CN103054793B - 一种用于治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔乳膏及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔乳膏及其制备方法，所述乳膏的重量百分比的组分：盐酸普萘洛尔0.8～1.2%、十八醇5.5～8%、单硬脂酸甘油酯5.5～8%、硬脂酸5.5～8%、液状石蜡7.5～10.5%、甘油7.5～10.5%、丙二醇7.5～10.5%、乳化剂1.5～2.5%、促透剂0.4～0.6%、防腐剂0.08～0.12%，余量为水。本发明的盐酸普萘洛尔乳膏稳定性好，有效期至少为24个月，可直接作用于感染部位，使局部药物浓度高，避免了口服给药或静脉给药所致的不良反应，本发明乳膏能最大限度发挥药物作用，又减少药物副作用。本发明乳膏疗效确切，适于工业化大规模生产，用于治疗血管瘤，尤其适用于婴幼儿血管瘤的治疗。

Description

一种用于治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔乳膏及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔乳膏及其制备方法。

背景技术

婴幼儿血管瘤 (infantile hemangioma) 是胚胎期血管形成过程中出现的一种先天性发育不良，多见于出生时或出生后不久，是婴幼儿时期最常见的良性肿瘤。85～90%的血管瘤可自发消退，无需特殊治疗，但部分血管瘤生长部位可能危及生命、影响机体功能或破坏容貌，则需要积极治疗。治疗方法包括手术切除、冷冻治疗、放射与放射性核素治疗、激光治疗、药物治疗等，药物治疗是最常用的治疗方式。传统治疗药物包括糖皮质激素、干扰素、抗肿瘤药物等。以上药物各有优缺点，但均存在不同程度的不良反应。

普萘洛尔耐受性良好，自2008年首次报道治疗婴幼儿血管瘤取得成功后，在儿科、整形外科、口腔颌面外科和皮肤科等医师中引起强大反响，成为药物治疗血管瘤的新选择。大量临床实践证实普萘洛尔治疗血管瘤起效快，疗效确切，个体差异小，在正常剂量范围内，普萘洛尔不良反应少。潜在的不良反应有心动过缓、低血压、支气管痉挛、嗜睡或失眠、梦靥、食欲降低、发汗、低血糖。早产儿、小于 3 个月的婴儿及夜间服药和长时间禁食更易出现低血糖。

目前临床上主要是通过口服普萘洛尔片治疗血管瘤，但对于婴幼儿而言，普萘洛尔片剂要分为1/3～1/4份使用，这种分割法控制剂量是非常困难的，因而婴幼儿剂量就无法准确掌握，故片剂剂量不好控制，服用也不方便，在北美有临床专家已考虑将药物溶解在液体中，应用普萘洛尔口服溶液来治疗。另一方面，普萘洛尔口服肝首过效应强，经肝脏代谢后约30～40%药物原形进入体循环，生物利用度低，个体差异较大，容易与其他药物发生相互作用。并且半衰期短，血药浓度波动较大，需重复给药。为解决这一问题，有人提出了普萘洛尔局部给药治疗血管瘤。国外研究表明，普萘洛尔外用疗法有效，并且不良反应小，可单独使用或与其他疗法配合使用，外用给药显然具有更好的安全性。但由于局部浓度高而全身吸收减少， 其在浅表性血管瘤的疗效可能有较好的应用前景。

本研究首次提出制备盐酸普萘洛尔乳膏用于治疗婴幼儿血管瘤，以往研究虽有盐酸普萘洛尔经皮给药系统研究，但其研究全部是用于治疗高血压；目前也有将盐酸普萘洛尔制备成贴剂，因婴幼儿血管瘤治疗周期长达半年之久，故贴剂明显不适用于婴幼儿血管瘤治疗。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔乳膏及其制备方法。

为解决上述问题，本发明采用的技术方案是：

一种用于治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔乳膏，所述乳膏的重量百分比的组分：盐酸普萘洛尔0.8～1.2%、十八醇5.5～8%、单硬脂酸甘油酯5.5～8%、硬脂酸5.5～8%、液状石蜡7.5～10.5%、甘油7.5～10.5%、丙二醇7.5～10.5%、乳化剂1.5～2.5%、促透剂0.4～0.6%、防腐剂0.08～0.12%，余量为水。

优选的，所述乳膏由如下重量百分比的组分组成：盐酸普萘洛尔1%、十八醇6.5%、单硬脂酸甘油酯6.5%、硬脂酸6.5%、液状石蜡9%、甘油9%、丙二醇9%、乳化剂2%、促透剂0.5%、防腐剂0.1%，余量为水。

优选的，乳化剂为十二烷基硫酸钠。

优选的，促透剂为氮酮。

优选的，防腐剂为羟苯乙酯。

上述的盐酸普萘洛尔乳膏的制备方法，包括以下步骤：

1)  将十八醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、液状石蜡混合，加热至熔融后，水溶控制温度在60～80℃，得油相；

2)  将部分水煮沸与防腐剂混合，搅拌至完全溶解，加入剩余水、甘油、丙二醇、乳化剂、促透剂、盐酸普萘洛尔，水浴控制温度在60～80℃，得水相；

3)  将油相加入到水相中，搅拌，冷却，即得盐酸普萘洛尔乳膏。

本发明盐酸普萘洛尔乳膏的用法：外用，涂在患者血管瘤表面，每日1～2次。

本发明的有益效果是：

本发明的盐酸普萘洛尔乳膏稳定性好，乳膏的有效期至少为24个月，乳膏可直接作用于感染部位，使局部药物浓度高，避免了口服给药或静脉给药所致的不良反应，本发明乳膏能最大限度发挥药物作用，又减少药物副作用。

本发明乳膏疗效确切，适于工业化大规模生产，用于治疗血管瘤，尤其适用于婴幼儿血管瘤的治疗。

附图说明

图1是盐酸普萘洛尔乳膏的高效液相色谱图；

图2是盐酸普萘洛尔的高效液相色谱图；

图3是空白对照乳膏的的高效液相色谱图；

图4面部血管瘤婴儿患者使用本发明乳膏前后对比效果图；

图5耳部血管瘤婴幼儿患者使用本发明乳膏前后对比效果图。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明，但并不局限如此。

实施例1

一种用于治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔乳膏，由如下重量百分比的组分组成：盐酸普萘洛尔1%、十八醇6.5%、单硬脂酸甘油酯6.5%、硬脂酸6.5%、液状石蜡9%、甘油9%、丙二醇9%、十二烷基硫酸钠2%、氮酮0.5%、羟苯乙酯0.1%，余量为水。

上述的盐酸普萘洛尔乳膏的制备方法，包括以下步骤：

1)  将十八醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、液状石蜡混合，加热至熔融后，水溶控制温度在70℃，得油相；

2)  将部分水煮沸与羟苯乙酯混合，搅拌至完全溶解，加入剩余水、甘油、丙二醇、十二烷基硫酸钠、氮酮、盐酸普萘洛尔，水浴控制温度在70℃，得水相；

3)  将油相加入到水相中，搅拌，冷却至25～30℃，即可。

所得盐酸普萘洛尔乳膏的高效液相色谱图见图1，其第一峰的出峰时间为11.218min，第二峰的出峰时间为15.033min，盐酸普萘洛尔的高效液相色谱图见图2，其第一峰的出峰时间为15.048min，空白对照乳膏的的高效液相色谱图见图3，其第一峰的出峰时间为11.246min，空白对照乳膏也是按上述配方及制备方法制备，只是配方中不添加盐酸普萘洛尔。由图可知，本发明盐酸普萘洛尔乳膏中的出峰时间与图2和图3吻合，乳膏中盐酸普萘洛尔成分稳定不变。

实施例2

一种用于治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔乳膏，由如下重量百分比的组分组成：盐酸普萘洛尔0.8%、十八醇8%、单硬脂酸甘油酯8%、硬脂酸5.5%、液状石蜡7.5%、甘油10.5%、丙二醇7.5%、十二烷基硫酸钠2.5%、氮酮0.4%、羟苯乙酯0.08%，余量为水。

上述的盐酸普萘洛尔乳膏的制备方法，包括以下步骤：

1)  将十八醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、液状石蜡混合，加热至熔融后，水溶控制温度在60℃，得油相；

2)  将部分水煮沸与羟苯乙酯混合，搅拌至完全溶解，加入剩余水、甘油、丙二醇、十二烷基硫酸钠、氮酮、盐酸普萘洛尔，水浴控制温度在60℃，得水相；

3)  将油相加入到水相中，搅拌，冷却至25～30℃，即可。

实施例3

一种用于治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔乳膏，由如下重量百分比的组分组成：盐酸普萘洛尔1.2%、十八醇5.5%、单硬脂酸甘油酯5.5%、硬脂酸8%、液状石蜡10.5%、甘油7.5%、丙二醇10.5%、十二烷基硫酸钠1.5%、氮酮0.6%、羟苯乙酯0.12%，余量为水。

上述的盐酸普萘洛尔乳膏的制备方法，包括以下步骤：

1)  将十八醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、液状石蜡混合，加热至熔融后，水溶控制温度在80℃，得油相；

2)  将部分水煮沸与羟苯乙酯混合，搅拌至完全溶解，加入剩余水、甘油、丙二醇、十二烷基硫酸、氮酮、盐酸普萘洛尔，水浴控制温度在80℃，得水相；

3)  将油相加入到水相中，搅拌，冷却至25～30℃，即可。

稳定性实验：

稳定性考察方法为：1)离心分层实验：将乳膏装入离心管, 3000r·min^-1，离心15min，观察乳膏的油水分层结果；2）耐寒实验：在温度为-15℃下，将乳膏放置24h，观察乳膏的油水分层结果；3）耐热实验：将乳膏水浴放置2h，水浴温度为55℃，观察乳膏的油水分层结果；

采用上述方法对所有实施例的盐酸普萘洛尔乳膏进行稳定性实验。性能测试结果见表1，由表可知，本发明乳膏的稳定性较好，乳膏的油水不分层，且乳膏耐寒、耐热。

加速稳定性试验：

按中国药典2010年版附录XIXC之《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》中有关规定，取实施例1的盐酸普奈洛尔乳膏，置温度：30±2℃，相对湿度：65±5%下放置6个月。分别在1、2、3、6个月取样，按照质量标准，分别检测本品性状、分层现象、微生物限度、含量测定指标，重复测定3次。盐酸普奈洛尔乳膏不同时间取样，按照质量标准进行检测，各指标均符合要求，考察结果见表2。

由表2可知，本发明盐酸普奈洛尔乳膏在加速条件下放置6个月，经检测，各指标均符合盐酸普奈洛尔乳膏质量标准的要求，因此本发明盐酸普奈洛尔乳膏常温下有效期至少24个月。

疗效实验：

采用实施例1的盐酸普萘洛尔乳膏治疗一个面部有血管瘤的6个月大婴儿，治疗前见图4左图，使用本发明乳膏4个月后的效果见图4右图，对比可见血管瘤的红色变浅，且血管瘤突出的表面也消平了，对比可见，血管瘤明显好转，且无副作用，可见本发明的乳膏对婴幼儿血管瘤有很好的治疗效果。

采用实施例1的盐酸普萘洛尔乳膏治疗一个右耳患有血管瘤的14个月大的婴幼儿，治疗前，该婴幼儿的患处见图5中的左图，使用本发明乳膏4个月后的效果见图5中的右图，对比可见，婴儿患有的血管瘤有好转，且无副作用，可见，不服用盐酸普萘洛尔片剂，本发明的乳膏也达到有效地治疗婴幼儿血管瘤的效果。

Claims (3)

1.一种用于治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔乳膏，所述乳膏的重量百分比的组分：盐酸普萘洛尔0.8～1.2%、十八醇5.5～8%、单硬脂酸甘油酯5.5～8%、硬脂酸5.5～8%、液状石蜡7.5～10.5%、甘油7.5～10.5%、丙二醇7.5～10.5%、十二烷基硫酸钠1.5～2.5%、氮酮0.4～0.6%、羟苯乙酯0.08～0.12%，余量为水。

2.根据权利要求1所述的盐酸普萘洛尔乳膏，其特征在于：所述乳膏由如下重量百分比的组分组成：盐酸普萘洛尔1%、十八醇6.5%、单硬脂酸甘油酯6.5%、硬脂酸6.5%、液状石蜡9%、甘油9%、丙二醇9%、十二烷基硫酸钠2%、氮酮0.5%、羟苯乙酯0.1%，余量为水。

3.权利要求1或2所述的盐酸普萘洛尔乳膏的制备方法，包括以下步骤：

1)        将十八醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、液状石蜡混合，加热至熔融后，水溶控制温度在60～80℃，得油相；

2)        将部分水煮沸与防腐剂羟苯乙酯混合，搅拌至完全溶解，加入剩余水、甘油、丙二醇、乳化剂十二烷基硫酸钠、促透剂氮酮、盐酸普萘洛尔，水浴控制温度在60～80℃，得水相；

3)        将油相加入到水相中，搅拌，冷却，即得盐酸普萘洛尔乳膏。