раскрыто в D'Angelo G. et al. "cAMP-dependant protein kinase inhibits the mitogenic action of vascular endothelial growth factor and fibroblast growth factor in capillary endothelial cells by blocking Raf activation", J. Cell Biochem. 1997; 67:353-366 [13], которые модулируют высвобождение NO, вызывая зависимую от эндотелия вазодилатацию. Кроме того, бета-адренергические рецепторы относятся к семейству связанных с G-белком рецепторов, и при их активации адренергическими катехоламинами они могут способствовать серии внутриклеточных путей передачи сигнала, как раскрыто в Laccarino G, et al. Ischemic neoangiogenesis enhanced by beta2-adrenergic receptors overexpression: a novel role for the endothelial adrenergic system. Circ Res 2005; 97:1182-1189 [12] и [13]. Стимуляция бета-рецептора может вызывать модуляцию путей передачи сигнала для ангиогенных факторов, таких как VEGF или bFGF, как раскрыто в [13]. Продемонстрировано, что увеличение уровней сАМР (циклический аденозинмонофосфат) ингибирует вызванную VEGF и bFGF пролиферацию эндотелиальных клеток. Фармакологические или опосредованные бета-адренергическими рецепторами увеличения сАМР блокируют митоген-индуцируемую активацию сигнального пути МАРK (митоген-активируемая протеинкиназа), приводя к блокированию активности Raf-1 путем увеличения активности РKА (протеинкиназы A) [13].
Кроме того, продемонстрировано, что бета-блокада может индуцировать апоптоз культивируемых капиллярных эндотелиальных клеток, как раскрыто в Sommers Smith S.K. et al, "Beta blockade induces apoptosis in cultured capillary endothelial cells", In Vitro Cell Dev. Biol. Anim. 2002; 38:298-304 [14].
Несмотря на их доброкачественное самоограничивающееся развитие, обычная IH изредка ответственна во время своей пролиферативной фазы за локальные осложнения, такие как изъязвление или кровоизлияние. Так называемая «тревожная» IH, раскрытая, например в Enjolras O. et al. "Management of alarming hemangiomas in infancy: a review of 25 cases", Pediatrics 1990; 85:491-8 [4], может нарушать жизненные или сенсорные функции, особенно тогда, когда она представлена соответственно в верхних дыхательных путях и глазничных областях.
Кроме того, IH вызывает по меньшей мере временное косметическое уродство, которое запускает психологические осложнения сначала у родителей, а позже и у пораженных детей, как раскрыто в документе [1] и в Tanner J.L. et al, "Growing up with a facial hemangioma: parent and child coping and adaptation, Pediatrics", 1998; 101:446-452 [2].
Системно вводимые или вводимые внутрь поврежденных тканей кортикостероиды используются в качестве средств лечения первой линии защиты при проблемных поражениях во время пролиферативной фазы, как раскрыто в Bennett ML et al. Oral corticosteroid use is effective for cutaneous hemangiomas, An evidence-based evaluation, Arch. Dermatol. 2001; 137:1208-13 [3].
Тем не менее даже при высоких дозировках (от 2 до 5 мг/кг массы тела/сутки) степень ответа на лечение варьирует от 30 до 60%, как раскрыто в документах [1], [3] и [4]. Побочные эффекты обычно являются временными и ограниченными, такими как «кушингоидное лицо», раздражительность, подавление роста, но могут вызывать более опасную гипертрофическую миокардиопатию.
Другие возможности лечения включают интерферон альфа-2a и 2b (от 40 до 50% полного ответа при введении дозы 1-3 мЕ/м2/сутки) (миллион единиц на м2), но при этом есть сообщения о риске нейротоксичности у детей в возрасте до 1 года, как раскрыто в документах [1] и [5]; также используют винкристин благодаря его антимитотическим свойствам, как раскрыто в документе [1], однако его хорошо известными недостатками являются периферическая невропатия, констипация и гематологическая токсичность.
Кроме того, новые антиангиогенные факторы, такие как авастатин, противопоказаны маленьким детям ввиду их побочных эффектов.
Кроме того, поскольку большая часть пациентов, получающих лечение, представляют собой младенцев или маленьких детей, толерантность пациентов к известным соединениям приобретает большую важность.
Таким образом, имеется потребность в более эффективных и менее токсичных соединений для лечения IH, в частности капиллярных гемангиом у младенцев. Настоящее изобретение удовлетворяет этим и другим потребностям.
Описание изобретения
Пропранолол представляет собой хорошо переносимый неселективный бета-блокатор, обычно используемый у детей младшего возраста при кардиологических показаниях, как раскрыто в Villain Е et al в Low incidence of cardiac events with beta-blocking therapy in children with long QT syndrome, Eur. Heart J. 2004; 25:1405-11 [6], в Fritz K.I. et al. Effect of beta-blockade on symptomatic dexamethasone-induced hypertrophic obstructive cardiomyopathy in premature infants: three case reports and literature review. J Perinatol 1998; 18:38-44 [7], и в Kilian K. в Hypertension in neonates causes and treatments, J.Perinat Neonatal Nurs. 2003; 17:65-74 [8]. Но для этого бета-блокатора и бета-блокаторов в целом никогда не проводились эксперименты, а также не раскрыто применение в лечении гемангиом.
Авторы настоящего изобретения впервые провели эксперименты и обнаружили, что бета-блокаторы могут быть весьма эффективными для контроля роста IH и даже для лечения IH. Наблюдения и результаты экспериментов приведены в настоящей заявке на изобретение.
Соответственно в первом аспекте настоящего изобретения предложено применение бета-блокатора для изготовления лекарственного средства для лечения гемангиом.
"Бета-блокатор" также относится здесь к агенту, блокирующему бета-рецептор, агенту, блокирующему бета-адренергический рецептор, бета-блокирующему агенту, бета-блокатору или агенту, блокирующему бета-адренергический рецептор, или любому другому обозначению, указывающему на химическое вещество, которое ингибирует связывание агонистов, как природных, так и искусственных, с бета-адренергическими рецепторами любого типа (бета-1, бета-2, бета-3 или другие).
В соответствии с настоящим изобретением бета-блокатор может представлять собой неселективный бета-блокатор, бета-1-селективный бета-блокатор, смесь альфа-1/бета-адренергических антагонистов, бета-2-селективный бета-блокатор. Бета-блокатор также может представлять собой смесь двух или более чем двух бета-блокаторов.
Примеры бета-блокатора, который может быть использован в настоящем изобретении, раскрыты в Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics, eleventh edition, chapter 10, pp 271-295, 2006 [19].
Предпочтительно в соответствии с настоящим изобретением когда используют неселективный бета-блокатор, тогда он может быть выбран, например, из группы, содержащей алпренолол, буциндолол, картеолол, карведилол, лабеталол, левобунолол, медроксалол, мепиндолол, метипранолол, надолол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропафенон (пропафенон представляет собой лекарственное средство, блокирующее натриевые каналы, которое также представляет собой антагонист бета-адренергического рецептора), пропранолол, соталол, тимолол или их фармацевтически приемлемые соли. Может быть использована их смесь.
Когда бета-1-селективный бета-блокатор используют в соответствии с настоящим изобретением, тогда он может быть выбран, например, из группы, содержащей ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, целипролол, эсмолол, метопролол, небиволол.
Бета-блокатор также может обладать собственной симпатомиметической активностью, как ацебутолол, бетаксолол, картеолол, карведилол, лабеталол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол.
Предпочтительно бета-блокатор представляет собой пропранолол или его фармацевтическую соль, например L- или D-пропранолол или их смесь. Смесь может представлять собой смесь L- и D-пропранолола в соотношении от 0:1 до 1:0, например 1:1. Фармацевтически приемлемая соль пропранолола может представлять собой пропранолол хлоргидрат или любой другой препарат пропранолола, независимо от того, изменяет ли или нет этот препарат фармакокинетические свойства или метаболизм пропранолола.
В соответствии с настоящим изобретением лекарственное средство может представлять собой лекарственное средство для лечения капиллярных гемангиом у младенцев.
В соответствии с настоящим изобретением лекарственное средство также может представлять собой лекарственное средство для лечения других сосудистых опухолей, например выбранных из группы, содержащей гемангиомы (т.е. эпителиоидную гемангиому, синусоидальную гемангиому, веретеноклеточную гемангиому), пучковую ангиому, гемангиоэндотелиомы (т.е. капошиформную гемангилэндотелиому), гемангиому при синдроме Гиппеля-Линдау, ангиофиброму и ангиолипому при болезни Бурневилля, пиогенную гранулому, ангиосаркомы, например саркому Капоши, распространяющиеся артериовенозные пороки, ассоциированную с опухолью пролиферацию сосудов. Ссылка M. Wassef and coll. Vascular tumours and malformations, classification, pathology and imaging. Ann Chir Plast Esth 2006; 51:263-281 [20], раскрывает анатомопатологическую классификацию этих активных пролиферативных опухолей.
Лекарственное средство может находиться в любой форме, которая может быть введена человеку или животному. Введение может быть осуществлено непосредственно, т.е. в чистой или по существу чистой форме, или после смешивания бета-блокатора с фармацевтически приемлемым носителем и/или средой.
В соответствии с настоящим изобретением лекарственное средство может представлять собой сироп или инъецируемый раствор.
В соответствии с настоящим изобретением лекарственное средство может представлять собой лекарственное средство для перорального введения, выбранное из группы, содержащей жидкий препарат, шипучую лекарственную форму для перорального введения, порошок для перорального введения, системы множества частиц, диспергируемую в ротовой полости лекарственную форму.
Например, когда лекарственное средство представляет собой лекарственное средство для перорального введения, тогда оно может находиться в форме жидкого препарата, выбранного из группы, содержащей раствор, сироп, суспензию, эмульсию и капли для перорального введения. Когда лекарственное средство находится в форме шипучей лекарственной формы для перорального введения, тогда оно может находиться в форме, выбранной из группы, содержащей таблетки, гранулы, порошки. Когда лекарственное средство находится в форме порошка для перорального введения или системы множества частиц, тогда оно может находиться в форме, выбранной из группы, содержащей шарики, гранулы, мини-таблетки и микрогранулы. Когда лекарственное средство находится в лекарственной форме, диспергируемой в ротовой полости, тогда оно может находиться в форме, выбранной из группы, содержащей диспергируемые в ротовой полости таблетки, лиофилизированные облатки, тонкие пленки, жевательную таблетку, таблетку и капсулу, медицинскую жевательную резинку.
В соответствии с настоящим изобретением лекарственное средство может представлять собой лекарственное средство для трансбуккального и подъязычного введения, например выбранное из группы, содержащей таблетки для трансбуккального или подъязычного введения, мукоадгезивный препарат, лепешки, капли и спреи для введения через слизистую оболочку ротовой полости.
В соответствии с настоящим изобретением лекарственное средство может представлять собой лекарственное средство для местного трансдермального введения, например выбранное из группы, содержащей мази, крем, гель, лосьон, пластырь и пену.
В соответствии с настоящим изобретением лекарственное средство может представлять собой лекарственное средство для назального введения, например выбранное из группы, содержащей назальные капли, назальный спрей, назальный порошок.
В соответствии с настоящим изобретением лекарственное средство может представлять собой лекарственное средство для ректального введения, например суппозиторий или твердую желатиновую капсулу.
В соответствии с настоящим изобретением лекарственное средство может представлять собой лекарственное средство для парентерального введения, например подкожного, внутримышечного, внутривенного введения.
Специалисту в данной области техники понятно, что используемый здесь термин "форма" относится к фармацевтическому препарату лекарственного средства для его практического применения. Например, лекарственное средство может находиться в форме, выбранной из группы, содержащей инъецируемую форму (например, в виде Avlocardyl® 5 мг/мл), сироп (например, в виде Efferalgan® 3%), суспензию для перорального введения (например, в виде Efferalgan® 3%), лепешку (например, в виде Dafalgan® 1 г), порошок (например, в виде Doliprane® 100 мг), гранулы (например, в виде Zoltum® 10 мг), спрей, трансдермальный пластырь (например, в виде Cordipatch® 5 мг/24 ч) или форму для локального введения (крем, лосьон, глазные примочки) (например, в виде Dermoval creme®, в виде лосьона Betneva® и в виде глазных примочек Chibroxine® соответственно).
В этих примерах бета-блокатор, например из числа вышеперечисленных бета-блокаторов, например пропранолол, может быть добавлен или может замещать активный(е) ингредиент(ы) указанных лекарственных средств.
Фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой любой известный фармацевтический носитель, используемый для введения бета-блокатора человеку или животному в зависимости от субъекта. Например, этот носитель может быть выбран из группы, содержащей, например, монометокси-полиэтиленгликоль (например, в виде Viraferonpeg®) или липосому (например, в виде Ambizome®).
Среда может представлять собой любую известную среду, используемую для введения бета-блокатора человеку или животному. Например, эта среда может быть выбрана из группы, содержащей, например, кремофор (например, в виде Sandimmun®) или целлюлозу (например, в виде Avlocardyl®LP 160 мг).
Фармацевтическая форма лекарственного средства выбрана в отношении человека или животного, которого лечат. Например, для ребенка или младенца предпочтительны сироп или инъекция. Введение может быть осуществлено при помощи пипетки с градуированной массой.
В соответствии с настоящим изобретением лекарственное средство может содержать фармацевтически приемлемую и эффективную дозу бета-блокатора для лечения гемангиомы. Например, лекарственное средство может содержать дозу, обеспечивающую введение от 1 до 5 мг/кг массы тела в сутки, например от 2 до 4 мг/кг массы тела/сутки.
В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предложен способ лечения субъекта, страдающего от гемангиом. Этот способ включает стадию введения указанному субъекту бета-блокатора.
Гемангиомы и бета-блокаторы, а также приемлемые препараты являются такими, как определено выше.
Введение может быть осуществлено с использованием любого фармацевтического средства, известного специалистам в данной области техники и приемлемого для введения бета-блокатора. Примеры вводимых форм лекарственного средства приведены выше. Например, введение может быть осуществлено путем непосредственной инъекции бета-блокатора. Этот путь введения, а также сироп безусловно является предпочтительным для младенцев.
Введение может быть определено таким образом, чтобы дать возможность для доставки фармацевтически приемлемой и эффективной дозы для лечения гемангиом. Например, введение может включать дозу от 1 до 5 мг/кг массы тела в сутки, например от 2 до 4 мг/кг массы тела в сутки. Введение может быть осуществлено одной дозой или посредством нескольких доз в сутки.
Авторы настоящей заявки на изобретение ясно экспериментально продемонстрировали сильное антиангиогенное действие при капиллярных гемангиомах у младенцев (IH) при применении бета-блокатора.
Дополнительные исследования, осуществленные авторами настоящего изобретения в отношении гемангиомы, продемонстрировали, что адренергические бета-2-рецепторы представлены на поверхности эндотелиальных клеток в гемангиоме (смотри приведенные ниже примеры). Последнее подтверждает результаты, полученные в соответствии с настоящим изобретением, обеспечивает физиопатологические объяснения и подтверждает механизм действия бета-блокаторов в объеме настоящего изобретения. Последнее также подтверждает связь между эффективностью пропранолола и его активностью в качестве бета-блокатора.
Поскольку новые антиангиогенные факторы предшествующего уровня техники, такие как авастатин, противопоказаны младенцам ввиду их побочного действия, применение пропранолола в соответствии с настоящим изобретением составляет безопасную альтернативу системно вводимым кортикостероидам и даже интерферону или винкристину.
Пропранолол представляет собой неселективный бета-блокатор, обладающий слабой собственной симпатомиметической активностью, и значительное терапевтическое действие в отношении IH может быть объяснено тремя механизмами:
1. периферическое вазоконстрикторное действие, вызывающее клеточную гипоксию, пропранолол ответственен за сужение периферических сосудов, и это действие непосредственно обнаруживается при IH, которую лечили авторы изобретения;
2. уменьшенная экспрессия генов VEGF и bFGF путем понижающей регуляции пути Raf/MAPK или пути HIF (Giatromanoloki A, Arvanitidou V, Hatzimichael A, Simopoulos C, Sivridis E [17]). Путь активации HIF-2-альфа/VEGF при кожных капиллярных гемангиомах описан у Shyu KG, Liou JY, Wang BW, Fang WJ, Chang H. Cardiovedilol prevents cardiac hypertrophy and overexpression of hypoxia-inducible factor-1 alpha and vascular endothelial growth factor in pressure-overloaded rat heart. J Biomed Sci. 2005; 12: 409-420 [18];
3. апоптоз, запускающий действие в отношении капиллярных эндотелиальных клеток.
В раскрытых далее экспериментальных результатах изменение цвета с интенсивно красного на пурпурный, ассоциирующееся с ощутимым уменьшением поражения, обнаружено у младенцев, страдающих от IH. Это действие может вызывать хроническую гипоксию гемангиомы, ответственную за остановку пролиферации эндотелиальных клеток.
Тем не менее в экспериментах, проведенных авторами изобретения, прогрессирующее улучшение IH при лечении пропранололом убедительно свидетельствует о длительном действии в отношении пролиферативных факторов роста.
Не ясно, являются ли в этом отношении мишенями для лечения сами эндотелиальные клетки или другие клетки, такие как интерстициальные клетки или тучные клетки. Третий механизм, возможно, вовлеченный в объяснение инволюции IH, представляет собой ранний апоптоз эндотелиальных клеток, вызванный бета-блокадой.
Тем не менее повторный рост гемангиомы в двух из представленных случаях, когда лечение прекращали во время пролиферативной фазы IH, не поддерживает эту гипотезу. Кроме того, во втором случае авторы изобретения не обнаружили маркеры апоптотических клеток при помощи иммуногистохимии с использованием антител к расщепленным каспазам 3 и 8.
Кроме того, применение бета-блокаторов в настоящее время широко распространено у пациентов-новорожденных или детей, имеющих хорошую толерантность к сердечным заболеваниям, таким как синдром удлинения интервала QT, как представлено в документе Villain Е. et al, "Low incidence of cardiac events with beta-blocking therapy in children with long QT syndrome", Eur. Heart J. 2004; 25:1405-1411 [6], гипертрофическая кардиомиопатия, как представлено в документе Fritz K.I. et al, "Effect of beta-blockade on symptomatic dexamethasone-induced hypertrophic obstructive cardiomyopathy in premature infants: three case reports and literature review", J. Perinatal 1998; 18:38-44 [7], или гипертензии, как представлено в документе Kilian K. et al, "Hypertension in neonates causes and treatments", J. Perinat. Neonatal Nurs 2003; 17: 65-74 [8].
Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами в отношении к прилагающимся графическим материалам, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.
Краткое описание графических материалов
Фиг.1 представляет собой фотографию, демонстрирующую состояние гемангиомы после 4-недельного предварительного системного лечения стероидами, перед началом лечения пропранололом.
Фиг.2 представляет собой фотографию, демонстрирующую состояние гемангиомы через семь суток после начала лечения пропранололом в соответствии с настоящим изобретением.
Фиг.3 представляет собой фотографию, демонстрирующую экспериментальные результаты в возрасте 6 месяцев, когда ребенка продолжают лечить в соответствии с настоящим изобретением и предшествующее системное лечение стероидами было прекращено 2 месяца назад.
Фиг.4 представляет собой фотографию, демонстрирующую экспериментальные результаты после 9 месяцев лечения пропранололом в соответствии с настоящим изобретением.
Фиг.5 представляет собой фотографию, полученную при помощи способа иммуногистохимии, демонстрирующую, что бета-2-рецепторы экспрессируются на эндотелиальных клетках IH.
Фиг.6 представляет собой фотографию, полученную при помощи способа иммуногистохимии, демонстрирующую, что HIF-1-альфа; (красное окрашивание) экспрессируются на эндотелиальных клетках IH.
Примеры
Пример 1: первые эксперименты в соответствии с настоящим изобретением
Младенец мужского пола, представленный с IH, затрагивающей носовую пирамиду. В возрасте 2 месяцев системно вводили стероиды из-за одышки, ассоциированной с некрозом носовой перегородки и колумеллы. После лечения в течение одного месяца с использованием 3 мг/кг массы тела в сутки (мг/кг/сутки) преднизолона гемангиома стабилизировалась, но носовой некроз прогрессировал. Поскольку младенец постепенно отказывался от приема таблеток преднизолона, авторы изобретения вводили эквивалентную дозу бетаметазона в каплях (0,5 мг/кг/сутки). В возрасте 4 месяцев рост гемангиомы прекратился, и язвы внутри носа зажили.
Однако на контрольном посещении у ребенка отметили тахикардию от 180 до 200 ударов в минуту, ассоциированную с систолическим сердечным шумом. Эхография сердца продемонстрировала обструктивную гипертрофическую миокардиопатию, что свидетельствовало о необходимости уменьшения дозы бетаметазона с 3 до 2 мг/кг массы тела/сутки (мг/кг/сутки).
Авторы изобретения, таким образом, начали лечение бета-блокатором пропранололом (химическое название согласно IUPAC (Международный союз теоретической и прикладной химии): (2RS)-1-[1-метилэтил)амино]-3(нафталин-1-илокси)пропан-2-ол) в дозе 3 мг/кг/сутки. Пропранолол вводили в виде капсулы, содержащей имеющийся в продаже порошкообразный пропранолол. Через сутки после начала лечения пропранололом цвет гемангиомы изменился с интенсивного красного до пурпурного, и она смягчалась. Бетаметазон заменили на преднизолон, дозу которого постепенно уменьшали и останавливали через 6 недель после начала лечения пропранололом.
Несмотря на уменьшение системно вводимых стероидов IH продолжала демонстрировать улучшение. В возрасте 5,5 месяцев, когда прекратили введение стероидов, не обнаружили увеличения размера или цвета IH. В возрасте 14 месяцев ребенку все еще вводили пропранолол и наблюдали регресс вызванной приемом кортикостероидов гипертрофической миокардиопатии. IH была полностью плоской с присутствием только кожных телеангиэктазий на желто-оранжевом обесцвеченном кожном фоне и последствий внутриносового некроза и некроза колумеллы.
Пример 2: второй эксперимент в соответствии с настоящим изобретением
У второго младенца мужского пола из тройни, родившегося на 30-й неделе, с рождения присутствовала IH типа бляшек, охватывающая всю правую руку и правую лобно-теменную область и область верхнего века.
В возрасте одного месяца подкожный компонент развивался в 3 областях, включающих верхнее веко, околоушную область и подмышечную складку. Вследствие риска визуальной депривации введение преднизолона начинали с дозы 3 мг/кг/сутки.
Тем не менее после 2 недель лечения ситуация не контролировалась, и авторы изобретения решили увеличить дозу преднизолона до 5 мг/кг/сутки на протяжении 2 недель.
Несмотря на эту схему IH продолжала увеличиваться, и в возрасте 2 месяцев открывание века стало невозможным, правая сторона лица деформировалась огромной опухолью, как показано на Фиг.1. Дополнительно подмышечную складку занял опухолевый IH компонент, который, будучи измеренным клинически, имел диаметр 5 см.
MRI (визуализация методом ядерно-магнитного резонанса) продемонстрировала отсутствие внутримозговых аномалий, но выявила, что IH охватывала экстра- и интракональные глазничные области и обуславливала экзофтальмию. Кроме того, MRI продемонстрировала, что пародитальная IH сопровождалась компрессионным интрацервикальным компонентом, приводившим к трахеальному и пищеводному отклонению; измеренная масса в подмышечной области составляла 26 мм×45 мм×40 мм и продолжалась на вершину правого легкого.
Сердечная эхография продемонстрировала увеличенный сердечный выброс.
Дозу преднизолона уменьшали до 3 мг/кг/сутки и начинали лечение пропранололом в дозе 2 мг/кг/сутки в соответствии с настоящим изобретением.
Как у предшествующего младенца (смотри вышеприведенный пример 1), поражения смягчались лишь через 12 часов после начала лечения пропранололом.
Через семь суток произвольное открывание глаза стало возможным вследствие значительного уменьшения размера подкожного компонента гемангиомы, как изображено на представленной Фиг.2. Околоушные и подмышечные массы значительно уменьшались в размере.
Эти неожиданные результаты, полученные в настоящем изобретении, следует сравнить с результатами, представленными на Фиг.1, которая демонстрирует состояние гемангиомы перед началом лечения пропранололом и после 4 недель системного лечения стероидами в соответствии с предшествующим уровнем техники (2 недели 3 мг/кг/сутки и 2 недели 5 мг/кг/сутки).
Лечение преднизолоном постепенно уменьшали по мере того, как состояние IH продолжало улучшаться. В возрасте 3 месяцев образец после биопсии, взятый с руки, демонстрирует типичную IH. Эндотелиальные клетки демонстрировали плохое окрашивание моноклональным антителом MIB-1, свидетельствуя о слабой пролиферативной активности для IH у младенца.
Для оценки возможной проаптотической роли пропранолола осуществляли иммуногистохимический анализ с использованием моноклональных антител против расщепленной каспазы-3 и 8 (Ozyme, Saint Quentin en Yvelines, France), но положительное иммуноокрашивание не продемонстрировано [15].
Лечение преднизолоном прекращали в возрасте 4 месяцев без какого-либо возобновления симптомов, но 3-суточное прерывание лечения пропранололом привело к умеренному увеличению размера гемангиомы в области верхнего века и околоушной области.
Возобновление лечения пропранололом в дозе 2 мг/кг/сутки было успешным только через 24 часа.
В возрасте 6 месяцев открывание глаза было удовлетворительным, и не было отмечено каких-либо существенных визуальных нарушений, околоушные и подмышечные подкожные компоненты гемангиом не пальпировались, и IH значительно тускнела на лице и руках.
На Фиг.3 представлена фотография, демонстрирующая эти экспериментальные результаты в возрасте 6 месяцев, когда ребенок все еще продолжал получать 2 мг/кг/сутки пропранолола, но системное введение стероидов было прекращено 2 месяца назад. Не был отмечен подкожный компонент гемангиомы, и кожный компонент значительно обесцвечивался. Кроме того, ребенок не страдал от какого-либо визуального нарушения.
В возрасте 9 месяцев лечение прекращали без какого-либо повторного роста IH, как представлено на фотографии на Фиг.4.
Пример 3: третий эксперимент в соответствии с настоящим изобретением
У младенца женского пола имела место правая периокулярная IH, впервые отмеченная в возрасте 3 недель и локализованная во внутреннем углу глазной щели. В возрасте 2 месяцев подкожный компонент IH распространялся в глазной орбите и ограничивал открывание верхнего века.
Доплеровская ультрасонография продемонстрировала IH в диаметре 32 мм и толщиной 12 мм.
После получения согласия от родителей девочку лечили пропранололом в дозе 2 мг/кг/сутки. Отмечали уплощение поражения через 12 часов, а затем прогрессирующее улучшение.
Контрольная ультрасонография, проводившаяся через 7 суток после начала лечения пропранололом, продемонстрировала уменьшение размера IH: 21 мм в диметре по сравнению с 32 мм и 6 мм толщиной по сравнению с 12 мм, без каких-либо гемодинамических модификаций.
Введение пропранолола прекращали через один месяц, но отметили новое увеличение размера IH, свидетельствующее о необходимости возобновления лечения.
В возрасте 7 месяцев IH становилась плоской и обесцвечивалась, и ультрасонография не могла идентифицировать какой-либо подкожный компонент.
Пропранолол прекращали в возрасте 8 месяцев без какого-либо возобновления симптомов гемангиомы.
Семь других детей, страдающих от гемангиомы, лечили пропранололом и получили аналогичные результаты. При применении настоящего изобретения неудач при лечении не обнаружено. Результаты такого типа никогда ранее не достигались в предшествующем уровне техники, например с использованием терапии кортикостероидами или интерфероном.
Таким образом, эти примеры ясно демонстрируют, что пропранолол обладает сильным антиангиогенным действием при IH. Поскольку новые антиангиогенные факторы, такие как авастатин, противопоказаны младенцам из-за их побочных действий, пропранолол может представлять приемлемую безопасную альтернативу системно вводимым кортикостероидам и даже интерферону или винкристину.
Пример 4: Комментарии и дополнительные экспериментальные результаты
Авторы изобретения по счастливому стечению обстоятельств обнаружили, что пропранолол, представляющий собой хорошо переносимый неселективный бета-блокатор, обычно используемый у младенцев по кардиологическим показаниям, может контролировать фазу роста IH, как сообщали Leaute-Labreze С, Dumas de la Roque E, Hubiche T, Boralevi F, Thambo JB. Propranolol for severe hemangiomas of infancy. New Engl J Med 2008, 358; 24:2650-51 [16]. Возможное объяснение асимметричного соотношения между полами и того, что активация пути HIF-2-альфа и последующая сверхэкспрессия VEGF клетками эндотелия вовлечены в патогенез кожных капиллярных гемангиом (Giatromanolaki et al, The HIF-2alpha/VEGF pathway activation in cutaneous capillary haemangiomas. Pathology 2005:149-51 [17]). Неожиданно, исследуя бета-блокаторы для лечения сердечной гипертрофии, Shyu et al. выявил, что кардиведилол обращает уровень белка и мРНК HIF-1-альфа и VEGF до базовых значений (Shyu et al., Cardiovedilol prevents cardiac hypertrophy and overexpression of hypoxia-inducible factor-1 alpha and vascular endothelial growth factor in pressure-overloaded rat heart. J Biomed Sci. 2005; 12:409-420 [18]). Дальнейшие исследования проводили в поисках ангиогенного каскада ниже бета-адренергических рецепторов in vivo и in vitro в IH и возможных генетических детерминант, влияющих на фенотип IH.
Гистология и иммуногистохимия
Образцы биопсии кожи погружали в парафин, нарезали на срезы толщиной 5 мкм и окрашивали гематоксилином-эозином для оценки общей морфологии. Для визуализации присутствия альфа-2-адренергического рецептора и уровня экспрессии HIF-1-альфа срезы инкубировали соответственно с моноклональным кроличьим антителом против человеческого альфа-2-адренергического рецептора 1:100 (PA1-20659, ABR, Golden, USA) или моноклональным мышиным антителом против человеческого HIF-1-альфа 1:1000 (ab8366, abeam, Cambridge, UK) в течение ночи при 4°C. В качестве вторичной системы авторы изобретения использовали систему на основе пероксидазы хрена Envision (K4002, K4000 Dako, Trappes, France), которая усиливает чувствительность окрашивания, направленного против кроличьего антитела против альфа-2-адренергического рецептора и мышиного антитела против HIF-1-альфа. Срезы окрашивали аминоэтилкарбамидом (K3461, Dako, Trappes, France) и затем окрашивали гематоксилином.
Предварительные иммуногистохимические результаты продемонстрировали, что бета-2-рецепторы (Фиг.5) экспрессируются на эндотелиальных клетках IH. HIF-1-альфа (Фиг.6) также экспрессировался на эндотелиальных клетках IH, как обнаружено недавно.
Перечень ссылок
Figure 00000001
Figure 00000002

Claims (19)

1. Применение бета-блокатора для изготовления лекарственного средства для лечения гемангиом.
2. Применение по п.1, где бета-блокатор выбран из группы, содержащей неселективный бета-блокатор, бета-1-селективный бета-блокатор, смесь альфа-1/бета-адренергических антагонистов, бета-2-селективный бета-блокатор и смесь двух или более бета-блокаторов.
3. Применение по п.1, где бета-блокатор представляет собой неселективный бета-блокатор.
4. Применение по п.3, где неселективный бета-блокатор выбран из группы, содержащей алпренолол, буциндолол, картеолол, карведилол, лабеталол, левобунолол, медроксалол, мепиндолол, метипранолол, надолол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропафенон, пропранолол, соталол, тимолол, их фармацевтически приемлемые соли и их смесь.
5. Применение по п.1, где бета-блокатор представляет собой бета-1 селективный бета-блокатор.
6. Применение по п.5, где бета-1 селективный бета-блокатор выбран, например, из группы, содержащей ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, целипролол, эсмолол, метопролол, небиволол.
7. Применение по п.1, где бета-блокатор обладает собственной симпатомиметической активностью.
8. Применение по п.7, где бета-блокатор выбран из группы, содержащей ацебутолол, бетаксолол, картеолол, карведилол, лабеталол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол.
9. Применение по п.1, где указанный бета-блокатор представляет собой пропранолол или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Применение по п.1, где лекарственное средство представляет собой лекарственное средство для лечения капиллярных гемангиом и/или капиллярных гемангиом у младенцев.
11. Применение по любому из пп.1-10, где лекарственное средство представляет собой сироп или инъецируемый раствор.
12. Применение по любому из пп.1-10, где лекарственное средство представляет собой лекарственное средство для перорального введения, выбранное из группы, содержащей жидкий препарат, шипучую лекарственную форму для перорального введения, порошок для перорального введения, систему в виде множества частиц, лекарственную форму, диспергирующуюся в ротовой полости.
13. Применение по п.12, где лекарственное средство для перорального введения представляет собой жидкий препарат, выбранный из группы, содержащей раствор, сироп, суспензию, эмульсию и капли для перорального введения.
14. Применение по любому из пп.1-10, где лекарственное средство представляет собой лекарственное средство для трансбуккального и подъязычного путей введения.
15. Применение по любому из пп.1-10, где лекарственное средство представляет собой лекарственное средство для местного трансдермального введения.
16. Применение по п.15, где лекарственное средство для местного введения выбрано из группы, содержащей мази, крем, гель, лосьон, пластырь, пену.
17. Применение по любому из пп.1-10, где лекарственное средство представляет собой лекарственное средство для назального введения.
18. Применение по любому из пп.1-10, где лекарственное средство представляет собой лекарственное средство для ректального введения.
19. Применение по любому из пп.1-10, где лекарственное средство представляет собой лекарственное средство для парентерального введения.
RU2010112816/15A 2007-10-19 2008-10-16 Применение бета-блокатора для изготовления лекарственного средства для лечения гемангиом RU2471500C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07291273.6 2007-10-19
EP07291273A EP2050441A1 (en) 2007-10-19 2007-10-19 Use of beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas
US98950707P 2007-11-21 2007-11-21
US60/989,507 2007-11-21
PCT/IB2008/002746 WO2009050567A2 (en) 2007-10-19 2008-10-16 Use of a beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010112816A RU2010112816A (ru) 2011-11-27
RU2471500C2 true RU2471500C2 (ru) 2013-01-10

Family

ID=39156667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010112816/15A RU2471500C2 (ru) 2007-10-19 2008-10-16 Применение бета-блокатора для изготовления лекарственного средства для лечения гемангиом

Country Status (31)

Country Link
US (2) US8338489B2 (ru)
EP (3) EP2050441A1 (ru)
JP (1) JP5552700B2 (ru)
KR (2) KR101562627B1 (ru)
CN (2) CN102006864B (ru)
AR (1) AR068927A1 (ru)
AT (1) ATE512661T1 (ru)
AU (1) AU2008313405B2 (ru)
BR (1) BRPI0816536A2 (ru)
CA (1) CA2701953C (ru)
CL (1) CL2008003083A1 (ru)
CO (1) CO6270209A2 (ru)
CY (1) CY1112604T1 (ru)
DE (1) DE08838691T1 (ru)
DK (2) DK2187878T3 (ru)
ES (2) ES2390534T3 (ru)
HK (1) HK1148940A1 (ru)
HR (2) HRP20110659T1 (ru)
IL (1) IL205129A (ru)
MA (1) MA31843B1 (ru)
MX (1) MX2010004295A (ru)
MY (1) MY156750A (ru)
NZ (1) NZ584307A (ru)
PA (1) PA8799401A1 (ru)
PL (2) PL2187878T3 (ru)
PT (2) PT2187878E (ru)
RU (1) RU2471500C2 (ru)
SI (2) SI2233135T1 (ru)
TN (1) TN2010000170A1 (ru)
TW (1) TWI531365B (ru)
WO (1) WO2009050567A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2617516C1 (ru) * 2016-03-24 2017-04-25 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы Научно-исследовательский институт неотложной детской хирургии и травматологии Департамента здравоохранения города Москвы Способ лечения младенческих гемангиом

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8987262B2 (en) 2007-10-19 2015-03-24 Universite de Bordeaux Use of a beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas
EP2050441A1 (en) 2007-10-19 2009-04-22 Université Victor Segalen Bordeaux 2 Use of beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas
WO2010118340A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Treatment of cutaneous hemangioma
EP2246044A1 (en) 2009-04-21 2010-11-03 Pierre Fabre Dermo-Cosmétique Paediatric solutions comprising a beta-blocker
WO2012125413A2 (en) * 2011-03-12 2012-09-20 Vicus Therapeutics, Llc Compositions for ameliorating systemic inflammation and methods for making and using them
CN102579412A (zh) * 2012-02-16 2012-07-18 山东省立医院 一种治疗婴幼儿血管瘤的外用药物及其制备方法
CN103536607A (zh) * 2012-07-10 2014-01-29 邵金辉 土霉素，普罗帕酮和安乃近的抗肿瘤作用
CN103054793B (zh) * 2013-01-05 2015-01-21 广州军区广州总医院 一种用于治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔乳膏及其制备方法
WO2014150899A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Chapin Matthew J Topical ophthalmic formulations for treating migraine
CN104274390B (zh) * 2014-09-04 2017-06-13 郑家伟 一种噻吗洛尔长效透皮制剂及其在血管瘤中的应用
RU2584082C1 (ru) * 2015-01-21 2016-05-20 Ильдар Наилевич Нурмеев Способ лечения гемангиом
CN105434337B (zh) * 2015-04-03 2019-08-16 武汉科福新药有限责任公司 盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶及其制备方法和用途
CN105106105A (zh) * 2015-08-14 2015-12-02 天津市聚星康华医药科技有限公司 噻吗洛尔外用制剂治疗婴幼儿血管瘤的应用及其制备方法
US20170360829A1 (en) * 2016-01-27 2017-12-21 Gillies Mcindoe Research Institute Treatment of vascular anomalies
CN106474061B (zh) * 2016-12-08 2019-01-22 黑龙江童医生儿童生物制药有限公司 一种盐酸普萘洛尔口服乳剂及其制备方法
CN108261411B (zh) * 2016-12-30 2021-04-30 武汉科福新药有限责任公司 用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂及其制备方法
EA202090452A1 (ru) 2017-08-07 2020-06-15 Консехо Супериор Де Инвестигасионес Сьентификас Соединения для лечения болезни фон гиппеля-линдау
US20190133974A1 (en) 2017-11-07 2019-05-09 University Of South Florida Methods for detecting and treating propranolol sensitive tumors
CN108299279B (zh) * 2018-02-09 2021-03-23 北京梅尔森医药技术开发有限公司 取代芳基胺醇化合物及其制备方法和用途
CN110314154A (zh) * 2018-03-28 2019-10-11 武汉恒信源药业有限公司 左旋普萘洛尔在制备治疗血管病变药物中的应用
US20210346319A1 (en) * 2018-10-04 2021-11-11 Emory University Pharmaceutical Compositions of R-(+)-Propranolol in Enantiomeric Excess and Therapeutic Uses Related Thereto
RU2701213C1 (ru) * 2018-12-27 2019-09-25 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России) Способ лечения инфантильных гемангиом
US11154518B2 (en) * 2018-12-28 2021-10-26 Chang Gung Memorial Hospital, Linkou Methods and apparatus for treating a wound
WO2020242962A1 (en) * 2019-05-24 2020-12-03 Pediatric Derm Developement Llc Treatment of infantile hemangioma
CN111773226A (zh) * 2019-06-26 2020-10-16 首都医科大学附属北京儿童医院 噻吗洛尔或其盐在制备预防和/或治疗丛状血管瘤的药物中的用途
MX2022009258A (es) * 2020-01-29 2022-11-09 Massey Ventures Ltd Metodos y composiciones para el tratamiento del hemangioma.
WO2022007878A1 (zh) * 2020-07-10 2022-01-13 长庚医疗财团法人林口长庚纪念医院 β-1肾上腺素受体拮抗剂用于制备减少表皮生长因子受体抑制剂诱导的上皮细胞损伤以及抑制癌细胞的组合物的用途
JPWO2022071481A1 (ru) 2020-09-30 2022-04-07
CN113274348A (zh) * 2021-06-11 2021-08-20 四川大学华西医院 用于治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔凝胶、制备方法及应用
PL244294B1 (pl) * 2022-09-20 2024-01-03 Univ Medyczny W Lodzi Kompozycja farmaceutyczna do stosowania miejscowego oraz jej zastosowanie w leczeniu naczyniaków krwionośnych u dzieci

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997040830A1 (en) * 1996-05-01 1997-11-06 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for vegf related diseases
WO2006015830A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-16 Universite Catholique De Louvain Use of agonists and antagonists of beta-adrenoceptors for treating arterial diseases
WO2006122007A1 (en) * 2005-05-05 2006-11-16 Combinatorx, Incorporated Compositions and methods for treatment for neoplasms
RU2304433C2 (ru) * 1993-07-19 2007-08-20 Энджиоджинезис Текнолоджиз, Инк. Композиции, подавляющие развитие кровеносных сосудов, и способы их использования

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL301580A (ru) 1962-12-11
US3466325A (en) 1965-04-30 1969-09-09 Haessle Ab 1-(ortho-alkenyl phenoxy) - 2-hydroxy-3-isopropylaminopropanes and the salts thereof
US3657237A (en) 1968-05-22 1972-04-18 Frosst & Co Charles E Process for making 1 2 5-thiadiazoles in the sinister configuration
GB1253709A (en) 1968-05-22 1971-11-17 Frosst & Co Charles E Thiadiazole derivatives
US3655663A (en) 1969-04-21 1972-04-11 Burton K Wasson 4-(3-secondary amino-2-hydroxy-proxy) 1 2 5-thiadiazoles
SE354851B (ru) 1970-02-18 1973-03-26 Haessle Ab
AT334385B (de) 1973-12-20 1976-01-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen
FR2330383A1 (fr) 1975-11-06 1977-06-03 Synthelabo Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment
US5116867A (en) * 1989-06-30 1992-05-26 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services D-propranolol as a selective adenosine antagonist
US5182102A (en) * 1991-07-12 1993-01-26 Alcon Laboratories, Inc. Anti-glaucoma compositions
US6232299B1 (en) * 1996-05-01 2001-05-15 Eli Lilly And Company Use of protein kinase C inhibitors to enhance the clinical efficacy of oncolytic agents and radiation therapy
GB9616672D0 (en) * 1996-08-08 1996-09-25 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
US7459470B2 (en) 2001-05-08 2008-12-02 Schering Ag N-oxide anthranylamide derivatives and their use as medicaments
US20050244458A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies
US8987262B2 (en) 2007-10-19 2015-03-24 Universite de Bordeaux Use of a beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas
EP2050441A1 (en) 2007-10-19 2009-04-22 Université Victor Segalen Bordeaux 2 Use of beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2304433C2 (ru) * 1993-07-19 2007-08-20 Энджиоджинезис Текнолоджиз, Инк. Композиции, подавляющие развитие кровеносных сосудов, и способы их использования
WO1997040830A1 (en) * 1996-05-01 1997-11-06 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for vegf related diseases
WO2006015830A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-16 Universite Catholique De Louvain Use of agonists and antagonists of beta-adrenoceptors for treating arterial diseases
WO2006122007A1 (en) * 2005-05-05 2006-11-16 Combinatorx, Incorporated Compositions and methods for treatment for neoplasms

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BREM Н et al. The combination of angiogenic agents to inhibit primary tumor growth and metastasis. J.Pediatr. Surg.1993 Oct; 28(10): 1253-7 Реферат [он-лайн] [найдено 2012-07-20] Найдено из базы данных PubMed PMID: 7505321. VAN *
BREM Н et al. The combination of angiogenic agents to inhibit primary tumor growth and metastasis. J.Pediatr. Surg.1993 Oct; 28(10): 1253-7 Реферат [он-лайн] [найдено 2012-07-20] Найдено из базы данных PubMed PMID: 7505321. VAN EMELEN С.et al. Treatment of glaucoma in children with Sturge-Weber syndrome. J.Pediatr. Oftalmol. Strabismus. 2000 Jan-Feb; 37(l): 29-34 Реферат [онлайн] [найдено 2012-07-24] Найдено из базы данных PubMed PMID: 10714693. *
EMELEN С.et al. Treatment of glaucoma in children with Sturge-Weber syndrome. J.Pediatr. Oftalmol. Strabismus. 2000 Jan-Feb; 37(l): 29-34 Реферат [онлайн] [найдено 2012-07-24] Найдено из базы данных PubMed PMID: 10714693. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2617516C1 (ru) * 2016-03-24 2017-04-25 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы Научно-исследовательский институт неотложной детской хирургии и травматологии Департамента здравоохранения города Москвы Способ лечения младенческих гемангиом

Also Published As

Publication number Publication date
SI2187878T1 (sl) 2011-10-28
RU2010112816A (ru) 2011-11-27
AU2008313405A1 (en) 2009-04-23
TW200932207A (en) 2009-08-01
HRP20110659T1 (hr) 2011-10-31
NZ584307A (en) 2012-03-30
US20100273889A1 (en) 2010-10-28
AU2008313405B2 (en) 2013-12-19
ES2390534T3 (es) 2012-11-13
MY156750A (en) 2016-03-31
IL205129A0 (en) 2010-11-30
CA2701953A1 (en) 2009-04-23
CY1112604T1 (el) 2016-02-10
TN2010000170A1 (en) 2011-11-11
PL2233135T3 (pl) 2012-11-30
DE08838691T1 (de) 2010-08-26
PA8799401A1 (es) 2009-05-15
DK2187878T3 (da) 2011-09-19
EP2233135B1 (en) 2012-06-27
DK2233135T3 (da) 2012-10-01
AR068927A1 (es) 2009-12-16
PL2187878T3 (pl) 2012-01-31
WO2009050567A2 (en) 2009-04-23
TWI531365B (zh) 2016-05-01
EP2233135B8 (en) 2013-07-10
ES2368299T3 (es) 2011-11-16
JP2011500661A (ja) 2011-01-06
SI2233135T1 (sl) 2012-10-30
MX2010004295A (es) 2010-08-02
CA2701953C (en) 2015-05-19
US9173858B2 (en) 2015-11-03
PT2187878E (pt) 2011-09-07
CL2008003083A1 (es) 2009-03-06
EP2187878A2 (en) 2010-05-26
KR101562627B1 (ko) 2015-10-22
US20130072551A1 (en) 2013-03-21
KR20100087012A (ko) 2010-08-02
CN102006864B (zh) 2013-01-16
KR20150110827A (ko) 2015-10-02
CN103169971A (zh) 2013-06-26
IL205129A (en) 2015-05-31
HRP20120765T1 (hr) 2012-10-31
CO6270209A2 (es) 2011-04-20
CN102006864A (zh) 2011-04-06
MA31843B1 (fr) 2010-11-01
ATE512661T1 (de) 2011-07-15
BRPI0816536A2 (pt) 2017-06-06
EP2233135A1 (en) 2010-09-29
US8338489B2 (en) 2012-12-25
HK1148940A1 (en) 2011-09-23
EP2187878B1 (en) 2011-06-15
WO2009050567A3 (en) 2009-06-18
EP2050441A1 (en) 2009-04-22
PT2233135E (pt) 2012-09-06
JP5552700B2 (ja) 2014-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2471500C2 (ru) Применение бета-блокатора для изготовления лекарственного средства для лечения гемангиом
US8987262B2 (en) Use of a beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas
US20230285328A1 (en) Methods and Compositions for the Treatment of Steatosis-Associated Disorders
Mancini et al. Pharmacological treatment of obesity
US20110081359A1 (en) Alpha 5 beta 1 and its ability to regulate the cell survival pathway
US20220323428A1 (en) Byl719 (alpelisib) for use in the treatment of pik3ca-related overgrowth spectrum (pros-cloves syndrome)
RU2485950C2 (ru) Лечение кахексии
AU2014201660B2 (en) Use of a beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas
US11351229B2 (en) Combination therapies for treating infantile spasms and other treatment resistant epilepsies
SA08290744B1 (ar) إستعمال محصر للبيتا لصناعة دواء لمعالجة ورم وعائى

Legal Events

Date Code Title Description
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20160505

PD4A Correction of name of patent owner
QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE

Effective date: 20160505

RZ4A Other changes in the information about an invention
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20160729