[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2259367C2 - Конденсированные азепины, фармацевтическая композиция, содержащая их, способ лечения с использованием указанной композиции - Google Patents

Конденсированные азепины, фармацевтическая композиция, содержащая их, способ лечения с использованием указанной композиции Download PDF

Info

Publication number
RU2259367C2
RU2259367C2 RU2002120798/04A RU2002120798A RU2259367C2 RU 2259367 C2 RU2259367 C2 RU 2259367C2 RU 2002120798/04 A RU2002120798/04 A RU 2002120798/04A RU 2002120798 A RU2002120798 A RU 2002120798A RU 2259367 C2 RU2259367 C2 RU 2259367C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound according
proline
methyl
Prior art date
Application number
RU2002120798/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002120798A (ru
Inventor
Дорин Мэри АШУЭРТ (GB)
Дорин Мэри АШУЭРТ
Гари Роберт Уиль м ПИТТ (GB)
Гари Роберт Уильям ПИТТ
Питер ХАДСОН (GB)
Питер ХАДСОН
Кристофер Мартин ЙЕЙ (GB)
Кристофер Мартин ЙЕЙ
Ричард Джереми ФРАНКЛИН (GB)
Ричард Джереми Франклин
Original Assignee
Ферринг Бв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ферринг Бв filed Critical Ферринг Бв
Publication of RU2002120798A publication Critical patent/RU2002120798A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2259367C2 publication Critical patent/RU2259367C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1),
Figure 00000001
где А представляет бициклическое или трициклическое азепиновое производное; V1 и V2 оба представляют собой H, или один из V1 и V2 представляет собой Н, Оме, OBn, OPh, O-ацил, Br, Cl, F, N3, NH2, NHBn, a другой представляет собой Н, или V1 и V2 вместе представляют собой =O, или -О(СН2)рО-; W1 представляет О или S; Х1 и Х2, оба представляют собой Н или вместе являются =O или =S; Y представляет собой OR5 или NR6R7; R1 означает Н, низший алкил, F, Cl и Br; R2 означает низший алкокси, или значения, указанные для R1; R3 и R5 независимо выбраны из Н и низшего алкила; R4 означает Н; R6 и R7 независимо выбраны из Н и низшего алкила, или вместе являются -(CH2)n-; n=3, 4, 5 или 6 и р равно 2 или 3, которые являются агонистами для рецепторов V2 вазопрессина и пригодны в качестве антидиуретиков и прокоагулянтов, а также к фармацевтическим композициям, содержащим данные агонисты вазопрессина, причем данные композиции особенно полезны при лечении несахарного диабета центрального происхождения, ночного недержания мочи и ночной полиурии. 3 н. и 23 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Область изобретения
Данное изобретение относится к классу новых химических соединений, которые действуют как агонисты пептидного гормона вазопрессина. Они снижают выделение мочи почками и поэтому пригодны для лечения некоторых человеческих заболеваний, характеризующихся полиурией. Они также пригодны для лечения заболеваний с недержанием мочи и кровотечениями.
Предпосылки создания изобретения
Вазопрессин является пептидным гормоном, секретируемым задней частью гипофиза. Он действует на почки, увеличивая удерживание воды, и таким образом снижает выделение мочи. По этой причине вазопрессин альтернативно известен как «антидиуретический гормон». Он также действует на сосудистую систему, где он оказывает гипертензивное действие. Клеточные рецепторы, которые опосредуют эти два действия, как было показано и описано, различны. Антидиуретическое действие опосредуется вазопрессиновыми рецепторами типа-2, обычно называемыми рецепторами V2. Вещества, которые могут взаимодействовать с V2 рецепторами и активируют их так же, как и вазопрессин, называются агонистами рецепторов V2 (или просто V2 агонистами). Такие вещества будут обладать антидиуретическим действием. Если эти вещества селективно взаимодействуют с V2 рецепторами и не взаимодействуют с другими подтипами вазопрессиновых рецепторов, то они не будут обладать гипертензивным эффектом вазопрессина. Это имело бы большое значение с точки зрения безопасности и делает такие вещества привлекательными для лечения болезненных состояний у человека, характеризующихся полиурией (термин, который используют здесь для обозначения избыточной выработки мочи).
Figure 00000003
Вазопрессин
Фактически, такое вещество уже используется при лечении людей. Десмопрессин (или [1-дезамино, D-Arg8]вазопрессин, MINIRIN™, DDAVP™) является пептидным аналогом вазопрессина, который является селективным агонистом V2 рецепторов. Он используется для лечения несахарного диабета центрального происхождения, который является патологическим состоянием, являющимся результатом нарушенной секреции вазопрессина. Он также применяется при лечении ночного недержания мочи и он может быть также пригоден для лечения ночной полиурии. Однако десмопрессин не является идеальным во всех отношениях средством. Даже наиболее современные методы синтеза данного вещества являются длительными, и десмопрессин не поддается наиболее удобным методам очистки, таким как кристаллизация. В результате десмопрессин является относительно дорогим. Он имеет очень низкую биодоступность при пероральном приеме, и существует некоторое непостоянство этого параметра.
Figure 00000004
Десмопрессин
В целом, в таком случае, существует потребность в селективном агонисте рецепторов вазопрессина V2, который легко получать и очищать, и который имеет высокую и предсказуемую биодоступность при пероральном приеме. Такие свойства наиболее вероятно можно получить у непептидного соединения. Эти соображения привели другие группы исследователей к тому, чтобы исследовать непептидные агонисты вазопрессина V2, и результаты раскрыты, например, в международных патентных заявках WO 97/22591, WO 99/06403, WO 99/06409, WO 00/46224, WO 00/46224, WO 00/46225, WO 00/46227 и WO 00/46228. Соединения, описанные в этих документах, однако, совсем не идеальны. В частности, они имеют плохую биодоступность при пероральном приеме, возможно частично вследствие их низкой растворимости в воде. Данное изобретение представляет соединения с улучшенной растворимостью и биодоступностью.
Помимо его антидиуретического действия, десмопрессин используется для повышения концентрации в крови белков свертывания, известных как фактор VIII и фактор Виллебранда. В клиническом контексте это делает десмопрессин пригодным для лечения гемофилии А и заболевания Виллебранда. Подобные возможности применения будут раскрыты в отношении непептидных агонистов данного изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Как описано здесь, данное изобретение относится к ряду соединений, которые являются непептидными агонистами вазопрессина, и которые являются селективными в отношении рецепторов подтипа V2. Данные соединения описываются общей формулой 1
Figure 00000005
где:
А представляет собой трициклическое азепиновое производное, выбранное из общих формул со 2 по 7
Figure 00000006
А1, А4, А7 и А10, каждый независимо, выбран из СН2, О и NR8;
А2, А3, А9, А11, А13, А14 и А15, каждый независимо, выбран из СН и N;
или А5 является ковалентной связью, а А6 является S, или А5 представляет собой N=CH, а А6 является ковалентной связью;
А8 и А12, каждый независимо, выбран из NH и S;
А16 и А17, оба представляют собой СН2/ или один из А16 и А17 является СН2, а другой выбран из О, SOx и NR8,
V1 и V2, оба представляют собой Н, ОМе или F, или F или один из V1 и V2 представляет собой Br, Cl, F, ОН, ОМе, OBn, OPh, O-ацил, N3, NH2, NHBn или NH-ацил, а другой представляет собой Н, или V1 и V2 вместе представляют собой =O, -O(СН2)рО- или -S(СН2)рS-;
W1 представляет О или S;
X1 и X2, оба представляют собой Н или вместе представляют =O или =S;
Y представляет собой OR5 или NR6R7;
Z представляет S или -СН=СН-;
R1, R2, R3 и R4, независимо выбраны из Н, низшего алкила, низшего алкокси, F, Cl и Br;
R5 выбран из Н и низшего алкила;
R6 и R7 независимо выбраны из Н и низшего алкила, или вместе являются -(СН2)n-;
R8 представляет Н или низший алкил;
n=3, 4, 5 или 6;
р равно 2 или 3; и
х равно 0, 1 или 2.
Данное изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти агонисты вазопрессина, причем композиции являются особенно полезными для лечения несахарного диабета центрального происхождения, ночного недержания мочи и ночной полиурии.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к производным N-бензилкарбамилпирролидина, определенным общей формулой 1.
Figure 00000005
В этой формуле А представляет собой бициклическую или трициклическую азепиновую группу одной из общих формул 2-7.
Figure 00000007
А1, А4, А7 и А10 представляют собой двухвалентные группы, выбранные из метилена (-СН2-), кислорода (-O-) и замещенного азота (-NR8-). А2, А3, А9, А11, А13, А14 и А15 представляют или атом азота (-N=) или метиновую группу (-СН=). А5 может представлять ковалентную связь, причем в этом случае А6 представляет атом серы (-S-), так что кольцо, которое включает две эти группы, представляет собой тиофеновое кольцо. Альтернативно, А5 может представлять группу -N=CH-, причем в этом случае А6 представляет ковалентную связь, так что кольцо, которое включает две эти группы является пиридиновым кольцом. А8 и А12 представляют или -NH-или атом серы (-S-). А16 и А17 представляют двухвалентные группы. Оба могут быть метиленовыми группами (-СН2-), или один представляет собой метиленовую группу, а другой выбирается из гидроксиметилена (-СН(ОН)-), дифторметилена (-CF2-), кислорода (-O-), замещенного азота (-NR8-) и серы или окисленной серы (-S-, -SO- или -SO2-). V1 и V2, оба могут представлять водород, метокси или фтор, или один может быть выбран из брома, хлора, фтора, гидрокси, низшего алкокси, бензилокси, фенокси, ацилокси, азидо, амино, бензиламино и ациламидо (Br, Cl, F, ОН, O-низший алкил, OBn, OPh, O-ацил, NH2, NHBn и NH-ацил), при условии, что другой представляет водород, или V1 и V2 вместе могут представлять атом кислорода, так что фрагмент CV1V2 представляет карбонильную группу (С=O). V1 и V2 могут также представлять этилен- или пропилендиокси или -дитио цепь (-O(СН2)2O-, -O(СН2)2О-, -S(CH2)2S-, -S(СН2)3S-), так что CV1V2 представляет 1,3-диоксолановое, 1,3-диоксановое, 1,3-дитиолановое или 1,3-дитиановое кольцо.
W1 представляет или атом кислорода, или атом серы. X1 и X2, оба могут представлять или водород, или вместе они могут представлять атом кислорода или серы, так что фрагмент СХ1X2 представляет собой карбонильную или тиокарбонильную группу (С=O или C=S).
Y представляет собой или группу -OR5 или группу -NR6R7.
Z представляет или атом серы, так что кольцо, которое его включает, является тиофеновым кольцом, или представляет группу -СН=СН-, так что кольцо является бензольным кольцом.
R1, R2, R3 и R4, каждый независимо, выбран из водорода, низших алкильных групп, низших алкокси групп и галогенов, фтора, хлора и брома.
R5 может представлять или атом водорода, или низшую алкильную группу.
R6 и R7, каждый независимо, может представлять атомы водорода или низшие алкильные группы, или вместе они могут образовывать цепь, состоящую из от 3 до 6 метиленовых групп, так что вместе с атомом азота, с которым они соединены, они образуют азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое или пергидроазепиновое кольцо.
R8 может быть водородом или низшей алкильной группой.
В контексте данного описания термин «низший алкил», включает алкильные группы с прямой и разветвленной цепью и цикл оалкильные группы, состоящие из от 1 до 6 атомов углерода. Например, метил, этил, изопропил, третбутил, неопентил и циклогексил, все входят в объем термина низший алкил. Термин «ацил» обозначает карбонильные группы низших алкилов, такие как ацетил, пивалоил, циклопропилкарбонил и т.п. Формил также рассматривается как ацильная группа.
Некоторые соединения общей формулы 1 способны к образованию солей с кислотами или основаниями. Например, соединения, содержащие один или более атомов азота, могут образовывать соли присоединения минеральных и органических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, лимонная кислота и бензойная кислота. Соединения, содержащие кислотные группы, могут образовывать соли с основаниями. Примеры таких солей включают соли натрия, калия, кальция, триэтиламмония и тетраэтиламмония. Кроме того, соединения, которые имеют как кислотные, так и основные группы, могут образовывать внутренние соли (цвитерионы). Поскольку эти соли являются фармацевтически приемлемыми, они включены в объем данного изобретения.
Соединения по общей формуле 1, все имеют, по меньшей мере, один стереогенный центр (тетраэдрический атом углерода, несущий четыре разных заместителя) и, следовательно, могут существовать в виде оптических изомеров, таких как энантиомеры и диастереомеры. Такие изомеры и их смеси, все входят в объем данного изобретения.
В предпочтительном воплощении данного изобретения А представляет группу, соответствующую общей формуле 2. В другом предпочтительном воплощении данного изобретения А представляет собой группу, соответствующую общей формуле 3. В еще одном предпочтительном воплощении данного изобретения А представляет собой группу, соответствующую общей формуле 4. В еще одном предпочтительном воплощении данного изобретения А представляет собой группу, соответствующую общей формуле 5. В еще одном предпочтительном воплощении данного изобретения А представляет собой группу, соответствующую общей формуле 6.
В другом предпочтительном воплощении данного изобретения А представляет собой группу, соответствующую общей формуле 7. В более предпочтительном воплощении А представляет тетрагидро-1-бензазепин-1-ильную группу, т.е. группу, соответствующую общей формуле 1, в которой Z является -СН=СН-и оба А16 и А17 являются метиленовыми группами.
В другом предпочтительном воплощении один из R1 и R2 является хлором или метильной группой, а другой является водородом, причем оба R3 и R4 являются водородом.
В еще одном предпочтительном осуществлении один из V1 и V2 представляет метокси- или бензилоксигруппу, а другой является водородом.
В еще одном предпочтительном воплощении X1 и X2 вместе представляют атом кислорода, a Y представляет собой -NR6R7.
Особенно предпочтительными воплощениями данного изобретения являются те, в которых сочетаются два или более из приведенных выше предпочтительных признаков.
Еще более предпочтительным воплощением данного изобретения является соединение общей формулы 8.
Figure 00000008
В общей формуле 8 W1, R5 и R6 имеют значения, указанные выше для 1. Один из Ra и Rb является водородом, а другой является или хлором, или метильной группой. Rc является или метильной группой, или бензильной группой.
Еще более предпочтительным воплощением является соединение общей формулы 8А, стереохимия которого показана ниже.
Figure 00000009
Другим предпочтительным воплощением данного изобретения является соединение, соответствующее общей формуле 1, в которой V1 и V2, оба представляют собой водород. При более предпочтительном воплощении Х1 и X2 вместе являются атомом кислорода, a Y представляет собой NR6R7. Более предпочтительным все же является соединение, соответствующее общей формуле 9.
Figure 00000010
В общей формуле 9 W1, R5 и R6 имеют значения, указанные выше для 1. Один из R8 и R15 является водородом, а другой является или хлором или метильной группой.
Еще более предпочтительным является соединение, соответствующее общей формуле 9А, стереохимия которого показана ниже.
Figure 00000011
Конкретные предпочтительные соединения в данном изобретении включают (но не ограничиваются ими) следующие:
1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид,
(4R)-4-гидрокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид,
(4R)-1-(3-хлор-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролин-N,N-диметиламид,
(4R)-1-(2-хлор-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролин-N,N-диметиламид,
(4R)-4-бензилокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид,
(4R)-4-метокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид,
(4R)-4-метокси-1-(3-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид,
(4R)-1-(2-хлор-4-(5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-b]азепин-4-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролин-N,N-диметиламид,
(4R)-1-(4-(10,11-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с](1,4)бензодиазепин-10-илкарбонил)-2-метилбензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролин-N,N-диметиламид,
(4R)-1-(2-хлор-4-(10,11-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с](1,4)-бензодиазепин-10-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролин-N,N-диметиламид и
(4R)-1-(4-(10,11-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с](1,4)бензодиазепин-10-илкарбонил)-2-метилбензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролин-N,N-диметилтиоамид.
Соединения данного изобретения могут быть получены с использованием методов, обычно известных специалистам в данной области. Соединения общей формулы 1 можно рассматривать как образованные тремя связанными фрагментами (А-С).
Figure 00000012
Эти три фрагмента обычно получают отдельно и затем соединяют на последних стадиях синтеза. Некоторые представители различных групп (R1-R4, V1, V2, X1, X2 и т.д.) могут быть несовместимыми в этом соединении, и поэтому потребуется применение защитных групп. Использование защитных групп хорошо известно специалистам (см., например, «Protective Groups in Organic Synthesis», Т.W.Green, Wiley-Interscience, 1981). Конкретными группами, которые могут нуждаться в защите, являются амины (защищаемые в виде амидов или карбаматов), спирты (защищаемые в виде сложных эфиров или простых эфиров) и карбоновые кислоты (защищаемые в виде сложных эфиров). Для целей данного обсуждения будет принято, что такие защищающие группы, когда необходимо, находятся на месте.
Фрагменты А, В и С могут быть соединены в соответствии с двумя стратегиями с получением соединений формулы 1. Во-первых, фрагменты А и В соединяют с получением фрагмента, соответствующего АВ, который затем соединяют с фрагментом С. Во-вторых, фрагменты В и С соединяют с получением фрагмента, соответствующего ВС, который затем соединяют с фрагментом А. Химические группы, участвующие в конденсации фрагмента А с В, и участвующие в конденсации фрагмента В с фрагментом С, будут теми же самыми, какой бы стратегии ни следовали. Обнаружено, что первая стратегия является более гибкой при работе в небольшом масштабе и для получения выбранных соединений. Тем не менее, возможно, что вторая стратегия имела бы преимущества для получения выбранного соединения в большом масштабе.
Образование фрагмента АВ
Figure 00000013
Здесь {А} и {В} представляют части структуры фрагментов А и В соответственно. Образование амидов конденсацией карбоновых кислот с аминами хорошо известно. В общем, кислоту и амин смешивают в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, в присутствии конденсирующего агента, такого как карбодиимид (например, «водорастворимый карбодиимид», которым является
N-этил-N-(3-диметиламинопропил)карбодиимид) или реакционноспособное производное фосфора (например, «БОФ», которое представляет собой (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфониягексафторфосфат). Реакция может, необязательно, катализироваться третичным амином, таким как триэтиламин или 4-диметиламинопиридин. Альтернативно, карбоновая кислота может быть превращена в более реакционноспособное производное, такое как хлорангидрид кислоты. Такое производное затем может взаимодействовать с амином, как описано выше, но без необходимости в конденсирующем агенте.
Образование фрагмента ВС
Figure 00000014
Образование мочевинной или тиомочевинной связи между фрагментами В и С может быть наиболее легко достигнуто путем приведения первичного амина, соответствующего фрагменту В, во взаимодействие с производным карбоновой кислоты, таким как фосген (где LG, выше, представляет хлор) или карбонилдиимидазол (где LG представляет 1-имидазолил) с образованием промежуточного производного карбаминовой кислоты. Когда W1 является серой, а не кислородом, используется тиофосген или тиокарбонилдиимидазол. Реакцию удобно проводить в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. После предоставления достаточного времени для образования промежуточного соединения в реакционную смесь можно добавлять вторичный амин, соответствующий фрагменту С. Нет необходимости выделять промежуточное карбаматное производное.
В качестве варианта данного процесса, возможно изменять порядок добавления аминов, соответствующих фрагментам В и С, так что карбаматное производное образуется из вторичного амина, а затем добавляют первичный амин.
В основном для синтеза соединений данного изобретения необходимы следующие промежуточные соединения.
i) Для фрагмента А
Figure 00000015
Конденсированные азепины, соответствующие этим общим формулам, могут быть получены методами, описанными в литературе. См., например, Aranapakam et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 1733; Artico et al., Farmaco, Ed. Sci. 24, 1969, 276; Artico et al., Farmaco, Ed. Sci. 32, 1977, 339; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 878; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 884; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 32, 1989, 2573; Chimirri et al., Heterocycles 36, 1993, 601; Grunewald et al., J. Med. Chem. 39, 1996, 3539; Klunder et al., J. Med. Chem. 35, 1992. 1887; Liegeois et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 519; Olagbemiro et al., J. Het. Chem. 19, 1982, 1501; Wright et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 462; Yamamoto et al., Tet. Lett. 24, 1983, 4711; и международная патентная заявка, публикация № WO 99/06403.
Некоторые из них являются коммерческими продуктами.
ii) Для фрагмента В
Figure 00000016
Поскольку группы первичных аминов и группы карбоновых кислот являются несовместимыми, они должны быть образованы отдельно и защищены. Замещенные бензойные кислоты хорошо известны, и карбоновые кислоты обычно являются защищенными в виде их метилового эфира. Первичный амин может быть получен из соответствующего нитрила (путем восстановления) или спирта (путем замещения азотным нуклеофилом). Наилучший метод будет зависеть от природы заместителей R1-R4.
iii) Для фрагмента С
Figure 00000017
Пирролидиновые производные этого типа получают методами, описанными в литературе. См., например, Dugave et al., Tet. Lett. 39, 1998, 1169; Petrillo et al., J. Med. Chem. 31, 1998, 1148 и Smith et al., J. Med. Chem. 31, 1988, 875.
Пролиновые и гидроксипролиновые производные определенной стереохимии являются коммерческими продуктами, и как таковые являются удобными исходными материалами.
Данное изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, которые включают, по меньшей мере, одно соединение, соответствующее предшествующему описанию, в качестве активного компонента. Композиция может также включать второй фармакологический агент, такой как спазмолитик или блокатор калиевых каналов, причем известно, что эти агенты улучшают состояние при дисфункции мочевого пузыря. Предпочтительно, композиция включает только один активный компонент. Композиция будет включать эксципиенты, выбранные из связывающих агентов, наполнителей, диспергирующих агентов, растворителей, стабилизирующих агентов и т.п., причем такие эксципиенты обычно известны специалистам.
Используемые эксципиенты будут зависеть от необходимого вида препаративной формы, который будет, в свою очередь, зависеть от предполагаемого пути введения. Введение может быть пероральным, через слизистые оболочки (подъязычным, защечным, интраназальным, вагинальным или ректальным), трансдермальным или путем инъекции (такой как подкожная, внутримышечная и внутривенная). В основном, предпочтительным является пероральное введение. Для перорального введения препаративная форма будет в виде таблеток или капсул. Другие препаративные формы включают сухие порошки, растворы, суспензии, суппозитории и подобные.
В дополнительном аспекте данное изобретение относится к способу лечения или борьбы с некоторыми физиологическими дисфункциями у людей. Этот способ включает введение лицу, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит соединение, описанное выше, в качестве активного компонента. Данные соединения действуют так, что снижается диурез, и таким образом, способ данного изобретения может применяться при всех патологических состояниях, при которых повышенный диурез является способствующим ему фактором. Данные соединения также повышают продуцирование белков свертывания крови, известных как фактор VIII и фактор Виллебранда, и, следовательно, может быть осуществлено лечение заболеваний, связанных с кровотечением.
В предпочтительном воплощении патологическим состоянием, которое лечат, является несахарный диабет. Он представляет собой патологическое состояние, вызываемое неспособностью организма продуцировать и секретировать физиологически активный вазопрессин, в результате чего обратное всасывание воды значительно снижено, и моча продуцируется в больших количествах.
В другом предпочтительном воплощении патологическим состоянием, которое лечат, является ночное недержание мочи. Это характеризуется как опорожнение мочевого пузыря в то время, когда индивидуум спит. Это заболевание является патологическим состоянием, которое, в основном, проявляется у детей, и в его этиологии может участвовать ряд факторов.
В другом предпочтительном воплощении патологическим состоянием, которое лечат, является ночная полиурия. Оно характеризуется продукцией количества мочи в течение ночи достаточного для того, чтобы индивидууму потребовалось подняться и опорожнить свой мочевой пузырь. И опять патологическое состояние может быть результатом ряда факторов.
В другом предпочтительном воплощении патологическим состоянием, которое лечат, является недержание мочи. Это патологическое состояние характеризуется, частично, сниженной вместимостью мочевого пузыря и такой регуляцией, что происходит непроизвольное мочеиспускание, если мочевой пузырь не опорожняется часто. Недержание было разделено на два патологических состояния, недержание мочи при напряжении и позывное недержание мочи. Как полагают, в этом участвует ряд этиологических факторов. Лечение в соответствии с данным изобретением особенно подходит для отсрочки необходимости опорожнения мочевого пузыря («отсрочки опорожнения»), чтобы дать субъекту с недержанием возможности сухого периода в несколько часов (такого, как продолжительностью до четырех часов). Такая отсрочка опорожнения может быть также полезной для людей без недержания, например, для людей, которые обязаны оставаться на встречах в течение продолжительных периодов.
В еще одном предпочтительном воплощении патологическим состоянием, которое лечат является гемофилия А или заболевание Виллебранда. Эти болезни являются патологическими состояниями, при которых продуцирование фактора VIII или фактора Виллебранда снижено, и индивидуум страдает продолжительными кровотечениями.
В еще одном предпочтительном воплощении композицию вводят перед хирургической операцией (включая стоматологическую хирургию) для повышения свертываемости крови и снижения, таким образом, потери крови при операции.
Введение композиций данного изобретения будет обычно находиться под контролем врача. Врач будет определять количество композиции, которое нужно ввести, и режим дозирования с учетом физического состояния пациента и терапевтических целей. Для взрослого пациента с несахарным диабетом обычная доза может находиться в интервале от 50 мг до 1 г активного соединения в день, принимаемыми в виде единственной таблетки или в виде до четырех таблеток в течение дня. Что касается других путей введения, кроме перорального, количество вещества будет сниженным, так как неоральные пути введения имеют свойство быть более эффективными в отношении доставки терапевтических агентов в системное кровообращение. Что касается лечения гемофилии А и заболевания Виллебранда, может быть необходимо, чтобы количество соединения было выше, чем для лечения несахарного диабета.
Предшествующее общее описание ниже дополнительно проиллюстрировано с помощью ряда не ограничивающих примеров.
ПРИМЕРЫ
Аббревиатуры
Были использованы следующие аббревиатуры.
Ас Ацетил
АИБН Азо-бис-(изобутиронитрил)
Bn Бензил
БОК (ВОС) трет-бутилоксикарбонил
(ВОС)2O Ди-трет-бутилдикарбонат
ДМФ Диметилформамид
Et Этил
EtOAc Этилацетат
ИПА (IPA) Изопропанол
IPr Изопропил
MC Масс-спектрометрия
Me Метил
NБC (NBS) N-Бромсукцинимид
пет. эфир петролейный эфир, фракция, кипящая при 60-80°С
Ph Фенил
TBu трет-Бутил
ТГФ Тетрагидрофуран
ВРКДИ Водорастворимый карбодиимид
Получение промежуточных соединений
Реагенты, соответствующие фрагментам А и С были приобретены или получены по опубликованным методикам, за исключением того, что уточнено в конкретных примерах. Реагенты, соответствующие фрагменту В, были получены, как детально описано ниже.
Пример А
4-(трет-Бутилоксикарбониламинометил)-3-хлорбензойная кислота
Figure 00000018
A1. Метил-4-бромметил-3-хлорбензоат
К раствору метил-3-хлор-4-метилбензоата (5,0 г, 27,1 ммоль) в четыреххлористом углероде (50 мл) добавляли NБC (5,8 г, 32,0 ммоль) и АИБН (0,422 г, 2,70 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 часов. Смеси давали остыть до комнатной температуры, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на двуокиси кремния (элюент: EtOAc: петр. эфир от 0:100 до 5:95); выход 5,96 г (84%).
А2. 4-(трет-Бутилоксикарбониламинометил)-3-хлорбензойная кислота
К насыщенному раствору аммиака в этаноле (170 мл) добавляли метил-4-бромметил-3-хлорбензоат из примера A1 (5,5 г, 20,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, и полученные белые кристаллы отфильтровывали и дополнительно промывали диэтиловым эфиром. К раствору этого твердого вещества в воде (100 мл) добавляли растворы (ВОС)2О (5,0 г, 23,0 ммоль) в диоксане (100 мл) и гидроксида натрия (1,86 г, 46,0 ммоль) в воде (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и затем концентрировали в вакууме. Водный остаток подкисляли лимонной кислотой и экстрагировали хлороформом/ИПА. Органический слой промывали водой, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества; выход 2,8 г (67%).
Пример В
4-Циано-3-метилбензойная кислота
Figure 00000019
К раствору 4-бром-2-метилбензонитрила (2,0 г, 10,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С в атмосфере азота каплями добавляли 2,5 М раствор н-бутиллития (4,48 мл, 11,2 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа и затем выливали на твердую окись углерода (5 г) в ТГФ (50 мл). Смеси давали нагреться до комнатной температуры. Добавляли воду (200 мл), и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3 раза). Водный слой подкисляли добавлением концентрированной НСl и экстрагировали хлороформом (3 раза). Объединенные хлороформные экстракты промывали водой, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества; выход 1,2 г (73%).
Пример С
4-Циано-2-метилбензойная кислота
Figure 00000020
4-Бром-3-метилбензонитрила (2,0 г, 10,2 ммоль) приводили во взаимодействие по методу из примера В с получением желтого твердого вещества, которое растирали с гексаном и отфильтровывали; выход 0,96 г (59%).
Реагенты, соответствующие фрагментам А, В и С, соединяли с получением соединений конкретных примеров, которые детально описаны ниже.
Пример 1
1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид
Figure 00000021
1А. 2-Метил-4-((2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин)-1-карбонил)бензонитрил
К раствору 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепина (0,80 г, 5,44 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли 4-циано-3-метилбензойную кислоту (0,96 г, 5,95 ммоль), триэтиламин (0,60 г, 5,95 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (0,73 г, 5,95 ммоль) и ВРКДИ (1,24 г, 6,48 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 часов, охлаждали и выпаривали в вакууме. Остаток разделяли между EtOAc и 1М KHSO4. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Материал-сырец очищали флэш-хроматографией на двуокиси кремния (элюент EtOAc:петр. эфир 30:70); выход 1,10 г (70%).
1В. 1-(4-(Аминометил)-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепина гидрохлорид
К дегазированному раствору цианобензазепина из примера 1А (1,10 г, 3,79 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (0,98 мл, 11,3 ммоль) и 10% палладий на угле (0,80 г). Через смесь пропускали газообразный водород в течение 5 часов при комнатной температуре. Катализатор удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат выпаривали; выход 1,23 г (98%).
1С. 1-(2-Метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид
К раствору амина из примера 1В (0,10 г, 0,302 ммоль) в ДМФ (10 мл) в атмосфере азота добавляли N,N-диизопропилэтиламин (43 мг, 0,332 ммоль) и карбонилдиимидазол (0,074 г, 0,453 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Добавляли раствор пролин-N,N-диметиламид (0,107 г, 0,756 ммоль) в ДМФ (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на двуокиси кремния (элюент:метанол:дихлорметан 5:95); выход 0,115 г (82%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1.35-1.55 (1Н, м), 1.74-2.10 (3Н, м), 2.11 (3Н, с), 2.17-2.35 (1Н, м), 2.60-2.82 (2Н, м), 2.86 (3Н, с), 2.90-3.14 (2Н, м), 3.05 (3Н, с), 3.26 (1Н, дд, J=14.9 и 7.2 Гц). 3.40-3.53 (1H, м), 3.64-3.84 (1H, м), 4.03-4.19 (1H, м), 4.29-4.42 (1H, м), 4.55-4.68 (1H, м), 4.74-4.81 (1H, м), 4.85-4.98 (1H, м), 6.58 (1H, д, J=7.7 Гц), 6.75-6.89 (2Н, м), 6.91-7.06 (3Н, м), 7.16 (1H, д, J=6.5 Гц), 7.93-8.03 (1H, м).
МС: вычисл. м/е=462,26; найдено [М+Н]+=463,2
Пример 2
(4R)-4-Гидрокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид
Figure 00000022
2А. L-транс-4-Гидроксипролин-N,N-диметиламида гидрохлорид
К раствору БОК-гидроксипролина (2,99 г, 13,89 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3,7 мл, 21,24 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (1,74 г, 14,24 ммоль), диметиламина гидрохлорид (1,72 г, 21,09 ммоль) и ВРКДИ (3,17 г, 16,68 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 часов. Смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали 0,3 М KHSO4, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением бесцветной смолы. Этот неочищенный материал собирали в 4N HCl/диоксан (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали азеотропной смесью толуола и диэтилового эфира с получением белого твердого вещества; выход 0,45 г (17%).
2В. (4R)-4-Гидрокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид
Амин из примера 1В (0,10 г, 0,302 ммоль) приводили во взаимодействие с амином из примера 2А (0,153 мг, 0,785 ммоль) по методу из примера 1С. Продукт очищали флэш-хроматографией на двуокиси кремния (элюент хлороформ:метанол:уксусная кислота 95:4:1); выход 0,95 г (66%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1.65-1.80 (2Н, м), 1.85-2.00 (3Н, м), 2.05-2.25 (1Н, м), 2.10 (3Н, с), 2.80-3.10 (3Н, м), 2.85 (3Н, с), 3.00 (3Н, с), 3.40-3.30 (1Н, м), 3.45-3.55 (1Н, м), 3.65-3.95 (1Н, м), 4.00-4.10 (1Н, м), 4.30-4.55 (1Н, м), 4.91 (1Н, т, J=7.7 Гц), 5.15-5.30 (1Н, м), 6.10-6.20 (1Н, м), 6.55-6.65 (1H, м), 6.85-7.50 (5Н, м).
МС: вычисл. м/е=478,26; найдено [М+Н]+=479,2
Примеры 3-116
Дополнительные примеры, представленные в следующих примерах, были получены с использованием аналогичных методов.
Figure 00000023
Пример № R/S V2 X Y [M+HF]+
3 S Н Н2 Оме 436.4
4 R Н Н2 Оме 436.2
5 R/S OPh 0 ОН 528.3
6 R/S OPh 0 NMe2 555.3
Figure 00000024
Пример № R1 R2 V1 V2 X Y [M+H]+
7 Н Me H H 0 OtBu 492.5
8 Н Me H H 0 OH 436.3
9 Н Me H OH 0 OMe 466.0
10 Н Me H OAc 0 NMe2 521.0
11 Н Me =0 0 NMe2 477.3
12 Н Me H OH 0 OEt 480.2
13 Н Me H OCOcC3H5 0 NMe2 547.3
14 Н Me H OMe 0 NMe2 493.5
15 Н Cl H H 0 NMe2 483.4
16 Н Me H H S NMe2 479.2
17 Н Me H H 0 NMeEt 477.2
18 Н OMe H H 0 NMe2 479.2
19 Н Me H OMe 0 OMe 480.2
20 Н Me H H 0 OiPr 478.2
21 Н Me H OH 0 ОН 452.1
22 Н Me H OBn 0 OiPr 584.2
23 Н Me H OH 0 OiPr 494.1
24 Н Me H OBn 0 NMe2 569.2
25 Me H H H 0 NMe2 463.2
26 Н Me H OMe 0 ОН 466.2
27 Cl H H H 0 NMe2 483.1
28 Н Et H H 0 NMe2 477.3
Пример № R1 R2 V1 V2 X Y [M+H]+
29 Н Cl H H S NMe2 499.2
30 Н Cl H OBn 0 NMe2 589.2
31 Н Cl H OH 0 NMe2 499.2
32 Н Me H OEt 0 NMe2 507.3
33 Н Me Br H 0 NMe2 541.1
34 Н Me H Cl 0 OMe 484.1
35 Н Me F F 0 NMe2 499.2
36 Н Me H Cl 0 ОН 470.1
37 Н Me H N3 0 NMe2 504.3
38 Н Me H Cl 0 NMe2 497.2
39 Н Me H OtBu 0 NMe2 535.3
40 Н Me Cl H 0 NMe2 497.2
41 Н Me H OPh 0 OMe 542.3
42 Н Me H F 0 OMe 468.3
43 Н Me H F 0 ОН 454.4
44 Н Me H F 0 NMe2 481.3
45 Н Me H NHBn 0 NMe2 568.0
46 Н Me OMe OMe 0 OMe 510.3
47 Н Me OMe OMe 0 ОН 496.2
48 Н Me OMe OMe 0 NMe2 523.3
Figure 00000025
Пример № R2 V2 X [М+Н]+
49 Cl H 0 489.1
50 Me H 0 469.2
51 Me OH 0 485.0
52 Cl OMe 0 519.3
53 Me OMe 0 499.3
54 Cl OMe S 535.1
Figure 00000026
Пример № R3 V2 W1 X [М+Н]+
55 Н Н S 0 479.4
56 Н OH S 0 495.0
57 Н Н S S 495.1
58 Me Н 0 0 477.2
59 Н OBn S 0 585.2
60 Н OBn 0 S 585.0
Figure 00000027
Пример № А16 А17 R2 V2 [M+H]+
61 NEt СН2 Me OMe 522.4
62 NH СН2 Me OMe 494.3
63 СН2 NiPr Me OMe 536.4
64 СН2 NH Me OMe 494.5
65 0 СН2 Cl OMe 515.2
66 СН(ОН) СН2 Me H 479.2
Figure 00000028
Пример № А V2 [M+H]+
67
Figure 00000029
 H 518.0
68
Figure 00000030
 H 532.2
69
Figure 00000031
 H 527.0
70
Figure 00000032
 H 516.1
71
Figure 00000033
 H 515.0
72
Figure 00000034
 H 514.6
73
Figure 00000035
 H 513.7
74
Figure 00000036
 H 502.1
Пример № А V2 [M+H]+
75
Figure 00000037
 H 500.7
76
Figure 00000030
 OH 547.9
77
Figure 00000038
 OH 517.6
78
Figure 00000039
 OH 546.3
79
Figure 00000040
 H 517.2
80
Figure 00000035
 OBn 619.2
81
Figure 00000035
 OMe 543.3
82
Figure 00000036
 OMe 544.3
83
Figure 00000034
 OMe 549.2
84
Figure 00000029
 OMe 548.2
Пример № А V2 [M+H]+
85
Figure 00000030
 OMe 562.1
86
Figure 00000041
 OMe 590.2
Figure 00000042
Пример № V1 V2 Х Y [М+Н]+
87 Н Н S NMe2 516.2
88 Н ОВп 0 NMe2 606.3
89 Н ОН 0 NMe2 507.3
90 Н ОМе 0 NMe2 530.3
91 -ОСН2СН2O- 0 OMe 545.3
92 ОМе ОМе 0 Оме 547.3
93 -ОСН2СН2O- 0 NMe2 558.3
94 -SCH2CH2S- 0 NMe2 590.2
Figure 00000043
Пример № R2 V1 V2 X Y [М+Н]+
95 Me H ОН 0 NMe2 516.1
96 Me H H S NMe2 516.2
97 Me H OMe 0 NMe2 530.4
98 Me -OCH2CH2O- 0 OMe 545.3
99 Me -OCH2CH2O- 0 ОН 531.3
100 Me -OCH2CH2O- 0 NMe2 558.3
101 Cl Н H 0 NMe2 551.5
102 Me H OMe 0 Net2 558.3
103 Me H OMe 0
Figure 00000044
 570.3
104 Me H OMe S NMe2 546.2
Figure 00000045
Пример № А10 R2 V2 X [M+H]+
105 0 Me H 0 519.3
106 NMe Me H 0 532.3
Пример № А10 R2 V2 X [М+Н]+
107 NMe Me OH 0 548.1
108 NMe Me OBn 0 638.2
109 NMe Me OMe 0 562.3
110 0 Me OMe 0 549.2
111 NMe Me Cl 0 566.2
112 NMe Me OMe S 578.2
113 0 Cl OMe 0 569.1
114 0 Me OMe S 565.2
115 0 Cl OMe S 585.1
116 NH Me OMe 0 548.2
Пример 117
Определение биологических свойств in vitro
Соединения данного изобретения являются селективными агонистами V2 рецепторов. При стандартных исследованиях с замещением радиоактивно меченного лиганда все данные соединения дали значения Ki ниже 10 мкМ для рецепторов V2.
Пример 118
Определение биологических свойств in vivo
Крысы Brattleboro являются признанной моделью для дефицита вазопрессина (см. обзор F.D.Grant, "Genetic models of vasopressin deficiency", Exp. Physiol. 85, 203S-209S, 2000). У этих животных не секретируется вазопрессин и, следовательно, продуцируются большие объемы разбавленной мочи. Соединения данного изобретения вводили крысам Brattleboro (0,1-10 мг/кг перорально) в метилцеллюлозе. Мочу собирали по часам, и объемы сравнивали с данными для контрольных животных. Животные имели свободный доступ к пище и воде в течение всего эксперимента. Типичные результаты представлены в таблице. Результаты для десмопрессина даны для сравнения.
Соединение из примера Доза % подавления выделения мочи (за 1 час)
1 1 мг/кг 82
14 1 мг/кг 84
52 1 мг/кг 90
54 1 мг/кг 68
85 1 мг/кг 63
90 1 мг/кг 60
101 1 мг/кг 74
104 1 мг/кг 81
109 1 мг/кг 73
110 1 мг/кг 80
112 1 мг/кг 75
114 1 мг/кг 85
115 1 мг/кг 88
 
Десмопрессин		 0,1 мг/кг 37
1 мг/кг 100
10 мг/кг 100
Пример 119
Фармацевтическая композиция для таблеток
Таблетки, содержащие 100 мг соединения примера 1 в качестве активного вещества, получают следующим образом.
Таблица
Соединение примера 1 200,0 г
Кукурузный крахмал 71,0 г
Гидроксипропилцеллюлоза 18,0 г
Кальцийкарбоксиметилцеллюлоза 13,0 г
Стеарат магния 3,0 г
Лактоза 195, 0 г
Всего 500,0 г
Вещества смешивают и затем прессуют с получением 2000 таблеток по 250 мг, причем каждая содержит 100 мг соединения примера 1.
Предшествующие примеры показывают, что соединения, входящие в объем данного изобретения, легко получить, используя стандартные химические методики, и что эти соединения обладают биологическими свойствами, которые требовались бы для агонистов V2 рецепторов. В частности, соединения являются сильными антидиуретиками на животной модели с дефицитом вазопрессина. Таким образом, ясно, что они могут быть полезны при лечении болезней человека, которые в настоящее время лечат десмопрессином, таких как несахарный диабет центрального происхождения, ночное недержание мочи и ночная полиурия. Кроме того, предполагается, что антидиуретики, такие как десмопрессин, могут быть полезными при некоторых типах недержания мочи. Эти аргументы должны также распространяться и на соединения данного изобретения.
Десмопрессин используется также при лечении некоторых нарушений свертывания. Существуют убедительные данные для предположения о том, что это действие также опосредуется рецепторами V2 (см., например, J.E. Kaufmann et al., "Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from endotelial cells involves V2 receptors and cAMP", J.Clin. Invest. 106, 107-116, 2000; A.Bernat et al., "V2 receptor antagonism of DDAVP-induced release of hemostasis factors in conscious dogs", J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 597-602, 1997), и, следовательно, нужно ожидать, что соединения данного изобретения должны быть пригодны в качестве средств, способствующих коагуляции (прокоагулянтов).

Claims (25)

1. Конденсированные азепины общей формулы 1
Figure 00000046
где А представляет бициклический или трициклический азепиновый радикал общих формул 2, 3, 5, 6 или 7
Figure 00000047
где А1 означает СН2 или NR8;
А4 означает СН2, О или NR8;
А10 означает О или NR8, где R8 означает Н или низший алкил;
А2 и А3 независимо означают СН или N;
А11, А13, А14 и А15 означают СН;
А5 является ковалентной связью, а А6 представляет S, или А5 представляет N=CH, а А6 является ковалентной связью;
А12 означает S;
А16 и А17, оба представляют собой СН2, или один из А16 и А17 означает СН2, а другой выбран из СН(ОН), О или NR8, где R8 имеет указанное выше значение;
V1 и V2 оба обозначают Н, или один из V1 и V2 представляет собой ОН, ОМе, OBn, OPh, O-ацил, Br, Cl, F, N3, NHBn, а другой представляет собой Н, или V1 и V2 вместе представляют собой =O или -O(СН2)рО-;
W1 означает О или S;
X1 и X2 оба означают Н или вместе представляют =O или=S;
Y представляет собой OR5 или NR6R7;
Z означает S или -СН=СН-;
R1 означает Н, низший алкил, F, Cl или Br;
R2 означает Н, низший алкил, низший алкокси, F, Cl или Br;
R3 и R5 независимо означают Н, низший алкил;
R4 означает Н;
R6 и R7 независимо означают низший алкил, или вместе образуют - (СН2)n-;
n равно 3, 4, 5 или 6;
р равно 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой группу, соответствующую общей формуле 2.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А является группой, соответствующей общей формуле 3.
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А является группой, соответствующей общей формуле 5.
5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А является группой, соответствующей общей формуле 6.
6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А является группой, соответствующей общей формуле 7.
7. Соединение по п.1 или 6, или его фармацевтически приемлемая соль, где А является группой, соответствующей общей формуле 7, Z представляет собой -СН=СН-, и оба А16 и А17 представляют -СН2-.
8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где один из R1 и R2 представляет Cl или Me, а другой представляет Н, и оба R3 и R4 являются Н.
9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где один из V1 и V2 представляет собой ОМе или OBn, a другой является Н.
10. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, причем Х1 и Х2 вместе обозначают =O, и Y представляет NR6R7.
11. Соединение по любому из пп.1 или 6-8, или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой
Figure 00000048
где W1 представляет О или S;
один из Ra и Rb представляет Cl или метил, а другой является Н;
Rc представляет метил или бензил;
R6 и R7 независимо означают низший алкил, или вместе образуют - (СН2)n-;
n равно 3, 4, 5 или 6.
12. Соединение по любому из пп.1 или 6-11, или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой
Figure 00000049
где W1 представляет О или S;
один из Ra и Rb представляет Cl или метил, а другой является Н;
Rc представляет метил или бензил;
R6 и R7 независимо означают низший алкил, или вместе образуют - (СН2)n-;
n равно 3, 4, 5 или 6.
13. Соединение по любому из п.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где V1 и V2 оба представляют Н.
14. Соединение по п.13 или его фармацевтически приемлемая соль, где Х1 и Х2 вместе являются =O и Y представляет NR6R7.
15. Соединение по любому из пп.1 или 6-8, или 13, или 14, или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой
Figure 00000050
где W1 представляет О или S;
один из Ra и Rb представляет Cl или метил, а другой является Н;
R6 и R7 независимо означают низший алкил, или вместе образуют - (СН2)n-;
n равно 3, 4, 5 или 6.
16. Соединение по любому из пп.1 или 6-8, или 13-15, или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой
Figure 00000051
где W1 представляет О или S;
один из R3 и R6 представляет Cl или метил, а другой является Н;
R6 и R7 независимо означают низший алкил, или вместе образуют - (СН2)n-;
n равно 3, 4, 5 или 6.
17. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое выбрано из
1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид,
(4R)-4-гидрокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид,
(4R)-1-(3-хлор-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролин-N,N-диметиламид,
(4R)-1-(2-хлор-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролин-N,N-диметиламид,
(4R)-4-бензилокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид,
(4R)-4-метокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид,
(4R)-4-метокси-1-(3-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид,
(4R)-1-(2-хлор-4-(5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-b]азепин-4-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролин-N,N-диметиламид,
(4R)-1-(4-(10,11-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с](1,4)бензодиазепин-10-илкарбонил)-2-метилбензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролин-N,N-диметиламид,
(4R)-1-(2-хлор-4-(10,11-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с](1,4)-бензодиазепин-10-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролин-N,N-диметиламид; и
(4R)-1-(4-(10,11-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с](1,4)бензодиазепин-10-илкарбонил)-2-метилбензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролин-N,N-диметилтиоамид
или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве компонента фармацевтической композиции.
19. Соединение по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве терапевтического агента для лечения ночного недержания мочи, ночной полиурии, полиурии, являющейся следствием несахарного диабета центрального происхождения, недержания мочи и заболеваний с кровотечением.
20. Фармацевтическая композиция, обладающая действием агониста вазопрессина, содержащая соединения и их фармацевтически приемлемые соли по любому из пп.1-17 в качестве активного агента.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, которая предназначена для лечения полиурии.
22. Фармацевтическая композиция по п.20, которая предназначена для лечения недержания мочи.
23. Фармацевтическая композиция по п.20, которая предназначена для отсрочки опорожнения мочевого пузыря.
24. Фармацевтическая композиция по п.20, которая предназначена для лечения заболеваний с кровотечением.
25. Способ лечения ночного недержания мочи, ночной полиурии, несахарного диабета центрального происхождения, недержания мочи или заболеваний с кровотечением, который включает введение лицу, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества композиции по п.20.
RU2002120798/04A 2000-01-05 2001-01-04 Конденсированные азепины, фармацевтическая композиция, содержащая их, способ лечения с использованием указанной композиции RU2259367C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0000079.4A GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-01-05 Novel antidiuretic agents
GB0000079.4 2000-01-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002120798A RU2002120798A (ru) 2004-01-10
RU2259367C2 true RU2259367C2 (ru) 2005-08-27

Family

ID=9883168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002120798/04A RU2259367C2 (ru) 2000-01-05 2001-01-04 Конденсированные азепины, фармацевтическая композиция, содержащая их, способ лечения с использованием указанной композиции

Country Status (34)

Country Link
US (3) US7074781B2 (ru)
EP (1) EP1248784B1 (ru)
JP (2) JP3869723B2 (ru)
KR (1) KR100605466B1 (ru)
CN (1) CN1183129C (ru)
AR (1) AR035327A1 (ru)
AT (1) ATE366730T1 (ru)
AU (1) AU777538B2 (ru)
BR (1) BR0107414B1 (ru)
CA (1) CA2396277C (ru)
CY (1) CY1108034T1 (ru)
CZ (1) CZ303444B6 (ru)
DE (1) DE60129298T2 (ru)
DK (1) DK1248784T3 (ru)
EE (1) EE200200367A (ru)
ES (1) ES2288923T3 (ru)
GB (1) GB0000079D0 (ru)
HK (1) HK1046910B (ru)
HR (1) HRP20020481B1 (ru)
HU (1) HU229937B1 (ru)
IL (1) IL149528A0 (ru)
MX (1) MXPA02006546A (ru)
MY (1) MY140467A (ru)
NO (1) NO322571B1 (ru)
NZ (1) NZ518803A (ru)
PL (1) PL211341B1 (ru)
PT (1) PT1248784E (ru)
RU (1) RU2259367C2 (ru)
SI (1) SI1248784T1 (ru)
SK (1) SK287005B6 (ru)
UA (1) UA73152C2 (ru)
UY (1) UY26521A1 (ru)
WO (1) WO2001049682A1 (ru)
ZA (1) ZA200205180B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2559633C2 (ru) * 2010-04-01 2015-08-10 Вантия Лимитед Новый полиморф
RU2594164C2 (ru) * 2011-03-31 2016-08-10 Вантия Лимитед Способ получения 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-l-пролин-n,n-диметиламида

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7138393B2 (en) 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
GB0000079D0 (en) * 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
AU5222201A (en) * 2000-03-27 2001-10-15 Applied Research Systems Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as bax inhibitors
SI1268419T1 (sl) * 2000-03-27 2006-10-31 Applied Research Systems Pirolidinski derivati, uporabni kot bax inhibitorji
GB0015601D0 (en) * 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0115515D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Oxytocin agonisys
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
CA2521492C (en) 2003-04-28 2010-09-21 Astellas Pharma Inc. 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5h-1-benzazepine derivative or salt thereof
DE60305043T2 (de) * 2003-11-13 2006-11-30 Ferring B.V. Blisterverpackung und feste Dosierungsform enthaltend Desmopressin
CA2588768A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic amide derivatives, medicinal compositions containing the same, medical uses of both
EP1867639A1 (en) * 2005-03-25 2007-12-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use of these
WO2007052517A1 (ja) * 2005-10-31 2007-05-10 Sumitomo Chemical Company, Limited ヒドロキシ－２－ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法
JP5220611B2 (ja) * 2006-09-25 2013-06-26 キッセイ薬品工業株式会社 １，４−ベンゾジアゼピン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途
US9096546B2 (en) * 2007-05-10 2015-08-04 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzo-1,4-diazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
KR101522747B1 (ko) 2007-08-06 2015-05-26 알레간 인코포레이티드 데스모프레신 약물 전달을 위한 방법 및 장치
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
ES2756706T3 (es) * 2008-05-21 2020-04-27 Ferring Bv Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial de sueño ininterrumpido por nocturia
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
WO2020154581A1 (en) 2019-01-24 2020-07-30 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of fedovapagon-salicyclic acid co-crystal

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960886A (en) * 1968-07-03 1976-06-01 Sterling Drug Inc. Substituted N-arylanilines
CA1047490A (en) * 1973-04-18 1979-01-30 Friedrich Karrer Ethers
CH599752A5 (ru) * 1973-04-18 1978-05-31 Ciba Geigy Ag
DE2355454A1 (de) 1973-11-07 1976-10-07 Paul Geisslinger Lochmaschine
EP0186817B1 (en) 1984-12-10 1989-08-02 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
ES2089033T3 (es) 1989-10-20 1996-10-01 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos benzoheterociclicos.
US5753677A (en) * 1989-10-20 1998-05-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
TW198715B (ru) * 1991-04-19 1993-01-21 Dtsuka Seiyaku Kk
JPH05320135A (ja) 1992-05-19 1993-12-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd テトラヒドロベンズアゼピン誘導体
TW250481B (ru) * 1992-08-20 1995-07-01 Otsuka Pharma Co Ltd
TW270927B (ru) * 1992-10-16 1996-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd
WO1994012476A1 (en) * 1992-11-25 1994-06-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzanilide derivative
WO1994020473A1 (en) 1993-03-11 1994-09-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound with vasopressin antagonism
GB9307527D0 (en) 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5968930A (en) * 1993-07-29 1999-10-19 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5516774A (en) 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5760031A (en) * 1993-07-29 1998-06-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5843952A (en) * 1993-07-29 1998-12-01 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
FI1215U1 (fi) * 1993-12-03 1994-02-21 Valmet Paper Machinery Inc Anlaeggning i samband med styrningen av en vira
EP0707757B1 (en) * 1994-05-06 1999-12-29 Koninklijke Philips Electronics N.V. Microwave transmission system
ATE239710T1 (de) 1994-06-15 2003-05-15 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclische derivate verwendbar als vasopressin- oder oxytocin-modulatoren
JP2926335B2 (ja) 1997-06-13 1999-07-28 大塚製薬株式会社 医薬組成物
IL133788A0 (en) * 1997-07-30 2001-04-30 American Home Prod Tricyclic vasopressin agonists
ES2229523T3 (es) * 1997-07-30 2005-04-16 Wyeth Agonistas triciclicos de la vasopresina.
DE69914931T2 (de) * 1998-10-09 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 4,5-dehydroisoxazole derivate und ihre pharmazeutische verwendung
GB2355454A (en) * 1999-10-20 2001-04-25 Ferring Bv Antidiuretic agents
GB0000079D0 (en) * 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0015601D0 (en) 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
DE10033337A1 (de) 2000-07-08 2002-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0120051D0 (en) 2001-08-16 2001-10-10 Ferring Bv Oxytocin agonists
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1449844A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-25 Ferring B.V. benzamide derivatives as oxytocin agonists and vasopressin antagonists
EP1627876A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-22 Ferring B.V. Heterocyclic condensed compounds useful as antidiuretic agents
US7341963B2 (en) * 2005-05-17 2008-03-11 Milliken & Company Non-woven material with barrier skin

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2559633C2 (ru) * 2010-04-01 2015-08-10 Вантия Лимитед Новый полиморф
RU2594164C2 (ru) * 2011-03-31 2016-08-10 Вантия Лимитед Способ получения 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-l-пролин-n,n-диметиламида

Also Published As

Publication number Publication date
BR0107414B1 (pt) 2014-09-16
HRP20020481A2 (en) 2004-08-31
GB0000079D0 (en) 2000-02-23
PL211341B1 (pl) 2012-05-31
US7074781B2 (en) 2006-07-11
MXPA02006546A (es) 2002-12-09
PT1248784E (pt) 2007-10-02
NO322571B1 (no) 2006-10-30
CA2396277A1 (en) 2001-07-12
CN1183129C (zh) 2005-01-05
HK1046910A1 (en) 2003-01-30
NO20023137L (no) 2002-06-27
PL355808A1 (en) 2004-05-17
NZ518803A (en) 2003-03-28
JP2003519228A (ja) 2003-06-17
EP1248784B1 (en) 2007-07-11
DE60129298D1 (de) 2007-08-23
SK287005B6 (sk) 2009-09-07
UA73152C2 (en) 2005-06-15
UY26521A1 (es) 2001-03-16
CY1108034T1 (el) 2013-09-04
HUP0203917A2 (hu) 2003-03-28
HU229937B1 (hu) 2015-01-28
HUP0203917A3 (en) 2004-07-28
BR0107414A (pt) 2002-10-08
AU2384601A (en) 2001-07-16
AR035327A1 (es) 2004-05-12
US20060154916A1 (en) 2006-07-13
RU2002120798A (ru) 2004-01-10
KR100605466B1 (ko) 2006-07-28
CZ303444B6 (cs) 2012-09-19
IL149528A0 (en) 2002-11-10
JP3813629B2 (ja) 2006-08-23
JP3869723B2 (ja) 2007-01-17
EP1248784A1 (en) 2002-10-16
US20030087892A1 (en) 2003-05-08
KR20020063191A (ko) 2002-08-01
MY140467A (en) 2009-12-31
US7560454B2 (en) 2009-07-14
ES2288923T3 (es) 2008-02-01
ATE366730T1 (de) 2007-08-15
DE60129298T2 (de) 2008-01-03
AU777538B2 (en) 2004-10-21
HRP20020481B1 (en) 2009-03-31
EE200200367A (et) 2003-12-15
SI1248784T1 (sl) 2007-12-31
SK9112002A3 (en) 2003-01-09
US20080261951A1 (en) 2008-10-23
CA2396277C (en) 2012-03-20
NO20023137D0 (no) 2002-06-27
HK1046910B (zh) 2007-08-31
JP2006137767A (ja) 2006-06-01
CZ20022305A3 (cs) 2002-10-16
WO2001049682A1 (en) 2001-07-12
CN1392875A (zh) 2003-01-22
ZA200205180B (en) 2004-02-05
DK1248784T3 (da) 2007-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2259367C2 (ru) Конденсированные азепины, фармацевтическая композиция, содержащая их, способ лечения с использованием указанной композиции
JP3935071B2 (ja) 融合アゼピン誘導体および抗利尿剤としての使用
DE60203290T2 (de) Oxytocin agonisten
JP2003534331A (ja) 置換１−アミノアルキルラクタム及びムスカリンレセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用
AU777092B2 (en) Bicyclic vasopressin agonists

Legal Events

Date Code Title Description
RH4A Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation

Effective date: 20090305

PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20090327

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200105