RU2774273C2 - New naphthyridinone derivatives and their use in treatment of arrhythmia - Google Patents
New naphthyridinone derivatives and their use in treatment of arrhythmia Download PDFInfo
- Publication number
- RU2774273C2 RU2774273C2 RU2019115344A RU2019115344A RU2774273C2 RU 2774273 C2 RU2774273 C2 RU 2774273C2 RU 2019115344 A RU2019115344 A RU 2019115344A RU 2019115344 A RU2019115344 A RU 2019115344A RU 2774273 C2 RU2774273 C2 RU 2774273C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chloro
- dichlorophenyl
- naphthyridin
- methyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 206010007521 Cardiac arrhythmias Diseases 0.000 title description 24
- 206010003119 Arrhythmia Diseases 0.000 title description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 239
- -1 -CH2CN Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 39
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- DDDSGZFENQKDDY-JTQLQIEISA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OC[C@H](CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OC[C@H](CO)O DDDSGZFENQKDDY-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 132
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 9
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- LYJIYGZXENLAPE-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)CCC(CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)CCC(CO)O LYJIYGZXENLAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XYYWOQHYDUCWCD-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCC(C(C)(C)O)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCC(C(C)(C)O)O XYYWOQHYDUCWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XDAYAPJRCGNDON-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)C(CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)C(CO)O XDAYAPJRCGNDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NACUEOVEOGDGII-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)CC(CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)CC(CO)O NACUEOVEOGDGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DDDSGZFENQKDDY-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OCC(CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OCC(CO)O DDDSGZFENQKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LQMKJBAFJXVTEA-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC=C1)CC)N1C(=CC(C2=C(N=C(C=C12)CC)OCC(CO)O)=O)C Chemical compound ClC1=C(C(=CC=C1)CC)N1C(=CC(C2=C(N=C(C=C12)CC)OCC(CO)O)=O)C LQMKJBAFJXVTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QHACNFMTZPBWRL-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)N1C(=CC(C2=C(N=C(C=C12)CC)OCC(CO)O)=O)C Chemical compound ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)N1C(=CC(C2=C(N=C(C=C12)CC)OCC(CO)O)=O)C QHACNFMTZPBWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGZGTAVFFSLXOZ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#N)=O)OCC(CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#N)=O)OCC(CO)O QGZGTAVFFSLXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DDDSGZFENQKDDY-SNVBAGLBSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OC[C@@H](CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OC[C@@H](CO)O DDDSGZFENQKDDY-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OUAHAENHSCFBMK-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC(=C1)C#N)Cl)N1C(=CC(C2=C(C=NC=C12)NS(=O)(=O)C=1C=NNC=1)=O)C Chemical compound ClC1=C(C(=CC(=C1)C#N)Cl)N1C(=CC(C2=C(C=NC=C12)NS(=O)(=O)C=1C=NNC=1)=O)C OUAHAENHSCFBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LFOZKAQFOKTGII-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)N1C(=CC(C2=C(N=C(C=C12)NC)OCC(CO)O)=O)C Chemical compound ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)N1C(=CC(C2=C(N=C(C=C12)NC)OCC(CO)O)=O)C LFOZKAQFOKTGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TXBPZBKXZMRZAD-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=C(C=C1Cl)F)Cl)CO)=O)OCC(CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=C(C=C1Cl)F)Cl)CO)=O)OCC(CO)O TXBPZBKXZMRZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NEIITZWACZSJEY-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C(F)F)=O)OCC(CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C(F)F)=O)OCC(CO)O NEIITZWACZSJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HLIDCCUMHXLIRM-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)C(CO)=O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)C(CO)=O HLIDCCUMHXLIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LHOYPFIGBFSNOS-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)C(CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)C(CO)O LHOYPFIGBFSNOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XYYWOQHYDUCWCD-HNNXBMFYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OC[C@@H](C(C)(C)O)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OC[C@@H](C(C)(C)O)O XYYWOQHYDUCWCD-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- XYYWOQHYDUCWCD-OAHLLOKOSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OC[C@H](C(C)(C)O)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OC[C@H](C(C)(C)O)O XYYWOQHYDUCWCD-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 3
- FWXGVUPQGGYNPO-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)CCCO Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)CCCO FWXGVUPQGGYNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LYJIYGZXENLAPE-NSHDSACASA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)CC[C@@H](CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)CC[C@@H](CO)O LYJIYGZXENLAPE-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- LYJIYGZXENLAPE-LLVKDONJSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)CC[C@H](CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)CC[C@H](CO)O LYJIYGZXENLAPE-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 3
- FJNDSSQBHOYCSW-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)NCCS(=O)(=O)C Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)NCCS(=O)(=O)C FJNDSSQBHOYCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MREYLDDLEGSHRF-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OCC(CO)CO Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OCC(CO)CO MREYLDDLEGSHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DBYLIOOXAAJUAD-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OCC1(COC1)CO Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OCC1(COC1)CO DBYLIOOXAAJUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MEDIMLKAXOOFGC-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OCCNS(=O)(=O)C Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OCCNS(=O)(=O)C MEDIMLKAXOOFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PGJVAYQMCYJFFH-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCC(CO)O Chemical compound C1(CC1)C=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCC(CO)O PGJVAYQMCYJFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPUOOLDBTIZYJV-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC(=C1)C#N)Cl)N1C(=CC(C2=C(C=NC=C12)NCCNS(=O)(=O)C)=O)C Chemical compound ClC1=C(C(=CC(=C1)C#N)Cl)N1C(=CC(C2=C(C=NC=C12)NCCNS(=O)(=O)C)=O)C DPUOOLDBTIZYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OEYIWLUJHKVFFP-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)N1C(=CC(C2=C(N=C(C=C12)OC)OCC(CO)O)=O)C Chemical compound ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)N1C(=CC(C2=C(N=C(C=C12)OC)OCC(CO)O)=O)C OEYIWLUJHKVFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMNIPBGSJIEKQS-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)CC)OCC(CO)O)=O)C Chemical compound ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)CC)OCC(CO)O)=O)C PMNIPBGSJIEKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTXJBTFTKDIJGJ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=C(C#N)C=C(C=1)F)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)OCCOCCOCCOCCO)=O)C Chemical compound ClC=1C(=C(C#N)C=C(C=1)F)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)OCCOCCOCCOCCO)=O)C RTXJBTFTKDIJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BKQQXYPCYMAYNN-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=C(C#N)C=CC=1)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)NCCOCCOCCOCCO)=O)C Chemical compound ClC=1C(=C(C#N)C=CC=1)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)NCCOCCOCCOCCO)=O)C BKQQXYPCYMAYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YFKJAUKINKKAPS-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=C(C#N)C=CC=1)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)OCC(CO)O)=O)C Chemical compound ClC=1C(=C(C#N)C=CC=1)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)OCC(CO)O)=O)C YFKJAUKINKKAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DCKMLYPIFNABIX-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=C(C#N)C=CC=1)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)OCC(CO)O)=O)C1CC1 Chemical compound ClC=1C(=C(C#N)C=CC=1)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)OCC(CO)O)=O)C1CC1 DCKMLYPIFNABIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HUMITMAJXKZKTO-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=C(C#N)C=CC=1)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)OCCOCCOCCOCCO)=O)C Chemical compound ClC=1C(=C(C#N)C=CC=1)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)OCCOCCOCCOCCO)=O)C HUMITMAJXKZKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JEIFFJHSPMANBT-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C#N)C=C(C=1N1C(=CC(C2=C(C=NC=C12)C1=NNC=C1)=O)C)Cl Chemical compound ClC=1C=C(C#N)C=C(C=1N1C(=CC(C2=C(C=NC=C12)C1=NNC=C1)=O)C)Cl JEIFFJHSPMANBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IOJQHMDFIWJXLF-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C#N)C=C(C=1N1C(=CC(C2=C(C=NC=C12)C=1C=NN(C=1)C)=O)C)Cl Chemical compound ClC=1C=C(C#N)C=C(C=1N1C(=CC(C2=C(C=NC=C12)C=1C=NN(C=1)C)=O)C)Cl IOJQHMDFIWJXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YHMZEOXOMITJAP-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C#N)C=C(C=1N1C(=CC(C2=C(C=NC=C12)N1CC(C1)O)=O)C)Cl Chemical compound ClC=1C=C(C#N)C=C(C=1N1C(=CC(C2=C(C=NC=C12)N1CC(C1)O)=O)C)Cl YHMZEOXOMITJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVOYJHPFWJNUQB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C#N)C=C(C=1N1C(=CC(C2=C(C=NC=C12)NCCO)=O)C)Cl Chemical compound ClC=1C=C(C#N)C=C(C=1N1C(=CC(C2=C(C=NC=C12)NCCO)=O)C)Cl OVOYJHPFWJNUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRMTVGFKWGCTAI-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C#N)C=C(C=1N1C(=CC(C2=C(C=NC=C12)OCC(CO)O)=O)C)Cl Chemical compound ClC=1C=C(C#N)C=C(C=1N1C(=CC(C2=C(C=NC=C12)OCC(CO)O)=O)C)Cl HRMTVGFKWGCTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NCMYMRCUTWGGJO-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C#N)C=C(C=1N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)N1CCN(CC1)CCO)=O)C)Cl Chemical compound ClC=1C=C(C#N)C=C(C=1N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)N1CCN(CC1)CCO)=O)C)Cl NCMYMRCUTWGGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTTWQOXKGSVQSX-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C#N)C=C(C=1N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)NOCCO)=O)C)Cl Chemical compound ClC=1C=C(C#N)C=C(C=1N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)NOCCO)=O)C)Cl XTTWQOXKGSVQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNEUDCWKNMCPIY-GDBMZVCRSA-N ClC=1C=C(C#N)C=C(C=1N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)N[C@@H]1COC[C@H]1O)=O)C)Cl Chemical compound ClC=1C=C(C#N)C=C(C=1N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)N[C@@H]1COC[C@H]1O)=O)C)Cl XNEUDCWKNMCPIY-GDBMZVCRSA-N 0.000 claims description 2
- YLYMIVSKYAHRGN-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=C(C=C1Cl)C#CCN(C)C)Cl)C)=O)OCC1OC(OC1)(C)C Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=C(C=C1Cl)C#CCN(C)C)Cl)C)=O)OCC1OC(OC1)(C)C YLYMIVSKYAHRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYWRDVNCTMJCFH-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=C(C=C1Cl)C#CCN1CCS(CC1)(=O)=O)Cl)C)=O)OCCO Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=C(C=C1Cl)C#CCN1CCS(CC1)(=O)=O)Cl)C)=O)OCCO SYWRDVNCTMJCFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MHXJMDYNADZPBS-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=C(C=C1Cl)F)Cl)CO)=O)OCCO Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=C(C=C1Cl)F)Cl)CO)=O)OCCO MHXJMDYNADZPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDGVFWSLMYEAGZ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)C(C)(C(CO)=O)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)C(C)(C(CO)=O)O WDGVFWSLMYEAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCTCNUKJFUGPRV-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)CC(CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)CC(CO)O HCTCNUKJFUGPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZFFSQOGPNZWLRZ-GASCZTMLSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)N1C[C@H]([C@H](C1)O)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)N1C[C@H]([C@H](C1)O)O ZFFSQOGPNZWLRZ-GASCZTMLSA-N 0.000 claims description 2
- XUENZROPARGQNH-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)NC1=NN=NN1C Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)NC1=NN=NN1C XUENZROPARGQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITPBWSUVZDXXGH-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)NC=1N=NN(N=1)C Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)NC=1N=NN(N=1)C ITPBWSUVZDXXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTLNAOKNMRRSKL-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)NCC(C(=O)NCCO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)NCC(C(=O)NCCO)O QTLNAOKNMRRSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SCIZOVDYSFRBNZ-JTQLQIEISA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)NC[C@@H](CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)NC[C@@H](CO)O SCIZOVDYSFRBNZ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- MHWBUIZVNLFKEP-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)NOCCO Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)NOCCO MHWBUIZVNLFKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BUFKMYQMAHJBHT-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OC1=NN=NN1C Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OC1=NN=NN1C BUFKMYQMAHJBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNMWXWMIXVAIPH-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCC(C(CO)O)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCC(C(CO)O)O SNMWXWMIXVAIPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LBUKDMRMXBBNPX-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCC(C)(C)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCC(C)(C)O LBUKDMRMXBBNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SJJQFMZJSMAXHL-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCC(CO)(C)CO Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCC(CO)(C)CO SJJQFMZJSMAXHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWARHSIWNUXMBF-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCC(CO)(CO)CO Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCC(CO)(CO)CO OWARHSIWNUXMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XSTIKDBUFTWNNB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCC(CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCC(CO)O XSTIKDBUFTWNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IKPDCTPBFIIQRF-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCC(COCC(CO)O)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCC(COCC(CO)O)O IKPDCTPBFIIQRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PPOFRZAMNFVMDG-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCC1COC1 Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCC1COC1 PPOFRZAMNFVMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YBFIRRLWTMWYQM-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCCNS(=O)(=O)C Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCCNS(=O)(=O)C YBFIRRLWTMWYQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VJWMFGICJZJHAO-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCCO Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCCO VJWMFGICJZJHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VCMAAYDSJJLABR-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)COCC(CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)COCC(CO)O VCMAAYDSJJLABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NACUEOVEOGDGII-JTQLQIEISA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)C[C@@H](CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)C[C@@H](CO)O NACUEOVEOGDGII-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- NACUEOVEOGDGII-SNVBAGLBSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)C[C@H](CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)C[C@H](CO)O NACUEOVEOGDGII-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 2
- XDLLFWSQHBDIIK-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)NCCOCCOCCOCCO Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)NCCOCCOCCOCCO XDLLFWSQHBDIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRKPFBCMURMWHH-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)O YRKPFBCMURMWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GJDHCQVTACKVML-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OC(CO)CO Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OC(CO)CO GJDHCQVTACKVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ALXTXATYLGFTMA-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OCC(C(C)(C)O)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OCC(C(C)(C)O)O ALXTXATYLGFTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWNTPIKMGXESA-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OCC1COC1 Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OCC1COC1 OSWNTPIKMGXESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LJRVXPVZQPEPBW-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OCCO Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OCCO LJRVXPVZQPEPBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WUOZKIDPSWHTMY-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OCCOCCOC Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OCCOCCOC WUOZKIDPSWHTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDAYAPJRCGNDON-CYBMUJFWSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)[C@@H](CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)[C@@H](CO)O XDAYAPJRCGNDON-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- XDAYAPJRCGNDON-ZDUSSCGKSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)[C@H](CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)[C@H](CO)O XDAYAPJRCGNDON-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- TUKPJFKLDJTXDD-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)COC)=O)OCC(CO)CO Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)COC)=O)OCC(CO)CO TUKPJFKLDJTXDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OZAPVCJGIULPCZ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)COC)=O)OCC(CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)COC)=O)OCC(CO)O OZAPVCJGIULPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMSQSCMJMBTGSK-UHFFFAOYSA-N N1C=NC(=C1)CCNC1=C2C(C=C(N(C2=C(C=N1)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O Chemical compound N1C=NC(=C1)CCNC1=C2C(C=C(N(C2=C(C=N1)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O BMSQSCMJMBTGSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJJRZFWOCQMGEY-UHFFFAOYSA-N N1C=NC(=C1)CCNC1=C2C(C=C(N(C2=CN=C1)C1=C(C=C(C#N)C=C1Cl)Cl)C)=O Chemical compound N1C=NC(=C1)CCNC1=C2C(C=C(N(C2=CN=C1)C1=C(C=C(C#N)C=C1Cl)Cl)C)=O FJJRZFWOCQMGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTZDPYBYXWKQFY-UHFFFAOYSA-N P(=O)(OCC=1N(C2=C(C=NC(=C2C(C=1)=O)OCC(CO)O)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)(O)O Chemical compound P(=O)(OCC=1N(C2=C(C=NC(=C2C(C=1)=O)OCC(CO)O)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)(O)O RTZDPYBYXWKQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N Thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001539 azetidines Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003235 pyrrolidines Chemical group 0.000 claims description 2
- VXGWLTJUJVHZMV-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)N1N=CN=C1 Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)N1N=CN=C1 VXGWLTJUJVHZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 64
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910004664 ORa Inorganic materials 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 113
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 102
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 75
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 72
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 69
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 68
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 62
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 44
- 102100013909 KCNJ3 Human genes 0.000 description 43
- 108060004082 KCNJ3 Proteins 0.000 description 43
- 206010003658 Atrial fibrillation Diseases 0.000 description 42
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 38
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 36
- PREAJPIKNPDDON-APAIHEESSA-N C(Cl([2H])[2H])(Cl)(Cl)[2H] Chemical compound C(Cl([2H])[2H])(Cl)(Cl)[2H] PREAJPIKNPDDON-APAIHEESSA-N 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 31
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 30
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 19
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 19
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 18
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 16
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- 201000007397 Conn's syndrome Diseases 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102100017557 CYP11B2 Human genes 0.000 description 14
- 108010009911 Cytochrome P-450 CYP11B2 Proteins 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010040639 Sick sinus syndrome Diseases 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 208000007530 Essential Hypertension Diseases 0.000 description 13
- 230000001746 atrial Effects 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- VUVGYHUDAICLFK-UHFFFAOYSA-N Perosmic oxide Chemical compound O=[Os](=O)(=O)=O VUVGYHUDAICLFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 12
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 10
- 102100013904 KCNJ5 Human genes 0.000 description 9
- 108060004084 KCNJ5 Proteins 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 9
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 9
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 9
- 229960004373 Acetylcholine Drugs 0.000 description 8
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010928 TGA analysis Methods 0.000 description 8
- RVQLRYRMLBYSMI-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC=1N(C2=C(C=NC(=C2C(C=1)=O)Cl)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC=1N(C2=C(C=NC(=C2C(C=1)=O)Cl)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl RVQLRYRMLBYSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 8
- 102000004257 potassium channel family Human genes 0.000 description 8
- 108020001213 potassium channel family Proteins 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 8
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004165 Myocardium Anatomy 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 7
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 7
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 230000002999 depolarising Effects 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 230000037024 effective refractory period Effects 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 101700062901 DPP Proteins 0.000 description 6
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N Solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 230000003288 anthiarrhythmic Effects 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Substances [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 6
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N Dess–Martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylethanamine Substances CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001013 Sinoatrial Node Anatomy 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N cd3od Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 5
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 5
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 4
- DZJOELLDBCXMRU-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=O)C(=C(C=N1)Cl)Cl Chemical compound ClC1=C(C=O)C(=C(C=N1)Cl)Cl DZJOELLDBCXMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MQFNQCYQMUSMDB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C=O)=O)OCC1OC(OC1)(C)C Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C=O)=O)OCC1OC(OC1)(C)C MQFNQCYQMUSMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 4
- 102100012353 DPP4 Human genes 0.000 description 4
- 101700039720 DPP4 Proteins 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N NMP Substances CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N Quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- DBOJOXSXNMUZLA-QGZVFWFLSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC=1N(C2=C(C=NC(=C2C(C=1)=O)OC[C@H]1OC(OC1)(C)C)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC=1N(C2=C(C=NC(=C2C(C=1)=O)OC[C@H]1OC(OC1)(C)C)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl DBOJOXSXNMUZLA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 201000006233 congestive heart failure Diseases 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 4
- 230000000155 isotopic Effects 0.000 description 4
- 238000011068 load Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 4
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 4
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAHVRFGAGJMXHW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chlorobenzonitrile Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1C#N FAHVRFGAGJMXHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COFNCCWGWXFACE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3,5-dichlorobenzonitrile Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(C#N)C=C1Cl COFNCCWGWXFACE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- OIRDTQYFTABQOQ-GAWUUDPSSA-N 9-β-D-XYLOFURANOSYL-ADENINE Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-GAWUUDPSSA-N 0.000 description 3
- OIRDTQYFTABQOQ-SXVXDFOESA-N Adenosine Natural products Nc1ncnc2c1ncn2[C@@H]3O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]3O OIRDTQYFTABQOQ-SXVXDFOESA-N 0.000 description 3
- 210000001992 Atrioventricular Node Anatomy 0.000 description 3
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 3
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- SMZMRSBGVQPHAO-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(C=C(N(C2=C(C=N1)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O Chemical compound ClC1=C2C(C=C(N(C2=C(C=N1)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O SMZMRSBGVQPHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFAVIRKNZZQMSS-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C(=C1C(C#CC)=O)Cl)Cl Chemical compound ClC1=NC=C(C(=C1C(C#CC)=O)Cl)Cl JFAVIRKNZZQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JCLJORCIPSBDSS-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=C(C#N)C=CC=1)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)Cl)=O)C Chemical compound ClC=1C(=C(C#N)C=CC=1)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)Cl)=O)C JCLJORCIPSBDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLIMRMCWSUUPAM-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=C(C#N)C=CC=1)NC(C)=CC(C=1C(=NC=C(C=1Cl)Cl)Cl)=O Chemical compound ClC=1C(=C(C#N)C=CC=1)NC(C)=CC(C=1C(=NC=C(C=1Cl)Cl)Cl)=O YLIMRMCWSUUPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFSDUMBAGMWTBH-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C#N)C=C(C=1N1C(=CC(C2=C(C=NC=C12)Br)=O)C)Cl Chemical compound ClC=1C=C(C#N)C=C(C=1N1C(=CC(C2=C(C=NC=C12)Br)=O)C)Cl KFSDUMBAGMWTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N Diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 3
- FOXPWUSYFTWPDH-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=O)N(C)OC)C(=CN=C1)F Chemical compound FC1=C(C(=O)N(C)OC)C(=CN=C1)F FOXPWUSYFTWPDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N Mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 101710043771 PDCL Proteins 0.000 description 3
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N Propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K Scandium(III) trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Sc+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N Sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002370 Sotalol Drugs 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 210000001186 Vagus Nerve Anatomy 0.000 description 3
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N Verapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 3
- 230000002964 excitative Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- FJLGEFLZQAZZCD-JUFISIKESA-N (3S,5R)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-JUFISIKESA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- ZJKMPIAMSJCNFI-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloropyridine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C=N1 ZJKMPIAMSJCNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RESMQRUOHBZJCA-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloropyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 RESMQRUOHBZJCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 2-((2,6-Dichlorophenyl)imino)imidazolidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNQCLYHYYQRXNO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chloro-5-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(F)C=C1C#N XNQCLYHYYQRXNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGYWTNJGTMRSDK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluoropyridine-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CN=CC(Br)=C1C=O ZGYWTNJGTMRSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 2
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 2
- 229960005260 Amiodarone Drugs 0.000 description 2
- IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N Amiodarone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCCN(CC)CC)C(I)=C1 IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 229950006323 Angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N Azimilide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(\N=C\C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N BRL-49594 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTWLMWJPWSWSJB-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(C(=C1)Cl)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)Cl)=O)C)Cl Chemical compound BrC1=CC(=C(C(=C1)Cl)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)Cl)=O)C)Cl QTWLMWJPWSWSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAMKJQKEMZPVCD-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(C(=C1)Cl)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)OCC1OC(OC1)(C)C)=O)C)Cl Chemical compound BrC1=CC(=C(C(=C1)Cl)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)OCC1OC(OC1)(C)C)=O)C)Cl CAMKJQKEMZPVCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZOVIDUIHGTLTB-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=NC=C(C=1C(C#CC)=O)F Chemical compound BrC=1C=NC=C(C=1C(C#CC)=O)F UZOVIDUIHGTLTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCDTYGHJMGHYEB-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=NC=C(C=1C(C=C(C)NC1=C(C=C(C#N)C=C1Cl)Cl)=O)F Chemical compound BrC=1C=NC=C(C=1C(C=C(C)NC1=C(C=C(C#N)C=C1Cl)Cl)=O)F LCDTYGHJMGHYEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXOSVKYCXLTVGS-KRWDZBQOSA-N Budiodarone Chemical compound CC[C@H](C)OC(=O)CC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCCN(CC)CC)C(I)=C1 ZXOSVKYCXLTVGS-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 229950011448 Budiodarone Drugs 0.000 description 2
- 229940097217 CARDIAC GLYCOSIDES Drugs 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 2
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 2
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N Cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 2
- ONOSXCMNCHDYQC-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(C=C(N(C2=C(C=N1)Cl)C1=C(C=C(C=C1Cl)F)Cl)C)=O Chemical compound ClC1=C2C(C=C(N(C2=C(C=N1)Cl)C1=C(C=C(C=C1Cl)F)Cl)C)=O ONOSXCMNCHDYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INMQTZWJOWJFFL-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC(=C2C(C=C(N(C2=C1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCC1OC(OC1)(C)C Chemical compound ClC1=NC(=C2C(C=C(N(C2=C1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCC1OC(OC1)(C)C INMQTZWJOWJFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUAAMYGMHKPUJU-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C(=C1C(C#CC)O)Cl)Cl Chemical compound ClC1=NC=C(C(=C1C(C#CC)O)Cl)Cl TUAAMYGMHKPUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLKRCEWWRVAFRU-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C#N)C=C(C=1N1C(=CC(C2=C(C=NC=C12)F)=O)C)Cl Chemical compound ClC=1C=C(C#N)C=C(C=1N1C(=CC(C2=C(C=NC=C12)F)=O)C)Cl MLKRCEWWRVAFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMIBGFSJQLALSB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=C(C=C1Cl)F)Cl)C=O)=O)OCC(CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=C(C=C1Cl)F)Cl)C=O)=O)OCC(CO)O VMIBGFSJQLALSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNBDKAUJCYNYTP-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C(=O)N)=O)OCC(CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C(=O)N)=O)OCC(CO)O HNBDKAUJCYNYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYQKLIZMRSPMQL-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C(=O)O)=O)OCC(CO)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C(=O)O)=O)OCC(CO)O TYQKLIZMRSPMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIYRFVUWRMDDLQ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)C=C Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)C=C RIYRFVUWRMDDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKNWGRELQKJMA-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OCC1OC(OC1)(C)C Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OCC1OC(OC1)(C)C BSKNWGRELQKJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKNWGRELQKJMA-GFCCVEGCSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OC[C@H]1OC(OC1)(C)C Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)OC[C@H]1OC(OC1)(C)C BSKNWGRELQKJMA-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 2
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N Dronedarone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C12 ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102000002148 EC 2.3.1.20 Human genes 0.000 description 2
- 108010001348 EC 2.3.1.20 Proteins 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N Ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N Eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 2
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exendin-4 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 2
- 229950011548 FADROZOLE Drugs 0.000 description 2
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N Fadrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006011 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030007 GTP-Binding Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010091688 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 2
- 102400000325 Glucagon-like peptide 1(7-36) Human genes 0.000 description 2
- 108010090776 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 2
- 102400000324 Glucagon-like peptide 1(7-37) Human genes 0.000 description 2
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 2
- ALOBUEHUHMBRLE-UHFFFAOYSA-N Ibutilide Chemical compound CCCCCCCN(CC)CCCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ALOBUEHUHMBRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004053 Ibutilide Drugs 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II dizwitterion Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- 229960002394 Lisinopril Drugs 0.000 description 2
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N Methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N Mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 210000004413 Myocytes, Cardiac Anatomy 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDMFEDXJXXQMKN-UHFFFAOYSA-N NC(C#CC1=CC(=C(C(=C1)Cl)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)OCC(CO)O)=O)C)Cl)(C)C Chemical compound NC(C#CC1=CC(=C(C(=C1)Cl)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)OCC(CO)O)=O)C)Cl)(C)C JDMFEDXJXXQMKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVDSWMPROFCCNB-UHFFFAOYSA-N NC(C#CC1=CC(=C(C(=C1)Cl)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)OCC1OC(OC1)(C)C)=O)C)Cl)(C)C Chemical compound NC(C#CC1=CC(=C(C(=C1)Cl)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)OCC1OC(OC1)(C)C)=O)C)Cl)(C)C XVDSWMPROFCCNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBDKQRVNWRBRJK-UHFFFAOYSA-N NC1=C2C(C=C(N(C2=CN=C1)C1=C(C=C(C#N)C=C1Cl)Cl)C)=O Chemical compound NC1=C2C(C=C(N(C2=CN=C1)C1=C(C=C(C#N)C=C1Cl)Cl)C)=O MBDKQRVNWRBRJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000268 Neurons, Efferent Anatomy 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N Ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 2
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- 102100000077 PPARG Human genes 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N Proprasylyt Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910018162 SeO2 Inorganic materials 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N Simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 240000006531 Strophanthus gratus Species 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 101700006198 TERT Proteins 0.000 description 2
- CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N Torcetrapib Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 2
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Xylocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVJBCTFVENNIOV-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC#C[Mg+] Chemical compound [Br-].CC#C[Mg+] YVJBCTFVENNIOV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JYNXRXBIEHSSLR-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]CCC1OCCCO1 Chemical compound [Br-].[Mg+]CCC1OCCCO1 JYNXRXBIEHSSLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BXCOUHITVWOPBH-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC#CC(=O)C=1C(=NC=C(C=1Cl)Cl)Cl Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC#CC(=O)C=1C(=NC=C(C=1Cl)Cl)Cl BXCOUHITVWOPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUUGKAHSJLEJRV-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC#CC(O)C=1C(=NC=C(C=1Cl)Cl)Cl Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC#CC(O)C=1C(=NC=C(C=1Cl)Cl)Cl NUUGKAHSJLEJRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZUWLUNTADUOOW-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC=1N(C2=C(C=NC(=C2C(C=1)=O)C=C)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC=1N(C2=C(C=NC(=C2C(C=1)=O)C=C)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl KZUWLUNTADUOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBOJOXSXNMUZLA-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC=1N(C2=C(C=NC(=C2C(C=1)=O)OCC1OC(OC1)(C)C)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC=1N(C2=C(C=NC(=C2C(C=1)=O)OCC1OC(OC1)(C)C)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl DBOJOXSXNMUZLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBSKHGMWNPMNSW-FMIVXFBMSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC\C(=C/C(=O)C=1C(=NC=C(C=1Cl)Cl)Cl)\NC1=C(C=CC=C1Cl)Cl Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC\C(=C/C(=O)C=1C(=NC=C(C=1Cl)Cl)Cl)\NC1=C(C=CC=C1Cl)Cl FBSKHGMWNPMNSW-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001325 aldosterones Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin B Drugs 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001396 anti-anti-diuretic Effects 0.000 description 2
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 2
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229950001786 azimilide Drugs 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 2
- 210000002317 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N cdcl3 Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 2
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZHXTWWCDMUWMDI-UHFFFAOYSA-N dihydroxyboron Chemical class O[B]O ZHXTWWCDMUWMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229960002084 dronedarone Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 2
- YFXCNIVBAVFOBX-UHFFFAOYSA-N ethenylboronic acid Chemical compound OB(O)C=C YFXCNIVBAVFOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001810 isothiocyanato group Chemical group *N=C=S 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 2
- 230000000171 quenching Effects 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000000580 secretagogue Effects 0.000 description 2
- 230000001743 silencing Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- VHSPKQAESIGBIC-HSZRJFAPSA-N (2R)-3-[3-(4-chloro-3-ethylphenoxy)-N-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]methyl]anilino]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol Chemical compound C1=C(Cl)C(CC)=CC(OC=2C=C(C=CC=2)N(C[C@@H](O)C(F)(F)F)CC=2C=C(OC(F)(F)C(F)F)C=CC=2)=C1 VHSPKQAESIGBIC-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2R,3R)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-WVJZLWNXSA-N (2S,3R,4R,5S,6R)-5-[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)cyclohex-2-en-1-yl]amino]oxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-WVJZLWNXSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2S,4S)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1S)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N (4S)-5-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[2-[[2-[[(1S)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]a Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC1=CC=C(O)C=C1 KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N 0.000 description 1
- VDSBXXDKCUBMQC-VUOWKATKSA-N (4S,6R)-6-[(E)-2-[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4,4,6,6-tetramethylcyclohexen-1-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C=2CC(C)(C)CC(C)(C)C=2\C=C\[C@@H]2OC(=O)C[C@@H](O)C2)=C1 VDSBXXDKCUBMQC-VUOWKATKSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 1,4-Cyclohexadiene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-amino-2-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphoryl]oxyhexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(O)=O)N1C(=O)C(CCCCN)OP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBIVSRFPRXBYPB-UHFFFAOYSA-N 1-bromoprop-1-yne;magnesium Chemical compound [Mg].CC#CBr HBIVSRFPRXBYPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEUWPDLMDVINSN-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazol-5-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CNN=1 NEUWPDLMDVINSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRPFJQLRQGTKNI-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C=1C=NNC=1 MRPFJQLRQGTKNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGNOMSJAJQUXAT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ol Chemical compound CC1(C)OCC(O)CO1 CGNOMSJAJQUXAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNNGKMAGDPVIU-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloropyridine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 FJNNGKMAGDPVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAUYKCFMKMZTEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(F)C=C1Cl YAUYKCFMKMZTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 2-[(2S,6R)-6-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]azaniumyl]-5-oxo-2-thiophen-2-yl-1,4-thiazepan-4-yl]acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 1
- BAMUAAIPBLVVHU-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-2-acetyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)OC(C(O)=O)(C(C)=O)C(O)C(O)=O BAMUAAIPBLVVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFQDFQDXMNVDPW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1C#N VFQDFQDXMNVDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHWQMJMIYICNBP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C#N NHWQMJMIYICNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-N-(2-methoxyethyl)-N-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUGCBIWQHSRQBZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C#C VUGCBIWQHSRQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-amine;hydrofluoride Chemical compound [F-].CC(C)(C)[NH3+] AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-M 2-sulfooxybenzoate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DRWDDFVJHGAJTN-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=NC=C1F DRWDDFVJHGAJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNNNBQRRIHKFLI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluoropyridine Chemical compound FC1=CN=CC(Br)=C1 HNNNBQRRIHKFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyprop-1-yne Chemical compound COCC#C YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MPOYBFYHRQBZPM-UHFFFAOYSA-N 3H-pyridin-4-one Chemical class O=C1CC=NC=C1 MPOYBFYHRQBZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPQBZKNXJZARBJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(Br)C=C1Cl NPQBZKNXJZARBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-1-benzopyran-2-one Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-Sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGCSNJNPPSSPKZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,4-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Br)C=N1 SGCSNJNPPSSPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 7681-57-4 Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940030600 ANTIHYPERTENSIVES Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 ANTITHROMBOTIC AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 210000004404 Adrenal Cortex Anatomy 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- 229950007884 Alacepril Drugs 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N Anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N Angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N Argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 229940046844 Aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 Ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 Aspartate Drugs 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229960002274 Atenolol Drugs 0.000 description 1
- 206010003668 Atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular block Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N Benazeprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- QDEWEAAXRUOZAH-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)Cl Chemical compound BrC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)Cl QDEWEAAXRUOZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJIMKLGCYOVRK-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=NC=C(C=1C(C#CC)O)F Chemical compound BrC=1C=NC=C(C=1C(C#CC)O)F TUJIMKLGCYOVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006218 Bradycardia Diseases 0.000 description 1
- JLLDUOVTGPJCJJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C1=C2C(C=C(N(C2=C(C=N1)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O Chemical compound C(C)(=O)C1=C2C(C=C(N(C2=C(C=N1)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O JLLDUOVTGPJCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKONUHQIGCAVNB-UHFFFAOYSA-N C(CC=C)C1=C2C(C=C(N(C2=C(C=N1)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O Chemical compound C(CC=C)C1=C2C(C=C(N(C2=C(C=N1)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O WKONUHQIGCAVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTXNIYLAPGRKCK-UHFFFAOYSA-N C(CCC)[Sn](COCC1OC(OC1)(C)C)(CCCC)CCCC Chemical compound C(CCC)[Sn](COCC1OC(OC1)(C)C)(CCCC)CCCC OTXNIYLAPGRKCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 229940030609 CALCIUM CHANNEL BLOCKERS Drugs 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- 229950005749 CERONAPRIL Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N Camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N Captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007515 Cardiac arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 description 1
- 206010061592 Cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000037112 Channels Human genes 0.000 description 1
- 108091006130 Channels Proteins 0.000 description 1
- 229960002155 Chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N Chlortalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107084 Chlorthalidone Drugs 0.000 description 1
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 229960005025 Cilazapril Drugs 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N Cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N Cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCIVWSNBBCMTNB-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC=C1)CC)N1C(=CC(C2=C(N=C(C=C12)CC)OCC1OC(OC1)(C)C)=O)C Chemical compound ClC1=C(C(=CC=C1)CC)N1C(=CC(C2=C(N=C(C=C12)CC)OCC1OC(OC1)(C)C)=O)C DCIVWSNBBCMTNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXMQMRQXLQVMNB-FNORWQNLSA-N ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)N/C(=C/C(=O)C=1C(=NC=C(C=1Cl)Cl)Cl)/C Chemical compound ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)N/C(=C/C(=O)C=1C(=NC=C(C=1Cl)Cl)Cl)/C FXMQMRQXLQVMNB-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- VKCLRPDMKNAXFI-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)N1C(=CC(C2=C(N=C(C=C12)CC)OCC1OC(OC1)(C)C)=O)C Chemical compound ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)N1C(=CC(C2=C(N=C(C=C12)CC)OCC1OC(OC1)(C)C)=O)C VKCLRPDMKNAXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXMQMRQXLQVMNB-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)NC(=CC(=O)C=1C(=NC=C(C=1Cl)Cl)Cl)C Chemical compound ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)NC(=CC(=O)C=1C(=NC=C(C=1Cl)Cl)Cl)C FXMQMRQXLQVMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCWYLSCLJWIQIZ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(C=C(N(C2=C(C=N1)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)COC)=O Chemical compound ClC1=C2C(C=C(N(C2=C(C=N1)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)COC)=O WCWYLSCLJWIQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJTVUQNKGCNHSM-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(C=C(N(C2=CC(=N1)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O Chemical compound ClC1=C2C(C=C(N(C2=CC(=N1)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O OJTVUQNKGCNHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFGFHFDGZAXRBJ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=C(C#N)C=C(C=1)F)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)Cl)=O)C Chemical compound ClC=1C(=C(C#N)C=C(C=1)F)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)Cl)=O)C XFGFHFDGZAXRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWTWIOLUTYEIQD-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=C(C#N)C=CC=1)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)Cl)=O)C1CC1 Chemical compound ClC=1C(=C(C#N)C=CC=1)N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)Cl)=O)C1CC1 QWTWIOLUTYEIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQXHVTSBSCWMMW-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C#N)C=C(C=1N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)Cl)=O)C)Cl Chemical compound ClC=1C=C(C#N)C=C(C=1N1C(=CC(C2=C(N=CC(=C12)Cl)Cl)=O)C)Cl MQXHVTSBSCWMMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKBWPLUKPGJCR-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=C(C=C1Cl)C#CCN1CCOCC1)Cl)C)=O)OCCO Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=C(C=C1Cl)C#CCN1CCOCC1)Cl)C)=O)OCCO KWKBWPLUKPGJCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZARFOTBWOUAVPV-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=C(C=C1Cl)F)Cl)C)=O)OCC1OC(OC1)(C)C Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=C(C=C1Cl)F)Cl)C)=O)OCC1OC(OC1)(C)C ZARFOTBWOUAVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXSEJIHDAYHNR-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C(F)F)=O)OCC1OC(OC1)(C)C Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C(F)F)=O)OCC1OC(OC1)(C)C AVXSEJIHDAYHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBUPTYAKQCONJ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)C(C)(C=C)O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)C(C)(C=C)O BBBUPTYAKQCONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXTLKJYZTUFSID-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)NCCOCCOCCOCCO Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)NCCOCCOCCOCCO ZXTLKJYZTUFSID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGXXDFDGTZIEII-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCC(CO)CO Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C)=O)OCC(CO)CO MGXXDFDGTZIEII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZBXKJVCWKZHFF-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)CCC=O Chemical compound ClC=1C=NC(=C2C(C=C(N(C=12)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO)=O)CCC=O BZBXKJVCWKZHFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Clearol Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 Clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N Clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ZFNVDHOSLNRHNN-UHFFFAOYSA-N Cyclamen aldehyde Chemical compound O=CC(C)CC1=CC=C(C(C)C)C=C1 ZFNVDHOSLNRHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229940097362 Cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N DCM Dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005227 DELAPRIL Drugs 0.000 description 1
- 229940030606 DIURETICS Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N DME dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N DMSO dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004969 Dalteparin Drugs 0.000 description 1
- 229950003040 Dalvastatin Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N Delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Dichlothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N Diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N Dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 Dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 229940019337 Direct thrombin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N Dithiolane Chemical group C1CSSC1 MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N Doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 Doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 102000019622 EC 2.7.1.2 Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 EC 2.7.1.2 Proteins 0.000 description 1
- 229940022766 EGTA Drugs 0.000 description 1
- 230000036063 EXCRETION OF BILE Effects 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 229960000873 Enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N Enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N EtOAc EtOAc Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- SFSIGDPHYGPSQF-UHFFFAOYSA-N FC=1C=NC=C(C=1C(C#CC)=O)F Chemical compound FC=1C=NC=C(C=1C(C#CC)=O)F SFSIGDPHYGPSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012414 Factor VIIa Drugs 0.000 description 1
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 229960002297 Fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N Fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036328 Free drug Effects 0.000 description 1
- 102000012195 Fructose-1,6-bisphosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010017464 Fructose-Bisphosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229960002598 Fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N Furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 Furosemide Drugs 0.000 description 1
- 229960001731 GLUCEPTATE Drugs 0.000 description 1
- 108091007473 GSKs Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 102000034446 Gi proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006085 Gi proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001381 Glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N Glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 229960004666 Glucagon Drugs 0.000 description 1
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N Glucagonum Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000037828 Glucose transporter family Human genes 0.000 description 1
- 108091006272 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 1
- 229940049906 Glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 Glyceryl Distearate Drugs 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 102000004103 Glycogen Synthase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 Heparin Drugs 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 206010021015 Hypokalaemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003405 Ileum Anatomy 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N Imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 108010041872 Islet amyloid polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102000036849 Islet amyloid polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 102100013903 KCNJ6 Human genes 0.000 description 1
- 108060004085 KCNJ6 Proteins 0.000 description 1
- 102100011739 KCNJ9 Human genes 0.000 description 1
- 108060004087 KCNJ9 Proteins 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-ZNIBRBMXSA-N L-mannaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-ZNIBRBMXSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N Labetalol Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 Lactate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N Lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N Losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 Losartan Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N Lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 102100019305 MTTP Human genes 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 Metformin Drugs 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 Mevastatin Drugs 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 210000004457 Myocytus nodalis Anatomy 0.000 description 1
- ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CN(C)CC#C ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-M N-benzoylglycinate Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N NMM N-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N NMP N-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229950006327 Napsilate Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N Nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 Nateglinide Drugs 0.000 description 1
- 229940053207 Niacin Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N Nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 Nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- PCPYIRWJVOWJFT-UHFFFAOYSA-N O1C(OCCC1)CCC1=C2C(C=C(N(C2=C(C=N1)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O Chemical compound O1C(OCCC1)CCC1=C2C(C=C(N(C2=C(C=N1)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O PCPYIRWJVOWJFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 Oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940012843 Omega-3 Fatty Acids Drugs 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N Orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 102000024367 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 1
- 102100003647 PPARA Human genes 0.000 description 1
- 102100003648 PPARD Human genes 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N Pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940116369 Pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipase Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipase Proteins 0.000 description 1
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229960002582 Perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N Perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical class OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N Phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003562 Phentermine Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N Phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068065 Phytosterols Drugs 0.000 description 1
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N Pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005095 Pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N Pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N Pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 Pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N Pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 230000036451 QT interval Effects 0.000 description 1
- 238000000543 QT interval Methods 0.000 description 1
- 230000036028 QTc interval Effects 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N Quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 Ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N Ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000008058 Reciprocating Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010038435 Renal failure Diseases 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N Rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 Rimonabant Drugs 0.000 description 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N Rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100011656 SLC10A2 Human genes 0.000 description 1
- 101710036999 SLC10A2 Proteins 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N Sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N Sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M Sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L Sodium thiosulphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N Spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N Spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N Sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090121 Sulfonylureas for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N TFA trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710014938 TX3AB Proteins 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083085 Thiazide derivatives acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 229940098465 Tincture Drugs 0.000 description 1
- 229950004514 Torcetrapib Drugs 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N Vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 229940019333 Vitamin K antagonists Drugs 0.000 description 1
- 241000387514 Waldo Species 0.000 description 1
- 229960005080 Warfarin Drugs 0.000 description 1
- 229950000339 Xinafoate Drugs 0.000 description 1
- VBJHPXDIVMXHJU-UHFFFAOYSA-N Zeocin Chemical compound N=1C(C=2SC=C(N=2)C(=O)NCCCCN=C(N)N)CSC=1CCNC(=O)C(C(O)C)NC(=O)C(C)C(O)C(C)NC(=O)C(C(OC1C(C(O)C(O)C(CO)O1)OC1C(C(OC(N)=O)C(O)C(CO)O1)O)C=1[N]C=NC=1)NC(=O)C1=NC(C(CC(N)=O)NCC(N)C(N)=O)=NC(N)=C1C VBJHPXDIVMXHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 1
- VXDSGTRNDFHIJB-QQPOVDNESA-N [(1S,4aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2S)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1CCC[C@@H](C21)OC(=O)[C@@H](C)CC)=CC(C)C2CC[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 VXDSGTRNDFHIJB-QQPOVDNESA-N 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-RXMQYKEDSA-N [(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanol Chemical compound CC1(C)OC[C@@H](CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- HGMSJMJPXGGEBP-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(4-ethylphenyl)butyl]phenyl]-trimethylazanium Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(C)CCC1=CC=C([N+](C)(C)C)C=C1 HGMSJMJPXGGEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYCPNEOWATWEDL-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC=1N(C2=C(C=NC(=C2C(C=1)=O)CC(CO)O)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC=1N(C2=C(C=NC(=C2C(C=1)=O)CC(CO)O)Cl)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl JYCPNEOWATWEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal Effects 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003659 bee venom Substances 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 229960004067 benazeprilat Drugs 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N benzazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940090127 blood glucose lowering Alpha glucosidase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940090129 blood glucose lowering drugs Thiazolidinediones Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- QXJJQWWVWRCVQT-UHFFFAOYSA-K calcium;sodium;phosphate Chemical compound [Na+].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O QXJJQWWVWRCVQT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M camphorsulfonate anion Chemical compound C1CC2(CS([O-])(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M caprate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant Phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture media Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic Effects 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000019571 color Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000037011 constitutive activity Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NSBNXCZCLRBQTA-UHFFFAOYSA-N dibenzyl bis(phenylmethoxy)phosphoryl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(OP(=O)(OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)(=O)OCC1=CC=CC=C1 NSBNXCZCLRBQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide DMF Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion media Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic Effects 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical compound C#CC1CC1 NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000002332 fibrillatory Effects 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic Effects 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 101710012090 fruB(HI) Proteins 0.000 description 1
- 101710032721 fryA Proteins 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L glutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCC([O-])=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic Effects 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;N-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 230000000396 hypokalemic Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002473 insulinotropic Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical compound OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002609 media Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000017813 membrane repolarization Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950006804 methylclothiazide Drugs 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal Effects 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial Effects 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005209 naphthoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005880 oxathiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis Isotonic solutions Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- 229940096700 plain lipid modifying drugs Fibrates Drugs 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drugs HMG CoA reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003334 potential Effects 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001536 pro-arrhythmogenic Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating Effects 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L propanedioate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N rac-1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000030074 regulation of atrial cardiomyocyte membrane repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000004346 regulation of heart rate Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000036390 resting membrane potential Effects 0.000 description 1
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003248 secreting Effects 0.000 description 1
- 231100000489 sensitizer Toxicity 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic Effects 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- NVMNEWNGLGACBB-UHFFFAOYSA-N sodium;1,2-diaza-4-azanidacyclopenta-2,5-diene Chemical compound [Na+].C=1N=C[N-]N=1 NVMNEWNGLGACBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000392 somatic Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZYDKYFIXEYSNPO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-prop-2-ynoxysilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC#C ZYDKYFIXEYSNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran THF Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 1
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 102000035402 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005683 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- XEKIDGIZQAEOKB-UHFFFAOYSA-N tributyl(iodomethyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CI)(CCCC)CCCC XEKIDGIZQAEOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-2-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CC=C YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001515 vagal Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES
В настоящем изобретении предусмотрены нафтиридиноновые соединения, их применение для ингибирования канала GIRK 1/4 и способы лечения заболеваний посредством их применения.The present invention provides naphthyridinone compounds, their use in inhibition of the GIRK 1/4 channel, and methods for treating diseases through their use.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND OF THE INVENTION
Нормальный сердечный цикл начинается в синоатриальном узле, в котором образуется возбуждающий электрический стимул, который упорядоченным образом распространяется по миокарду предсердий и желудочков с индуцированием сокращения (систолы). На клеточном уровне возбуждающий электрический импульс вызывает потенциал действия сердечной мышцы. Он характеризуется начальной быстрой деполяризацией мембраны с последующей фазой плато и затем реполяризацией с возвращением к потенциалу покоя мембраны. Потенциал действия сердечной мышцы регулирует распространение сигнала по сердцу. Например, величина начальной клеточной деполяризации определяет скорость, с которой распространяются возбуждающие стимулы. Продолжительность фазы реполяризации определяет продолжительность потенциала действия (APD) и рефрактерный период или время, в течение которого кардиомиоцит не может реагировать на другой электрический стимул.The normal cardiac cycle begins at the sinoatrial node, where an excitatory electrical stimulus is generated that propagates in an orderly fashion through the atrial and ventricular myocardium to induce contraction (systole). At the cellular level, an excitatory electrical impulse triggers an action potential of the heart muscle. It is characterized by an initial rapid membrane depolarization followed by a plateau phase and then repolarization with a return to the resting membrane potential. The action potential of the heart muscle regulates the propagation of the signal through the heart. For example, the amount of initial cellular depolarization determines the rate at which excitatory stimuli propagate. The duration of the repolarization phase determines the duration of the action potential (APD) and the refractory period, or the time during which the cardiomyocyte cannot respond to another electrical stimulus.
Нарушения в потенциале действия сердечной мышцы ассоциированы с аритмией. Например, чрезмерное уменьшение продолжительности потенциала действия и ассоциированного рефрактерного периода могут обеспечить основу для так называемой реципрокной тахикардии. При данном состоянии вместо нормального распространения сердечный импульс возвращается к месту своего возникновения через возбуждаемую ткань с образованием петли риентри (Waldo and Wit, 1993. Mechanism of cardiac arrhythmias. Lancet 341, 1189-1193). Полагают, что существующие антиаритмические лекарственные средства III класса действуют посредством увеличения APD и ассоциированного эффективного рефрактерного периода (ERP), тем самым сводя к минимуму риск повторного возбуждения и последующего образования петель риентри, вызывающих фибрилляцию (Singh B.N. and Vaughan Williams, E.M., 1970. A third class of anti-arrhythmic action. Effects on atrial and ventricular intracellular potentials, and other pharmacological actions on cardiac muscle, of MJ 1999 and AH3474. British Journal of pharmacology 39, 675-687).Abnormalities in the action potential of the heart muscle are associated with arrhythmia. For example, an excessive reduction in the duration of the action potential and the associated refractory period can provide the basis for the so-called reciprocal tachycardia. In this condition, instead of propagating normally, the cardiac impulse returns to its site of origin through excitable tissue to form a reentry loop (Waldo and Wit, 1993. Mechanism of cardiac arrhythmias. Lancet 341 , 1189-1193). Existing class III antiarrhythmic drugs are believed to act by prolonging the APD and the associated effective refractory period (ERP), thereby minimizing the risk of re-excitation and subsequent formation of reentry loops causing fibrillation (Singh BN and Vaughan Williams, EM, 1970. A third class of anti-arrhythmic action Effects on atrial and ventricular intracellular potentials, and other pharmacological actions on cardiac muscle, of MJ 1999 and AH3474 British Journal of pharmacology 39, 675-687).
Определенные антиаритмические лекарственные средства III класса (например, соталол) применяют в лечении фибрилляции предсердий (AF). AF является наиболее распространенной формой устойчивой сердечной аритмии у людей и характеризуется фибрилляционными сокращениями, которые нарушают функционирование предсердий. AF ассоциирована с нежелательными сердечно-сосудистыми явлениями. В частности, наличие AF является независимым фактором риска для тромбоэмболического инсульта, сердечной недостаточности и смертности от любой причины (Estes et al., (2008). Journal of the American College of Cardiology 51, 865-884) (Fang et al., 2008. Comparison of risk stratification schemes to predict thromboembolism in people with nonvalvular atrial fibrillation. Journal of the American College of Cardiology 51, 810-815). AF также может снижать качество жизни у некоторых пациентов, вызывая ощущения сильного сердцебиения и уменьшая переносимость физической нагрузки (Thrall et al., 2006. Quality of life in patients with atrial fibrillation: a systematic review. The American journal of medicine 119, 448.e441-419). Цель антиаритмической терапии в отношении AF заключается в избегании таких нежелательных эффектов и результатов.Certain class III antiarrhythmic drugs (for example, sotalol) is used in the treatment of atrial fibrillation (AF). AF is the most common form of sustained cardiac arrhythmia in humans and is characterized by fibrillatory beats that impair atrial function. AF is associated with adverse cardiovascular events. In particular, the presence of AF is an independent risk factor for thromboembolic stroke, heart failure, and all-cause mortality (Estes et al., (2008). Journal of the American College of Cardiology51, 865-884) (Fang et al., 2008. Comparison of risk stratification schemes to predict thromboembolism in people with nonvalvular atrial fibrillation. Journal of the American College of Cardiology51, 810-815). AF can also reduce quality of life in some patients by causing palpitations and decreased exercise tolerance (Thrall et al., 2006. Quality of life in patients with atrial fibrillation: a systematic review. The American journal of medicine119, 448.e441-419). The goal of antiarrhythmic therapy for AF is to avoid such undesirable effects and outcomes.
Недостаток существующих антиаритмических лекарственных средств III класса заключается в том, что они приводят к пролонгированию эффективного рефрактерного периода как в предсердиях, так и в желудочках. Чрезмерное пролонгирование в ткани желудочков увеличивает интервал QTc и может оказывать проаритмический эффект, и известно, что определенные лекарственные средства с данным механизмом действия (например, дофетилид) вызывают потенциально угрожающие жизни виды желудочковой аритмии, такие как желудочковая тахикардия типа "пируэт" (Redfern et al., 2003. Relationships between preclinical cardiac electrophysiology, clinical QT interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs: evidence for a provisional safety margin in drug development. Cardiovascular research 58, 32-45). Таким образом, существует необходимость в новой антиаритмической терапии в отношении AF, которая селективно нацелена на ткань предсердий, а не желудочков.A disadvantage of existing class III antiarrhythmic drugs is that they lead to a prolongation of the effective refractory period in both the atria and the ventricles. Excessive prolongation in ventricular tissue increases the QTc interval and may have a proarrhythmic effect, and certain drugs with this mechanism of action (eg, dofetilide) cause potentially life-threatening ventricular arrhythmias such as torsades de pointes (Redfern et al., 2003. Relationships between preclinical cardiac electrophysiology, clinical QT interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs: evidence for a provisional safety margin in drug development.58, 32-45). Thus, there is a need for a new antiarrhythmic therapy for AF that selectively targets atrial rather than ventricular tissue.
Конфигурация и продолжительность потенциала действия сердечной мышцы контролируется на клеточном уровне посредством действия нескольких различных трансмембранных ионных каналов. Например, начальная фаза деполяризации опосредована притоком ионов натрия через специфический для сердца канал Nav1.5. Калиевые каналы отвечают за следующую фазу реполяризации и, таким образом, способствуют регуляции общей продолжительности потенциала действия. Действительно, антиаритмические лекарственные средства III класса, которые нацелены на калиевые каналы (например, дофетилид), обеспечивают пролонгирование как продолжительности потенциала действия, так и эффективного рефрактерного периода. Существует несколько различных типов трансмембранных калиевых каналов (Schmitt et al., 2014. Cardiac potassium channel subtypes: new roles in repolarization and arrhythmia. Physiological reviews 94, 609-653; Tamargo et al., 2004. Pharmacology of cardiac potassium channels. Cardiovascular research 62, 9-33), в том числеThe configuration and duration of the action potential of the heart muscle is controlled at the cellular level through the action of several different transmembrane ion channels. For example, the initial phase of depolarization is mediated by an influx of sodium ions through the heart-specific Na channelv1.5. Potassium channels are responsible for the next phase of repolarization and thus contribute to the regulation of the overall duration of the action potential. Indeed, class III antiarrhythmic drugs that target potassium channels (eg, dofetilide) provide prolongation of both the duration of the action potential and the effective refractory period. There are several different types of transmembrane potassium channels (Schmitt et al., 2014. Cardiac potassium channel subtypes: new roles in repolarization and arrhythmia. Physiological reviews94, 609-653; Tamargo et al., 2004. Pharmacology of cardiac potassium channels. Cardiovascular research62, 9-33), including
• потенциалзависимые каналы (Kv1-9);• voltage-dependent channels (Kv1-9);
• кальций-активируемые каналы (KCa1-2);• calcium-activated channels (KCa1-2);
• двупоровые каналы (например, TASK);• two-pore channels (eg TASK);
• каналы внутреннего выпрямления (Kir1-6).• channels of internal rectification (Kir1-6).
Тогда как большинство калиевых каналов в сердце участвуют в реполяризации как в ткани предсердий, так и желудочков у людей, полагают, что два канала, Kv1.5 и GIRK1/4 (т. е. G-белок-связанный калиевый канал внутреннего выпрямления 1/4), экспрессируются исключительно в предсердиях (Gaborit et al., 2007. Regional and tissue specific transcript signatures of ion channel genes in the non-diseased human heart. The Journal of physiology 582, 675-693). Данный специфический для предсердий паттерн экспрессии делает их особенно привлекательными мишенями для новых антиаритмических видов терапии в отношении AF, поскольку они не должны обладать нежелательными эффектами в отношении желудочков существующих лекарственных средств III класса, таких как дофетилид.While most potassium channels in the heart are involved in repolarization in both atrial and ventricular tissue in humans, two channels, Kv1.5 and GIRK1/4 (i.e. G-protein-coupled internal rectifying potassium channel 1/4) are exclusively expressed in the atria (Gaborit et al., 2007. Regional and tissue specific transcript signatures of ion channel genes in the non-diseased human heart. The Journal of physiology582, 675-693). This atrial-specific expression pattern makes them particularly attractive targets for novel antiarrhythmic therapies for AF, as they should not have the adverse ventricular effects of existing class III drugs such as dofetilide.
У млекопитающих экспрессируются четыре различных канала GIRK (GIRK 1, 2, 3 и 4; кодируемые KCNJ3, KCNJ6, KCNJ9 и KCNJ5 соответственно). Такие трансмембранные белки расположены в виде тетрамеров (либо гомо-, либо гетеротетрамеров) с образованием функционального калиевого канала (Krapivinsky et al., 1995. The G-protein-gated atrial K+ channel IKACh is a heteromultimer of two inwardly rectifying K(+)-channel proteins. Nature 374, 135-141). Такие каналы являются лиганд-управляемыми (т. е. регулируемыми посредством связывания лигандов с рецепторами, сопряженными с Gi-белком, присутствующими в той же клеточной мембране). Например, канал GIRK1/4 представляет собой гетеротетрамер (по две субъединицы, каждая из GIRK1 и GIRK4), выражено экспрессируемый в синоатриальном и атриовентрикулярном узлах, а также в миокарде предсердий (Wickman et al., 1999. Structure, G protein activation, and functional relevance of the cardiac G protein-gated K+ channel, IKACh. Annals of the New York Academy of Sciences 868, 386-398). Одной функцией данного канала является опосредование автономной регуляции частоты сердечных сокращений. Ацетилхолин, высвобождаемый при парасимпатической стимуляции эфферентных нейронов блуждающего нерва сердца, связывается с сопряженными с Gi мускариновыми рецепторами M2 в сердце. Это освобождает субъединицы Gβγ, что в свою очередь открывает каналы GIRK1/4 с обеспечением оттока калия из кардиомицитов и, таким образом, способствует реполяризации мембраны. При спонтанной деполяризации пейсмейкерных клеток синоатриального узла величина данной реполяризации определяет время между деполяризациями и, следовательно, частоту сердечных сокращений. Поскольку он регулируется ацетилхолином, ток, опосредованный каналом GIRK1/4, называется I KAch (Wickman et al., 1999).In mammals, four different GIRK channels are expressed (
Несколько наборов данных указывают на GIRK1/4 как на требуемую антиаритмическую мишень для AF. У животных стимуляция блуждающего нерва способствует высвобождению ацетилхолина из афферентных волокон блуждающего нерва и увеличению I KAch. Это в свою очередь сокращает продолжительность потенциала действия в предсердиях (но не в желудочках) и эффективного рефрактерного периода и может вызвать AF посредством механизма риентри (Hashimoto et al., 2006. Tertiapin, a selective IKACh blocker, terminates atrial fibrillation with selective atrial effective refractory period prolongation. Pharmacological research: the official journal of the Italian Pharmacological Society 54, 136-141). Было показано, что в тканях предсердий от людей с хронической AF, а также от животных, подвергнутых сверхчастой электрической стимуляции предсердий (общепризнанная модель для обеспечения электрического ремоделирования и восприимчивости к AF), регуляция I KAch нарушена. В частности, канал является, как правило, конститутивно открытым, даже в отсутствие ацетилхолина (Cha et al., 2006. Kir3-based inward rectifier potassium current: potential role in atrial tachycardia remodeling effects on atrial repolarization and arrhythmias. Circulation 113, 1730-1737; Voigt et al., 2014. Constitutive activity of the acetylcholine-activated potassium current IK,ACh in cardiomyocytes. Advances in pharmacology (San Diego, Calif) 70, 393-409). В данных исследованиях у пациентов и животных наблюдали, что APD/ERP в предсердиях является коротким.Several datasets point to GIRK1/4 as a required antiarrhythmic target for AF. In animals, stimulation of the vagus nerve promotes the release of acetylcholine from the afferent fibers of the vagus nerve and increases I KAch . This in turn shortens the duration of the action potential in the atria (but not in the ventricles) and the effective refractory period, and may induce AF through the reentry mechanism (Hashimoto et al., 2006. Tertiapin, a selective IKACh blocker, terminates atrial fibrillation with selective atrial effective refractory period prolongation Pharmacological research: the official journal of the Italian Pharmacological Society 54 , 136-141). In atrial tissues from humans with chronic AF, as well as from animals subjected to overfrequent atrial electrical stimulation (a recognized model for providing electrical remodeling and AF responsiveness), KAch I has been shown to be deregulated. In particular, the channel is generally constitutively open even in the absence of acetylcholine (Cha et al., 2006. Kir3-based inward rectifier potassium current: potential role in atrial tachycardia remodeling effects on atrial repolarization and arrhythmias. Circulation 113 , 1730- 1737; Voigt et al., 2014. Constitutive activity of the acetylcholine-activated potassium current IK,ACh in cardiomyocytes. Advances in pharmacology (San Diego, Calif) 70 , 393-409. In these studies in patients and animals observed that the APD/ERP in the atria is short.
Таким образом, разработка блокаторов GIRK1/4 будет полезной для лечения видов сердечной аритмии, таких как фибрилляция предсердий.Thus, the development of GIRK1/4 blockers would be useful in the treatment of cardiac arrhythmias such as atrial fibrillation.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION
Остается необходимость в новых средствах лечения и видах терапии в отношении аритмии. В настоящем изобретении предусмотрены соединения, их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции на их основе и их комбинации, при этом соединения представляют собой блокаторы канала GIRK1/4. В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены способы лечения, предупреждения или снижения тяжести сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и/или синдрома слабости синусового узла, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества блокатора канала GIRK1/4.There remains a need for new treatments and therapies for arrhythmias. The present invention provides compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions based on them and combinations thereof, wherein the compounds are GIRK1/4 channel blockers. The present invention further provides methods for treating, preventing or reducing the severity of cardiac arrhythmias, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension and/or sick sinus syndrome, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a GIRK1/4 channel blocker.
В данном документе описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения.This document describes various embodiments of the present invention.
В определенных аспектах в данном документе представлено соединение формулы I:In certain aspects, this document provides a compound of formula I:
гдеwhere
X 2 представляет собой CR2 или N; X 2 is CR 2 or N;
X 3 представляет собой CH или N; X 3 represents CH or N;
R 1 представляет собой C1-4алкил, -CH2CN, -CN, C1-4алкоксиC1-4алкил, галоген-C1-4алкил, -CH=N-OH, -CH=N-O-C1-4алкил, -CH=N-O-(гидроксиC1-4алкил), гидрокси-C1-4алкил, -CH2OP(O)(OH)2 или C3-5циклоалкил; R 1 is C 1-4 alkyl, -CH 2 CN, -CN, C 1-4 alkoxyC 1-4 alkyl, halo-C 1-4 alkyl, -CH=N-OH, -CH=NOC 1-4 alkyl, -CH=NO-(hydroxyC 1-4 alkyl), hydroxy-C 1-4 alkyl, -CH 2 OP(O)(OH) 2 or C 3-5 cycloalkyl;
R 3 представляет собой -ORa, -NHRb, -C(O)NH2; -C(O)[гидроксиC1-4алкил], гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH и гидроксиC1-4алкила; 5- или 6-членное кольцо, представляющее собой гетероарил, необязательно замещенное одним или несколькими C1-4алкилами; или R3 представляет собой C1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -C(O)[гидроксиC1-4алкил] и -ORc; R 3 is -OR a , -NHR b , -C(O)NH 2 ; -C(O)[hydroxyC 1-4 alkyl], heterocyclyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from OH and hydroxyC 1-4 alkyl; a 5- or 6-membered heteroaryl ring optionally substituted with one or more C 1-4 alkyls; or R 3 is C 1-4 alkyl substituted with one or more substituents independently selected from -C(O)[hydroxyC 1-4 alkyl] and -OR c ;
R a представляет собой -C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -ORc, -SO2C1-4алкила, -NHS(O)2C1-4алкила и гетероциклила, который дополнительно необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила или гидроксиC1-4алкила; или R a is -C 1-6 alkyl substituted with one or more substituents independently selected from -OR c , -SO 2 C 1-4 alkyl, -NHS(O) 2 C 1-4 alkyl and heterocyclyl, which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from C 1-4 alkyl or hydroxyC 1-4 alkyl; or
R a представляет собой H, -[CH2-CH2-O]n-H, -[CH2-CH2-O]m-CH3 или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими C1-4алкилами; где n равняется 2-6, и m равняется 1-6; R a is H, -[CH 2 -CH 2 -O] n -H, -[CH 2 -CH 2 -O] m -CH 3 or heteroaryl optionally substituted with one or more C 1-4 alkyls; where n is 2-6 and m is 1-6;
R b представляет собой -C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -ORc, -C(O)NH-C1-4алкила, -C(O)NH-(гидроксиC1-4алкил), гидроксиC1-4алкила, 5- или 6-членного гетероарила, гетероциклила, -SO2C1-4алкила и -NHS(O)2C1-4алкила; или Rb представляет собой -S(O)2гетероарил; или Rb представляет собой 4-7-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими гидроксигруппами; или R b is -C 1-6 alkyl substituted with one or more substituents independently selected from -OR c , -C(O)NH-C 1-4 alkyl, -C(O)NH-(hydroxyC 1-4 alkyl ), hydroxyC 1-4 alkyl, 5- or 6-membered heteroaryl, heterocyclyl, -SO 2 C 1-4 alkyl and -NHS(O) 2 C 1-4 alkyl; or R b is -S(O) 2 heteroaryl; or R b is a 4-7 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more hydroxy groups; or
R b представляет собой H, -ORc; -[CH2-CH2-O]n-H, -[CH2-CH2-O]m-CH3 или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими C1-4алкилами; где n и m определены выше; R b is H, -OR c ; -[CH 2 -CH 2 -O] n -H, -[CH 2 -CH 2 -O] m -CH 3 or heteroaryl optionally substituted with one or more C 1-4 alkyl; where n and m are defined above;
R c представляет собой H или гидроксиC1-4алкил; R c is H or hydroxyC 1-4 alkyl;
R 2 представляет собой H, C1-4алкокси, галоген-C1-4алкокси, галоген, C1-4алкил, -S-C1-4алкил или -NH-C1-4алкил; R 2 is H, C 1-4 alkoxy, halo-C 1-4 alkoxy, halogen, C 1-4 alkyl, -SC 1-4 alkyl, or -NH-C 1-4 alkyl;
R 4 представляет собой H, галоген, галоген-C1-4алкил, C1-4алкил, C3-5циклоалкил; R 4 is H, halogen, halo-C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, C 3-5 cycloalkyl;
R 5 представляет собой H, галоген, CN, C1-4алкокси, гидрокси-C1-4алкокси, C1-4алкокси-C1-4алкокси, -CH=NH-O-C1-4алкил, -CH=NH-O(гидроксиC1-4алкил); или R 5 is H, halogen, CN, C 1-4 alkoxy, hydroxy-C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkoxy, -CH=NH-OC 1-4 alkyl, -CH= NH-O(hydroxyC 1-4 alkyl); or
R 5 представляет собой C2-6алкинил, необязательно замещенный OH или NRgRh, где Rg и Rh независимо представляют собой H или C1-4алкил; или Rg и Rh образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-7-членный гетероциклил, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из O, S или N, при этом гетероатом может находиться в его окисленной форме; и при этом указанный гетероциклил необязательно замещен C1-4алкилом; R 5 is C 2-6 alkynyl optionally substituted with OH or NR g R h , where R g and R h are independently H or C 1-4 alkyl; or R g and R h form together with the nitrogen atom to which they are attached, 4-7-membered heterocyclyl, optionally containing an additional heteroatom selected from O, S or N, while the heteroatom may be in its oxidized form; and wherein said heterocyclyl is optionally substituted with C 1-4 alkyl;
R 6 представляет собой галоген, C1-4алкил или CN; или его фармацевтически приемлемая соль. R 6 is halogen, C 1-4 alkyl or CN; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего определению формулы (I) или ее подформул II или III, или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound as defined in formula (I) or subformula II or III thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрена комбинация, в частности, фармацевтическая комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего определению формулы (I) или ее подформул II или III, или его фармацевтически приемлемой соли и одно или несколько терапевтически активных средств.In another embodiment, the present invention provides a combination, in particular a pharmaceutical combination, comprising a therapeutically effective amount of a compound as defined in formula (I) or subformula II or III thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more therapeutically active agents.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHICS
На фиг. 1 проиллюстрированы порошковые рентгеновские дифрактограммы примера 1 с гидратной формой B.In FIG. 1 illustrates the X-ray powder diffraction patterns of Example 1 with hydrate form B.
На фиг. 2 проиллюстрированы результаты дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для примера 1 с гидратной формой B с применением тигля для образца с отверстиями.In FIG. 2 illustrates differential scanning calorimetry (DSC) results for Example 1 with Hydrate Form B using a perforated sample crucible.
На фиг. 3 проиллюстрированы результаты дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для примера 1 с гидратной формой B с применением герметичного тигля для образца.In FIG. 3 illustrates differential scanning calorimetry (DSC) results for Example 1 with Hydrate Form B using a sealed sample crucible.
На фиг. 4 проиллюстрированы результаты термогравиметрического анализа (TGA) для примера 1 с гидратной формой B.In FIG. 4 illustrates the results of thermogravimetric analysis (TGA) for example 1 with hydrate form B.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕDETAILED DESCRIPTION
Таким образом, в варианте осуществления 1 в настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы (I):Thus, in Embodiment 1, the present invention provides a compound of formula (I):
гдеwhere
X 2 представляет собой CR2 или N; X 2 is CR 2 or N;
X 3 представляет собой CH или N; X 3 represents CH or N;
R 1 представляет собой C1-4алкил, -CH2CN, -CN, C1-4алкоксиC1-4алкил, галоген-C1-4алкил, -CH=N-OH, -CH=N-O-C1-4алкил, -CH=N-O-(гидроксиC1-4алкил), гидрокси-C1-4алкил, -CH2OP(O)(OH)2 или C3-5циклоалкил; R 1 is C 1-4 alkyl, -CH 2 CN, -CN, C 1-4 alkoxyC 1-4 alkyl, halo-C 1-4 alkyl, -CH=N-OH, -CH=NOC 1-4 alkyl, -CH=NO-(hydroxyC 1-4 alkyl), hydroxy-C 1-4 alkyl, -CH 2 OP(O)(OH) 2 or C 3-5 cycloalkyl;
R 3 представляет собой -ORa, -NHRb, -C(O)NH2; -C(O)[гидроксиC1-4алкил], гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH и гидроксиC1-4алкила; 5- или 6-членное кольцо, представляющее собой гетероарил, необязательно замещенное одним или несколькими C1-4алкилами; или R3 представляет собой C1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -C(O)[гидроксиC1-4алкил] и -ORc; R 3 is -OR a , -NHR b , -C(O)NH 2 ; -C(O)[hydroxyC 1-4 alkyl], heterocyclyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from OH and hydroxyC 1-4 alkyl; a 5- or 6-membered heteroaryl ring optionally substituted with one or more C 1-4 alkyls; or R 3 is C 1-4 alkyl substituted with one or more substituents independently selected from -C(O)[hydroxyC 1-4 alkyl] and -OR c ;
R a представляет собой -C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -ORc, -SO2C1-4алкила, -NHS(O)2C1-4алкила и гетероциклила, который дополнительно необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила или гидроксиC1-4алкила; или R a is -C 1-6 alkyl substituted with one or more substituents independently selected from -OR c , -SO 2 C 1-4 alkyl, -NHS(O) 2 C 1-4 alkyl and heterocyclyl, which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from C 1-4 alkyl or hydroxyC 1-4 alkyl; or
R a представляет собой H, -[CH2-CH2-O]n-H, -[CH2-CH2-O]m-CH3 или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими C1-4алкилами; где n равняется 2-6, и m равняется 1-6; R a is H, -[CH 2 -CH 2 -O] n -H, -[CH 2 -CH 2 -O] m -CH 3 or heteroaryl optionally substituted with one or more C 1-4 alkyls; where n is 2-6 and m is 1-6;
R b представляет собой -C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -ORc, -C(O)NH-C1-4алкила, -C(O)NH-(гидроксиC1-4алкил), гидроксиC1-4алкила, 5- или 6-членного гетероарила, гетероциклила, -SO2C1-4алкила и -NHS(O)2C1-4алкила; или Rb представляет собой -S(O)2гетероарил; или Rb представляет собой 4-7-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими гидроксигруппами; или R b is -C 1-6 alkyl substituted with one or more substituents independently selected from -OR c , -C(O)NH-C 1-4 alkyl, -C(O)NH-(hydroxyC 1-4 alkyl ), hydroxyC 1-4 alkyl, 5- or 6-membered heteroaryl, heterocyclyl, -SO 2 C 1-4 alkyl and -NHS(O) 2 C 1-4 alkyl; or R b is -S(O) 2 heteroaryl; or R b is a 4-7 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more hydroxy groups; or
R b представляет собой H, -ORc; -[CH2-CH2-O]n-H, -[CH2-CH2-O]m-CH3 или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими C1-4алкилами; где n и m определены выше; R b is H, -OR c ; -[CH 2 -CH 2 -O] n -H, -[CH 2 -CH 2 -O] m -CH 3 or heteroaryl optionally substituted with one or more C 1-4 alkyl; where n and m are defined above;
R c представляет собой H или гидроксиC1-4алкил; R c is H or hydroxyC 1-4 alkyl;
R 2 представляет собой H, C1-4алкокси, галоген-C1-4алкокси, галоген, C1-4алкил, -S-C1-4алкил или -NH-C1-4алкил; R 2 is H, C 1-4 alkoxy, halo-C 1-4 alkoxy, halogen, C 1-4 alkyl, -SC 1-4 alkyl, or -NH-C 1-4 alkyl;
R 4 представляет собой H, галоген, галоген-C1-4алкил, C1-4алкил, C3-5циклоалкил; R 4 is H, halogen, halo-C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, C 3-5 cycloalkyl;
R 5 представляет собой H, галоген, CN, C1-4алкокси, гидрокси-C1-4алкокси, C1-4алкокси-C1-4алкокси, -CH=NH-O-C1-4алкил, -CH=NH-O(гидроксиC1-4алкил); или R 5 is H, halogen, CN, C 1-4 alkoxy, hydroxy-C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkoxy, -CH=NH-OC 1-4 alkyl, -CH= NH-O(hydroxyC 1-4 alkyl); or
R 5 представляет собой C2-6алкинил, необязательно замещенный OH или NRgRh, где Rg и Rh независимо представляют собой H или C1-4алкил; или Rg и Rh образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-7-членный гетероциклил, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из O, S или N, при этом гетероатом может находиться в его окисленной форме; и при этом указанный гетероциклил необязательно замещен C1-4алкилом; R 5 is C 2-6 alkynyl optionally substituted with OH or NR g R h , where R g and R h are independently H or C 1-4 alkyl; or R g and R h form together with the nitrogen atom to which they are attached, 4-7-membered heterocyclyl, optionally containing an additional heteroatom selected from O, S or N, while the heteroatom may be in its oxidized form; and wherein said heterocyclyl is optionally substituted with C 1-4 alkyl;
R 6 представляет собой галоген, C1-4алкил или CN; или его фармацевтически приемлемая соль. R 6 is halogen, C 1-4 alkyl or CN; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Если не указано иное, термин "соединения по настоящему изобретению" или "соединения по данному изобретению" относится к соединениям формулы (I) и ее подформул II или III, и их солям, а также ко всем стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), ротамерам, таутомерам и изотопно-меченым соединениям (включая замещения дейтерием), а также изначально образованным фрагментам.Unless otherwise indicated, the term "compounds of the present invention" or "compounds of this invention" refers to compounds of formula (I) and its subformulas II or III, and their salts, as well as all stereoisomers (including diastereoisomers and enantiomers), rotamers , tautomers, and isotopically labeled compounds (including deuterium substitutions), as well as initially formed fragments.
Для целей толкования данного описания будут применяться следующие определения, если не указано иное, и при необходимости термины, используемые в единственном числе, будут также включать множественное число, и наоборот.For purposes of interpretation of this specification, the following definitions will apply, unless otherwise indicated, and where necessary, terms used in the singular will also include the plural, and vice versa.
Следует отметить, что применяемые в данном документе и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, если контекст явно не предусматривает иное. Таким образом, например, ссылка на "соединение" включает ссылку на одно или несколько соединений и т. д.It should be noted that as used herein and in the appended claims, the singular forms include the plural forms, unless the context clearly requires otherwise. Thus, for example, a reference to "connection" includes a reference to one or more connections, and so on.
Термин "алкил" относится к полностью насыщенному разветвленному или неразветвленному (или с прямой цепью, или линейному) углеводородному фрагменту, содержащему 1-6 атомов углерода. Предпочтительно алкил содержит 1-4 атома углерода. C1-4алкил относится к алкильной цепи, содержащей 1-4 атома углерода. C1-6алкил относится к алкильной цепи, содержащей 1-6 атомов углерода.The term "alkyl" refers to a fully saturated branched or straight (or straight chain or linear) hydrocarbon moiety containing 1-6 carbon atoms. Preferably alkyl contains 1-4 carbon atoms. C 1-4 alkyl refers to an alkyl chain containing 1-4 carbon atoms. C 1-6 alkyl refers to an alkyl chain containing 1-6 carbon atoms.
Применяемый в данном документе термин "галогеналкил" (т. е. галоген-C1-4алкил) относится к алкилу (т. е. C1-4алкилу), определенному в данном документе, который замещен одной или несколькими галогеновыми группами, определенными в данном документе. Предпочтительно галогеналкил может представлять собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, в том числе пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать один йод, бром, хлор или фтор в алкильной группе. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут содержать два или более одинаковых атомов галогена или комбинацию различных галогеновых групп в алкиле. Предпочтительно полигалогеналкил содержит не более 12, или 10, или 8, или 6, или 4, или 3, или 2 галогеновых групп. Иллюстративные примеры галогеналкила представляют собой фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Термин "галоген-C1-4алкил" относится к углеводороду, содержащему от одного до четырех атомов углерода и замещенному одной или несколькими галогеновыми группами.As used herein, the term "haloalkyl" (i.e. halo-C 1-4 alkyl) refers to alkyl (i.e. C 1-4 alkyl) as defined herein, which is substituted with one or more halogen groups as defined in this document. Preferably, haloalkyl may be monohaloalkyl, dihaloalkyl or polyhaloalkyl, including perhaloalkyl. Monohaloalkyl may contain one iodine, bromine, chlorine or fluorine in the alkyl group. Dihaloalkyl and polyhaloalkyl groups may contain two or more of the same halogen atoms or a combination of different halogen groups in the alkyl. Preferably, the polyhaloalkyl contains no more than 12 or 10 or 8 or 6 or 4 or 3 or 2 halogen groups. Illustrative examples of haloalkyl are fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, difluorochloromethyl, dichlorofluoromethyl, difluoroethyl, difluoropropyl, dichloroethyl, and dichloropropyl. The term "halo-C 1-4 alkyl" refers to a hydrocarbon containing from one to four carbon atoms and substituted with one or more halogen groups.
Применяемый в данном документе термин "гидроксиалкил" (т. е. гидрокси-C1-4алкил) относится к алкилу (т. е. C1-4алкилу), определенному в данном документе, который замещен одной или несколькими гидроксигруппами, определенными в данном документе.As used herein, the term "hydroxyalkyl" (i.e., hydroxy-C 1-4 alkyl) refers to an alkyl (i.e., C 1-4 alkyl) as defined herein that is substituted with one or more hydroxy groups as defined in this document.
Применяемый в данном документе термин "алкоксиалкил" (т. е. C1-4алкоксиC1-4алкил) относится к алкилу (т. е. C1-4алкилу), определенному в данном документе, который замещен одной или несколькими алкоксигруппами (т. е. C1-4алкокси), определенными в данном документе.As used herein, the term "alkoxyalkyl" (i.e., C 1-4 alkoxyC 1-4 alkyl) refers to an alkyl (i.e., C 1-4 alkyl) as defined herein that is substituted with one or more alkoxy groups ( i.e., C 1-4 alkoxy) as defined herein.
Применяемый в данном документе термин "алкокси" (т. е. относится к радикалу алкил-O-, где алкил определен в данном документе выше. Иллюстративные примеры алкокси включают без ограничения метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, циклопропилокси-, циклогексилокси- и т. п. Предпочтительно алкоксигруппы содержат приблизительно 1-8, более предпочтительно приблизительно 1-4 атома углерода.As used herein, the term "alkoxy" (i.e., refers to an alkyl-O- radical, where alkyl is defined herein above. Illustrative examples of alkoxy include, without limitation, methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, t -butoxy , pentyloxy, hexyloxy, cyclopropyloxy, cyclohexyloxy, and the like. Preferably, alkoxy groups contain about 1-8, more preferably about 1-4 carbon atoms.
Применяемый в данном документе термин "галогеналкокси" (т. е. галоген-C1-4алкокси) относится к алкокси, определенному в данном документе, который замещен одной или несколькими галогеновыми группами, определенными в данном документе.As used herein, the term "haloalkoxy" (ie, halo-C 1-4 alkoxy) refers to an alkoxy, as defined herein, that is substituted with one or more halogen groups as defined herein.
Применяемый в данном документе термин "C3-5циклоалкил" относится к насыщенным или ненасыщенным, но не ароматическим моноциклическим углеводородным группам из 3-5 атомов углерода. Иллюстративные моноциклические углеводородные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклопентенил.Used in this document, the term "C 3-5 cycloalkyl" refers to saturated or unsaturated, but not aromatic monocyclic hydrocarbon groups of 3-5 carbon atoms. Illustrative monocyclic hydrocarbon groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclopentenyl.
Термин гетероарил включает моноциклический гетероарил, содержащий от 5 или 6 членов кольца, выбранных из атомов углерода и 1-4 гетероатомов, и при этом каждый гетероатом независимо выбран из O, N или S, где S и N могут быть окислены до различных степеней окисления. Гетероарильный радикал может быть связан посредством атома углерода или гетероатома (например, посредством N). Типичные моноциклические гетероарильные группы включают тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, окса-2,3-диазолил, окса-2,4-диазолил, окса-2,5-диазолил, окса-3,4-диазолил, тиа-2,3-диазолил, тиа-2,4-диазолил, тиа-2,5-диазолил, тиа-3,4-диазолил, 3-, 4-, или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3- или 5-1,2,4-триазолил, 4- или 5-1,2,3-триазолил, тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 3- или 4-пиридазинил, 3-, 4- или 5-пиразинил, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил.The term heteroaryl includes monocyclic heteroaryl containing from 5 or 6 ring members selected from carbon atoms and 1-4 heteroatoms, and each heteroatom is independently selected from O, N or S, where S and N can be oxidized to various oxidation states. The heteroaryl radical may be bonded via a carbon atom or a heteroatom (eg via N). Representative monocyclic heteroaryl groups include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxa-2,3-diazolyl, oxa-2,4-diazolyl, oxa-2,5-diazolyl, oxa-3,4-diazolyl , thia-2,3-diazolyl, thia-2,4-diazolyl, thia-2,5-diazolyl, thia-3,4-diazolyl, 3-, 4-, or 5-isothiazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 3- or 5-1,2,4-triazolyl, 4- or 5-1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, 2-, 3- or 4- pyridyl, 3- or 4-pyridazinyl, 3-, 4- or 5-pyrazinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl.
Применяемый в данном документе, и если не указано иное, термин "гетероциклил" относится к необязательно замещенному насыщенному или ненасыщенному неароматическому (частично ненасыщенному) кольцу, которое является 4-, 5-, 6-, или 7-членным моноциклическим, и содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, где N и S также могут быть необязательно окислены до различных степеней окисления. Гетероциклильный радикал может быть связан посредством атома углерода или гетероатома (например, N). В одном варианте осуществления гетероциклильный фрагмент представляет собой насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 4-7 атомов в кольце и необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из O, S или N. Гетероциклическая группа может быть присоединена при гетероатоме или атоме углерода. Примеры гетероциклов включают дигидрофуранил, диоксоланил, диоксанил, дитианил, пиперазинил, пирролидин, дигидропиранил, оксатиоланил, дитиолан, оксатианил, тиоморфолино, оксиранил, азиридинил, оксетанил, оксепанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолино, пиперазинил, азепинил, оксапинил, оксаазепанил, оксатианил, тиепанил, азепанил, диоксепанил и диазепанил.As used herein, and unless otherwise indicated, the term "heterocyclyl" refers to an optionally substituted saturated or unsaturated non-aromatic (partially unsaturated) ring that is 4-, 5-, 6-, or 7-membered monocyclic, and contains at least at least one heteroatom selected from O, S and N, where N and S can also optionally be oxidized to different oxidation states. The heterocyclyl radical may be linked via a carbon atom or a heteroatom (eg N). In one embodiment, the heterocyclyl moiety is a saturated monocyclic ring containing 4-7 ring atoms and optionally containing an additional heteroatom selected from O, S, or N. The heterocyclic group may be attached at a heteroatom or carbon atom. Examples of heterocycles include dihydrofuranyl, dioxolanyl, dioxanyl, dithianyl, piperazinyl, pyrrolidine, dihydropyranyl, oxathiolanyl, dithiolane, oxathianyl, thiomorpholino, oxiranyl, aziridinyl, oxetanyl, oxepanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, piperypinyl, morophyranyl, , oxapinil, oxaazepanil, oxathianil, thiepanil, azepanil, dioxepanil and diazepanil.
Различные (перечисленные) варианты осуществления настоящего изобретения описаны в данном документе. Будет понятно, что характеристики, описанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими описанными характеристиками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.Various (listed) embodiments of the present invention are described in this document. It will be appreciated that the characteristics described in each embodiment may be combined with other characteristics described to form further embodiments of the present invention.
В варианте осуществления 2 настоящее изобретение относится к соединению согласно варианту осуществления 2, характеризующемуся формулой II:In
или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R3-R6 определены в варианте осуществления 1.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 and R 3 -R 6 are defined in Embodiment 1.
В варианте осуществления 3 настоящее изобретение относится к соединению согласно варианту осуществления 1, характеризующемуся формулой III:In Embodiment 3, the present invention provides a compound according to Embodiment 1 having the formula III:
или его фармацевтически приемлемой соли, где R1-R6 определены в варианте осуществления 1.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 -R 6 are defined in Embodiment 1.
В варианте осуществления 4 настоящее изобретение относится к соединению согласно любому из вариантов осуществления 1-3, где R1 представляет собой CH3, циклопропил -CH2OH или CH=NH-OH; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 4, the present invention relates to a compound according to any one of Embodiments 1-3, wherein R 1 is CH 3 , cyclopropyl-CH 2 OH, or CH=NH-OH; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В варианте осуществления 4A настоящее изобретение относится к соединению согласно варианту осуществления 4, где R 1 представляет собой CH3 или -CH2OH; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 4A, the present invention provides a compound according to Embodiment 4, wherein R 1 is CH 3 or —CH 2 OH; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В варианте осуществления 4B настоящее изобретение относится к соединению согласно варианту осуществления 4, где R 1 представляет собой -CH2OH; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 4B, the present invention provides a compound according to Embodiment 4, wherein R 1 is -CH 2 OH; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В варианте осуществления 5 настоящее изобретение относится к соединению согласно любому из вариантов осуществления 1, 3, 4, 4A и 4B, где R 2 представляет собой H или -NH-CH3; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 5, the present invention relates to a compound according to any of Embodiments 1, 3, 4, 4A and 4B, wherein R 2 is H or -NH-CH 3 ; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В варианте осуществления 5A настоящее изобретение относится к соединению согласно варианту осуществления 5, где R 2 представляет собой H; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 5A, the present invention relates to a compound according to Embodiment 5, wherein R 2 is H; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В варианте осуществления 6 настоящее изобретение относится к соединению согласно любому из вариантов осуществления 1-5, 4A, 4B и 5A, где R 4 представляет собой H или галоген; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 6, the present invention relates to a compound according to any of Embodiments 1-5, 4A, 4B and 5A, wherein R 4 is H or halogen; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В варианте осуществления 6A настоящее изобретение относится к соединению согласно варианту осуществления 6, где R 4 представляет собой Cl; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 6A, the present invention provides a compound according to Embodiment 6, wherein R 4 is Cl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В варианте осуществления 7 настоящее изобретение относится к соединению согласно любому из вариантов осуществления 1-6, 4A, 4B, 5A и 6A, где R 5 представляет собой H, F, CN, C2-4алкинил, замещенный OH или тиоморфолином; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 7, the present invention provides a compound according to any one of Embodiments 1-6, 4A, 4B, 5A, and 6A, wherein R 5 is H, F, CN, C 2-4 alkynyl substituted with OH or thiomorpholine; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В варианте осуществления 7A настоящее изобретение относится к соединению согласно варианту осуществления 7, где R 5 представляет собой H, F или CN; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 7A, the present invention relates to a compound according to Embodiment 7, wherein R 5 is H, F, or CN; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В варианте осуществления 8 настоящее изобретение относится к соединению согласно любому из вариантов осуществления 1-7, 4A, 4B, 5A, 6A и 7A, где R 6 представляет собой Cl или CN; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 8, the present invention relates to a compound according to any of Embodiments 1-7, 4A, 4B, 5A, 6A, and 7A, wherein R 6 is Cl or CN; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В варианте осуществления 8A настоящее изобретение относится к соединению согласно варианту осуществления 7, где R 6 представляет собой Cl; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 8A, the present invention provides a compound according to Embodiment 7, wherein R 6 is Cl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В варианте осуществления 9 настоящее изобретение относится к соединению согласно любому из вариантов осуществления 1-8, 4A, 4B, 5A, 6A, 7A и 8A, где R 3 представляет собой гидроксиC1-6алкил, гидроксиC1-6алкокси, -O-(CH2CH2-O)nH, -O-(CH2CH2-O)mCH3, -NH-(CH2CH2O)nH, -NH-(CH2CH2-O)mCH3, азетидин, замещенный гидроксилом, пирролидин, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидроксила и гидроксиC1-4алкила; или пиперазин, замещенный гидроксиC1-4алкилом; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 9, the present invention relates to a compound according to any of Embodiments 1-8, 4A, 4B, 5A, 6A, 7A, and 8A, wherein R 3 is hydroxyC 1-6 alkyl, hydroxyC 1-6 alkoxy, -O- (CH 2 CH 2 -O) n H, -O-(CH 2 CH 2 -O) m CH 3 , -NH-(CH 2 CH 2 O) n H, -NH-(CH 2 CH 2 -O) m CH 3 , azetidine substituted with hydroxyl, pyrrolidine substituted with one or more substituents independently selected from hydroxyl and hydroxyC 1-4 alkyl; or piperazine substituted with hydroxyC 1-4 alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В варианте осуществления 10 настоящее изобретение относится к соединению согласно любому из вариантов осуществления 1-8, 4A, 4B, 5A, 6A, 7A и 8A, где R 3 выбран из следующих групп:In
; или его фармацевтически приемлемой соли. ; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В варианте осуществления 10A настоящее изобретение относится к соединению согласно варианту осуществления 10, где R 3 выбран из следующих групп:In Embodiment 10A, the present invention relates to a compound according to
; или его фармацевтически приемлемой соли.; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В варианте осуществления 11 настоящее изобретение относится к соединению согласно варианту осуществления 10, где R3 выбран изIn Embodiment 11, the present invention relates to a compound according to
В варианте осуществления 12 настоящее изобретение относится к соединению формулы III, где R1 представляет собой CH3 или CH2OH, R2 представляет собой H, R3 представляет собой -ORa или -NHRb, R4 представляет собой Cl, R5 представляет собой H или F, и R6 представляет собой Cl; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 12, the present invention provides a compound of formula III wherein R 1 is CH 3 or CH 2 OH, R 2 is H, R 3 is -OR a or -NHR b , R 4 is Cl, R 5 is H or F and R 6 is Cl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В варианте осуществления 13 настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из конкретных соединений, описанных в примерах 1-93 ниже; или его фармацевтически приемлемой соли.In Embodiment 13, the present invention relates to a compound selected from the group consisting of the specific compounds described in Examples 1-93 below; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В варианте осуществления 13A настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей изIn Embodiment 13A, the present invention relates to a compound selected from the group consisting of
8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(гидроксиметил)-5-((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-5-((3-(hydroxymethyl)oxetan-3-yl)methoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one ;
N-(2-((8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(гидроксиметил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-5-ил)окси)этил)метансульфонамида;N-(2-((8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-5-yl)oxy)ethyl )methanesulfonamide;
8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one;
8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(гидроксиметил)-5-((2-(метилсульфонил)этил)амино)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-5-((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one;
8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбонитрила;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-2-carbonitrile;
8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one;
8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one;
8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она и8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one and
8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она; или его фармацевтически приемлемой соли.8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В варианте осуществления 13B настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей изIn Embodiment 13B, the present invention relates to a compound selected from the group consisting of
(R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one;
(S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она и(S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one and
8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она; или его фармацевтически приемлемой соли.8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В варианте осуществления 13C настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей изIn embodiment 13C, the present invention relates to a compound selected from the group consisting of
(S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one;
(R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one;
8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она; или его фармацевтически приемлемой соли.8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В варианте осуществления 13D настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей изIn Embodiment 13D, the present invention relates to a compound selected from the group consisting of
(R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one;
(S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она и(S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one and
8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она; или его фармацевтически приемлемой соли.8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В варианте осуществления 13E настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей изIn Embodiment 13E, the present invention relates to a compound selected from the group consisting of
(R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one;
(S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она и(S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one and
8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она; или его фармацевтически приемлемой соли.8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В варианте осуществления 13F настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей изIn Embodiment 13F, the present invention relates to a compound selected from the group consisting of
(R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она;(R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one;
(S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она и(S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one and
8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она; или его фармацевтически приемлемой соли.8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В варианте осуществления 14 в настоящем изобретении представлена гидратная кристаллическая форма B, полученная согласно примеру 1.Embodiment 14 of the present invention represents the hydrated crystal form B obtained according to Example 1.
В варианте осуществления 15 в настоящем изобретении представлена гидратная кристаллическая форма B, полученная согласно примеру 1, характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей четыре или более значений 2θ (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, состоящей из 14,294±0,2°, 18,666±0,2°, 22,353±0,2°, 24,878±0,2°, 26,163±0,2°, 27,106±0,2°, 27,744±0,2° и 28,228±0,2°, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 22°C, и длине волны рентгеновского излучения, λ, составляющей 1,5418 Å.In Embodiment 15, the present invention provides a hydrated crystal form B obtained according to Example 1, characterized by an X-ray powder diffraction pattern containing four or more 2θ values (CuKα λ=1.5418 Å) selected from the group consisting of 14.294±0.2 °, 18.666±0.2°, 22.353±0.2°, 24.878±0.2°, 26.163±0.2°, 27.106±0.2°, 27.744±0.2° and 28.228±0.2° measured at a temperature of approximately 22°C and an x-ray wavelength, λ, of 1.5418 Å.
В варианте осуществления 16 в настоящем изобретении представлена гидратная кристаллическая форма B, полученная согласно примеру 1, характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пять или более значений 2θ (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, состоящей из 14,294±0,2°, 18,666±0,2°, 22,353±0,2°, 24,878±0,2°, 26,163±0,2°, 27,106±0,2°, 27,744±0,2° и 28,228±0,2°, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 22°C, и длине волны рентгеновского излучения, λ, составляющей 1,5418 Å.In Embodiment 16, the present invention provides a hydrated crystal form B obtained according to Example 1, characterized by an X-ray powder diffraction pattern containing five or more 2θ values (CuKα λ=1.5418 Å) selected from the group consisting of 14.294±0.2 °, 18.666±0.2°, 22.353±0.2°, 24.878±0.2°, 26.163±0.2°, 27.106±0.2°, 27.744±0.2° and 28.228±0.2° measured at a temperature of approximately 22°C and an x-ray wavelength, λ, of 1.5418 Å.
В варианте осуществления 17 в настоящем изобретении представлена гидратная кристаллическая форма B, полученная согласно примеру 1, характеризующаяся спектром рентгеновской дифракции по сути таким же, как показанный на фиг. 1 спектр порошковой рентгеновской дифракции.Embodiment 17 of the present invention provides a hydrated crystal form B obtained according to Example 1, having an X-ray diffraction spectrum substantially the same as that shown in FIG. 1 x-ray powder diffraction spectrum.
Термин "по сути такой же" со ссылкой на положения пиков рентгеновской дифракции означает, что принимаются во внимание типичная изменчивость положения и интенсивности пика. Например, специалист в данной области техники поймет, что положения пика (2Ө) будут демонстрировать некоторую изменчивость между устройствами, как правило, до 0,2°. Иногда изменчивость может составлять более 0,2° в зависимости от различий в калибровке устройства. Кроме того, специалист в данной области техники поймет, что значения относительной интенсивности пика будут демонстрировать некоторую изменчивость между устройствами, а также изменчивость, обусловленную степенью кристалличности, предпочтительной ориентацией, полученной поверхностью образца и другими факторами, известными специалистам в данной области техники, и должны рассматриваться только как качественный показатель.The term "substantially the same" with reference to the positions of the X-ray diffraction peaks means that the typical variability in the position and intensity of the peak is taken into account. For example, one skilled in the art will appreciate that peak positions (2Ө) will exhibit some variability between devices, typically up to 0.2°. Sometimes the variability can be more than 0.2° depending on differences in device calibration. In addition, one skilled in the art will appreciate that relative peak intensity values will exhibit some variability between devices, as well as variability due to degree of crystallinity, preferred orientation obtained by the sample surface, and other factors known to those skilled in the art, and should be considered. only as a quality measure.
В варианте осуществления 18 в настоящем изобретении представлена гидратная кристаллическая форма B, полученная согласно примеру 1, характеризующаяся термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) по сути такой же, как показанная на фиг. 2 (с тиглем для образца с отверстиями) и на фиг. 3 (с герметичным тиглем для образца).Embodiment 18 of the present invention provides a hydrated crystalline form B obtained according to Example 1, having a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram substantially the same as that shown in FIG. 2 (with sample crucible with holes) and in FIG. 3 (with sealed sample crucible).
В варианте осуществления 19 настоящего изобретения представлена гидратная кристаллическая форма B, полученная согласно примеру 1, характеризующаяся диаграммой термогравиметрического анализа (TGA) по сути такой же, как показанная на фиг. 4.Embodiment 19 of the present invention presents the hydrated crystal form B obtained according to Example 1, having a thermogravimetric analysis (TGA) graph substantially the same as that shown in FIG. four.
В зависимости от выбора исходных веществ и процедур соединения могут находиться в форме одного из возможных стереоизомеров или в виде их смесей, например, в виде чистых оптических изомеров, или в виде смеси стереоизомеров, таких как рацематы и смеси диастереоизомеров, в зависимости от числа асимметрических атомов углерода. В настоящем изобретении подразумевается включение всех таких возможных стереоизомеров, в том числе рацемических смесей, смесей диастереоизомеров и оптически чистых форм. Оптически активные (R)- и (S)-стереоизомеры можно получать с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделять с применением традиционных методик. В случае если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь E- или Z-конфигурацию. В случае если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Также подразумевается включение всех таутомерных форм.Depending on the choice of starting materials and procedures, the compounds may be in the form of one of the possible stereoisomers or as mixtures of them, for example, as pure optical isomers, or as a mixture of stereoisomers, such as racemates and mixtures of diastereoisomers, depending on the number of asymmetric atoms carbon. The present invention is intended to include all such possible stereoisomers, including racemic mixtures, mixtures of diastereoisomers, and optically pure forms. Optically active ( R )- and ( S )-stereoisomers can be prepared using chiral synthons or chiral reagents or isolated using conventional techniques. In case the compound contains a double bond, the substituent may have the E- or Z-configuration. If the compound contains a disubstituted cycloalkyl, the cycloalkyl substituent may be in the cis or trans configuration. It is also intended to include all tautomeric forms.
Применяемые в данном документе термины "соль" или "соли" относятся к соли присоединения кислоты или присоединения основания соединения по настоящему изобретению. "Соли" включают, в частности, "фармацевтически приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологические эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и которые, как правило, не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать кислотные и/или основные соли вследствие присутствия амино-и/или карбоксильных групп или подобных им групп.As used herein, the terms "salt" or "salts" refer to an acid addition or base addition salt of a compound of the present invention. "Salts" include, in particular, "pharmaceutically acceptable salts". The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts which retain the biological efficacy and properties of the compounds of the present invention and which are generally not biologically or otherwise undesirable. In many cases, the compounds of the present invention are capable of forming acidic and/or basic salts due to the presence of amino and/or carboxyl groups or the like.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот.Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids.
Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т. п.Inorganic acids from which salts can be derived include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.
Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т. п.Organic acids from which salts can be derived include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfosalicylic acid, and the like.
В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрены соединения формулы I в форме соли, представляющей собой ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, капринат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, соль миндальной кислоты, мезилат, метилсульфат, соль муциновой кислоты, соль нафтойной кислоты, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себацинат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат трифенатат, трифторацетат или ксинафоат.In another aspect, the present invention provides compounds of formula I in salt form, which are acetate, ascorbate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bromide/hydrobromide, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, camphorsulfonate, caprate, chloride/hydrochloride, chlorotheophyllonate, citrate, ethanedisulfonate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, glutamate, glutarate, glycolate, hippurate, hydroiodide/iodide, isethionate, lactate, lactobionate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, mandelic acid salt, mesylate, methyl sulfate, mucic acid salt, naphthoic acid salt, napsilate, nicotinate, nitrate, octadecanoate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrophosphate/dihydrogen phosphate, polygalacturonate, propionate, sebacate, stearate, succinate, sulfosalicylate, sulfate, tartrate, tosylate triphenate, trifluoroacetate, or xinafoate.
Любая формула, приведенная в данном документе, также подразумевает присутствие немеченых форм, а также изотопно-меченых форм соединений. Изотопно-меченые соединения имеют структуры, изображенные посредством формул, приведенных в данном документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, характеризующимся выбранной атомной массой или массовым числом.Any formula given herein also implies the presence of unlabeled forms as well as isotopically labeled forms of the compounds. Isotopically labeled compounds have the structures depicted by the formulas given herein, except that one or more atoms are replaced by an atom characterized by a selected atomic mass or mass number.
Изотопы, которые можно включать в соединения по настоящему изобретению, включают, например, изотопы водорода.Isotopes that can be included in the compounds of the present invention include, for example, isotopes of hydrogen.
Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т. е. 2H или D), может давать определенные терапевтические преимущества, что обусловлено более высокой устойчивостью к инактивации в процессе метаболизма, например увеличенный период полувыведения in vivo, или сниженные нормы дозировки, или улучшение в отношении терапевтического индекса или переносимости. Следует понимать, что дейтерий в данном контексте рассматривается в качестве заместителя соединения формулы (I), (II) или (III). Концентрацию дейтерия можно определить посредством коэффициента изотопного обогащения. Применяемый в данном документе термин "коэффициент изотопного обогащения" означает соотношение распространенности изотопа и распространенности в природе указанного изотопа. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению указан как дейтерий, такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (введение 52,5% дейтерия при каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (введение 60% дейтерия), по меньшей мере 4500 (введение 67,5% дейтерия), по меньшей мере 5000 (введение 75% дейтерия), по меньшей мере 5500 (введение 82,5% дейтерия), по меньшей мере 6000 (введение 90% дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (введение 95% дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (введение 97% дейтерия), по меньшей мере 6600 (введение 99% дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (введение 99,5% дейтерия). Следует понимать, что термин "коэффициент изотопного обогащения" можно применять в отношении любого изотопа таким же образом, как описано для дейтерия.In addition, substitution with heavier isotopes, particularly deuterium (i.e., 2 H or D), may confer certain therapeutic benefits due to greater resistance to metabolic inactivation, such as increased in vivo half-life, or reduced dosage rates. , or improvement in therapeutic index or tolerability. It should be understood that deuterium in this context is considered as a substituent of the compounds of formula (I), (II) or (III). The deuterium concentration can be determined by the isotopic enrichment factor. As used herein, the term "isotopic enrichment factor" means the ratio of the abundance of an isotope to the natural abundance of said isotope. When a substituent in a compound of the present invention is indicated as deuterium, that compound has an isotopic enrichment factor for each designated deuterium atom of at least 3500 (introduction of 52.5% deuterium at each designated deuterium atom), at least 4000 (introduction of 60% deuterium), at least 4500 (feeding 67.5% deuterium), at least 5000 (feeding 75% deuterium), at least 5500 (feeding 82.5% deuterium), at least 6000 (feeding 90% deuterium) , at least 6333.3 (introduction of 95% deuterium), at least 6466.7 (introduction of 97% deuterium), at least 6600 (introduction of 99% deuterium), or at least 6633.3 (introduction of 99.5% deuterium). It should be understood that the term "isotopic enrichment factor" can be applied to any isotope in the same manner as described for deuterium.
Другие примеры изотопов, которые можно включать в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I соответственно. Следовательно, следует понимать, что настоящее изобретение включает соединения, которые включают один или несколько любых вышеуказанных изотопов, в том числе, например, радиоактивных изотопов, таких как 3H и 14C, или соединения, в которых присутствуют изотопы, не являющиеся радиоактивными, такие как 2H и 13C. Такие изотопно-меченые соединения являются пригодными в метаболических исследованиях (с использованием 14C), исследованиях кинетики реакций (с использованием, например, 2H или 3H), методиках обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), в том числе анализах распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или в лучевой терапии пациентов. В частности, 18F или меченое соединение может быть особенно подходящим для исследований PET или SPECT. Изотопно-меченые соединения формулы (I), как правило, можно получать с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области техники, или посредством способов, аналогичных описанным в сопутствующих примерах и способах получения, с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо немеченого реагента, используемого ранее.Other examples of isotopes that can be included in the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, such as 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F 31 P , 32 P, 35 S, 36 Cl, 123 I, 124 I, 125 I, respectively. Therefore, the present invention is to be understood to include compounds that include one or more of any of the above isotopes, including, for example, radioactive isotopes such as 3 H and 14 C, or compounds in which isotopes that are not radioactive are present, such as such as 2 H and 13 C. Such isotopically labeled compounds are useful in metabolic studies (using 14 C), reaction kinetics studies (using, for example, 2 H or 3 H), detection or imaging techniques such as positron emission tomography (PET) or single photon emission computed tomography (SPECT), including analyzes of the distribution of the drug or substrate in tissues, or in radiation therapy of patients. In particular, 18 F or a labeled compound may be particularly suitable for PET or SPECT studies. Isotopically labeled compounds of formula (I) can generally be prepared using conventional techniques known to those skilled in the art, or by methods analogous to those described in the accompanying examples and preparation methods, using an appropriate isotopically labeled reagent instead of an unlabeled reagent, previously used.
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с настоящим изобретением включают таковые, где растворитель для кристаллизации может быть замещен изотопом, например, D2O, d6-ацетон, d6-DMSO.Pharmaceutically acceptable solvates according to the present invention include those wherein the crystallization solvent may be substituted by an isotope, eg D 2 O, d 6 -acetone, d 6 -DMSO.
Применяемый в данном документе термин "фармацевтическая композиция" относится к соединению по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем в подходящей для перорального или парентерального введения форме.As used herein, the term "pharmaceutical composition" refers to a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with at least one pharmaceutically acceptable carrier in a form suitable for oral or parenteral administration.
Применяемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к веществу, пригодному в получении или применении фармацевтической композиции, и включает, например, подходящие разбавители, растворители, дисперсионные среды, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты, изотонические средства, буферные средства, эмульгаторы, средства, замедляющие абсорбцию, соли, стабилизаторы лекарственных средств, связующие средства, вспомогательные вещества, разрыхляющие средства, смазочные средства, смачивающие средства, подсластители, ароматизирующие средства, красители и их комбинации, которые должны быть известны специалистам в данной области техники (см., например, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070).As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" refers to a substance useful in the preparation or use of a pharmaceutical composition and includes, for example, suitable diluents, solvents, dispersion media, surfactants, antioxidants, preservatives, isotonic agents, buffer agents, emulsifiers, absorption delay agents, salts, drug stabilizers, binders, excipients, disintegrants, lubricants, wetting agents, sweeteners, flavoring agents, coloring agents, and combinations thereof, which should be known to those skilled in the art (see , for example, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed . Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070).
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например, снижение или ингибирование активности фермента или белка, или снижать тяжесть симптомов, облегчать состояния, замедлять или сдерживать прогрессирование заболевания, или предупреждать заболевание и т. д. В одном неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении субъекту является эффективным в отношении (1) по меньшей мере частичного облегчения, ингибирования, предупреждения и/или уменьшения тяжести состояния, или нарушения, или заболевания, (i) опосредованного каналом GIRK1/4, или (ii) ассоциированного с активностью канала GIRK1/4, или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) канала GIRK1/4; или (2) уменьшения или ингибирования активности канала GIRK1/4; или (3) уменьшения или ингибирования экспрессии канала GIRK1/4. В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении в клетку, или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду является эффективным в отношении по меньшей мере частичного снижения или ингибирования активности канала GIRK1/4; или по меньшей мере частичного снижения или ингибирования экспрессии канала GIRK1/4.The term "therapeutically effective amount" of a compound of the present invention refers to an amount of a compound of the present invention that will elicit a biological or medical response in a subject, such as reducing or inhibiting enzyme or protein activity, or lessening the severity of symptoms, alleviating conditions, slowing or arresting the progression of disease, or prevent disease, etc. In one non-limiting embodiment, the term "therapeutically effective amount" refers to the amount of a compound of the present invention that, when administered to a subject, is effective in relation to (1) at least partially alleviating, inhibiting, preventing and /or reduce the severity of a condition or disorder or disease (i) mediated by the GIRK1/4 channel, or (ii) associated with GIRK1/4 channel activity, or (iii) characterized by activity (normal or abnormal) channel GIRK1/4; or (2) reducing or inhibiting GIRK1/4 channel activity; or (3) reducing or inhibiting GIRK1/4 channel expression. In another non-limiting embodiment, the term "therapeutically effective amount" refers to the amount of a compound of the present invention which, when administered to a cell, or tissue, or non-cellular biological material, or environment, is effective in at least partially reducing or inhibiting the activity of the GIRK1 channel/ four; or at least partially reducing or inhibiting the expression of the GIRK1/4 channel.
Применяемый в данном документе термин "субъект" относится к людям, мужчинам или женщинам. В других вариантах осуществления субъектом является человек.As used herein, the term "subject" refers to humans, male or female. In other embodiments, the subject is a human.
Применяемый в данном документе термин "ингибировать", "ингибирование" или "ингибирующий" относится к снижению или ослаблению данного состояния, симптома, или нарушения, или заболевания или значительному снижению исходной активности в отношении биологической активности или процесса.As used herein, the term "inhibiting", "inhibiting", or "inhibiting" refers to a reduction or amelioration of a given condition, symptom, or disorder, or disease, or a significant reduction in baseline activity in relation to a biological activity or process.
Применяемый в данном документе термин "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" любого заболевания или нарушения относится к облегчению или снижению тяжести заболевания или нарушения (т. е. замедлению или остановке развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов); или облегчению или уменьшению по меньшей мере одного физического параметра или биомаркера, ассоциированного с заболеванием или нарушением, включая таковые, которые могут быть неочевидными для пациента.As used herein, the term "treating", "treatment", or "treatment" of any disease or disorder refers to alleviating or lessening the severity of the disease or disorder (i.e., slowing or stopping the progression of the disease or at least one of its clinical symptoms) ; or alleviate or decrease at least one physical parameter or biomarker associated with the disease or disorder, including those that may not be apparent to the patient.
Применяемый в данном документе термин "предупреждать", "осуществление предупреждения" или "предупреждение" любого заболевания или нарушения относится к профилактическому лечению заболевания или нарушения или замедлению начала или прогрессирования заболевания или нарушения.As used herein, the term "prevent", "prevent" or "prevention" of any disease or disorder refers to the prophylactic treatment of the disease or disorder, or to slow the onset or progression of the disease or disorder.
Применяемые в данном документе термины в формах единственного числа и подобные термины, применяемые в контексте настоящего изобретения (в частности, в контексте формулы изобретения), следует истолковывать с охватом форм как единственного числа, так и множественного числа, если в данном документе не указано иное или нет явного противоречия по контексту.As used herein, terms in the singular and like terms used in the context of the present invention (in particular, in the context of the claims) are to be construed to cover both the singular and plural forms, unless otherwise specified herein or there is no apparent contradiction in context.
Все способы, описанные в данном документе, можно осуществлять в любом подходящем порядке, если в данном документе не указано иное или нет иного явного противоречия по контексту. Применение любых и всех примеров или примерных формулировок (например, "такой как") в данном документе предназначено только для лучшего объяснения настоящего изобретения и не предполагает ограничения объема настоящего изобретения, заявленного иным образом.All of the methods described herein may be performed in any suitable order unless otherwise indicated herein or otherwise expressly conflicted by context. The use of any and all examples or exemplary language (for example, "such as") in this document is only intended to better explain the present invention and is not intended to limit the scope of the present invention as otherwise claimed.
Любой асимметрический атом (например, углерод или подобный) соединения(соединений) по настоящему изобретению может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме, например, в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации. В определенных вариантах осуществления каждый асимметрический атом предусматривает энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 50%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 60%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 70%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 80%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 90%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 95%, или энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 99%, в (R)- или (S)-конфигурации. Заместители при атомах с ненасыщенными двойными связями могут, если это возможно, находиться в цис-(Z)- или транс-(E)-форме.Any asymmetric atom (eg carbon or the like) of the compound(s) of the present invention may be in racemic or enantiomerically enriched form, eg in the ( R )-, ( S )- or ( R,S )-configuration. In certain embodiments, each asymmetric atom provides an enantiomeric excess of at least 50%, an enantiomeric excess of at least 60%, an enantiomeric excess of at least 70%, an enantiomeric excess of at least 80%, an enantiomeric excess of , constituting at least 90%, an enantiomeric excess of at least 95%, or an enantiomeric excess of at least 99%, in the ( R )-or ( S )-configuration. Substituents on atoms with unsaturated double bonds may, if possible, be in cis- ( Z )- or trans- ( E )-form.
Соответственно, применяемое в данном документе соединение по настоящему изобретению может находиться в форме одного из возможных стереоизомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде практически чистых геометрических (цис- или транс-) стереоизомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.Accordingly, as used herein, the compound of the present invention may be in the form of one of the possible stereoisomers, rotamers, atropisomers, tautomers, or mixtures thereof, e.g., substantially pure geometric ( cis or trans ) stereoisomers, diastereomers, optical isomers (antipodes). ), racemates or mixtures thereof.
Любые полученные в результате смеси стереоизомеров могут быть разделены на основании физико-химических отличий составляющих на чистые или практически чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, посредством хроматографии и/или фракционной кристаллизации.Any resulting mixtures of stereoisomers may be separated, on the basis of the physicochemical differences of the constituents, into pure or substantially pure geometric or optical isomers, diastereomers, racemates, for example by chromatography and/or fractional crystallization.
Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы посредством известных способов, например посредством разделения их диастереомерных солей, полученных с помощью оптически активных кислоты или основания, и выделения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основный фрагмент таким образом может быть использован для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например посредством фракционной кристаллизации соли, образованной с помощью оптически активной кислоты, например винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диацетилвинной кислоты, ди-O,O'-п-толуолвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты или камфор-10-сульфоновой кислоты. Рацемические продукты также могут быть разделены посредством хиральной хроматографии, например жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) с применением хирального адсорбента.Any resulting racemates of end products or intermediates can be separated into optical antipodes by known methods, for example by separating their diastereomeric salts obtained with an optically active acid or base and isolating the optically active acidic or basic compound. In particular, the main fragment can thus be used to separate the compounds of the present invention into their optical antipodes, for example by fractional crystallization of a salt formed with an optically active acid, for example tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, diacetyltartaric acid, di-Oh, oh'-P-toluotartaric acid, mandelic acid, malic acid or camphor-10-sulfonic acid. Racemic products can also be separated by chiral chromatography, for example high pressure liquid chromatography (HPLC) using a chiral adsorbent.
В настоящем изобретении также предусмотрены пролекарства на основе соединений по настоящему изобретению, которые превращаются in vivo в соединения по настоящему изобретению. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое химически модифицировано посредством физиологического действия in vivo, такого как гидролиз, метаболизм и т. п. в соединение по настоящему изобретению после введения пролекарства субъекту. Пригодность и методики, используемые для изготовления и применения пролекарств, хорошо известны специалистам в данной области техники. Пролекарства можно по существу разделить на две неисключительные категории: пролекарства-биопредшественники и пролекарства-носители. См. The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Как правило, пролекарства-биопредшественники представляют собой соединения, которые являются неактивными или обладают низкой активностью по сравнению с соответствующим активным соединением лекарственного средства, которые содержат одну или несколько защитных групп и превращаются в активную форму посредством метаболизма или сольволиза. Как форма активного лекарственного средства, так и любые высвобожденные продукты метаболизма должны обладать приемлемо низкой токсичностью.The present invention also provides prodrugs based on the compounds of the present invention, which are converted in vivo to the compounds of the present invention. A prodrug is an active or inactive compound that is chemically modified by in vivo physiological action such as hydrolysis, metabolism, etc. into a compound of the present invention after administration of the prodrug to a subject. The suitability and techniques used for the manufacture and use of prodrugs are well known to those skilled in the art. Prodrugs can be broadly divided into two non-exclusive categories: bioprecursor prodrugs and carrier prodrugs. See The Practice of Medicinal Chemistry , Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Typically, bioprecursor prodrugs are compounds that are inactive or have low potency compared to the corresponding active drug compound, that contain one or more protecting groups and are converted to the active form by metabolism or solvolysis. Both the form of the active drug and any released metabolites should have an acceptably low toxicity.
Пролекарства-носители представляют собой соединения лекарственного средства, которые содержат транспортный фрагмент, например, который улучшает поглощение и/или локализированную доставку к месту(местам) действия. Желательно, чтобы для такого пролекарства-носителя связь между фрагментом лекарственного средства и транспортным фрагментом представляла собой ковалентную связь, пролекарство являлось неактивным или менее активным, чем соединение лекарственного средства, и любой высвобожденный транспортный фрагмент являлся приемлемо нетоксичным. Для пролекарств, где транспортный фрагмент предназначен для увеличения поглощения, как правило, высвобождение транспортного фрагмента должно быть быстрым. В других случаях желательно использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например, определенные полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. Пролекарство-носитель, например, можно применять для улучшения одного или нескольких из следующих свойств: увеличенная липофильность, увеличенная продолжительность фармакологических эффектов, увеличенная сайт-специфичность, сниженные токсичность и нежелательные реакции и/или улучшение в составе лекарственного средства (например, устойчивость, растворимость в воде, подавление нежелательного органолептического или физико-химического свойства). Например, липофильность можно увеличить посредством эстерификации (a) гидроксильных групп с помощью липофильных карбоновых кислот (например, карбоновой кислоты, содержащей по меньшей мере один липофильный фрагмент) или (b) групп карбоновой кислоты с помощью липофильных спиртов (например, спирта, содержащего по меньшей мере один липофильный фрагмент, например алифатические спирты). Например, растворимость можно увеличить посредством эстерификации гидроксигруппы с помощью фосфорной кислоты.Carrier prodrugs are drug compounds that contain a transport moiety, for example, which improves uptake and/or localized delivery to the site(s) of action. Desirably, for such a carrier prodrug, the bond between the drug moiety and the transport moiety is a covalent bond, the prodrug is inactive or less active than the drug compound, and any released transport moiety is acceptably non-toxic. For prodrugs where the transport moiety is designed to increase uptake, typically the release of the transport moiety should be rapid. In other cases, it is desirable to use a fragment that provides a slow release, for example certain polymers or other moieties such as cyclodextrins. A carrier prodrug, for example, can be used to improve one or more of the following properties: increased lipophilicity, increased duration of pharmacological effects, increased site specificity, reduced toxicity and adverse reactions, and/or improved drug formulation (e.g., stability, solubility in water, suppression of an undesirable organoleptic or physico-chemical property). For example, lipophilicity can be increased by esterifying (a) hydroxyl groups with lipophilic carboxylic acids (e.g., a carboxylic acid containing at least one lipophilic moiety) or (b) carboxylic acid groups with lipophilic alcohols (e.g., an alcohol containing at least at least one lipophilic moiety, such as aliphatic alcohols). For example, solubility can be increased by esterification of the hydroxy group with phosphoric acid.
Иллюстративные пролекарства, например, представляют собой O-ацильные или O-фосфатные производные спиртов или фенолов, где ацил имеет значение, определенное в данном документе. Подходящие кислоты для образования O-ацильных пролекарств, например, представляют собой замещенные или незамещенные алкил-, циклоалкил- или бензилкарбоновые кислоты. Амины были замаскированы в виде арилкарбонилоксиметилзамещенных производных, которые расщепляются эстеразами in vivo с высвобождением свободного лекарственного средства и формальдегида (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Более того, лекарственные средства, содержащие кислотную NH-группу, как, например, имидазол, имид, индол и т. п., были замаскированы с помощью N-ацилоксиметильных групп (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Гидроксигруппы были замаскированы в виде сложных эфиров и простых эфиров, вицинальные диолы были замаскированы в виде циклических ацеталей или кеталей. Кроме того, соединения по настоящему изобретению, в том числе их соли, также можно получать в форме их гидратов, или они могут включать другие растворители, применяемые для их кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению могут по своей природе или по технологическому замыслу образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (в том числе водой); следовательно, предполагается, что настоящее изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин "сольват" относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (в том числе его фармацевтически приемлемых солей) с одной или несколькими молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой таковые, широко используемые в фармацевтической области, которые известны как нетоксичные для реципиента, например вода, этанол и т. п. Термин "гидрат" относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду.Illustrative prodrugs, for example, they areO-acyl or O-phosphate derivatives of alcohols or phenols, where acyl has the meaning defined herein. Suitable acids for the formation of O-acyl prodrugs, for example, are substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl or benzylcarboxylic acids. The amines were masked as arylcarbonyloxymethyl-substituted derivatives, which are cleaved by esterasesin vivo with the release of free drug and formaldehyde (Bundgaard,J. Med. Chem. 2503 (1989)). Moreover, drugs containing an acidic NH group, such as imidazole, imide, indole, etc., have been masked with N-acyloxymethyl groups (Bundgaard,Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Hydroxy groups were masked as esters and ethers, vicinal diols were masked as cyclic acetals or ketals. In addition, the compounds of the present invention, including their salts, can also be obtained in the form of their hydrates, or they may include other solvents used for their crystallization. The compounds of the present invention may, by nature or by design, form solvates with pharmaceutically acceptable solvents (including water); therefore, the present invention is intended to cover both solvated and unsolvated forms. The term "solvate" refers to a molecular complex of a compound of the present invention (including its pharmaceutically acceptable salts) with one or more solvent molecules. Such solvent molecules are those widely used in the pharmaceutical field which are known to be non-toxic to the recipient, eg water, ethanol, etc. The term "hydrate" refers to a complex in which the solvent molecule is water.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I), (II) или (III) находится в форме гидрата.In one embodiment, the compound of formula (I), (II) or (III) is in the form of a hydrate.
Как правило, соединения формулы (I), (II) или (III) можно получать в соответствии со схемами B, C, D, представленными ниже. Необходимые промежуточные соединения J получают, как описано ниже на схеме A.Generally, compounds of formula (I), (II) or (III) can be prepared according to Schemes B, C, D below. The required intermediates J are prepared as described in Scheme A below.
На схеме A ароматическое исходное вещество A депротонируют с помощью сильного основания (например, LDA или n-BuLi) и вводят в реакцию, например, с алкилформиатом или DMF с получением ароматического альдегида. Альдегид B можно вводить в реакцию с депротонированным алкином (например, реагентом Гриньяра или литированным веществом) с получением бензиловых спиртов C, которые окисляют до кетона в подходящих окисляющих условиях, например с помощью реагента, представляющего собой перйодинан Десса-Мартина. В качестве альтернативы кетоны D можно получать из ароматических кислот E, которые подвергают сочетанию с амином с образованием амидов F, которые являются субстратом для реакции с подходящими реагентами Гриньяра. Реакция анилина в условиях катализа кислотой Льюиса (например, AlCl3, BF3*Et2O, Sc(OTf)3) обеспечивает получение промежуточных соединений H, которые можно подвергнуть реакции циклизации с получением аннелированных 4-пиридонов в основных условиях (например, с помощью карбоната калия).In Scheme A, aromatic starting material A is deprotonated with a strong base (eg LDA or n-BuLi) and reacted with eg alkyl formate or DMF to give an aromatic aldehyde. Aldehyde B can be reacted with a deprotonated alkyne (eg a Grignard reagent or a lithiated compound) to give benzyl alcohols C which are oxidized to a ketone under suitable oxidizing conditions, eg with a Dess-Martin periodinane reagent. Alternatively, ketones D can be prepared from aromatic acids E which are coupled with an amine to form amides F, which are a substrate for reaction with suitable Grignard reagents. Reaction of aniline under Lewis acid catalyzed conditions (e.g. AlCl 3 , BF 3 *Et 2 O, Sc(OTf) 3 ) provides intermediates H that can be cyclized to give annelated 4-pyridones under basic conditions (e.g. with using potassium carbonate).
X2, X3 определены в разделе "Краткое описание изобретения", и R1*, R4*, R5* и R6* включают определения для R1, R4, R5 и R6, определенные в разделе "Краткое описание изобретения", но также могут представлять собой заместители, которые можно преобразовать в R1, R4, R5 и R6.X2, X3 defined in the "Summary of the Invention" section, and Rone*, Rfour*, R5* and R6* include definitions for Rone, Rfour, R5 and R6defined in the "Summary of the Invention" section, but may also be substituents that can be converted to Rone, Rfour, R5 and R6.
На схеме B описан синтез соединения формулы I, в частности, соединений формулы (I), где R1 представляет собой CH2OH, CHF2, CHO, CN, CH3, R3 представляет собой -ORa или -NHRb, и/или R2 представляет собой C1-4алкокси, галогенC1-4алкокси и -NH-C1-4алкил.Scheme B describes the synthesis of a compound of formula I, in particular compounds of formula (I) wherein R 1 is CH 2 OH, CHF 2 , CHO, CN, CH 3 , R 3 is -OR a or -NHR b , and /or R 2 is C 1-4 alkoxy, halo C 1-4 alkoxy and -NH-C 1-4 alkyl.
Примеры общей формулы Ia и Ib можно получать, как описано на схеме B. Промежуточные соединения J можно непосредственно превращать в соединения Ia посредством нуклеофильного ароматического замещения с помощью аминов и спиртов и, при необходимости, последующих манипуляций с защитной группой. Для промежуточных соединений K заместитель R4 можно вводить, например, путем проведения реакции с содержащими цинк реагентами или посредством сочетания по Сузуки с бороновыми кислотами. Для промежуточных соединений L метильную группу можно окислить с помощью диоксида селена до альдегида, который можно превращать в первичный спирт, например, посредством восстановления с помощью NaBH4. Альдегидную функциональную группу также можно превращать в дифторметильную группу посредством фторирования с помощью подходящего фторирующего средства. Дополнительно альдегидную группу можно преобразовать в нитрильную с помощью последовательности реакций, предусматривающих окисление до кислоты, образование амида и дегидратацию. Для промежуточных соединений N с X2=CCl второе нуклеофильное ароматическое замещение с помощью спиртов, аминов, реагентов Гриньяра или содержащих цинк реагентов может обеспечить получение соединений общей формулы Ib. Examples of general formula Ia and Ib can be prepared as described in Scheme B. Intermediates J can be directly converted to compounds Ia by nucleophilic aromatic substitution with amines and alcohols and, if necessary, subsequent manipulation of the protecting group. For intermediates K , the R 4 substituent can be introduced, for example, by reaction with zinc-containing reagents or by Suzuki coupling with boronic acids. For intermediates L , the methyl group can be oxidized with selenium dioxide to an aldehyde which can be converted to a primary alcohol, for example by reduction with NaBH 4 . The aldehyde functional group can also be converted to a difluoromethyl group by fluorination with a suitable fluorinating agent. Additionally, an aldehyde group can be converted to a nitrile group using a series of reactions involving oxidation to acid, amide formation, and dehydration. For intermediates N with X 2 ═CCl, a second nucleophilic aromatic substitution with alcohols, amines, Grignard reagents, or zinc-containing reagents can provide compounds of general formula Ib.
На схеме C описано введение различных R3-групп, отличное от такового, описанного на схеме B.Scheme C describes the introduction of various R 3 groups other than that described in Scheme B.
В соответствии со схемой C промежуточные соединения J можно подвергать реакции сочетания посредством Pd-катализируемого сочетания по Сузуки с помощью бороновых кислот с получением примеров общей формулы Ic, где R присоединен к кольцевой системе посредством связи C-C. В качестве альтернативы промежуточные соединения J также можно вводить в реакцию с реагентами Гриньяра с получением соединений P, которые можно преобразовывать в примеры формулы Id и Ie с помощью условий, указанных на схеме. Реакция промежуточных соединений J со станнанами обеспечивает получение, например, промежуточных соединений O и Q, которые можно преобразовывать посредством ряда условий в дополнительные примеры общей формулы If и Ig.According to Scheme C, intermediates J can be coupled by Pd-catalyzed Suzuki coupling with boronic acids to give examples of general formula Ic where R is attached to the ring system via a CC bond. Alternatively, intermediates J can also be reacted with Grignard reagents to give compounds P , which can be converted to formula examples Id and Ie using the conditions shown in the scheme. The reaction of intermediates J with stannanes provides, for example, intermediates O and Q , which can be converted through a number of conditions into further examples of the general formula If and Ig .
На схеме D описан синтез соединения формулы I, где R5 представляет собой C2-6алкинил.Scheme D describes the synthesis of a compound of formula I wherein R 5 is C 2-6 alkynyl.
Промежуточные соединения J можно преобразовывать в соединения R посредством нуклеофильного ароматического замещения. Реакция с терминальными алкинами посредством Pd/Cu-катализа (сочетание по Соногашира) и, при необходимости, последующие манипуляции с защитной группой обеспечивают примеры общей формулы Ih.Intermediates J can be converted to compounds R by nucleophilic aromatic substitution. Reaction with terminal alkynes by Pd/Cu catalysis (Sonogashira coupling) and, if necessary, subsequent manipulation of the protecting group provide examples of the general formula Ih .
Настоящее изобретение дополнительно включает любой вариант способов по настоящему изобретению, в котором промежуточный продукт, получаемый на любой его стадии, применяют в качестве исходного вещества и проводят остальные стадии, или в котором исходные вещества получают in situ при условиях реакции, или в котором компоненты реакционной смеси применяют в форме их солей или оптически чистого вещества.The present invention further includes any variant of the methods of the present invention in which an intermediate product obtained in any of its stages is used as a starting material and the remaining stages are carried out, or in which the starting materials are obtained in situ under the reaction conditions, or in which the components of the reaction mixture used in the form of their salts or optically pure substances.
Соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения также можно превращать друг в друга в соответствии со способами, общеизвестными специалистам в данной области техники.Compounds of the present invention and intermediates can also be converted into each other according to methods commonly known specialists in this field of technology.
В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В дополнительном варианте осуществления композиция содержит по меньшей мере два фармацевтически приемлемых носителя, таких как описанные в данном документе. Для целей настоящего изобретения, если не обозначено иным образом, сольваты и гидраты обычно подразумевают композиции. Предпочтительно фармацевтически приемлемые носители являются стерильными. Фармацевтическая композиция может быть составлена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т. д. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены в твердой форме (в том числе без ограничения в капсулах, таблетках, пилюлях, гранулах, порошках или суппозиториях) или в жидкой форме (в том числе без ограничения в растворах, суспензиях или эмульсиях). Фармацевтические композиции можно подвергать традиционным фармацевтическим технологическим операциям, таким как стерилизация, и/или они могут содержать традиционные инертные разбавители, смазывающие средства или буферные средства, а также вспомогательные средства, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы и буферы и т. д.In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. In a further embodiment, the composition contains at least two pharmaceutically acceptable carriers such as those described herein. For the purposes of the present invention, unless otherwise indicated, solvates and hydrates generally refer to compositions. Preferably, the pharmaceutically acceptable carriers are sterile. The pharmaceutical composition may be formulated for specific administration routes such as oral administration, parenteral administration and rectal administration, etc. In addition, the pharmaceutical compositions of the present invention may be formulated into solid form (including, but not limited to, capsules, tablets, pills, granules, powders or suppositories) or in liquid form (including, without limitation, solutions, suspensions or emulsions). Pharmaceutical compositions may be subjected to conventional pharmaceutical processing steps such as sterilization and/or may contain conventional inert diluents, lubricants or buffers, as well as adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers and buffers, etc. .
Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с одним или несколькими изTypically, pharmaceutical compositions are tablets or gelatin capsules containing the active ingredient together with one or more of
a) разбавителей, например, лактозы, декстрозы, сахарозы, маннита, сорбита, целлюлозы и/или глицина;a) diluents, for example lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine;
b) смазочных средств, например, диоксида кремния, талька, стеариновой кислоты, ее магниевой или кальциевой соли и/или полиэтиленгликоля; в случае таблеток такжеb) lubricants, for example silica, talc, stearic acid, its magnesium or calcium salt and/or polyethylene glycol; also in the case of tablets
c) связующих средств, например, алюмосиликата магния, крахмальной пасты, желатина, трагаканта, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия и/или поливинилпирролидона; при необходимостиc) binders, for example magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidone; if necessary
d) разрыхлителей, например, видов крахмала, агара, альгиновой кислоты или ее натриевой соли или шипучих смесей; иd) disintegrating agents, for example, types of starch, agar, alginic acid or its sodium salt or effervescent mixtures; and
e) абсорбентов, красителей, ароматизаторов и подсластителей.e) absorbents, colors, flavors and sweeteners.
Таблетки могут быть либо покрыты оболочкой, либо покрыты энтеросолюбильным покрытием в соответствии со способами, известными из уровня техники.Tablets may be either coated or enteric coated according to methods known in the art.
Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению в форме таблеток, пастилок для рассасывания, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, или настоек. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любым способом, известным из уровня техники, для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих веществ, ароматизирующих средств, красящих средств и консервантов, с целью получения препаратов, которые являются фармацевтически приемлемыми и имеют привлекательный вкус. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Такими вспомогательными веществами являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие средства, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие средства, например, крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие средства, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки являются непокрытыми или покрытыми посредством известных методик для замедления распадаемости и всасывания в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечивают устойчивое действие в течение более длительного периода. Например, можно использовать вещество для обеспечения замедленного действия, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.Suitable compositions for oral administration include an effective amount of a compound of the present invention in the form of tablets, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules or syrups or tinctures. Compositions intended for oral administration are prepared according to any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions and such compositions may contain one or more agents selected from the group consisting of sweetening agents, flavoring agents, coloring agents and preservatives. , with the aim of obtaining preparations that are pharmaceutically acceptable and have an attractive taste. The tablets may contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients which are suitable for the manufacture of tablets. Such excipients are, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents, for example corn starch or alginic acid; binders, for example starch, gelatin or gum arabic; and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets are uncoated or coated by known techniques to slow disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide a sustained effect over a longer period. For example, a delayed release agent such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be used. Formulations for oral administration may be presented as hard gelatin capsules where the active ingredient is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules where the active ingredient is mixed with water or an oily vehicle, for example , peanut butter, liquid paraffin or olive oil.
Некоторые композиции для инъекции представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории преимущественно получают из жировых эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные средства, такие как консерванты, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие средства, ускорители растворения, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически полезные вещества. Указанные композиции получают в соответствии с традиционными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытия соответственно, и содержат приблизительно 0,1-75%, или содержат приблизительно 1-50% активного ингредиента.Some injectable compositions are aqueous isotonic solutions or suspensions, and suppositories are advantageously prepared from fat emulsions or suspensions. Said compositions may be sterilized and/or may contain adjuvants such as preservatives, stabilizing, wetting or emulsifying agents, dissolution accelerators, salts for adjusting osmotic pressure and/or buffers. In addition, they may also contain other therapeutically useful substances. Said compositions are prepared according to conventional mixing, granulating or coating methods, respectively, and contain about 0.1-75%, or about 1-50%, of the active ingredient.
В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие соединения по настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может содействовать разрушению некоторых соединений.The present invention further provides anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms containing the compounds of the present invention as active ingredients, since water may assist in the degradation of some compounds.
Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению можно получать с применением безводных ингредиентов или ингредиентов с низким содержанием влаги и условий с низким содержанием влаги или низкой влажностью. Безводную фармацевтическую композицию можно получать и хранить таким образом, чтобы сохранялась ее безводная природа. Соответственно, безводные композиции упаковывают с применением материалов, которые, как известно, предотвращают воздействие воды, так чтобы их можно было включать в подходящие рецептурные наборы. Примеры подходящей упаковки включают без ограничения герметично закрытые виды фольги, пластиковые материалы, контейнеры с однократной дозой (например флаконы), блистерные упаковки и контурные безъячейковые упаковки.Anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms of the present invention can be prepared using anhydrous or low moisture ingredients and low moisture or low humidity conditions. The anhydrous pharmaceutical composition can be prepared and stored in such a way that its anhydrous nature is maintained. Accordingly, anhydrous compositions are packaged using materials known to prevent exposure to water so that they can be included in suitable formulation kits. Examples of suitable packaging include, but are not limited to, sealed foils, plastic materials, single dose containers (e.g. vials), blister packs and contour packs.
В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые содержат одно или несколько средств, которые снижают скорость, с которой соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента будет распадаться. Такие средства, которые упоминаются в данном документе как "стабилизаторы", включают без ограничения антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферы для регулирования pH или солевые буферы и т. д.The present invention further provides pharmaceutical compositions and dosage forms that contain one or more agents that reduce the rate at which the compound of the present invention as an active ingredient will degrade. Such agents, which are referred to herein as "stabilizers", include, without limitation, antioxidants such as ascorbic acid, pH buffers or saline buffers, etc.
Способ по настоящему изобретениюThe method of the present invention
Соединения любой из формул I-III в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли проявляют ценные фармакологические свойства, например, модулирующие свойства в отношении канала GIRK1/4, например, показанные с помощью тестов in vitro и in vivo, представленных в следующих разделах, и, следовательно, предназначены для терапии или для применения в качестве химических веществ для исследований, например, в качестве фармакологически активных соединений.The compounds of any of formulas I-III in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt exhibit valuable pharmacological properties, for example, modulating properties in relation to the GIRK1/4 channel, for example, shown using the in vitro and in vivo tests presented in the following sections, and are therefore intended for therapy or for use as research chemicals, for example as pharmacologically active compounds.
Как ранее описано, GIRK1/4 был идентифицирован как желательная антиаритмическая цель при фибрилляции предсердий.As previously described, GIRK1/4 has been identified as a desirable antiarrhythmic target in atrial fibrillation.
Кроме того, блокаторы GIRK1/4 были описаны как потенциально пригодные при нарушении регуляции синоатриального/атриовентрикулярного узлов: каналы GIRK1/4 опосредуют реполяризацию спонтанно деполяризованных клеток синоатриального (SAN) и атриовентикулярного (AVN) узлов. Ацетилхолин, высвобожденный из эфферентных нейронов блуждающего нерва, связывается с мускариновыми рецепторами M2, присутствующими в данных тканях, которые в свою очередь действуют на каналы GIRK1/4, приводя к их открытию, и обеспечивают отток ионов калия от клетки. Данная реполяризация (или гиперполяризация в зависимости от величины оттока) определяет время между спонтанными деполяризациями и, следовательно, частоту сердечных сокращений и величину узлового проведения AV. Ожидается, что блокада каналов GIRK1/4 противодействует отрицательным хронотропным эффектам ацетилхолина, и это наблюдали с селективным пептидом, тертиапином, являющимся блокатором GIRK1/4 (Drici et al., 2000. The bee venom peptide tertiapin underlines the role of I(KACh) in acetylcholine-induced atrioventricular blocks. British journal of pharmacology 131, 569-577). При заболеваниях человека, связанных с пейсмейкерами (например, синдром слабости синусового узла), регуляция в синоатриальном или атриовентикулярном узлах нарушена, что может вызвать различные виды аритмии, в том числе брадикардию и виды асистолии. Ожидается, что блокада GIRK1/4 может снижать тяжесть таких видов аритмии. Например, в недавних исследованиях было показано, что генетическая делеция GIRK4 помогает избежать прекращения генерации сердечного импульса и проведения, индуцированного специфическим для сердца сайленсингом так называемого "забавного тока", который опосредует спонтанную деполяризацию в синоатриальной и атриовентикулярной тканях (Mesirca et al., 2014. Cardiac arrhythmia induced by genetic silencing of 'funny' (f) channels is rescued by GIRK4 inactivation. Nature communications 5, 4664).In addition, GIRK1/4 blockers have been described as potentially useful in sinoatrial/atrioventricular node dysregulation: GIRK1/4 channels mediate repolarization of spontaneously depolarized sinoatrial (SAN) and atrioventricular (AVN) node cells. Acetylcholine released from vagal efferent neurons binds to M2 muscarinic receptors present in these tissues, which in turn act on GIRK1/4 channels to open them and allow potassium ions to flow away from the cell. This repolarization (or hyperpolarization depending on the amount of outflow) determines the time between spontaneous depolarizations and hence the heart rate and AV nodal conduction. Blockade of GIRK1/4 channels is expected to counteract the negative chronotropic effects of acetylcholine, and this has been observed with a selective peptide, tertiapine, which is a GIRK1/4 blocker (Drici et al., 2000. The bee venom peptide tertiapin underlines the role of I(KACh) in acetylcholine-induced atrioventricular blocks British journal of pharmacology131, 569-577). In human diseases associated with pacemakers (for example, sick sinus syndrome), regulation in the sinoatrial or atrioventricular nodes is impaired, which can cause various types of arrhythmias, including bradycardia and types of asystole. It is expected that blockade of GIRK1/4 may reduce the severity of these types of arrhythmias. For example, recent studies have shown that the genetic deletion of GIRK4 helps to avoid the cessation of cardiac impulse generation and the conduction induced by heart-specific silencing of the so-called "funny current" that mediates spontaneous depolarization in the sinoatrial and atrioventricular tissues (Mesirca et al., 2014. Cardiac arrhythmia induced by genetic silencing of 'funny' (f) channels is rescued by GIRK4 inactivation.5, 4664).
Кроме того, блокаторы GIRK1/4 были описаны как потенциально пригодные при первичном гиперальдостеронизме: недавно было показано, что соматические и герминативные мутации с приобретением функции в KCNJ5 (кодирующем GIRK4) вовлечены в первичный альдостеронизм, состояние, которое вызывает гипертонию. Такие мутации изменяют селективный фильтр канала GIRK4 и обеспечивают приток ионов натрия в определенные клетки надпочечников. Обусловленная этим клеточная деполяризация обеспечивает приток кальция, что в свою очередь усиливает продуцирование и секрецию альдостерона и также может индуцировать клеточную пролиферацию с образованием альдостерон-секретирующей аденомы (Scholl and Lifton, 2013. New insights into aldosterone-producing adenomas and hereditary aldosteronism: mutations in the K+ channel KCNJ5. Current opinion in nephrology and hypertension 22, 141-147). Следовательно, возможно, что селективный блокатор GIRK4 может предупреждать приток ионов натрия и сопутствующую ему стимуляцию секреции альдостерона у таких пациентов.In addition, GIRK1/4 blockers have been described as potentially useful in primary hyperaldosteronism: somatic and germline gain-of-function mutations in KCNJ5 (coding for GIRK4) have recently been shown to be involved in primary aldosteronism, a condition that causes hypertension. Such mutations change the selective filter of the GIRK4 channel and provide an influx of sodium ions into certain adrenal cells. The resulting cellular depolarization provides an influx of calcium, which in turn enhances the production and secretion of aldosterone and can also induce cell proliferation with the formation of aldosterone-secreting adenoma (Scholl and Lifton, 2013. New insights into aldosterone-producing adenomas and hereditary aldosteronism: mutations in the K+ channel KCNJ5 Current opinion in nephrology and hypertension 22 , 141-147). Therefore, it is possible that a selective GIRK4 blocker may prevent sodium influx and its concomitant stimulation of aldosterone secretion in these patients.
Следовательно, соединения по настоящему изобретению могут быть пригодными в лечении показания, выбранного из сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и синдрома слабости синусового узла.Therefore, the compounds of the present invention may be useful in the treatment of an indication selected from cardiac arrhythmia, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension, and sick sinus syndrome.
Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления в настоящем изобретении предусмотрено применение соединения любой из формул (I)-(III) в терапии. В дополнительном варианте осуществления терапия направлена на заболевание, выбранное из заболеваний, лечение которых можно осуществлять посредством ингибирования канала GIRK1/4. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и синдрома слабости синусового узла, предпочтительно фибрилляции предсердий.Thus, as a further embodiment, the present invention contemplates the use of a compound of any of formulas (I)-(III) in therapy. In a further embodiment, the therapy is directed to a disease selected from diseases that can be treated by inhibition of the GIRK1/4 channel. In another embodiment, the disease is selected from cardiac arrhythmia, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension, and sick sinus syndrome, preferably atrial fibrillation.
Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления в настоящем изобретении предусмотрено соединение любой из формул (I)-(III) для применения в терапии. В дополнительном варианте осуществления терапия направлена на заболевание, выбранное из заболеваний, лечение которых можно осуществлять посредством ингибирования канала GIRK1/4. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и синдрома слабости синусового узла, предпочтительно фибрилляции предсердий.Thus, as a further embodiment, the present invention provides a compound of any of formulas (I)-(III) for use in therapy. In a further embodiment, the therapy is directed to a disease selected from diseases that can be treated by inhibition of the GIRK1/4 channel. In another embodiment, the disease is selected from cardiac arrhythmia, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension, and sick sinus syndrome, preferably atrial fibrillation.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения заболевания, лечение которого осуществляют посредством ингибирования канала GIRK1/4, включающий введение терапевтически приемлемого количества соединения любой из формул (I)-(III). В дополнительном варианте осуществления заболевание выбрано из сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и синдрома слабости синусового узла, предпочтительно фибрилляции предсердий.In another embodiment, the present invention provides a method for treating a disease treated by inhibition of the GIRK1/4 channel, comprising administering a therapeutically acceptable amount of a compound of any of formulas (I)-(III). In a further embodiment, the disease is selected from cardiac arrhythmia, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension, and sick sinus syndrome, preferably atrial fibrillation.
Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления в настоящем изобретении предусмотрено применение соединения любой из формул (I)-(III) для изготовления лекарственного препарата. В дополнительном варианте осуществления лекарственный препарат предназначен для лечения заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством ингибирования канала GIRK1/4. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и синдрома слабости синусового узла, предпочтительно фибрилляции предсердий.Thus, as a further embodiment, the present invention contemplates the use of a compound of any of formulas (I) to (III) for the manufacture of a medicament. In an additional embodiment, the medicinal product is for the treatment of a disease that can be treated by inhibition of the GIRK1/4 channel. In another embodiment, the disease is selected from cardiac arrhythmia, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension, and sick sinus syndrome, preferably atrial fibrillation.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривается (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и/или синдрома слабости синусового узла, предпочтительно фибрилляции предсердий.In one embodiment, the present invention provides (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4(1H )-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cardiac arrhythmia, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension and/or sick sinus syndrome, preferably atrial fibrillation.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривается (R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и/или синдрома слабости синусового узла, предпочтительно фибрилляции предсердий.In yet another embodiment, the present invention provides (R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4( 1H)-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cardiac arrhythmias, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension and/or sick sinus syndrome, preferably atrial fibrillation.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривается 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и/или синдрома слабости синусового узла, предпочтительно фибрилляции предсердий.In yet another embodiment, the present invention provides 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cardiac arrhythmias, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension and/or sick sinus syndrome, preferably atrial fibrillation.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривается (R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и/или синдрома слабости синусового узла, предпочтительно фибрилляции предсердий.In another embodiment, the present invention provides (R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4( 1H)-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cardiac arrhythmias, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension and/or sick sinus syndrome, preferably atrial fibrillation.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривается (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и/или синдрома слабости синусового узла, предпочтительно фибрилляции предсердий.In another embodiment, the present invention provides (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4( 1H)-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cardiac arrhythmias, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension and/or sick sinus syndrome, preferably atrial fibrillation.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривается 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и/или синдрома слабости синусового узла, предпочтительно фибрилляции предсердий.In another embodiment, the present invention provides 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cardiac arrhythmias, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension and/or sick sinus syndrome, preferably atrial fibrillation.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению согласно любому из предыдущих вариантов осуществления 1-13F или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и/или синдрома слабости синусового узла.In yet another embodiment, the present invention relates to a compound according to any of the previous embodiments 1-13F, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of cardiac arrhythmia, atrial fibrillation, primary hyperaldosteronism, hypertension, and/or sick sinus syndrome.
Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может быть представлена в однократной дозировке, составляющей приблизительно 1-1000 мг активного(активных) ингредиента(ингредиентов) для субъекта весом приблизительно 50-70 кг, или приблизительно 1-500 мг, или приблизительно 1-250 мг, или приблизительно 1-150 мг, или приблизительно 0,5-100 мг, или приблизительно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, веса тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, лечение которых осуществляют, или их тяжести. Лечащий врач, клиницист или ветеринар обычного уровня квалификации может легко определить эффективное количество каждого активного ингредиента, необходимое для предупреждения, лечения или ингибирования прогрессирования нарушения или заболевания.The pharmaceutical composition or combination of the present invention may be presented in a single dosage of about 1-1000 mg of the active ingredient(s) for a subject weighing about 50-70 kg, or about 1-500 mg, or about 1-250 mg , or about 1-150 mg, or about 0.5-100 mg, or about 1-50 mg of the active ingredients. A therapeutically effective dose of a compound, pharmaceutical composition, or combinations thereof will depend upon the type of subject, body weight, age, and individual condition, disorder, or disease being treated, or their severity. The attending physician, clinician or veterinarian of ordinary skill can easily determine the effective amount of each active ingredient needed to prevent, treat or inhibit the progression of the disorder or disease.
Параметры вышеприведенных дозировок являются очевидными из тестов in vitro и in vivo с применением преимущественно млекопитающих, например мышей, крыс, собак, обезьян, карликовых свиней, или выделенных органов, тканей и их препаратов. Соединения по настоящему изобретению можно применять in vitro в виде растворов, например водных растворов, и in vivo либо энтерально, либо парентерально, либо внутривенно, например в виде суспензии, эмульсии или водного раствора. In vitro дозировка может находиться в диапазоне от приблизительно 10-2 молярной до 10-9 молярной концентрации. Терапевтически эффективное количество in vivo в зависимости от пути введения может находиться в диапазоне приблизительно 0,1-500 мг/кг или приблизительно 1-100 мг/кг.The parameters of the above dosages are evident from the testsin vitro andin vivousing predominantly mammals, for example mice, rats, dogs, monkeys, pygmy pigs, or isolated organs, tissues and preparations thereof. The compounds of the present invention can be usedin vitroin the form of solutions, for example aqueous solutions, andin vivoeither enterally, or parenterally, or intravenously, for example in the form of a suspension, emulsion or aqueous solution.In vitro dosage may range from about 10-2 molar up to 10-9 molar concentration. Therapeutically effective amountin vivodepending on the route of administration may be in the range of about 0.1-500 mg/kg or about 1-100 mg/kg.
Активность соединения по настоящему изобретению можно оценить посредством следующего способа in vitro.The activity of a compound of the present invention can be assessed by the following in vitro method.
1. Буферы 1. Buffers
a. Внешний буфер: 10 мМ NaCl, 50 мМ глюконат Na, 80 мМ глюконат K, 1,8 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 10 мМ HEPES, 10 мМ глюкоза, pH 7,4; осмоляльность 300-310 осмоль/л.a. External buffer : 10 mM NaCl, 50 mM Na gluconate, 80 mM K gluconate, 1.8 mM CaCl 2 , 1 mM MgCl 2 , 10 mM HEPES, 10 mM glucose, pH 7.4; osmolality 300-310 osmol/l.
b. Внутренний буфер: 30 мМ KCl, 100 мМ глюконат K, 1 мМ MgCl2, 10 мМ HEPES, 1 мМ EGTA, 10 мМ NaCl, pH 7,2; осмоляльность 284-292 осмоль/л.b. Internal buffer : 30 mM KCl, 100 mM gluconate K, 1 mM MgCl 2 , 10 mM HEPES, 1 mM EGTA, 10 mM NaCl, pH 7.2; osmolality 284-292 osmol/l.
2. Соединения 2. Connections
a. Получают серию семикратных разбавлений соединения (от 10 мМ до 20 мкМ) в 100% DMSO в 384-луночных полипропиленовых планшетах.a. Get a series of seven-fold dilutions of the compounds (from 10 mm to 20 μm) in 100% DMSO in 384-well polypropylene tablets.
b. Пропафенон (Sigma Aldrich, номер по каталогу P4670) применяют в качестве положительного контроля и DMSO в качестве нейтрального контроля.b. Propafenone (Sigma Aldrich, catalog number P4670) was used as a positive control and DMSO as a neutral control.
c. Ресуспендируют 1 мкл соединений в DMSO в 65,7 мкл внешнего буфера в 384-луночном полипропиленовом планшете и загружают в часть планшета 1 Quattro от Molecular Devices.c. Resuspend 1 μl of compounds in DMSO in 65.7 μl of external buffer in a 384-well polypropylene plate and load into Molecular Devices Quattro plate portion 1.
3. Настойка Quattro 3. Quattro Tincture
a. Загружают 384-луночный планшет для фиксации потенциала в популяции клеток (Molecular Devices № 9000-0902) в Quattro.a. Load a 384-well cell population potential fixation plate (Molecular Devices No. 9000-0902) into Quattro.
b. Заполняют емкость для промывки F Quattro 20% DMSO и 50% EtOH.b. Fill the F Quattro wash bottle with 20% DMSO and 50% EtOH.
c. Заполняют емкость для буфера Quattro внешним буфером.c. Fill the Quattro Buffer Tank with external buffer.
d. Присоединяют флакон для внутреннего буфера к трубке для внутреннего буфера Quattro.d. Attach the internal buffer vial to the Quattro internal buffer tubing.
e. Присоединяют бутылку с PBS (фосфатно-солевой буферный раствор, без Ca++ и Mg++, pH 7,4) к станции промывания F-головки и E-головки на Quattro.e. Attach a bottle of PBS (phosphate buffered saline, free of Ca ++ and Mg ++ , pH 7.4) to the F-head and E-head wash station on the Quattro.
4. Антибиотик 4. Antibiotic
a. Ресуспендируют 5,6 мг амфотерицина B (Sigma Aldrich, номер по каталогу A2411) в 175 мкл DMSO.a. Resuspend 5.6 mg amphotericin B (Sigma Aldrich, catalog number A2411) in 175 μl DMSO.
b. Добавляют полученный раствор к 50 мл внутреннего буфера, смешивают и присоединяют к порту для трубок с антибиотиком на Quattro.b. Add this solution to 50 ml of internal buffer, mix and connect to the antibiotic tubing port on the Quattro.
5. Клетки 5. Cells
a. Применяют клетки HEK293, устойчиво экспрессирующие GIRK 1/4 (полученные от ChanTest, 14656 Neo Parkway, Кливленд, штат Огайо 44128), выращенные до ~80% конфлюентности в следующей среде для культивирования клеток: DMEM, содержащий 10% (об./об.) фетальную бычью сыворотку, пенициллин/стрептомицин (при концентрации "1X" из 100X исходного раствора), 0,5 мг/мл G418 и 0,1 мг/мл зеоцина.a. HEK293 cells stably expressing GIRK 1/4 (obtained from ChanTest, 14656 Neo Parkway, Cleveland, OH 44128) grown to ~80% confluence in the following cell culture medium were used: DMEM containing 10% (v/v ) fetal bovine serum, penicillin/streptomycin (at "1X" concentration from 100X stock solution), 0.5 mg/ml G418, and 0.1 mg/ml Zeocin.
b. Промывают клетки с помощью PBS (без Ca++ и Mg++), обеспечивают открепление клеток с применением Detachin (Genlantis, 11011 Torreyana, Сан-Диего, CA 92121) и ресуспендируют во внешнем буфере (конечный объем 5 мл с 2,0-2,1×106 клеток/мл).b. Wash the cells with PBS (without Ca ++ and Mg ++ ), allow the cells to detach using Detachin (Genlantis, 11011 Torreyana, San Diego, CA 92121) and resuspend in external buffer (final volume 5 ml with 2.0- 2.1×106 cells/ml).
c. Загружают в емкость для клеток Quattro.c. Load into a Quattro cell container.
6. Протокол анализа 6. Protocol of analysis
Quattro контролируют с применением программного обеспечения IonWorks версии 2 с осуществлением следующих стадий.Quattro is controlled using
a. Добавляют 3,5 мкл клеток плюс 3,5 мкл внешнего буфера в ячейки планшета для фиксации потенциала Quattro.a. Add 3.5 µl of cells plus 3.5 µl of external buffer to the wells of the plate to fix the Quattro potential.
b. Осуществляют циркуляцию амфотерицина B и внутреннего буфера в клетках.b. Carry out the circulation of amphotericin B and internal buffer in the cells.
c. Применяют следующий протокол прикладывания напряжения: пульс 1, составляющий 15 мВ в течение 300 миллисекунд (мс), затем пульс 2, составляющий -120 мВ в течение 400 мс, затем пульс 3, составляющий -15 мВ в течение 400 мс, и наконец пульс 4, составляющий -120 мВ в течение 40 мВ в течение 500 мс (это линейное изменение напряжения).c. The following voltage application protocol is applied: pulse 1 of 15 mV for 300 milliseconds (ms), then pulse 2 of -120 mV for 400 ms, then pulse 3 of -15 mV for 400 ms, and finally pulse 4 , which is -120 mV for 40 mV for 500 ms (this is a voltage ramp).
d. Измеряют величину входящего калиевого тока в момент времени 1200-1220 мс от начала пульса 1 (т. е. во время фазы линейного изменения напряжения).d. The magnitude of the incoming potassium current is measured at the time 1200-1220 ms from the start of pulse 1 (ie, during the voltage ramp phase).
e. Добавляют 3,5 мкл разбавленных соединений (или DMSO) в лунки и повторяют стадии c-d (конечные концентрации соединений составляют от 50 мкМ до 0,1 мкМ, для высокоактивных соединений от 0,5 мкМ до 0,01 мкМ, и каждую концентрацию тестируют в четырех повторностях, т. е. в 4 отдельных лунках).e. Add 3.5 µl of diluted compounds (or DMSO) to the wells and repeat steps c-d (final concentrations of compounds are 50 µM to 0.1 µM, for highly active compounds 0.5 µM to 0.01 µM, and each concentration is tested in four repetitions, i.e. in 4 separate wells).
f. Различие между величиной тока перед добавлением соединения и после этого обеспечивает возможность измерения ингибирования GIRK1/4.f. The difference between the magnitude of the current before and after the addition of the compound makes it possible to measure GIRK1/4 inhibition.
7. Анализ данных 7. Data analysis
Значения IC50 рассчитывают посредством построения графика процента уменьшения тока (нормализированного относительно контроля с только DMSO) в виде зависимости от концентрации соединения с применением стандартного программного обеспечения для анализа данных.IC 50 values are calculated by plotting percent current reduction (normalized to DMSO-only control) versus compound concentration using standard data analysis software.
С применением тестового анализа № 1 (описанного в данной заявке) соединения по настоящему изобретению проявляют эффективность ингибирования в соответствии с таблицей 1, приведенной ниже.Using test assay No. 1 (described in this application), the compounds of the present invention show the effectiveness of inhibition in accordance with table 1 below.
Таблица 1. Активность ингибирования соединенийTable 1. Inhibitory activity of compounds
Комбинация по настоящему изобретениюCombination of the present invention
Соединение по настоящему изобретению можно вводить либо одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, либо перед ними, либо после них. Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно посредством того же или различных путей введения или совместно в составе той же фармацевтической композиции, что и другие средства. Терапевтическое средство представляет собой, например, химическое соединение, пептид, антитело, фрагмент антитела или нуклеиновую кислоту, которые являются терапевтически активными или повышают терапевтическую активность при введении пациенту в комбинации с соединением по настоящему изобретению.The compound of the present invention can be administered either simultaneously with one or more other therapeutic agents, or before or after them. The compound of the present invention may be administered alone via the same or different routes of administration, or co-administered in the same pharmaceutical composition as other agents. A therapeutic agent is, for example, a chemical compound, peptide, antibody, antibody fragment, or nucleic acid that is therapeutically active or enhances therapeutic activity when administered to a patient in combination with a compound of the present invention.
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрен продукт, содержащий соединения любой из формул (I)-(III) и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном варианте осуществления терапия представляет собой лечение заболевания или состояния, восприимчивого к ингибированию канала GIRK1/4. Продукты, представленные в виде комбинированного препарата, включают композицию, содержащую соединение любой из формул (I)-(III) и другое(другие) терапевтическое(терапевтические) средство(средства) вместе в той же фармацевтической композиции, или соединение любой из формул (I)-(III) и другое(другие) терапевтическое(терапевтические) средство(средства) в раздельной форме, например, в форме набора.In one embodiment, the present invention provides a product containing compounds of any of formulas (I)-(III) and at least one other therapeutic agent in the form of a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in therapy. In one embodiment, the therapy is the treatment of a disease or condition susceptible to inhibition of the GIRK1/4 channel. Products presented as a combined preparation include a composition containing a compound of any of formulas (I)-(III) and other(s) therapeutic agent(s) together in the same pharmaceutical composition, or a compound of any of formulas (I )-(III) and other(s) therapeutic(therapeutic) agent(s) in separate form, for example, in the form of a set.
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение любой из формул (I)-(III) и другое(другие) терапевтическое(терапевтические) средство(средства). Необязательно фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый носитель, описанный выше.In one embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition containing a compound of any of formulas (I)-(III) and other(s) therapeutic(s) agent(s). Optionally, the pharmaceutical composition may contain a pharmaceutically acceptable carrier as described above.
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрен набор, содержащий две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение любой из формул (I)-(III). В одном варианте осуществления набор содержит средство для содержания указанных композиций по отдельности, такой как контейнер, разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, как правило, применяемая для упаковки таблеток, капсул и т. п.In one embodiment, the present invention provides a kit containing two or more separate pharmaceutical compositions, at least one of which contains a compound of any of formulas (I)-(III). In one embodiment, the kit contains a means for holding said compositions separately, such as a container, a split bottle, or a split foil pouch. An example of such a kit is a blister pack, typically used for the packaging of tablets, capsules, and the like.
Набор в соответствии с настоящим изобретением можно применять для введения различных лекарственных форм, например, для перорального и парентерального применения, для введения отдельных композиций с различными интервалами между введениями доз, или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. В целях содействия соблюдению режима лечения набор по настоящему изобретению, как правило, содержит инструкции по введению.The kit according to the present invention can be used to administer different dosage forms, for example, for oral and parenteral use, to administer separate compositions at different intervals between doses, or to titrate individual compositions against each other. In order to facilitate adherence to a treatment regimen, the kit of the present invention typically contains instructions for administration.
В видах комбинированной терапии по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или составлены одними и теми же или различными производителями. Более того, соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство можно объединять в комбинированной терапии (i) до того, как комбинированный продукт попадает к лечащим врачам (например в случае набора, содержащего соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство); (ii) самими лечащими врачами (или под наблюдением лечащего врача) незадолго до введения; (iii) в самих пациентах, например в ходе последовательного введения соединения по настоящему изобретению и другого терапевтического средства.In the combination therapies of the present invention, the compound of the present invention and the other therapeutic agent may be manufactured and/or formulated by the same or different manufacturers. Moreover, the compound of the present invention and another therapeutic agent can be combined in combination therapy (i) before the combined product reaches the attending physicians (for example in the case of a kit containing a compound of the present invention and another therapeutic agent); (ii) by the attending physicians themselves (or under the supervision of the attending physician) shortly before administration; (iii) in the patients themselves, for example during the sequential administration of a compound of the present invention and another therapeutic agent.
Соответственно, в настоящем изобретении предусмотрено применение соединения любой из формул (I)-(III) для лечения заболевания или состояния, восприимчивых к ингибированию канала GIRK1/4, где лекарственный препарат получен для введения с другим терапевтическим средством. В настоящем изобретении также предусмотрено применение другого терапевтического средства для лечения заболевания или состояния, восприимчивого к ингибированию канала GIRK1/4, где лекарственный препарат вводят с соединением любой из формул (I)-(III).Accordingly, the present invention contemplates the use of a compound of any of formulas (I)-(III) for the treatment of a disease or condition susceptible to GIRK1/4 channel inhibition, wherein the drug is formulated to be administered with another therapeutic agent. The present invention also contemplates the use of another therapeutic agent for the treatment of a disease or condition susceptible to inhibition of the GIRK1/4 channel, wherein the drug is administered with a compound of any of formulas (I)-(III).
В настоящем изобретении также предусмотрено соединение любой из формул (I)-(III) для применения в способе лечения заболевания или условия, восприимчивых к ингибированию канала GIRK1/4, где соединение формулы (I), (II) или (III) получено для введения с другим терапевтическим средством. В настоящем изобретении также предусмотрено другое терапевтическое средство для применения в способе лечения заболевания или состояния, восприимчивых к ингибированию канала GIRK1/4, где другое терапевтическое средство получено для введения с соединением любой из формул (I)-(III). В настоящем изобретении также предусмотрено соединение любой из формул (I)-(III) для применения в способе лечения заболевания или состояния, восприимчивых к ингибированию канала GIRK1/4, где соединение формулы (I) вводят с другим терапевтическим средством. В настоящем изобретении также предусмотрено другое терапевтическое средство для применения в способе лечения заболевания или состояния, восприимчивых к ингибированию канала GIRK1/4, где другое терапевтическое средство вводят с соединением любой из формул (I)-(III).The present invention also provides a compound of any of formulas (I)-(III) for use in a method of treating a disease or condition susceptible to GIRK1/4 channel inhibition, wherein the compound of formula (I), (II) or (III) is prepared for administration with another therapeutic agent. The present invention also provides another therapeutic agent for use in a method of treating a disease or condition susceptible to GIRK1/4 channel inhibition, wherein the other therapeutic agent is formulated to be administered with a compound of any of formulas (I)-(III). The present invention also provides a compound of any of formulas (I)-(III) for use in a method of treating a disease or condition susceptible to GIRK1/4 channel inhibition, wherein the compound of formula (I) is administered with another therapeutic agent. The present invention also provides another therapeutic agent for use in a method of treating a disease or condition susceptible to GIRK1/4 channel inhibition, wherein the other therapeutic agent is administered with a compound of any of formulas (I)-(III).
В настоящем изобретении также предусмотрено применение соединения любой из формул (I)-(III) для лечения заболевания или состояния, восприимчивых к ингибированию канала GIRK1/4, где пациента ранее (например, на протяжении 24 часов) подвергали лечению с помощью другого терапевтического средства. В настоящем изобретении также предусмотрено применение другого терапевтического средства для лечения заболевания или состояния, восприимчивых к ингибированию канала GIRK1/4, где пациента ранее (например, на протяжении 24 часов) подвергали лечению с помощью соединения формулы (I), (II) или (III).The present invention also contemplates the use of a compound of any of formulas (I)-(III) for the treatment of a disease or condition susceptible to inhibition of the GIRK1/4 channel, where the patient previously (e.g., over 24 hours) were treated with another therapeutic agent. The present invention also contemplates the use of another therapeutic agent for the treatment of a disease or condition susceptible to GIRK1/4 channel inhibition where the patient has previously (e.g., over 24 hours) were treated with a compound of formula (I), (II) or (III).
В одном варианте осуществления другое терапевтическое средство выбрано изIn one embodiment, the other therapeutic agent is selected from
любого другого антиаритмического средства, такого как средства I класса (например, хинидин, лидокаин и пропафенон), средства II класса (например, пропранолол), средства III класса (например, соталол, дофетилид, амиодарон, дронедарон, будиодарон, азимилид и ибутилид), средства IV класса (например, дилтиазем и верапамил), "средства V класса" (например, аденозин), сердечные гликозиды (например, дигиталис и уабаин) и другие лекарственные средства, влияющие на рефрактерность предсердий (например, блокаторы I Na,Late, такие как описанные в WO2013112932); модуляторов гемостаза, в том числе антитромботических средств, таких как активаторы фибринолиза; ингибиторов тромбина; ингибиторов фактора VIIa; антикоагулянтов, таких как антагонисты витамина K (например, варфарин), гепарин и его низкомолекулярные аналоги (например, далтепарин), ингибиторы фактора Xa (например, ривароксабан и апиксабан) и прямые ингибиторы тромбина (например, аргатробан); антитромбоцитарных средств, таких как ингибиторы циклооксигеназы (например, аспирин и NSAID), ингибиторы рецептора аденозиндифосфата (ADP) (например, клопидогрель), ингибиторы фосфодиэстеразы (например, цилостазол), ингибиторы гликопротеина IIB/IIA (например, тирофибан) и ингибиторы обратного захвата аденозина (например, дипиридамол); средств против дислипидемии, таких как ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (статины) и другие снижающие уровень холестерина средства; агонистов PPARa (фибратов, например, гемфиброзил и фенофибрат); веществ, усиливающих выведение желчных кислот (например, колестирамин); ингибиторов абсорбции холестерина (например, растительные стерины (т. е. фитостерины), синтетические ингибиторы); ингибиторов транспортного белка холестериновых эфиров (CETP); ингибиторов транспортной системы желчных кислот в подвздошной кишке (ингибиторы IBAT); смол, связывающих желчные кислоты; никотиновой кислоты (ниацина) и ее аналогов; антиоксидантов и омега-3 жирных кислот; гипотензивных средств, в том числе антагонистов адренорецептора, таких как бета-блокаторы (например, атенолол), альфа-блокаторы (например, доксазосин) и смешанные альфа-/бета-блокаторы (например, лабеталол); антагонистов адренорецептора, в том числе альфа-2 агонистов (например, клонидин); ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ACE) (например, лизиноприл), блокаторов кальциевого канала, таких как дигидропиридины (например, нифедипин), фенилалкиламины (например, верапамил) и бензотиазепины (например, дилтиазем); антагонистов рецептора ангиотензина II (например, лозартан); антагонистов рецептора альдостерона (например, еплеренон); адренергических лекарственных средств центрального действия, таких как центральные альфа-агонисты (например, клонидин); и диуретических средств (например, фуросемид); средств против ожирения, таких как препарат для подавления аппетита (например, эфедрин), в том числе норадренергические средства (например, фентермин) и серотонинергические средства (например, сибутрамин), ингибиторы липазы поджелудочной железы (например, орлистат), модуляторы микросомального транспортного белка (MTP), ингибиторы диацилглицеринацилтрансферазы (DGAT) и антагонисты каннабиноидного рецептора (CBI) (например, римонабант); инсулина и аналогов инсулина; средств, повышающих секрецию инсулина, в том числе сульфонилмочевины (например, глипизид) и прандиальные регуляторы глюкозы (иногда называемые "повышающие секрецию средства кратковременного действия"), такие как меглитиниды (например, репаглинид и натеглинид); средств, которые улучшают действие инкретина, например, ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP-4) (например, вилдаглиптид, ситаглиптин, LAF237, MK-431) и агонисты глюкагоноподобного пептида-I (GLP-1) (например, эксенатид); инсулин-сенсибилизирующих средств, в том числе агонистов гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARy), таких как тиазолидиндионы (например, пиоглитазон и розиглитазон) и средства с любой комбинацией активности в отношении PPAR-альфа, -гамма и -дельта; средств, которые модулируют баланс глюкозы в печени, например, бигуанидины (например, метформин), ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы киназы гликогенсинтазы и активаторы глюкокиназы; средств, предназначенных для уменьшения/замедления абсорбции глюкозы в кишечнике, таких как ингибиторы альфа-глюкозидазы (например, миглитол и акарбоза); средств, которые являются антагонистами по отношению к действию глюкагона или уменьшают его секрецию, таких как аналоги амилина (например, прамлинтид); средств, которые предупреждают повторную абсорбцию глюкозы в почках, таких как ингибиторы натрийзависимого транспортера глюкозы 2 (SGLT-2).any other antiarrhythmic drug such as class I agents (eg quinidine, lidocaine and propafenone), class II agents (eg propranolol), class III agents (eg sotalol, dofetilide, amiodarone, dronedarone, budiodarone, azimilide and ibutilide), class IV agents (eg, diltiazem and verapamil), "class V agents" (eg, adenosine), cardiac glycosides (eg, digitalis and ouabain), and other drugs that affect atrial refractoriness (eg, I Na,Late blockers, such as described in WO2013112932); modulators of hemostasis, including antithrombotic agents such as fibrinolysis activators; thrombin inhibitors; factor VIIa inhibitors; anticoagulants such as vitamin K antagonists (eg warfarin), heparin and its small molecular weight analogs (eg dalteparin), factor Xa inhibitors (eg rivaroxaban and apixaban) and direct thrombin inhibitors (eg argatroban); antiplatelet agents, such as cyclooxygenase inhibitors (eg, aspirin and NSAIDs), adenosine diphosphate (ADP) receptor (ADP) inhibitors (eg, clopidogrel), phosphodiesterase inhibitors (eg, cilostazol), glycoprotein IIB/IIA inhibitors (eg, tirofiban), and adenosine reuptake inhibitors (for example, dipyridamole); anti-dyslipidemia agents such as HMG-CoA reductase inhibitors (statins) and other cholesterol-lowering agents; PPARa agonists (fibrates, eg gemfibrozil and fenofibrate); substances that enhance the excretion of bile acids (for example, cholestyramine); cholesterol absorption inhibitors (eg, plant sterols (ie, phytosterols), synthetic inhibitors); cholesterol ester transport protein (CETP) inhibitors; inhibitors of the bile acid transport system in the ileum (IBAT inhibitors); resins that bind bile acids; nicotinic acid (niacin) and its analogues; antioxidants and omega-3 fatty acids; antihypertensives, including adrenoceptor antagonists such as beta blockers (eg atenolol), alpha blockers (eg doxazosin) and mixed alpha/beta blockers (eg labetalol); adrenoceptor antagonists, including alpha-2 agonists (eg clonidine); angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors (eg lisinopril), calcium channel blockers such as dihydropyridines (eg nifedipine), phenylalkylamines (eg verapamil) and benzothiazepines (eg diltiazem); angiotensin II receptor antagonists (eg losartan); aldosterone receptor antagonists (eg eplerenone); centrally acting adrenergic drugs such as central alpha agonists (eg clonidine); and diuretics (eg, furosemide); anti-obesity agents, such as an appetite suppressant (eg, ephedrine), including noradrenergics (eg, phentermine) and serotonergics (eg, sibutramine), pancreatic lipase inhibitors (eg, orlistat), microsomal transport protein modulators ( MTPs), diacylglycerol acyltransferase (DGAT) inhibitors, and cannabinoid receptor antagonists (CBIs) (eg, rimonabant); insulin and insulin analogues; insulin secretagogues, including sulfonylureas (eg, glipizide) and prandial glucose regulators (sometimes referred to as "short-acting secretagogues") such as meglitinides (eg, repaglinide and nateglinide); agents that improve incretin action, eg dipeptidyl peptidase IV (DPP-4) inhibitors (eg vildagliptide, sitagliptin, LAF237, MK-431) and glucagon-like peptide-I (GLP-1) agonists (eg exenatide); insulin sensitizers, including peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARy) agonists such as thiazolidinediones (eg, pioglitazone and rosiglitazone) and agents with any combination of PPAR-alpha, -gamma, and -delta activity; agents that modulate hepatic glucose balance, eg biguanidines (eg metformin), fructose 1,6-bisphosphatase inhibitors, glycogen phosphorylase inhibitors, glycogen synthase kinase inhibitors and glucokinase activators; agents intended to reduce/slow down intestinal absorption of glucose, such as alpha-glucosidase inhibitors (eg miglitol and acarbose); agents that antagonize the action of glucagon or reduce its secretion, such as amylin analogs (eg pramlintide); agents that prevent the reabsorption of glucose in the kidneys, such as sodium dependent glucose transporter 2 (SGLT-2) inhibitors.
Термин "ингибитор HMG-Co-A-редуктазы" (также известный как ингибиторы бета-гидрокси-бета-метилглютарил-кофермента-A-редуктазы) включает активные средства, которые можно применять для снижения уровней липидов, в том числе холестерина, в крови. Примеры включают аторвастатин, церивастатин, компактин, далвастатин, дигидрокомпактин, флюиндостатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, мевастатин, правастатин, ривастатин, симвастатин и велостатин или их фармацевтически приемлемые соли.The term "HMG-Co-A reductase inhibitor" (also known as beta-hydroxy-beta-methylglutaryl-coenzyme-A-reductase inhibitors) includes active agents that can be used to lower lipid levels, including cholesterol, in the blood. Examples include atorvastatin, cerivastatin, compactin, dalvastatin, dihydrocompactin, fluindostatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, mevastatin, pravastatin, rivastatin, simvastatin, and velostatin, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
Термин "ингибитор ACE" (также известный как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента) включает молекулы, которые прерывают ферментативное расщепление ангиотензина I в ангиотензин II. Данные соединения можно применять для регуляции артериального давления и для лечения застойной сердечной недостаточности. Примеры включают алацеприл, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, энаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл и трандолаприл или их фармацевтически приемлемые соли.The term "ACE inhibitor" (also known as angiotensin converting enzyme inhibitors) includes molecules that interrupt the enzymatic breakdown of angiotensin I to angiotensin II. These compounds can be used to regulate blood pressure and to treat congestive heart failure. Examples include alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril and trandolapril or their pharmaceutically acceptable salts.
Под антагонистом рецептора ангиотензина II или его фармацевтически приемлемой солью понимают активный ингредиент, который связывается с рецептором ангиотензина II AT1-подтипа, но не приводит к активации рецептора. В результате ингибирования рецептора AT1 данные антагонисты могут, например, использоваться в качестве антигипертензивного средства или для лечения застойной сердечной недостаточности.By an angiotensin II receptor antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof is meant an active ingredient that binds to the angiotensin II AT1 subtype receptor but does not result in activation of the receptor. By inhibiting the AT 1 receptor, these antagonists can, for example, be used as an antihypertensive agent or for the treatment of congestive heart failure.
Термин "диуретическое средство" включает производные тиазида (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, метилклотиазид и хлорталидон).The term "diuretic" includes thiazide derivatives (for example, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, methylclothiazide and chlorthalidone).
DPP-IV отвечает за инактивацию GLP-1. Более конкретно, DPP-IV генерирует антагонист рецептора GLP-1 и тем самым сокращает время физиологического ответа GLP-1. GLP-1 является основным стимулятором секреции инсулина в поджелудочной железе и обладает непосредственными положительными эффектами в отношении удаления глюкозы. Ингибитор DPP-IV может быть пептидом или, предпочтительно, отличным от пептида. Ингибиторы DPP-IV в каждом случае в общем и конкретно раскрыты, например, в WO 98/19998, DE 19616486 A1, WO 00/34241 и WO 95/15309, в каждом случае, в частности, в соединении из формулы изобретения и конечных продуктах из иллюстративных примеров, при этом объект изобретения, представляющий собой конечные продукты, фармацевтические препараты и формула изобретения таким образом включены в настоящую заявку посредством ссылки на данные публикации. Предпочтительными являются такие соединения, которые конкретно раскрыты в примере 3 WO 98/19998 и примере 1 WO 00/34241 соответственно.DPP-IV is responsible for the inactivation of GLP-1. More specifically, DPP-IV generates a GLP-1 receptor antagonist and thereby shortens the GLP-1 physiological response time. GLP-1 is the main stimulator of insulin secretion in the pancreas and has immediate positive effects on glucose removal. The DPP-IV inhibitor may be a peptide, or preferably other than a peptide. DPP-IV inhibitors in each case are generally and specifically disclosed, for example, in WO 98/19998, DE 19616486 A1, WO 00/34241 and WO 95/15309, in each case, in particular in the compound of the claims and the final products of the illustrative examples, while the object of the invention, which is the final products , pharmaceutical preparations and the claims are thus incorporated into the present application by reference to these publications. Preferred are those compounds which are specifically disclosed in Example 3 of WO 98/19998 and Example 1 of WO 00/34241, respectively.
GLP-1 представляет собой инсулинотропный белок, который описан, например, W.E. Schmidt et al. в Diabetologia, 28, 1985, 704-707 и в US 5705483. Термин "агонисты GLP-1" включает варианты и аналоги GLP-1(7-36)NH2, которые раскрыты, в частности, в US 5120712, US 5118666, US 5512549, WO 91/11457 и C. Orskov et al в J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. Дополнительные примеры включают GLP-1(7-37), в котором амидная функциональная группа на карбокси-конце Arg36 в соединении заменена на Gly, занимающий 37-е положение молекулы GLP-1(7-36)NH2, и его варианты и аналоги, в том числе GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), ацетил-LYS9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1(7-37) и, в частности, GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP-1(7-37) и 4-имидазопропионил-GLP-1. Особенное преимущество также дается агонисту GLP, являющемуся аналогом эксендина-4, описанному Greig et al. в Diabetologia 1999, 42, 45-50.GLP-1 is an insulinotropic protein, which is described, for example, W.E. Schmidt et al. inDiabetology, 28, 1985, 704-707 and US 5,705,483. The term "GLP-1 agonists" includes GLP-1(7-36)NH variants and analogs.2which are disclosed in particular in US 5120712, US 5118666, US 5512549, WO 91/11457 and C. Orskov et al in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. Additional examples include GLP-1(7-37) wherein the carboxy-terminal amide functional group Arg36 in the compound is replaced by Gly, which occupies the 37th position of the GLP-1(7-36)NH molecule2, and its variants and analogues, including GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), acetyl-LYS9-GLP-1(7-37), LYSeighteen-GLP-1(7-37) and in particular GLP-1(7-37)OH, VALeight-GLP-1(7-37), GLYeight-GLP-1(7-37), THReight-GLP-1(7-37), METeight-GLP-1(7-37) and 4-imidazopropionyl-GLP-1. A particular advantage is also given to the exendin-4 analog GLP agonist described by Greig.et al. in Diabetologia 1999, 42, 45-50.
Под ингибитором альдостеронсинтазы или его фармацевтически приемлемой солью подразумевают активный ингредиент, который обладает свойством, заключающимся в ингибировании продуцирования альдостерона. Альдостеронсинтаза (CYP11B2) представляет собой фермент семейства митахондриального цитохрома P450, катализирующий последнюю стадию продуцирования альдостерона в коре надпочечников, т. е. превращение 11-дезоксикотикостерона в альдостерон. Известно, что ингибирование продуцирования альдостерона с помощью так называемых ингибиторов альдостеронсинтазы является успешным вариантом лечения гипокалиемии, гипертонии, застойной сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий или почечной недостаточности. Такая активность в отношении ингибирования альдостеронсинтазы легко определяется специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, US 2007/0049616).By an aldosterone synthase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof is meant an active ingredient which has the property of inhibiting the production of aldosterone. Aldosterone synthase (CYP11B2) is an enzyme of the mitochondrial cytochrome P450 family that catalyzes the last step in the production of aldosterone in the adrenal cortex, i.e., the conversion of 11-deoxycoticosterone to aldosterone. Inhibition of aldosterone production by so-called aldosterone synthase inhibitors is known to be a successful treatment option for hypokalemia, hypertension, congestive heart failure, atrial fibrillation or renal failure. Such aldosterone synthase inhibition activity is readily determined by one of skill in the art according to standard assays (e.g., US 2007/0049616).
Класс ингибиторов альдостеронсинтазы включает как стероидные, так и нестероидные ингибиторы альдостеронсинтазы, при этом последние являются наиболее предпочтительными.The class of aldosterone synthase inhibitors includes both steroidal and non-steroidal aldosterone synthase inhibitors, the latter being the most preferred.
Преимущество дается коммерчески доступным ингибиторам альдостеронсинтазы или таким ингибиторам альдостеронсинтазы, которые одобрены органами здравоохранения.Preference is given to commercially available aldosterone synthase inhibitors or such aldosterone synthase inhibitors that are approved by the health authorities.
Класс ингибиторов альдостеронсинтазы включает соединения, обладающие отличающимися структурными характеристиками. Например, можно упомянуть соединения, которые выбраны из группы, состоящей из нестероидных ингибиторов ароматазы, представляющих собой анастрозол, фадрозол (в том числе их (+)-энантиомер), а также стероидного ингибитора ароматазы, представляющего собой эксеместан, или в каждом случае, где это применимо, их фармацевтически приемлемой соли.The class of aldosterone synthase inhibitors includes compounds with differing structural characteristics. For example, there may be mentioned compounds which are selected from the group consisting of non-steroidal aromatase inhibitors, which are anastrozole, fadrozole (including their (+)-enantiomer), as well as a steroidal aromatase inhibitor, which is exemestane, or in each case, where as applicable, their pharmaceutically acceptable salt.
Наиболее предпочтительный нестероидный ингибитор альдостеронсинтазы представляет собой (+)-энантиомер гидрохлорида фадрозола (патенты США 4617307 и 4889861) формулыThe most preferred non-steroidal aldosterone synthase inhibitor is the (+)-enantiomer of fadrozole hydrochloride (US Pat. Nos. 4,617,307 and 4,889,861) of formula
. .
или, если применимо, его фармацевтически приемлемую соль.or, if applicable, a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Предпочтительный стероидный антагонист альдостерона представляет собой эплеренон (см. EP 122232 A) формулыA preferred steroidal aldosterone antagonist is eplerenone (see EP 122232 A) of the formula
или спиронолактон или, в каждом случае, если применимо, его фармацевтически приемлемую соль.or spironolactone or, in each case, if applicable, a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ингибиторы альдостеронсинтазы, пригодные в указанной комбинации, представляют собой соединения и аналоги, в общем и конкретно раскрытые, например, в US2007/0049616, в частности, в соединении из формулы изобретения и конечных продуктах из иллюстративных примеров, при этом объект изобретения, представляющий собой конечные продукты, фармацевтические препараты и формула изобретения таким образом включены в настоящую заявку посредством ссылки на данную публикацию.Aldosterone synthase inhibitors useful in said combination are compounds and analogs generally and specifically disclosed in, for example, US2007/0049616, in particular in the compound of the claims and the end products of the illustrative examples, the object of the invention being the end products products, pharmaceutical preparations and claims are thus incorporated into the present application by reference to this publication.
Термин ингибиторы альдостеронсинтазы также включает соединения и аналоги, раскрытые в WO2008/076860, WO2008/076336, WO2008/076862, WO2008/027284, WO2004/046145, WO2004/014914, WO2001/076574.The term aldosterone synthase inhibitors also includes compounds and analogs disclosed in WO2008/076860, WO2008/076336, WO2008/076862, WO2008/027284, WO2004/046145, WO2004/014914, WO2001/076574.
Кроме того, ингибиторы альдостеронсинтазы также включают соединения и аналоги, раскрытые в заявках на патенты США US2007/0225232, US2007/0208035, US2008/0318978, US2008/0076794, US2009/0012068, US20090048241 и в заявках согласно PCT WO2006/005726, WO2006/128853, WO2006128851, WO2006/128852, WO2007065942, WO2007/116099, WO2007/116908, WO2008/119744 и в заявке на европейский патент EP 1886695.In addition, aldosterone synthase inhibitors also include the compounds and analogs disclosed in U.S. Patent Applications US2007/0225232, US2007/0208035, US2008/0318978, US2008/0076794, US2009/0012068, US20090048241 and PCT Applications WO51805. , WO2006128851, WO2006/128852, WO2007065942, WO2007/116099, WO2007/116908, WO2008/119744 and European patent application EP 1886695.
Термин "ингибитор CETP" относится к соединению, которое ингибирует опосредованный транспортным белком холестериновых эфиров (CETP) транспорт различных холестериновых эфиров и триглицеридов из HDL в LDL и VLDL. Такая активность в отношении ингибирования CETP легко определяется специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, патент США № 6140343). Примеры включают соединения, раскрытые в патенте США № 6140343 и патенте США № 6197786 (например, сложный этиловый эфир [2R,4S]4-[(3,5-бистрифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты (торцетрапиб); соединения, раскрытые в патенте США № 6723752 (например, (2R)-3-{[3-(4-хлор-3-этилфенокси)фенил]-[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино}-1,1,1-трифтор-2-пропанол); соединения, раскрытые в заявке на патент США с сер. № 10/807838; производные полипептида, раскрытые в патенте США № 5512548; производные розенонолактона и фосфат-содержащие аналоги холестериловых эфиров, раскрытые в J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996) и Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996) соответственно. Кроме того, ингибиторы CETP также включают ингибиторы, раскрытые в WO2000/017165, WO2005/095409 и WO2005/097806.The term "CETP inhibitor" refers to a compound that inhibits cholesterol ester transport protein (CETP) mediated transport of various cholesterol esters and triglycerides from HDL to LDL and VLDL. Such CETP inhibition activity is readily determined by one of skill in the art according to standard assays (e.g., US patent No. 6140343). Examples include compounds disclosed in US Pat. No. 6,140,343 and US Pat. No. 6,197,786 (for example, [2R,4S]4-[(3,5-bistrifluoromethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (torcetrapib); compounds disclosed in US Pat. No. 6,723,752 (for example, (2R)-3-{[3-(4-chloro-3-ethylphenoxy)phenyl]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]methyl]amino}-1,1,1- trifluoro-2-propanol); the compounds disclosed in US Patent Application Ser. No. 10/807838; polypeptide derivatives disclosed in US patent No. 5512548; rosenononolactone derivatives and phosphate-containing cholesteryl ester analogues disclosed inJ. Antibiot.,49(8): 815-816 (1996) andBioorg. Med. Chem. Lett.;6:1951-1954 (1996) respectively. In addition, CETP inhibitors also include those disclosed in WO2000/017165, WO2005/095409 and WO2005/097806.
В другом варианте осуществления другое терапевтическое средство выбрано изIn another embodiment, another therapeutic agent is selected from
любого другого антиаритмического средства, такого как средства I класса (например, хинидин, лидокаин и пропафенон), средства II класса (например, пропранолол), средства III класса (например, соталол, дофетилид, амиодарон, дронедарон, будиодарон, азимилид и ибутилид), средства IV класса (например, дилтиазем и верапамил), "средства V класса" (например, аденозин), сердечные гликозиды (например, дигиталис и уабаин) и другие лекарственные средства, влияющие на рефрактерность предсердий (например, блокаторы I Na,Late, такие как описанные в WO2013112932).any other antiarrhythmic drug such as class I agents (eg quinidine, lidocaine and propafenone), class II agents (eg propranolol), class III agents (eg sotalol, dofetilide, amiodarone, dronedarone, budiodarone, azimilide and ibutilide), class IV agents (eg, diltiazem and verapamil), "class V agents" (eg, adenosine), cardiac glycosides (eg, digitalis and ouabain), and other drugs that affect atrial refractoriness (eg, I Na,Late blockers, such as described in WO2013112932).
Иллюстративные примеры изобретенияIllustrative Examples of the Invention
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует истолковывать как ограничивающие его. Значения температуры приведены в градусах Цельсия. Если не указано иное, все операции выпаривания осуществляют при пониженном давлении, как правило, от приблизительно 15 мм рт. ст. до 100 мм рт. ст. (= 20-133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных веществ подтверждена посредством стандартных аналитических способов, например, микроанализа и спектроскопических характеристик, например, MS, ЯМР. Используемые аббревиатуры представляют собой стандартные аббревиатуры в данной области техники.The following examples are intended to illustrate the present invention and should not be construed as limiting it. Temperature values are given in degrees Celsius. Unless otherwise indicated, all evaporation operations are carried out under reduced pressure, typically from about 15 mmHg. Art. up to 100 mm Hg Art. (= 20-133 mbar). The structure of end products, intermediates and starting materials is confirmed by standard analytical methods, for example, microanalysis and spectroscopic characteristics, e.g. MS, NMR. The abbreviations used are standard abbreviations in the art.
Все исходные вещества, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидрирующие средства, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, являются коммерчески доступными, или их можно получить посредством способов органического синтеза, известных среднему специалисту в данной области техники (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Также соединения по настоящему изобретению можно получать посредством способов органического синтеза, известных специалисту в данной области техники, как показано в следующих примерах.All starting materials, building blocks, reagents, acids, bases, dehydrating agents, solvents and catalysts used in the synthesis of the compounds of the present invention are commercially available, or they can be obtained by organic synthesis methods known to one of ordinary skill in the art (Houben -Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Also, the compounds of the present invention can be obtained through organic synthesis methods known to the person skilled in the art, as shown in the following examples.
Обнаружили, что соединения из примеров ниже характеризуются значением IC50 в диапазоне от приблизительно 0,01 нМ до приблизительно 50000 нМ в отношении GIRK1/4, более предпочтительно от 1 нМ до 10000 нМ.The compounds of the examples below were found to have an IC 50 value ranging from about 0.01 nM to about 50,000 nM for GIRK1/4, more preferably from 1 nM to 10,000 nM.
Список сокращенийList of abbreviations
ACN ацетонитрилACN acetonitrile
водн. водныйaq. water
BOC трет-бутилоксикарбонилBOC tert -butyloxycarbonyl
br широкийbr wide
bs широкий синглетbs wide singlet
°C градусы Цельсия°C degrees Celsius
конц. концентрированныйconc. concentrated
δ химический сдвиг ЯМР в ppm в сторону слабого поля от тетраметилсиланаδ NMR chemical shift in ppm downfield away from tetramethylsilane
d дублетd doublet
DCE 1,2-дихлорэтанDCE 1,2-dichloroethane
DCM дихлорметанDCM dichloromethane
DEA диэтиламинDEA diethylamine
DIPEA N,N-диизопропилэтиламинDIPEA N , N -diisopropylethylamine
DMA диметилацетамидDMA dimethylacetamide
DMAP 4-(диметиламино)пиридинDMAP 4-(dimethylamino)pyridine
DME диметоксиэтанDME dimethoxyethane
DMEM среда Игла, модифицированная по ДульбеккоDMEM Medium Dulbecco's Modified Needle
DMF N,N-диметилформамидDMF N , N -dimethylformamide
DMSO диметилсульфоксидDMSO dimethyl sulfoxide
DPPF 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценDPPF 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene
Et этилEt ethyl
EtOAc этилацетатEtOAc ethyl acetate
г граммg gram
ч. часhour hour
HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислотаHEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid
HATU гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,Nˊ,Nˊ-тетраметилуронияHATU O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N , N , Nˊ , Nˊ -tetramethyluronium hexafluorophosphate
HRMS масс-спектрометрия высокого разрешенияHRMS high resolution mass spectrometry
i-Pr изопропил i -Pr isopropyl
л литрl liter
LDA диизопропиламид литияLDA lithium diisopropylamide
LC-MS жидкостная хроматография с масс-спектрометриейLC-MS liquid chromatography with mass spectrometry
M молярностьM molarity
m мультиплетm multiplet
Me метилMe methyl
мг миллиграммmg milligram
МГц мегагерцMHz megahertz
мин. минутаmin. minute
мл миллилитрml milliliter
мкл микролитрµl microliter
ммоль миллимольmmol millimoles
н. нормальныйn. normal
NBS N-бромсукцинимидNBS N -bromosuccinimide
NCS N-хлорсукцинимидNCS N-chlorosuccinimide
n-Bu нормальный бутил n -Bu normal butyl
n-BuLi н-бутиллитий n -BuLi n- butyllithium
NMM N-метилморфолинNMM N -methylmorpholine
ЯМР ядерный магнитный резонансNMR nuclear magnetic resonance
NMP N-метил-2-пирролидонNMP N-methyl-2-pyrrolidone
NMO N-метилморфолин-N-оксидNMO N-methylmorpholine-N-oxide
o/n в течение ночиo/n during the night
Ph фенилPh phenyl
pH концентрация -log10H+ pH concentration -log 10 H +
ppm части на миллионppm parts per million
q квартетq quartet
Rt время удерживанияRt retention time
RP-HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазойRP-HPLC Reversed Phase High Performance Liquid Chromatography
s синглетs singlet
SFC сверхкритическая флюидная хроматографияSFC supercritical fluid chromatography
насыщ. насыщенныйsat. saturated
t триплетt triplet
t-Bu трет-бутил t -Bu tert -butyl
TBAF фторид трет-бутиламмонияTBAF tert -butylammonium fluoride
Tf трифторметансульфонилTf trifluoromethanesulfonyl
TFA трифторуксусная кислотаTFA trifluoroacetic acid
TFAA трифторуксусный ангидридTFAA trifluoroacetic anhydride
TBDMS трет-бутилдиметилсилилTBDMS tert -butyldimethylsilyl
TEA триэтиламинTEA triethylamine
темп. температураpace. temperature
THF тетрагидрофуранTHF tetrahydrofuran
TLC тонкослойная хроматографияTLC thin layer chromatography
Способы осуществления жидкостной хроматографии (LC)Liquid Chromatography (LC) Methods
Способ LC 1. Значения времени удерживания в минутах (Rt) получали на системе Agilent 1100 с колонкой XBridge C18, 3,5 мкм, колонка 3,0×30 мм. Применяли градиент H2O (+0,05% гидроксида аммония)/CH3CN (+0,05% гидроксида аммония) от 98/2 до 2/98 в течение 1,7 мин., затем удерживали в течение 0,3 мин. (расход растворителя 2,0 мл/мин.) при температуре печи 40°C. LC Method 1 Retention times in minutes (Rt) were obtained on an Agilent 1100 system with an XBridge C18 column, 3.5 µm, 3.0 x 30 mm column. A gradient of H 2 O (+0.05% ammonium hydroxide)/CH 3 CN (+0.05% ammonium hydroxide) from 98/2 to 2/98 was applied over 1.7 minutes, then held for 0.3 min. (solvent flow rate 2.0 ml/min.) at an oven temperature of 40°C.
Способ LC 2. Значения времени удерживания в минутах (Rt) получали на системе Agilent 1100 с колонкой Sunfire C18, 3,5 мкм, колонка 3,0×30 мм. Применяли градиент H2O (+0,05% трифторуксусной кислоты)/CH3CN (+0,05% трифторуксусной кислоты) от 95/5 до 5/95 в течение 1,7 мин., затем удерживали в течение 0,3 мин. (расход растворителя 2,0 мл/мин.) при температуре печи 40°C.
Способ LC 3. Значения времени удерживания в минутах (Rt) получали на системе Agilent 1100 с колонкой XBridge C18, 3,5 мкм, колонка 3,0×30 мм. Применяли градиент H2O (+0,05% гидроксида аммония)/CH3CN (+0,05% гидроксида аммония) от 98/2 до 2/98 в течение 1,7 мин., затем удерживали в течение 0,3 мин. (расход растворителя 2,0 мл/мин.) при температуре печи 40°C. LC Method 3 Retention times in minutes (Rt) were obtained on an Agilent 1100 system with an XBridge C18 column, 3.5 µm, 3.0 x 30 mm column. A gradient of H 2 O (+0.05% ammonium hydroxide)/CH 3 CN (+0.05% ammonium hydroxide) from 98/2 to 2/98 was applied over 1.7 minutes, then held for 0.3 min. (solvent flow rate 2.0 ml/min.) at an oven temperature of 40°C.
Способ LC 4. Значения времени удерживания в минутах (Rt) получали на системе Waters AcQuity UPLC с колонкой AcQuity UPLC BEH C18 1,7 мкм 2,1×30 мм. Применяли градиент H2O (+0,05% гидроксида аммония)/CH3CN (+0,05% гидроксида аммония) от 98/2 до 2/98 в течение 1,7 мин., затем удерживали в течение 0,3 мин. (расход растворителя 1,0 мл/мин.) при температуре печи 50°C. Method LC 4 . Retention times in minutes (Rt) were obtained on a Waters AcQuity UPLC system with an AcQuity UPLC BEH C18 1.7 µm 2.1 x 30 mm column. A gradient of H 2 O (+0.05% ammonium hydroxide)/CH 3 CN (+0.05% ammonium hydroxide) from 98/2 to 2/98 was applied over 1.7 minutes, then held for 0.3 min. (solvent flow rate 1.0 ml/min.) at an oven temperature of 50°C.
Синтез промежуточных соединений 1-13Synthesis of intermediates 1-13
5,8-Дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (промежуточное соединение 5,8-Dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediate 1one ))
Стадия 1: 2,4,5-трихлорникотиновый альдегид Stage 1 : 2,4,5-trichloronicotinaldehyde
В раствор 2,4,5-трихлорпиридина (5 г, 27,4 ммоль) в THF (150 мл) добавляли LDA (2 М в гептане, 20,56 мл, 41,1 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Затем в реакционную смесь быстро добавляли метилформиат (8,23 г, 137 ммоль) в THF (20 мл) с последующим перемешиванием при -78°C в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4 и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (4,2 г, выход 73%). ESI-MS масса/заряд: 211,8 [M+H]+ (Rt= 0,86 минуты, LC-способ 1)To a solution of 2,4,5-trichloropyridine (5 g, 27.4 mmol) in THF (150 ml) was added LDA (2 M in heptane, 20.56 ml, 41.1 mmol) at -78°C. The mixture was stirred at -78°C for 1 hour. Then, methyl formate (8.23 g, 137 mmol) in THF (20 ml) was quickly added to the reaction mixture, followed by stirring at -78° C. for 1 hour. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous NHfourCl and extracted three times with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SOfour and the volatiles were removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound as a solid (4.2 g, 73% yield). ESI-MSmass/charge: 211.8 [M+H]+ (Rt= 0.86 minutes, LC method 1)
1H ЯМР (400 МГц, DCM-d 2) δ ppm=10,43 (s, 1H), 8,61 (s, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2 ) δ ppm=10.43 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).
Стадия 2: 1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ин-1-ол Step 2 : 1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-yn-1-ol
В раствор 2,4,5-трихлорникотинового альдегида (2,11 г, 10,03 ммоль) в THF (30 мл) добавляли проп-1-ин-1-илбромид магния (0,5 М в THF, 26,1 мл, 13,03 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. В смесь добавляли водный насыщенный раствор NH4Cl с последующим экстрагированием с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (1,95 г, выход 78%). ESI-MS масса/заряд: 250,0 [M+H]+ (Rt=0,94 минуты, LC-способ 1)To a solution of 2,4,5-trichloronicotinaldehyde (2.11 g, 10.03 mmol) in THF (30 mL) was added magnesium prop-1-yn-1-yl bromide (0.5 M in THF, 26.1 mL , 13.03 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour. An aqueous saturated NH 4 Cl solution was added to the mixture, followed by extraction with EtOAc. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure . The crude material was purified by silica gel chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (1.95 g, 78% yield). ESI-MS mass/charge : 250.0 [M+H]+ (Rt=0.94 minutes, LC method 1)
1H ЯМР (400 МГц, DCM-d 2) δ ppm=8,42 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,11 (bs, 1H), 1,90 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2 ) δ ppm=8.42 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.11 (bs, 1H), 1.90 (s, 3H) .
Стадия 3: 1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ин-1-он Step 3 : 1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-yn-1-one
Охлаждали 1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ин-1-ол (3,4 г,13,57 ммоль) в DCM (60 мл) до 0°C. Затем добавляли реагент Десса-Мартина (6,91 г, 16,29 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем полученное осторожно гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 с последующим разбавлением с помощью DCM. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, выход 77%). ESI-MS масса/заряд: 248,0 [M+H]+ (Rt=1,15 минуты, LC-способ 1)Cool 1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-yn-1-ol (3.4 g, 13.57 mmol) in DCM (60 ml) to 0°C. Then the Dess-Martin reagent (6.91 g, 16.29 mmol) was added. The resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. This was then carefully quenched with saturated aqueous NaHCO 3 followed by dilution with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by silica gel chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (2.6 g, 77% yield). ESI-MS mass/charge : 248.0 [M+H]+ (Rt=1.15 minutes, LC method 1)
1H ЯМР (400 МГц, DCM-d 2) δ ppm=8,51 (s, 1H), 2,16 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2 ) δ ppm=8.51 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
Стадия 4: (E)-3-((2,6-дихлорфенил)амино)-1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ен-1-он Step 4 : (E)-3-((2,6-dichlorophenyl)amino)-1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-en-1-one
В раствор 1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ин-1-она (2,36 г, 9,50 ммоль) и 2,6-дихлоранилина (1,69 г, 10,45 ммоль) в 50 мл DCM добавляли AlCl3 (1,52 г, 11,40 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 2 н. раствор NaOH и ее три раза экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (2,99 г, 77%).In a solution of 1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-yn-1-one (2.36 g, 9.50 mmol) and 2,6-dichloroaniline (1.69 g, 10 .45 mmol) in 50 ml DCM was added AlCl 3 (1.52 g, 11.40 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. In the reaction mixture was added 2 N. NaOH solution and extracted three times with DCM. The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by silica gel chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (2.99 g, 77%).
ESI-MS масса/заряд: 410,9 [M+H]+ (Rt=1,39 минуты, LC-способ 1)ESI-MS mass/charge : 410.9 [M+H] + (Rt=1.39 minutes, LC method 1)
Стадия 5: 5,8-дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 5 : 5,8-dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
В раствор 3-((2,6-дихлорфенил)амино)-1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ен-1-она (2,99 г, 7,28 ммоль) в 45 мл DMF добавляли K2CO3 (3,02 г, 21,85 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, выход 66%). ESI-MS масса/заряд: 375,0 [M+H]+ (Rt=1,06 минуты, LC-способ 1)To a solution of 3-((2,6-dichlorophenyl)amino)-1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-en-1-one (2.99 g, 7.28 mmol) K 2 CO 3 (3.02 g, 21.85 mmol) was added to 45 ml DMF at room temperature. The resulting solution was stirred overnight. The reaction mixture was diluted with water and extracted three times with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (1.8 g, 66% yield). ESI-MS mass/charge : 375.0 [M+H]+ (Rt=1.06 minutes, LC method 1)
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm=8,51 (s, 1H), 7,83-7,72 (m, 3H), 6,63 (d, J=0,7 Гц, 1H), 1,94 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm=8.51 (s, 1H), 7.83-7.72 (m, 3H), 6.63 (d, J =0.7 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H).
5,8-Дихлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (промежуточное соединение 5,8-Dichloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediate 22 ))
Промежуточное соединение 2 получали аналогично промежуточному соединению 1, но с применением 2,6-дихлор-4-фторанилина на стадии 4 процедуры синтеза с получением белого порошка, представляющего собой указанное в заголовке соединение.Intermediate 2 was prepared similarly to Intermediate 1 but using 2,6-dichloro-4-fluoroaniline in step 4 of the synthesis procedure to give a white powder of the title compound.
2: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,32-8,76 (m, 1 H), 7,92 (d, J=8,31 Гц, 2 H), 6,63 (d, J=0,73 Гц, 1 H), 1,96 (s, 3 H). 2 : 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm=8.32-8.76 (m, 1 H), 7.92 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 6.63 (d, J=0.73 Hz, 1 H), 1.96 (s, 3 H).
3,5-Дихлор-4-(5,8-дихлор-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил (промежуточное соединение 3,5-Dichloro-4-(5,8-dichloro-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile (intermediate 33 ))
Промежуточное соединение 3 получали аналогично промежуточному соединению 1, но с применением 2,6-дихлор-4-цианоанилина и BF3*OEt2 на стадии 4 процедуры синтеза с получением желтого порошка.Intermediate 3 was prepared similarly to Intermediate 1 but using 2,6-dichloro-4-cyanoaniline and BF 3 *OEt 2 in step 4 of the synthetic procedure to give a yellow powder.
3: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,33 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 6,49 (d, J=0,7 Гц, 1H), 1,95 (d, J=0,6 Гц, 3H). 3: 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d3 ) δ ppm=8.33 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 6.49 (d, J =0.7 Hz, 1H), 1.95 (d, J =0.6 Hz, 3H).
1-(4-Бром-2,6-дихлорфенил)-5,8-дихлор-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (промежуточное соединение 1-(4-Bromo-2,6-dichlorophenyl)-5,8-dichloro-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediate 4four ))
Промежуточное соединение 4 получали аналогично промежуточному соединению 1, но с применением 4-бром-2,6-дихлоранилина на стадии 4 процедуры синтеза с получением белого порошка, представляющего собой указанное в заголовке соединение.Intermediate 4 was prepared in the same manner as Intermediate 1 but using 4-bromo-2,6-dichloroaniline in step 4 of the synthetic procedure to give a white powder of the title compound.
4: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,53 (s, 1H), 8,16 (s, 2H), 6,62 (d, J=0,7 Гц, 1H), 1,96 (s, 3H) 4 : 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=8.53 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 6.62 (d, J=0.7 Hz, 1H) , 1.96(s, 3H)
3-Хлор-2-(5,8-дихлор-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил (промежуточное соединение 3-Chloro-2-(5,8-dichloro-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile (intermediate 55 ))
Промежуточное соединение 5 получали аналогично промежуточному соединению 1, но с применением 2-циано-6-хлоранилина и трифлата скандия на стадии 4 процедуры синтеза, как описано ниже.Intermediate 5 was prepared similarly to Intermediate 1 , but using 2-cyano-6-chloroaniline and scandium triflate in step 4 of the synthetic procedure as described below.
Стадия 4: 3-хлор-2-((4-оксо-4-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ен-2-ил)амино)бензонитрил Stage 4: 3-chloro-2-((4-oxo-4-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-en-2-yl)amino)benzonitrile
В смесь раствора 1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ин-1-она (600 мг, 2,415 ммоль) и 2-амино-3-хлорбензонитрила (0,368 г, 2,415 ммоль) в DCM (15 мл) осторожно добавляли трифторметансульфонат скандия (1,12 г, 2,415 ммоль) при к. т. После перемешивания при к. т. в течение ночи смесь гасили 1 н. водным раствором NaOH, продукт экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью EtOAc в гептане, от 0 до 50%, с получением следующих продуктов: 3-хлор-2-((4-оксо-4-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ен-2-ил)амино)бензонитрила (0,166 г, 17,2%), ESI-MS масса/заряд: 400,2 [M+H]+, и 3-хлор-2-(5,8-дихлор-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрила (0,143 г, выход 16,2%) ESI-MS масса/заряд: 364,2 [M+H]+.To a mixture of a solution of 1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-yn-1-one (600 mg, 2.415 mmol) and 2-amino-3-chlorobenzonitrile (0.368 g, 2.415 mmol) in DCM (15 mL) scandium trifluoromethanesulfonate (1.12 g, 2.415 mmol) was added carefully at rt. After stirring at rt overnight, the mixture was quenched with 1N HCl. aqueous NaOH solution, the product was extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 0 to 50% EtOAc in heptane to give the following products: 3-chloro-2-((4-oxo-4-(2,4,5-trichloropyridine -3-yl)but-2-en-2-yl)amino)benzonitrile (0.166 g, 17.2%), ESI-MS mass / charge : 400.2 [M+H] + , and 3-chloro- 2-(5,8-dichloro-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile (0.143 g, 16.2% yield) ESI-MS mass/charge : 364, 2 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, MeCN-d3) δ ppm=8,36 (s, 1 H) 7,87-8,06 (m, 2 H) 7,62-7,85 (m, 1 H) 6,47 (d, J=0,63 Гц, 1 H) 1,98 (s, 3 H) 1 H NMR (400 MHz, MeCN- d 3) δ ppm=8.36 (s, 1 H) 7.87-8.06 (m, 2 H) 7.62-7.85 (m, 1 H) 6.47 (d, J = 0.63 Hz, 1 H) 1.98 (s, 3 H)
Стадия 5: 3-хлор-2-(5,8-дихлор-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил Step 5: 3-chloro-2-(5,8-dichloro-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile
Перемешивали смесь 3-хлор-2-((4-оксо-4-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ен-2-ил)амино)бензонитрила (0,49 г, 1,22 ммоль) и карбоната калия (0,422 г, 3,05 ммоль) в DMF (10 мл) при 95°C в течение 1 ч. После охлаждения до к. т. смесь разбавляли водой и продукт экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали водой, солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/в гептане, от 0 до 100%, в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (0,31 г, 70%).A mixture of 3-chloro-2-((4-oxo-4-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-en-2-yl)amino)benzonitrile (0.49 g, 1. 22 mmol) and potassium carbonate (0.422 g, 3.05 mmol) in DMF (10 mL) at 95° C. for 1 h. After cooling to rt, the mixture was diluted with water and the product was extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water, brine, dried over anhydrous sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash chromatography using 0 to 100% EtOAc/in heptane as eluent to give the title compound (0.31 g, 70%).
5: ESI-MS масса/заряд: 364,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, MeCN-d 3) δ ppm=8,36 (s, 1 H) 7,87-8,06 (m, 2 H) 7,62-7,85 (m, 1 H) 6,47 (d, J=0,63 Гц, 1 H) 1,98 (s, 3 H) 5: ESI-MS mass/charge : 364.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, MeCN- d 3 ) δ ppm=8.36 (s, 1 H) 7.87-8.06 (m, 2 H) 7.62-7.85 (m, 1 H) 6.47 (d, J = 0.63 Hz, 1 H) 1.98 (s, 3 H)
3-Хлор-2-(5,8-дихлор-2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)-5-фторбензонитрил (промежуточное соединение 3-Chloro-2-(5,8-dichloro-2-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridin-1(4H)-yl)-5-fluorobenzonitrile (intermediate 66 ))
Промежуточное соединение 6 получали аналогично промежуточному соединению 5, но с применением 2-амино-3-хлор-5-фторбензонитрила, который синтезировали посредством следующей процедуры с получением белого порошка.Intermediate 6 was prepared similarly to intermediate 5 but using 2-amino-3-chloro-5-fluorobenzonitrile, which was synthesized by the following procedure to give a white powder.
6: ESI-MS масса/заряд: 382,2 [M+H]+. 6: ESI-MS mass / charge : 382.2 [M+H] + .
Получение 2-амино-3-хлор-5-фторбензонитрилаPreparation of 2-amino-3-chloro-5-fluorobenzonitrile
Добавляли NCS (4,75 г, 35,6 ммоль) в раствор 2-амино-5-фторбензонитрила (4,4 г, 32,3 ммоль) в MeCN (92 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. После уменьшения объема под вакуумом до половины объема остаток выливали в воду, осадок собирали путем фильтрации, промывали водой, высушивали с получением необходимого анилина (4 г, 73%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm=7,64 (dd, J=8,40, 2,97 Гц, 1 H) 7,50 (dd, J=8,40, 2,97 Гц, 1 H) 6,08 (br s, 2 H)NCS (4.75 g, 35.6 mmol) was added to a solution of 2-amino-5-fluorobenzonitrile (4.4 g, 32.3 mmol) in MeCN (92 ml). The resulting mixture was stirred at 80° C. overnight. After reducing the volume under vacuum to half the volume, the residue was poured into water, the precipitate was collected by filtration, washed with water, dried to obtain the desired aniline (4 g, 73%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm=7.64 (dd, J =8.40, 2.97 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J =8.40, 2.97 Hz, 1H) 6.08 (brs, 2H)
2-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-5,8-дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (промежуточное соединение 2-(((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-5,8-dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediate 77 ))
Стадия 1: 2,4,5-трихлорникотиновый альдегид Stage 1 : 2,4,5-trichloronicotinaldehyde
В раствор 2,4,5-трихлорпиридина (5 г, 27,4 ммоль) в 150 мл THF добавляли LDA (2 М в гептане, 20,56 мл, 41,1 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Затем в реакционную смесь быстро добавляли метилформиат (8,23 г, 137 ммоль) в THF (20 мл) с последующим перемешиванием при -78°C в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4 и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (4,2 г, 73%). ESI-MS масса/заряд: 211,8 [M+H]+ (Rt= 0,86 минуты, LC-способ 1),To a solution of 2,4,5-trichloropyridine (5 g, 27.4 mmol) in 150 ml THF was added LDA (2 M in heptane, 20.56 ml, 41.1 mmol) at -78°C. The mixture was stirred at -78°C for 1 hour. Then, methyl formate (8.23 g, 137 mmol) in THF (20 ml) was quickly added to the reaction mixture, followed by stirring at -78° C. for 1 hour. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous NHfourCl and extracted three times with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SOfour and the volatiles were removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound as a solid (4.2 g, 73%). ESI-MSmass/charge: 211.8 [M+H]+ (Rt= 0.86 minutes, LC method 1),
1H ЯМР (400 МГц, DCM-d 2) δ ppm=10,43 (s, 1H), 8,61 (s, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2 ) δ ppm=10.43 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).
Стадия 2: 4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ин-1-ол Step 2 : 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-yn-1-ol
Охлаждали трет-бутилдиметил(проп-2-ин-1-илокси)силан (11,14 г, 65,4 ммоль) в 20 мл THF до -78°C и добавляли по каплям n-BuLi (1,6 М, 24,52 мл, 39,2 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 45 минут и затем обрабатывали раствором 2,4,5-трихлорникотинового альдегида (6,88 г, 32,7 ммоль) в 40 мл THF. Обеспечивали перемешивание смеси при -78°C в течение 2 часов. Протекание реакции отслеживали с помощью LC-MS, которая показала полное расходование исходного вещества, представляющего собой альдегид. Смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения в виде желтой жидкости, которое применяли далее без какой-либо очистки. ESI-MS масса/заряд: 382 [M+H]+ (Rt=1,47 минуты, LC-способ 1)Cool tert -butyldimethyl(prop-2-yn-1-yloxy)silane (11.14 g, 65.4 mmol) in 20 ml THF to -78°C and add dropwise n-BuLi (1.6 M, 24 .52 ml, 39.2 mmol). The mixture was stirred at -78°C for 45 minutes and then treated with a solution of 2,4,5-trichloronicotinaldehyde (6.88 g, 32.7 mmol) in 40 ml THF. Provided stirring the mixture at -78°C for 2 hours. The progress of the reaction was monitored by LC-MS, which indicated complete consumption of the aldehyde starting material. The mixture was quenched with saturated NH 4 Cl solution and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude compound as a yellow liquid, which was used further without any purification. ESI-MS mass/charge : 382 [M+H]+ (Rt=1.47 minutes, LC method 1)
1H ЯМР (400 МГц, DCM-d 2) δ ppm=8,32 (s, 1H), 6,27-5,96 (m, 1H), 4,40-4,15 (m, 2H), 0,93 (s, 9H), 0,02 (s, 6H). 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2 ) δ ppm=8.32 (s, 1H), 6.27-5.96 (m, 1H), 4.40-4.15 (m, 2H), 0.93(s, 9H), 0.02(s, 6H).
Стадия 3: 4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ин-1-он Step 3 : 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-yn-1-one
В перемешиваемый раствор 4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ин-1-ола (12,45 г, 32,7 ммоль) в DCM (131 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (16,64 г, 39,2 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Протекание реакции отслеживали с помощью LC-MS, которая показала полное расходование исходного вещества. Реакционную смесь осторожно гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 с последующим разбавлением с помощью DCM. Осадок отфильтровывали. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3 и промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением необходимого соединения (7,5 г, 61%). ESI-MS масса/заряд: 380 [M+H]+ (Rt=1,66 минуты, LC-способ 1)To a stirred solution of 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-yn-1-ol (12.45 g, 32.7 mmol) in DCM (131 ml) Dess-Martin periodinan (16.64 g, 39.2 mmol) was added at 0°C. The resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes. The progress of the reaction was monitored by LC-MS, which indicated complete consumption of the starting material. The reaction mixture was carefully quenched with saturated aqueous NaHCO 3 followed by dilution with DCM. The precipitate was filtered off. The organic layer was washed with saturated NaHCO 3 solution and washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 . The organic layer was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified by silica gel column chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the desired compound (7.5 g, 61%). ESI-MS mass/charge : 380 [M+H]+ (Rt=1.66 minutes, LC method 1)
1H ЯМР (400 МГц, DCM-d 2) δ ppm=8,38 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 0,82 (s, 9H), 0,01 (s, 6H). 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2 ) δ ppm=8.38 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.01 (s, 6H) .
Стадия 4: (E)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-((2,6-дихлорфенил)амино)-1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ен-1-он Step 4 : (E)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-((2,6-dichlorophenyl)amino)-1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2- en-1-one
В перемешиваемый раствор 4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ин-1-она (7,41 г, 19,56 ммоль) в DCM (185 мл) добавляли 2,6-дихлоранилин (3,49 г, 21,52 ммоль) с последующим добавлением одной порцией AlCl3 (2,87 г, 21,52 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Протекание реакции отслеживали с помощью LC-MS, которая показала полное расходование исходного вещества. В реакционную смесь добавляли 2 н. NaOH (20 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали с помощью DCM и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (6,4 г, выход 61%). ESI-MS масса/заряд: 540,9 [M+H]+ (Rt=2,01минуты, LC-способ 1)To a stirred solution of 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2-yn-1-one (7.41 g, 19.56 mmol) in DCM (185 ml) was added 2,6-dichloroaniline (3.49 g, 21.52 mmol) followed by AlCl 3 (2.87 g, 21.52 mmol) at 0° C. and the reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The progress of the reaction was monitored by LC-MS, which indicated complete consumption of the starting material. In the reaction mixture was added 2 N. NaOH (20 ml) and the mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was extracted with DCM and the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 . The organic layer was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified by silica gel column chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (6.4 g, 61% yield). ESI-MS mass/charge : 540.9 [M+H]+ (Rt=2.01 minutes, LC method 1)
Стадия 5: 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5,8-дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 5 : 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-5,8-dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
В перемешиваемый раствор (E)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-((2,6-дихлорфенил)амино)-1-(2,4,5-трихлорпиридин-3-ил)бут-2-ен-1-она (6,37 г, 11,78 ммоль) в DMF (47 мл) добавляли карбонат калия (8,14 г, 58,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением необходимого соединения (4,6 г, выход 77%).Into a stirred solution of (E)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-((2,6-dichlorophenyl)amino)-1-(2,4,5-trichloropyridin-3-yl)but-2- en-1-one (6.37 g, 11.78 mmol) in DMF (47 ml) was added potassium carbonate (8.14 g, 58.9 mmol) and the reaction mixture was stirred at 80°C for 3 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with EtOAc. The organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure. The crude compound was purified by silica gel column chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the desired compound (4.6 g, 77% yield).
7: ESI-MS масса/заряд: 504,9 [M+H]+ (Rt=1,62, LC-способ 1) 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d 2) δ ppm=8,26 (s, 1H), 7,48 (d, J=2,0 Гц, 3 H), 6,73 (s, 1H), 4,05-3,90 (m, 2H), 0,85 (s, 9H). 0,01 (s, 6H). 7: ESI-MS mass/charge : 504.9 [M+H] + (Rt=1.62, LC method 1) 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2 ) δ ppm=8.26 (s , 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 3 H), 6.73 (s, 1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 0.85 (s, 9H ). 0.01(s, 6H).
5,8-Дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(метоксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (промежуточное соединение 5,8-Dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(methoxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediate 8eight ))
Промежуточное соединение 8 получали аналогично промежуточному соединению 7, но с применением 3-метоксипроп-1-ина на стадии 2 процедуры синтеза с получением белого порошка.Intermediate 8 was prepared similarly to intermediate 7 but using 3-methoxyprop-1-yne in
8: ESI-MS масса/заряд: 405,2 [M+H]+ (Rt=1,08 минуты, LC-способ 1); 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d 2) δ ppm=8,33 (s, 1H), 7,63-7,49 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,32 (s, 3H). 8: ESI-MS mass/charge : 405.2 [M+H] + (Rt=1.08 minutes, LC method 1); 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2 ) δ ppm=8.33 (s, 1H), 7.63-7.49 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 3.88 ( s, 2H), 3.32(s, 3H).
3-Хлор-2-(5,8-дихлор-2-циклопропил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил (промежуточное соединение 3-Chloro-2-(5,8-dichloro-2-cyclopropyl-4-oxo-1,6-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile (intermediate 99 ))
Промежуточное соединение 9 получали аналогично промежуточному соединению 7, но с применением этинилциклопропана на стадии 2 и 2-амино-3-хлорбензонитрила на стадии 4 процедуры синтеза с получением белого порошка.Intermediate 9 was prepared similarly to Intermediate 7 but using ethynylcyclopropane in
9: ESI-MS масса/заряд: 392,0 [M+H]+ (Rt=1,01 минуты, LC-способ 1) 9 : ESI-MS mass/charge : 392.0 [M+H] + (Rt=1.01 minutes, LC method 1)
8-Бром-5-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (промежуточное соединение 8-Bromo-5-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediate 10ten ))
Промежуточное соединение 10 получали аналогично промежуточному соединению 1 с применением 5-бром-2,4-дихлорпиридина в качестве исходного вещества с получением белого порошка.
10: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,50 (s, 1H), 7,50 (s, 3H), 6,51 (d, J=0,7 Гц, 1H), 1,96 (dd, J=2,5, 0,7 Гц, 3H). 10 : 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d3 ) δ ppm=8.50 (s, 1H), 7.50 (s, 3H), 6.51 (d, J =0.7 Hz, 1H), 1.96 (dd, J =2.5, 0.7 Hz, 3H).
5,7-Дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (промежуточное соединение 5,7-Dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediate 11eleven ))
Стадия 1: 2,4,6-трихлорникотиновый альдегид Stage 1: 2,4,6-trichloronicotinaldehyde
Охлаждали 2,4,6-трихлорпиридин (5 г, 27,4 ммоль) в безводном THF (100 мл) до -78°C. Медленно добавляли раствор н-бутиллития (22,27 мл, 28,8 ммоль) (1,6 М в гексане) при -78°C. Раствор перемешивали при -78°C в течение 30 минут, затем обрабатывали раствором этилформиата (10,15 г, 137 ммоль) с поддержанием внутренней температуры ниже -74°C. Полученный раствор перемешивали при -78°C до тех пор, пока не расходовалось все исходное вещество (отслеживали с помощью TLC, гептан/EtOAC, 9:1), затем его гасили при -78°C насыщенным раствором хлорида аммония и с помощью 50 мл 0,5 н. водн. HCl при энергичном перемешивании. Затем обеспечивали нагревание полученного до к. т. Погашенную смесь экстрагировали с помощью EtOAc, органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный остаток (светло-желтое твердое вещество) очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с помощью EtOAc/гептана, от 0 до 20%, с получением 5,1 г (выход 88%) необходимого 2,4,6-трихлорникотинового альдегида в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=10,42 (s, 1H), 7,45 (s, 1H).Cooled 2,4,6-trichloropyridine (5 g, 27.4 mmol) in anhydrous THF (100 ml) to -78°C. A solution of n-butyl lithium (22.27 ml, 28.8 mmol) (1.6 M in hexane) was added slowly at -78°C. The solution was stirred at -78°C for 30 minutes, then treated with a solution of ethyl formate (10.15 g, 137 mmol) while maintaining the internal temperature below -74°C. The resulting solution was stirred at -78°C until all the starting material was consumed (monitored by TLC, heptane/EtOAC, 9:1), then it was quenched at -78°C with saturated ammonium chloride solution and with 50 ml 0.5 n. aq. HCl with vigorous stirring. The resulting mixture was then heated to rt. The quenched mixture was extracted with EtOAc, the organic phase was washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The crude residue (light yellow solid) was purified by silica gel flash chromatography with EtOAc/heptane, 0 to 20%, to give 5.1 g (88% yield) of the desired 2,4,6-trichloronicotinaldehyde in form of a white solid. 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=10.42 (s, 1H), 7.45 (s, 1H).
Остальные стадии осуществляли аналогично описанным для промежуточного соединения 1. Промежуточное соединение 11 получали в виде белого порошка.The remaining steps were carried out similarly to those described for intermediate 1 . Intermediate 11 was obtained as a white powder.
11: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=7,75-7,53 (m, 3H), 6,42 (d, J=0,8 Гц, 1H), 6,29 (s, 1H), 1,97 (d, J=0,8 Гц, 3H). 11: 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d3 ) δ ppm=7.75-7.53 (m, 3H), 6.42 (d, J =0.8 Hz, 1H), 6.29 (s , 1H), 1.97 (d, J = 0.8 Hz, 3H).
3,5-Дихлор-4-(5-фтор-2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил (промежуточное соединение 3,5-Dichloro-4-(5-fluoro-2-methyl-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile (intermediate 1212 ))
Стадия 1: 3,5-дифтор-N-метокси-N-метилизоникотинамид Stage 1 : 3,5-difluoro-N-methoxy-N-methylisonicotinamide
Суспендировали 3,5-дифторизоникотиновую кислоту (18,78 г, 118 ммоль), гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (12,09 г, 124 ммоль), HATU (47,1 г, 124 ммоль) и DIPEA (61,9 мл, 354 ммоль) в DCM (236 мл). Обеспечивали перемешивание смеси при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали с помощью EtOAc с промыванием насыщенным водным раствором NH4Cl (2 x), водой, насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением от 0 до 75% EtOAc в гептанах в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (18,9 г, выход 79%). ESI-MS масса/заряд: 203,1 [M+H]+ (Rt=0,81 минуты, LC-способ 2)3,5-Difluoroisonicotinic acid (18.78 g, 118 mmol), N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (12.09 g, 124 mmol), HATU (47.1 g, 124 mmol) and DIPEA (61.9 ml) were suspended. , 354 mmol) in DCM (236 ml). The mixture was allowed to stir at room temperature for 24 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was extracted with EtOAc, washing with saturated aqueous NH 4 Cl (2x), water, saturated NaHCO 3 and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography using 0 to 75% EtOAc in heptanes as eluent to give the title compound (18.9 g, 79% yield). ESI-MS mass/charge : 203.1 [M+H]+ (Rt=0.81 minutes, LC method 2)
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm=9,16 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,82 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm=9.16 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
Стадия 2: 3,5-дифтор-N-метокси-N-метилизоникотинамид Stage 2: 3,5-difluoro-N-methoxy-N-methylisonicotinamide
Растворяли 3,5-дифтор-N-метокси-N-метилизоникотинамид (10,25 г, 50,7 ммоль) в THF (127 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°C. Затем медленно добавляли проп-1-ин-1-илмбромид магния (0,5 М в THF, 304 мл, 152 ммоль) (~30 минут) с применением капельной воронки и обеспечивали нагревание смеси до комнатной температуры в течение ночи. На следующий день полученное гасили посредством добавления в перемешиваемый раствор 0,5 н. HCl при 0°C и его экстрагировали с помощью DCM (3 X). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 50% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (7,22 г, выход 79%). ESI-MS масса/заряд: 182,0 [M+H]+ (Rt=1,11 минуты, LC-способ 2) ; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm=8,74 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).Was dissolved 3,5-difluoro-N-methoxy-N-methylisonicotinamide (10.25 g, 50.7 mmol) in THF (127 ml) and the reaction mixture was cooled to 0°C. Prop-1-yn-1-yl magnesium bromide (0.5 M in THF, 304 ml, 152 mmol) was then added slowly (~30 minutes) using an addition funnel and the mixture was allowed to warm to room temperature overnight. The next day, the resultant was quenched by adding 0.5 N hydrochloric acid to the stirred solution. HCl at 0°C and was extracted with DCM (3X). The combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (0 to 50% EtOAc in heptane) to give the title compound as a solid (7.22 g, 79% yield). ESI-MS mass/charge : 182.0 [M+H] + (Rt=1.11 minutes, LC method 2) ; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm=8.74 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
Стадия 3: 3-(2,6-дихлор-4-цианофенил)-6-(3,5-дифторпиридин-4-ил)-2,2-дифтор-4-метил-2,3-дигидро-1,3,2-оксазаборинин-1-ий-2-уид Step 3 : 3-(2,6-dichloro-4-cyanophenyl)-6-(3,5-difluoropyridin-4-yl)-2,2-difluoro-4-methyl-2,3-dihydro-1,3 ,2-oxazaborinin-1-y-2-weed
Растворяли 1-(3,5-дифторпиридин-4-ил)бут-2-ин-1-он (7,86 г, 43,4 ммоль) и 4-амино-3,5-дихлорбензонитрил (9,74 г, 52,1 ммоль) в DCM (174 мл) и смесь обрабатывали с помощью BF3*OEt2 (16,50 мл, 130 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. На следующий день полученное гасили посредством медленного добавления в насыщенный раствор NaHCO3. Некоторое количество MeOH применяли для полного растворения и переноса в реакционную смесь. Смесь экстрагировали с помощью DCM (3 x). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (10,05 г, выход 55,7%).Dissolved 1-(3,5-difluoropyridin-4-yl)but-2-yn-1-one (7.86 g, 43.4 mmol) and 4-amino-3,5-dichlorobenzonitrile (9.74 g, 52.1 mmol) in DCM (174 ml) and the mixture was treated with BF 3 *OEt 2 (16.50 ml, 130 mmol). The reaction mixture was stirred at 50° C. overnight. The next day, this was quenched by slow addition to a saturated solution of NaHCO 3 . Some MeOH was used for complete dissolution and transfer to the reaction mixture. The mixture was extracted with DCM (3x). The combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (10.05 g, 55.7% yield).
ESI-MS масса/заряд: 368,0 [M+H]+ (Rt=1,43 минуты, LC-способ 2)ESI-MS mass/charge : 368.0 [M+H] + (Rt=1.43 minutes, LC method 2)
Стадия 4: 3,5-дихлор-4-(5-фтор-2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил Step 4 : 3,5-dichloro-4-(5-fluoro-2-methyl-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile
Нагревали смесь 3-(2,6-дихлор-4-цианофенил)-6-(3,5-дифторпиридин-4-ил)-2,2-дифтор-4-метил-2,3-дигидро-1,3,2-оксазаборинин-1-ий-2-уида (17,16 г, 41,3 ммоль) и K2CO3 (28,5 г, 206 ммоль) в THF (110 мл) и MeOH (55 мл) при 50°C в течение 1,5 часа. В реакционную смесь добавляли EtAOc. Раствор промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (8,26 г, 57%).A mixture of 3-(2,6-dichloro-4-cyanophenyl)-6-(3,5-difluoropyridin-4-yl)-2,2-difluoro-4-methyl-2,3-dihydro-1,3 was heated, 2-oxazaborinin-1-ium-2-uide (17.16 g, 41.3 mmol) and K 2 CO 3 (28.5 g, 206 mmol) in THF (110 ml) and MeOH (55 ml) at 50 °C for 1.5 hours. EtAOc was added to the reaction mixture. The solution was washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo . The residue was purified by silica gel flash column chromatography (0 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (8.26 g, 57%).
12: HRMS рассч. 348,0095 [M+H]+; обнаруженное 348,0102; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=9,06 (s, 2H), 8,99 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,61 (s, 1H), 6,92 (s, 1H). 12: HRMS calc. 348.0095 [M+H] + ; discovered 348.0102; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=9.06 (s, 2H), 8.99 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 6 .92 (s, 1H).
3,5-Дихлор-4-(5-бром-2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил (промежуточное соединение 3,5-Dichloro-4-(5-bromo-2-methyl-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile (intermediate 1313 ))
Стадия 1: 3-бром-5-фторизоникотиновый альдегид Stage 1 : 3-bromo-5-fluoroisonicotinaldehyde
В раствор LDA (1 М в гексанах/THF, 12,55 мл, 12,55 ммоль) добавляли по каплям раствор 3-бром-5-фторпиридина (1,84 г, 10,46 ммоль) в THF (20 мл) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Затем в реакционную смесь добавляли DMF (1,62 мл, 1,53 г, 20,91 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 30 мин. реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NaHCO3 с последующим экстрагированием три раза с помощью EtOAC и дважды с помощью DCM. Все органические слои объединяли и высушивали над безводным Na2SO4. Твердое вещество отфильтровывали. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (DCM) с получением указанного в заголовке соединения (0,478 г, 22%). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=10,36 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,63-8,57 (m, 1H).To a solution of LDA (1 M in hexanes/THF, 12.55 mL, 12.55 mmol) was added dropwise a solution of 3-bromo-5-fluoropyridine (1.84 g, 10.46 mmol) in THF (20 mL) at -78°C. The mixture was stirred at -78°C for 1 hour. DMF (1.62 ml, 1.53 g, 20.91 mmol) was then added to the reaction mixture. After stirring at -78°C for 30 min. the reaction mixture was quenched with sat. aq. NaHCO solution3 followed by extraction three times with EtOAC and twice with DCM. All organic layers were combined and dried over anhydrous Na2SO4. The solid was filtered off. The volatiles were removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (DCM) to give the title compound (0.478 g, 22%).oneH NMR (400 MHz, chloroform-d3) δppm=10.36(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.63-8.57(m, 1H).
Стадия 2: 1-(3-бром-5-фторпиридин-4-ил)бут-2-ин-1-ол Step 2 : 1-(3-bromo-5-fluoropyridin-4-yl)but-2-yn-1-ol
В раствор 3-бром-5-фторизоникотинового альдегида (0,656 г, 3,22 ммоль) в THF (5 мл) добавляли раствор проп-1-ин-1-илбромида магния (0,5 М в THF, 8,36 мл, 4,18 ммоль) при 0°C. После перемешивания при 0°C в течение 2 ч. добавляли в избытке насыщ. водн. раствор NaHCO3 с гашением реакционной смеси с последующим экстрагированием дважды с помощью EtOAc и дважды с помощью DCM. Все органические слои объединяли и высушивали над безводным Na2SO4. Твердое вещество отфильтровывали. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,78 г, 99%). Его непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS масса/заряд: 245,9 [M+H]+ (Rt=0,92 мин., LC-способ 3)To a solution of 3-bromo-5-fluoroisonicotinaldehyde (0.656 g, 3.22 mmol) in THF (5 ml) was added a solution of prop-1-yn-1-yl magnesium bromide (0.5 M in THF, 8.36 ml, 4.18 mmol) at 0°C. After stirring at 0°C for 2 hours was added in excess sat. aq. NaHCO3 solution, quenching the reaction mixture, followed by extraction twice with EtOAc and twice with DCM. All organic layers were combined and dried over anhydrous Na2SOfour. The solid was filtered off. The volatiles were removed under reduced pressure to give the title compound (0.78 g, 99%). It was directly used in the next step without further purification. ESI-MSmass/charge: 245.9 [M+H]+ (Rt=0.92 min, LC method 3)
Стадия 3: 1-(3-бром-5-фторпиридин-4-ил)бут-2-ин-1-он Step 3 : 1-(3-bromo-5-fluoropyridin-4-yl)but-2-yn-1-one
В раствор 1-(3-бром-5-фторпиридин-4-ил)бут-2-ин-1-ола (0,78 г, 3,2 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли реагент Десса-Мартина (1,63 г, 3,84 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. с последующим гашением избытком насыщ. водн. раствора NaHCO3. Смесь три раза экстрагировали с помощью DCM. Все слои на основе DCM объединяли, концентрировали и затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS масса/заряд: 244,2 [M+H]+ (Rt=1,17 минуты, LC-способ 3).Dess-Martin reagent (1 .63 g, 3.84 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. followed by quenching excess sat. aq. NaHCO solution3. The mixture was extracted three times with DCM. All DCM-based layers were combined, concentrated and then purified by silica gel chromatography (10% EtOAc/heptane) to give the title compound. ESI-MSmass/charge: 244.2 [M+H]+ (Rt=1.17 minutes, LC method 3).
Стадия 4: 4-((4-(3-бром-5-фторпиридин-4-ил)-4-оксобут-2-ен-2-ил)амино)-3,5-дихлорбензонитрил Step 4 : 4-((4-(3-bromo-5-fluoropyridin-4-yl)-4-oxobut-2-en-2-yl)amino)-3,5-dichlorobenzonitrile
и 6-(3-бром-5-фторпиридин-4-ил)-3-(2,6-дихлор-4-цианофенил)-2,2-дифтор-4-метил-2H-1,3,2-оксазаборинин-3-ий-2-уидand 6-(3-bromo-5-fluoropyridin-4-yl)-3-(2,6-dichloro-4-cyanophenyl)-2,2-difluoro-4-methyl-2H-1,3,2-oxazaborinin -3rd-2nd-wid
Перемешивали смесь 1-(3-бром-5-фторпиридин-4-ил)бут-2-ин-1-она (2,50 г, 10,33 ммоль), 4-амино-3,5-дихлорбензонитрила (2,22 г, 11,88 ммоль) и BF3*OEt2 (8,80 г, 62,0 ммоль) в DCE (120 мл) при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь гасили 1 н. водн. раствором NaOH с последующим экстрагированием три раза с помощью DCM. Все слои на основе DCM объединяли и высушивали над безводным Na2SO4. Твердое вещество отфильтровывали. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 50% EtOAc/гептан) с получением смеси 4-((4-(3-бром-5-фторпиридин-4-ил)-4-оксобут-2-ен-2-ил)амино)-3,5-дихлорбензонитрила (ESI-MS масса/заряд: 429,7 [M+H]+ (Rt=1,22 мин., способ LC 3))A mixture of 1-(3-bromo-5-fluoropyridin-4-yl)but-2-yn-1-one (2.50 g, 10.33 mmol), 4-amino-3,5-dichlorobenzonitrile (2, 22 g, 11.88 mmol) and BF3*OEt2 (8.80 g, 62.0 mmol) in DCE (120 ml) at 80°C during the night. The reaction mixture was quenched with 1 N. aq. NaOH solution followed by extraction three times with DCM. All DCM-based layers were combined and dried over anhydrous Na2SOfour. The solid was filtered off. The volatiles were removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (10% to 50% EtOAc/heptane) to give a mixture of 4-((4-(3-bromo-5-fluoropyridin-4-yl)-4-oxobut -2-en-2-yl)amino)-3,5-dichlorobenzonitrile (ESI-MSweight/charge: 429.7 [M+H]+ (Rt=1.22 min, LC method 3))
и его комплекса с BF2, 6-(3-бром-5-фторпиридин-4-ил)-3-(2,6-дихлор-4-цианофенил)-2,2-дифтор-4-метил-2H-1,3,2-оксазаборинин-3-ий-2-уида (ES--MS масса/заряд: 475,9 [M-H]- (Rt=1,37 мин., способ LC 3)) (в целом 3,84 г). Смесь непосредственно применяли на следующей стадии.and its complex with BF 2 , 6-(3-bromo-5-fluoropyridin-4-yl)-3-(2,6-dichloro-4-cyanophenyl)-2,2-difluoro-4-methyl-2H-1 ,3,2-oxazaborinin-3-u-2-uide (ES - -MS mass / charge : 475.9 [MH] - (Rt=1.37 min., LC method 3)) (total 3.84 G). The mixture was directly used in the next step.
Стадия 5: 4-(5-бром-2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)-3,5-дихлорбензонитрил Step 5 : 4-(5-bromo-2-methyl-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)-3,5-dichlorobenzonitrile
В раствор смеси (2,50 г), полученной на стадии 4, в DMF (15 мл) добавляли K2CO3 (3,22 г, 23,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 25 мин. Твердое вещество отфильтровывали. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан, от 20 до 50%) с получением коричневого твердого вещества, представляющего собой указанное в заголовке соединение (1,2 г).To a solution of the mixture (2.50 g) obtained in step 4 in DMF (15 ml) was added K 2 CO 3 (3.22 g, 23.31 mmol). The reaction mixture was stirred at 100°C for 25 min. The solid was filtered off. The volatiles were removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (EtOAc/heptane, 20 to 50%) to give a brown solid as the title compound (1.2 g).
13: ESI-MS масса/заряд: 410,0 [M+H]+ 13: ESI-MS mass/charge : 410.0 [M+H] +
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,69 (s, 1 H), 8,58 (s, 2 H), 8,24 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 2,00 (s, 3 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ ppm=8.69 (s, 1 H), 8.58 (s, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 6.50 (s , 1H), 2.00 (s, 3H).
Синтез примеровSynthesis of examples
Синтез примеров 1-57Synthesis of examples 1-57
Следующие примеры формул Ia, Ib получали из промежуточных соединений 1-13 путем нуклеофильного ароматического замещения с помощью спиртов и аминов. При необходимости осуществляли удаление защитных групп с дополнительных функциональных спиртовых групп в молекулах в качестве конечной стадии.The following examples of formulas Ia, Ib were prepared from intermediates 1-13 by nucleophilic aromatic substitution with alcohols and amines. If necessary, the removal of protective groups from additional functional alcohol groups in the molecules was carried out as a final step.
Общий способGeneral way
В реакционном сосуде смешивали промежуточные соединения 1-13 (как правило, 0,1-0,25 ммоль, 1 экв.), спирт (5-10 экв.) или амин (1,2 экв.), K2CO3 (5-10 экв.) и DMAP (0,1-0,5 экв.) в MeCN (1-3 мл). Другие растворители, которые применяли в случае плохой растворимости, представляют собой THF, или NMP, или DMF. Полученную реакционную смесь нагревали в течение 1-16 ч. при 80°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали водой. Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле или, в случае очень полярных продуктов, с помощью HPLC с обращенной фазой (0,1% аммиака в смеси MeCN/вода) с получением необходимых продуктов Ia, Ib (выход 40-80%) в виде белого или грязно-белого твердого вещества. В случаях если спирт или амин имеет несколько реакционно-способных нуклеофильных центров, применяли реагенты, где дополнительную(дополнительные) функциональную(функциональные) группу(группы) защищали с помощью TBDMS, Boc-группы или в виде кеталя. В данном случае защитную группу удаляли путем обработки с помощью TFA в DCM при комнатной температуре, TBAF в THF при 0°C или смеси AcOH/вода (~2/1) при комнатной температуре. После водной обработки, описанной выше, неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле или, в случае очень полярных продуктов, с помощью HPLC с обращенной фазой (0,1% аммиака в смеси MeCN/вода) с получением необходимых продуктов Ia, Ib в виде белого или грязно-белого твердого вещества.Intermediates 1-13 (typically 0.1-0.25 mmol, 1 eq.), alcohol (5-10 eq.) or amine (1.2 eq.), K 2 CO 3 ( 5-10 eq.) and DMAP (0.1-0.5 eq.) in MeCN (1-3 ml). Other solvents that have been used in case of poor solubility are THF or NMP or DMF. The resulting reaction mixture was heated for 1-16 hours at 80°C. The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography or, in the case of very polar products, by reverse phase HPLC (0.1% ammonia in MeCN/water) to give the desired products Ia, Ib (40-80% yield) as white or an off-white solid. In cases where the alcohol or amine has multiple reactive nucleophilic sites, reagents were used where the additional(additional) functional(s) group(s) were protected with TBDMS, a Boc group, or as a ketal. In this case, the protecting group was removed by treatment with TFA in DCM at room temperature, TBAF in THF at 0° C. or AcOH/water (~2/1) at room temperature. After the aqueous work-up described above, the crude product was purified by silica gel chromatography or, in the case of very polar products, by reverse phase HPLC (0.1% ammonia in MeCN/water) to give the desired products Ia, Ib as white or off-white solid.
Пример 1:Example 1: (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он(S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
Стадия 1: (R)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Stage 1: (R)-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4- yl)methoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
Растворяли 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5,8-дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (промежуточное соединение 7, 1,3 г, 2,58 ммоль) в MeCN (15 мл). Данный раствор обрабатывали карбонатом калия (1,069 г, 7,73 ммоль), DMAP (0,157 г, 1,289 ммоль) и (R)-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанолом (1,022 г, 7,73 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. На следующий день реакционную смесь отфильтровывали и ополаскивали с помощью ACN. Органический слой концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 10 до 50% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, выход 52%). ESI-MS масса/заряд: 601,0 [M+H]+ (Rt=3,53 минуты, LC-способ 1); 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,03 (s, 1H), 7,47 (s, 3H), 6,67 (s, 1H), 4,60-4,39 (m, 3H), 4,24-4,10 (m, 1H), 4,10-3,93 (m, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,0 (s, 6H).Dissolved 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-5,8-dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediate 7, 1, 3 g, 2.58 mmol) in MeCN (15 ml). This solution was treated with potassium carbonate (1.069 g, 7.73 mmol), DMAP (0.157 g, 1.289 mmol) and (R)-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol (1.022 g, 7.73 mmol). The resulting mixture was heated at 80° C. overnight. The next day the reaction mixture was filtered and rinsed with ACN. The organic layer was concentrated in vacuo . The residue was purified by silica gel column chromatography (10 to 50% EtOAc in heptane) to give the title compound (0.8 g, 52% yield). ESI-MS mass/charge : 601.0 [M+H] + (Rt=3.53 minutes, LC method 1); 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.03 (s, 1H), 7.47 (s, 3H), 6.67 (s, 1H), 4.60-4.39 ( m, 3H), 4.24-4.10 (m, 1H), 4.10-3.93 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0 .85 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
Стадия 2: (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 2: (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
Предварительно смешивали воду (2 мл) и уксусную кислоту (3 мл) и добавляли в колбу, содержащую (R)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (0,280 г, 0,467 ммоль). Для способствования растворению колбу с исходным веществом подвергали воздействию ультразвука в течение 5-10 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем проводили LC/MS. Полученное концентрировали in vacuo при температуре бани 26°C и вакууме 20 мбар. Основную часть уксусной кислоты удаляли и оставшийся водный раствор охлаждали на ледяной бане и разбавляли с помощью EtOAc. Медленно добавляли 10% водный раствор карбоната натрия до получения pH 7. Слои разделяли и органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 10% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения с ee 97% (0,15 г, выход 72%) (наблюдали образование около 3% региоизомера примера 9).Water (2 ml) and acetic acid (3 ml) were premixed and added to the flask containing (R)-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl )-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.280 g, 0.467 mmol). To promote dissolution, the flask containing the starting material was sonicated for 5-10 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then LC/MS was performed. The product was concentrated in vacuo at a bath temperature of 26° C. and a vacuum of 20 mbar. The main part of the acetic acid was removed and the remaining aqueous solution was cooled in an ice bath and diluted with EtOAc. Aqueous 10% sodium carbonate solution was added slowly until pH 7 was obtained. The layers were separated and the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (0 to 10% MeOH in DCM) to give the title compound at 97% ee (0.15 g, 72% yield) (about 3% of the regioisomer of Example 9 was observed) .
1: ESI-MS масса/заряд: 446,9 [M+H]+ (Rt=0,74 минуты, LC-способ 4) 1 : ESI-MS mass/charge : 446.9 [M+H] + (Rt=0.74 minutes, LC method 4)
1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,13 (s, 1H), 7,58-7,43 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 4,70 (dd, J=11,2, 1,7 Гц, 1H), 4,39 (dd, J=11,2, 3,8 Гц, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,04-3,97 (m, 1H), 3,91 (dd, J=11,7, 2,1 Гц, 1H), 3,78 (dd, J=11,6, 5,2 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.13 (s, 1H), 7.58-7.43 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 4.70 ( dd, J =11.2, 1.7 Hz, 1H), 4.39 (dd, J =11.2, 3.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.04-3 .97 (m, 1H), 3.91 (dd, J =11.7, 2.1 Hz, 1H), 3.78 (dd, J =11.6, 5.2 Hz, 1H).
В качестве альтернативы, пример 1 можно получать посредством следующих процедур.Alternatively, example 1 can be obtained through the following procedures.
Способ HPLCHPLC method
Колонка: Waters Acquity BEH C18, длина 100 мм, внутренний диаметр 2,1 мм, размер частиц: 1,7 мкм.Column: Waters Acquity BEH C18,
Подвижная фаза: A: 0,05% TFA в воде, B: 0,05% TFA в метанолеMobile phase: A: 0.05% TFA in water, B: 0.05% TFA in methanol
Температура колонки: 30 градусов Цельсия.Column temperature: 30 degrees Celsius.
Растворитель для получения образцов: ацетонитрил.Solvent for obtaining samples: acetonitrile.
Способ хиральной хроматографииChiral Chromatography Method
Колонка: Daicel Chiralpak IE-3. Длина 150 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц: 3,0 мкм.Column: Daicel Chiralpak IE-3. Length 150 mm, inner diameter 4.6 mm, particle size: 3.0 µm.
Подвижная фаза: A: 0,1% TFA в гептане, B: этанол. (изократический режим: A/B=70/30; время прогона: 25 мин.)Mobile phase: A: 0.1% TFA in heptane, B: ethanol. (isocratic mode: A/B=70/30; run time: 25 min.)
Температура колонки: 40 градусов Цельсия.Column temperature: 40 degrees Celsius.
Стадия 1: 2-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-4-он Stage 1: 2-{[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]methyl}-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-{[(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane -4-yl]methoxy}-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-4-one
В раствор ((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-метанола (6,3 г, 47,59 ммоль) в THF (140 мл) добавляли по каплям диизопропиламид лития (2 М в THF, 24 мл, 47,59 ммоль) при температуре от -10°C до -5°C. Обеспечивали перемешивание реакционной смеси при от -5° до 0°C в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям раствор 2-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-5,8-дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-4-она (промежуточное соединение 7: 20 г, 39,658 ммоль) в THF (60 мл) при температуре от -10°C до -5°C. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. и перемешивали в течение 2 ч. Протекание реакции отслеживали с помощью HPLC. Если содержание исходного вещества составляло <0,5%, то начинали обработку, в противном случае реакционную смесь перемешивали в течение еще 4-16 ч. при отслеживании с помощью HPLC. В реакционную смесь добавляли THF/H2O=20 мл/2 мл с внутренней температурой 20-25 °C, затем добавляли 20% раствор NH4Cl (100 мл) с внутренней температурой 20-25°C. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл) с последующим промыванием 20% солевым раствором (100 мл).Lithium diisopropylamide (2 M in THF, 24 ml, 47.59 mmol) at -10°C to -5°C. The reaction mixture was stirred at -5° to 0°C for 1 h. Then a solution of 2-{[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]methyl}-5,8-dichloro-1-(2,6- dichlorophenyl)-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-4-one (intermediate 7: 20 g, 39.658 mmol) in THF (60 ml) at -10°C to -5°C. The reaction mixture was slowly warmed to room temperature over 30 minutes. and stirred for 2 hours. The progress of the reaction was monitored by HPLC. If the content of the original substance was <0.5%, then began processing, otherwise the reaction mixture was stirred for another 4-16 hours while monitoring by HPLC. THF/H was added to the reaction mixture2O=20 ml/2 ml with internal temperature 20-25°C, then 20% NH solution was addedfourCl (100 ml) with an internal temperature of 20-25°C. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2×100 ml). The combined organic layers were washed with water (100 ml) followed by washing with 20% brine (100 ml).
Кристаллизация. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением остатка весом около 40 г, затем применяли н-гептан (2×400 мл) с осуществлением азеотропной перегонки до получения 50 г остатка. К остатку добавляли н-гептан (400 мл) и смесь нагревали до внутренней температуры 60°C за 30 мин., выдерживали в течение 1-2 ч. и затем горячую смесь фильтровали. Фильтрат охлаждали до 0°C в течение 10 ч. и перемешивали в течение 6 ч. Образованный осадок разделяли посредством фильтрации. Данный влажный осадок суспендировали в этилацетате (20 мл) и н-гептане (200 мл) и нагревали до 55°C в течение 30 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при 55°C. Раствор медленно охлаждали до 0°C в течение 6 ч. и выдерживали в течение по меньшей мере 3 ч. Осадок фильтровали и высушивали с получением грязно-белого твердого вещества, представляющего собой указанное в заголовке соединение (13,8 г, выход 57%).Crystallization. The organic layer was concentrated under reduced pressure to give a residue weighing about 40 g, then n-heptane (2×400 ml) was applied with azeotropic distillation to obtain 50 g of residue. n-heptane (400 ml) was added to the residue, and the mixture was heated to an internal temperature of 60° C. in 30 minutes, held for 1-2 hours, and then the hot mixture was filtered. The filtrate was cooled to 0° C. over 10 hours and stirred for 6 hours. The precipitate formed was separated by filtration. This wet cake was suspended in ethyl acetate (20 ml) and n-heptane (200 ml) and heated to 55° C. for 30 minutes. The resulting solution was stirred for 30 minutes. at 55°C. The solution was slowly cooled to 0°C over 6 hours and held for at least 3 hours. The precipitate was filtered and dried to give an off-white solid, which is the title compound (13.8 g, 57% yield) .
ESI-MS масса/заряд: 601,0 [M+H]+; чистота согласно HPLC: 98,9%, энантиомерный избыток: 99,1%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,26 (s, 1 H), 7,82-7,68 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 4,53-4,38 (m, 3H), 4,17-4,08 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,02 --0,05 (m, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, DMSO-d6) δ ppm=-5,22, 18,37, 26,05, 26,20, 27,02, 60,72, 66,30, 67,09, 73,85, 109,20,110,04, 111,18, 114,93, 129,48, 133,07, 133,90, 136,12, 145,07, 150,45, 151,56, 162,57, 175,16ESI-MS mass / charge : 601.0 [M+H] + ; purity according to HPLC: 98.9%, enantiomeric excess: 99.1%; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm=8.26 (s, 1 H), 7.82-7.68 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 4.53- 4.38 (m, 3H), 4.17-4.08 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.02-0.05 (m, 6H); 13 C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm=-5.22, 18.37, 26.05, 26.20, 27.02, 60.72, 66.30, 67.09, 73.85 109.20.110.04
Стадия 2: (R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 2: (R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-(hydroxymethyl)- 1,6-naphthyridine-4(1H)-one
В раствор 2-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-4-она (15 г, 25 ммоль) в THF (50 мл) добавляли по каплям раствор тригидрата фторида тетрабутиламмония (9,5 г, 30 ммоль) в THF (25 мл) с внутренней температурой 20-25°C. Обеспечивали перемешивание реакционной смеси в течение 2 ч. Протекание реакции отслеживали с помощью HPLC. Результаты HPLC показали 96,8% продукта при полном расходовании исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до внутренней температуры 0-5°C и затем добавляли по каплям ледяную воду (75 мл) с внутренней температурой 0-5°C с последующим добавлением изопропилацетата (75 мл).In a solution of 2-{[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]methyl}-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-{[(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane- 4-yl]methoxy}-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-4-one (15 g, 25 mmol) in THF (50 ml) was added dropwise a solution of tetrabutylammonium fluoride trihydrate (9.5 g, 30 mmol ) in THF (25 ml) with an internal temperature of 20-25°C. The reaction mixture was stirred for 2 hours. The progress of the reaction was monitored by HPLC. The HPLC results showed 96.8% of the product at full consumption of the starting material. The reaction mixture was cooled to an internal temperature of 0-5°C, and then ice water (75 ml) with an internal temperature of 0-5°C was added dropwise, followed by the addition of isopropyl acetate (75 ml).
Слои разделяли и водный слой экстрагировали изопропилацетатом (75 мл).The layers were separated and the aqueous layer was extracted with isopropyl acetate (75 ml).
Объединенный органический слой промывали водой (1×75 мл) с последующим промыванием 20% солевым раствором (1×75 мл).The combined organic layer was washed with water (1 x 75 ml) followed by 20% brine (1 x 75 ml).
Кристаллизация.Crystallization.
Органический слой концентрировали под вакуумом с получением 40 г остатка и затем добавляли изопропилацетат (5×150 мл) с осуществлением азеотропной перегонки до получения 50 г остатка. Смесь охлаждали до 20-25°C и добавляли затравку продукта (6 мг). Смесь выдерживали в течение 2 ч. при внутренней температуре 20-25°C, затем смесь нагревали до внутренней температуры 35 ± 3°C в течение 30 мин., выдерживали в течение 30 мин. и добавляли н-гептан (150 мл) в течение 6 ч. Смесь охлаждали до внутренней температуры 0 ± 3°C в течение 5 ч. и выдерживали в течение по меньшей мере 3 ч. Необходимый продукт получали путем фильтрации и влажный осадок промывали н-гептаном (15 мл) и затем высушивали под вакуумом при 40°C с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (10,5 г, выход 86,5%).The organic layer was concentrated in vacuo to give 40 g of a residue and then isopropyl acetate (5 x 150 ml) was added to azeotrope to obtain 50 g of a residue. The mixture was cooled to 20-25° C. and seeded with product (6 mg). The mixture was held for 2 hours at an internal temperature of 20-25°C, then the mixture was heated to an internal temperature of 35 ± 3°C for 30 minutes, held for 30 minutes. and n-heptane (150 ml) was added over 6 h. The mixture was cooled to an internal temperature of 0 ± 3°C over 5 h and held for at least 3 h. The desired product was obtained by filtration and the wet cake was washed with n- heptane (15 ml) and then dried under vacuum at 40° C. to give the title compound as a light yellow solid (10.5 g, 86.5% yield).
ESI-MS масса/заряд: 486,9 [M+H]+; чистота согласно HPLC: 98,3%, энантиомерный избыток: 99,6%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,23 (s, 1 H), 7,78-7,68 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 5,85 (t, J=6,0 Гц, 1H), 4,49-4,37 (m, 3H), 4,14-4,08 (m, 1H), 4,04-3,97 (m, 1H), 3,78 (d, J=5,26 Гц, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,31 (s, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, DMSO-d6) δ ppm=26,20, 27,00, 58,86, 66,33, 67,11, 73,86, 109,21, 110,00, 111,16, 114,06, 129,48, 133,15, 133,80, 135,98, 136,01, 145,00, 150,25, 153,49, 162,58, 175,10ESI-MS mass / charge : 486.9 [M+H] + ; purity according to HPLC: 98.3%, enantiomeric excess: 99.6%; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm=8.23 (s, 1 H), 7.78-7.68 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 5.85 ( t, J=6.0 Hz, 1H), 4.49-4.37 (m, 3H), 4.14-4.08 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H) , 3.78 (d, J=5.26 Hz, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (s, 3H). 13 C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm=26.20, 27.00, 58.86, 66.33, 67.11, 73.86, 109.21, 110.00, 111.16, 114.06, 129.48, 133.15, 133.80, 135.98, 136.01, 145.00, 150.25, 153.49, 162.58, 175.10
Стадия 3: (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 3: (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
Во FlexyCube объемом 400 мл загружали ацетонитрил (67,9 г) и (R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (13,1 г, 1,0 экв.). В другую колбу объемом 100 мл добавляли ацетонитрил (29,1 г), воду (1,96 г) и Bi(OTf)3 (4,42 г, 0,25 экв.). Соответствующий раствор Bi(OTf)3 добавляли в FlexyCube при 20 ± 3°C в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до 10 ± 3°C в течение 40 мин. и выдерживали при 10 ± 3°C в течение 45 мин. После этого реакционную смесь охлаждали до 0 ± 3°C в течение 30 мин. и выдерживали при 0 ± 3°C в течение 30 мин., когда реакция была завершена согласно анализу UPLC. В реакционную смесь медленно добавляли 5 вес. % водн. раствор NaHCO3 (67 г) с поддержанием температуры ниже 10°C. Добавляли этилацетат (120 г) и смесь нагревали до комнатной температуры. Фазы разделяли и водный раствор экстрагировали этилацетатом (59 г) и изопропиловым спиртом (5,1 г). Объединенную органическую фазу промывали 20 вес. % солевым раствором (75 г). Органический растворитель заменяли на изопропиловый спирт и концентрировали при 50-100 мбар при 50°C до получения 32,6 грамм остатка. К остатку добавляли метил-трет-бутиловый эфир (20 г) при 50 ± 3°C в течение 30 мин. Смесь перемешивали в течение еще 30 мин. до осаждения дополнительного количества твердого вещества. Добавляли метил-трет-бутиловый эфир (80 г) в течение 1 ч. Температуру понижали до 23 ± 3°C в течение 2 ч., добавляли метил-трет-бутиловый эфир (60 г) в течение 1 ч. и выдерживали в течение 2 ч. Твердое вещество фильтровали; влажный осадок на фильтре дважды промывали смешанным растворителем, состоящим из изопропилового спирта (3,9 г) и метил-трет-бутилового эфира (37 г). Затем неочищенное вещество растворяли в ацетонитриле (27,2 г) и воде (103 г) при 25 ± 3°C до образования прозрачного раствора. Добавляли затравку (48 мг) и перемешивали в течение 30 мин. с последующим добавлением воды (137,5 г) в течение 2 ч. Смесь выдерживали при 25 ± 3°C в течение 1 ч. и затем охлаждали до 0 ± 3°C в течение 7 ч. Ее фильтровали и влажный осадок промывали водой. Влажный осадок высушивали в вакууме при 60°C в течение 16 ч. с получением (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она в виде светло-желтого твердого вещества (7,95 г, выход 66%).A 400 ml FlexyCube was charged with acetonitrile (67.9 g) and (R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4- yl)methoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (13.1 g, 1.0 eq.). To another 100 ml flask was added acetonitrile (29.1 g), water (1.96 g) and Bi(OTf) 3 (4.42 g, 0.25 eq.). The appropriate Bi(OTf) 3 solution was added to the FlexyCube at 20 ± 3°C over 15 min. The reaction mixture was cooled to 10 ± 3°C for 40 min. and kept at 10 ± 3°C for 45 min. After that, the reaction mixture was cooled to 0 ± 3°C for 30 min. and kept at 0 ± 3°C for 30 minutes when the reaction was complete according to UPLC analysis. 5 wt. % aq. NaHCO 3 solution (67 g) while maintaining the temperature below 10°C. Ethyl acetate (120 g) was added and the mixture was warmed to room temperature. The phases were separated and the aqueous solution was extracted with ethyl acetate (59 g) and isopropyl alcohol (5.1 g). The combined organic phase was washed with 20 wt. % saline solution (75 g). The organic solvent was replaced with isopropyl alcohol and concentrated at 50-100 mbar at 50°C to obtain 32.6 grams of residue. Methyl tert-butyl ether (20 g) was added to the residue at 50 ± 3°C for 30 min. The mixture was stirred for another 30 minutes. until further solids precipitate. Methyl tert-butyl ether (80 g) was added over 1 h. Temperature was lowered to 23 ± 3°C over 2 h, methyl tert-butyl ether (60 g) was added over 1 h and held for 2 hours. The solid was filtered; the wet filter cake was washed twice with a mixed solvent of isopropyl alcohol (3.9 g) and methyl tert-butyl ether (37 g). The crude material was then dissolved in acetonitrile (27.2 g) and water (103 g) at 25 ± 3°C until a clear solution was formed. Seeding (48 mg) was added and stirred for 30 minutes. followed by addition of water (137.5 g) over 2 h. The mixture was kept at 25 ± 3°C for 1 h and then cooled to 0 ± 3°C for 7 h. It was filtered and the wet cake was washed with water. The wet cake was dried in vacuo at 60°C for 16 hours to give (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)- 1,6-naphthyridin-4(1H)-one as a light yellow solid (7.95 g, 66% yield).
ESI-MS масса/заряд: 445,011 [M+H]+; чистота согласно HPLC: 99,34%, энантиомерный избыток: 99,3%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,28 (s, 1 H), 7,91-7,70 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,24 (t, J=5,38 Гц, 1H), 4,85 (t, J=5,75 Гц, 2H), 3,85 (br d, J=5,38 Гц, 2H), 3,75 (t, J=5,56 Гц, 4H); 13C ЯМР (101 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,27, 63,36,68,90, 69,03, 109,24, 110,52, 113,35, 128,93, 132,48, 133,29, 135,35, 144,26, 149,95, 153,26, 162,20, 174,94ESI-MS mass / charge : 445.011 [M+H] + ; purity according to HPLC: 99.34%, enantiomeric excess: 99.3%; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm=8.28 (s, 1 H), 7.91-7.70 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 5.91 ( s, 1H), 5.24 (t, J=5.38 Hz, 1H), 4.85 (t, J=5.75 Hz, 2H), 3.85 (br d, J=5.38 Hz , 2H), 3.75 (t, J=5.56 Hz, 4H); 13 C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm=8.27, 63.36.68.90, 69.03, 109.24, 110.52, 113.35, 128.93, 132.48, 133.29, 135.35, 144.26, 149.95, 153.26, 162.20, 174.94
Пример 1A (гидратная форма B)Example 1A (hydrate form B)
ПерекристаллизацияRecrystallization
К 200 мг аморфного вещества, представляющего собой пример 1, добавляли 1 мл смеси ацетонитрил/вода (9:1, об./об.) с получением прозрачного раствора при 50°C с перемешиванием. Через 1 ч. перемешивания при данной температуре раствор медленно охлаждали до 5°C, и образовывался белый осадок. Осадок разделяли путем центрифугирования и высушивали при 40°C в течение 12 часов. Получали белый кристаллический порошок (модифицированную гидратную форму B) соединения.To 200 mg of the amorphous substance of Example 1 was added 1 ml of acetonitrile/water (9:1, v/v) to obtain a clear solution at 50° C. with stirring. After 1 hour stirring at this temperature, the solution was slowly cooled to 5° C. and a white precipitate formed. The precipitate was separated by centrifugation and dried at 40°C for 12 hours. A white crystalline powder (modified hydrate form B) of the compound was obtained.
В качестве альтернативы, гидрат B можно получать путем подвергания (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (любой формы из примера 1) воздействию 92% RH в течение более 72 ч. при 25°C или путем суспендирования (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (любой формы из примера 1) в чистой воде при 25°C в течение по меньшей мере 72 ч.Alternatively, hydrate B can be obtained by subjecting (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine- 4(1H)-one (any form from example 1) exposed to 92% RH for more than 72 hours at 25°C or by suspending (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5- (2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (any form from Example 1) in pure water at 25°C for at least 72 hours.
a) Описание способа порошковой рентгеновской дифракции (XRPD)a) Description of the X-ray powder diffraction (XRPD) method
Порошковую рентгеновскую дифрактограмму записывали на дифрактометре Bruker™ D8 Advance с анодом CuKα (излучение CuKα (λ=1,5418 Å)). Образец весом примерно 75-100 мг помещают на держатель для образца с Si-подложкой и нулевым фоном и располагают по центру в рентгеновском пучке. Определенная таким образом рентгеновская дифрактограмма показана на фигуре 1 и представлена в таблице 2 ниже посредством линий отражения из наиболее важных линий.The powder X-ray diffraction pattern was recorded on a Bruker™ D8 Advance diffractometer with a CuKα anode (CuKα radiation (λ=1.5418 Å)). A sample weighing about 75-100 mg is placed on a sample holder with Si substrate and zero background and is centered in the x-ray beam. The x-ray diffraction pattern thus determined is shown in FIG. 1 and is presented in Table 2 below by means of reflection lines from the most important lines.
Таблица 2. Table 2.
b) Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) и термогравиметрический анализ (TGA)b) Differential Scanning Calorimetry (DSC) and Thermogravimetric Analysis (TGA)
Результаты дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметрического анализа (TGA) для небольшого количества формы B получали с применением Q2000 (DSC) и Q5000 (TGA) от TA Instruments с применением диапазона нагревания, указанного на фигурах 2-3.Differential Scanning Calorimetry (DSC) and Thermogravimetric Analysis (TGA) results for a small amount of Form B were obtained using Q2000 (DSC) and Q5000 (TGA) from TA Instruments using the heating range indicated in Figures 2-3.
Описание способа DSCDescription of the DSC method
Точно взвешивают 0,5-1,5 мг каждого тестируемого вещества в тигель для образца с отверстиями и тигель для образца закрытого типа (герметичный). Пустые тигли для образца применяют в качестве эталона. DSC-термограмму записывают следующим образом. Температуру в аппарате регулируют до приблизительно -40°C и нагревают до 300°C при скорости нагревания 10°C/мин., при расходе азота 50 мл/мин. Прибор откалиброван в отношении температуры и энтальпии с помощью индия, по меньшей мере на 99,9999% чистого, до 300°C при скорости нагревания 10°C/мин., при расходе азота 50 мл/мин. Точность измеренной температуры образца с помощью данного способа составляет приблизительно ±1°C, и удельная теплота плавления может быть измерена с относительной погрешностью, составляющей приблизительно ±5%.Accurately weigh 0.5-1.5 mg of each test substance into a perforated sample crucible and a closed type (sealed) sample crucible. Empty sample crucibles are used as a reference. The DSC thermogram is recorded as follows. The temperature in the apparatus is adjusted to approximately -40°C and heated to 300°C at a heating rate of 10°C/min, with a nitrogen flow rate of 50 ml/min. The instrument is calibrated for temperature and enthalpy with at least 99.9999% pure indium up to 300°C at a heating rate of 10°C/min, with a nitrogen flow rate of 50 ml/min. The accuracy of the measured sample temperature using this method is approximately ±1°C, and the specific heat of fusion can be measured with a relative error of approximately ±5%.
В случае тигля для образца с отверстиями (фиг. 2) начало температуры стеклования: Tначала=38,77°C, начало эндотермы плавления: Tначала=113,69°C;In the case of the sample crucible with apertures (FIG. 2), glass transition temperature start: T start =38.77° C., start of melting endotherm: T start = 113.69° C.;
В случае герметичного тигля для образца (фиг. 3) начало эндотермы плавления: Tначала=82,30°C.In the case of a sealed sample crucible (FIG. 3), the start of the melting endotherm: T start =82.30°C.
Описание способа TGADescription of the TGA method
Точно взвешивают 10-20 мг тестируемого вещества в Al-тигель для образца. TGA-термограмму записывают следующим образом. Для избегания потерь веса тигель для образца содержит герметично закрытую крышку, которую автоматически продавливают лишь за несколько мгновений перед загрузкой образца в печь. Температуру уравновешивают до 30°C и повышают до 200°C при скорости нагревания 10°C/мин. при расходе азота 25 мл/мин.Accurately weigh 10-20 mg of the test substance into the Al sample crucible. The TGA thermogram is recorded as follows. To avoid weight loss, the sample crucible contains a hermetically sealed lid, which is automatically pushed through only a few moments before loading the sample into the oven. The temperature is equilibrated to 30°C and raised to 200°C at a heating rate of 10°C/min. at a nitrogen flow rate of 25 ml/min.
Прибор откалиброван в отношении температуры с помощью никеля и алюминия и откалиброван в отношении веса с помощью 5 и 10 мг стандартов (фиг. 4).The instrument is calibrated for temperature with nickel and aluminum and calibrated for weight with 5 and 10 mg standards (FIG. 4).
Следующие примеры в таблице 1 получали с применением способа A.The following examples in Table 1 were prepared using Method A.
Таблица 1. Примеры 2-58Table 1. Examples 2-58
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=7,90 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,77 (ddd, J=10,9, 6,5, 4,4 Гц, 1H), 4,52 (dd, J=10,1, 6,9 Гц, 2H), 4,02 (dd, J=10,6, 4,3 Гц, 2H), 1,96 (s, 3H).HRMS calc. 401.0572 [M+H] + ; the found value is 401.0576.
1 H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=7.90 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.24 (s, 1H) , 4.77 (ddd, J=10.9, 6.5, 4.4 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=10.1, 6.9 Hz, 2H), 4.02 (dd , J=10.6, 4.3 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H).
Хиральное разделение рацемического соединения, представляющего собой пример 40Chiral resolution of the racemic compound of Example 40
Примеры 58 и 59.Examples 58 and 59. Один из примеров 58 и 59 представляет собой (R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он, и другой представляет собой (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он.One of Examples 58 and 59 is (R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridine- 4(1H)-one, and the other is (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy)-2-methyl-1,6 -naphthyridine-4(1H)-one.
Растворяли 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он в метаноле и подвергали нескольким операциям введения, 1,6 мл каждая, для осуществления хиральной препаративной SFC (колонка ChiralPak AD-H, 250×330 мм ID, 5 мкм, расход 80 мл/мин. при 38°C) с применением 35% 2-пропанола в диоксиде углерода в качестве подвижной фазы. После хирального разделения фракции высушивали путем ротационного выпаривания с получением примера 58, соответствующего первому пику элюирования (ee >99%), и примера 59, соответствующего второму пику элюирования (ee >99%), в виде белых твердых веществ. Значения времени удерживания получали на колонке ChiralPak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм, применяли градиент от 5 до 55% 2-пропанола в диоксиде углерода в качестве подвижной фазы в течение 5,5 мин., затем удерживали в течение 0,1 мин. (расход растворителя 5,0 мл/мин.) при температуре печи 38°C (пример 58: Rt=4,23 мин.; пример 59: Rt=4,68 мин.)8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one was dissolved in methanol and subjected to several injection operations, 1.6 ml each, to perform a chiral preparative SFC (ChiralPak AD-H column, 250×330 mm ID, 5 µm,
Следующие примеры получали, как описано на схеме B.The following examples were prepared as described in Scheme B.
Пример 60: 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 60 : 8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
Стадия 1: 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 1 : 8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1, 6-naphthyridine-4(1H)-one
Перемешивали смесь 5,8-дихлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (промежуточное соединение 2, 0,4 г, 1,02 ммоль), (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола (0,674 г, 5,10 ммоль), K2CO3 (0,423 г, 3,06 ммоль) и DMAP (0,037 г, 0,306 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при 80°C в течение 2 дней. Твердое вещество отфильтровывали и затем реакционную смесь очищали посредством хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан, от 10 до 50%) с получением белого твердого вещества, представляющего собой указанное в заголовке соединение (0,436 г, 88%). ESI-MS масса/заряд: 489,1 [M+H]+ (Rt=1,42 минуты, LC-способ 3)A mixture of 5,8-dichloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediate2, 0.4 g, 1.02 mmol), (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol (0.674 g, 5.10 mmol), K2CO3 (0.423 g, 3.06 mmol) and DMAP (0.037 g, 0.306 mmol) in acetonitrile (10 mL) at 80°C for 2 days. The solid was filtered off, and then the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (EtOAc/heptane, 10 to 50%) to give a white solid as the title compound (0.436 g, 88%). ESI-MSmass/charge: 489.1 [M+H]+ (Rt=1.42 minutes, LC method 3)
Стадия 2: 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбальдегид Step 2 : 8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-2-carbaldehyde
Перемешивали смесь 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,104 г, 0,213 ммоль) и SeO2 (0,036 г, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) при 90°C в течение ночи. Другую партию SeO2 (0,030 г, 0,27 ммоль) добавляли в реакционную смесь с последующим перемешиванием при 100°C в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Результаты LC-MS показывают, что указанное в заголовке соединение представляет собой основной компонент неочищенного продукта. ESI-MS масса/заряд: 463,1 [M+H]+ (Rt=1,02 минуты, LC-способ 3)A mixture of 8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1,6 was stirred -naphthyridine-4(1H)-one (0.104 g, 0.213 mmol) and SeO2 (0.036 g, 0.32 mmol) in 1,4-dioxane (2 ml) at 90°C during the night. Another batch of SeO2 (0.030 g, 0.27 mmol) was added to the reaction mixture, followed by stirring at 100°C during the night. The solid was filtered off. The volatiles were removed under reduced pressure to give the crude product. LC-MS results show that the title compound is the main component of the crude product. ESI-MSmass/charge: 463.1 [M+H]+ (Rt=1.02 minutes, LC method 3)
Стадия 3: 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 3 : 8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
В раствор неочищенного 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбальдегида (0,098 г, 0,213 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли NaBH4 (0,04 г, 1,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 5 мин. Твердое вещество отфильтровывали с последующим проведением очистки с помощью HPLC с обращенной фазой (колонка X-bridge, 30×50 мм, 5 мкм, ACN/H2O с 10 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, градиент: от 15 до 40% ACN в течение 3,5 мин.) с получением белого твердого вещества, представляющего собой указанное в заголовке соединение (0,027 г, 26%).To a solution of crude 8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-2-carbaldehyde (0.098 g, 0.213 mmol) in EtOH (5 ml) was added NaBHfour (0.04 g, 1.07 mmol). The reaction mixture was stirred at 60°C for 5 min. The solid was filtered off followed by purification by reverse phase HPLC (X-bridge column, 30×50 mm, 5 µm, ACN/H2O with 10 mM NHfourOH, 75 ml/min, 1.5 ml injection, gradient: 15% to 40% ACN over 3.5 min) to give a white solid as the title compound (0.027 g, 26%).
60: HRMS: рассч. 463,0031 [M+H]+, найденное значение 463,0036; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,26 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,3 Гц, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,85 (bs, 1H), 4,88 (bs, 1H), 4,75 (bs, 1H), 4,38 (dd, J=10,7, 5,5 Гц, 1H), 4,30 (dd, J=10,7, 5,8 Гц, 1H), 3,78-3,91 (m, 3H), 3,58 (m, 2H) 60: HRMS: calc. 463.0031 [M+H] + , found value 463.0036; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=8.26 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 5 .85 (bs, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.75 (bs, 1H), 4.38 (dd, J=10.7, 5.5 Hz, 1H), 4.30 ( dd, J=10.7, 5.8 Hz, 1H), 3.78-3.91 (m, 3H), 3.58 (m, 2H)
Следующий пример получали способом, аналогичным описанному для указанного выше примера, с применением этан-1,2-диола на стадии 1.The following example was prepared in a manner similar to that described for the above example using ethane-1,2-diol in step 1.
Пример 61: 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5-(2-гидроксиэтокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 61 : 8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(2-hydroxyethoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
61: HRMS: рассч. 432,9925 [M+H]+, найденное значение 432,9919; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,23 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,3 Гц, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,82 (bs, 1H), 4,77 (bs, 1H), 4,42 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,76 (q, J=4,4 Гц, 2H) 61 : HRMS: calc. 432.9925 [M+H] + , found value 432.9919; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=8.23 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 5 .82 (bs, 1H), 4.77 (bs, 1H), 4.42 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.76 (q, J= 4.4Hz, 2H)
Пример 62: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(дифторметил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 62 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(difluoromethyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
Стадия 1: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Stage 1: 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridine-4(1H )-he
В раствор 5,8-дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,250 г, 0,668 ммоль) в NMP (1 мл) добавляли (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол (0,883 г, 6,68 ммоль), K2CO3 (0,277 г, 2,005 ммоль) и DMAP (0,008 г, 0,067 ммоль). Полученный раствор нагревали при 75°C в течение 1 ч. Реакционную смесь поглощали смесью EtOAc/вода. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (0,277 г, 79%). ESI-MS масса/заряд: 471,1 [M+H]+ (Rt=1,17 минуты, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,09 (s, 1H), 7,61-7,41 (m, 3H), 6,40 (d, J=0,7 Гц, 1H), 4,62-4,45 (m, 3H), 4,20 (dd, J=8,5, 6,1 Гц, 1H), 4,04 (dd, J=8,4, 6,2 Гц, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).To a solution of 5,8-dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.250 g, 0.668 mmol) in NMP (1 ml) was added (2 ,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol (0.883 g, 6.68 mmol), K 2 CO 3 (0.277 g, 2.005 mmol) and DMAP (0.008 g, 0.067 mmol). The resulting solution was heated at 75° C. for 1 hour. The reaction mixture was taken up in EtOAc/water. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and evaporated. The crude material was purified by silica gel chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (0.277 g, 79%). ESI-MS mass/charge : 471.1 [M+H] + (Rt=1.17 minutes, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.09 (s , 1H), 7.61-7.41 (m, 3H), 6.40 (d, J =0.7 Hz, 1H), 4.62-4.45 (m, 3H), 4.20 ( dd, J = 8.5, 6.1 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.47 (s , 3H), 1.41(s, 3H).
Стадия 2: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбальдегид Stage 2: 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6 -naphthyridine-2-carbaldehyde
Нагревали с обратным холодильником смесь 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,123 г, 0,262 ммоль) и диоксида селена (0,035 г, 0,314 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) в течение ночи. Нерастворимые вещества отфильтровывали и промывали с помощью EtOAc. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли EtOAc и воду. Органический слой отделяли и водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (0,057 г, 45%).A mixture of 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one was heated at reflux (0.123 g, 0.262 mmol) and selenium dioxide (0.035 g, 0.314 mmol) in 1,4-dioxane (5 ml) overnight. Insoluble matters were filtered off and washed with EtOAc. The organic layer was concentrated under reduced pressure. EtOAc and water were added to the residue. The organic layer was separated and aq. layer was extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and evaporated. The crude material was purified by silica gel chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (0.057 g, 45%).
Стадия 3: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(дифторметил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Stage 3: 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(difluoromethyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-1,6-naphthyridine-4 (1H)-he
В раствор 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбальдегида (0,056 г, 0,116 ммоль) в 2 мл DCM добавляли DeoxoFluor (0,320 мл, 1,737 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных дней. Полученное гасили 10% раствором NaHCO3 при 0°C, затем экстрагировали с помощью CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г, выход 43%). ESI-MS масса/заряд: 505,1 [M+H]+ (Rt=1,23 мин., способ LC 1).In a solution of 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1 ,6-naphthyridine-2-carbaldehyde (0.056 g, 0.116 mmol) in 2 ml DCM was added DeoxoFluor (0.320 ml, 1.737 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature over the weekend. The resultant was quenched with 10% NaHCO 3 at 0° C., then extracted with CH 2 Cl 2 . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by silica gel chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (0.025 g, 43% yield). ESI-MS mass / charge : 505.1 [M+H] + (Rt=1.23 min, LC method 1).
Стадия 4: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(дифторметил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 4 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(difluoromethyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
В раствор 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(дифторметил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,025 г, 0,049 ммоль) в 0,5 мл DCM добавляли 0,5 мл TFA. Реакционную смесь перемешивали 1,5 часа. Затем полученное концентрировали. Остаток разбавляли с помощью ACN и фильтровали через смолу LP-HCO3 с нейтрализацией соли TFA. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, выход 78%).In a solution of 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(difluoromethyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-1,6-naphthyridine -4(1H)-one (0.025 g, 0.049 mmol) in 0.5 ml DCM was added 0.5 ml TFA. The reaction mixture was stirred for 1.5 hours. The resultant was then concentrated. The residue was diluted with ACN and filtered through LP-HCO3 resin to neutralize the TFA salt. The filtrate was concentrated to give the title compound (0.020 g, 78% yield).
62: ESI-MS масса/заряд: 467,1 [M+H]+ (Rt=1,91 минуты, LC-способ 1); 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,09 (s, 1H), 7,56-7,36 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 5,99 (t, J=53,0 Гц, 1H), 4,64 (ddd, J=11,2, 2,4, 1,2 Гц, 1H), 4,27 (dd, J=11,2, 3,7 Гц, 1H), 3,98-3,79 (m, 2H), 3,77-3,61 (m, 1H). 62: ESI-MS mass/charge : 467.1 [M+H] + (Rt=1.91 minutes, LC method 1); 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.09 (s, 1H), 7.56-7.36 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 5.99 ( t, J=53.0 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J=11.2, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=11.2, 3, 7 Hz, 1H), 3.98-3.79 (m, 2H), 3.77-3.61 (m, 1H).
Пример 63: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбонитрил Example 63 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-2-carbonitrile
Получали 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбальдегид, как описано для примера 63 на стадиях 1 и 2.8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1, 6-naphthyridine-2-carbaldehyde as described for example 63 in
Стадия 3: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбоновая кислота Stage 3 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylic acid
В раствор 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбальдегида (0,358 г, 0,740 ммоль) в смеси ацетона (1 мл) и воды (1 мл) добавляли хлорит натрия (0,134 г, 1,48 ммоль) и сульфаминовую кислоту (0,216 г, 2,22 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли. Остаток промывали водой, фильтровали и высушивали под вакуумом. Полученное применяли как таковое на следующей стадии. ESI-MS масса/заряд: 460,9 [M+H]+ (Rt=0,46 минуты, LC-способ 4), 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,19 (s, 1H), 7,48 (d, J=4,2 Гц, 3H), 6,14 (s, 1H), 4,97-4,79 (m, 2H), 4,38 (dd, J=10,6, 5,5 Гц, 1H), 4,26 (dd, J=10,6, 6,0 Гц, 1H), 3,92-3,79 (m, 1H), 3,57 (dq, J=10,8, 5,5 Гц, 2H).In a solution of 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1 ,6-naphthyridine-2-carbaldehyde (0.358 g, 0.740 mmol) in a mixture of acetone (1 ml) and water (1 ml) was added sodium chlorite (0.134 g, 1.48 mmol) and sulfamic acid (0.216 g, 2.22 mmol). The mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was removed. The residue was washed with water, filtered and dried under vacuum. This was used as such in the next step. ESI-MS mass/charge : 460.9 [M+H] + (Rt=0.46 minutes, LC method 4), 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=8.19 (s , 1H), 7.48 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 6.14 (s, 1H), 4.97-4.79 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J =10.6, 6.0 Hz, 1H), 3.92-3.79 (m, 1H), 3.57 (dq , J =10.8, 5.5 Hz, 2H).
Стадия 4: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбоксамид Step 4 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-2-carboxamide
В раствор 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбоновой кислоты (0,160 г, 0,348 ммоль), HATU (0,397 г, 1,044 ммоль) и DIEA (0,304 мл, 1,74 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли хлорид аммония (0,056 г, 1,044 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали водой. Водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (от 0 до 10% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (0,132 г, 83%). ESI-MS масса/заряд: 458,0 [M+H]+ (Rt=0,68 минуты, LC-способ 4), 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,38 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,66-7,50 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 4,88 (d, J=5,2 Гц, 1H), 4,71 (t, J=5,9 Гц, 1H), 4,44-4,21 (m, 2H), 3,87 (q, J=5,3 Гц, 1H), 3,66-3,48 (m, 2H).To a solution of 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-2-carboxylic acid (0.160 g, 0.348 mmol), HATU (0.397 g, 1.044 mmol) and DIEA (0.304 ml, 1.74 mmol) in DMF (4 ml) was added ammonium chloride (0.056 g, 1.044 mmol). The mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water. Water layer was extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (0 to 10% MeOH in DCM) to give the title compound (0.132 g, 83%). ESI-MS mass/charge : 458.0 [M+H] + (Rt=0.68 minutes, LC method 4), 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=8.38 (s , 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66-7.50 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 4.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.44-4.21 (m, 2H), 3.87 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.66-3.48 (m, 2H).
Стадия 5: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбонитрил Step 5 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-2-carbonitrile
В раствор 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбоксамида (0,130 г, 0,283 ммоль) в THF (3 мл) и TEA (0,099 мл, 0,709 ммоль) добавляли по каплям TFAA (0,140 мл, 0,992 ммоль) при 0°C (внутренняя температура не превышала 15°C, что контролировали с применением внутреннего термометра). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Затем полученное выливали в воду и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, солевым раствором и высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 10% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (0,09 г, 72%).To a solution of 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-2-carboxamide (0.130 g, 0.283 mmol) in THF (3 ml) and TEA (0.099 ml, 0.709 mmol) was added dropwise TFAA (0.140 ml, 0.992 mmol) at 0°C (internal temperature did not exceed 15°C, which was controlled using an internal thermometer). The reaction mixture was stirred at 0°C for 2 hours. The resultant was then poured into water and the product was extracted with EtOAc (3X). The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaHCO 3 , brine and dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography (0 to 10% MeOH in DCM) to give the title compound (0.09 g, 72%).
63: ESI-MS масса/заряд: 442,0 [M+H]+ (Rt=0,68 минуты, LC-способ 4), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,25 (s, 1H), 7,61 (d, J=4,5 Гц, 3H), 6,99 (s, 1H), 4,70-4,59 (m, 4H), 4,52 (dd, J=10,9, 5,6 Гц, 1H), 4,39 (dt, J=11,1, 5,6 Гц, 2H). 63: ESI-MS mass/charge : 442.0 [M+H] + (Rt=0.68 minutes, LC method 4), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.25 (s, 1H), 7.61 (d, J =4.5 Hz, 3H), 6.99 (s, 1H), 4.70-4.59 (m, 4H), 4.52 (dd, J = 10.9, 5.6 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 11.1, 5.6 Hz, 2H).
Пример 64: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-гидрокси-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 64 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
В раствор 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5,8-дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (промежуточное соединение 7, 0,1 г, 0,198 ммоль) в воде (5 мл) добавляли 1 н. HCl (5 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Полученное нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 и необходимый продукт экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали со смесью MeCN и гептана с получением указанного в заголовке соединения (0,043 г, выход 55%).To a solution of 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-5,8-dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediate 7 , 0 .1 g, 0.198 mmol) in water (5 ml) was added 1 N. HCl (5 ml). The resulting mixture was stirred at 80° C. overnight. The resulting was neutralized with saturated aqueous NaHCO 3 and the desired product was extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was triturated with a mixture of MeCN and heptane to give the title compound (0.043 g, 55% yield).
64: ESI-MS масса/заряд: 372,8 [M+H]+ (Rt=0,88 минуты, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,19 (s, 1H), 7,57 (d, J=2,8 Гц, 3H), 7,01 (s, 1H), 4,23-4,08 (m, 2H). 64: ESI-MS mass/charge : 372.8 [M+H] + (Rt=0.88 minutes, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.19 (s, 1H), 7.57 (d, J=2.8 Hz, 3H), 7.01 (s, 1H), 4.23-4.08 (m, 2H).
Пример 65: 1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 65 : 1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-methyl-7-(methylamino)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
Стадия 1: 7-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 1: 7-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridine- 4(1H)-he
В раствор промежуточного соединения 11 (1 г, 2,67 ммоль) в NMP (8 мл) добавляли DMAP (0,163 г, 1,337 ммоль), K2CO3 (1,108 г, 8,02 ммоль) и (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол (1,060 г, 8,02 ммоль) при к. т. Полученный раствор перемешивали при 75°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до к. т., гасили солевым раствором, экстрагировали с помощью EtOAC. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, с элюированием с помощью EtOAc/гептана, от 0 до 100%, затем MeOH/EtOAc, 5%, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,51 г, выход 40,6%). LC/MS (масса/заряд, [M+H]+): 471,1.In a solution of an intermediateeleven (1 g, 2.67 mmol) in NMP (8 ml) was added DMAP (0.163 g, 1.337 mmol), K2CO3 (1.108 g, 8.02 mmol) and (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol (1.060 g, 8.02 mmol) at r.t. The resulting solution was stirred at 75°C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to rt, quenched with brine, extracted with EtOAC. The organic phase was washed with water, brine, dried over MgSOfour and concentratedin vacuo. The crude residue was purified by silica gel column chromatography eluting with EtOAc/
Стадия 2: 1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 2: 1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-methyl-7-(methylamino)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
В раствор 7-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (20 мг, 0,043 ммоль) в основании Хюнига (0,074 мл, 0,426 ммоль) и NMP (0,5 мл) добавляли гидрохлорид метиламина и реакционную смесь нагревали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью основной препаративной HPLC (Waters Xbridge, 5 мкм 30×100 мм, вода/ацетонитрил с 10 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, от 30 до 45% ACN в течение 11,5 мин.) с получением необходимого продукта в виде белого порошка. Данный белый порошок растворяли в DCM (1 мл) и добавляли TFA (1 мл). Полученный раствор перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, нейтрализовали конц. аммиаком и затем очищали с помощью основной препаративной HPLC (Waters Xbridge, 5 мкм 30×100 мм, вода/ацетонитрил с 10 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, от 20 до 35% ACN за 11,5 мин.) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого порошка (8,9 мг, 0,021 ммоль).To a solution of 7-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4 (1H)-one (20 mg, 0.043 mmol) in Hunig's base (0.074 ml, 0.426 mmol) and NMP (0.5 ml) was added methylamine hydrochloride and the reaction mixture was heated at 90° C. overnight. The reaction mixture was filtered and purified with basic prep HPLC (Waters Xbridge, 5 µm 30 x 100 mm, water/acetonitrile with 10 mM NH4OH, 75 ml/min, 1.5 ml injection, 30 to 45% ACN for 11 .5 min.) to obtain the desired product in the form of a white powder. This white powder was dissolved in DCM (1 ml) and TFA (1 ml) was added. The resulting solution was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, neutralized with conc. ammonia and then purified by basic prep HPLC (Waters Xbridge, 5 µm 30 x 100 mm, water/acetonitrile with 10 mM NH4OH, 75 ml/min, 1.5 ml injection, 20 to 35% ACN for 11.5 min.) to give the title compound as an off-white powder (8.9 mg, 0.021 mmol).
65: HRMS: рассч. 424,0844 [M+H]+, найденное значение 424,0830; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=7,56-7,46 (m, 2H), 7,40 (dd, J=8,6, 7,5 Гц, 1H), 6,09-5,99 (m, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,72-4,51 (m, 3H), 4,18 (d, J=9,8 Гц, 1H), 4,02-3,70 (m, 4H), 2,64 (d, J=5,1 Гц, 3H), 1,88-1,76 (m, 3H). 65: HRMS: calc. 424.0844 [M+H]+, found value 424.0830; 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d 3) δ ppm=7.56-7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 1H), 6, 09-5.99 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.72-4.51 (m, 3H), 4.18 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4 .02-3.70 (m, 4H), 2.64 (d, J=5.1 Hz, 3H), 1.88-1.76 (m, 3H).
Пример 66: 1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-7-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он и пример 67 : 1-(2-хлор-6-этилфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-7-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 66 : 1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-7-ethyl-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one and Example 67 : 1-( 2-chloro-6-ethylphenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-7-ethyl-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
Стадия 1: 1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-7-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он и 1-(2-хлор-6-этилфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-7-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 1: 1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-7-ethyl-2-methyl-1,6-naphthyridine- 4(1H)-one and 1-(2-chloro-6-ethylphenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-7-ethyl-2-methyl- 1,6-naphthyridine-4(1H)-one
Раствор диэтилцинка (3,55 мл, 3,55 ммоль) (1 М в гептане) добавляли по каплям в смесь 7-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,833 г, 1,774 ммоль), DPPF (0,197 г, 0,355 ммоль) и Pd(OAc)2 (0,040 г, 0,177 ммоль) в толуоле (10 мл) при -78°C в атмосфере азота. После добавления реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до к. т. и гасили насыщ. водн. раствором NH4Cl, разбавляли с помощью EtOAc и фильтровали через целит. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4 и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, с элюированием с помощью EtOAc/гептана, от 0 до 100%, с получением 1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-7-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,7 г желтого твердого вещества, 1,44 ммоль) и 1-(2-хлор-6-этилфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-7-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,012 г белого твердого вещества, 0,025 ммоль).A solution of diethylzinc (3.55 ml, 3.55 mmol) (1 M in heptane) was added dropwise to a mixture of 7-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.833 g, 1.774 mmol), DPPF (0.197 g, 0.355 mmol) and Pd(OAc) 2 ( 0.040 g, 0.177 mmol) in toluene (10 ml) at -78° C. under nitrogen. After the addition, the reaction mixture was heated at 90° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled to rt and quenched with sat. aq. NH 4 Cl solution, diluted with EtOAc and filtered through celite. The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 and concentrated in vacuo . The crude residue was purified by column chromatography eluting with 0 to 100% EtOAc/heptane to give 1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-7-ethyl-2- methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.7 g yellow solid, 1.44 mmol) and 1-(2-chloro-6-ethylphenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy) -7-ethyl-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.012 g white solid, 0.025 mmol).
Стадия 2: Соединение, представляющее собой 1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-7-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он, и 1-(2-хлор-6-этилфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-7-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 2: A compound that is 1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-7-ethyl-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one, and 1 -(2-chloro-6-ethylphenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-7-ethyl-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
Два указанных выше соединения по отдельности растворяли в смеси 1:1 DCM и TFA и перемешивали при к. т. в течение 1 часа. После удаления летучих веществ и очистки с помощью основной препаративной HPLC получали фракции, содержащие примеры 66 и 67, в виде белых порошков.The above two compounds were separately dissolved in a 1:1 mixture of DCM and TFA and stirred at RT for 1 hour. After devolatilization and purification by basic preparative HPLC, the fractions containing Examples 66 and 67 were obtained as white powders.
66: HRMS: рассч. 423,0878 [M+H]+, найденное значение 423,0897; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=7,67-7,46 (m,3H), 6,34 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,84 (d, J=11,5 Гц, 1H), 4,38 (dd, J=11,4, 3,3 Гц, 1H), 4,07-3,94 (m, 2H), 3,87 (dd, J=11,7, 5,4 Гц, 1H), 2,56 (q, J=7,5 Гц, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,16 (t, J=7,5 Гц, 3H). 66: HRMS: calc. 423.0878 [M+H] + , found value 423.0897; 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d 3) δ ppm=7.67-7.46 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.84 ( d, J=11.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=11.4, 3.3 Hz, 1H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.87 (dd , J=11.7, 5.4 Hz, 1H), 2.56 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.16 (t, J=7, 5 Hz, 3H).
67: HRMS: рассч.417,1581 [M+H]+, найденное значение 417,1626; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=7,59-7,32 (m, 3H), 6,37 (d, J=15,1 Гц, 1H), 5,83 (d, J=41,9 Гц, 1H), 4,97-4,74 (m, 1H), 4,37 (ddd, J=10,9, 7,1, 3,1 Гц, 1H), 4,11-3,69 (m, 3H), 2,56 (dq, J=15,1, 7,6 Гц, 2H), 2,29 (dddd, J=30,2, 22,7, 15,0, 7,3 Гц, 2H), 1,93 (d, J=9,4 Гц, 3H), 1,12 (dt, J=11,1, 7,6 Гц, 6H). 67: HRMS: calcd 417.1581 [M+H] + , found value 417.1626; 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d 3) δ ppm=7.59-7.32 (m, 3H), 6.37 (d, J=15.1 Hz, 1H), 5.83 (d, J=41.9 Hz, 1H), 4.97-4.74 (m, 1H), 4.37 (ddd, J=10.9, 7.1, 3.1 Hz, 1H), 4.11 -3.69 (m, 3H), 2.56 (dq, J=15.1, 7.6 Hz, 2H), 2.29 (dddd, J=30.2, 22.7, 15.0, 7.3 Hz, 2H), 1.93 (d, J=9.4 Hz, 3H), 1.12 (dt, J=11.1, 7.6 Hz, 6H).
Пример 68: 1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-7-метокси-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 68 : 1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-7-methoxy-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
Смесь 7-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (29 мг, 0,062 ммоль), Na2CO3 (19,63 мг, 0,185 ммоль), X-Phos (5,75 мг, 0,012 ммоль) и Pd(OAc)2 (1,386 мг, 6,17 мкмоль) в толуоле (0,5 мл) и MeOH (0,050 мл, 1,235 ммоль) продували азотом и нагревали при 80°C в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали, поглощали этилацетатом и фильтровали через слой силикагеля. Растворитель удаляли и затем неочищенный остаток растворяли в HOAc (1 мл). Добавляли воду (1 мл). Полученный раствор перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, нейтрализовали конц. аммиаком и очищали с помощью основной препаративной HPLC (Waters Xbridge, 5 мкм, 30×100 мм, вода/ацетонитрил с 10 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, от 15 до 30% ACN за 11,5 мин.) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого порошка (11,8 мг, 0,027 ммоль).A mixture of 7-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridine-4( 1H)-one (29 mg, 0.062 mmol), Na 2 CO 3 (19.63 mg, 0.185 mmol), X-Phos (5.75 mg, 0.012 mmol) and Pd(OAc) 2 (1.386 mg, 6, 17 µmol) in toluene (0.5 ml) and MeOH (0.050 ml, 1.235 mmol) was purged with nitrogen and heated at 80° C. overnight. After cooling, the mixture was concentrated, taken up in ethyl acetate and filtered through a plug of silica gel. The solvent was removed and then the crude residue was dissolved in HOAc (1 ml). Water (1 ml) was added. The resulting solution was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, neutralized with conc. ammonia and purified with basic preparative HPLC (Waters Xbridge, 5 μm, 30×100 mm, water/acetonitrile with 10 mM NH 4 OH, 75 ml/min., injection of 1.5 ml, 15 to 30% ACN for 11 .5 min) to give the title compound as an off-white powder (11.8 mg, 0.027 mmol).
68: HRMS: рассч. 425,0671 [M+H]+, найденное значение 425,0685; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=7,64-7,43 (m, 3H), 6,27-6,18 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,84 (dd, J=11,2, 1,5 Гц, 1H), 4,35 (dd, J=11,2, 3,3 Гц, 1H), 4,10-3,96 (m, 3H), 3,96-3,82 (m, 5H), 1,93 (s, 3H). 68: HRMS: calc. 425.0671 [M+H] + , found value 425.0685; 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d 3) δ ppm=7.64-7.43 (m, 3H), 6.27-6.18 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.84 (dd, J=11.2, 1.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=11.2, 3.3 Hz, 1H), 4.10-3.96 (m, 3H), 3.96-3.82 (m, 5H), 1.93 (s, 3H).
Пример 69: 1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-8-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 69 : 1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-8-ethyl-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
Пример 69 получали аналогично примеру 66, с применением промежуточного соединения 10 в качестве исходного вещества с получением белого порошка.Example 69 was prepared analogously to Example 66 using
69: HRMS: рассч. 423,0878 [M+H]+, найденное значение 423,0888; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=7,96 (s, 1H), 7,59-7,44 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,77 (d, J=10,8 Гц, 1H), 4,37 (dd, J=11,1, 3,4 Гц, 1H), 3,93 (dd, J=55,4, 11,9 Гц, 4H), 1,97-1,79 (m, 5H), 0,95 (t, J=7,4 Гц, 3H). 69: HRMS: calc. 423.0878 [M+H] + , found value 423.0888; 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=7.96 (s, 1H), 7.59-7.44 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 5.23 ( s, 1H), 4.77 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=11.1, 3.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=55 .4, 11.9 Hz, 4H), 1.97-1.79 (m, 5H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Пример 70: N-(1-(2,6-дихлор-4-цианофенил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,7-нафтиридин-5-ил)-1H-пиразол-4-сульфонамид Example 70 : N-(1-(2,6-dichloro-4-cyanophenyl)-2-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,7-naphthyridin-5-yl)-1H-pyrazol-4 -sulfonamide
Стадия 1: 4-(5-амино-2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)-3,5-дихлорбензонитрил Stage 1: 4-(5-Amino-2-methyl-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)-3,5-dichlorobenzonitrile
Нагревали смесь промежуточного соединения 12 (0,028 г, 0,080 ммоль), концентрированного водн. раствора аммиака (0,035 мл, 0,402 ммоль) в THF (0,5 мл) при 80°C в закрытой пробирке в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и остаток очищали с помощью основной препаративной HPLC (колонка Waters X-bridge, 30×50 мм, 5 мкм, ACN/H2O с 10 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, градиент: от 25 до 50% ACN за 4,5 мин.) с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, выход 54%) в виде белого порошка.A mixture of intermediate 12 (0.028 g, 0.080 mmol) concentrated aq. a solution of ammonia (0.035 ml, 0.402 mmol) in THF (0.5 ml) at 80°C in a closed tube for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by basic preparative HPLC (Waters X-bridge column, 30×50 mm, 5 μm, ACN/H 2 O with 10 mM NH 4 OH, 75 ml/min., injection 1.5 ml, gradient: 25 to 50% ACN over 4.5 min) to give the title compound (0.015 g, 54% yield) as a white powder.
Стадия 2: N-(1-(2,6-дихлор-4-цианофенил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,7-нафтиридин-5-ил)-1H-пиразол-4-сульфонамид Stage 2: N-(1-(2,6-dichloro-4-cyanophenyl)-2-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,7-naphthyridin-5-yl)-1H-pyrazole-4-sulfonamide
Перемешивали смесь 4-(5-амино-2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)-3,5-дихлорбензонитрила (0,015 г, 0,043 ммоль) и 1H-пиразол-4-сульфонилхлорида (0,015 г, 0,087 ммоль) в пиридине (0,5 мл) при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством основной препаративной HPLC (колонка Waters X-bridge, 30×50 мм, 5 мкм, ACN/H2O с 10 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, градиент: от 25 до 50% ACN за 4,5 мин.) с получением указанного в заголовке соединения (4,8 мг) в виде грязно-белого порошка.A mixture of 4-(5-amino-2-methyl-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)-3,5-dichlorobenzonitrile (0.015 g, 0.043 mmol) and 1H-pyrazol-4- sulfonyl chloride (0.015 g, 0.087 mmol) in pyridine (0.5 ml) at 80° C. overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo . The residue was purified by basic preparative HPLC (Waters X-bridge column, 30×50 mm, 5 µm, ACN/H2O with 10 mM NH4OH, 75 ml/min., injection 1.5 ml, gradient: 25 to 50% ACN per 4.5 min) to give the title compound (4.8 mg) as an off-white powder.
70: HRMS: рассч. 475,0147 [M+H]+, найденное значение 475,0142; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=13,01 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 2H), 7,94 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 2,05 (s, 3H). 70: HRMS: calc. 475.0147 [M+H] + , found value 475.0142; 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d 3) δ ppm=13.01 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.94 (s, 2H) , 7.58 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.05 (s, 3H).
Пример 71: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 71 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1,6-naphthyridine-4(1H)- he
Нагревали смесь промежуточного соединения 1 (20 мг, 0,053 ммоль) и 1,2,4-триазол-1-ида натрия (7,30 мг, 0,080 ммоль) в THF (1 мл) при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью основной препаративной HPLC (колонка Waters X-bridge, 30×50 мм, 5 мкм, ACN/H2O с 10 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, градиент: от 25 до 50% ACN за 4,5 мин.) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого порошка (17 мг).A mixture of intermediate 1 (20 mg, 0.053 mmol) and
71: HRMS: рассч. 406,0029 [M+H]+, найденное значение 406,0036; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,54 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,53 (d, J=2,4 Гц, 3H), 6,43 (s, 1H), 1,99 (s, 3H). 71: HRMS: calc. 406.0029 [M+H] + , found value 406.0036; 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=8.54 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.53 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 6.43(s, 1H), 1.99(s, 3H).
Указанные ниже соединения получали, как описано на схеме C.The following compounds were prepared as described in Scheme C.
Пример 72: 3,5-дихлор-4-(2-метил-4-оксо-5-(1H-пиразол-3-ил)-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил Example 72 : 3,5-dichloro-4-(2-methyl-4-oxo-5-(1H-pyrazol-3-yl)-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile
Перемешивали смесь 4-(5-бром-2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)-3,5-дихлорбензонитрила (промежуточное соединение 13, 0,040 г, 0,098 ммоль), (1H-пиразол-3-ил)бороновой кислоты (0,044 г, 0,391 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,011 г, 9,78 мкмоль) и Cs2CO3 (0,096 г, 0,293 ммоль) в диоксане (2 мл) в микроволновой печи при 140°C в течение 10 ч. Твердое вещество отфильтровывали. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM, от 0 до 5%) с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (колонка X-bridge 30×50 мм, 5 мкм, ACN/H2O с 5 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, градиент: от 15 до 40% ACN за 3,5 мин.) с получением белого порошка, представляющего собой указанное в заголовке соединение (10 мг, выход 25%).A mixture of 4-(5-bromo-2-methyl-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)-3,5-dichlorobenzonitrile (intermediate13, 0.040 g, 0.098 mmol), (1H-pyrazol-3-yl)boronic acid (0.044 g, 0.391 mmol), Pd(PPh3)four (0.011 g, 9.78 µmol) and Cs2CO3 (0.096 g, 0.293 mmol) in dioxane (2 ml) in the microwave at 140° C. for 10 hours. The solid was filtered off. The volatiles were removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (MeOH/DCM, 0 to 5%) to give a crude product which was further purified by reverse phase HPLC (X-bridge column 30 x 50 mm, 5 µm, ACN/H2O with 5 mM NHfourOH, 75 ml/min, injection 1.5 ml, gradient: 15 to 40% ACN over 3.5 min) to give a white powder representing the title compound (10 mg, 25% yield).
72: HRMS: рассч. 396,0419 [M+H]+, найденное значение 396,0422; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=12,77 (bs, 1H), 8,60 (s, 2 H), 8,47 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,65 (bs., 1 H), 6,45 (d, J=2,02 Гц, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 2,01 (s, 3 H). 72: HRMS: calc. 396.0419 [M+H] + , found value 396.0422; 1 H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ ppm=12.77 (bs, 1H), 8.60 (s, 2 H), 8.47 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.65 (bs., 1 H), 6.45 (d, J =2.02 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 2.01 (s, 3 H ).
Следующее соединение получали с применением способов, аналогичных описанным для указанного выше соединения.The following compound was obtained using methods similar to those described for the above compound.
Пример 73: 3,5-дихлор-4-(2-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)-ил)бензонитрил Example 73 : 3,5-dichloro-4-(2-methyl-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxo-1,7-naphthyridin-1(4H)-yl)benzonitrile
73: HRMS: рассч. 410,0575 [M+H]+, найденное значение 410,0564., 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,59 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). 73 : HRMS: calc. 410.0575 [M+H] + , found value 410.0564., 1 H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ ppm=8.59 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.65(s, 1H), 6.38(s, 1H), 3.89(s, 3H), 2.00(s , 3H).
Пример 74: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(гидроксиметил)-5-(3-гидроксипропил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 74 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxypropyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
Стадия 1: 5-(2-(1,3-диоксан-2-ил)этил)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 1 : 5-(2-(1,3-dioxan-2-yl)ethyl)-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)- 1,6-naphthyridine-4(1H)-one
В раствор 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5,8-дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (промежуточное соединение 7, 0,2 г, 0,397 ммоль) в THF (4 мл) добавляли (2-(1,3-диоксан-2-ил)этил)бромид магния (0,5 М в THF, 1,03 мл, 0,516 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. с последующим добавлением другой партии (2-(1,3-диоксан-2-ил)этил)бромида магния (0,5 М в THF, 1,0 мл, 0,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Затем добавляли воду с гашением реакционной смеси. Удаляли THF при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан, от 10 до 40%) с получением указанного в заголовке соединения (0,083 г, выход 36%). ESI-MS масса/заряд: 585,2 [M+H]+ (Rt=1,84 мин., способ LC 3).To a solution of 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-5,8-dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediate 7 , 0 .2 g, 0.397 mmol) in THF (4 ml) was added (2-(1,3-dioxan-2-yl)ethyl) magnesium bromide (0.5 M in THF, 1.03 ml, 0.516 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour followed by the addition of another batch of (2-(1,3-dioxan-2-yl)ethyl) magnesium bromide (0.5 M in THF, 1.0 ml, 0.50 mmol ). The reaction mixture was stirred at room temperature for another 1 hour. Water was then added to quench the reaction mixture. THF was removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (EtOAc/heptane, 10 to 40%) to give the title compound (0.083 g, 36% yield). ESI-MS mass / charge : 585.2 [M+H] + (Rt=1.84 min, LC method 3).
Стадия 2: 3-(8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(гидроксиметил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-5-ил)пропаналь Stage 2 : 3-(8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-5-yl)propanal
Перемешивали смесь 5-(2-(1,3-диоксан-2-ил)этил)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,044 г, 0,075 ммоль) и водн. HCl (1 н., 0,678 мл, 0,678 ммоль) в THF (1 мл) при 60°C в течение 3 ч. Затем реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NaHCO3 до прекращения образования пузырьков (CO2). Данную реакционную смесь непосредственно применяли на следующей стадии. Результаты LC-MS показывают, что указанное в заголовке соединение является единственным продуктом на данной стадии. ESI-MS масса/заряд: 412,8 [M+H]+ (Rt=1,12 мин., способ LC 3).A mixture of 5-(2-(1,3-dioxan-2-yl)ethyl)-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1 was stirred ,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.044 g, 0.075 mmol) and aq. HCl (1 N, 0.678 ml, 0.678 mmol) in THF (1 ml) at 60°C for 3 hours Then the reaction mixture was quenched with sat. aq. NaHCO solution3 until bubble formation stops (CO2). This reaction mixture was directly used in the next step. The LC-MS results show that the title compound is the only product at this stage. ESI-MSweight/charge: 412.8 [M+H]+ (Rt=1.12 min, LC method 3).
Стадия 3: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-(гидроксиметил)-5-(3-гидроксипропил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 3 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxypropyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
В реакционную смесь из стадии 2 добавляли EtOH (1 мл) и затем NaBH4 (0,023 г, 0,60 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Твердое вещество отфильтровывали. Удаляли THF при пониженном давлении и остаток очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (колонка Waters X-bridge, 30×50 мм, 5 мкм, ACN/H2O с 10 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, градиент: от 35 до 60% ACN за 4,5 мин.) с получением белого твердого вещества, представляющего собой указанное в заголовке соединение (0,025 г, общий выход 77% за стадии 2 и 3).EtOH (1 ml) was added to the reaction mixture from
74: HRMS: рассч. 413,0227 [M+H]+, найденное значение 413,0213; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,53 (s, 1H), 7,79-7,66 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,44 (t, J=4,9 Гц, 1H), 3,85-3,78 (m, 2H), 3,54-3,46 (m, 2H), 3,46-3,37 (m, 2H), 1,83 (dq, J=9,7, 6,7 Гц, 2H) 74: HRMS: calc. 413.0227 [M+H] + , found value 413.0213; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm=8.53 (s, 1H), 7.79-7.66 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 5.88 ( s, 1H), 4.44 (t, J =4.9 Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.46 -3.37 (m, 2H), 1.83 (dq, J =9.7, 6.7 Hz, 2H)
Пример 75: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 75 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
Стадия 1: 5-(бут-3-ен-1-ил)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 1 : 5-(but-3-en-1-yl)-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridine -4(1H)-he
В раствор 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5,8-дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,3 г, 0,595 ммоль) в THF (6 мл) добавляли бут-3-ен-1-илбромид магния (0,5 М в THF, 1,78 мл, 0,892 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили с помощью нескольких капель воды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 50% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (0,151 г, выход 48%). ESI-MS масса/заряд: 525,1 [M+H]+ (Rt=1,99 минуты, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,38 (s, 1H), 7,47 (s, 3H), 6,68 (t, J=1,1 Гц, 1H), 6,04-5,87 (m, 1H), 5,14-4,87 (m, 2H), 4,00 (d, J=1,2 Гц, 2H), 3,54 (dd, J=8,5, 7,0 Гц, 2H), 2,54-2,40 (m, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,0 (s, 6H).Into a solution of 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-5,8-dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.3 g, 0.595 mmol) in THF (6 ml) was added but-3-en-1-yl magnesium bromide (0.5 M in THF, 1.78 ml, 0.892 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was quenched with a few drops of water and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (0 to 50% EtOAc in heptane) to give the title compound (0.151 g, 48% yield). ESI-MS mass/charge : 525.1 [M+H] + (Rt=1.99 minutes, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.38 (s , 1H), 7.47 (s, 3H), 6.68 (t, J =1.1 Hz, 1H), 6.04-5.87 (m, 1H), 5.14-4.87 ( m, 2H), 4.00 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 2H), 2.54-2.40 (m , 2H), 0.86 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
Стадия 2: 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 2 : 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-1,6-naphthyridine-4(1H )-he
Добавляли тетраоксид осмия (2,5 вес. % раствор в трет-бутаноле, 0,133 мл, 10,59 ммоль) в раствор 5-(бут-3-ен-1-ил)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,111 г, 0,212 ммоль) и N-метилморфолин-N-оксида (0,027 г, 0,233 ммоль) в смеси трет-бутанол/вода (2 мл/2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Продукт разделяли между EtOAc и солевым раствором и объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (0,077 г, выход 65%). ESI-MS масса/заряд: 558,9 [M+H]+ (Rt=1,55 мин., способ LC 1), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,40 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 6,74 (t, J=1,1 Гц, 1H), 4,04-3,95 (m, 2H), 3,68-3,43 (m, 5H), 1,97-1,75 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,0 (s, 6H).Osmium tetroxide (2.5 wt% solution in tert-butanol, 0.133 ml, 10.59 mmol) was added to a solution of 5-(but-3-en-1-yl)-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy )methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.111 g, 0.212 mmol) and N-methylmorpholine-N-oxide (0.027 g, 0.233 mmol) in tert-butanol/water (2 ml/2 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The product was partitioned between EtOAc and brine and the combined organic extracts were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (0 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (0.077 g, 65% yield). ESI-MS mass / charge : 558.9 [M+H] + (Rt=1.55 min, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.40 (s , 1H), 7.52-7.45 (m, 3H), 6.74 (t, J =1.1 Hz, 1H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.68- 3.43 (m, 5H), 1.97-1.75 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
Стадия 3: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 3 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
К 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-ону (0,077 г, 0,138 ммоль) в THF (2 мл) добавляли 1 М раствор TBAF в THF (0,207 мл, 0,207 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Полученное гасили водой и разбавляли в EtOAc. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 5% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (0,031 г, выход 46%).K 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-1,6-naphthyridine-4(1H)- it (0.077 g, 0.138 mmol) in THF (2 ml) was added a 1 M solution of TBAF in THF (0.207 ml, 0.207 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour. The resultant was quenched with water and diluted in EtOAc. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (0 to 5% MeOH in DCM) to give the title compound (0.031 g, 46% yield).
75: ESI-MS масса/заряд: 443,2 [M+H]+ (Rt=0,75, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,47 (s, 1H), 7,55 (d, J=1,9 Гц, 3H), 6,87 (t, J=1,1 Гц, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,78-3,45 (m, 5H), 2,08-1,84 (m, 2H). 75: ESI-MS mass/charge : 443.2 [M+H] + (Rt=0.75, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.47 ( s, 1H), 7.55 (d, J=1.9 Hz, 3H), 6.87 (t, J=1.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.78- 3.45 (m, 5H), 2.08-1.84 (m, 2H).
Хиральное разделение вышеуказанного рацематаChiral resolution of the above racemate
Примеры 76 и 77. Один из примеров 76 и 77 представляет собой (R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он, и другой представляет собой (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он. Examples 76 and 77 . One of Examples 76 and 77 is (R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4( 1H)-one and the other is (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4 (1H)-he.
Растворяли 218 мг 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(3,4-дигидроксибутил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (пример 75) в 20 мл метанола и подвергали нескольким операциям введения, 1,6 мл каждая, для осуществления хиральной препаративной SFC (колонка ChiralPak AD, 250×330 мм ID, 5 мкм, расход 50 мл/мин. при 38°C) с применением 40% этанола в диоксиде углерода с 0,1% водн. раствором аммиака в качестве подвижной фазы. После хирального разделения фракции высушивали путем ротационного выпаривания при температуре бани 40℃ с получением примера 76, соответствующего первому пику элюирования (82 мг, ee 100%), и примера 77, соответствующего второму пику элюирования (40 мг, ee 98,8%), в виде белых твердых веществ. Значения времени удерживания получали на колонке ChiralPak IA, колонка 4,6×100 мм, 5 мкм. Применяли градиент от 5 до 55% MeOH/2-пропанола, 1:1, в диоксиде углерода с 10 мМ NH4OH в качестве подвижной фазы в течение 5,5 мин., затем удерживали в течение 0,1 мин. (5,0 мл/мин. как расход растворителя) при температуре печи 38°C. (пример 76: Rt=3,63 мин.; пример 77: Rt=4,24 мин.).Dissolve 218 mg of 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3,4-dihydroxybutyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (example 75 ) in 20 ml of methanol and subjected to several injections, 1.6 ml each, to perform chiral preparative SFC (ChiralPak AD column, 250×330 mm ID, 5 μm,
Пример 78: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 78 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
Стадия 1: 5-аллил-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 1: 5-allyl-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
В раствор промежуточного соединения 7 (0,65 г, 1,289 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли аллилтри-н-бутилолово (0,799 мл, 2,58 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf)*CH2Cl2 (0,105 г, 0,129 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученный раствор продували азотом и нагревали при 80°C в течение одного часа. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии (введение твердого вещества, от 0 до 30% этилацетата в гептане) получали 5-аллил-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (0,6 г 1,18 ммоль) в виде бледно-желтого масла. ESI-MS масса/заряд: 511,0 [M+H]+.To a solution of intermediate 7 (0.65 g, 1.289 mmol) in toluene (10 mL) was added allyltri-n-butyltin (0.799 mL, 2.58 mmol) and PdCl 2 (dppf)*CH 2 Cl 2 adduct (0.105 g , 0.129 mmol) at room temperature under nitrogen. The resulting solution was purged with nitrogen and heated at 80° C. for one hour. Purification by column chromatography (introduction of solid, 0 to 30% ethyl acetate in heptane) gave 5-allyl-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2.6 -dichlorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.6 g, 1.18 mmol) as a pale yellow oil. ESI-MS mass/charge: 511.0 [M+H]+.
Стадия 2: 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Stage 2: 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-1,6-naphthyridine-4(1H )-he
Обрабатывали раствор 5-аллил-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,6 г, 1,177 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и воде (1,6 мл) тетраоксидом осмия (2,991 г, 0,235 ммоль) и NMO (0,414 г, 3,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли насыщенный раствор метабисульфита натрия и смесь перемешивали в течение еще 30 минут. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали in vacuo. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии (от 0 до 100% этилацетата в гептане) получали 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (0,5 г, 0,92 ммоль) в виде белого пенообразного твердого вещества. ESI-MS масса/заряд: 544,8 [M+H]+.A solution of 5-allyl-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.6 g, 1.177 mmol) in 1,4-dioxane (8 ml) and water (1.6 ml) with osmium tetroxide (2.991 g, 0.235 mmol) and NMO (0.414 g, 3.53 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Saturated sodium metabisulphite solution was added and the mixture was stirred for another 30 minutes. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo . Purification by column chromatography (0 to 100% ethyl acetate in heptane) gave 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2 ,3-dihydroxypropyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.5 g, 0.92 mmol) as a white foamy solid. ESI-MS mass/charge: 544.8 [M+H] + .
Стадия 3: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 3: 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
В раствор вышеуказанного соединения (0,5 г, 0,919 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) добавляли воду (5 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, нейтрализовали с помощью конц. NH3 и очищали с помощью основной препаративной RP-HPLC (колонка Waters X-bridge, 30×50 мм, 5 мкм, ACN/H2O с 10 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, градиент: от 25 до 50% ACN за 4,5 мин.) с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, 0,66 ммоль) в виде белого порошка.In a solution of the above compound (0.5 g, 0.919 mmol) in acetic acid (5 ml) was added water (5 ml) at room temperature. The resulting solution was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, neutralized with conc. NH3 and purified with basic preparative RP-HPLC (Waters X-bridge column, 30×50 mm, 5 µm, ACN/H2O with 10 mM NHfourOH, 75 ml/min, 1.5 ml injection, gradient: 25 to 50% ACN over 4.5 min) to give the title compound (0.3 g, 0.66 mmol) as a white powder .
78: HRMS: рассч. 429,0176 [M+H]+, найденное значение 429,0169, 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,45 (s, 1H), 7,49 (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,66 (qd, J=15,8, 14,3, 6,0 Гц, 5H), 2,91 (s, 1H). 78: HRMS: calc. 429.0176 [M+H] + , found value 429.0169, 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d 3) δ ppm=8.45 (s, 1H), 7.49 (s, 3H), 6 .94 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.66 (qd, J=15.8, 14.3 , 6.0 Hz, 5H), 2.91(s, 1H).
Хиральное разделение вышеуказанного рацематаChiral resolution of the above racemate
Примеры 79 и 80. Один из примеров 79 и 80 представляет собой (R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он, и другой представляет собой (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он. Examples 79 and 80 . One of Examples 79 and 80 is (R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4( 1H)-one, and the other is (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4 (1H)-he.
Рацемат 78 подвергали нескольким операциям введения, 1,6 мл каждая, для осуществления хиральной препаративной SFC (колонка Cellulose-2, 250×330 мм внутр. диам. 5 мкм, расход 50 мл/мин. при 38°C) с применением 40% этанола в диоксиде углерода с 0,1% водн. раствора аммиака в качестве подвижной фазы. После хирального разделения фракции высушивали посредством ротационного выпаривания при температуре бани 40℃ с получением примера 79, соответствующего первому пику элюирования (ee >98%), и примера 80, соответствующего второму пику элюирования (ee >98%), в виде белых твердых веществ. Значения времени удерживания получали на колонке Cellulose-2, колонка 4,6×150 мм, 5 мкм. Применяли подвижную фазу из 40% MeOH (с 0,05% DEA) в диоксиде углерода (расход растворителя 2,4 мл/мин.) при температуре печи 35°C (пример 79: Rt=6,93 мин.; пример 80: Rt=7,68 мин.).Racemate 78 was subjected to several injections, 1.6 ml each, to perform a chiral preparative SFC (Cellulose-2 column, 250×330 mm i.d. 5 μm,
79: HRMS: рассч. 429,0176 [M+H]+, найденное значение 429,0171; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J=4,8 Гц, 3H), 6,94 (s, 1H), 4,15 (m, 4H), 3,84-3,56 (m, 6H). 79: HRMS: calc. 429.0176 [M+H] + , found value 429.0171; 1H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=8.46 (s, 1H), 7.49 (d, J=4.8 Hz, 3H), 6.94 (s, 1H), 4, 15 (m, 4H), 3.84-3.56 (m, 6H).
80: HRMS: рассч. 429,0176 [M+H]+, найденное значение 429,0169; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,45 (s, 1H), 7,49 (d, J=4,6 Гц, 3H), 6,94 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,66 (qd, J=15,8, 14,3, 6,0 Гц, 5H), 2,91 (s, 1H). 80: HRMS: calc. 429.0176 [M+H] + , found value 429.0169; 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d3 ) δ ppm=8.45 (s, 1H), 7.49 (d, J =4.6 Hz, 3H), 6.94 (s, 1H), 4, 92 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.66 (qd, J =15.8, 14.3, 6.0 Hz, 5H), 2 .91 (s, 1H).
Следующее соединение получали с применением способов, аналогичных описанным для вышеуказанного соединения, из промежуточного соединения 1.The following compound was prepared using methods similar to those described for the above compound from intermediate 1 .
Пример 81: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 81 : 8-Chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
81: HRMS: рассч. 413,0227 [M+H]+, найденное значение 413,0230; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,45 (s, 1H), 7,49 (s, 3H), 4,98-4,81 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,82-3,53 (m, 4H), 2,96 (s, 1H), 1,98 (s, 3H). 81 : HRMS: calc. 413.0227 [M+H] + , found value 413.0230; 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d 3) δ ppm=8.45 (s, 1H), 7.49 (s, 3H), 4.98-4.81 (m, 1H), 4.27 ( s, 1H), 3.82-3.53 (m, 4H), 2.96 (s, 1H), 1.98 (s, 3H).
Пример 82: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 82 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
Стадия 1: 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-винил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Stage 1: 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-vinyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
В раствор промежуточного соединения 7 (0,47 г, 0,932 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс ангидрида винилбороновой кислоты и пиридина (0,317 г, 1,864 ммоль), Na2CO3 (0,198 г, 1,864 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf)*CH2Cl2 (0,076 г, 0,093 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь продували азотом и нагревали при 80°C в герметичной пробирке в течение одного часа. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии (введение твердого вещества, от 0 до 40% этилацетата в гептане) получали 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-винил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (0,4 г, 0,81 ммоль) в виде бледно-желтого масла. ESI-MS масса/заряд: 497,0,0 [M+H]+).To a solution of intermediate 7 (0.47 g, 0.932 mmol) in acetonitrile (5 ml) and water (1 ml) was added a complex of vinylboronic anhydride and pyridine (0.317 g, 1.864 mmol), Na 2 CO 3 (0.198 g, 1.864 mmol) and adduct PdCl 2 (dppf)*CH 2 Cl 2 (0.076 g, 0.093 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting reaction mixture was purged with nitrogen and heated at 80° C. in a sealed tube for one hour. Purification by column chromatography (introduction of solid, 0 to 40% ethyl acetate in heptane) gave 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)- 5-vinyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.4 g, 0.81 mmol) as a pale yellow oil. ESI-MS mass/charge: 497.0.0 [M+H] + ).
Стадии 2 и 3 осуществляли таким же образом, как описано для предыдущего примера, с получением 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она в виде белого твердого вещества.
82: HRMS: рассч.415,0019 [M+H]+, найденное значение 415,0016; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,50 (s, 1H), 7,50 (s, 3H), 6,93 (s, 1H), 5,80 (d, J=4,3 Гц, 1H), 5,30 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4,17-3,82 (m, 5H), 3,40 (s, 1H), 2,97 (s, 1H). 82: HRMS: calculated 415.0019 [M+H] + , found value 415.0016; 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=8.50 (s, 1H), 7.50 (s, 3H), 6.93 (s, 1H), 5.80 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 5.30 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.17-3.82 (m, 5H), 3.40 (s, 1H), 2.97 ( s, 1H).
Хиральное разделение рацематаChiral resolution of the racemate
Примеры 83 и 84. Один из примеров 83 и 84 представляет собой (R)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он, и другой представляет собой (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он. Examples 83 and 84 . One of Examples 83 and 84 is (R)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4( 1H)-one and the other is (S)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4 (1H)-he.
Рацемат 82 растворяли в метаноле и подвергали нескольким операциям введения, 1,6 мл каждая, для осуществления хиральной препаративной SFC (колонка Cellulose-2, 250×330 мм внутр. диам. 5 мкм, расход 50 мл/мин. при 38°C) с применением 40% этанола в диоксиде углерода с 0,1% водн. аммиака в качестве подвижной фазы. После хирального разделения фракции высушивали посредством ротационного выпаривания при температуре бани 40℃ с получением примера 83, соответствующего первому пику элюирования (ee >98%), и примера 84, соответствующего второму пику элюирования (ee >98%), в виде белых твердых веществ. Значения времени удерживания получали на колонке ChiralPak AY, колонка 4,6×150 мм, 3 мкм. Применяли подвижную фазу из 50% 2-пропанола (с 0,05% DEA) в диоксиде углерода (расход растворителя 2 мл/мин.) при температуре печи 35°C (пример 83: Rt=3,13 мин.; пример 84: Rt=4,32 мин.).Racemate 82 was dissolved in methanol and subjected to several injections, 1.6 ml each, to perform a chiral preparative SFC (Cellulose-2 column, 250×330 mm i.d. 5 μm,
Пример 85: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 85 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
Стадия 1: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-5-винил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Stage 1: 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-5-vinyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
В раствор промежуточного соединения 1 (1 г, 2,67 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли комплекс ангидрида винилбороновой кислоты и пиридина (0,772 г, 3,21 ммоль), 2,0 М водн. раствор K3PO4 (2,67 мл, 5,35 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и помещали в атмосферу азота, после чего добавляли аддукт PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (0,218 г, 0,267 ммоль). Смесь снова продували азотом, нагревали с обратным холодильником при 80°C на масляной бане в течение 1,5 часа. Смесь охлаждали до к. т., растворитель удаляли. Остаток поглощали с помощью EtOAC. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, с элюированием EtOAC/гептаном, от 0 до 50%, с получением 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-5-винил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,85 г, 8,32 ммоль) в виде желтого твердого вещества.To a solution of intermediate 1 (1 g, 2.67 mmol) in acetonitrile (10 ml) was added a complex of vinylboronic anhydride and pyridine (0.772 g, 3.21 mmol), 2.0 M aq. K 3 PO 4 solution (2.67 ml, 5.35 mmol). The reaction mixture was degassed and placed under a nitrogen atmosphere, after which the adduct PdCl 2 (dppf)·CH 2 Cl 2 (0.218 g, 0.267 mmol) was added. The mixture was again purged with nitrogen, heated under reflux at 80° C. in an oil bath for 1.5 hours. The mixture was cooled to rt, the solvent was removed. The residue was taken up with EtOAC. The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo . The crude residue was purified by column chromatography eluting with 0 to 50% EtOAC/heptane to give 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-5-vinyl-1,6-naphthyridine- 4(1H)-one (0.85 g, 8.32 mmol) as a yellow solid.
Стадия 2: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 2: 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
Раствор продукта из стадии 1 (0,8 г, 2,188 ммоль) в ацетоне (10 мл) и воде (2 мл) обрабатывали с помощью NMO (0,769 г, 6,56 ммоль) и тетраоксида осмия (0,278 г, 0,044 ммоль) при к. т. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 16 ч. с получением двух продуктов. По истечении данного времени добавляли насыщенный раствор Na2S2O3 и перемешивание продолжали в течение 30 минут. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (2 x). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, с элюированием EtOAC/гептаном, от 0 до 100%, с получением двух продуктов, представляющих собой указанное в заголовке соединение (0,6 г, 1,43 ммоль) и 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-гидроксиацетил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он (0,05 г, 0,13 ммоль).A solution of the product from step 1 (0.8 g, 2.188 mmol) in acetone (10 mL) and water (2 mL) was treated with NMO (0.769 g, 6.56 mmol) and osmium tetroxide (0.278 g, 0.044 mmol) at kt The reaction mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 16 hours to obtain two products. After this time, a saturated solution of Na2S2O3 and stirring was continued for 30 minutes. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (2x). The combined organic extracts were washed with brine, dried (Na2SOfour), filtered and concentratedin vacuo. The crude residue was purified by column chromatography, eluting with EtOAC/heptane, 0 to 100% to give two products, the title compound (0.6 g, 1.43 mmol) and 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-hydroxyacetyl) -2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.05 g, 0.13 mmol).
85: HRMS: рассч. 399,0070 [M+H]+, найденное значение 399,0089; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,50 (s, 1H), 7,50 (m, 3H), 6,60-6,40 (s, 1H), 5,82 (t, J=5,2 Гц, 1H), 4,14-3,92 (m, 2H), 2,01-1,91 (s, 3H). 85: HRMS: calc. 399.0070 [M+H] + , found value 399.0089; 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=8.50 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 6.60-6.40 (s, 1H), 5.82 ( t, J=5.2 Hz, 1H), 4.14-3.92 (m, 2H), 2.01-1.91 (s, 3H).
Пример 86: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-гидроксиацетил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 86 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-hydroxyacetyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
Данное соединение получали в качестве побочного продукта во время синтеза примера 85, описанного выше.This compound was obtained as a by-product during the synthesis of example 85 described above.
86: HRMS: рассч. 396,9915 [M+H]+, найденное значение 396,9914; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,58 (s, 1H), 7,53 (s, 3H), 6,49 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,04 (s, 3H). 86: HRMS: calc. 396.9915 [M+H] + , found value 396.9914; 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=8.58 (s, 1H), 7.53 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 4.68 (s, 2H) , 2.04 (s, 3H).
Пример 87: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,3-дигидроксипропокси)метил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 87 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,3-dihydroxypropoxy)methyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
Получение станнана, необходимого на стадии 1: трибутил-(((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)метил)станнанObtaining the stannan required in step 1: tributyl-(((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)methyl)stannan
В раствор (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола (0,207 г, 1,566 ммоль) в THF (2 мл) и DMSO (2 мл) добавляли NaH (0,046 г, 1,149 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. и добавляли трибутил(йодметил)станнан (0,45 г, 1,044 ммоль). Полученный раствор перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь концентрировали, поглощали смесью гептан/EtOAC (7:1). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток (бесцветное масло) применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.To a solution of (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol (0.207 g, 1.566 mmol) in THF (2 ml) and DMSO (2 ml) was added NaH (0.046 g, 1.149 mmol) at 0 °C under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes. and tributyl(iodomethyl)stannan (0.45 g, 1.044 mmol) was added. The resulting solution was stirred at room temperature overnight. The mixture was concentrated, taken up in heptane/EtOAC (7:1). The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo . The crude residue (colorless oil) was used in the next step without further purification.
Сочетание по Стилле между вышеуказанным станнаном и промежуточным соединением 7 и последующие стадии удаления защитной группы проводили аналогичным образом как для примера 78 с получением указанного в заголовке соединения.Stille coupling between the above stannan and intermediate 7 and subsequent deprotection steps were carried out in the same manner as for Example 78 to give the title compound.
87: HRMS: рассч. 459,0281 [M+H]+, найденное значение 459,0277; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,48 (s, 1H), 7,60-7,40 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 5,37-5,18 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,04 (d, J=5,5 Гц, 2H), 3,93 (s, 1H), 3,77 (ddd, J=38,5, 9,8, 4,8 Гц, 4H), 3,54 (s, 1H). 87: HRMS: calc. 459.0281 [M+H] + , found value 459.0277; 1 H NMR (400 MHz, chloroform- d 3) δ ppm=8.48 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 5.37- 5.18 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.04 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H ), 3.77 (ddd, J=38.5, 9.8, 4.8 Hz, 4H), 3.54 (s, 1H).
Пример 88: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(((1,3-дигидроксипропан-2-ил)окси)метил)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 88 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(((1,3-dihydroxypropan-2-yl)oxy)methyl)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridine-4 (1H)-he
Данное соединение получали аналогично вышеуказанному примеру, с применением 2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ола в получении необходимого станнана.This compound was obtained analogously to the above example, using 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ol in obtaining the desired stannan.
88: HRMS: рассч. 459,0281 M+H]+, найденное значение 459,0280; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,47 (s, 1H), 7,48 (d, J=1,3 Гц, 3H), 6,92 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,81-3,57 (m, 5H). 88: HRMS: calc. 459.0281 M+H] + , found value 459.0280; 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=8.47 (s, 1H), 7.48 (d, J=1.3 Hz, 3H), 6.92 (s, 1H), 5 .42 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.81-3.57 (m, 5H).
Пример 89: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,4-дигидрокси-3-оксобутан-2-ил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 89 : 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,4-dihydroxy-3-oxobutan-2-yl)-2-methyl-1,6-naphthyridine-4(1H)- he
Стадия 1: 5-ацетил-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 1: 5-acetyl-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
Смесь промежуточного соединения 1 (0,5 г, 1,337 ммоль), трибутил-(1-этоксивинил)олова (0,628 г, 1,738 ммоль) и аддукта PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (0,109 г, 0,134 ммоль) в толуоле (2 мл) продували азотом и нагревали при 80°C в течение ночи. После охлаждения до к. т. смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью EtOAc и фильтровали через слой силикагеля. Растворитель удаляли и затем растворяли неочищенное промежуточное соединение, представляющее собой этоксивинил (500 мг), в растворе тетрагидрофурана (50 мл) и 1 н. кислоте HCl (20 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение двух часов тетрагидрофуран удаляли in vacuo и собирали белое твердое вещество (необходимый продукт, представляющий собой кетон, 0,3 г) путем фильтрации. Оставшуюся водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, высушивали (MgSO4) и концентрировали. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии (от 0 до 100% этилацетата в гептане) получали дополнительное количество продукта, представляющего собой кетон (желтое твердое вещество, 0,08 г). HRMS: рассч. 380,0064 [M+H]+, найденное значение 380,9960; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,53 (s, 1H), 7,52 (d, J=2,7 Гц, 3H), 6,46 (d, J=0,7 Гц, 1H), 2,64 (s, 3H)Mixture of intermediate 1 (0.5 g, 1.337 mmol), tributyl-(1-ethoxyvinyl)tin (0.628 g, 1.738 mmol) and PdCl 2 (dppf)CH 2 Cl 2 adduct (0.109 g, 0.134 mmol) in toluene (2 ml) was purged with nitrogen and heated at 80°C overnight. After cooling to RT, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in EtOAc and filtered through a pad of silica gel. The solvent was removed and then the crude ethoxyvinyl intermediate (500 mg) was dissolved in a solution of tetrahydrofuran (50 ml) and 1N hydrochloric acid. acid HCl (20 ml). After the mixture was stirred at room temperature for two hours, the tetrahydrofuran was removed in vacuo and a white solid (desired ketone product, 0.3 g) was collected by filtration. The remaining aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried (MgSO4) and concentrated. Purification by column chromatography (0 to 100% ethyl acetate in heptane) gave additional ketone product (yellow solid, 0.08 g). HRMS: est. 380.0064 [M+H] + , found value 380.9960; 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=8.53 (s, 1H), 7.52 (d, J=2.7 Hz, 3H), 6.46 (d, J=0, 7Hz, 1H), 2.64(s, 3H)
Стадия 2: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-гидроксибут-3-ен-2-ил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 2: 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-hydroxybut-3-en-2-yl)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
В ледяной раствор промежуточного соединения, представляющего собой кетон, из стадии 1 (0,2 г, 0,524 ммоль) в THF (1 мл) добавляли по каплям 1 М винилбромид магния (0,681 мл, 0,681 ммоль) в THF (3 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 часов, затем гасили насыщ. раствором NH4Cl при 0°C и экстрагировали с помощью EtOAC. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, с элюированием EtOAC/гептаном, от 0 до 100%, с получением необходимого продукта (0,048 г, 0,11 ммоль) в виде желтого твердого вещества, ESI-MS масса/заряд: 411,1 [M+H]+.To an ice-cold solution of the ketone intermediate from step 1 (0.2 g, 0.524 mmol) in THF (1 ml) was added dropwise 1 M vinyl magnesium bromide (0.681 ml, 0.681 mmol) in THF (3 ml) under atmospheric nitrogen. The reaction mixture was stirred at 0° C. for 5 hours, then quenched with sat. NH 4 Cl solution at 0°C and extracted with EtOAC. The organic phase was washed with brine, dried over MgSO4 and concentrated. The crude product was purified by column chromatography, eluting with 0 to 100% EtOAC/heptane, to give the desired product (0.048 g, 0.11 mmol) as a yellow solid, ESI-MS mass/charge: 411.1 [ M+H] + .
Стадия 3: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,4-дигидрокси-3-оксобутан-2-ил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 3: 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,4-dihydroxy-3-oxobutan-2-yl)-2-methyl-1,6-naphthyridine-4(1H)- he
В раствор продукта со стадии 2 (50 мг, 0,122 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (0,2 мл) добавляли тетраоксид осмия (7,66 мкл, 0,024 ммоль) и NMO (42,9 мг, 0,366 ммоль) при к. т. Полученный раствор перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и поглощали с помощью EtOAC. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, высушивали (над MgSO4), фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью основной препаративной HPLC (колонка Waters X-bridge, 30×50 мм, 5 мкм, ACN/H2O с 10 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, градиент: от 25 до 50% ACN за 4,5 мин.) с получением 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,4-дигидрокси-3-оксобутан-2-ил)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (4,6 мг, 9,37 мкмоль).Osmium tetroxide (7.66 μl, 0.024 mmol) and NMO (42.9 mg, 0.366 mmol) were added to a solution of the product from step 2 (50 mg, 0.122 mmol) in dioxane (3 ml) and water (0.2 ml) at rt. The resulting solution was stirred at rt overnight. The reaction mixture was concentrated and taken up with EtOAC. The organic phase was washed with water, brine, dried (over MgSO4), filtered and concentrated in vacuo. The crude residue was purified by basic preparative HPLC (Waters X-bridge column, 30×50 mm, 5 μm, ACN/H 2 O with 10 mM NH 4 OH, 75 ml/min., injection 1.5 ml, gradient: from 25 to 50% ACN in 4.5 minutes) to give 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,4-dihydroxy-3-oxobutan-2-yl)-2-methyl- 1,6-naphthyridin-4(1H)-one (4.6 mg, 9.37 µmol).
89: HRMS: рассч. 441,0175 [M+H]+, найденное значение 441,0191; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d3) δ ppm=8,08 (s, 1H), 7,56-7,41 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,76 (dd, J=10,7, 4,1 Гц, 1H), 4,63 (dd, J=10,7, 4,6 Гц, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,94 (s, 3H). 89: HRMS: calc. 441.0175 [M+H] + , found value 441.0191; 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d3) δ ppm=8.08 (s, 1H), 7.56-7.41 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 5.13 ( s, 1H), 4.76 (dd, J=10.7, 4.1 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=10.7, 4.6 Hz, 1H), 4.42 (s , 1H), 2.49 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).
Примеры ниже получали, как описано на схеме D.The examples below were prepared as described in Scheme D.
Пример 90: 1-(4-(3-амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-2,6-дихлорфенил)-8-хлор-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 90 : 1-(4-(3-Amino-3-methylbut-1-yn-1-yl)-2,6-dichlorophenyl)-8-chloro-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-methyl -1,6-naphthyridine-4(1H)-one
Стадия 1: 1-(4-бром-2,6-дихлорфенил)-8-хлор-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 1 : 1-(4-bromo-2,6-dichlorophenyl)-8-chloro-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1, 6-naphthyridine-4(1H)-one
Перемешивали смесь 1-(4-бром-2,6-дихлорфенил)-5,8-дихлор-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (промежуточного соединения 4, 0,2 г, 0,442 ммоль), (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола (0,875 г, 6,62 ммоль), K2CO3 (0,366 г, 2,65 ммоль) и DMAP (11 мг, 0,088 ммоль) в ацетонитриле (24 мл) при 75°C в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан, от 20 до 50%) с получением указанного в заголовке соединения (0,212 г, 88%). ESI-MS масса/заряд: 548,9 [M+H]+ (Rt=1,50 мин., способ LC 3).A mixture of 1-(4-bromo-2,6-dichlorophenyl)-5,8-dichloro-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (intermediatefour, 0.2 g, 0.442 mmol), (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol (0.875 g, 6.62 mmol), K2CO3 (0.366 g, 2.65 mmol) and DMAP (11 mg, 0.088 mmol) in acetonitrile (24 ml) at 75°C during the night. The solid was filtered off. The volatiles were removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (EtOAc/heptane, 20 to 50%) to give the title compound (0.212 g, 88%). ESI-MSweight/charge: 548.9 [M+H]+ (Rt=1.50 min, LC method 3).
Стадия 2: 1-(4-(3-амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-2,6-дихлорфенил)-8-хлор-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 2 : 1-(4-(3-amino-3-methylbut-1-yn-1-yl)-2,6-dichlorophenyl)-8-chloro-5-((2,2-dimethyl-1,3 -dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
В смесь 1-(4-бром-2,6-дихлорфенил)-8-хлор-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (46 мг, 0,084 ммоль), 2-метилбут-3-ин-2-амина (21 мг, 0,252 ммоль), Pd(PPh3)4 (19 мг, 0,017 ммоль) и CuI (6,4 мг, 0,034 ммоль) в DMF (предварительно подвергнутую продуванию с помощью N2 в течение 30 мин.) добавляли TEA (42 мг, 0,419 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в защитной атмосфере N2 в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM, от 1 до 5%) с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS масса/заряд: 552,0 [M+H]+ (Rt=1,37 минуты, LC-способ 3)To a mixture of 1-(4-bromo-2,6-dichlorophenyl)-8-chloro-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1,6 -naphthyridin-4(1H)-one (46 mg, 0.084 mmol), 2-methylbut-3-yn-2-amine (21 mg, 0.252 mmol), Pd(PPh3)four (19 mg, 0.017 mmol) and CuI (6.4 mg, 0.034 mmol) in DMF (pre-purged with N2 over 30 minutes) TEA (42 mg, 0.419 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 70°C in N protective atmosphere2 within 1 hour. The volatiles were removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (MeOH/DCM, 1 to 5%) to give the title compound. ESI-MSmass/charge: 552.0 [M+H]+ (Rt=1.37 minutes, LC method 3)
Стадия 3: 1-(4-(3-амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-2,6-дихлорфенил)-8-хлор-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 3 : 1-(4-(3-amino-3-methylbut-1-yn-1-yl)-2,6-dichlorophenyl)-8-chloro-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-methyl -1,6-naphthyridine-4(1H)-one
Перемешивали смесь 1-(4-(3-амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-2,6-дихлорфенил)-8-хлор-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (46 мг, 0,084 ммоль) и водн. раствора HCl (1 н., 1,0 мл, 1,0 ммоль) в THF (2 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь гасили водн. раствором NaOH (1 н., 1 мл, 1,0 ммоль). Затем удаляли THF при пониженном давлении и остаток очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (колонка Waters X-bridge, 30×50 мм, 5 мкм, ACN/H2O с 10 мМ NH4OH, 75 мл/мин., введение 1,5 мл, градиент: от 25 до 50% ACN за 4,5 мин.) с получением белого твердого вещества, представляющего собой указанное в заголовке соединение (26 мг, выход 58%).A mixture of 1-(4-(3-amino-3-methylbut-1-yn-1-yl)-2,6-dichlorophenyl)-8-chloro-5-((2,2-dimethyl-1,3- dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (46 mg, 0.084 mmol) and aq. solution of HCl (1N, 1.0 ml, 1.0 mmol) in THF (2 ml) at room temperature overnight. The reaction mixture was then quenched with aq. NaOH solution (1N, 1 ml, 1.0 mmol). THF was then removed under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase HPLC (Waters X-bridge column, 30×50 mm, 5 μm, ACN/H 2 O with 10 mM NH 4 OH, 75 ml/min., injection 1 .5 ml, gradient: 25 to 50% ACN over 4.5 minutes) to give a white solid as the title compound (26 mg, 58% yield).
90: HRMS: рассч. 510,0749 [M+H]+, найденное значение 510,0752; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,25 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 6,47 (d, J=0,7 Гц, 1H), 4,87 (d, J=5,2 Гц, 1H), 4,76 (t, J=6,0 Гц, 1H), 4,37 (dd, J=10,7, 5,5 Гц, 1H), 4,28 (dd, J=10,7, 5,8 Гц, 1H), 3,86 (q, J=5,3 Гц, 1H), 3,64-3,49 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,40 (s, 6H) 90: HRMS: calc. 510.0749 [M+H] + , found value 510.0752; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=8.25 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 6.47 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4 .87 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.76 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.37 (dd, J=10.7, 5.5Hz, 1H) , 4.28 (dd, J=10.7, 5.8 Hz, 1H), 3.86 (q, J=5.3 Hz, 1H), 3.64-3.49 (m, 2H), 1.90(s, 3H), 1.40(s, 6H)
Пример 91: 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-(3-морфолинопроп-1-ин-1-ил)фенил)-5-(2-гидроксиэтокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 91 : 8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-(3-morpholinoprop-1-yn-1-yl)phenyl)-5-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl-1,6- naphthyridine-4(1H)-one
Данное соединение получали аналогично вышеуказанному примеру, с применением этан-1,2-диола без защитной группы на стадии 1 и пропуская необязательную стадию удаления защитной группы.This compound was prepared analogously to the above example, using unprotected ethane-1,2-diol in step 1 and omitting the optional deprotection step.
91: HRMS: рассч. 522,0754 [M+H]+, найденное значение 522,0751; 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,23 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 6,45 (d, J=0,8 Гц, 1H), 4,76 (t, J=5,6 Гц, 1H), 4,41 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,75 (q, J=5,5 Гц, 2H), 3,65-3,60 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 2,58-2,53 (m, 4H), 1,95-1,82 (m, 3H) 91: HRMS: calc. 522.0754 [M+H] + , found value 522.0751; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=8.23 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 6.45 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.75 (q, J=5.5 Hz, 2H), 3, 65-3.60 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.58-2.53 (m, 4H), 1.95-1.82 (m, 3H)
Пример 92: 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-(3-(1,1-диоксидотиоморфолино)проп-1-ин-1-ил)фенил)-5-(2-гидроксиэтокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 92 : 8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-(3-(1,1-dioxidothiomorpholino)prop-1-yn-1-yl)phenyl)-5-(2-hydroxyethoxy)-2 -methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
Данное соединение получали аналогично вышеуказанному примеру, с применением этан-1,2-диола без защитной группы на стадии 1 и пропуская необязательную стадию удаления защитной группы.This compound was prepared analogously to the above example, using unprotected ethane-1,2-diol in step 1 and omitting the optional deprotection step.
92: HRMS: рассч. 570,0424 [M+H]+, найденное значение 570,0422; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,23 (s, 1H), 7,87 (s, 2H), 6,45 (d, J=0,7 Гц, 1H), 4,76 (t, J=5,4 Гц, 1H), 4,41 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,76 (d, J=10,0 Гц, 4H), 3,23-3,13 (m, 4H), 3,05 (dd, J=6,6, 3,5 Гц, 4H), 1,90 (s, 3H) 92: HRMS: calc. 570.0424 [M+H] + , found value 570.0422; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=8.23 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 6.45 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4 .76 (t, J=5.4Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.5Hz, 2H), 3.76 (d, J=10.0Hz, 4H), 3.23 -3.13 (m, 4H), 3.05 (dd, J=6.6, 3.5 Hz, 4H), 1.90 (s, 3H)
Пример 93: 8-хлор-1-(2,6-дихлор-4-(3-(диметиламино)проп-1-ин-1-ил)фенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Example 93 : 8-chloro-1-(2,6-dichloro-4-(3-(dimethylamino)prop-1-yn-1-yl)phenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3 -dioxolan-4-yl)methoxy)-2-methyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
Данное соединение получали аналогично вышеуказанному примеру, с применением N,N-диметилпроп-2-ин-1-амина на стадии 2 и пропуская необязательную стадию 3 удаления защитной группы.This compound was prepared analogously to the above example using N,N-dimethylprop-2-yn-1-amine in
93: HRMS: рассч. 550,1067 [M+H]+, найденное значение 550,1076; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm=8,23 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 6,50-6,39 (m, 1H), 4,51-4,32 (m, 3H), 4,10 (td, J=6,0, 3,2 Гц, 1H), 4,03-3,94 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,90 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,31 (s, 3H) 93: HRMS: calc. 550.1067 [M+H] + , found value 550.1076; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm=8.23 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 6.50-6.39 (m, 1H), 4.51- 4.32 (m, 3H), 4.10 (td, J=6.0, 3.2 Hz, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.53 (s, 2H) , 2.27(s, 6H), 1.90(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.31(s, 3H)
Получение фосфатных пролекарствPreparation of phosphate prodrugs
Примеры со свободной гидроксигруппой можно превращать в фосфатные пролекарства, как показано посредством примера 3.Free hydroxy examples can be converted to phosphate prodrugs as shown by Example 3.
Пролекарство на основе примера Example based prodrug 33 :: (8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-ил)метилдигидрофосфат(8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-2-yl)methyl dihydrogen phosphate
Стадия 1 : 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 1 : 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl )methoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
Нагревали смесь 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5,8-дихлор-1-(2,6-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (3,5 г, 6,94 ммоль), (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола (4,59 г, 34,7 ммоль), K2CO3 (2,88 г, 20,82 ммоль) и DMAP (0,848 г, 6,94 ммоль) в ACN (40 мл) при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывали и промывали с помощью ACN. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 50% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (2,99 г, выход 72%). ESI-MS масса/заряд: 601,1 [M+H]+ (Rt=1,62 минуты, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,03 (s, 1H), 7,47 (s, 3H), 6,67 (t, J=1,1 Гц, 1H), 4,60-4,40 (m, 3H), 4,22-3,92 (m, 4H), 1,40 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,0 (s, 6H).A mixture of 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-5,8-dichloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (3.5 g, 6.94 mmol), (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methanol (4.59 g, 34.7 mmol), K 2 CO 3 (2.88 g, 20.82 mmol ) and DMAP (0.848 g, 6.94 mmol) in ACN (40 ml) at 80° C. overnight. The reaction mixture was filtered and washed with ACN. The filtrate was concentrated in vacuo . The residue was purified by silica gel chromatography (10 to 50% EtOAc in heptane) to give the title compound (2.99 g, 72% yield). ESI-MS mass/charge : 601.1 [M+H] + (Rt=1.62 minutes, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.03 (s , 1H), 7.47 (s, 3H), 6.67 (t, J =1.1 Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 3H), 4.22-3.92 ( m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
Стадия 2: 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он Step 2: 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6- naphthyridine-4(1H)-one
В раствор 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (2,9 г, 4,83 ммоль) в THF (20 мл) добавляли 1 М раствор TBAF в THF (7,25 мл, 7,25 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Полученное гасили водой и разбавляли в EtOAc. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (1,74 г, выход 74%). ESI-MS масса/заряд: 487 [M+H]+ (Rt=1,06 минуты, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,14 (s, 1H), 7,54 (d, J=1,9 Гц, 3H), 6,99 (s, 1H), 4,66-4,46 (m, 3H), 4,28-4,17 (m, 1H), 4,15-3,96 (m, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).In a solution of 2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methoxy)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (2.9 g, 4.83 mmol) in THF (20 ml) was added 1 M TBAF in THF (7.25 ml, 7.25 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour. The resultant was quenched with water and diluted in EtOAc. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (10 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (1.74 g, 74% yield). ESI-MS mass/charge : 487 [M+H] + (Rt=1.06 minutes, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.14 (s, 1H ), 7.54 (d, J=1.9 Hz, 3H), 6.99 (s, 1H), 4.66-4.46 (m, 3H), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.15-3.96 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
Стадия 3: дибензил-((8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-ил)метил)фосфат Step 3 : dibenzyl-((8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-4-oxo-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridin-2-yl)methyl)phosphate
Добавляли основание Хюнига (0,027 мл, 0,154 ммоль) и тетрабензилпирофосфат (0,078 г, 0,144 ммоль) в раствор 8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-она (0,05 г, 0,103 ммоль) в DCM (0,5 мл) при к. т. с последующим добавлением MgCl2 (9,80 мг, 0,103 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через слой смеси диоксид кремния/MgSO4, 20:1, и промывали с помощью EtOAc/простого эфира. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (0,061 г, выход 79%). ESI-MS масса/заряд: 747,0 [M+H]+ (Rt=1,43 минуты, LC-способ 1), 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d2) δ ppm=8,10 (s, 1H), 7,52-7,28 (m, 13H), 6,61-6,48 (m, 1H), 5,03 (d, J=8,6 Гц, 4H), 4,66-4,48 (m, 3H), 4,37 (dd, J=6,7, 0,8 Гц, 2H), 4,22 (dd, J=8,5, 6,1 Гц, 1H), 4,06 (dd, J=8,4, 6,2 Гц, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,43 (s, 3H).Hunig's base (0.027 ml, 0.154 mmol) and tetrabenzyl pyrophosphate (0.078 g, 0.144 mmol) were added to a solution of 8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolane -4-yl)methoxy)-2-(hydroxymethyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one (0.05 g, 0.103 mmol) in DCM (0.5 ml) at rt followed by adding MgCl 2 (9.80 mg, 0.103 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was filtered through a pad of silica/MgSO4 20:1 and washed with EtOAc/ether. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (0 to 100% EtOAc in heptane) to give the title compound (0.061 g, 79% yield). ESI-MS mass/charge : 747.0 [M+H] + (Rt=1.43 minutes, LC method 1), 1 H NMR (400 MHz, DCM- d 2) δ ppm=8.10 (s , 1H), 7.52-7.28 (m, 13H), 6.61-6.48 (m, 1H), 5.03 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 4.66- 4.48 (m, 3H), 4.37 (dd, J =6.7, 0.8 Hz, 2H), 4.22 (dd, J =8.5, 6.1 Hz, 1H), 4 .06 (dd, J =8.4, 6.2 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).
Стадии 4 и 5: (8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-ил)метилдигидрофосфат Steps 4 and 5 : (8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-2-yl) methyl dihydrogen phosphate
В раствор дибензил-((8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-ил)метил)фосфата (40 мг, 0,054 ммоль) и 1,4-циклогексадиена (0,228 г, 2,84 ммоль) в MeOH (5 мл) в атмосфере азота добавляли 10% палладий на активированным угле (количественно) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 часов. Затем полученное фильтровали через фильтр (нейлон, 0,45 мкм) и фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. К твердому веществу добавляли диэтиловый эфир, смесь перемешивали и органический слой декантировали. Остаток высушивали под вакуумом с получением смеси двух продуктов. Данную смесь растворяли в 0,5 мл MeOH и добавляли TFA (0,044 мл, 0,566 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток лиофилизировали из ACN и воды с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (0,026 г, выход 87%). Указанное в заголовке соединение также содержало некоторое количество 3-((8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-4-оксо-2-((фосфоноокси)метил)-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-5-ил)окси)-2-гидроксипропил-2,2,2-трифторацетата, что наблюдали с помощью LC-Mass в кислотных условиях.To a solution of dibenzyl-((8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-4-oxo-1,4 -dihydro-1,6-naphthyridin-2-yl)methyl)phosphate (40 mg, 0.054 mmol) and 1,4-cyclohexadiene (0.228 g, 2.84 mmol) in MeOH (5 ml) under nitrogen atmosphere was added 10% palladium on activated carbon (quantitatively) and the mixture was stirred at room temperature under nitrogen atmosphere for 4 hours. The resultant was then filtered through a filter (nylon, 0.45 μm) and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. Diethyl ether was added to the solid, the mixture was stirred and the organic layer was decanted. The residue was dried under vacuum to give a mixture of the two products. This mixture was dissolved in 0.5 ml MeOH and TFA (0.044 ml, 0.566 mmol) was added at room temperature. The resulting solution was stirred for 2 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was lyophilized from ACN and water to give the title product as a white solid (0.026 g, 87% yield). The title compound also contained some 3-((8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-4-oxo-2-((phosphonooxy)methyl)-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine -5-yl)oxy)-2-hydroxypropyl-2,2,2-trifluoroacetate as observed by LC-Mass under acidic conditions.
Стадия 6: соль, представляющая собой (8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-ил)метилдигидрофосфат мононатрия Step 6 : salt which is (8-chloro-1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-2- yl) monosodium methyl dihydrogen phosphate
Смесь (0,026 г) из предыдущей стадии растворяли в MeOH (1 мл). В колбу добавляли раствор NaHCO3 (0,015 г, 0,183 ммоль) в H2O (1 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и концентрировали при пониженном давлении. Остаток лиофилизировали из ACN и воды с получением указанного в заголовке соединения (0,026 г, выход 99%). ESI-MS масса/заряд: 524,9 [M+H]+ (Rt=0,66 мин., способ LC 2), 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ ppm=8,16 (s, 1H), 7,60 (s, 3H), 7,14 (t, J=1,2 Гц, 1H), 4,61-4,47 (m, 2H), 4,35 (dd, J=4,4, 1,2 Гц, 2H), 4,06 (p, J=5,2 Гц, 1H), 3,81-3,66 (m, 2H).The mixture (0.026 g) from the previous step was dissolved in MeOH (1 ml). A solution of NaHCO 3 (0.015 g, 0.183 mmol) in H 2 O (1 ml) was added to the flask. The resulting solution was stirred at room temperature for 5 minutes and concentrated under reduced pressure. The residue was lyophilized from ACN and water to give the title compound (0.026 g, 99% yield). ESI-MS mass / charge : 524.9 [M+H] + (Rt=0.66 min, LC method 2), 1 H NMR (400 MHz, methanol- d 4) δ ppm=8.16 (s , 1H), 7.60 (s, 3H), 7.14 (t, J=1.2 Hz, 1H), 4.61-4.47 (m, 2H), 4.35 (dd, J= 4.4, 1.2 Hz, 2H), 4.06 (p, J=5.2 Hz, 1H), 3.81-3.66 (m, 2H).
Claims (139)
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662410930P | 2016-10-21 | 2016-10-21 | |
CNPCT/CN2016/102928 | 2016-10-21 | ||
CN2016102928 | 2016-10-21 | ||
US62/410,930 | 2016-10-21 | ||
US201662413292P | 2016-10-26 | 2016-10-26 | |
US62/413,292 | 2016-10-26 | ||
PCT/IB2017/056515 WO2018073788A1 (en) | 2016-10-21 | 2017-10-19 | Naphthyridinone derivatives and their use in the treatment of arrhythmia |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019115344A RU2019115344A (en) | 2020-11-24 |
RU2019115344A3 RU2019115344A3 (en) | 2021-02-20 |
RU2774273C2 true RU2774273C2 (en) | 2022-06-16 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003027113A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 1,6-naphthyridine derivatives as antidiabetics |
RU2496775C2 (en) * | 2008-02-22 | 2013-10-27 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд | Benzodiazepine compound and pharmaceutical composition |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003027113A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 1,6-naphthyridine derivatives as antidiabetics |
RU2496775C2 (en) * | 2008-02-22 | 2013-10-27 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд | Benzodiazepine compound and pharmaceutical composition |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6130964B2 (en) | APJ receptor triazole agonist | |
AU2020204341B2 (en) | Naphthyridinone derivatives and their use in the treatment of arrhythmia | |
EP2755656B1 (en) | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel | |
EP1740581B1 (en) | 2, 4, 6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease | |
EP3022202B1 (en) | Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core | |
KR20200128709A (en) | Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonist | |
EA037257B1 (en) | Novel apelin receptor agonists and methods of use | |
KR20200054237A (en) | Bisamide muscle fibrillar node activating compound and use thereof | |
EA019823B1 (en) | FUSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS OF PIRIMIDINONE AND USE THEREOF AS ANGIOTENSIN II AGONIST AND γ-RECEPTOR AGONIST ACTIVATING PEROXISOME PROLIFERATION | |
JP2022519770A (en) | Substituted bicyclic compounds as farnesoid X receptor modulators | |
RU2774273C2 (en) | New naphthyridinone derivatives and their use in treatment of arrhythmia | |
JP7231610B2 (en) | Indole derivative and use thereof | |
EA038455B1 (en) | Novel naphthyridinone derivatives and their use in the treatment of arrhythmia | |
KR20240093844A (en) | Antagonist of GPR39 protein | |
KR20230038516A (en) | Pyrazolone formyl peptide 2 receptor agonist |