[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2360910C2 - Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase-1 - Google Patents

Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase-1 Download PDF

Info

Publication number
RU2360910C2
RU2360910C2 RU2005122936/04A RU2005122936A RU2360910C2 RU 2360910 C2 RU2360910 C2 RU 2360910C2 RU 2005122936/04 A RU2005122936/04 A RU 2005122936/04A RU 2005122936 A RU2005122936 A RU 2005122936A RU 2360910 C2 RU2360910 C2 RU 2360910C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
halogen
phenyl
group
substituted
Prior art date
Application number
RU2005122936/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2005122936A (en
Inventor
Шерман Т. УОДДЕЛЛ (US)
Шерман Т. Уодделл
Джина М. САНТОРЕЛЛИ (US)
Джина М. САНТОРЕЛЛИ
Милана М. МАЛЕТИК (US)
Милана М. МАЛЕТИК
Аарон Г. ЛЕЕМАН (US)
Аарон Г. ЛЕЕМАН
Синь ГУ (US)
Синь ГУ
Дональд У. ГРЭХЕМ (US)
Дональд У. ГРЭХЕМ
Джеймс М. БАЛКОВЕЦ (US)
Джеймс М. БАЛКОВЕЦ
Сьюзан Д. АСТЕР (US)
Сьюзан Д. АСТЕР
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of RU2005122936A publication Critical patent/RU2005122936A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2360910C2 publication Critical patent/RU2360910C2/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry; medicine.
SUBSTANCE: in novel triazole derivatives of general formula I
Figure 00000109
or their pharmaceutically acceptable salts R4 is hydrogen; X is selected from group, consisting of single bond, NH- and groups:
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
, values of R1-R3 radicals are given in description, pharmaceutical composition containing them, and application of novel compounds for obtaining medication for treating hyperglycemia, insulin-resistance, type 2 diabetes, fat exchange derangements, obesity, atheroslerosis and metabolic syndrome.
EFFECT: medications possess higher efficiency.
26 cl, 8 ex, 2 tbl

Description

Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION

Данное изобретение касается производных триазола как ингибиторов фермента 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы I-го типа (11β-ГСД-1 или ГСД-1) и способов лечения определенных состояний с их использованием. Соединения данного изобретения применяются для лечения диабета, например инсулиннезависимого диабета 2-го типа (ИНЗСД), инсулинорезистентности, ожирения, нарушений жирового обмена, гипертензии и других заболеваний и состояний.This invention relates to derivatives of triazole as inhibitors of the enzyme 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I (11β-GSD-1 or GSD-1) and methods of treating certain conditions using them. The compounds of this invention are useful for the treatment of diabetes, for example, non-insulin-dependent type 2 diabetes (NIDDM), insulin resistance, obesity, impaired fat metabolism, hypertension and other diseases and conditions.

Уровень техники данного изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION

Причиной диабета является множество факторов и наиболее упрощенно диабет характеризуется повышенным содержанием глюкозы в плазме крови натощак (гипергликемия). Существуют две наиболее изученные формы диабета: диабет 1-го типа, или инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД), при котором у пациентов продуцируется мало или не продуцируется инсулин, гормон, регулирующий усвоение глюкозы, и диабет 2-го типа, или инсулиннезависимый диабет 2-го типа (ИНЗСД), при котором у пациентов продуцируется инсулин и даже проявляется гиперинсулинемия (уровни инсулина в плазме крови такие же, или даже повышены, по сравнению с людьми, не страдающими диабетом), при этом у них проявляется гипергликемия. Диабет 1-го типа обычно лечат инъекционным введением инсулина. Однако при диабете 2-го типа часто развивается "инсулинорезистентность", так что стимулирующее воздействие инсулина на глюкозу и липидный метаболизм в основных инсулин-чувствительных тканях, а именно мышцах, печени и жировых тканях, снижено. Инсулинорезистентные пациенты, не являющиеся диабетиками, имеют повышенные уровни инсулина, компенсирующие их инсулинорезистентность, так что уровни глюкозы в сыворотке крови не повышены. У пациентов с ИНЗСД уровни инсулина в плазме крови, даже если они повышены, недостаточны для преодоления выраженной инсулинорезистентности, приводя к гипергликемии.The cause of diabetes is many factors and the most simplified diabetes is characterized by an increased fasting plasma glucose (hyperglycemia). There are two most studied forms of diabetes: type 1 diabetes, or insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM), in which patients produce little or no insulin, a hormone that regulates glucose uptake, and type 2 diabetes or non-insulin-dependent diabetes type (NIDDM), in which patients produce insulin and even manifest hyperinsulinemia (insulin levels in blood plasma are the same or even increased compared to people without diabetes), while they manifest hyperglycemia. Type 1 diabetes is usually treated by injecting insulin. However, with type 2 diabetes, "insulin resistance" often develops, so that the stimulating effect of insulin on glucose and lipid metabolism in the main insulin-sensitive tissues, namely muscles, liver and fatty tissues, is reduced. Non-diabetic insulin-resistant patients have elevated insulin levels that compensate for their insulin resistance, so serum glucose levels are not elevated. In patients with NIDDM, insulin levels in the blood plasma, even if they are elevated, are insufficient to overcome pronounced insulin resistance, leading to hyperglycemia.

Инсулинорезистентность, главным образом, возникает из-за дефекта связывания с рецептором, что пока еще не совсем ясно. Резистентность к инсулину приводит к недостаточной активации усвоения глюкозы, сниженному окислению глюкозы и отложению гликогена в мышцах, неадекватному подавлению инсулином липолиза в жировой ткани и неадекватной продукции глюкозы и секреции ее печенью.Insulin resistance mainly occurs due to a defect in binding to the receptor, which is not yet entirely clear. Insulin resistance leads to insufficient activation of glucose uptake, reduced glucose oxidation and muscle glycogen deposition, inadequate insulin suppression of lipolysis in adipose tissue and inadequate glucose production and secretion by the liver.

Хроническая или неконтролируемая гипергликемия, наблюдающаяся у диабетиков, связана с повышенной заболеваемостью и преждевременной смертностью. Ненормальный гомеостаз глюкозы так же как напрямую, так и опосредованно связан с ожирением, гипертензией и изменениями в липидном, липопротеиновом и аполипопротеиновом метаболизме. Диабет 2-го типа сопровождается повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений, например атеросклероза, заболевания коронарных артерий сердца, инфаркта, заболевания периферических сосудов, гипертензии, нефропатии, нейропатии и ретинопатии. Следовательно, терапевтический контроль над гомеостазом глюкозы, липидным метаболизмом, ожирением и гипертензией является принципиально важным в клиническом управлении и лечении сахарного диабета.Chronic or uncontrolled hyperglycemia observed in diabetics is associated with increased morbidity and premature mortality. Abnormal glucose homeostasis is also directly and indirectly associated with obesity, hypertension and changes in lipid, lipoprotein and apolipoprotein metabolism. Type 2 diabetes is associated with an increased risk of developing cardiovascular complications, such as atherosclerosis, coronary artery disease, heart attack, peripheral vascular disease, hypertension, nephropathy, neuropathy and retinopathy. Therefore, therapeutic control of glucose homeostasis, lipid metabolism, obesity and hypertension is crucial in the clinical management and treatment of diabetes.

Многие пациенты, имеющие инсулинорезистентность, но не имеющие выраженный диабет 2-го типа, также подвержены риску появления симптомов, называемых "синдромом Х" или "метаболическим синдромом". Синдром Х и метаболический синдром характеризуются инсулинорезистентностью, наряду с абдоминальным ожирением, гиперинсулинемией, высоким кровяным давлением, низким уровнем ЛВП (липопротеинов высокой плотности) и высоким уровнем ЛОНП (липопротеинов очень низкой плотности). Такие пациенты, в независимости от того, имеют ли они выраженный сахарный диабет или нет, подвержены высокому риску развития сердечно-сосудистых осложнений, приведенных выше.Many patients who have insulin resistance but do not have severe type 2 diabetes are also at risk for symptoms called "Syndrome X" or "metabolic syndrome." Syndrome X and metabolic syndrome are characterized by insulin resistance, along with abdominal obesity, hyperinsulinemia, high blood pressure, low HDL (high density lipoproteins) and high levels of VLDL (very low density lipoproteins). Such patients, regardless of whether they have severe diabetes or not, are at a high risk of developing the cardiovascular complications described above.

Лечение диабета 2-го типа обычно включает физические упражнения и диету. Повышение уровня инсулина в плазме введением сульфонилмочевин (например, толбутамида и глипизида) или меглитинида, который стимулирует β-клетки поджелудочной железы секретировать больше инсулина, и/или инъекцией инсулина, когда сульфонилмочевины или меглитинид становятся неэффективными, может привести к созданию достаточно высокой концентрации инсулина для стимуляции инсулинрезистентных тканей. Однако в результате может возникнуть опасно низкий уровень глюкозы и в конечном итоге повышенный уровень инсулинорезистентности.Treatment for type 2 diabetes usually involves exercise and diet. Increased plasma insulin levels by the administration of sulfonylureas (e.g. tolbutamide and glipizide) or meglitinide, which stimulates pancreatic β-cells to secrete more insulin, and / or by injection of insulin when sulfonylureas or meglitinide become ineffective, can lead to a sufficiently high concentration of insulin for stimulation of insulin resistant tissues. However, dangerously low glucose levels and ultimately elevated levels of insulin resistance can result.

Бигуаниды повышают чувствительность к инсулину, приводя к некоторой коррекции гипергликемии. Однако многие бигуаниды, например фенформин и метформин, вызывают лактоацидоз, тошноту и диарею.Biguanides increase insulin sensitivity, leading to some correction of hyperglycemia. However, many biguanides, such as phenformin and metformin, cause lactic acidosis, nausea, and diarrhea.

Глитазоны (а именно 5-бензилтиазолидин-2,4-дионы) образуют новый класс соединений со способностью улучшения гипергликемии и других симптомов диабета 2-го типа. Данные агенты существенно повышают чувствительность к инсулину мышц, печени и жировой ткани, приводя к частичной или полной коррекции повышенных уровней глюкозы в плазме крови, в основном, не вызывая гипогликемии. Глитазоны, недавно выпущенные на рынок, являются агонистами рецепторов, активируемых пероксисомным пролифератором подтипа гамма (РАПП). Полагают, что агонизм РАПП-гамма, в основном, ответственен за повышенную чувствительность к инсулину, которая наблюдается в отношении глитазонов. Новые РАПП-агонисты, созданные для лечения диабета 2-го типа и/или дислипидемии, являются агонистами одного или более РАПП-подтипов альфа, гамма и дельта. Обзор по инсулин-сенсибилизирующим агентам и другим механизмам лечения диабета 2-го типа, см. M. Tadayyon и S.A. Smith, "Insulin sensitisation in the treatment of Type 2 diabetes", Expert Opin. Investig. Drugs, 12: 307-324 (2003).Glitazones (namely 5-benzylthiazolidine-2,4-dione) form a new class of compounds with the ability to improve hyperglycemia and other symptoms of type 2 diabetes. These agents significantly increase insulin sensitivity of muscles, liver and adipose tissue, leading to partial or complete correction of elevated plasma glucose levels, mainly without causing hypoglycemia. Recently released glitazones are agonists of receptors activated by the gamma subtype peroxisome proliferator (RAPP). It is believed that the agonism of RAPP-gamma is mainly responsible for the increased sensitivity to insulin that is observed with respect to glitazones. New RAPP agonists designed to treat type 2 diabetes and / or dyslipidemia are agonists of one or more RAPP subtypes of alpha, gamma and delta. For a review of insulin sensitizing agents and other mechanisms for treating type 2 diabetes, see M. Tadayyon and SA Smith, "Insulin sensitisation in the treatment of Type 2 diabetes", Expert Opin. Investig. Drugs , 12: 307-324 (2003).

Существует постоянная потребность в новых способах лечения диабета и связанных с ним состояний, таких как метаболический синдром. Данное изобретение решает эту и другие задачи.There is a continuing need for new treatments for diabetes and related conditions, such as metabolic syndrome. This invention solves this and other problems.

Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

Данное изобретение касается бицикло[2.2.2]-окт-1-ил-1,2,4-триазолов структурной формулы I:The present invention relates to bicyclo [2.2.2] oct-1-yl-1,2,4-triazoles of structural formula I:

Figure 00000001
Figure 00000001

Данные производные бицикло[2.2.2]-октилтриазола эффективны в качестве ингибиторов 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа (11β-ГСД1). Таким образом, они эффективны в лечении, контроле и профилактике нарушений, реагирующих на ингибирование 11β-ГСД1, таких как гипергликемия, инсулинорезистентность, диабет 2-го типа, липидные нарушения, ожирение, атеросклероз и метаболический синдром.These derivatives of bicyclo [2.2.2] octyltriazole are effective as inhibitors of type 1β-hydroxysteroid dehydrogenase (11β-HSD1). Thus, they are effective in the treatment, control, and prophylaxis of disorders responsive to the inhibition of 11β-HSD1, such as hyperglycemia, insulin resistance, type 2 diabetes, lipid disorders, obesity, atherosclerosis, and metabolic syndrome.

Данное изобретение также касается фармацевтических композиций, содержащих соединения данного изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the compounds of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier.

Данное изобретение также касается способов лечения или контролирования гипергликемии, инсулинорезистентности, диабета 2-го типа, ожирения, липидных нарушений, атеросклероза и метаболического синдрома введением соединений и фармацевтических композиций данного изобретения.The present invention also relates to methods of treating or controlling hyperglycemia, insulin resistance, type 2 diabetes, obesity, lipid disorders, atherosclerosis and metabolic syndrome by the administration of the compounds and pharmaceutical compositions of this invention.

Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Данное изобретение касается производных бицикло[2.2.2]-окт-1-ил-1,2,4-триазола, применяемых в качестве ингибиторов 11β-ГСД1. Соединения данного изобретения описываются структурной формулой I:This invention relates to derivatives of bicyclo [2.2.2] oct-1-yl-1,2,4-triazole used as inhibitors of 11β-HSD1. The compounds of this invention are described by structural formula I:

Figure 00000002
Figure 00000002

или их фармацевтически приемлемой солью; гдеor a pharmaceutically acceptable salt thereof; Where

каждый p независимо представляет собой 0, 1, или 2;each p independently represents 0, 1, or 2;

каждый n независимо представляет собой 0, 1, или 2;each n independently represents 0, 1, or 2;

X выбирают из группы, состоящей из одинарной связи, O, S(O)p, NR6,X is selected from the group consisting of a single bond, O, S (O) p , NR 6 ,

Figure 00000003
Figure 00000003

R1 выбирают из группы, состоящей изR 1 selected from the group consisting of

арилкарбонила,arylcarbonyl,

(CH2)n-арила и(CH 2 ) n -aryl and

(CH2)n-гетероарила;(CH 2 ) n- heteroaryl;

где арил и гетероарил являются незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R5;where aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted by one to three substituents independently selected from R 5 ;

R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 selected from the group consisting of

водорода,hydrogen

C1-8алкила,C 1-8 alkyl,

C2-6алкенила иC 2-6 alkenyl and

(CH2)n-C3-6циклоалкила,(CH 2 ) n -C 3-6 cycloalkyl,

в котором алкил, алкенил и циклоалкил являются незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R8 и оксо;in which alkyl, alkenyl and cycloalkyl are unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from R 8 and oxo;

каждый R4 независимо выбирают из группы, состоящей изeach R 4 is independently selected from the group consisting of

водорода,hydrogen

галогена,halogen

гидрокси,hydroxy

оксо,oxo

C1-3алкила иC 1-3 alkyl and

C1-3алкокси;C 1-3 alkoxy;

R3 выбирают из группы, состоящей изR 3 selected from the group consisting of

водорода,hydrogen

C1-10алкила,C 1-10 alkyl,

C2-10алкенила,C 2-10 alkenyl,

(CH2)n-C3-6циклоалкила,(CH 2 ) n -C 3-6 cycloalkyl,

(CH2)n-арила,(CH 2 ) n -aryl,

(CH2)n-гетероарила и(CH 2 ) n- heteroaryl and

(CH2)n-гетероциклила;(CH 2 ) n -heterocyclyl;

в котором арил, гетероарил и гетероциклил являются незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R5; и алкил, алкенил и циклоалкил являются незамещенными или замещенными от одной до пяти группами, независимо выбранными из R8 и оксо;in which aryl, heteroaryl and heterocyclyl are unsubstituted or substituted by one to three substituents independently selected from R 5 ; and alkyl, alkenyl and cycloalkyl are unsubstituted or substituted by one to five groups independently selected from R 8 and oxo;

R5 и R8, каждый, независимо выбирают из группы, состоящей изR 5 and R 8 are each independently selected from the group consisting of

водорода,hydrogen

формила,formed

C1-6алкила,C 1-6 alkyl,

(CH2)n-арила,(CH 2 ) n -aryl,

(CH2)n-гетероарила,(CH 2 ) n- heteroaryl,

(CH2)n-гетероциклила,(CH 2 ) n -heterocyclyl,

(CH2)n-C3-7циклоалкила,(CH 2 ) n -C 3-7 cycloalkyl,

галогена,halogen

OR7,OR 7 ,

(CH2)nN(R7)2,(CH 2 ) n N (R 7 ) 2 ,

циано,cyano

(CH2)nCO2R7,(CH 2 ) n CO 2 R 7 ,

NO2,NO 2

(CH2)nNR7SO2R6,(CH 2 ) n NR 7 SO 2 R 6 ,

(CH2)nSO2N(R7)2,(CH 2 ) n SO 2 N (R 7 ) 2 ,

(CH2)nS(O)pR6,(CH 2 ) n S (O) p R 6 ,

(CH2)nSO2OR7,(CH 2 ) n SO 2 OR 7 ,

(CH2)nNR7C(O)N(R7)2,(CH 2 ) n NR 7 C (O) N (R 7 ) 2 ,

(CH2)nC(O)N(R7)2,(CH 2 ) n C (O) N (R 7 ) 2 ,

(CH2)nNR6C(O)R6,(CH 2 ) n NR 6 C (O) R 6 ,

(CH2)nNR6CO2R7,(CH 2 ) n NR 6 CO 2 R 7 ,

O(CH2)nC(O)N(R7)2,O (CH 2 ) n C (O) N (R 7 ) 2 ,

CF3,CF 3

CH2CF3,CH 2 CF 3 ,

OCF3,OCF 3 ,

OCHCF2 иOCHCF 2 and

OCH2CF3;OCH 2 CF 3 ;

где арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклил являются незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C1-4алкила, трифторметила, трифторметокси и C1-4алкокси; и где любой углеродный атом метиленовой группы (СН2) в R5 и R8 является незамещенным или замещенным одной-двумя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси и C1-4алкила; или два заместителя, находящихся на одном и том же углеродном атоме метиленовой группы (СН2), взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильную группу;where aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl are unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from halogen, hydroxy, C 1-4 alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and C 1-4 alkoxy; and where any carbon atom of a methylene group (CH 2 ) in R 5 and R 8 is unsubstituted or substituted by one to two groups independently selected from halogen, hydroxy and C 1-4 alkyl; or two substituents on the same carbon atom of a methylene group (CH 2 ) taken together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl group;

каждый R6 независимо выбирают из группы, состоящей изeach R 6 is independently selected from the group consisting of

C1-8алкила,C 1-8 alkyl,

(CH2)n-арила,(CH 2 ) n -aryl,

(CH2)n-гетероарила и(CH 2 ) n- heteroaryl and

(CH2)n-C3-7циклоалкила;(CH 2 ) n -C 3-7 cycloalkyl;

где алкил и циклоалкил являются незамещенными или замещенными от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, C1-4алкокси, C1-4алкилтио, гидрокси, амино; и арил и гетероарил являются незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из циано, галогена, гидрокси, амино, карбокси, трифторметила, трифторметокси, C1-4алкила и C1-4алкокси;where alkyl and cycloalkyl are unsubstituted or substituted by one to five substituents independently selected from halogen, oxo, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, hydroxy, amino; and aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from cyano, halogen, hydroxy, amino, carboxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-4 alkyl and C 1-4 alkoxy;

или двух R6 групп вместе с атомом, к которому они присоединены с образованием 5-8-членной моно- или бицикличной кольцевой системы, необязательно содержащей дополнительный гетероатом, выбранный из O, S и NC1-4алкила; иor two R 6 groups together with the atom to which they are attached to form a 5-8 membered mono- or bicyclic ring system, optionally containing an additional heteroatom selected from O, S and NC 1-4 alkyl; and

каждый R7 является водородом или R6.each R 7 is hydrogen or R 6 .

В одном воплощении соединений данного изобретения R2 является циклопропилом, C1-3алкилом или C2-3алкенилом и R1 является фенилом или нафтилом, в котором фенил или нафтил являются незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R5. В классе этого воплощения R5 выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, C1-3алкила, C1-3алкокси, C1-3алкилтио и C1-3алкилсульфонила. В подклассе этого класса R2 является метилом и R4 является водородом.In one embodiment of the compounds of this invention, R 2 is cyclopropyl, C 1-3 alkyl or C 2-3 alkenyl and R 1 is phenyl or naphthyl, in which phenyl or naphthyl are unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from R 5 . In the class of this embodiment, R 5 is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio and C 1-3 alkylsulfonyl. In a subclass of this class, R 2 is methyl and R 4 is hydrogen.

Во втором воплощении соединений данного изобретенияIn a second embodiment of the compounds of this invention

Х является одинарной связью;X is a single bond;

R1 является фенилом или нафтилом, в котором фенил и нафтил являются незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R5;R 1 is phenyl or naphthyl, in which phenyl and naphthyl are unsubstituted or substituted by one to three substituents independently selected from R 5 ;

R2 является циклопропилом, C1-3алкилом или C2-3алкенилом; иR 2 is cyclopropyl, C 1-3 alkyl or C 2-3 alkenyl; and

R3 является C1-6алкилом, незамещенным или замещенным одним или тремя заместителями, независимо выбранными из R8 и оксо.R 3 is C 1-6 alkyl unsubstituted or substituted by one or three substituents independently selected from R 8 and oxo.

В классе этого второго воплощения R5 выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, C1-3алкила, C1-3алкокси, C1-3алкилтио и C1-3алкилсульфонила. В подклассе этого класса R2 является метилом и R4 является водородом.In the class of this second embodiment, R 5 is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio and C 1-3 alkylsulfonyl. In a subclass of this class, R 2 is methyl and R 4 is hydrogen.

В другом классе этого воплощения R8 выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, оксо, C1-4алкокси, C1-4алкилтио, С1-4алкилсульфинила, C1-4алкилсульфонила, и фенил незамещен или замещен от одной до трех групп, независимо выбранных из галогена и трифторметила. В подклассе этого класса R2 является метилом и R4 является водородом.In another class of this embodiment, R 8 is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkylsulfinyl, C 1-4 alkylsulfonyl, and phenyl is unsubstituted or substituted from one up to three groups independently selected from halogen and trifluoromethyl. In a subclass of this class, R 2 is methyl and R 4 is hydrogen.

В третьем классе этого воплощения R5 выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, C1-3алкила, C1-3алкокси, C1-3алкилтио и C1-3алкилсульфонила; и R8 выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, оксо, C1-4алкокси, C1-4алкилтио, C1-4алкилсульфонила, и фенил незамещен или замещен от одной до трех групп, независимо выбранных из галогена и трифторметила. В подклассе этого класса R2 является метилом и R4 является водородом.In the third class of this embodiment, R 5 is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio and C 1-3 alkylsulfonyl; and R 8 is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkylsulfonyl, and phenyl is unsubstituted or substituted from one to three groups independently selected from halogen and trifluoromethyl . In a subclass of this class, R 2 is methyl and R 4 is hydrogen.

В третьем воплощении соединений данного изобретенияIn a third embodiment of the compounds of this invention

Х является одинарной связью;X is a single bond;

R1 является фенилом или нафтилом, в котором фенил и нафтил являются незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R5;R 1 is phenyl or naphthyl, in which phenyl and naphthyl are unsubstituted or substituted by one to three substituents independently selected from R 5 ;

R2 является циклопропилом, C1-3алкилом или C2-3алкенилом; иR 2 is cyclopropyl, C 1-3 alkyl or C 2-3 alkenyl; and

R3 является фенилом или гетероарилом, в котором фенил и гетероарил являются незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R5.R 3 is phenyl or heteroaryl, in which phenyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from R 5 .

В классе этого воплощения R2 является метилом и R4 является водородом.In the class of this embodiment, R 2 is methyl and R 4 is hydrogen.

В другом классе данного воплощения R3 является фенилом, незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R5. В подклассе этого класса R5 выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, C1-3алкила, C1-3алкокси, C1-3алкилтио и C1-3алкилсульфонила. В подклассе этого класса R2 является метилом и R4 является водородом.In another class of this embodiment, R 3 is phenyl unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from R 5 . In a subclass of this class, R 5 is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio and C 1-3 alkylsulfonyl. In a subclass of this class, R 2 is methyl and R 4 is hydrogen.

В третьем классе этого воплощения R3 является оксадиазолилом, незамещенным или замещенным от одного до двух заместителей, независимо выбранных из R5.In the third class of this embodiment, R 3 is oxadiazolyl unsubstituted or substituted by one to two substituents independently selected from R 5 .

В подклассе этого класса R5 является фенилом, незамещенным или замещенным от одного до трех заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, C1-4алкила, трифторметила, трифторметокси и C1-4алкокси. В подклассе этого класса R2 является метилом и R4 является водородом.In a subclass of this class, R 5 is phenyl unsubstituted or substituted by one to three substituents independently selected from halogen, hydroxy, C 1-4 alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and C 1-4 alkoxy. In a subclass of this class, R 2 is methyl and R 4 is hydrogen.

В данном описании применяются следующие определения. In this description, the following definitions apply.

"Алкил", также как и другие группы, имеющие приставку "алк", такие как алкокси и алканоил, подразумевают углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными, и их комбинации, если углеродная цепь не определена иначе. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и тому подобные. В случае, когда определенное число углеродных атомов позволяет, например от C3-10, термин "алкил" также включает циклоалкильные группы и комбинации линейных или разветвленных алкильных цепей, конденсированных с циклоалкильными структурами; когда число углеродных атомов не определено, подразумевается C1-6."Alkyl", as well as other groups having the prefix "alk", such as alkoxy and alkanoyl, mean carbon chains that can be linear or branched, and combinations thereof, unless otherwise specified. Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec- and tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and the like. In the case where a certain number of carbon atoms allows, for example from C 3-10 , the term "alkyl" also includes cycloalkyl groups and combinations of linear or branched alkyl chains fused to cycloalkyl structures; when the number of carbon atoms is not determined, C 1-6 is meant.

"Алкенил" подразумевает углеродные цепи, которые содержат, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, которые могут быть линейными или разветвленными или их комбинации, если углеродная цепь не определена иначе. Примеры алкенила включают винил, аллил, изопропенил, пентенил, гексенил, гептенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2-метил-2-бутенил и тому подобные. В случае, когда определенное число углеродных атомов позволяет, например от C5-10, термин "алкенил" также включает циклоалкенильные группы и комбинации линейных, разветвленных и циклических структур. Когда число углеродных атомов не определено, подразумевается C2-6.“Alkenyl” means carbon chains that contain at least one carbon-carbon double bond, which may be linear or branched, or combinations thereof, unless otherwise specified. Examples of alkenyl include vinyl, allyl, isopropenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl and the like. In the case where a certain number of carbon atoms allows, for example, from C 5-10 , the term "alkenyl" also includes cycloalkenyl groups and combinations of linear, branched and cyclic structures. When the number of carbon atoms is not determined, C 2-6 is implied.

"Алкинил" подразумевает углеродные цепи, которые содержат, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь и которые могут быть линейными или разветвленными, или их комбинации. Примеры алкинила включают этинил, пропаргил, 3-метил-1-пентинил, 2-гептинил и тому подобные."Alkynyl" means carbon chains that contain at least one carbon-carbon triple bond and which may be linear or branched, or combinations thereof. Examples of alkynyl include ethynyl, propargyl, 3-methyl-1-pentynyl, 2-heptinyl and the like.

"Циклоалкил" является подтипом алкила и подразумевает насыщенное карбоциклическое кольцо, имеющее определенное число углеродных атомов. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобные. Циклоалкильная группа является, в основном, моноцикличной, если не определено иначе. Циклоалкильные группы являются насыщенными, если не определено иначе."Cycloalkyl" is a subtype of alkyl and means a saturated carbocyclic ring having a certain number of carbon atoms. Examples of cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. The cycloalkyl group is substantially monocyclic unless otherwise specified. Cycloalkyl groups are saturated, unless otherwise specified.

Термин "алкокси" касается прямой или разветвленной цепи алкоксидов с определенным числом атомов углерода (например, Cl-6алкокси) или с любым числом атомов углерода в пределах данного интервала [то есть метокси (MeO-), этокси, изопропокси и т.д.].The term “alkoxy” refers to a straight or branched chain alkoxides with a specific number of carbon atoms (eg, C 1-6 alkoxy) or with any number of carbon atoms within a given range [ie, methoxy (MeO-), ethoxy, isopropoxy, etc. .].

Термин "алкилтио" касается прямой или разветвленной цепи алкилсульфидов с определенным числом атомов углерода (например, Cl-6алкилтио) или с любым числом атомов углерода в пределах данного интервала [то есть метилтио (MeS-), этилтио, изопропилтио и т.д.].The term “alkylthio” refers to straight or branched chain alkyl sulfides with a specific number of carbon atoms (eg, C l-6 alkylthio) or with any number of carbon atoms within a given range [ie, methylthio (MeS-), ethylthio, isopropylthio, etc. .].

Термин "алкиламино" касается прямой или разветвленной цепи алкиламинов с определенным числом атомов углерода (например, Cl-6алкиламино) или с любым числом атомов углерода в пределах данного интервала [то есть метиламино, этиламино, изопропиламино, т-бутиламино и т.д.].The term “alkylamino” refers to a straight or branched chain alkylamines with a specific number of carbon atoms (eg, C 1-6 alkylamino) or with any number of carbon atoms within a given range [ie methylamino, ethylamino, isopropylamino, t-butylamino, etc. .].

Термин "алкилсульфонил" касается прямой или разветвленной цепи алкилсульфонов с определенным числом атомов углерода (например, Cl-6алкилсульфонил) или с любым числом атомов углерода в пределах данного интервала [то есть метилсульфонил (MeSO2-), этилсульфонил, изопропилсульфонил и т.д.].The term “alkylsulfonyl” refers to straight or branched chain alkyl sulfones with a specific number of carbon atoms (e.g., C 1-6 alkylsulfonyl) or with any number of carbon atoms within a given range [i.e., methylsulfonyl (MeSO 2 -), ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl, etc. d.].

Термин "алкилсульфинил" касается прямой или разветвленной цепи алкилсульфоксидов с определенным числом атомов углерода (например, Cl-6алкилсульфинил) или с любым числом атомов углерода в пределах данного интервала [то есть метилсульфинил (MeSO-), этилсульфинил, изопропилсульфинил и т.д.].The term “alkylsulfinyl” refers to a straight or branched chain alkyl sulfoxides with a specific number of carbon atoms (for example, C 1-6 alkylsulfinyl) or with any number of carbon atoms within this range [ie methylsulfinyl (MeSO-), ethylsulfinyl, isopropylsulfinyl, etc. .].

Термин "алкилоксикарбонил" касается прямых или разветвленных эфиров производных карбоновых кислот данного изобретения с определенным числом атомов углерода (например, Cl-6алкилоксикарбонил) или с любым числом атомов углерода в пределах данного интервала [то есть метилоксикарбонил (MeOCO-), этилоксикарбонил или бутилоксикарбонил].The term "alkyloxycarbonyl" refers to straight or branched chain esters of carboxylic acid derivatives of the invention with a number of carbon atoms (e.g., C l-6 alkyloxycarbonyl), or any number of carbon atoms within this range [i.e. methyloxycarbonyl (MeOCO-), ethyloxycarbonyl, or butyloxycarbonyl ].

"Арил" подразумевает моно- или полициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углеродного кольца. Предпочтительными арилами являются моноцикличные или бицикличные 6-10-членные кольцевые ароматические системы. Предпочтительными арилами являются фенил и нафтил. Наиболее предпочтительным арилом является фенил.“Aryl” means a mono- or polycyclic aromatic ring system containing carbon ring atoms. Preferred aryls are monocyclic or bicyclic 6-10 membered ring aromatic systems. Preferred aryls are phenyl and naphthyl. The most preferred aryl is phenyl.

"Гетероцикл" и "гетероциклил" касаются насыщенных или ненасыщенных неароматических колец или кольцевых систем, содержащих, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, S и N, дополнительно содержащих окисленные формы серы, а именно SO и SO2. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуран (ТГФ), дигидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3-диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан, тиоморфолин и тому подобные.“Heterocycle” and “heterocyclyl” refer to saturated or unsaturated non-aromatic rings or ring systems containing at least one heteroatom selected from O, S and N, further containing oxidized forms of sulfur, namely SO and SO 2 . Examples of heterocycles include tetrahydrofuran (THF), dihydrofuran, 1,4-dioxane, morpholine, 1,4-dithian, piperazine, piperidine, 1,3-dioxolane, imidazolidine, imidazoline, pyrroline, pyrrolidine, tetrahydropyran, dihydrolanedi, oxidiropan, dihydrolanedi, oxidiropan 1,3-dioxane, 1,3-dithian, oxathian, thiomorpholine and the like.

"Гетероарил" подразумевает ароматический или частично ароматический гетероцикл, который содержит, по меньшей мере, один кольцевой гетероатом, выбранный из O, S и N. Гетероарилы, следовательно, включают гетероарилы, конденсированные с другими типами колец, такими как арилы, циклоалкилы и гетероциклы, которые не являются ароматическими.“Heteroaryl” means an aromatic or partially aromatic heterocycle that contains at least one ring heteroatom selected from O, S and N. Heteroaryls therefore include heteroaryls fused to other types of rings, such as aryls, cycloalkyls and heterocycles, which are not aromatic.

Примеры гетероарильных групп включают пирролил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фурил, триазинил, тиенил, пиримидил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, дигидробензофуранил, индолинил, пиридазинил, индазолил, изоиндолил, дигидробензотиенил, индолизинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, карбазолил, бензодиоксолил, хиноксалинил, пуринил, фуразанил, изобензилфуранил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, хинолил, индолил, изохинолил, дибензофуранил и тому подобные. В понятие гетероциклильной и гетероарильной групп включены кольца и кольцевые системы, содержащие 3-15 атомов, образуя 1-3 кольца.Examples of heteroaryl groups include pyrrolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, triazinyl, thienyl, pyrimidyl, benzisoxazolidazole, benzisoxazolidazole, benzisoxazolidazole, benzisoxazolidazole indazolyl, isoindolyl, dihydrobenzothienyl, indolisinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, carbazolyl, benzodioxolyl, quinoxalinyl, purinyl, furazanyl, isobenzylfuranyl, benzimidazolyl, benzofuranyl benzothienyl, quinolyl, indolyl, isoquinolyl, dibenzofuranyl and the like. The concept of heterocyclyl and heteroaryl groups includes rings and ring systems containing 3-15 atoms, forming 1-3 rings.

"Галоген" касается фтора, хлора, брома и иода. В основном, предпочтительны хлор и фтор. Фтор наиболее предпочтителен, когда галогены замещены алкильной или алкоксигруппой (например, CF3О и CF3CH2О)."Halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine. Chlorine and fluorine are generally preferred. Fluorine is most preferred when the halogens are substituted with an alkyl or alkoxy group (e.g. CF 3 O and CF 3 CH 2 O).

Термин "композиция", например фармацевтическая композиция, охватывает продукт, содержащий активный ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы), образующий носитель, так же как любой продукт, который получается напрямую или опосредованно, комбинацией, комплексообразованием, или агрегацией любых двух или более ингредиентов, или диссоциацией одного или более ингредиентов, или другими типами реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции данного изобретения включают любую композицию, образованную смешиванием соединения данного изобретения и фармацевтически приемлемого носителя.The term “composition”, for example a pharmaceutical composition, encompasses a product containing the active ingredient (s) and the inert ingredient (s) forming a carrier, as well as any product that is obtained directly or indirectly, by combination, complexation, or aggregation of any two or more ingredients, or the dissociation of one or more ingredients, or other types of reactions or interactions of one or more ingredients. Accordingly, the pharmaceutical compositions of this invention include any composition formed by admixing a compound of this invention and a pharmaceutically acceptable carrier.

Следует понимать, что термины "введение" и "назначение" соединения подразумевают применение соединения данного изобретения или пролекарства соединения данного изобретения для индивидуального потребления. Соединения структурной формулы I могут содержать один или более асимметрических центров и, следовательно, могут существовать в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Подразумевается, что данное изобретение охватывает все данные изомерные формы соединений структурной формулы I.It should be understood that the terms “administration” and “administration” of a compound mean the use of a compound of the invention or a prodrug of a compound of the invention for individual consumption. Compounds of structural formula I may contain one or more asymmetric centers and, therefore, can exist as racemates and racemic mixtures, single enantiomers, diastereomeric mixtures and individual diastereomers. The invention is intended to cover all of these isomeric forms of compounds of structural formula I.

Некоторые из описанных здесь соединений содержат олефиновые двойные связи и, если иначе не определено, подразумевается, что они содержат геометрические изомеры E и Z.Some of the compounds described herein contain olefinic double bonds and, unless otherwise specified, it is implied that they contain geometric isomers E and Z.

Некоторые из описанных здесь соединений могут существовать в виде таутомеров, таких как кетоенольные таутомеры. Индивидуальные таутомеры, так же как и их смеси, охвачены соединениями структурной формулы I.Some of the compounds described herein may exist as tautomers, such as ketoenol tautomers. Individual tautomers, as well as mixtures thereof, are encompassed by compounds of structural formula I.

Соединения структурной формулы I могут быть разделены на индивидуальные диастереоизомеры, например, фракционной кристаллизацией из подходящего растворителя, например метанола или этилацетата или их смеси, или посредством хиральной хроматографии с использованием оптически активной стационарной (неподвижной) фазы. Абсолютная стереохимия может быть определена рентгенокристаллографией кристаллических продуктов или кристаллических интермедиатов, которые дериватизируют, если необходимо, реактивом, содержащим асимметрический центр известной абсолютной конфигурации.Compounds of structural formula I can be separated into individual diastereoisomers, for example, by fractional crystallization from a suitable solvent, for example methanol or ethyl acetate or a mixture thereof, or by chiral chromatography using an optically active stationary (stationary) phase. Absolute stereochemistry can be determined by X-ray crystallography of crystalline products or crystalline intermediates that, if necessary, are derivatized with a reagent containing an asymmetric center of known absolute configuration.

Альтернативно, любой стереоизомер общей структурной формулы I может быть получен стереоспецифическим синтезом, используя оптически чистые исходные материалы или реагенты известной абсолютной конфигурации.Alternatively, any stereoisomer of general structural formula I can be obtained by stereospecific synthesis using optically pure starting materials or reagents of known absolute configuration.

В другом аспекте данного изобретения фармацевтическая композиция целенаправленно содержит соединение в соответствии со структурной формулой I или фармацевтически приемлемой солью, или их сольватами, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Под термином "сольват" подразумевается гидрат, алкоголят или другой кристаллизационный сольват.In another aspect of the invention, the pharmaceutical composition deliberately contains a compound in accordance with structural formula I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. By the term “solvate” is meant a hydrate, alcoholate or other crystallization solvate.

Другой аспект данного изобретения направлен на способ лечения гипергликемии, диабета или инсулинорезистентности у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, который включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения, соответствующего структурной формуле I или фармацевтически приемлемой соли или их сольватов.Another aspect of the present invention is directed to a method of treating hyperglycemia, diabetes, or insulin resistance in mammals in need of such treatment, which comprises administering to said patient an effective amount of a compound corresponding to structural formula I or a pharmaceutically acceptable salt or solvates thereof.

В другом аспекте данного изобретения описан способ лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (2-го типа) у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, включающий введение пациенту эффективного количества антидиабетического соединения, соответствующего структурной формуле I.In another aspect of the present invention, a method is described for treating non-insulin-dependent diabetes mellitus (type 2) in mammals in need of such treatment, comprising administering to the patient an effective amount of an antidiabetic compound corresponding to structural formula I.

В следующем аспекте данного изобретения описан способ лечения ожирения у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, включающий введение указанному пациенту соединения, соответствующего структурной формуле I, в количестве, эффективном для лечения ожирения.In a further aspect of the present invention, there is described a method of treating obesity in mammals in need of such treatment, comprising administering to said patient a compound corresponding to structural formula I in an amount effective to treat obesity.

В ином аспекте данного изобретения описан способ лечения метаболического синдрома у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, включающий введение указанному пациенту соединения, соответствующего структурной формуле I в количестве, эффективном для лечения метаболического синдрома.In another aspect of the present invention, there is provided a method of treating a metabolic syndrome in mammals in need of such treatment, comprising administering to said patient a compound corresponding to structural formula I in an amount effective to treat metabolic syndrome.

В следующем аспекте данного изобретения описан способ лечения нарушения жирового обмена, выбранного из группы, состоящей из дислипидемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, низкого содержания ЛВП и высокого содержания ЛНП у млекопитающего-пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту соединения, соответствующего структурной формуле I, в количестве, эффективном для лечения указанного нарушения жирового обмена.In a further aspect of the present invention, there is provided a method for treating a fat metabolism disorder selected from the group consisting of dyslipidemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, low HDL and high LDL in a mammal patient in need of such treatment, comprising administering to a specified patient a compound corresponding to structural formula I, in an amount effective for the treatment of said impaired fat metabolism.

В другом аспекте данного изобретения описан способ лечения атеросклероза у млекопитающего-пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту соединения, соответствующего структурной формуле I, в количестве, эффективном для лечения атеросклероза.In another aspect of the present invention, there is provided a method for treating atherosclerosis in a mammal patient in need of such treatment, comprising administering to said patient a compound corresponding to structural formula I in an amount effective to treat atherosclerosis.

Другой аспект данного изобретения касается использования соединений структурной формулы I для лечения гипергликемии, инсулинорезистентности, диабета 2-го типа, липидных нарушений, ожирения, атеросклероза и метаболического синдрома.Another aspect of the present invention relates to the use of compounds of structural formula I for the treatment of hyperglycemia, insulin resistance, type 2 diabetes, lipid disorders, obesity, atherosclerosis and metabolic syndrome.

Кроме того, дополнительный аспект данного изобретения обеспечивает использование соединений структурной формулы I в производстве лекарственных средств для применения в лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из гипергликемии, инсулинорезистентности, диабета 2-го типа, нарушений жирового обмена, ожирения, атеросклероза и метаболического синдрома.In addition, an additional aspect of the present invention provides the use of compounds of structural formula I in the manufacture of drugs for use in the treatment of a condition selected from the group consisting of hyperglycemia, insulin resistance, type 2 diabetes, impaired fat metabolism, obesity, atherosclerosis and metabolic syndrome.

Соединения данного изобретения могут быть введены в форме фармацевтически приемлемой соли. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, приготовленным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли основных соединений, охваченные термином "фармацевтически приемлемая соль", относятся к нетоксичным солям соединений данного изобретения, которые, в основном, получают взаимодействием свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой. Представители солей основных соединений данного изобретения включают, не ограничиваясь ими, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эсилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глютамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, аммониевую соль N-метилглюкамина, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтилиодид и валерат. Кроме того, когда соединения данного изобретения несут кислотный участок, их фармацевтически приемлемые соли включают, не ограничиваясь ими, соли, получаемые из неорганических оснований, содержащих алюминий, аммоний, кальций, медь, железо, двухвалентное железо, литий, магний, трехвалентный марганец, двухвалентный марганец, калий, натрий, цинк и тому подобные. Особенно предпочтительными являются аммониевые, кальциевые, магниевые, калиевые и натриевые соли. Соли, получаемые из органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, циклических аминов и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобные.The compounds of this invention may be administered in the form of a pharmaceutically acceptable salt. The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids, including inorganic or organic bases and inorganic or organic acids. Salts of basic compounds encompassed by the term "pharmaceutically acceptable salt" refer to non-toxic salts of the compounds of this invention, which are mainly prepared by reacting the free base with a suitable organic or inorganic acid. Representative salts of the basic compounds of this invention include, but are not limited to, acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromide, camsylate, carbonate, chloride, clavulanate, citrate, dihydrochloride, edetate, edisylate, estolate, esylate, gluceptate, gluconate, glutamate, glycollyl larsanilate, hexylresorcinate, hydrabamine, hydrobromide, hydrochloride, hydroxy naphthoate, iodide, isothionate, lactate, lactobionate, laurate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methyl bromide, methyl bromide, methyl bromide, methyl bromide, methyl nitrate bromide at, N-methylglucamine ammonium salt, oleate, oxalate, pamoate (embonate), palmitate, pantothenate, phosphate / diphosphate, polygalacturonate, salicylate, stearate, sulfate, subacetate, succinate, tannate, tartrate, teoklate, tosylate, triethylate, triethylate, triethylate, trie. In addition, when the compounds of this invention carry an acidic site, their pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, salts derived from inorganic bases containing aluminum, ammonium, calcium, copper, iron, ferrous iron, lithium, magnesium, ferric manganese, divalent manganese, potassium, sodium, zinc and the like. Ammonium, calcium, magnesium, potassium and sodium salts are particularly preferred. Salts derived from organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, cyclic amines and basic ion exchange resins such as arginine, betaine, caffeine, choline, N, N-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethylamine, triethyltrimethyl trimetil methamine and the like.

Также в случае карбоновой кислоты (-COOH) или спиртовой группы, представленных в соединениях данного изобретения, могут быть применены фармацевтически приемлемые эфиры производных карбоновой кислоты, такие как метильные, этильные, или пивалоилоксиметильные, или ацильные производные спиртов, таких как ацетат или малеат. Включены те эфиры и ацильные группы, которые известны в уровне техники модифицирующими растворимость или гидролиз характеристиками при применении в качестве композиций с замедленным высвобождением или пролекарств.Also, in the case of a carboxylic acid (—COOH) or an alcohol group represented in the compounds of this invention, pharmaceutically acceptable esters of carboxylic acid derivatives such as methyl, ethyl, or pivaloyloxymethyl, or acyl derivatives of alcohols such as acetate or maleate can be used. Included are those esters and acyl groups which are known in the art to modify solubility or hydrolysis characteristics when used as sustained release compositions or prodrugs.

Следует понимать, что используемые здесь ссылки на соединения структурной формулы I, как подразумевается, также включают фармацевтически приемлемые соли, а также соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми при использовании их в качестве предшественников свободных соединений или их фармацевтически приемлемых солей или в других процессах синтеза.It should be understood that the references used here to compounds of structural formula I are also intended to include pharmaceutically acceptable salts, as well as salts that are not pharmaceutically acceptable when used as precursors of free compounds or their pharmaceutically acceptable salts or in other synthesis processes.

Сольваты и, в частности, гидраты соединений структурной формулы I также включены в данное изобретение.Solvates and, in particular, hydrates of compounds of structural formula I are also included in this invention.

Соединения, описываемые здесь, являются селективными ингибиторами фермента 11β-ГСД1. Таким образом, данное изобретение касается применения ингибиторов 11β-ГСД1 для ингибирования редуктазной активности 11β-гидроксистероиддегидрогеназы, ответственной за превращение кортизона в кортизол. Избыток кортизола связан с множеством нарушений, включая ИНЗСД, ожирение, дислипидемию, инсулинорезистентность и гипертензию. Введение соединений данного изобретения снижает уровень кортизола и других 11β-гидроксистероидов в тканях-мишенях, таким образом, снижая эффекты избыточных количеств кортизола и других 11β-гидроксистероидов. Ингибирование 11β-ГСД1 может быть использовано в лечении и контролировании заболеваний, обусловленных ненормально высокими уровнями кортизола и других 11β-гидроксистероидов, таких как ИНЗСД, ожирения, гипертензии и дислипидемии. Ингибирование активности 11β-ГСД в мозге, например снижение уровня кортизола, может быть также полезно в лечении или снижении тревоги, депрессии и когнитивного ухудшения.The compounds described herein are selective inhibitors of the 11β-HSD1 enzyme. Thus, the present invention relates to the use of 11β-HSD1 inhibitors for inhibiting the reductase activity of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase, which is responsible for the conversion of cortisone to cortisol. Excess cortisol is associated with a variety of disorders, including NIDDM, obesity, dyslipidemia, insulin resistance, and hypertension. Administration of the compounds of this invention reduces the level of cortisol and other 11β-hydroxysteroids in the target tissues, thereby reducing the effects of excess amounts of cortisol and other 11β-hydroxysteroids. Inhibition of 11β-HSD1 can be used in the treatment and control of diseases caused by abnormally high levels of cortisol and other 11β-hydroxysteroids, such as NIDDM, obesity, hypertension, and dyslipidemia. Inhibition of the activity of 11β-HSD in the brain, for example, a decrease in cortisol, may also be useful in treating or reducing anxiety, depression, and cognitive impairment.

Данное изобретение также включает применение ингибитора 11β-ГСД1 для лечения, контроля, улучшения, предотвращения, отсрочки начала или снижения риска развития заболеваний и состояний, которые описаны здесь, обусловленных избытком или неконтролируемыми количествами кортизола и/или других кортикостероидов у млекопитающего-пациента, особенно у человека, введением эффективного количества соединения структурной формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Ингибирование фермента 11β-ГСД1 ограничивает превращение кортизона, который в норме инертен, в кортизол, который может обусловливать или давать вклад в симптомы таких заболеваний и состояний, если присутствует в избыточных количествах.The invention also includes the use of an 11β-HSD1 inhibitor for treating, controlling, improving, preventing, delaying the onset or reducing the risk of developing the diseases and conditions described herein due to an excess or uncontrolled amounts of cortisol and / or other corticosteroids in a mammalian patient, especially in human, the introduction of an effective amount of a compound of structural formula I or its pharmaceutically acceptable salt or solvate. Inhibition of the 11β-HSD1 enzyme limits the conversion of cortisone, which is normally inert, to cortisol, which can cause or contribute to the symptoms of such diseases and conditions if present in excess.

ИНЗСД и гипертензия:NIDDM and hypertension:

Соединения данного изобретения являются селективными ингибиторами в отношении 11β-ГСД1 по сравнению с 11β-ГСД2. В то время как ингибирование 11β-ГСД1 применяется для снижения уровня кортизола и лечения состояний, связанных с ним, ингибирование 11β-ГСД2 связано с серьезными побочными эффектами, такими как гипертензия.The compounds of this invention are selective inhibitors of 11β-HSD1 compared to 11β-HSD2. While inhibition of 11β-HSD1 is used to lower cortisol and treatment of conditions associated with it, inhibition of 11β-HSD2 is associated with serious side effects, such as hypertension.

Кортизол является важным и хорошо изученным противовоспалительным гормоном, который также действует как антагонист действия инсулина в печени, таким образом, что чувствительность к инсулину снижается, приводя к сниженному глюконеогенезу и повышенному уровню глюкозы в печени. Пациенты, уже имеющие развитую толерантность к глюкозе, имеют большую вероятность развития диабета 2-го типа при наличии ненормально высоких уровней кортизола.Cortisol is an important and well-studied anti-inflammatory hormone that also acts as an antagonist of the action of insulin in the liver, so that insulin sensitivity is reduced, leading to decreased gluconeogenesis and increased glucose levels in the liver. Patients who already have developed glucose tolerance are more likely to develop type 2 diabetes in the presence of abnormally high levels of cortisol.

Высокий уровень кортизола в тканях, где присутствует рецептор к минералокортикоиду, часто ведет к гипертензии. Ингибирование 11β-ГСД1 сдвигает соотношение кортизола и кортизона в определенных тканях в пользу кортизона.High levels of cortisol in tissues where a mineralocorticoid receptor is present often leads to hypertension. Inhibition of 11β-HSD1 shifts the ratio of cortisol to cortisone in certain tissues in favor of cortisone.

Введение терапевтически эффективного количества ингибитора 11β-ГСД1 эффективно в лечении, контролировании и улучшении симптомов ИНЗСД, и регулярное введение терапевтически эффективного количества ингибитора 11β-ГСД1 отдаляет или предотвращает возникновение ИНЗСД, в частности, у людей.Administration of a therapeutically effective amount of an 11β-HSD1 inhibitor is effective in treating, controlling and improving the symptoms of NIDDM, and regular administration of a therapeutically effective amount of an 11β-GDM1 inhibitor delays or prevents the occurrence of NIDDM, in particular in humans.

Ожирение, метаболический синдром, дислипидемия: Obesity, metabolic syndrome, dyslipidemia :

Избыточные уровни кортизола связаны с ожирением, вероятно, благодаря повышенному печеночному глюконеогенезу. Абдоминальное ожирение тесно связано с нетолерантностью к глюкозе, гиперинсулинемией, гипертриглицеридемией и другими факторами метаболического синдрома, такими как высокое кровяное давление, повышенный уровень ЛОНП и сниженный уровень ЛВП. Montague и др., Diabetes, 2000, 49: 883-888. Таким образом, введение эффективного количества ингибитора 11β-ГСД1 применяется в лечении или контролировании ожирения. Длительное лечение ингибитором 11β-ГСД1 также применяется в оттягивании или предотвращении начала ожирения, особенно, если пациент применяет ингибитор 11β-ГСД1 в комбинации с контролируемой диетой и упражнениями.Excessive levels of cortisol are associated with obesity, probably due to increased hepatic gluconeogenesis. Abdominal obesity is closely associated with glucose intolerance, hyperinsulinemia, hypertriglyceridemia and other metabolic syndrome factors such as high blood pressure, elevated VLDL and low HDL. Montague et al., Diabetes , 2000, 49: 883-888. Thus, the administration of an effective amount of an 11β-HSD1 inhibitor is used in the treatment or control of obesity. Long-term treatment with an 11β-HSD1 inhibitor is also used to delay or prevent the onset of obesity, especially if the patient uses an 11β-HSD1 inhibitor in combination with a controlled diet and exercise.

Соединения данного изобретения могут найти применение в лечении и профилактике состояний, сопровождающих диабет 2-го типа и инсулинорезистентность, включая метаболический синдром или синдром Х, ожирение, реактивную гипогликемию и диабетическую дислипидемию, за счет снижения инсулинорезистентности и сохранения уровня глюкозы в плазме в нормальных концентрациях.The compounds of this invention can be used in the treatment and prevention of conditions accompanying type 2 diabetes and insulin resistance, including metabolic syndrome or X syndrome, obesity, reactive hypoglycemia and diabetic dyslipidemia, due to a decrease in insulin resistance and maintaining plasma glucose levels at normal concentrations.

Атеросклероз:Atherosclerosis:

Как описано выше, ингибирование активности 11β-ГСД1 и снижение количества кортизола полезны в лечении или контролировании гипертензии. Ввиду того что гипертензия и дислипидемия делают вклад в развитие атеросклероза, введение терапевтически эффективного количества ингибитора 11β-ГСД1 данного изобретения может также быть особенно полезно в лечении, контролировании, оттягивании начала или профилактике атеросклероза.As described above, inhibition of the activity of 11β-HSD1 and a decrease in the amount of cortisol are useful in treating or controlling hypertension. Due to the fact that hypertension and dyslipidemia contribute to the development of atherosclerosis, the administration of a therapeutically effective amount of the 11β-HSD1 inhibitor of the present invention can also be especially useful in the treatment, control, delaying of onset or prevention of atherosclerosis.

Другие варианты применения:Other applications:

Следующие заболевания, нарушения и состояния можно лечить, контролировать, предотвращать или отдалять их возникновение лечением соединениями данного изобретения: (1) гипергликемия, (2) низкая толерантность к глюкозе, (3) инсулинорезистентность, (4) ожирение, (5) липидные нарушения, (6) дислипидемия, (7) гиперлипидемия, (8) гипертриглицеридемия, (9) гиперхолестеринемия, (10) низкий уровень ЛВП, (11) высокий уровень ЛНП, (12) атеросклероз и его последствия, (13) сосудистый рестеноз, (14) панкреатит, (15) абдоминальное ожирение, (16) нейродегенеративное заболевание, (17) ретинопатия, (18) нефропатия, (19) нейропатия, (20) метаболический синдром, (21) гипертензия и другие нарушения, в которых компонентом является инсулинорезистентность.The following diseases, disorders and conditions can be treated, controlled, prevented or delayed by treatment with the compounds of this invention: (1) hyperglycemia, (2) low glucose tolerance, (3) insulin resistance, (4) obesity, (5) lipid disorders, (6) dyslipidemia, (7) hyperlipidemia, (8) hypertriglyceridemia, (9) hypercholesterolemia, (10) low HDL, (11) high LDL, (12) atherosclerosis and its consequences, (13) vascular restenosis, (14 ) pancreatitis, (15) abdominal obesity, (16) neurodegenerative disease , (17) retinopathy, (18) nephropathy, (19) neuropathy, (20) metabolic syndrome, (21) hypertension and other disorders in which the component is insulin resistance.

Вышеперечисленные заболевания и состояния можно лечить, используя соединения структурной формулы I, или можно вводить соединение для предотвращения или снижения риска развития заболеваний и состояний, описанных здесь. Ввиду того что конкурентное ингибирование 11β-ГСД2 может иметь опасные побочные эффекты или может фактически повысить количество кортизола в ткани-мишени, где снижение содержания кортизола желательно, желательны селективные ингибиторы 11β-ГСД1 с незначительным ингибированием 11β-ГСД2 или его отсутствием.The above diseases and conditions can be treated using compounds of structural formula I, or a compound can be administered to prevent or reduce the risk of developing the diseases and conditions described herein. Since competitive inhibition of 11β-HSD2 can have dangerous side effects or can actually increase the amount of cortisol in the target tissue, where a decrease in cortisol is desired, selective 11β-HSD1 inhibitors with little or no 11β-HSD2 inhibition are desirable.

Ингибиторы 11β-ГСД1 структурной формулы I, в основном, имеют константу ингибирования IC50 менее чем примерно 500 нМ и предпочтительно менее чем примерно 100 нМ. В основном, значение IC50 для соединения 11β-ГСД2 в сравнении с 11β-ГСД1 равно, по меньшей мере, двум или более и предпочтительно примерно десяти или больше. Еще более предпочтительны соединения со значением IC50 для 11β-ГСД2 по сравнению с 11β-ГСД1 примерно 100 или больше. Например, соединения данного изобретения идеально демонстрируют константу ингибирования IC50 при действии против 11β-ГСД2 более чем примерно 1000 нМ и предпочтительно более чем 5000 нМ.11β-HSD1 inhibitors of structural formula I generally have an IC 50 inhibition constant of less than about 500 nM and preferably less than about 100 nM. Basically, the IC 50 value for the compound 11β-HSD2 in comparison with 11β-HSD1 is at least two or more, and preferably about ten or more. Even more preferred are compounds with an IC 50 value of 11β-HSD2 compared to 11β-HSD1 of about 100 or more. For example, the compounds of this invention ideally demonstrate an IC 50 inhibition constant when acting against 11β-HSD2 of more than about 1000 nM and preferably more than 5000 nM.

Любой подходящий путь введения может быть применен для обеспечения млекопитающего, особенно человека, эффективной дозой соединения данного изобретения. Например, пероральный, ректальный, местный, парентеральный, окулярный, ингаляционный, интраназальный и тому подобные. Дозированные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и тому подобные. Предпочтительно соединение структурной формулы I вводить перорально.Any suitable route of administration can be used to provide a mammal, especially a human, with an effective dose of a compound of this invention. For example, oral, rectal, local, parenteral, ocular, inhalation, intranasal and the like. Dosage forms include tablets, lozenges, dispersions, suspensions, solutions, capsules, creams, ointments, aerosols and the like. Preferably, the compound of structural formula I is administered orally.

Эффективная дозировка активного ингредиента варьирует в зависимости от частного применяемого соединения, режима введения, излечиваемого состояния и выраженности состояния. Такие дозировки могут быть легко установлены квалифицированным специалистом в данной области.The effective dosage of the active ingredient varies depending on the particular compound used, the mode of administration, the condition being treated and the severity of the condition. Such dosages can be readily established by a person skilled in the art.

При лечении или профилактике описываемых здесь заболеваний и состояний, для чего предназначены соединения структурной формулы I, получены удовлетворительные результаты при введении соединений данного изобретения в дневной дозе от примерно 0,1 до примерно 100 миллиграмм на килограмм (мнк) массы тела, предпочтительно вводимой в виде разовой дневной дозы или в виде отдельных доз примерно от двух до шести раз в день. Общая дневная доза, таким образом, находится в пределах от примерно 0,1 мг до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 50 мг. В случае стандартного взрослого человека массой 70 кг общая дневная доза будет варьировать от примерно 7 мг до примерно 350 мг. Данная дозировка может быть изменена для обеспечения оптимального терапевтического эффекта.In the treatment or prophylaxis of the diseases and conditions described herein, for which the compounds of structural formula I are intended, satisfactory results have been obtained with the administration of the compounds of this invention in a daily dose of from about 0.1 to about 100 milligrams per kilogram (BMS) of body weight, preferably given a single daily dose or in separate doses from about two to six times a day. The total daily dose, therefore, ranges from about 0.1 mg to about 1000 mg, preferably from about 1 mg to about 50 mg. In the case of a standard adult person weighing 70 kg, the total daily dose will vary from about 7 mg to about 350 mg. This dosage can be changed to provide an optimal therapeutic effect.

Другой аспект данного изобретения касается фармацевтической композиции, которая содержит соединение структурной формулы I или фармацевтически приемлемую соль или его сольват в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition which comprises a compound of structural formula I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.

Данные композиции включают подходящие для перорального, ректального, местного, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), окулярного (офтальмологического), трансдермального, ингаляционного (назальной или буккальной ингаляции) или интраназального введения, хотя наиболее подходящий путь введения в любом имеющемся случае будет зависеть от природы и выраженности излечиваемого состояния и активного ингредиента. Они могут быть удобно представлены в виде стандартной дозированной формы и приготовлены с помощью любых хорошо известных в фармации методов.These compositions include those suitable for oral, rectal, local, parenteral (including subcutaneous, intramuscular and intravenous), ocular (ophthalmic), transdermal, inhalation (nasal or buccal inhalation) or intranasal administration, although the most appropriate route of administration in any case will depend from the nature and severity of the treated condition and the active ingredient. They can be conveniently presented in unit dosage form and prepared using any methods well known in pharmacy.

Соединение структурной формулы I может быть объединено с фармацевтически приемлемым носителем в соответствии с традиционными методиками приготовления фармацевтических препаратов. Носители могут иметь широкое разнообразие форм. Например, носители для пероральных жидких композиций включают, например, воду, гликоли, масла, спирты, ароматизирующие агенты, консерванты, красители и другие компоненты, используемые в производстве пероральных жидких суспензий, эликсиры и растворы. Носители, такие как крахмалы, сахара и микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и тому подобные используют в приготовлении твердых дозированных форм, например порошков, твердых и мягких капсул и таблеток. Твердые препараты для перорального применения предпочтительны по сравнению с жидкими.A compound of structural formula I may be combined with a pharmaceutically acceptable carrier in accordance with conventional pharmaceutical preparation techniques. Media can have a wide variety of forms. For example, carriers for oral liquid compositions include, for example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, colorants and other components used in the manufacture of oral liquid suspensions, elixirs and solutions. Carriers such as starches, sugars and microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents and the like are used in the preparation of solid dosage forms, for example powders, hard and soft capsules and tablets. Solid preparations for oral administration are preferred over liquid preparations.

Пероральные твердые дозированные формы могут также содержать связывающее вещество, такое как камедь трагаканта, акации, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как дикальций фосфат; дезинтегрирующий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. Капсулы могут также содержать жидкий носитель, такой как жирное масло.Oral solid dosage forms may also contain a binder, such as gum tragacanth, acacia, corn starch or gelatin; excipients such as dicalcium phosphate; a disintegrating agent such as corn starch, potato starch, alginic acid; a lubricant such as magnesium stearate; and a sweetener such as sucrose, lactose or saccharin. Capsules may also contain a liquid carrier, such as a fatty oil.

Различные другие материалы могут присутствовать и действовать в качестве покрытий или модифицировать физическую форму стандартной дозы. Например, таблетки могут быть покрыты шеллаком, сахаром или ими обоими.Various other materials may be present and act as coatings or modify the physical form of a unit dose. For example, tablets may be coated with shellac, sugar, or both.

Таблетки могут быть покрыты с помощью стандартных водных или безводных методик. Обычное процентное содержание активного соединения в данных композициях может, конечно, варьировать от примерно 2 процентов до примерно 60 мас/мас процентов на основе. Таким образом, таблетки содержат соединение структурной формулы I или его соль или гидрат в количестве, варьирующем уже от примерно 0,1 мг до примерно 1,5 г, предпочтительно от примерно 1,0 мг до примерно 500 мг и более предпочтительно от примерно 10 мг до примерно 100 мг.Tablets may be coated using standard aqueous or anhydrous techniques. The usual percentage of active compound in these compositions may, of course, vary from about 2 percent to about 60% w / w based. Thus, tablets contain a compound of structural formula I or a salt or hydrate thereof in an amount ranging from about 0.1 mg to about 1.5 g, preferably from about 1.0 mg to about 500 mg, and more preferably from about 10 mg up to about 100 mg.

Жидкие формы для перорального применения, такие как сиропы или эликсиры, могут содержать, в дополнение к активному ингредиенту, сахарозу в качестве подсластителя, метил или пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, например вишневый или апельсиновый аромат.Liquid forms for oral administration, such as syrups or elixirs, may contain, in addition to the active ingredient, sucrose as a sweetener, methyl or propyl parabens as preservatives, a coloring and flavoring agent, for example a cherry or orange flavor.

Парентеральные формы обычно существуют в виде раствора или суспензии, обычно приготовлены на воде и необязательно содержат поверхностно-активное вещество, такое как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии могут быть приготовлены на глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Обычно препараты в разбавленных формах также содержат консерванты.Parenteral forms usually exist in the form of a solution or suspension, are usually prepared in water and optionally contain a surfactant, such as hydroxypropyl cellulose. Dispersions can be prepared on glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Diluted preparations usually also contain preservatives.

Фармацевтические дозированные инъекционные формы, включая водные растворы и дисперсии и порошки для экстемпорального приготовления инъекционных растворов или дисперсий, также стерильны и должны быть жидкими в такой степени, чтобы их можно было легко набрать шприцом; они должны быть стабильны в условиях производства и хранения и традиционно содержать консерванты. Носитель, таким образом, включает растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла.Pharmaceutical dosage forms for injections, including aqueous solutions and dispersions and powders for extemporaneous preparation of injection solutions or dispersions, are also sterile and must be liquid to the extent that they can be easily filled with a syringe; they must be stable under the conditions of production and storage and traditionally contain preservatives. The carrier thus includes a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, a polyol (e.g. glycerin, propylene glycol and liquid polyethylene glycol), suitable mixtures thereof and vegetable oils.

Анализы: измерение констант ингибирования:Assays: measurement of inhibition constants:

С помощью Scintillation Proximity Assay (SPA) оценивали ферментную активность для тест-соединений. Вкратце, меченный тритием субстрат кортизона, кофактор НАДФН и титруемое соединение структурной формулы I инкубировали с 11β-ГСД1 при 37ºС для превращения в кортизол. После инкубации препаратом белка А покрывали SPA гранулы, предварительно смешанные с антикортизол-моноклональными антителами и неспецифическим ингибитором 11β-ГСД, например 18β-глицерритиновой кислотой, добавляли в каждую лунку. Смесь встряхивали при 15ºС и затем анализировали с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика, подходящего для 96 лунок. Процент ингибирования подсчитывали относительно неингибированной контрольной лунки и строили кривые IC50.Using Scintillation Proximity Assay (SPA), enzyme activity for test compounds was evaluated. Briefly, tritium-labeled cortisone substrate, the NADPH cofactor, and the titratable compound of structural formula I were incubated with 11β-HSD1 at 37 ° C to convert to cortisol. After protein incubation with protein A, SPA beads were coated, pre-mixed with an anticortisol monoclonal antibody and a non-specific 11β-HSD inhibitor, for example 18β-glycerol acid, was added to each well. The mixture was shaken at 15 ° C and then analyzed using a liquid scintillation counter suitable for 96 wells. The percent inhibition was calculated relative to the uninhibited control well and IC 50 curves were plotted.

Данный анализ применяли сходным образом в отношении 11β-ГСД2, при этом меченный тритием кортизол и НАД использовали в качестве субстрата и кофактора соответственно. Для начала анализа добавляли 40 мкл субстрата (25 нМ 3H-кортизона + 1,25 мМ НАДФН в 50 мМ буфере HEPES, pH 7,4) в определенные лунки в 96-луночном планшете. Соединение растворяли в 10 мМ ДМСО с последующим 50-кратным разбавлением ДМСО. Разбавленный материал затем 4-кратно титровали, семь раз. 1 мкл каждого титрованного соединения затем добавляли в двойном количестве к субстрату. Для инициирования взаимодействия в каждую лунку добавляли 10 мкл 11β-ГСД1 микросомы из CHO-трансфектантов в соответствующей концентрации с получением приблизительно 10%-ного превращения исходного материала. Для окончательного подсчета процента ингибирования добавляли серии лунок, представлявшие минимум и максимум в анализе: один набор, содержащий субстрат без соединения или фермент (фон), и другой набор, содержащий субстрат и фермент без какого-либо соединения (максимальный сигнал). Планшеты кратковременно центрифугировали при низкой скорости в центрифуге для объединения реагентов, закрыли адгезивной полоской, аккуратно смешали и инкубировали при 37°С в течение 2 ч. После инкубации в каждую лунку добавляли 45 мкл, SPA гранулы, предварительно суспендированные с антикортизол-моноклональными антителами и соединением формулы I. Планшеты повторно закрывали и аккуратно встряхивали в течение более чем 1,5 ч при 15°C. Данные собирали с жидкостного сцинтилляционного счетчика для планшета, такого как Topcount. Для контроля над ингибированием связывания антикортизол-антител с кортизолом субстрат, скрепленный с 1,25 нМ 3H-кортизолом, добавляли в определенные стандартные лунки. 1 мкл 200 мкМ соединения добавляли в каждую из этих лунок вместе с 10 мкл буфера, вместо фермента. Любое вычисленное ингибирование наблюдалось благодаря тому, что соединение мешало связыванию кортизола с антителами на SPA гранулы.This assay was used similarly for 11β-HSD2, with tritium-labeled cortisol and NAD used as substrate and cofactor, respectively. To start the analysis, 40 μl of substrate (25 nM 3 H-cortisone + 1.25 mM NADPH in 50 mM HEPES buffer, pH 7.4) was added to specific wells in a 96-well plate. The compound was dissolved in 10 mM DMSO followed by 50-fold dilution of DMSO. The diluted material was then titrated 4 times, seven times. 1 μl of each titrated compound was then added in double amount to the substrate. To initiate the interaction, 10 μl of 11β-HSD1 microsomes from CHO transfectants were added to each well in the corresponding concentration to obtain approximately 10% conversion of the starting material. To finally calculate the percentage of inhibition, a series of wells was added that represented the minimum and maximum in the analysis: one set containing a substrate without a compound or an enzyme (background), and another set containing a substrate and an enzyme without any compound (maximum signal). The plates were briefly centrifuged at a low speed in a centrifuge to combine the reagents, covered with an adhesive strip, gently mixed and incubated at 37 ° C for 2 hours. After incubation, 45 μl, SPA granules previously suspended with anticortisol monoclonal antibodies and compound were added to each well. Formulas I. The plates were re-closed and gently shaken for more than 1.5 hours at 15 ° C. Data was collected from a liquid scintillation counter for a tablet, such as Topcount. To control inhibition of the binding of anticortisol antibodies to cortisol, a substrate bound to 1.25 nM 3 H-cortisol was added to certain standard wells. 1 μl of 200 μM compound was added to each of these wells together with 10 μl of buffer, instead of the enzyme. Any calculated inhibition was observed because the compound interfered with the binding of cortisol to antibodies on SPA granules.

Анализы: измерение ингибирования in vivo:Assays: measurement of in vivo inhibition:

В общих терминах, тест-соединение перорально вводили млекопитающему и ожидали окончания описываемого интервала времени, обычно между 1 и 24 ч. Меченный тритием кортизон вводили внутривенно, с последующим, после нескольких минут, сбором крови. Стероиды экстрагировали из сепарированной сыворотки и анализировали с помощью ВЭЖХ. Относительные уровни 3H-кортизона и продукта его восстановления, 3H-кортизола, определяли для соединения и контрольных групп, принимавших носитель. Исходя из данных значений, рассчитывали абсолютное превращение и процент ингибирования. Более конкретно, соединения готовили для перорального введения растворением их в носителе (5% гидроксипропил-бета-циклодекстрин об./об. H2O, или эквивалент) в требуемой концентрации для получения дозировки обычно 10 мг на кг. После ночного голодания растворы вводили ICR мышам (получены от Charles River) пероральным зондом, 0,5 мл на дозу на животного, с тремя животными в тест-группе.In general terms, a test compound was orally administered to a mammal and the end of the described time interval, usually between 1 and 24 hours, was expected. Tritium-labeled cortisone was administered intravenously, followed by blood collection after several minutes. Steroids were extracted from the separated serum and analyzed by HPLC. The relative levels of 3 H-cortisone and its reduction product, 3 H-cortisol, were determined for the compound and the control groups receiving the vehicle. Based on these values, the absolute conversion and percent inhibition were calculated. More specifically, the compounds were prepared for oral administration by dissolving them in a carrier (5% hydroxypropyl beta-cyclodextrin v / v H 2 O, or equivalent) at the required concentration to obtain a dosage of usually 10 mg per kg. After overnight fasting, the solutions were injected with ICR mice (obtained from Charles River) with an oral probe, 0.5 ml per dose per animal, with three animals in the test group.

После окончания требуемого времени, обычно либо через 4 или 16 ч, вводили в хвостовую вену 0,2 мл 3 мкМ 3H-кортизона в dPBS. Животное отсаживали и через две минуты умерщвляли в CO2-камере. После смерти мышь удаляли и собирали кровь пункцией сердца. Кровь оставляли в пробирке для отделения сыворотки не менее чем на 30 мин при комнатной температуре для достижения адекватной коагуляции. После инкубационного периода кровь сепарировали с получением сыворотки центрифугированием при 3000Xg, 4ºС, в течение 10 мин.After the required time, usually either after 4 or 16 hours, 0.2 ml of 3 μM 3 H-cortisone in dPBS was injected into the tail vein. The animal was precipitated and, after two minutes, killed in a CO 2 chamber. After death, the mouse was removed and blood was collected by puncture of the heart. Blood was left in the tube to separate the serum for at least 30 minutes at room temperature to achieve adequate coagulation. After the incubation period, the blood was separated to obtain serum by centrifugation at 3000Xg, 4 ° C, for 10 min.

Для анализа стероидов в сыворотке их сначала экстрагировали органическим растворителем. 0,2 мл сыворотки перенесли в чистую микроцентрифужную пробирку. К этому количеству добавляли 1,0 мл этилацетата, с последующим энергичным встряхиванием в течение 1 мин. Быстрое центрифугирование в микроцентрифуге приводит к образованию осадка водных сывороточных белков и просветленного органического супернатанта. 0,85 мл верхней органической фазы перенесли в чистую микроцентрифужную пробирку и высушили. Высушенный образец ресуспендировали в 0,250 мл ДМСО, содержащем высокую концентрацию кортизона и кортизола для анализа с помощью ВЭЖХ.For analysis of steroids in serum, they were first extracted with an organic solvent. 0.2 ml of serum was transferred to a clean microcentrifuge tube. 1.0 ml of ethyl acetate was added to this amount, followed by vigorous shaking for 1 min. Rapid centrifugation in a microcentrifuge leads to the formation of a precipitate of aqueous whey proteins and an enlightened organic supernatant. 0.85 ml of the upper organic phase was transferred to a clean microcentrifuge tube and dried. The dried sample was resuspended in 0.250 ml DMSO containing a high concentration of cortisone and cortisol for analysis by HPLC.

Образец объемом 0,200 мл вводили в хроматографическую колонку C-18 Metachem Inertsil, уравновешенную 30% метанолом. Медленный линейный градиент до 50% метанола разделил целевые стероиды; одновременный мониторинг с помощью УФ при 254 нм охлажденных стандартов в ресуспендированном растворе действовал как внутренний стандарт. Тритиевый сигнал фиксировали радиохроматографическим детектором и анализировали с помощью соответствующего программного обеспечения. Процент превращения 3H-кортизона в 3H-кортизол вычисляли как отношение AUC для кортизола к общей AUC для кортизона и кортизола.A sample of 0.200 ml was introduced into a C-18 Metachem Inertsil chromatographic column, equilibrated with 30% methanol. A slow linear gradient of up to 50% methanol separated target steroids; simultaneous UV monitoring at 254 nm of cooled standards in a resuspended solution acted as an internal standard. The tritium signal was recorded by a radio-chromatographic detector and analyzed using appropriate software. The percentage conversion of 3 H-cortisone to 3 H-cortisol was calculated as the ratio of AUC for cortisol to total AUC for cortisone and cortisol.

Приготовление соединений данного изобретения:Preparation of compounds of this invention:

Соединения данного изобретения структурной формулы I могут быть получены в соответствии с методиками следующих схем и примеров, используя соответствующие материалы, и далее представлены следующими частными примерами. Соединения, иллюстрированные примерами, не являются, однако, единственным классом соединений, который рассматривается как соединения данного изобретения. Примеры далее иллюстрируют в деталях получение соединений настоящего изобретения. Квалифицированные в этой области специалисты легко поймут, что известные вариации условий и процессов следующих препаративных методик могут быть использованы в получении данных соединений. Представленные соединения выделяют, в основном, в нейтральной форме, но фрагмент триазола может быть далее превращен в фармацевтически приемлемую соль растворением в органическом растворителе с последующим добавлением соответствующей кислоты и последующего выпаривания, осаждения или кристаллизацией. Все температуры выражены в градусах Цельсия, если другого не отмечено. Масс-спектры (МС) были измерены с помощью масс-спектроскопии с ионным электрораспылением (МСИЭР).Compounds of the present invention of structural formula I can be obtained in accordance with the methods of the following schemes and examples using the appropriate materials, and are further presented by the following particular examples. The compounds illustrated by the examples are not, however, the only class of compounds that is considered to be the compounds of this invention. The examples further illustrate in detail the preparation of the compounds of the present invention. Skilled in this area, experts will easily understand that the known variations in the conditions and processes of the following preparative methods can be used to obtain these compounds. The present compounds are isolated mainly in neutral form, but the triazole moiety can be further converted to a pharmaceutically acceptable salt by dissolution in an organic solvent, followed by the addition of the appropriate acid and subsequent evaporation, precipitation or crystallization. All temperatures are expressed in degrees Celsius unless otherwise noted. Mass spectra (MS) were measured using ion spectroscopy mass spectroscopy (MSIER).

Фраза "условия стандартного пептидного синтеза" означает связывание карбоновой кислоты с амином с использованием агента, активирующего кислоту, такого как EDC, DCC и BOP в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии катализатора, такого как HOBT. Использование защитных групп для амина и карбоновой кислоты предназначено для облегчения требуемого взаимодействия и минимизации нежелательных реакций, что хорошо известно. Условия, необходимые для удаления защитных групп, можно узнать из стандартных книг, таких как Greene, T., и Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991. Cbz и BOC являются обычно используемыми защитными группами в органическом синтезе, и условия их удаления известны специалисту в данной области.The phrase “standard peptide synthesis conditions” means the binding of a carboxylic acid to an amine using an acid activating agent such as EDC, DCC and BOP in an inert solvent such as dichloromethane in the presence of a catalyst such as HOBT. The use of protective groups for amine and carboxylic acid is intended to facilitate the desired interaction and minimize undesirable reactions, which is well known. The conditions necessary for the removal of protecting groups can be found in standard books such as Greene, T., and Wuts, PGM, Protective Groups in Organic Synthesis , John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991. Cbz and BOC are commonly used protecting groups in organic synthesis, and the conditions for their removal are known to those skilled in the art.

Аббревиатуры, используемые в описании получения соединений настоящего изобретения:Abbreviations used in the description of the preparation of compounds of the present invention:

AIBNAibn 2,2'-азобисизобутиронитрил2,2'-azobisisobutyronitrile BOCBoc т-бутилоксикарбонилt-butyloxycarbonyl BBr3 BBr 3 трибромид бораboron tribromide 9-BBN9-BBN 9-борабицикло[3.3.1]нонан9-borabicyclo [3.3.1] nonane BnBn бензилbenzyl nBuLinBuLi н-бутиллитийn-butyllithium CbzCbz бензилоксикарбонилbenzyloxycarbonyl CDICdi 1,1'-карбонилдиимидазол1,1'-carbonyldiimidazole MeOTfMeotf метилтрифторметансульфонатmethyl trifluoromethanesulfonate CH2Cl2 CH 2 Cl 2 дихлорметанdichloromethane CH2I2 CH 2 I 2 дииодометанdiiodomethane (COC1)2 (COC1) 2 оксалилхлоридoxalyl chloride Cs2CO3 Cs 2 CO 3 карбонат цезияcesium carbonate DASTDAST трифторид (диэтиламино)серы(diethylamino) sulfur trifluoride DMAPDMAP 4-(диметиламино)пиридин4- (dimethylamino) pyridine ДМФАDMF N,N-диметилформамидN, N-dimethylformamide EtEt этилethyl Et3NEt 3 N триэтиламинtriethylamine EtOAcEtOAc этилацетатethyl acetate Et2ZnEt 2 Zn диэтилцинкdiethylzinc Н2О2 H 2 O 2 пероксид водородаhydrogen peroxide МеMe метилmethyl iPriPr изопропилisopropyl MeCNMecn ацетонитрилacetonitrile МеОНMeon метанолmethanol mCPBAmCPBA мета-хлорпербензойная кислотаmeta-chloroperbenzoic acid МСMS масс-спектрmass spectrum NaBH4 NaBH 4 боргидрид натрияsodium borohydride NaHCO3 NaHCO 3 гидрокарбонат натрияsodium bicarbonate NaOAcNaOAc ацетат натрияsodium acetate NBSNbs N-бромсукцинимидN-bromosuccinimide PhPh фенилphenyl PyBROPPybrop бромтрипирролидинофосфонийгексафторфосфатbromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate PPh3 PPh 3 трифенилфосфинtriphenylphosphine PyrPyr пиридинpyridine SOCl2 SOCl 2 тионилхлоридthionyl chloride ТФУTfu трифторуксусная кислотаtrifluoroacetic acid TFFHTffh N,N,N',N'-тетраметилформамидгексафторфосфатN, N, N ', N'-tetramethylformamide hexafluorophosphate ТГФTHF тетрагидрофуранtetrahydrofuran ТСХTLC тонкослойная хроматографияthin layer chromatography TsOHTsoh п-толуолсульфоновая кислотаp-toluenesulfonic acid

Схемы реакций 1-5 иллюстрируют способы, примененные в синтезе соединений настоящего изобретения структурной формулы I. Все заместители являются такими, как определено выше, если не указано иначе.Reaction Schemes 1-5 illustrate the methods used in the synthesis of compounds of the present invention of structural formula I. All substituents are as defined above, unless otherwise indicated.

Схема реакции 1 иллюстрирует ключевую стадию в синтезе новых соединений структурной формулы I настоящего изобретения. Как показано на схеме реакции 1, вторичный амид (1-1) (N-Me или N-Et предпочтительны) может быть метилирован нагревом с чистым метилтрифлатом для получения иминоэфира (1-2). Альтернативно, могут быть использованы другие метилирующие реагенты, такие как метилиодид или метилсульфат без примесей или в ненуклеофильном органическом растворителе. Как показано на схеме 1, бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту (1-3) переводят в ацилгидразид (1-4), используя связывающий реактив TFFH и гидразин, в присутствии основания третичного амина, такого как триэтиламин. Альтернативно, для данной трансформации, наряду с гидразином, могут быть использованы другие связывающие реагенты, обычно используемые для получения амидов. Альтернативно, бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновый эфир может быть нагрет с гидразином для получения ацилгидразидов (1-4). Ацилгидразид (1-4) и иминоэфир (1-2), получаемые таким образом, могут быть нагреты вместе в инертном высококипящем органическом растворителе, таком как толуол, в присутствии основания третичного амина, такого как триэтиламин, с получением бицикло[2.2.2]октилтриазолов (1-5) структурной формулы I.Reaction Scheme 1 illustrates a key step in the synthesis of new compounds of structural formula I of the present invention. As shown in Reaction Scheme 1, the secondary amide (1-1) (N-Me or N-Et is preferred) can be heat methylated with pure methyl triflate to give the imino ester (1-2) . Alternatively, other methylating reagents, such as methyl iodide or methyl sulfate without impurities or in a non-nucleophilic organic solvent, can be used. As shown in Scheme 1, bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid (1-3) is converted to acyl hydrazide (1-4) using the TFFH coupling reagent and hydrazine in the presence of a tertiary amine base such as triethylamine. Alternatively, other binding reagents commonly used to prepare amides can be used along with hydrazine for this transformation. Alternatively, bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic ether can be heated with hydrazine to produce acyl hydrazides (1-4). The acylhydrazide (1-4) and iminoether (1-2) thus obtained can be heated together in an inert high boiling organic solvent, such as toluene, in the presence of a tertiary amine base such as triethylamine to give bicyclo [2.2.2] octyltriazoles (1-5) of structural formula I.

Схема 1Scheme 1

Figure 00000004
Figure 00000004

Альтернативно, реакцию можно провести в обратном направлении, как это отображено на реакционной схеме 2. В этой методике вторичный амид (2-1) получают из бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты, используя реакцию стандартного пептидного синтеза. Это соединение метилируют с образованием иминоэфира (2-2) и подвергают взаимодействию с ацилгидразидом, как отображено на схеме 1, с образованием бицикло[2.2.2]октилтриазолов (2-3) структурной формулы I.Alternatively, the reaction can be carried out in the opposite direction, as shown in Reaction Scheme 2. In this procedure, the secondary amide (2-1) is prepared from bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid using a standard peptide synthesis reaction. This compound is methylated to form an iminoether (2-2) and reacted with an acyl hydrazide, as shown in Scheme 1, to form bicyclo [2.2.2] octyl triazoles (2-3) of structural formula I.

Схема 2Scheme 2

Figure 00000005
Figure 00000005

Реакционная схема 3 демонстрирует альтернативный подход к соединениям настоящего изобретения структурной формулы I, в котором ключевым этапом является реакция синтеза Сузуки, катализируемая палладием, между бицикло[2.2.2]октилбромтриазолом (3-1) и арилбороновой кислотой с получением триазолов (3-2) структурной формулы I. В предпочтительных условиях используется тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) в качестве катализатора в растворителе ДМФА с карбонатом цезия, но могут быть применены другие катализаторы и условия, что известно специалистам в этой области.Reaction Scheme 3 shows an alternative approach to the compounds of the present invention of structural formula I, in which the key step is the palladium-catalyzed Suzuki synthesis reaction between bicyclo [2.2.2] octylbromotriazole (3-1) and arylboronic acid to give triazoles (3-2) structural formula I. Under preferred conditions, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) is used as a catalyst in a solvent of DMF with cesium carbonate, but other catalysts and conditions can be used, as is known to those skilled in the art this area.

Схема 3Scheme 3

Figure 00000006
Figure 00000006

Реакционная схема 4 демонстрирует еще другой синтетический подход к получению соединений структурной формулы I. Используя эту методику, 4-(бицикло[2.2.2]октил)оксадиазолы (4-1) при дегидратации конденсируют с метиламином либо в чистом виде в расплаве с метиламмонийтрифторацетатом, либо в буферированном растворе MeOH. Данные реакции лучше проводить при повышенных температурах в реакторе под высоким давлением для предотвращения потери метиламина.Reaction scheme 4 demonstrates another synthetic approach to the preparation of compounds of structural formula I. Using this procedure, 4- (bicyclo [2.2.2] octyl) oxadiazoles (4-1) are condensed with methylamine in dehydration or in pure form in a melt with methyl ammonium trifluoroacetate, or in a buffered MeOH solution. These reactions are best carried out at elevated temperatures in the reactor under high pressure to prevent loss of methylamine.

Схема 4Scheme 4

Figure 00000007
Figure 00000007

Реакционная схема 5 демонстрирует еще другой синтетический подход к получению соединений структурной формулы I. Используя эту методику, бицикло[2.2.2]октилкарбоксамиды (5-1) превращают в иминохлориды (5-2), с применением реагента, такого как оксалилхлорид, тионилхлорид, фосфороксихлорид или фосфорпентахлорид, необязательно в присутствии ДМФА. Иминохлорид (5-2) конденсируют с арилтетразолом в высококипящем инертном органическом растворителе, таком как толуол, с получением триазола (5-3).Reaction Scheme 5 demonstrates another synthetic approach to the preparation of compounds of structural formula I. Using this technique, bicyclo [2.2.2] octyl carboxamides (5-1) are converted to iminochlorides (5-2) using a reagent such as oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphoroxychloride or phosphoropentachloride, optionally in the presence of DMF. Iminochloride (5-2) is condensed with aryltetrazole in a high boiling inert organic solvent such as toluene to give triazole (5-3) .

Схема 5Scheme 5

Figure 00000008
Figure 00000008

Получение [2.2.2]бициклооктил интермедиатов:Obtaining [2.2.2] bicyclooctyl intermediates:

Методики, применяемые в получении [2.2.2]бициклооктил интермедиатов для использования в получении соединений настоящего изобретения, представлены ниже.The techniques used in the preparation of [2.2.2] bicyclooctyl intermediates for use in the preparation of compounds of the present invention are presented below.

Схемы получения промежуточных соединений 1-4 описывают получение оксадиазолов, которые являются важными промежуточными соединениями в синтезе соединений структурной формулы I. Они могут быть превращены в соединения структурной формулы I, используя, например, реакции, описанные в реакционной схеме 4.Schemes for the preparation of intermediates 1-4 describe the preparation of oxadiazoles, which are important intermediates in the synthesis of compounds of structural formula I. They can be converted into compounds of structural formula I, using, for example, the reactions described in reaction scheme 4.

Схема получения промежуточных соединений 1 демонстрирует предпочтительный способ получения оксадиазолов посредством дегидратации диацилгидразидов, используя дегидратирующий реагент, такой как тионилхлорид. Альтернативно, могут быть применены другие дегидратирующие реагенты, такие как фосфороксихлорид, фосфорпентахлорид или оксалилхлорид. Диацилгидразиды могут быть получены предпочтительно из гидразида и активированной кислоты, такой как хлорангидрид кислоты, в присутствии основания третичного амина. Альтернативно, могут быть применены реакции стандартного пептидного синтеза для получения диацилгидразида из гидразида и карбоновой кислоты.The preparation of intermediates 1 shows a preferred method for the preparation of oxadiazoles by dehydration of diacyl hydrazides using a dehydrating reagent such as thionyl chloride. Alternatively, other dehydrating reagents such as phosphoroxychloride, phosphorpentachloride or oxalyl chloride may be used. Diacyl hydrazides can be prepared preferably from hydrazide and an activated acid, such as an acid chloride, in the presence of a tertiary amine base. Alternatively, standard peptide synthesis reactions can be used to produce diacyl hydrazide from hydrazide and carboxylic acid.

Схема получения промежуточных соединений 2 демонстрирует подходящий реагент для дегидратации диацилгидразидов до оксадиазолов, а именно 2-хлор-1,3-диметил-4,5-дигидро-lH-имидазол-3-иний хлорид. Этот реагент в неполярном растворителе (предпочтителен метиленхорид) вместе с основанием третичного амина (предпочтителен триэтиламин) дает целевые интермедиаты оксадиазола наиболее эффективным образом.The preparation of intermediates 2 shows a suitable reagent for the dehydration of diacyl hydrazides to oxadiazoles, namely 2-chloro-1,3-dimethyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-3-yn chloride. This reagent in a non-polar solvent (methylene chloride is preferred) together with a tertiary amine base (triethylamine is preferred) gives the desired oxadiazole intermediates in the most efficient manner.

Схема получения промежуточных соединений 3 демонстрирует предпочтительный реагент для однореакторного превращения (из гидразида и карбоновой кислоты) и дегидратацию диацилгидразидов до оксадиазолов: 2-хлор-1,3-диметил-4,5-дигидро-lH-имидазол-3-иний хлорид. Этот реагент в неполярном растворителе (предпочтителен метиленхлорид) вместе с основанием третичного амина (предпочтителен триэтиламин) дает требуемые интермедиаты оксадиазола наиболее эффективным образом.The preparation of intermediates 3 shows the preferred reagent for one-reactor conversion (from hydrazide and carboxylic acid) and the dehydration of diacylhydrazides to oxadiazoles: 2-chloro-1,3-dimethyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-3-chloride. This reagent in a non-polar solvent (methylene chloride is preferred) together with a tertiary amine base (triethylamine is preferred) gives the desired oxadiazole intermediates in the most efficient manner.

Схема получения промежуточных соединений 4 демонстрирует эффективный способ получения оксадиазолов из вторичных амидов и гидразидов. Вторичный амид (предпочтительны N-Me или N-Et) может быть метилирован нагревом с чистым метилтрифлатом для получения иминоэфира. Альтернативно, могут быть использованы другие метилирующие реагенты, такие как метилиодид или метилсульфат без примесей или в ненуклеофильном органическом растворителе. Нагрев иминоэфира, образованный таким образом в высококипящем инертном органическом растворителе в присутствии гидразида, позволяет получить оксадиазолы, как показано на схеме.The scheme for the preparation of intermediate compounds 4 demonstrates an effective method for the preparation of oxadiazoles from secondary amides and hydrazides. The secondary amide (preferably N-Me or N-Et) can be heat methylated with pure methyl triflate to give the imino ester. Alternatively, other methylating reagents, such as methyl iodide or methyl sulfate without impurities or in a non-nucleophilic organic solvent, can be used. Heating the iminoether, thus formed in a high-boiling inert organic solvent in the presence of hydrazide, allows the production of oxadiazoles, as shown in the diagram.

Схема получения промежуточных соединений 1Scheme for the preparation of intermediate compounds 1

Figure 00000009
Figure 00000009

Схема получения промежуточных соединений 2Scheme for the preparation of intermediate compounds 2

Figure 00000010
Figure 00000010

Схема получения промежуточных соединений 3Scheme for the preparation of intermediates 3

Figure 00000011
Figure 00000011

Схема получения промежуточных соединений 4Scheme for the preparation of intermediates 4

Figure 00000012
Figure 00000012

Промежуточная схема 5 демонстрирует предпочтительный метод синтеза бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты.Intermediate Scheme 5 shows a preferred method for the synthesis of bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid.

Схема получения промежуточных соединений 5Scheme for the preparation of intermediates 5

Figure 00000013
Figure 00000013

Схемы получения промежуточных соединений 6 и 7 демонстрируют предпочтительные способы получения бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновых кислот с гетероарильной группой в положении R3, как представлено структурной формулой I. Оксадиазолы в положении R3 могут быть получены конденсацией бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты с амидоксимом, как показано в промежуточной схеме 6, подходящим реагентом для синтеза CDI. Альтернативно, могут быть использованы другие подходящие для дегидратации или реакций пептидного синтеза реагенты. Промежуточная схема 7 иллюстрирует предпочтительный способ синтеза интермедиатов соединений структурной формулы I, несущих тиазольную группу в R3-позиции.Schemes for the preparation of intermediates 6 and 7 demonstrate preferred methods for the preparation of bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acids with a heteroaryl group in position R 3 as represented by structural formula I. Oxadiazoles in position R 3 can be obtained by condensation of bicyclo [2.2. 2] octane-1-carboxylic acid with amidoxime, as shown in intermediate scheme 6, a suitable reagent for the synthesis of CDI. Alternatively, other reagents suitable for dehydration or peptide synthesis reactions may be used. Intermediate Scheme 7 illustrates a preferred method for synthesizing intermediates of compounds of structural formula I bearing a thiazole group in the R 3 position.

Схема получения промежуточных соединений 6The scheme for the preparation of intermediate compounds 6

Figure 00000014
Figure 00000014

Схема получения промежуточных соединений 7Scheme for the preparation of intermediates 7

Figure 00000015
Figure 00000015

Схемы получения промежуточных соединений 8-14 показывают предпочтительные способы получения интермедиатов бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновых кислот в синтезе соединений структурной формулы I с различными алкильными или алкенильными или замещенными алкильными группами в положении R3. Ключевой реакцией является реакция Виттига, осуществляемая с бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксальдегидом, как показано на промежуточной схеме 8. Двойная связь в продукте этой реакции может быть гидрирована с получением алкильной группы различной длины и характера (которая станет R3-заместителем в структурной формуле I), в зависимости от реагента Виттига, как показано на промежуточной схеме 9. Альтернативно, двойная связь может быть использована для введения других функциональных групп, таких как гидрокси или фторогрупп, как показано на промежуточной схеме 10. Сам по себе альдегид может быть использован для получения дифторметильной группы в положении R3, как показано на промежуточной схеме 11. Алкен, продукт реакции Виттига, может претерпеть множество других трансформаций, например циклопропанирование, как показано на промежуточной схеме 12. Альтернативно, реагент Виттига может содержать отдаленную функциональную группу, например кеталь, как показано на промежуточной схеме 13. Эта функциональная группа может претерпеть характеристические трансформации функциональной группы после последовательного проведения реакции и Виттига и восстановления, например гидролиз кеталя до кетона, как показано на промежуточной схеме 13, или восстановление кеталя до спирта, как показано на промежуточной схеме 14. Таким образом, могут быть получены соединения структурной формулы I с многообразием различных R3-заместителей. Частные примеры представлены для отображения основных принципов и не стремятся ограничить объем R3-заместителей.Schemes for the preparation of intermediates 8-14 show preferred methods for the preparation of intermediates of bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acids in the synthesis of compounds of structural formula I with various alkyl or alkenyl or substituted alkyl groups in position R 3 . The key reaction is the Wittig reaction carried out with bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxaldehyde, as shown in intermediate scheme 8. The double bond in the product of this reaction can be hydrogenated to give an alkyl group of various lengths and character (which will become R 3 - substituent in structural formula I), depending on the Wittig reagent, as shown in intermediate scheme 9. Alternatively, a double bond can be used to introduce other functional groups, such as hydroxy or fluoro groups, as shown in the gap ary scheme 10. The aldehyde itself may be used to obtain the difluoromethyl group at position R 3, as shown in Intermediate Scheme 11. The alkene product of the Wittig reaction can undergo numerous other transformations, for example, cyclopropanation, as illustrated in Intermediate Scheme 12. Alternatively, Wittig reagent may contain a distant functional group, for example, ketal, as shown in intermediate scheme 13. This functional group may undergo characteristic transformations of the functional group after after carrying out the Wittig reaction and reduction, for example, hydrolysis of ketal to ketone, as shown in intermediate scheme 13, or reduction of ketal to alcohol, as shown in intermediate scheme 14. Thus, compounds of structural formula I with a variety of different R 3 can be obtained - substituents. Particular examples are presented to reflect the basic principles and do not seek to limit the scope of R 3 substituents.

Схема получения промежуточных соединений 8The scheme for the preparation of intermediate compounds 8

Figure 00000016
Figure 00000016

Схема получения промежуточных соединений 9The scheme for obtaining intermediate compounds 9

Figure 00000017
Figure 00000017

Схема получения промежуточных соединений 10Scheme for the preparation of intermediate compounds 10

Figure 00000018
Figure 00000018

Схема получения промежуточных соединений 11Scheme for the preparation of intermediate compounds 11

Figure 00000019
Figure 00000019

Схема получения промежуточных соединений 12The scheme for the preparation of intermediate compounds 12

Figure 00000020
Figure 00000020

Схема получения промежуточных соединений 13Scheme for the preparation of intermediate compounds 13

Figure 00000021
Figure 00000021

Схема получения промежуточных соединений 14The scheme for the preparation of intermediate compounds 14

Figure 00000022
Figure 00000022

Основные химические трансформации функциональной группы, используемые в получении соединений настоящего изобретения, представлены ниже в получении частных соединений настоящего изобретения.The main chemical transformations of the functional group used in the preparation of the compounds of the present invention are presented below in the preparation of the private compounds of the present invention.

Эти трансформации функциональной группы в своем многообразии, в основном, хорошо понимаемы специалистами в данной области.These transformations of a functional group in their diversity are generally well understood by specialists in this field.

Figure 00000023
Figure 00000023

Figure 00000024
Figure 00000024

Figure 00000025
Figure 00000025

Figure 00000026
Figure 00000026

Figure 00000027
Figure 00000027

Следующие примеры обеспечивают иллюстрацию изобретения и не призваны каким-либо образом ограничить объем данного изобретения.The following examples illustrate the invention and are not intended to limit the scope of the invention in any way.

Пример 1Example 1

Figure 00000028
Figure 00000028

3-Метокси-4-[4-метил-5-(4-пентилбицикло[2.2.2]окт-1-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]фенол (1-F)3-Methoxy-4- [4-methyl-5- (4-pentylbicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] phenol (1-F)

Figure 00000029
Figure 00000029

Стадия A:Stage A:

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору 4-бензилокси-2-гидроксибензонитрила (1-A, WO 00/69841) (7,95 г, 35,3 ммоль) и иодометана (5,43 мл, 87,2 ммоль) в ДМФА (90 мл), охлажденному до -5°С, добавляли сразу все количество гидрида натрия (60% дисперсия, 2,17 г, 54,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 2 ч.To a solution of 4-benzyloxy-2-hydroxybenzonitrile (1-A, WO 00/69841) (7.95 g, 35.3 mmol) and iodomethane (5.43 ml, 87.2 mmol) in DMF (90 ml), cooled to -5 ° C, immediately added the entire amount of sodium hydride (60% dispersion, 2.17 g, 54.2 mmol). The mixture was stirred for 30 minutes, warmed to room temperature, and further stirred for 2 hours.

Большую часть ДМФА отгоняли в вакууме и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором соли и высушивали (MgSO4). Остаток после удаления растворителя в вакууме растирали с гексаном и хроматографировали на силикагеле с гексаном-CH2Cl2 (2:3) с получением 4-бензилокси-2-метоксибензонитрила (1-B). МС: m/z 240 (M+1); 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,47 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,36-7,45 (м, 5H), 6,58 (дд, 1Н, J=2,3, 8,4 Гц), 6,57 (д, 1H, J=2,3 Гц), 5,10 (с, 2H), 3,88 (с, 3H) м.д.Most of the DMF was distilled off in vacuo and the residue was partitioned between water and ethyl acetate. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with water and brine and dried (MgSO 4 ). The residue after removal of the solvent in vacuo was triturated with hexane and chromatographed on silica gel with hexane-CH 2 Cl 2 (2: 3) to give 4-benzyloxy-2-methoxybenzonitrile (1-B). MS: m / z 240 (M + 1); 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.47 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.36-7.45 (m, 5H), 6.58 (dd, 1H, J = 2.3, 8.4 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.10 (s, 2H), 3.88 (s, 3H) ppm.

Стадия В:Stage B:

Энергично перемешиваемую суспензию 4-бензилокси-2-метоксибензонитрила (1-B) (1,20 г, 5,0 ммоль), азида натрия (732 мг, 11,3 ммоль) и триэтиламингидрохлорида (1,54 г, 11,3 ммоль) в толуоле (6 мл) нагревали при 110°С в течение 48 ч. Коричневую суспензию охлаждали, добавляли воду (15 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Органический слой отделяли и экстрагировали водой (5 мл). pH объединенных водных экстрактов доводили до примерно значения 1 с помощью концентрированной HCl. Первоначально осаждающаяся смола затвердевала при перемешивании в течение 30 мин.Vigorously stirred suspension of 4-benzyloxy-2-methoxybenzonitrile (1-B) (1.20 g, 5.0 mmol), sodium azide (732 mg, 11.3 mmol) and triethylamine hydrochloride (1.54 g, 11.3 mmol ) in toluene (6 ml) was heated at 110 ° C for 48 hours. The brown suspension was cooled, water (15 ml) was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The organic layer was separated and extracted with water (5 ml). The pH of the combined aqueous extracts was adjusted to about 1 with concentrated HCl. Initially, the precipitated resin solidified with stirring for 30 minutes.

Твердую часть промывали водой и высушивали с получением 5-[4-(бензилокси)-2-метоксифенил]-2H-тетразола (1-C). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 12,9 (ушир.с, 1H), 7,37 (д, 1Н, J=8,7 Гц), 7,34-7,48 (м, 5H), 6,78 (дд, 1H, J= 2,3, 8,7 Гц), 6,70 (д, 1H, J=2,3 Гц), 5,15 (с, 2H), 4,05 (с, 3H) м.д.The solid was washed with water and dried to give 5- [4- (benzyloxy) -2-methoxyphenyl] -2H-tetrazole (1-C). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 12.9 (br s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.34-7.48 (m, 5H ), 6.78 (dd, 1H, J = 2.3, 8.7 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.15 (s, 2H), 4.05 (s, 3H) ppm

Стадия С:Stage C:

Оксалилхлорид (3,49 мл, 40 ммоль) добавляли по каплям к раствору N-метил-4-пентилбицикло[2.2.2]октан-1-карбоксамида (1-D) (952 мг, 4,0 ммоль) в сухом CH2Cl2 при комнатной температуре. После снижения интенсивного выделения газа раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. CH2Cl2 осторожно удаляли в вакууме при комнатной температуре и затем при 50°С. Чистый остаток в виде сиропа растворяли в толуоле (8 мл) и добавляли 5-[4-(бензилокси)-2-метоксифенил]-2H-тетразол (1-C) (1,13 г, 4,0 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в течение 9 ч. Смесь охлаждали и осадившееся твердое вещество фильтровали, промывали толуолом и высушивали с получением соли триазолгидрохлорида. Соль распределяли между CH2Cl2 и 10% водным K2CO3. Водную фазу экстрагировали дважды CH2Cl2. Объединенные экстракты CH2Cl2 высушивали (MgSO4) и упаривали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле с 5% MeOH/CH2Cl2 с получением 3-[4-(бензилокси)-2-метоксифенил]-4-метил-5-(4-пентилбицикло[2.2.2]окт-1-ил)-4H-1,2,4-триазола (1-E). МС: m/z 474 (М+1); 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,33-7,47 (м, 6H), 6,65 (дд, 1H, J=2,3, 8,5 Гц), 6,60 (д, 1H, J=2,3 Гц), 5,10 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 2,08 (м, 6H), 1,51 (м, 6H), 1,00-1,35 (м, 8H), 0,89 (т, 3H, J=7,2) м.д.Oxalyl chloride (3.49 ml, 40 mmol) was added dropwise to a solution of N-methyl-4-pentylbicyclo [2.2.2] octane-1-carboxamide (1-D) (952 mg, 4.0 mmol) in dry CH 2 Cl 2 at room temperature. After reducing the intense evolution of gas, the solution was stirred at room temperature for 2 hours. CH 2 Cl 2 was carefully removed in vacuo at room temperature and then at 50 ° C. The pure syrup residue was dissolved in toluene (8 ml) and 5- [4- (benzyloxy) -2-methoxyphenyl] -2H-tetrazole (1-C) (1.13 g, 4.0 mmol) was added. The mixture was heated at 120 ° C. for 9 hours. The mixture was cooled and the precipitated solid was filtered, washed with toluene and dried to give a triazole hydrochloride salt. The salt was partitioned between CH 2 Cl 2 and 10% aqueous K 2 CO 3 . The aqueous phase was extracted twice with CH 2 Cl 2 . The combined CH 2 Cl 2 extracts were dried (MgSO 4 ) and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel with 5% MeOH / CH 2 Cl 2 to give 3- [4- (benzyloxy) -2-methoxyphenyl] -4-methyl-5- (4-pentylbicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -4H-1,2,4-triazole (1-E). MS: m / z 474 (M + 1); 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.33-7.47 (m, 6H), 6.65 (dd, 1H, J = 2.3, 8.5 Hz), 6.60 (d , 1H, J = 2.3 Hz), 5.10 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.08 (m, 6H), 1.51 (m, 6H), 1.00-1.35 (m, 8H), 0.89 (t, 3H, J = 7.2) ppm.

Стадия D:Stage D:

Раствор 3-[4-(бензилокси)-2-метоксифенил]-4-метил-5-(4-пентилбицикло[2.2.2]окт-1-ил)-4H-1,2,4-триазола (1-E) (272 мг, 0,572 ммоль) в MeOH (8 мл) гидрогенизировали в течение 19 ч с 10% катализатором Pd/C (27 мг) при комнатной температуре и атмосферном давлении. Катализатор фильтровали и промывали MeOH. MeOH удаляли в вакууме с получением 3-метокси-4-[4-метил-5-(4-пентилбицикло[2.2.2]окт-1-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]фенола (1-F). МС: m/z 384 (М+1); 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,94 (с, 1H), 7,09 (д, 1H, J=8,3), 6,53 (д, 1H, J=1,6 Гц), 6,46 (дд, 1H, J=2,2, 8,2 Гц), 3,72 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 1,95 (м, 6H), 1,44 (м, 6H), 1,07-1,33 (м, 8H), 0,86 (т, 3H, J=7,2).Solution of 3- [4- (benzyloxy) -2-methoxyphenyl] -4-methyl-5- (4-pentylbicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -4H-1,2,4-triazole (1-E ) (272 mg, 0.572 mmol) in MeOH (8 ml) was hydrogenated for 19 h with 10% Pd / C catalyst (27 mg) at room temperature and atmospheric pressure. The catalyst was filtered and washed with MeOH. MeOH was removed in vacuo to give 3-methoxy-4- [4-methyl-5- (4-pentylbicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] phenol (1-F). MS: m / z 384 (M + 1); 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.94 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 8.3), 6.53 (d, 1H, J = 1, 6 Hz), 6.46 (dd, 1H, J = 2.2, 8.2 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.95 (m, 6H) 1.44 (m, 6H); 1.07-1.33 (m, 8H); 0.86 (t, 3H, J = 7.2).

Пример 2Example 2

Figure 00000030
Figure 00000030

3-Хлор-4-[4-метил-5-(4-пентилбицикло[2.2.2]окт-1-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]фенол (2-G)3-Chloro-4- [4-methyl-5- (4-pentylbicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] phenol (2-G)

Figure 00000031
Figure 00000031

Стадия А:Stage A:

Оксалилхлорид (505 мкл, 5,79 ммоль) добавляли по каплям к смеси 4-пентилбицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (2-A) в метиленхлориде (10 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали в вакууме с получением 4-пентилбицикло[2.2.2]октан-1-карбонилхлорида (2-B). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 0,90 (т, 3H); 1,21 (м, 8H); 1,45 (м, 6H); 1,88 (м, 6H) м.д.Oxalyl chloride (505 μl, 5.79 mmol) was added dropwise to a mixture of 4-pentylbicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid (2-A) in methylene chloride (10 ml). The solution was stirred at room temperature for 3 hours and then concentrated in vacuo to give 4-pentylbicyclo [2.2.2] octane-1-carbonyl chloride (2-B). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 0.90 (t, 3H); 1.21 (m, 8H); 1.45 (m, 6H); 1.88 (m, 6H) ppm.

Стадия В:Stage B:

N,N-диизопропилэтиламин (1,44 мл, 11,1 ммоль) добавляли к смеси 4-пентилбицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (2-A) (1,09 г, 4,45 ммоль) и метиламингидрохлорида (1,5 г, 22,3 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После разбавления метиленхлоридом смесь промывали водой, насыщенным раствором соли, высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением N-метил-4-пентилбицикло[2.2.2]октан-1-карбоксамида (2-C). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 0,91 (т, 3H); 1,22 (м, 8H); 1,43 (м, 6H); 1,77 (м, 6H); 2,82 (д, 3H) м.д.N, N-diisopropylethylamine (1.44 ml, 11.1 mmol) was added to a mixture of 4-pentylbicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid (2-A) (1.09 g, 4.45 mmol) and methylamine hydrochloride (1.5 g, 22.3 mmol) in methylene chloride (10 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After dilution with methylene chloride, the mixture was washed with water, brine, dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo with obtaining N-methyl-4-pentylbicyclo [2.2.2] octane-1-carboxamide (2-C). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 0.91 (t, 3H); 1.22 (m, 8H); 1.43 (m, 6H); 1.77 (m, 6H); 2.82 (d, 3H) ppm.

Стадия С:Stage C:

Оксалилхлорид (846 мкл, 9,7 ммоль) добавляли по каплям к раствору N-метил-4-пентилбицикло[2.2.2]октан-1-карбоксамида (2-C) (230 мг, 0,97 ммоль) в метиленхлориде (2,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель и избыток реагента удаляли в вакууме с получением N-метил-4-пентилбицикло[2.2.2]октан-1-карбоксимидоилхлорида (2-D). Добавляли толуол (1,5 мл) с последующим добавлением 5-(2-хлор-4-метоксифенил)-lH-тетразола (2-E) (204 мг, 0,97 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осадок фильтровали, промывали холодным толуолом, гексаном, растворяли в метиленхлориде, высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением 3-(2-хлор-4-метоксифенил)-4-метил-5-(4-пентилбицикло[2.2.2]окт-1-ил)-4H-1,2,4-триазола (2-F). Масс-спектр: 402 (М+1); 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 0,94 (т, 3H), 1,27 (м, 8H), 1,56 (м, 6H), 2,13 (м, 6H), 3,56 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 6,95 (дд, 1H), 7,07 (д, 1H), 7,43 (д, 1H).Oxalyl chloride (846 μl, 9.7 mmol) was added dropwise to a solution of N-methyl-4-pentylbicyclo [2.2.2] octane-1-carboxamide (2-C) (230 mg, 0.97 mmol) in methylene chloride (2 , 0 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The solvent and excess reagent were removed in vacuo to give N-methyl-4-pentylbicyclo [2.2.2] octane-1-carboxymethyloyl chloride (2-D). Toluene (1.5 ml) was added followed by 5- (2-chloro-4-methoxyphenyl) -lH-tetrazole (2-E) (204 mg, 0.97 mmol) and the mixture was heated under reflux for 18 hours The reaction mixture was cooled to room temperature and the precipitate was filtered, washed with cold toluene, hexane, dissolved in methylene chloride, dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give 3- (2-chloro-4-methoxyphenyl) -4-methyl-5- (4-pentylbicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -4H-1,2,4-triazole (2-F). Mass spectrum: 402 (M + 1); 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 0.94 (t, 3H), 1.27 (m, 8H), 1.56 (m, 6H), 2.13 (m, 6H), 3, 56 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.95 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.43 (d, 1H).

Стадия D:Stage D:

Трибромид бора (135 мкл, 1,43 ммоль) добавляли по каплям к раствору 3-(2-хлор-4-метоксифенил)-4-метил-5-(4-пентилбицикло[2.2.2]окт-1-ил)-4H-1,2,4-триазола (2-F) (287 мг, 0,714 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Раствор промывали водой, 10% NaHCO3, высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 5% MeOH/метиленхлорид) с получением 3-хлор-4-[4-метил-5-(4-пентилбицикло[2.2.2]окт-1-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]фенола (2-G). Масс-спектр: 388 (М+1); 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 0,93 (т, 3H), 1,26 (м, 8H), 1,56 (м, 6H), 2,13 (м, 6H), 3,58 (с, 3H), 6,69 (дд, 1H), 6,92 (д, 1H), 7,09 (д, 1H) м.д.Boron tribromide (135 μl, 1.43 mmol) was added dropwise to a solution of 3- (2-chloro-4-methoxyphenyl) -4-methyl-5- (4-pentylbicyclo [2.2.2] oct-1-yl) - 4H-1,2,4-triazole (2-F) (287 mg, 0.714 mmol) in methylene chloride (5 ml) at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The solution was washed with water, 10% NaHCO 3 , dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo and the residue was purified by column chromatography (silica gel, 5% MeOH / methylene chloride) to give 3-chloro- 4- [4-methyl-5- (4-pentylbicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] phenol (2-G). Mass spectrum: 388 (M + 1); 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 0.93 (t, 3H), 1.26 (m, 8H), 1.56 (m, 6H), 2.13 (m, 6H), 3, 58 (s, 3H), 6.69 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.09 (d, 1H) ppm.

Пример 3Example 3

Figure 00000032
Figure 00000032

5-(4-{1-Метил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1-H-1,2,4-триазол-3-ил}бицикло[2.2.2]окт-1-ил)пентан-2-ол (3-J)5- (4- {1-Methyl-5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1-H-1,2,4-triazol-3-yl} bicyclo [2.2.2] oct-1-yl) pentane -2-ol (3-J)

Figure 00000033
Figure 00000033

Figure 00000034
Figure 00000034

Стадия А:Stage A:

[2-(2-Метил-1,3-диоксолан-2-ил)этил](трифенил)фосфонийбромид (3-A, Synthesis: 532 (1986)) (5,99 г, 12,7 ммоль) перемешивали в сухом ТГФ (200 мл). Добавляли бис(триметилсилил)амид калия (20,4 мл, 2M раствор в толуоле, 10,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до -78°C. С помощью канюли добавляли метил-4-формилбицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат при -78°C. Реакционную смесь оставляли для нагрева до комнатной температуры на ночь. Объем уменьшали выпариванием ТГФ в вакууме. Добавляли 100 мл воды. На смесь наслаивали 100 мл диэтилэфира. Эфир экстрагировали и высушивали (MgSO4). Продукт (метил-4-[(lE)-3-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)проп-1-енил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат (3-B)) очищали флэш-хроматографией на силикагеле со смесью 10/90 этилацетат-гексан.[2- (2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl) ethyl] (triphenyl) phosphonium bromide (3-A, Synthesis: 532 (1986)) (5.99 g, 12.7 mmol) was stirred in dry THF (200 ml). Potassium bis (trimethylsilyl) amide (20.4 ml, 2M solution in toluene, 10.2 mmol) was added. The reaction was allowed to stir for 30 minutes. Then the reaction mixture was cooled to -78 ° C. Methyl 4-formylbicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylate was added via cannula at -78 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight. The volume was reduced by evaporation of THF in vacuo. 100 ml of water was added. 100 ml of diethyl ether was layered onto the mixture. The ether was extracted and dried (MgSO 4 ). Product (methyl-4 - [(lE) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) prop-1-enyl] bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylate (3-B) ) was purified by flash chromatography on silica gel with 10/90 ethyl acetate-hexane.

Стадия В:Stage B:

(Метил-4-[(lE)-3-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)проп-1-енил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат (3-B) (1,1 г) перемешивали в этаноле (75 мл). Добавляли на кончике шпателя 10% Pd на угле (150 мг). Вводили водород из баллона и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 ч. Палладий на угле фильтровали и этанол удаляли в вакууме с получением 4-[3- (2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)пропил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата (3-C).(Methyl-4 - [(lE) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) prop-1-enyl] bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylate (3-B) ( 1.1 g) was stirred in ethanol (75 ml). 10% Pd on charcoal (150 mg) was added on the tip of a spatula. Hydrogen was introduced from the balloon and the mixture was stirred in a hydrogen atmosphere for 3 hours. The palladium on carbon was filtered and ethanol was removed in vacuum to give 4- [3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) propyl] bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylate (3-C).

Стадия С:Stage C:

Метил-4-[3-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)пропил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат (3-C) (1,0 г, 3,38 ммоль) перемешивали в растворе 90% метанола и 10% воды (50 мл). Добавляли избыток гидроксида калия (2,0 г). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. В охлажденную смесь добавляли 1н. хлороводородную кислоту (100 мл) и затем промывали дважды этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO4). Этилацетат удаляли в вакууме с получением чистой 4-[3-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)пропил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (3-D).Methyl 4- [3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) propyl] bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylate (3-C) (1.0 g, 3.38 mmol ) was stirred in a solution of 90% methanol and 10% water (50 ml). An excess of potassium hydroxide (2.0 g) was added. The mixture was refluxed overnight. 1N was added to the cooled mixture. hydrochloric acid (100 ml) and then washed twice with ethyl acetate (100 ml). The combined organic layers were dried (MgSO 4 ). Ethyl acetate was removed in vacuo to give pure 4- [3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) propyl] bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid (3-D).

Стадия D:Stage D:

4-[3-(2-Метил-1,3-диоксолан-2-ил)пропил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (3-D) (0,200 г, 0,708 ммоль) объединяли с гидразидом 2-(трифторметил)бензойной кислоты (3-E) (0,173 г, 0,847 ммоль) и дважды азеотропно перегоняли из толуола. Затем смесь перемешивали в сухом метиленхлориде (10 мл). Добавляли 2-хлор-1,3-диметилимидазолинийхлорид (3-F) (0,718 г, 4,25 ммоль) с последующим добавлением 1,184 мл триэтиламина. Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали водой. Полученный оксадиазол, 2-{4-[3-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)пропил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил}-5-[2-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол (3-G) очищали флэш-хроматографией на силикагеле со смесью 50/50 этилацетат-гексан.4- [3- (2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl) propyl] bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid (3-D) (0.200 g, 0.708 mmol) were combined with hydrazide 2 - (trifluoromethyl) benzoic acid (3-E) (0.173 g, 0.847 mmol) and azeotroped twice from toluene. The mixture was then stirred in dry methylene chloride (10 ml). 2-Chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride (3-F) (0.718 g, 4.25 mmol) was added, followed by 1.184 ml of triethylamine. The reaction mixture was allowed to stir for 2 hours. The reaction mixture was diluted with methylene chloride and washed with water. The resulting oxadiazole, 2- {4- [3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) propyl] bicyclo [2.2.2] oct-1-yl} -5- [2- (trifluoromethyl) phenyl ] -1,3,4-oxadiazole (3-G) was purified by flash chromatography on silica gel with a 50/50 mixture of ethyl acetate-hexane.

Стадия Е:Stage E:

2-{4-[3-(2-Метил-1,3-диоксолан-2-ил)пропил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил}-5-[2-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол (3-G) (0,158 г) перемешивали в смеси 90% ацетон/10% вода (20 мл). Добавляли к раствору п-толуолсульфоновую кислоту (10 мг). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Объем уменьшали выпариванием в вакууме ацетона. На смесь затем наслаивали этилацетат (25 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (25 мл). Слой этилацетата экстрагировали и высушивали (MgSO4). Растворитель удаляли в вакууме с получением чистого 5-(4-{5-[2-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]окт-1-ил)пентан-2-она (3-H).2- {4- [3- (2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl) propyl] bicyclo [2.2.2] oct-1-yl} -5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1 , 3,4-oxadiazole (3-G) (0.158 g) was stirred in a mixture of 90% acetone / 10% water (20 ml). P-Toluenesulfonic acid (10 mg) was added to the solution. The reaction mixture was refluxed for 1 h. The volume was reduced by evaporation of acetone in vacuo. Ethyl acetate (25 ml) and saturated sodium bicarbonate solution (25 ml) were then layered onto the mixture. The ethyl acetate layer was extracted and dried (MgSO 4 ). The solvent was removed in vacuo to give pure 5- (4- {5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} bicyclo [2.2.2] oct-1-yl) pentane- 2-one (3-H).

Стадия F:Stage F:

5-(4-{5-[2-(Трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]окт-1-ил)пентан-2-он (3-H) (0,072 г) перемешивали в метаноле (2 мл) при 0°C. Добавляли боргидрид натрия (20 мг). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре. На смесь затем наслаивали этилацетат (15 мл) и воду (15 мл). Слой этилацетата экстрагировали и высушивали (MgSO4). Растворитель удаляли в вакууме с получением чистого 5-(4-{5-[2-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]окт-1-ил)пентан-2-ола (3-I).5- (4- {5- [2- (Trifluoromethyl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} bicyclo [2.2.2] oct-1-yl) pentan-2-one (3-H ) (0.072 g) was stirred in methanol (2 ml) at 0 ° C. Sodium borohydride (20 mg) was added. The reaction mixture was allowed to stir at room temperature. Ethyl acetate (15 ml) and water (15 ml) were then layered onto the mixture. The ethyl acetate layer was extracted and dried (MgSO 4 ). The solvent was removed in vacuo to give pure 5- (4- {5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} bicyclo [2.2.2] oct-1-yl) pentane- 2-ol (3-I).

Стадия G:Stage G:

5-(4-{5-[2-(Трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]окт-1-ил)пентан-2-ол (3-I) (50 мг) помещали в герметичную колбу в раствор 2M метиламина (2,5 мл). Добавляли небольшой мерной ложечкой соль ТФУ и колбу герметично закрывали. Герметичную колбу нагревали до 150°C в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали водой (15 мл) и высушивали (MgSO4). Этилацетат удаляли в вакууме. Продукт, 5-(4-{1-метил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1-Н-1,2,4-триазол-3-ил}бицикло[2.2.2]окт-1-ил)пентан-2-ол (3-J), очищали препаративной обращеннофазовой ВЭЖХ на колонке C-18 с силикагелем, используя градиент ацетонитрил-вода с буффером 0,1% трифторуксусной кислотой. Эффлюэнт, содержащий чистый триазол, делали более основным с помощью 10% NaHCO3, выпаривали в вакууме для удаления большей части ацетонитрила и экстрагировали метиленхлоридом. Органический экстракт высушивали (MgSO4) и упаривали и остаток высушивали в вакууме для получения желаемого соединения. МС (ЭСИ+) = 422,5 (М+1); 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 1,21 (2H, м), 1,23 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,29 (2H, м), 1,57 (6H, м), 2,13 (6H, м), 3,47 (3H, с), 3,85 (1H, м), 7,51 (1H, м), 7,70 (2H, м), 7,85 (1H, м) м.д.5- (4- {5- [2- (Trifluoromethyl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} bicyclo [2.2.2] oct-1-yl) pentan-2-ol (3-I ) (50 mg) was placed in a sealed flask in a solution of 2M methylamine (2.5 ml). Salt of TFU was added with a small measuring spoon and the flask was hermetically sealed. The sealed flask was heated to 150 ° C for 3 days. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (15 ml), washed with water (15 ml) and dried (MgSO 4 ). Ethyl acetate was removed in vacuo. Product, 5- (4- {1-methyl-5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1-H-1,2,4-triazol-3-yl} bicyclo [2.2.2] oct-1-yl ) pentan-2-ol (3-J), was purified by preparative reverse phase HPLC on a C-18 silica gel column using an acetonitrile-water gradient with 0.1% trifluoroacetic acid buffer. The effluent containing pure triazole was made more basic with 10% NaHCO 3 , evaporated in vacuo to remove most of the acetonitrile and extracted with methylene chloride. The organic extract was dried (MgSO 4 ) and evaporated, and the residue was dried in vacuo to obtain the desired compound. MS (ESI + ) = 422.5 (M + 1); 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 1.21 (2H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.29 (2H, m), 1.57 ( 6H, m), 2.13 (6H, m), 3.47 (3H, s), 3.85 (1H, m), 7.51 (1H, m), 7.70 (2H, m), 7.85 (1H, m) ppm.

Пример 4Example 4

Figure 00000035
Figure 00000035

Figure 00000035
Figure 00000035

Стадия А:Stage A:

К суспензии 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (4-A) (0,906 г, 4,27 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (1,04 г, 6,41 ммоль). Реакционная смесь перешла в состояние прозрачного раствора с постоянным выделением газа. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляли 4-фторбензамидоксим (1,98 г, 12,8 ммоль). Перемешивание продолжали в течение ночи. Затем смесь концентрировали и остаток кипятили с обратным холодильником в толуоле в течение 16 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией, используя в качестве элюэнта гексан/этилацетат (7/1) с получением метил-4-[3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата (4-B) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 1,96-1,99 (м, 6H), 2,08-2,14 (м, 6H), 3,71 (с, 3H), 7,16-7,20 (м, 2H), 8,08-8,10 (м, 2H) м.д., ЭСИ-МС: m/z (M+H) 349,2.To a suspension of 4- (methoxycarbonyl) bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid (4-A) (0.906 g, 4.27 mmol) in dichloromethane (20 ml) was added 1,1'-carbonyldiimidazole (1.04 g, 6.41 mmol). The reaction mixture turned into a clear solution with constant evolution of gas. After the mixture was stirred at room temperature for 1 h, 4-fluorobenzamidoxime (1.98 g, 12.8 mmol) was added. Stirring was continued overnight. The mixture was then concentrated and the residue was refluxed in toluene for 16 hours. The mixture was concentrated and the residue was purified by column chromatography using hexane / ethyl acetate (7/1) as an eluent to give methyl 4- [3- (4-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylate (4-B) as a white solid. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 1.96-1.99 (m, 6H), 2.08-2.14 (m, 6H), 3.71 (s, 3H), 7.16 -7.20 (m, 2H), 8.08-8.10 (m, 2H) ppm, ESI-MS: m / z (M + H) 349.2.

Стадия B:Stage B:

Эфир (4-B) (1,01 г, 3,06 ммоль) обрабатывали KOH (0,52 г, 9,18 ммоль) в метанол/вода (95/5, 20 мл). После нагрева его при 60°C в течение 12 ч реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой, дважды экстрагировали этилацетатом. В водный слой добавляли водный раствор 1н. HCl, и выпадал белый твердый осадок. Осадок 4-[3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (4-C) собирали и дополнительно высушивали совместной перегонкой с толуолом. ЭСИ-МС: m/z (M+H) 317,2.Ether (4-B) (1.01 g, 3.06 mmol) was treated with KOH (0.52 g, 9.18 mmol) in methanol / water (95/5, 20 ml). After heating it at 60 ° C for 12 h, the reaction mixture was concentrated, diluted with water, and extracted twice with ethyl acetate. An aqueous solution of 1N was added to the aqueous layer. HCl and a white solid precipitated. The precipitate of 4- [3- (4-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid (4-C) was collected and further dried by co-distillation with toluene. ESI-MS: m / z (M + H) 317.2.

Стадия C:Stage C:

Смесь кислоты (4-C) (138,9 мг, 0,439 ммоль) и гидразида 2-(трифторметил)бензойной кислоты (4-D) (89,7 мг, 0,439 ммоль) сначала три раза перегоняли с толуолом. Дихлорметан (7 мл) добавляли к смеси в качестве растворителя. К полученной суспензии добавляли 2-хлор-1,3-диметилимидазолинийхлорид (743 мг, 4,39 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (1,2 мл, 8,78 ммоль). Смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 48 ч для подтверждения завершения взаимодействия. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой, 1н. HCl, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и в конце насыщенным раствором соли. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя в качестве элюэнта гексан/этилацетат (3/1) с получением 3-(4-фторфенил)-5-(4-{5-[2-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]окт-1-ил)-1,2,4-оксадиазола (4-E) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 2,25 (с, 12H), 7,21 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,74-7,76 (м, 2Н), 7,91 (м, 1H), 8,11-8,15 (м, 3H) м.д., ЭСИ-МС: m/z (M+H) 485,2.A mixture of acid (4-C) (138.9 mg, 0.439 mmol) and 2- (trifluoromethyl) benzoic acid hydrazide (4-D) (89.7 mg, 0.439 mmol) was first distilled with toluene three times. Dichloromethane (7 ml) was added to the mixture as a solvent. To the resulting suspension was added 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride (743 mg, 4.39 mmol), followed by the addition of triethylamine (1.2 ml, 8.78 mmol). The mixture was allowed to stir at room temperature under nitrogen for 48 hours to confirm completion of the reaction. Then the reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed with water, 1N. HCl, saturated aqueous sodium bicarbonate and finally brine. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography using hexane / ethyl acetate (3/1) as eluent to give 3- (4-fluorophenyl) -5- (4- {5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,4- oxadiazol-2-yl} bicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -1,2,4-oxadiazole (4-E) as a white solid. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 2.25 (s, 12H), 7.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74-7.76 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 8.11-8.15 (m, 3H) ppm, ESI-MS: m / z (M + H) 485.2.

Стадия D:Stage D:

Смесь указанного выше 1,2,4-оксадиазола (4-E) (115,2 мг, 0,238 ммоль) и соли метиламина и трифторуксусной кислоты (1,73 г, 11,9 ммоль) в 2M растворе метиламина в метаноле (4 мл) нагревали при 150°C в герметичной пробирке в течение 48 ч. Затем смесь концентрировали и остаток переносили в дихлорметан, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали, используя в качестве элюэнта обращеннофазовую ВЭЖХ с ТФУ-буферированной смесью ацетонитрил/вода (40-80%). Фракции, содержащие продукт, объединяли, нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и лиофилизовали из смеси ацетонитрил/вода с получением 3-(4-фторфенил)-5-(4-{4-метил-5-[2-(трифторметил)фенил]-4Н-1,2,4-триазол-3-ил}бицикло[2.2.2]окт-1-ил)-1,2,4-оксадиазола (4-F). 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,25-2,35 (м, 12H), 3,53 (с, 3H), 7,21 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,54 (м, 1H), 7,73 (м, 2H), 7,88 (м, 1H), 8,13 (м, 2H), ЭСИ-МС: m/z (M+H) 498,2.A mixture of the above 1,2,4-oxadiazole (4-E) (115.2 mg, 0.238 mmol) and a salt of methylamine and trifluoroacetic acid (1.73 g, 11.9 mmol) in a 2M solution of methylamine in methanol (4 ml ) was heated at 150 ° C in a sealed tube for 48 hours. Then the mixture was concentrated and the residue was taken up in dichloromethane, washed with saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase was concentrated and the residue was purified using reverse phase HPLC with a TFU-buffered acetonitrile / water mixture (40-80%) as an eluent. The product containing fractions were combined, neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate and lyophilized from acetonitrile / water to give 3- (4-fluorophenyl) -5- (4- {4-methyl-5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -4H-1,2,4-triazol-3-yl} bicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -1,2,4-oxadiazole (4-F). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2.25-2.35 (m, 12H), 3.53 (s, 3H), 7.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 8.13 (m, 2H), ESI-MS: m / z (M + H) 498.2.

Пример 5Example 5

Figure 00000036
Figure 00000036

4-[4-Метил-5-(4-фенилбицикло[2.2.2]окт-1-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]-3-(трифторметил)фенол (5-F)4- [4-Methyl-5- (4-phenylbicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] -3- (trifluoromethyl) phenol (5-F )

Figure 00000037
Figure 00000037

Figure 00000038
Figure 00000038

Получение 4-фенилбицикло[2.2.2]октан-l-карбоновой кислоты (5-A). Литературный источник: Chapman, N. B., Sotheeswaran, S., и Toyne, K. J., J. Org. Chem, 35: 917-923 (1970).Preparation of 4-phenylbicyclo [2.2.2] octane-l-carboxylic acid (5-A). References: Chapman, NB, Sotheeswaran, S., and Toyne, KJ, J. Org. Chem . 35: 917-923 (1970).

Стадия A:Stage A:

К перемешиваемому на магнитной мешалке раствору 4-фенилбицикло[2.2.2]октан-l-карбоновой кислоты (5-A) (70 мг, 0,30 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) при комнатной температуре добавляли 2M оксалилхлорид в метиленхлориде (0,61 мл, 1,22 ммоль). Добавляли две капли каталитического ДМФА для катализа взаимодействия. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и растворитель и реагент удаляли в вакууме. Метиленхлорид (1 мл) добавляли к остатку с последующим добавлением гидразида 4-(бензилокси)-2-(трифторметил)бензойной кислоты (5-B) (141 мг, 0,46 ммоль) и триэтиламина (0,07 мл, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с получением интермедиата 5-C, N'-[4-(бензилокси)-2-(трифторметил)бензоил]-4-фенилбицикло[2.2.2]октан-l-карбогидразида, который не выделяли. К неочищенному продукту затем добавляли (5-C) 2-хлор-1,3-диметилимидазолинийхлорид (257 мг, 1,52 ммоль), еще триэтиламин (0,42 мл, 3,04 ммоль) и метиленхлорид (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (30 мл) и промывали водой (30 мл) два раза и насыщенным раствором соли (30 мл) один раз. Объединенные водные слои экстрагировали метиленхлоридом (25 мл) один раз. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4) и растворитель удаляли в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле с 10% этилацетатом в гексане в качестве элюэнта с получением 2-[4-(бензилокси)-2-(трифторметил)фенил]-5-(4-фенилбицикло[2.2.2]окт-1-ил)-1,3,4-оксадиазола (5-D). МС: m/z 505 (М+1). To a solution of 4-phenylbicyclo [2.2.2] octane-l-carboxylic acid (5-A) (70 mg, 0.30 mmol) in methylene chloride (1 ml), stirred with magnetic stirrer, was added 2M oxalyl chloride in methylene chloride (0 61 ml, 1.22 mmol). Two drops of catalytic DMF were added to catalyze the interaction. The reaction mixture was stirred for 30 minutes and the solvent and reagent were removed in vacuo. Methylene chloride (1 ml) was added to the residue, followed by 4- (benzyloxy) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid hydrazide (5-B) (141 mg, 0.46 mmol) and triethylamine (0.07 ml, 0.46 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight to give 5-C, N ′ - [4- (benzyloxy) -2- (trifluoromethyl) benzoyl] -4-phenylbicyclo [2.2.2] octane-l-carbohydrazide intermediate, which was not allocated. (5-C) 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride (257 mg, 1.52 mmol), further triethylamine (0.42 ml, 3.04 mmol) and methylene chloride (2 ml) were then added to the crude product. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Then the reaction mixture was diluted with methylene chloride (30 ml) and washed with water (30 ml) twice and brine once (30 ml). The combined aqueous layers were extracted with methylene chloride (25 ml) once. The combined organic layers were dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel with 10% ethyl acetate in hexane as an eluent to give 2- [4- (benzyloxy) -2- (trifluoromethyl) phenyl] -5- (4-phenylbicyclo [2.2.2] oct-1-yl) - 1,3,4-oxadiazole (5-D). MS: m / z 505 (M + 1) .

Стадия B:Stage B:

Трифторацетатную соль метиламина (380 мг, 2,61 ммоль) и 2-[4-(бензилокси)-2-(трифторметил)фенил]-5-(4-фенилбицикло[2.2.2]окт-1-ил)-1,3,4-оксадиазол (5-D) суспендировали в 2M растворе метиламина в метаноле (1,3 мл, 2,61 ммоль) и нагревали при 150°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между этилацетатом (25 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дважды этилацетатом (25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали (MgSO4) и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (8 мл) и очищали обращеннофазовой хроматографией, используя градиентную элюцию с 10% ацетонитрил (0,1% ТФУ)/вода (0,1% ТФУ) до 100% ацетонитрила (0,1% ТФУ) в течение 10 мин (20 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и метиленхлоридом (15 мл). Слои сепарировали и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (15 мл) три раза, высушивали (MgSO4) и растворитель удаляли в вакууме с получением 3-[4-(бензилокси)-2-(трифторметил)фенил]-4-метил-5-(4-фенилбицикло[2.2.2]окт-1-ил)-4Н-1,2,4-триазола (5-E). МС: m/z 518 (М+1). Methylamine trifluoroacetate salt (380 mg, 2.61 mmol) and 2- [4- (benzyloxy) -2- (trifluoromethyl) phenyl] -5- (4-phenylbicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -1, 3,4-oxadiazole (5-D) was suspended in a 2M solution of methylamine in methanol (1.3 ml, 2.61 mmol) and heated at 150 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (25 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate (30 ml). The layers were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate (25 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in methanol (8 ml) and purified by reverse phase chromatography using gradient elution from 10% acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.1% TFA) to 100% acetonitrile (0.1% TFA) over 10 min (20 ml / min). The product containing fractions were partitioned between saturated aqueous sodium bicarbonate (25 ml) and methylene chloride (15 ml). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with methylene chloride (15 ml) three times, dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed in vacuo to give 3- [4- (benzyloxy) -2- (trifluoromethyl) phenyl] -4-methyl-5- ( 4-phenylbicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -4H-1,2,4-triazole (5-E). MS: m / z 518 (M + 1) .

Стадия C:Stage C:

3-[4-(Бензилокси)-2-(трифторметил)фенил]-4-метил-5-(4-фенилбицикло[2.2.2]окт-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол (5-E) (27 мг, 0,05 ммоль) растворяли в этилацетат/метанол (1:1, 4 мл), к которому добавляли 10% палладий на угле (4 мг). Затем реакционную смесь помещали в атмосферу водорода и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и давлении. После соответствующего удаления атмосферы водорода палладий отфильтровывали через фильтр и промывали метанолом (40 мл). Фильтрат собирали и растворитель удаляли в вакууме с получением 4-[4-метил-5-(4-фенилбицикло[2.2.2]окт-1-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]-3-(трифторметил)фенола (5-F). МС: m/z 428 (М+1); 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 1,92 (6H, м), 2,11 (6H, м), 3,41 (3H, с), 7,17 (2H, м), 7,24 (1H, м), 7,31 (2H, м), 7,38 (3H, м) м.д.3- [4- (Benzyloxy) -2- (trifluoromethyl) phenyl] -4-methyl-5- (4-phenylbicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -4H-1,2,4-triazole (5 -E) (27 mg, 0.05 mmol) was dissolved in ethyl acetate / methanol (1: 1, 4 ml), to which 10% palladium-carbon (4 mg) was added. Then the reaction mixture was placed in a hydrogen atmosphere and stirred for 3 hours at room temperature and pressure. After appropriate removal of the hydrogen atmosphere, palladium was filtered through a filter and washed with methanol (40 ml). The filtrate was collected and the solvent was removed in vacuo to give 4- [4-methyl-5- (4-phenylbicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] -3 - (trifluoromethyl) phenol (5-F). MS: m / z 428 (M + 1); 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 1.92 (6H, m), 2.11 (6H, m), 3.41 (3H, s), 7.17 (2H, m), 7, 24 (1H, m), 7.31 (2H, m), 7.38 (3H, m) ppm.

Пример 6Example 6

Figure 00000039
Figure 00000039

3-{4-[2-(Этилсульфонил)этил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил}-4-метил-5-[2-(трифторметил)фенил]-4H-1,2,4-триазол (6-6)3- {4- [2- (Ethylsulfonyl) ethyl] bicyclo [2.2.2] oct-1-yl} -4-methyl-5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -4H-1,2,4-triazole (6-6)

Figure 00000040
Figure 00000040

Стадия А:Stage A:

Диэтил(этилсульфонметан)фосфонат (1,12 г, 4,6 ммоль) (Popoff, I. C. и др., J. Org. Chem., 34: 1128-30 (1969)) и 4-карбометоксибицикло[2.2.2]октан-1-карбоксальдегид (6-1) (0,82 г, 4,2 ммоль) (Adcock, W., Kok, G.B., J. Org. Chem., 50: 1079-1087 (1985)) растворяли в 8 мл абсолютного метанола. Смесь помещали в атмосферу азота, охлаждали на ледяной бане и обрабатывали 0,5M раствором метоксида натрия в метаноле (8,8 мл, 4,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении, затем обрабатывали 2 мл воды и позволяли осесть в холодильнике в течение ночи. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали небольшим количеством холодного 1:1 MeOH/вода. Полученный белый осадок собирали и высушивали в вакууме с получением ненасыщенного сульфона 6-2. МС (ЭСИ+): m/z 287 (М+1).Diethyl (ethylsulfonomethane) phosphonate (1.12 g, 4.6 mmol) (Popoff, IC et al., J. Org. Chem., 34: 1128-30 (1969)) and 4-carbomethoxybicyclo [2.2.2] octane -1-carboxaldehyde (6-1) (0.82 g, 4.2 mmol) (Adcock, W., Kok, GB, J. Org. Chem ., 50: 1079-1087 (1985)) was dissolved in 8 ml absolute methanol. The mixture was placed under a nitrogen atmosphere, cooled in an ice bath, and treated with a 0.5M solution of sodium methoxide in methanol (8.8 ml, 4.4 mmol). The reaction mixture was refluxed for 4 hours, then cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, then treated with 2 ml of water and allowed to settle in the refrigerator overnight. The mixture was filtered and the solid was washed with a small amount of cold 1: 1 MeOH / water. The resulting white precipitate was collected and dried in vacuo to give an unsaturated sulfone 6-2 . MS (ESI + ): m / z 287 (M + 1).

Стадия B:Stage B:

Сульфон 6-2 (880 мг, 3,08 ммоль) растворяли в смеси этилацетат/метанол 1:2 (30 мл), помещали в атмосферу азота, затем обрабатывали 10% Pd/C (800 мг). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода и энергично перемешивали в течение 90 мин. Полученный раствор фильтровали через целит, промывали метанолом и этилацетатом и упаривали с получением 4-[2-(этилсульфонил)этил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата (6-3) в виде белого твердого вещества.Sulfone 6-2 (880 mg, 3.08 mmol) was dissolved in a 1: 2 ethyl acetate / methanol mixture (30 ml), placed in a nitrogen atmosphere, then treated with 10% Pd / C (800 mg). The reaction mixture was placed in a hydrogen atmosphere and stirred vigorously for 90 minutes. The resulting solution was filtered through celite, washed with methanol and ethyl acetate and evaporated to give 4- [2- (ethylsulfonyl) ethyl] bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylate (6-3) as a white solid.

Стадия C:Stage C:

Эфир 6-3 (880 мг, 3 ммоль) растворяли в растворе 10% вода/метанол (100 мл) и обрабатывали 1 г гидроксида калия. Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 1 ч, затем при 45°C в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, затем доводили pH до значения 2 с помощью 1M HCl и экстрагировали тремя порциями метиленхлорида. Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали с получением 4-[2-(этилсульфонил)этил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (6-4).Ether 6-3 (880 mg, 3 mmol) was dissolved in a solution of 10% water / methanol (100 ml) and treated with 1 g of potassium hydroxide. The reaction mixture was heated at 60 ° C for 1 h, then at 45 ° C overnight. The mixture was concentrated in vacuo, then adjusted to pH 2 with 1M HCl and extracted with three portions of methylene chloride. The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give 4- [2- (ethylsulfonyl) ethyl] bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid (6-4) .

Стадия D:Stage D:

Карбоновую кислоту 6-4 (810 мг, 2,96 ммоль) растворяли в 12 мл безводного метиленхлорида в атмосфере азота, обрабатывали оксалилхлоридом (2M в метиленхлориде, 4,4 мл, 8,8 ммоль) и последовательно 5 каплями ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 90 мин, затем упаривали и помещали в вакуум на 20 мин. Хлорангидрид кислоты растворяли в безводном метиленхлориде (12 мл), охлаждали на ледяной бане и затем капельно обрабатывали раствором метиламина (2M в ТГФ, 8,9 мл, 17,8 ммоль). После завершения добавления амина охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Смесь разбавляли 200 мл метиленхлорида и промывали водной 1н. HCl, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 3,5% метанола в метиленхлориде с получением Carboxylic acid 6-4 (810 mg, 2.96 mmol) was dissolved in 12 ml of anhydrous methylene chloride in a nitrogen atmosphere, treated with oxalyl chloride (2M in methylene chloride, 4.4 ml, 8.8 mmol) and successively 5 drops of DMF. The reaction mixture was stirred at room temperature in a nitrogen atmosphere for 90 minutes, then evaporated and placed in vacuum for 20 minutes. The acid chloride was dissolved in anhydrous methylene chloride (12 ml), cooled in an ice bath, and then dropwise treated with a solution of methylamine (2M in THF, 8.9 ml, 17.8 mmol). After completion of the amine addition, the cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The mixture was diluted with 200 ml of methylene chloride and washed with aqueous 1N. HCl, saturated aqueous sodium bicarbonate and brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue was subjected to silica gel chromatography, eluting with a gradient from 0 to 3.5% methanol in methylene chloride, to give

4-[2-(этилсульфонил)этил]-N-метилбицикло[2.2.2]октан-1-карбоксамида 6-5 в виде белого порошка. МС (ЭСИ+): m/z 288 (М+1).4- [2- (ethylsulfonyl) ethyl] -N-methylbicyclo [2.2.2] octane-1-carboxamide 6-5 in the form of a white powder. MS (ESI + ): m / z 288 (M + 1).

Стадия E:Stage E:

Метиламид 6-5 (220 мг, 0,77 ммоль) растворяли в безводном метиленхлориде (2 мл) и обрабатывали оксалилхлоридом (2M в метиленхлориде, 0,77 мл, 1,54 ммоль) и ДМФА (2 капли). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в безводном толуоле (2 мл) и обрабатывали 5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-тетразолом (214 мг, 1 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осадок кремового цвета отфильтровывали и промывали для получения 300 мг неочищенного продукта в виде соли HCl. Смесь поглощали метиленхлоридом/1н. HCl и водный слой промывали двумя дополнительными порциями метиленхлорида. Органические слои объединяли и выпаривали и остаток хроматографировали флэш-хроматографией на силикагеле. Элюцию проводили в градиенте в интервале от 0 до 5% метанол/метиленхлорид. Соответствующие фракции объединяли и выпаривали с получением 3-{4-[2-(этилсульфонил)этил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил}-4-метил-5-[2-(трифторметил)фенил]-4H-1,2,4-триазола (6-6) в виде белого порошка. МС (ЭСИ+): 456,2 (М+1); 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 1,46 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,63 (6H, м), 1,78 (2H, м), 2,19 (6H, м), 2,96 (2H, м), 3,05 (2H, кв., J=7,2 Гц), 3,50 (3H, с), 7,56 (1Н, м), 7,72 (2H, м), 7,87 (1H, м) м.д.Methylamide 6-5 (220 mg, 0.77 mmol) was dissolved in anhydrous methylene chloride (2 ml) and treated with oxalyl chloride (2M in methylene chloride, 0.77 ml, 1.54 mmol) and DMF (2 drops). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, then the solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was redissolved in anhydrous toluene (2 ml) and treated with 5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-tetrazole (214 mg, 1 mmol). The mixture was refluxed for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the cream-colored precipitate was filtered off and washed to obtain 300 mg of the crude product as an HCl salt. The mixture was taken up in methylene chloride / 1N. HCl and the aqueous layer were washed with two additional portions of methylene chloride. The organic layers were combined and evaporated, and the residue was flash chromatographed on silica gel. Elution was carried out in a gradient in the range from 0 to 5% methanol / methylene chloride. The appropriate fractions were combined and evaporated to give 3- {4- [2- (ethylsulfonyl) ethyl] bicyclo [2.2.2] oct-1-yl} -4-methyl-5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -4H- 1,2,4-triazole (6-6) as a white powder. MS (ESI + ): 456.2 (M + 1); 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.63 (6H, m), 1.78 (2H, m), 2.19 ( 6H, m), 2.96 (2H, m), 3.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.50 (3H, s), 7.56 (1H, m), 7 72 (2H, m); 7.87 (1H, m) ppm.

Пример 7Example 7

Figure 00000041
Figure 00000041

3-{4-[3-(Этилсульфонил)пропил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил}-4-метил-5-[2-(трифторметил)фенил]-4H-1,2,4-триазол (7-J) 3- {4- [3- (Ethylsulfonyl) propyl] bicyclo [2.2.2] oct-1-yl} -4-methyl-5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -4H-1,2,4-triazole (7-J)

Figure 00000042
Figure 00000042

Figure 00000043
Figure 00000043

Стадия A:Stage A:

(Бензилоксикарбонилметил)трифенилфосфонийбромид (4,6 г, 9,4 ммоль) дважды азеотропно перегоняли из толуола и затем суспендировали в 30 мл сухого ТГФ. По каплям добавляли гексаметилдисилазид калия (0,5 M в толуоле, 16,8 мл, 8,4 ммоль) при комнатной температуре и желтый раствор оставляли для перемешивания в течение 1 ч, после этого времени он становился молочно-белым. Готовили раствор 4-карбометокси-бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксальдегида (7-A) (0,50 г, 2,55 ммоль) (Adcock, W., Kok, G. B., J. Org. Chem., 50: 1079-1087 (1985)) и бензойной кислоты (0,015 г, 0,13 ммоль) в 2 мл сухого ТГФ и добавляли по каплям шприцем при комнатной температуре. Смесь нагревали до 90°C и оставляли для перемешивания при температуре образования флегмы, после этого смесь разбавляли 200 мл этилацетата и последовательно промывали порциями по 50 мл 1н. HCl (дважды), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали, используя сульфат магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя градиентом от 5% до 10% этилацетатом в гексане с получением метил-4-[(lE)-3-(бензилокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата (7-B) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,4 (5H, м), 6,94 (1H, д, J=17 Гц), 5,77 (1Н, д, J=17 Гц), 5,21 (2H, с), 3,69 (3H, с), 1,86 (6H, м), 1,63 (6H, м) м.д.(Benzyloxycarbonylmethyl) triphenylphosphonium bromide (4.6 g, 9.4 mmol) was azeotroped twice from toluene and then suspended in 30 ml of dry THF. Potassium hexamethyldisilazide (0.5 M in toluene, 16.8 ml, 8.4 mmol) was added dropwise at room temperature and the yellow solution was allowed to stir for 1 h, after which it turned milky white. A solution of 4-carbomethoxy-bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxaldehyde (7-A) (0.50 g, 2.55 mmol) was prepared (Adcock, W., Kok, GB, J. Org. Chem ., 50: 1079-1087 (1985)) and benzoic acid (0.015 g, 0.13 mmol) in 2 ml of dry THF and was added dropwise with a syringe at room temperature. The mixture was heated to 90 ° C and allowed to mix at reflux temperature, after which the mixture was diluted with 200 ml of ethyl acetate and washed successively with 50 ml of 1N each. HCl (twice), saturated aqueous sodium bicarbonate and brine. The organic layer was dried using magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with a gradient of 5% to 10% ethyl acetate in hexane to give methyl 4 - [(lE) -3- (benzyloxy) -3-oxoprop-1-en-1-yl] bicyclo [2.2.2 ] octane-1-carboxylate (7-B) as a colorless oil. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.4 (5H, m), 6.94 (1H, d, J = 17 Hz), 5.77 (1H, d, J = 17 Hz), 5 21 (2H, s), 3.69 (3H, s), 1.86 (6H, m), 1.63 (6H, m) ppm.

Стадия B:Stage B:

Диэфир 7-B (0,625 г, 1,90 ммоль) растворяли в смеси 1:1 этилацетат/метанол (30 мл), помещали в атмосферу азота, затем обрабатывали 10% Pd/C (500 мг) и 0,1 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода и энергично перемешивали в течение 2 ч. Полученный раствор фильтровали через целит и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между 200 мл этилацетата и 200 мл раствора 1н. NaOH. Водный слой сепарировали и нейтрализовали, затем три раза экстрагировали 50 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 3-[4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]окт-1-ил]пропановой кислоты (7-С). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 3,62 (3H, с), 2,20 (2H, ушир.т, J=9 Гц), 1,75 (6H, м), 1,47 (2H, ушир.т, J=9 Гц), 1,38 (6H, м) м.д. 7-B diester (0.625 g, 1.90 mmol) was dissolved in a 1: 1 mixture of ethyl acetate / methanol (30 ml), placed in a nitrogen atmosphere, then treated with 10% Pd / C (500 mg) and 0.1 ml of acetic acid . The reaction mixture was placed in a hydrogen atmosphere and stirred vigorously for 2 hours. The resulting solution was filtered through celite and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of 1N solution. NaOH. The aqueous layer was separated and neutralized, then extracted three times with 50 ml of methylene chloride. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 3- [4- (methoxycarbonyl) bicyclo [2.2.2] oct-1-yl] propanoic acid (7-C) . 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 3.62 (3H, s), 2.20 (2H, brt, J = 9 Hz), 1.75 (6H, m), 1.47 ( 2H, broad t, J = 9 Hz), 1.38 (6H, m) ppm.

Стадия C:Stage C:

Карбоновую кислоту 7-C (400 мг, 1,67 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и боран (1M раствор в ТГФ, 2,17 мл, 1,3 экв.) по каплям добавляли при комнатной температуре. После 2 ч реакционную смесь добавляли к 50 мл 1н. HC1 и затем три раза экстрагировали 50 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного метил-4-(3-гидроксипропил)бицикло[2.2.2]октан-l-карбоксилата (7-D), который использовали без очистки на следующей стадии. 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 3,66 (3H, с), 3,62 (2H, т, J=6,5 Гц), 1,78 (6H, м), 1,50 (2H, м), 1,41 (2H, м), 1,17 (2H, м) м.д. 7-C carboxylic acid (400 mg, 1.67 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) and borane (1M solution in THF, 2.17 ml, 1.3 eq.) Was added dropwise at room temperature. After 2 hours, the reaction mixture was added to 50 ml of 1N. HC1 and then extracted three times with 50 ml of methylene chloride. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure to obtain crude methyl 4- (3-hydroxypropyl) bicyclo [2.2.2] octane-l-carboxylate (7-D), which was used without purification in the next step. 1 H NMR (500 MHz, CD 3 OD): δ 3.66 (3H, s), 3.62 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.78 (6H, m), 1.50 (2H, m), 1.41 (2H, m), 1.17 (2H, m) ppm.

Стадия D:Stage D:

Гидроксиэфир 7-D (430 мг, 1,9 ммоль) растворяли в 2,5 мл безводного метиленхлорида в атмосфере азота, обрабатывали пиридином (0,5 мл) и метансульфонилхлоридом (0,368 мл, 4,8 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли 100 мл этилацетата и промывали водной 1н. HCl, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный метил-The hydroxyether 7-D (430 mg, 1.9 mmol) was dissolved in 2.5 ml of anhydrous methylene chloride in a nitrogen atmosphere, treated with pyridine (0.5 ml) and methanesulfonyl chloride (0.368 ml, 4.8 mmol) and stirred for 4 hours at room temperature. The mixture was diluted with 100 ml ethyl acetate and washed with aqueous 1N. HCl, saturated aqueous sodium bicarbonate and brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. Crude methyl

4-{3-[(метилсульфонил)окси]пропил}бицикло[2.2.2]октан-l-карбоксилат (7-E), полученный, таким образом, использовали без очистки в следующей реакции. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 4,22 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,68 (3H, с), 3,04 (3H, с), 1,82 (6H, м), 1,70 (2H, м), 1,44 (6H, м), 1,24 (2H, м) м.д.4- {3 - [(methylsulfonyl) oxy] propyl} bicyclo [2.2.2] octane-l-carboxylate (7-E) , thus obtained, was used without purification in the following reaction. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 4.22 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.68 (3H, s), 3.04 (3H, s), 1.82 ( 6H, m), 1.70 (2H, m), 1.44 (6H, m), 1.24 (2H, m) ppm.

Стадия E: Stage E :

Мезилат 7-E (3,30 г, 10,9 ммоль) растворяли в ДМФА (20 мл) и обрабатывали этантиолатом натрия (1,82 г, 21,7 ммоль). Раствор перемешивали при 45°C в течение 3 ч, затем смесь разбавляли 100 мл этилацетата и промывали дважды водной 1н. HCl, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали с получением метил-4-[3-(этилтио)пропил]бицикло[2.2.2]октан-l-карбоксилата (7-F) в виде неочищенного масла, которое использовали в следующей стадии без очистки. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 3,68 м.д. (3H, с), 2,56 (2H, кв., J=7 Гц), 2,51 (2H, т, J=7,5 Гц), 1,80 (6H, м), 1,52 (2H, м), 1,42 (6H, м), 1,28 (2H, т, J=7 Гц), 1,02 (2H, м). 7-E mesylate (3.30 g, 10.9 mmol) was dissolved in DMF (20 ml) and treated with sodium ethanethiolate (1.82 g, 21.7 mmol). The solution was stirred at 45 ° C for 3 hours, then the mixture was diluted with 100 ml of ethyl acetate and washed twice with aqueous 1N. HCl, then saturated aqueous sodium bicarbonate and brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give methyl 4- [3- (ethylthio) propyl] bicyclo [2.2.2] octane-l-carboxylate (7-F) as a crude oil, which was used in the next step without cleaning up. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 3.68 ppm. (3H, s), 2.56 (2H, q, J = 7 Hz), 2.51 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.80 (6H, m), 1.52 ( 2H, m), 1.42 (6H, m), 1.28 (2H, t, J = 7 Hz), 1.02 (2H, m).

Стадия F:Stage F:

Сульфид 7-F (3,0 г, 11 ммоль) растворяли в метиленхлориде (50 мл) и обрабатывали м-хлорнадбензойной кислотой (75%, 6,2 г). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем смесь разбавляли 100 мл метиленхлорида и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем дважды насыщенным водным раствором бисульфита натрия, затем дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали с получением метил-4-[3-(этилсульфонил)пропил]бицикло[2.2.2]октан-l-карбоксилата (7-G) в виде неочищенного масла, которое использовали в следующей стадии без очистки. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 3,68 м.д. (3H, с), 2,56 (2H, кв., J=7 Гц), 2,51 (2H, т, J=7,5 Гц), 1,80 (6H, м), 1,52 (2H, м), 1,42 (6H, м), 1,28 (2H, т, J=7 Гц), 1,02 (2H, м) м.д.Sulfide 7-F (3.0 g, 11 mmol) was dissolved in methylene chloride (50 ml) and treated with m-chloroperbenzoic acid (75%, 6.2 g). The solution was stirred at room temperature for 2 hours, then the mixture was diluted with 100 ml of methylene chloride and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, then twice with saturated aqueous sodium bisulfite, then twice with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give methyl 4- [3- (ethylsulfonyl) propyl] bicyclo [2.2.2] octane-l-carboxylate (7-G) as a crude oil, which was used in the next step without cleaning up. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 3.68 ppm. (3H, s), 2.56 (2H, q, J = 7 Hz), 2.51 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.80 (6H, m), 1.52 ( 2H, m), 1.42 (6H, m), 1.28 (2H, t, J = 7 Hz), 1.02 (2H, m) ppm.

Стадия G:Stage G:

Сульфон 7-G (3,1 г, 10 ммоль) растворяли в 9:1 MeOH/вода (50 мл) и обрабатывали гидроксидом калия (3 г). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем в смесь добавляли 1н. HC1 и экстрагировали четыре раза 50 мл метиленхлорида. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали с получением 4-[3-(этилсульфонил)пропил]бицикло[2.2.2]октан-l-карбоновой кислоты (7-H), которую использовали в следующей стадии без очистки. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 3,03 (2H, кв., J=7 Гц), 2,94 (2H, дд, J=7,5 Гц), 1,84 (8H, м), 1,45 (8H, м), 1,30 (2H, м) м.д.Sulfone 7-G (3.1 g, 10 mmol) was dissolved in 9: 1 MeOH / water (50 ml) and treated with potassium hydroxide (3 g). The solution was stirred at room temperature overnight, then 1N was added to the mixture. HC1 and extracted four times with 50 ml of methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give 4- [3- (ethylsulfonyl) propyl] bicyclo [2.2.2] octane-l-carboxylic acid (7-H) , which was used in the next step without purification. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 3.03 (2H, q, J = 7 Hz), 2.94 (2H, dd, J = 7.5 Hz), 1.84 (8H, m ), 1.45 (8H, m), 1.30 (2H, m) ppm.

Стадия H:Stage H:

Карбоновую кислоту 7-H (3,0 г, 11 ммоль) растворяли в 50 мл безводного метиленхлорида в атмосфере азота, обрабатывали оксалилхлоридом (2M в метиленхлориде, 16,2 мл, 32,4 ммоль) и далее 5 каплями ДМФА. Раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 90 мин, затем упаривали и помещали в вакуум на 20 мин. Хлорангидрид кислоты растворяли в безводном метиленхлориде (12 мл), охлаждали на ледяной бане и затем капельно обрабатывали раствором метиламина (2M в ТГФ, 27 мл, 54 ммоль). После добавления метиламина охлаждающую баню убирали и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Смесь разбавляли 200 мл метиленхлорида и промывали водной 1н. HCl, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 3% метанола в этилацетате с получением 4-[3-(этилсульфонил)пропил]-N-метилбицикло[2.2.2]октан-1-карбоксамида 7-I в виде белого порошка. МС (ЭСИ+) = 302 (М+1); 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 5,56 (1H, ушир.с), 3,02 (2H, кв., J=7 Гц), 2,94 (2H, дд, J=7,5 Гц), 2,82 (3H, д, J=4 Гц), 1,80 (8H, м), 1,45 (9H, м), 1,28 (2H, м) м.д. 7-H carboxylic acid (3.0 g, 11 mmol) was dissolved in 50 ml of anhydrous methylene chloride in a nitrogen atmosphere, treated with oxalyl chloride (2M in methylene chloride, 16.2 ml, 32.4 mmol) and then 5 drops of DMF. The solution was stirred at room temperature in a nitrogen atmosphere for 90 minutes, then evaporated and placed in vacuum for 20 minutes. The acid chloride was dissolved in anhydrous methylene chloride (12 ml), cooled in an ice bath, and then dropwise treated with a solution of methylamine (2M in THF, 27 ml, 54 mmol). After methylamine was added, the cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The mixture was diluted with 200 ml of methylene chloride and washed with aqueous 1N. HCl, saturated aqueous sodium bicarbonate and brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue was subjected to silica gel chromatography, eluting with a gradient from 0 to 3% methanol in ethyl acetate, to give 4- [3- (ethylsulfonyl) propyl] -N-methylbicyclo [2.2.2] octane-1-carboxamide 7-I as a white powder. MS (ESI + ) = 302 (M + 1); 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 5.56 (1H, br s), 3.02 (2H, q, J = 7 Hz), 2.94 (2H, dd, J = 7, 5 Hz), 2.82 (3H, d, J = 4 Hz), 1.80 (8H, m), 1.45 (9H, m), 1.28 (2H, m) ppm.

Стадия I:Stage I:

Метиламид 7-I (0,470 г, 1,56 ммоль) растворяли в безводном метиленхлориде (5 мл) и обрабатывали оксалилхлоридом (2M в метиленхлориде, 1,56 мл, 3,12 ммоль) и ДМФА (2 капли). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в безводном толуоле (7 мл) и обрабатывали 5-[2-(трифторметил)фенил]-lH-тетразолом (368 мг, 1,72 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осадок отфильтровывали и промывали с получением 300 мг неочищенного продукта в виде соли HCl. Соль поглощали метиленхлоридом/lн. HCl и водный слой промывали двумя дополнительными порциями метиленхлорида. Органические слои объединяли и выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле. Элюцию проводили с градиентом в интервале от 0 до 5% метанол/метиленхлорид. Соответствующие фракции объединяли и выпаривали с получением 3-{4-[3-(этилсульфонил)пропил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил}-4-метил-5-[2-(трифторметил)фенил]-4H-1,2,4-триазола (7-J) в виде белого порошка. МС (ЭСИ+) = 470,4 (М+1), 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,87 (1H, м), 7,72 (2H, м), 7,56 (1H, м), 3,49 (3H, с), 3,05 (2H, кв., J=7,2 Гц), 2,96 (2H, м), 2,18 (6H, м), 1,86 (2H, м), 1,62 (6H, м), 1,46 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,36 (2H, м) м.д.Methylamide 7-I (0.470 g, 1.56 mmol) was dissolved in anhydrous methylene chloride (5 ml) and treated with oxalyl chloride (2M in methylene chloride, 1.56 ml, 3.12 mmol) and DMF (2 drops). The solution was stirred at room temperature for 1 h, then the solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was redissolved in anhydrous toluene (7 ml) and treated with 5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -lH-tetrazole (368 mg, 1.72 mmol). The mixture was refluxed for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the precipitate was filtered and washed to obtain 300 mg of the crude product as an HCl salt. The salt was taken up in methylene chloride / ln. HCl and the aqueous layer were washed with two additional portions of methylene chloride. The organic layers were combined and evaporated and the residue was flash chromatographed on silica gel. Elution was performed with a gradient in the range from 0 to 5% methanol / methylene chloride. The appropriate fractions were combined and evaporated to give 3- {4- [3- (ethylsulfonyl) propyl] bicyclo [2.2.2] oct-1-yl} -4-methyl-5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -4H- 1,2,4-triazole (7-J) as a white powder. MS (ESI + ) = 470.4 (M + 1), 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.87 (1H, m), 7.72 (2H, m), 7.56 (1H , m), 3.49 (3H, s), 3.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.96 (2H, m), 2.18 (6H, m), 1, 86 (2H, m), 1.62 (6H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (2H, m) ppm.

Пример 8Example 8

Figure 00000044
Figure 00000044

4-Метил-3-[2-(трифторметил)фенил]-5-(4-{2-[(трифторметил)сульфонил]этил}бицикло[2.2.2]окт-1-ил)-4H-1,2,4-триазол (8-G)4-Methyl-3- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5- (4- {2 - [(trifluoromethyl) sulfonyl] ethyl} bicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -4H-1,2, 4-triazole (8-G)

Figure 00000045
Figure 00000045

Figure 00000046
Figure 00000046

Стадия A:Stage A:

К перемешиваемому раствору метилтрифенилфосфонийбромида (9,1 г, 12,8 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°C добавляли по каплям гексаметилдисилазид калия (0,5M в толуоле, 48,6 мл) в течение 5 мин. Полученную смесь оставляли для нагрева до комнатной температуры в течение 1 ч, затем снова охлаждали до 0°C и обрабатывали метил-4-формилбицикло[2.2.2]октан-l-карбоксилатом 8-A (Chapman, N. B. и др., J. Org. Chem., 1970, 35, 917) (2,5 г, 12,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляли EtOAc (350 мл). Органическую фазу промывали водной HCl (1н.), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, затем высушивали (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-4% EtOAc/гексан. Полученный метил-4-винилбицикло[2.2.2]октан-l-карбоксилат (8-B) был выделен в виде прозрачного, бесцветного масла.Potassium hexamethyldisilazide (0.5 M in toluene, 48.6 ml) was added dropwise to a stirred solution of methyltriphenylphosphonium bromide (9.1 g, 12.8 mmol) in THF (50 ml) at 0 ° C over 5 minutes. The resulting mixture was allowed to warm to room temperature for 1 h, then was again cooled to 0 ° C and treated with methyl 4-formylbicyclo [2.2.2] octane-l-carboxylate 8-A (Chapman, NB et al., J. Org. Chem., 1970, 35, 917) (2.5 g, 12.8 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then diluted with EtOAc (350 ml). The organic phase was washed with aqueous HCl (1N), saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, then dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. The resulting solid was purified by flash chromatography on silica gel eluting with a 0-4% EtOAc / hexane gradient. The resulting methyl 4-vinyl bicyclo [2.2.2] octane-l-carboxylate (8-B) was isolated as a clear, colorless oil.

Стадия B:Stage B:

К перемешиваемому раствору олефина 8-B (1,6 г, 8,3 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли по каплям 9-BBN (0,5M в ТГФ, 49 мл). Раствор оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч, затем последовательно обрабатывали этанолом (14,5 мл), водным NaOH (5н., 5 мл) и пероксидом водорода (30% водный раствор, 9,7 мл). pH реакционной смеси доводили до значения 2 водным раствором HCl (1н.) и три раза экстрагировали CH2C12. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, высушивали (Na2SO4) и соскабливали. Полученный спирт 8-C очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 30-50% EtOAc/гексан, и выделяли в виде прозрачного, бесцветного масла.To a stirred solution of 8-B olefin (1.6 g, 8.3 mmol) in THF (20 ml) was added dropwise 9-BBN (0.5 M in THF, 49 ml). The solution was allowed to stir at room temperature for 18 hours, then it was sequentially treated with ethanol (14.5 ml), aqueous NaOH (5N, 5 ml) and hydrogen peroxide (30% aqueous solution, 9.7 ml). The pH of the reaction mixture was adjusted to 2 with aqueous HCl (1N) and extracted three times with CH 2 C1 2 . The organic layers were combined, washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and scraped off. The resulting 8-C alcohol was purified by silica gel chromatography, eluting with a gradient of 30-50% EtOAc / hexane, and isolated as a clear, colorless oil.

Стадия C:Stage C:

Раствор спирта 8-C (1,5 г, 7,1 ммоль) в CH2C12 (7,5 мл), пиридин (1,5 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали метансульфонилхлоридом (1,65 мл, 21,3 ммоль), капельно, в течение 5 мин. Реакционную смесь оставляли для нагрева до комнатной температуры, затем перемешивали в течение 3 ч. Добавляли EtOAc (300 мл) и органическую фазу промывали водным раствором HCl (1н.) три раза, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия два раза и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали (Na2SO4) и соскабливали для получения метил-4-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}бицикло[2.2.2]октан-l-карбоксилата 8-D в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 1,52 (6H, м), 1,66 (2H, т, J=7,1 Гц), 1,84 (6H, м), 3,04 (3H, с), 3,69 (3H, с), 4,29 (2H, т, J=7,2 Гц) м.д.A solution of 8-C alcohol (1.5 g, 7.1 mmol) in CH 2 C1 2 (7.5 ml), pyridine (1.5 ml) was cooled to 0 ° C and treated with methanesulfonyl chloride (1.65 ml, 21 , 3 mmol), drip, for 5 minutes The reaction mixture was allowed to warm to room temperature, then was stirred for 3 hours. EtOAc (300 ml) was added and the organic phase was washed with an aqueous HCl solution (1N) three times, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution two times and brine. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and scraped off to give methyl 4- {2 - [(methylsulfonyl) oxy] ethyl} bicyclo [2.2.2] octane-l-carboxylate 8-D as a white solid. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 1.52 (6H, m), 1.66 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.84 (6H, m), 3.04 ( 3H, s), 3.69 (3H, s), 4.29 (2H, t, J = 7.2 Hz) ppm.

Стадия D:Stage D:

Раствор 8-D (0,25 г, 0,86 ммоль), трифторметансульфинат калия (0,3 г, 1,72 ммоль) и тетрабутиламмонийиодид (0,15 г, 0,4 ммоль) в ДМФА (5 мл) нагревали при 140ºC в течение 5 ч в атмосфере азота. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали два раза водным раствором HCl (1н.) и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали (Na2SO4), соскабливали и подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 5-20% EtOAc/гексан. Полученный трифторметилсульфон 8-E выделяли в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 1,50 (6H, м), 1,78 (2H, м), 1,82 (6H, м), 3,17 (2H, м), 3,67 (3H, с) м.д.A solution of 8-D (0.25 g, 0.86 mmol), potassium trifluoromethanesulfinate (0.3 g, 1.72 mmol) and tetrabutylammonium iodide (0.15 g, 0.4 mmol) in DMF (5 ml) were heated at 140ºC for 5 hours in a nitrogen atmosphere. The solution was then cooled to room temperature and diluted with EtOAc (100 ml) and washed twice with aqueous HCl (1N) and brine. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ), scraped off and flash chromatographed on silica gel, eluting with a 5-20% EtOAc / hexane gradient. The resulting trifluoromethylsulfone 8-E was isolated as a white solid. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 1.50 (6H, m), 1.78 (2H, m), 1.82 (6H, m), 3.17 (2H, m), 3, 67 (3H, s) ppm.

Стадия E:Stage E:

Метиловый эфир 8-E (0,035 г, 0,11 ммоль) переводили в метиламид 8-F, используя способы, описанные в примере 6, на стадиях C и D.8-E methyl ester (0.035 g, 0.11 mmol) was converted to 8-F methylamide using the methods described in example 6 in steps C and D.

N-метил-4-{2-[(трифторметил)сульфонил]этил}бицикло[2.2.2]октан-l-карбоксамид выделяли в виде белого твердого вещества; МС (ЭСИ+) = 328,2 (М+1).N-methyl-4- {2 - [(trifluoromethyl) sulfonyl] ethyl} bicyclo [2.2.2] octane-l-carboxamide was isolated as a white solid; MS (ESI + ) = 328.2 (M + 1).

Стадия F:Stage F:

Метиламид 8-F (0,030 г, 0,092 ммоль) превращали в триазол 8-G по методике примера 6, стадии E. 4-Метил-3-[2-(трифторметил)фенил]-5-(4-{2-[(трифторметил)сульфонил]этил}бицикло[2.2.2]окт-1-ил)-4H-1,2,4-триазол (8-G) выделяли в виде белого порошка; МС (ЭСИ+) = 496,4 (М+1).Methylamide 8-F (0.030 g, 0.092 mmol) was converted to triazole 8-G according to the procedure for Example 6, Step E. 4-Methyl-3- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5- (4- {2 - [( trifluoromethyl) sulfonyl] ethyl} bicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -4H-1,2,4-triazole (8-G) was isolated as a white powder; MS (ESI + ) = 496.4 (M + 1).

Примеры 9-102Examples 9-102

Следуя методикам, сходным с теми, что описаны выше, также были получены следующие соединения формулы II:Following methods similar to those described above, the following compounds of formula II were also prepared:

Figure 00000047
Figure 00000047

Figure 00000048
Figure 00000048

Figure 00000049
Figure 00000049

Figure 00000050
Figure 00000050

Figure 00000051
Figure 00000051

Figure 00000052
Figure 00000052

Figure 00000053
Figure 00000053

Пример фармацевтической композицииAn example of a pharmaceutical composition

В качестве частного воплощения пероральной композиции.As a private embodiment of the oral composition.

9898

Figure 00000054
Figure 00000054
CH3 CH 3
Figure 00000055
Figure 00000055
470470 9999
Figure 00000056
Figure 00000056
CH3 CH 3
Figure 00000057
Figure 00000057
484484
100one hundred
Figure 00000058
Figure 00000058
CH3 CH 3
Figure 00000059
Figure 00000059
490490
101101
Figure 00000060
Figure 00000060
CH3 CH 3
Figure 00000061
Figure 00000061
508508
102102
Figure 00000062
Figure 00000062
CH3 CH 3
Figure 00000063
Figure 00000063
402402

Следуя методикам, сходным с теми, что описаны выше, были получены соединения 103-654 формулы I данного изобретения и исследованы в соответствии с методикой приведенной выше на страницах 29-33 активности. В частности, для всех соединений представлена ингибирующая концентрация (IC50), выраженная в наномолях; для некоторых приведен процент превращения 3H-кортизона в 3H-кортизол.Following methods similar to those described above, compounds 103-654 of formula I of the present invention were prepared and tested in accordance with the procedure described above on pages 29-33 of the activity. In particular, an inhibitory concentration (IC 50 ) expressed in nanomoles is provided for all compounds; for some, the percent conversion of 3 H-cortisone to 3 H-cortisol is given.

В нижеприведенных таблицах представлены конкретные соединения с различными значениями групп, полностью подтверждающие наличие у всех изученных соединений данного изобретения свойств ингибиторов фермента 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа, ГСД-1 (hHSDl).The tables below show the specific compounds with different group values, which fully confirm the presence of all types of compounds of this invention that have the properties of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1, GSD-1 (hHSDl).

Figure 00000064
Figure 00000064

Figure 00000065
Figure 00000065

Figure 00000066
Figure 00000066

Figure 00000067
Figure 00000067

Figure 00000068
Figure 00000068

Figure 00000069
Figure 00000069

Figure 00000070
Figure 00000070

Figure 00000071
Figure 00000071

Figure 00000072
Figure 00000072

Figure 00000073
Figure 00000073

Figure 00000074
Figure 00000074

Figure 00000075
Figure 00000075

Figure 00000076
Figure 00000076

Figure 00000077
Figure 00000077

Figure 00000078
Figure 00000078

Figure 00000079
Figure 00000079

Figure 00000080
Figure 00000080

Figure 00000081
Figure 00000081

Figure 00000082
Figure 00000082

Figure 00000083
Figure 00000083

Figure 00000084
Figure 00000084

Figure 00000085
Figure 00000085

Figure 00000086
Figure 00000086

Figure 00000087
Figure 00000087

Пример фармацевтической композиции:An example of a pharmaceutical composition:

В качестве частного воплощения пероральной композиции соединения данного изобретения 50 мг любого из соединений примеров 1-8 формуют с достаточным количеством тонко измельченной лактозы с получением общего количества, равного от 580 до 590 мг, для заполнения твердой желатиновой капсулы 0-размера.As a particular embodiment of the oral composition of the compounds of this invention, 50 mg of any of the compounds of Examples 1-8 is formed with a sufficient amount of finely divided lactose to give a total amount of 580 to 590 mg to fill a 0-size hard gelatin capsule.

Несмотря на то, что данное изобретение описано и проиллюстрировано со ссылкой на его частные воплощения, специалисты в данной области поймут, что, не отходя от духа и объема данного изобретения, в нем могут быть сделаны изменения, модификации и замены. Например, эффективные дозировки, отличные от установленных выше, могут быть применены вследствие вариаций в реакции человека, которого лечат от определенного состояния. Более того, наблюдаемый фармакологический ответ может варьировать в соответствии с и зависит от выбранного активного соединения или от, если они присутствуют, фармацевтических носителей, так же как от типа композиции и режима введения, и такие ожидаемые вариации или различия в результатах ожидаются в соответствии с объектами и практическим воплощением настоящего изобретения. Следует, таким образом, ограничить данное изобретение только объемом следующей формулы изобретения и интерпретировать такую формулу изобретения настолько широко, насколько возможно.Although the invention has been described and illustrated with reference to its particular embodiments, those skilled in the art will understand that, without departing from the spirit and scope of the invention, changes, modifications and substitutions can be made therein. For example, effective dosages other than those set forth above may be applied due to variations in the response of a person who is being treated for a particular condition. Moreover, the observed pharmacological response may vary in accordance with and depends on the selected active compound or on, if present, pharmaceutical carriers, as well as on the type of composition and mode of administration, and such expected variations or differences in results are expected in accordance with the objects and a practical embodiment of the present invention. Thus, the invention should be limited only to the scope of the following claims and to interpret such claims as broadly as possible.

Claims (26)

1. Соединение структурной формулы I
Figure 00000088

или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 - водород;
Х выбирают из группы, состоящей из одинарной связи, NH- и групп:
Figure 00000089
,
Figure 00000090
и
Figure 00000091
,
в которых R6 означает водород;
R1 выбирают из группы, состоящей из фенилкарбонила или арила, где указанный в определении R1 арил представляет собой:
нафтил, возможно замещенный ОН или С1-3 алкоксигруппой, фенил, возможно замещенный от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R5,
где R5 независимо выбирают из группы, состоящей из
формила,
С1-6алкила,
C1-3алкокси,
NO2,
NH2,
галогена,
циано,
CF3-
СН2CF3,
OCF2H,
OR7, где R7 означает водород,
OCF3,
фенила,
фенилокси,
бензилокси,
С3-7 циклоалкила,
CO2R7, где R7 означает водород или С1-6алкил,
S(O)pR6, где p равно 0, 1 или 2, а R6 означает С1-8алкил, диС1-6алкиламиногруппу, или пиразолил,
C(O)N(R7)2, где R7 - одинаковые и означают водород,
NR6C(O)R6, где R6 означает водород, R6' означает водород, C1-6алкил,
NR7SO2R6, где R7 означает водород, а R6 - C1-6 алкил,
SO2N(R7)2, где R7 означает водород или C1-6алкил,;
либо R1 выбирают из гетероарила, где указанный гетероарил представляет собой бензофуранил, бензопиррол, индолил, хинолинил, пиримидинил, пиридинил, 1,3-бензодиоксоланил или тиофенил, пиразолил и триазолил, возможно замещенный заместителями от одного до трех, независимо выбранными из водорода, галогена, С1-3алкила, С3-7 циклоалкила, фенила, возможно замещенного галогеном или С1-3 алкокси;
R2 выбирают из группы, состоящей из
водорода,
С1-8алкила,
С2-6алкенила и
С3-6циклоалкила;
R3 выбирают из группы, состоящей из
водорода,
С1-10алкила,
С2-10алкенила,
С3-6циклоалкила и
где указанные для R3 алкил, алкенил и циклоалкил незамещены или замещены от одной до пяти групп, независимо выбранных из R8:
оксо,
водорода,
галогена,
OR7, где R7=H или алкил;
CF3;
тетразолил;
(CH2)nCO2R7, где n=0-2, R7 означает водород или C1-6алкил;
(CH2)nNR7SO2R6, где n=0-2, R6 - возможно замещенный атомами галогена С1-6алкил, фенил, возможно замещенный атомами галогена; R7 означает водород или C1-6алкил;
(CH2)nSO2OR7, где R7-H;
(CH2)nS(O)pR6, где n=0-2, p=0, 1 или 2, и R6 представляет собой:
фенил,
фенил, возможно замещенный галогеном,
С1-6алкил;
С1-6алкил, возможно замещенный NH2,
С1-6алкил, возможно замещенный атомами галогена
либо
R3 выбирают из группы, состоящей из
фенила,
гетероарила и гетероциклила;
где указанные для R3 арил, гетероарил и гетероциклил незамещены или замещены от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R9, где R9 выбран из:
водорода;
С1-6алкила;
CF3СН2;
С3-7циклоалкила;
арила;
гетероарила, или гетероциклила,
галогена;
OR7, где R7=H или R7=R6;
N(R7)2, где R7 означает С1-6алкил;
(CH2)nNR7SO2R6, где n=0-2, R6 - возможно замещенный C1-6алкил, фенил, R7 означает водород или С1-6алкил;
(CH2)nS(O)pR6, где n=0-2, р=0, 1 или 2, R6 - возможно замещенный галогеном или карбокси; C1-6алкил, возможно замещенный галогеном фенил или пиримидинил;
(CH2)nC(O)N(R7)2,;
(CH2)nNR6C(O)R6 где R6 - С1-6алкил и R6 (СН2)n-гетероарил;
(CH2)nCO2R7, где R7 означает водород или С1-6алкил;
(CH2)nN(R7)2;
(CH2)nNR6CO2R7;
и где указанные в определении R8 и R9:
арил (фенил), гетероарил, циклоалкил и гетероциклил незамещены или замещены от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R10:
галогена;
гидрокси;
С1-4алкила;
С1-4алкокси;
трифторметила;
трифторметокси и
и где в определении R5, R8 и R9 любой метиленовый атом углерода (CH2) незамещен или замещен от одной-двумя группами, независимо выбранными из R11:
галогена;
гидрокси и
С1-4алкила;
или в определении R5, R8 и R9 два заместителя, находящихся на одном и том же углеродном атоме метиленовой группы (СН2), взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильную группу;
каждый R7 является водородом или R6;
а каждый R6 независимо выбирают из группы, состоящей из
водорода,
С1-8алкила,
С3-7циклоалкила;
и где указанные в определении R6 алкил и циклоалкил незамещены или замещены от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из R12
галогена,
оксо,
С1-4алкокси,
С1-4алкилтио,
гидрокси,
амино;
либо R6 выбирают из группы, состоящей из
арила,
гетероарила;
где указанные в определении R6 арил и гетероарил незамещены или замещены и имеют от одного до трех заместителей, независимо выбранных из R13
галогена,
С1-4алкила,
гидрокси,
амино,
карбокси,
трифторметила,
трифторметокси,
пиано, и
С1-4алкокси;
либо две R6-группы вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5-8-членную моно- или бициклическую систему, необязательно содержащую дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и NC1-4алкила, причем
каждый p представляет собой независимо 0, 1 или 2, если не указано иное значение;
каждый n представляет собой независимо 0, 1 или 2 если не указано иное значение.
1. The compound of structural formula I
Figure 00000088

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is hydrogen;
X is selected from the group consisting of a single bond, NH - and groups:
Figure 00000089
,
Figure 00000090
and
Figure 00000091
,
in which R 6 means hydrogen;
R 1 selected from the group consisting of phenylcarbonyl or aryl, where specified in the definition of R 1 aryl is:
naphthyl, possibly substituted with OH or C 1-3 alkoxy, phenyl, optionally substituted with one to three substituents independently selected from R 5 ,
where R 5 independently selected from the group consisting of
formed
C 1-6 alkyl,
C 1-3 alkoxy,
NO 2
NH 2
halogen
cyano
CF 3 -
CH 2 CF 3 ,
OCF 2 H,
OR 7 where R 7 means hydrogen,
OCF 3 ,
phenyl
phenyloxy
benzyloxy
C 3-7 cycloalkyl,
CO 2 R 7 where R 7 means hydrogen or C 1-6 alkyl,
S (O) p R 6 , where p is 0, 1 or 2, and R 6 is C 1-8 alkyl, diC 1-6 alkylamino, or pyrazolyl,
C (O) N (R 7 ) 2 , where R 7 are the same and mean hydrogen,
NR 6 C (O) R 6 , where R 6 means hydrogen, R 6 ' means hydrogen, C 1-6 alkyl,
NR 7 SO 2 R 6 where R 7 means hydrogen and R 6 means C 1-6 alkyl,
SO 2 N (R 7 ) 2 , where R 7 means hydrogen or C 1-6 alkyl;
or R 1 is selected from heteroaryl, wherein said heteroaryl is benzofuranyl, benzopyrrole, indolyl, quinolinyl, pyrimidinyl, pyridinyl, 1,3-benzodioxolanyl or thiophenyl, pyrazolyl and triazolyl, optionally substituted with one to three substituents independently selected from hydrogen, halogen C 1-3 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, phenyl optionally substituted with halogen or C 1-3 alkoxy;
R 2 selected from the group consisting of
hydrogen
C 1-8 alkyl,
C 2-6 alkenyl and
C 3-6 cycloalkyl;
R 3 selected from the group consisting of
hydrogen
C 1-10 alkyl
C 2-10 alkenyl,
C 3-6 cycloalkyl and
where specified for R 3 alkyl, alkenyl and cycloalkyl unsubstituted or substituted by one to five groups independently selected from R 8 :
oxo
hydrogen
halogen
OR 7 where R 7 = H or alkyl;
CF 3 ;
tetrazolyl;
(CH 2 ) n CO 2 R 7 where n = 0-2, R 7 means hydrogen or C 1-6 alkyl;
(CH 2 ) n NR 7 SO 2 R 6 , where n = 0-2, R 6 is optionally substituted with halogen atoms C 1-6 alkyl, phenyl optionally substituted with halogen atoms; R 7 means hydrogen or C 1-6 alkyl;
(CH 2 ) n SO 2 OR 7 where R 7 -H;
(CH 2 ) n S (O) p R 6 where n = 0-2, p = 0, 1 or 2, and R 6 represents:
phenyl,
phenyl optionally substituted with halogen,
C 1-6 alkyl;
C 1-6 alkyl, possibly substituted with NH 2 ,
C 1-6 alkyl optionally substituted with halogen atoms
or
R 3 selected from the group consisting of
phenyl
heteroaryl and heterocyclyl;
where specified for R 3 aryl, heteroaryl and heterocyclyl are unsubstituted or substituted by one to three substituents independently selected from R 9 where R 9 selected from:
hydrogen;
C 1-6 alkyl;
CF 3 CH 2 ;
C 3-7 cycloalkyl;
aryl;
heteroaryl, or heterocyclyl,
halogen;
OR 7 where R 7 = H or R 7 = R 6 ;
N (R 7 ) 2 , where R 7 means C 1-6 alkyl;
(CH 2 ) n NR 7 SO 2 R 6 , where n = 0-2, R 6 is optionally substituted C 1-6 alkyl, phenyl, R 7 is hydrogen or C 1-6 alkyl;
(CH 2 ) n S (O) p R 6 , where n = 0-2, p = 0, 1 or 2, R 6 is optionally substituted with halogen or carboxy; C 1-6 alkyl optionally substituted with halogen phenyl or pyrimidinyl;
(CH 2 ) n C (O) N (R 7 ) 2 ,;
(CH 2 ) n NR 6 C (O) R 6 where R 6 is C 1-6 alkyl and R 6 (CH 2 ) n is heteroaryl;
(CH 2 ) n CO 2 R 7 where R 7 is hydrogen or C 1-6 alkyl;
(CH 2 ) n N (R 7 ) 2 ;
(CH 2 ) n NR 6 CO 2 R 7 ;
and where specified in the definition of R 8 and R 9 :
aryl (phenyl), heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl are unsubstituted or substituted by one to three substituents independently selected from R 10 :
halogen;
hydroxy;
C 1-4 alkyl;
C 1-4 alkoxy;
trifluoromethyl;
trifluoromethoxy and
and where in the definition of R 5 , R 8 and R 9 any methylene carbon atom (CH 2 ) is unsubstituted or substituted by one or two groups independently selected from R 11 :
halogen;
hydroxy and
C 1-4 alkyl;
or in the definition of R 5 , R 8 and R 9, two substituents on the same carbon atom of the methylene group (CH 2 ) taken together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl group;
each R 7 is hydrogen or R 6 ;
and each R 6 is independently selected from the group consisting of
hydrogen
C 1-8 alkyl,
C 3-7 cycloalkyl;
and where the definitions in R 6 alkyl and cycloalkyl are unsubstituted or substituted by one to five substituents independently selected from R 12
halogen
oxo
C 1-4 alkoxy,
C 1-4 alkylthio,
hydroxy
amino;
or R 6 is selected from the group consisting of
aryl
heteroaryl;
where the aryl and heteroaryl indicated in the definition of R 6 are unsubstituted or substituted and have from one to three substituents independently selected from R 13
halogen
C 1-4 alkyl,
hydroxy
amino,
carboxy
trifluoromethyl,
trifluoromethoxy,
piano, and
C 1-4 alkoxy;
either two R 6 groups together with the atom to which they are attached form a 5-8 membered mono- or bicyclic system, optionally containing an additional heteroatom selected from O, S and NC 1-4 alkyl,
each p is independently 0, 1, or 2, unless otherwise indicated;
each n is independently 0, 1, or 2 unless otherwise indicated.
2. Соединение по п.1, где R2 представляет собой циклопропил, C1-3алкил или С2-3алкенил и R1 представляет собой фенил или нафтил, в котором фенил незамещен или замещен и имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из R5, и нафтил, возможно замещенный ОН-группой или С1-3алкокси группой.2. The compound according to claim 1, where R 2 represents cyclopropyl, C 1-3 alkyl or C 2-3 alkenyl and R 1 represents phenyl or naphthyl, in which phenyl is unsubstituted or substituted and has from one to three substituents, independently selected from R 5 , and naphthyl, optionally substituted with an OH group or a C 1-3 alkoxy group. 3. Соединение по п.2, где R5 выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, C1-3алкила, C1-3алкокси, C1-3алкилтио и С1-3алкилсульфонила.3. The compound according to claim 2, where R 5 is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio and C 1-3 alkylsulfonyl. 4. Соединение по п.3, где R2 представляет собой метил.4. The compound according to claim 3, where R 2 represents methyl. 5. Соединение по п.1, где
Х представляет собой одинарную связь;
R1 представляет собой фенил или нафтил, в котором фенил незамещен или замещен и имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из R5, и нафтил, возможно замещенный ОН-группой или C1-3алкокси группой.
R2 представляет собой циклопропил, C1-3алкил или С2-3алкенил; и
R3 представляет собой незамещенный или замещенный C1-6алкил и имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из R8.
5. The compound according to claim 1, where
X represents a single bond;
R 1 represents phenyl or naphthyl in which phenyl is unsubstituted or substituted and has one to three substituents independently selected from R 5 and naphthyl optionally substituted with an OH group or a C 1-3 alkoxy group.
R 2 represents cyclopropyl, C 1-3 alkyl or C 2-3 alkenyl; and
R 3 represents unsubstituted or substituted C 1-6 alkyl and has from one to three substituents independently selected from R 8 .
6. Соединение по п.5, где R5 выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, С1-3алкила, C1-3алкокси, C1-3алкилтио и C1-3алкилсульфонила.6. The compound according to claim 5, where R 5 is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio and C 1-3 alkylsulfonyl. 7. Соединение по п.6, где R2 представляет собой метил.7. The compound according to claim 6, where R 2 represents methyl. 8. Соединение по п.5, где R8 выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, оксо, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, С1-4алкилсульфинила, C1-4алкилсульфонила, и R1 - фенил, незамещен или замещен от одной до трех групп, независимо выбранных из галогена и трифторметила.8. The compound according to claim 5, where R 8 is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkylsulfinyl, C 1-4 alkylsulfonyl, and R 1 - phenyl, unsubstituted or substituted from one to three groups independently selected from halogen and trifluoromethyl. 9. Соединение по п.8, где R2 представляет собой водород.9. The compound of claim 8, where R 2 represents hydrogen. 10. Соединение по п.5, где R5 выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, C1-3алкила, C1-3алкокси, C1-3алкилтио и С1-3алкилсульфонила; и R8 выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, оксо, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, С1-4алкилсульфонила, и R1-фенил незамещен или замещен от одной до трех групп, независимо выбранных из галогена и трифторметила.10. The compound according to claim 5, where R 5 is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio and C 1-3 alkylsulfonyl; and R 8 is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkylsulfonyl, and R 1 is phenyl unsubstituted or substituted from one to three groups independently selected from halogen and trifluoromethyl. 11. Соединение по п.10, где R2 представляет собой метил и R4 представляет собой водород.11. The compound of claim 10, where R 2 represents methyl and R 4 represents hydrogen. 12. Соединение по п.1, где
Х представляет собой одинарную связь;
R1 представляет собой фенил или нафтил, в котором фенил незамещен или замещен и имеют от одного до трех заместителей, независимо выбранных из R5, и нафтил, возможно замещенный ОН-группой или C1-3алкоксигруппой,
R2 представляет собой циклопропил, C1-3алкил или С2-3алкенил; и
R3 представляет собой фенил или гетероарил, где фенил и гетероарил незамещены или замещены и имеют от одного до трех заместителей, независимо выбранных из R9.
12. The compound according to claim 1, where
X represents a single bond;
R 1 represents phenyl or naphthyl in which phenyl is unsubstituted or substituted and has one to three substituents independently selected from R 5 and naphthyl optionally substituted with an OH group or a C 1-3 alkoxy group,
R 2 represents cyclopropyl, C 1-3 alkyl or C 2-3 alkenyl; and
R 3 represents phenyl or heteroaryl, where phenyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted and have one to three substituents independently selected from R 9 .
13. Соединение по п.12, где R2 представляет собой метил.13. The compound of claim 12, wherein R 2 is methyl. 14. Соединение по п.12, где R3 представляет собой фенил, который возможно замещен галогеном или S(O)2R6, где R6 представляет собой С16алкил.14. The compound of claim 12, wherein R 3 is phenyl, which is optionally substituted with halogen or S (O) 2 R 6 , where R 6 is C 1 -C 6 alkyl. 15. Соединение по п.14, где R9 выбирают из группы, состоящей из галогена и C1-3алкилсульфонила.15. The compound of claim 14, wherein R 9 is selected from the group consisting of halogen and C 1-3 alkylsulfonyl. 16. Соединение по п.14, где R2 представляет собой метил.16. The compound of claim 14, wherein R 2 is methyl. 17. Соединение по п.12, где R3 представляет собой оксадиазолил, который незамещен.17. The compound of claim 12, wherein R 3 is oxadiazolyl, which is unsubstituted. 18. Соединение по п.17, где R9 представляет собой фенил, который незамещен или замещен галогеном.18. The compound according to 17, where R 9 represents phenyl, which is unsubstituted or substituted by halogen. 19. Соединение по п.18, где R2 представляет собой метил.19. The compound of claim 18, wherein R 2 is methyl. 20. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000092

Figure 00000093

Figure 00000094

Figure 00000095

Figure 00000096

Figure 00000097

Figure 00000098

Figure 00000099

Figure 00000100

Figure 00000101

Figure 00000102

Figure 00000103
и
Figure 00000104

или его фармацевтически приемлемую соль.
20. A compound selected from the group consisting of
Figure 00000092

Figure 00000093

Figure 00000094

Figure 00000095

Figure 00000096

Figure 00000097

Figure 00000098

Figure 00000099

Figure 00000100

Figure 00000101

Figure 00000102

Figure 00000103
and
Figure 00000104

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
21. Соединение по п.20, которое представляет собой
Figure 00000105

или его фармацевтически приемлемую соль.
21. The compound according to claim 20, which is a
Figure 00000105

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
22. Соединение по п.20, которое представляет собой
Figure 00000106

или его фармацевтически приемлемую соль.
22. The compound according to claim 20, which is a
Figure 00000106

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
23. Соединение по п.20, которое представляет собой
Figure 00000107

или его фармацевтически приемлемую соль.
23. The compound according to claim 20, which is a
Figure 00000107

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
24. Соединение по п.20, которое представляет собой
Figure 00000108

или его фармацевтически приемлемую соль.
24. The compound according to claim 20, which is a
Figure 00000108

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
25. Фармацевтическая композиция, проявляющая свойства ингибиторов фермента 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа (ГСД-1), содержащая соединение по п.1, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.25. A pharmaceutical composition exhibiting the properties of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme (GDM-1), containing the compound according to claim 1, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. 26. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства, используемого в лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из гипергликемии, инсулинорезистентности, диабета 2-го типа, нарушений жирового обмена, ожирения, атеросклероза и метаболического синдрома. 26. The use of the compound according to claim 1 for the manufacture of a medicament used in the treatment of a condition selected from the group consisting of hyperglycemia, insulin resistance, type 2 diabetes, impaired fat metabolism, obesity, atherosclerosis, and metabolic syndrome.
RU2005122936/04A 2002-12-20 2003-12-16 Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase-1 RU2360910C2 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43507402P 2002-12-20 2002-12-20
US60/435,074 2002-12-20
US45859203P 2003-03-28 2003-03-28
US60/458,592 2003-03-28
US60/503,410 2003-09-16

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009107626/04A Division RU2009107626A (en) 2002-12-20 2009-03-03 TRIAZOLE DERIVATIVE AS 11-BETA-HYDROXYSTEROIDDEHYDROGENASE-1 INHIBITORS AND ITS PHARMACEUTICAL COMPOSITION

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005122936A RU2005122936A (en) 2006-01-20
RU2360910C2 true RU2360910C2 (en) 2009-07-10

Family

ID=35873241

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005122936/04A RU2360910C2 (en) 2002-12-20 2003-12-16 Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase-1
RU2009107626/04A RU2009107626A (en) 2002-12-20 2009-03-03 TRIAZOLE DERIVATIVE AS 11-BETA-HYDROXYSTEROIDDEHYDROGENASE-1 INHIBITORS AND ITS PHARMACEUTICAL COMPOSITION

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009107626/04A RU2009107626A (en) 2002-12-20 2009-03-03 TRIAZOLE DERIVATIVE AS 11-BETA-HYDROXYSTEROIDDEHYDROGENASE-1 INHIBITORS AND ITS PHARMACEUTICAL COMPOSITION

Country Status (1)

Country Link
RU (2) RU2360910C2 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ570973A (en) * 2006-03-22 2011-11-25 Hoffmann La Roche Pyrazole-amide-adamantane derivatives as 11-beta-HSD-1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
RU2009107626A (en) 2010-09-10
RU2005122936A (en) 2006-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100729167B1 (en) Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
US8178546B2 (en) Diaryltriazoles as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
JP4499106B2 (en) Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
KR102176667B1 (en) Anti-fibrotic pyridinones
KR20080059236A (en) Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
KR20070096038A (en) Pyrrolidine and piperidine acetylene derivatives for use as mglur5 antagonists
RU2360910C2 (en) Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase-1
RU2774273C2 (en) New naphthyridinone derivatives and their use in treatment of arrhythmia
ZA200504441B (en) Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20101217