[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2774273C2 - New naphthyridinone derivatives and their use in treatment of arrhythmia - Google Patents

New naphthyridinone derivatives and their use in treatment of arrhythmia Download PDF

Info

Publication number
RU2774273C2
RU2774273C2 RU2019115344A RU2019115344A RU2774273C2 RU 2774273 C2 RU2774273 C2 RU 2774273C2 RU 2019115344 A RU2019115344 A RU 2019115344A RU 2019115344 A RU2019115344 A RU 2019115344A RU 2774273 C2 RU2774273 C2 RU 2774273C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chloro
dichlorophenyl
naphthyridin
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
RU2019115344A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2019115344A (en
RU2019115344A3 (en
Inventor
Гийом Барб
Грегори Рэймонд Бебернитц
Сыцун Гэн
Хатидже Белгин Гулгезе Эффимиу
Лв Ляо
Фупэн Ма
Жовэй Мо
Дэвид Томас Паркер
Юньшань Пэн
Штефан Пойкерт
Кен Ямада
Кайо Ясосима
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Priority claimed from PCT/IB2017/056515 external-priority patent/WO2018073788A1/en
Publication of RU2019115344A publication Critical patent/RU2019115344A/en
Publication of RU2019115344A3 publication Critical patent/RU2019115344A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2774273C2 publication Critical patent/RU2774273C2/en

Links

Images

Abstract

FIELD: pharmaceutical chemistry.
SUBSTANCE: group of inventions relates to pharmaceutical chemistry and includes a compound of formulas II, III or their enantiomers and (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4(1H)-one or its hydrate obtained in a crystalline form. In formulas II, III, R1 is C1-4alkyl, -CH2CN, -CN, C1-4alkoxyC1-4alkyl, halogen-C1-4alkyl, -CH=N-OH, -CH=N-O-C1-4alkyl, -CH=N-O-(hydroxyC1-4alkyl), hydroxy-C1-4alkyl, -CH2OP(O)(OH)2 or C3-5cycloalkyl; R3 is -ORa; -NHRb; -C(O)NH2; -C(O)[hydroxyC1-4alkyl]; 4-7-element heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from O, N and S, unsubstituted or substituted with one or several substituents independently selected from OH and hydroxyC1-4alkyl; 5- or 6-element heteroaryl ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, unsubstituted or substituted with one or several C1-4alkyl; or C1-4alkyl substituted with one or several substituents independently selected from -C(O)[hydroxyC1-4alkyl] and -ORc; Ra, Rb and Rc are as defined in the claims; R2 is H, C1-4alkoxy, halogen-C1-4alkoxy, halogen, C1-4alkyl, -S-C1-4alkyl or -NH-C1-4alkyl; R4 is H, halogen, halogen-C1-4alkyl, C1-4alkyl or C3-5cycloalkyl; R5 is H, halogen, CN, C1-4alkoxy, hydroxy-C1-4alkoxy, C1-4alkoxy-C1-4alkoxy, -CH=NH-O-C1-4alkyl or -CH=NH-O(hydroxyC1-4alkyl) or R5 is C2-6alkinyl, unsubstituted or substituted OH or NRgRh, where Rg and Rh are independently H or C1-4alkyl or Rg and Rh together with a nitrogen atom, to which they are attached, form 4-7-element heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from O, N and S, or form 4-7-element heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from O, S or N, while the heteroatom may be in its oxidized form; and at the same time, the specified heterocyclyl is not substituted or substituted with C1-4alkyl; R6 is halogen, C1-4alkyl or CN.
EFFECT: naphthyridinone compounds having properties of a GIRK 1/4 channel inhibitor.
Figure 00000174
Figure 00000175
15 cl, 4 dwg, 3 tbl, 93 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES

В настоящем изобретении предусмотрены нафтиридиноновые соединения, их применение для ингибирования канала GIRK 1/4 и способы лечения заболеваний посредством их применения.The present invention provides naphthyridinone compounds, their use in inhibition of the GIRK 1/4 channel, and methods for treating diseases through their use.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND OF THE INVENTION

Нормальный сердечный цикл начинается в синоатриальном узле, в котором образуется возбуждающий электрический стимул, который упорядоченным образом распространяется по миокарду предсердий и желудочков с индуцированием сокращения (систолы). На клеточном уровне возбуждающий электрический импульс вызывает потенциал действия сердечной мышцы. Он характеризуется начальной быстрой деполяризацией мембраны с последующей фазой плато и затем реполяризацией с возвращением к потенциалу покоя мембраны. Потенциал действия сердечной мышцы регулирует распространение сигнала по сердцу. Например, величина начальной клеточной деполяризации определяет скорость, с которой распространяются возбуждающие стимулы. Продолжительность фазы реполяризации определяет продолжительность потенциала действия (APD) и рефрактерный период или время, в течение которого кардиомиоцит не может реагировать на другой электрический стимул.The normal cardiac cycle begins at the sinoatrial node, where an excitatory electrical stimulus is generated that propagates in an orderly fashion through the atrial and ventricular myocardium to induce contraction (systole). At the cellular level, an excitatory electrical impulse triggers an action potential of the heart muscle. It is characterized by an initial rapid membrane depolarization followed by a plateau phase and then repolarization with a return to the resting membrane potential. The action potential of the heart muscle regulates the propagation of the signal through the heart. For example, the amount of initial cellular depolarization determines the rate at which excitatory stimuli propagate. The duration of the repolarization phase determines the duration of the action potential (APD) and the refractory period, or the time during which the cardiomyocyte cannot respond to another electrical stimulus.

Нарушения в потенциале действия сердечной мышцы ассоциированы с аритмией. Например, чрезмерное уменьшение продолжительности потенциала действия и ассоциированного рефрактерного периода могут обеспечить основу для так называемой реципрокной тахикардии. При данном состоянии вместо нормального распространения сердечный импульс возвращается к месту своего возникновения через возбуждаемую ткань с образованием петли риентри (Waldo and Wit, 1993. Mechanism of cardiac arrhythmias. Lancet 341, 1189-1193). Полагают, что существующие антиаритмические лекарственные средства III класса действуют посредством увеличения APD и ассоциированного эффективного рефрактерного периода (ERP), тем самым сводя к минимуму риск повторного возбуждения и последующего образования петель риентри, вызывающих фибрилляцию (Singh B.N. and Vaughan Williams, E.M., 1970. A third class of anti-arrhythmic action. Effects on atrial and ventricular intracellular potentials, and other pharmacological actions on cardiac muscle, of MJ 1999 and AH3474. British Journal of pharmacology 39, 675-687).Abnormalities in the action potential of the heart muscle are associated with arrhythmia. For example, an excessive reduction in the duration of the action potential and the associated refractory period can provide the basis for the so-called reciprocal tachycardia. In this condition, instead of propagating normally, the cardiac impulse returns to its site of origin through excitable tissue to form a reentry loop (Waldo and Wit, 1993. Mechanism of cardiac arrhythmias. Lancet 341 , 1189-1193). Existing class III antiarrhythmic drugs are believed to act by prolonging the APD and the associated effective refractory period (ERP), thereby minimizing the risk of re-excitation and subsequent formation of reentry loops causing fibrillation (Singh BN and Vaughan Williams, EM, 1970. A third class of anti-arrhythmic action Effects on atrial and ventricular intracellular potentials, and other pharmacological actions on cardiac muscle, of MJ 1999 and AH3474 British Journal of pharmacology 39, 675-687).

Определенные антиаритмические лекарственные средства III класса (например, соталол) применяют в лечении фибрилляции предсердий (AF). AF является наиболее распространенной формой устойчивой сердечной аритмии у людей и характеризуется фибрилляционными сокращениями, которые нарушают функционирование предсердий. AF ассоциирована с нежелательными сердечно-сосудистыми явлениями. В частности, наличие AF является независимым фактором риска для тромбоэмболического инсульта, сердечной недостаточности и смертности от любой причины (Estes et al., (2008). Journal of the American College of Cardiology 51, 865-884) (Fang et al., 2008. Comparison of risk stratification schemes to predict thromboembolism in people with nonvalvular atrial fibrillation. Journal of the American College of Cardiology 51, 810-815). AF также может снижать качество жизни у некоторых пациентов, вызывая ощущения сильного сердцебиения и уменьшая переносимость физической нагрузки (Thrall et al., 2006. Quality of life in patients with atrial fibrillation: a systematic review. The American journal of medicine 119, 448.e441-419). Цель антиаритмической терапии в отношении AF заключается в избегании таких нежелательных эффектов и результатов.Certain class III antiarrhythmic drugs (for example, sotalol) is used in the treatment of atrial fibrillation (AF). AF is the most common form of sustained cardiac arrhythmia in humans and is characterized by fibrillatory beats that impair atrial function. AF is associated with adverse cardiovascular events. In particular, the presence of AF is an independent risk factor for thromboembolic stroke, heart failure, and all-cause mortality (Estes et al., (2008). Journal of the American College of Cardiology51, 865-884) (Fang et al., 2008. Comparison of risk stratification schemes to predict thromboembolism in people with nonvalvular atrial fibrillation. Journal of the American College of Cardiology51, 810-815). AF can also reduce quality of life in some patients by causing palpitations and decreased exercise tolerance (Thrall et al., 2006. Quality of life in patients with atrial fibrillation: a systematic review. The American journal of medicine119, 448.e441-419). The goal of antiarrhythmic therapy for AF is to avoid such undesirable effects and outcomes.

Недостаток существующих антиаритмических лекарственных средств III класса заключается в том, что они приводят к пролонгированию эффективного рефрактерного периода как в предсердиях, так и в желудочках. Чрезмерное пролонгирование в ткани желудочков увеличивает интервал QTc и может оказывать проаритмический эффект, и известно, что определенные лекарственные средства с данным механизмом действия (например, дофетилид) вызывают потенциально угрожающие жизни виды желудочковой аритмии, такие как желудочковая тахикардия типа "пируэт" (Redfern et al., 2003. Relationships between preclinical cardiac electrophysiology, clinical QT interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs: evidence for a provisional safety margin in drug development. Cardiovascular research 58, 32-45). Таким образом, существует необходимость в новой антиаритмической терапии в отношении AF, которая селективно нацелена на ткань предсердий, а не желудочков.A disadvantage of existing class III antiarrhythmic drugs is that they lead to a prolongation of the effective refractory period in both the atria and the ventricles. Excessive prolongation in ventricular tissue increases the QTc interval and may have a proarrhythmic effect, and certain drugs with this mechanism of action (eg, dofetilide) cause potentially life-threatening ventricular arrhythmias such as torsades de pointes (Redfern et al., 2003. Relationships between preclinical cardiac electrophysiology, clinical QT interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs: evidence for a provisional safety margin in drug development.58, 32-45). Thus, there is a need for a new antiarrhythmic therapy for AF that selectively targets atrial rather than ventricular tissue.

Конфигурация и продолжительность потенциала действия сердечной мышцы контролируется на клеточном уровне посредством действия нескольких различных трансмембранных ионных каналов. Например, начальная фаза деполяризации опосредована притоком ионов натрия через специфический для сердца канал Nav1.5. Калиевые каналы отвечают за следующую фазу реполяризации и, таким образом, способствуют регуляции общей продолжительности потенциала действия. Действительно, антиаритмические лекарственные средства III класса, которые нацелены на калиевые каналы (например, дофетилид), обеспечивают пролонгирование как продолжительности потенциала действия, так и эффективного рефрактерного периода. Существует несколько различных типов трансмембранных калиевых каналов (Schmitt et al., 2014. Cardiac potassium channel subtypes: new roles in repolarization and arrhythmia. Physiological reviews 94, 609-653; Tamargo et al., 2004. Pharmacology of cardiac potassium channels. Cardiovascular research 62, 9-33), в том числеThe configuration and duration of the action potential of the heart muscle is controlled at the cellular level through the action of several different transmembrane ion channels. For example, the initial phase of depolarization is mediated by an influx of sodium ions through the heart-specific Na channelv1.5. Potassium channels are responsible for the next phase of repolarization and thus contribute to the regulation of the overall duration of the action potential. Indeed, class III antiarrhythmic drugs that target potassium channels (eg, dofetilide) provide prolongation of both the duration of the action potential and the effective refractory period. There are several different types of transmembrane potassium channels (Schmitt et al., 2014. Cardiac potassium channel subtypes: new roles in repolarization and arrhythmia. Physiological reviews94, 609-653; Tamargo et al., 2004. Pharmacology of cardiac potassium channels. Cardiovascular research62, 9-33), including

• потенциалзависимые каналы (Kv1-9);• voltage-dependent channels (Kv1-9);

• кальций-активируемые каналы (KCa1-2);• calcium-activated channels (KCa1-2);

• двупоровые каналы (например, TASK);• two-pore channels (eg TASK);

• каналы внутреннего выпрямления (Kir1-6).• channels of internal rectification (Kir1-6).

Тогда как большинство калиевых каналов в сердце участвуют в реполяризации как в ткани предсердий, так и желудочков у людей, полагают, что два канала, Kv1.5 и GIRK1/4 (т. е. G-белок-связанный калиевый канал внутреннего выпрямления 1/4), экспрессируются исключительно в предсердиях (Gaborit et al., 2007. Regional and tissue specific transcript signatures of ion channel genes in the non-diseased human heart. The Journal of physiology 582, 675-693). Данный специфический для предсердий паттерн экспрессии делает их особенно привлекательными мишенями для новых антиаритмических видов терапии в отношении AF, поскольку они не должны обладать нежелательными эффектами в отношении желудочков существующих лекарственных средств III класса, таких как дофетилид.While most potassium channels in the heart are involved in repolarization in both atrial and ventricular tissue in humans, two channels, Kv1.5 and GIRK1/4 (i.e. G-protein-coupled internal rectifying potassium channel 1/4) are exclusively expressed in the atria (Gaborit et al., 2007. Regional and tissue specific transcript signatures of ion channel genes in the non-diseased human heart. The Journal of physiology582, 675-693). This atrial-specific expression pattern makes them particularly attractive targets for novel antiarrhythmic therapies for AF, as they should not have the adverse ventricular effects of existing class III drugs such as dofetilide.

У млекопитающих экспрессируются четыре различных канала GIRK (GIRK 1, 2, 3 и 4; кодируемые KCNJ3, KCNJ6, KCNJ9 и KCNJ5 соответственно). Такие трансмембранные белки расположены в виде тетрамеров (либо гомо-, либо гетеротетрамеров) с образованием функционального калиевого канала (Krapivinsky et al., 1995. The G-protein-gated atrial K+ channel IKACh is a heteromultimer of two inwardly rectifying K(+)-channel proteins. Nature 374, 135-141). Такие каналы являются лиганд-управляемыми (т. е. регулируемыми посредством связывания лигандов с рецепторами, сопряженными с Gi-белком, присутствующими в той же клеточной мембране). Например, канал GIRK1/4 представляет собой гетеротетрамер (по две субъединицы, каждая из GIRK1 и GIRK4), выражено экспрессируемый в синоатриальном и атриовентрикулярном узлах, а также в миокарде предсердий (Wickman et al., 1999. Structure, G protein activation, and functional relevance of the cardiac G protein-gated K+ channel, IKACh. Annals of the New York Academy of Sciences 868, 386-398). Одной функцией данного канала является опосредование автономной регуляции частоты сердечных сокращений. Ацетилхолин, высвобождаемый при парасимпатической стимуляции эфферентных нейронов блуждающего нерва сердца, связывается с сопряженными с Gi мускариновыми рецепторами M2 в сердце. Это освобождает субъединицы Gβγ, что в свою очередь открывает каналы GIRK1/4 с обеспечением оттока калия из кардиомицитов и, таким образом, способствует реполяризации мембраны. При спонтанной деполяризации пейсмейкерных клеток синоатриального узла величина данной реполяризации определяет время между деполяризациями и, следовательно, частоту сердечных сокращений. Поскольку он регулируется ацетилхолином, ток, опосредованный каналом GIRK1/4, называется I KAch (Wickman et al., 1999).In mammals, four different GIRK channels are expressed (GIRK 1, 2, 3, and 4; encoded by KCNJ3 , KCNJ6 , KCNJ9 , and KCNJ5 , respectively). Such transmembrane proteins are arranged as tetramers (either homo- or heterotetramers) to form a functional potassium channel (Krapivinsky et al., 1995. The G-protein-gated atrial K+ channel IKACh is a heteromultimer of two inwardly rectifying K(+)- channel proteins Nature 374 , 135-141). Such channels are ligand-gated (ie, regulated by the binding of ligands to Gi protein-coupled receptors present on the same cell membrane). For example, the GIRK1/4 channel is a heterotetramer (two subunits, each of GIRK1 and GIRK4), expressed in the sinoatrial and atrioventricular nodes, as well as in the atrial myocardium (Wickman et al., 1999. Structure, G protein activation, and functional relevance of the cardiac G protein-gated K+ channel, IKACh Annals of the New York Academy of Sciences 868 , 386-398). One function of this channel is to mediate autonomic regulation of heart rate. Acetylcholine, released upon parasympathetic stimulation of efferent neurons in the vagus nerve of the heart, binds to Gi-coupled M2 muscarinic receptors in the heart. This releases the Gβγ subunits, which in turn opens the GIRK1/4 channels to allow potassium outflow from the cardiomycytes and thus promote membrane repolarization. With spontaneous depolarization of the pacemaker cells of the sinoatrial node, the magnitude of this repolarization determines the time between depolarizations and, consequently, the heart rate. Since it is regulated by acetylcholine, the current mediated by the GIRK1/4 channel is called I KAch (Wickman et al., 1999).

Несколько наборов данных указывают на GIRK1/4 как на требуемую антиаритмическую мишень для AF. У животных стимуляция блуждающего нерва способствует высвобождению ацетилхолина из афферентных волокон блуждающего нерва и увеличению I KAch. Это в свою очередь сокращает продолжительность потенциала действия в предсердиях (но не в желудочках) и эффективного рефрактерного периода и может вызвать AF посредством механизма риентри (Hashimoto et al., 2006. Tertiapin, a selective IKACh blocker, terminates atrial fibrillation with selective atrial effective refractory period prolongation. Pharmacological research: the official journal of the Italian Pharmacological Society 54, 136-141). Было показано, что в тканях предсердий от людей с хронической AF, а также от животных, подвергнутых сверхчастой электрической стимуляции предсердий (общепризнанная модель для обеспечения электрического ремоделирования и восприимчивости к AF), регуляция I KAch нарушена. В частности, канал является, как правило, конститутивно открытым, даже в отсутствие ацетилхолина (Cha et al., 2006. Kir3-based inward rectifier potassium current: potential role in atrial tachycardia remodeling effects on atrial repolarization and arrhythmias. Circulation 113, 1730-1737; Voigt et al., 2014. Constitutive activity of the acetylcholine-activated potassium current IK,ACh in cardiomyocytes. Advances in pharmacology (San Diego, Calif) 70, 393-409). В данных исследованиях у пациентов и животных наблюдали, что APD/ERP в предсердиях является коротким.Several datasets point to GIRK1/4 as a required antiarrhythmic target for AF. In animals, stimulation of the vagus nerve promotes the release of acetylcholine from the afferent fibers of the vagus nerve and increases I KAch . This in turn shortens the duration of the action potential in the atria (but not in the ventricles) and the effective refractory period, and may induce AF through the reentry mechanism (Hashimoto et al., 2006. Tertiapin, a selective IKACh blocker, terminates atrial fibrillation with selective atrial effective refractory period prolongation Pharmacological research: the official journal of the Italian Pharmacological Society 54 , 136-141). In atrial tissues from humans with chronic AF, as well as from animals subjected to overfrequent atrial electrical stimulation (a recognized model for providing electrical remodeling and AF responsiveness), KAch I has been shown to be deregulated. In particular, the channel is generally constitutively open even in the absence of acetylcholine (Cha et al., 2006. Kir3-based inward rectifier potassium current: potential role in atrial tachycardia remodeling effects on atrial repolarization and arrhythmias. Circulation 113 , 1730- 1737; Voigt et al., 2014. Constitutive activity of the acetylcholine-activated potassium current IK,ACh in cardiomyocytes. Advances in pharmacology (San Diego, Calif) 70 , 393-409. In these studies in patients and animals observed that the APD/ERP in the atria is short.

Таким образом, разработка блокаторов GIRK1/4 будет полезной для лечения видов сердечной аритмии, таких как фибрилляция предсердий.Thus, the development of GIRK1/4 blockers would be useful in the treatment of cardiac arrhythmias such as atrial fibrillation.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION

Остается необходимость в новых средствах лечения и видах терапии в отношении аритмии. В настоящем изобретении предусмотрены соединения, их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции на их основе и их комбинации, при этом соединения представляют собой блокаторы канала GIRK1/4. В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены способы лечения, предупреждения или снижения тяжести сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и/или синдрома слабости синусового узла, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества блокатора канала GIRK1/4.There remains a need for new treatments and therapies for arrhythmias. The present invention provides compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions based on them and combinations thereof, wherein the compounds are GIRK1/4 channel blockers. The present invention further provides methods for treating, preventing or reducing the severity of cardiac arrhythmias, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension and/or sick sinus syndrome, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a GIRK1/4 channel blocker.

В данном документе описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения.This document describes various embodiments of the present invention.

В определенных аспектах в данном документе представлено соединение формулы I:In certain aspects, this document provides a compound of formula I:

Figure 00000001
Figure 00000001

гдеwhere

X 2 представляет собой CR2 или N; X 2 is CR 2 or N;

X 3 представляет собой CH или N; X 3 represents CH or N;

R 1 представляет собой C1-4алкил, -CH2CN, -CN, C1-4алкоксиC1-4алкил, галоген-C1-4алкил, -CH=N-OH, -CH=N-O-C1-4алкил, -CH=N-O-(гидроксиC1-4алкил), гидрокси-C1-4алкил, -CH2OP(O)(OH)2 или C3-5циклоалкил; R 1 is C 1-4 alkyl, -CH 2 CN, -CN, C 1-4 alkoxyC 1-4 alkyl, halo-C 1-4 alkyl, -CH=N-OH, -CH=NOC 1-4 alkyl, -CH=NO-(hydroxyC 1-4 alkyl), hydroxy-C 1-4 alkyl, -CH 2 OP(O)(OH) 2 or C 3-5 cycloalkyl;

R 3 представляет собой -ORa, -NHRb, -C(O)NH2; -C(O)[гидроксиC1-4алкил], гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH и гидроксиC1-4алкила; 5- или 6-членное кольцо, представляющее собой гетероарил, необязательно замещенное одним или несколькими C1-4алкилами; или R3 представляет собой C1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -C(O)[гидроксиC1-4алкил] и -ORc; R 3 is -OR a , -NHR b , -C(O)NH 2 ; -C(O)[hydroxyC 1-4 alkyl], heterocyclyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from OH and hydroxyC 1-4 alkyl; a 5- or 6-membered heteroaryl ring optionally substituted with one or more C 1-4 alkyls; or R 3 is C 1-4 alkyl substituted with one or more substituents independently selected from -C(O)[hydroxyC 1-4 alkyl] and -OR c ;

R a представляет собой -C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -ORc, -SO2C1-4алкила, -NHS(O)2C1-4алкила и гетероциклила, который дополнительно необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила или гидроксиC1-4алкила; или R a is -C 1-6 alkyl substituted with one or more substituents independently selected from -OR c , -SO 2 C 1-4 alkyl, -NHS(O) 2 C 1-4 alkyl and heterocyclyl, which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from C 1-4 alkyl or hydroxyC 1-4 alkyl; or

R a представляет собой H, -[CH2-CH2-O]n-H, -[CH2-CH2-O]m-CH3 или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими C1-4алкилами; где n равняется 2-6, и m равняется 1-6; R a is H, -[CH 2 -CH 2 -O] n -H, -[CH 2 -CH 2 -O] m -CH 3 or heteroaryl optionally substituted with one or more C 1-4 alkyls; where n is 2-6 and m is 1-6;

R b представляет собой -C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -ORc, -C(O)NH-C1-4алкила, -C(O)NH-(гидроксиC1-4алкил), гидроксиC1-4алкила, 5- или 6-членного гетероарила, гетероциклила, -SO2C1-4алкила и -NHS(O)2C1-4алкила; или Rb представляет собой -S(O)2гетероарил; или Rb представляет собой 4-7-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими гидроксигруппами; или R b is -C 1-6 alkyl substituted with one or more substituents independently selected from -OR c , -C(O)NH-C 1-4 alkyl, -C(O)NH-(hydroxyC 1-4 alkyl ), hydroxyC 1-4 alkyl, 5- or 6-membered heteroaryl, heterocyclyl, -SO 2 C 1-4 alkyl and -NHS(O) 2 C 1-4 alkyl; or R b is -S(O) 2 heteroaryl; or R b is a 4-7 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more hydroxy groups; or

R b представляет собой H, -ORc; -[CH2-CH2-O]n-H, -[CH2-CH2-O]m-CH3 или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими C1-4алкилами; где n и m определены выше; R b is H, -OR c ; -[CH 2 -CH 2 -O] n -H, -[CH 2 -CH 2 -O] m -CH 3 or heteroaryl optionally substituted with one or more C 1-4 alkyl; where n and m are defined above;

R c представляет собой H или гидроксиC1-4алкил; R c is H or hydroxyC 1-4 alkyl;

R 2 представляет собой H, C1-4алкокси, галоген-C1-4алкокси, галоген, C1-4алкил, -S-C1-4алкил или -NH-C1-4алкил; R 2 is H, C 1-4 alkoxy, halo-C 1-4 alkoxy, halogen, C 1-4 alkyl, -SC 1-4 alkyl, or -NH-C 1-4 alkyl;

R 4 представляет собой H, галоген, галоген-C1-4алкил, C1-4алкил, C3-5циклоалкил; R 4 is H, halogen, halo-C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, C 3-5 cycloalkyl;

R 5 представляет собой H, галоген, CN, C1-4алкокси, гидрокси-C1-4алкокси, C1-4алкокси-C1-4алкокси, -CH=NH-O-C1-4алкил, -CH=NH-O(гидроксиC1-4алкил); или R 5 is H, halogen, CN, C 1-4 alkoxy, hydroxy-C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkoxy, -CH=NH-OC 1-4 alkyl, -CH= NH-O(hydroxyC 1-4 alkyl); or

R 5 представляет собой C2-6алкинил, необязательно замещенный OH или NRgRh, где Rg и Rh независимо представляют собой H или C1-4алкил; или Rg и Rh образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-7-членный гетероциклил, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из O, S или N, при этом гетероатом может находиться в его окисленной форме; и при этом указанный гетероциклил необязательно замещен C1-4алкилом; R 5 is C 2-6 alkynyl optionally substituted with OH or NR g R h , where R g and R h are independently H or C 1-4 alkyl; or R g and R h form together with the nitrogen atom to which they are attached, 4-7-membered heterocyclyl, optionally containing an additional heteroatom selected from O, S or N, while the heteroatom may be in its oxidized form; and wherein said heterocyclyl is optionally substituted with C 1-4 alkyl;

R 6 представляет собой галоген, C1-4алкил или CN; или его фармацевтически приемлемая соль. R 6 is halogen, C 1-4 alkyl or CN; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего определению формулы (I) или ее подформул II или III, или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound as defined in formula (I) or subformula II or III thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрена комбинация, в частности, фармацевтическая комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего определению формулы (I) или ее подформул II или III, или его фармацевтически приемлемой соли и одно или несколько терапевтически активных средств.In another embodiment, the present invention provides a combination, in particular a pharmaceutical combination, comprising a therapeutically effective amount of a compound as defined in formula (I) or subformula II or III thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more therapeutically active agents.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHICS

На фиг. 1 проиллюстрированы порошковые рентгеновские дифрактограммы примера 1 с гидратной формой B.In FIG. 1 illustrates the X-ray powder diffraction patterns of Example 1 with hydrate form B.

На фиг. 2 проиллюстрированы результаты дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для примера 1 с гидратной формой B с применением тигля для образца с отверстиями.In FIG. 2 illustrates differential scanning calorimetry (DSC) results for Example 1 with Hydrate Form B using a perforated sample crucible.

На фиг. 3 проиллюстрированы результаты дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для примера 1 с гидратной формой B с применением герметичного тигля для образца.In FIG. 3 illustrates differential scanning calorimetry (DSC) results for Example 1 with Hydrate Form B using a sealed sample crucible.

На фиг. 4 проиллюстрированы результаты термогравиметрического анализа (TGA) для примера 1 с гидратной формой B.In FIG. 4 illustrates the results of thermogravimetric analysis (TGA) for example 1 with hydrate form B.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕDETAILED DESCRIPTION

Таким образом, в варианте осуществления 1 в настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы (I):Thus, in Embodiment 1, the present invention provides a compound of formula (I):

Figure 00000001
Figure 00000001

гдеwhere

X 2 представляет собой CR2 или N; X 2 is CR 2 or N;

X 3 представляет собой CH или N; X 3 represents CH or N;

R 1 представляет собой C1-4алкил, -CH2CN, -CN, C1-4алкоксиC1-4алкил, галоген-C1-4алкил, -CH=N-OH, -CH=N-O-C1-4алкил, -CH=N-O-(гидроксиC1-4алкил), гидрокси-C1-4алкил, -CH2OP(O)(OH)2 или C3-5циклоалкил; R 1 is C 1-4 alkyl, -CH 2 CN, -CN, C 1-4 alkoxyC 1-4 alkyl, halo-C 1-4 alkyl, -CH=N-OH, -CH=NOC 1-4 alkyl, -CH=NO-(hydroxyC 1-4 alkyl), hydroxy-C 1-4 alkyl, -CH 2 OP(O)(OH) 2 or C 3-5 cycloalkyl;

R 3 представляет собой -ORa, -NHRb, -C(O)NH2; -C(O)[гидроксиC1-4алкил], гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH и гидроксиC1-4алкила; 5- или 6-членное кольцо, представляющее собой гетероарил, необязательно замещенное одним или несколькими C1-4алкилами; или R3 представляет собой C1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -C(O)[гидроксиC1-4алкил] и -ORc; R 3 is -OR a , -NHR b , -C(O)NH 2 ; -C(O)[hydroxyC 1-4 alkyl], heterocyclyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from OH and hydroxyC 1-4 alkyl; a 5- or 6-membered heteroaryl ring optionally substituted with one or more C 1-4 alkyls; or R 3 is C 1-4 alkyl substituted with one or more substituents independently selected from -C(O)[hydroxyC 1-4 alkyl] and -OR c ;

R a представляет собой -C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -ORc, -SO2C1-4алкила, -NHS(O)2C1-4алкила и гетероциклила, который дополнительно необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила или гидроксиC1-4алкила; или R a is -C 1-6 alkyl substituted with one or more substituents independently selected from -OR c , -SO 2 C 1-4 alkyl, -NHS(O) 2 C 1-4 alkyl and heterocyclyl, which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from C 1-4 alkyl or hydroxyC 1-4 alkyl; or

R a представляет собой H, -[CH2-CH2-O]n-H, -[CH2-CH2-O]m-CH3 или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими C1-4алкилами; где n равняется 2-6, и m равняется 1-6; R a is H, -[CH 2 -CH 2 -O] n -H, -[CH 2 -CH 2 -O] m -CH 3 or heteroaryl optionally substituted with one or more C 1-4 alkyls; where n is 2-6 and m is 1-6;

R b представляет собой -C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -ORc, -C(O)NH-C1-4алкила, -C(O)NH-(гидроксиC1-4алкил), гидроксиC1-4алкила, 5- или 6-членного гетероарила, гетероциклила, -SO2C1-4алкила и -NHS(O)2C1-4алкила; или Rb представляет собой -S(O)2гетероарил; или Rb представляет собой 4-7-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими гидроксигруппами; или R b is -C 1-6 alkyl substituted with one or more substituents independently selected from -OR c , -C(O)NH-C 1-4 alkyl, -C(O)NH-(hydroxyC 1-4 alkyl ), hydroxyC 1-4 alkyl, 5- or 6-membered heteroaryl, heterocyclyl, -SO 2 C 1-4 alkyl and -NHS(O) 2 C 1-4 alkyl; or R b is -S(O) 2 heteroaryl; or R b is a 4-7 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more hydroxy groups; or

R b представляет собой H, -ORc; -[CH2-CH2-O]n-H, -[CH2-CH2-O]m-CH3 или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими C1-4алкилами; где n и m определены выше; R b is H, -OR c ; -[CH 2 -CH 2 -O] n -H, -[CH 2 -CH 2 -O] m -CH 3 or heteroaryl optionally substituted with one or more C 1-4 alkyl; where n and m are defined above;

R c представляет собой H или гидроксиC1-4алкил; R c is H or hydroxyC 1-4 alkyl;

R 2 представляет собой H, C1-4алкокси, галоген-C1-4алкокси, галоген, C1-4алкил, -S-C1-4алкил или -NH-C1-4алкил; R 2 is H, C 1-4 alkoxy, halo-C 1-4 alkoxy, halogen, C 1-4 alkyl, -SC 1-4 alkyl, or -NH-C 1-4 alkyl;

R 4 представляет собой H, галоген, галоген-C1-4алкил, C1-4алкил, C3-5циклоалкил; R 4 is H, halogen, halo-C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, C 3-5 cycloalkyl;

R 5 представляет собой H, галоген, CN, C1-4алкокси, гидрокси-C1-4алкокси, C1-4алкокси-C1-4алкокси, -CH=NH-O-C1-4алкил, -CH=NH-O(гидроксиC1-4алкил); или R 5 is H, halogen, CN, C 1-4 alkoxy, hydroxy-C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkoxy, -CH=NH-OC 1-4 alkyl, -CH= NH-O(hydroxyC 1-4 alkyl); or

R 5 представляет собой C2-6алкинил, необязательно замещенный OH или NRgRh, где Rg и Rh независимо представляют собой H или C1-4алкил; или Rg и Rh образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-7-членный гетероциклил, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из O, S или N, при этом гетероатом может находиться в его окисленной форме; и при этом указанный гетероциклил необязательно замещен C1-4алкилом; R 5 is C 2-6 alkynyl optionally substituted with OH or NR g R h , where R g and R h are independently H or C 1-4 alkyl; or R g and R h form together with the nitrogen atom to which they are attached, 4-7-membered heterocyclyl, optionally containing an additional heteroatom selected from O, S or N, while the heteroatom may be in its oxidized form; and wherein said heterocyclyl is optionally substituted with C 1-4 alkyl;

R 6 представляет собой галоген, C1-4алкил или CN; или его фармацевтически приемлемая соль. R 6 is halogen, C 1-4 alkyl or CN; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Если не указано иное, термин "соединения по настоящему изобретению" или "соединения по данному изобретению" относится к соединениям формулы (I) и ее подформул II или III, и их солям, а также ко всем стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), ротамерам, таутомерам и изотопно-меченым соединениям (включая замещения дейтерием), а также изначально образованным фрагментам.Unless otherwise indicated, the term "compounds of the present invention" or "compounds of this invention" refers to compounds of formula (I) and its subformulas II or III, and their salts, as well as all stereoisomers (including diastereoisomers and enantiomers), rotamers , tautomers, and isotopically labeled compounds (including deuterium substitutions), as well as initially formed fragments.

Для целей толкования данного описания будут применяться следующие определения, если не указано иное, и при необходимости термины, используемые в единственном числе, будут также включать множественное число, и наоборот.For purposes of interpretation of this specification, the following definitions will apply, unless otherwise indicated, and where necessary, terms used in the singular will also include the plural, and vice versa.

Следует отметить, что применяемые в данном документе и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, если контекст явно не предусматривает иное. Таким образом, например, ссылка на "соединение" включает ссылку на одно или несколько соединений и т. д.It should be noted that as used herein and in the appended claims, the singular forms include the plural forms, unless the context clearly requires otherwise. Thus, for example, a reference to "connection" includes a reference to one or more connections, and so on.

Термин "алкил" относится к полностью насыщенному разветвленному или неразветвленному (или с прямой цепью, или линейному) углеводородному фрагменту, содержащему 1-6 атомов углерода. Предпочтительно алкил содержит 1-4 атома углерода. C1-4алкил относится к алкильной цепи, содержащей 1-4 атома углерода. C1-6алкил относится к алкильной цепи, содержащей 1-6 атомов углерода.The term "alkyl" refers to a fully saturated branched or straight (or straight chain or linear) hydrocarbon moiety containing 1-6 carbon atoms. Preferably alkyl contains 1-4 carbon atoms. C 1-4 alkyl refers to an alkyl chain containing 1-4 carbon atoms. C 1-6 alkyl refers to an alkyl chain containing 1-6 carbon atoms.

Применяемый в данном документе термин "галогеналкил" (т. е. галоген-C1-4алкил) относится к алкилу (т. е. C1-4алкилу), определенному в данном документе, который замещен одной или несколькими галогеновыми группами, определенными в данном документе. Предпочтительно галогеналкил может представлять собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, в том числе пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать один йод, бром, хлор или фтор в алкильной группе. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут содержать два или более одинаковых атомов галогена или комбинацию различных галогеновых групп в алкиле. Предпочтительно полигалогеналкил содержит не более 12, или 10, или 8, или 6, или 4, или 3, или 2 галогеновых групп. Иллюстративные примеры галогеналкила представляют собой фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Термин "галоген-C1-4алкил" относится к углеводороду, содержащему от одного до четырех атомов углерода и замещенному одной или несколькими галогеновыми группами.As used herein, the term "haloalkyl" (i.e. halo-C 1-4 alkyl) refers to alkyl (i.e. C 1-4 alkyl) as defined herein, which is substituted with one or more halogen groups as defined in this document. Preferably, haloalkyl may be monohaloalkyl, dihaloalkyl or polyhaloalkyl, including perhaloalkyl. Monohaloalkyl may contain one iodine, bromine, chlorine or fluorine in the alkyl group. Dihaloalkyl and polyhaloalkyl groups may contain two or more of the same halogen atoms or a combination of different halogen groups in the alkyl. Preferably, the polyhaloalkyl contains no more than 12 or 10 or 8 or 6 or 4 or 3 or 2 halogen groups. Illustrative examples of haloalkyl are fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, difluorochloromethyl, dichlorofluoromethyl, difluoroethyl, difluoropropyl, dichloroethyl, and dichloropropyl. The term "halo-C 1-4 alkyl" refers to a hydrocarbon containing from one to four carbon atoms and substituted with one or more halogen groups.

Применяемый в данном документе термин "гидроксиалкил" (т. е. гидрокси-C1-4алкил) относится к алкилу (т. е. C1-4алкилу), определенному в данном документе, который замещен одной или несколькими гидроксигруппами, определенными в данном документе.As used herein, the term "hydroxyalkyl" (i.e., hydroxy-C 1-4 alkyl) refers to an alkyl (i.e., C 1-4 alkyl) as defined herein that is substituted with one or more hydroxy groups as defined in this document.

Применяемый в данном документе термин "алкоксиалкил" (т. е. C1-4алкоксиC1-4алкил) относится к алкилу (т. е. C1-4алкилу), определенному в данном документе, который замещен одной или несколькими алкоксигруппами (т. е. C1-4алкокси), определенными в данном документе.As used herein, the term "alkoxyalkyl" (i.e., C 1-4 alkoxyC 1-4 alkyl) refers to an alkyl (i.e., C 1-4 alkyl) as defined herein that is substituted with one or more alkoxy groups ( i.e., C 1-4 alkoxy) as defined herein.

Применяемый в данном документе термин "алкокси" (т. е. относится к радикалу алкил-O-, где алкил определен в данном документе выше. Иллюстративные примеры алкокси включают без ограничения метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, циклопропилокси-, циклогексилокси- и т. п. Предпочтительно алкоксигруппы содержат приблизительно 1-8, более предпочтительно приблизительно 1-4 атома углерода.As used herein, the term "alkoxy" (i.e., refers to an alkyl-O- radical, where alkyl is defined herein above. Illustrative examples of alkoxy include, without limitation, methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, t -butoxy , pentyloxy, hexyloxy, cyclopropyloxy, cyclohexyloxy, and the like. Preferably, alkoxy groups contain about 1-8, more preferably about 1-4 carbon atoms.

Применяемый в данном документе термин "галогеналкокси" (т. е. галоген-C1-4алкокси) относится к алкокси, определенному в данном документе, который замещен одной или несколькими галогеновыми группами, определенными в данном документе.As used herein, the term "haloalkoxy" (ie, halo-C 1-4 alkoxy) refers to an alkoxy, as defined herein, that is substituted with one or more halogen groups as defined herein.

Применяемый в данном документе термин "C3-5циклоалкил" относится к насыщенным или ненасыщенным, но не ароматическим моноциклическим углеводородным группам из 3-5 атомов углерода. Иллюстративные моноциклические углеводородные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклопентенил.Used in this document, the term "C 3-5 cycloalkyl" refers to saturated or unsaturated, but not aromatic monocyclic hydrocarbon groups of 3-5 carbon atoms. Illustrative monocyclic hydrocarbon groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclopentenyl.

Термин гетероарил включает моноциклический гетероарил, содержащий от 5 или 6 членов кольца, выбранных из атомов углерода и 1-4 гетероатомов, и при этом каждый гетероатом независимо выбран из O, N или S, где S и N могут быть окислены до различных степеней окисления. Гетероарильный радикал может быть связан посредством атома углерода или гетероатома (например, посредством N). Типичные моноциклические гетероарильные группы включают тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, окса-2,3-диазолил, окса-2,4-диазолил, окса-2,5-диазолил, окса-3,4-диазолил, тиа-2,3-диазолил, тиа-2,4-диазолил, тиа-2,5-диазолил, тиа-3,4-диазолил, 3-, 4-, или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3- или 5-1,2,4-триазолил, 4- или 5-1,2,3-триазолил, тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 3- или 4-пиридазинил, 3-, 4- или 5-пиразинил, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил.The term heteroaryl includes monocyclic heteroaryl containing from 5 or 6 ring members selected from carbon atoms and 1-4 heteroatoms, and each heteroatom is independently selected from O, N or S, where S and N can be oxidized to various oxidation states. The heteroaryl radical may be bonded via a carbon atom or a heteroatom (eg via N). Representative monocyclic heteroaryl groups include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxa-2,3-diazolyl, oxa-2,4-diazolyl, oxa-2,5-diazolyl, oxa-3,4-diazolyl , thia-2,3-diazolyl, thia-2,4-diazolyl, thia-2,5-diazolyl, thia-3,4-diazolyl, 3-, 4-, or 5-isothiazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 3- or 5-1,2,4-triazolyl, 4- or 5-1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, 2-, 3- or 4- pyridyl, 3- or 4-pyridazinyl, 3-, 4- or 5-pyrazinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl.

Применяемый в данном документе, и если не указано иное, термин "гетероциклил" относится к необязательно замещенному насыщенному или ненасыщенному неароматическому (частично ненасыщенному) кольцу, которое является 4-, 5-, 6-, или 7-членным моноциклическим, и содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, где N и S также могут быть необязательно окислены до различных степеней окисления. Гетероциклильный радикал может быть связан посредством атома углерода или гетероатома (например, N). В одном варианте осуществления гетероциклильный фрагмент представляет собой насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 4-7 атомов в кольце и необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из O, S или N. Гетероциклическая группа может быть присоединена при гетероатоме или атоме углерода. Примеры гетероциклов включают дигидрофуранил, диоксоланил, диоксанил, дитианил, пиперазинил, пирролидин, дигидропиранил, оксатиоланил, дитиолан, оксатианил, тиоморфолино, оксиранил, азиридинил, оксетанил, оксепанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолино, пиперазинил, азепинил, оксапинил, оксаазепанил, оксатианил, тиепанил, азепанил, диоксепанил и диазепанил.As used herein, and unless otherwise indicated, the term "heterocyclyl" refers to an optionally substituted saturated or unsaturated non-aromatic (partially unsaturated) ring that is 4-, 5-, 6-, or 7-membered monocyclic, and contains at least at least one heteroatom selected from O, S and N, where N and S can also optionally be oxidized to different oxidation states. The heterocyclyl radical may be linked via a carbon atom or a heteroatom (eg N). In one embodiment, the heterocyclyl moiety is a saturated monocyclic ring containing 4-7 ring atoms and optionally containing an additional heteroatom selected from O, S, or N. The heterocyclic group may be attached at a heteroatom or carbon atom. Examples of heterocycles include dihydrofuranyl, dioxolanyl, dioxanyl, dithianyl, piperazinyl, pyrrolidine, dihydropyranyl, oxathiolanyl, dithiolane, oxathianyl, thiomorpholino, oxiranyl, aziridinyl, oxetanyl, oxepanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, piperypinyl, morophyranyl, , oxapinil, oxaazepanil, oxathianil, thiepanil, azepanil, dioxepanil and diazepanil.

Различные (перечисленные) варианты осуществления настоящего изобретения описаны в данном документе. Будет понятно, что характеристики, описанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими описанными характеристиками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.Various (listed) embodiments of the present invention are described in this document. It will be appreciated that the characteristics described in each embodiment may be combined with other characteristics described to form further embodiments of the present invention.

В варианте осуществления 2 настоящее изобретение относится к соединению согласно варианту осуществления 2, характеризующемуся формулой II:In Embodiment 2, the present invention relates to a compound according to Embodiment 2, characterized by the formula II:

Figure 00000002
Figure 00000002

или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R3-R6 определены в варианте осуществления 1.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 and R 3 -R 6 are defined in Embodiment 1.

В варианте осуществления 3 настоящее изобретение относится к соединению согласно варианту осуществления 1, характеризующемуся формулой III:In Embodiment 3, the present invention provides a compound according to Embodiment 1 having the formula III:

Figure 00000003
Figure 00000003

или его фармацевтически приемлемой соли, где R1-R6 определены в варианте осуществления 1.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 -R 6 are defined in Embodiment 1.

В варианте осуществления 4 настоящее изобретение относится к соединению согласно любому из вариантов осуществления 1-3, где R1 представляет собой CH3, циклопропил -CH2OH или CH=NH-OH; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 4, the present invention relates to a compound according to any one of Embodiments 1-3, wherein R 1 is CH 3 , cyclopropyl-CH 2 OH, or CH=NH-OH; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В варианте осуществления 4A настоящее изобретение относится к соединению согласно варианту осуществления 4, где R 1 представляет собой CH3 или -CH2OH; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 4A, the present invention provides a compound according to Embodiment 4, wherein R 1 is CH 3 or —CH 2 OH; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В варианте осуществления 4B настоящее изобретение относится к соединению согласно варианту осуществления 4, где R 1 представляет собой -CH2OH; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 4B, the present invention provides a compound according to Embodiment 4, wherein R 1 is -CH 2 OH; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В варианте осуществления 5 настоящее изобретение относится к соединению согласно любому из вариантов осуществления 1, 3, 4, 4A и 4B, где R 2 представляет собой H или -NH-CH3; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 5, the present invention relates to a compound according to any of Embodiments 1, 3, 4, 4A and 4B, wherein R 2 is H or -NH-CH 3 ; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В варианте осуществления 5A настоящее изобретение относится к соединению согласно варианту осуществления 5, где R 2 представляет собой H; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 5A, the present invention relates to a compound according to Embodiment 5, wherein R 2 is H; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В варианте осуществления 6 настоящее изобретение относится к соединению согласно любому из вариантов осуществления 1-5, 4A, 4B и 5A, где R 4 представляет собой H или галоген; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 6, the present invention relates to a compound according to any of Embodiments 1-5, 4A, 4B and 5A, wherein R 4 is H or halogen; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В варианте осуществления 6A настоящее изобретение относится к соединению согласно варианту осуществления 6, где R 4 представляет собой Cl; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 6A, the present invention provides a compound according to Embodiment 6, wherein R 4 is Cl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В варианте осуществления 7 настоящее изобретение относится к соединению согласно любому из вариантов осуществления 1-6, 4A, 4B, 5A и 6A, где R 5 представляет собой H, F, CN, C2-4алкинил, замещенный OH или тиоморфолином; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 7, the present invention provides a compound according to any one of Embodiments 1-6, 4A, 4B, 5A, and 6A, wherein R 5 is H, F, CN, C 2-4 alkynyl substituted with OH or thiomorpholine; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В варианте осуществления 7A настоящее изобретение относится к соединению согласно варианту осуществления 7, где R 5 представляет собой H, F или CN; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 7A, the present invention relates to a compound according to Embodiment 7, wherein R 5 is H, F, or CN; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В варианте осуществления 8 настоящее изобретение относится к соединению согласно любому из вариантов осуществления 1-7, 4A, 4B, 5A, 6A и 7A, где R 6 представляет собой Cl или CN; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 8, the present invention relates to a compound according to any of Embodiments 1-7, 4A, 4B, 5A, 6A, and 7A, wherein R 6 is Cl or CN; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В варианте осуществления 8A настоящее изобретение относится к соединению согласно варианту осуществления 7, где R 6 представляет собой Cl; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 8A, the present invention provides a compound according to Embodiment 7, wherein R 6 is Cl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В варианте осуществления 9 настоящее изобретение относится к соединению согласно любому из вариантов осуществления 1-8, 4A, 4B, 5A, 6A, 7A и 8A, где R 3 представляет собой гидроксиC1-6алкил, гидроксиC1-6алкокси, -O-(CH2CH2-O)nH, -O-(CH2CH2-O)mCH3, -NH-(CH2CH2O)nH, -NH-(CH2CH2-O)mCH3, азетидин, замещенный гидроксилом, пирролидин, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидроксила и гидроксиC1-4алкила; или пиперазин, замещенный гидроксиC1-4алкилом; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 9, the present invention relates to a compound according to any of Embodiments 1-8, 4A, 4B, 5A, 6A, 7A, and 8A, wherein R 3 is hydroxyC 1-6 alkyl, hydroxyC 1-6 alkoxy, -O- (CH 2 CH 2 -O) n H, -O-(CH 2 CH 2 -O) m CH 3 , -NH-(CH 2 CH 2 O) n H, -NH-(CH 2 CH 2 -O) m CH 3 , azetidine substituted with hydroxyl, pyrrolidine substituted with one or more substituents independently selected from hydroxyl and hydroxyC 1-4 alkyl; or piperazine substituted with hydroxyC 1-4 alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В варианте осуществления 10 настоящее изобретение относится к соединению согласно любому из вариантов осуществления 1-8, 4A, 4B, 5A, 6A, 7A и 8A, где R 3 выбран из следующих групп:In Embodiment 10, the present invention relates to a compound according to any of Embodiments 1-8, 4A, 4B, 5A, 6A, 7A, and 8A, wherein R 3 is selected from the following groups:

Figure 00000004
Figure 00000004

Figure 00000005
Figure 00000005

Figure 00000006
; или его фармацевтически приемлемой соли.
Figure 00000006
; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В варианте осуществления 10A настоящее изобретение относится к соединению согласно варианту осуществления 10, где R 3 выбран из следующих групп:In Embodiment 10A, the present invention relates to a compound according to Embodiment 10, wherein R 3 is selected from the following groups:

Figure 00000007
Figure 00000007

; или его фармацевтически приемлемой соли.; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В варианте осуществления 11 настоящее изобретение относится к соединению согласно варианту осуществления 10, где R3 выбран изIn Embodiment 11, the present invention relates to a compound according to Embodiment 10, wherein R 3 is selected from

Figure 00000008
Figure 00000008

В варианте осуществления 12 настоящее изобретение относится к соединению формулы III, где R1 представляет собой CH3 или CH2OH, R2 представляет собой H, R3 представляет собой -ORa или -NHRb, R4 представляет собой Cl, R5 представляет собой H или F, и R6 представляет собой Cl; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 12, the present invention provides a compound of formula III wherein R 1 is CH 3 or CH 2 OH, R 2 is H, R 3 is -OR a or -NHR b , R 4 is Cl, R 5 is H or F and R 6 is Cl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В варианте осуществления 13 настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из конкретных соединений, описанных в примерах 1-93 ниже; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 13, the present invention relates to a compound selected from the group consisting of the specific compounds described in Examples 1-93 below; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В варианте осуществления 13A настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей изIn Embodiment 13A, the present invention relates to a compound selected from the group consisting of

8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(гидроксиметил)-5-((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-5-((3-(hydroxymethyl)oxetan-3-yl)methoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one ;

N-(2-((8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(гидроксиметил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-5-ил)окси)этил)метансульфонамида;N-(2-((8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-5-yl)oxy)ethyl )methanesulfonamide;

8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one;

8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(гидроксиметил)-5-((2-(метилсульфонил)этил)амино)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-5-((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one;

8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбонитрила;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-2-carbonitrile;

8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one;

8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one;

8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она и8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one and

8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она; или его фармацевтически приемлемой соли.8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В варианте осуществления 13B настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей изIn Embodiment 13B, the present invention relates to a compound selected from the group consisting of

(R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one;

(S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она и(S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one and

8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она; или его фармацевтически приемлемой соли.8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В варианте осуществления 13C настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей изIn embodiment 13C, the present invention relates to a compound selected from the group consisting of

(S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one;

(R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one;

8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она; или его фармацевтически приемлемой соли.8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В варианте осуществления 13D настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей изIn Embodiment 13D, the present invention relates to a compound selected from the group consisting of

(R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one;

(S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она и(S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one and

8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она; или его фармацевтически приемлемой соли.8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В варианте осуществления 13E настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей изIn Embodiment 13E, the present invention relates to a compound selected from the group consisting of

(R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one;

(S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она и(S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one and

8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она; или его фармацевтически приемлемой соли.8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В варианте осуществления 13F настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей изIn Embodiment 13F, the present invention relates to a compound selected from the group consisting of

(R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one;

(S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она и(S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one and

8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она; или его фармацевтически приемлемой соли.8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В варианте осуществления 14 в настоящем изобретении представлена гидратная кристаллическая форма B, полученная согласно примеру 1.Embodiment 14 of the present invention represents the hydrated crystal form B obtained according to Example 1.

В варианте осуществления 15 в настоящем изобретении представлена гидратная кристаллическая форма B, полученная согласно примеру 1, характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей четыре или более значений 2θ (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, состоящей из 14,294±0,2°, 18,666±0,2°, 22,353±0,2°, 24,878±0,2°, 26,163±0,2°, 27,106±0,2°, 27,744±0,2° и 28,228±0,2°, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 22°C, и длине волны рентгеновского излучения, λ, составляющей 1,5418 Å.In Embodiment 15, the present invention provides a hydrated crystal form B obtained according to Example 1, characterized by an X-ray powder diffraction pattern containing four or more 2θ values (CuKα λ=1.5418 Å) selected from the group consisting of 14.294±0.2 °, 18.666±0.2°, 22.353±0.2°, 24.878±0.2°, 26.163±0.2°, 27.106±0.2°, 27.744±0.2° and 28.228±0.2° measured at a temperature of approximately 22°C and an x-ray wavelength, λ, of 1.5418 Å.

В варианте осуществления 16 в настоящем изобретении представлена гидратная кристаллическая форма B, полученная согласно примеру 1, характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пять или более значений 2θ (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, состоящей из 14,294±0,2°, 18,666±0,2°, 22,353±0,2°, 24,878±0,2°, 26,163±0,2°, 27,106±0,2°, 27,744±0,2° и 28,228±0,2°, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 22°C, и длине волны рентгеновского излучения, λ, составляющей 1,5418 Å.In Embodiment 16, the present invention provides a hydrated crystal form B obtained according to Example 1, characterized by an X-ray powder diffraction pattern containing five or more 2θ values (CuKα λ=1.5418 Å) selected from the group consisting of 14.294±0.2 °, 18.666±0.2°, 22.353±0.2°, 24.878±0.2°, 26.163±0.2°, 27.106±0.2°, 27.744±0.2° and 28.228±0.2° measured at a temperature of approximately 22°C and an x-ray wavelength, λ, of 1.5418 Å.

В варианте осуществления 17 в настоящем изобретении представлена гидратная кристаллическая форма B, полученная согласно примеру 1, характеризующаяся спектром рентгеновской дифракции по сути таким же, как показанный на фиг. 1 спектр порошковой рентгеновской дифракции.Embodiment 17 of the present invention provides a hydrated crystal form B obtained according to Example 1, having an X-ray diffraction spectrum substantially the same as that shown in FIG. 1 x-ray powder diffraction spectrum.

Термин "по сути такой же" со ссылкой на положения пиков рентгеновской дифракции означает, что принимаются во внимание типичная изменчивость положения и интенсивности пика. Например, специалист в данной области техники поймет, что положения пика (2Ө) будут демонстрировать некоторую изменчивость между устройствами, как правило, до 0,2°. Иногда изменчивость может составлять более 0,2° в зависимости от различий в калибровке устройства. Кроме того, специалист в данной области техники поймет, что значения относительной интенсивности пика будут демонстрировать некоторую изменчивость между устройствами, а также изменчивость, обусловленную степенью кристалличности, предпочтительной ориентацией, полученной поверхностью образца и другими факторами, известными специалистам в данной области техники, и должны рассматриваться только как качественный показатель.The term "substantially the same" with reference to the positions of the X-ray diffraction peaks means that the typical variability in the position and intensity of the peak is taken into account. For example, one skilled in the art will appreciate that peak positions (2Ө) will exhibit some variability between devices, typically up to 0.2°. Sometimes the variability can be more than 0.2° depending on differences in device calibration. In addition, one skilled in the art will appreciate that relative peak intensity values will exhibit some variability between devices, as well as variability due to degree of crystallinity, preferred orientation obtained by the sample surface, and other factors known to those skilled in the art, and should be considered. only as a quality measure.

В варианте осуществления 18 в настоящем изобретении представлена гидратная кристаллическая форма B, полученная согласно примеру 1, характеризующаяся термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) по сути такой же, как показанная на фиг. 2 (с тиглем для образца с отверстиями) и на фиг. 3 (с герметичным тиглем для образца).Embodiment 18 of the present invention provides a hydrated crystalline form B obtained according to Example 1, having a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram substantially the same as that shown in FIG. 2 (with sample crucible with holes) and in FIG. 3 (with sealed sample crucible).

В варианте осуществления 19 настоящего изобретения представлена гидратная кристаллическая форма B, полученная согласно примеру 1, характеризующаяся диаграммой термогравиметрического анализа (TGA) по сути такой же, как показанная на фиг. 4.Embodiment 19 of the present invention presents the hydrated crystal form B obtained according to Example 1, having a thermogravimetric analysis (TGA) graph substantially the same as that shown in FIG. four.

В зависимости от выбора исходных веществ и процедур соединения могут находиться в форме одного из возможных стереоизомеров или в виде их смесей, например, в виде чистых оптических изомеров, или в виде смеси стереоизомеров, таких как рацематы и смеси диастереоизомеров, в зависимости от числа асимметрических атомов углерода. В настоящем изобретении подразумевается включение всех таких возможных стереоизомеров, в том числе рацемических смесей, смесей диастереоизомеров и оптически чистых форм. Оптически активные (R)- и (S)-стереоизомеры можно получать с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделять с применением традиционных методик. В случае если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь E- или Z-конфигурацию. В случае если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Также подразумевается включение всех таутомерных форм.Depending on the choice of starting materials and procedures, the compounds may be in the form of one of the possible stereoisomers or as mixtures of them, for example, as pure optical isomers, or as a mixture of stereoisomers, such as racemates and mixtures of diastereoisomers, depending on the number of asymmetric atoms carbon. The present invention is intended to include all such possible stereoisomers, including racemic mixtures, mixtures of diastereoisomers, and optically pure forms. Optically active ( R )- and ( S )-stereoisomers can be prepared using chiral synthons or chiral reagents or isolated using conventional techniques. In case the compound contains a double bond, the substituent may have the E- or Z-configuration. If the compound contains a disubstituted cycloalkyl, the cycloalkyl substituent may be in the cis or trans configuration. It is also intended to include all tautomeric forms.

Применяемые в данном документе термины "соль" или "соли" относятся к соли присоединения кислоты или присоединения основания соединения по настоящему изобретению. "Соли" включают, в частности, "фармацевтически приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологические эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и которые, как правило, не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать кислотные и/или основные соли вследствие присутствия амино-и/или карбоксильных групп или подобных им групп.As used herein, the terms "salt" or "salts" refer to an acid addition or base addition salt of a compound of the present invention. "Salts" include, in particular, "pharmaceutically acceptable salts". The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts which retain the biological efficacy and properties of the compounds of the present invention and which are generally not biologically or otherwise undesirable. In many cases, the compounds of the present invention are capable of forming acidic and/or basic salts due to the presence of amino and/or carboxyl groups or the like.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот.Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids.

Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т. п.Inorganic acids from which salts can be derived include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.

Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т. п.Organic acids from which salts can be derived include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfosalicylic acid, and the like.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрены соединения формулы I в форме соли, представляющей собой ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, капринат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, соль миндальной кислоты, мезилат, метилсульфат, соль муциновой кислоты, соль нафтойной кислоты, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себацинат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат трифенатат, трифторацетат или ксинафоат.In another aspect, the present invention provides compounds of formula I in salt form, which are acetate, ascorbate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bromide/hydrobromide, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, camphorsulfonate, caprate, chloride/hydrochloride, chlorotheophyllonate, citrate, ethanedisulfonate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, glutamate, glutarate, glycolate, hippurate, hydroiodide/iodide, isethionate, lactate, lactobionate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, mandelic acid salt, mesylate, methyl sulfate, mucic acid salt, naphthoic acid salt, napsilate, nicotinate, nitrate, octadecanoate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrophosphate/dihydrogen phosphate, polygalacturonate, propionate, sebacate, stearate, succinate, sulfosalicylate, sulfate, tartrate, tosylate triphenate, trifluoroacetate, or xinafoate.

Любая формула, приведенная в данном документе, также подразумевает присутствие немеченых форм, а также изотопно-меченых форм соединений. Изотопно-меченые соединения имеют структуры, изображенные посредством формул, приведенных в данном документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, характеризующимся выбранной атомной массой или массовым числом.Any formula given herein also implies the presence of unlabeled forms as well as isotopically labeled forms of the compounds. Isotopically labeled compounds have the structures depicted by the formulas given herein, except that one or more atoms are replaced by an atom characterized by a selected atomic mass or mass number.

Изотопы, которые можно включать в соединения по настоящему изобретению, включают, например, изотопы водорода.Isotopes that can be included in the compounds of the present invention include, for example, isotopes of hydrogen.

Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т. е. 2H или D), может давать определенные терапевтические преимущества, что обусловлено более высокой устойчивостью к инактивации в процессе метаболизма, например увеличенный период полувыведения in vivo, или сниженные нормы дозировки, или улучшение в отношении терапевтического индекса или переносимости. Следует понимать, что дейтерий в данном контексте рассматривается в качестве заместителя соединения формулы (I), (II) или (III). Концентрацию дейтерия можно определить посредством коэффициента изотопного обогащения. Применяемый в данном документе термин "коэффициент изотопного обогащения" означает соотношение распространенности изотопа и распространенности в природе указанного изотопа. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению указан как дейтерий, такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (введение 52,5% дейтерия при каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (введение 60% дейтерия), по меньшей мере 4500 (введение 67,5% дейтерия), по меньшей мере 5000 (введение 75% дейтерия), по меньшей мере 5500 (введение 82,5% дейтерия), по меньшей мере 6000 (введение 90% дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (введение 95% дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (введение 97% дейтерия), по меньшей мере 6600 (введение 99% дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (введение 99,5% дейтерия). Следует понимать, что термин "коэффициент изотопного обогащения" можно применять в отношении любого изотопа таким же образом, как описано для дейтерия.In addition, substitution with heavier isotopes, particularly deuterium (i.e., 2 H or D), may confer certain therapeutic benefits due to greater resistance to metabolic inactivation, such as increased in vivo half-life, or reduced dosage rates. , or improvement in therapeutic index or tolerability. It should be understood that deuterium in this context is considered as a substituent of the compounds of formula (I), (II) or (III). The deuterium concentration can be determined by the isotopic enrichment factor. As used herein, the term "isotopic enrichment factor" means the ratio of the abundance of an isotope to the natural abundance of said isotope. When a substituent in a compound of the present invention is indicated as deuterium, that compound has an isotopic enrichment factor for each designated deuterium atom of at least 3500 (introduction of 52.5% deuterium at each designated deuterium atom), at least 4000 (introduction of 60% deuterium), at least 4500 (feeding 67.5% deuterium), at least 5000 (feeding 75% deuterium), at least 5500 (feeding 82.5% deuterium), at least 6000 (feeding 90% deuterium) , at least 6333.3 (introduction of 95% deuterium), at least 6466.7 (introduction of 97% deuterium), at least 6600 (introduction of 99% deuterium), or at least 6633.3 (introduction of 99.5% deuterium). It should be understood that the term "isotopic enrichment factor" can be applied to any isotope in the same manner as described for deuterium.

Другие примеры изотопов, которые можно включать в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I соответственно. Следовательно, следует понимать, что настоящее изобретение включает соединения, которые включают один или несколько любых вышеуказанных изотопов, в том числе, например, радиоактивных изотопов, таких как 3H и 14C, или соединения, в которых присутствуют изотопы, не являющиеся радиоактивными, такие как 2H и 13C. Такие изотопно-меченые соединения являются пригодными в метаболических исследованиях (с использованием 14C), исследованиях кинетики реакций (с использованием, например, 2H или 3H), методиках обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), в том числе анализах распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или в лучевой терапии пациентов. В частности, 18F или меченое соединение может быть особенно подходящим для исследований PET или SPECT. Изотопно-меченые соединения формулы (I), как правило, можно получать с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области техники, или посредством способов, аналогичных описанным в сопутствующих примерах и способах получения, с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо немеченого реагента, используемого ранее.Other examples of isotopes that can be included in the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, such as 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F 31 P , 32 P, 35 S, 36 Cl, 123 I, 124 I, 125 I, respectively. Therefore, the present invention is to be understood to include compounds that include one or more of any of the above isotopes, including, for example, radioactive isotopes such as 3 H and 14 C, or compounds in which isotopes that are not radioactive are present, such as such as 2 H and 13 C. Such isotopically labeled compounds are useful in metabolic studies (using 14 C), reaction kinetics studies (using, for example, 2 H or 3 H), detection or imaging techniques such as positron emission tomography (PET) or single photon emission computed tomography (SPECT), including analyzes of the distribution of the drug or substrate in tissues, or in radiation therapy of patients. In particular, 18 F or a labeled compound may be particularly suitable for PET or SPECT studies. Isotopically labeled compounds of formula (I) can generally be prepared using conventional techniques known to those skilled in the art, or by methods analogous to those described in the accompanying examples and preparation methods, using an appropriate isotopically labeled reagent instead of an unlabeled reagent, previously used.

Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с настоящим изобретением включают таковые, где растворитель для кристаллизации может быть замещен изотопом, например, D2O, d6-ацетон, d6-DMSO.Pharmaceutically acceptable solvates according to the present invention include those wherein the crystallization solvent may be substituted by an isotope, eg D 2 O, d 6 -acetone, d 6 -DMSO.

Применяемый в данном документе термин "фармацевтическая композиция" относится к соединению по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем в подходящей для перорального или парентерального введения форме.As used herein, the term "pharmaceutical composition" refers to a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with at least one pharmaceutically acceptable carrier in a form suitable for oral or parenteral administration.

Применяемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к веществу, пригодному в получении или применении фармацевтической композиции, и включает, например, подходящие разбавители, растворители, дисперсионные среды, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты, изотонические средства, буферные средства, эмульгаторы, средства, замедляющие абсорбцию, соли, стабилизаторы лекарственных средств, связующие средства, вспомогательные вещества, разрыхляющие средства, смазочные средства, смачивающие средства, подсластители, ароматизирующие средства, красители и их комбинации, которые должны быть известны специалистам в данной области техники (см., например, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070).As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" refers to a substance useful in the preparation or use of a pharmaceutical composition and includes, for example, suitable diluents, solvents, dispersion media, surfactants, antioxidants, preservatives, isotonic agents, buffer agents, emulsifiers, absorption delay agents, salts, drug stabilizers, binders, excipients, disintegrants, lubricants, wetting agents, sweeteners, flavoring agents, coloring agents, and combinations thereof, which should be known to those skilled in the art (see , for example, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed . Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070).

Термин "терапевтически эффективное количество" соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например, снижение или ингибирование активности фермента или белка, или снижать тяжесть симптомов, облегчать состояния, замедлять или сдерживать прогрессирование заболевания, или предупреждать заболевание и т. д. В одном неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении субъекту является эффективным в отношении (1) по меньшей мере частичного облегчения, ингибирования, предупреждения и/или уменьшения тяжести состояния, или нарушения, или заболевания, (i) опосредованного каналом GIRK1/4, или (ii) ассоциированного с активностью канала GIRK1/4, или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) канала GIRK1/4; или (2) уменьшения или ингибирования активности канала GIRK1/4; или (3) уменьшения или ингибирования экспрессии канала GIRK1/4. В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении в клетку, или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду является эффективным в отношении по меньшей мере частичного снижения или ингибирования активности канала GIRK1/4; или по меньшей мере частичного снижения или ингибирования экспрессии канала GIRK1/4.The term "therapeutically effective amount" of a compound of the present invention refers to an amount of a compound of the present invention that will elicit a biological or medical response in a subject, such as reducing or inhibiting enzyme or protein activity, or lessening the severity of symptoms, alleviating conditions, slowing or arresting the progression of disease, or prevent disease, etc. In one non-limiting embodiment, the term "therapeutically effective amount" refers to the amount of a compound of the present invention that, when administered to a subject, is effective in relation to (1) at least partially alleviating, inhibiting, preventing and /or reduce the severity of a condition or disorder or disease (i) mediated by the GIRK1/4 channel, or (ii) associated with GIRK1/4 channel activity, or (iii) characterized by activity (normal or abnormal) channel GIRK1/4; or (2) reducing or inhibiting GIRK1/4 channel activity; or (3) reducing or inhibiting GIRK1/4 channel expression. In another non-limiting embodiment, the term "therapeutically effective amount" refers to the amount of a compound of the present invention which, when administered to a cell, or tissue, or non-cellular biological material, or environment, is effective in at least partially reducing or inhibiting the activity of the GIRK1 channel/ four; or at least partially reducing or inhibiting the expression of the GIRK1/4 channel.

Применяемый в данном документе термин "субъект" относится к людям, мужчинам или женщинам. В других вариантах осуществления субъектом является человек.As used herein, the term "subject" refers to humans, male or female. In other embodiments, the subject is a human.

Применяемый в данном документе термин "ингибировать", "ингибирование" или "ингибирующий" относится к снижению или ослаблению данного состояния, симптома, или нарушения, или заболевания или значительному снижению исходной активности в отношении биологической активности или процесса.As used herein, the term "inhibiting", "inhibiting", or "inhibiting" refers to a reduction or amelioration of a given condition, symptom, or disorder, or disease, or a significant reduction in baseline activity in relation to a biological activity or process.

Применяемый в данном документе термин "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" любого заболевания или нарушения относится к облегчению или снижению тяжести заболевания или нарушения (т. е. замедлению или остановке развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов); или облегчению или уменьшению по меньшей мере одного физического параметра или биомаркера, ассоциированного с заболеванием или нарушением, включая таковые, которые могут быть неочевидными для пациента.As used herein, the term "treating", "treatment", or "treatment" of any disease or disorder refers to alleviating or lessening the severity of the disease or disorder (i.e., slowing or stopping the progression of the disease or at least one of its clinical symptoms) ; or alleviate or decrease at least one physical parameter or biomarker associated with the disease or disorder, including those that may not be apparent to the patient.

Применяемый в данном документе термин "предупреждать", "осуществление предупреждения" или "предупреждение" любого заболевания или нарушения относится к профилактическому лечению заболевания или нарушения или замедлению начала или прогрессирования заболевания или нарушения.As used herein, the term "prevent", "prevent" or "prevention" of any disease or disorder refers to the prophylactic treatment of the disease or disorder, or to slow the onset or progression of the disease or disorder.

Применяемые в данном документе термины в формах единственного числа и подобные термины, применяемые в контексте настоящего изобретения (в частности, в контексте формулы изобретения), следует истолковывать с охватом форм как единственного числа, так и множественного числа, если в данном документе не указано иное или нет явного противоречия по контексту.As used herein, terms in the singular and like terms used in the context of the present invention (in particular, in the context of the claims) are to be construed to cover both the singular and plural forms, unless otherwise specified herein or there is no apparent contradiction in context.

Все способы, описанные в данном документе, можно осуществлять в любом подходящем порядке, если в данном документе не указано иное или нет иного явного противоречия по контексту. Применение любых и всех примеров или примерных формулировок (например, "такой как") в данном документе предназначено только для лучшего объяснения настоящего изобретения и не предполагает ограничения объема настоящего изобретения, заявленного иным образом.All of the methods described herein may be performed in any suitable order unless otherwise indicated herein or otherwise expressly conflicted by context. The use of any and all examples or exemplary language (for example, "such as") in this document is only intended to better explain the present invention and is not intended to limit the scope of the present invention as otherwise claimed.

Любой асимметрический атом (например, углерод или подобный) соединения(соединений) по настоящему изобретению может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме, например, в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации. В определенных вариантах осуществления каждый асимметрический атом предусматривает энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 50%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 60%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 70%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 80%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 90%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 95%, или энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 99%, в (R)- или (S)-конфигурации. Заместители при атомах с ненасыщенными двойными связями могут, если это возможно, находиться в цис-(Z)- или транс-(E)-форме.Any asymmetric atom (eg carbon or the like) of the compound(s) of the present invention may be in racemic or enantiomerically enriched form, eg in the ( R )-, ( S )- or ( R,S )-configuration. In certain embodiments, each asymmetric atom provides an enantiomeric excess of at least 50%, an enantiomeric excess of at least 60%, an enantiomeric excess of at least 70%, an enantiomeric excess of at least 80%, an enantiomeric excess of , constituting at least 90%, an enantiomeric excess of at least 95%, or an enantiomeric excess of at least 99%, in the ( R )-or ( S )-configuration. Substituents on atoms with unsaturated double bonds may, if possible, be in cis- ( Z )- or trans- ( E )-form.

Соответственно, применяемое в данном документе соединение по настоящему изобретению может находиться в форме одного из возможных стереоизомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде практически чистых геометрических (цис- или транс-) стереоизомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.Accordingly, as used herein, the compound of the present invention may be in the form of one of the possible stereoisomers, rotamers, atropisomers, tautomers, or mixtures thereof, e.g., substantially pure geometric ( cis or trans ) stereoisomers, diastereomers, optical isomers (antipodes). ), racemates or mixtures thereof.

Любые полученные в результате смеси стереоизомеров могут быть разделены на основании физико-химических отличий составляющих на чистые или практически чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, посредством хроматографии и/или фракционной кристаллизации.Any resulting mixtures of stereoisomers may be separated, on the basis of the physicochemical differences of the constituents, into pure or substantially pure geometric or optical isomers, diastereomers, racemates, for example by chromatography and/or fractional crystallization.

Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы посредством известных способов, например посредством разделения их диастереомерных солей, полученных с помощью оптически активных кислоты или основания, и выделения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основный фрагмент таким образом может быть использован для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например посредством фракционной кристаллизации соли, образованной с помощью оптически активной кислоты, например винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диацетилвинной кислоты, ди-O,O'-п-толуолвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты или камфор-10-сульфоновой кислоты. Рацемические продукты также могут быть разделены посредством хиральной хроматографии, например жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) с применением хирального адсорбента.Any resulting racemates of end products or intermediates can be separated into optical antipodes by known methods, for example by separating their diastereomeric salts obtained with an optically active acid or base and isolating the optically active acidic or basic compound. In particular, the main fragment can thus be used to separate the compounds of the present invention into their optical antipodes, for example by fractional crystallization of a salt formed with an optically active acid, for example tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, diacetyltartaric acid, di-Oh, oh'-P-toluotartaric acid, mandelic acid, malic acid or camphor-10-sulfonic acid. Racemic products can also be separated by chiral chromatography, for example high pressure liquid chromatography (HPLC) using a chiral adsorbent.

В настоящем изобретении также предусмотрены пролекарства на основе соединений по настоящему изобретению, которые превращаются in vivo в соединения по настоящему изобретению. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое химически модифицировано посредством физиологического действия in vivo, такого как гидролиз, метаболизм и т. п. в соединение по настоящему изобретению после введения пролекарства субъекту. Пригодность и методики, используемые для изготовления и применения пролекарств, хорошо известны специалистам в данной области техники. Пролекарства можно по существу разделить на две неисключительные категории: пролекарства-биопредшественники и пролекарства-носители. См. The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Как правило, пролекарства-биопредшественники представляют собой соединения, которые являются неактивными или обладают низкой активностью по сравнению с соответствующим активным соединением лекарственного средства, которые содержат одну или несколько защитных групп и превращаются в активную форму посредством метаболизма или сольволиза. Как форма активного лекарственного средства, так и любые высвобожденные продукты метаболизма должны обладать приемлемо низкой токсичностью.The present invention also provides prodrugs based on the compounds of the present invention, which are converted in vivo to the compounds of the present invention. A prodrug is an active or inactive compound that is chemically modified by in vivo physiological action such as hydrolysis, metabolism, etc. into a compound of the present invention after administration of the prodrug to a subject. The suitability and techniques used for the manufacture and use of prodrugs are well known to those skilled in the art. Prodrugs can be broadly divided into two non-exclusive categories: bioprecursor prodrugs and carrier prodrugs. See The Practice of Medicinal Chemistry , Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Typically, bioprecursor prodrugs are compounds that are inactive or have low potency compared to the corresponding active drug compound, that contain one or more protecting groups and are converted to the active form by metabolism or solvolysis. Both the form of the active drug and any released metabolites should have an acceptably low toxicity.

Пролекарства-носители представляют собой соединения лекарственного средства, которые содержат транспортный фрагмент, например, который улучшает поглощение и/или локализированную доставку к месту(местам) действия. Желательно, чтобы для такого пролекарства-носителя связь между фрагментом лекарственного средства и транспортным фрагментом представляла собой ковалентную связь, пролекарство являлось неактивным или менее активным, чем соединение лекарственного средства, и любой высвобожденный транспортный фрагмент являлся приемлемо нетоксичным. Для пролекарств, где транспортный фрагмент предназначен для увеличения поглощения, как правило, высвобождение транспортного фрагмента должно быть быстрым. В других случаях желательно использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например, определенные полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. Пролекарство-носитель, например, можно применять для улучшения одного или нескольких из следующих свойств: увеличенная липофильность, увеличенная продолжительность фармакологических эффектов, увеличенная сайт-специфичность, сниженные токсичность и нежелательные реакции и/или улучшение в составе лекарственного средства (например, устойчивость, растворимость в воде, подавление нежелательного органолептического или физико-химического свойства). Например, липофильность можно увеличить посредством эстерификации (a) гидроксильных групп с помощью липофильных карбоновых кислот (например, карбоновой кислоты, содержащей по меньшей мере один липофильный фрагмент) или (b) групп карбоновой кислоты с помощью липофильных спиртов (например, спирта, содержащего по меньшей мере один липофильный фрагмент, например алифатические спирты). Например, растворимость можно увеличить посредством эстерификации гидроксигруппы с помощью фосфорной кислоты.Carrier prodrugs are drug compounds that contain a transport moiety, for example, which improves uptake and/or localized delivery to the site(s) of action. Desirably, for such a carrier prodrug, the bond between the drug moiety and the transport moiety is a covalent bond, the prodrug is inactive or less active than the drug compound, and any released transport moiety is acceptably non-toxic. For prodrugs where the transport moiety is designed to increase uptake, typically the release of the transport moiety should be rapid. In other cases, it is desirable to use a fragment that provides a slow release, for example certain polymers or other moieties such as cyclodextrins. A carrier prodrug, for example, can be used to improve one or more of the following properties: increased lipophilicity, increased duration of pharmacological effects, increased site specificity, reduced toxicity and adverse reactions, and/or improved drug formulation (e.g., stability, solubility in water, suppression of an undesirable organoleptic or physico-chemical property). For example, lipophilicity can be increased by esterifying (a) hydroxyl groups with lipophilic carboxylic acids (e.g., a carboxylic acid containing at least one lipophilic moiety) or (b) carboxylic acid groups with lipophilic alcohols (e.g., an alcohol containing at least at least one lipophilic moiety, such as aliphatic alcohols). For example, solubility can be increased by esterification of the hydroxy group with phosphoric acid.

Иллюстративные пролекарства, например, представляют собой O-ацильные или O-фосфатные производные спиртов или фенолов, где ацил имеет значение, определенное в данном документе. Подходящие кислоты для образования O-ацильных пролекарств, например, представляют собой замещенные или незамещенные алкил-, циклоалкил- или бензилкарбоновые кислоты. Амины были замаскированы в виде арилкарбонилоксиметилзамещенных производных, которые расщепляются эстеразами in vivo с высвобождением свободного лекарственного средства и формальдегида (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Более того, лекарственные средства, содержащие кислотную NH-группу, как, например, имидазол, имид, индол и т. п., были замаскированы с помощью N-ацилоксиметильных групп (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Гидроксигруппы были замаскированы в виде сложных эфиров и простых эфиров, вицинальные диолы были замаскированы в виде циклических ацеталей или кеталей. Кроме того, соединения по настоящему изобретению, в том числе их соли, также можно получать в форме их гидратов, или они могут включать другие растворители, применяемые для их кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению могут по своей природе или по технологическому замыслу образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (в том числе водой); следовательно, предполагается, что настоящее изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин "сольват" относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (в том числе его фармацевтически приемлемых солей) с одной или несколькими молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой таковые, широко используемые в фармацевтической области, которые известны как нетоксичные для реципиента, например вода, этанол и т. п. Термин "гидрат" относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду.Illustrative prodrugs, for example, they areO-acyl or O-phosphate derivatives of alcohols or phenols, where acyl has the meaning defined herein. Suitable acids for the formation of O-acyl prodrugs, for example, are substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl or benzylcarboxylic acids. The amines were masked as arylcarbonyloxymethyl-substituted derivatives, which are cleaved by esterasesin vivo with the release of free drug and formaldehyde (Bundgaard,J. Med. Chem. 2503 (1989)). Moreover, drugs containing an acidic NH group, such as imidazole, imide, indole, etc., have been masked with N-acyloxymethyl groups (Bundgaard,Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Hydroxy groups were masked as esters and ethers, vicinal diols were masked as cyclic acetals or ketals. In addition, the compounds of the present invention, including their salts, can also be obtained in the form of their hydrates, or they may include other solvents used for their crystallization. The compounds of the present invention may, by nature or by design, form solvates with pharmaceutically acceptable solvents (including water); therefore, the present invention is intended to cover both solvated and unsolvated forms. The term "solvate" refers to a molecular complex of a compound of the present invention (including its pharmaceutically acceptable salts) with one or more solvent molecules. Such solvent molecules are those widely used in the pharmaceutical field which are known to be non-toxic to the recipient, eg water, ethanol, etc. The term "hydrate" refers to a complex in which the solvent molecule is water.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I), (II) или (III) находится в форме гидрата.In one embodiment, the compound of formula (I), (II) or (III) is in the form of a hydrate.

Как правило, соединения формулы (I), (II) или (III) можно получать в соответствии со схемами B, C, D, представленными ниже. Необходимые промежуточные соединения J получают, как описано ниже на схеме A.Generally, compounds of formula (I), (II) or (III) can be prepared according to Schemes B, C, D below. The required intermediates J are prepared as described in Scheme A below.

Figure 00000009
Figure 00000009

На схеме A ароматическое исходное вещество A депротонируют с помощью сильного основания (например, LDA или n-BuLi) и вводят в реакцию, например, с алкилформиатом или DMF с получением ароматического альдегида. Альдегид B можно вводить в реакцию с депротонированным алкином (например, реагентом Гриньяра или литированным веществом) с получением бензиловых спиртов C, которые окисляют до кетона в подходящих окисляющих условиях, например с помощью реагента, представляющего собой перйодинан Десса-Мартина. В качестве альтернативы кетоны D можно получать из ароматических кислот E, которые подвергают сочетанию с амином с образованием амидов F, которые являются субстратом для реакции с подходящими реагентами Гриньяра. Реакция анилина в условиях катализа кислотой Льюиса (например, AlCl3, BF3*Et2O, Sc(OTf)3) обеспечивает получение промежуточных соединений H, которые можно подвергнуть реакции циклизации с получением аннелированных 4-пиридонов в основных условиях (например, с помощью карбоната калия).In Scheme A, aromatic starting material A is deprotonated with a strong base (eg LDA or n-BuLi) and reacted with eg alkyl formate or DMF to give an aromatic aldehyde. Aldehyde B can be reacted with a deprotonated alkyne (eg a Grignard reagent or a lithiated compound) to give benzyl alcohols C which are oxidized to a ketone under suitable oxidizing conditions, eg with a Dess-Martin periodinane reagent. Alternatively, ketones D can be prepared from aromatic acids E which are coupled with an amine to form amides F, which are a substrate for reaction with suitable Grignard reagents. Reaction of aniline under Lewis acid catalyzed conditions (e.g. AlCl 3 , BF 3 *Et 2 O, Sc(OTf) 3 ) provides intermediates H that can be cyclized to give annelated 4-pyridones under basic conditions (e.g. with using potassium carbonate).

X2, X3 определены в разделе "Краткое описание изобретения", и R1*, R4*, R5* и R6* включают определения для R1, R4, R5 и R6, определенные в разделе "Краткое описание изобретения", но также могут представлять собой заместители, которые можно преобразовать в R1, R4, R5 и R6.X2, X3 defined in the "Summary of the Invention" section, and Rone*, Rfour*, R5* and R6* include definitions for Rone, Rfour, R5 and R6defined in the "Summary of the Invention" section, but may also be substituents that can be converted to Rone, Rfour, R5 and R6.

На схеме B описан синтез соединения формулы I, в частности, соединений формулы (I), где R1 представляет собой CH2OH, CHF2, CHO, CN, CH3, R3 представляет собой -ORa или -NHRb, и/или R2 представляет собой C1-4алкокси, галогенC1-4алкокси и -NH-C1-4алкил.Scheme B describes the synthesis of a compound of formula I, in particular compounds of formula (I) wherein R 1 is CH 2 OH, CHF 2 , CHO, CN, CH 3 , R 3 is -OR a or -NHR b , and /or R 2 is C 1-4 alkoxy, halo C 1-4 alkoxy and -NH-C 1-4 alkyl.

Figure 00000010
Figure 00000010

Примеры общей формулы Ia и Ib можно получать, как описано на схеме B. Промежуточные соединения J можно непосредственно превращать в соединения Ia посредством нуклеофильного ароматического замещения с помощью аминов и спиртов и, при необходимости, последующих манипуляций с защитной группой. Для промежуточных соединений K заместитель R4 можно вводить, например, путем проведения реакции с содержащими цинк реагентами или посредством сочетания по Сузуки с бороновыми кислотами. Для промежуточных соединений L метильную группу можно окислить с помощью диоксида селена до альдегида, который можно превращать в первичный спирт, например, посредством восстановления с помощью NaBH4. Альдегидную функциональную группу также можно превращать в дифторметильную группу посредством фторирования с помощью подходящего фторирующего средства. Дополнительно альдегидную группу можно преобразовать в нитрильную с помощью последовательности реакций, предусматривающих окисление до кислоты, образование амида и дегидратацию. Для промежуточных соединений N с X2=CCl второе нуклеофильное ароматическое замещение с помощью спиртов, аминов, реагентов Гриньяра или содержащих цинк реагентов может обеспечить получение соединений общей формулы Ib. Examples of general formula Ia and Ib can be prepared as described in Scheme B. Intermediates J can be directly converted to compounds Ia by nucleophilic aromatic substitution with amines and alcohols and, if necessary, subsequent manipulation of the protecting group. For intermediates K , the R 4 substituent can be introduced, for example, by reaction with zinc-containing reagents or by Suzuki coupling with boronic acids. For intermediates L , the methyl group can be oxidized with selenium dioxide to an aldehyde which can be converted to a primary alcohol, for example by reduction with NaBH 4 . The aldehyde functional group can also be converted to a difluoromethyl group by fluorination with a suitable fluorinating agent. Additionally, an aldehyde group can be converted to a nitrile group using a series of reactions involving oxidation to acid, amide formation, and dehydration. For intermediates N with X 2 ═CCl, a second nucleophilic aromatic substitution with alcohols, amines, Grignard reagents, or zinc-containing reagents can provide compounds of general formula Ib.

На схеме C описано введение различных R3-групп, отличное от такового, описанного на схеме B.Scheme C describes the introduction of various R 3 groups other than that described in Scheme B.

Figure 00000011
Figure 00000011

В соответствии со схемой C промежуточные соединения J можно подвергать реакции сочетания посредством Pd-катализируемого сочетания по Сузуки с помощью бороновых кислот с получением примеров общей формулы Ic, где R присоединен к кольцевой системе посредством связи C-C. В качестве альтернативы промежуточные соединения J также можно вводить в реакцию с реагентами Гриньяра с получением соединений P, которые можно преобразовывать в примеры формулы Id и Ie с помощью условий, указанных на схеме. Реакция промежуточных соединений J со станнанами обеспечивает получение, например, промежуточных соединений O и Q, которые можно преобразовывать посредством ряда условий в дополнительные примеры общей формулы If и Ig.According to Scheme C, intermediates J can be coupled by Pd-catalyzed Suzuki coupling with boronic acids to give examples of general formula Ic where R is attached to the ring system via a CC bond. Alternatively, intermediates J can also be reacted with Grignard reagents to give compounds P , which can be converted to formula examples Id and Ie using the conditions shown in the scheme. The reaction of intermediates J with stannanes provides, for example, intermediates O and Q , which can be converted through a number of conditions into further examples of the general formula If and Ig .

На схеме D описан синтез соединения формулы I, где R5 представляет собой C2-6алкинил.Scheme D describes the synthesis of a compound of formula I wherein R 5 is C 2-6 alkynyl.

Figure 00000012
Figure 00000012

Промежуточные соединения J можно преобразовывать в соединения R посредством нуклеофильного ароматического замещения. Реакция с терминальными алкинами посредством Pd/Cu-катализа (сочетание по Соногашира) и, при необходимости, последующие манипуляции с защитной группой обеспечивают примеры общей формулы Ih.Intermediates J can be converted to compounds R by nucleophilic aromatic substitution. Reaction with terminal alkynes by Pd/Cu catalysis (Sonogashira coupling) and, if necessary, subsequent manipulation of the protecting group provide examples of the general formula Ih .

Настоящее изобретение дополнительно включает любой вариант способов по настоящему изобретению, в котором промежуточный продукт, получаемый на любой его стадии, применяют в качестве исходного вещества и проводят остальные стадии, или в котором исходные вещества получают in situ при условиях реакции, или в котором компоненты реакционной смеси применяют в форме их солей или оптически чистого вещества.The present invention further includes any variant of the methods of the present invention in which an intermediate product obtained in any of its stages is used as a starting material and the remaining stages are carried out, or in which the starting materials are obtained in situ under the reaction conditions, or in which the components of the reaction mixture used in the form of their salts or optically pure substances.

Соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения также можно превращать друг в друга в соответствии со способами, общеизвестными специалистам в данной области техники.Compounds of the present invention and intermediates can also be converted into each other according to methods commonly known specialists in this field of technology.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В дополнительном варианте осуществления композиция содержит по меньшей мере два фармацевтически приемлемых носителя, таких как описанные в данном документе. Для целей настоящего изобретения, если не обозначено иным образом, сольваты и гидраты обычно подразумевают композиции. Предпочтительно фармацевтически приемлемые носители являются стерильными. Фармацевтическая композиция может быть составлена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т. д. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены в твердой форме (в том числе без ограничения в капсулах, таблетках, пилюлях, гранулах, порошках или суппозиториях) или в жидкой форме (в том числе без ограничения в растворах, суспензиях или эмульсиях). Фармацевтические композиции можно подвергать традиционным фармацевтическим технологическим операциям, таким как стерилизация, и/или они могут содержать традиционные инертные разбавители, смазывающие средства или буферные средства, а также вспомогательные средства, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы и буферы и т. д.In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. In a further embodiment, the composition contains at least two pharmaceutically acceptable carriers such as those described herein. For the purposes of the present invention, unless otherwise indicated, solvates and hydrates generally refer to compositions. Preferably, the pharmaceutically acceptable carriers are sterile. The pharmaceutical composition may be formulated for specific administration routes such as oral administration, parenteral administration and rectal administration, etc. In addition, the pharmaceutical compositions of the present invention may be formulated into solid form (including, but not limited to, capsules, tablets, pills, granules, powders or suppositories) or in liquid form (including, without limitation, solutions, suspensions or emulsions). Pharmaceutical compositions may be subjected to conventional pharmaceutical processing steps such as sterilization and/or may contain conventional inert diluents, lubricants or buffers, as well as adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers and buffers, etc. .

Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с одним или несколькими изTypically, pharmaceutical compositions are tablets or gelatin capsules containing the active ingredient together with one or more of

a) разбавителей, например, лактозы, декстрозы, сахарозы, маннита, сорбита, целлюлозы и/или глицина;a) diluents, for example lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine;

b) смазочных средств, например, диоксида кремния, талька, стеариновой кислоты, ее магниевой или кальциевой соли и/или полиэтиленгликоля; в случае таблеток такжеb) lubricants, for example silica, talc, stearic acid, its magnesium or calcium salt and/or polyethylene glycol; also in the case of tablets

c) связующих средств, например, алюмосиликата магния, крахмальной пасты, желатина, трагаканта, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия и/или поливинилпирролидона; при необходимостиc) binders, for example magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidone; if necessary

d) разрыхлителей, например, видов крахмала, агара, альгиновой кислоты или ее натриевой соли или шипучих смесей; иd) disintegrating agents, for example, types of starch, agar, alginic acid or its sodium salt or effervescent mixtures; and

e) абсорбентов, красителей, ароматизаторов и подсластителей.e) absorbents, colors, flavors and sweeteners.

Таблетки могут быть либо покрыты оболочкой, либо покрыты энтеросолюбильным покрытием в соответствии со способами, известными из уровня техники.Tablets may be either coated or enteric coated according to methods known in the art.

Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению в форме таблеток, пастилок для рассасывания, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, или настоек. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любым способом, известным из уровня техники, для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих веществ, ароматизирующих средств, красящих средств и консервантов, с целью получения препаратов, которые являются фармацевтически приемлемыми и имеют привлекательный вкус. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Такими вспомогательными веществами являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие средства, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие средства, например, крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие средства, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки являются непокрытыми или покрытыми посредством известных методик для замедления распадаемости и всасывания в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечивают устойчивое действие в течение более длительного периода. Например, можно использовать вещество для обеспечения замедленного действия, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.Suitable compositions for oral administration include an effective amount of a compound of the present invention in the form of tablets, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules or syrups or tinctures. Compositions intended for oral administration are prepared according to any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions and such compositions may contain one or more agents selected from the group consisting of sweetening agents, flavoring agents, coloring agents and preservatives. , with the aim of obtaining preparations that are pharmaceutically acceptable and have an attractive taste. The tablets may contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients which are suitable for the manufacture of tablets. Such excipients are, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents, for example corn starch or alginic acid; binders, for example starch, gelatin or gum arabic; and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets are uncoated or coated by known techniques to slow disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide a sustained effect over a longer period. For example, a delayed release agent such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be used. Formulations for oral administration may be presented as hard gelatin capsules where the active ingredient is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules where the active ingredient is mixed with water or an oily vehicle, for example , peanut butter, liquid paraffin or olive oil.

Некоторые композиции для инъекции представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории преимущественно получают из жировых эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные средства, такие как консерванты, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие средства, ускорители растворения, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически полезные вещества. Указанные композиции получают в соответствии с традиционными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытия соответственно, и содержат приблизительно 0,1-75%, или содержат приблизительно 1-50% активного ингредиента.Some injectable compositions are aqueous isotonic solutions or suspensions, and suppositories are advantageously prepared from fat emulsions or suspensions. Said compositions may be sterilized and/or may contain adjuvants such as preservatives, stabilizing, wetting or emulsifying agents, dissolution accelerators, salts for adjusting osmotic pressure and/or buffers. In addition, they may also contain other therapeutically useful substances. Said compositions are prepared according to conventional mixing, granulating or coating methods, respectively, and contain about 0.1-75%, or about 1-50%, of the active ingredient.

В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие соединения по настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может содействовать разрушению некоторых соединений.The present invention further provides anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms containing the compounds of the present invention as active ingredients, since water may assist in the degradation of some compounds.

Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению можно получать с применением безводных ингредиентов или ингредиентов с низким содержанием влаги и условий с низким содержанием влаги или низкой влажностью. Безводную фармацевтическую композицию можно получать и хранить таким образом, чтобы сохранялась ее безводная природа. Соответственно, безводные композиции упаковывают с применением материалов, которые, как известно, предотвращают воздействие воды, так чтобы их можно было включать в подходящие рецептурные наборы. Примеры подходящей упаковки включают без ограничения герметично закрытые виды фольги, пластиковые материалы, контейнеры с однократной дозой (например флаконы), блистерные упаковки и контурные безъячейковые упаковки.Anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms of the present invention can be prepared using anhydrous or low moisture ingredients and low moisture or low humidity conditions. The anhydrous pharmaceutical composition can be prepared and stored in such a way that its anhydrous nature is maintained. Accordingly, anhydrous compositions are packaged using materials known to prevent exposure to water so that they can be included in suitable formulation kits. Examples of suitable packaging include, but are not limited to, sealed foils, plastic materials, single dose containers (e.g. vials), blister packs and contour packs.

В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые содержат одно или несколько средств, которые снижают скорость, с которой соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента будет распадаться. Такие средства, которые упоминаются в данном документе как "стабилизаторы", включают без ограничения антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферы для регулирования pH или солевые буферы и т. д.The present invention further provides pharmaceutical compositions and dosage forms that contain one or more agents that reduce the rate at which the compound of the present invention as an active ingredient will degrade. Such agents, which are referred to herein as "stabilizers", include, without limitation, antioxidants such as ascorbic acid, pH buffers or saline buffers, etc.

Способ по настоящему изобретениюThe method of the present invention

Соединения любой из формул I-III в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли проявляют ценные фармакологические свойства, например, модулирующие свойства в отношении канала GIRK1/4, например, показанные с помощью тестов in vitro и in vivo, представленных в следующих разделах, и, следовательно, предназначены для терапии или для применения в качестве химических веществ для исследований, например, в качестве фармакологически активных соединений.The compounds of any of formulas I-III in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt exhibit valuable pharmacological properties, for example, modulating properties in relation to the GIRK1/4 channel, for example, shown using the in vitro and in vivo tests presented in the following sections, and are therefore intended for therapy or for use as research chemicals, for example as pharmacologically active compounds.

Как ранее описано, GIRK1/4 был идентифицирован как желательная антиаритмическая цель при фибрилляции предсердий.As previously described, GIRK1/4 has been identified as a desirable antiarrhythmic target in atrial fibrillation.

Кроме того, блокаторы GIRK1/4 были описаны как потенциально пригодные при нарушении регуляции синоатриального/атриовентрикулярного узлов: каналы GIRK1/4 опосредуют реполяризацию спонтанно деполяризованных клеток синоатриального (SAN) и атриовентикулярного (AVN) узлов. Ацетилхолин, высвобожденный из эфферентных нейронов блуждающего нерва, связывается с мускариновыми рецепторами M2, присутствующими в данных тканях, которые в свою очередь действуют на каналы GIRK1/4, приводя к их открытию, и обеспечивают отток ионов калия от клетки. Данная реполяризация (или гиперполяризация в зависимости от величины оттока) определяет время между спонтанными деполяризациями и, следовательно, частоту сердечных сокращений и величину узлового проведения AV. Ожидается, что блокада каналов GIRK1/4 противодействует отрицательным хронотропным эффектам ацетилхолина, и это наблюдали с селективным пептидом, тертиапином, являющимся блокатором GIRK1/4 (Drici et al., 2000. The bee venom peptide tertiapin underlines the role of I(KACh) in acetylcholine-induced atrioventricular blocks. British journal of pharmacology 131, 569-577). При заболеваниях человека, связанных с пейсмейкерами (например, синдром слабости синусового узла), регуляция в синоатриальном или атриовентикулярном узлах нарушена, что может вызвать различные виды аритмии, в том числе брадикардию и виды асистолии. Ожидается, что блокада GIRK1/4 может снижать тяжесть таких видов аритмии. Например, в недавних исследованиях было показано, что генетическая делеция GIRK4 помогает избежать прекращения генерации сердечного импульса и проведения, индуцированного специфическим для сердца сайленсингом так называемого "забавного тока", который опосредует спонтанную деполяризацию в синоатриальной и атриовентикулярной тканях (Mesirca et al., 2014. Cardiac arrhythmia induced by genetic silencing of 'funny' (f) channels is rescued by GIRK4 inactivation. Nature communications 5, 4664).In addition, GIRK1/4 blockers have been described as potentially useful in sinoatrial/atrioventricular node dysregulation: GIRK1/4 channels mediate repolarization of spontaneously depolarized sinoatrial (SAN) and atrioventricular (AVN) node cells. Acetylcholine released from vagal efferent neurons binds to M2 muscarinic receptors present in these tissues, which in turn act on GIRK1/4 channels to open them and allow potassium ions to flow away from the cell. This repolarization (or hyperpolarization depending on the amount of outflow) determines the time between spontaneous depolarizations and hence the heart rate and AV nodal conduction. Blockade of GIRK1/4 channels is expected to counteract the negative chronotropic effects of acetylcholine, and this has been observed with a selective peptide, tertiapine, which is a GIRK1/4 blocker (Drici et al., 2000. The bee venom peptide tertiapin underlines the role of I(KACh) in acetylcholine-induced atrioventricular blocks British journal of pharmacology131, 569-577). In human diseases associated with pacemakers (for example, sick sinus syndrome), regulation in the sinoatrial or atrioventricular nodes is impaired, which can cause various types of arrhythmias, including bradycardia and types of asystole. It is expected that blockade of GIRK1/4 may reduce the severity of these types of arrhythmias. For example, recent studies have shown that the genetic deletion of GIRK4 helps to avoid the cessation of cardiac impulse generation and the conduction induced by heart-specific silencing of the so-called "funny current" that mediates spontaneous depolarization in the sinoatrial and atrioventricular tissues (Mesirca et al., 2014. Cardiac arrhythmia induced by genetic silencing of 'funny' (f) channels is rescued by GIRK4 inactivation.5, 4664).

Кроме того, блокаторы GIRK1/4 были описаны как потенциально пригодные при первичном гиперальдостеронизме: недавно было показано, что соматические и герминативные мутации с приобретением функции в KCNJ5 (кодирующем GIRK4) вовлечены в первичный альдостеронизм, состояние, которое вызывает гипертонию. Такие мутации изменяют селективный фильтр канала GIRK4 и обеспечивают приток ионов натрия в определенные клетки надпочечников. Обусловленная этим клеточная деполяризация обеспечивает приток кальция, что в свою очередь усиливает продуцирование и секрецию альдостерона и также может индуцировать клеточную пролиферацию с образованием альдостерон-секретирующей аденомы (Scholl and Lifton, 2013. New insights into aldosterone-producing adenomas and hereditary aldosteronism: mutations in the K+ channel KCNJ5. Current opinion in nephrology and hypertension 22, 141-147). Следовательно, возможно, что селективный блокатор GIRK4 может предупреждать приток ионов натрия и сопутствующую ему стимуляцию секреции альдостерона у таких пациентов.In addition, GIRK1/4 blockers have been described as potentially useful in primary hyperaldosteronism: somatic and germline gain-of-function mutations in KCNJ5 (coding for GIRK4) have recently been shown to be involved in primary aldosteronism, a condition that causes hypertension. Such mutations change the selective filter of the GIRK4 channel and provide an influx of sodium ions into certain adrenal cells. The resulting cellular depolarization provides an influx of calcium, which in turn enhances the production and secretion of aldosterone and can also induce cell proliferation with the formation of aldosterone-secreting adenoma (Scholl and Lifton, 2013. New insights into aldosterone-producing adenomas and hereditary aldosteronism: mutations in the K+ channel KCNJ5 Current opinion in nephrology and hypertension 22 , 141-147). Therefore, it is possible that a selective GIRK4 blocker may prevent sodium influx and its concomitant stimulation of aldosterone secretion in these patients.

Следовательно, соединения по настоящему изобретению могут быть пригодными в лечении показания, выбранного из сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и синдрома слабости синусового узла.Therefore, the compounds of the present invention may be useful in the treatment of an indication selected from cardiac arrhythmia, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension, and sick sinus syndrome.

Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления в настоящем изобретении предусмотрено применение соединения любой из формул (I)-(III) в терапии. В дополнительном варианте осуществления терапия направлена на заболевание, выбранное из заболеваний, лечение которых можно осуществлять посредством ингибирования канала GIRK1/4. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и синдрома слабости синусового узла, предпочтительно фибрилляции предсердий.Thus, as a further embodiment, the present invention contemplates the use of a compound of any of formulas (I)-(III) in therapy. In a further embodiment, the therapy is directed to a disease selected from diseases that can be treated by inhibition of the GIRK1/4 channel. In another embodiment, the disease is selected from cardiac arrhythmia, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension, and sick sinus syndrome, preferably atrial fibrillation.

Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления в настоящем изобретении предусмотрено соединение любой из формул (I)-(III) для применения в терапии. В дополнительном варианте осуществления терапия направлена на заболевание, выбранное из заболеваний, лечение которых можно осуществлять посредством ингибирования канала GIRK1/4. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и синдрома слабости синусового узла, предпочтительно фибрилляции предсердий.Thus, as a further embodiment, the present invention provides a compound of any of formulas (I)-(III) for use in therapy. In a further embodiment, the therapy is directed to a disease selected from diseases that can be treated by inhibition of the GIRK1/4 channel. In another embodiment, the disease is selected from cardiac arrhythmia, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension, and sick sinus syndrome, preferably atrial fibrillation.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения заболевания, лечение которого осуществляют посредством ингибирования канала GIRK1/4, включающий введение терапевтически приемлемого количества соединения любой из формул (I)-(III). В дополнительном варианте осуществления заболевание выбрано из сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и синдрома слабости синусового узла, предпочтительно фибрилляции предсердий.In another embodiment, the present invention provides a method for treating a disease treated by inhibition of the GIRK1/4 channel, comprising administering a therapeutically acceptable amount of a compound of any of formulas (I)-(III). In a further embodiment, the disease is selected from cardiac arrhythmia, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension, and sick sinus syndrome, preferably atrial fibrillation.

Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления в настоящем изобретении предусмотрено применение соединения любой из формул (I)-(III) для изготовления лекарственного препарата. В дополнительном варианте осуществления лекарственный препарат предназначен для лечения заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством ингибирования канала GIRK1/4. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и синдрома слабости синусового узла, предпочтительно фибрилляции предсердий.Thus, as a further embodiment, the present invention contemplates the use of a compound of any of formulas (I) to (III) for the manufacture of a medicament. In an additional embodiment, the medicinal product is for the treatment of a disease that can be treated by inhibition of the GIRK1/4 channel. In another embodiment, the disease is selected from cardiac arrhythmia, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension, and sick sinus syndrome, preferably atrial fibrillation.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривается (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и/или синдрома слабости синусового узла, предпочтительно фибрилляции предсердий.In one embodiment, the present invention provides (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4(1H )-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cardiac arrhythmia, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension and/or sick sinus syndrome, preferably atrial fibrillation.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривается (R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и/или синдрома слабости синусового узла, предпочтительно фибрилляции предсердий.In yet another embodiment, the present invention provides (R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4( 1H)-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cardiac arrhythmias, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension and/or sick sinus syndrome, preferably atrial fibrillation.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривается 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и/или синдрома слабости синусового узла, предпочтительно фибрилляции предсердий.In yet another embodiment, the present invention provides 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cardiac arrhythmias, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension and/or sick sinus syndrome, preferably atrial fibrillation.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривается (R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и/или синдрома слабости синусового узла, предпочтительно фибрилляции предсердий.In another embodiment, the present invention provides (R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4( 1H)-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cardiac arrhythmias, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension and/or sick sinus syndrome, preferably atrial fibrillation.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривается (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и/или синдрома слабости синусового узла, предпочтительно фибрилляции предсердий.In another embodiment, the present invention provides (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4( 1H)-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cardiac arrhythmias, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension and/or sick sinus syndrome, preferably atrial fibrillation.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривается 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и/или синдрома слабости синусового узла, предпочтительно фибрилляции предсердий.In another embodiment, the present invention provides 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cardiac arrhythmias, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension and/or sick sinus syndrome, preferably atrial fibrillation.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению согласно любому из предыдущих вариантов осуществления 1-13F или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и/или синдрома слабости синусового узла.In yet another embodiment, the present invention relates to a compound according to any of the previous embodiments 1-13F, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of cardiac arrhythmia, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension, and/or sick sinus syndrome.

Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может быть представлена в однократной дозировке, составляющей приблизительно 1-1000 мг активного(активных) ингредиента(ингредиентов) для субъекта весом приблизительно 50-70 кг, или приблизительно 1-500 мг, или приблизительно 1-250 мг, или приблизительно 1-150 мг, или приблизительно 0,5-100 мг, или приблизительно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, веса тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, лечение которых осуществляют, или их тяжести. Лечащий врач, клиницист или ветеринар обычного уровня квалификации может легко определить эффективное количество каждого активного ингредиента, необходимое для предупреждения, лечения или ингибирования прогрессирования нарушения или заболевания.The pharmaceutical composition or combination of the present invention may be presented in a single dosage of about 1-1000 mg of the active ingredient(s) for a subject weighing about 50-70 kg, or about 1-500 mg, or about 1-250 mg , or about 1-150 mg, or about 0.5-100 mg, or about 1-50 mg of the active ingredients. A therapeutically effective dose of a compound, pharmaceutical composition, or combinations thereof will depend upon the type of subject, body weight, age, and individual condition, disorder, or disease being treated, or their severity. The attending physician, clinician or veterinarian of ordinary skill can easily determine the effective amount of each active ingredient needed to prevent, treat or inhibit the progression of the disorder or disease.

Параметры вышеприведенных дозировок являются очевидными из тестов in vitro и in vivo с применением преимущественно млекопитающих, например мышей, крыс, собак, обезьян, карликовых свиней, или выделенных органов, тканей и их препаратов. Соединения по настоящему изобретению можно применять in vitro в виде растворов, например водных растворов, и in vivo либо энтерально, либо парентерально, либо внутривенно, например в виде суспензии, эмульсии или водного раствора. In vitro дозировка может находиться в диапазоне от приблизительно 10-2 молярной до 10-9 молярной концентрации. Терапевтически эффективное количество in vivo в зависимости от пути введения может находиться в диапазоне приблизительно 0,1-500 мг/кг или приблизительно 1-100 мг/кг.The parameters of the above dosages are evident from the testsin vitro andin vivousing predominantly mammals, for example mice, rats, dogs, monkeys, pygmy pigs, or isolated organs, tissues and preparations thereof. The compounds of the present invention can be usedin vitroin the form of solutions, for example aqueous solutions, andin vivoeither enterally, or parenterally, or intravenously, for example in the form of a suspension, emulsion or aqueous solution.In vitro dosage may range from about 10-2 molar up to 10-9 molar concentration. Therapeutically effective amountin vivodepending on the route of administration may be in the range of about 0.1-500 mg/kg or about 1-100 mg/kg.

Активность соединения по настоящему изобретению можно оценить посредством следующего способа in vitro.The activity of a compound of the present invention can be assessed by the following in vitro method.

1. Буферы 1. Buffers

a. Внешний буфер: 10 мМ NaCl, 50 мМ глюконат Na, 80 мМ глюконат K, 1,8 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 10 мМ HEPES, 10 мМ глюкоза, pH 7,4; осмоляльность 300-310 осмоль/л.a. External buffer : 10 mM NaCl, 50 mM Na gluconate, 80 mM K gluconate, 1.8 mM CaCl 2 , 1 mM MgCl 2 , 10 mM HEPES, 10 mM glucose, pH 7.4; osmolality 300-310 osmol/l.

b. Внутренний буфер: 30 мМ KCl, 100 мМ глюконат K, 1 мМ MgCl2, 10 мМ HEPES, 1 мМ EGTA, 10 мМ NaCl, pH 7,2; осмоляльность 284-292 осмоль/л.b. Internal buffer : 30 mM KCl, 100 mM gluconate K, 1 mM MgCl 2 , 10 mM HEPES, 1 mM EGTA, 10 mM NaCl, pH 7.2; osmolality 284-292 osmol/l.

2. Соединения 2. Connections

a. Получают серию семикратных разбавлений соединения (от 10 мМ до 20 мкМ) в 100% DMSO в 384-луночных полипропиленовых планшетах.a. Get a series of seven-fold dilutions of the compounds (from 10 mm to 20 μm) in 100% DMSO in 384-well polypropylene tablets.

b. Пропафенон (Sigma Aldrich, номер по каталогу P4670) применяют в качестве положительного контроля и DMSO в качестве нейтрального контроля.b. Propafenone (Sigma Aldrich, catalog number P4670) was used as a positive control and DMSO as a neutral control.

c. Ресуспендируют 1 мкл соединений в DMSO в 65,7 мкл внешнего буфера в 384-луночном полипропиленовом планшете и загружают в часть планшета 1 Quattro от Molecular Devices.c. Resuspend 1 μl of compounds in DMSO in 65.7 μl of external buffer in a 384-well polypropylene plate and load into Molecular Devices Quattro plate portion 1.

3. Настойка Quattro 3. Quattro Tincture

a. Загружают 384-луночный планшет для фиксации потенциала в популяции клеток (Molecular Devices № 9000-0902) в Quattro.a. Load a 384-well cell population potential fixation plate (Molecular Devices No. 9000-0902) into Quattro.

b. Заполняют емкость для промывки F Quattro 20% DMSO и 50% EtOH.b. Fill the F Quattro wash bottle with 20% DMSO and 50% EtOH.

c. Заполняют емкость для буфера Quattro внешним буфером.c. Fill the Quattro Buffer Tank with external buffer.

d. Присоединяют флакон для внутреннего буфера к трубке для внутреннего буфера Quattro.d. Attach the internal buffer vial to the Quattro internal buffer tubing.

e. Присоединяют бутылку с PBS (фосфатно-солевой буферный раствор, без Ca++ и Mg++, pH 7,4) к станции промывания F-головки и E-головки на Quattro.e. Attach a bottle of PBS (phosphate buffered saline, free of Ca ++ and Mg ++ , pH 7.4) to the F-head and E-head wash station on the Quattro.

4. Антибиотик 4. Antibiotic

a. Ресуспендируют 5,6 мг амфотерицина B (Sigma Aldrich, номер по каталогу A2411) в 175 мкл DMSO.a. Resuspend 5.6 mg amphotericin B (Sigma Aldrich, catalog number A2411) in 175 μl DMSO.

b. Добавляют полученный раствор к 50 мл внутреннего буфера, смешивают и присоединяют к порту для трубок с антибиотиком на Quattro.b. Add this solution to 50 ml of internal buffer, mix and connect to the antibiotic tubing port on the Quattro.

5. Клетки 5. Cells

a. Применяют клетки HEK293, устойчиво экспрессирующие GIRK 1/4 (полученные от ChanTest, 14656 Neo Parkway, Кливленд, штат Огайо 44128), выращенные до ~80% конфлюентности в следующей среде для культивирования клеток: DMEM, содержащий 10% (об./об.) фетальную бычью сыворотку, пенициллин/стрептомицин (при концентрации "1X" из 100X исходного раствора), 0,5 мг/мл G418 и 0,1 мг/мл зеоцина.a. HEK293 cells stably expressing GIRK 1/4 (obtained from ChanTest, 14656 Neo Parkway, Cleveland, OH 44128) grown to ~80% confluence in the following cell culture medium were used: DMEM containing 10% (v/v ) fetal bovine serum, penicillin/streptomycin (at "1X" concentration from 100X stock solution), 0.5 mg/ml G418, and 0.1 mg/ml Zeocin.

b. Промывают клетки с помощью PBS (без Ca++ и Mg++), обеспечивают открепление клеток с применением Detachin (Genlantis, 11011 Torreyana, Сан-Диего, CA 92121) и ресуспендируют во внешнем буфере (конечный объем 5 мл с 2,0-2,1×106 клеток/мл).b. Wash the cells with PBS (without Ca ++ and Mg ++ ), allow the cells to detach using Detachin (Genlantis, 11011 Torreyana, San Diego, CA 92121) and resuspend in external buffer (final volume 5 ml with 2.0- 2.1×106 cells/ml).

c. Загружают в емкость для клеток Quattro.c. Load into a Quattro cell container.

6. Протокол анализа 6. Protocol of analysis

Quattro контролируют с применением программного обеспечения IonWorks версии 2 с осуществлением следующих стадий.Quattro is controlled using IonWorks version 2 software with the following steps.

a. Добавляют 3,5 мкл клеток плюс 3,5 мкл внешнего буфера в ячейки планшета для фиксации потенциала Quattro.a. Add 3.5 µl of cells plus 3.5 µl of external buffer to the wells of the plate to fix the Quattro potential.

b. Осуществляют циркуляцию амфотерицина B и внутреннего буфера в клетках.b. Carry out the circulation of amphotericin B and internal buffer in the cells.

c. Применяют следующий протокол прикладывания напряжения: пульс 1, составляющий 15 мВ в течение 300 миллисекунд (мс), затем пульс 2, составляющий -120 мВ в течение 400 мс, затем пульс 3, составляющий -15 мВ в течение 400 мс, и наконец пульс 4, составляющий -120 мВ в течение 40 мВ в течение 500 мс (это линейное изменение напряжения).c. The following voltage application protocol is applied: pulse 1 of 15 mV for 300 milliseconds (ms), then pulse 2 of -120 mV for 400 ms, then pulse 3 of -15 mV for 400 ms, and finally pulse 4 , which is -120 mV for 40 mV for 500 ms (this is a voltage ramp).

d. Измеряют величину входящего калиевого тока в момент времени 1200-1220 мс от начала пульса 1 (т. е. во время фазы линейного изменения напряжения).d. The magnitude of the incoming potassium current is measured at the time 1200-1220 ms from the start of pulse 1 (ie, during the voltage ramp phase).

e. Добавляют 3,5 мкл разбавленных соединений (или DMSO) в лунки и повторяют стадии c-d (конечные концентрации соединений составляют от 50 мкМ до 0,1 мкМ, для высокоактивных соединений от 0,5 мкМ до 0,01 мкМ, и каждую концентрацию тестируют в четырех повторностях, т. е. в 4 отдельных лунках).e. Add 3.5 µl of diluted compounds (or DMSO) to the wells and repeat steps c-d (final concentrations of compounds are 50 µM to 0.1 µM, for highly active compounds 0.5 µM to 0.01 µM, and each concentration is tested in four repetitions, i.e. in 4 separate wells).

f. Различие между величиной тока перед добавлением соединения и после этого обеспечивает возможность измерения ингибирования GIRK1/4.f. The difference between the magnitude of the current before and after the addition of the compound makes it possible to measure GIRK1/4 inhibition.

7. Анализ данных 7. Data analysis

Значения IC50 рассчитывают посредством построения графика процента уменьшения тока (нормализированного относительно контроля с только DMSO) в виде зависимости от концентрации соединения с применением стандартного программного обеспечения для анализа данных.IC 50 values are calculated by plotting percent current reduction (normalized to DMSO-only control) versus compound concentration using standard data analysis software.

С применением тестового анализа № 1 (описанного в данной заявке) соединения по настоящему изобретению проявляют эффективность ингибирования в соответствии с таблицей 1, приведенной ниже.Using test assay No. 1 (described in this application), the compounds of the present invention show the effectiveness of inhibition in accordance with table 1 below.

Таблица 1. Активность ингибирования соединенийTable 1. Inhibitory activity of compounds

Прим.Note. ICIC 50fifty GIRK1/4 (мкМ) GIRK1/4 (µM) Прим.Note. ICIC 50fifty GIRK1/4 (мкМ) GIRK1/4 (µM) 1one 0,10440.1044 5151 0,0410.041 22 0,1590.159 5252 0,0730.073 33 0,1310.131 5353 0,0280.028 4four 0,1410.141 5454 0,0290.029 55 0,2350.235 5555 0,0540.054 66 0,0990.099 5656 0,1970.197 77 0,4310.431 5757 0,0320.032 8eight 0,3510.351 5858 0,0170.017 99 0,2570.257 5959 0,0140.014 10ten 0,1200.120 6060 0,2610.261 11eleven 0,0730.073 6161 0,0680.068 1212 0,0360.036 6262 0,0130.013 1313 0,0710.071 6363 0,0160.016 14fourteen 0,0520.052 6464 0,970.97 15fifteen 0,0250.025 6565 0,390.39 1616 0,1760.176 6666 0,0340.034 1717 0,0600.060 6767 0,1680.168 18eighteen 1,8551.855 6868 0,2340.234 1919 0,0980.098 6969 0,1150.115 20twenty 0,1730.173 7070 3,0523.052 2121 0,1540.154 7171 0,1760.176 2222 0,1480.148 7272 0,280.28 2323 0,3440.344 7373 0,3290.329 2424 0,2530.253 7474 0,0690.069 2525 0,1460.146 7575 0,2140.214 2626 0,0310.031 7676 0,3550.355 2727 0,1500.150 7777 0,3660.366 2828 0,0390.039 7878 0,3520.352 2929 0,5050.505 7979 0,2990.299 30thirty 0,0250.025 8080 0,3650.365 3131 0,10.1 8181 0,0230.023 3232 0,0330.033 8282 0,1470.147 3333 0,10.1 8383 0,2780.278 3434 0,2400.240 8484 0,1160.116 3535 0,0350.035 8585 0,0190.019 3636 0,0090.009 8686 0,0370.037 3737 0,0060.006 8787 2,2652.265 3838 0,0080.008 8888 1,2271.227 3939 0,0150.015 8989 0,0240.024 4040 0,0130.013 9090 0,327 0.327 4141 0,0280.028 9191 0,040.04 4242 0,0150.015 9292 0,0470.047 4343 0,0260.026 9393 0,0460.046 4444 0,0560.056 4545 0,1490.149 4646 0,1280.128 4747 0,0590.059 4848 0,0090.009 4949 0,0420.042 50fifty 0,0110.011

Комбинация по настоящему изобретениюCombination of the present invention

Соединение по настоящему изобретению можно вводить либо одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, либо перед ними, либо после них. Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно посредством того же или различных путей введения или совместно в составе той же фармацевтической композиции, что и другие средства. Терапевтическое средство представляет собой, например, химическое соединение, пептид, антитело, фрагмент антитела или нуклеиновую кислоту, которые являются терапевтически активными или повышают терапевтическую активность при введении пациенту в комбинации с соединением по настоящему изобретению.The compound of the present invention can be administered either simultaneously with one or more other therapeutic agents, or before or after them. The compound of the present invention may be administered alone via the same or different routes of administration, or co-administered in the same pharmaceutical composition as other agents. A therapeutic agent is, for example, a chemical compound, peptide, antibody, antibody fragment, or nucleic acid that is therapeutically active or enhances therapeutic activity when administered to a patient in combination with a compound of the present invention.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрен продукт, содержащий соединения любой из формул (I)-(III) и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном варианте осуществления терапия представляет собой лечение заболевания или состояния, восприимчивого к ингибированию канала GIRK1/4. Продукты, представленные в виде комбинированного препарата, включают композицию, содержащую соединение любой из формул (I)-(III) и другое(другие) терапевтическое(терапевтические) средство(средства) вместе в той же фармацевтической композиции, или соединение любой из формул (I)-(III) и другое(другие) терапевтическое(терапевтические) средство(средства) в раздельной форме, например, в форме набора.In one embodiment, the present invention provides a product containing compounds of any of formulas (I)-(III) and at least one other therapeutic agent in the form of a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in therapy. In one embodiment, the therapy is the treatment of a disease or condition susceptible to inhibition of the GIRK1/4 channel. Products presented as a combined preparation include a composition containing a compound of any of formulas (I)-(III) and other(s) therapeutic agent(s) together in the same pharmaceutical composition, or a compound of any of formulas (I )-(III) and other(s) therapeutic(therapeutic) agent(s) in separate form, for example, in the form of a set.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение любой из формул (I)-(III) и другое(другие) терапевтическое(терапевтические) средство(средства). Необязательно фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый носитель, описанный выше.In one embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition containing a compound of any of formulas (I)-(III) and other(s) therapeutic(s) agent(s). Optionally, the pharmaceutical composition may contain a pharmaceutically acceptable carrier as described above.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрен набор, содержащий две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение любой из формул (I)-(III). В одном варианте осуществления набор содержит средство для содержания указанных композиций по отдельности, такой как контейнер, разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, как правило, применяемая для упаковки таблеток, капсул и т. п.In one embodiment, the present invention provides a kit containing two or more separate pharmaceutical compositions, at least one of which contains a compound of any of formulas (I)-(III). In one embodiment, the kit contains a means for holding said compositions separately, such as a container, a split bottle, or a split foil pouch. An example of such a kit is a blister pack, typically used for the packaging of tablets, capsules, and the like.

Набор в соответствии с настоящим изобретением можно применять для введения различных лекарственных форм, например, для перорального и парентерального применения, для введения отдельных композиций с различными интервалами между введениями доз, или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. В целях содействия соблюдению режима лечения набор по настоящему изобретению, как правило, содержит инструкции по введению.The kit according to the present invention can be used to administer different dosage forms, for example, for oral and parenteral use, to administer separate compositions at different intervals between doses, or to titrate individual compositions against each other. In order to facilitate adherence to a treatment regimen, the kit of the present invention typically contains instructions for administration.

В видах комбинированной терапии по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или составлены одними и теми же или различными производителями. Более того, соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство можно объединять в комбинированной терапии (i) до того, как комбинированный продукт попадает к лечащим врачам (например в случае набора, содержащего соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство); (ii) самими лечащими врачами (или под наблюдением лечащего врача) незадолго до введения; (iii) в самих пациентах, например в ходе последовательного введения соединения по настоящему изобретению и другого терапевтического средства.In the combination therapies of the present invention, the compound of the present invention and the other therapeutic agent may be manufactured and/or formulated by the same or different manufacturers. Moreover, the compound of the present invention and another therapeutic agent can be combined in combination therapy (i) before the combined product reaches the attending physicians (for example in the case of a kit containing a compound of the present invention and another therapeutic agent); (ii) by the attending physicians themselves (or under the supervision of the attending physician) shortly before administration; (iii) in the patients themselves, for example during the sequential administration of a compound of the present invention and another therapeutic agent.

Соответственно, в настоящем изобретении предусмотрено применение соединения любой из формул (I)-(III) для лечения заболевания или состояния, восприимчивых к ингибированию канала GIRK1/4, где лекарственный препарат получен для введения с другим терапевтическим средством. В настоящем изобретении также предусмотрено применение другого терапевтического средства для лечения заболевания или состояния, восприимчивого к ингибированию канала GIRK1/4, где лекарственный препарат вводят с соединением любой из формул (I)-(III).Accordingly, the present invention contemplates the use of a compound of any of formulas (I)-(III) for the treatment of a disease or condition susceptible to GIRK1/4 channel inhibition, wherein the drug is formulated to be administered with another therapeutic agent. The present invention also contemplates the use of another therapeutic agent for the treatment of a disease or condition susceptible to inhibition of the GIRK1/4 channel, wherein the drug is administered with a compound of any of formulas (I)-(III).

В настоящем изобретении также предусмотрено соединение любой из формул (I)-(III) для применения в способе лечения заболевания или условия, восприимчивых к ингибированию канала GIRK1/4, где соединение формулы (I), (II) или (III) получено для введения с другим терапевтическим средством. В настоящем изобретении также предусмотрено другое терапевтическое средство для применения в способе лечения заболевания или состояния, восприимчивых к ингибированию канала GIRK1/4, где другое терапевтическое средство получено для введения с соединением любой из формул (I)-(III). В настоящем изобретении также предусмотрено соединение любой из формул (I)-(III) для применения в способе лечения заболевания или состояния, восприимчивых к ингибированию канала GIRK1/4, где соединение формулы (I) вводят с другим терапевтическим средством. В настоящем изобретении также предусмотрено другое терапевтическое средство для применения в способе лечения заболевания или состояния, восприимчивых к ингибированию канала GIRK1/4, где другое терапевтическое средство вводят с соединением любой из формул (I)-(III).The present invention also provides a compound of any of formulas (I)-(III) for use in a method of treating a disease or condition susceptible to GIRK1/4 channel inhibition, wherein the compound of formula (I), (II) or (III) is prepared for administration with another therapeutic agent. The present invention also provides another therapeutic agent for use in a method of treating a disease or condition susceptible to GIRK1/4 channel inhibition, wherein the other therapeutic agent is formulated to be administered with a compound of any of formulas (I)-(III). The present invention also provides a compound of any of formulas (I)-(III) for use in a method of treating a disease or condition susceptible to GIRK1/4 channel inhibition, wherein the compound of formula (I) is administered with another therapeutic agent. The present invention also provides another therapeutic agent for use in a method of treating a disease or condition susceptible to GIRK1/4 channel inhibition, wherein the other therapeutic agent is administered with a compound of any of formulas (I)-(III).

В настоящем изобретении также предусмотрено применение соединения любой из формул (I)-(III) для лечения заболевания или состояния, восприимчивых к ингибированию канала GIRK1/4, где пациента ранее (например, на протяжении 24 часов) подвергали лечению с помощью другого терапевтического средства. В настоящем изобретении также предусмотрено применение другого терапевтического средства для лечения заболевания или состояния, восприимчивых к ингибированию канала GIRK1/4, где пациента ранее (например, на протяжении 24 часов) подвергали лечению с помощью соединения формулы (I), (II) или (III).The present invention also contemplates the use of a compound of any of formulas (I)-(III) for the treatment of a disease or condition susceptible to inhibition of the GIRK1/4 channel, where the patient previously (e.g., over 24 hours) were treated with another therapeutic agent. The present invention also contemplates the use of another therapeutic agent for the treatment of a disease or condition susceptible to GIRK1/4 channel inhibition where the patient has previously (e.g., over 24 hours) were treated with a compound of formula (I), (II) or (III).

В одном варианте осуществления другое терапевтическое средство выбрано изIn one embodiment, the other therapeutic agent is selected from

любого другого антиаритмического средства, такого как средства I класса (например, хинидин, лидокаин и пропафенон), средства II класса (например, пропранолол), средства III класса (например, соталол, дофетилид, амиодарон, дронедарон, будиодарон, азимилид и ибутилид), средства IV класса (например, дилтиазем и верапамил), "средства V класса" (например, аденозин), сердечные гликозиды (например, дигиталис и уабаин) и другие лекарственные средства, влияющие на рефрактерность предсердий (например, блокаторы I Na,Late, такие как описанные в WO2013112932); модуляторов гемостаза, в том числе антитромботических средств, таких как активаторы фибринолиза; ингибиторов тромбина; ингибиторов фактора VIIa; антикоагулянтов, таких как антагонисты витамина K (например, варфарин), гепарин и его низкомолекулярные аналоги (например, далтепарин), ингибиторы фактора Xa (например, ривароксабан и апиксабан) и прямые ингибиторы тромбина (например, аргатробан); антитромбоцитарных средств, таких как ингибиторы циклооксигеназы (например, аспирин и NSAID), ингибиторы рецептора аденозиндифосфата (ADP) (например, клопидогрель), ингибиторы фосфодиэстеразы (например, цилостазол), ингибиторы гликопротеина IIB/IIA (например, тирофибан) и ингибиторы обратного захвата аденозина (например, дипиридамол); средств против дислипидемии, таких как ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (статины) и другие снижающие уровень холестерина средства; агонистов PPARa (фибратов, например, гемфиброзил и фенофибрат); веществ, усиливающих выведение желчных кислот (например, колестирамин); ингибиторов абсорбции холестерина (например, растительные стерины (т. е. фитостерины), синтетические ингибиторы); ингибиторов транспортного белка холестериновых эфиров (CETP); ингибиторов транспортной системы желчных кислот в подвздошной кишке (ингибиторы IBAT); смол, связывающих желчные кислоты; никотиновой кислоты (ниацина) и ее аналогов; антиоксидантов и омега-3 жирных кислот; гипотензивных средств, в том числе антагонистов адренорецептора, таких как бета-блокаторы (например, атенолол), альфа-блокаторы (например, доксазосин) и смешанные альфа-/бета-блокаторы (например, лабеталол); антагонистов адренорецептора, в том числе альфа-2 агонистов (например, клонидин); ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ACE) (например, лизиноприл), блокаторов кальциевого канала, таких как дигидропиридины (например, нифедипин), фенилалкиламины (например, верапамил) и бензотиазепины (например, дилтиазем); антагонистов рецептора ангиотензина II (например, лозартан); антагонистов рецептора альдостерона (например, еплеренон); адренергических лекарственных средств центрального действия, таких как центральные альфа-агонисты (например, клонидин); и диуретических средств (например, фуросемид); средств против ожирения, таких как препарат для подавления аппетита (например, эфедрин), в том числе норадренергические средства (например, фентермин) и серотонинергические средства (например, сибутрамин), ингибиторы липазы поджелудочной железы (например, орлистат), модуляторы микросомального транспортного белка (MTP), ингибиторы диацилглицеринацилтрансферазы (DGAT) и антагонисты каннабиноидного рецептора (CBI) (например, римонабант); инсулина и аналогов инсулина; средств, повышающих секрецию инсулина, в том числе сульфонилмочевины (например, глипизид) и прандиальные регуляторы глюкозы (иногда называемые "повышающие секрецию средства кратковременного действия"), такие как меглитиниды (например, репаглинид и натеглинид); средств, которые улучшают действие инкретина, например, ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP-4) (например, вилдаглиптид, ситаглиптин, LAF237, MK-431) и агонисты глюкагоноподобного пептида-I (GLP-1) (например, эксенатид); инсулин-сенсибилизирующих средств, в том числе агонистов гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARy), таких как тиазолидиндионы (например, пиоглитазон и розиглитазон) и средства с любой комбинацией активности в отношении PPAR-альфа, -гамма и -дельта; средств, которые модулируют баланс глюкозы в печени, например, бигуанидины (например, метформин), ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы киназы гликогенсинтазы и активаторы глюкокиназы; средств, предназначенных для уменьшения/замедления абсорбции глюкозы в кишечнике, таких как ингибиторы альфа-глюкозидазы (например, миглитол и акарбоза); средств, которые являются антагонистами по отношению к действию глюкагона или уменьшают его секрецию, таких как аналоги амилина (например, прамлинтид); средств, которые предупреждают повторную абсорбцию глюкозы в почках, таких как ингибиторы натрийзависимого транспортера глюкозы 2 (SGLT-2).any other antiarrhythmic drug such as class I agents (eg quinidine, lidocaine and propafenone), class II agents (eg propranolol), class III agents (eg sotalol, dofetilide, amiodarone, dronedarone, budiodarone, azimilide and ibutilide), class IV agents (eg, diltiazem and verapamil), "class V agents" (eg, adenosine), cardiac glycosides (eg, digitalis and ouabain), and other drugs that affect atrial refractoriness (eg, I Na,Late blockers, such as described in WO2013112932); modulators of hemostasis, including antithrombotic agents such as fibrinolysis activators; thrombin inhibitors; factor VIIa inhibitors; anticoagulants such as vitamin K antagonists (eg warfarin), heparin and its small molecular weight analogs (eg dalteparin), factor Xa inhibitors (eg rivaroxaban and apixaban) and direct thrombin inhibitors (eg argatroban); antiplatelet agents, such as cyclooxygenase inhibitors (eg, aspirin and NSAIDs), adenosine diphosphate (ADP) receptor (ADP) inhibitors (eg, clopidogrel), phosphodiesterase inhibitors (eg, cilostazol), glycoprotein IIB/IIA inhibitors (eg, tirofiban), and adenosine reuptake inhibitors (for example, dipyridamole); anti-dyslipidemia agents such as HMG-CoA reductase inhibitors (statins) and other cholesterol-lowering agents; PPARa agonists (fibrates, eg gemfibrozil and fenofibrate); substances that enhance the excretion of bile acids (for example, cholestyramine); cholesterol absorption inhibitors (eg, plant sterols (ie, phytosterols), synthetic inhibitors); cholesterol ester transport protein (CETP) inhibitors; inhibitors of the bile acid transport system in the ileum (IBAT inhibitors); resins that bind bile acids; nicotinic acid (niacin) and its analogues; antioxidants and omega-3 fatty acids; antihypertensives, including adrenoceptor antagonists such as beta blockers (eg atenolol), alpha blockers (eg doxazosin) and mixed alpha/beta blockers (eg labetalol); adrenoceptor antagonists, including alpha-2 agonists (eg clonidine); angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors (eg lisinopril), calcium channel blockers such as dihydropyridines (eg nifedipine), phenylalkylamines (eg verapamil) and benzothiazepines (eg diltiazem); angiotensin II receptor antagonists (eg losartan); aldosterone receptor antagonists (eg eplerenone); centrally acting adrenergic drugs such as central alpha agonists (eg clonidine); and diuretics (eg, furosemide); anti-obesity agents, such as an appetite suppressant (eg, ephedrine), including noradrenergics (eg, phentermine) and serotonergics (eg, sibutramine), pancreatic lipase inhibitors (eg, orlistat), microsomal transport protein modulators ( MTPs), diacylglycerol acyltransferase (DGAT) inhibitors, and cannabinoid receptor antagonists (CBIs) (eg, rimonabant); insulin and insulin analogues; insulin secretagogues, including sulfonylureas (eg, glipizide) and prandial glucose regulators (sometimes referred to as "short-acting secretagogues") such as meglitinides (eg, repaglinide and nateglinide); agents that improve incretin action, eg dipeptidyl peptidase IV (DPP-4) inhibitors (eg vildagliptide, sitagliptin, LAF237, MK-431) and glucagon-like peptide-I (GLP-1) agonists (eg exenatide); insulin sensitizers, including peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARy) agonists such as thiazolidinediones (eg, pioglitazone and rosiglitazone) and agents with any combination of PPAR-alpha, -gamma, and -delta activity; agents that modulate hepatic glucose balance, eg biguanidines (eg metformin), fructose 1,6-bisphosphatase inhibitors, glycogen phosphorylase inhibitors, glycogen synthase kinase inhibitors and glucokinase activators; agents intended to reduce/slow down intestinal absorption of glucose, such as alpha-glucosidase inhibitors (eg miglitol and acarbose); agents that antagonize the action of glucagon or reduce its secretion, such as amylin analogs (eg pramlintide); agents that prevent the reabsorption of glucose in the kidneys, such as sodium dependent glucose transporter 2 (SGLT-2) inhibitors.

Термин "ингибитор HMG-Co-A-редуктазы" (также известный как ингибиторы бета-гидрокси-бета-метилглютарил-кофермента-A-редуктазы) включает активные средства, которые можно применять для снижения уровней липидов, в том числе холестерина, в крови. Примеры включают аторвастатин, церивастатин, компактин, далвастатин, дигидрокомпактин, флюиндостатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, мевастатин, правастатин, ривастатин, симвастатин и велостатин или их фармацевтически приемлемые соли.The term "HMG-Co-A reductase inhibitor" (also known as beta-hydroxy-beta-methylglutaryl-coenzyme-A-reductase inhibitors) includes active agents that can be used to lower lipid levels, including cholesterol, in the blood. Examples include atorvastatin, cerivastatin, compactin, dalvastatin, dihydrocompactin, fluindostatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, mevastatin, pravastatin, rivastatin, simvastatin, and velostatin, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Термин "ингибитор ACE" (также известный как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента) включает молекулы, которые прерывают ферментативное расщепление ангиотензина I в ангиотензин II. Данные соединения можно применять для регуляции артериального давления и для лечения застойной сердечной недостаточности. Примеры включают алацеприл, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, энаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл и трандолаприл или их фармацевтически приемлемые соли.The term "ACE inhibitor" (also known as angiotensin converting enzyme inhibitors) includes molecules that interrupt the enzymatic breakdown of angiotensin I to angiotensin II. These compounds can be used to regulate blood pressure and to treat congestive heart failure. Examples include alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril and trandolapril or their pharmaceutically acceptable salts.

Под антагонистом рецептора ангиотензина II или его фармацевтически приемлемой солью понимают активный ингредиент, который связывается с рецептором ангиотензина II AT1-подтипа, но не приводит к активации рецептора. В результате ингибирования рецептора AT1 данные антагонисты могут, например, использоваться в качестве антигипертензивного средства или для лечения застойной сердечной недостаточности.By an angiotensin II receptor antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof is meant an active ingredient that binds to the angiotensin II AT1 subtype receptor but does not result in activation of the receptor. By inhibiting the AT 1 receptor, these antagonists can, for example, be used as an antihypertensive agent or for the treatment of congestive heart failure.

Термин "диуретическое средство" включает производные тиазида (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, метилклотиазид и хлорталидон).The term "diuretic" includes thiazide derivatives (for example, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, methylclothiazide and chlorthalidone).

DPP-IV отвечает за инактивацию GLP-1. Более конкретно, DPP-IV генерирует антагонист рецептора GLP-1 и тем самым сокращает время физиологического ответа GLP-1. GLP-1 является основным стимулятором секреции инсулина в поджелудочной железе и обладает непосредственными положительными эффектами в отношении удаления глюкозы. Ингибитор DPP-IV может быть пептидом или, предпочтительно, отличным от пептида. Ингибиторы DPP-IV в каждом случае в общем и конкретно раскрыты, например, в WO 98/19998, DE 19616486 A1, WO 00/34241 и WO 95/15309, в каждом случае, в частности, в соединении из формулы изобретения и конечных продуктах из иллюстративных примеров, при этом объект изобретения, представляющий собой конечные продукты, фармацевтические препараты и формула изобретения таким образом включены в настоящую заявку посредством ссылки на данные публикации. Предпочтительными являются такие соединения, которые конкретно раскрыты в примере 3 WO 98/19998 и примере 1 WO 00/34241 соответственно.DPP-IV is responsible for the inactivation of GLP-1. More specifically, DPP-IV generates a GLP-1 receptor antagonist and thereby shortens the GLP-1 physiological response time. GLP-1 is the main stimulator of insulin secretion in the pancreas and has immediate positive effects on glucose removal. The DPP-IV inhibitor may be a peptide, or preferably other than a peptide. DPP-IV inhibitors in each case are generally and specifically disclosed, for example, in WO 98/19998, DE 19616486 A1, WO 00/34241 and WO 95/15309, in each case, in particular in the compound of the claims and the final products of the illustrative examples, while the object of the invention, which is the final products , pharmaceutical preparations and the claims are thus incorporated into the present application by reference to these publications. Preferred are those compounds which are specifically disclosed in Example 3 of WO 98/19998 and Example 1 of WO 00/34241, respectively.

GLP-1 представляет собой инсулинотропный белок, который описан, например, W.E. Schmidt et al. в Diabetologia, 28, 1985, 704-707 и в US 5705483. Термин "агонисты GLP-1" включает варианты и аналоги GLP-1(7-36)NH2, которые раскрыты, в частности, в US 5120712, US 5118666, US 5512549, WO 91/11457 и C. Orskov et al в J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. Дополнительные примеры включают GLP-1(7-37), в котором амидная функциональная группа на карбокси-конце Arg36 в соединении заменена на Gly, занимающий 37-е положение молекулы GLP-1(7-36)NH2, и его варианты и аналоги, в том числе GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), ацетил-LYS9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1(7-37) и, в частности, GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP-1(7-37) и 4-имидазопропионил-GLP-1. Особенное преимущество также дается агонисту GLP, являющемуся аналогом эксендина-4, описанному Greig et al. в Diabetologia 1999, 42, 45-50.GLP-1 is an insulinotropic protein, which is described, for example, W.E. Schmidt et al. inDiabetology, 28, 1985, 704-707 and US 5,705,483. The term "GLP-1 agonists" includes GLP-1(7-36)NH variants and analogs.2which are disclosed in particular in US 5120712, US 5118666, US 5512549, WO 91/11457 and C. Orskov et al in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. Additional examples include GLP-1(7-37) wherein the carboxy-terminal amide functional group Arg36 in the compound is replaced by Gly, which occupies the 37th position of the GLP-1(7-36)NH molecule2, and its variants and analogues, including GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), acetyl-LYS9-GLP-1(7-37), LYSeighteen-GLP-1(7-37) and in particular GLP-1(7-37)OH, VALeight-GLP-1(7-37), GLYeight-GLP-1(7-37), THReight-GLP-1(7-37), METeight-GLP-1(7-37) and 4-imidazopropionyl-GLP-1. A particular advantage is also given to the exendin-4 analog GLP agonist described by Greig.et al. in Diabetologia 1999, 42, 45-50.

Под ингибитором альдостеронсинтазы или его фармацевтически приемлемой солью подразумевают активный ингредиент, который обладает свойством, заключающимся в ингибировании продуцирования альдостерона. Альдостеронсинтаза (CYP11B2) представляет собой фермент семейства митахондриального цитохрома P450, катализирующий последнюю стадию продуцирования альдостерона в коре надпочечников, т. е. превращение 11-дезоксикотикостерона в альдостерон. Известно, что ингибирование продуцирования альдостерона с помощью так называемых ингибиторов альдостеронсинтазы является успешным вариантом лечения гипокалиемии, гипертонии, застойной сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий или почечной недостаточности. Такая активность в отношении ингибирования альдостеронсинтазы легко определяется специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, US 2007/0049616).By an aldosterone synthase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof is meant an active ingredient which has the property of inhibiting the production of aldosterone. Aldosterone synthase (CYP11B2) is an enzyme of the mitochondrial cytochrome P450 family that catalyzes the last step in the production of aldosterone in the adrenal cortex, i.e., the conversion of 11-deoxycoticosterone to aldosterone. Inhibition of aldosterone production by so-called aldosterone synthase inhibitors is known to be a successful treatment option for hypokalemia, hypertension, congestive heart failure, atrial fibrillation or renal failure. Such aldosterone synthase inhibition activity is readily determined by one of skill in the art according to standard assays (e.g., US 2007/0049616).

Класс ингибиторов альдостеронсинтазы включает как стероидные, так и нестероидные ингибиторы альдостеронсинтазы, при этом последние являются наиболее предпочтительными.The class of aldosterone synthase inhibitors includes both steroidal and non-steroidal aldosterone synthase inhibitors, the latter being the most preferred.

Преимущество дается коммерчески доступным ингибиторам альдостеронсинтазы или таким ингибиторам альдостеронсинтазы, которые одобрены органами здравоохранения.Preference is given to commercially available aldosterone synthase inhibitors or such aldosterone synthase inhibitors that are approved by the health authorities.

Класс ингибиторов альдостеронсинтазы включает соединения, обладающие отличающимися структурными характеристиками. Например, можно упомянуть соединения, которые выбраны из группы, состоящей из нестероидных ингибиторов ароматазы, представляющих собой анастрозол, фадрозол (в том числе их (+)-энантиомер), а также стероидного ингибитора ароматазы, представляющего собой эксеместан, или в каждом случае, где это применимо, их фармацевтически приемлемой соли.The class of aldosterone synthase inhibitors includes compounds with differing structural characteristics. For example, there may be mentioned compounds which are selected from the group consisting of non-steroidal aromatase inhibitors, which are anastrozole, fadrozole (including their (+)-enantiomer), as well as a steroidal aromatase inhibitor, which is exemestane, or in each case, where as applicable, their pharmaceutically acceptable salt.

Наиболее предпочтительный нестероидный ингибитор альдостеронсинтазы представляет собой (+)-энантиомер гидрохлорида фадрозола (патенты США 4617307 и 4889861) формулыThe most preferred non-steroidal aldosterone synthase inhibitor is the (+)-enantiomer of fadrozole hydrochloride (US Pat. Nos. 4,617,307 and 4,889,861) of formula

Figure 00000013
.
Figure 00000013
.

или, если применимо, его фармацевтически приемлемую соль.or, if applicable, a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Предпочтительный стероидный антагонист альдостерона представляет собой эплеренон (см. EP 122232 A) формулыA preferred steroidal aldosterone antagonist is eplerenone (see EP 122232 A) of the formula

Figure 00000014
Figure 00000014

или спиронолактон или, в каждом случае, если применимо, его фармацевтически приемлемую соль.or spironolactone or, in each case, if applicable, a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ингибиторы альдостеронсинтазы, пригодные в указанной комбинации, представляют собой соединения и аналоги, в общем и конкретно раскрытые, например, в US2007/0049616, в частности, в соединении из формулы изобретения и конечных продуктах из иллюстративных примеров, при этом объект изобретения, представляющий собой конечные продукты, фармацевтические препараты и формула изобретения таким образом включены в настоящую заявку посредством ссылки на данную публикацию.Aldosterone synthase inhibitors useful in said combination are compounds and analogs generally and specifically disclosed in, for example, US2007/0049616, in particular in the compound of the claims and the end products of the illustrative examples, the object of the invention being the end products products, pharmaceutical preparations and claims are thus incorporated into the present application by reference to this publication.

Термин ингибиторы альдостеронсинтазы также включает соединения и аналоги, раскрытые в WO2008/076860, WO2008/076336, WO2008/076862, WO2008/027284, WO2004/046145, WO2004/014914, WO2001/076574.The term aldosterone synthase inhibitors also includes compounds and analogs disclosed in WO2008/076860, WO2008/076336, WO2008/076862, WO2008/027284, WO2004/046145, WO2004/014914, WO2001/076574.

Кроме того, ингибиторы альдостеронсинтазы также включают соединения и аналоги, раскрытые в заявках на патенты США US2007/0225232, US2007/0208035, US2008/0318978, US2008/0076794, US2009/0012068, US20090048241 и в заявках согласно PCT WO2006/005726, WO2006/128853, WO2006128851, WO2006/128852, WO2007065942, WO2007/116099, WO2007/116908, WO2008/119744 и в заявке на европейский патент EP 1886695.In addition, aldosterone synthase inhibitors also include the compounds and analogs disclosed in U.S. Patent Applications US2007/0225232, US2007/0208035, US2008/0318978, US2008/0076794, US2009/0012068, US20090048241 and PCT Applications WO51805. , WO2006128851, WO2006/128852, WO2007065942, WO2007/116099, WO2007/116908, WO2008/119744 and European patent application EP 1886695.

Термин "ингибитор CETP" относится к соединению, которое ингибирует опосредованный транспортным белком холестериновых эфиров (CETP) транспорт различных холестериновых эфиров и триглицеридов из HDL в LDL и VLDL. Такая активность в отношении ингибирования CETP легко определяется специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, патент США № 6140343). Примеры включают соединения, раскрытые в патенте США № 6140343 и патенте США № 6197786 (например, сложный этиловый эфир [2R,4S]4-[(3,5-бистрифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты (торцетрапиб); соединения, раскрытые в патенте США № 6723752 (например, (2R)-3-{[3-(4-хлор-3-этилфенокси)фенил]-[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино}-1,1,1-трифтор-2-пропанол); соединения, раскрытые в заявке на патент США с сер. № 10/807838; производные полипептида, раскрытые в патенте США № 5512548; производные розенонолактона и фосфат-содержащие аналоги холестериловых эфиров, раскрытые в J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996) и Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996) соответственно. Кроме того, ингибиторы CETP также включают ингибиторы, раскрытые в WO2000/017165, WO2005/095409 и WO2005/097806.The term "CETP inhibitor" refers to a compound that inhibits cholesterol ester transport protein (CETP) mediated transport of various cholesterol esters and triglycerides from HDL to LDL and VLDL. Such CETP inhibition activity is readily determined by one of skill in the art according to standard assays (e.g., US patent No. 6140343). Examples include compounds disclosed in US Pat. No. 6,140,343 and US Pat. No. 6,197,786 (for example, [2R,4S]4-[(3,5-bistrifluoromethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (torcetrapib); compounds disclosed in US Pat. No. 6,723,752 (for example, (2R)-3-{[3-(4-chloro-3-ethylphenoxy)phenyl]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]methyl]amino}-1,1,1- trifluoro-2-propanol); the compounds disclosed in US Patent Application Ser. No. 10/807838; polypeptide derivatives disclosed in US patent No. 5512548; rosenononolactone derivatives and phosphate-containing cholesteryl ester analogues disclosed inJ. Antibiot.,49(8): 815-816 (1996) andBioorg. Med. Chem. Lett.;6:1951-1954 (1996) respectively. In addition, CETP inhibitors also include those disclosed in WO2000/017165, WO2005/095409 and WO2005/097806.

В другом варианте осуществления другое терапевтическое средство выбрано изIn another embodiment, another therapeutic agent is selected from

любого другого антиаритмического средства, такого как средства I класса (например, хинидин, лидокаин и пропафенон), средства II класса (например, пропранолол), средства III класса (например, соталол, дофетилид, амиодарон, дронедарон, будиодарон, азимилид и ибутилид), средства IV класса (например, дилтиазем и верапамил), "средства V класса" (например, аденозин), сердечные гликозиды (например, дигиталис и уабаин) и другие лекарственные средства, влияющие на рефрактерность предсердий (например, блокаторы I Na,Late, такие как описанные в WO2013112932).any other antiarrhythmic drug such as class I agents (eg quinidine, lidocaine and propafenone), class II agents (eg propranolol), class III agents (eg sotalol, dofetilide, amiodarone, dronedarone, budiodarone, azimilide and ibutilide), class IV agents (eg, diltiazem and verapamil), "class V agents" (eg, adenosine), cardiac glycosides (eg, digitalis and ouabain), and other drugs that affect atrial refractoriness (eg, I Na,Late blockers, such as described in WO2013112932).

Иллюстративные примеры изобретенияIllustrative Examples of the Invention

Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует истолковывать как ограничивающие его. Значения температуры приведены в градусах Цельсия. Если не указано иное, все операции выпаривания осуществляют при пониженном давлении, как правило, от приблизительно 15 мм рт. ст. до 100 мм рт. ст. (= 20-133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных веществ подтверждена посредством стандартных аналитических способов, например, микроанализа и спектроскопических характеристик, например, MS, ЯМР. Используемые аббревиатуры представляют собой стандартные аббревиатуры в данной области техники.The following examples are intended to illustrate the present invention and should not be construed as limiting it. Temperature values are given in degrees Celsius. Unless otherwise indicated, all evaporation operations are carried out under reduced pressure, typically from about 15 mmHg. Art. up to 100 mm Hg Art. (= 20-133 mbar). The structure of end products, intermediates and starting materials is confirmed by standard analytical methods, for example, microanalysis and spectroscopic characteristics, e.g. MS, NMR. The abbreviations used are standard abbreviations in the art.

Все исходные вещества, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидрирующие средства, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, являются коммерчески доступными, или их можно получить посредством способов органического синтеза, известных среднему специалисту в данной области техники (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Также соединения по настоящему изобретению можно получать посредством способов органического синтеза, известных специалисту в данной области техники, как показано в следующих примерах.All starting materials, building blocks, reagents, acids, bases, dehydrating agents, solvents and catalysts used in the synthesis of the compounds of the present invention are commercially available, or they can be obtained by organic synthesis methods known to one of ordinary skill in the art (Houben -Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Also, the compounds of the present invention can be obtained through organic synthesis methods known to the person skilled in the art, as shown in the following examples.

Обнаружили, что соединения из примеров ниже характеризуются значением IC50 в диапазоне от приблизительно 0,01 нМ до приблизительно 50000 нМ в отношении GIRK1/4, более предпочтительно от 1 нМ до 10000 нМ.The compounds of the examples below were found to have an IC 50 value ranging from about 0.01 nM to about 50,000 nM for GIRK1/4, more preferably from 1 nM to 10,000 nM.

Список сокращенийList of abbreviations

ACN ацетонитрилACN acetonitrile

водн. водныйaq. water

BOC трет-бутилоксикарбонилBOC tert -butyloxycarbonyl

br широкийbr wide

bs широкий синглетbs wide singlet

°C градусы Цельсия°C degrees Celsius

конц. концентрированныйconc. concentrated

δ химический сдвиг ЯМР в ppm в сторону слабого поля от тетраметилсиланаδ NMR chemical shift in ppm downfield away from tetramethylsilane

d дублетd doublet

DCE 1,2-дихлорэтанDCE 1,2-dichloroethane

DCM дихлорметанDCM dichloromethane

DEA диэтиламинDEA diethylamine

DIPEA N,N-диизопропилэтиламинDIPEA N , N -diisopropylethylamine

DMA диметилацетамидDMA dimethylacetamide

DMAP 4-(диметиламино)пиридинDMAP 4-(dimethylamino)pyridine

DME диметоксиэтанDME dimethoxyethane

DMEM среда Игла, модифицированная по ДульбеккоDMEM Medium Dulbecco's Modified Needle

DMF N,N-диметилформамидDMF N , N -dimethylformamide

DMSO диметилсульфоксидDMSO dimethyl sulfoxide

DPPF 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценDPPF 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene

Et этилEt ethyl

EtOAc этилацетатEtOAc ethyl acetate

г граммg gram

ч. часhour hour

HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислотаHEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid

HATU гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,Nˊ,Nˊ-тетраметилуронияHATU O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N , N , , -tetramethyluronium hexafluorophosphate

HRMS масс-спектрометрия высокого разрешенияHRMS high resolution mass spectrometry

i-Pr изопропил i -Pr isopropyl

л литрl liter

LDA диизопропиламид литияLDA lithium diisopropylamide

LC-MS жидкостная хроматография с масс-спектрометриейLC-MS liquid chromatography with mass spectrometry

M молярностьM molarity

m мультиплетm multiplet

Me метилMe methyl

мг миллиграммmg milligram

МГц мегагерцMHz megahertz

мин. минутаmin. minute

мл миллилитрml milliliter

мкл микролитрµl microliter

ммоль миллимольmmol millimoles

н. нормальныйn. normal

NBS N-бромсукцинимидNBS N -bromosuccinimide

NCS N-хлорсукцинимидNCS N-chlorosuccinimide

n-Bu нормальный бутил n -Bu normal butyl

n-BuLi н-бутиллитий n -BuLi n- butyllithium

NMM N-метилморфолинNMM N -methylmorpholine

ЯМР ядерный магнитный резонансNMR nuclear magnetic resonance

NMP N-метил-2-пирролидонNMP N-methyl-2-pyrrolidone

NMO N-метилморфолин-N-оксидNMO N-methylmorpholine-N-oxide

o/n в течение ночиo/n during the night

Ph фенилPh phenyl

pH концентрация -log10H+ pH concentration -log 10 H +

ppm части на миллионppm parts per million

q квартетq quartet

Rt время удерживанияRt retention time

RP-HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазойRP-HPLC Reversed Phase High Performance Liquid Chromatography

s синглетs singlet

SFC сверхкритическая флюидная хроматографияSFC supercritical fluid chromatography

насыщ. насыщенныйsat. saturated

t триплетt triplet

t-Bu трет-бутил t -Bu tert -butyl

TBAF фторид трет-бутиламмонияTBAF tert -butylammonium fluoride

Tf трифторметансульфонилTf trifluoromethanesulfonyl

TFA трифторуксусная кислотаTFA trifluoroacetic acid

TFAA трифторуксусный ангидридTFAA trifluoroacetic anhydride

TBDMS трет-бутилдиметилсилилTBDMS tert -butyldimethylsilyl

TEA триэтиламинTEA triethylamine

темп. температураpace. temperature

THF тетрагидрофуранTHF tetrahydrofuran

TLC тонкослойная хроматографияTLC thin layer chromatography

Способы осуществления жидкостной хроматографии (LC)Liquid Chromatography (LC) Methods

Способ LC 1. Значения времени удерживания в минутах (Rt) получали на системе Agilent 1100 с колонкой XBridge C18, 3,5 мкм, колонка 3,0×30 мм. Применяли градиент H2O (+0,05% гидроксида аммония)/CH3CN (+0,05% гидроксида аммония) от 98/2 до 2/98 в течение 1,7 мин., затем удерживали в течение 0,3 мин. (расход растворителя 2,0 мл/мин.) при температуре печи 40°C. LC Method 1 Retention times in minutes (Rt) were obtained on an Agilent 1100 system with an XBridge C18 column, 3.5 µm, 3.0 x 30 mm column. A gradient of H 2 O (+0.05% ammonium hydroxide)/CH 3 CN (+0.05% ammonium hydroxide) from 98/2 to 2/98 was applied over 1.7 minutes, then held for 0.3 min. (solvent flow rate 2.0 ml/min.) at an oven temperature of 40°C.

Способ LC 2. Значения времени удерживания в минутах (Rt) получали на системе Agilent 1100 с колонкой Sunfire C18, 3,5 мкм, колонка 3,0×30 мм. Применяли градиент H2O (+0,05% трифторуксусной кислоты)/CH3CN (+0,05% трифторуксусной кислоты) от 95/5 до 5/95 в течение 1,7 мин., затем удерживали в течение 0,3 мин. (расход растворителя 2,0 мл/мин.) при температуре печи 40°C. LC Method 2 Retention times in minutes (Rt) were obtained on an Agilent 1100 system with a Sunfire C18, 3.5 µm column, 3.0 x 30 mm column. A gradient of H 2 O (+0.05% trifluoroacetic acid)/CH 3 CN (+0.05% trifluoroacetic acid) from 95/5 to 5/95 was applied over 1.7 minutes, then held for 0.3 min. (solvent flow rate 2.0 ml/min.) at an oven temperature of 40°C.

Способ LC 3. Значения времени удерживания в минутах (Rt) получали на системе Agilent 1100 с колонкой XBridge C18, 3,5 мкм, колонка 3,0×30 мм. Применяли градиент H2O (+0,05% гидроксида аммония)/CH3CN (+0,05% гидроксида аммония) от 98/2 до 2/98 в течение 1,7 мин., затем удерживали в течение 0,3 мин. (расход растворителя 2,0 мл/мин.) при температуре печи 40°C. LC Method 3 Retention times in minutes (Rt) were obtained on an Agilent 1100 system with an XBridge C18 column, 3.5 µm, 3.0 x 30 mm column. A gradient of H 2 O (+0.05% ammonium hydroxide)/CH 3 CN (+0.05% ammonium hydroxide) from 98/2 to 2/98 was applied over 1.7 minutes, then held for 0.3 min. (solvent flow rate 2.0 ml/min.) at an oven temperature of 40°C.

Способ LC 4. Значения времени удерживания в минутах (Rt) получали на системе Waters AcQuity UPLC с колонкой AcQuity UPLC BEH C18 1,7 мкм 2,1×30 мм. Применяли градиент H2O (+0,05% гидроксида аммония)/CH3CN (+0,05% гидроксида аммония) от 98/2 до 2/98 в течение 1,7 мин., затем удерживали в течение 0,3 мин. (расход растворителя 1,0 мл/мин.) при температуре печи 50°C. Method LC 4 . Retention times in minutes (Rt) were obtained on a Waters AcQuity UPLC system with an AcQuity UPLC BEH C18 1.7 µm 2.1 x 30 mm column. A gradient of H 2 O (+0.05% ammonium hydroxide)/CH 3 CN (+0.05% ammonium hydroxide) from 98/2 to 2/98 was applied over 1.7 minutes, then held for 0.3 min. (solvent flow rate 1.0 ml/min.) at an oven temperature of 50°C.

Синтез промежуточных соединений 1-13Synthesis of intermediates 1-13

5,8-Дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (промежуточное соединение 5,8-Dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediate 1one ))

Figure 00000015
Figure 00000015

Стадия 1: 2,4,5-трихлорникотиновый альдегид Stage 1 : 2,4,5-trichloronicotinaldehyde

Figure 00000016
Figure 00000016

В раствор 2,4,5-трихлорпиридина (5 г, 27,4 ммоль) в THF (150 мл) добавляли LDA (2 М в гептане, 20,56 мл, 41,1 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Затем в реакционную смесь быстро добавляли метилформиат (8,23 г, 137 ммоль) в THF (20 мл) с последующим перемешиванием при -78°C в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4 и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (4,2 г, выход 73%). ESI-MS масса/заряд: 211,8 [M+H]+ (Rt= 0,86 минуты, LC-способ 1)To a solution of 2,4,5-trichloropyridine (5 g, 27.4 mmol) in THF (150 ml) was added LDA (2 M in heptane, 20.56 ml, 41.1 mmol) at -78°C. The mixture was stirred at -78°C for 1 hour. Then, methyl formate (8.23 g, 137 mmol) in THF (20 ml) was quickly added to the reaction mixture, followed by stirring at -78° C. for 1 hour. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous NHfourCl and extracted three times with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SOfour and the volatiles were removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound as a solid (4.2 g, 73% yield). ESI-MSmass/charge: 211.8 [M+H]+ (Rt= 0.86 minutes, LC method 1)

1H ЯМР (400 МГц, DCM-d 2) δ ppm=10,43 (s, 1H), 8,61 (s, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2 ) δ ppm=10.43 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).

Стадия 2: 1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ин-1-ол Step 2 : 1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-yn-1-ol

Figure 00000017
Figure 00000017

В раствор 2,4,5-трихлорникотинового альдегида (2,11 г, 10,03 ммоль) в THF (30 мл) добавляли проп-1-ин-1-илбромид магния (0,5 М в THF, 26,1 мл, 13,03 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. В смесь добавляли водный насыщенный раствор NH4Cl с последующим экстрагированием с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (1,95 г, выход 78%). ESI-MS масса/заряд: 250,0 [M+H]+ (Rt=0,94 минуты, LC-способ 1)To a solution of 2,4,5-trichloronicotinaldehyde (2.11 g, 10.03 mmol) in THF (30 mL) was added magnesium prop-1-yn-1-yl bromide (0.5 M in THF, 26.1 mL , 13.03 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour. An aqueous saturated NH 4 Cl solution was added to the mixture, followed by extraction with EtOAc. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure . The crude material was purified by silica gel chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (1.95 g, 78% yield). ESI-MS mass/charge : 250.0 [M+H]+ (Rt=0.94 minutes, LC method 1)

1H ЯМР (400 МГц, DCM-d 2) δ ppm=8,42 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,11 (bs, 1H), 1,90 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2 ) δ ppm=8.42 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.11 (bs, 1H), 1.90 (s, 3H) .

Стадия 3: 1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ин-1-он Step 3 : 1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-yn-1-one

Figure 00000018
Figure 00000018

Охлаждали 1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ин-1-ол (3,4 г,13,57 ммоль) в DCM (60 мл) до 0°C. Затем добавляли реагент Десса-Мартина (6,91 г, 16,29 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем полученное осторожно гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 с последующим разбавлением с помощью DCM. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, выход 77%). ESI-MS масса/заряд: 248,0 [M+H]+ (Rt=1,15 минуты, LC-способ 1)Cool 1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-yn-1-ol (3.4 g, 13.57 mmol) in DCM (60 ml) to 0°C. Then the Dess-Martin reagent (6.91 g, 16.29 mmol) was added. The resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. This was then carefully quenched with saturated aqueous NaHCO 3 followed by dilution with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by silica gel chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (2.6 g, 77% yield). ESI-MS mass/charge : 248.0 [M+H]+ (Rt=1.15 minutes, LC method 1)

1H ЯМР (400 МГц, DCM-d 2) δ ppm=8,51 (s, 1H), 2,16 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2 ) δ ppm=8.51 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).

Стадия 4: (E)-3-((2,6-дихлорфенил)амино)-1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ен-1-он Step 4 : (E)-3-((2,6-dichlorophenyl)amino)-1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-en-1-one

Figure 00000019
Figure 00000019

В раствор 1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ин-1-она (2,36 г, 9,50 ммоль) и 2,6-дихлоранилина (1,69 г, 10,45 ммоль) в 50 мл DCM добавляли AlCl3 (1,52 г, 11,40 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 2 н. раствор NaOH и ее три раза экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (2,99 г, 77%).In a solution of 1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-yn-1-one (2.36 g, 9.50 mmol) and 2,6-dichloroaniline (1.69 g, 10 .45 mmol) in 50 ml DCM was added AlCl 3 (1.52 g, 11.40 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. In the reaction mixture was added 2 N. NaOH solution and extracted three times with DCM. The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by silica gel chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (2.99 g, 77%).

ESI-MS масса/заряд: 410,9 [M+H]+ (Rt=1,39 минуты, LC-способ 1)ESI-MS mass/charge : 410.9 [M+H] + (Rt=1.39 minutes, LC method 1)

Стадия 5: 5,8-дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 5 : 5,8-dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000020
Figure 00000020

В раствор 3-((2,6-дихлорфенил)амино)-1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ен-1-она (2,99 г, 7,28 ммоль) в 45 мл DMF добавляли K2CO3 (3,02 г, 21,85 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, выход 66%). ESI-MS масса/заряд: 375,0 [M+H]+ (Rt=1,06 минуты, LC-способ 1)To a solution of 3-((2,6-dichlorophenyl)amino)-1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-en-1-one (2.99 g, 7.28 mmol) K 2 CO 3 (3.02 g, 21.85 mmol) was added to 45 ml DMF at room temperature. The resulting solution was stirred overnight. The reaction mixture was diluted with water and extracted three times with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (1.8 g, 66% yield). ESI-MS mass/charge : 375.0 [M+H]+ (Rt=1.06 minutes, LC method 1)

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm=8,51 (s, 1H), 7,83-7,72 (m, 3H), 6,63 (d, J=0,7 Гц, 1H), 1,94 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm=8.51 (s, 1H), 7.83-7.72 (m, 3H), 6.63 (d, J =0.7 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H).

5,8-Дихлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (промежуточное соединение 5,8-Dichloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediate 22 ))

Figure 00000021
Figure 00000021

Промежуточное соединение 2 получали аналогично промежуточному соединению 1, но с применением 2,6-дихлор-4-фторанилина на стадии 4 процедуры синтеза с получением белого порошка, представляющего собой указанное в заголовке соединение.Intermediate 2 was prepared similarly to Intermediate 1 but using 2,6-dichloro-4-fluoroaniline in step 4 of the synthesis procedure to give a white powder of the title compound.

2: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,32-8,76 (m, 1 H), 7,92 (d, J=8,31 Гц, 2 H), 6,63 (d, J=0,73 Гц, 1 H), 1,96 (s, 3 H). 2 : 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm=8.32-8.76 (m, 1 H), 7.92 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 6.63 (d, J=0.73 Hz, 1 H), 1.96 (s, 3 H).

3,5-Дихлор-4-(5,8-дихлор-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил (промежуточное соединение 3,5-Dichloro-4-(5,8-dichloro-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile (intermediate 33 ))

Figure 00000022
Figure 00000022

Промежуточное соединение 3 получали аналогично промежуточному соединению 1, но с применением 2,6-дихлор-4-цианоанилина и BF3*OEt2 на стадии 4 процедуры синтеза с получением желтого порошка.Intermediate 3 was prepared similarly to Intermediate 1 but using 2,6-dichloro-4-cyanoaniline and BF 3 *OEt 2 in step 4 of the synthetic procedure to give a yellow powder.

3: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,33 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 6,49 (d, J=0,7 Гц, 1H), 1,95 (d, J=0,6 Гц, 3H). 3: 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d3 ) δ ppm=8.33 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 6.49 (d, J =0.7 Hz, 1H), 1.95 (d, J =0.6 Hz, 3H).

1-(4-Бром-2,6-дихлорфенил)-5,8-дихлор-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (промежуточное соединение 1-(4-Bromo-2,6-dichlorophenyl)-5,8-dichloro-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediate 4four ))

Figure 00000023
Figure 00000023

Промежуточное соединение 4 получали аналогично промежуточному соединению 1, но с применением 4-бром-2,6-дихлоранилина на стадии 4 процедуры синтеза с получением белого порошка, представляющего собой указанное в заголовке соединение.Intermediate 4 was prepared in the same manner as Intermediate 1 but using 4-bromo-2,6-dichloroaniline in step 4 of the synthetic procedure to give a white powder of the title compound.

4: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,53 (s, 1H), 8,16 (s, 2H), 6,62 (d, J=0,7 Гц, 1H), 1,96 (s, 3H) 4 : 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=8.53 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 6.62 (d, J=0.7 Hz, 1H) , 1.96(s, 3H)

3-Хлор-2-(5,8-дихлор-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил (промежуточное соединение 3-Chloro-2-(5,8-dichloro-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile (intermediate 55 ))

Figure 00000024
Figure 00000024

Промежуточное соединение 5 получали аналогично промежуточному соединению 1, но с применением 2-циано-6-хлоранилина и трифлата скандия на стадии 4 процедуры синтеза, как описано ниже.Intermediate 5 was prepared similarly to Intermediate 1 , but using 2-cyano-6-chloroaniline and scandium triflate in step 4 of the synthetic procedure as described below.

Стадия 4: 3-хлор-2-((4-оксо-4-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ен-2-ил)амино)бензонитрил Stage 4: 3-chloro-2-((4-oxo-4-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-en-2-yl)amino)benzonitrile

Figure 00000025
Figure 00000025

В смесь раствора 1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ин-1-она (600 мг, 2,415 ммоль) и 2-амино-3-хлорбензонитрила (0,368 г, 2,415 ммоль) в DCM (15 мл) осторожно добавляли трифторметансульфонат скандия (1,12 г, 2,415 ммоль) при к. т. После перемешивания при к. т. в течение ночи смесь гасили 1 н. водным раствором NaOH, продукт экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью EtOAc в гептане, от 0 до 50%, с получением следующих продуктов: 3-хлор-2-((4-оксо-4-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ен-2-ил)амино)бензонитрила (0,166 г, 17,2%), ESI-MS масса/заряд: 400,2 [M+H]+, и 3-хлор-2-(5,8-дихлор-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрила (0,143 г, выход 16,2%) ESI-MS масса/заряд: 364,2 [M+H]+.To a mixture of a solution of 1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-yn-1-one (600 mg, 2.415 mmol) and 2-amino-3-chlorobenzonitrile (0.368 g, 2.415 mmol) in DCM (15 mL) scandium trifluoromethanesulfonate (1.12 g, 2.415 mmol) was added carefully at rt. After stirring at rt overnight, the mixture was quenched with 1N HCl. aqueous NaOH solution, the product was extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 0 to 50% EtOAc in heptane to give the following products: 3-chloro-2-((4-oxo-4-(2,4,5-trichloropyridine -3-yl)but-2-en-2-yl)amino)benzonitrile (0.166 g, 17.2%), ESI-MS mass / charge : 400.2 [M+H] + , and 3-chloro- 2-(5,8-dichloro-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile (0.143 g, 16.2% yield) ESI-MS mass/charge : 364, 2 [M+H] + .

1H ЯМР (400 МГц, MeCN-d3) δ ppm=8,36 (s, 1 H) 7,87-8,06 (m, 2 H) 7,62-7,85 (m, 1 H) 6,47 (d, J=0,63 Гц, 1 H) 1,98 (s, 3 H) 1 H NMR (400 MHz, MeCN- d 3) δ ppm=8.36 (s, 1 H) 7.87-8.06 (m, 2 H) 7.62-7.85 (m, 1 H) 6.47 (d, J = 0.63 Hz, 1 H) 1.98 (s, 3 H)

Стадия 5: 3-хлор-2-(5,8-дихлор-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил Step 5: 3-chloro-2-(5,8-dichloro-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile

Figure 00000026
Figure 00000026

Перемешивали смесь 3-хлор-2-((4-оксо-4-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ен-2-ил)амино)бензонитрила (0,49 г, 1,22 ммоль) и карбоната калия (0,422 г, 3,05 ммоль) в DMF (10 мл) при 95°C в течение 1 ч. После охлаждения до к. т. смесь разбавляли водой и продукт экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали водой, солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/в гептане, от 0 до 100%, в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (0,31 г, 70%).A mixture of 3-chloro-2-((4-oxo-4-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-en-2-yl)amino)benzonitrile (0.49 g, 1. 22 mmol) and potassium carbonate (0.422 g, 3.05 mmol) in DMF (10 mL) at 95° C. for 1 h. After cooling to rt, the mixture was diluted with water and the product was extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water, brine, dried over anhydrous sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash chromatography using 0 to 100% EtOAc/in heptane as eluent to give the title compound (0.31 g, 70%).

5: ESI-MS масса/заряд: 364,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, MeCN-d 3) δ ppm=8,36 (s, 1 H) 7,87-8,06 (m, 2 H) 7,62-7,85 (m, 1 H) 6,47 (d, J=0,63 Гц, 1 H) 1,98 (s, 3 H) 5: ESI-MS mass/charge : 364.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, MeCN- d 3 ) δ ppm=8.36 (s, 1 H) 7.87-8.06 (m, 2 H) 7.62-7.85 (m, 1 H) 6.47 (d, J = 0.63 Hz, 1 H) 1.98 (s, 3 H)

3-Хлор-2-(5,8-дихлор-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)-5-фторбензонитрил (промежуточное соединение 3-Chloro-2-(5,8-dichloro-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridin-1(4H)-yl)-5-fluorobenzonitrile (intermediate 66 ))

Figure 00000027
Figure 00000027

Промежуточное соединение 6 получали аналогично промежуточному соединению 5, но с применением 2-амино-3-хлор-5-фторбензонитрила, который синтезировали посредством следующей процедуры с получением белого порошка.Intermediate 6 was prepared similarly to intermediate 5 but using 2-amino-3-chloro-5-fluorobenzonitrile, which was synthesized by the following procedure to give a white powder.

6: ESI-MS масса/заряд: 382,2 [M+H]+. 6: ESI-MS mass / charge : 382.2 [M+H] + .

Получение 2-амино-3-хлор-5-фторбензонитрилаPreparation of 2-amino-3-chloro-5-fluorobenzonitrile

Figure 00000028
Figure 00000028

Добавляли NCS (4,75 г, 35,6 ммоль) в раствор 2-амино-5-фторбензонитрила (4,4 г, 32,3 ммоль) в MeCN (92 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. После уменьшения объема под вакуумом до половины объема остаток выливали в воду, осадок собирали путем фильтрации, промывали водой, высушивали с получением необходимого анилина (4 г, 73%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm=7,64 (dd, J=8,40, 2,97 Гц, 1 H) 7,50 (dd, J=8,40, 2,97 Гц, 1 H) 6,08 (br s, 2 H)NCS (4.75 g, 35.6 mmol) was added to a solution of 2-amino-5-fluorobenzonitrile (4.4 g, 32.3 mmol) in MeCN (92 ml). The resulting mixture was stirred at 80° C. overnight. After reducing the volume under vacuum to half the volume, the residue was poured into water, the precipitate was collected by filtration, washed with water, dried to obtain the desired aniline (4 g, 73%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm=7.64 (dd, J =8.40, 2.97 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J =8.40, 2.97 Hz, 1H) 6.08 (brs, 2H)

2-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-5,8-дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (промежуточное соединение 2-(((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-5,8-dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediate 77 ))

Figure 00000029
Figure 00000029

Стадия 1: 2,4,5-трихлорникотиновый альдегид Stage 1 : 2,4,5-trichloronicotinaldehyde

Figure 00000030
Figure 00000030

В раствор 2,4,5-трихлорпиридина (5 г, 27,4 ммоль) в 150 мл THF добавляли LDA (2 М в гептане, 20,56 мл, 41,1 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Затем в реакционную смесь быстро добавляли метилформиат (8,23 г, 137 ммоль) в THF (20 мл) с последующим перемешиванием при -78°C в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4 и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (4,2 г, 73%). ESI-MS масса/заряд: 211,8 [M+H]+ (Rt= 0,86 минуты, LC-способ 1),To a solution of 2,4,5-trichloropyridine (5 g, 27.4 mmol) in 150 ml THF was added LDA (2 M in heptane, 20.56 ml, 41.1 mmol) at -78°C. The mixture was stirred at -78°C for 1 hour. Then, methyl formate (8.23 g, 137 mmol) in THF (20 ml) was quickly added to the reaction mixture, followed by stirring at -78° C. for 1 hour. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous NHfourCl and extracted three times with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SOfour and the volatiles were removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound as a solid (4.2 g, 73%). ESI-MSmass/charge: 211.8 [M+H]+ (Rt= 0.86 minutes, LC method 1),

1H ЯМР (400 МГц, DCM-d 2) δ ppm=10,43 (s, 1H), 8,61 (s, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2 ) δ ppm=10.43 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).

Стадия 2: 4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ин-1-ол Step 2 : 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-yn-1-ol

Figure 00000031
Figure 00000031

Охлаждали трет-бутилдиметил(проп-2-ин-1-илокси)силан (11,14 г, 65,4 ммоль) в 20 мл THF до -78°C и добавляли по каплям n-BuLi (1,6 М, 24,52 мл, 39,2 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 45 минут и затем обрабатывали раствором 2,4,5-трихлорникотинового альдегида (6,88 г, 32,7 ммоль) в 40 мл THF. Обеспечивали перемешивание смеси при -78°C в течение 2 часов. Протекание реакции отслеживали с помощью LC-MS, которая показала полное расходование исходного вещества, представляющего собой альдегид. Смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения в виде желтой жидкости, которое применяли далее без какой-либо очистки. ESI-MS масса/заряд: 382 [M+H]+ (Rt=1,47 минуты, LC-способ 1)Cool tert -butyldimethyl(prop-2-yn-1-yloxy)silane (11.14 g, 65.4 mmol) in 20 ml THF to -78°C and add dropwise n-BuLi (1.6 M, 24 .52 ml, 39.2 mmol). The mixture was stirred at -78°C for 45 minutes and then treated with a solution of 2,4,5-trichloronicotinaldehyde (6.88 g, 32.7 mmol) in 40 ml THF. Provided stirring the mixture at -78°C for 2 hours. The progress of the reaction was monitored by LC-MS, which indicated complete consumption of the aldehyde starting material. The mixture was quenched with saturated NH 4 Cl solution and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude compound as a yellow liquid, which was used further without any purification. ESI-MS mass/charge : 382 [M+H]+ (Rt=1.47 minutes, LC method 1)

1H ЯМР (400 МГц, DCM-d 2) δ ppm=8,32 (s, 1H), 6,27-5,96 (m, 1H), 4,40-4,15 (m, 2H), 0,93 (s, 9H), 0,02 (s, 6H). 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2 ) δ ppm=8.32 (s, 1H), 6.27-5.96 (m, 1H), 4.40-4.15 (m, 2H), 0.93(s, 9H), 0.02(s, 6H).

Стадия 3: 4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ин-1-он Step 3 : 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-yn-1-one

Figure 00000032
Figure 00000032

В перемешиваемый раствор 4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ин-1-ола (12,45 г, 32,7 ммоль) в DCM (131 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (16,64 г, 39,2 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Протекание реакции отслеживали с помощью LC-MS, которая показала полное расходование исходного вещества. Реакционную смесь осторожно гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 с последующим разбавлением с помощью DCM. Осадок отфильтровывали. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3 и промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением необходимого соединения (7,5 г, 61%). ESI-MS масса/заряд: 380 [M+H]+ (Rt=1,66 минуты, LC-способ 1)To a stirred solution of 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-yn-1-ol (12.45 g, 32.7 mmol) in DCM (131 ml) Dess-Martin periodinan (16.64 g, 39.2 mmol) was added at 0°C. The resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes. The progress of the reaction was monitored by LC-MS, which indicated complete consumption of the starting material. The reaction mixture was carefully quenched with saturated aqueous NaHCO 3 followed by dilution with DCM. The precipitate was filtered off. The organic layer was washed with saturated NaHCO 3 solution and washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 . The organic layer was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified by silica gel column chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the desired compound (7.5 g, 61%). ESI-MS mass/charge : 380 [M+H]+ (Rt=1.66 minutes, LC method 1)

1H ЯМР (400 МГц, DCM-d 2) δ ppm=8,38 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 0,82 (s, 9H), 0,01 (s, 6H). 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2 ) δ ppm=8.38 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.01 (s, 6H) .

Стадия 4: (E)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-((2,6-дихлорфенил)амино)-1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ен-1-он Step 4 : (E)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-((2,6-dichlorophenyl)amino)-1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2- en-1-one

Figure 00000033
Figure 00000033

В перемешиваемый раствор 4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ин-1-она (7,41 г, 19,56 ммоль) в DCM (185 мл) добавляли 2,6-дихлоранилин (3,49 г, 21,52 ммоль) с последующим добавлением одной порцией AlCl3 (2,87 г, 21,52 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Протекание реакции отслеживали с помощью LC-MS, которая показала полное расходование исходного вещества. В реакционную смесь добавляли 2 н. NaOH (20 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали с помощью DCM и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (6,4 г, выход 61%). ESI-MS масса/заряд: 540,9 [M+H]+ (Rt=2,01минуты, LC-способ 1)To a stirred solution of 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-yn-1-one (7.41 g, 19.56 mmol) in DCM (185 ml) was added 2,6-dichloroaniline (3.49 g, 21.52 mmol) followed by AlCl 3 (2.87 g, 21.52 mmol) at 0° C. and the reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The progress of the reaction was monitored by LC-MS, which indicated complete consumption of the starting material. In the reaction mixture was added 2 N. NaOH (20 ml) and the mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was extracted with DCM and the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 . The organic layer was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified by silica gel column chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (6.4 g, 61% yield). ESI-MS mass/charge : 540.9 [M+H]+ (Rt=2.01 minutes, LC method 1)

Стадия 5: 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5,8-дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 5 : 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-5,8-dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000034
Figure 00000034

В перемешиваемый раствор (E)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-((2,6-дихлорфенил)амино)-1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ен-1-она (6,37 г, 11,78 ммоль) в DMF (47 мл) добавляли карбонат калия (8,14 г, 58,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением необходимого соединения (4,6 г, выход 77%).Into a stirred solution of (E)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-((2,6-dichlorophenyl)amino)-1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2- en-1-one (6.37 g, 11.78 mmol) in DMF (47 ml) was added potassium carbonate (8.14 g, 58.9 mmol) and the reaction mixture was stirred at 80°C for 3 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with EtOAc. The organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure. The crude compound was purified by silica gel column chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the desired compound (4.6 g, 77% yield).

7: ESI-MS масса/заряд: 504,9 [M+H]+ (Rt=1,62, LC-способ 1) 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d 2) δ ppm=8,26 (s, 1H), 7,48 (d, J=2,0 Гц, 3 H), 6,73 (s, 1H), 4,05-3,90 (m, 2H), 0,85 (s, 9H). 0,01 (s, 6H). 7: ESI-MS mass/charge : 504.9 [M+H] + (Rt=1.62, LC method 1) 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2 ) δ ppm=8.26 (s , 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 3 H), 6.73 (s, 1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 0.85 (s, 9H ). 0.01(s, 6H).

5,8-Дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(метоксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (промежуточное соединение 5,8-Dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(methoxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediate 8eight ))

Figure 00000035
Figure 00000035

Промежуточное соединение 8 получали аналогично промежуточному соединению 7, но с применением 3-метоксипроп-1-ина на стадии 2 процедуры синтеза с получением белого порошка.Intermediate 8 was prepared similarly to intermediate 7 but using 3-methoxyprop-1-yne in step 2 of the synthesis procedure to give a white powder.

8: ESI-MS масса/заряд: 405,2 [M+H]+ (Rt=1,08 минуты, LC-способ 1); 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d 2) δ ppm=8,33 (s, 1H), 7,63-7,49 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,32 (s, 3H). 8: ESI-MS mass/charge : 405.2 [M+H] + (Rt=1.08 minutes, LC method 1); 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2 ) δ ppm=8.33 (s, 1H), 7.63-7.49 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 3.88 ( s, 2H), 3.32(s, 3H).

3-Хлор-2-(5,8-дихлор-2-циклопропил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил (промежуточное соединение 3-Chloro-2-(5,8-dichloro-2-cyclopropyl-4-oxo-1,6-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile (intermediate 99 ))

Figure 00000036
Figure 00000036

Промежуточное соединение 9 получали аналогично промежуточному соединению 7, но с применением этинилциклопропана на стадии 2 и 2-амино-3-хлорбензонитрила на стадии 4 процедуры синтеза с получением белого порошка.Intermediate 9 was prepared similarly to Intermediate 7 but using ethynylcyclopropane in step 2 and 2-amino-3-chlorobenzonitrile in step 4 of the synthetic procedure to give a white powder.

9: ESI-MS масса/заряд: 392,0 [M+H]+ (Rt=1,01 минуты, LC-способ 1) 9 : ESI-MS mass/charge : 392.0 [M+H] + (Rt=1.01 minutes, LC method 1)

8-Бром-5-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (промежуточное соединение 8-Bromo-5-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediate 10ten ))

Figure 00000037
Figure 00000037

Промежуточное соединение 10 получали аналогично промежуточному соединению 1 с применением 5-бром-2,4-дихлорпиридина в качестве исходного вещества с получением белого порошка.Intermediate 10 was prepared similarly to Intermediate 1 using 5-bromo-2,4-dichloropyridine as starting material to give a white powder.

10: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,50 (s, 1H), 7,50 (s, 3H), 6,51 (d, J=0,7 Гц, 1H), 1,96 (dd, J=2,5, 0,7 Гц, 3H). 10 : 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d3 ) δ ppm=8.50 (s, 1H), 7.50 (s, 3H), 6.51 (d, J =0.7 Hz, 1H), 1.96 (dd, J =2.5, 0.7 Hz, 3H).

5,7-Дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (промежуточное соединение 5,7-Dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediate 11eleven ))

Figure 00000038
Figure 00000038

Стадия 1: 2,4,6-трихлорникотиновый альдегид Stage 1: 2,4,6-trichloronicotinaldehyde

Figure 00000039
Figure 00000039

Охлаждали 2,4,6-трихлорпиридин (5 г, 27,4 ммоль) в безводном THF (100 мл) до -78°C. Медленно добавляли раствор н-бутиллития (22,27 мл, 28,8 ммоль) (1,6 М в гексане) при -78°C. Раствор перемешивали при -78°C в течение 30 минут, затем обрабатывали раствором этилформиата (10,15 г, 137 ммоль) с поддержанием внутренней температуры ниже -74°C. Полученный раствор перемешивали при -78°C до тех пор, пока не расходовалось все исходное вещество (отслеживали с помощью TLC, гептан/EtOAC, 9:1), затем его гасили при -78°C насыщенным раствором хлорида аммония и с помощью 50 мл 0,5 н. водн. HCl при энергичном перемешивании. Затем обеспечивали нагревание полученного до к. т. Погашенную смесь экстрагировали с помощью EtOAc, органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный остаток (светло-желтое твердое вещество) очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с помощью EtOAc/гептана, от 0 до 20%, с получением 5,1 г (выход 88%) необходимого 2,4,6-трихлорникотинового альдегида в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=10,42 (s, 1H), 7,45 (s, 1H).Cooled 2,4,6-trichloropyridine (5 g, 27.4 mmol) in anhydrous THF (100 ml) to -78°C. A solution of n-butyl lithium (22.27 ml, 28.8 mmol) (1.6 M in hexane) was added slowly at -78°C. The solution was stirred at -78°C for 30 minutes, then treated with a solution of ethyl formate (10.15 g, 137 mmol) while maintaining the internal temperature below -74°C. The resulting solution was stirred at -78°C until all the starting material was consumed (monitored by TLC, heptane/EtOAC, 9:1), then it was quenched at -78°C with saturated ammonium chloride solution and with 50 ml 0.5 n. aq. HCl with vigorous stirring. The resulting mixture was then heated to rt. The quenched mixture was extracted with EtOAc, the organic phase was washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The crude residue (light yellow solid) was purified by silica gel flash chromatography with EtOAc/heptane, 0 to 20%, to give 5.1 g (88% yield) of the desired 2,4,6-trichloronicotinaldehyde in form of a white solid. 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=10.42 (s, 1H), 7.45 (s, 1H).

Остальные стадии осуществляли аналогично описанным для промежуточного соединения 1. Промежуточное соединение 11 получали в виде белого порошка.The remaining steps were carried out similarly to those described for intermediate 1 . Intermediate 11 was obtained as a white powder.

11: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=7,75-7,53 (m, 3H), 6,42 (d, J=0,8 Гц, 1H), 6,29 (s, 1H), 1,97 (d, J=0,8 Гц, 3H). 11: 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d3 ) δ ppm=7.75-7.53 (m, 3H), 6.42 (d, J =0.8 Hz, 1H), 6.29 (s , 1H), 1.97 (d, J = 0.8 Hz, 3H).

3,5-Дихлор-4-(5-фтор-2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил (промежуточное соединение 3,5-Dichloro-4-(5-fluoro-2-methyl-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile (intermediate 1212 ))

Figure 00000040
Figure 00000040

Стадия 1: 3,5-дифтор-N-метокси-N-метилизоникотинамид Stage 1 : 3,5-difluoro-N-methoxy-N-methylisonicotinamide

Figure 00000041
Figure 00000041

Суспендировали 3,5-дифторизоникотиновую кислоту (18,78 г, 118 ммоль), гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (12,09 г, 124 ммоль), HATU (47,1 г, 124 ммоль) и DIPEA (61,9 мл, 354 ммоль) в DCM (236 мл). Обеспечивали перемешивание смеси при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали с помощью EtOAc с промыванием насыщенным водным раствором NH4Cl (2 x), водой, насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением от 0 до 75% EtOAc в гептанах в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (18,9 г, выход 79%). ESI-MS масса/заряд: 203,1 [M+H]+ (Rt=0,81 минуты, LC-способ 2)3,5-Difluoroisonicotinic acid (18.78 g, 118 mmol), N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (12.09 g, 124 mmol), HATU (47.1 g, 124 mmol) and DIPEA (61.9 ml) were suspended. , 354 mmol) in DCM (236 ml). The mixture was allowed to stir at room temperature for 24 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was extracted with EtOAc, washing with saturated aqueous NH 4 Cl (2x), water, saturated NaHCO 3 and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography using 0 to 75% EtOAc in heptanes as eluent to give the title compound (18.9 g, 79% yield). ESI-MS mass/charge : 203.1 [M+H]+ (Rt=0.81 minutes, LC method 2)

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm=9,16 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,82 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm=9.16 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).

Стадия 2: 3,5-дифтор-N-метокси-N-метилизоникотинамид Stage 2: 3,5-difluoro-N-methoxy-N-methylisonicotinamide

Figure 00000042
Figure 00000042

Растворяли 3,5-дифтор-N-метокси-N-метилизоникотинамид (10,25 г, 50,7 ммоль) в THF (127 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°C. Затем медленно добавляли проп-1-ин-1-илмбромид магния (0,5 М в THF, 304 мл, 152 ммоль) (~30 минут) с применением капельной воронки и обеспечивали нагревание смеси до комнатной температуры в течение ночи. На следующий день полученное гасили посредством добавления в перемешиваемый раствор 0,5 н. HCl при 0°C и его экстрагировали с помощью DCM (3 X). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 50% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (7,22 г, выход 79%). ESI-MS масса/заряд: 182,0 [M+H]+ (Rt=1,11 минуты, LC-способ 2) ; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm=8,74 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).Was dissolved 3,5-difluoro-N-methoxy-N-methylisonicotinamide (10.25 g, 50.7 mmol) in THF (127 ml) and the reaction mixture was cooled to 0°C. Prop-1-yn-1-yl magnesium bromide (0.5 M in THF, 304 ml, 152 mmol) was then added slowly (~30 minutes) using an addition funnel and the mixture was allowed to warm to room temperature overnight. The next day, the resultant was quenched by adding 0.5 N hydrochloric acid to the stirred solution. HCl at 0°C and was extracted with DCM (3X). The combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (0 to 50% EtOAc in heptane) to give the title compound as a solid (7.22 g, 79% yield). ESI-MS mass/charge : 182.0 [M+H] + (Rt=1.11 minutes, LC method 2) ; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm=8.74 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).

Стадия 3: 3-(2,6-дихлор-4-цианофенил)-6-(3,5-дифторпиридин-4-ил)-2,2-дифтор-4-метил-2,3-дигидро-1,3,2-оксазаборинин-1-ий-2-уид Step 3 : 3-(2,6-dichloro-4-cyanophenyl)-6-(3,5-difluoropyridin-4-yl)-2,2-difluoro-4-methyl-2,3-dihydro-1,3 ,2-oxazaborinin-1-y-2-weed

Figure 00000043
Figure 00000043

Растворяли 1-(3,5-дифторпиридин-4-ил)бут-2-ин-1-он (7,86 г, 43,4 ммоль) и 4-амино-3,5-дихлорбензонитрил (9,74 г, 52,1 ммоль) в DCM (174 мл) и смесь обрабатывали с помощью BF3*OEt2 (16,50 мл, 130 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. На следующий день полученное гасили посредством медленного добавления в насыщенный раствор NaHCO3. Некоторое количество MeOH применяли для полного растворения и переноса в реакционную смесь. Смесь экстрагировали с помощью DCM (3 x). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (10,05 г, выход 55,7%).Dissolved 1-(3,5-difluoropyridin-4-yl)but-2-yn-1-one (7.86 g, 43.4 mmol) and 4-amino-3,5-dichlorobenzonitrile (9.74 g, 52.1 mmol) in DCM (174 ml) and the mixture was treated with BF 3 *OEt 2 (16.50 ml, 130 mmol). The reaction mixture was stirred at 50° C. overnight. The next day, this was quenched by slow addition to a saturated solution of NaHCO 3 . Some MeOH was used for complete dissolution and transfer to the reaction mixture. The mixture was extracted with DCM (3x). The combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (10.05 g, 55.7% yield).

ESI-MS масса/заряд: 368,0 [M+H]+ (Rt=1,43 минуты, LC-способ 2)ESI-MS mass/charge : 368.0 [M+H] + (Rt=1.43 minutes, LC method 2)

Стадия 4: 3,5-дихлор-4-(5-фтор-2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил Step 4 : 3,5-dichloro-4-(5-fluoro-2-methyl-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile

Figure 00000044
Figure 00000044

Нагревали смесь 3-(2,6-дихлор-4-цианофенил)-6-(3,5-дифторпиридин-4-ил)-2,2-дифтор-4-метил-2,3-дигидро-1,3,2-оксазаборинин-1-ий-2-уида (17,16 г, 41,3 ммоль) и K2CO3 (28,5 г, 206 ммоль) в THF (110 мл) и MeOH (55 мл) при 50°C в течение 1,5 часа. В реакционную смесь добавляли EtAOc. Раствор промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (8,26 г, 57%).A mixture of 3-(2,6-dichloro-4-cyanophenyl)-6-(3,5-difluoropyridin-4-yl)-2,2-difluoro-4-methyl-2,3-dihydro-1,3 was heated, 2-oxazaborinin-1-ium-2-uide (17.16 g, 41.3 mmol) and K 2 CO 3 (28.5 g, 206 mmol) in THF (110 ml) and MeOH (55 ml) at 50 °C for 1.5 hours. EtAOc was added to the reaction mixture. The solution was washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo . The residue was purified by silica gel flash column chromatography (0 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (8.26 g, 57%).

12: HRMS рассч. 348,0095 [M+H]+; обнаруженное 348,0102; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=9,06 (s, 2H), 8,99 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,61 (s, 1H), 6,92 (s, 1H). 12: HRMS calc. 348.0095 [M+H] + ; discovered 348.0102; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=9.06 (s, 2H), 8.99 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 6 .92 (s, 1H).

3,5-Дихлор-4-(5-бром-2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил (промежуточное соединение 3,5-Dichloro-4-(5-bromo-2-methyl-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile (intermediate 1313 ))

Figure 00000045
Figure 00000045

Стадия 1: 3-бром-5-фторизоникотиновый альдегид Stage 1 : 3-bromo-5-fluoroisonicotinaldehyde

Figure 00000046
Figure 00000046

В раствор LDA (1 М в гексанах/THF, 12,55 мл, 12,55 ммоль) добавляли по каплям раствор 3-бром-5-фторпиридина (1,84 г, 10,46 ммоль) в THF (20 мл) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Затем в реакционную смесь добавляли DMF (1,62 мл, 1,53 г, 20,91 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 30 мин. реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NaHCO3 с последующим экстрагированием три раза с помощью EtOAC и дважды с помощью DCM. Все органические слои объединяли и высушивали над безводным Na2SO4. Твердое вещество отфильтровывали. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (DCM) с получением указанного в заголовке соединения (0,478 г, 22%). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=10,36 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,63-8,57 (m, 1H).To a solution of LDA (1 M in hexanes/THF, 12.55 mL, 12.55 mmol) was added dropwise a solution of 3-bromo-5-fluoropyridine (1.84 g, 10.46 mmol) in THF (20 mL) at -78°C. The mixture was stirred at -78°C for 1 hour. DMF (1.62 ml, 1.53 g, 20.91 mmol) was then added to the reaction mixture. After stirring at -78°C for 30 min. the reaction mixture was quenched with sat. aq. NaHCO solution3 followed by extraction three times with EtOAC and twice with DCM. All organic layers were combined and dried over anhydrous Na2SO4. The solid was filtered off. The volatiles were removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (DCM) to give the title compound (0.478 g, 22%).oneH NMR (400 MHz, chloroform-d3) δppm=10.36(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.63-8.57(m, 1H).

Стадия 2: 1-(3-бром-5-фторпиридин-4-ил)бут-2-ин-1-ол Step 2 : 1-(3-bromo-5-fluoropyridin-4-yl)but-2-yn-1-ol

Figure 00000047
Figure 00000047

В раствор 3-бром-5-фторизоникотинового альдегида (0,656 г, 3,22 ммоль) в THF (5 мл) добавляли раствор проп-1-ин-1-илбромида магния (0,5 М в THF, 8,36 мл, 4,18 ммоль) при 0°C. После перемешивания при 0°C в течение 2 ч. добавляли в избытке насыщ. водн. раствор NaHCO3 с гашением реакционной смеси с последующим экстрагированием дважды с помощью EtOAc и дважды с помощью DCM. Все органические слои объединяли и высушивали над безводным Na2SO4. Твердое вещество отфильтровывали. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,78 г, 99%). Его непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS масса/заряд: 245,9 [M+H]+ (Rt=0,92 мин., LC-способ 3)To a solution of 3-bromo-5-fluoroisonicotinaldehyde (0.656 g, 3.22 mmol) in THF (5 ml) was added a solution of prop-1-yn-1-yl magnesium bromide (0.5 M in THF, 8.36 ml, 4.18 mmol) at 0°C. After stirring at 0°C for 2 hours was added in excess sat. aq. NaHCO3 solution, quenching the reaction mixture, followed by extraction twice with EtOAc and twice with DCM. All organic layers were combined and dried over anhydrous Na2SOfour. The solid was filtered off. The volatiles were removed under reduced pressure to give the title compound (0.78 g, 99%). It was directly used in the next step without further purification. ESI-MSmass/charge: 245.9 [M+H]+ (Rt=0.92 min, LC method 3)

Стадия 3: 1-(3-бром-5-фторпиридин-4-ил)бут-2-ин-1-он Step 3 : 1-(3-bromo-5-fluoropyridin-4-yl)but-2-yn-1-one

Figure 00000048
Figure 00000048

В раствор 1-(3-бром-5-фторпиридин-4-ил)бут-2-ин-1-ола (0,78 г, 3,2 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли реагент Десса-Мартина (1,63 г, 3,84 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. с последующим гашением избытком насыщ. водн. раствора NaHCO3. Смесь три раза экстрагировали с помощью DCM. Все слои на основе DCM объединяли, концентрировали и затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS масса/заряд: 244,2 [M+H]+ (Rt=1,17 минуты, LC-способ 3).Dess-Martin reagent (1 .63 g, 3.84 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. followed by quenching excess sat. aq. NaHCO solution3. The mixture was extracted three times with DCM. All DCM-based layers were combined, concentrated and then purified by silica gel chromatography (10% EtOAc/heptane) to give the title compound. ESI-MSmass/charge: 244.2 [M+H]+ (Rt=1.17 minutes, LC method 3).

Стадия 4: 4-((4-(3-бром-5-фторпиридин-4-ил)-4-оксобут-2-ен-2-ил)амино)-3,5-дихлорбензонитрил Step 4 : 4-((4-(3-bromo-5-fluoropyridin-4-yl)-4-oxobut-2-en-2-yl)amino)-3,5-dichlorobenzonitrile

Figure 00000049
Figure 00000049

и 6-(3-бром-5-фторпиридин-4-ил)-3-(2,6-дихлор-4-цианофенил)-2,2-дифтор-4-метил-2H-1,3,2-оксазаборинин-3-ий-2-уидand 6-(3-bromo-5-fluoropyridin-4-yl)-3-(2,6-dichloro-4-cyanophenyl)-2,2-difluoro-4-methyl-2H-1,3,2-oxazaborinin -3rd-2nd-wid

Figure 00000050
Figure 00000050

Перемешивали смесь 1-(3-бром-5-фторпиридин-4-ил)бут-2-ин-1-она (2,50 г, 10,33 ммоль), 4-амино-3,5-дихлорбензонитрила (2,22 г, 11,88 ммоль) и BF3*OEt2 (8,80 г, 62,0 ммоль) в DCE (120 мл) при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь гасили 1 н. водн. раствором NaOH с последующим экстрагированием три раза с помощью DCM. Все слои на основе DCM объединяли и высушивали над безводным Na2SO4. Твердое вещество отфильтровывали. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 50% EtOAc/гептан) с получением смеси 4-((4-(3-бром-5-фторпиридин-4-ил)-4-оксобут-2-ен-2-ил)амино)-3,5-дихлорбензонитрила (ESI-MS масса/заряд: 429,7 [M+H]+ (Rt=1,22 мин., способ LC 3))A mixture of 1-(3-bromo-5-fluoropyridin-4-yl)but-2-yn-1-one (2.50 g, 10.33 mmol), 4-amino-3,5-dichlorobenzonitrile (2, 22 g, 11.88 mmol) and BF3*OEt2 (8.80 g, 62.0 mmol) in DCE (120 ml) at 80°C during the night. The reaction mixture was quenched with 1 N. aq. NaOH solution followed by extraction three times with DCM. All DCM-based layers were combined and dried over anhydrous Na2SOfour. The solid was filtered off. The volatiles were removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (10% to 50% EtOAc/heptane) to give a mixture of 4-((4-(3-bromo-5-fluoropyridin-4-yl)-4-oxobut -2-en-2-yl)amino)-3,5-dichlorobenzonitrile (ESI-MSweight/charge: 429.7 [M+H]+ (Rt=1.22 min, LC method 3))

и его комплекса с BF2, 6-(3-бром-5-фторпиридин-4-ил)-3-(2,6-дихлор-4-цианофенил)-2,2-дифтор-4-метил-2H-1,3,2-оксазаборинин-3-ий-2-уида (ES--MS масса/заряд: 475,9 [M-H]- (Rt=1,37 мин., способ LC 3)) (в целом 3,84 г). Смесь непосредственно применяли на следующей стадии.and its complex with BF 2 , 6-(3-bromo-5-fluoropyridin-4-yl)-3-(2,6-dichloro-4-cyanophenyl)-2,2-difluoro-4-methyl-2H-1 ,3,2-oxazaborinin-3-u-2-uide (ES - -MS mass / charge : 475.9 [MH] - (Rt=1.37 min., LC method 3)) (total 3.84 G). The mixture was directly used in the next step.

Стадия 5: 4-(5-бром-2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)-3,5-дихлорбензонитрил Step 5 : 4-(5-bromo-2-methyl-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)-3,5-dichlorobenzonitrile

Figure 00000051
Figure 00000051

В раствор смеси (2,50 г), полученной на стадии 4, в DMF (15 мл) добавляли K2CO3 (3,22 г, 23,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 25 мин. Твердое вещество отфильтровывали. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан, от 20 до 50%) с получением коричневого твердого вещества, представляющего собой указанное в заголовке соединение (1,2 г).To a solution of the mixture (2.50 g) obtained in step 4 in DMF (15 ml) was added K 2 CO 3 (3.22 g, 23.31 mmol). The reaction mixture was stirred at 100°C for 25 min. The solid was filtered off. The volatiles were removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (EtOAc/heptane, 20 to 50%) to give a brown solid as the title compound (1.2 g).

13: ESI-MS масса/заряд: 410,0 [M+H]+ 13: ESI-MS mass/charge : 410.0 [M+H] +

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,69 (s, 1 H), 8,58 (s, 2 H), 8,24 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 2,00 (s, 3 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ ppm=8.69 (s, 1 H), 8.58 (s, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 6.50 (s , 1H), 2.00 (s, 3H).

Синтез примеровSynthesis of examples

Синтез примеров 1-57Synthesis of examples 1-57

Следующие примеры формул Ia, Ib получали из промежуточных соединений 1-13 путем нуклеофильного ароматического замещения с помощью спиртов и аминов. При необходимости осуществляли удаление защитных групп с дополнительных функциональных спиртовых групп в молекулах в качестве конечной стадии.The following examples of formulas Ia, Ib were prepared from intermediates 1-13 by nucleophilic aromatic substitution with alcohols and amines. If necessary, the removal of protective groups from additional functional alcohol groups in the molecules was carried out as a final step.

Общий способGeneral way

В реакционном сосуде смешивали промежуточные соединения 1-13 (как правило, 0,1-0,25 ммоль, 1 экв.), спирт (5-10 экв.) или амин (1,2 экв.), K2CO3 (5-10 экв.) и DMAP (0,1-0,5 экв.) в MeCN (1-3 мл). Другие растворители, которые применяли в случае плохой растворимости, представляют собой THF, или NMP, или DMF. Полученную реакционную смесь нагревали в течение 1-16 ч. при 80°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали водой. Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле или, в случае очень полярных продуктов, с помощью HPLC с обращенной фазой (0,1% аммиака в смеси MeCN/вода) с получением необходимых продуктов Ia, Ib (выход 40-80%) в виде белого или грязно-белого твердого вещества. В случаях если спирт или амин имеет несколько реакционно-способных нуклеофильных центров, применяли реагенты, где дополнительную(дополнительные) функциональную(функциональные) группу(группы) защищали с помощью TBDMS, Boc-группы или в виде кеталя. В данном случае защитную группу удаляли путем обработки с помощью TFA в DCM при комнатной температуре, TBAF в THF при 0°C или смеси AcOH/вода (~2/1) при комнатной температуре. После водной обработки, описанной выше, неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле или, в случае очень полярных продуктов, с помощью HPLC с обращенной фазой (0,1% аммиака в смеси MeCN/вода) с получением необходимых продуктов Ia, Ib в виде белого или грязно-белого твердого вещества.Intermediates 1-13 (typically 0.1-0.25 mmol, 1 eq.), alcohol (5-10 eq.) or amine (1.2 eq.), K 2 CO 3 ( 5-10 eq.) and DMAP (0.1-0.5 eq.) in MeCN (1-3 ml). Other solvents that have been used in case of poor solubility are THF or NMP or DMF. The resulting reaction mixture was heated for 1-16 hours at 80°C. The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography or, in the case of very polar products, by reverse phase HPLC (0.1% ammonia in MeCN/water) to give the desired products Ia, Ib (40-80% yield) as white or an off-white solid. In cases where the alcohol or amine has multiple reactive nucleophilic sites, reagents were used where the additional(additional) functional(s) group(s) were protected with TBDMS, a Boc group, or as a ketal. In this case, the protecting group was removed by treatment with TFA in DCM at room temperature, TBAF in THF at 0° C. or AcOH/water (~2/1) at room temperature. After the aqueous work-up described above, the crude product was purified by silica gel chromatography or, in the case of very polar products, by reverse phase HPLC (0.1% ammonia in MeCN/water) to give the desired products Ia, Ib as white or off-white solid.

Пример 1:Example 1: (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он(S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000052
Figure 00000052

Стадия 1: (R)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Stage 1: (R)-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4- yl)methoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Растворяли 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5,8-дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (промежуточное соединение 7, 1,3 г, 2,58 ммоль) в MeCN (15 мл). Данный раствор обрабатывали карбонатом калия (1,069 г, 7,73 ммоль), DMAP (0,157 г, 1,289 ммоль) и (R)-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанолом (1,022 г, 7,73 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. На следующий день реакционную смесь отфильтровывали и ополаскивали с помощью ACN. Органический слой концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 10 до 50% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, выход 52%). ESI-MS масса/заряд: 601,0 [M+H]+ (Rt=3,53 минуты, LC-способ 1); 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,03 (s, 1H), 7,47 (s, 3H), 6,67 (s, 1H), 4,60-4,39 (m, 3H), 4,24-4,10 (m, 1H), 4,10-3,93 (m, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,0 (s, 6H).Dissolved 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-5,8-dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediate 7, 1, 3 g, 2.58 mmol) in MeCN (15 ml). This solution was treated with potassium carbonate (1.069 g, 7.73 mmol), DMAP (0.157 g, 1.289 mmol) and (R)-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol (1.022 g, 7.73 mmol). The resulting mixture was heated at 80° C. overnight. The next day the reaction mixture was filtered and rinsed with ACN. The organic layer was concentrated in vacuo . The residue was purified by silica gel column chromatography (10 to 50% EtOAc in heptane) to give the title compound (0.8 g, 52% yield). ESI-MS mass/charge : 601.0 [M+H] + (Rt=3.53 minutes, LC method 1); 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.03 (s, 1H), 7.47 (s, 3H), 6.67 (s, 1H), 4.60-4.39 ( m, 3H), 4.24-4.10 (m, 1H), 4.10-3.93 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0 .85 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).

Стадия 2: (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 2: (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Предварительно смешивали воду (2 мл) и уксусную кислоту (3 мл) и добавляли в колбу, содержащую (R)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (0,280 г, 0,467 ммоль). Для способствования растворению колбу с исходным веществом подвергали воздействию ультразвука в течение 5-10 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем проводили LC/MS. Полученное концентрировали in vacuo при температуре бани 26°C и вакууме 20 мбар. Основную часть уксусной кислоты удаляли и оставшийся водный раствор охлаждали на ледяной бане и разбавляли с помощью EtOAc. Медленно добавляли 10% водный раствор карбоната натрия до получения pH 7. Слои разделяли и органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 10% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения с ee 97% (0,15 г, выход 72%) (наблюдали образование около 3% региоизомера примера 9).Water (2 ml) and acetic acid (3 ml) were premixed and added to the flask containing (R)-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl )-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.280 g, 0.467 mmol). To promote dissolution, the flask containing the starting material was sonicated for 5-10 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then LC/MS was performed. The product was concentrated in vacuo at a bath temperature of 26° C. and a vacuum of 20 mbar. The main part of the acetic acid was removed and the remaining aqueous solution was cooled in an ice bath and diluted with EtOAc. Aqueous 10% sodium carbonate solution was added slowly until pH 7 was obtained. The layers were separated and the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (0 to 10% MeOH in DCM) to give the title compound at 97% ee (0.15 g, 72% yield) (about 3% of the regioisomer of Example 9 was observed) .

1: ESI-MS масса/заряд: 446,9 [M+H]+ (Rt=0,74 минуты, LC-способ 4) 1 : ESI-MS mass/charge : 446.9 [M+H] + (Rt=0.74 minutes, LC method 4)

1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,13 (s, 1H), 7,58-7,43 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 4,70 (dd, J=11,2, 1,7 Гц, 1H), 4,39 (dd, J=11,2, 3,8 Гц, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,04-3,97 (m, 1H), 3,91 (dd, J=11,7, 2,1 Гц, 1H), 3,78 (dd, J=11,6, 5,2 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.13 (s, 1H), 7.58-7.43 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 4.70 ( dd, J =11.2, 1.7 Hz, 1H), 4.39 (dd, J =11.2, 3.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.04-3 .97 (m, 1H), 3.91 (dd, J =11.7, 2.1 Hz, 1H), 3.78 (dd, J =11.6, 5.2 Hz, 1H).

В качестве альтернативы, пример 1 можно получать посредством следующих процедур.Alternatively, example 1 can be obtained through the following procedures.

Способ HPLCHPLC method

Колонка: Waters Acquity BEH C18, длина 100 мм, внутренний диаметр 2,1 мм, размер частиц: 1,7 мкм.Column: Waters Acquity BEH C18, length 100 mm, inner diameter 2.1 mm, particle size: 1.7 µm.

Подвижная фаза: A: 0,05% TFA в воде, B: 0,05% TFA в метанолеMobile phase: A: 0.05% TFA in water, B: 0.05% TFA in methanol

Figure 00000053
Figure 00000053

Температура колонки: 30 градусов Цельсия.Column temperature: 30 degrees Celsius.

Растворитель для получения образцов: ацетонитрил.Solvent for obtaining samples: acetonitrile.

Способ хиральной хроматографииChiral Chromatography Method

Колонка: Daicel Chiralpak IE-3. Длина 150 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц: 3,0 мкм.Column: Daicel Chiralpak IE-3. Length 150 mm, inner diameter 4.6 mm, particle size: 3.0 µm.

Подвижная фаза: A: 0,1% TFA в гептане, B: этанол. (изократический режим: A/B=70/30; время прогона: 25 мин.)Mobile phase: A: 0.1% TFA in heptane, B: ethanol. (isocratic mode: A/B=70/30; run time: 25 min.)

Расход Consumption 1,0 мл/мин.1.0 ml/min. Обнаружение Detection УФ 265 нм UV 265 nm

Температура колонки: 40 градусов Цельсия.Column temperature: 40 degrees Celsius.

Стадия 1: 2-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-4-он Stage 1: 2-{[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]methyl}-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-{[(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane -4-yl]methoxy}-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-4-one

В раствор ((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-метанола (6,3 г, 47,59 ммоль) в THF (140 мл) добавляли по каплям диизопропиламид лития (2 М в THF, 24 мл, 47,59 ммоль) при температуре от -10°C до -5°C. Обеспечивали перемешивание реакционной смеси при от -5° до 0°C в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям раствор 2-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-5,8-дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-4-она (промежуточное соединение 7: 20 г, 39,658 ммоль) в THF (60 мл) при температуре от -10°C до -5°C. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. и перемешивали в течение 2 ч. Протекание реакции отслеживали с помощью HPLC. Если содержание исходного вещества составляло <0,5%, то начинали обработку, в противном случае реакционную смесь перемешивали в течение еще 4-16 ч. при отслеживании с помощью HPLC. В реакционную смесь добавляли THF/H2O=20 мл/2 мл с внутренней температурой 20-25 °C, затем добавляли 20% раствор NH4Cl (100 мл) с внутренней температурой 20-25°C. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл) с последующим промыванием 20% солевым раствором (100 мл).Lithium diisopropylamide (2 M in THF, 24 ml, 47.59 mmol) at -10°C to -5°C. The reaction mixture was stirred at -5° to 0°C for 1 h. Then a solution of 2-{[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]methyl}-5,8-dichloro-1-(2,6- dichlorophenyl)-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-4-one (intermediate 7: 20 g, 39.658 mmol) in THF (60 ml) at -10°C to -5°C. The reaction mixture was slowly warmed to room temperature over 30 minutes. and stirred for 2 hours. The progress of the reaction was monitored by HPLC. If the content of the original substance was <0.5%, then began processing, otherwise the reaction mixture was stirred for another 4-16 hours while monitoring by HPLC. THF/H was added to the reaction mixture2O=20 ml/2 ml with internal temperature 20-25°C, then 20% NH solution was addedfourCl (100 ml) with an internal temperature of 20-25°C. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2×100 ml). The combined organic layers were washed with water (100 ml) followed by washing with 20% brine (100 ml).

Кристаллизация. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением остатка весом около 40 г, затем применяли н-гептан (2×400 мл) с осуществлением азеотропной перегонки до получения 50 г остатка. К остатку добавляли н-гептан (400 мл) и смесь нагревали до внутренней температуры 60°C за 30 мин., выдерживали в течение 1-2 ч. и затем горячую смесь фильтровали. Фильтрат охлаждали до 0°C в течение 10 ч. и перемешивали в течение 6 ч. Образованный осадок разделяли посредством фильтрации. Данный влажный осадок суспендировали в этилацетате (20 мл) и н-гептане (200 мл) и нагревали до 55°C в течение 30 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при 55°C. Раствор медленно охлаждали до 0°C в течение 6 ч. и выдерживали в течение по меньшей мере 3 ч. Осадок фильтровали и высушивали с получением грязно-белого твердого вещества, представляющего собой указанное в заголовке соединение (13,8 г, выход 57%).Crystallization. The organic layer was concentrated under reduced pressure to give a residue weighing about 40 g, then n-heptane (2×400 ml) was applied with azeotropic distillation to obtain 50 g of residue. n-heptane (400 ml) was added to the residue, and the mixture was heated to an internal temperature of 60° C. in 30 minutes, held for 1-2 hours, and then the hot mixture was filtered. The filtrate was cooled to 0° C. over 10 hours and stirred for 6 hours. The precipitate formed was separated by filtration. This wet cake was suspended in ethyl acetate (20 ml) and n-heptane (200 ml) and heated to 55° C. for 30 minutes. The resulting solution was stirred for 30 minutes. at 55°C. The solution was slowly cooled to 0°C over 6 hours and held for at least 3 hours. The precipitate was filtered and dried to give an off-white solid, which is the title compound (13.8 g, 57% yield) .

ESI-MS масса/заряд: 601,0 [M+H]+; чистота согласно HPLC: 98,9%, энантиомерный избыток: 99,1%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,26 (s, 1 H), 7,82-7,68 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 4,53-4,38 (m, 3H), 4,17-4,08 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,02 --0,05 (m, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, DMSO-d6) δ ppm=-5,22, 18,37, 26,05, 26,20, 27,02, 60,72, 66,30, 67,09, 73,85, 109,20,110,04, 111,18, 114,93, 129,48, 133,07, 133,90, 136,12, 145,07, 150,45, 151,56, 162,57, 175,16ESI-MS mass / charge : 601.0 [M+H] + ; purity according to HPLC: 98.9%, enantiomeric excess: 99.1%; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm=8.26 (s, 1 H), 7.82-7.68 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 4.53- 4.38 (m, 3H), 4.17-4.08 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.02-0.05 (m, 6H); 13 C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm=-5.22, 18.37, 26.05, 26.20, 27.02, 60.72, 66.30, 67.09, 73.85 109.20.110.04

Стадия 2: (R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 2: (R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-(hydroxymethyl)- 1,6-naphthyridine-4(1H)-one

В раствор 2-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-4-она (15 г, 25 ммоль) в THF (50 мл) добавляли по каплям раствор тригидрата фторида тетрабутиламмония (9,5 г, 30 ммоль) в THF (25 мл) с внутренней температурой 20-25°C. Обеспечивали перемешивание реакционной смеси в течение 2 ч. Протекание реакции отслеживали с помощью HPLC. Результаты HPLC показали 96,8% продукта при полном расходовании исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до внутренней температуры 0-5°C и затем добавляли по каплям ледяную воду (75 мл) с внутренней температурой 0-5°C с последующим добавлением изопропилацетата (75 мл).In a solution of 2-{[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]methyl}-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-{[(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane- 4-yl]methoxy}-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-4-one (15 g, 25 mmol) in THF (50 ml) was added dropwise a solution of tetrabutylammonium fluoride trihydrate (9.5 g, 30 mmol ) in THF (25 ml) with an internal temperature of 20-25°C. The reaction mixture was stirred for 2 hours. The progress of the reaction was monitored by HPLC. The HPLC results showed 96.8% of the product at full consumption of the starting material. The reaction mixture was cooled to an internal temperature of 0-5°C, and then ice water (75 ml) with an internal temperature of 0-5°C was added dropwise, followed by the addition of isopropyl acetate (75 ml).

Слои разделяли и водный слой экстрагировали изопропилацетатом (75 мл).The layers were separated and the aqueous layer was extracted with isopropyl acetate (75 ml).

Объединенный органический слой промывали водой (1×75 мл) с последующим промыванием 20% солевым раствором (1×75 мл).The combined organic layer was washed with water (1 x 75 ml) followed by 20% brine (1 x 75 ml).

Кристаллизация.Crystallization.

Органический слой концентрировали под вакуумом с получением 40 г остатка и затем добавляли изопропилацетат (5×150 мл) с осуществлением азеотропной перегонки до получения 50 г остатка. Смесь охлаждали до 20-25°C и добавляли затравку продукта (6 мг). Смесь выдерживали в течение 2 ч. при внутренней температуре 20-25°C, затем смесь нагревали до внутренней температуры 35 ± 3°C в течение 30 мин., выдерживали в течение 30 мин. и добавляли н-гептан (150 мл) в течение 6 ч. Смесь охлаждали до внутренней температуры 0 ± 3°C в течение 5 ч. и выдерживали в течение по меньшей мере 3 ч. Необходимый продукт получали путем фильтрации и влажный осадок промывали н-гептаном (15 мл) и затем высушивали под вакуумом при 40°C с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (10,5 г, выход 86,5%).The organic layer was concentrated in vacuo to give 40 g of a residue and then isopropyl acetate (5 x 150 ml) was added to azeotrope to obtain 50 g of a residue. The mixture was cooled to 20-25° C. and seeded with product (6 mg). The mixture was held for 2 hours at an internal temperature of 20-25°C, then the mixture was heated to an internal temperature of 35 ± 3°C for 30 minutes, held for 30 minutes. and n-heptane (150 ml) was added over 6 h. The mixture was cooled to an internal temperature of 0 ± 3°C over 5 h and held for at least 3 h. The desired product was obtained by filtration and the wet cake was washed with n- heptane (15 ml) and then dried under vacuum at 40° C. to give the title compound as a light yellow solid (10.5 g, 86.5% yield).

ESI-MS масса/заряд: 486,9 [M+H]+; чистота согласно HPLC: 98,3%, энантиомерный избыток: 99,6%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,23 (s, 1 H), 7,78-7,68 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 5,85 (t, J=6,0 Гц, 1H), 4,49-4,37 (m, 3H), 4,14-4,08 (m, 1H), 4,04-3,97 (m, 1H), 3,78 (d, J=5,26 Гц, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,31 (s, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, DMSO-d6) δ ppm=26,20, 27,00, 58,86, 66,33, 67,11, 73,86, 109,21, 110,00, 111,16, 114,06, 129,48, 133,15, 133,80, 135,98, 136,01, 145,00, 150,25, 153,49, 162,58, 175,10ESI-MS mass / charge : 486.9 [M+H] + ; purity according to HPLC: 98.3%, enantiomeric excess: 99.6%; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm=8.23 (s, 1 H), 7.78-7.68 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 5.85 ( t, J=6.0 Hz, 1H), 4.49-4.37 (m, 3H), 4.14-4.08 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H) , 3.78 (d, J=5.26 Hz, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (s, 3H). 13 C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm=26.20, 27.00, 58.86, 66.33, 67.11, 73.86, 109.21, 110.00, 111.16, 114.06, 129.48, 133.15, 133.80, 135.98, 136.01, 145.00, 150.25, 153.49, 162.58, 175.10

Стадия 3: (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 3: (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Во FlexyCube объемом 400 мл загружали ацетонитрил (67,9 г) и (R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (13,1 г, 1,0 экв.). В другую колбу объемом 100 мл добавляли ацетонитрил (29,1 г), воду (1,96 г) и Bi(OTf)3 (4,42 г, 0,25 экв.). Соответствующий раствор Bi(OTf)3 добавляли в FlexyCube при 20 ± 3°C в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до 10 ± 3°C в течение 40 мин. и выдерживали при 10 ± 3°C в течение 45 мин. После этого реакционную смесь охлаждали до 0 ± 3°C в течение 30 мин. и выдерживали при 0 ± 3°C в течение 30 мин., когда реакция была завершена согласно анализу UPLC. В реакционную смесь медленно добавляли 5 вес. % водн. раствор NaHCO3 (67 г) с поддержанием температуры ниже 10°C. Добавляли этилацетат (120 г) и смесь нагревали до комнатной температуры. Фазы разделяли и водный раствор экстрагировали этилацетатом (59 г) и изопропиловым спиртом (5,1 г). Объединенную органическую фазу промывали 20 вес. % солевым раствором (75 г). Органический растворитель заменяли на изопропиловый спирт и концентрировали при 50-100 мбар при 50°C до получения 32,6 грамм остатка. К остатку добавляли метил-трет-бутиловый эфир (20 г) при 50 ± 3°C в течение 30 мин. Смесь перемешивали в течение еще 30 мин. до осаждения дополнительного количества твердого вещества. Добавляли метил-трет-бутиловый эфир (80 г) в течение 1 ч. Температуру понижали до 23 ± 3°C в течение 2 ч., добавляли метил-трет-бутиловый эфир (60 г) в течение 1 ч. и выдерживали в течение 2 ч. Твердое вещество фильтровали; влажный осадок на фильтре дважды промывали смешанным растворителем, состоящим из изопропилового спирта (3,9 г) и метил-трет-бутилового эфира (37 г). Затем неочищенное вещество растворяли в ацетонитриле (27,2 г) и воде (103 г) при 25 ± 3°C до образования прозрачного раствора. Добавляли затравку (48 мг) и перемешивали в течение 30 мин. с последующим добавлением воды (137,5 г) в течение 2 ч. Смесь выдерживали при 25 ± 3°C в течение 1 ч. и затем охлаждали до 0 ± 3°C в течение 7 ч. Ее фильтровали и влажный осадок промывали водой. Влажный осадок высушивали в вакууме при 60°C в течение 16 ч. с получением (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она в виде светло-желтого твердого вещества (7,95 г, выход 66%).A 400 ml FlexyCube was charged with acetonitrile (67.9 g) and (R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4- yl)methoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (13.1 g, 1.0 eq.). To another 100 ml flask was added acetonitrile (29.1 g), water (1.96 g) and Bi(OTf) 3 (4.42 g, 0.25 eq.). The appropriate Bi(OTf) 3 solution was added to the FlexyCube at 20 ± 3°C over 15 min. The reaction mixture was cooled to 10 ± 3°C for 40 min. and kept at 10 ± 3°C for 45 min. After that, the reaction mixture was cooled to 0 ± 3°C for 30 min. and kept at 0 ± 3°C for 30 minutes when the reaction was complete according to UPLC analysis. 5 wt. % aq. NaHCO 3 solution (67 g) while maintaining the temperature below 10°C. Ethyl acetate (120 g) was added and the mixture was warmed to room temperature. The phases were separated and the aqueous solution was extracted with ethyl acetate (59 g) and isopropyl alcohol (5.1 g). The combined organic phase was washed with 20 wt. % saline solution (75 g). The organic solvent was replaced with isopropyl alcohol and concentrated at 50-100 mbar at 50°C to obtain 32.6 grams of residue. Methyl tert-butyl ether (20 g) was added to the residue at 50 ± 3°C for 30 min. The mixture was stirred for another 30 minutes. until further solids precipitate. Methyl tert-butyl ether (80 g) was added over 1 h. Temperature was lowered to 23 ± 3°C over 2 h, methyl tert-butyl ether (60 g) was added over 1 h and held for 2 hours. The solid was filtered; the wet filter cake was washed twice with a mixed solvent of isopropyl alcohol (3.9 g) and methyl tert-butyl ether (37 g). The crude material was then dissolved in acetonitrile (27.2 g) and water (103 g) at 25 ± 3°C until a clear solution was formed. Seeding (48 mg) was added and stirred for 30 minutes. followed by addition of water (137.5 g) over 2 h. The mixture was kept at 25 ± 3°C for 1 h and then cooled to 0 ± 3°C for 7 h. It was filtered and the wet cake was washed with water. The wet cake was dried in vacuo at 60°C for 16 hours to give (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)- 1,6-naphthyridin-4(1H)-one as a light yellow solid (7.95 g, 66% yield).

ESI-MS масса/заряд: 445,011 [M+H]+; чистота согласно HPLC: 99,34%, энантиомерный избыток: 99,3%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,28 (s, 1 H), 7,91-7,70 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,24 (t, J=5,38 Гц, 1H), 4,85 (t, J=5,75 Гц, 2H), 3,85 (br d, J=5,38 Гц, 2H), 3,75 (t, J=5,56 Гц, 4H); 13C ЯМР (101 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,27, 63,36,68,90, 69,03, 109,24, 110,52, 113,35, 128,93, 132,48, 133,29, 135,35, 144,26, 149,95, 153,26, 162,20, 174,94ESI-MS mass / charge : 445.011 [M+H] + ; purity according to HPLC: 99.34%, enantiomeric excess: 99.3%; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm=8.28 (s, 1 H), 7.91-7.70 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 5.91 ( s, 1H), 5.24 (t, J=5.38 Hz, 1H), 4.85 (t, J=5.75 Hz, 2H), 3.85 (br d, J=5.38 Hz , 2H), 3.75 (t, J=5.56 Hz, 4H); 13 C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm=8.27, 63.36.68.90, 69.03, 109.24, 110.52, 113.35, 128.93, 132.48, 133.29, 135.35, 144.26, 149.95, 153.26, 162.20, 174.94

Пример 1A (гидратная форма B)Example 1A (hydrate form B)

ПерекристаллизацияRecrystallization

К 200 мг аморфного вещества, представляющего собой пример 1, добавляли 1 мл смеси ацетонитрил/вода (9:1, об./об.) с получением прозрачного раствора при 50°C с перемешиванием. Через 1 ч. перемешивания при данной температуре раствор медленно охлаждали до 5°C, и образовывался белый осадок. Осадок разделяли путем центрифугирования и высушивали при 40°C в течение 12 часов. Получали белый кристаллический порошок (модифицированную гидратную форму B) соединения.To 200 mg of the amorphous substance of Example 1 was added 1 ml of acetonitrile/water (9:1, v/v) to obtain a clear solution at 50° C. with stirring. After 1 hour stirring at this temperature, the solution was slowly cooled to 5° C. and a white precipitate formed. The precipitate was separated by centrifugation and dried at 40°C for 12 hours. A white crystalline powder (modified hydrate form B) of the compound was obtained.

В качестве альтернативы, гидрат B можно получать путем подвергания (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (любой формы из примера 1) воздействию 92% RH в течение более 72 ч. при 25°C или путем суспендирования (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (любой формы из примера 1) в чистой воде при 25°C в течение по меньшей мере 72 ч.Alternatively, hydrate B can be obtained by subjecting (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine- 4(1H)-one (any form from example 1) exposed to 92% RH for more than 72 hours at 25°C or by suspending (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5- (2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (any form from Example 1) in pure water at 25°C for at least 72 hours.

a) Описание способа порошковой рентгеновской дифракции (XRPD)a) Description of the X-ray powder diffraction (XRPD) method

Порошковую рентгеновскую дифрактограмму записывали на дифрактометре Bruker™ D8 Advance с анодом CuKα (излучение CuKα (λ=1,5418 Å)). Образец весом примерно 75-100 мг помещают на держатель для образца с Si-подложкой и нулевым фоном и располагают по центру в рентгеновском пучке. Определенная таким образом рентгеновская дифрактограмма показана на фигуре 1 и представлена в таблице 2 ниже посредством линий отражения из наиболее важных линий.The powder X-ray diffraction pattern was recorded on a Bruker™ D8 Advance diffractometer with a CuKα anode (CuKα radiation (λ=1.5418 Å)). A sample weighing about 75-100 mg is placed on a sample holder with Si substrate and zero background and is centered in the x-ray beam. The x-ray diffraction pattern thus determined is shown in FIG. 1 and is presented in Table 2 below by means of reflection lines from the most important lines.

Таблица 2. Table 2.

УголCorner Значение dd value % интенсивности% intensity 2-Тета, °2-Theta, ° Ангстремangstrom %% 6,76.7 13,14913.149 16,116.1 7,07.0 12,57812.578 100100 11,911.9 7,4237.423 37,437.4 12,312.3 7,1627.162 15,815.8 14,114.1 6,2576.257 54,654.6 18,518.5 4,7874.787 50,050.0 22,222.2 4,0084.008 37,237.2 24,724.7 3,5973.597 92,392.3 26,026.0 3,4243.424 70,370.3 26,926.9 3,3073.307 95,995.9 34,234.2 2,6192.619 39,339.3 39,139.1 2,3022.302 30,730.7

b) Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) и термогравиметрический анализ (TGA)b) Differential Scanning Calorimetry (DSC) and Thermogravimetric Analysis (TGA)

Результаты дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметрического анализа (TGA) для небольшого количества формы B получали с применением Q2000 (DSC) и Q5000 (TGA) от TA Instruments с применением диапазона нагревания, указанного на фигурах 2-3.Differential Scanning Calorimetry (DSC) and Thermogravimetric Analysis (TGA) results for a small amount of Form B were obtained using Q2000 (DSC) and Q5000 (TGA) from TA Instruments using the heating range indicated in Figures 2-3.

Описание способа DSCDescription of the DSC method

Точно взвешивают 0,5-1,5 мг каждого тестируемого вещества в тигель для образца с отверстиями и тигель для образца закрытого типа (герметичный). Пустые тигли для образца применяют в качестве эталона. DSC-термограмму записывают следующим образом. Температуру в аппарате регулируют до приблизительно -40°C и нагревают до 300°C при скорости нагревания 10°C/мин., при расходе азота 50 мл/мин. Прибор откалиброван в отношении температуры и энтальпии с помощью индия, по меньшей мере на 99,9999% чистого, до 300°C при скорости нагревания 10°C/мин., при расходе азота 50 мл/мин. Точность измеренной температуры образца с помощью данного способа составляет приблизительно ±1°C, и удельная теплота плавления может быть измерена с относительной погрешностью, составляющей приблизительно ±5%.Accurately weigh 0.5-1.5 mg of each test substance into a perforated sample crucible and a closed type (sealed) sample crucible. Empty sample crucibles are used as a reference. The DSC thermogram is recorded as follows. The temperature in the apparatus is adjusted to approximately -40°C and heated to 300°C at a heating rate of 10°C/min, with a nitrogen flow rate of 50 ml/min. The instrument is calibrated for temperature and enthalpy with at least 99.9999% pure indium up to 300°C at a heating rate of 10°C/min, with a nitrogen flow rate of 50 ml/min. The accuracy of the measured sample temperature using this method is approximately ±1°C, and the specific heat of fusion can be measured with a relative error of approximately ±5%.

В случае тигля для образца с отверстиями (фиг. 2) начало температуры стеклования: Tначала=38,77°C, начало эндотермы плавления: Tначала=113,69°C;In the case of the sample crucible with apertures (FIG. 2), glass transition temperature start: T start =38.77° C., start of melting endotherm: T start = 113.69° C.;

В случае герметичного тигля для образца (фиг. 3) начало эндотермы плавления: Tначала=82,30°C.In the case of a sealed sample crucible (FIG. 3), the start of the melting endotherm: T start =82.30°C.

Описание способа TGADescription of the TGA method

Точно взвешивают 10-20 мг тестируемого вещества в Al-тигель для образца. TGA-термограмму записывают следующим образом. Для избегания потерь веса тигель для образца содержит герметично закрытую крышку, которую автоматически продавливают лишь за несколько мгновений перед загрузкой образца в печь. Температуру уравновешивают до 30°C и повышают до 200°C при скорости нагревания 10°C/мин. при расходе азота 25 мл/мин.Accurately weigh 10-20 mg of the test substance into the Al sample crucible. The TGA thermogram is recorded as follows. To avoid weight loss, the sample crucible contains a hermetically sealed lid, which is automatically pushed through only a few moments before loading the sample into the oven. The temperature is equilibrated to 30°C and raised to 200°C at a heating rate of 10°C/min. at a nitrogen flow rate of 25 ml/min.

Прибор откалиброван в отношении температуры с помощью никеля и алюминия и откалиброван в отношении веса с помощью 5 и 10 мг стандартов (фиг. 4).The instrument is calibrated for temperature with nickel and aluminum and calibrated for weight with 5 and 10 mg standards (FIG. 4).

Следующие примеры в таблице 1 получали с применением способа A.The following examples in Table 1 were prepared using Method A.

Таблица 1. Примеры 2-58Table 1. Examples 2-58

Прим.Note. СтруктураStructure Химическое названиеchemical name Аналитические данныеAnalytical data 22

Figure 00000054
Figure 00000054
(R)-8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он(R)-8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one ESI-MS масса/заряд: 445 [M+H]+ (Rt= 0,80 минуты, LC-способ 1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,24 (s, 1H), 7,85-7,57 (m, 3H), 6,56 (s, 1H), 5,85 (t, J=5,9 Гц, 1H), 4,88 (d, J=5,2 Гц, 1H), 4,76 (t, J=6,0 Гц, 1H), 4,38 (dd, J=10,7, 5,5 Гц, 1H), 4,30 (dd, J=10,7, 5,8 Гц, 1H), 3,86 (p, J=5,4 Гц, 1H), 3,79 (d, J=5,2 Гц, 2H), 3,65-3,48 (m, 2H). ESI-MS mass/charge : 445 [M+H] + (Rt= 0.80 minutes, LC method 1). 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm=8.24 (s, 1H), 7.85-7.57 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 5.85 ( t, J=5.9 Hz, 1H), 4.88 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.76 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=10.7, 5.5Hz, 1H), 4.30 (dd, J=10.7, 5.8Hz, 1H), 3.86 (p, J=5.4Hz, 1H), 3.79 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.65-3.48 (m, 2H). 33
Figure 00000055
Figure 00000055
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one ESI-MS масса/заряд: 445 [M+H]+ (Rt=0,79 минуты, LC-способ 1). 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,02 (d, J=3,8 Гц, 1H), 7,42 (d, J=2,6 Гц, 3H), 6,74 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,61 (ddd, J=11,2, 2,2, 1,2 Гц, 1H), 4,25 (dd, J=11,2, 3,6 Гц, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,91-3,80 (m, 2H), 3,73-3,66 (m, 1H).ESI-MS mass/charge : 445 [M+H] + (Rt=0.79 minutes, LC method 1). 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.02 (d, J =3.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J =2.6 Hz, 3H), 6.74 (d, J =4.4 Hz, 1H), 4.61 (ddd, J =11.2, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J =11.2, 3 .6 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.73-3.66 (m, 1H).
4four
Figure 00000056
Figure 00000056
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one HRMS рассч. 474,7386 [M+H]+; найденное значение 474,7356, 1H ЯМР (400 МГц, MeCN-d3) δ ppm=8,18 (s, 1 H) 7,40-7,83 (m, 3 H) 6,42-6,90 (m, 1 H) 4,87 (s, 1 H) 4,66 (d, J=3,03 Гц, 1 H) 4,27-4,51 (m, 1 H) 3,90-4,07 (m, 2 H) 3,85 (m, 1 H) 3,67 (m, 2 H) 1,96 (s, 3 H) 1,28 (d, J=19,96 Гц, 6 H)HRMS calc. 474.7386 [M+H] + ; found value 474.7356, 1 H NMR (400 MHz, MeCN- d 3 ) δ ppm=8.18 (s, 1 H) 7.40-7.83 (m, 3 H) 6.42-6.90 (m, 1 H) 4.87 (s, 1 H) 4.66 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 4.27-4.51 (m, 1 H) 3.90-4, 07 (m, 2H) 3.85 (m, 1H) 3.67 (m, 2H) 1.96 (s, 3H) 1.28 (d, J=19.96Hz, 6H)
55
Figure 00000057
Figure 00000057
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(гидроксиметил)-5-((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-5-((3-(hydroxymethyl)oxetan-3-yl)methoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one ESI-MS масса/заряд: 471 [M+H]+ (Rt=0,89 минуты, LC-способ 1) 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,26 (s, 1H), 7,82-7,58 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 5,85 (t, J=5,9 Гц, 1H), 5,03 (t, J=5,8 Гц, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,52-4,28 (m, 4H), 3,82 (dd, J=26,8, 5,5 Гц, 4H).ESI-MS mass/charge : 471 [M+H] + (Rt=0.89 minutes, LC method 1) 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=8.26 (s, 1H) , 7.82-7.58 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 5.85 (t, J=5.9 Hz, 1H), 5.03 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.52-4.28 (m, 4H), 3.82 (dd, J=26.8, 5.5 Hz, 4H).
66
Figure 00000058
Figure 00000058
N-(2-((8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(гидроксиметил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-5-ил)окси)этил)метансульфонамидN-(2-((8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-5-yl)oxy)ethyl )methanesulfonamide HRMS рассч. 466,0507 [M+H]+; найденное значение 466,0506, 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=9,78 (s, 1H), 7,97 (s, 3H), 7,11 (s, 1H), 6,37-6,17 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,58 (q, J=5,8 Гц, 2H), 3,48 (q, J=5,6 Гц, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).HRMS calc. 466.0507 [M+H] + ; found value 466.0506, 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=9.78 (s, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 6, 37-6.17 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.58 (q, J=5.8 Hz, 2H), 3.48 (q, J=5.6 Hz, 2H ), 3.02 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
77
Figure 00000059
Figure 00000059
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4 (1H)-he HRMS рассч. 547,0806 [M+H]+; найденное значение 547,0796, 1H ЯМР (400 МГц MeCN-d3) δ ppm=8,03-8,22 (m, 1 H) 7,41-7,73 (m, 3 H) 6,60 (m, 1 H) 4,51-4,70 (m, 2 H) 3,93 (m, 2 H) 3,84-3,89 (m, 2 H) 3,72-3,78 (m, 2 H) 3,57-3,65 (m, 9 H) 3,48-3,53 (m, 2 H) 2,94 (br s, 1 H)HRMS calc. 547.0806 [M+H] + ; found value 547.0796, 1 H NMR (400 MHz MeCN- d 3) δ ppm=8.03-8.22 (m, 1 H) 7.41-7.73 (m, 3 H) 6.60 ( m, 1 H) 4.51-4.70 (m, 2 H) 3.93 (m, 2 H) 3.84-3.89 (m, 2 H) 3.72-3.78 (m, 2 H) 3.57-3.65 (m, 9 H) 3.48-3.53 (m, 2 H) 2.94 (br s, 1 H)
8eight
Figure 00000060
Figure 00000060
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one ESI-MS масса/заряд: 445,1 [M+H]+ (Rt=0,84 минуты, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц, MeCN-d3) δ ppm=8,07 (s, 1H), 7,50 (d, J=2,9 Гц, 3H), 6,56 (s, 1H), 4,41 (d, J=5,8 Гц, 2H), 3,89-3,77 (m, 3H), 3,70-3,54 (m, 4H). ESI-MS mass/charge : 445.1 [M+H] + (Rt=0.84 minutes, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, MeCN- d 3) δ ppm=8.07 (s , 1H), 7.50 (d, J=2.9 Hz, 3H), 6.56 (s, 1H), 4.41 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.89-3 .77 (m, 3H), 3.70-3.54 (m, 4H).
99
Figure 00000061
Figure 00000061
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((1,3-дигидроксипропан-2-ил)окси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((1,3-dihydroxypropan-2-yl)oxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one ESI-MS масса/заряд: 445 [M+H]+ (Rt=0,78 минуты, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,01 (s, 1H), 7,42 (d, J=2,6 Гц, 3H), 6,72 (s, 1H), 4,88 (dt, J=7,6, 4,2 Гц, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,68 (qd, J=12,2, 5,4 Гц, 4H). ESI-MS mass/charge : 445 [M+H] + (Rt=0.78 minutes, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.01 (s, 1H ), 7.42 (d, J=2.6 Hz, 3H), 6.72 (s, 1H), 4.88 (dt, J=7.6, 4.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.68 (qd, J=12.2, 5.4 Hz, 4H).
10ten
Figure 00000062
Figure 00000062
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(гидроксиметил)-5-(оксетан-3-илметокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-5-(oxetan-3-ylmethoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one ESI-MS масса/заряд: 443 [M+H]+ (Rt=0,93 минуты, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц, MeCN-d3) δ ppm=8,13 (s, 1H), 7,68-7,56 (m, 3H), 6,60 (t, J=1,1 Гц, 1H), 4,76 (dd, J=8,0, 6,0 Гц, 2H), 4,70-4,53 (m, 3H), 3,98-3,86 (m, 2H), 3,77 (q, J=6,4, 5,5 Гц, 1H), 3,50 (dtd, J=14,3, 6,4, 1,5 Гц, 1H). ESI-MS mass/charge : 443 [M+H] + (Rt=0.93 minutes, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, MeCN- d 3) δ ppm=8.13 (s, 1H ), 7.68-7.56 (m, 3H), 6.60 (t, J=1.1 Hz, 1H), 4.76 (dd, J=8.0, 6.0 Hz, 2H) , 4.70-4.53 (m, 3H), 3.98-3.86 (m, 2H), 3.77 (q, J=6.4, 5.5 Hz, 1H), 3.50 (dtd, J=14.3, 6.4, 1.5 Hz, 1H).
11eleven
Figure 00000063
Figure 00000063
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(гидроксиметил)-5-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-5-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one ESI-MS масса/заряд: 475 [M+H]+ (Rt=0,96 минуты, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=7,96 (s, 1H), 7,39 (d, J=1,3 Гц, 3H), 6,61 (t, J=1,0 Гц, 1H), 4,48 (dd, J=5,5, 4,3 Гц, 2H), 3,92 (d, J=1,0 Гц, 2H), 3,79 (dd, J=5,5, 4,3 Гц, 2H), 3,69-3,57 (m, 2H), 3,48-3,38 (m, 2H), 3,25 (s, 3H).ESI-MS mass/charge : 475 [M+H] + (Rt=0.96 minutes, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=7.96 (s, 1H ), 7.39 (d, J=1.3Hz, 3H), 6.61 (t, J=1.0Hz, 1H), 4.48 (dd, J=5.5, 4.3Hz , 2H), 3.92 (d, J=1.0 Hz, 2H), 3.79 (dd, J=5.5, 4.3 Hz, 2H), 3.69-3.57 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.25 (s, 3H).
1212
Figure 00000064
Figure 00000064
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-гидроксиэтокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-hydroxyethoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one HRMS: рассч. 415,0019 [M+H]+, найденное значение 415,0008; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,22 (s, 1H), 7,78-7,63 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,77 (t, J=5,6 Гц, 1H), 4,42 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,76 (dd, J=11,0, 5,5 Гц, 4H)HRMS: est. 415.0019 [M+H] + , found value 415.0008; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=8.22 (s, 1H), 7.78-7.63 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 5.83 ( s, 1H), 4.77 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.42 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.76 (dd, J=11.0.5 .5Hz, 4H)
1313
Figure 00000065
Figure 00000065
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этил)амино)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)amino)-2-(hydroxymethyl)-1,6- naphthyridine-4(1H)-one HRMS рассч. 546,0966 [M+H]+; найденное значение 546,0653, 1H ЯМР (400 МГц, MeCN-d3) δ ppm=10,73 (br s, 1 H) 7,98 (s, 1 H) 7,45-7,72 (m, 3 H) 6,41-6,88 (m, 1 H) 3,86-3,94 (m, 2 H) 3,65-3,72 (m, 4 H) 3,54-3,63 (m, 11 H) 3,46-3,52 (m, 2 H) 2,86 (t, J=5,87 Гц, 1 H) 2,13 (s, 3H) 1,97 (s, 3 H)HRMS calc. 546.0966 [M+H] + ; found value 546.0653, 1 H NMR (400 MHz, MeCN- d 3 ) δ ppm=10.73 (br s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.45-7.72 (m, 3 H) 6.41-6.88 (m, 1 H) 3.86-3.94 (m, 2 H) 3.65-3.72 (m, 4 H) 3.54-3.63 ( m, 11 H) 3.46-3.52 (m, 2 H) 2.86 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 2.13 (s, 3H) 1.97 (s, 3 H )
14fourteen
Figure 00000066
Figure 00000066
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((14-гидрокси-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((14-hydroxy-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)-2-methyl-1,6-naphthyridine-4(1H)- he HRMS рассч. 575,1119 [M+H]+; найденное значение 575,1125, 1H ЯМР (400 МГц, MeCN-d3) δ ppm=8,06-8,29 (m, 1 H) 7,49-7,71 (m, 3 H) 6,38 (d, J=0,76 Гц, 1 H) 4,44-4,74 (m, 2 H) 3,82-3,96 (m, 2 H) 3,70-3,77 (m, 2 H) 3,54-3,65 (m, 12 H) 3,45-3,50 (m, 2 H) 2,97-3,13 (m, 1 H) 1,97 (s, 3 H)HRMS calc. 575.1119 [M+H] + ; found value 575.1125, 1 H NMR (400 MHz, MeCN- d 3 ) δ ppm=8.06-8.29 (m, 1 H) 7.49-7.71 (m, 3 H) 6.38 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 4.44-4.74 (m, 2 H) 3.82-3.96 (m, 2 H) 3.70-3.77 (m, 2 H) 3.54-3.65 (m, 12 H) 3.45-3.50 (m, 2 H) 2.97-3.13 (m, 1 H) 1.97 (s, 3 H)
15fifteen
Figure 00000067
Figure 00000067
5-(2,5,8,11,14,17-Гексаоксанонадекан-19-илокси)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он5-(2,5,8,11,14,17-Hexaoxanonedecane-19-yloxy)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-1,6-naphthyridine-4(1H) -he ESI-MS масса/заряд: 635 [M+H]+ (Rt=1,08 минуты, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц DCM-d2) δ ppm=8,09 (s, 1H), 7,61-7,33 (m, 3H), 6,38 (d, J=0,8 Гц, 1H), 4,72-4,46 (m, 2H), 4,01-3,90 (m, 2H), 3,84-3,75 (m, 2H), 3,71-3,56 (m, 16H), 3,57-3,47 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,94 (d, J=0,7 Гц, 3H).ESI-MS mass/charge : 635 [M+H] + (Rt=1.08 minutes, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz DCM- d 2) δ ppm=8.09 (s, 1H) , 7.61-7.33 (m, 3H), 6.38 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.72-4.46 (m, 2H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.71-3.56 (m, 16H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.37 (s , 3H), 1.94 (d, J=0.7 Hz, 3H).
1616
Figure 00000068
Figure 00000068
3-Хлор-2-(8-хлор-5-((2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этил)амино)-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил3-Chloro-2-(8-chloro-5-((2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)amino)-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridine -1(4H)-yl)benzonitrile HRMS рассч. 521,1359 [M+H]+; найденное значение 521,1365, 1H ЯМР (400 МГц, MeCN-d3) δ ppm=10,67 (br s, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 7,83-7,94 (m, 2 H) 7,74 (d, J=8,08 Гц, 1 H) 6,39 (d, J=0,76 Гц, 1 H) 3,67 (m, 4 H) 3,59 (m, 10 H) 3,49 (m, 2 H) 2,77-2,90 (m, 1 H) 1,96 (s, 3 H)HRMS calc. 521.1359 [M+H] + ; found value 521.1365, 1 H NMR (400 MHz, MeCN- d 3 ) δ ppm=10.67 (br s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.83-7.94 (m, 2 H) 7.74 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 3.67 (m, 4 H) 3.59 (m, 10 H) 3.49 (m, 2 H) 2.77-2.90 (m, 1 H) 1.96 (s, 3 H)
1717
Figure 00000069
Figure 00000069
3-((8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-5-ил)амино)-2-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)пропанамид3-((8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-5-yl)amino)-2-hydroxy-N -(2-hydroxyethyl)propanamide HRMS рассч. 485,0551 [M+H]+; найденное значение 485,0576, 1H ЯМР (400 МГц, MeCN-d3) δ ppm=10,72 (br s, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 7,38-7,61 (m, 3 H) 7,11-7,30 (m, 1 H) 6,31 (d, J=0,76 Гц, 1 H) 4,06-4,30 (m, 1 H) 3,74-3,95 (m, 1 H) 3,62 (d, J=14,02 Гц, 1 H) 3,37-3,46 (m, 2 H) 3,33 (t, J=5,49 Гц, 1 H) 3,05-3,27 (m, 2 H) 2,56 (t, J=5,56 Гц, 1 H) 1,82 (d, J=0,63 Гц, 3 H)HRMS calc. 485.0551 [M+H] + ; found value 485.0576, 1 H NMR (400 MHz, MeCN- d 3 ) δ ppm=10.72 (br s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.38-7.61 (m, 3 H) 7.11-7.30 (m, 1 H) 6.31 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 4.06-4.30 (m, 1 H) 3.74-3 .95 (m, 1 H) 3.62 (d, J=14.02 Hz, 1 H) 3.37-3.46 (m, 2 H) 3.33 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 3.05-3.27 (m, 2 H) 2.56 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 1.82 (d, J=0.63 Hz, 3 H)
18eighteen
Figure 00000070
Figure 00000070
3,5-Дихлор-4-(5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил3,5-Dichloro-4-(5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-methyl-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile HRMS рассч. 420,0518 [M+H]+; найденное значение 420,0505, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,57 (s, 2H), 8,32 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,06 (dd, J=8,5, 5,6 Гц, 1H), 4,80 (t, J=6,0 Гц, 1H), 4,20 (d, J=5,3 Гц, 2H), 3,57 (tt, J=12,7, 6,1 Гц, 2H), 1,98 (d, J=9,1 Гц, 3H). HRMS calc. 420.0518 [M+H] + ; found value 420.0505, 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=8.57 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6, 35 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.06 (dd, J=8.5, 5.6 Hz, 1H), 4.80 (t, J=6.0 Hz, 1H ), 4.20 (d, J=5.3Hz, 2H), 3.57 (tt, J=12.7, 6.1Hz, 2H), 1.98 (d, J=9.1Hz , 3H).
1919
Figure 00000071
Figure 00000071
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((17-гидрокси-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил)окси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((17-hydroxy-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecyl)oxy)-2-methyl-1,6-naphthyridine-4(1H )-he HRMS рассч. 619,1381 [M+H]+; найденное значение 619,1394, 1H ЯМР (400 МГц, MeCN-d3) δ ppm=8,13 (s, 1 H) 7,47-7,72 (m, 3 H) 6,37 (d, J=0,76 Гц, 1 H) 4,52-4,73 (m, 2 H) 3,84-3,98 (m, 2 H) 3,67-3,80 (m, 2 H) 3,55-3,65 (m, 17 H) 3,45-3,53 (m, 2 H) 1,93 (s, 3 H)HRMS calc. 619.1381 [M+H] + ; found value 619.1394, 1 H NMR (400 MHz, MeCN- d 3) δ ppm=8.13 (s, 1 H) 7.47-7.72 (m, 3 H) 6.37 (d, J =0.76 Hz, 1 H) 4.52-4.73 (m, 2 H) 3.84-3.98 (m, 2 H) 3.67-3.80 (m, 2 H) 3, 55-3.65 (m, 17H) 3.45-3.53 (m, 2H) 1.93 (s, 3H)
20twenty
Figure 00000072
Figure 00000072
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3-(2,3-дигидроксипропокси)-2-гидроксипропокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one HRMS рассч. 503,0543 [M+H]+; найденное значение 503,0533, 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ ppm=8,18 (s, 1H), 7,64 (d, J=2,0 Гц, 3H), 6,52 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,64-4,43 (m, 2H), 4,29-4,15 (m, 1H), 3,91-3,45 (m, 7H), 2,00 (d, J=2,5 Гц, 3H).HRMS calc. 503.0543 [M+H] + ; found value 503.0533, 1 H NMR (400 MHz, methanol- d 4) δ ppm=8.18 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.0 Hz, 3H), 6.52 ( d, J=9.0 Hz, 1H), 4.64-4.43 (m, 2H), 4.29-4.15 (m, 1H), 3.91-3.45 (m, 7H) , 2.00 (d, J=2.5 Hz, 3H).
2121
Figure 00000073
Figure 00000073
3-Хлор-2-(8-хлор-5-(2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этокси)-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил3-Chloro-2-(8-chloro-5-(2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridine-1( 4H)-yl)benzonitrile HRMS рассч. 522,1199 [M+H]+; найденное значение 522,1204, 1H ЯМР (400 МГц, MeCN-d3) δ ppm=8,15 (s, 1 H) 7,92 (d, J=2,15 Гц, 2 H) 7,77 (s, 1 H) 6,38 (d, J=0,76 Гц, 1 H) 4,52-4,81 (m, 2 H) 3,84-3,98 (m, 2 H) 3,70-3,79 (m, 2 H) 3,57-3,65 (m, 8 H) 3,51 (d, J=5,31 Гц, 2 H) 1,97 (s, 3 H)HRMS calc. 522.1199 [M+H] + ; found value 522.1204, 1 H NMR (400 MHz, MeCN- d 3) δ ppm=8.15 (s, 1 H) 7.92 (d, J=2.15 Hz, 2 H) 7.77 ( s, 1 H) 6.38 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 4.52-4.81 (m, 2 H) 3.84-3.98 (m, 2 H) 3.70 -3.79 (m, 2H) 3.57-3.65 (m, 8H) 3.51 (d, J=5.31Hz, 2H) 1.97 (s, 3H)
2222
Figure 00000074
Figure 00000074
N-(2-((1-(2,6-Дихлор-4-цианофенил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,7-нафтиридин-5-ил)амино)этил)метансульфонамидN-(2-((1-(2,6-Dichloro-4-cyanophenyl)-2-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,7-naphthyridin-5-yl)amino)ethyl)methanesulfonamide HRMS рассч. 466,0507 [M+H]+; найденное значение 466,0506, 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ 9,78 (s, 1H), 7,97 (s, 3H), 7,11 (s, 1H), 6,37-6,17 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,58 (q, J=5,8 Гц, 2H), 3,48 (q, J=5,6 Гц, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). HRMS calc. 466.0507 [M+H] + ; found value 466.0506, 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ 9.78 (s, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.37- 6.17 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.58 (q, J=5.8 Hz, 2H), 3.48 (q, J=5.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
2323
Figure 00000075
Figure 00000075
3-Хлор-2-(8-хлор-5-(2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этокси)-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)-5-фторбензонитрил3-Chloro-2-(8-chloro-5-(2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridine-1( 4H)-yl)-5-fluorobenzonitrile HRMS рассч. 540,1105 [M+H]+; найденное значение 540,1110, 1H ЯМР (400 МГц, MeCN-d3) δ ppm=8,11-8,35 (m, 1 H) 7,78 (ddd, J=15,38, 7,86, 2,78 Гц, 2 H) 6,39 (d, J=0,76 Гц, 1 H) 4,40-4,84 (m, 2 H) 3,83-4,01 (m, 2 H) 3,71-3,78 (m, 2 H) 3,57-3,65 (m, 8 H) 3,46-3,54 (m, 2 H) 2,92 (br s, 1 H) 1,97 (s, 3 H)HRMS calc. 540.1105 [M+H] + ; found value 540.1110, 1 H NMR (400 MHz, MeCN- d 3) δ ppm=8.11-8.35 (m, 1 H) 7.78 (ddd, J=15.38, 7.86, 2.78 Hz, 2 H) 6.39 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 4.40-4.84 (m, 2 H) 3.83-4.01 (m, 2 H) 3.71-3.78 (m, 2 H) 3.57-3.65 (m, 8 H) 3.46-3.54 (m, 2 H) 2.92 (br s, 1 H) 1 .97 (s, 3 H)
2424
Figure 00000076
Figure 00000076
8-Хлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5-((17-гидрокси-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил)окси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-((17-hydroxy-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecyl)oxy)-2-methyl-1,6-naphthyridine -4(1H)-he HRMS: рассч. 637,1287 [M+H]+, найденное значение 637,1303, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm=8,23 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,3 Гц, 2H), 6,44 (d, J=0,8 Гц, 1H), 4,55 (t, J=5,4 Гц, 1H), 4,48 (dd, J=5,5, 4,2 Гц, 2H), 3,83-3,76 (m, 2H), 3,66 (dd, J=5,7, 3,9 Гц, 2H), 3,57-3,44 (m, 16H), 3,43-3,36 (m, 2H), 1,90 (s, 3H). HRMS: est. 637.1287 [M+H] + , found value 637.1303, 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm=8.23 (s, 1H), 7.89 (d, J =8, 3 Hz, 2H), 6.44 (d, J =0.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J =5.4 Hz, 1H), 4.48 (dd, J =5.5, 4.2 Hz, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.66 (dd, J =5.7, 3.9 Hz, 2H), 3.57-3.44 (m , 16H), 3.43-3.36 (m, 2H), 1.90 (s, 3H).
2525
Figure 00000077
Figure 00000077
3,5-Дихлор-4-(8-хлор-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил3,5-Dichloro-4-(8-chloro-5-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridin-1(4H)-yl )benzonitrile HRMS рассч. 492,0751 [M+H]+; найденное значение 492,0746; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,01 (s, 1H), 7,76 (s, 2H), 6.c33 (s, 1H), 3,75-3,49 (m, 6H), 2,67 (dt, J=30,9, 4,8 Гц, 6H), 1,90 (s, 3H).HRMS calc. 492.0751 [M+H] + ; found value 492.0746; 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d 3) δ ppm=8.01 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 6.c33 (s, 1H), 3.75-3.49 ( m, 6H), 2.67 (dt, J=30.9, 4.8 Hz, 6H), 1.90 (s, 3H).
2626
Figure 00000078
Figure 00000078
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-5-(2,3,4-тригидроксибутокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-5-(2,3,4-trihydroxybutoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one HRMS рассч. 459,0281 [M+H]+; найденное значение 459,0278, 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ ppm=8,19 (d, J=3,5 Гц, 1H), 7,65 (d, J=2,2 Гц, 3H), 6,60-6,48 (m, 1H), 4,70 (dd, J=11,3, 3,7 Гц, 1H), 4,56 (dd, J=11,3, 5,4 Гц, 1H), 4,04-3,93 (m, 1H), 3,85-3,74 (m, 2H), 3,75-3,62 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 3H).HRMS calc. 459.0281 [M+H] + ; found value 459.0278, 1 H NMR (400 MHz, methanol- d 4) δ ppm=8.19 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.2 Hz, 3H), 6.60-6.48 (m, 1H), 4.70 (dd, J=11.3, 3.7 Hz, 1H), 4.56 (dd, J=11.3, 5, 4 Hz, 1H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.75-3.62 (m, 1H), 2.05-1 .98 (m, 3H).
2727
Figure 00000079
Figure 00000079
3,5-Дихлор-4-(5-((2-гидроксиэтил)амино)-2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил3,5-Dichloro-4-(5-((2-hydroxyethyl)amino)-2-methyl-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile HRMS рассч. 389,0572 [M+H]+; найденное значение 389,0569, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=9,54 (t, J=5,5 Гц, 1H), 8,55 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,87 (t, J=5,1 Гц, 1H), 3,65 (q, J=5,4 Гц, 2H), 3,41-3,30 (q, J=5,4 Гц, 2H), 1,95 (s, 3H).HRMS calc. 389.0572 [M+H] + ; found value 389.0569, 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=9.54 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.88 ( s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.87 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.65 (q, J=5.4 Hz, 2H), 3.41-3.30 (q, J=5.4 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H).
2828
Figure 00000080
Figure 00000080
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3-гидрокси-2,2-бис(гидроксиметил)пропокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one ESI-MS масса/заряд: 475 [M+H]+ (Rt=1,80 минуты, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,02 (s, 1H), 7,53-7,12 (m, 3H), 6,36 (d, J=0,7 Гц, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,68 (s, 6H), 1,87 (d, J=0,7 Гц, 4H).ESI-MS mass/charge : 475 [M+H] + (Rt=1.80 minutes, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.02 (s, 1H ), 7.53-7.12 (m, 3H), 6.36 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 1 .87 (d, J=0.7 Hz, 4H).
2929
Figure 00000081
Figure 00000081
3,5-Дихлор-4-(5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил3,5-Dichloro-4-(5-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-methyl-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile HRMS рассч. 401,0572 [M+H]+; найденное значение 401,0576.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=7,90 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,77 (ddd, J=10,9, 6,5, 4,4 Гц, 1H), 4,52 (dd, J=10,1, 6,9 Гц, 2H), 4,02 (dd, J=10,6, 4,3 Гц, 2H), 1,96 (s, 3H).
HRMS calc. 401.0572 [M+H] + ; the found value is 401.0576.
1 H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=7.90 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.24 (s, 1H) , 4.77 (ddd, J=10.9, 6.5, 4.4 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=10.1, 6.9 Hz, 2H), 4.02 (dd , J=10.6, 4.3 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H).
30thirty
Figure 00000082
Figure 00000082
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridine-4(1H )-he HRMS рассч. 531,0856 [M+H]+; найденное значение 531,0881, 1H ЯМР (400 МГц, MeCN-d3) δ ppm=8,12 (s, 1 H) 7,61 (m, 3 H) 6,30-6,44 (m, 1 H) 4,52-4,64 (m, 2 H) 3,82-3,92 (m, 2 H) 3,70-3,76 (m, 2 H) 3,56-3,64 (m, 8 H) 3,47-3,53 (m, 2 H) 2,86 (t, J=5,87 Гц, 1 H) 1,93 (s, 3 H)HRMS calc. 531.0856 [M+H] + ; found value 531.0881, 1 H NMR (400 MHz, MeCN- d 3) δ ppm=8.12 (s, 1 H) 7.61 (m, 3 H) 6.30-6.44 (m, 1 H) 4.52-4.64 (m, 2 H) 3.82-3.92 (m, 2 H) 3.70-3.76 (m, 2 H) 3.56-3.64 (m , 8 H) 3.47-3.53 (m, 2 H) 2.86 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 1.93 (s, 3 H)
3131
Figure 00000083
Figure 00000083
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2R,4S)-4-гидрокси-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2R,4S)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-1,6-naphthyridine-4 (1H)-he HRMS рассч. 454,0492 [M+H]+; найденное значение 454,0483, 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=7,94 (s, 1H), 7,54-7,37 (m, 3H), 6,38-6,24 (m, 1H), 4,90 (td, J=7,0, 3,5 Гц, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,10-3,95 (m, 2H), 3,59 (dd, J=11,7, 3,7 Гц, 1H), 2,72 (dd, J=12,7, 2,1 Гц, 1H), 2,52-1,95 (m, 3H), 1,95-1,87 (m, 3H).HRMS calc. 454.0492 [M+H] + ; found value 454.0483, 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=7.94 (s, 1H), 7.54-7.37 (m, 3H), 6.38-6.24 (m, 1H), 4.90 (td, J=7.0, 3.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.10-3, 95 (m, 2H), 3.59 (dd, J=11.7, 3.7Hz, 1H), 2.72 (dd, J=12.7, 2.1Hz, 1H), 2.52 -1.95 (m, 3H), 1.95-1.87 (m, 3H).
3232
Figure 00000084
Figure 00000084
8-Хлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5-(2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridine -4(1H)-he HRMS рассч. 549,0762 [M+H]+, найденное значение 549,0756, 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ ppm=8,19 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,1 Гц, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,68-4,61 (m, 2H), 3,97-3,90 (m, 2H), 3,80-3,74 (m, 2H), 3,69-3,58 (m, 9H), 3,58-3,51 (m, 2H), 2,03-1,99 (m, 3H).HRMS calc. 549.0762 [M+H] + , found value 549.0756, 1 H NMR (400 MHz, methanol- d 4 ) δ ppm=8.19 (s, 1H), 7.59 (d, J =8, 1 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.68-4.61 (m, 2H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.80-3.74 (m , 2H), 3.69-3.58 (m, 9H), 3.58-3.51 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 3H).
3333
Figure 00000085
Figure 00000085
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((3R,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((3R,4S)-3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one HRMS рассч. 440,0335 [M+H]+, найденное значение 440,0324; 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ ppm=7,99 (s, 1H), 7,69-7,52 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 4,25 (t, J=4,0 Гц, 2H), 3,71 (dd, J=11,6, 4,9 Гц, 2H), 3,42 (dd, J=11,1, 4,2 Гц, 2H), 1,97 (s, 3H).HRMS calc. 440.0335 [M+H] + , found value 440.0324; 1 H NMR (400 MHz, methanol- d 4) δ ppm=7.99 (s, 1H), 7.69-7.52 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 4.25 ( t, J=4.0 Hz, 2H), 3.71 (dd, J=11.6, 4.9 Hz, 2H), 3.42 (dd, J=11.1, 4.2 Hz, 2H ), 1.97 (s, 3H).
3434
Figure 00000086
Figure 00000086
3-Хлор-2-(8-хлор-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил3-Chloro-2-(8-chloro-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile HRMS рассч. 420,0518 [M+H]+, найденное значение 420,0530; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ 8,11 (d, J=0,7 Гц, 1H), 7,87-7,72 (m, 2H), 7,65 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,16-4,83 (m, 1H), 4,77 (t, J=12,2 Гц, 1H), 4,37 (ddd, J=11,3, 9,9, 3,5 Гц, 1H), 4,10-3,72 (m, 4H), 1,97 (s, 3H).HRMS calc. 420.0518 [M+H] + , found value 420.0530; 1H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ 8.11 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.87-7.72 (m, 2H), 7.65 (t, J=8 .0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.16-4.83 (m, 1H), 4.77 (t, J=12.2 Hz, 1H), 4.37 (ddd , J=11.3, 9.9, 3.5 Hz, 1H), 4.10-3.72 (m, 4H), 1.97 (s, 3H).
3535
Figure 00000087
Figure 00000087
5-((2-(1H-Имидазол-4-ил)этил)амино)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он5-((2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl)amino)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one ESI-MS масса/заряд: 448,1 [M+H]+ (Rt=2,08 минуты, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=10,73 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59-7,38 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,92-3,71 (m, 2H), 3,01 (t, J=6,7 Гц, 2H), 1,94 (s, 3H).ESI-MS mass/charge : 448.1 [M+H] + (Rt=2.08 minutes, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=10.73 (s , 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.38 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.92-3.71 (m, 2H), 3.01 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H).
3636
Figure 00000088
Figure 00000088
N-(2-((8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-5-ил)окси)этил)метансульфонамидN-(2-((8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-5-yl)oxy)ethyl)methanesulfonamide HRMS рассч. 476,0019 [M+H]+; найденное значение 476,0002, 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ 8,13 ppm=(s, 1H), 7,55 (t, J=7,4 Гц, 3H), 6,82 (bs, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,64-4,56 (m, 2H), 3,56 (q, J=5,1 Гц, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). HRMS calc. 476.0019 [M+H] + ; found value 476.0002, 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ 8.13 ppm=(s, 1H), 7.55 (t, J=7.4 Hz, 3H), 6.82 ( bs, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.64-4.56 (m, 2H), 3.56 (q, J=5.1 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H ), 2.01 (s, 3H).
3737
Figure 00000089
Figure 00000089
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этил)амино)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)amino)-2-methyl-1,6-naphthyridine- 4(1H)-on HRMS рассч. 530,1016 [M+H]+; найденное значение 530,1026, 1H ЯМР (400 МГц, MeCN-d3) δ ppm=10,58-10,87 (m, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 7,50-7,70 (m, 3 H) 6,39 (d, J=0,76 Гц, 1 H) 3,56-3,76 (m, 14 H) 3,45-3,54 (m, 2 H) 2,16-2,51 (m, 1 H) 1,91 (s, 3 H)HRMS calc. 530.1016 [M+H] + ; found value 530.1026, 1 H NMR (400 MHz, MeCN- d 3) δ ppm=10.58-10.87 (m, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.50-7.70 (m, 3 H) 6.39 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 3.56-3.76 (m, 14 H) 3.45-3.54 (m, 2 H) 2, 16-2.51(m, 1H) 1.91(s, 3H)
3838
Figure 00000090
Figure 00000090
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one HRMS рассч. 429,0176 [M+H]+; найденное значение 429,0169, 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,09 (s, 1H), 7,48 (s, 3H), 6,45 (s, 1H), 5,14 (dd, J=10,4, 3,9 Гц, 1H), 4,77 (dd, J=11,2, 2,0 Гц, 1H), 4,35 (dd, J=11,2, 3,5 Гц, 1H), 4,09-3,70 (m, 4H), 1,94 (s, 3H).HRMS calc. 429.0176 [M+H] + ; found value 429.0169, 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d 3) δ ppm=8.09 (s, 1H), 7.48 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 5, 14 (dd, J=10.4, 3.9Hz, 1H), 4.77 (dd, J=11.2, 2.0Hz, 1H), 4.35 (dd, J=11.2, 3.5 Hz, 1H), 4.09-3.70 (m, 4H), 1.94 (s, 3H).
3939
Figure 00000091
Figure 00000091
(S)-8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,3-дигидроксипропил)амино)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он(S)-8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,3-dihydroxypropyl)amino)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one HRMS рассч.428,0335 [M+H]+; найденное значение 428,0332; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm=10,88 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,54-7,37 (m, 3H), 6,54-6,26 (m, 1H), 4,29-3,40 (m, 7H), 1,92 (s, 3H).HRMS calcd 428.0335 [M+H] + ; found value 428.0332; 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm=10.88 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54-7.37 (m, 3H), 6.54-6 .26 (m, 1H), 4.29-3.40 (m, 7H), 1.92 (s, 3H).
4040
Figure 00000092
Figure 00000092
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one HRMS рассч. 457,0489 [M+H]+; найденное значение 457,0499 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, MeCN-d3) δ ppm 8,20 (s, 1 H) 7,64 (m, 3 H) 6,53 (s, 1 H) 4,79-4,97 (m, 1 H) 4,65(m, 1 H) 4,45 (m, 1 H) 3,81-3,95 (m, 1 H) 3,60-3,732(m, 1 H) 2,01 (s, 3 H) 1,29 (d, J=14,91 Гц, 6 H)HRMS calc. 457.0489 [M+H] + ; found value 457.0499 [M+H] + , 1H NMR (400 MHz, MeCN-d3) δ ppm 8.20 (s, 1 H) 7.64 (m, 3 H) 6.53 (s, 1 H ) 4.79-4.97(m, 1H) 4.65(m, 1H) 4.45(m, 1H) 3.81-3.95(m, 1H) 3.60-3.732 (m, 1H) 2.01 (s, 3H) 1.29 (d, J=14.91Hz, 6H)
4141
Figure 00000093
Figure 00000093
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one ESI-MS масса/заряд: 459,1 [M+H]+ (Rt=2,07 минуты, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,01 (s, 1H), 7,51-7,27 (m, 3H), 6,34 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,74 (d, J=11,5 Гц, 2H), 3,52 (d, J=11,5 Гц, 2H), 3,44 (s, 3H), 1,86 (s, 3H). ESI-MS mass/charge : 459.1 [M+H] + (Rt=2.07 minutes, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.01 (s , 1H), 7.51-7.27 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.74 (d, J=11.5 Hz, 2H) , 3.52 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
4242
Figure 00000094
Figure 00000094
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one HRMS рассч. 427,0383 [M+H]+; найденное значение 427,0383, 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=7,98 (s, 1H), 7,46-7,34 (m, 3H), 6,29 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,22 (s, 6H).HRMS calc. 427.0383 [M+H] + ; found value 427.0383, 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=7.98 (s, 1H), 7.46-7.34 (m, 3H), 6.29 (s, 1H ), 4.16 (s, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.22 (s, 6H).
4343
Figure 00000095
Figure 00000095
3,5-Дихлор-4-(8-хлор-5-(((3R,4S)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)амино)-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил3,5-Dichloro-4-(8-chloro-5-(((3R,4S)-4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl)amino)-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridine-1( 4H)-yl)benzonitrile HRMS рассч. 465,0288 [M+H]+; найденное значение 465,0289. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 10,77 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,78 (d, J=0,7 Гц, 2H), 6,48-6,25 (m, 1H), 4,55 (br,s, 1H), 4,39-4,21 (m, 3H), 4,12 (dd, J=9,6, 5,9 Гц, 1H), 3,82 (ddd, J=12,7, 9,0, 5,1 Гц, 2H), 1,92 (s, 3H)., HRMS calc. 465.0288 [M+H] + ; the found value is 465.0289. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.77 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (d, J=0.7 Hz, 2H ), 6.48-6.25 (m, 1H), 4.55 (br,s, 1H), 4.39-4.21 (m, 3H), 4.12 (dd, J=9.6 , 5.9 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=12.7, 9.0, 5.1 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H).,
4444
Figure 00000096
Figure 00000096
3,5-Дихлор-4-(8-хлор-5-((2-гидроксиэтокси)амино)-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил3,5-Dichloro-4-(8-chloro-5-((2-hydroxyethoxy)amino)-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile HRMS рассч. 439,0131 [M+H]+; найденное значение 439,0126, 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=12,26 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 6,44 (d, J=0,8 Гц, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,21-3,97 (m, 2H), 3,87-3,60 (m, 2H), 1,94 (d, J=0,6 Гц, 3H).HRMS calc. 439.0131 [M+H] + ; found value 439.0126, 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d 3) δ ppm=12.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 6, 44 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.21-3.97 (m, 2H), 3.87-3.60 (m, 2H), 1 .94 (d, J=0.6 Hz, 3H).
4545
Figure 00000097
Figure 00000097
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-5-((1-метил-1H-тетразол-5-ил)амино)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-5-((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)amino)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one HRMS рассч. 436,0247 [M+H]+; найденное значение 436,0240, 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=13,45 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,50 (s, 3H), 6,53 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).HRMS calc. 436.0247 [M+H] + ; found value 436.0240, 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d 3) δ ppm=13.45 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.50 (s, 3H), 6, 53 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
4646
Figure 00000098
Figure 00000098
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-5-((1-метил-1H-тетразол-5-ил)окси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-5-((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)oxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one HRMS рассч. 437,0087 [M+H]+; найденное значение 437,0085, 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,57 (s, 1H), 7,52 (d, J=2,4 Гц, 3H), 6,42 (d, J=0,7 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,98 (s, 3H).HRMS calc. 437.0087 [M+H] + ; found value 437.0085, 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d 3) δ ppm=8.57 (s, 1H), 7.52 (d, J=2.4 Hz, 3H), 6.42 ( d, J=0.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
4747
Figure 00000099
Figure 00000099
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-5-((2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-5-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one HRMS рассч. 436,0247 [M+H]+; найденное значение 436,0257; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=13,68 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,49 (d, J=3,4 Гц, 3H), 6,52 (s, 1H), 4,35 (s, 3H), 1,98 (s, 3H).HRMS calc. 436.0247 [M+H] + ; found value 436.0257; 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=13.68 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.49 (d, J=3.4 Hz, 3H), 6 .52 (s, 1H), 4.35 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
4848
Figure 00000100
Figure 00000100
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-гидроксиэтокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one HRMS рассч. 399,0070 [M+H]+; найденное значение 399,0056, 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm =8,08 (s, 1H), 7,52-7,44 (m, 3H), 6,42 (d, J=0,7 Гц, 1H), 4,64-4,53 (m, 2H), 4,15 (br,s, 1H), 4,01-3,87 (m, 2H), 1,94 (s, 3H). HRMS calc. 399.0070 [M+H] + ; found value 399.0056, 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d 3) δ ppm = 8.08 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 6.42 (d, J =0.7 Hz, 1H), 4.64-4.53 (m, 2H), 4.15 (br,s, 1H), 4.01-3.87 (m, 2H), 1.94 ( s, 3H).
4949
Figure 00000101
Figure 00000101
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2-гидроксиэтокси)амино)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2-hydroxyethoxy)amino)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one HRMS рассч. 414,0179 [M+H]+; найденное значение 414,0171; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=12,32 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,61-7,32 (m, 3H), 6,51-6,34 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,09 (dd, J=5,1, 3,7 Гц, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,07-1,80 (m, 3H).HRMS calc. 414.0179 [M+H] + ; found value 414.0171; 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d 3) δ ppm=12.32 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.61-7.32 (m, 3H), 6.51- 6.34 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.09 (dd, J=5.1, 3.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.07 -1.80 (m, 3H).
50fifty
Figure 00000102
Figure 00000102
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-5-(оксетан-3-илметокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-5-(oxetan-3-ylmethoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one HRMS рассч. 425,0227 [M+H]+; найденное значение 425,0211, 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d 2) δ ppm=8,09 (s, 1H), 7,59-7,45 (m, 3H), 6,35 (s, 1H), 4,85 (dd, J=7,9, 6,1 Гц, 2H), 4,73-4,59 (m, 4H), 3,64-3,49 (m, 1H), 1,94 (s, 3H).HRMS calc. 425.0227 [M+H] + ; found value 425.0211, 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2 ) δ ppm=8.09 (s, 1H), 7.59-7.45 (m, 3H), 6.35 (s, 1H ), 4.85 (dd, J=7.9, 6.1 Hz, 2H), 4.73-4.59 (m, 4H), 3.64-3.49 (m, 1H), 1, 94(s, 3H).
5151
Figure 00000103
Figure 00000103
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(гидроксиметил)-5-((2-(метилсульфонил)этил)амино)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-5-((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one ESI-MS масса/заряд: 477,8 [M+H]+ (Rt=0,84 минуты, LC-способ 4), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=0,62 (t, J=5,6 Гц, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,47-7,35 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 3,93 (q, J=6,2 Гц, 4H), 3,31 (t, J=6,6 Гц, 2H), 2,87 (s, 3H). ESI-MS mass/charge : 477.8 [M+H] + (Rt=0.84 minutes, LC method 4), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=0.62 (t , J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47-7.35 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 3.93 (q, J = 6.2 Hz, 4H), 3.31 (t, J =6.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H).
5252
Figure 00000104
Figure 00000104
8-Циклопропил-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Cyclopropyl-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one HRMS рассч. 435,0878 [M+H]+; найденное значение 435,0903, 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=7,69-7,46 (m, 3H), 6,35-6,24 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,73 (d, J=11,4 Гц, 1H), 4,27 (dd, J=11,4, 2,5 Гц, 1H), 4,16-3,72 (m, 4H), 2,04-1,87 (m, 3H), 1,69 (dd, J=8,0, 4,6 Гц, 1H), 1,13-1,01 (m, 2H), 0,98-0,82 (m, 2H).HRMS calc. 435.0878 [M+H] + ; found value 435.0903, 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=7.69-7.46 (m, 3H), 6.35-6.24 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.73 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=11.4, 2.5 Hz, 1H) , 4.16-3.72 (m, 4H), 2.04-1.87 (m, 3H), 1.69 (dd, J=8.0, 4.6 Hz, 1H), 1.13 -1.01 (m, 2H), 0.98-0.82 (m, 2H).
5353
Figure 00000105
Figure 00000105
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропокси)-2-(метоксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propoxy)-2-(methoxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one HRMS рассч. 473,0438 [M+H]+; найденное значение 473,0451, 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,02 (s, 1H), 7,44-7,41 (m, 3H), 7,41 (s, 3H), 6,55 (s, 1H), 4,48 (d, J=4,8 Гц, 2H), 3,96-3,71 (m, 8H), 3,19 (s, 3H), 2,11 (d, J=4,5 Гц, 1H).HRMS calc. 473.0438 [M+H] + ; found value 473.0451, 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.02 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.41 (s, 3H ), 6.55 (s, 1H), 4.48 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.96-3.71 (m, 8H), 3.19 (s, 3H), 2 .11 (d, J=4.5 Hz, 1H).
5454
Figure 00000106
Figure 00000106
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(метоксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(methoxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one HRMS рассч. 459,0281 [M+H]+; найденное значение 459,0286, 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,03 (s, 1H), 7,50-7,36 (m, 3H), 6,56 (s, 1H), 4,88 (td, J=11,0, 9,4, 5,6 Гц, 1H), 4,62 (ddd, J=11,2, 2,2, 1,2 Гц, 1H), 4,25 (dd, J=11,2, 3,6 Гц, 1H), 3,85 (d, J=12,2 Гц, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,75-3,64 (m, 2H), 3,19 (s, 3H).HRMS calc. 459.0281 [M+H] + ; found value 459.0286, 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.03 (s, 1H), 7.50-7.36 (m, 3H), 6.56 (s, 1H ), 4.88 (td, J=11.0, 9.4, 5.6 Hz, 1H), 4.62 (ddd, J=11.2, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J=12.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.75-3 .64 (m, 2H), 3.19 (s, 3H).
5555
Figure 00000107
Figure 00000107
3-Хлор-2-(8-хлор-2-циклопропил-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил3-Chloro-2-(8-chloro-2-cyclopropyl-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,6-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile ESI-MS масса/заряд: 446,1 [M+H]+ (Rt=1,67 минуты, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц DCM-d2) δ ppm=8,17 (s, 1H), 7,83 (ddt, J=8,8, 6,4, 1,4 Гц, 2H), 7,75-7,62 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,73 (ddd, J=10,2, 8,5, 1,7 Гц, 1H), 4,38 (ddd, J=11,2, 6,0, 3,6 Гц, 1H), 4,07-3,91 (m, 2H), 3,87-3,73 (m, 2H), 1,38-1,19 (m, 1H), 0,88 (dtt, J=11,3, 7,7, 4,1 Гц, 2H), 0,82-0,68 (m, 2H).ESI-MS mass/charge : 446.1 [M+H] + (Rt=1.67 minutes, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz DCM- d 2) δ ppm=8.17 (s, 1H), 7.83 (ddt, J =8.8, 6.4, 1.4 Hz, 2H), 7.75-7.62 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 4 .73 (ddd, J =10.2, 8.5, 1.7 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J =11.2, 6.0, 3.6 Hz, 1H), 4.07 -3.91 (m, 2H), 3.87-3.73 (m, 2H), 1.38-1.19 (m, 1H), 0.88 (dtt, J =11.3, 7, 7, 4.1 Hz, 2H), 0.82-0.68 (m, 2H).
5656
Figure 00000108
Figure 00000108
4-(5-((2-(1H-Имидазол-4-ил)этил)амино)-2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)-3,5-дихлорбензонитрил4-(5-((2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl)amino)-2-methyl-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)-3,5-dichlorobenzonitrile HRMS рассч. 439,0841 [M+H]+; найденное значение 439,0828, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=9,48 (dt, J=20,1, 5,4 Гц, 1H), 8,54 (s, 3H), 7,91 (d, J=24,6 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,09 (d, J=12,5 Гц, 1H), 6,32-6,18 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,00-2,87 (m, 2H), 2,83 (t, J=6,8 Гц, 2H).HRMS calc. 439.0841 [M+H] + ; found value 439.0828, 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=9.48 (dt, J=20.1, 5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 3H), 7.91 (d, J=24.6Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.09 (d, J=12.5Hz, 1H), 6, 32-6.18 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.83 (t, J=6.8 Hz, 2H).
5757
Figure 00000109
Figure 00000109
8-Хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4 (1H)-he ESI-MS масса/заряд: 487 [M+H]+ (Rt=1,05 минуты, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,14 (s, 1H), 7,54 (d, J=1,9 Гц, 3H), 6,99 (s, 1H), 4,66-4,46 (m, 3H), 4,28-4,17 (m, 1H), 4,15-3,96 (m, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,41 (s, 3H). ESI-MS mass/charge : 487 [M+H] + (Rt=1.05 minutes, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.14 (s, 1H ), 7.54 (d, J=1.9 Hz, 3H), 6.99 (s, 1H), 4.66-4.46 (m, 3H), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.15-3.96 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).

Хиральное разделение рацемического соединения, представляющего собой пример 40Chiral resolution of the racemic compound of Example 40

Примеры 58 и 59.Examples 58 and 59. Один из примеров 58 и 59 представляет собой (R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он, и другой представляет собой (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он.One of Examples 58 and 59 is (R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridine- 4(1H)-one, and the other is (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy)-2-methyl-1,6 -naphthyridine-4(1H)-one.

Растворяли 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он в метаноле и подвергали нескольким операциям введения, 1,6 мл каждая, для осуществления хиральной препаративной SFC (колонка ChiralPak AD-H, 250×330 мм ID, 5 мкм, расход 80 мл/мин. при 38°C) с применением 35% 2-пропанола в диоксиде углерода в качестве подвижной фазы. После хирального разделения фракции высушивали путем ротационного выпаривания с получением примера 58, соответствующего первому пику элюирования (ee >99%), и примера 59, соответствующего второму пику элюирования (ee >99%), в виде белых твердых веществ. Значения времени удерживания получали на колонке ChiralPak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм, применяли градиент от 5 до 55% 2-пропанола в диоксиде углерода в качестве подвижной фазы в течение 5,5 мин., затем удерживали в течение 0,1 мин. (расход растворителя 5,0 мл/мин.) при температуре печи 38°C (пример 58: Rt=4,23 мин.; пример 59: Rt=4,68 мин.)8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one was dissolved in methanol and subjected to several injection operations, 1.6 ml each, to perform a chiral preparative SFC (ChiralPak AD-H column, 250×330 mm ID, 5 µm, flow rate 80 ml/min at 38°C) using 35% 2-propanol in dioxide carbon as the mobile phase. After chiral separation, the fractions were dried by rotary evaporation to give Example 58 corresponding to the first elution peak (ee >99%) and Example 59 corresponding to the second elution peak (ee >99%) as white solids. Retention times were obtained on a ChiralPak AD-H, 4.6×100 mm, 5 µm column, a gradient of 5 to 55% 2-propanol in carbon dioxide was applied as the mobile phase over 5.5 minutes, then held for 0.1 min. (solvent flow rate 5.0 ml/min.) at an oven temperature of 38°C ( example 58: Rt=4.23 min.; example 59: Rt=4.68 min.)

Следующие примеры получали, как описано на схеме B.The following examples were prepared as described in Scheme B.

Пример 60: 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 60 : 8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000110
Figure 00000110

Стадия 1: 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 1 : 8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1, 6-naphthyridine-4(1H)-one

Figure 00000111
Figure 00000111

Перемешивали смесь 5,8-дихлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (промежуточное соединение 2, 0,4 г, 1,02 ммоль), (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола (0,674 г, 5,10 ммоль), K2CO3 (0,423 г, 3,06 ммоль) и DMAP (0,037 г, 0,306 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при 80°C в течение 2 дней. Твердое вещество отфильтровывали и затем реакционную смесь очищали посредством хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан, от 10 до 50%) с получением белого твердого вещества, представляющего собой указанное в заголовке соединение (0,436 г, 88%). ESI-MS масса/заряд: 489,1 [M+H]+ (Rt=1,42 минуты, LC-способ 3)A mixture of 5,8-dichloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediate2, 0.4 g, 1.02 mmol), (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol (0.674 g, 5.10 mmol), K2CO3 (0.423 g, 3.06 mmol) and DMAP (0.037 g, 0.306 mmol) in acetonitrile (10 mL) at 80°C for 2 days. The solid was filtered off, and then the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (EtOAc/heptane, 10 to 50%) to give a white solid as the title compound (0.436 g, 88%). ESI-MSmass/charge: 489.1 [M+H]+ (Rt=1.42 minutes, LC method 3)

Стадия 2: 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбальдегид Step 2 : 8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-2-carbaldehyde

Figure 00000112
Figure 00000112

Перемешивали смесь 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,104 г, 0,213 ммоль) и SeO2 (0,036 г, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) при 90°C в течение ночи. Другую партию SeO2 (0,030 г, 0,27 ммоль) добавляли в реакционную смесь с последующим перемешиванием при 100°C в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Результаты LC-MS показывают, что указанное в заголовке соединение представляет собой основной компонент неочищенного продукта. ESI-MS масса/заряд: 463,1 [M+H]+ (Rt=1,02 минуты, LC-способ 3)A mixture of 8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1,6 was stirred -naphthyridine-4(1H)-one (0.104 g, 0.213 mmol) and SeO2 (0.036 g, 0.32 mmol) in 1,4-dioxane (2 ml) at 90°C during the night. Another batch of SeO2 (0.030 g, 0.27 mmol) was added to the reaction mixture, followed by stirring at 100°C during the night. The solid was filtered off. The volatiles were removed under reduced pressure to give the crude product. LC-MS results show that the title compound is the main component of the crude product. ESI-MSmass/charge: 463.1 [M+H]+ (Rt=1.02 minutes, LC method 3)

Стадия 3: 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 3 : 8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000113
Figure 00000113

В раствор неочищенного 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбальдегида (0,098 г, 0,213 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли NaBH4 (0,04 г, 1,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 5 мин. Твердое вещество отфильтровывали с последующим проведением очистки с помощью HPLC с обращенной фазой (колонка X-bridge, 30×50 мм, 5 мкм, ACN/H2O с 10 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, градиент: от 15 до 40% ACN в течение 3,5 мин.) с получением белого твердого вещества, представляющего собой указанное в заголовке соединение (0,027 г, 26%).To a solution of crude 8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-2-carbaldehyde (0.098 g, 0.213 mmol) in EtOH (5 ml) was added NaBHfour (0.04 g, 1.07 mmol). The reaction mixture was stirred at 60°C for 5 min. The solid was filtered off followed by purification by reverse phase HPLC (X-bridge column, 30×50 mm, 5 µm, ACN/H2O with 10 mM NHfourOH, 75 ml/min, 1.5 ml injection, gradient: 15% to 40% ACN over 3.5 min) to give a white solid as the title compound (0.027 g, 26%).

60: HRMS: рассч. 463,0031 [M+H]+, найденное значение 463,0036; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,26 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,3 Гц, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,85 (bs, 1H), 4,88 (bs, 1H), 4,75 (bs, 1H), 4,38 (dd, J=10,7, 5,5 Гц, 1H), 4,30 (dd, J=10,7, 5,8 Гц, 1H), 3,78-3,91 (m, 3H), 3,58 (m, 2H) 60: HRMS: calc. 463.0031 [M+H] + , found value 463.0036; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=8.26 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 5 .85 (bs, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.75 (bs, 1H), 4.38 (dd, J=10.7, 5.5 Hz, 1H), 4.30 ( dd, J=10.7, 5.8 Hz, 1H), 3.78-3.91 (m, 3H), 3.58 (m, 2H)

Следующий пример получали способом, аналогичным описанному для указанного выше примера, с применением этан-1,2-диола на стадии 1.The following example was prepared in a manner similar to that described for the above example using ethane-1,2-diol in step 1.

Пример 61: 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5-(2-гидроксиэтокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 61 : 8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(2-hydroxyethoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000114
Figure 00000114

61: HRMS: рассч. 432,9925 [M+H]+, найденное значение 432,9919; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,23 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,3 Гц, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,82 (bs, 1H), 4,77 (bs, 1H), 4,42 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,76 (q, J=4,4 Гц, 2H) 61 : HRMS: calc. 432.9925 [M+H] + , found value 432.9919; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=8.23 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 5 .82 (bs, 1H), 4.77 (bs, 1H), 4.42 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.76 (q, J= 4.4Hz, 2H)

Пример 62: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(дифторметил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 62 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(difluoromethyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000115
Figure 00000115

Стадия 1: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Stage 1: 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridine-4(1H )-he

В раствор 5,8-дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,250 г, 0,668 ммоль) в NMP (1 мл) добавляли (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол (0,883 г, 6,68 ммоль), K2CO3 (0,277 г, 2,005 ммоль) и DMAP (0,008 г, 0,067 ммоль). Полученный раствор нагревали при 75°C в течение 1 ч. Реакционную смесь поглощали смесью EtOAc/вода. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (0,277 г, 79%). ESI-MS масса/заряд: 471,1 [M+H]+ (Rt=1,17 минуты, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,09 (s, 1H), 7,61-7,41 (m, 3H), 6,40 (d, J=0,7 Гц, 1H), 4,62-4,45 (m, 3H), 4,20 (dd, J=8,5, 6,1 Гц, 1H), 4,04 (dd, J=8,4, 6,2 Гц, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).To a solution of 5,8-dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.250 g, 0.668 mmol) in NMP (1 ml) was added (2 ,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol (0.883 g, 6.68 mmol), K 2 CO 3 (0.277 g, 2.005 mmol) and DMAP (0.008 g, 0.067 mmol). The resulting solution was heated at 75° C. for 1 hour. The reaction mixture was taken up in EtOAc/water. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and evaporated. The crude material was purified by silica gel chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (0.277 g, 79%). ESI-MS mass/charge : 471.1 [M+H] + (Rt=1.17 minutes, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.09 (s , 1H), 7.61-7.41 (m, 3H), 6.40 (d, J =0.7 Hz, 1H), 4.62-4.45 (m, 3H), 4.20 ( dd, J = 8.5, 6.1 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.47 (s , 3H), 1.41(s, 3H).

Стадия 2: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбальдегид Stage 2: 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6 -naphthyridine-2-carbaldehyde

Нагревали с обратным холодильником смесь 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,123 г, 0,262 ммоль) и диоксида селена (0,035 г, 0,314 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) в течение ночи. Нерастворимые вещества отфильтровывали и промывали с помощью EtOAc. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли EtOAc и воду. Органический слой отделяли и водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (0,057 г, 45%).A mixture of 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one was heated at reflux (0.123 g, 0.262 mmol) and selenium dioxide (0.035 g, 0.314 mmol) in 1,4-dioxane (5 ml) overnight. Insoluble matters were filtered off and washed with EtOAc. The organic layer was concentrated under reduced pressure. EtOAc and water were added to the residue. The organic layer was separated and aq. layer was extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and evaporated. The crude material was purified by silica gel chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (0.057 g, 45%).

Стадия 3: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(дифторметил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Stage 3: 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(difluoromethyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-1,6-naphthyridine-4 (1H)-he

В раствор 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбальдегида (0,056 г, 0,116 ммоль) в 2 мл DCM добавляли DeoxoFluor (0,320 мл, 1,737 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных дней. Полученное гасили 10% раствором NaHCO3 при 0°C, затем экстрагировали с помощью CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г, выход 43%). ESI-MS масса/заряд: 505,1 [M+H]+ (Rt=1,23 мин., способ LC 1).In a solution of 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1 ,6-naphthyridine-2-carbaldehyde (0.056 g, 0.116 mmol) in 2 ml DCM was added DeoxoFluor (0.320 ml, 1.737 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature over the weekend. The resultant was quenched with 10% NaHCO 3 at 0° C., then extracted with CH 2 Cl 2 . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by silica gel chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (0.025 g, 43% yield). ESI-MS mass / charge : 505.1 [M+H] + (Rt=1.23 min, LC method 1).

Стадия 4: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(дифторметил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 4 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(difluoromethyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

В раствор 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(дифторметил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,025 г, 0,049 ммоль) в 0,5 мл DCM добавляли 0,5 мл TFA. Реакционную смесь перемешивали 1,5 часа. Затем полученное концентрировали. Остаток разбавляли с помощью ACN и фильтровали через смолу LP-HCO3 с нейтрализацией соли TFA. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, выход 78%).In a solution of 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(difluoromethyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-1,6-naphthyridine -4(1H)-one (0.025 g, 0.049 mmol) in 0.5 ml DCM was added 0.5 ml TFA. The reaction mixture was stirred for 1.5 hours. The resultant was then concentrated. The residue was diluted with ACN and filtered through LP-HCO3 resin to neutralize the TFA salt. The filtrate was concentrated to give the title compound (0.020 g, 78% yield).

62: ESI-MS масса/заряд: 467,1 [M+H]+ (Rt=1,91 минуты, LC-способ 1); 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,09 (s, 1H), 7,56-7,36 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 5,99 (t, J=53,0 Гц, 1H), 4,64 (ddd, J=11,2, 2,4, 1,2 Гц, 1H), 4,27 (dd, J=11,2, 3,7 Гц, 1H), 3,98-3,79 (m, 2H), 3,77-3,61 (m, 1H). 62: ESI-MS mass/charge : 467.1 [M+H] + (Rt=1.91 minutes, LC method 1); 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.09 (s, 1H), 7.56-7.36 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 5.99 ( t, J=53.0 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J=11.2, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=11.2, 3, 7 Hz, 1H), 3.98-3.79 (m, 2H), 3.77-3.61 (m, 1H).

Пример 63: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбонитрил Example 63 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-2-carbonitrile

Figure 00000116
Figure 00000116

Получали 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбальдегид, как описано для примера 63 на стадиях 1 и 2.8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1, 6-naphthyridine-2-carbaldehyde as described for example 63 in steps 1 and 2.

Стадия 3: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбоновая кислота Stage 3 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylic acid

Figure 00000117
Figure 00000117

В раствор 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбальдегида (0,358 г, 0,740 ммоль) в смеси ацетона (1 мл) и воды (1 мл) добавляли хлорит натрия (0,134 г, 1,48 ммоль) и сульфаминовую кислоту (0,216 г, 2,22 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли. Остаток промывали водой, фильтровали и высушивали под вакуумом. Полученное применяли как таковое на следующей стадии. ESI-MS масса/заряд: 460,9 [M+H]+ (Rt=0,46 минуты, LC-способ 4), 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,19 (s, 1H), 7,48 (d, J=4,2 Гц, 3H), 6,14 (s, 1H), 4,97-4,79 (m, 2H), 4,38 (dd, J=10,6, 5,5 Гц, 1H), 4,26 (dd, J=10,6, 6,0 Гц, 1H), 3,92-3,79 (m, 1H), 3,57 (dq, J=10,8, 5,5 Гц, 2H).In a solution of 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1 ,6-naphthyridine-2-carbaldehyde (0.358 g, 0.740 mmol) in a mixture of acetone (1 ml) and water (1 ml) was added sodium chlorite (0.134 g, 1.48 mmol) and sulfamic acid (0.216 g, 2.22 mmol). The mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was removed. The residue was washed with water, filtered and dried under vacuum. This was used as such in the next step. ESI-MS mass/charge : 460.9 [M+H] + (Rt=0.46 minutes, LC method 4), 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=8.19 (s , 1H), 7.48 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 6.14 (s, 1H), 4.97-4.79 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J =10.6, 6.0 Hz, 1H), 3.92-3.79 (m, 1H), 3.57 (dq , J =10.8, 5.5 Hz, 2H).

Стадия 4: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбоксамид Step 4 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-2-carboxamide

Figure 00000118
Figure 00000118

В раствор 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбоновой кислоты (0,160 г, 0,348 ммоль), HATU (0,397 г, 1,044 ммоль) и DIEA (0,304 мл, 1,74 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли хлорид аммония (0,056 г, 1,044 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали водой. Водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (от 0 до 10% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (0,132 г, 83%). ESI-MS масса/заряд: 458,0 [M+H]+ (Rt=0,68 минуты, LC-способ 4), 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,38 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,66-7,50 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 4,88 (d, J=5,2 Гц, 1H), 4,71 (t, J=5,9 Гц, 1H), 4,44-4,21 (m, 2H), 3,87 (q, J=5,3 Гц, 1H), 3,66-3,48 (m, 2H).To a solution of 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylic acid (0.160 g, 0.348 mmol), HATU (0.397 g, 1.044 mmol) and DIEA (0.304 ml, 1.74 mmol) in DMF (4 ml) was added ammonium chloride (0.056 g, 1.044 mmol). The mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water. Water layer was extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (0 to 10% MeOH in DCM) to give the title compound (0.132 g, 83%). ESI-MS mass/charge : 458.0 [M+H] + (Rt=0.68 minutes, LC method 4), 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=8.38 (s , 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66-7.50 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 4.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.44-4.21 (m, 2H), 3.87 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.66-3.48 (m, 2H).

Стадия 5: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбонитрил Step 5 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-2-carbonitrile

Figure 00000119
Figure 00000119

В раствор 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбоксамида (0,130 г, 0,283 ммоль) в THF (3 мл) и TEA (0,099 мл, 0,709 ммоль) добавляли по каплям TFAA (0,140 мл, 0,992 ммоль) при 0°C (внутренняя температура не превышала 15°C, что контролировали с применением внутреннего термометра). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Затем полученное выливали в воду и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, солевым раствором и высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 10% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (0,09 г, 72%).To a solution of 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-2-carboxamide (0.130 g, 0.283 mmol) in THF (3 ml) and TEA (0.099 ml, 0.709 mmol) was added dropwise TFAA (0.140 ml, 0.992 mmol) at 0°C (internal temperature did not exceed 15°C, which was controlled using an internal thermometer). The reaction mixture was stirred at 0°C for 2 hours. The resultant was then poured into water and the product was extracted with EtOAc (3X). The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaHCO 3 , brine and dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography (0 to 10% MeOH in DCM) to give the title compound (0.09 g, 72%).

63: ESI-MS масса/заряд: 442,0 [M+H]+ (Rt=0,68 минуты, LC-способ 4), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,25 (s, 1H), 7,61 (d, J=4,5 Гц, 3H), 6,99 (s, 1H), 4,70-4,59 (m, 4H), 4,52 (dd, J=10,9, 5,6 Гц, 1H), 4,39 (dt, J=11,1, 5,6 Гц, 2H). 63: ESI-MS mass/charge : 442.0 [M+H] + (Rt=0.68 minutes, LC method 4), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.25 (s, 1H), 7.61 (d, J =4.5 Hz, 3H), 6.99 (s, 1H), 4.70-4.59 (m, 4H), 4.52 (dd, J = 10.9, 5.6 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 11.1, 5.6 Hz, 2H).

Пример 64: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-гидрокси-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 64 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000120
Figure 00000120

В раствор 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5,8-дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (промежуточное соединение 7, 0,1 г, 0,198 ммоль) в воде (5 мл) добавляли 1 н. HCl (5 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Полученное нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 и необходимый продукт экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали со смесью MeCN и гептана с получением указанного в заголовке соединения (0,043 г, выход 55%).To a solution of 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-5,8-dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediate 7 , 0 .1 g, 0.198 mmol) in water (5 ml) was added 1 N. HCl (5 ml). The resulting mixture was stirred at 80° C. overnight. The resulting was neutralized with saturated aqueous NaHCO 3 and the desired product was extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was triturated with a mixture of MeCN and heptane to give the title compound (0.043 g, 55% yield).

64: ESI-MS масса/заряд: 372,8 [M+H]+ (Rt=0,88 минуты, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,19 (s, 1H), 7,57 (d, J=2,8 Гц, 3H), 7,01 (s, 1H), 4,23-4,08 (m, 2H). 64: ESI-MS mass/charge : 372.8 [M+H] + (Rt=0.88 minutes, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.19 (s, 1H), 7.57 (d, J=2.8 Hz, 3H), 7.01 (s, 1H), 4.23-4.08 (m, 2H).

Пример 65: 1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 65 : 1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-methyl-7-(methylamino)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000121
Figure 00000121

Стадия 1: 7-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 1: 7-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridine- 4(1H)-he

Figure 00000122
Figure 00000122

В раствор промежуточного соединения 11 (1 г, 2,67 ммоль) в NMP (8 мл) добавляли DMAP (0,163 г, 1,337 ммоль), K2CO3 (1,108 г, 8,02 ммоль) и (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол (1,060 г, 8,02 ммоль) при к. т. Полученный раствор перемешивали при 75°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до к. т., гасили солевым раствором, экстрагировали с помощью EtOAC. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, с элюированием с помощью EtOAc/гептана, от 0 до 100%, затем MeOH/EtOAc, 5%, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,51 г, выход 40,6%). LC/MS (масса/заряд, [M+H]+): 471,1.In a solution of an intermediateeleven (1 g, 2.67 mmol) in NMP (8 ml) was added DMAP (0.163 g, 1.337 mmol), K2CO3 (1.108 g, 8.02 mmol) and (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol (1.060 g, 8.02 mmol) at r.t. The resulting solution was stirred at 75°C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to rt, quenched with brine, extracted with EtOAC. The organic phase was washed with water, brine, dried over MgSOfour and concentratedin vacuo. The crude residue was purified by silica gel column chromatography eluting with EtOAc/heptane 0 to 100% followed by MeOH/EtOAc 5% to give the title compound as a white solid (0.51 g, yield 40.6%). LC/MS (mass/charge, [M+H]+): 471.1.

Стадия 2: 1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 2: 1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-methyl-7-(methylamino)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

В раствор 7-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (20 мг, 0,043 ммоль) в основании Хюнига (0,074 мл, 0,426 ммоль) и NMP (0,5 мл) добавляли гидрохлорид метиламина и реакционную смесь нагревали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью основной препаративной HPLC (Waters Xbridge, 5 мкм 30×100 мм, вода/ацетонитрил с 10 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, от 30 до 45% ACN в течение 11,5 мин.) с получением необходимого продукта в виде белого порошка. Данный белый порошок растворяли в DCM (1 мл) и добавляли TFA (1 мл). Полученный раствор перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, нейтрализовали конц. аммиаком и затем очищали с помощью основной препаративной HPLC (Waters Xbridge, 5 мкм 30×100 мм, вода/ацетонитрил с 10 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, от 20 до 35% ACN за 11,5 мин.) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого порошка (8,9 мг, 0,021 ммоль).To a solution of 7-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4 (1H)-one (20 mg, 0.043 mmol) in Hunig's base (0.074 ml, 0.426 mmol) and NMP (0.5 ml) was added methylamine hydrochloride and the reaction mixture was heated at 90° C. overnight. The reaction mixture was filtered and purified with basic prep HPLC (Waters Xbridge, 5 µm 30 x 100 mm, water/acetonitrile with 10 mM NH4OH, 75 ml/min, 1.5 ml injection, 30 to 45% ACN for 11 .5 min.) to obtain the desired product in the form of a white powder. This white powder was dissolved in DCM (1 ml) and TFA (1 ml) was added. The resulting solution was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, neutralized with conc. ammonia and then purified by basic prep HPLC (Waters Xbridge, 5 µm 30 x 100 mm, water/acetonitrile with 10 mM NH4OH, 75 ml/min, 1.5 ml injection, 20 to 35% ACN for 11.5 min.) to give the title compound as an off-white powder (8.9 mg, 0.021 mmol).

65: HRMS: рассч. 424,0844 [M+H]+, найденное значение 424,0830; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=7,56-7,46 (m, 2H), 7,40 (dd, J=8,6, 7,5 Гц, 1H), 6,09-5,99 (m, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,72-4,51 (m, 3H), 4,18 (d, J=9,8 Гц, 1H), 4,02-3,70 (m, 4H), 2,64 (d, J=5,1 Гц, 3H), 1,88-1,76 (m, 3H). 65: HRMS: calc. 424.0844 [M+H]+, found value 424.0830; 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d 3) δ ppm=7.56-7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 1H), 6, 09-5.99 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.72-4.51 (m, 3H), 4.18 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4 .02-3.70 (m, 4H), 2.64 (d, J=5.1 Hz, 3H), 1.88-1.76 (m, 3H).

Пример 66: 1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-7-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он и пример 67 : 1-(2-хлор-6-этилфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-7-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 66 : 1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-7-ethyl-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one and Example 67 : 1-( 2-chloro-6-ethylphenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-7-ethyl-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000123
Figure 00000123

Стадия 1: 1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-7-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он и 1-(2-хлор-6-этилфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-7-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 1: 1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-7-ethyl-2-methyl-1,6-naphthyridine- 4(1H)-one and 1-(2-chloro-6-ethylphenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-7-ethyl-2-methyl- 1,6-naphthyridine-4(1H)-one

Раствор диэтилцинка (3,55 мл, 3,55 ммоль) (1 М в гептане) добавляли по каплям в смесь 7-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,833 г, 1,774 ммоль), DPPF (0,197 г, 0,355 ммоль) и Pd(OAc)2 (0,040 г, 0,177 ммоль) в толуоле (10 мл) при -78°C в атмосфере азота. После добавления реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до к. т. и гасили насыщ. водн. раствором NH4Cl, разбавляли с помощью EtOAc и фильтровали через целит. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4 и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, с элюированием с помощью EtOAc/гептана, от 0 до 100%, с получением 1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-7-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,7 г желтого твердого вещества, 1,44 ммоль) и 1-(2-хлор-6-этилфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-7-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,012 г белого твердого вещества, 0,025 ммоль).A solution of diethylzinc (3.55 ml, 3.55 mmol) (1 M in heptane) was added dropwise to a mixture of 7-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.833 g, 1.774 mmol), DPPF (0.197 g, 0.355 mmol) and Pd(OAc) 2 ( 0.040 g, 0.177 mmol) in toluene (10 ml) at -78° C. under nitrogen. After the addition, the reaction mixture was heated at 90° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled to rt and quenched with sat. aq. NH 4 Cl solution, diluted with EtOAc and filtered through celite. The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 and concentrated in vacuo . The crude residue was purified by column chromatography eluting with 0 to 100% EtOAc/heptane to give 1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-7-ethyl-2- methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.7 g yellow solid, 1.44 mmol) and 1-(2-chloro-6-ethylphenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy) -7-ethyl-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.012 g white solid, 0.025 mmol).

Стадия 2: Соединение, представляющее собой 1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-7-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он, и 1-(2-хлор-6-этилфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-7-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 2: A compound that is 1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-7-ethyl-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one, and 1 -(2-chloro-6-ethylphenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-7-ethyl-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Два указанных выше соединения по отдельности растворяли в смеси 1:1 DCM и TFA и перемешивали при к. т. в течение 1 часа. После удаления летучих веществ и очистки с помощью основной препаративной HPLC получали фракции, содержащие примеры 66 и 67, в виде белых порошков.The above two compounds were separately dissolved in a 1:1 mixture of DCM and TFA and stirred at RT for 1 hour. After devolatilization and purification by basic preparative HPLC, the fractions containing Examples 66 and 67 were obtained as white powders.

66: HRMS: рассч. 423,0878 [M+H]+, найденное значение 423,0897; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=7,67-7,46 (m,3H), 6,34 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,84 (d, J=11,5 Гц, 1H), 4,38 (dd, J=11,4, 3,3 Гц, 1H), 4,07-3,94 (m, 2H), 3,87 (dd, J=11,7, 5,4 Гц, 1H), 2,56 (q, J=7,5 Гц, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,16 (t, J=7,5 Гц, 3H). 66: HRMS: calc. 423.0878 [M+H] + , found value 423.0897; 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d 3) δ ppm=7.67-7.46 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.84 ( d, J=11.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=11.4, 3.3 Hz, 1H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.87 (dd , J=11.7, 5.4 Hz, 1H), 2.56 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.16 (t, J=7, 5 Hz, 3H).

67: HRMS: рассч.417,1581 [M+H]+, найденное значение 417,1626; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=7,59-7,32 (m, 3H), 6,37 (d, J=15,1 Гц, 1H), 5,83 (d, J=41,9 Гц, 1H), 4,97-4,74 (m, 1H), 4,37 (ddd, J=10,9, 7,1, 3,1 Гц, 1H), 4,11-3,69 (m, 3H), 2,56 (dq, J=15,1, 7,6 Гц, 2H), 2,29 (dddd, J=30,2, 22,7, 15,0, 7,3 Гц, 2H), 1,93 (d, J=9,4 Гц, 3H), 1,12 (dt, J=11,1, 7,6 Гц, 6H). 67: HRMS: calcd 417.1581 [M+H] + , found value 417.1626; 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d 3) δ ppm=7.59-7.32 (m, 3H), 6.37 (d, J=15.1 Hz, 1H), 5.83 (d, J=41.9 Hz, 1H), 4.97-4.74 (m, 1H), 4.37 (ddd, J=10.9, 7.1, 3.1 Hz, 1H), 4.11 -3.69 (m, 3H), 2.56 (dq, J=15.1, 7.6 Hz, 2H), 2.29 (dddd, J=30.2, 22.7, 15.0, 7.3 Hz, 2H), 1.93 (d, J=9.4 Hz, 3H), 1.12 (dt, J=11.1, 7.6 Hz, 6H).

Пример 68: 1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-7-метокси-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 68 : 1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-7-methoxy-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000124
Figure 00000124

Смесь 7-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (29 мг, 0,062 ммоль), Na2CO3 (19,63 мг, 0,185 ммоль), X-Phos (5,75 мг, 0,012 ммоль) и Pd(OAc)2 (1,386 мг, 6,17 мкмоль) в толуоле (0,5 мл) и MeOH (0,050 мл, 1,235 ммоль) продували азотом и нагревали при 80°C в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали, поглощали этилацетатом и фильтровали через слой силикагеля. Растворитель удаляли и затем неочищенный остаток растворяли в HOAc (1 мл). Добавляли воду (1 мл). Полученный раствор перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, нейтрализовали конц. аммиаком и очищали с помощью основной препаративной HPLC (Waters Xbridge, 5 мкм, 30×100 мм, вода/ацетонитрил с 10 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, от 15 до 30% ACN за 11,5 мин.) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого порошка (11,8 мг, 0,027 ммоль).A mixture of 7-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridine-4( 1H)-one (29 mg, 0.062 mmol), Na 2 CO 3 (19.63 mg, 0.185 mmol), X-Phos (5.75 mg, 0.012 mmol) and Pd(OAc) 2 (1.386 mg, 6, 17 µmol) in toluene (0.5 ml) and MeOH (0.050 ml, 1.235 mmol) was purged with nitrogen and heated at 80° C. overnight. After cooling, the mixture was concentrated, taken up in ethyl acetate and filtered through a plug of silica gel. The solvent was removed and then the crude residue was dissolved in HOAc (1 ml). Water (1 ml) was added. The resulting solution was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, neutralized with conc. ammonia and purified with basic preparative HPLC (Waters Xbridge, 5 μm, 30×100 mm, water/acetonitrile with 10 mM NH 4 OH, 75 ml/min., injection of 1.5 ml, 15 to 30% ACN for 11 .5 min) to give the title compound as an off-white powder (11.8 mg, 0.027 mmol).

68: HRMS: рассч. 425,0671 [M+H]+, найденное значение 425,0685; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=7,64-7,43 (m, 3H), 6,27-6,18 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,84 (dd, J=11,2, 1,5 Гц, 1H), 4,35 (dd, J=11,2, 3,3 Гц, 1H), 4,10-3,96 (m, 3H), 3,96-3,82 (m, 5H), 1,93 (s, 3H). 68: HRMS: calc. 425.0671 [M+H] + , found value 425.0685; 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d 3) δ ppm=7.64-7.43 (m, 3H), 6.27-6.18 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.84 (dd, J=11.2, 1.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=11.2, 3.3 Hz, 1H), 4.10-3.96 (m, 3H), 3.96-3.82 (m, 5H), 1.93 (s, 3H).

Пример 69: 1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-8-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 69 : 1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-8-ethyl-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000125
Figure 00000125

Пример 69 получали аналогично примеру 66, с применением промежуточного соединения 10 в качестве исходного вещества с получением белого порошка.Example 69 was prepared analogously to Example 66 using Intermediate 10 as starting material to give a white powder.

69: HRMS: рассч. 423,0878 [M+H]+, найденное значение 423,0888; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=7,96 (s, 1H), 7,59-7,44 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,77 (d, J=10,8 Гц, 1H), 4,37 (dd, J=11,1, 3,4 Гц, 1H), 3,93 (dd, J=55,4, 11,9 Гц, 4H), 1,97-1,79 (m, 5H), 0,95 (t, J=7,4 Гц, 3H). 69: HRMS: calc. 423.0878 [M+H] + , found value 423.0888; 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=7.96 (s, 1H), 7.59-7.44 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 5.23 ( s, 1H), 4.77 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=11.1, 3.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=55 .4, 11.9 Hz, 4H), 1.97-1.79 (m, 5H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Пример 70: N-(1-(2,6-дихлор-4-цианофенил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,7-нафтиридин-5-ил)-1H-пиразол-4-сульфонамид Example 70 : N-(1-(2,6-dichloro-4-cyanophenyl)-2-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,7-naphthyridin-5-yl)-1H-pyrazol-4 -sulfonamide

Figure 00000126
Figure 00000126

Стадия 1: 4-(5-амино-2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)-3,5-дихлорбензонитрил Stage 1: 4-(5-Amino-2-methyl-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)-3,5-dichlorobenzonitrile

Figure 00000127
Figure 00000127

Нагревали смесь промежуточного соединения 12 (0,028 г, 0,080 ммоль), концентрированного водн. раствора аммиака (0,035 мл, 0,402 ммоль) в THF (0,5 мл) при 80°C в закрытой пробирке в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и остаток очищали с помощью основной препаративной HPLC (колонка Waters X-bridge, 30×50 мм, 5 мкм, ACN/H2O с 10 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, градиент: от 25 до 50% ACN за 4,5 мин.) с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, выход 54%) в виде белого порошка.A mixture of intermediate 12 (0.028 g, 0.080 mmol) concentrated aq. a solution of ammonia (0.035 ml, 0.402 mmol) in THF (0.5 ml) at 80°C in a closed tube for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by basic preparative HPLC (Waters X-bridge column, 30×50 mm, 5 μm, ACN/H 2 O with 10 mM NH 4 OH, 75 ml/min., injection 1.5 ml, gradient: 25 to 50% ACN over 4.5 min) to give the title compound (0.015 g, 54% yield) as a white powder.

Стадия 2: N-(1-(2,6-дихлор-4-цианофенил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,7-нафтиридин-5-ил)-1H-пиразол-4-сульфонамид Stage 2: N-(1-(2,6-dichloro-4-cyanophenyl)-2-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,7-naphthyridin-5-yl)-1H-pyrazole-4-sulfonamide

Перемешивали смесь 4-(5-амино-2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)-3,5-дихлорбензонитрила (0,015 г, 0,043 ммоль) и 1H-пиразол-4-сульфонилхлорида (0,015 г, 0,087 ммоль) в пиридине (0,5 мл) при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством основной препаративной HPLC (колонка Waters X-bridge, 30×50 мм, 5 мкм, ACN/H2O с 10 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, градиент: от 25 до 50% ACN за 4,5 мин.) с получением указанного в заголовке соединения (4,8 мг) в виде грязно-белого порошка.A mixture of 4-(5-amino-2-methyl-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)-3,5-dichlorobenzonitrile (0.015 g, 0.043 mmol) and 1H-pyrazol-4- sulfonyl chloride (0.015 g, 0.087 mmol) in pyridine (0.5 ml) at 80° C. overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo . The residue was purified by basic preparative HPLC (Waters X-bridge column, 30×50 mm, 5 µm, ACN/H2O with 10 mM NH4OH, 75 ml/min., injection 1.5 ml, gradient: 25 to 50% ACN per 4.5 min) to give the title compound (4.8 mg) as an off-white powder.

70: HRMS: рассч. 475,0147 [M+H]+, найденное значение 475,0142; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=13,01 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 2H), 7,94 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 2,05 (s, 3H). 70: HRMS: calc. 475.0147 [M+H] + , found value 475.0142; 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d 3) δ ppm=13.01 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.94 (s, 2H) , 7.58 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.05 (s, 3H).

Пример 71: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 71 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1,6-naphthyridine-4(1H)- he

Figure 00000128
Figure 00000128

Нагревали смесь промежуточного соединения 1 (20 мг, 0,053 ммоль) и 1,2,4-триазол-1-ида натрия (7,30 мг, 0,080 ммоль) в THF (1 мл) при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью основной препаративной HPLC (колонка Waters X-bridge, 30×50 мм, 5 мкм, ACN/H2O с 10 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, градиент: от 25 до 50% ACN за 4,5 мин.) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого порошка (17 мг).A mixture of intermediate 1 (20 mg, 0.053 mmol) and sodium 1,2,4-triazol-1-ide (7.30 mg, 0.080 mmol) in THF (1 ml) was heated at 70° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated. The crude residue was purified by basic prep HPLC (Waters X-bridge column, 30 x 50 mm, 5 µm, ACN/H2O with 10 mM NH4OH, 75 ml/min, injection 1.5 ml, gradient: 25 to 50% ACN for 4.5 minutes) to give the title compound as an off-white powder (17 mg).

71: HRMS: рассч. 406,0029 [M+H]+, найденное значение 406,0036; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,54 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,53 (d, J=2,4 Гц, 3H), 6,43 (s, 1H), 1,99 (s, 3H). 71: HRMS: calc. 406.0029 [M+H] + , found value 406.0036; 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=8.54 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.53 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 6.43(s, 1H), 1.99(s, 3H).

Указанные ниже соединения получали, как описано на схеме C.The following compounds were prepared as described in Scheme C.

Пример 72: 3,5-дихлор-4-(2-метил-4-оксо-5-(1H-пиразол-3-ил)-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил Example 72 : 3,5-dichloro-4-(2-methyl-4-oxo-5-(1H-pyrazol-3-yl)-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile

Figure 00000129
Figure 00000129

Перемешивали смесь 4-(5-бром-2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)-3,5-дихлорбензонитрила (промежуточное соединение 13, 0,040 г, 0,098 ммоль), (1H-пиразол-3-ил)бороновой кислоты (0,044 г, 0,391 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,011 г, 9,78 мкмоль) и Cs2CO3 (0,096 г, 0,293 ммоль) в диоксане (2 мл) в микроволновой печи при 140°C в течение 10 ч. Твердое вещество отфильтровывали. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM, от 0 до 5%) с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (колонка X-bridge 30×50 мм, 5 мкм, ACN/H2O с 5 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, градиент: от 15 до 40% ACN за 3,5 мин.) с получением белого порошка, представляющего собой указанное в заголовке соединение (10 мг, выход 25%).A mixture of 4-(5-bromo-2-methyl-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)-3,5-dichlorobenzonitrile (intermediate13, 0.040 g, 0.098 mmol), (1H-pyrazol-3-yl)boronic acid (0.044 g, 0.391 mmol), Pd(PPh3)four (0.011 g, 9.78 µmol) and Cs2CO3 (0.096 g, 0.293 mmol) in dioxane (2 ml) in the microwave at 140° C. for 10 hours. The solid was filtered off. The volatiles were removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (MeOH/DCM, 0 to 5%) to give a crude product which was further purified by reverse phase HPLC (X-bridge column 30 x 50 mm, 5 µm, ACN/H2O with 5 mM NHfourOH, 75 ml/min, injection 1.5 ml, gradient: 15 to 40% ACN over 3.5 min) to give a white powder representing the title compound (10 mg, 25% yield).

72: HRMS: рассч. 396,0419 [M+H]+, найденное значение 396,0422; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=12,77 (bs, 1H), 8,60 (s, 2 H), 8,47 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,65 (bs., 1 H), 6,45 (d, J=2,02 Гц, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 2,01 (s, 3 H). 72: HRMS: calc. 396.0419 [M+H] + , found value 396.0422; 1 H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ ppm=12.77 (bs, 1H), 8.60 (s, 2 H), 8.47 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.65 (bs., 1 H), 6.45 (d, J =2.02 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 2.01 (s, 3 H ).

Следующее соединение получали с применением способов, аналогичных описанным для указанного выше соединения.The following compound was obtained using methods similar to those described for the above compound.

Пример 73: 3,5-дихлор-4-(2-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил Example 73 : 3,5-dichloro-4-(2-methyl-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile

Figure 00000130
Figure 00000130

73: HRMS: рассч. 410,0575 [M+H]+, найденное значение 410,0564., 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,59 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). 73 : HRMS: calc. 410.0575 [M+H] + , found value 410.0564., 1 H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ ppm=8.59 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.65(s, 1H), 6.38(s, 1H), 3.89(s, 3H), 2.00(s , 3H).

Пример 74: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(гидроксиметил)-5-(3-гидроксипропил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 74 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxypropyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000131
Figure 00000131

Стадия 1: 5-(2-(1,3-диоксан-2-ил)этил)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 1 : 5-(2-(1,3-dioxan-2-yl)ethyl)-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)- 1,6-naphthyridine-4(1H)-one

Figure 00000132
Figure 00000132

В раствор 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5,8-дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (промежуточное соединение 7, 0,2 г, 0,397 ммоль) в THF (4 мл) добавляли (2-(1,3-диоксан-2-ил)этил)бромид магния (0,5 М в THF, 1,03 мл, 0,516 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. с последующим добавлением другой партии (2-(1,3-диоксан-2-ил)этил)бромида магния (0,5 М в THF, 1,0 мл, 0,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Затем добавляли воду с гашением реакционной смеси. Удаляли THF при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан, от 10 до 40%) с получением указанного в заголовке соединения (0,083 г, выход 36%). ESI-MS масса/заряд: 585,2 [M+H]+ (Rt=1,84 мин., способ LC 3).To a solution of 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-5,8-dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediate 7 , 0 .2 g, 0.397 mmol) in THF (4 ml) was added (2-(1,3-dioxan-2-yl)ethyl) magnesium bromide (0.5 M in THF, 1.03 ml, 0.516 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour followed by the addition of another batch of (2-(1,3-dioxan-2-yl)ethyl) magnesium bromide (0.5 M in THF, 1.0 ml, 0.50 mmol ). The reaction mixture was stirred at room temperature for another 1 hour. Water was then added to quench the reaction mixture. THF was removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (EtOAc/heptane, 10 to 40%) to give the title compound (0.083 g, 36% yield). ESI-MS mass / charge : 585.2 [M+H] + (Rt=1.84 min, LC method 3).

Стадия 2: 3-(8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(гидроксиметил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-5-ил)пропаналь Stage 2 : 3-(8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-5-yl)propanal

Figure 00000133
Figure 00000133

Перемешивали смесь 5-(2-(1,3-диоксан-2-ил)этил)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,044 г, 0,075 ммоль) и водн. HCl (1 н., 0,678 мл, 0,678 ммоль) в THF (1 мл) при 60°C в течение 3 ч. Затем реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NaHCO3 до прекращения образования пузырьков (CO2). Данную реакционную смесь непосредственно применяли на следующей стадии. Результаты LC-MS показывают, что указанное в заголовке соединение является единственным продуктом на данной стадии. ESI-MS масса/заряд: 412,8 [M+H]+ (Rt=1,12 мин., способ LC 3).A mixture of 5-(2-(1,3-dioxan-2-yl)ethyl)-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1 was stirred ,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.044 g, 0.075 mmol) and aq. HCl (1 N, 0.678 ml, 0.678 mmol) in THF (1 ml) at 60°C for 3 hours Then the reaction mixture was quenched with sat. aq. NaHCO solution3 until bubble formation stops (CO2). This reaction mixture was directly used in the next step. The LC-MS results show that the title compound is the only product at this stage. ESI-MSweight/charge: 412.8 [M+H]+ (Rt=1.12 min, LC method 3).

Стадия 3: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(гидроксиметил)-5-(3-гидроксипропил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 3 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxypropyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000134
Figure 00000134

В реакционную смесь из стадии 2 добавляли EtOH (1 мл) и затем NaBH4 (0,023 г, 0,60 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Твердое вещество отфильтровывали. Удаляли THF при пониженном давлении и остаток очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (колонка Waters X-bridge, 30×50 мм, 5 мкм, ACN/H2O с 10 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, градиент: от 35 до 60% ACN за 4,5 мин.) с получением белого твердого вещества, представляющего собой указанное в заголовке соединение (0,025 г, общий выход 77% за стадии 2 и 3).EtOH (1 ml) was added to the reaction mixture from step 2 followed by NaBH 4 (0.023 g, 0.60 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The solid was filtered off. THF was removed under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase HPLC (Waters X-bridge column, 30×50 mm, 5 μm, ACN/H 2 O with 10 mM NH 4 OH, 75 ml/min., introduction 1, 5 ml, gradient: 35% to 60% ACN over 4.5 minutes) to give a white solid as the title compound (0.025 g, 77% overall yield over steps 2 and 3).

74: HRMS: рассч. 413,0227 [M+H]+, найденное значение 413,0213; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,53 (s, 1H), 7,79-7,66 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,44 (t, J=4,9 Гц, 1H), 3,85-3,78 (m, 2H), 3,54-3,46 (m, 2H), 3,46-3,37 (m, 2H), 1,83 (dq, J=9,7, 6,7 Гц, 2H) 74: HRMS: calc. 413.0227 [M+H] + , found value 413.0213; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm=8.53 (s, 1H), 7.79-7.66 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 5.88 ( s, 1H), 4.44 (t, J =4.9 Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.46 -3.37 (m, 2H), 1.83 (dq, J =9.7, 6.7 Hz, 2H)

Пример 75: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 75 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000135
Figure 00000135

Стадия 1: 5-(бут-3-ен-1-ил)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 1 : 5-(but-3-en-1-yl)-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridine -4(1H)-he

Figure 00000136
Figure 00000136

В раствор 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5,8-дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,3 г, 0,595 ммоль) в THF (6 мл) добавляли бут-3-ен-1-илбромид магния (0,5 М в THF, 1,78 мл, 0,892 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили с помощью нескольких капель воды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 50% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (0,151 г, выход 48%). ESI-MS масса/заряд: 525,1 [M+H]+ (Rt=1,99 минуты, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,38 (s, 1H), 7,47 (s, 3H), 6,68 (t, J=1,1 Гц, 1H), 6,04-5,87 (m, 1H), 5,14-4,87 (m, 2H), 4,00 (d, J=1,2 Гц, 2H), 3,54 (dd, J=8,5, 7,0 Гц, 2H), 2,54-2,40 (m, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,0 (s, 6H).Into a solution of 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-5,8-dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.3 g, 0.595 mmol) in THF (6 ml) was added but-3-en-1-yl magnesium bromide (0.5 M in THF, 1.78 ml, 0.892 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was quenched with a few drops of water and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (0 to 50% EtOAc in heptane) to give the title compound (0.151 g, 48% yield). ESI-MS mass/charge : 525.1 [M+H] + (Rt=1.99 minutes, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.38 (s , 1H), 7.47 (s, 3H), 6.68 (t, J =1.1 Hz, 1H), 6.04-5.87 (m, 1H), 5.14-4.87 ( m, 2H), 4.00 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 2H), 2.54-2.40 (m , 2H), 0.86 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).

Стадия 2: 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 2 : 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-1,6-naphthyridine-4(1H )-he

Figure 00000137
Figure 00000137

Добавляли тетраоксид осмия (2,5 вес. % раствор в трет-бутаноле, 0,133 мл, 10,59 ммоль) в раствор 5-(бут-3-ен-1-ил)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,111 г, 0,212 ммоль) и N-метилморфолин-N-оксида (0,027 г, 0,233 ммоль) в смеси трет-бутанол/вода (2 мл/2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Продукт разделяли между EtOAc и солевым раствором и объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (0,077 г, выход 65%). ESI-MS масса/заряд: 558,9 [M+H]+ (Rt=1,55 мин., способ LC 1), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,40 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 6,74 (t, J=1,1 Гц, 1H), 4,04-3,95 (m, 2H), 3,68-3,43 (m, 5H), 1,97-1,75 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,0 (s, 6H).Osmium tetroxide (2.5 wt% solution in tert-butanol, 0.133 ml, 10.59 mmol) was added to a solution of 5-(but-3-en-1-yl)-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy )methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.111 g, 0.212 mmol) and N-methylmorpholine-N-oxide (0.027 g, 0.233 mmol) in tert-butanol/water (2 ml/2 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The product was partitioned between EtOAc and brine and the combined organic extracts were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (0 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (0.077 g, 65% yield). ESI-MS mass / charge : 558.9 [M+H] + (Rt=1.55 min, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.40 (s , 1H), 7.52-7.45 (m, 3H), 6.74 (t, J =1.1 Hz, 1H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.68- 3.43 (m, 5H), 1.97-1.75 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).

Стадия 3: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 3 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

К 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-ону (0,077 г, 0,138 ммоль) в THF (2 мл) добавляли 1 М раствор TBAF в THF (0,207 мл, 0,207 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Полученное гасили водой и разбавляли в EtOAc. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 5% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (0,031 г, выход 46%).K 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-1,6-naphthyridine-4(1H)- it (0.077 g, 0.138 mmol) in THF (2 ml) was added a 1 M solution of TBAF in THF (0.207 ml, 0.207 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour. The resultant was quenched with water and diluted in EtOAc. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (0 to 5% MeOH in DCM) to give the title compound (0.031 g, 46% yield).

75: ESI-MS масса/заряд: 443,2 [M+H]+ (Rt=0,75, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,47 (s, 1H), 7,55 (d, J=1,9 Гц, 3H), 6,87 (t, J=1,1 Гц, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,78-3,45 (m, 5H), 2,08-1,84 (m, 2H). 75: ESI-MS mass/charge : 443.2 [M+H] + (Rt=0.75, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.47 ( s, 1H), 7.55 (d, J=1.9 Hz, 3H), 6.87 (t, J=1.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.78- 3.45 (m, 5H), 2.08-1.84 (m, 2H).

Хиральное разделение вышеуказанного рацематаChiral resolution of the above racemate

Примеры 76 и 77. Один из примеров 76 и 77 представляет собой (R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он, и другой представляет собой (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он. Examples 76 and 77 . One of Examples 76 and 77 is (R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4( 1H)-one and the other is (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4 (1H)-he.

Растворяли 218 мг 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (пример 75) в 20 мл метанола и подвергали нескольким операциям введения, 1,6 мл каждая, для осуществления хиральной препаративной SFC (колонка ChiralPak AD, 250×330 мм ID, 5 мкм, расход 50 мл/мин. при 38°C) с применением 40% этанола в диоксиде углерода с 0,1% водн. раствором аммиака в качестве подвижной фазы. После хирального разделения фракции высушивали путем ротационного выпаривания при температуре бани 40℃ с получением примера 76, соответствующего первому пику элюирования (82 мг, ee 100%), и примера 77, соответствующего второму пику элюирования (40 мг, ee 98,8%), в виде белых твердых веществ. Значения времени удерживания получали на колонке ChiralPak IA, колонка 4,6×100 мм, 5 мкм. Применяли градиент от 5 до 55% MeOH/2-пропанола, 1:1, в диоксиде углерода с 10 мМ NH4OH в качестве подвижной фазы в течение 5,5 мин., затем удерживали в течение 0,1 мин. (5,0 мл/мин. как расход растворителя) при температуре печи 38°C. (пример 76: Rt=3,63 мин.; пример 77: Rt=4,24 мин.).Dissolve 218 mg of 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (example 75 ) in 20 ml of methanol and subjected to several injections, 1.6 ml each, to perform chiral preparative SFC (ChiralPak AD column, 250×330 mm ID, 5 μm, flow rate 50 ml/min at 38°C) using 40% ethanol in carbon dioxide with 0.1% aq. ammonia solution as mobile phase. After chiral separation, the fractions were dried by rotary evaporation at a bath temperature of 40℃ to obtain Example 76 corresponding to the first elution peak (82 mg, ee 100%) and Example 77 corresponding to the second elution peak (40 mg, ee 98.8%), as white solids. Retention times were obtained on a ChiralPak IA column, column 4.6×100 mm, 5 µm. A gradient of 5 to 55% MeOH/2-propanol, 1:1, in carbon dioxide with 10 mM NH 4 OH as mobile phase was applied over 5.5 minutes, then held for 0.1 minutes. (5.0 ml/min. as solvent flow) at oven temperature 38°C. ( example 76: Rt=3.63 min; example 77: Rt=4.24 min).

Пример 78: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 78 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000138
Figure 00000138

Стадия 1: 5-аллил-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 1: 5-allyl-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000139
Figure 00000139

В раствор промежуточного соединения 7 (0,65 г, 1,289 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли аллилтри-н-бутилолово (0,799 мл, 2,58 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf)*CH2Cl2 (0,105 г, 0,129 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученный раствор продували азотом и нагревали при 80°C в течение одного часа. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии (введение твердого вещества, от 0 до 30% этилацетата в гептане) получали 5-аллил-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (0,6 г 1,18 ммоль) в виде бледно-желтого масла. ESI-MS масса/заряд: 511,0 [M+H]+.To a solution of intermediate 7 (0.65 g, 1.289 mmol) in toluene (10 mL) was added allyltri-n-butyltin (0.799 mL, 2.58 mmol) and PdCl 2 (dppf)*CH 2 Cl 2 adduct (0.105 g , 0.129 mmol) at room temperature under nitrogen. The resulting solution was purged with nitrogen and heated at 80° C. for one hour. Purification by column chromatography (introduction of solid, 0 to 30% ethyl acetate in heptane) gave 5-allyl-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2.6 -dichlorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.6 g, 1.18 mmol) as a pale yellow oil. ESI-MS mass/charge: 511.0 [M+H]+.

Стадия 2: 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Stage 2: 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-1,6-naphthyridine-4(1H )-he

Figure 00000140
Figure 00000140

Обрабатывали раствор 5-аллил-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,6 г, 1,177 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и воде (1,6 мл) тетраоксидом осмия (2,991 г, 0,235 ммоль) и NMO (0,414 г, 3,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли насыщенный раствор метабисульфита натрия и смесь перемешивали в течение еще 30 минут. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали in vacuo. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии (от 0 до 100% этилацетата в гептане) получали 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (0,5 г, 0,92 ммоль) в виде белого пенообразного твердого вещества. ESI-MS масса/заряд: 544,8 [M+H]+.A solution of 5-allyl-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.6 g, 1.177 mmol) in 1,4-dioxane (8 ml) and water (1.6 ml) with osmium tetroxide (2.991 g, 0.235 mmol) and NMO (0.414 g, 3.53 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Saturated sodium metabisulphite solution was added and the mixture was stirred for another 30 minutes. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo . Purification by column chromatography (0 to 100% ethyl acetate in heptane) gave 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2 ,3-dihydroxypropyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.5 g, 0.92 mmol) as a white foamy solid. ESI-MS mass/charge: 544.8 [M+H] + .

Стадия 3: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 3: 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000141
Figure 00000141

В раствор вышеуказанного соединения (0,5 г, 0,919 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) добавляли воду (5 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, нейтрализовали с помощью конц. NH3 и очищали с помощью основной препаративной RP-HPLC (колонка Waters X-bridge, 30×50 мм, 5 мкм, ACN/H2O с 10 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, градиент: от 25 до 50% ACN за 4,5 мин.) с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, 0,66 ммоль) в виде белого порошка.In a solution of the above compound (0.5 g, 0.919 mmol) in acetic acid (5 ml) was added water (5 ml) at room temperature. The resulting solution was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, neutralized with conc. NH3 and purified with basic preparative RP-HPLC (Waters X-bridge column, 30×50 mm, 5 µm, ACN/H2O with 10 mM NHfourOH, 75 ml/min, 1.5 ml injection, gradient: 25 to 50% ACN over 4.5 min) to give the title compound (0.3 g, 0.66 mmol) as a white powder .

78: HRMS: рассч. 429,0176 [M+H]+, найденное значение 429,0169, 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,45 (s, 1H), 7,49 (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,66 (qd, J=15,8, 14,3, 6,0 Гц, 5H), 2,91 (s, 1H). 78: HRMS: calc. 429.0176 [M+H] + , found value 429.0169, 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d 3) δ ppm=8.45 (s, 1H), 7.49 (s, 3H), 6 .94 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.66 (qd, J=15.8, 14.3 , 6.0 Hz, 5H), 2.91(s, 1H).

Хиральное разделение вышеуказанного рацематаChiral resolution of the above racemate

Примеры 79 и 80. Один из примеров 79 и 80 представляет собой (R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он, и другой представляет собой (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он. Examples 79 and 80 . One of Examples 79 and 80 is (R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4( 1H)-one, and the other is (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4 (1H)-he.

Рацемат 78 подвергали нескольким операциям введения, 1,6 мл каждая, для осуществления хиральной препаративной SFC (колонка Cellulose-2, 250×330 мм внутр. диам. 5 мкм, расход 50 мл/мин. при 38°C) с применением 40% этанола в диоксиде углерода с 0,1% водн. раствора аммиака в качестве подвижной фазы. После хирального разделения фракции высушивали посредством ротационного выпаривания при температуре бани 40℃ с получением примера 79, соответствующего первому пику элюирования (ee >98%), и примера 80, соответствующего второму пику элюирования (ee >98%), в виде белых твердых веществ. Значения времени удерживания получали на колонке Cellulose-2, колонка 4,6×150 мм, 5 мкм. Применяли подвижную фазу из 40% MeOH (с 0,05% DEA) в диоксиде углерода (расход растворителя 2,4 мл/мин.) при температуре печи 35°C (пример 79: Rt=6,93 мин.; пример 80: Rt=7,68 мин.).Racemate 78 was subjected to several injections, 1.6 ml each, to perform a chiral preparative SFC (Cellulose-2 column, 250×330 mm i.d. 5 μm, flow rate 50 ml/min at 38° C.) using 40% ethanol in carbon dioxide with 0.1% aq. ammonia solution as mobile phase. After chiral separation, the fractions were dried by rotary evaporation at a bath temperature of 40℃ to give Example 79 corresponding to the first elution peak (ee >98%) and Example 80 corresponding to the second elution peak (ee >98%) as white solids. Retention times were obtained on a Cellulose-2 column, column 4.6 x 150 mm, 5 μm. A mobile phase of 40% MeOH (with 0.05% DEA) in carbon dioxide (solvent flow rate 2.4 ml/min.) was used at an oven temperature of 35°C ( example 79: Rt=6.93 min; example 80: Rt=7.68 min.).

79: HRMS: рассч. 429,0176 [M+H]+, найденное значение 429,0171; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J=4,8 Гц, 3H), 6,94 (s, 1H), 4,15 (m, 4H), 3,84-3,56 (m, 6H). 79: HRMS: calc. 429.0176 [M+H] + , found value 429.0171; 1H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=8.46 (s, 1H), 7.49 (d, J=4.8 Hz, 3H), 6.94 (s, 1H), 4, 15 (m, 4H), 3.84-3.56 (m, 6H).

80: HRMS: рассч. 429,0176 [M+H]+, найденное значение 429,0169; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,45 (s, 1H), 7,49 (d, J=4,6 Гц, 3H), 6,94 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,66 (qd, J=15,8, 14,3, 6,0 Гц, 5H), 2,91 (s, 1H). 80: HRMS: calc. 429.0176 [M+H] + , found value 429.0169; 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d3 ) δ ppm=8.45 (s, 1H), 7.49 (d, J =4.6 Hz, 3H), 6.94 (s, 1H), 4, 92 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.66 (qd, J =15.8, 14.3, 6.0 Hz, 5H), 2 .91 (s, 1H).

Следующее соединение получали с применением способов, аналогичных описанным для вышеуказанного соединения, из промежуточного соединения 1.The following compound was prepared using methods similar to those described for the above compound from intermediate 1 .

Пример 81: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 81 : 8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000142
Figure 00000142

81: HRMS: рассч. 413,0227 [M+H]+, найденное значение 413,0230; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,45 (s, 1H), 7,49 (s, 3H), 4,98-4,81 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,82-3,53 (m, 4H), 2,96 (s, 1H), 1,98 (s, 3H). 81 : HRMS: calc. 413.0227 [M+H] + , found value 413.0230; 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d 3) δ ppm=8.45 (s, 1H), 7.49 (s, 3H), 4.98-4.81 (m, 1H), 4.27 ( s, 1H), 3.82-3.53 (m, 4H), 2.96 (s, 1H), 1.98 (s, 3H).

Пример 82: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 82 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000143
Figure 00000143

Стадия 1: 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-винил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Stage 1: 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-vinyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000144
Figure 00000144

В раствор промежуточного соединения 7 (0,47 г, 0,932 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс ангидрида винилбороновой кислоты и пиридина (0,317 г, 1,864 ммоль), Na2CO3 (0,198 г, 1,864 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf)*CH2Cl2 (0,076 г, 0,093 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь продували азотом и нагревали при 80°C в герметичной пробирке в течение одного часа. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии (введение твердого вещества, от 0 до 40% этилацетата в гептане) получали 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-винил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (0,4 г, 0,81 ммоль) в виде бледно-желтого масла. ESI-MS масса/заряд: 497,0,0 [M+H]+).To a solution of intermediate 7 (0.47 g, 0.932 mmol) in acetonitrile (5 ml) and water (1 ml) was added a complex of vinylboronic anhydride and pyridine (0.317 g, 1.864 mmol), Na 2 CO 3 (0.198 g, 1.864 mmol) and adduct PdCl 2 (dppf)*CH 2 Cl 2 (0.076 g, 0.093 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting reaction mixture was purged with nitrogen and heated at 80° C. in a sealed tube for one hour. Purification by column chromatography (introduction of solid, 0 to 40% ethyl acetate in heptane) gave 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)- 5-vinyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.4 g, 0.81 mmol) as a pale yellow oil. ESI-MS mass/charge: 497.0.0 [M+H] + ).

Стадии 2 и 3 осуществляли таким же образом, как описано для предыдущего примера, с получением 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она в виде белого твердого вещества.Steps 2 and 3 were carried out in the same manner as described for the previous example to give 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6 -naphthyridine-4(1H)-one as a white solid.

82: HRMS: рассч.415,0019 [M+H]+, найденное значение 415,0016; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,50 (s, 1H), 7,50 (s, 3H), 6,93 (s, 1H), 5,80 (d, J=4,3 Гц, 1H), 5,30 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4,17-3,82 (m, 5H), 3,40 (s, 1H), 2,97 (s, 1H). 82: HRMS: calculated 415.0019 [M+H] + , found value 415.0016; 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=8.50 (s, 1H), 7.50 (s, 3H), 6.93 (s, 1H), 5.80 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 5.30 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.17-3.82 (m, 5H), 3.40 (s, 1H), 2.97 ( s, 1H).

Хиральное разделение рацематаChiral resolution of the racemate

Примеры 83 и 84. Один из примеров 83 и 84 представляет собой (R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он, и другой представляет собой (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он. Examples 83 and 84 . One of Examples 83 and 84 is (R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4( 1H)-one and the other is (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4 (1H)-he.

Рацемат 82 растворяли в метаноле и подвергали нескольким операциям введения, 1,6 мл каждая, для осуществления хиральной препаративной SFC (колонка Cellulose-2, 250×330 мм внутр. диам. 5 мкм, расход 50 мл/мин. при 38°C) с применением 40% этанола в диоксиде углерода с 0,1% водн. аммиака в качестве подвижной фазы. После хирального разделения фракции высушивали посредством ротационного выпаривания при температуре бани 40℃ с получением примера 83, соответствующего первому пику элюирования (ee >98%), и примера 84, соответствующего второму пику элюирования (ee >98%), в виде белых твердых веществ. Значения времени удерживания получали на колонке ChiralPak AY, колонка 4,6×150 мм, 3 мкм. Применяли подвижную фазу из 50% 2-пропанола (с 0,05% DEA) в диоксиде углерода (расход растворителя 2 мл/мин.) при температуре печи 35°C (пример 83: Rt=3,13 мин.; пример 84: Rt=4,32 мин.).Racemate 82 was dissolved in methanol and subjected to several injections, 1.6 ml each, to perform a chiral preparative SFC (Cellulose-2 column, 250×330 mm i.d. 5 μm, flow rate 50 ml/min at 38° C.) using 40% ethanol in carbon dioxide with 0.1% aq. ammonia as the mobile phase. After chiral separation, the fractions were dried by rotary evaporation at a bath temperature of 40℃ to give Example 83 corresponding to the first elution peak (ee >98%) and Example 84 corresponding to the second elution peak (ee >98%) as white solids. Retention times were obtained on a ChiralPak AY column, column 4.6 x 150 mm, 3 μm. A mobile phase of 50% 2-propanol (with 0.05% DEA) in carbon dioxide (solvent flow rate 2 ml/min) was used at an oven temperature of 35°C ( example 83: Rt=3.13 min; example 84: Rt=4.32 min.).

Пример 85: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 85 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000145
Figure 00000145

Стадия 1: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-5-винил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Stage 1: 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-5-vinyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000146
Figure 00000146

В раствор промежуточного соединения 1 (1 г, 2,67 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли комплекс ангидрида винилбороновой кислоты и пиридина (0,772 г, 3,21 ммоль), 2,0 М водн. раствор K3PO4 (2,67 мл, 5,35 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и помещали в атмосферу азота, после чего добавляли аддукт PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (0,218 г, 0,267 ммоль). Смесь снова продували азотом, нагревали с обратным холодильником при 80°C на масляной бане в течение 1,5 часа. Смесь охлаждали до к. т., растворитель удаляли. Остаток поглощали с помощью EtOAC. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, с элюированием EtOAC/гептаном, от 0 до 50%, с получением 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-5-винил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,85 г, 8,32 ммоль) в виде желтого твердого вещества.To a solution of intermediate 1 (1 g, 2.67 mmol) in acetonitrile (10 ml) was added a complex of vinylboronic anhydride and pyridine (0.772 g, 3.21 mmol), 2.0 M aq. K 3 PO 4 solution (2.67 ml, 5.35 mmol). The reaction mixture was degassed and placed under a nitrogen atmosphere, after which the adduct PdCl 2 (dppf)·CH 2 Cl 2 (0.218 g, 0.267 mmol) was added. The mixture was again purged with nitrogen, heated under reflux at 80° C. in an oil bath for 1.5 hours. The mixture was cooled to rt, the solvent was removed. The residue was taken up with EtOAC. The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo . The crude residue was purified by column chromatography eluting with 0 to 50% EtOAC/heptane to give 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-5-vinyl-1,6-naphthyridine- 4(1H)-one (0.85 g, 8.32 mmol) as a yellow solid.

Стадия 2: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 2: 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Раствор продукта из стадии 1 (0,8 г, 2,188 ммоль) в ацетоне (10 мл) и воде (2 мл) обрабатывали с помощью NMO (0,769 г, 6,56 ммоль) и тетраоксида осмия (0,278 г, 0,044 ммоль) при к. т. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 16 ч. с получением двух продуктов. По истечении данного времени добавляли насыщенный раствор Na2S2O3 и перемешивание продолжали в течение 30 минут. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (2 x). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, с элюированием EtOAC/гептаном, от 0 до 100%, с получением двух продуктов, представляющих собой указанное в заголовке соединение (0,6 г, 1,43 ммоль) и 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-гидроксиацетил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (0,05 г, 0,13 ммоль).A solution of the product from step 1 (0.8 g, 2.188 mmol) in acetone (10 mL) and water (2 mL) was treated with NMO (0.769 g, 6.56 mmol) and osmium tetroxide (0.278 g, 0.044 mmol) at kt The reaction mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 16 hours to obtain two products. After this time, a saturated solution of Na2S2O3 and stirring was continued for 30 minutes. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (2x). The combined organic extracts were washed with brine, dried (Na2SOfour), filtered and concentratedin vacuo. The crude residue was purified by column chromatography, eluting with EtOAC/heptane, 0 to 100% to give two products, the title compound (0.6 g, 1.43 mmol) and 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-hydroxyacetyl) -2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.05 g, 0.13 mmol).

85: HRMS: рассч. 399,0070 [M+H]+, найденное значение 399,0089; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,50 (s, 1H), 7,50 (m, 3H), 6,60-6,40 (s, 1H), 5,82 (t, J=5,2 Гц, 1H), 4,14-3,92 (m, 2H), 2,01-1,91 (s, 3H). 85: HRMS: calc. 399.0070 [M+H] + , found value 399.0089; 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=8.50 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 6.60-6.40 (s, 1H), 5.82 ( t, J=5.2 Hz, 1H), 4.14-3.92 (m, 2H), 2.01-1.91 (s, 3H).

Пример 86: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-гидроксиацетил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 86 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-hydroxyacetyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000147
Figure 00000147

Данное соединение получали в качестве побочного продукта во время синтеза примера 85, описанного выше.This compound was obtained as a by-product during the synthesis of example 85 described above.

86: HRMS: рассч. 396,9915 [M+H]+, найденное значение 396,9914; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,58 (s, 1H), 7,53 (s, 3H), 6,49 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,04 (s, 3H). 86: HRMS: calc. 396.9915 [M+H] + , found value 396.9914; 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=8.58 (s, 1H), 7.53 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 4.68 (s, 2H) , 2.04 (s, 3H).

Пример 87: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,3-дигидроксипропокси)метил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 87 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,3-dihydroxypropoxy)methyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000148
Figure 00000148

Получение станнана, необходимого на стадии 1: трибутил-(((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)метил)станнанObtaining the stannan required in step 1: tributyl-(((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)methyl)stannan

Figure 00000149
Figure 00000149

В раствор (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола (0,207 г, 1,566 ммоль) в THF (2 мл) и DMSO (2 мл) добавляли NaH (0,046 г, 1,149 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. и добавляли трибутил(йодметил)станнан (0,45 г, 1,044 ммоль). Полученный раствор перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь концентрировали, поглощали смесью гептан/EtOAC (7:1). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток (бесцветное масло) применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.To a solution of (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol (0.207 g, 1.566 mmol) in THF (2 ml) and DMSO (2 ml) was added NaH (0.046 g, 1.149 mmol) at 0 °C under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes. and tributyl(iodomethyl)stannan (0.45 g, 1.044 mmol) was added. The resulting solution was stirred at room temperature overnight. The mixture was concentrated, taken up in heptane/EtOAC (7:1). The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo . The crude residue (colorless oil) was used in the next step without further purification.

Сочетание по Стилле между вышеуказанным станнаном и промежуточным соединением 7 и последующие стадии удаления защитной группы проводили аналогичным образом как для примера 78 с получением указанного в заголовке соединения.Stille coupling between the above stannan and intermediate 7 and subsequent deprotection steps were carried out in the same manner as for Example 78 to give the title compound.

87: HRMS: рассч. 459,0281 [M+H]+, найденное значение 459,0277; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,48 (s, 1H), 7,60-7,40 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 5,37-5,18 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,04 (d, J=5,5 Гц, 2H), 3,93 (s, 1H), 3,77 (ddd, J=38,5, 9,8, 4,8 Гц, 4H), 3,54 (s, 1H). 87: HRMS: calc. 459.0281 [M+H] + , found value 459.0277; 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d 3) δ ppm=8.48 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 5.37- 5.18 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.04 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H ), 3.77 (ddd, J=38.5, 9.8, 4.8 Hz, 4H), 3.54 (s, 1H).

Пример 88: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(((1,3-дигидроксипропан-2-ил)окси)метил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 88 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(((1,3-dihydroxypropan-2-yl)oxy)methyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4 (1H)-he

Figure 00000150
Figure 00000150

Данное соединение получали аналогично вышеуказанному примеру, с применением 2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ола в получении необходимого станнана.This compound was obtained analogously to the above example, using 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ol in obtaining the desired stannan.

88: HRMS: рассч. 459,0281 M+H]+, найденное значение 459,0280; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,47 (s, 1H), 7,48 (d, J=1,3 Гц, 3H), 6,92 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,81-3,57 (m, 5H). 88: HRMS: calc. 459.0281 M+H] + , found value 459.0280; 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=8.47 (s, 1H), 7.48 (d, J=1.3 Hz, 3H), 6.92 (s, 1H), 5 .42 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.81-3.57 (m, 5H).

Пример 89: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,4-дигидрокси-3-оксобутан-2-ил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 89 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,4-dihydroxy-3-oxobutan-2-yl)-2-methyl-1,6-naphthyridine-4(1H)- he

Figure 00000151
Figure 00000151

Стадия 1: 5-ацетил-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 1: 5-acetyl-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000152
Figure 00000152

Смесь промежуточного соединения 1 (0,5 г, 1,337 ммоль), трибутил-(1-этоксивинил)олова (0,628 г, 1,738 ммоль) и аддукта PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (0,109 г, 0,134 ммоль) в толуоле (2 мл) продували азотом и нагревали при 80°C в течение ночи. После охлаждения до к. т. смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью EtOAc и фильтровали через слой силикагеля. Растворитель удаляли и затем растворяли неочищенное промежуточное соединение, представляющее собой этоксивинил (500 мг), в растворе тетрагидрофурана (50 мл) и 1 н. кислоте HCl (20 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение двух часов тетрагидрофуран удаляли in vacuo и собирали белое твердое вещество (необходимый продукт, представляющий собой кетон, 0,3 г) путем фильтрации. Оставшуюся водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, высушивали (MgSO4) и концентрировали. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии (от 0 до 100% этилацетата в гептане) получали дополнительное количество продукта, представляющего собой кетон (желтое твердое вещество, 0,08 г). HRMS: рассч. 380,0064 [M+H]+, найденное значение 380,9960; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,53 (s, 1H), 7,52 (d, J=2,7 Гц, 3H), 6,46 (d, J=0,7 Гц, 1H), 2,64 (s, 3H)Mixture of intermediate 1 (0.5 g, 1.337 mmol), tributyl-(1-ethoxyvinyl)tin (0.628 g, 1.738 mmol) and PdCl 2 (dppf)CH 2 Cl 2 adduct (0.109 g, 0.134 mmol) in toluene (2 ml) was purged with nitrogen and heated at 80°C overnight. After cooling to RT, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in EtOAc and filtered through a pad of silica gel. The solvent was removed and then the crude ethoxyvinyl intermediate (500 mg) was dissolved in a solution of tetrahydrofuran (50 ml) and 1N hydrochloric acid. acid HCl (20 ml). After the mixture was stirred at room temperature for two hours, the tetrahydrofuran was removed in vacuo and a white solid (desired ketone product, 0.3 g) was collected by filtration. The remaining aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried (MgSO4) and concentrated. Purification by column chromatography (0 to 100% ethyl acetate in heptane) gave additional ketone product (yellow solid, 0.08 g). HRMS: est. 380.0064 [M+H] + , found value 380.9960; 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=8.53 (s, 1H), 7.52 (d, J=2.7 Hz, 3H), 6.46 (d, J=0, 7Hz, 1H), 2.64(s, 3H)

Стадия 2: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-гидроксибут-3-ен-2-ил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 2: 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-hydroxybut-3-en-2-yl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000153
Figure 00000153

В ледяной раствор промежуточного соединения, представляющего собой кетон, из стадии 1 (0,2 г, 0,524 ммоль) в THF (1 мл) добавляли по каплям 1 М винилбромид магния (0,681 мл, 0,681 ммоль) в THF (3 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 часов, затем гасили насыщ. раствором NH4Cl при 0°C и экстрагировали с помощью EtOAC. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, с элюированием EtOAC/гептаном, от 0 до 100%, с получением необходимого продукта (0,048 г, 0,11 ммоль) в виде желтого твердого вещества, ESI-MS масса/заряд: 411,1 [M+H]+.To an ice-cold solution of the ketone intermediate from step 1 (0.2 g, 0.524 mmol) in THF (1 ml) was added dropwise 1 M vinyl magnesium bromide (0.681 ml, 0.681 mmol) in THF (3 ml) under atmospheric nitrogen. The reaction mixture was stirred at 0° C. for 5 hours, then quenched with sat. NH 4 Cl solution at 0°C and extracted with EtOAC. The organic phase was washed with brine, dried over MgSO4 and concentrated. The crude product was purified by column chromatography, eluting with 0 to 100% EtOAC/heptane, to give the desired product (0.048 g, 0.11 mmol) as a yellow solid, ESI-MS mass/charge: 411.1 [ M+H] + .

Стадия 3: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,4-дигидрокси-3-оксобутан-2-ил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 3: 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,4-dihydroxy-3-oxobutan-2-yl)-2-methyl-1,6-naphthyridine-4(1H)- he

Figure 00000154
Figure 00000154

В раствор продукта со стадии 2 (50 мг, 0,122 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (0,2 мл) добавляли тетраоксид осмия (7,66 мкл, 0,024 ммоль) и NMO (42,9 мг, 0,366 ммоль) при к. т. Полученный раствор перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и поглощали с помощью EtOAC. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, высушивали (над MgSO4), фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью основной препаративной HPLC (колонка Waters X-bridge, 30×50 мм, 5 мкм, ACN/H2O с 10 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, градиент: от 25 до 50% ACN за 4,5 мин.) с получением 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,4-дигидрокси-3-оксобутан-2-ил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (4,6 мг, 9,37 мкмоль).Osmium tetroxide (7.66 μl, 0.024 mmol) and NMO (42.9 mg, 0.366 mmol) were added to a solution of the product from step 2 (50 mg, 0.122 mmol) in dioxane (3 ml) and water (0.2 ml) at rt. The resulting solution was stirred at rt overnight. The reaction mixture was concentrated and taken up with EtOAC. The organic phase was washed with water, brine, dried (over MgSO4), filtered and concentrated in vacuo. The crude residue was purified by basic preparative HPLC (Waters X-bridge column, 30×50 mm, 5 μm, ACN/H 2 O with 10 mM NH 4 OH, 75 ml/min., injection 1.5 ml, gradient: from 25 to 50% ACN in 4.5 minutes) to give 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,4-dihydroxy-3-oxobutan-2-yl)-2-methyl- 1,6-naphthyridin-4(1H)-one (4.6 mg, 9.37 µmol).

89: HRMS: рассч. 441,0175 [M+H]+, найденное значение 441,0191; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,08 (s, 1H), 7,56-7,41 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,76 (dd, J=10,7, 4,1 Гц, 1H), 4,63 (dd, J=10,7, 4,6 Гц, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,94 (s, 3H). 89: HRMS: calc. 441.0175 [M+H] + , found value 441.0191; 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=8.08 (s, 1H), 7.56-7.41 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 5.13 ( s, 1H), 4.76 (dd, J=10.7, 4.1 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=10.7, 4.6 Hz, 1H), 4.42 (s , 1H), 2.49 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).

Примеры ниже получали, как описано на схеме D.The examples below were prepared as described in Scheme D.

Пример 90: 1-(4-(3-амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-2,6-дихлорфенил)-8-хлор-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 90 : 1-(4-(3-Amino-3-methylbut-1-yn-1-yl)-2,6-dichlorophenyl)-8-chloro-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-methyl -1,6-naphthyridine-4(1H)-one

Figure 00000155
Figure 00000155

Стадия 1: 1-(4-бром-2,6-дихлорфенил)-8-хлор-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 1 : 1-(4-bromo-2,6-dichlorophenyl)-8-chloro-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1, 6-naphthyridine-4(1H)-one

Figure 00000156
Figure 00000156

Перемешивали смесь 1-(4-бром-2,6-дихлорфенил)-5,8-дихлор-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (промежуточного соединения 4, 0,2 г, 0,442 ммоль), (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола (0,875 г, 6,62 ммоль), K2CO3 (0,366 г, 2,65 ммоль) и DMAP (11 мг, 0,088 ммоль) в ацетонитриле (24 мл) при 75°C в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан, от 20 до 50%) с получением указанного в заголовке соединения (0,212 г, 88%). ESI-MS масса/заряд: 548,9 [M+H]+ (Rt=1,50 мин., способ LC 3).A mixture of 1-(4-bromo-2,6-dichlorophenyl)-5,8-dichloro-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediatefour, 0.2 g, 0.442 mmol), (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol (0.875 g, 6.62 mmol), K2CO3 (0.366 g, 2.65 mmol) and DMAP (11 mg, 0.088 mmol) in acetonitrile (24 ml) at 75°C during the night. The solid was filtered off. The volatiles were removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (EtOAc/heptane, 20 to 50%) to give the title compound (0.212 g, 88%). ESI-MSweight/charge: 548.9 [M+H]+ (Rt=1.50 min, LC method 3).

Стадия 2: 1-(4-(3-амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-2,6-дихлорфенил)-8-хлор-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 2 : 1-(4-(3-amino-3-methylbut-1-yn-1-yl)-2,6-dichlorophenyl)-8-chloro-5-((2,2-dimethyl-1,3 -dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000157
Figure 00000157

В смесь 1-(4-бром-2,6-дихлорфенил)-8-хлор-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (46 мг, 0,084 ммоль), 2-метилбут-3-ин-2-амина (21 мг, 0,252 ммоль), Pd(PPh3)4 (19 мг, 0,017 ммоль) и CuI (6,4 мг, 0,034 ммоль) в DMF (предварительно подвергнутую продуванию с помощью N2 в течение 30 мин.) добавляли TEA (42 мг, 0,419 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в защитной атмосфере N2 в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM, от 1 до 5%) с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS масса/заряд: 552,0 [M+H]+ (Rt=1,37 минуты, LC-способ 3)To a mixture of 1-(4-bromo-2,6-dichlorophenyl)-8-chloro-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1,6 -naphthyridin-4(1H)-one (46 mg, 0.084 mmol), 2-methylbut-3-yn-2-amine (21 mg, 0.252 mmol), Pd(PPh3)four (19 mg, 0.017 mmol) and CuI (6.4 mg, 0.034 mmol) in DMF (pre-purged with N2 over 30 minutes) TEA (42 mg, 0.419 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 70°C in N protective atmosphere2 within 1 hour. The volatiles were removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (MeOH/DCM, 1 to 5%) to give the title compound. ESI-MSmass/charge: 552.0 [M+H]+ (Rt=1.37 minutes, LC method 3)

Стадия 3: 1-(4-(3-амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-2,6-дихлорфенил)-8-хлор-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 3 : 1-(4-(3-amino-3-methylbut-1-yn-1-yl)-2,6-dichlorophenyl)-8-chloro-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-methyl -1,6-naphthyridine-4(1H)-one

Figure 00000158
Figure 00000158

Перемешивали смесь 1-(4-(3-амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-2,6-дихлорфенил)-8-хлор-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (46 мг, 0,084 ммоль) и водн. раствора HCl (1 н., 1,0 мл, 1,0 ммоль) в THF (2 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь гасили водн. раствором NaOH (1 н., 1 мл, 1,0 ммоль). Затем удаляли THF при пониженном давлении и остаток очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (колонка Waters X-bridge, 30×50 мм, 5 мкм, ACN/H2O с 10 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, градиент: от 25 до 50% ACN за 4,5 мин.) с получением белого твердого вещества, представляющего собой указанное в заголовке соединение (26 мг, выход 58%).A mixture of 1-(4-(3-amino-3-methylbut-1-yn-1-yl)-2,6-dichlorophenyl)-8-chloro-5-((2,2-dimethyl-1,3- dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (46 mg, 0.084 mmol) and aq. solution of HCl (1N, 1.0 ml, 1.0 mmol) in THF (2 ml) at room temperature overnight. The reaction mixture was then quenched with aq. NaOH solution (1N, 1 ml, 1.0 mmol). THF was then removed under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase HPLC (Waters X-bridge column, 30×50 mm, 5 μm, ACN/H 2 O with 10 mM NH 4 OH, 75 ml/min., injection 1 .5 ml, gradient: 25 to 50% ACN over 4.5 minutes) to give a white solid as the title compound (26 mg, 58% yield).

90: HRMS: рассч. 510,0749 [M+H]+, найденное значение 510,0752; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,25 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 6,47 (d, J=0,7 Гц, 1H), 4,87 (d, J=5,2 Гц, 1H), 4,76 (t, J=6,0 Гц, 1H), 4,37 (dd, J=10,7, 5,5 Гц, 1H), 4,28 (dd, J=10,7, 5,8 Гц, 1H), 3,86 (q, J=5,3 Гц, 1H), 3,64-3,49 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,40 (s, 6H) 90: HRMS: calc. 510.0749 [M+H] + , found value 510.0752; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=8.25 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 6.47 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4 .87 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.76 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.37 (dd, J=10.7, 5.5Hz, 1H) , 4.28 (dd, J=10.7, 5.8 Hz, 1H), 3.86 (q, J=5.3 Hz, 1H), 3.64-3.49 (m, 2H), 1.90(s, 3H), 1.40(s, 6H)

Пример 91: 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-(3-морфолинопроп-1-ин-1-ил)фенил)-5-(2-гидроксиэтокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 91 : 8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-(3-morpholinoprop-1-yn-1-yl)phenyl)-5-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl-1,6- naphthyridine-4(1H)-one

Figure 00000159
Figure 00000159

Данное соединение получали аналогично вышеуказанному примеру, с применением этан-1,2-диола без защитной группы на стадии 1 и пропуская необязательную стадию удаления защитной группы.This compound was prepared analogously to the above example, using unprotected ethane-1,2-diol in step 1 and omitting the optional deprotection step.

91: HRMS: рассч. 522,0754 [M+H]+, найденное значение 522,0751; 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,23 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 6,45 (d, J=0,8 Гц, 1H), 4,76 (t, J=5,6 Гц, 1H), 4,41 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,75 (q, J=5,5 Гц, 2H), 3,65-3,60 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 2,58-2,53 (m, 4H), 1,95-1,82 (m, 3H) 91: HRMS: calc. 522.0754 [M+H] + , found value 522.0751; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=8.23 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 6.45 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.75 (q, J=5.5 Hz, 2H), 3, 65-3.60 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.58-2.53 (m, 4H), 1.95-1.82 (m, 3H)

Пример 92: 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-(3-(1,1-диоксидотиоморфолино)проп-1-ин-1-ил)фенил)-5-(2-гидроксиэтокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 92 : 8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-(3-(1,1-dioxidothiomorpholino)prop-1-yn-1-yl)phenyl)-5-(2-hydroxyethoxy)-2 -methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000160
Figure 00000160

Данное соединение получали аналогично вышеуказанному примеру, с применением этан-1,2-диола без защитной группы на стадии 1 и пропуская необязательную стадию удаления защитной группы.This compound was prepared analogously to the above example, using unprotected ethane-1,2-diol in step 1 and omitting the optional deprotection step.

92: HRMS: рассч. 570,0424 [M+H]+, найденное значение 570,0422; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,23 (s, 1H), 7,87 (s, 2H), 6,45 (d, J=0,7 Гц, 1H), 4,76 (t, J=5,4 Гц, 1H), 4,41 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,76 (d, J=10,0 Гц, 4H), 3,23-3,13 (m, 4H), 3,05 (dd, J=6,6, 3,5 Гц, 4H), 1,90 (s, 3H) 92: HRMS: calc. 570.0424 [M+H] + , found value 570.0422; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=8.23 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 6.45 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4 .76 (t, J=5.4Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.5Hz, 2H), 3.76 (d, J=10.0Hz, 4H), 3.23 -3.13 (m, 4H), 3.05 (dd, J=6.6, 3.5 Hz, 4H), 1.90 (s, 3H)

Пример 93: 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-(3-(диметиламино)проп-1-ин-1-ил)фенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 93 : 8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-(3-(dimethylamino)prop-1-yn-1-yl)phenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3 -dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Figure 00000161
Figure 00000161

Данное соединение получали аналогично вышеуказанному примеру, с применением N,N-диметилпроп-2-ин-1-амина на стадии 2 и пропуская необязательную стадию 3 удаления защитной группы.This compound was prepared analogously to the above example using N,N-dimethylprop-2-yn-1-amine in step 2 and omitting the optional deprotection step 3.

93: HRMS: рассч. 550,1067 [M+H]+, найденное значение 550,1076; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,23 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 6,50-6,39 (m, 1H), 4,51-4,32 (m, 3H), 4,10 (td, J=6,0, 3,2 Гц, 1H), 4,03-3,94 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,90 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,31 (s, 3H) 93: HRMS: calc. 550.1067 [M+H] + , found value 550.1076; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=8.23 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 6.50-6.39 (m, 1H), 4.51- 4.32 (m, 3H), 4.10 (td, J=6.0, 3.2 Hz, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.53 (s, 2H) , 2.27(s, 6H), 1.90(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.31(s, 3H)

Получение фосфатных пролекарствPreparation of phosphate prodrugs

Примеры со свободной гидроксигруппой можно превращать в фосфатные пролекарства, как показано посредством примера 3.Free hydroxy examples can be converted to phosphate prodrugs as shown by Example 3.

Пролекарство на основе примера Example based prodrug 33 :: (8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-ил)метилдигидрофосфат(8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-2-yl)methyl dihydrogen phosphate

Figure 00000162
Figure 00000162

Стадия 1 : 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 1 : 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl )methoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

Нагревали смесь 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5,8-дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (3,5 г, 6,94 ммоль), (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола (4,59 г, 34,7 ммоль), K2CO3 (2,88 г, 20,82 ммоль) и DMAP (0,848 г, 6,94 ммоль) в ACN (40 мл) при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывали и промывали с помощью ACN. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 50% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (2,99 г, выход 72%). ESI-MS масса/заряд: 601,1 [M+H]+ (Rt=1,62 минуты, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,03 (s, 1H), 7,47 (s, 3H), 6,67 (t, J=1,1 Гц, 1H), 4,60-4,40 (m, 3H), 4,22-3,92 (m, 4H), 1,40 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,0 (s, 6H).A mixture of 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-5,8-dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (3.5 g, 6.94 mmol), (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methanol (4.59 g, 34.7 mmol), K 2 CO 3 (2.88 g, 20.82 mmol ) and DMAP (0.848 g, 6.94 mmol) in ACN (40 ml) at 80° C. overnight. The reaction mixture was filtered and washed with ACN. The filtrate was concentrated in vacuo . The residue was purified by silica gel chromatography (10 to 50% EtOAc in heptane) to give the title compound (2.99 g, 72% yield). ESI-MS mass/charge : 601.1 [M+H] + (Rt=1.62 minutes, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.03 (s , 1H), 7.47 (s, 3H), 6.67 (t, J =1.1 Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 3H), 4.22-3.92 ( m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).

Стадия 2: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 2: 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6- naphthyridine-4(1H)-one

В раствор 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (2,9 г, 4,83 ммоль) в THF (20 мл) добавляли 1 М раствор TBAF в THF (7,25 мл, 7,25 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Полученное гасили водой и разбавляли в EtOAc. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (1,74 г, выход 74%). ESI-MS масса/заряд: 487 [M+H]+ (Rt=1,06 минуты, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,14 (s, 1H), 7,54 (d, J=1,9 Гц, 3H), 6,99 (s, 1H), 4,66-4,46 (m, 3H), 4,28-4,17 (m, 1H), 4,15-3,96 (m, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).In a solution of 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (2.9 g, 4.83 mmol) in THF (20 ml) was added 1 M TBAF in THF (7.25 ml, 7.25 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour. The resultant was quenched with water and diluted in EtOAc. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (1.74 g, 74% yield). ESI-MS mass/charge : 487 [M+H] + (Rt=1.06 minutes, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.14 (s, 1H ), 7.54 (d, J=1.9 Hz, 3H), 6.99 (s, 1H), 4.66-4.46 (m, 3H), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.15-3.96 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).

Стадия 3: дибензил-((8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-ил)метил)фосфат Step 3 : dibenzyl-((8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-4-oxo-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridin-2-yl)methyl)phosphate

Добавляли основание Хюнига (0,027 мл, 0,154 ммоль) и тетрабензилпирофосфат (0,078 г, 0,144 ммоль) в раствор 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,05 г, 0,103 ммоль) в DCM (0,5 мл) при к. т. с последующим добавлением MgCl2 (9,80 мг, 0,103 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через слой смеси диоксид кремния/MgSO4, 20:1, и промывали с помощью EtOAc/простого эфира. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (0,061 г, выход 79%). ESI-MS масса/заряд: 747,0 [M+H]+ (Rt=1,43 минуты, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,10 (s, 1H), 7,52-7,28 (m, 13H), 6,61-6,48 (m, 1H), 5,03 (d, J=8,6 Гц, 4H), 4,66-4,48 (m, 3H), 4,37 (dd, J=6,7, 0,8 Гц, 2H), 4,22 (dd, J=8,5, 6,1 Гц, 1H), 4,06 (dd, J=8,4, 6,2 Гц, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,43 (s, 3H).Hunig's base (0.027 ml, 0.154 mmol) and tetrabenzyl pyrophosphate (0.078 g, 0.144 mmol) were added to a solution of 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolane -4-yl)methoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.05 g, 0.103 mmol) in DCM (0.5 ml) at rt followed by adding MgCl 2 (9.80 mg, 0.103 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was filtered through a pad of silica/MgSO4 20:1 and washed with EtOAc/ether. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (0 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (0.061 g, 79% yield). ESI-MS mass/charge : 747.0 [M+H] + (Rt=1.43 minutes, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.10 (s , 1H), 7.52-7.28 (m, 13H), 6.61-6.48 (m, 1H), 5.03 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 4.66- 4.48 (m, 3H), 4.37 (dd, J =6.7, 0.8 Hz, 2H), 4.22 (dd, J =8.5, 6.1 Hz, 1H), 4 .06 (dd, J =8.4, 6.2 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).

Стадии 4 и 5: (8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-ил)метилдигидрофосфат Steps 4 and 5 : (8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-2-yl) methyl dihydrogen phosphate

В раствор дибензил-((8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-ил)метил)фосфата (40 мг, 0,054 ммоль) и 1,4-циклогексадиена (0,228 г, 2,84 ммоль) в MeOH (5 мл) в атмосфере азота добавляли 10% палладий на активированным угле (количественно) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 часов. Затем полученное фильтровали через фильтр (нейлон, 0,45 мкм) и фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. К твердому веществу добавляли диэтиловый эфир, смесь перемешивали и органический слой декантировали. Остаток высушивали под вакуумом с получением смеси двух продуктов. Данную смесь растворяли в 0,5 мл MeOH и добавляли TFA (0,044 мл, 0,566 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток лиофилизировали из ACN и воды с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (0,026 г, выход 87%). Указанное в заголовке соединение также содержало некоторое количество 3-((8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-4-оксо-2-((фосфоноокси)метил)-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-5-ил)окси)-2-гидроксипропил-2,2,2-трифторацетата, что наблюдали с помощью LC-Mass в кислотных условиях.To a solution of dibenzyl-((8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-4-oxo-1,4 -dihydro-1,6-naphthyridin-2-yl)methyl)phosphate (40 mg, 0.054 mmol) and 1,4-cyclohexadiene (0.228 g, 2.84 mmol) in MeOH (5 ml) under nitrogen atmosphere was added 10% palladium on activated carbon (quantitatively) and the mixture was stirred at room temperature under nitrogen atmosphere for 4 hours. The resultant was then filtered through a filter (nylon, 0.45 μm) and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. Diethyl ether was added to the solid, the mixture was stirred and the organic layer was decanted. The residue was dried under vacuum to give a mixture of the two products. This mixture was dissolved in 0.5 ml MeOH and TFA (0.044 ml, 0.566 mmol) was added at room temperature. The resulting solution was stirred for 2 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was lyophilized from ACN and water to give the title product as a white solid (0.026 g, 87% yield). The title compound also contained some 3-((8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-4-oxo-2-((phosphonooxy)methyl)-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine -5-yl)oxy)-2-hydroxypropyl-2,2,2-trifluoroacetate as observed by LC-Mass under acidic conditions.

Стадия 6: соль, представляющая собой (8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-ил)метилдигидрофосфат мононатрия Step 6 : salt which is (8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-2- yl) monosodium methyl dihydrogen phosphate

Смесь (0,026 г) из предыдущей стадии растворяли в MeOH (1 мл). В колбу добавляли раствор NaHCO3 (0,015 г, 0,183 ммоль) в H2O (1 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и концентрировали при пониженном давлении. Остаток лиофилизировали из ACN и воды с получением указанного в заголовке соединения (0,026 г, выход 99%). ESI-MS масса/заряд: 524,9 [M+H]+ (Rt=0,66 мин., способ LC 2), 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ ppm=8,16 (s, 1H), 7,60 (s, 3H), 7,14 (t, J=1,2 Гц, 1H), 4,61-4,47 (m, 2H), 4,35 (dd, J=4,4, 1,2 Гц, 2H), 4,06 (p, J=5,2 Гц, 1H), 3,81-3,66 (m, 2H).The mixture (0.026 g) from the previous step was dissolved in MeOH (1 ml). A solution of NaHCO 3 (0.015 g, 0.183 mmol) in H 2 O (1 ml) was added to the flask. The resulting solution was stirred at room temperature for 5 minutes and concentrated under reduced pressure. The residue was lyophilized from ACN and water to give the title compound (0.026 g, 99% yield). ESI-MS mass / charge : 524.9 [M+H] + (Rt=0.66 min, LC method 2), 1 H NMR (400 MHz, methanol- d 4) δ ppm=8.16 (s , 1H), 7.60 (s, 3H), 7.14 (t, J=1.2 Hz, 1H), 4.61-4.47 (m, 2H), 4.35 (dd, J= 4.4, 1.2 Hz, 2H), 4.06 (p, J=5.2 Hz, 1H), 3.81-3.66 (m, 2H).

Claims (139)

1. Соединение согласно формуле II или формуле III:1. Compound according to formula II or formula III:
Figure 00000163
Figure 00000163
гдеwhere R1 представляет собой C1-4алкил, -CH2CN, -CN, C1-4алкоксиC1-4алкил, галоген-C1-4алкил, -CH=N-OH, -CH=N-O-C1-4алкил, -CH=N-O- (гидроксиC1-4алкил), гидрокси-C1-4алкил, -CH2OP(O)(OH)2 или C3-5циклоалкил;R 1 is C 1-4 alkyl, -CH 2 CN, -CN, C 1-4 alkoxyC 1-4 alkyl, halo-C 1-4 alkyl, -CH=N-OH, -CH=NOC 1-4 alkyl, -CH=NO- (hydroxyC 1-4 alkyl), hydroxy-C 1-4 alkyl, -CH 2 OP(O)(OH) 2 or C 3-5 cycloalkyl; R3 представляет собой -ORa; -NHRb; -C(O)NH2; -C(O)[гидроксиC1-4алкил]; 4-7-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N и S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH и гидроксиC1-4алкила; 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, незамещенное или замещенное одним или несколькими C1-4алкилами; или C1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -C(O)[гидроксиC1-4алкил] и -ORc;R 3 is -OR a ; -NHR b ; -C(O)NH 2 ; -C(O)[hydroxyC 1-4 alkyl]; 4-7 membered heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from O, N and S, unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from OH and hydroxyC 1-4 alkyl; a 5- or 6-membered heteroaryl ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, unsubstituted or substituted with one or more C 1-4 alkyls; or C 1-4 alkyl substituted with one or more substituents independently selected from -C(O)[hydroxyC 1-4 alkyl] and -OR c ; Ra представляет собой -C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -ORc, -SO2C1-4алкила, -NHS(O)2C1-4алкила и 4-7-членного гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N и S, который дополнительно не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила или гидроксиC1-4алкила; илиR a is -C 1-6 alkyl substituted with one or more substituents independently selected from -OR c , -SO 2 C 1-4 alkyl, -NHS(O) 2 C 1-4 alkyl and 4-7 membered heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from O, N and S, which is additionally unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from C 1-4 alkyl or hydroxyC 1-4 alkyl; or Ra представляет собой H, -[CH2-CH2-O]n-H, -[CH2-CH2-O]m-CH3 или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, незамещенный или замещенный одним или несколькими C1-4алкилами; где n равняется 2-6 и m равняется 1-6;R a is H, -[CH 2 -CH 2 -O] n -H, -[CH 2 -CH 2 -O] m -CH 3 or 5-6 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms, independently selected from O, N and S, unsubstituted or substituted with one or more C 1-4 alkyls; where n is 2-6 and m is 1-6; Rb представляет собой -C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -ORc, -C(O)NH-C1-4алкила, -C(O)NH- (гидроксиC1-4алкил), гидроксиC1-4алкила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, 4-7-членного гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N и S, -SO2C1-4алкила и -NHS(O)2C1-4алкила; или Rb представляет собой -S(O)2-(5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S); или Rb представляет собой 4-7-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N и S, незамещенный или замещенный одной или несколькими гидроксигруппами; илиR b is -C 1-6 alkyl substituted with one or more substituents independently selected from -OR c , -C(O)NH-C 1-4 alkyl, -C(O)NH- (hydroxyC 1-4 alkyl ), hydroxyC 1-4 alkyl, 5- or 6-membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, 4-7-membered heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from O, N and S, -SO 2 C 1-4 alkyl and -NHS(O) 2 C 1-4 alkyl; or R b is -S(O) 2 -(5-6 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S); or R b is a 4-7 membered heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from O, N and S, unsubstituted or substituted with one or more hydroxy groups; or Rb представляет собой H, -ORc; -[CH2-CH2-O]n-H, -[CH2-CH2-O]m-CH3 или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, незамещенный или замещенный одним или несколькими C1-4алкилами; где n представляет собой целое число, выбранное из 2-6, и m представляет собой целое число, выбранное из 1-6;R b is H, -OR c ; -[CH 2 -CH 2 -O] n -H, -[CH 2 -CH 2 -O] m -CH 3 or 5-6 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S , unsubstituted or substituted with one or more C 1-4 alkyls; where n is an integer selected from 2-6 and m is an integer selected from 1-6; Rc представляет собой H или гидроксиC1-4алкил;R c is H or hydroxyC 1-4 alkyl; R2 представляет собой H, C1-4алкокси, галоген-C1-4алкокси, галоген, C1-4алкил, -S-C1-4алкил или -NH-C1-4алкил;R 2 is H, C 1-4 alkoxy, halo-C 1-4 alkoxy, halogen, C 1-4 alkyl, -SC 1-4 alkyl, or -NH-C 1-4 alkyl; R4 представляет собой H, галоген, галоген-C1-4алкил, C1-4алкил или C3-5циклоалкил;R 4 is H, halogen, halo-C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl or C 3-5 cycloalkyl; R5 представляет собой H, галоген, CN, C1-4алкокси, гидрокси-C1-4алкокси, C1-4алкокси-C1-4алкокси, -CH=NH-O-C1-4алкил или -CH=NH-O(гидроксиC1-4алкил); илиR 5 is H, halogen, CN, C 1-4 alkoxy, hydroxy-C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkoxy, -CH=NH-OC 1-4 alkyl, or -CH= NH-O(hydroxyC 1-4 alkyl); or R5 представляет собой C2-6алкинил, незамещенный или замещенный OH или NRgRh, где Rg и Rh независимо представляют собой H или C1-4алкил; или Rg и Rh вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N и S, или образуют 4-7-членный гетероциклил, содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из O, S или N, при этом гетероатом может находиться в его окисленной форме; и при этом указанный гетероциклил не замещен или замещен C1-4алкилом;R 5 is C 2-6 alkynyl, unsubstituted or substituted with OH or NR g R h , where R g and R h are independently H or C 1-4 alkyl; or R g and R h together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from O, N and S, or form a 4-7 membered heterocyclyl containing an additional a heteroatom selected from O, S or N, wherein the heteroatom may be in its oxidized form; and wherein said heterocyclyl is unsubstituted or substituted by C 1-4 alkyl; R6 представляет собой галоген, C1-4алкил или CN,R 6 is halogen, C 1-4 alkyl or CN, или его энантиомер.or its enantiomer. 2. Соединение по п. 1, где:2. Connection according to claim 1, where: R1 представляет собой CH3, циклопропил, -CH2OH или CH=N-OH.R 1 represents CH 3 , cyclopropyl, -CH 2 OH or CH=N-OH. 3. Соединение по п. 1, где:3. Connection according to claim 1, where: R2 представляет собой H или -NH-CH3.R 2 is H or -NH-CH 3 . 4. Соединение по п. 1, где:4. Connection according to claim 1, where: R4 представляет собой H или галоген.R 4 is H or halogen. 5. Соединение по п. 1, где:5. Connection according to claim 1, where: R5 представляет собой H, F, CN или C2-4алкинил, замещенный OH или тиоморфолином.R 5 is H, F, CN or C 2-4 alkynyl substituted with OH or thiomorpholine. 6. Соединение по п. 1, где:6. Connection according to claim 1, where: R6 представляет собой Cl или CN.R 6 is Cl or CN. 7. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой гидроксиC1-6алкил, гидроксиC1-6алкокси, -O-(CH2CH2-O)nH, -O-(CH2CH2-O)mCH3, -NH-(CH2CH2O)nH, -NH-(CH2CH2-O)mCH3, азетидин, замещенный гидроксилом; пирролидин, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидроксила и гидроксиC1-4алкила; или пиперазин, замещенный гидроксиC1-4алкилом.7. The compound according to claim 1, where R 3 is hydroxyC 1-6 alkyl, hydroxyC 1-6 alkoxy, -O-(CH 2 CH 2 -O) n H, -O-(CH 2 CH 2 -O) m CH 3 , -NH-(CH 2 CH 2 O) n H, -NH-(CH 2 CH 2 -O) m CH 3 , azetidine substituted with hydroxyl; pyrrolidine substituted with one or more substituents independently selected from hydroxyl and hydroxyC 1-4 alkyl; or piperazine substituted with hydroxyC 1-4 alkyl. 8. Соединение по любому из пп. 1-7, где R3 выбран из следующих групп:8. Connection according to any one of paragraphs. 1-7, where R 3 is selected from the following groups:
Figure 00000164
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000165
Figure 00000166
и
Figure 00000167
; и n представляет собой целое число, выбранное из 2-6.
Figure 00000166
and
Figure 00000167
; and n is an integer selected from 2-6.
9. Соединение по п. 8, где R3 выбран из9. The compound according to claim 8, where R 3 is selected from
Figure 00000168
.
Figure 00000168
.
10. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой CH3 или CH2OH, R2 представляет собой H, R3 представляет собой -ORa или -NHRb, R4 представляет собой Cl, R5 представляет собой H или F и R6 представляет собой Cl.10. The compound of claim 1 wherein R 1 is CH 3 or CH 2 OH, R 2 is H, R 3 is -OR a or -NHR b , R 4 is Cl, R 5 is H or F and R 6 is Cl. 11. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из11. The compound according to claim 1, selected from the group consisting of (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; (R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(гидроксиметил)-5-((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-5-((3-(hydroxymethyl)oxetan-3-yl)methoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one ; N-(2-((8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(гидроксиметил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-5-ил)окси)этил)метансульфонамида;N-(2-((8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-5-yl)oxy)ethyl )methanesulfonamide; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4 (1H)-she; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((1,3-дигидроксипропан-2-ил)окси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((1,3-dihydroxypropan-2-yl)oxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(гидроксиметил)-5-(оксетан-3-илметокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-5-(oxetan-3-ylmethoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(гидроксиметил)-5-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-5-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-гидроксиэтокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-hydroxyethoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этил)амино)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)amino)-2-(hydroxymethyl)-1,6- naphthyridine-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((14-гидрокси-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((14-hydroxy-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)-2-methyl-1,6-naphthyridine-4(1H)- she is; 5-(2,5,8,11,14,17-гексаоксанонадекан-19-илокси)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;5-(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonedecane-19-yloxy)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-1,6-naphthyridine-4(1H) -she is; 3-хлор-2-(8-хлор-5-((2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этил)амино)-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрила;3-chloro-2-(8-chloro-5-((2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)amino)-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridine -1(4H)-yl)benzonitrile; 3-((8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-5-ил)амино)-2-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)пропанамида;3-((8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-5-yl)amino)-2-hydroxy-N -(2-hydroxyethyl)propanamide; 3,5-дихлор-4-(5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрила;3,5-dichloro-4-(5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-methyl-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((17-гидрокси-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил)окси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((17-hydroxy-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecyl)oxy)-2-methyl-1,6-naphthyridine-4(1H )-she is; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3-(2,3-дигидроксипропокси)-2-гидроксипропокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 3-хлор-2-(8-хлор-5-(2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этокси)-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрила;3-chloro-2-(8-chloro-5-(2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridine-1( 4H)-yl)benzonitrile; N-(2-((1-(2,6-дихлор-4-цианофенил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,7-нафтиридин-5-ил)амино)этил)метансульфонамида;N-(2-((1-(2,6-dichloro-4-cyanophenyl)-2-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,7-naphthyridin-5-yl)amino)ethyl)methanesulfonamide ; 3-хлор-2-(8-хлор-5-(2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этокси)-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)-5-фторбензонитрила;3-chloro-2-(8-chloro-5-(2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridine-1( 4H)-yl)-5-fluorobenzonitrile; 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5-((17-гидрокси-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил)окси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-((17-hydroxy-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecyl)oxy)-2-methyl-1,6-naphthyridine -4(1H)-she; 3,5-дихлор-4-(8-хлор-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрила;3,5-dichloro-4-(8-chloro-5-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridin-1(4H)-yl ) benzonitrile; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-5-(2,3,4-тригидроксибутокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-5-(2,3,4-trihydroxybutoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 3,5-дихлор-4-(5-((2-гидроксиэтил)амино)-2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрила;3,5-dichloro-4-(5-((2-hydroxyethyl)amino)-2-methyl-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3-гидрокси-2,2-бис(гидроксиметил)пропокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 3,5-дихлор-4-(5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрила;3,5-dichloro-4-(5-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-methyl-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridine-4(1H )-she is; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2R,4S)-4-гидрокси-2- (гидроксиметил)пирролидин-1-ил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2R,4S)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-1,6-naphthyridine-4 (1H) - she; 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5-(2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridine -4(1H)-she; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((3R,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((3R,4S)-3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one ; 3-хлор-2-(8-хлор-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрила;3-chloro-2-(8-chloro-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile; 5-((2-(1H-имидазол-4-ил)этил)амино)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;5-((2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one ; N-(2-((8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-5-ил)окси)этил)метансульфонамида;N-(2-((8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-5-yl)oxy)ethyl)methanesulfonamide ; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этил)амино)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)amino)-2-methyl-1,6-naphthyridine- 4(1H)-she; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,3-дигидроксипропил)амино)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,3-dihydroxypropyl)amino)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 3,5-дихлор-4-(8-хлор-5-(((3R,4S)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)амино)-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрила;3,5-dichloro-4-(8-chloro-5-(((3R,4S)-4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl)amino)-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridine-1( 4H)-yl)benzonitrile; 3,5-дихлор-4-(8-хлор-5-((2-гидроксиэтокси)амино)-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрила;3,5-dichloro-4-(8-chloro-5-((2-hydroxyethoxy)amino)-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-5-((1-метил-1H-тетразол-5-ил)амино)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-5-((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)amino)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-5-((1-метил-1H-тетразол-5-ил)окси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-5-((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)oxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-5-((2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-5-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-гидроксиэтокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2-гидроксиэтокси)амино)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2-hydroxyethoxy)amino)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-5-(оксетан-3-илметокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-5-(oxetan-3-ylmethoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(гидроксиметил)-5-((2- (метилсульфонил)этил)амино)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-5-((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-циклопропил-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-cyclopropyl-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропокси)-2-(метоксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propoxy)-2-(methoxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(метоксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(methoxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 3-хлор-2-(8-хлор-2-циклопропил-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрила;3-chloro-2-(8-chloro-2-cyclopropyl-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,6-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile; 4-(5-((2-(1H-имидазол-4-ил)этил)амино)-2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)-3,5-дихлорбензонитрила;4-(5-((2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)-2-methyl-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)-3,5-dichlorobenzonitrile ; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4 (1H)-she; (R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5-(2-гидроксиэтокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(2-hydroxyethoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(дифторметил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(difluoromethyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбонитрила;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-2-carbonitrile; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-гидрокси-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-methyl-7-(methylamino)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-7-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-7-ethyl-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 1-(2-хлор-6-этилфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-7-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;1-(2-chloro-6-ethylphenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-7-ethyl-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-7-метокси-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-7-methoxy-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-8-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-8-ethyl-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; N-(1-(2,6-дихлор-4-цианофенил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,7-нафтиридин-5-ил)-1H-пиразол-4-сульфонамида;N-(1-(2,6-dichloro-4-cyanophenyl)-2-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,7-naphthyridin-5-yl)-1H-pyrazole-4-sulfonamide; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 3,5-дихлор-4-(2-метил-4-оксо-5-(1H-пиразол-3-ил)-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрила;3,5-dichloro-4-(2-methyl-4-oxo-5-(1H-pyrazol-3-yl)-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile; 3,5-дихлор-4-(2-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрила;3,5-dichloro-4-(2-methyl-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(гидроксиметил)-5-(3-гидроксипропил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxypropyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; (R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; (R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; (R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-гидроксиацетил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-hydroxyacetyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,3-дигидроксипропокси)метил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,3-dihydroxypropoxy)methyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(((1,3-дигидроксипропан-2-ил)окси)метил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(((1,3-dihydroxypropan-2-yl)oxy)methyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4(1H) -she is; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,4-дигидрокси-3-оксобутан-2-ил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,4-dihydroxy-3-oxobutan-2-yl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 1-(4-(3-амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-2,6-дихлорфенил)-8-хлор-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;1-(4-(3-amino-3-methylbut-1-yn-1-yl)-2,6-dichlorophenyl)-8-chloro-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-methyl-1, 6-naphthyridine-4(1H)-she; 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-(3-морфолинoпроп-1-ин-1-ил)фенил)-5-(2-гидроксиэтокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-(3-morpholinoprop-1-yn-1-yl)phenyl)-5-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridine-4 (1H)-she; 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-(3-(1,1-диоксидотиоморфолино)проп-1-ин-1-ил)фенил)-5-(2-гидроксиэтокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-(3-(1,1-dioxidothiomorpholino)prop-1-yn-1-yl)phenyl)-5-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl- 1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-(3-(диметиламино)проп-1-ин-1-ил)фенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она и8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-(3-(dimethylamino)prop-1-yn-1-yl)phenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolane- 4-yl)methoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one and (8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-ил)метилдигидрофосфата.(8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-2-yl)methyl dihydrogen phosphate. 12. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:12. The compound according to claim 1, selected from the group consisting of: (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; (R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она; 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; (R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она и (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one and 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она.8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one. 13. Соединение, представляющее собой (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он, или его гидрат.13. Compound which is (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4(1H) -one, or its hydrate. 14. Соединение по п. 13, представляющее собой гидрат (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2- (гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она.14. The compound according to claim 13, which is (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine hydrate -4(1H)-she. 15. Соединение по п. 14, представляющее собой кристаллическую форму гидрата (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она, характеризующуюся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), содержащей один или несколько пиков, выбранных из 7,0 ± 0,2° 2θ, 14,1 ± 0,2° 2θ, 18,5 ± 0,2° 2θ, 24,7 ± 0,2° 2θ, 26,0 ± 0,2° 2θ и 26,9 ± 0,2° 2θ, при измерении с применением излучения CuKα с длиной волны 1,5418 Å и при температуре, составляющей приблизительно 22°C.15. The compound according to claim 14, which is a crystalline form of the hydrate of (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6 -naphthyridin-4(1H)-one, characterized by an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern containing one or more peaks selected from 7.0 ± 0.2° 2θ, 14.1 ± 0.2° 2θ, 18.5 ± 0.2° 2θ, 24.7 ± 0.2° 2θ, 26.0 ± 0.2° 2θ and 26.9 ± 0.2° 2θ, as measured using CuKα radiation with a wavelength of 1.5418 Å and at a temperature of approximately 22°C.
RU2019115344A 2016-10-21 2017-10-19 New naphthyridinone derivatives and their use in treatment of arrhythmia RU2774273C2 (en)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662410930P 2016-10-21 2016-10-21
CNPCT/CN2016/102928 2016-10-21
CN2016102928 2016-10-21
US62/410,930 2016-10-21
US201662413292P 2016-10-26 2016-10-26
US62/413,292 2016-10-26
PCT/IB2017/056515 WO2018073788A1 (en) 2016-10-21 2017-10-19 Naphthyridinone derivatives and their use in the treatment of arrhythmia

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019115344A RU2019115344A (en) 2020-11-24
RU2019115344A3 RU2019115344A3 (en) 2021-02-20
RU2774273C2 true RU2774273C2 (en) 2022-06-16

Family

ID=

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003027113A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1,6-naphthyridine derivatives as antidiabetics
RU2496775C2 (en) * 2008-02-22 2013-10-27 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд Benzodiazepine compound and pharmaceutical composition

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003027113A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1,6-naphthyridine derivatives as antidiabetics
RU2496775C2 (en) * 2008-02-22 2013-10-27 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд Benzodiazepine compound and pharmaceutical composition

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6130964B2 (en) APJ receptor triazole agonist
AU2020204341B2 (en) Naphthyridinone derivatives and their use in the treatment of arrhythmia
EP2755656B1 (en) Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP1740581B1 (en) 2, 4, 6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
EP3022202B1 (en) Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core
KR20200128709A (en) Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonist
EA037257B1 (en) Novel apelin receptor agonists and methods of use
KR20200054237A (en) Bisamide muscle fibrillar node activating compound and use thereof
EA019823B1 (en) FUSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS OF PIRIMIDINONE AND USE THEREOF AS ANGIOTENSIN II AGONIST AND γ-RECEPTOR AGONIST ACTIVATING PEROXISOME PROLIFERATION
JP2022519770A (en) Substituted bicyclic compounds as farnesoid X receptor modulators
RU2774273C2 (en) New naphthyridinone derivatives and their use in treatment of arrhythmia
JP7231610B2 (en) Indole derivative and use thereof
EA038455B1 (en) Novel naphthyridinone derivatives and their use in the treatment of arrhythmia
KR20240093844A (en) Antagonist of GPR39 protein
KR20230038516A (en) Pyrazolone formyl peptide 2 receptor agonist