[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2299200C2 - Производные 1н-имидазола, обладающие cb1-агонистической, частичной cb1-агонистической или cb1-антагонистической активностью - Google Patents

Производные 1н-имидазола, обладающие cb1-агонистической, частичной cb1-агонистической или cb1-антагонистической активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2299200C2
RU2299200C2 RU2004111979/04A RU2004111979A RU2299200C2 RU 2299200 C2 RU2299200 C2 RU 2299200C2 RU 2004111979/04 A RU2004111979/04 A RU 2004111979/04A RU 2004111979 A RU2004111979 A RU 2004111979A RU 2299200 C2 RU2299200 C2 RU 2299200C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
imidazole
carboxamide
dichlorophenyl
chlorophenyl
methyl
Prior art date
Application number
RU2004111979/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004111979A (ru
Inventor
Корнелис Г. Крюсе (NL)
Корнелис Г. Крюсе
Йосефус Х. М. ЛАНГЕ (NL)
Йосефус Х. М. ЛАНГЕ
Арнольдус Х. Й. ХЕРРЕМАНС (NL)
Арнольдус Х. Й. ХЕРРЕМАНС
СТЕЙВЕНБЕРГ Херман Х. ВАН (NL)
СТЕЙВЕНБЕРГ Херман Х. ВАН
Original Assignee
Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Солвей Фармасьютикалс Б.В. filed Critical Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Publication of RU2004111979A publication Critical patent/RU2004111979A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2299200C2 publication Critical patent/RU2299200C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Описываются производные 1Н-имидазол-4-карбоксамида формулы (I):
Figure 00000001
где R представляет собой фенил, 2-пиридинил, 3-пиридинил, возможно замещенные; R1 обозначает фенил, 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним гетероатомом N, возможно замещенные; R2 обозначает Н, C1-8-алкил; R3 представляет собой С2-8-алкил, C1-8-алкокси, С3-8-циклоалкил, бензильную группу, ароматическое кольцо, возможно замещенные; R4 обозначает атом водорода или галогена, цианогруппу, сульфамоил, метансульфонил, метилсульфанил или C1-4-алкил. Описываются также способы получения таких соединений, фармацевтические композиции. Производные 1H-имидазол-4-карбоксамида являются эффективными агонистами, частичными агонистами или антагонистами каннабиноидных CB1-рецепторов, которые могут быть полезны при лечении психических и неврологических заболеваний, а также других заболеваний, вовлекающих каннабиноидную нейротрансмиссию. 9 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к группе новых производных 1Н-имидазола, к способам получения таких соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько таких соединений в качестве активного компонента.
Такие производные 1Н-имидазола являются эффективными агонистами, частичными агонистами или антагонистами каннабиноидных СВ1 рецепторов, которые полезны при лечении психических и неврологических заболеваний, а также других заболеваний, включающих каннабиноидную нейротрансмиссию.
Каннабиноиды присутствуют в индийской конопле Cannabis sativa и веками используются в качестве лекарственных средств (Mechoulam R., Feigenbaum J.J., Prog. Med. Chem., 1987, 24, 159). Однако только в последние десять лет исследования в области каннабиноидов выявили основную информацию по каннабиноидным рецепторам и их (эндогенным) агонистам и антагонистам. Открытие и последующее клонирование двух различных подтипов каннабиноидных рецепторов (СВ1 и СВ2) стимулировало поиск новых антагонистов каннабиноидных рецепторов (Munro S., et al. Nature, 1993, 365, 61; Matsuda L.A, Bonner T.I. Cannabinoid Receptors, Pertwee, R.G., Ed., 1995, 117, Academic Press, London). Кроме того, фармацевтические компании заинтересовались разработкой каннабиноидных лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с нарушениями каннабиноидной системы (Consroe P. Neurobiology of Disease, 1998, 5, 534; Pop E. Curr. Opin. In CPNS Investigational Drugs, 1999, 1, 587; Greenberg, D.A. Drug News Perspect., 1999, 12, 458; Pertwee R.G. Progress in Neurobiology, 2001, 63, 569). В настоящее время известно несколько антагонистов СВ1 рецепторов. Sanofi описывает их диарилпиразольные аналоги в качестве селективных антагонистов СВ1 рецепторов. Типичным примером является SR-141716А (Dutta A.K. et al. Med. Chem. Res., 1994, 5, 54; Lan R. et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 769; Nakamura-Palacios E.M et al., CNS Drug Rev., 1999, 5, 43). CP-272871 представляет собой производное пиразола, подобное SR-141716А, но менее эффективное и менее селективное к СВ1 подтипу рецептора, чем SR-141716А (Meschler J.P. et al., Biochem. Pharmacol. 2000, 60, 1315). В качестве антагонистов СВ1 рецепторов открыты аминоалкилиндолы. Типичным примером является йодопровадолин (АМ-630), который представлен в 1995. АМ-630 является умеренно активным антагонистом СВ1 рецепторов, проявляя себя при некоторых оценках как слабый частичный агонист (Hosohata K., et al., Life Sc., 1997, 61, PL115). Ученые фирмы Eli Lilly описали арил-ароилзамещенные бензофураны в качестве селективных антагонистов СВ1 рецепторов (например, LY-320135) (Felder C.C., et al., J. Pharmacol. Exp., Ther., 1998, 284, 291). 3-Алкил-5,5'-дифенилимидазолидин-дионы описаны в качестве лигандов каннабиноидных рецепторов, которые, как указывается, являются каннабиноидными антагонистами (Kanyonyo M., et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2233). Aventis Pharma заявлены аналоги диарилметиленазетидина в качестве антагонистов СВ1 рецепторов (Mignani S., et al., патент Франции FR 2783246, 2000; Chem. Abstr., 2000, 132, 236982). Трициклические пиразолы заявлены фирмой Sanofi-Synthelabo в качестве антагонистов СВ1 рецепторов (Barth F., et al., патент WO 0132663, 2001; Chem. Abstr., 2001, 134, 340504). Интересно, что многие антагонисты СВ1 рецепторов, как было сообщено, ведут себя как обратимые агонисты in vitro (Landsman, R.S., et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 334, R1). Пиразольные каннабиноиды также представлены как частичные агонисты СВ1 рецепторов, проявляя in vivo каннабимиметические эффекты (Willey J.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2001, 296, 1013). Известен ряд классов агонистов СВ1 рецепторов, таких как, например, классические каннабиноиды (например, Δ9-ТНС), неклассические каннабиноиды, аминоалкилиндолы и эйкозаноиды (например, анандамид). Обзоры дают прекрасные общие сведения по исследованию в области каннабиноидов (Mechoulam R., et al., Prog. Med. Chem., 1998, 35, 199; Lambert D.M. Curr. Med. Chem., 1999, 6, 635; Mechoulam R., et al., Eur. J. Pharmacol., 1998, 359, 1; Williamson E.M., Evans F. J. Drugs, 2000, 60, 1303; Pertwee R., G., Addiction Biology, 2000, 5, 37; Robson P. Br. J. Psychiatry, 2001, 178, 107; Pertwee R.G. Prog. Neurobiol., 2001, 63, 569; Goya Р. and Jagerovic N. Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529; Pertwee R.G., Gut, 2001, 48, 859).
В настоящее время неожиданно было установлено, что новые производные 1Н-имидазола формулы (I), их пролекарства и соли являются эффективными агонистами, частичными агонистами или антагонистами на каннабиноидных-СВ1 рецепторах:
Figure 00000003
где
- R представляет собой фенил, тиенил, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил, и эти группы могут быть замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или разными, из группы, включающей С1-3-алкил или алкоксигруппу, гидроксигруппу, атом галогена, трифторметил, трифторметилтио, трифторметокси, нитро, амино, моно- или диалкил-(С1-2)-амино, моно- или диалкил-(С1-2)-амидогруппу, (С1-3)-алкоксикарбонил, карбоксил, цианогруппу, карбамоил и ацетил, или R представляет собой нафтил, при условии, что, когда R представляет собой 4-пиридинил, R4 представляет собой атом галогена или цианогруппу, карбамоил, формил, ацетил, трифторацетил, фторацетил, пропионил, сульфамоил, метансульфонил, метилсульфанил или разветвленную или неразветвленную С1-4-алкильную группу, и эта С1-4-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора или атомами брома, хлора, йода, цианогруппой или гидроксильной группой,
- R1 представляет собой фенил или пиридинил, и эти группы могут быть замещены 1-4 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или разными, где Y имеет упомянутые выше значения, или R1 представляет собой пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил, и эти группы могут быть замещены 1-2 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или разными, или R1 представляет собой пятичленное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома из группы (N, O, S), и эти гетероатомы могут быть одинаковыми или разными, и это пятичленное ароматическое гетероциклическое кольцо может быть замещено 1-2 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или разными, или R1 представляет собой нафтил;
- R2 представляет собой Н, разветвленный или неразветвленный С1-8-алкил, С3-8-циклоалкил, С3-8-алкенил, С5-8-циклоалкенил, и эти группы могут содержать атом серы, кислорода или азота;
- R3 представляет собой разветвленный или неразветвленный C2-8-алкил, C1-8-алкокси, C5-8-циклоалкилоксигруппу, C3-8-циклоалкил, C5-10-бициклоалкил, C6-10-трициклоалкил, C3-8-алкенил, C5-8-циклоалкенил, и эти группы могут необязательно содержать один или несколько гетероатомов из группы (O, N, S), и эти группы могут быть замещены гидроксильной группой или 1-2 C1-3-алкильными группами или 1-3 атомами фтора, или R3 представляет собой бензильную или фенетильную группу, ароматические кольца которых могут быть замещены 1-5 заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или разными, из группы, включающей C1-3-алкил или алкоксигруппу, гидроксигруппу, атом галогена, трифторметил, трифторметилтио, трифторметокси, нитро, амино, моно- или диалкил-(С1-2)-аминогруппу, моно- или диалкил-(С1-2)-амидогруппу, (С1-3)-алкилсульфонил, диметилсульфамидогруппу, (С1-3)-алкоксикарбонил, карбоксил, трифторметилсульфонил, цианогруппу, карбамоил, сульфамоил и ацетил, или R3 представляет собой фенильную или пиридинильную группу, и эти группы замещены 1-4 заместителями Z, где Z имеет значения, указанные выше,
или R3 представляет собой пиридинильную группу, или R3 представляет собой фенильную группу, при условии, что R4 представляет собой атом галогена или цианогруппу, карбамоил, формил, ацетил, трифторацетил, фторацетил, пропионил, сульфамоил, метансульфонил, метилсульфанил или С1-4-алкильную группу, и эта С1-4-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора или атомами брома, хлора, йода, циано или гидроксильной группой,
или R3 представляет собой группу NR5R6 при условии, что R2 представляет собой атом водорода или метильную группу, где
- R5 и R6 являются одинаковыми или разными и представляют собой разветвленный или неразветвленный С1-4-алкил, или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, содержащую от 4 до 10 атомов в цикле, и эта гетероциклическая группу содержит один или два гетероатома из группы (N, O, S), и эти гетероатомы могут быть одинаковыми или разными, причем указанные гетероциклические группы могут быть замещены С1-3-алкильной группой или гидроксильной группой, или R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенную или ненасыщенную, гетероциклическую группу, содержащую от 4 до 10 атомов в цикле, и эта гетероциклическая группа содержит один или два гетероатома из группы (N, O, S), и эти гетероатомы могут быть одинаковыми или разными, причем указанные гетероциклические группы могут быть замещены С1-3-алкильной группой или гидроксильной группой,
- R4 представляет собой атом водорода или галогена, или цианогруппу, карбамоил, формил, ацетил, трифторацетил, фторацетил, пропионил, сульфамоил, метансульфонил, метилсульфанил или разветвленную или неразветвленную С1-4-алкильную группу, и эта С1-4-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора или атомами брома, хлора, йода, циано или гидроксильной группой.
Благодаря высокой СВ1 агонистической, частичной агонистической или антагонистической активности соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы при лечении психических заболеваний, таких как психоз, страх, депрессия, дефицит внимания, расстройства памяти, расстройства познавательной способности, нарушения аппетита, ожирение, пагубные привычки, влечение, лекарственная зависимость, и неврологические заболевания, такие как нейродегенеративные заболевания, слобоумие, дистония, мышечная спастичность, тремор, эпилепсия, рассеянный склероз, травматическое поражение мозга, апоплексический удар, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, заболевание Хантингтона, синдром Tourette, церебральная ишемия, церебральная апоплексия, черепно-мозговая травма, повреждение спинного мозга, нейровоспалительные заболевания, тромбосклероз, вирусный энцефалит, расстройства, связанные с демиелинизацией, а также для лечения болезненных нарушений, включая невропатические болезненные расстройства, и другие заболевания, вовлекающие каннабиноидную нейротрансмиссию, в том числе для лечения септического шока, глаукомы, диабета, рака, рвоты, тошноты, желудочно-кишечных расстройств, язвы желудка, диареи и сердечно-сосудистых заболеваний.
Сродство соединений настоящего изобретения к каннабиноидным СВ1 рецепторам определяют с использованием препаратов мембран клеток яичников китайского хомячка (Chinese hamster ovary, СНО), в которые стабильно трансфецирован человеческий каннабиноидный СВ1 рецептор в конъюгации с [3H]CP-55,940 в качестве радиолиганда. После выдерживания только что приготовленного препарата клеточных мембран с [3H]-лигандом с добавлением или без добавления соединений настоящего изобретения проводят отделение связанного и свободного лиганда путем фильтрации через стекловолоконные фильтры. Радиоактивность на фильтре измеряют с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика.
Каннабиноидную СВ1 антагонистическую активность соединений настоящего изобретения определяют с помощью функциональных исследований с использованием СНО-клеток, в которые устойчиво экспрессированы человеческие каннабиноидные СВ1 рецепторы. Аденилилциклазу стимулируют с использованием форсколина и определяют количество накопленного циклического АМФ. Сопутствующая активация СВ1 рецепторов с помощью агонистов СВ1 рецепторов (например, СР-55940 или (R)-WIN-55212-2) может ослабить индуцированное форсколином накопление цАМФ зависимым от концентрации образом. Такая опосредуемая СВ1 рецептором реакция может быть подавлена с помощью антагонистов СВ1 рецепторов, таких как соединения настоящего изобретения.
Каннабиноидная агонистическая активность соединений настоящего изобретения с неполной агонистической активностью может быть определена в соответствии с опубликованными способами, такими как оценка in vivo каннабимиметических эффектов (Wiley J.L., et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296, 1013).
Изобретение относится как к рацематам, смесям диастереоизомеров, так и к индивидуальным стереоизомерам соединений, имеющих формулу (I).
Соединения настоящего изобретения могут быть переведены в формы, подходящие для введения, с помощью обычных процессов с использованием вспомогательных веществ и/или жидких или твердых носителей.
Подходящими схемами синтеза соединений настоящего изобретения являются следующие.
Схема синтеза А
Стадия 1: гидролиз сложного эфира соединения формулы (II), где R7 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную группу (С1-4) или бензильную группу:
Figure 00000004
Эта реакция дает соединение, имеющее формулу (III):
Figure 00000005
где R, R1 и R4 имеют значения, определенные выше.
Промежуточные соединения, имеющие формулу (II), где R7 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную (С1-4) группу или бензильную группу, могут быть получены в соответствии с известными способами, например:
а) I.K. Khanna et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 3168-3185;
b) N. Kudo et al., Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 857-868;
c) K. Tsuji et al., Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 987-995;
d) I.K. Khanna et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1634-1647;
e) M. Guillemet et al., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 547-548.
Стадия 2: взаимодействие соединения, имеющего формулу (III), с соединением, имеющим формулу R2R3NH, где заместители R2 и R3 имеют значения, которые представлены выше, посредством методов активации и сочетания, такие как образование активного сложного эфира, или в присутствии сочетающих реагентов, таких как DCC, HBTU, BOP или аналогичные реагенты. Эта реакция приводит к желаемому производному 1Н-имидазола формулы (I).
(Информацию по методам активации и сочетания см.: M. Bodanszky and A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New-York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7).
С другой стороны, соединение, имеющее формулу (III), вводят в реакцию с галогенирующим агентом, например, тионилхлоридом (SO2Cl). Эта реакция приводит к соответствующему карбонилхлориду (IV).
Figure 00000006
Реакция соединения, имеющего формулу (IV), с соединением, имеющим формулу R2R3NH, где заместители R2 и R3 имеют определенные выше значения, дает производное 1Н-имидазола, имеющего формулу (I). Эту реакцию предпочтительно проводят в присутствии органического основания, такого как, например, диизопропилэтиламин (DIPEA) или триэтиламин.
С другой стороны, соединение, имеющее формулу (II), взаимодействует в условиях реакции амидирования с соединением формулы R2R3NH, где заместители R2 и R3 имеют определенные выше значения, с получением производного 1Н-имидазола, имеющего формулу (I).
Схема синтеза В
Взаимодействие соединения, имеющего формулу (II), где заместитель R4 представляет собой атом водорода и где заместители R, R1 и R7 имеют значения, определенные выше для соединения (II), с соединением, имеющим общую формулу R4'-X, где Х представляет собой уходящую группу, а R4' представляет собой С1-4-алкильную группу, и эта алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, или где R4' представляет собой цианогруппу, формильный, ацетильный, трифторацетильный, фторацетильный, метилсульфанильный или пропионильный остаток, или атом галогена. Эту реакцию проводят в присутствии сильного не нуклеофильного основания, такого как диизопропиламид лития (LDA), предпочтительно в безводных условиях в инертном органическом растворителе, например тетрагидрофуране, и получают соединение, имеющее формулу (II):
Figure 00000007
где заместители R, R1 и R7 имеют значения, определенные выше, и заместитель R4 представляет собой С1-4-алкильную группу, и эта алкильная группа может быть замещена с 1-3 атомами фтора, или где заместитель R4 представляет собой цианогруппу, формильную, ацетильную, трифторацетильную, фторацетильную, метилсульфанильную или пропионильную группу, или атом галогена.
Соединения общей формулы (II), которые получены в соответствии со схемой синтеза В, могут быть превращены в соединения общей формулы (I) аналогично методике, описанной в схеме синтеза А, стадия 1 схемы А или стадия 2 схемы А (см. выше).
Схема синтеза С
Соединения, имеющие формулу (II):
Figure 00000008
где заместитель R4 представляет собой разветвленную или неразветвленную С1-4-алкильную группу, и эта С1-4-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, и где заместители R, R1 имеют значения, определенные выше, а заместитель R7 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную группу (С1-4) или бензильную группу, могут быть синтезированы при взаимодействии соединения, имеющего формулу (V) или его таутомера:
Figure 00000009
где заместители R и R1 имеют определенные выше значения, с соединением, имеющим формулу (VI):
Figure 00000010
где заместитель R4 представляет собой разветвленную или неразветвленную С1-4-алкильную группу, и эта С1-4-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а заместитель R8 представляет собой уходящую группу, например атом брома, и заместитель R7 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную группу (С1-4) или бензильную группу. Реакцию предпочтительно проводят в органическом растворителе, например в 2-пропаноле или в N-метил-2-пирролидиноне (NМП). Добавление кислоты типа трифторуксусной кислоты (ТФУК) во время реакции может увеличить образование соединений, имеющих формулу (II).
(Более подробную информацию по уходящим группам см.: M.B. Smith, J. March, Advanced organic Chemistry, p. 275, 5-th ed., (2001), John Wiley and Sons, New York. ISBN: 0-471-58589-0).
Соединения общей формулы (II), которые могут быть получены в соответствии со схемой синтеза С, могут быть превращены в соединения общей формулы (I) аналогично методике, описанной в схеме синтеза А, стадия 1 схемы А или стадия 2 схемы А (см. выше).
Соединения настоящего изобретения, имеющие формулу (VI), могут быть получены в соответствии с известными способами, например: P.Seifert et al., Helv. Chem. Acta, 1950, 33, 725.
Схема синтеза D
Взаимодействие соединения, имеющего формулу (II):
Figure 00000004
где заместитель R4 представляет собой метильную группу и заместители R, R1 имеют определенные выше значения, а заместитель R7 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную группу (С1-4) или бензильную группу, с региоселективным бромирующим соединением, таким как N-бромсукцинимид (NBS), в органическом растворителе, таком как CCl4, в присутствии свободно-радикального ингибитора типа перекиси дибензоила, дает соединение формулы (VII):
Figure 00000011
где заместители R, R1 и R7 имеют определенные выше значения. Взаимодействие соединения, имеющего формулу (VII) (аналогично способу, описанному в работе Mathews, W.B., et al., J. Label. Compds. Radiopharm., 1999, 42, 589), например, с KCl, KI, KF или KCN дает соединение формулы (VIII):
Figure 00000012
где заместители R, R1 и R7 имеют определенные выше значения, а Nu представляет собой атомы хлора, йода, фтора или цианогруппу. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии слабого основания типа NaHCO3 или в присутствии краун-эфира или криптанда (Более подробную информацию по краун-эфирам и криптандам см.: M.B. Smith and J. March, Advanced organic Chemistry, p. 105, 5th ed. (2001), John Wiley & Sons, New York. ISBN: 0-471-58589-0).
Соединения общих формул (VII) или (VIII), которые получены в соответствии со схемой синтеза D, могут быть превращены в соединения общей формулы (I) аналогично методике, описанной в схеме синтеза А, стадия 1 схемы А или стадия 2 схемы А (см. выше).
Пример 1
Часть А: К 1М раствору бис(триметилсилил)амида натрия в ТГФ (70 мл) добавляют по каплям раствор 4-хлоранилина (8,86 г, 69,5 ммоль) в безводном ТГФ в атмосфере азота. После перемешивания смеси в течение 20 мин добавляют раствор 2,4-дихлорбензонитрила (12 г, 70 ммоль) в ТГФ. Полученную смесь перемешивают в течение ночи, выливают в смесь лед-вода (400 мл) и экстрагируют дихлорметаном, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Получают желтое масло (15,7 г). Кристаллизация из смеси дихлорметан/гептан и последующая промывка метил-трет.-бутиловым эфиром дает N-(4-хлорфенил)-2,4-дихлорбензолкарбоксамидин (8,66 г, выход 42%) в виде желтого твердого вещества. Температура плавления (Т.пл.): 93-95°С.
Аналогично получен:
N-(4-бромфенил)-2,4-дихлорбензолкарбоксамидин. Т.пл.: 117-119°С.
Часть В: Смесь N-(4-хлорфенил)-2,4-дихлорбензолкарбоксамидина (2,00 г, 6,68 ммоль), этил-3-бром-2-оксопропаноата (2,65 г, 13,6 ммоль) и NaHCO3 (1,12 г, 13,3 ммоль) в 2-пропаноле перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют в вакууме и остаток суспендируют в дихлорметане, промывают водой (3×50 мл) и рассолом (3×50 мл). Водные слои экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, получают сырой коричневый продукт (2,0 г). Этот продукт дополнительно очищают колоночной хроматографией (силикагель, гептан/EtOAc = 90/10 (об./об.)), получают этил-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат (0,759 г, выход 29%) в виде желтого мала, которое медленно отверждается при стоянии. Температура плавления: 150-152°С; МС: 395 (МН+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,91 (с, 1Н), 7,49 (дд, J=8 Гц, J=2 Гц, 1Н), 7,29-7,36 (м, 4Н), 7,07 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 2Н), 4,44 (кв, J=7 Гц, 2Н), 1,42 (т, J=7 Гц, 3Н).
Часть С: Этил-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат (0,810 г, 2,06 ммоль) и LiOH (0,173 г, 7,20 ммоль) растворяют в смеси Н2О/ТГФ (20 мл/20 мл) и перемешивают при 50°С в течение 16 ч. Смесь концентрируют в вакууме, получают 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту. Добавляют тионилхлорид (60 мл), смесь нагревают при кипении с обратным холодильником 1 ч и концентрируют в вакууме, получают сырой 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбонилхлорид.
Часть D: Сырой 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбонилхлорид (919 мг, ~2,39 ммоль), 1-аминопиперидин (0,469 г, 4,69 ммоль) и триэтиламин (0,363 г, 3,59 ммоль) растворяют в дихлорметане и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Смесь промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (3×20 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, дополнительно очищают колоночной хроматографией (этилацетат, силикагель), получают 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (356 мг, выход 26% из расчета на этил-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат). Масс-спектр (МС): 449.
Аналогично получены:
2. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пирролидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 435.
3. N-(трет.-бутокси)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 438.
4. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 442.
5. 1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 448.
6. N-(бензил)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 470.
7. 1-[1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(1Н-имидазолил)карбонил]гексагидро-1Н-азепин. МС: 448.
8. 2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (получен из 2,4-дихлоранилина и 4-хлорбензонитрила). МС: 449.
9. N-(трет.-бутокси)-2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (получен из 2,4-дихлоранилина и 4-хлорбензонитрила). МС: 438.
Пример 10
Часть А: Диизопропиламин (2,30 г, 22,8 ммоль) добавляют по каплям к безводному ТГФ (100 мл) в атмосфере азота при 0°С. По каплям добавляют н-BuLi (7,34 мл, 2,5 М раствор в гексане, 18,4 ммоль). Полученный раствор охлаждают до -78°С. По каплям добавляют раствор этил-2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (6,0 г, 15,2 ммоль) в безводном ТГФ. Цвет смеси меняется от желтого до фиолетово-коричневого. Смесь при перемешивании нагревают до -40°С и охлаждают до -78°С, оставляют на 30 мин. По каплям добавляют метилйодид (6,44 г, 45,4 ммоль) и полученный раствор перемешивают в течение 30 мин при -78°С, а затем оставляют до достижения комнатной температуры. Полученный раствор гасят водным раствором NH4Cl, добавляют диэтиловый эфир и органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получают масло (6,4 г). Полученное масло очищают колоночной хроматографией (толуол/EtOAc = 10/2 (об./об.), силикагель), получают чистый этил-2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат (5,3 г, выход 85%) в виде желтого масла.
Часть В: Этил-2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат (0,250 г, 0,61 ммоль) и LiOH (0,052 г, 2,17 ммоль) растворяют в смеси Н2О/ТГФ (1:1 (об./об.); 50 мл) и перемешивают при 50°С в течение одного часа. Смесь концентрируют, получают сырую 2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту. К полученной смеси добавляют SOCl2 (50 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником 1 ч. Смесь концентрируют, получают 2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбонилхлорид.
Часть С: 2-(4-Хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбонилхлорид (1,5 г, 3,75 ммоль), 1-аминопиперидин (0,725 г, 7,25 ммоль) и триэтиламин (0,549, 5,44 ммоль) растворяют в дихлорметане и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Смесь промывают насыщенным водным раствором NaHCO3, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, дополнительно очищают колоночной хроматографией (гептан/этилацетат = 1/1 (об./об.), силикагель), получают 2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (0,220 г, выход 13%) в виде белой пены. МС: 463.
Аналогично получены:
11. N-(трет.-бутокси)-2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 452.
12. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 463. Температура плавления: 165-167°С.
13. N-(трет.-бутокси)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 452.
14. N-(трет.-бутокси)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Аморфный продукт. МС: 468.
15. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 477.
16. 1-(4-бромфенил)-N-(трет.-бутокси)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Аморфный продукт.
17. 1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Т.пл.: >204°С; ТСХ (силикагель, EtOAc); Rf = 0,3.
18. 1-(4-бромфенил)-N-(трет.-бутокси)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Аморфный продукт; ТСХ (силикагель, СН2Cl2/ацетон = 9/1 (об./об.)): Rf = 0,45.
19. 1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Т.пл.: >140°С; ТСХ (силикагель, EtOAc); Rf = 0,4.
20. 1-(4-бромфенил)-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: >135-140°С.
21. 1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(н.-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Сироп. ТСХ (силикагель, СН2Cl2/ацетон = 19/1, (об./об.)); Rf = 0,4.
Пример 22
Часть А: К раствору этил-1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (6,10 г, 0,0139 моль) в ТГФ (70 мл) при перемешивании добавляют LiOH (0,67 г, 0,0278 моль) и воду (70 мл). Полученную смесь перемешивают 16 ч при 50°С, получают прозрачный раствор. После охлаждения до комнатной температуры добавляют HCl (1 н. раствор, 28 мл), получают маслянистый осадок, который полностью затвердевает по окончании перемешивания и при добавлении воды (70 мл). Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме, получают 1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту (4,92 г, выход 86%). Температура плавления: 138-142°С.
Часть В: К суспензии 1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (1,23 г, 2,99 ммоль) в сухом ацетоне (40 мл) при перемешивании последовательно добавляют диизопропилэтиламин (ДИПЭА) (1,15 мл, 6,6 ммоль), О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (HBTU) (1,36 г, 3,6 ммоль) и 1-аминопиперидин (0,39 мл, 3,6 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч полученную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и добавляют водный раствор NaHCO3. Собирают этилацетатный слой, промывают водой и рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением сырого твердого вещества. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из ацетонитрила, получают 1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (830 мг, выход 56%). Температура плавления: 219-221°С.
Аналогично получены:
23. N-(трет.-бутокси)-1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Аморфный продукт. ТСХ (силикагель, Et2O); Rf = 0,3.
24. 1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пирролидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 238-240°С.
25. N-(азепан-1-ил)-1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 201-204°С.
26. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 475.
27. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(4-фторбензил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 474.
28. 1-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 220°С.
29. 1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 177-179°С.
30. 1-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-4-хлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 217-218°С.
31. 2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фторфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 175-176°С.
32. N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 184-185°С.
33. N-циклогексил-2-(2-фтор-4-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 157-159°С.
34. 1-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-N-(н.-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 115°С.
35. 2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 178-179°С.
36. N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 175-176°С.
37. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N,N-диэтил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 177-179°С.
38. 1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-2-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 172°С.
39. 1-(4-хлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-2-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 219°С.
40. N-(1-адамантил)-1-(4-хлорфенил)-2-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 288°С.
41. 1-(4-хлорфенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-2-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 149°С.
42. 2-(2,4-дихлорфенил)-1-(пиридин-3-ил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 165-170°С.
43. N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-(1-пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 195°С.
44. 2-(2,4-дихлорфенил)-(1-пиридин-3-ил)-N-(н.-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 117°С.
Пример 45
Часть А: Растворяют 2,4-дихлорбензоилхлорид (40,0 г, 0,19 моль) в тетрагидрофуране (1 л). Затем к полученному раствору при перемешивании последовательно добавляют диизопропилэтиламин (ДИПЭА) (73,4 мл 2,2 мольных эквивалента) и 4-(трифторметил)фениламин (30,7 г, 0,19 моль). Через один час смесь концентрируют в вакууме, получают масло. Полученное масло кристаллизуют из этанола, получают чистый 2,4-дихлор-N-(4-(трифторметил)фенил)бензамид (53,2 г, выход 83%). 1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): δ 10,90 (ушир.с, 1Н), 7,91 (ушир.д, J=8 Гц, 2Н), 7,63-7,77 (м, 4Н), 7,57 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 1Н).
Часть В: Растворяют 2,4-дихлор-N-(4-(трифторметил)фенил)бензамид (19,0 г, 0,057 моль) в бензоле (150 мл) и добавляют PCl5 (13,0 г, 1,1 молярный эквивалент). Полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение двух часов, дают достичь комнатной температуры и концентрируют в вакууме, получают остаток. Полученный остаток растворяют в безводном ТГФ, охлаждают до 0°С и переносят в автоклав. Из лабораторной колбы быстро добавляют избыток NH3 и смесь перемешивают при комнатной температуре 50 ч. Добавляют смесь этилацетата и водного раствора NaHCO3. Этилацетатный слой собирают, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают колоночной хроматографией (диэтиловый эфир/петролейный эфир = 1/1 (об./об.), силикагель), получают чистый 2,4-дихлор-N-(4-трифторметил)фенил)бензолкарбоксамид (16,9 г, выход 89%). Температура плавления: 108-109°С.
Часть С: Растворяют 2,4-дихлор-N-(4-трифторметил)фенил)бензолкарбоксамидин (15,0 г, 0,0450 моль) в 2-пропаноле и последовательно добавляют этил-3-бром-2-оксобутаноат (20,8 г, 2 молярных эквивалента) и NaHCO3. Полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 40 ч и позволяют достичь комнатной температуры. Удаляют 2-пропанол в вакууме, добавляют этилацетат к остатку и органический слой промывают NaHCO3 (5%-й водный раствор). Собирают этилацетатный слой, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают колоночной хроматографией (диэтиловый эфир/петролейный эфир = 1/3 (об./об.), силикагель) и дополнительно очищают кристаллизацией из циклогексана, получают этил 2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат (10,45 г, выход 52%) в виде желтого твердого вещества. Температура плавления: 160-162°С.
Часть D: Полученный этил 2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат превращают в 2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту (температура плавления: 224-226°С), и эту карбоновую кислоту превращают в 2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (температура плавления: 173-174°С) по методике, описанной выше в примере 22.
Аналогично получены:
46. 2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: >200°С (с разложением).
47. N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 178-179°С.
48. N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 199-200°С.
Пример 49
Часть А: Растворяют N-(4-метоксифенил)-2,4-дихлорбензолкарбоксамидин (15,0 г, 50,8 ммоль) в 2-пропаноле и последовательно добавляют этил 3-бром-2-оксобутаноат (23,5 г, 2 молярных эквивалента) и NaHCO3 (8,5 г, 2 молярных эквивалента). Полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 40 ч и дают достичь комнатной температуры. Удаляют 2-пропанол в вакууме, к остатку добавляют этилацетат и полученный органический слой промывают NaHCO3 (5%-й водный раствор). Собирают этилацетатный слой, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают колоночной хроматографией (диэтиловый эфир/петролейный эфир = 1/3 (об./об.), силикагель)), получают этил 2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат (8,61 г, выход 42%) в виде твердого вещества.1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ 7,33 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=8 Гц, J=2 Гц, 1Н), 7,03(дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 2Н), 6,85 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 2Н), 4,42 (кв, J=7 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 1,43 (т, J=7 Гц, 3Н).
Часть В: К раствору этил 2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (8,00 г, 0,0198 моль) в ТГФ (80 мл) при перемешивании добавляют LiOH (0,59 г, 2 молярных эквивалента) и воду (80 мл). Полученную смесь перемешивают 16 ч при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры добавляют HCl (2 н. раствор, 12,3 мл), получают маслянистый осадок. После добавления воды и экстракции этилацетатом, этилацетатный слой собирают, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из диизопропилового эфира и сушат, получают 2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту (4,04 г, выход 87%) в виде светло-серого твердого вещества. Температура плавления: 189-191°С.
Часть С: К 2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоте (1,00 г, 2,65 ммоль) в сухом ацетонитриле (25 мл) последовательно добавляют диизопропилэтиламин (ДИПЭА) (1,02 мл, 2,2 мольных эквивалента), О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (HBTU) (1,21 г, 1,2 молярных эквивалента) и полученный раствор перемешивают 15 мин. Добавляют циклогексиламин (0,36 мл, 1,2 молярных эквивалента). После перемешивания в течение 50 ч полученную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане и добавляют водный раствор NaHCO3. Дихлорметановый слой собирают, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток дополнительно очищают колоночной хроматографией (градиент: дихлорметан⇒дихлорметан/метанол = 99/1 (об./об.), силикагель), получают N-(1-циклогексил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (1,03 г, выход 85%). Температура плавления: 160-161°С.
Аналогично получены:
50. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N,N,5-триметил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 101-104°С.
51. 1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 464 (МН+).
52. 1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(4-морфолинил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 466 (МН+).
53. N-(1-азепанил)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 478 (МН+).
54. 1-(4-хлорпиридин-2-ил)-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 463.
55. 1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(н.-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 451.
56. 1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(4-фторбензил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 489. Температура плавления: 123-126°С.
57. 1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-5-метил-2-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 212°С.
58. 1-(4-хлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-2-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 165°С.
59. 1-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-5-метил-N-(н.-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 131°С.
60. 1-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: >256°С.
61. N-циклогексил-1-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 201°С.
62. 2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фторфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 223-224°С.
63. 2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-метоксифенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: >90°С (с разложением).
64. N-циклогексил-1-(4-фторфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 229-230°С.
65. 1-(4-хлорфенил)-5-метил-N-(н.-пентил)-2-(2-трифторметил)-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Аморфный продукт.
66. 1-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-4-хлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 195°С.
67. 1-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-4-хлорфенил)-5-метил-N-(н.-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 115°С.
68. 1-(4-хлорфенил)-N-(циклогексил)-2-(2-фтор-4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 188°С.
69. 1-(4-хлорфенил)-N-(циклогексил)-2-(1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 188-189°С.
70. 1-(4-хлорфенил)-2-(1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 208-210°С.
71. 2-(2-хлорфенил)-1-(3-фторфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 236-238°С.
72. 2-(2-хлорфенил)-1-(3-фторфенил)-5-метил-N-(н.-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 97-102°С.
73. 2-(2-хлорфенил)-N-циклогексил-1-(3-фторфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 180-182,5°С.
74. 2-(2-хлорфенил)-1-(3-фторфенил)-N-(2-(4-фторфенил)этил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 123,5-126°С.
75. 1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 146°С.
76. 1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(4-морфолинил))-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 223°С.
77. N-(1-азепанил)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 177°С.
78. 1-(4-хлорпиридин-2-ил)-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 149°С.
79. 1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(н.-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: масло.
80. 1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(4-фторфенилметил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Т.пл.: аморфный продукт.
81. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-ил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Т. пл.: 143-146°С.
82. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 91-95°С.
83. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 128-133°С.
84. N-(Экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 194-195°С.
85. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(2-фторэтил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 128-133°С.
86. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 160°С (с разложением).
87. 1-{[1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]карбонил}-4-гидроксипиперидин. Температура плавления: аморфный продукт.
88. 1-{[1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин. Температура плавления: 143-146°С.
89. N-(Эндо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 194-195°С.
90. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(4-фторбензил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 165-166°С.
91. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(н.-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Масло.
92. N-(азепан-1-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 147-149°С.
93. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пирролидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 205-206°С.
94. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(морфолин-4-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 225°С (с разложением).
95. 2-(2,5-дихлорфенил)-5-метил-1-фенил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 227°С.
96. N-циклогексил-2-(2,5-дихлорфенил)-5-метил-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 236°С.
97. N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(2,5-дифторфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 144-146°С.
98. N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(2,5-дифторфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 206-208°С.
99. N-циклогексил-2-(1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-5-этил-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 195-196°С.
100. N-циклогексил-2-(2,5-дихлорфенил)-5-этил-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 198-199°С.
101. 2-(2,5-дихлорфенил)-5-этил-1-фенил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 207-208°С.
102. 1-(4-хлорфенил)-5-метил-2-(3-метилпиридин-2-ил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 211-213°С.
103. 1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-5-метил-2-(3-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 188-190°С.
104. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 177°С.
105. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(3-(трифторметил)бензил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 138-140°С.
106. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 232°С.
107. 1-(4-хлорфенил)-N-циклопентил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 172°С.
108. 1-(4-хлорфенил)-N-циклогептил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 154-156°С.
Пример 109
Часть А: Этил 1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат превращают в этил 1-(4-бромфенил)-5-хлор-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат аналогично опубликованной методике (N.Kudo et al., Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 857-868) с использованием избытка SO2Cl2 в дихлорэтане при кипячении с обратным холодильником в течение 50 ч.
Часть В: Этил 1-(4-бромфенил)-5-хлор-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат превращают в 1-(4-бромфенил)-5-хлор-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (температура плавления: >150°С; Rf (силикагель, EtOAc) ~0,35) аналогично методике, описанной выше в примере 22. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,85 (ушир.с, 1Н), 7,52 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 2Н), 7,26-7,36 (м, 3Н), 7,01 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 2Н), 2,85-2,92 (м, 4Н), 1,72-1,80 (м, 4Н), 1,40-1,44 (м, 2Н).
Пример 110
Часть А: К раствору 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (18,38 г, 50 ммоль) в толуоле (200 мл) в атмосфере азота при перемешивании добавляют ди-трет.-бутилацеталь N,N-диметилформамида (50 мл), и полученную смесь нагревают при 80°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют и добавляют диэтиловый эфир. Полученный раствор дважды промывают водой, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира, получают чистый трет.-бутил-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат (10,35 г, выход 49%). Температура плавления: 179-181°С.
Часть В: Диизопропиламид лития (LDA) (5,25 мл, 2М раствор в ТГФ, 0,0105 моль) добавляют по каплям к охлажденному раствору (-70°С) трет.-бутил-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (4,24 г, 0,010 моль) в безводном ТГФ (80 мл) в атмосфере азота, и полученную смесь перемешивают один час. Добавляют по каплям раствор п-толуолсульфонилцианида (1,88 г, 0,011 моль) в безводном ТГФ (20 мл) и полученный красный раствор перемешивают один час при -70°С, а затем дают достичь комнатной температуры. Добавляют диэтиловый эфир, и полученный раствор гасят водой и фильтруют через hyflo. Органический слой собирают и промывают водой, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получают масло. Полученное масло очищают колоночной хроматографией (дихлорметан, силикагель), получают 3,4 г трет.-бутил 1-(4-хлорфенил)-5-циано-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата. Перекристаллизация из диизопропилового эфира дает кристаллический трет.-бутил 1-(4-хлорфенил)-5-циано-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат (2,57 г, выход 57%). Температура плавления: 210-212°С.
Аналогично получен:
трет.-бутил 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,38 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,34 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 2Н), 7,27 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=8 Гц, J=2 Гц, 1Н), 7,03 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 1,63 (с, 9Н).
Часть С: К раствору трет.-бутил 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-циано-1Н-имидазол-4-карбоксилата (2,57 г, 5,73 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляют трифторуксусную кислоту, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира, получают 1-(4-хлорфенил)-5-циано-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту (1,95 г, выход 87%). Температура плавления: 200-202°С (с разложением).
Часть D: 1-(4-Хлорфенил)-5-циано-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту превращают в 1-(4-хлорфенил)-5-циано-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид с выходом 60% аналогично методике, описанной выше в примере 22, часть В. Температура плавления: 231-233,5°С.
Аналогично получены:
111. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-йод-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 196-201°С.
112. 1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-йод-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 226-230°С.
113. 1-(4-хлорфенил)-5-циано-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 157-158°С.
Фармакологические свойства соединений изобретения
В приведенной ниже таблице из 113 рабочих примеров РСТ/ЕР02/10434 (WO 03/027076, SPW0112) собраны доступные фармакологические данные. Приведенная таблица также содержит некоторые новые примеры.
Таблица
Figure 00000013
 hCB1
Пр. R R1 R2 R3 R4 pKi рА2
               
96 Фенил 2,5-диCl-фенил Н Циклогексил СН3 8.2  
100 Фенил 2,5-диCl-фенил Н Циклогексил Этил    
95 Фенил 2,5-диCl-фенил Н Пиперидин-1-ил СН3 7.2  
101 Фенил 2,5-диCl-фенил Н Пиперидин-1-ил Этил    
99 Фенил 1,5-диМе-1Н-пиррол-2-ил Н Циклогексил Этил    
               
73 3-Фторфенил 2-Cl-фенил Н Циклогексил СН3 7.9  
71 3-Фторфенил 2-Cl-фенил Н Пиперидин-2-ил СН3 7.4  
74 3-Фторфенил 2-Cl-фенил Н 2-(4-F-фенил)-этил СН3 6.4  
               
32 4-Фторфенил 2,4-дихлорфенил Н Циклогексил Н 7.6  
64 4-Фторфенил 2,4-дихлорфенил Н Циклогексил СН3    
31 4-Фторфенил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил Н 6.7  
62 4-Фторфенил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил СН3 7.5 7.7
               
21 4-Бромфенил 2,4-дихлорфенил Н н-пентил Этил 7.5 >9.0
23 4-Бромфенил 2,4-дихлорфенил Н O-трет.-бутил Н 6.4 9.0
16 4-Бромфенил 2,4-дихлорфенил Н O-трет.-бутил СН3 6.2 7.8
18 4-Бромфенил 2,4-дихлорфенил Н O-трет.-бутил Этил    
20 4-Бромфенил 2,4-дихлорфенил Н Циклогексил Этил 7.0 >9.0
24 4-Бромфенил 2,4-дихлорфенил Н Пирролидин-1-ил Н    
22 4-Бромфенил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил Н 6.4 8.0
109 4-Бромфенил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил Cl 6.6 8.8
17 4-Бромфенил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил СН3 7.3 8.8
19 4-Бромфенил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил Этил 7.5 8.9
25 4-Бромфенил 2,4-дихлорфенил Н Азепан-1-ил Н 6.9 8.0
               
69 4-Хлорфенил 1,5-диМе-1Н-пиррол-2-ил Н Циклогексил СН3 7.4  
70 4-Хлорфенил 1,5-диМе-1Н-пиррол-2-ил Н Пиперидин-1-ил СН3 8.3  
103 4-Хлорфенил 3-Me-пиридин-2-ил Н Циклогексил СН3    
102 4-Хлорфенил 3-Ме-пиридин-2-ил Н Пиперидин-1-ил СН3    
33 4-Хлорфенил 2-фтор-4-хлорфенил Н Циклогексил Н 6.3  
68 4-Хлорфенил 2-фтор-4-хлорфенил Н Циклогексил СН3 6.7  
67 4-Хлорфенил 2-фтор-4-хлорфенил Н Н-пентил СН3 6.4  
30 4-Хлорфенил 2-фтор-4-хлорфенил Н Пиперидин-1-ил Н 7.6  
66 4-Хлорфенил 2-фтор-4-хлорфенил Н Пиперидин-1-ил СН3 6.3  
50 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил СН3 Метил СН3 8.3  
37 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Этил Этил Н    
85 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н 2-Фторэтил СН3 7.6  
4 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Фенил Н 6.9  
82 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Фенил СН3 8.6  
104 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н 3-CF3-фенил СН3 8.2  
6 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил СН3 Бензил Н 7.2 7.3
105 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н 3-CF3-фенил СН3 7.5  
106 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н 4-CF3-фенил СН3 7.0 8.9
27 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н 4-Фторбензил Н 7.2 8.4
90 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н 4-Фторбензил СН3 8.0  
108 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Циклогептил СН3 8.1 9.1
107 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Циклопентил СН3 6.8 8.9
Новый 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Циклогексил SO2CH3 7.2  
Новый 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Циклогексил SCH3 7.2  
5 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Циклогексил Н 7.1 8.1
113 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Циклогексил Циан 7.8  
112 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Циклогексил Йод 8.2  
86 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н 4-ОН-Циклогексил СН3 6.9 7.8
108 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Циклогептил СН3 8.1 9.1
92 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н 1-азепанил СН3 7.2 8.8
89 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Эндобицикло[2. 2]гепт-2-ил СН3 8.2  
84 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Экзобицикло[2. 2]гепт-2-ил СН3 7.8 8.9
94 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Морфолин-4-ил СН3 7.0 7.5
91 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н н-пентил СН3 7.5  
3 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н O-трет.-бутил Н 6.8 7.5
13 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н O-трет.-бутил СН3 7.1 8.5
14 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н O-трет.-бутил Этил 7.0 9.9
1 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил Н 7.9 8.2
12 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил СН3 7.9 8.9
Новый 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил CH2F 7.2  
Новый 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил СН2ОН 7.5  
15 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил Этил 8.0 9.3
110 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил Циан 7.5 8.6
111 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил Иод 8.2 8.6
Новый 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил Бром 8.0 8.6
Новый 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил SO2СН3 7.8 8.5
Новый 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил SCH3 7.9 9.2
2 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил Н 7.0 7.6
93 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил СН3 7.7 8.2
83 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н Тетрагидро-2-Н-пиран-1-илокси- СН3 8.4  
26 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н
Figure 00000014
 Н 6.3 8.0
81 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Н СН3 7.5 9.8
7 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил Гексагидроазепин-1-ил* Н    
87 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил 4-Гидроксипиперидин-1-ил* СН3 6.8  
88 4-Хлорфенил 2,4-дихлорфенил 1,2,3,4-ретрагидро-изохинолин-1-ил* СН3    
40 4-Хлорфенил 2-CF3-4хлорфенил Н 1-адамантил Н    
41 4-Хлорфенил 2-CF3-4-хлорфенил Н 2,2,2-трифтор- Н    
        Этил      
65 4-Хлорфенил 2-CF3-4-хлорфенил Н н-пентил СН3    
38 4-Хлорфенил 2-CF3-4-хлорфенил Н Циклогексил Н 6.7 7.7
57 4-Хлорфенил 2-CF3-4-хлорфенил Н Циклогексил СН3    
39 4-Хлорфенил 2-CF3-4-хлорфенил Н Пиперидин-1-ил Н 6.5 7.3
58 4-Хлорфенил 2-CF3-4-хлорфенил Н Пиперидин-1-ил СН3 6.7  
29 4-Хлорфенил 2-ОСН3-4-Clфенил Н Циклогексил Н 6.4 7.0
61 4-Хлорфенил 2-ОСН3-4-Clфенил Н Циклогексил СН3    
34 4-Хлорфенил 2-ОСН3-4-Clфенил Н н-пентил Н    
59 4-Хлорфенил 2-ОСН3-4-Clфенил Н н-пентил СН3 6.3  
28 4-Хлорфенил 2-ОСН3-4-Clфенил Н Пиперидин-1-ил Н 7.2  
60 4-Хлорфенил 2-ОСН3-4-Clфенил Н Пиперидин-1-ил СН3    
               
48 4-CF3-Фенил 2,4-дихлорфенил Н Циклогексил Н 6,5 9.6
47 4-CF3-Фенил 2,4-дихлорфенил Н Циклогексил СН3 6.8  
46 4-CF3-Фенил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил Н 7.3 8.2
45 4-CF3-Фенил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил СН3 7.8 8.8
               
36 4-ОСН3-Фенил 2,4-дихлорфенил Н Циклогексил Н 6.8 8.2
49 4-ОСН3-Фенил 2,4-дихлорфенил Н Циклогексил СН3 6.9  
35 4-ОСН3-Фенил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин -1-ил Н 7.3  
63 4-ОСН3-Фенил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил СН3 7.1 9.0
               
97 2,5-диF-Фенил 2,4-дихлорфенил Н Циклогексил СН3 7.3  
98 2,5-диF-Фенил 2,4-дихлорфенил Н Циклогексил Этил 7.8  
               
9 2,4-диCl-Фенил 4-хлорфенил Н O-трет.-бутил Н 6.2  
11 2,4-диCl-Фенил 4-хлорфенил Н O-трет.-бутил СН3 6.3  
8 2,4-диCl-Фенил 4-хлорфенил Н Пиперидин-1-ил Н    
10 2,4-диCl-Фенил 4-хлорфенил Н Пиперидин-1-ил СН3 6.5 8.1
               
44 Пиридин-3-ил 2,4-дихлорфенил Н н-пентил Н    
43 Пиридин-3-ил 2,4-дихлорфенил Н Циклогексил Н    
42 Пиридин-3-ил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил Н 6.2  
               
Новый 4-Cl-пиридин-2-ил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил Этил 7.9  
55 4-Cl-пиридин-2-ил 2,4-дихлорфенил Н н-пентил СН3 7.3  
79 4-Cl-пиридин-2-ил 2,4-дихлорфенил Н Н-пентил Этил 7.8  
54 4-Cl-пиридин-2-ил 2,4-дихлорфенил Н Циклогексил СН3 7.0  
78 4-Cl-пиридин-2-ил 2,4-дихлорфенил Н Циклогексил Этил 8.5  
51 4-Cl-пиридин-2-ил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил СН3 7.3 8.7
75 4-Cl-пиридин-2-ил 2,4-дихлорфенил Н Пиперидин-1-ил Этил 7.0  
52 4-Cl-пиридин-2-ил 2,4-дихлорфенил Н Морфолин-1-ил СН3 6.3 8.6
76 4-Cl-пиридин-2-ил 2,4-дихлорфенил Н Морфолин-1-ил Этил 6.6  
56 4-Cl-пиридин-2-ил 2,4-дихлорфенил Н 4-Фторбензил СН3 6.8  
80 4-Cl-пиридин-2-ил 2,4-дихлорфенил Н 2-(4-F-фенил)этил Этил 6.5  
53 4-Cl-пиридин-2-ил 2,4-дихлорфенил Н 1-Азепанил СН3 7.3  
77 4-Cl-пиридин-2-ил 2,4-дихлорфенил Н 1-Азепанил Этил 7.5  
* включая атом азота, к которому присоединены R2 и R3, в общей формуле.

Claims (11)

1. Производное 1Н-имидазол-4-карбоксамида формулы (1)
Figure 00000015
где R представляет собой фенил, 2-пиридинил, 3-пиридинил, и эти группы могут быть замещены 1, 2 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или разными, и выбраны из группы, включающей С1-3-алкоксигруппу, атом галогена, трифторметил;
R1 представляет собой фенил, возможно замещенный 1, 2 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или разными, где Y выбран из группы, включающей С1-3алкоксигруппу, атом галогена, трифторметил, или R1 представляет собой пятичленное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом N, и это пятичленное ароматическое гетероциклическое кольцо может быть замещено 2 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или разными, и обозначают С1-3алкил;
R2 представляет собой Н, разветвленный или неразветвленный C1-8-алкил;
R3 представляет собой разветвленный или неразветвленный C2-8-алкил, C1-8-алкокси, С3-8-циклоалкил, и эти группы могут быть замещены гидроксильной группой или 1-3 атомами фтора, или R3 представляет собой бензильную группу, ароматическое кольцо которых может быть замещено заместителем Z, представляющим атом галогена, или R3 представляет собой фенильную группу, замещенную заместителем Z, представляющим атом галогена;
или R3 представляет собой группу NR5R6 при условии, что R2 представляет собой атом водорода, где R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, содержащую от 4 до 10 атомов в цикле, и эта гетероциклическая группа содержит один или два гетероатома из группы (N, О), и эти гетероатомы могут быть одинаковыми или разными, причем указанные гетероциклические группы могут быть замещены С1-3-алкильной группой;
R4 представляет собой атом водорода или галогена, или цианогруппу, сульфамоил, метансульфонил, метилсульфанил или разветвленную или неразветвленную С1-4-алкильную группу, и эта C1-4-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора или атомами брома, хлора, йода или гидроксильной группой;
и его стереоизомеры и соли.
2. Соединение по п.1, которое представляет собой
1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пирролидин-1-ил)-1Н-имида-зол-4-карбоксамид
N-(трет.-бутокси)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-(бензил)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-[1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(1Н-имидазолил)-карбонил]гексагидро-1Н-азепин
2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-(трет.-бутокси)-2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1H-имидазол-4-карбоксамид
2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-(трет.-бутокси)-2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-(трет.-бутокси)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-(трет.-бутокси)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-бромфенил)-N-(трет.-бутокси)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-бромфенил)-N-(трет.-бутокси)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-бромфенил)-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(н-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-(трет.-бутокси)-1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пирролидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-(азепан-1-ил)-1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(4-фторбензил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-4-хлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фторфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-циклогексил-2-(2-фтор-4-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-N-(н-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N,N-диэтил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-2-(2-трифторметил-4-хлор-фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-2-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-(1-адамантил)-1-(4-хлорфенил)-2-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-2-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
2-(2,4-дихлорфенил)-1-(пиридин-3-ил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
2-(2,4-дихлорфенил)-1-(пиридин-3-ил)-N-(н-пентил)-1H-имидазол-4-карбоксамид
2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1-(4-трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1-(4-трифторметил)-фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-(трифтор-метил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-(трифторметил)-фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-(1-циклогексил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-(метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N,N,5-триметил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(4-морфолинил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-(1-азепанил)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорпиридин-2-ил)-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(н-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(4-фторбензил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-5-метил-2-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-2-(2-трифтор-метил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-5-метил-N-(н-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-циклогексил-1-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фторфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-метоксифенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-циклогексил-1-(4-фторфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-5-метил-N-(н-пентил)-2-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-4-хлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-4-хлорфенил)-5-метил-N-(н-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-N-(циклогексил)-2-(2-фтор-4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-N-(циклогексил)-2-(1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
2-(2-хлорфенил)-1-(3-фторфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
2-(2-хлорфенил)-1-(3-фторфенил)-5-метил-М-(н-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
2-(2-хлорфенил)-N-циклогексил-1-(3-фторфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
2-(2-хлорфенил)-1-(3-фторфенил)-N-(2-(4-фторфенил)этил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(4-морфолинил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-(1-азепанил)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорпиридин-2-ил)-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(н-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(4-фторфенилметил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(гексагидроциклопента[с]-2(1Н)-ил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-(экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(2-фторэтил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(транс-4-гидрокси-циклогексил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-{[1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]карбонил}-4-гидроксипиперидин
1-{[1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
N-(эндо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(4-фторбензил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(н-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-(азепан-1-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пирролидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(морфолин-4-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
2-(2,5-дихлорфенил)-5-метил-1-фенил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-циклогексил-2-(2,5-дихлорфенил)-5-метил-1-фенил-1H-имидазол-4-карбоксамид
N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(2,5-дифторфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(2,5-дифторфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-циклогексил-2-(1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-5-этил-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
N-циклогексил-2-(2,5-дихлорфенил)-5-этил-1-фенил-1H-имидазол-4-карбоксамид
2-(2,5-дихлорфенил)-5-этил-1-фенил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-5-метил-2-(3-метилпиридин-2-ил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-5-метил-2-(3-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(3-(трифторметил)бензил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-N-циклопентил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-N-циклопентин-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-бромфенил)-5-хлор-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-5-циано-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-йод-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-йод-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1-(4-хлорфенил)-5-циано-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
3. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1-(4-трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид формулы
Figure 00000016
и его соли.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая CB1-агонистической, частичной CB1-агонистической или CB1-антагонистической активностью, содержащая фармакологически активное количество, по меньшей мере, одного соединения по п.1 в качестве активного компонента.
5. Способ получения фармацевтической композиции по п.4, отличающийся тем, что соединение по п.1 переводят в форму, приемлемую для введения.
6. Способ получения соединения формулы (I), отличающийся тем, что получают соединение, где заместители R, R1-R3 имеют значения, приведенные в п.1, а заместитель R4 представляет собой атом водорода или атом галогена или цианогруппу, карбамоил, формил, ацетил, трифторацетил, пропионил, сульфамоил, метансульфонил, метилсульфанил или С1-4-алкильную группу, и эта С1-4-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, реакцией соединения, имеющего формулу (II), (III) или (IV) с соединением формулы R2R3NH.
7. Способ получения соединений, имеющих формулу (II)
Figure 00000017
где заместитель R4 представляет собой С1-4-алкильную группу, и эта C1-4-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, или где R4 представляет собой атом галогена или цианогруппу, формильную, ацетильную, трифторацетильную, фторацетильную, метилсульфанильную или пропионильную группу, отличающийся тем, что заместители R и R1 имеют значения, определенные в п.1, а заместитель R7 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную группу (С1-4) или бензильную группу, реакцией соединения, имеющего формулу (II), где заместитель R4 представляет собой атом водорода, с соединением, имеющим формулу R4'-X, где Х представляет собой уходящую группу, а заместитель R4' представляет собой С1-4-алкильную группу, и эта С1-4-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, или где заместитель R4' представляет собой атом галогена или цианогруппу, формильную, ацетильную, трифторацетильную, фторацетильную, метилсульфанильную или пропионильную группу, в присутствии сильного не нуклеофильного основания.
8. Способ получения соединения, имеющего формулу (II)
Figure 00000017
где заместитель R4 представляет собой разветвленную или неразветвленную C1-4-алкильную группу, и эта С1-4-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, отличающийся тем, что получают соединение, где R, R1 имеют значения, приведенные в п.1, а заместитель R7 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную группу (С1-4) или бензильную группу, реакцией соединения, имеющего формулу (V), или его таутомера
где заместители R и R1 имеют значения, приведенные в п.1, с соединением, имеющим формулу (VI)
Figure 00000019
где заместитель R4 представляет собой разветвленную или неразветвленную C1-4-алкильную группу, и эта С1-4-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, и заместитель R8 представляет собой уходящую группу, а заместитель R7 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную (С1-4) или бензильную группу.
9. Соединения формулы (IX)
Figure 00000020
где заместители R и R4 имеют значения, приведенные в п.1, и где заместитель R1 представляет собой фенильную или пиридинильную группу, и эти группы замещены 1-4 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или разными и имеют значения, приведенные в п.1, или заместитель R1 представляет собой пиримидинильную, пиразинильную, пиридазинильную или триазинильную группу, и эти группы могут быть замещены 1-2 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или разными и имеют значения, приведенные в п.1, или заместитель R1 представляет собой пятичленный ароматический гетероциклический остаток, содержащий один или два гетероатома из группы (N, O, S), и эти гетероатомы могут быть одинаковыми или разными, а пятичленный ароматический гетероциклический остаток может быть замещен 1-2 заместителями Y и имеют значения, приведенные в п.1, которые могут быть одинаковыми или разными, или заместитель R1 представляет собой нафтил и заместитель R9 представляет собой гидроксильную группу, разветвленную или неразветвленную алкокси-(С1-4)-группу, бензилоксигруппу или атом хлора.
10. Соединения формулы (X)
Figure 00000021
где заместитель R представляет собой 4-хлорфенильную группу, 4-бромфенильную группу или 4-(трифторметил)фенильную группу.
11. Применение соединения по п.1 для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний заболеваний, таких как психоз, страх, депрессия, дефицит внимания, расстройства памяти, расстройства познавательной способности, нарушения аппетита, ожирение, пагубные привычки, влечение, лекарственная зависимость нейродегенеративные заболевания, слабоумие, дистония, мышечная спастичность, тремор, эпилепсия, рассеянный склероз, травматическое поражение мозга, апоплексический удар, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, заболевание Хантингтона, синдром Tourette, церебральная ишемия, церебральная апоплексия, черепно-мозговая травма, повреждение спинного мозга, нейровоспалительные заболевания, тромбосклероз, вирусный энцефалит, расстройства, связанные с демиелинизацией, септического шока, глаукомы, рака, диабета, рвоты, тошноты, астмы, респираторных заболеваний, желудочно-кишечных расстройств, язвы желудка, диареи и сердечно-сосудистых заболеваний.
RU2004111979/04A 2001-09-21 2002-09-17 Производные 1н-имидазола, обладающие cb1-агонистической, частичной cb1-агонистической или cb1-антагонистической активностью RU2299200C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01203851.9 2001-09-21
EP01203851 2001-09-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004111979A RU2004111979A (ru) 2005-03-27
RU2299200C2 true RU2299200C2 (ru) 2007-05-20

Family

ID=8181044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004111979/04A RU2299200C2 (ru) 2001-09-21 2002-09-17 Производные 1н-имидазола, обладающие cb1-агонистической, частичной cb1-агонистической или cb1-антагонистической активностью

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20040235854A1 (ru)
EP (1) EP1438296B1 (ru)
JP (1) JP4393869B2 (ru)
KR (1) KR100950431B1 (ru)
CN (2) CN101538244A (ru)
AR (1) AR036597A1 (ru)
AT (1) ATE415391T1 (ru)
AU (1) AU2002337106B2 (ru)
BR (1) BR0212481A (ru)
CA (1) CA2457444C (ru)
DE (1) DE60230054D1 (ru)
DK (1) DK1438296T3 (ru)
ES (1) ES2318045T3 (ru)
HR (1) HRP20040185A2 (ru)
HU (1) HUP0402150A3 (ru)
IL (2) IL160522A0 (ru)
MX (1) MXPA04002669A (ru)
NO (1) NO20041171L (ru)
PL (1) PL367998A1 (ru)
PT (1) PT1438296E (ru)
RU (1) RU2299200C2 (ru)
SI (1) SI1438296T1 (ru)
TW (1) TWI231757B (ru)
UA (1) UA77440C2 (ru)
WO (1) WO2003027076A2 (ru)
ZA (1) ZA200402188B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2795229C2 (ru) * 2018-11-20 2023-05-02 Шанхайтек Юниверсити Ингибиторы mmpl3, композиции на их основе и пути их применения

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US7109216B2 (en) 2001-09-21 2006-09-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
JP2005514330A (ja) * 2001-09-24 2005-05-19 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病治療のための置換アミン
AR036608A1 (es) 2001-09-24 2004-09-22 Bayer Corp Derivados de imidazol, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
JP3813152B2 (ja) 2002-03-12 2006-08-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換アミド類
AU2003275242B2 (en) 2002-09-27 2010-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
RU2339618C2 (ru) 2003-01-02 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые обратные агонисты рецептора св1
JP2006520463A (ja) * 2003-01-23 2006-09-07 ユー．エス． ジェノミクス， インコーポレイテッド ポリマー集団を解析するための方法
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7329658B2 (en) 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
JPWO2004069824A1 (ja) 2003-02-07 2006-05-25 第一製薬株式会社 ピラゾール誘導体
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
KR20060005378A (ko) * 2003-04-21 2006-01-17 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 ５원 복소환 유도체
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US20040224963A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
SE0301698D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301701D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301699D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1644335A4 (en) 2003-07-11 2008-06-04 Bristol Myers Squibb Co TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES COMPRISING MODULATORS OF CANNABINOID RECEPTORS
US20050026983A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-03 Pfizer Inc Imidazole compounds and uses thereof
US7326706B2 (en) 2003-08-15 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazine modulators of cannabinoid receptors
US20050239859A2 (en) * 2003-09-03 2005-10-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1- antagonistic activity
AR046182A1 (es) * 2003-10-20 2005-11-30 Solvay Pharm Bv Derivados de 1h- imidazol como moduladores del receptor canabinoide. composiciones farmaceuticas que los contienen.
BRPI0414511A (pt) * 2003-10-20 2006-11-07 Solvay Pharm Bv composto, composições farmacêuticas, e, uso de um composto
BRPI0415851A (pt) * 2003-10-24 2007-01-02 Solvay Pharm Gmbh utilizações médicas de compostos que apresentam atividade antagonìstica de cb1 e tratamento de combinação envolvendo os referidos compostos
US20050143441A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-30 Jochen Antel Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
US20050124660A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-09 Jochen Antel Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
JP2007509996A (ja) 2003-11-05 2007-04-19 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｐｐａｒ活性化剤としてのヘテロアリール誘導体
TW200522944A (en) * 2003-12-23 2005-07-16 Lilly Co Eli CB1 modulator compounds
FR2866340B1 (fr) 2004-02-13 2006-11-24 Sanofi Synthelabo Derives d'oxazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique.
US7173044B2 (en) 2004-02-19 2007-02-06 Solvay Pharmaceuticals B.V. Imidazoline derivatives having CB1-antagonistic activity
AU2005214084B2 (en) * 2004-02-19 2010-06-03 Solvay Pharmaceuticals B.V. Imidazoline derivatives having CB1-antagonistic activity
AR047613A1 (es) * 2004-02-19 2006-01-25 Solvay Pharm Bv Derivados de imidazolina que tienen actividad antagonista cb1
GB0404105D0 (en) * 2004-02-24 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN1938023A (zh) * 2004-03-08 2007-03-28 惠氏公司 离子通道调节剂
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
RU2377238C2 (ru) * 2004-04-03 2009-12-27 Астразенека Аб Производные имидазола, активные в отношении рецептора св1
CA2564986A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrole or imidazole amides for treating obesity
DE602005009180D1 (de) * 2004-05-28 2008-10-02 Solvay Pharm Bv Tetrasubstituierte imidazolderivate als cannabinoid-cb1-rezeptormodulatoren mit hoher cb1-/cb2-rezeptorsubtyp-selektivität
AR052763A1 (es) * 2004-05-28 2007-04-04 Solvay Pharm Bv Derivados tetrasubstituidos de imidazol como moduladores del receptor cannabinoide cb1 con una alta selectividad para el subtipo de receptor cb1/cb2. composiciones farmaceuticas
US7524867B2 (en) 2004-05-28 2009-04-28 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators with a high CB1/CB2 receptor subtype selectivity
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
EA011307B1 (ru) 2004-07-12 2009-02-27 Кадила Хелзкэр Лимитед Трициклические производные пиразола в качестве модуляторов каннабиноидного рецептора
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
FR2874012B1 (fr) * 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
WO2006045799A2 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising cb1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of diabetes mellitus type i, obesity and related conditions
WO2006060203A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Imidazole derivatives for the treatment of dementia and related disorders
WO2006060202A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Imidazole derivatives for the treatment of psychiatric disorders
WO2006060190A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Imidazole derivatives
AR054998A1 (es) 2004-12-03 2007-08-01 Schering Corp Piperazinas sustituidas como antagonistas de cb1, composicion farmaceutica y uso del compuesto para la manufactura de medicamentos
AR054417A1 (es) * 2004-12-23 2007-06-27 Astrazeneca Ab Derivados de imidazol. proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas.
EP2368881A1 (en) 2005-01-10 2011-09-28 University of Connecticut Heteropyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
AU2006205220B2 (en) * 2005-01-10 2012-09-13 Exelixis, Inc. Heterocyclic carboxamide compounds as steroid nuclear receptors ligands
US8937184B2 (en) 2005-02-16 2015-01-20 Abbvie B.V. 1H-imidazole derivatives as cannabinoid CB2 receptor modulators
CA2613678A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
CA2613235A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
WO2007024744A2 (en) * 2005-08-21 2007-03-01 Exelixis, Inc. Heterocyclic carboxamide compounds as steroid nuclear receptor ligands
GB0518819D0 (en) * 2005-09-15 2005-10-26 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0518817D0 (en) * 2005-09-15 2005-10-26 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
KR100694181B1 (ko) * 2005-11-25 2007-03-12 연세대학교 산학협력단 근원세포 또는 근섬유로부터 신경세포 분화를 유도하는화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 신경세포 분화를유도하는 방법 및 신경세포 분화를 유도하는 화합물을검색하는 스크리닝 방법
UY30048A1 (es) 2005-12-23 2007-07-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de la n,2-(1h-benzimidazol-1-il) acetamida, composiciones farmacéuticas conteniéndolos, procesos de preparación y aplicaciones
US7897601B2 (en) * 2006-01-18 2011-03-01 Intervet, Inc. Cannabinoid receptor modulators
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
PE20081849A1 (es) 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
PL2114933T3 (pl) 2007-01-04 2012-02-29 Prosidion Ltd Piperydyny jako agoniści GPCR
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
PE20081659A1 (es) 2007-01-04 2008-10-24 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
WO2008081208A1 (en) 2007-01-04 2008-07-10 Prosidion Limited Piperidine gpcr agonists
US20100197564A1 (en) * 2007-04-19 2010-08-05 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2170846A2 (en) * 2007-06-28 2010-04-07 Intervet International BV Substituted piperazines as cb1 antagonists
CA2694264A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
DK2215071T3 (en) 2007-11-30 2015-10-05 Zynerba Pharmaceuticals Inc Prodrugs of tetrahydocannabinol, compositions containing prodrugs of tetrahydrocannabinol, as well as methods of use thereof
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
PT3289876T (pt) 2008-06-16 2022-10-28 Univ Tennessee Res Found Compostos para o tratamento do câncer
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
EP2538784B1 (en) 2010-02-25 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
MX2012010115A (es) 2010-03-01 2013-02-26 Gtx Inc Compuestos para el tratamiento de cancer.
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
PE20140859A1 (es) 2011-02-25 2014-07-25 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
US9840512B2 (en) 2013-02-22 2017-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10377718B2 (en) 2014-06-06 2019-08-13 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
RU2021133849A (ru) 2015-12-09 2022-03-21 Рисерч Трайэнгл Инститьют Улучшенные агонисты апелинового рецептора (apj) и их использование
PE20190806A1 (es) * 2016-10-12 2019-06-10 Res Triangle Inst Agonistas heterociclicos del receptor de apelina (apj) y usos de los mismos
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
CN111148734B (zh) * 2017-08-28 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 吡咯-2-甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
WO2020103856A1 (en) * 2018-11-20 2020-05-28 Shanghaitech University Mmpl3 inhibitors, compositions and uses thereof
CN112558265B (zh) * 2019-09-26 2022-04-19 张家港梓阳电子科技有限公司 一种用于气体准分子激光器镜头的锁定装置
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof
US12054480B2 (en) 2020-07-31 2024-08-06 Makscientific, Llc Compounds for treating cannabinoid toxicity and acute cannabinoid overdose
WO2024009283A1 (en) * 2022-07-07 2024-01-11 University Of Southern California At2 antagonists for non-addictive pain relief

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD140966A1 (de) * 1978-12-28 1980-04-09 Doerthe Creuzburg Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
US4813998A (en) * 1986-02-27 1989-03-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Herbicidal 1H-imidazole-5-carboxylic acid derivatives
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
CO5170501A1 (es) * 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
US6492516B1 (en) 1999-05-14 2002-12-10 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
PT1268435E (pt) 2000-03-23 2007-02-28 Solvay Pharm Bv Derivados de 4,5-diidro-1h-pirazol tendo actividade cb1-antagonista
MXPA03003534A (es) 2001-03-22 2005-01-25 Solvay Pharm Bv Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad antagonista de cb1.
US7109216B2 (en) * 2001-09-21 2006-09-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
AR036608A1 (es) * 2001-09-24 2004-09-22 Bayer Corp Derivados de imidazol, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
US20040248956A1 (en) * 2002-01-29 2004-12-09 Hagmann William K Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US7524867B2 (en) * 2004-05-28 2009-04-28 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators with a high CB1/CB2 receptor subtype selectivity

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2795229C2 (ru) * 2018-11-20 2023-05-02 Шанхайтек Юниверсити Ингибиторы mmpl3, композиции на их основе и пути их применения
RU2795229C9 (ru) * 2018-11-20 2023-05-30 Шанхайтек Юниверсити Ингибиторы mmpl3, композиции на их основе и пути их применения

Also Published As

Publication number Publication date
IL160522A0 (en) 2004-07-25
US20040235854A1 (en) 2004-11-25
DE60230054D1 (de) 2009-01-08
PL367998A1 (en) 2005-03-21
ZA200402188B (en) 2005-04-29
HRP20040185A2 (en) 2004-08-31
UA77440C2 (en) 2006-12-15
AR036597A1 (es) 2004-09-22
WO2003027076A3 (en) 2003-11-20
CN1556703A (zh) 2004-12-22
KR100950431B1 (ko) 2010-04-02
US8729101B2 (en) 2014-05-20
RU2004111979A (ru) 2005-03-27
US20090181949A1 (en) 2009-07-16
CA2457444A1 (en) 2003-04-03
EP1438296A2 (en) 2004-07-21
HUP0402150A3 (en) 2005-08-29
ES2318045T3 (es) 2009-05-01
WO2003027076A2 (en) 2003-04-03
TWI231757B (en) 2005-05-01
PT1438296E (pt) 2009-03-06
KR20040035847A (ko) 2004-04-29
EP1438296B1 (en) 2008-11-26
IL160522A (en) 2009-12-24
JP4393869B2 (ja) 2010-01-06
ATE415391T1 (de) 2008-12-15
CN101538244A (zh) 2009-09-23
HUP0402150A2 (hu) 2005-02-28
DK1438296T3 (da) 2009-03-30
AU2002337106B2 (en) 2007-05-17
NO20041171L (no) 2004-06-21
JP2005504805A (ja) 2005-02-17
CA2457444C (en) 2010-03-30
SI1438296T1 (sl) 2009-04-30
BR0212481A (pt) 2004-08-24
MXPA04002669A (es) 2004-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2299200C2 (ru) Производные 1н-имидазола, обладающие cb1-агонистической, частичной cb1-агонистической или cb1-антагонистической активностью
US7109216B2 (en) 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
AU2002337106A1 (en) 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1- antagonistic activity
AU2003299024B2 (en) 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-CB1 receptor ligands
US6974810B2 (en) 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives having potent CB1-antagonistic activity
KR100903760B1 (ko) Ｃｂ1-길항 작용을 가지는 신규한4,5-디하이드로-1ｈ-피라졸 유도체
CA2753061C (en) Novel hetero pyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
SK287592B6 (sk) 4,5-Dihydro-1H-pyrazolové deriváty, ktoré majú CB1-antagonistickú účinnosť, spôsob ich prípravy a použitie
AU2002333852A1 (en) Novel 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivativeshaving CB1-antagonistic activity
JPWO2010107115A1 (ja) グリシントランスポーター阻害物質
EP1675833B1 (en) 1h-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
Lange et al. 4, 5 Dihydro-(1H)-Pyrazole Derivatives as Cannabinoid CB1 Receptor Modulators
AU2008263915A1 (en) 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110918