RU2036922C1 - Производные 1,4-дигидропиридина или их гидрохлориды, обладающие антагонистическими свойствами по отношению к ионам кальция - Google Patents
Производные 1,4-дигидропиридина или их гидрохлориды, обладающие антагонистическими свойствами по отношению к ионам кальция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2036922C1 RU2036922C1 SU925011204A SU5011204A RU2036922C1 RU 2036922 C1 RU2036922 C1 RU 2036922C1 SU 925011204 A SU925011204 A SU 925011204A SU 5011204 A SU5011204 A SU 5011204A RU 2036922 C1 RU2036922 C1 RU 2036922C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- methylenedioxyphenyl
- picolyl
- reagent
- Prior art date
Links
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 title claims 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 title claims 2
- -1 2-thienylmethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 64
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 abstract description 5
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 15
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical class [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QZMQKPGVXNSITP-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1OCO2 QZMQKPGVXNSITP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- MSOAVHHAZCMHDI-UHFFFAOYSA-N oxodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC2=C1OCO2 MSOAVHHAZCMHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950009982 oxodipine Drugs 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- KWMIQGYXAKBHDB-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorophenyl)methyl-methylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=C(F)C=C1 KWMIQGYXAKBHDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AONUOBNHKYQJIO-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=CN=C1 AONUOBNHKYQJIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOQJZPZRWNLSFK-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(pyridin-4-ylmethyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=NC=C1 MOQJZPZRWNLSFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBIRFVUGJPCMHP-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(thiophen-2-ylmethyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=CS1 CBIRFVUGJPCMHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- ZFEJGMDGENZPMS-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-n-methylformamide Chemical compound O=CN(C)CCO ZFEJGMDGENZPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNQNIQVJOMXFKF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-(2-hydroxyethyl)formamide Chemical compound OCCN(C=O)CC1=CC=CC=C1 NNQNIQVJOMXFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=CS1 FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCNAIYLRHXGKQM-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(pyridin-2-ylmethyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=CC=N1 XCNAIYLRHXGKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=NC=C1 WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- DEKGGRFWGQBYPG-UHFFFAOYSA-N CN(CC1=NC=CC=C1)C(C)O Chemical compound CN(CC1=NC=CC=C1)C(C)O DEKGGRFWGQBYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- HRPOXOKFOQUZKG-UHFFFAOYSA-N chloro hypochlorite;pyridine Chemical compound ClOCl.C1=CC=NC=C1 HRPOXOKFOQUZKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- DIRVEOCOAHGVJV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-pyridin-2-ylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=N1 DIRVEOCOAHGVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- YCKAGGHNUHZKCL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C=C(C)N YCKAGGHNUHZKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002331 radioactive microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Использование: в медицине в качестве антогониста к ионам кальция при лечении стенокардии и гипертонии. Сущность изобретения: продукт - производные 1,4-дигидропиридина или их гидрохлоридов ф-лы, где R1-C1-C3 -алкил; R2 - метил или бензол; R3 - формил, пиколил, 4-фторбензил или 2-тиенилметил. Реагент 1: 2,3-метилендиоксибензальдегид. Реагент 2: сложный эфир ацетоуксусной кислоты ф-лы II: CH3-C(O)-CH2-C(O)-OA, где а - группа R1 или -CH2-CH2-NR2R3. Реагент 3: сложный эфир альфа-ацетил-бета-(2,3-метилендиоксифенил)акриловой кислоты. Реагент 4: сложный эфир 3-аминокротоновой кислоты ф-лы IV: NH2-C(CH3)CH-C(O)-OB, где B= R1 или CH2-CH2-NR2R3 при условии, то отличается от A. Условия реакции: после реакции взаимодействия целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида. Соединения ф-лы 1 в виде водно-спиртового раствора в дозе 0,1 мг/мл или при внутривенном введении показывают высокую активность против сокращений, вызванных КС1 на аорте крысы, ИК50 5,58(+ или -1,2)·10шМ KL50 30 - 80 мг/кг. Структура соединений ф-лы I:
Description
Изобретение относится к химии производных гетероциклических соединений, в частности к новым производным 1,4-дигидропиридина общей формулы
где R1 C1-C3-алкил,
R2 метил или бензил,
R3 формил, пиколил, 4-фторбензил или 2-тиенилметил, или их гидрохлоридам, обладающим антагонистическими к кальцию свойствами, которые могут быть использованы для лечения стенокардии, сердечного приступа, гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваний.
R2 метил или бензил,
R3 формил, пиколил, 4-фторбензил или 2-тиенилметил, или их гидрохлоридам, обладающим антагонистическими к кальцию свойствами, которые могут быть использованы для лечения стенокардии, сердечного приступа, гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваний.
Целью изобретения является создание на основе известных методов новых производных 1,4-дигидропиридина формулы 1, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Новые производные получают путем обработки 2,3-метилендиоксибензальдегида сложным эфиром ацетоуксусной кислоты общей формулы II
Н3С СОСН2СООА где А обозначает группу R1 или группу СН2СН2NR2R3, а R1, R2 и R3 указаны выше, полученный сложный эфир альфа-ацетил-бета (2,3-метилендиоксифенил)акриловой кислоты общей формулы III
где значения А указаны выше, подвергают взаимодействию со сложным эфиром 3-аминокротоновой кислоты общей формулы IV
H2N-
CH COOB где В обозначает группу R1 или
группу СН2СН2NR2R3 и R1, R2 и R3 указаны выше,
при условии, что В отличается от А, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлорида.
Н3С СОСН2СООА где А обозначает группу R1 или группу СН2СН2NR2R3, а R1, R2 и R3 указаны выше, полученный сложный эфир альфа-ацетил-бета (2,3-метилендиоксифенил)акриловой кислоты общей формулы III
H2N-
группу СН2СН2NR2R3 и R1, R2 и R3 указаны выше,
при условии, что В отличается от А, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлорида.
П р и м е р 1. 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-метоксикар- бонил-5- [2-(N-формил-N-метиламино)пиридин]
а) 2(N-формил-N-метиламино)этанол.
а) 2(N-формил-N-метиламино)этанол.
В круглодонную колбу, содержащую 5,2 мл (66 моль) 2-(N-метиламино)этанола, при перемешивании добавляют 6 мл (98 ммоль) метилформиата в две порции, поддерживая температуру смеси ниже 50оС, так как реакция экзотермическая.
После перемешивания в течение 40 мин удаляют под вакуумом избыток метилформиата и метанол, образовавшийся в процессе реакции. Получают 5,8 г продукта в виде бесцветного масла, которое используют таким, какое есть, в следующей стадии (выход 100%).
ИК-спектр (КВr): 3600/3100 см-1 (ОH с водородными связями); 1650 см-1 (С= 0 формамида).
б) 2-(N-формил-N-метиламино) этиламетилацетат.
В круглодонной колбе, снабженной холодильником и капельной воронкой, нагревают при температуре около 75-85оС 19,27 г (187,7 ммоль) 2-(N-формил-N-метиламино) этанола и 65 мг (0,8 ммоль) свежерасплавленного ацетата натрия. Затем прикапывают, поддерживая температуру в интервале 75-85оС, 15,61 г (187 ммоль) димерного кетена. Когда добавление заканчивают, смесь перемешивают еще в течение 1 ч при 75-85оС. Получают 34,41 г (100%) коричневатого масла, которое используют без перегонки на следующей стадии.
ИК-спектр (КВr): 1740 и 1710 см (С=0 группы сложного эфира и кетона); 1660 см-1 (С=0 формамида)
в) 2-(N-формил-N-метиламино)этил- α-ацетил- β-(2,3-метилендиоксифенил)акрилат.
в) 2-(N-формил-N-метиламино)этил- α-ацетил- β-(2,3-метилендиоксифенил)акрилат.
В круглодонной колбе, связанной с отделителем Дина-Старка, содержащей сухой (безводный) бензол, растворяют 2,5 г (16,6 ммоль) 2,3-метилендиоксибензальдегида и 3,2 г 2-(N-формил-N-метиламина)этилацетата в 7 мл безводного бензола. Смесь нагревают вплоть до растворения и тогда добавляют 0,06 мл пиперидина и 0,2 мл ледяной уксусной кислоты. Полученный раствор кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником до тех пор пока более не перестанет удаляться вода. После охлаждения смесь разбавляют 30 мл бензола и промывают 2 раза 30 мл 5%-ной соляной кислоты, затем 2 раза 30 мл 5%-ного бикарбоната натрия и окончательно 30 мл воды. Органический слой декантируют, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают под вакуумом. Полученное масло промывают 15 мл эфира для удаления непрореагировавшего бензальдегида. После выпаривания остаточного растворителя получают 2,7 г (51%) вязкого коричневого масла. Его используют таким, какое есть, на следующей стадии.
ИК-спектр (КВ): 1720 см-1 (С=0 сложного эфира);
1680-1640 см-1 (С=С и С=0 групп кетона и формамида).
1680-1640 см-1 (С=С и С=0 групп кетона и формамида).
г) 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-метоксикарбонил-5- [2-N-формил-N-метиламино)этоксикарбонил]пиридин.
2,7 г (8,4 ммоль) 2-(N-формил-N-метиламино)этил- α-ацетил-β -(2,3-метилендиоксифенил)акрилата и 0,96 г (8,4 ммоль) метил-3-аминопротоната растворяют в 10 мл изопропанола. Смесь выдерживают два дня при 37оС в сушильном шкафу и затем растворитель выпаривают под вакуумом. Остаточное масло обрабатывают смесью н-гексана с диизопропиловым эфиром для получения прозрачного масла, которое кристаллизуется. Получают твердое вещество путем фильтрования и получают 2,9 г (83%) желтовато-белых кристаллов.
Т.пл. 142-144оС.
ИК-спектр (КВr): 3260 см-1 (N-H-пиридинового цикла);
1700-1690 см-1 (С=0 сложноэфирной группы); 1660-1640 см-1 (С=0 формамида и С=С дигидропиридина).
1700-1690 см-1 (С=0 сложноэфирной группы); 1660-1640 см-1 (С=0 формамида и С=С дигидропиридина).
П р и м е р 2. 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-метоксикарбонил -5-[2-(N-формил-N-бензиламино)этоксикарбонил]пиридин.
а) 2-(N-формил-N-бензиламино)этанол:
10 г (66 ммоль) 2-(N-бензиламино)этанола смешивают с 7,5 мл (121 ммоль) метилформиата. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 50-60оС и избыток метилформиата удаляют под вакуумом вместе с получившимся метанолом, получают 11,9 г бесцветной жидкости, которую используют без перегонки на следующей стадии (выход 100%).
10 г (66 ммоль) 2-(N-бензиламино)этанола смешивают с 7,5 мл (121 ммоль) метилформиата. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 50-60оС и избыток метилформиата удаляют под вакуумом вместе с получившимся метанолом, получают 11,9 г бесцветной жидкости, которую используют без перегонки на следующей стадии (выход 100%).
ИК-спектр (КВr): 3600-3200 см-1 (ОН с водородными связями); 1680-1650 см-1 (С=0 формамида).
б) 2-(N-формил-N-бензоламино)этилацетилацетат.
Это соединение получают путем реакции 2-(N-формил-N-бензиламино)этанола с димерным кетеном, как описано в примере 1б. Полученный продукт используют таким какой есть на следующей стадии (выход 100%).
ИК-спектр (КВr): 1760 см-1 и 1730 см-1 (С=0 группы сложного эфира и кетона); 1680-1660 см-1 (С=0 формамида).
в) 2-(N-формил-N-бензиламино)этил- α-ацетил-β -(2,3-метилендиоксифенил)акрилат.
Это соединение получают путем реакции 2-(N-формил-N-бензиламино)этилацетилацетата с 23-метиленди- оксибензальдегидом согласно способу, описанному в примере 1в.
Сырой продукт обрабатывают смесью диэтилового эфира с петролейным эфиром для удаления остаточного исходного бензальдегида и получают оранжевого цвета масло (выход=55%).
ИК-спектр (КВr): 1740 см-1 (С=0 сложноэфирная);
1710-1670 см-1 (С=0, С=С группы кетона и формамида).
1710-1670 см-1 (С=0, С=С группы кетона и формамида).
г) 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-метоксикарбонил- 5-[2-(N-формил-N-бензиламино)этоксикарбонил] пиридин.
Это соединение получают путем реакции 2-(N-формил-N-бензиламино)этил- α -ацетил)-β -(2,3-метилендиоксифенил) акрилата с метил-3-аминокротонатом согласно способу, описанному в примере 1г. Продукт перекристаллизуют из этанола и получают слегка желтоватое твердое кристаллическое вещество (выход 76%).
Т.пл. 165-167оС.
ИК-спектр (КВr): 3300 см-1 (N-H дигидропиридина);
1715-1700 см-1 (С=0 сложноэфирных групп); 1680-1650 см-1 (С=0 формамида и С=С дигидропиридинового цикла).
1715-1700 см-1 (С=0 сложноэфирных групп); 1680-1650 см-1 (С=0 формамида и С=С дигидропиридинового цикла).
П р и м е р 3. 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-метоксикар- бонил-5- [2-(N-метил-N-(2-пиколил)амино)этоксикарбонил]пиридин.
а) 2[N-метил-N-(2-пиколил)амино]этанол.
В круглодонную колбу в атмосфере азота помещают 57,6 мл (0,72 моль) 2-(N-метиламино)этанола, 30 мл воды и 34,02 г (0,405 моль) бикарбоната натрия. Смесь интенсивно перемешивают и нагревают до 90-95оС. 30 г 2-пиколилхлорида (хлоргидрата)добавляют в три порции в виде трех свежеприготовленных растворов по 10 г вещества в 25 мл воды, причем добавление повторяют через 1 ч. После всего добавления перемешивают еще в течение 3 ч при 90-95оС. Воду затем удаляют под вакуумом, остаточное масло оставляют охлаждаться, потом фильтруют для удаления осадившихся неорганических солей. Фильтрат разбавляют 400 мл хлороформа и полученный раствор промывают 2 раза 400 мл 5%-ного бикарбоната натрия, затем высушивают над безводным карбонатом калия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 23,19 г (76%) прозрачного масла, которое используют таким какое есть без очистки в следующей стадии.
ИК-спектр (КВr): 3600-3200 см-1 (ОН с водородными связями).
б) 2[N-метил-N-(2-пиколил)амино]этилацетилацетат.
Это соединение получают путем реакции 2-[N-метил-N-(2-пиколил)амино] этанола с димерным кетеном согласно способу, описанному в примере 2б; получают черного цвета жидкость, дающую 3 пятна в тонкослойной хроматограмме (хлороформ) ацетон 5/1 (УФ-лампа при 245 нм). Сырой продукт нестабилен, когда его нагревают при температуре кипения под давлением 8-9 мм рт.ст. и, следовательно, его используют без очистки на следующей стадии.
ИК-спектр (КВr): 1740 см-1 (сложный эфир);
1710 см-1 (С=0 кетонная группа).
1710 см-1 (С=0 кетонная группа).
в) 2-[N-Метил-N-(2-пиколил)амино]этил-3-аминокротонат.
В круглодонной колбе, снабженной термометром и вводом для газа, 5 г 2-[N-метил-N-(2-пиколил)амино] этилацетилацетат растворяют в 7 мл метанола. Раствор охлаждают смесью воды со льдом и через него пропускают ток аммиака вплоть до насыщения реакционной смеси около 2 ч, причем температуру поддерживают ниже 25оС. Затем растворитель выпаривают под вакуумом, получая масло черного цвета, которое очищают путем кипячения в диизопропиловом эфире, затем отделения нерастворимой фракции, чтобы получить 4,1 г оранжевого цвета масла.
ИК-спектр (КВr): 3400 и 3300 см-1 (NH2);
1660 см-1 (С=0, конъюгированная сложноэфирная); 1620-1610 см-1 (С=С).
1660 см-1 (С=0, конъюгированная сложноэфирная); 1620-1610 см-1 (С=С).
г) Дихлоргидрат 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-метоксикарбонил- 5-[2-(N-метил-N-(2-пиколил)аминоэтоксикарбонил]пиридин.
2 г (8 ммоль) метил- α-ацетил- β (2,3-метилендиоксивенил)акрилата и 2,05 г (8,7 ммоль) 2-[N-метил-N-)2-пиколил)амино]этил-3-аминокротоната растворяют в 15 мл изопропанола. Раствор оставляют стоять в течение 2-х дней при 37оС и растворитель удаляют под вакуумом. Остаточное масло обрабатывают диизопропиловым эфиром при нагревании и получают нерастворимую фракцию, которую собирают декантацией. Оставшийся сложный эфир удаляют под вакуумом и твердое вещество растворяют в 20 мл изопропанола. После охлаждения смесью воды со льдом прикапывают 1,3 мл соляной кислоты (6,4 н.) в изопропаноле. Осаждающееся твердое вещество оставляют кристаллизоваться в течение 3-х дней и его отделяют путем отфильтровывания. После кристаллизации из изопропанола, получают 1,7 г (39%) дихлоргидрата.
ЯМР-анализ показывает наличие небольшого количества изопропанола, вызывающего сольватацию кристаллов соединения.
Т.пл. 161-164оС, с разложением.
ИК-спектр (КВr): 3700-2500 см-1 (несколько полос, амин и пиридин в форме хлоргидратов); 1710 и 1690 см-1 (С=0 сложноэфирная).
П р и м е р 4. 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-метоксикар- бонил- 5-[2-(N-метил-N-(4-пиколил/амино)этоксикарбонил]пиридин.
а) 2-[N-Метил-N-(4-пиколил)амино]этанол.
Это соединение получают из 4-пиколил-хлорида и 2-(N-метиламино)этанола согласно способу, описанному в примере 4а; получают масло, которое используют таким, какое есть, без очистки, в следующей стадии (выход 79%).
ИК-спектр (КВr): 3600-3100 см-1 (ОН с водородными связями).
б) 2-[N-Метил-N-(4-пиколил)амино]этилацетилацетат.
Это соединение получают путем реакции 2-[N-метил-N-(4-пиколил)амино]этанола с димерным кетеном, как описано в примере 2б. Продукт используют таким какой есть в следующей стадии без очистки.
ИК-спектр (КВr): 1760 см-1 С=0 сложноэфирная); 1735 см-1 (С=0 кетонная группа)
в) 2-[N-метил-N-(4-пиколил)амино]этил-3-аминокротонат.
в) 2-[N-метил-N-(4-пиколил)амино]этил-3-аминокротонат.
Это соединение получают из соответствующего ацетилацетата согласно способу, описанному в примере 3в.
ИК-спектр (КВr): 3400 см-1 и 3300 см-1 (NH2);
1660 см-1 (С=0 конъюгирования сложноэфирная); 1620-1610 см-1 (С=С).
1660 см-1 (С=0 конъюгирования сложноэфирная); 1620-1610 см-1 (С=С).
г) 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-метоксикарбонил- 5-[2-(N-метил-N-(4-пиколил/амино)этоксикарбо- нил]пиридин.
Это соединение получают путем реакции метил- α-ацетил-β -(2,3-метилендиоксифенил)акрилата с 2-[N-метил-N- (4-пиколил)амино] этил-3-аминокротонатом согласно способу, описанному в примере 3г. Продукт не может быть получен в кристаллическом состоянии, так как он гигроскопичен. Его получают в форме твердого аморфного и гигроскопичного вещества путем суспендирования в безводном этилацетате, затем выпаривания растворителя под вакуумом (выход 41%).
ИК-спектр (КВr): 3600-2400 см-1 (несколько полос, хлоргидраты амина и пиридина); 1700-1680 см-1 (С=0 сложноэфирная).
П р и м е р 5. 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил/-3-метоксикар- бонил -5-[2-(N-метил-N-/3-пиколил/амино)этоксикарбонил]пиридин.
а) 2-[N-метил-N-(3-пиколил)амино]этанол.
Это соединение получают из 3-пиколилхлорида и 2-(N-метиламино)этанола согласно способу, описанному в примере 3а; получают масло, которое используют непосредственно без очистки в следующей стадии (выход 77%).
ИК-спектр (КВr): 3600-3100 см-1 (ОН с водородной связью).
б) 2-[N-метил-N-(3-пиколил)амино]этилацетилацетат.
Это соединение получают взаимодействием 2-[N-метил-N-(3-пиколил)амино] этанола с димерным кетеном, как описано в примере 1б.
Продукт используют таким, какой есть, в следующей стадии, без очистки.
ИК-спектр (КВr): 1760-1750 см-1 (С=0 сложноэфирна);
1735-1725 см-1 (С=0 кетонной группы).
1735-1725 см-1 (С=0 кетонной группы).
в) 2-[N-Метил-N-(3-пиколил)амино]этил-3-аминокротонат.
Это соединение получают из соответствующего ацетилацетата согласно способу, описанному в примере 3 в.
ИК-спектр: (KBr): 3450 и 3350 см-1 (N-H2); 1680-1670 см-1 (С=0 конъюгированного сложного эфира).
г) Дихлоргидрат 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-метокси- карбонил-5 -[2-(N-метил-N-/3-пиколил/амино)этоксикарбонил]пиридин.
Это соединение получают взаимодействие метил- α-ацетил-β -/2,3-метилендиоксифенил)акрилата с 2-[N-метил-N- (3-пиколил)амино]этил-3-аминокротонатом согласно способу, описанному в примере 4г. Из-за своего гигроскопического характера продукт не может быть получен в кристаллической форме. Его можно получать в виде твердого аморфного гигроскопического вещества путем кипячения в диизопропиловом эфире и фильтрации. Затем его растворяют в воде, промывают хлороформом и подщелачивают до рН 10 5 н раствором гидроксида натрия. После экстракции хлороформом органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают масло, которое кристаллизуется из диизопропилового эфира. Основание представляет собой желтовато-белый кристаллический порошок, плавящийся при 139-141оС (выход 43%).
ИК-спектр (КВr): основание 1710 и 1700 см-1 (С=0 сложноэфирная); 1655 и 1635 см-1 (С=С).
П р и м е р 6. 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-/2,3-метилендиоксифенил/-3-метоксикар- бонил- 5[2-(N-метил-N-/4-фторбензил/амино)этоксикарбонил]пиридин.
а) 2-[N-Метил-N-(4-фторбензил)амино]этанол.
В колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещают 62,19 г (0,828 моль) 2-(N-метиламино)этанола, 36 мл воды и 21,73 г (0,258 моль) бикарбоната натрия. Смесь перемешивают интенсивно и нагревают до 90-95оС. Прикапывают 30 г 4-фторбензилхлорида, затем смесь выдерживают 2 ч при 90-95оС. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 50 мл воды и отфильтровывают осадившиеся соли. Фильтрат экстрагируют 2 раза 200 мл хлороформа, и хлороформный слой промывают 2 раза по 50 мл водой, затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 28,2 г (74,4%) прозрачного масла. Продукт довольно чистый для того, чтобы его можно было использовать таким, какой есть, в следующей стадии.
ИК-спектр (КВr): 3600-3200 см-1 (ОН); 1620 см-1 (С=С ароматическ. 1540 см-1 (ароматические).
б) 2-[N-Метил-N-(4-фторбензил)амино]этилацетилацетат.
В круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой, нагревают при 75-85оС смесь 18,2 г (99,0 ммоль) 2-[N-метил-N-(4-фторбензил)амино] этанола и 36 г безводного ацетата натрия. Когда температура достигнет указанной величины, прикапывают 7,67 мл (100 ммоль) димерного кетена, поддерживая в то же время температуру 75-85оС. По окончании добавления смесь выдерживают при перемешивании при той же самой температуре в течение 1 ч. Затем избыток кетена удаляют под вакуумом. Получают 26,45 г (100%) коричневого масла, которое используют таким, какое есть, в следующей стадии.
ИК-спектр (КВr): 1750 см-1 (С=0 сложноэфирная);
1720 см-1 (С=0 кетонной группы)
в) 2-[N-метил-N-(4-фторбензил)амино]этил-3-аминокротонат.
1720 см-1 (С=0 кетонной группы)
в) 2-[N-метил-N-(4-фторбензил)амино]этил-3-аминокротонат.
В круглодонной колбе, снабженной вводом для газа и термометром, растворяют 13,5 г (50 ммоль) 2-[N-метил-N-(4-фторбензил)амино]этилацетилацетата в 15 мл безводного метанола. Раствор охлаждают на бане со льдом и водой и в реакционную смесь пропускают путем барботирования ток сухого аммиака вплоть до насыщения (обычно это достигается в течение 2 ч), поддерживая температуру ниже 25оС. Растворитель выпаривают в вакууме вплоть до получения масла черного цвета. Тогда добавляют 100 мл петролейного эфира (т.кип. 60/80оС) и кипятят при интенсивном перемешивании в течение 10 мин. Твердый остаток тогда удаляют. Растворитель выпаривают под вакуумом и получают 12,3 г (выход 92%) оранжевого масла.
ИК-спектр (КВr): 3460 и 3350 см-1 (NH2);1660 см-1 конъюгированный сложный эфир);
1630 см-1 (С=С).
1630 см-1 (С=С).
в) 2-[N-метил-N-(4-фторбензил)амино]этил-3-аминокротонат.
В круглодонной колбе, снабженной вводом для газа и термометром, растворяют 13,5 г (50 ммоль) 2-[N-метил-N-(4-фторбензил)амино]этилацетилацетата в 15 мл безводного метанола. Раствор охлаждают на бане со льдом и водой и в реакционную смесь пропускают путем барботирования ток сухого аммиака вплоть до насыщения (обычно это достигается в течение 2 ч), поддерживая температуру ниже 25оС. Растворитель выпаривают в вакууме вплоть до получения масла черного цвета. Тогда добавляют 100 мл петролейного эфира (т.кип. 60/80оС) и кипятят при интенсивном перемешивании в течение 10 мин. Твердый остаток тогда удаляют. Растворитель выпаривают под вакуумом и получают 12,3 г (выход 92%) оранжевого масла.
ИК-спектр (КВr): 3460 и 3350 см-1 (NH2);1660 см-1 (конъюгированный сложный эфир);
1630 см-1 (С=С).
1630 см-1 (С=С).
Хлоргидрат 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3- метоксикарбонил-5[2-(N-метил-N-/4- фторбензил/аминоэтоксикарбонил]пиридин.
1,5 г (6 ммоль) метил α-ацетил-β -(2,3-метилендиоксифенил)акрилата и 1,59 г (6 ммоль) 2-[N-метил-N-(4-фторбензил)амино]этил-3-аминокротоната растворяют в 7 мл изопропанола. Смесь оставляют стоять в течение 24 ч при 37оС в сушильном шкафу. Растворитель выпаривают под вакуумом и остаточное масло растворяют в 60 мл хлороформе. После добавления 20 мл 6н. соляной кислоты смесь перемешивают в течение 10 мин. Органический слой декантируют, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл горячего ацетона и он кристаллизуется при охлаждении. Твердое вещество собирают путем отфильтрования и промывают холодным ацетоном. Получают 1,3 г (40%) продукта в виде хлоргидрата. Т.пл. 205-206оС.
ИК-спектр (КВr): 3700-2500 см-1 (несколько полос, хлоргидрат амина и N-H дигидропиридинового цикла); 1715 и 1710 см-1 (С=0 сложного эфира).
П р и м е р 7. 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3- этоксикарбонил-5-[2-(N-метил-N-/4-фторбензил/ами- но) этоксикарбонил]пиридин.
1 г (3,8 ммоль) этил- α-ацетил-β -(2,3-диметилендиоксифенил)акрилата и 1,01 г (3,8 ммоль) 2-[N-метил-N-(4-фторбензил)амино]этил-3-аминокротоната растворяют в 6,5 мл изопропанола. Раствор оставляют стоять в течение 24 ч при 37оС в сушильном шкафу, затем растворитель выпаривают под вакуумом. Остаточное масло растворяют в 55 мл хлороформа и добавляют 17 мл 6 н. соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение 10 мин. Органический слой декантируют и сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя под вакуумом остаточное масло растворяют в 8 мл горячего ацетона кристаллизоваться. Получают 0,95 г (выход 45,7%) продукта в виде хлоргидрата.
Т.пл. 221-222оС.
ИК-спектр (КВ): 3600-2300 см-1 (несколько полос, хлоргидрат амина и N-H дигидропиридинового цикла); 1705-1595 см-1 (дублет, С=0, сложноэфирная группа).
П р и м е р 8. 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-метоксикар- бонил- 5-[2-N-метил-N-/2-тиенил/метиламино)этоксикарбонил]пиридин.
а) 2-[N-Метил-N-(2-тиенил)метиламино]этанол.
Это соединение получают путем реакции 2-хлорметилтиофена с 2-(N-метиламино)этанолом согласно способу, описанному в примере 6а (выход 78%). Продукт используют таким, какой есть, в следующей стадии, без очистки.
ИК-спектр (КВ): 3600-3200 см-1 (ОН,з водородная связь);
б) Ацетилацетат 2-[N-метил-N-(2-тиенилметил)-амино]-этил.
б) Ацетилацетат 2-[N-метил-N-(2-тиенилметил)-амино]-этил.
Продукт получают путем реакции 2-[N-метил-N-(2-тиенил)метиламино]этанола с кетеном, согласно способу, описанному в примере 6б (выход 100%). Продукт используют в следующей стадии без всякой очистки.
ИК-спектр (КВr): 1760 см-1 (С=0 сложного эфира);
1730 см-1 (С=0 кетонной группы).
1730 см-1 (С=0 кетонной группы).
в) 2-(N-метил-N(2-тиенилметил)амино]этил- α-ацетил-β -(2,3-метилендиоксифенил)акрилат.
В круглодонную колбу, снабженную насадкой Дина-Старка, содержащую безводный бензол, помещают 8,55 г (56,9 ммоль) 2,3-метилендиоксибензальдегида и 15 г (57,7 ммоль) 2-[N-метил-N-(2-тиенил)метиламино] этилацетилацетата в 35 мл безводного бензола. Смесь нагревают вплоть до полного растворения, затем добавляют 0,2 мл пиперидина и 0,63 мл ледяной уксусной кислоты. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока более не будет удаляться вода (1,5 ч). Растворитель удаляют под вакуумом и остаток промывают 2 раза по 50 мл-ной соляной кислоты. Водный слой удаляют и остаточное масло растворяют в 100 мл хлороформа. Хлороформный раствор промывают 2 раза 50 мл 10% -ного раствора гидроксида натрия. Органический слой декантируют, сушат под безводным сульфатом магния и растворитель удаляют при пониженном давлении. Маслянистый остаток промывают смесью 30 мл н-гексана и 3 мл эфира для извлечения непрореагировавшегося альдегида. Растворитель удаляют и масло сушат под вакуумом для удаления последних следов растворителя. Получают 11,5 г (52,6%) оранжевого цвета масла.
ИК-спектр (КВr): 1740 см-1 (С=0 сложного эфира);
1710 см-1 (С=0 кетонной группы);
1680 см-1 (С=С).
1710 см-1 (С=0 кетонной группы);
1680 см-1 (С=С).
г) Хлоргидрат 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-метоксикар- бонил- 5[2-(N-метил-N-/2-тиенилметил/амино)этоксикарбонил]пиридин.
3 г (8,07 ммоль) 2-[N-метил-N-(2-тиенилметил)амино] этил- α-ацетил- β-(2,3-метилендиоксифенил)акрилата и 0,929 г (8,07 ммоль) метил-3-аминокротоната растворяют в 10 мл изопропанола. Раствор оставляют стоять в течение 24 ч при 37оС, затем растворитель выпаривают под вакуумом. Остаточное масло растворяют в 100 мл хлороформа, затем добавляют 4 раза по 30 мл 6 н. соляной кислоты при перемешивании за 10 мин. Собирают органический слой, сушат его над безводным сульфатом магния и растворитель удаляют под вакуумом. Остаточное масло обрабатывают 18 мл горячего ацетона и оставляют кристаллизоваться. Кристаллы отделяют путем отфильтрования и промывают холодным ацетоном. Получают 2,2 г (52%) продукта в форме хлоргидрата.
Т.пл. 207-209оС.
ИК-спектр (КВ): 3600-2300 см-1 (несколько полос, хлоргидрат амина и N-H дигидропиридинового цикла); 1715-1705 см-1 (дублет, С=0 сложноэфирных групп).
П р и м е р 9. 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-этоксикарбо- нил -5-[2-(N-метил-N-/2-тиенил/метиламино)этоксикарбонил]пиридин.
Это соединение получают из 2-[N-метил-N-(2-тиенил)метиламино]этил- α- ацетил- β-(2,3-метилендиоксифенил)акрилата и этил-3-аминокротоната согласно способу, описанному в примере 9 г (выход 58,2%). Продукт получают в виде хлоргидрата. Т.пл. 193-195оС.
ИК-спектр (КВr): 3600-2300 см-1 (несколько полос, хлор гидрат амина и N-Н дигидропиридинового цикла); 1715-1705 см-1 (С=0 сложного эфира).
П р и м е р 10. 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-изопропокси- карбонил -5-[2-N-метил-N-/4-фторбензил/амино)этоксикарбонил] пиридина.
а) 2-[N-метил-N-(4-фторбензил)амино]этил- α-ацетил-β -(2,3-метилендиоксифенил)акрилат.
Продукт получают путем реакции 2,3-метилендиоксибензальдегида с 2-[N-метил-N-(4-фторбензил)амино]этилацетилацета- том согласно способу, описанному в примере 9 в. Выход 73,8%
ИК-спектр (КВr): 1740 см-1 (С=0 сложного эфира);
1720 см-1 (С=0 кетонной группы),
1680 см-1 (С=С).
ИК-спектр (КВr): 1740 см-1 (С=0 сложного эфира);
1720 см-1 (С=0 кетонной группы),
1680 см-1 (С=С).
б) Хлоргидрат 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)- 3-изопропоксикарбонил-5-[2-N-метил-N-/4-фторбензил /амино) этоксикарбонил]пиридин.
Это соединение получают из изопропил-3-аминокротоната и 2-[N-метил-N-(4-фторбензил)амино]этил-α-ацетил- β-(2,3-метилендиоксифенил)акрилата согласно способу, описанному в примере 6 г. Продукт получают в виде хлоргидрата с выходом 36% Т.пл. 194-195оС.
ИК-спектр (КВr): 3600-2400 см-1 (несколько полос, хлоргидрат амина, и N-H дигидропиридинового цикла); 1720 и 1710 см-1 (С=0 сложноэфирных групп).
П р и м е р 11. 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3- изопропоксикарбонил-5-[2-(N-метил-N-/2- тиенил]амино).
Соединение получают взаимодействием 2-(N-метил-N-(2-тиенил(метиламино)этил- α-ацетил-N-(2,3-метиленди- оксифенил)акрилата с изопропил-3-амино-протонатом согласно способу, описанному в примере 6 г. Выход 48,3%
Продукт получают в виде хлоргидрата.
Продукт получают в виде хлоргидрата.
Т.пл. 180-182оС.
ИК-спектр (КВr): 3600-2300 см-1 (несколько полос, хлоргидрат амина и NH дигидропиридинового цикла); 1715 и 1705 см-1 (С=0 сложноэфирных групп).
Следующие примеры иллюстрируют, каким образом соединения изобретения могут быть включены в фармацевтические композиции.
П р и м е р 12. Таблетки. Каждая таблетка содержит, мг: Активное вещество 10-20,0 Кукурузный крахмал 25,0 Лактоза 190,0 Желатина 1,5 Тальк 12,0 Стеарат магния 1,5
П р и м е р 13. Подъязычные таблетки
Каждая таблетка содержит, мг Активное вещество 10-20,0 Лактоза 85,0 Агар 6,0 Тальк 5,0
П р и м е р 14. Мягкие капсулы.
П р и м е р 13. Подъязычные таблетки
Каждая таблетка содержит, мг Активное вещество 10-20,0 Лактоза 85,0 Агар 6,0 Тальк 5,0
П р и м е р 14. Мягкие капсулы.
Каждая капсула содержит, мг Активное вещество 10-20,0 Глицерин 150,0 Полиоксиэтилен- гликоль 400 50,0 Дистиллированная вода 150,0 Сахарин 2,0
Фармакология.
Фармакология.
Соединения по изобретению испытывают на их свойства кальциевых ингибиторов стандартными методами, применяемыми "ин витро". Несколько соединений из наиболее активных "ин витро" также были испытаны "ин виво".
Методы.
Тесты "ин витро":
Ингибирующие эффекты на сокращениях аорты крысы, вызываемые 80 ммоль КСl.
Ингибирующие эффекты на сокращениях аорты крысы, вызываемые 80 ммоль КСl.
Аорты крыс WISTAR (220-250 г), умерщвленных путем декапитания, извлекают и помещают в ванну для органов емкостью 20 мл, при 34оС, содержащую раствор KRBBS, имеющий следующий состав (в ммоль/л):
NaCl, 137, KCl, 2,7; MgCl 6H2O, 1,04; CaCl2 ˙2H2O, 0,8;
Na2HPO4, H2O, 0,42; NaHCO3, 11,9; глюкоза, 5. Этот раствор окисляют смесью 95% О2 и 5% СО2.
NaCl, 137, KCl, 2,7; MgCl 6H2O, 1,04; CaCl2 ˙2H2O, 0,8;
Na2HPO4, H2O, 0,42; NaHCO3, 11,9; глюкоза, 5. Этот раствор окисляют смесью 95% О2 и 5% СО2.
После периода стабилизации 45 мин под растяжением 2 г максимальные сокращения артерии вызывают путем добавления КСl в ванну до тех пор, пока конечная концентрация не достигнет 80 ммоль/л. После того, как сокращения стабилизируется добавляют соединения изобретения или оксодипин в качестве контрольного образца, оставляя все на период по крайней мере 10 мин для стабилизации релаксации.
Соединения по изобретению растворяют в этаноле для получения растворов с концентрацией около 1 мг/мл, из которых получают вышеиспользуемые разбавления 10-13-10-7 М путем добавления солевого раствора. Ингибирующие концентрации 50 (ИК50) определяют путем анализа прямой регрессии.
Тесты "ин виво":
антигипертоническая активность.
антигипертоническая активность.
Несколько соединений согласно изобретению испытывают на их антигипертоническую активность на бодрствующих крысах с гипертоническими почками. Систолическое кровяное давление измеряют на уровне хвоста живых крыс с помощью раздувающегося рукава и пальцевого измерителя давления L.E. 5 000. Измерения проводят перед введением интерперитонально изучаемого вещества, затем спустя 30 мин, 1,2,4 и 5 ч после введения. Животных содержат в предварительно нагретых пластиковых цилиндрах в течение измерений. Крыс с давлением ниже 160 мм рт.ст. удаляют из эксперимента.
Каждое соединение вводят в виде 5%-ной суспензии (СМС) путем инртраперитональной инъекции.
ЛД50 (летальная доза 50).
Острую токсичность нескольких соединений изобретения определяют у мыши согласно методу Литчфильда и Вилкоксона. Группу из пяти мышей массой по 20-25 г обрабатывают возрастающими интраперитональными дозами изучаемых соединений. Гибель регистрируют в течение 7 дней после обработки и ЛД50 рассчитывают на этом основании.
Сосудистая активность у собаки.
Вещества, обладающие особым тропизмом для коронарных сосудов, могут быть использованы в лечении сердечной ишемии, если только эти вещества повышают введение обогащенной кислородом крови в миокард за счет предпочтительного коронарного сосудорасширяющего эффекта и в то же время понимают миокардный "спрос" на кислород. Благоприятные воздействия на баланс ввод/поглощение кислорода могут сопровождаться изменением распределения крови внутри стенки, которая будет лучше насыщена, и возрастанием объема крови в коллатеральных сосудах во время острой закупорки коронарной артерии.
Воздействия соединения примера 10 в дозах 10 и ниже 10 мкг/кг внутривенно исследуют на анестезированной собаке, чтобы определить миокардические региональные (объема крови) (эндокард, эпикард), в подвергнутых ишемии и не подвергнутых ишемии зонах;
соотношение между дебитами эндо- и эпикарда и соотношение дебита ишемическая зона (не ишемическая зона,
региональные (объемы крови) на других территориях (селезенка, поджелудочная железа, почки, печень, желудок, кишечник, мышцы, кожа), чтобы уточнить селективность действия соединения.
соотношение между дебитами эндо- и эпикарда и соотношение дебита ишемическая зона (не ишемическая зона,
региональные (объемы крови) на других территориях (селезенка, поджелудочная железа, почки, печень, желудок, кишечник, мышцы, кожа), чтобы уточнить селективность действия соединения.
Исследования проводят на 6 взрослых собаках. Более того гемодинамические параметры (частота сердечных сокращений, артериальное давление, давление левого желудочка, дебит сердца, полная периферическая устойчивость, полный систолический выброс, работа сердца, индекс сокращаемости) контролируются периодически до и после трех последовательных коротких периодов (12 мин) полной закупорки коронарной артерии, причем инъекция радиоактивных микросфер позволяет оценить региональные дебиты. После первого периода ишемии ждут пока параметры вновь станут нормальными для инъекции изучаемого соединения, затем осуществляют вторую закупорку и так далее, причем обратимость параметров становится полной спустя около 45 минут после каждой закупорки. Изучаемые соединения вводят в виде водно-спиртового раствора (0,1 мг/мл) по 0,1 мл/кг внутривенно.
Результаты.
Соединения согласно изобретению "ин витро" показывают очень высокую активность против сокращений, вызванных КСl на аорте крысы.
Получают следующие значения (ИК50):
П р и м е р 1. ИК50 5,58 ±1,20 х 10-7 М.
П р и м е р 1. ИК50 5,58 ±1,20 х 10-7 М.
П р и м е р 3. ИК50 8,11 ±1,44 х 10-8 М.
П р и м е р 4. ИК50 2,45 ±1,56 х 10-7 М.
П р и м е р 5. ИК50 9,08 ±3,70 х 10-9 М.
П р и м е р 2. ИК50 5,28 ±1,08 х 10-8 М.
П р и м е р 6. ИК50 2,75 ±1,00 х 10-9 М.
П р и м е р 7. ИК50 4,00 ±0,70 х 10-11 М.
П р и м е р 8. ИК50 1,30 ±0,57 х 10-8 М.
П р и м е р 9. ИК50 9,04 ± 2,18 х 10-10 М.
П р и м е р 10. ИК50 4,10±1,52 х 10-11 М.
П р и м е р 11. ИК50 2,25 ±1,33 х 10-8 М.
Оксодипин ИК50 3,10 ± 2,1 х 10-9 М.
Ин виво, соединения примеров 7 и 10 показывают пролонгированную антигипертоническую активность на крысах с гипертоническими почками, причем доза 1 мг/кг снижает соответственно на 23 и 33 повышенное первоначальное давление. Эффекты соединения примера 10 наблюдается в течение более 6 ч, тогда как таковые соединения примера 8 более кратковременные.
Интраперитонеальная ЛД50 этих соединений у мыши следующая:
П р и м е р 7. ЛД50 70-80 мг/кг
П р и м е р 10. ЛД50 30-40 мг/кг
Оксодипин 11. ЛД50 30-40 мг/кг
Осуществленные на собаке опыты показывают, что соединение примера 10 обладает коронарными сильными сосудорасширяющими свойствами: в неподвергнутых ишемии зонах оно уменьшает сосудистые коронарные сопротивления (-38% р < 0,05) и увеличивает дебит эпикарда (+ 62% р < 0,001/ и дебит эндокарда (+26% р < 0,05), причем соотношение эндо/эпи снижается 22 (р < 0,001). Чресстенный дебит возрастает на 42% Параллельно полные периферические сопротивления уменьшаются на 20% что показывает селективность действия соединения на коронарные сосуды (где сопротивления снижены на 38%). Артериальное давление и частота сердечных сокращений снижены (-13% и -9% соответственно), в то время как сокращаемость остается неизменившейся и дебит сердца возрастает (+9%), также как и объем систолического выброса (+18%). Сопутствующее снижение частоты сердечных сокращений и роst-нагрузки (полное периферическое сопротивление) уменьшает миокардное потребление кислорода;
в подвергнутых ишемии зонах, дебит эпикарда возрос на 20% и более, дебит эндокарда сохранился, соотношение эндо/эпи снизилось на 21% (р < 0,05). Эти изменения связаны с возрастанием дебита в коллатеральных сосудах ишемических зон. В других тканях и органах, сопротивления не изменяются или слабо снижаются под действием соединения примера 10, что также показывает селективность действия на уровне коронарных сосудов.
П р и м е р 7. ЛД50 70-80 мг/кг
П р и м е р 10. ЛД50 30-40 мг/кг
Оксодипин 11. ЛД50 30-40 мг/кг
Осуществленные на собаке опыты показывают, что соединение примера 10 обладает коронарными сильными сосудорасширяющими свойствами: в неподвергнутых ишемии зонах оно уменьшает сосудистые коронарные сопротивления (-38% р < 0,05) и увеличивает дебит эпикарда (+ 62% р < 0,001/ и дебит эндокарда (+26% р < 0,05), причем соотношение эндо/эпи снижается 22 (р < 0,001). Чресстенный дебит возрастает на 42% Параллельно полные периферические сопротивления уменьшаются на 20% что показывает селективность действия соединения на коронарные сосуды (где сопротивления снижены на 38%). Артериальное давление и частота сердечных сокращений снижены (-13% и -9% соответственно), в то время как сокращаемость остается неизменившейся и дебит сердца возрастает (+9%), также как и объем систолического выброса (+18%). Сопутствующее снижение частоты сердечных сокращений и роst-нагрузки (полное периферическое сопротивление) уменьшает миокардное потребление кислорода;
в подвергнутых ишемии зонах, дебит эпикарда возрос на 20% и более, дебит эндокарда сохранился, соотношение эндо/эпи снизилось на 21% (р < 0,05). Эти изменения связаны с возрастанием дебита в коллатеральных сосудах ишемических зон. В других тканях и органах, сопротивления не изменяются или слабо снижаются под действием соединения примера 10, что также показывает селективность действия на уровне коронарных сосудов.
Нифедипин, из расчета 3 мг/кг/мин, ведет себя отлично (от соединений изобретения) так как он снижает миокардные региональные дебиты, тогда как сильно снижено перфузионное давление, и увеличивает частоту сердечных сокращений.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые производные дигидропиридина, обладающие ценными фармакологическими свойствами.
Claims (1)
1. Производные 1,4-дигидропиридина общей формулы
где R1 C1 C3-алкил;
R2 метил или бензил;
R3 формил, пиколил, 4-фторбензил или 2-тиенилметил,
или их гидрохлориды, обладающие антагонистическими свойствами по отношению к ионам кальция.
где R1 C1 C3-алкил;
R2 метил или бензил;
R3 формил, пиколил, 4-фторбензил или 2-тиенилметил,
или их гидрохлориды, обладающие антагонистическими свойствами по отношению к ионам кальция.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP87401799.9 | 1987-08-03 | ||
| EP87401799A EP0302980B1 (fr) | 1987-08-03 | 1987-08-03 | 1,4-Dihydropyridines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2036922C1 true RU2036922C1 (ru) | 1995-06-09 |
Family
ID=8198243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925011204A RU2036922C1 (ru) | 1987-08-03 | 1992-03-31 | Производные 1,4-дигидропиридина или их гидрохлориды, обладающие антагонистическими свойствами по отношению к ионам кальция |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952592A (ru) |
| EP (1) | EP0302980B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0733383B2 (ru) |
| KR (1) | KR960001724B1 (ru) |
| CN (1) | CN1038587C (ru) |
| AT (1) | ATE61588T1 (ru) |
| BE (1) | BE1001055A4 (ru) |
| CA (2) | CA1306261C (ru) |
| CH (1) | CH675999A5 (ru) |
| CZ (1) | CZ282077B6 (ru) |
| DD (1) | DD282008A5 (ru) |
| DE (2) | DE3768658D1 (ru) |
| DK (1) | DK430288A (ru) |
| ES (1) | ES2007543A6 (ru) |
| FI (1) | FI91406C (ru) |
| GB (1) | GB2208861B (ru) |
| GR (2) | GR880100507A (ru) |
| HU (1) | HU204523B (ru) |
| IE (1) | IE60358B1 (ru) |
| IL (1) | IL87321A (ru) |
| IN (1) | IN167550B (ru) |
| IS (1) | IS1549B (ru) |
| IT (1) | IT1235013B (ru) |
| LU (1) | LU87297A1 (ru) |
| MA (1) | MA21344A1 (ru) |
| NO (1) | NO170934C (ru) |
| NZ (1) | NZ225661A (ru) |
| PH (1) | PH25645A (ru) |
| PT (1) | PT88173B (ru) |
| RU (1) | RU2036922C1 (ru) |
| SK (1) | SK278775B6 (ru) |
| TN (1) | TNSN88081A1 (ru) |
| YU (1) | YU46547B (ru) |
| ZA (1) | ZA885684B (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5242933A (en) * | 1990-07-10 | 1993-09-07 | Adir Et Compagnie | Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds |
| US5942516A (en) * | 1995-08-02 | 1999-08-24 | Elliott; John Duncan | Endothelin receptor antagonists |
| TWI246921B (en) * | 2000-04-11 | 2006-01-11 | Sankyo Co | Stabilized pharmaceutical composition with calcium blocker |
| CA2495962A1 (en) | 2002-08-19 | 2004-03-04 | Pfizer Products Inc. | Combination therapy for hyperproliferative diseases |
| WO2006014930A2 (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-09 | Cotherix, Inc. | Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7893050B2 (en) * | 2005-10-26 | 2011-02-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| TW200736245A (en) * | 2005-11-29 | 2007-10-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives |
| TW200806648A (en) * | 2005-11-29 | 2008-02-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of dihydropyridine derivatives |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| ES2382009T3 (es) | 2006-12-01 | 2012-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares |
| US8883844B2 (en) | 2010-09-24 | 2014-11-11 | Nitrogenix Inc. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
| BR112015026513A2 (pt) | 2013-04-17 | 2017-07-25 | Pfizer | derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| MX2021008533A (es) | 2019-01-18 | 2021-08-19 | Astrazeneca Ab | Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3441648A (en) * | 1967-02-07 | 1969-04-29 | Smithkline Corp | Compositions and methods for lowering blood pressure with 1,4-dihydropyridines |
| US4031104A (en) * | 1972-04-18 | 1977-06-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters |
| JPS5978186A (ja) * | 1982-10-27 | 1984-05-04 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体 |
| ES531033A0 (es) * | 1984-03-27 | 1985-09-01 | Inst Investigacion Desarrollo | Un procedimiento para la preparacion de nuevas 1,4-dihidropirinas-4-(polioxialquilfenil)-sustituidas |
| IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
| JPH068294B2 (ja) * | 1985-02-26 | 1994-02-02 | 富山化学工業株式会社 | 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩 |
| EP0174131A3 (en) * | 1984-09-01 | 1989-06-07 | FISONS plc | Dihydropyridines, processes and intermediates for their production, and pharmaceutical formulations containing them |
| JPH01207267A (ja) * | 1987-03-05 | 1989-08-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ピリジン誘導体及び該化合物を含有する肝疾患治療剤 |
-
1987
- 1987-08-03 EP EP87401799A patent/EP0302980B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-03 AT AT87401799T patent/ATE61588T1/de active
- 1987-08-03 DE DE8787401799T patent/DE3768658D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-07-27 LU LU87297A patent/LU87297A1/fr unknown
- 1988-07-29 CA CA000573422A patent/CA1306261C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-29 DE DE3825962A patent/DE3825962A1/de not_active Withdrawn
- 1988-07-29 YU YU147088A patent/YU46547B/sh unknown
- 1988-08-01 FI FI883603A patent/FI91406C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-01 NO NO883406A patent/NO170934C/no unknown
- 1988-08-01 DD DD88318537A patent/DD282008A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-01 MA MA21587A patent/MA21344A1/fr unknown
- 1988-08-01 JP JP63192591A patent/JPH0733383B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-02 CN CN88106537A patent/CN1038587C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-02 ES ES8802413A patent/ES2007543A6/es not_active Expired
- 1988-08-02 HU HU884065A patent/HU204523B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 GB GB8818356A patent/GB2208861B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-02 IT IT8848259A patent/IT1235013B/it active
- 1988-08-02 BE BE8800893A patent/BE1001055A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 SK SK5413-88A patent/SK278775B6/sk unknown
- 1988-08-02 NZ NZ225661A patent/NZ225661A/xx unknown
- 1988-08-02 US US07/227,373 patent/US4952592A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-02 TN TNTNSN88081A patent/TNSN88081A1/fr unknown
- 1988-08-02 CH CH2922/88A patent/CH675999A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 IE IE236488A patent/IE60358B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 CZ CS885413A patent/CZ282077B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 PT PT88173A patent/PT88173B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 IL IL87321A patent/IL87321A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 DK DK430288A patent/DK430288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-08-02 GR GR880100507A patent/GR880100507A/el unknown
- 1988-08-02 KR KR1019880009867A patent/KR960001724B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 IS IS3378A patent/IS1549B/is unknown
- 1988-08-03 ZA ZA885684A patent/ZA885684B/xx unknown
- 1988-08-03 PH PH37337A patent/PH25645A/en unknown
- 1988-08-03 IN IN556/MAS/88A patent/IN167550B/en unknown
-
1990
- 1990-08-28 CA CA000615848A patent/CA1306262C/fr not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-05-22 GR GR91400660T patent/GR3001984T3/el unknown
-
1992
- 1992-03-31 RU SU925011204A patent/RU2036922C1/ru active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Машковский М.Д. Лекарственные средства, М.: Медицина, 1987, т.1, с.429. * |
| РСТ WO/88 N07524, кл. C 07D211/90, опублик.1988. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2036922C1 (ru) | Производные 1,4-дигидропиридина или их гидрохлориды, обладающие антагонистическими свойствами по отношению к ионам кальция | |
| KR860001579B1 (ko) | 1, 4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4220649A (en) | 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives | |
| FI90343C (fi) | Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CS240998B2 (en) | Production method of 1,4-dihydropiridines | |
| PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
| Sunkel et al. | Synthesis, platelet aggregation inhibitory activity, and in vivo antithrombotic activity of new 1, 4-dihydropyridines | |
| JPS6222985B2 (ru) | ||
| JPS61257983A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン及びこれを有効成分とする医薬組成物 | |
| JPH0379359B2 (ru) | ||
| JPH02124885A (ja) | イミダゾール抗不整脈剤 | |
| HUT52055A (en) | Process for producing basic 4-aryl-dihydropyridin-amides and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4529733A (en) | Antihypertensive 3-furoyl-1,4-dihydropyridines | |
| JPS5976083A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| JPS6317068B2 (ru) | ||
| US4791122A (en) | Circulation active novel 5-aryldihydropyridines | |
| US4732898A (en) | 2-(2-aryl-2-oxoalkylidene) analogs of-3,5-pyridinedicarboxylic acid dialkyl esters useful for treatment of cardiovascular disorders | |
| US3974164A (en) | Reserpic acid derivatives | |
| EP1532140A1 (en) | Thienylhydrazon with digitalis-like properties ( positive inotropic effects ) | |
| KR820001449B1 (ko) | 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| JPS617276A (ja) | ジヒドロピリジン抗虚血および降圧剤 | |
| JPH0717645B2 (ja) | 新規な１，４―ジヒドロピリジン誘導体及びその塩並びにこれらの化合物を有効成分とする循環器系作用剤 | |
| CS242898B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyridinu |