JP2022500497A - がん治療で用いる５−アセトアミドメチルオキサゾリジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

本開示は、がんの治療、改善又は予防に用いる化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。

Description

本発明は、がんに関し、特に、がんの治療、予防又は改善のための新規な組成物、治療法及び方法に関する。

ゲノム安定性を維持するため、細胞は、ＤＮＡ損傷又はＤＮＡ複製ストレスを解決する、精巧なシグナル伝達経路を発達させてきた。このＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）の主要なメディエーターは、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼ毛細血管拡張性運動失調の変異型（ＡＴＭ）及び毛細血管拡張性運動失調及びＲａｄ３関連タンパク質（ＡＴＲ）キナーゼであり、細胞周期停止を誘導し、下流標的のリン酸化を介してＤＮＡ修復を促進する。ＤＤＲの阻害は、（ｉ）遺伝毒性療法に対する抵抗性がＤＤＲシグナル伝達の増加と関連していること、及び（ｉｉ）多くのがんがＤＤＲの特定の構成要素を欠失しており、残りのＤＤＲ経路に生存に大きく依存していることから、がん治療における魅力的な治療概念である。ＡＴＭとＡＴＲは各々、ＤＮＡ二本鎖切断及び複製ストレスに対する応答の頂点調節因子として機能し、その活性は重複するが、冗長ではない。

ＡＴＭ及びＡＴＲの選択性の高い小分子阻害剤は、これまでのところ、各々前臨床及び臨床開発段階にある。前臨床データにより、当該化合物を放射線療法又は化学療法と併用して、また、特定のＤＤＲ成分が欠失した腫瘍治療の成致死的アプローチにおいて、当該化合物の臨床試験を実施する強力なエビデンスがもたらされている。全ゲノム塩基配列決定研究では、多くの一般的な腫瘍型でＤＤＲ遺伝子の変異が高頻度で発生することが報告されており、ＡＴＭ又はＡＴＲ阻害剤を用いた合成致死アプローチは広範に有用である可能性が示唆されている。ＡＴＭ又はＡＴＲ阻害剤の使用は、単剤療法の形態、又はＰＡＲＰ阻害剤のようなＤＤＲを標的とする他の薬剤との併用でありうる。

本発明は、様々な異なるがんの治療に用いる新規化合物（ＡＴＭ及びＡＴＲ阻害剤でありうる）を探索する本発明者らの研究から得られた。

本発明の第一態様では、
がんの治療、改善又は予防に用いるための、以下の式（Ｉ）：

（式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ_２である；
ＸがＯである場合を除き、Ｒ^１は水素であるが、ＸがＯの場合、Ｒ^１は水素、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^６又は、場合によっては、ＯＲ^６、ＯＣＯＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２又はＮＨＣＯＲ^６で置換されうる、Ｃ_１〜２アルキルでありうる；
ＸがＯ、Ｒ^１がＣＨ_３である場合を除き、Ｒ^２は水素であるが、ＸがＯ、Ｒ^１がＣＨ_３である場合、Ｒ^２は、Ｈ又はＣＨ_３でありうる；
Ｒ^３及びＲ^４は、独立して、水素、Ｆ又はＣｌである；
Ｒ^５は、水素、１又はそれ以上のＲ^７で置換されてよいＣ_１〜８アルキル；Ｃ_３〜６シクロアルキル、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノ、Ｃ_１〜８ジアルキルアミノ又はＣ_１〜８アルコキシである；
Ｒ^６は各々、独立して、水素、１又はそれ以上のＲ^７で置換されてよいＣ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノ、Ｃ_１〜８ジアルキルアミノ又はＣ_１〜８アルコキシである；
Ｒ^７は各々、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_１〜８アシルオキシ又はＯ−ＣＨ_２−Ｐｈである；
ｎは、０，１，又は２である）
で表される化合物又はその医薬的に許容されうる塩若しくは溶媒和物が提供される。

第二態様では、被験体におけるがんを治療、予防又は改善する方法であって、そのような治療が必要な被験体に、治療上有効量の、以下の式（Ｉ）：

（式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ_２である；
ＸがＯである場合を除き、Ｒ^１は水素であるが、ＸがＯの場合、Ｒ^１は水素、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^６又は、場合によっては、ＯＲ^６、ＯＣＯＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２又はＮＨＣＯＲ^６で置換されうる、Ｃ_１〜２アルキルでありうる；
ＸがＯ、Ｒ^１がＣＨ_３である場合を除き、Ｒ^２は水素であるが、ＸがＯ、Ｒ^１がＣＨ_３である場合、Ｒ^２は、Ｈ又はＣＨ_３でありうる；
Ｒ^３及びＲ^４は、独立して、水素、Ｆ又はＣｌである；
Ｒ^５は、水素、１又はそれ以上のＲ^７で置換されてよいＣ_１〜８アルキル；Ｃ_３〜６シクロアルキル、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノ、Ｃ_１〜８ジアルキルアミノ又はＣ_１〜８アルコキシである；
Ｒ^６は各々、独立して、水素、１又はそれ以上のＲ^７で置換されてよいＣ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノ、Ｃ_１〜８ジアルキルアミノ又はＣ_１〜８アルコキシである；
Ｒ^７は各々、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_１〜８アシルオキシ又はＯ−ＣＨ_２−Ｐｈである；
ｎは、０，１，又は２である）
で表される化合物又はその医薬的に許容されうる塩若しくは溶媒和物に投与することを含む、方法が提供される。

有利には、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物ががん細胞の増殖を低下に驚くべき有効であることを見出した。

元素が、式（Ｉ）で特定される場合、当該元素のすべての同位体もまた包含されることが理解されよう。例えば、用語「Ｈ」又は「水素」は、重水素及びトリチウムも含むと理解されうる。つまり、ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式（Ｉｂ）：

で表される化合物でありうる。

ある実施形態では、Ｒ^１及び／又はＲ^２は重水素でありうる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉｃ）：

で表される化合物でありうる。

好ましい実施形態では、ＸはＯである。つまり、Ｒ^１は水素、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^６又は、場合によっては、ＯＲ^６、ＯＣＯＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２又はＮＨＣＯＲ^６で置換されうる、Ｃ_１〜２アルキルでありうる。好ましくは、Ｒ^１は、水素、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、又は場合によっては、ＯＨ、ＯＣＯＨ、ＮＨ_２、又はＮＨＣＯＨで置換されてよい、Ｃ_１〜２アルキルである。Ｃ_１〜２アルキルは、メチル又はエチルでありうることが理解されうる。最も好ましくは、Ｒ^１は、水素である。

好ましくは、Ｒ^２は水素である。
好ましくは、Ｒ^３及びＲ^４の少なくとも１つは、Ｆ又はＣｌである。より好ましくは、Ｒ^３及びＲ^４の一方はＦ又はＣｌであり、他方は水素である。最も好ましくは、Ｒ^３及びＲ^４の一方はＦであり、他方は水素である。

好ましくは、Ｒ^５は、水素、１又はそれ以上のＲ^７で置換されてよいＣ_１〜８アルキルである。より好ましくは、Ｒ^５は、水素、１又はそれ以上のＲ^７で置換されてよいＣ_１〜５アルキルである。さらにより好ましくは、Ｒ^５は、水素、１又はそれ以上のＲ^７で置換されてよいＣ_１〜２アルキルであるである。最も好ましくは、Ｒ５は水素又はＣ_１〜２アルキルである。Ｃ_１〜２アルキルはメチル又はエチルでありうることが理解されうる。最も好ましい実施形態では、Ｒ^５はＣＨ_３である。
好ましくは、ｎは１である。

従って、最も好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式（Ｉａ）：

で表される化合物又はその医薬的に許容されうる塩若しくは溶媒和物である。
式（Ｉａ）の化合物はリネゾリド（linezolid）であることが理解されよう。

医薬的に許容されうる塩としては、その生物学的特性を保持し、かつ医薬的用途としての毒性がなく、又は他の点でも望ましい式（Ｉ）の化合物の塩があげられる。当該医薬的に許容されうる塩は、当技術分野で公知の様々な有機及び無機のカウンターイオンから誘導されうる。

当該医薬的に許容されうる塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフォリック酸、カンフォルスルホン酸、４−メチルビシクロ酸、［２．２．２］−ｏｃｔ−２−ｅｎ−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キン酸、ムコン酸等の、有機又は無機酸と形成される酸付加塩を含んでよい。あるいは、当該医薬的に許容されうる塩は、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、アルミニウムイオン、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、リチウム、亜鉛、及びバリウムの酸化物のいずれかで置換された場合、又は脂肪族、脂環式、又は芳香族有機アミン、例えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、テトラメチルアンモニウム等、の有機塩基と配位した場合、に形成される塩基付加塩を含んでよい。

「医薬的に許容されうる溶媒和物」としては、さらに、式（Ｉ）の化合物、又はその塩であって、非共有結合分子間力によって結合された溶媒の化学量論的又は非化学量論的量を含む化合物があげられる。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。

がんは、固形腫瘍又は固形がんでありうる。当該がんは、腸がん、脳がん、乳がん、子宮内膜がん、胃がん、肝がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん又は皮膚がんでありうる。
前記大腸がんは、結腸がん又は直腸がんでありうる。前記脳がんは、神経膠腫又は膠芽腫でありうる。上記のがんはいずれも、同定されたＢＲＣＡ変異があってよく、又はなくてよい。前記乳がんは、ＨＥＲ２陽性乳がん又はＨＥＲ２陰性乳がんでありうる。前記肝がんは、肝細胞がんでありうる。前記肺がんは、非小細胞肺がん又は小細胞肺がんでありうる。前記皮膚がんは、黒色腫でありうる。

式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容されうる塩若しくは溶媒和物は、単独療法（すなわち、式（Ｉ）の化合物の単独使用）で、がんの治療、改善、又は予防に用いられうる医薬に用いられうることが理解されよう。あるいは、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容されうる塩若しくは溶媒和物は、がんの治療、改善、又は予防の公知の治療法の補助として用いるか、又はそれらと併用しうる。

つまり、当該式（Ｉ）の化合物は、化学療法薬（又は本明細書に記載の複数の化学療法薬の併用）と併用しうる。当該化学療法薬は、ブレオマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ドセタキセル、ドクソルビシン（doxorubicin）、エピルビシン、エリブリン、エトポシド、５−フルオロウラシル、フォリン酸、ゲムシタビン、メトトレキセート、ムスチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、プレドニゾロン、プロカルバジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン及び／又はビノレルビンを含みうる。当該式（Ｉ）の化合物は、化学療法薬の前、後、又は同時に用いうる。好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化学療法薬の後に用いられる。

あるいは又はさらに、当該式（Ｉ）の化合物は、ＤＮＡに損傷を与える又はＤＮＡ損傷応答プロセス（ＤＤＲ）を阻害する薬物と併用されうる。つまり、当該式（Ｉ）の化合物は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、チェックポイント阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤又はｗｅｅ１阻害剤と併用されうる。前記ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰ１阻害剤でありうる。前記チェックポイント阻害剤は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）阻害剤、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤又は細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤でありうる。

好ましくは、当該式（Ｉ）の化合物を、ＰＡＲＰ１阻害剤と併用しうる。当該ＰＡＲＰ１阻害剤は、金複合体を含みうる。当該ＰＡＲＰ１阻害剤は、アウロチオマレート、アウロチオグルコース（ＡＴＧ）、ルカパリブ、オラパリブ、ニルパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、パミパリブ、２Ｘ−１２１又はオウラノフィン（auranofin）である。当該ＰＡＲＰ１阻害剤は、好ましくは、アウロチオマレート、ＡＴＧ又はオウラノフィンを含む。有利には、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物とＰＡＲＰ１阻害剤との併用が、がん細胞の増殖を相乗的に阻害することを示した。この効果は、ＰＡＲＰ１阻害剤が金複合体である場合に特に顕著である。

あるいは又はさらに、当該式（Ｉ）の化合物を、ＤＮＡを損傷する電離放射線と併用してよい。

当該式（Ｉ）の化合物は、特に、組成物が用いられる方法に応じて、多数の異なる形態である当該組成物中で併用しうる。従って、例えば、当該組成物は、粉末、錠剤、カプセル、液体、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、エアロゾル、スプレー、ミセル溶液、経皮パッチ、リポソーム懸濁液、又は処置が必要なヒト又は動物に投与されうるいかなる他の適当な形態でありうる。本発明の薬剤のビヒクルは、それが投与された被験体が十分に耐容しうる必要があることが理解されるであろう。

本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物を含む薬剤は、多くの方法で用いられうる。式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、吸入により（例えば、鼻腔内に）投与しうる。当該組成物はまた、局所使用として処方しうる。例えば、クリーム又は軟膏を、皮膚に塗布しうる。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、徐放性又は遅延放出性装置内に組み込みうる。当該装置は、例えば、皮膚の上又は下に挿入されてよく、薬剤は、数週間又は数ヶ月にわたり放出されうる。当該装置は、少なくとも治療部位に隣接して配置されうる。当該装置は、本発明により用いられる式（Ｉ）の化合物による長期処理が必要であり、通常は頻繁な投与（例えば、少なくとも毎日の注射）が必要な場合に特に有利でありうる。

本発明による式（Ｉ）の化合物及び組成物は、被験体に、血流中への注射により、又は処置が必要な部位への直接注射により、例えばがん性腫瘍中へ、又はそれに隣接する血流中へ投与しうる。当該注射としては、静脈内（ボーラス投与又は注入）又は皮下（ボーラス投与又は注入）、皮内（ボーラス投与又は注入）又は筋肉内（ボーラス投与又は注入）があげられる。

好ましい実施形態では、当該式（Ｉ）の化合物を経口投与する。つまり、当該式（Ｉ）の化合物は、例えば、錠剤、カプセル又は液体の形態で経口摂取されうる組成物内に含有されうる。

必要な式（Ｉ）の化合物の量は、その生物学的活性及び生体利用効率により決定され、これは投与方法、式（Ｉ）の化合物の物理化学的特性、及び単独療法又は併用療法で用いられるか、によることが理解されるであろう。投与頻度はまた、処置される被験体内の式（Ｉ）の化合物の半減期が影響する。最適投与用量は、当業者によって決定されてよく、用いられる特定の阻害剤、医薬的組成物の強度、投与方法、及びがんの進行により変化するであろう。年齢、体重、性別、食事、及び投与の時間を含めた、処置される個々の被験体に依存した他の要因により、投与量を調節する必要があるであろう。

式（Ｉ）の化合物は、治療すべきがんの発症前、発症中、又は発症後に投与しうる。１日１回投与しうる。しかしながら、好ましくは、当該式（Ｉ）の化合物は、１日に２回又はそれ以上、最も好ましくは１日に２回投与される。

一般に、本発明の式（Ｉ）の化合物の１日用量０．０１μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重を、がんの治療、改善、又は予防に用いうる。より好ましくは、１日用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４００ｍｇ／ｋｇ体重との間、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ体重との間、最も好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重との間である。

処置を受けている患者は、（２回の投与法の場合）起床時に１回目の投与を行い、その後、夕方に２回目の投与を行うか、又はその後３時間又は４時間間隔で投与しうる。あるいは、低速放出装置を用いて、反復投与せずに、患者に当該式（Ｉ）の化合物の最適用量を提供しうる。

製薬業界で従来から用いられてきた公知の手順（例えば、インビボ実験、臨床試験など）を用て、本発明の式（Ｉ）の化合物及び正確な治療レジメン（式（Ｉ）の化合物の毎日の用量及び投与の頻度等）を含む特定の製剤の形成しうる。発明者らは、式（Ｉ）の化合物に基づき、がんを治療する医薬組成物を最初に報告したと考える。

そこで、本発明の第三態様では、第一態様で特定された式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容されうる塩若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容されうるビヒクルを含む、がん治療用医薬的組成物が提供される。

当該医薬組成物は、被験体のがんの治療的改善、予防又は治療に用いうる。
当該式（Ｉ）の化合物は、第一態様及び第二態様により特定された通りである。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、本明細書で特定される式（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容されうる塩若しくは溶媒和物である。当該式（Ｉａ）の化合物はリネゾリドであることが理解されよう。

当該医薬組成物は、さらに、ＤＮＡに損傷を与える又はＤＮＡ損傷応答プロセス（ＤＤＲ）を阻害する薬物を含みうる。当該ＤＤＲ薬剤は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、チェックポイント阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤又はｗｅｅ１阻害剤でありうる。前記ＰＡＲＰ阻害剤は、好ましくは、ＰＡＲＰ１阻害剤である。前記ＰＡＲＰ１阻害剤は、アウロチオマレート、アウロチオグルコース（ＡＴＧ）、ルカパリブ、オラパリブ、ニルパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、パミパリブ、２Ｘ−１２１又はオウラノフィン（auranofin）でありうる。

ＰＡＲＰ阻害剤は、第一態様及び第二態様により特定されうる。好ましくは、ＰＡＲＰ阻害剤はＰＡＲＰ１阻害剤である。前記ＰＡＲＰ１阻害剤は、金複合体を含みうる。前記ＰＡＲＰ１阻害剤は、アウロチオマレート、アウロチオグルコース（ＡＴＧ）、オウラノフィン、ルカパリブ、オラパリブ、ニルパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、パミパリブ又は２Ｘ−１２１である。前記ＰＡＲＰ１阻害剤は、好ましくは、アウロチオマレート、ＡＴＧ又はオウラノフィンを含む。

本発明はまた、第四態様では、第三態様による組成物を製造する方法であって、第一態様で特定された式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容されうる塩若しくは溶媒和物の治療有効量と、医薬的に許容されうるビヒクルとを接触させることを含む方法を提供する。

「被験体」は、脊椎動物又は哺乳動物でありうる。最も好ましくは、被験体はヒトである。

式（Ｉ）の化合物の「治療有効量」は、被験体に投与された場合、がんの治療に必要な薬物のいかなる量である。
例えば、用いられる当該式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約０．０１ｍｇ〜約８００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇでありうる。当該式（Ｉ）の化合物の量は、約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、最も好ましくは約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇであることが好ましい。

本明細書でいう「医薬的に許容されうるビヒクル」とは、医薬組成物の処方において有用であることが当業者に公知のいかなる公知化合物又は公知化合物の組合せである。

一実施形態では、医薬的に許容されうるビヒクルは固体であってよく、組成物は粉末又は錠剤の形態であってよい。固体の医薬的に許容されうるビヒクルとしては、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、染料、充填剤、滑剤、圧縮助剤、不活性結合剤、甘味料、保存剤、染料、コーティング剤、又は錠剤崩壊剤としても作用しうる１又はそれ以上の物質があげられる。ビヒクルはまた、カプセル化材料であってよい。粉末中では、ビヒクルは、本発明の微細に分割された活性剤（すなわち、式（Ｉ）の化合物）と混合された微細に分割された固体である。錠剤では、式（Ｉ）の化合物を、必要な圧縮特性があるビヒクルと適当な比率で混合し、所望の形状及びサイズで圧縮しうる。粉末及び錠剤は、好ましくは、９９％までの式（Ｉ）の化合物を含有する。適当な固体ビヒクルとしては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス及びイオン交換樹脂があげられる。他の実施形態では、医薬ビヒクルは、ゲルであってよく、当該組成物は、クリーム等の形態であってよい。

しかしながら、医薬ビヒクルは液体であってよく、当該医薬組成物は溶液の形態であってよい。当該液体ビヒクルは、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル及び圧縮組成物の製造に用いられる。本発明の式（Ｉ）の化合物は、医薬的に許容されうる液体ビヒクル、例えば、水、有機溶媒、その混合物又は医薬的に許容されうる油又は脂肪の混合物中に溶解又は懸濁されうる。当該液体ビヒクルは、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤又は浸透圧調節剤等の他の適当な医薬添加物を含有しうる。経口投与及び非経口投与用の液体ビヒクルの好適な例としては、水（上記の例えばセルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液等の添加剤を部分的に含有する）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリコールを含む）及びそれらの誘導体、並びに油（例えば分画ココナッツ油及び落花生油）があげられる。非経口投与用には、当該ビヒクルは、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピル等の油性エステルであってよい。滅菌液体ビヒクルは、非経口投与用の滅菌液体形態組成物で有用である。圧縮組成物用液体ビヒクルは、ハロゲン化炭化水素又は他の医薬的に許容されうる噴射剤でありうる。

液体医薬組成物は、滅菌溶液又は懸濁液であり、例えば、筋肉内、髄腔内、硬膜外、腹腔内、静脈内、及び特に皮下注射により用いられうる。当該式（Ｉ）の化合物は、滅菌固体組成物として調製され、当該組成物は、投与時点で、滅菌水、生理食塩水、又は他の適切な注射可能媒体を用いて溶解又は懸濁されうる。

本発明の式（Ｉ）の化合物及び組成物は、他の溶質又は懸濁剤（例えば、溶液を等張にするのに十分な生理食塩水又はグルコース）、胆汁酸塩、アラビアゴム、ゼラチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０（エチレンオキシドと共重合したソルビトール及びその無水物のオレイン酸エステル）等を含有する滅菌溶液又は懸濁液の形態で投与しうる。本発明により用いられる式（Ｉ）の化合物はまた、液体又は固体組成物形態のいずれかで経口投与しうる。経口投与に適した組成物としては、ピル、カプセル、顆粒、錠剤、及び粉末状固体形態、溶液、シロップ、エリキシール、及び懸濁液等の液体形態があげられる。非経口投与に有効な形態としては、無菌溶液、エマルジョン、及び懸濁液があげられる。

本明細書に記載された全ての特徴（添付の請求項、要約及び図面を含む）、及び／又はそのように開示されたいかなる方法又はプロセスの全ての工程は、少なくとも当該特徴及び／又は工程のいくつかが相互に排他的である組み合わせを除いて、いかなる組み合わせで上記の態様のいずれかと組み合わせうる。

本発明のより良い理解のために、また、本発明の実施形態がどのように実施されるかを示すために、添付の図面を例示することにより、以下を参照する。

ＢＲＣＡ１欠損卵巣がん細胞ＵＷＢ１．２８９をシスプラチン１μＭに２４時間曝露した後、ミノサイクリン、アウロチオマレート（ＡＴＭ）、アウロチオグルコース（ＡＴＧ）、ルカパリブ、オラパリブ、ニルパリブ、オウラノフィン又はリネゾリドに６日間曝露した場合の吸光度値を示すグラフである。 選択された実験について図１に示すＵＷＢ１．２８９細胞系の増殖率を示すグラフである。 ＵＷＢ１．２８９細胞株をシスプラチン１μＭに２４時間曝露し、その後６日間オラパリブとリネゾリドの併用を行った後の吸光度値を示すグラフである。 ＵＷＢ１．２８９細胞株をシスプラチン１μＭに２４時間曝露し、その後オラパリブとＡＺＤ６７３８（ＡＺＤ）の併用を６日間行った後の吸光度値を示すグラフである。 選択された実験について、図３及び４に示すＵＷＢ１．２８９細胞株の増殖率を示すグラフである。 ＵＷＢ１．２８９細胞株をシスプラチン１μＭに２４時間曝露し、その後６日間オウラノフィンとリネゾリドの併用を行った後の吸光度値を示すグラフである。 ＵＷＢ１．２８９細胞株をシスプラチン１μＭに２４時間曝露した後、オウラノフィンとＡＺＤ６７３８（ＡＺＤ）の併用を６日間行った後の吸光度値を示すグラフである。 選択された実験について、図６及び７に示されるＵＷＢ１．２８９細胞系の増殖パーセントを示すグラフである。 ＵＷＢ１．２８９細胞株をシスプラチン１μＭに２４時間曝露した後、アウロチオマレート（ＡＴＭ）とリネゾリドの併用を６日間行った後の吸光度値を示すグラフである。 ＵＷＢ１．２８９細胞株をシスプラチン１μＭに２４時間曝露した後、アウロチオマレート（ＡＴＭ）及びＡＺＤ６７３８（ＡＺＤ）を６日間併用した後の吸光度値を示すグラフである。 選択された実験について、図９及び１０に示されたＵＷＢ１．２８９細胞株の増殖のパーセントを示すグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４３６（ＢＲＣＡ１変異）乳がん細胞異種移植実験におけるマウスの腫瘍のサイズを示すグラフであり、ここで、マウスは未処理であるか、又は１００ｍｇ／ｋｇのリネゾリドＢＩＤで処理される。

ＰＡＲＰｉｓとＡＴＲ阻害剤のがん細胞増殖抑制能の比較
〔方法〕
・細胞形態、生存率及び増殖率を視覚的及び計数法により評価した。
・０日目：細胞を分割し、約１０００細胞／ウェルを通常の完全培地に播種した。
・１日目：試験ウェル及び対照ウェルにシスプラチンを１μＭで添加した。未処理細胞を対照として残した。
・第２日、シスプラチンを含む培地を廃棄し、ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）及び下記の表１に示す濃度の薬物を含む新鮮な培地を加えた。
・６日目：培地を廃棄し、細胞を固定した。ＢｒｄＵアッセイは、製造業者により実施した。
・対照は、ＢｒｄＵを含まない細胞（ブランク）、未処理細胞（ＵＮ）及びシスプラチン処理細胞を２４時間のみ（ＣＩＳ）含んだ。
・すべての実験を３回実施した。
表１：細胞に添加した培地中の薬物濃度

〔ＢｒｄＵ増殖アッセイ〕
・薬剤と共に６日間インキュベートした後、培地を廃棄し、細胞をFixDenat Solutionで室温にて３０分間固定した。
・次いで、当該FixDenat Solutionを除去し、室温で２時間、抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤ作業溶液で置換した。
・次いで、プレートを洗浄バッファーで３回洗浄した。
・基質液を加えた。
・Ｈ_２ＳＯ_４を添加して反応を停止させ、直ちに４５０ｎｍで読み取った。

〔データ解析〕
データはＥｘｃｅｌ及びＰｒｉｓｍソフトウェアを用いて分析した。吸光度及び標準誤差の平均値は、各条件について技術的三重項を用いて計算した。

〔結果〕
オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブはすべてＰＡＲＰｉとして知られており、承認されている。驚くことではないが、この結果は、上記化合物ががん細胞の増殖を効果的に低下させえたことを示す。しかし、当該承認ＰＡＲＰｉｓは、核拡散をゼロに近づけえたものではない。

ＡＴＭ、ＡＴＧ、及びオウラノフィンはすべて、ＰＡＲＰｉｓとして機能しうる金錯体である。図１及び図２は、上記化合物がまた、がん細胞の増殖を効果的に低下させえたことを示す。金複合体によりおこった増殖低下は、当該承認ＰＡＲＰｉｓにより達成された増殖低下とほぼ同等である。

一方、ミノサイクリンは選択的ＰＡＲＰ２阻害剤である。図１及び２に示されるように、当該化合物は、高濃度の場合を除き、がん細胞の増殖を効果的に低下させえなかった。これは、ＰＡＲＰ１がＤＤＲに必要であるという観察と一致する。

最後に、当該結果は、リネゾリドが、承認されたＰＡＲＰｉｓ及び金複合体に対するがん細胞の増殖低下と同様の効果を呈したことを示す。

がん細胞の増殖を抑制するＰＡＲＰｉｓとＡＴＲ阻害薬の併用
〔方法〕
方法は、２日目に添加した新しい新鮮な培地が、下記の表２に示す濃度のブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）及び薬物を含有することを除き、実施例１の記載と同様であった。化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）の可能なすべての濃度の組み合わせを試験した。
表２：細胞に添加した培地中の薬物濃度

〔結果〕
結果を図３〜１１に示す。承認ＰＡＲＰｉｓ、金複合体及びＡＴＲ阻害剤は増殖をゼロ近くまで低下させないという事実のために、本発明者らは、併用療法を検討して、個々の薬物療法と比較して併用療法の追加的な相乗的増殖低下の可能性を評価した。

ＡＺＤ６７３８（ＡＺＤ）は公知のＡＴＲ阻害剤である。予想されたように、オラパリブとＡＺＤの併用は、オラパリブ単独で観察された増殖の程度と比較して、増殖がさら低下した（図５参照）。ＡＺＤに代えてリネゾリドを追加した場合も、増殖低下は同様であった。

オウラノフィン又はアウロチオマレート（ＡＴＭ）とリネゾリド又はＡＺＤとの併用により、金複合体を単独で用いた場合より特に顕著な改善が示された（図１１参照）。実際、アウロチオマレート（ＡＴＭ）が３０ｎＭの濃度で存在し、リネゾリドが１００ｎＭの濃度で存在する場合、増殖は２％まで低下した。

ＭＤＡ−ＭＢ−４３６（ＢＲＣＡ１変異）乳がん細胞を異種移植した実験
〔動物の維持〕
動物は試験前７日間隔離した。動物の全身の健康状態を獣医師が評価し、完全な健康診断を実施した。試験前に異常が認められた動物は除外した。
〔飼育施設〕
動物の世話及び飼育に関する一般的な手順は、Ｐｈａｒｍａｒｏｎ，Ｉｎｃ．の基準、生命科学委員会、国立研究評議会、標準操作手順書（ＳＯＰ）に準拠した。マウスは、各ケージに３〜５匹を入れ、一定の温度及び湿度で層流室で飼育した。動物は、３００×１８０×１５０ｍｍ^３のサイズのポリカーボネート製ケージに収容し、（２２±３℃）の温度及び４０％〜７０％の相対湿度に維持された環境モニターされた十分に換気された部屋に収容した。蛍光灯で１日約１２時間の照明を提供した。布団材は柔らかい木材であり、週１回交換した。
〔給餌〕
動物は、プロトコールで指定された期間を除き、試験期間中、放射線滅菌済み乾燥顆粒食品に自由にアクセスできた。
〔水分〕
検疫期間及び試験期間中、滅菌飲料水をボトルに入れ、すべての動物に自由に飲水投与した。使用前に、瓶及び付属の吸引チューブを備えたストッパーを高圧蒸気滅菌した。動物施設からの水試料を分析し、水分析の結果を獣医師又は被指名人がレビューし、研究の結果に干渉又は影響を及ぼす可能性のある既知の汚染物質が存在しないことを確認した。

〔腫瘍接種法〕
ＭＤＡ−ＭＢ−４３６腫瘍細胞株を、１０％熱不活化ウシ胎仔血清添加改変ＤＭＥＭ培地中の単層培養物として、空気中５％ ＣＯ_２の雰囲気中で３７℃にてインビトロで維持した。腫瘍細胞は、トリプシン−ＥＤＴＡ処理により、４〜５継代を超えない範囲で、週１回、常套手段でサブ培養された。指数増殖期で増殖した細胞を回収し、腫瘍接種について計数した。

全マウスに、腫瘍発生のために、マトリゲル混合物（１：１比）を含む０．１ｍｌのＤＭＥＭ中のＭＤＡ−ＭＢ−４３６腫瘍細胞（１×１０^７）を右側腹部に皮下接種した。治療は、平均腫瘍サイズが約１００〜１５０ｍｍ^３に達したときに開始された。次に、各投与群の平均腫瘍容積が同じであるように、マウスを各群に割り付けた。当該処置は、腫瘍担持マウスに１２時間間隔で経口投与された。

〔製剤〕
５６０ｍｇのリネゾリドを１．４ｍｌのエタノール及び１２．６ｍｌのＰＥＧ４００に溶解した。溶液をボルテックスし、均一な溶液をうるために高エネルギー超音波プローブで超音波処理した。得られた溶液を１日間使用した。

〔腫瘍測定〕
腫瘍サイズの測定は、キャリパを用いて週２回実施し、記録した。腫瘍体積（ｍｍ^３）は、ＴＶ＝ａ×ｂ２／２の式を用いて推定した。「ａ」と「ｂ」は各々腫瘍の長径と短径である。

〔結果〕
図１２に示すように、１００ｍｇ／ｋｇのリネゾリドを１日２回投与したマウスは、対照群と比較して腫瘍サイズが３８％減少を示した。
マウスに投与されたリネゾリドの１００ｍｇ／ｋｇ １日２回の用量は、ヒトの用量と同等であることが注目される。これは、一般に、ヒトでは、経口又は静脈内投与のいずれかで６００ｍｇ ＢＩＤの用量である。

〔結論〕
リネゾリドは、インビトロ及びインビボ実験ともに、単独で用いた場合にがん細胞の増殖を低下させることが示されている。さらに、リネゾリドとＰＡＲＰｉを併用した場合、相乗効果が観察される。特にＡＴＭとリネゾリドの併用に顕著な相乗効果が認められた。本発明者らは、リネゾリドによる増殖抑制は、ＡＺＤ６７３８によって達成される増殖抑制と同等であり、おそらく、臨床試験プログラムが現在最も進んでいるＡＴＲ阻害剤であると考える。

Claims (29)

1. がんの治療、改善又は予防に用いるための、以下の式（Ｉ）：
   

   

   （式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ_２である；
   ＸがＯである場合を除き、Ｒ^１は水素であるが、ＸがＯの場合、Ｒ^１は水素、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^６又は、場合によっては、ＯＲ^６、ＯＣＯＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２又はＮＨＣＯＲ^６で置換されうる、Ｃ_１〜２アルキルでありうる；
   ＸがＯ、Ｒ^１がＣＨ_３である場合を除き、Ｒ^２は水素であるが、ＸがＯ、Ｒ^１がＣＨ_３である場合、Ｒ^２は、Ｈ又はＣＨ_３でありうる；
   Ｒ^３及びＲ^４は、独立して、水素、Ｆ又はＣｌである；
   Ｒ^５は、水素、１又はそれ以上のＲ^７で置換されてよいＣ_１〜８アルキル；Ｃ_３〜６シクロアルキル、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノ、Ｃ_１〜８ジアルキルアミノ又はＣ_１〜８アルコキシである；
   Ｒ^６は各々、独立して、水素、１又はそれ以上のＲ^７で置換されてよいＣ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノ、Ｃ_１〜８ジアルキルアミノ又はＣ_１〜８アルコキシである；
   Ｒ^７は各々、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_１〜８アシルオキシ又はＯ−ＣＨ_２−Ｐｈである；
   ｎは、０，１，又は２である）
   で表される化合物又はその医薬的に許容されうる塩若しくは溶媒和物。
2. ＸはＯである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１は、水素、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^６又は、場合によっては、ＯＲ^６、ＯＣＯＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２又はＮＨＣＯＲ^６で置換されてよい、Ｃ_１〜２アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｒ^１は、水素、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、又は場合によっては、ＯＨ、ＯＣＯＨ、ＮＨ_２、又はＮＨＣＯＨで置換されてよい、Ｃ_１〜２アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ^１は、水素又はＣ_１〜２アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ^２は水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｒ^３及びＲ^４の少なくとも１つは、Ｆ又はＣｌである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ^３及びＲ^４の一方はＦ又はＣｌであり、他方は水素であり、場合によっては、Ｒ^３及びＲ^４の一方はＦであり、他方は水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｒ^５は、水素、１又はそれ以上のＲ^７で置換されてよいＣ_１〜８アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
10. Ｒ^５は、水素、１又はそれ以上のＲ^７で置換されてよいＣ_１〜５アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
11. Ｒ^５はＣＨ_３である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. ｎは１である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
13. 前記式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式（Ｉａ）：
    

    

    で表される化合物又はその医薬的に許容されうる塩若しくは溶媒和物である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
14. 前記がんは、固形腫瘍又は固形がんである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
15. 前記がんは、腸がん、脳がん、乳がん、子宮内膜がん、胃がん、肝がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん又は皮膚がんである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
16. （ｉ）前記大腸がんは、結腸がん又は直腸がんであり；（ｉｉ）前記脳がんは、神経膠腫又は膠芽腫であり；（ｉｉｉ）前記乳がんは、ＨＥＲ２陽性乳がん又はＨＥＲ２陰性乳がんであり；（ｉｖ）前記肝がんは、肝細胞がんであり；（ｖ）前記肺がんは、非小細胞肺がん又は小細胞肺がんであり；又は（ｖｉ）前記皮膚がんは、黒色腫である、請求項１５に記載の化合物。
17. 前記式（Ｉ）で表される化合物は、１又はそれ以上の化学療法薬と併用され、場合によっては、前記式（Ｉ）で表される化合物は、化学療法薬の後に用いられる、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
18. 前記化学療法薬は、ブレオマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ドセタキセル、ドクソルビシン（doxorubicin）、エピルビシン、エリブリン、エトポシド、５−フルオロウラシル、フォリン酸、ゲムシタビン、メトトレキセート、ムスチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、プレドニゾロン、プロカルバジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン及び／又はビノレルビンを含む、請求項１７に記載の化合物。
19. 前記式（Ｉ）で表される化合物は、ＤＮＡに損傷を与える又はＤＮＡ損傷応答プロセス（ＤＤＲ）を阻害する薬物と併用される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
20. 前記式（Ｉ）で表される化合物は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、チェックポイント阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤又はｗｅｅ１阻害剤と併用される、請求項１９に記載の化合物。
21. （ｉ）前記ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰ１阻害剤である；又は（ｉｉ）前記チェックポイント阻害剤は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）阻害剤、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤又は細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤である、請求項２０に記載の化合物。
22. 前記ＰＡＲＰ１阻害剤は、アウロチオマレート、アウロチオグルコース（ＡＴＧ）、ルカパリブ、オラパリブ、ニルパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、パミパリブ、２Ｘ−１２１又はオウラノフィン（auranofin）である、請求項２１に記載の化合物。
23. 前記ＰＡＲＰ１阻害剤は、金複合体を含み、場合により、ＰＡＲＰ１阻害剤は、アウロチオマレート、ＡＴＧ又はオウラノフィンを含む、請求項２２に記載の化合物。
24. 請求項１〜２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、又はその医薬的に許容されうる塩若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容されうるビヒクルを含む、がん治療用医薬組成物。
25. 前記医薬組成物は、さらに、ＤＮＡに損傷を与える又はＤＮＡ損傷応答プロセス（ＤＤＲ）を阻害する薬物を含み、ここで、場合によっては、前記ＤＤＲ薬は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、チェックポイント阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤又はｗｅｅ１阻害剤である、請求項２４に記載の医薬組成物。
26. （ｉ）前記ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰ１阻害剤である；又は（ｉｉ）前記チェックポイント阻害剤は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）阻害剤、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤又は細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤である、請求項２５に記載の医薬組成物。
27. ＰＡＲＰ１阻害剤は、金錯体を含むか、又は金チオマレート（ＡＴＭ）、アウロチオグルコース（ＡＴＧ）、ルカパリブ、オラパリブ、ニルパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、パミパリブ、２Ｘ−１２１又はオウラノフィンである、請求項２６に記載の医薬組成物。
28. 前記ＰＡＲＰ１阻害剤は、アウロチオマレート、ＡＴＧ又はオウラノフィンを含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
29. 請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法であって、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、又はその医薬的に許容されうる塩若しくは溶媒和物の治療有効量と、医薬的に許容されうるビヒクルとを接触させる工程を含む、方法。

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