[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2322971C2 - Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор гистондеацетилазы - Google Patents

Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор гистондеацетилазы Download PDF

Info

Publication number
RU2322971C2
RU2322971C2 RU2005140570/15A RU2005140570A RU2322971C2 RU 2322971 C2 RU2322971 C2 RU 2322971C2 RU 2005140570/15 A RU2005140570/15 A RU 2005140570/15A RU 2005140570 A RU2005140570 A RU 2005140570A RU 2322971 C2 RU2322971 C2 RU 2322971C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ingredient
cancer
pharmaceutical combination
substance
combination according
Prior art date
Application number
RU2005140570/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005140570A (ru
Inventor
Осаму НАКАНИСИ (JP)
Осаму НАКАНИСИ
Тацуо СУГАВАРА (JP)
Тацуо СУГАВАРА
Хидеюки МИГИТА (US)
Хидеюки МИГИТА
Ясухиро МАЦУБА (JP)
Ясухиро МАЦУБА
Original Assignee
Шеринг Акциенгезелльшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Акциенгезелльшафт filed Critical Шеринг Акциенгезелльшафт
Publication of RU2005140570A publication Critical patent/RU2005140570A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2322971C2 publication Critical patent/RU2322971C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармакологии и касается фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции и набора для лечения форм рака, опосредованных через гистондеацетилазу, содержащих эффективное количество производных бензамида формулы (5) и другое противораковое активное вещество, выбранное из группы, состоящей из цисплатина, этопозида, камптотецина, 5-фторурацила, гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, карбоплатина, оксаплатина, доксорубицина и винбластина. Изобретение обеспечивает высокую эффективность лечения при снижении токсичности. 3 н. и 103 з.п. ф-лы, 1 ил., 13 табл.
Figure 00000001

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции или комбинации лекарственных средств для лечения рака, содержащей ингибитор гистондеацетилазы и другое противораковое активное вещество.
Уровень техники
В настоящее время рак является первой основной причиной смерти. До настоящего времени проводились многие исследования в отношении рака и огромные деньги и время были потрачены на эти исследования. Однако, несмотря на исследования, касающиеся способов лечения, простирающиеся на различные области, такие как хирургия, радиотерапия и термотерапия, рак не был преодолен. Среди них, химиотерапия является главной частью, и были исследованы многие противораковые лекарственные средства. Например, в качестве химиотерапевтических лекарственных средств для рака использовали цисплатин, этопозид, 5-фторурацил, гемцитабин, паклитаксел, децетаксел, карбоплатин, оксалиплатин, доксорубицин, винбластин и т.д.
Публикация не проходившей экспертизу заявки Японии (Kokai) №10-152462 описывает производное бензамида. Раскрыт следующий факт: указанное производное бензамида имеет индуцирующее дифференцировку действие, применимо в качестве фармацевтического средства для лечения или ослабления злокачественных опухолей, аутоиммунных заболеваний, кожных болезней и паразитарной инфекции, является особенно эффективным в качестве противоракового лекарственного средства и является эффективным против гемопоэтических раков и солидных раков.
Патентный документ 1
Публикация не проходившей экспертизу заявки Японии (Kokai) №10-152462.
Раскрытие изобретения
Однако противораковые лекарственные средства имеют недостаток при дозе единственного лекарственного средства вследствие их сильной токсичности в отношении нормальных клеток. За исключением некоторых раков, лечение введением единственного лекарственного средства является недостаточным для достижения достаточной эффективности.
Данное изобретение было выполнено с целью уменьшения токсичности, создающей проблему в современной химиотерапии, и получения высокой эффективности лечения.
Таким образом, данное изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию или комбинацию, содержащую в качестве активных ингредиентов:
(а) по меньшей мере, одно из производных бензамида, представленных формулой (1):
Figure 00000004
где А обозначает необязательно замещенную фенильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, где заместитель (заместители) для этой фенильной группы или гетероциклической группы является (являются) 1-4 заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, алкильной группы, имеющей 1-4 атома углерода, алкоксигруппы, имеющей 1-4 атома углерода, аминоалкильной группы, имеющей 1-4 атома углерода, алкиламиногруппы, имеющей 1-4 атома углерода, ацильной группы, имеющей 1-4 атома углерода, ациламиногруппы, имеющей 1-4 атома углерода, алкилтиогруппы, имеющей 1-4 атома углерода, перфторалкильной группы, имеющей 1-4 атома углерода, перфторалкилоксигруппы, имеющей 1-4 атома углерода, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, имеющей 1-4 атома углерода, фенильной группы и гетероциклической группы;
X обозначает связь или группу, имеющую структуру, выбранную из структур (2):
Figure 00000005
где е равно целому числу 1-4; g и m равны независимо целому числу 0-4; R4 обозначает атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода, или ацильную группу, представленную формулой (3)
Figure 00000006
где R6 обозначает необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода, перфторалкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода, фенильную группу или гетероциклическую группу; R5 обозначает атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода;
n равно целому числу 0-4, при условии, что, когда X обозначает связь, n не является нулем;
Q обозначает группу, имеющую структуру, выбранную из структур (4)
Figure 00000007
где R7 и R8 обозначают независимо атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода;
R1 и R2 обозначают независимо атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, аминогруппу, алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода, алкоксигруппу, имеющую 1-4 атома углерода, аминоалкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода, алкиламиногруппу, имеющую 1-4 атома углерода, ацильную группу, имеющую 1-4 атома углерода, ациламиногруппу, имеющую 1-4 атома углерода, алкилтиогруппу, имеющую 1-4 атома углерода, перфторалкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода, перфторалкилоксигруппу, имеющую 1-4 атома углерода, карбоксильную группу или алкоксикарбонильную группу, имеющую 1-4 атома углерода;
R3 обозначает гидроксильную группу или аминогруппу; или его фармацевтически приемлемую соль в качестве ингибирующего HDAC вещества, и
(b) по меньшей мере, одно вещество в качестве другого противоракового активного вещества, выбранное из группы, состоящей из цисплатина, этопозида, камптотецина, 5-фторурацила, гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, карбоплатина, оксаплатина, доксорубицина и винбластина.
Кроме того, данное изобретение обеспечивает набор для лечения рака, содержащий фармацевтическую комбинацию, которая содержит:
(i) по меньшей мере, один из указанных ингредиентов (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом,
(ii) по меньшей мере, один из указанных ингредиентов (b), который является другим противораковым активным веществом, и
(iii) инструкцию для схемы введения для одновременного или последовательного введения в соответствии с типом рака (для последовательного введения пациенту при периодических интервалах).
«Фармацевтическая композиция» в данном изобретении обозначает комбинацию ингредиента (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и ингредиента (b), который является другим противораковым активным веществом, где ингредиент (а) и ингредиент (b) вводят одновременно или в различных временных точках (или последовательно).
Данное изобретение включает в себя способ лечения рака, предусматривающий введение указанного ингредиента (а) и указанного ингредиента (b) пациентам одновременно или в различных временных точках (или последовательно). В этой ситуации последовательность введения указанного ингредиента (а) и указанного ингредиента (b) выбирают подходящим образом в соответствии с типом рака и типами указанного ингредиента (а) и указанного ингредиента (b). Далее, данное изобретение включает в себя также применение указанного ингредиента (а) и указанного ингредиента (b) для приготовления фармацевтической композиции или комбинации лекарственных средств данного изобретения для лечения рака и применение указанного ингредиента (а) и указанного ингредиента (b) для получения набора данного изобретения.
Производное бензамида, которое является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, или его фармацевтически приемлемые соли предпочтительно выбраны из представленных следующими формулами (5)-(8) соединений или их фармацевтически приемлемых солей:
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Более предпочтительно, производное бензамида представлено следующей формулой (5) или ее фармацевтически приемлемой солью:
Figure 00000012
В фармацевтической комбинации или композиции в данном изобретении указанным ингредиентом (b), который является другим противораковым активным соединением, является предпочтительно цисплатин, более предпочтительно комбинация или композиция, которая предназначена для лечения рака ободочной кишки, немелкоклеточного рака легкого, рака яичника или рака поджелудочной железы.
Далее, в фармацевтической комбинации или композиции в данном изобретении указанным ингредиентом (b), который является другим противораковым активным соединением, является предпочтительно этопозид, более предпочтительно комбинация или композиция, которая предназначена для лечения рака яичника.
Далее, в фармацевтической комбинации или композиции в данном изобретении указанным ингредиентом (b), который является другим противораковым активным соединением, является предпочтительно камптотецин, более предпочтительно комбинация или композиция, которая предназначена для лечения рака ободочной кишки, немелкоклеточного рака легкого, рака яичника или рака поджелудочной железы.
Далее, в фармацевтической комбинации или композиции в данном изобретении указанным ингредиентом (b), который является другим противораковым активным соединением, является предпочтительно 5-фторурацил, более предпочтительно комбинация или композиция, которая предназначена для лечения рака молочной железы или рака ободочной кишки.
Далее, в фармацевтической комбинации или композиции в данном изобретении указанным ингредиентом (b), который является другим противораковым активным соединением, является предпочтительно гемцитабин, более предпочтительно комбинация или композиция, которая предназначена для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака ободочной кишки, рака яичника или рака поджелудочной железы.
Далее, в фармацевтической комбинации или композиции в данном изобретении указанным ингредиентом (b), который является другим противораковым активным соединением, является предпочтительно паклитаксел, более предпочтительно комбинация или композиция, которая предназначена для лечения рака молочной железы, рака предстательной железы или рака яичника.
Далее, в фармацевтической комбинации или композиции в данном изобретении указанным ингредиентом (b), который является другим противораковым активным соединением, является предпочтительно доцетаксел, более предпочтительно комбинация или композиция, которая предназначена для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака яичника, рака поджелудочной железы или рака предстательной железы.
Далее, в фармацевтической комбинации или композиции в данном изобретении указанным ингредиентом (b), который является другим противораковым активным соединением, является предпочтительно карбоплатин, более предпочтительно комбинация или композиция, которая предназначена для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака яичника или рака поджелудочной железы.
Далее, в фармацевтической комбинации или композиции в данном изобретении указанным ингредиентом (b), который является другим противораковым активным соединением, является предпочтительно оксалиплатин, более предпочтительно комбинация или композиция, которая предназначена для лечения рака ободочной кишки или рака яичника.
Далее, в фармацевтической комбинации или композиции в данном изобретении указанным ингредиентом (b), который является другим противораковым активным соединением, является предпочтительно доксорубицин, более предпочтительно комбинация или композиция, которая предназначена для лечения рака яичника.
Далее, в фармацевтической комбинации или композиции в данном изобретении указанным ингредиентом (b), который является другим противораковым активным соединением, является предпочтительно винбластин, более предпочтительно комбинация или композиция, которая предназначена для лечения немелкоклеточного рака легкого.
Далее, в данном изобретении предпочтительной является фармацевтическая комбинация, когда ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, последовательно вводят пациентам.
Указанным ингредиентом (b) фармацевтической комбинации, который является другим противораковым активным веществом, является предпочтительно паклитаксел. Что касается последовательности их введения, предпочтительно вводить паклитаксел и затем указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом. Эта фармацевтическая комбинация является более предпочтительной для лечения рака молочной железы или рака яичника.
Далее, указанным ингредиентом (b) фармацевтической комбинации, который является другим противораковым активным веществом, является предпочтительно цисплатин. Что касается последовательности их введения, предпочтительно вводить указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и затем цисплатин. Эта фармацевтическая комбинация является более предпочтительной для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака ободочной кишки, рака яичника или рака поджелудочной железы. Или, что касается последовательности их введения, предпочтительно вводить цисплатин и затем указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом. Эта фармацевтическая комбинация является более предпочтительной для лечения рака ободочной кишки, немелкоклеточного рака легкого, рака яичника или рака поджелудочной железы.
Далее, указанным ингредиентом (b) фармацевтической комбинации, который является другим противораковым активным веществом, является предпочтительно гемцитабин. Что касается последовательности их введения, предпочтительно вводить указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и затем гемцитабин. Эта фармацевтическая комбинация является более предпочтительной для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака ободочной кишки, рака прямой кишки или рака поджелудочной железы. Или, что касается последовательности их введения, предпочтительно вводить гемцитабин и затем указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом. Эта фармацевтическая комбинация является более предпочтительной для лечения рака ободочной кишки, немелкоклеточного рака легкого, рака яичника или рака поджелудочной железы.
Далее, указанным ингредиентом (b) фармацевтической комбинации, который является другим противораковым активным веществом, является предпочтительно камптотецин. Что касается последовательности их введения, предпочтительно вводить указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и затем каптотецин. Эта фармацевтическая комбинация является более предпочтительной для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака ободочной кишки, рака прямой кишки или рака поджелудочной железы. Или, что касается последовательности их введения, предпочтительно вводить каптотецин и затем указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом. Эта фармацевтическая комбинация является более предпочтительной для лечения рака ободочной кишки, немелкоклеточного рака легкого, рака яичника или рака поджелудочной железы.
Далее, указанным ингредиентом (b) фармацевтической комбинации, который является другим противораковым активным веществом, является предпочтительно доцетаксел. Что касается последовательности их введения, предпочтительно вводить доцетаксел и затем указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом. Эта фармацевтическая комбинация является более предпочтительной для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака яичника, рака поджелудочной железы или рака предстательной железы.
Далее, указанным ингредиентом (b) фармацевтической комбинации, который является другим противораковым активным веществом, является предпочтительно карбоплатин. Что касается последовательности их введения, предпочтительно вводить карбоплатин и затем указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом. Эта фармацевтическая комбинация является более предпочтительной для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака яичника, рака поджелудочной железы или рака предстательной железы.
Далее, указанным ингредиентом (b) фармацевтической комбинации, который является другим противораковым активным веществом, является предпочтительно оксалиплатин. Что касается последовательности их введения, предпочтительно вводить оксалиплатин и затем указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом. Эта фармацевтическая комбинация является более предпочтительной для лечения рака ободочной кишки или рака яичника.
Далее, указанным ингредиентом (b) фармацевтической комбинации, который является другим противораковым активным веществом, является предпочтительно доксорубицин. Что касается последовательности их введения, предпочтительно вводить доксорубицин и затем указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом. Эта фармацевтическая комбинация является более предпочтительной для лечения рака яичника.
Далее, указанным ингредиентом (b) фармацевтической комбинации, который является другим противораковым активным веществом, является предпочтительно винбластин. Что касается последовательности их введения, предпочтительно вводить винбластин и затем указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом. Эта фармацевтическая комбинация является более предпочтительной для лечения немелкоклеточного рака легкого.
Далее, указанным ингредиентом (b) фармацевтической комбинации, который является другим противораковым активным веществом, является предпочтительно 5-фторурацил. Что касается последовательности их введения, предпочтительно вводить 5-фторурацил и затем указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом. Эта фармацевтическая комбинация является более предпочтительной для лечения рака ободочной кишки.
В фармацевтической композиции данного изобретения указанный ингредиент (а) и указанный ингредиент (b) могут быть приготовлены в фармацевтическую композицию с использованием соединения per se, которым являются эти активные соединения, могут быть приготовлены в фармацевтическую композицию с использованием препарата, содержащего указанный ингредиент (а) в качестве активного ингредиента, и препарата, содержащего указанный ингредиент (b) в качестве активного ингредиента, или могут быть приготовлены в фармацевтическую композицию с использованием соединения per se, которое является либо указанным ингредиентом (а), либо указанным ингредиентом (b), и препарата другого ингредиента, приготовленного заранее. И в фармацевтической комбинации данного изобретения обычно отдельно приготовленные препараты, т.е. препарат, содержащий ингредиент (а) в качестве активного ингредиента, и препарат, содержащий указанный ингредиент (b) в качестве активного ингредиента, вводят одновременно или в разное время (или последовательно).
На чертеже представлен график, показывающий принцип оценки существования синергического действия.
Осуществление изобретения
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции или комбинации, содержащей производное бензамида, представленное формулой (1), которое является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и другое противораковое активное вещество.
В данном контексте, выражение "1-4 атома углерода" обозначает количество атомов углерода на единственный заместитель; например, для диалкильного замещения это означает 2-8 атомов углерода.
Гетероцикл в соединении, представленном формулой (1), является моноциклическим 5 или 6 членным гетероциклом, содержащим 1-4 атома азота, кислорода или серы, или бициклически конденсированным гетероциклом. Моноциклический гетероцикл включает в себя пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, тиофен, фуран, пиррол, пиразол, изоксазол, изотиазол, имидазол, оксазол, тиазол, пиперидин, пиперазин, пирролидин, хинуклидин, тетрагидрофуран, морфолин, тиоморфолин и т.п. Бициклический конденсированный гетероцикл включает в себя хинолин; изохинолин; нафтиридин; конденсированные пиридины, такие как фуропиридин, тиенопиридин, пирролопиридин, оксазолопиридин, имидазолопиридин и тиазолопиридин; бензофуран; бензотиофен; бензимидазол и т.п. Галогеном может быть фтор, хлор, бром или йод. Алкил, имеющий 1-4 атома углерода, включает в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
Алкокси, имеющий 1-4 атома углерода, включает в себя метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, аллилокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.
Аминоалкил, имеющий 1-4 атома углерода, включает в себя аминометил, 1-аминоэтил, 2-аминопропил и т.п. Алкиламино, имеющий 1-4 атома углерода, включает в себя N-метиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N-метил-N-этиламино, N,N-диизопропиламино и т.п. Ацил, имеющий 1-4 атома углерода, включает в себя ацетил, пропаноил, бутаноил и т.п. Ациламино, имеющий 1-4 атома углерода, включает в себя ацетиламино, пропаноиламино, бутаноиламино и т.п. Алкилтио, имеющий 1-4 атома углерода, включает в себя метилтио, этилтио, пропилтио и т.п. Перфторалкил, имеющий 1-4 атома углерода, включает в себя трифторметил, пентафторэтил и т.п. Перфторалкилокси, имеющий 1-4 атома углерода, включает в себя трифторметокси, пентафторэтокси и т.п. Алкоксикарбонил, имеющий 1-4 атома углерода, включает в себя метоксикарбонил и этоксикарбонил. Необязательно замещенный алкил, имеющий 1-4 атома углерода, включает в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил и эти радикалы, имеющие 1-4 заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, циано, фенила и гетероцикла.
Фармацевтически приемлемая соль ингредиента (а) в качестве ингибирующего гистондеацетилазу вещества данного изобретения включает в себя соли с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; и с органической кислотой, такой как уксусная кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и метансульфоновая кислота.
Ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом данного изобретения, может быть получен в соответствии со способом публикации, не проходившей экспертизу заявки Японии (Kokai) #10-152462. А ингредиент (b), который является другим противораковым веществом, является коммерчески доступным или может быть получен известными способами.
Фармацевтическая композиция или комбинация данного изобретения применима для лечения рака. Сама эта фармацевтическая композиция может быть использована в форме обычной фармацевтической композиции. И комбинации ингредиентов (а) и (b) могут быть использованы в форме обычной фармацевтической композиции.
Фармацевтическую композицию, содержащую активный ингредиент (а) и активный ингредиент (b), готовят с обычно используемыми разбавителем или эксципиентом, таким как наполнитель, (сухой) разбавитель, связывающий агент, увлажняющий агент, дезинтегратор, поверхностно-активное вещество и смазывающее вещество. И фармацевтическую комбинацию готовят с применением независимых активных ингредиентов, с обычно используемыми разбавителем или эксципиентом, таким как наполнитель, (сухой) разбавитель, связывающий агент, увлажняющий агент, дезинтегратор, поверхностно-активное вещество и смазывающее вещество. Эта фармацевтическая композиция может иметь различные дозированные формы, такие как таблетка, пилюля, порошок, раствор, суспензия, эмульсия, гранула, капсула, инъекционный раствор (например, раствор, суспензия) и суппозиторий.
Для приготовления таблеток могут быть использованы различные носители, хорошо известные в данной области. Такой носитель включает в себя эксципиенты, такие как лактоза, глюкоза, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза и кремниевая кислота; связывающие вещества, такие как вода, этанол, пропанол, простой сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза и поливинилпирролидон; дезинтеграторы, такие как высушенный крахмал, альгинат натрия, порошкообразный агар, кальций-кармелоза, крахмал и лактоза; замедлители дезинтеграции, такие как сахароза, какао-масло и гидрогенизированное масло; активаторы всасывания, такие как четвертичное аммониевое основание и лаурилсульфат натрия; увлажняющие агенты, такие как глицерин и крахмал; адсорбенты, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит, коллоидальная кремниевая кислота; и скользящие агенты, такие как тальк, стеараты и полиэтиленгликоль. Этой таблеткой может быть, если необходимо, таблетка, покрытая обычным покрытием; например, покрытая сахаром таблетка, покрытая желатином таблетка, покрытая энтеросолюбильным (кишечным) покрытием таблетка, покрытая пленкой таблетка, двухслойная таблетка и многослойная таблетка.
В образовании пилюль могут быть использованы различные носители, хорошо известные в данной области. Такой носитель включает в себя эксципиенты, такие как кристаллическая целлюлоза, лактоза, крахмал, гидрогенизированное растительное масло, каолин и тальк; связывающие агенты, такие как порошкообразная аравийская камедь, порошкообразная трагакантовая камедь и желатин; дезинтеграторы, такие как кальций-кармелоза и агар.
Капсула может быть приготовлена смешиванием активного ингредиента с различными вышеуказанными носителями, как обычно, и заполнением полученной смесью, например, твердой или мягкой желатиновой капсулы или т.п.
Для приготовления инъекционного раствора, раствор, эмульсию и суспензию стерилизуют и делают предпочтительно изотонической с кровью. Это может выполняться с использованием разбавителей, обычно используемых в данной области; например, воды, этанола, макрогола, пропиленгликоля, этоксилированного изостеарилового спирта, полиоксиизостеарилового спирта и эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты. Фармацевтическая композиция может содержать хлорид натрия, необходимый для получения изотонического раствора, глюкоза или глицерин, а также обычные солюбилизаторы, буферы и смягчающие агенты.
Суппозиторий может быть образован с использованием различных хорошо известных носителей; например, полусинтетического глицерида, какао-масла, высших спиртов, сложных эфиров высших спиртов и полиэтиленгликоля.
Кроме того, фармацевтическая композиция может содержать красящие агенты, консерванты, отдушки, ароматизаторы, подслащивающие вещества и/или другие агенты.
Объемное отношение активных ингредиентов (b) к (а) для включения в фармацевтическую композицию данного изобретения не ограничивается и выбирается подходящим образом из широкого диапазона объемных отношений. В случае цисплатина молярное отношение равно 0,001-10000, предпочтительно 0,01-1000, к 1 производного бензамида (указанного ингредиента (а)). В случае этопозида, молярное отношение равно 0,001-10000, предпочтительно 0,01-100, к 1 производного бензамида.
В случае камптотецина, молярное отношение равно 0,00001-10, предпочтительно 0,0001-1, к 1 производного бензамида (указанного ингредиента (а)). В случае 5-фторурацила, молярное отношение равно 0,01-100000, предпочтительно 0,1-10000, к 1 производного бензамида. В случае гемцитабина, молярное отношение равно 0,00001-100, предпочтительно 0,0001-10, к 1 производного бензамида (указанного ингредиента (а)). В случае паклитаксела, молярное отношение равно 0,000001-0,01, предпочтительно 0,00001-0,001, к 1 производного бензамида (указанного ингредиента (а)).
В случае доцетаксела, молярное отношение равно 0,0000001-1, предпочтительно 0,000001-0,1, к 1 производного бензамида (указанного ингредиента (а)).
В случае карбоплатина, молярное отношение равно 0,001-1000, предпочтительно 0,01-1000, к 1 производного бензамида (указанного ингредиента (а)).
В случае оксалиплатина, молярное отношение равно 0,001-10000, предпочтительно 0,01-1000, к 1 производного бензамида (указанного ингредиента (а)).
В случае доксорубицина, молярное отношение равно 0,000001-1, предпочтительно 0,00001-0,1, к 1 производного бензамида (указанного ингредиента (а)).
В случае винбластина, молярное отношение равно 0,000001-1, предпочтительно 0,00001-0,1, к 1 производного бензамида (указанного ингредиента (а)).
Способ введения фармацевтической композиции или комбинации не ограничивается и выбирается в зависимости от их дозированной формы, возраста, пола пациента, тяжести заболевания и других условий. Например, таблетка, пилюля, раствор, суспензия, эмульсия, гранула и капсула могут быть введены перорально; инъекционный раствор может быть введен внутривенно, отдельно или в комбинации с обычной инфузионной жидкостью, такой как глюкоза, аминокислоты и т.п., или, если необходимо, внутримышечно, подкожно или внутрибрюшинно в виде единственного препарата. Суппозиторий может быть введен интраректально.
Доза фармацевтической композиции или комбинации данного изобретения может быть выбрана, в зависимости от их дозированной формы, возраста, пола пациента, тяжести заболевания и других условий, как это необходимо, и количество активных ингредиентов в композиции может быть обычно приблизительно 0,0001-1000 мг/кг в день. Предпочтительно, унифицированная дозированная форма может содержать приблизительно 0,001-1000 мг активного ингредиента (активных ингредиентов).
Далее, в случае фармацевтических комбинаций, количество активного ингредиента производного бензамида (указанного ингредиента (а)) может быть приблизительно 0,0001-1000 мг на кг массы тела. В случае цисплатина это количество может быть приблизительно 0,01-50 мг на кг массы тела. В случае этопозида, это количество может быть приблизительно 0,1-10 мг на кг массы тела. В случае камптотецина, это количество может быть приблизительно 0,1-10 мг на кг массы тела.
В случае 5-фторурацила, это количество может быть приблизительно 0,1-200 мг на кг массы тела.
В случае гемцитабина, это количество может быть приблизительно 1-300 мг на кг массы тела. В случае паклитаксела, это количество может быть приблизительно 0,1-100 мг на кг массы тела.
В случае доцетаксела, это количество может быть приблизительно 0,1-50 мг на кг массы тела.
В случае карбоплатина, это количество может быть приблизительно 0,2-100 мг на кг массы тела.
В случае оксалиплатина, это количество может быть приблизительно 0,1-50 мг на кг массы тела.
В случае доксорубицина, это количество может быть приблизительно 0,1-50 мг на кг массы тела.
В случае винбластина, это количество может быть приблизительно 0,01-5 мг на кг массы тела.
Для введения фармацевтических комбинаций, в случае одновременного введения, первый активный ингредиент и второй активный ингредиент вводят без какого-либо интервала времени. В случае введения в разное время (последовательно), предпочтительно вводить первый активный ингредиент и затем вводить второй активный ингредиент позже, в диапазоне от половины дня до 60 дней.
Далее данное изобретение будет объясняться более конкретно с использованием примеров.
Примеры. Подтверждение синергического действия между ингибитором гистондеацетилазы и известными противораковыми активными веществами на пролиферацию раковых клеток
Синергический эффект в комбинированном применении ингибитора гистондеацетилазы данного изобретения и различных типов известных противораковых активных веществ на различные типы раковых клеточных линий подтверждали примерами.
Тестируемые вещества
В качестве ингибитора гистондеацетилазы данного изобретения использовали N-(2-аминофенил)-4-[N-(пиридин-3-илметоксикарбонил)аминометил]бензамид (MS-275), представленный формулой (5).
Figure 00000013
И, в качестве известных веществ с противораковой активностью, применяемых вместе с вышеуказанным соединением MS-275, использовали паклитаксел (РТХ), камптотецин (СРТ), этопозид (VP-16), цисплатин (CDDP), гемцитабин (GEM), 5-фторурацил (5-PU), доцетаксел (DTX), карбоплатин (CBDCA), оксалиплатин (ОХР), доксорубицин (DOX) или винбластин (VBL).
Тестируемые раковые клетки
В качестве тестируемых раковых клеток использовали следующие клеточные линии:
Линию клеток рака ободочной кишки: НТ-29 и/или НСТ116;
Линию клеток немелкоклеточного рака легкого: NCI-H522, А549, Calu-1, Calu-3, NCI-H23 и/или NCI-H460;
Линию клеток рака яичника: SK-OV-3 и/или OVCAR-3;
Линию клеток рака поджелудочной железы: PANC-1 и/или Capan-1;
Линию клеток рака молочной железы: MCF-7 и/или T47D;
Линия клеток рака простаты: PC-3.
Способы комбинированного использования
В экспериментах, для оценки комбинированного действия MS-275, который является ингибитором гистондеацетилазы, и другого известного противоракового активного вещества, измеряли (i) действия одного MS-275, (ii) действия другого известного противоракового активного вещества и (iii) действия комбинированного использования MS-275 и другого противоракового активного вещества. Для измерения влияния (iii) использовали следующие два типа способов.
Одновременно комбинированное использование
В этом способе раковые тест-клетки инкубировали в течение 72-120 часов в среде, содержащей смесь MS-275 и другого известного противоракового активного вещества, и затем измеряли выживающие раковые клетки.
Последовательно комбинированное использование
В этом способе раковые тест-клетки инкубировали в течение 24 часов в среде, содержащей одно из тест-веществ, и эту среду, содержащую указанное тест-вещество, аспирировали в этой временной точке. Затем эти клетки инкубировали в течение 24 часов в среде, содержащей другое из тест-веществ, и среду, содержащую указанное тест-вещество, аспирировали в этой временной точке, затем эти клетки инкубировали в течение еще 72 часов в среде, не содержащей тест-веществ, и затем измеряли выживающие раковые клетки. В последовательно комбинированном использовании MS-275 давали действовать первые 24 часа, а затем другому известному противораковому активному веществу давали действовать в течение следующих 24 часов. Этот эксперимент выполняли в обращенном порядке действия этих двух веществ. Кроме того, в единственном контроле введения для комбинированного использования тест-веществу давали действовать только в течение начальных 24 часов или только в течение последующих 24 часов. В другом 24-часовом периоде времени и в течение конечных 72 часов эти клетки инкубировали в отсутствие тест-вещества, и затем выживающие раковые клетки измеряли.
Способ измерения выживающих раковых клеток
После окончания вышеописанной обработки (инкубации) раковых клеток тест-веществами выживающие клетки измеряли одним из двух следующих способов.
Анализ с использованием нейтрального красного
В этом способе измерения использовали следующее свойство: только выжившие клетки могут поглощать водорастворимый краситель, нейтральный красный, внутрь. Указанную выше обработку раковых клеток тест-веществом выполняли в лунках. Раствор нейтрального красного (1 мг/мл в ЗФР) добавляли в лунки после конца обработки (инкубации). Инкубация при 37°С в течение одного часа делала возможным поглощение нейтрального красного клетками. Раствор аспирировали и в лунки добавляли 100% этанол и 0,1 М Na2НРО4. Нейтральный красный, поглощенный клетками, экстрагировался из клеток, и затем экстрагированный нейтральный красный измеряли микропланшет-ридером при 540 нм.
Анализ с использованием MTS
Этот способ предназначен для исследования выживаемости клеток с использованием того факта, что MTS (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолий) превращается в формазан митохондриальной дегидрогеназой, существующей в выживших клетках. В этом способе эксперимент выполняли с использованием Cell Titer 96 (товарный знак), водным использующим пролиферацию клеток в одном растворе анализом Promega в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к этим реагентам.
Комбинированное отношение тест-веществ и оценка синергизма
Комбинированное отношение тест-веществ определяли следующим образом: в графике фиг.1 абсцисса показывает логарифм (Log M) концентрации тест-веществ, а ордината показывает относительную выживаемость в том случае, который обозначен как количество выживающих тестируемых раковых клеткок, в случае нулевой концентрации тест-веществ. Были построены графики концентрации тест-веществ и относительной выживаемости раковых клеток в случае, когда давали только тест-вещества. Рассчитывали концентрации тест-веществ в случае относительных выживаемостей 50%, IC50.
Что касается IC50 тест-веществ А и В, для которых было желательно узнать существование синергического действия, в случае, когда IC50 тест-вещества А была 1 мкМ и 0,01 мкМ, когда IC50 тест-вещества В была 0,01 мкМ, поскольку противораковое действие тест-вещества В было в 100 раз больше, чем тест-вещества А, объединенное отношение тест-вещества А и тест-вещества В было сделано 100:1. Это отношение поддерживали постоянным при различных общих концентрациях тест-веществ. Однако IC50 тест-вещества различалась в соответствии с тестируемыми раковыми клетками, так что комбинированное отношение требовалось определять для каждого тест-вещества и для каждого типа тестируемых раковых клеток.
На фиг.1 «кривая концентрация-выживаемость» тест-вещества А показана сплошной линией, а «кривая концентрация-выживаемость» тест-вещества В показана пунктирной линией. Далее, при условии, что тест-вещество А и тест-вещество В использовали в постоянном соотношении (например, 100:1) и при различных общих концентрациях и что объединенное действие тест-веществ было «аддитивным», получена «кривая концентрация-выживаемость» для случая комбинированного использования. Например, на фиг.1 это показано в серии черных точек.
С другой стороны, "кривая концентрация-выживаемость" может быть нарисована с использованием расчета из фактически измеренных величин в случае использования тест-вещества А и тест-вещества В при константном отношении (например, 100:1), и при различных общих концентрациях. Когда эта кривая присутствует с левой стороны от "кривой концентрация-выживаемость", нарисованной посредством расчета при допущении "аддитивности действия", как показано, например, серией черных квадратов на фиг.1, было оценено, что объединенные действия тест-вещества А и тест-вещества В являются "синергическими". Между тем, когда фактическая "кривая концентрация-выживаемость", нарисованная посредством расчета при допущении "аддитивности действия", как показано, например, серией черных треугольников на фиг 1, оценивали, что комбинированные действия тест-вещества А и тест-вещества В являются "антагонистическими".
В действительности, индекс комбинации (CI) рассчитывали из результатов измерений по способу, описанному в Chou TC et al., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984) (Quantitative analysis of dost-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors). В этом случае, когда комбинированные действия тест-вещества А и тест-вещества В были аддитивными, CI=1. Когда CI был меньше 1, эти эффекты были синергическими. Далее, оценивали следующее: чем меньше величина, меньшая, чем 1, тем выше был «синергизм». И чем больше величина, большая, чем 1, тем выше был «антагонизм».
Далее, взаимосвязь между диапазоном величины CI и степенью синергизма и антагонизма выражают следующим образом.
Таблица 1
Диапазон величины CI Символ Описание
<0,1 +++++ Очень сильно синергическая
0,1-0,3 ++++ Сильно синергическая
0,3-0,7 +++ Синергическая
0,7-0,85 ++ Умеренно синергическая
0,85-0,9 + Слегка синергическая
0,9-1,1 ± Аддитивная
1,1< - Антагонистическая
РЕЗУЛЬТАТЫ
Отношения между MS-275 и другими противораковыми активными веществами в отношении каждой тестируемой линии раковых клеток в случае одновременного комбинированного использования являются следующими.
Таблица 2
Отношение MS-275 и других противораковых активных веществ (X) в одновременном комбинированном применении
Линия раковых клеток Время (ч) Отношение (MS-275:X)
РТХ СРТ VP-16 CDDP GEM 5-FU
Рак ободочной кишки НТ-29 72   30:1   1:5 5:1 1:10
НСГ116 72   50:1 1:1 1:10 100:1 1:10
Немелкоклеточный рак легкого NCI-H522 72
120		 200:1
400:1		       500:1
2000:1		  
А54 9 72 100:1     1:10 40:1  
Рак яичника SK-OV-3 72
120		 1000:1
1000:1		 100:1
100:1		 1:1
1:1		 1:2
1:2		    
OVCAR-3 120 1000:1 100:1 4:1 1:1 200:1  
Рак поджелудочной железы PANC-1 72
120		 2000:1
2000:1		 200:1
400:1		   1:1
1:1		 200:1
200:1		 1:1
1:1
Рак молочной MCF-7 72
120		 400:1
400:1		         1:10
1:10
Рак предстательной железы РС-3 72
120		 100:1
10:1		   1:40
1:50		      
Результаты в случае одновременного комбинированного использования были следующими.
Таблица 3
Синергическое действие в комбинированном применении MS-275 и других
противораковых активных веществ в одновременном комбинированном использовании
Линия раковых клеток Время (ч) Другое противораковое активное вещество
РТХ СРТ VP-16 CDDP GEM 5-FU
Рак ободочной кишки НТ-29 72   -   - - -
72           +++
НСТ116 72   - - - - -
Немелкоклеточный рак легкого NCI-H522 72
120		 -
-		       ±
-		  
72       ±    
А549 72 -     - -  
72       +++    
Calu-1
Calu-3
А-427
NCI-H23		 72
72
72
72		       +++
+++
-
+++		    
NCI-H358
NCI-H460		 72
72		       ±
+++		    
Рак яичника SK-OV-3 72
120		 -
-		 -
-		 +++
±		 ++
-		    
OVCAR-3 120 - - - - -  
Рак поджелудочной PANC-1 72
120		 -
-		 +++
-		   ++
++		 +++
-		 -
-
Рак молочной железы MCF-7 72
120		 -         +++
++
Рак предстательной железы РС-3 72
120		 -
++		   -
-		      
Как объяснено выше, совместный эффект MS-275 и другого известного противоракового лекарственного средства РТХ, СРТ, VP-16, GEM или 5-FU определяли на конкретных раковых клетках. Кроме того, совместный эффект MS-275 и CDDP детектировали в широком диапазоне раковых клеток.
Далее, результаты в случае последовательного комбинированного использования показаны в таблице 4 (комбинированное использование MS-275 и РТХ), таблице 5 (комбинированное использование MS-275 и GEM), таблице 6 (комбинированное использование MS-275 и CDDP), таблице 7 (комбинированное использование MS-275 и СРТ), таблице 8 (комбинированное использование MS-275 и DTX), таблице 9 (комбинированное использование MS-275 и CBDCA), таблице 10 (комбинированное использование MS-275 и ОХР), таблице 11 (комбинированное использование MS-275 и DOX), таблице 12 (комбинированное использование MS-275 и VBL) и таблице 13 (комбинированное использование MS-275 и 5-FU). Следует обратить внимание на то, что в этих таблицах «Отношение 275:XS» обозначает отношение MS-275 и другого противоракового активного вещества (X), тогда как «275→X→f» указывает обработку MS-275 в начальном периоде обработки 24 часа, обработку другим противораковым активным веществом в следующем периоде обработки 24 часа, затем инкубирование в среде, не содержащей тест-вещества, в течение 72 часов. Далее, «X→275→f» указывает обработку другим противораковым активным веществом в начальном периоде обработки 24 часа, обработку MS-275 в следующем периоде обработки 24 часа, затем инкубирование в среде, не содержащей тест-вещества, в течение 72 часов. Далее, численные величины, показывающие синергическое действие, показывают величины CI.
Таблица 4
Синергическое действие в последовательном комбинированном применении MS-275 и РТХ
Линия раковых клеток Время (ч) Отношение 275:Х Порядок последовательного комбинированного применения
275->X->f X->275->f
Рак яичника SK-OV-3 24+24+72 1000:1 1.1<
-		 0,76
++
Рак молочной железы T-47D 24+24+72 1000:1   0.71
++
Таблица 5
Синергическое действие в последовательном комбинированном применении MS-275 и GEM
Линия раковых клеток Время (ч) Отношение 275:Х Порядок последовательного комбинированного применения
275->X->f X->275->f
Рак ободочной кишки НТ-29 24+24+72 200:1 1.1<
-		 0.48
+++
Немелкоклеточный рак легкого NCI-H522 24+24+72 200:1 0.75
++		 1.1<
-
NCI-H522 24+24+72 3000:1   0.77
++
А549 24+24+72 100:1 1.1<
-		 0.69
+++
Рак яичника OVCAR-3 24+24+72 400:1 1.1<
-		 0.54
+++
SK-OV-3 24+24+72 5000:1   0.56
+++
Рак поджелудочной железы PANC-1 24+24+72 50000:1   0.59
+++
Таблица 6
Синергическое действие в последовательном комбинированном применении MS-275 и CDDP
Линия раковых клеток Время(ч) Отношение
275:Х		 Порядок последовательного комбинированного применения
275->X->f X->275->f
Рак ободочной кишки НСТ116 24+24+72 1:8 0.63
+++		 0.95
±
НТ-29 24+24+72 4:1   0.89
+
Немелкоклеточный рак легкого NCI-H522 24+24+72 1:1 0.55
+++		 0.69
+++
А549 24+24+72 1:4 0.66
+++		 0.42
+++
Рак яичника SK-OV-3 24+24+72 1:1 0.43
+++		 0.57
+++
OVCAR-3 24+24+72 1:1 0.77
++		 0.61
+++
Рак поджелудочной железы PANC-1 24+24+72 8:1 0-96
+		 0.45
+++
Capan-1 24+24+72 1:1 0.53
+++		 0.63
+++
Таблица 7
Синергическое действие в последовательном комбинированном применении MS-275 и СРТ
Линия раковых клеток Время (ч) Отношение 275:Х Порядок последовательного комбинированного применения
275->X->f X->275->f
Рак ободочной кишки НСТ116 24+24+72 100:1 0.91
±		 0.85
++
Немелкоклеточный рак легкого NCI-H522 24+24+72 100:1 0.31
+++		 0.92
А549 24+24+72 25:1 1.1<
-		 0.79
++
Рак яичника OVCAR-3 24+24+72 200:1 1.05
±		 0.26
++++
SK-OV-3 24+24+72 2000:1   0.72
++
Рак поджелудочной железы Сарап-1 24+24+72 200:1 1.1<
-		 0.49
+++
Таблица 8
Синергическое действие в последовательном комбинированном применении MS-275 и DTX (доцетаксела)
Линия раковых клеток Время (ч) Отношение
275:Х		 Порядок последовательного комбинированного применения
275->X->f X->275->f
Немелкоклеточный рак легкого А549 24+24+72 10000:1   0.87
+
Рак яичника SK-OV-3 24+24+72 20000:1   0.87
+
Рак поджелудочной железы Capan-1 24+24+72 3000:1   0.87
+
Рак предстательной железы PC-3 24+24+72 300:1   0.89
+
Таблица 9
Синергическое действие в последовательном комбинированном применении MS-275 и CBDCA (карбоплатина)
Линия раковых клеток Время (ч) Отношение 275:Х Порядок последовательного комбинированного применения
275->X->f X->275->f
Немелкоклсточный рак легкого А549 24+24+72 1:10   0.31
+++
NCI-H522 24+24+72 1:2   0.86
+
Рак яичника SK-OV-3 24+24+72 3:2   0.59
+++
Рак поджелудочной железы Capan-1 24+24+72 1:1   0.47
+++
PANC-1 24+24+72 1:1   0.30
++++
Таблица 10
Синергическое действие в последовательном комбинированном применении MS-275 и ОХР (оксалиплатина)
Линия раковых клеток Время (ч) Отношение
275:Х		 Порядок последовательного комбинированного применения
275->X->f X>275->f
Рак ободочной кишки НТ-29 24+24+72 5:1   0.77
++
Рак яичника SK-OV-3 24+24+72 2:1   0.83
++
Таблица 11
Синергическое действие в последовательном комбинированном применении MS-275 и DOX (доксорубицина)
Линия раковых клеток Время (ч) Отношение
275:Х		 Порядок последовательного комбинированного применения
275->X->f X->275->f
Рак яичника SK-OV-3 24+24+72 300:1   0.86
+
Таблица 12
Синергическое действие в последовательном комбинированном применении MS-275 и VBL (винбластина)
Линия раковых клеток Время (ч) Отношение 275:Х Порядок последовательного комбинированного применения
275->X->f X->275->f
Немелкоклеточный рак легкого А549 24+24+72 300:1   0.89
+
Таблица 13
Синергическое действие в последовательном комбинированном применении MS-275 и 5-FU (5-фторурацила)
Линия раковых клеток Время (ч) Отношение 275:Х Порядок последовательного комбинированного применения
275->X->f X->275->f
Рак ободочной кишки НТ-29 24+24+72 2:3   0.79
++
В каждом случае тестируемых противораковых активных веществ детектировали синергические действия, обусловленные комбинированным применением с MS-275.
Промышленная применимость
Как объяснялось выше, синергические действия обнаруживаются в тестах in vitro между ингибиторами гистондеацетилазы, представленными MS-275, и другими различными типами известных противораковых активных веществ, и, таким образом, предполагается, что синергические действия будут получены также в лечении имеющего рак пациента-человека.

Claims (106)

1. Фармацевтическая комбинация для лечения форм рака, опосредованных через гистондеацетилазу, содержащая в качестве активных ингредиентов
(а) эффективное количество, по меньшей мере, одно из производных бензамида, которое является ингибирующим гистондеацетилазу веществом или его фармацевтически приемлемой солью, представленное формулой (5)
Figure 00000014
и
(b) по меньшей мере, одно из веществ, которое является другим противораковым активным веществом, выбранное из группы, состоящей из цисплатина, этопозида, камптотецина, 5-фторурацила, гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, карбоплатина, оксалиплатина, доксорубицина и винбластина.
2. Фармацевтическая комбинация по п.1, где веществом, выбранным из группы веществ, состоящей из указанного ингредиента (b), которое является другим противораковым активным веществом, является цисплатин.
3. Фармацевтическая комбинация по п.2, которую используют для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака яичника, рака ободочной кишки или рака поджелудочной железы.
4. Фармацевтическая комбинация по п.1, где веществом, выбранным из группы веществ, состоящей из указанного ингредиента (b), которое является другим противораковым активным веществом, является этопозид.
5. Фармацевтическая комбинация по п.4, которую используют для лечения рака яичника.
6. Фармацевтическая комбинация по п.1, где веществом, выбранным из группы веществ, состоящей из указанного ингредиента (b), которое является другим противораковым активным веществом, является камптотецин.
7. Фармацевтическая комбинация по п.6, которую используют для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака яичника, рака ободочной кишки или рака поджелудочной железы.
8. Фармацевтическая комбинация по п.1, где веществом, выбранным из группы веществ, состоящей из указанного ингредиента (b), которое является другим противораковым активным веществом, является 5-фторурацил.
9. Фармацевтическая комбинация по п.8, которую используют для лечения рака молочной железы или рака ободочной кишки.
10. Фармацевтическая комбинация по п.1, где веществом, выбранным из группы веществ, состоящей из указанного ингредиента (b), которое является другим противораковым активным веществом, является гемцитабин.
11. Фармацевтическая комбинация по п.10, которую используют для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака яичника, рака ободочной кишки или рака поджелудочной железы.
12. Фармацевтическая комбинация по п.1, где веществом, выбранным из группы веществ, состоящей из указанного ингредиента (b), которое является другим противораковым активным веществом, является паклитаксел.
13. Фармацевтическая комбинация по п.12, которую используют для лечения рака молочной железы, рака яичника или рака предстательной железы.
14. Фармацевтическая комбинация по п.1, где веществом, выбранным из группы веществ, состоящей из указанного ингредиента (b), которое является другим противораковым активным веществом, является доцетаксел.
15. Фармацевтическая комбинация по п.14, которую используют для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака яичника, рака поджелудочной железы и рака предстательной железы.
16. Фармацевтическая комбинация по п.1, где веществом, выбранным из группы веществ, состоящей из указанного ингредиента (b), которое является другим противораковым активным веществом, является карбоплатин.
17. Фармацевтическая комбинация по п.16, которую используют для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака яичника или рака поджелудочной железы.
18. Фармацевтическая комбинация по п.1, где веществом, выбранным из группы веществ, состоящей из указанного ингредиента (b), которое является другим противораковым активным веществом, является оксалиплатин.
19. Фармацевтическая комбинация по п.18, которую используют для лечения рака ободочной кишки или рака яичника.
20. Фармацевтическая комбинация по п.1, где веществом, выбранным из группы веществ, состоящей из указанного ингредиента (b), которое является другим противораковым активным веществом, является доксорубицин.
21. Фармацевтическая комбинация по п.20, которую используют для лечения рака яичника.
22. Фармацевтическая комбинация по п.1, где веществом, выбранным из группы веществ, состоящей из указанного ингредиента (b), которое является другим противораковым активным веществом, является винбластин.
23. Фармацевтическая комбинация по п.22, которую используют для лечения немелкоклеточного рака легкого.
24. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и указанный ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, вводят пациентам последовательно.
25. Фармацевтическая комбинация по п.24, где указанным ингредиентом (b), который является другим противораковым активным веществом, является паклитаксел.
26. Фармацевтическая комбинация по п.25, последовательность введения которой является: паклитаксел и затем указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом.
27. Фармацевтическая комбинация по п.26, которую используют для лечения рака яичника или рака молочной железы.
28. Фармацевтическая комбинация по п.24, где указанным ингредиентом (b), который является другим противораковым активным веществом, является цисплатин.
29. Фармацевтическая комбинация по п.28, последовательность введения которой является: указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и затем цисплатин.
30. Фармацевтическая комбинация по п.29, которую используют для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака яичника, рака ободочной кишки или рака поджелудочной железы.
31. Фармацевтическая комбинация по п.28, последовательность введения которой является: цисплатин и затем указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом.
32. Фармацевтическая комбинация по п.31, которую используют для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака яичника, рака ободочной кишки или рака поджелудочной железы.
33. Фармацевтическая комбинация по п.24, где указанным ингредиентом (b), который является другим противораковым веществом, является камптотецин.
34. Фармацевтическая комбинация по п.33, последовательность введения которой является: указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и затем камптотецин.
35. Фармацевтическая комбинация по п.34, которую используют для лечения немелкоклеточного рака легкого.
36. Фармацевтическая комбинация по п.33, последовательность введения которой является: камптотецин и затем указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом.
37. Фармацевтическая комбинация по п.36, которую используют для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака яичника, рака ободочной кишки или рака поджелудочной железы.
38. Фармацевтическая комбинация по п.24, где указанным ингредиентом (b), который является другим противораковым активным веществом, является гемцитабин.
39. Фармацевтическая комбинация по п.38, последовательность введения которой является: указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и затем гемцитабин.
40. Фармацевтическая комбинация по п.39, которую используют для лечения немелкоклеточного рака легкого.
41. Фармацевтическая комбинация по п.38, последовательность введения которой является: гемцитабин и затем указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом.
42. Фармацевтическая комбинация по п.41, которую используют для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака яичника, рака поджелудочной железы или рака ободочной кишки.
43. Фармацевтическая комбинация по п.24, где указанным ингредиентом (b), который является другим противораковым веществом, является 5-фторурацил.
44. Фармацевтическая комбинация по п.43, последовательность введения которой является: 5-фторурацил и затем указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом.
45. Фармацевтическая комбинация по п.44, которую используют для лечения рака ободочной кишки.
46. Фармацевтическая комбинация по п.24, где указанным ингредиентом (b), который является другим противораковым веществом, является доцетаксел.
47. Фармацевтическая комбинация по п.46, последовательность введения которой является: доцетаксел и затем указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом.
48. Фармацевтическая комбинация по п.47, которую используют для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака яичника, рака поджелудочной железы или рака предстательной железы.
49. Фармацевтическая комбинация по п.24, где указанным ингредиентом (b), который является другим противораковым веществом, является карбоплатин.
50. Фармацевтическая комбинация по п.49, последовательность введения которой является: карбоплатин и затем указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом.
51. Фармацевтическая комбинация по п.50, которую используют для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака яичника или рака поджелудочной железы.
52. Фармацевтическая комбинация по п.24, где указанным ингредиентом (b), который является другим противораковым веществом, является оксалиплатин.
53. Фармацевтическая комбинация по п.52, последовательность введения которой является: оксалиплатин и затем указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом.
54. Фармацевтическая комбинация по п.53, которую используют для лечения рака ободочной кишки или рака яичника.
55. Фармацевтическая комбинация по п.24, где указанным ингредиентом (b), который является другим противораковым веществом, является доксорубицин.
56. Фармацевтическая комбинация по п.55, последовательность введения которой является: доксорубицин и затем указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом.
57. Фармацевтическая комбинация по п.56, которую используют для лечения рака яичника.
58. Фармацевтическая комбинация по п.24, где указанным ингредиентом (b), который является другим противораковым веществом, является винбластин.
59. Фармацевтическая комбинация по п.58, последовательность введения которой является: винбластин и затем указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом.
60. Фармацевтическая комбинация по п.59, которую используют для лечения немелкоклеточного рака легкого.
61. Набор для лечения рака, содержащий фармацевтическую комбинацию по любому из пп.1-60, который содержит
(i) по меньшей мере, один из указанных ингредиентов (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом,
(ii) по меньшей мере, один из указанных ингредиентов (b), который является другим противораковым активным веществом, и
(iii) инструкцию для схемы введения для одновременного или последовательного введения в соответствии с типом рака (для последовательного введения пациенту при периодических интервалах).
62. Фармацевтическая комбинация по п.2, в которой указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и указанный ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, вводят пациентам последовательно.
63. Фармацевтическая комбинация по п.3, в которой указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и указанный ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, вводят пациентам последовательно.
64. Фармацевтическая комбинация по п.4, в которой указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и указанный ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, вводят пациентам последовательно.
65. Фармацевтическая комбинация по п.5, в которой указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и указанный ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, вводят пациентам последовательно.
66. Фармацевтическая комбинация по п.6, в которой указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и указанный ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, вводят пациентам последовательно.
67. Фармацевтическая комбинация по п.7, в которой указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и указанный ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, вводят пациентам последовательно.
68. Фармацевтическая комбинация по п.8, в которой указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и указанный ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, вводят пациентам последовательно.
69. Фармацевтическая комбинация по п.9, в которой указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и указанный ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, вводят пациентам последовательно.
70. Фармацевтическая комбинация по п.10, в которой указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и указанный ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, вводят пациентам последовательно.
71. Фармацевтическая комбинация по п.11, в которой указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и указанный ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, вводят пациентам последовательно.
72. Фармацевтическая комбинация по п.12, в которой указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и указанный ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, вводят пациентам последовательно.
73. Фармацевтическая комбинация по п.13, в которой указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и указанный ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, вводят пациентам последовательно.
74. Фармацевтическая комбинация по п.14, в которой указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и указанный ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, вводят пациентам последовательно.
75. Фармацевтическая комбинация по п.15, в которой указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и указанный ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, вводят пациентам последовательно.
76. Фармацевтическая комбинация по п.16, в которой указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и указанный ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, вводят пациентам последовательно.
77. Фармацевтическая комбинация по п.17, в которой указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и указанный ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, вводят пациентам последовательно.
78. Фармацевтическая комбинация по п.18, в которой указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и указанный ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, вводят пациентам последовательно.
79. Фармацевтическая комбинация по п.19, в которой указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и указанный ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, вводят пациентам последовательно.
80. Фармацевтическая комбинация по п.20, в которой указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и указанный ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, вводят пациентам последовательно.
81. Фармацевтическая комбинация по п.21, в которой указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и указанный ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, вводят пациентам последовательно.
82. Фармацевтическая комбинация по п.22, в которой указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и указанный ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, вводят пациентам последовательно.
83. Фармацевтическая комбинация по п.23, в которой указанный ингредиент (а), который является ингибирующим гистондеацетилазу веществом, и указанный ингредиент (b), который является другим противораковым активным веществом, вводят пациентам последовательно.
84. Фармацевтическая композиция для лечения форм рака, опосредованных через гистондеацетилазу, содержащая в качестве активных ингредиентов
(а) эффективное количество, по меньшей мере, одно из производных бензамида, которое является ингибирующим гистондеацетилазу веществом или его фармацевтически приемлемой солью, представленное формулой (5)
Figure 00000015
и
(b) по меньшей мере, одно из веществ, которое является другим противораковым активным веществом, выбранное из группы, состоящей из цисплатина, этопозида, камптотецина, 5-фторурацила, гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, карбоплатина, оксалиплатина, доксорубицина и винбластина.
85. Фармацевтическая композиция по п.84, где веществом, выбранным из группы веществ, состоящей из указанного ингредиента (b), которое является другим противораковым активным веществом, является цисплатин.
86. Фармацевтическая композиция по п.85, которую используют для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака яичника, рака ободочной кишки или рака поджелудочной железы.
87. Фармацевтическая композиция по п.84, где веществом, выбранным из группы веществ, состоящей из указанного ингредиента (b), которое является другим противораковым активным веществом, является этопозид.
88. Фармацевтическая композиция по п.87, которую используют для лечения рака яичника.
89. Фармацевтическая композиция по п.84, где веществом, выбранным из группы веществ, состоящей из указанного ингредиента (b), которое является другим противораковым активным веществом, является камптотецин.
90. Фармацевтическая композиция по п.89, которую используют для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака яичника, рака ободочной кишки или рака поджелудочной железы.
91. Фармацевтическая композиция по п.84, где веществом, выбранным из группы веществ, состоящей из указанного ингредиента (b), которое является другим противораковым активным веществом, является 5-фторурацил.
92. Фармацевтическая композиция по п.91, которую используют для лечения рака молочной железы или рака ободочной кишки.
93. Фармацевтическая композиция по п.84, где веществом, выбранным из группы веществ, состоящей из указанного ингредиента (b), которое является другим противораковым активным веществом, является гемцитабин.
94. Фармацевтическая композиция по п.93, которую используют для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака яичника, рака ободочной кишки или рака поджелудочной железы.
95. Фармацевтическая композиция по п.84, где веществом, выбранным из группы веществ, состоящей из указанного ингредиента (b), которое является другим противораковым активным веществом, является паклитаксел.
96. Фармацевтическая композиция по п.95, которую используют для лечения рака молочной железы, рака яичника или рака предстательной железы.
97. Фармацевтическая композиция по п.94, где веществом, выбранным из группы веществ, состоящей из указанного ингредиента (b), которое является другим противораковым активным веществом, является доцетаксел.
98. Фармацевтическая композиция по п.97, которую используют для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака яичника, рака поджелудочной железы и рака предстательной железы.
99. Фармацевтическая композиция по п.84, где веществом, выбранным из группы веществ, состоящей из указанного ингредиента (b), которое является другим противораковым активным веществом, является карбоплатин.
100. Фармацевтическая композиция по п.99, которую используют для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака яичника или рака поджелудочной железы.
101. Фармацевтическая композиция по п.84, где веществом, выбранным из группы веществ, состоящей из указанного ингредиента (b), которое является другим противораковым активным веществом, является оксалиплатин.
102. Фармацевтическая композиция по п.101, которую используют для лечения рака ободочной кишки или рака яичника.
103. Фармацевтическая композиция по п.84, где веществом, выбранным из группы веществ, состоящей из указанного ингредиента (b), которое является другим противораковым активным веществом, является доксорубицин.
104. Фармацевтическая композиция по п.103, которую используют для лечения рака яичника.
105. Фармацевтическая композиция по п.84, где веществом, выбранным из группы веществ, состоящей из указанного ингредиента (b), которое является другим противораковым активным веществом, является винбластин.
106. Фармацевтическая композиция по п.105, которую используют для лечения немелкоклеточного рака легкого.
RU2005140570/15A 2003-05-26 2004-05-26 Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор гистондеацетилазы RU2322971C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003-148073 2003-05-26
JP2003148073 2003-05-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005140570A RU2005140570A (ru) 2006-06-10
RU2322971C2 true RU2322971C2 (ru) 2008-04-27

Family

ID=33475383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005140570/15A RU2322971C2 (ru) 2003-05-26 2004-05-26 Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор гистондеацетилазы

Country Status (27)

Country Link
US (1) US20070098816A1 (ru)
EP (1) EP1626719A1 (ru)
JP (1) JP2006526031A (ru)
KR (1) KR100938712B1 (ru)
CN (2) CN1794991A (ru)
AR (1) AR045318A1 (ru)
AU (1) AU2004241873C1 (ru)
BR (1) BRPI0410959A (ru)
CA (4) CA2634709A1 (ru)
CL (1) CL2004001278A1 (ru)
CO (1) CO5660262A2 (ru)
CR (1) CR8163A (ru)
CU (1) CU23490B7 (ru)
EC (1) ECSP056253A (ru)
IL (1) IL171941A0 (ru)
ME (1) MEP32308A (ru)
MX (1) MXPA05012345A (ru)
NO (1) NO20055417L (ru)
NZ (1) NZ543591A (ru)
PE (1) PE20050206A1 (ru)
RS (1) RS20050884A (ru)
RU (1) RU2322971C2 (ru)
TW (1) TW200505424A (ru)
UA (1) UA81499C2 (ru)
UY (1) UY28330A1 (ru)
WO (1) WO2004103369A1 (ru)
ZA (1) ZA200509515B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025041160A1 (en) * 2023-08-19 2025-02-27 Birla Institute Of Technology And Science (Bits), Pilani Bifunctional conjugate molecules for cancer treatment and process of making the same

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
US7244853B2 (en) 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
JP2006520796A (ja) 2003-03-17 2006-09-14 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼインヒビター
CA2540108A1 (en) 2003-09-25 2005-04-07 Astellas Pharma Inc. Antitumor agent_comprising a histone deacetylase inhibitor and a topoisomerase ii inhibitor
US7446126B2 (en) * 2004-10-08 2008-11-04 Indena S.P.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel
EP1712552A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-18 INDENA S.p.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel
JP2008524246A (ja) 2004-12-16 2008-07-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
CA2600845A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-21 The Regents Of The University Of Colorado Histone deacetylase inhibitors sensitize cancer cells to epidermal growth factor inhibitors
JP5744376B2 (ja) 2005-03-22 2015-07-08 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ タンパク質分解障害の治療
WO2006122319A2 (en) 2005-05-11 2006-11-16 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CA2615105A1 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US8222423B2 (en) 2006-02-14 2012-07-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional histone deacetylase inhibitors
CA2642288C (en) 2006-02-14 2014-10-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP2019674B1 (en) 2006-05-03 2016-11-23 The President and Fellows of Harvard College Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors
GB0625283D0 (en) * 2006-12-19 2007-01-24 Cyclacel Ltd Combination
KR20120090100A (ko) 2006-12-26 2012-08-16 파마시클릭스, 인코포레이티드 병용 치료에 있어서 히스톤 디아세틸라제 억제제 이용 및 생체표지 감시 방법
US20090131367A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-21 The Regents Of The University Of Colorado Combinations of HDAC Inhibitors and Proteasome Inhibitors
CN101970399A (zh) * 2007-12-14 2011-02-09 乔治敦大学 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
US8440716B2 (en) 2008-07-23 2013-05-14 President And Fellows Of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
PE20141062A1 (es) * 2008-08-29 2014-09-19 Bayer Ip Gmbh Polimorfo b de la n-(2-aminofenil)-4-[n-(piridin-3-il) metoxicarbonilamino-metil]benzamida (ms-275)
GB2462893B (en) * 2008-08-29 2010-10-13 Bayer Schering Pharma Ag N-(2-aminophenyl)-4-[N-(pyridine-3-yl)-methoxycarbonyl-aminomethyl]-benzamide (MS-275) polymorph B
WO2010071837A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
EP2395972A4 (en) * 2009-02-11 2014-02-12 Liangping Yu PARTICULATE COMPOSITION AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME
RU2011142806A (ru) * 2009-05-01 2013-06-10 ОНКОЗИМ ФАРМА ИНК. (Канада) Комбинации пентамидина для лечения рака
CN102459159A (zh) * 2009-06-08 2012-05-16 吉利德科学股份有限公司 烷酰基氨基苯甲酰胺苯胺hdac抑制剂化合物
WO2011019393A2 (en) 2009-08-11 2011-02-17 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof
NZ598588A (en) * 2009-08-25 2014-05-30 Abraxis Bioscience Llc Combination therapy with nanoparticle compositions of taxane and hedgehog inhibitors
JP5836367B2 (ja) 2010-05-12 2015-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
RU2609833C2 (ru) 2011-09-13 2017-02-06 Фармасайкликс Элэлси Лекарственные формы ингибитора гистондиацетилазы в комбинации с бендамутином и их применение
MX373340B (es) * 2011-09-30 2020-05-13 Vertex Pharma Tratamiento del cancer de pancreas y del cancer de pulmon de celulas no pequeñas con inhibidores de atr.
EP3608316A1 (en) 2011-09-30 2020-02-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated derivatives of an inhibitor of atr kinase
WO2013085902A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-13 The University Of Texas M.D. Combination therapy methods for treating an inflammatory breast cancer
CN104582795B (zh) 2012-04-05 2018-04-20 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atr激酶抑制剂的化合物及其组合疗法
US8999632B2 (en) 2012-10-04 2015-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring ATR inhibition mediated increases in DNA damage
WO2014164708A1 (en) * 2013-03-12 2014-10-09 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone dementhylase inhibitors
WO2014141129A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Grueneberg Dorre A Novel methods, compounds, and compositions for inhibition of ros
EA201592012A8 (ru) * 2014-02-21 2018-10-31 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биолаб 612" Применение флагеллина для улучшенной химиотерапии
KR20170048601A (ko) 2014-09-17 2017-05-08 셀젠 콴티셀 리서치, 인크. 히스톤 탈메틸효소 억제제
KR102678021B1 (ko) 2015-09-30 2024-06-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna 손상제와 병용되는, atr 저해제를 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
US11596612B1 (en) 2022-03-08 2023-03-07 PTC Innovations, LLC Topical anesthetics

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2131250C1 (ru) * 1992-11-10 1999-06-10 Рон-Пуленк Роре С.А. Противоопухолевая композиция, содержащая производные таксана

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3354090B2 (ja) * 1996-09-30 2002-12-09 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 分化誘導剤
US6794392B1 (en) * 1996-09-30 2004-09-21 Schering Aktiengesellschaft Cell differentiation inducer
US6174905B1 (en) * 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
US5753637A (en) * 1996-10-09 1998-05-19 Ideal Ideas, Inc. Method of treating acne conditions
ATE225655T1 (de) * 1998-09-25 2002-10-15 Warner Lambert Co Chemotherapie des krebses mit acetyldinalin in verbindung mit gemcitabin, capecitabin oder cisplatin
CA2369560C (en) * 1999-04-27 2011-02-01 Makoto Nakamuta Agent for prophylaxis and treatment of liver disease
PL355170A1 (en) * 1999-11-10 2004-04-05 Warner-Lambert Company Combination chemotherapy
US6905669B2 (en) * 2001-04-24 2005-06-14 Supergen, Inc. Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase
CZ20022216A3 (cs) * 2001-07-02 2003-05-14 Warner-Lambert Company Kombinační chemoterapie
JP2003137866A (ja) * 2001-11-01 2003-05-14 Sankyo Co Ltd フェニレンジアミン誘導体

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2131250C1 (ru) * 1992-11-10 1999-06-10 Рон-Пуленк Роре С.А. Противоопухолевая композиция, содержащая производные таксана

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025041160A1 (en) * 2023-08-19 2025-02-27 Birla Institute Of Technology And Science (Bits), Pilani Bifunctional conjugate molecules for cancer treatment and process of making the same

Also Published As

Publication number Publication date
US20070098816A1 (en) 2007-05-03
AU2004241873B2 (en) 2008-05-08
CN101322707A (zh) 2008-12-17
CR8163A (es) 2006-07-14
PE20050206A1 (es) 2005-03-26
WO2004103369A1 (en) 2004-12-02
UA81499C2 (en) 2008-01-10
CA2634709A1 (en) 2004-12-02
RS20050884A (en) 2008-04-04
CL2004001278A1 (es) 2005-05-06
CU23490B7 (es) 2010-02-23
ZA200509515B (en) 2006-07-26
CN1794991A (zh) 2006-06-28
UY28330A1 (es) 2004-12-31
AU2004241873C1 (en) 2009-01-22
BRPI0410959A (pt) 2006-07-04
CO5660262A2 (es) 2006-07-31
EP1626719A1 (en) 2006-02-22
IL171941A0 (en) 2006-04-10
AR045318A1 (es) 2005-10-26
KR20060009371A (ko) 2006-01-31
MEP32308A (en) 2010-10-10
NZ543591A (en) 2009-09-25
AU2004241873A1 (en) 2004-12-02
NO20055417D0 (no) 2005-11-16
NO20055417L (no) 2005-12-19
RU2005140570A (ru) 2006-06-10
KR100938712B1 (ko) 2010-01-25
JP2006526031A (ja) 2006-11-16
AU2004241873B8 (en) 2008-05-29
TW200505424A (en) 2005-02-16
CA2634765A1 (en) 2004-12-02
CA2527191A1 (en) 2004-12-02
ECSP056253A (es) 2006-10-25
MXPA05012345A (es) 2006-02-08
CA2634766A1 (en) 2004-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2322971C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор гистондеацетилазы
EP2786753B1 (en) Combination therapy with an antitumor antibiotic
KR101468216B1 (ko) α,α,α-트리플루오로티미딘과 티미딘포스포릴라아제저해제를 배합한 항암제
KR20110028651A (ko) (ａ) 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 및 (ｂ) ｒａｓ/ｒａｆ/ｍｅｋ 경로의 조절제의 조합물
US20090227633A1 (en) Methods to inhibit tumor cell growth by using proton pump inhibitors
KR20110025178A (ko) Ｐｍ00104 및 다른 항종양제를 이용한 복합 치료법
US20200405752A1 (en) Antitumor agent, antitumor effect enhancer, and antitumor kit
SA04250273B1 (ar) تركيبة صيدلانية تحتوي على مثبط إنزيم الهستوت دي أسيتيليز
US20130101680A1 (en) Radiotherapy enhancer
JP2022500497A (ja) がん治療で用いる５−アセトアミドメチルオキサゾリジノン誘導体
AU2020248270B2 (en) Chiauranib for treatment of small cell lung cancer
WO2020045461A1 (ja) ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物を有効成分とする治療剤
US6822001B2 (en) Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
RU2314807C2 (ru) Комбинированная противоопухолевая терапия, включающая использование замещенных акрилоилпроизводных дистамицина и лучевой терапии
RU2784869C1 (ru) Чиаураниб для лечения мелкоклеточного рака легкого
US20060128762A1 (en) Medicinal composition and method for treating malignant tumor and utilization thereof
CA3231510A1 (en) Therapeutic combinations of orally administered paclitaxel, a p-gp inhibitor, and a checkpoint inhibitor for the treatment of solid tumors
HK1202423B (en) Combination therapy with a topoisomerase inhibitor
HK1202419B (en) Combination therapy with a mitotic inhibitor
HK1202421B (en) Combination therapy with an antitumor antibiotic

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110527

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20130227

PD4A Correction of name of patent owner
QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE

Effective date: 20131126

Free format text: SUB-LICENCE

Effective date: 20131204

QZ41 Official registration of changes to a registered agreement (patent)

Free format text: SUB-LICENCE FORMERLY AGREED ON 20131204

Effective date: 20140815