JPH01294675A

JPH01294675A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体、これらの製造法およびこれらの薬剤としての適用

Info

Publication number: JPH01294675A
Application number: JP63192591A
Authority: JP
Inventors: Carlos F Torija; カルロス・フェルナンデス・トリハ; Ramos Joaquin A Galiano; ホアキン・アルヴァロ・ガリアノ・ラモス
Original assignee: LAB DELAGRANGE SA; Laboratorios Delagrange SA
Current assignee: LAB DELAGRANGE SA; Laboratorios Delagrange SA
Priority date: 1987-08-03
Filing date: 1988-08-01
Publication date: 1989-11-28
Anticipated expiration: 2010-04-12
Also published as: FI91406B; US4952592A; YU147088A; AU2033088A; GB8818356D0; IS3378A7; BE1001055A4; KR960001724B1; IL87321A0; DK430288A; CN1031531A; SK541388A3; LU87297A1; ES2007543A6; DE3825962A1; NO883406L; FI883603A; IT1235013B; NZ225661A; IT8848259A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、特別に強力なカルシウム拮抗性を有する新規
化合物を対象とする。これらは、狭心症、心臓発作、高
血圧およびその他の心臓脈管系疾患の治療に有効である
。

本発明による化合物は、例えばオキソジピンのような１
，４−ジヒドロピリジンの化合物群のカルシウムブロヅ
カーに化学的に類似しており、心臓および脈管の筋肉に
対して弛緩効果を有する。

従来の技術本発明の発明者の１人によって合成され、かつ特に軽度
ないし中度の本態性高血圧の治療に勧められる式（Ｉ）
のオキソジビンは、既に、式（ｎ）のニフェジピンに比
べて、より優れた安定性およびより耐久性のある効果の
方向に改良されている。

（１）　　　　　　　　　　　（ｎ）オキソジピン　　　　　ニフェジピン発明の構成本発明の化合物は、非常に高い血管拡張活性、従って抗
アンギナ性および抗高血圧性に恵まれた新規１．４−ジ
ヒドロピリジンである。一般式（）：（式中：・Ｒ１は、直鎖状ないし分枝状の、置換ないし
非置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル基、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メ
トキシエチルを意味し、Ｒ２はＣ８〜Ｃ２の基、例えば
メチル、ホルミル、エチルを意味し、Ｒ，は、水素原子
、または置換ないし非置換の芳香環、例えば２−１３−
または４−ピコリル、チオフェニル、４−フルオロベン
ジルを意味する）で表わされるこれらの新規化合物は、
オキソジビンのように、４−（２’，３’−メチレンジ
オキシ・フェニル）基の存在を特徴とする。

不斉炭素（Ｃ４）の存在は、２つの鏡像異性体の可能性
を示す。アミノ基・の存在により、薬理的に許容しうる
有機酸または無機酸からの、塩例えば塩酸塩、硫酸塩、
またはその他のものの存在が可能になる。

本発明はまたこれらの化合物の製造方法にも関する。こ
の方法は、式（■）：で表される２、３−メチレンジオキシベンズアルデヒド
を、一般式（Ｖ）または（■）：Ｈｓ　Ｃ−ＣＯ−ＣＨ
２−ＣＯＯＲ＋　　　（Ｖ　）（式中、Ｒ，、Ｒ２およ
びＲ３は、式（ＩＩＩ）のものと同じ意味を有する）で
表わされるアセト酢酸エステルで処理し、ついで得られ
た一般式（ＶＩ）または（■）：（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ［［）のもの
と同じ意味を有する）で表わされるα−アセチル−β−
（２，３−メチレンジオキシフェニル）アクリル酸エス
テルを、一般式（■）または（Ｘ）：（式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は、式（ＩＩＩ）のもの
と同じ意味を有する）で表わされる３−アミノクロトン
酸エステルで処理することから成る。

アセト酢酸エステルは、適切な置換アルコールによるジ
ケテンの処理により得られる。

本発明は、経口または直腸、鼻または舌下から、または
非経口的に投与しうる一般式（ＩＩ［）の化合物の薬理
的に許容される製剤を含む。これらの製剤は、固体、半
固体、液体または摂取しうるカプセル形態であってもよ
い賦形剤と、場合によっては薬理的に許容される塩形態
の有効成分との混合物から成っており、従ってこれは本
発明の別の側面を成す。

一般に有効成分は、製剤のうち０．１〜９９重量％、例
えば注射製剤の場合０．５〜ｌＯ％、経口使用の製剤の
場合１０〜８０％である。

経口使用のための本発明による化合物を含む製薬製剤の
１単位投与形態の場合、有効成分は、微粉砕固体、例え
ばラクトース、サッカロース、ソルビトール、あるいは
さらには小麦澱粉、アミロペクチン、寒天（ａｇａｒ）
、またはセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ま
たはゼラチンと混合されてもよく、同様に潤滑剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール
ワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ）を含んでいてもよく、つ
いで錠剤形態または火剤用の核形態にされてもよい。

火剤を選ぶとすれば、例えばアラビアゴム、タルクを、
酸化チタニウムと共にまたはこれ無しで、あるいは揮発
性有機溶媒中に溶解した被膜形成剤（ａｇｅｎｔ　ｆｉ
ｌｍｏｇｅｎｅ）と共に含んでイテもよい糖の濃縮液で
、核を包んでもよい。例えば活性物質の様々な投与量を
区別するために、着色剤を添加してもよい。

ソフトカプセル（ｃａｐｓｕｌｅｓ　ｗｏｌｌｅｓ）を
調製するために、活性成分を適切な油、例えばオリーブ
油、ゴマ油、またはビーナツツ油中に溶解してもよい。

ハードカプセル（ｃａｐｓｕｌｅｓ　ｄｕｒｅｓ）は、
微粉砕固体賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、
澱粉、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドンまたは
ゼラチンを潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムま
たはステアリン酸と共にまたはこれ無しで形成された有
効成分のグラニユールを含んでいてもよい。

同様に適切な賦形剤を用いて、遅効性または遅い分散性
のものを調製することもできる。使い易さを調節するた
めに、種々の方法を使用しうる。例えばグラニユールま
たは被覆粒子、連続層を有する核またはやや可溶性の形
態等である。

最後に、例えばエリキシル剤、シロップ、または懸濁液
のような経口投与のための液体製薬形態を調製すること
もできる。例えば、分散剤として、サッカリン、カルボ
キシメチルセルロースまたはペクチンを含む、香りを付
けられたあるいは付けられていない、アルコール赤水・
グリセリンまたはプロピレングリコール混合物中の糖と
共に、有効成分を０．１−１０重量％含む溶液を使用し
てもよい。

非経口投与のために、酸、例えば塩酸、燐酸、酒石酸、
あるいはその他の有機または無機酸と共に塩を形成しう
る水溶液（本発明による有効成分０．１〜０．５％を含
む）を調製してもよい。

場合によっては安定化溶液あるいは緩衝溶液の１単位投
与量を、有利にはアンプルまたはびんの中に入れておい
てもよい。

薬用量は様々なものであってもよく、複数の要因、例え
ば患者の状態による。好ましい用量は、１日１〜３回投
与で、ｌＯ〜５０■である。非経口投与では、投与量は
一般に１〜ｌＯ■である。

実　　施　　例つぎに、本発明の化合物のいくつかの調製例を例証のた
めに挙げる。ただし、これらは本発明をこれらの実施例
に限定するものではない。

実施例１１．４−ジヒドロ−２，８−ジメチル−４−（２°。

３°−メチレンジオキシフェニル）−３−メトキ１００
　Ｉｌｌのオートクレーブ中に、（スペイン特許節５３
６．５３７号に従って調製された）１．４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（２’，３’−メチレンジオキ
シフェニル）−３−メトキシカルボニル−５−［２−（
Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）］エトキシカルボニ
ルピリジン塩酸塩０．５ｇ（０，９７ミリモル）、乾燥
エタノール１５ｍおよび１０％パラジウムカーボン１１
０　ｇを注ぐ。

反応混合物を、２０分間、攪拌しなから１ｏｐｓｌの水
素圧下に維持する。

ついで混合物をワットマン紙で濾過して、触媒を排出し
、溶媒を真空蒸発する。油状物が得られ、これをジイソ
プロピルエーテルと共に混練する。濾過後、結晶性粉末
０．４２ｇを回収する。

ＣＣＭ　　（薄層クロマトグラフフイ）では、この塩酸
塩は単純なスポットである（クロロホルム・アセトン５
−１容積）。

１Ｒスペクトル（ＫＢｒ）３６００〜２６０ＱＣ１ｌ　　　（複数の帯、塩酸アミ
ン）１７００〜１６８０ｃａ＋　　　（Ｃ”　Ｏ、エス
テル基）。

得られた塩酸塩を、水酸化ナトリウム２Ｎ溶液５ｗ中に
懸濁し、混合物を１０分間攪拌する。

クロロホルム１０．Ｉｌｌによる２度の抽出後、有機層
をデカントし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真
空蒸発する。残渣をジイソプロピルエーテル中で結晶化
する。

結晶化した白色固体ｏ、ｓｅｇ　（８３％）が得られる
。　　　融点−１４４〜１４８　”ＣＩＲスペクトル（
ＫＢｒ）３３１００１１　　　（Ｎ−Ｈ，ジヒドロピリジン環）
３２００ｃｍ　　　（Ｎ−メチルアミノエチル側鎖のＮ
−Ｈ）１７１５〜１７００（！ＩＩ　　　（Ｃ−０、エステル
基）１６６０　ｃｍ　　　（ジヒドロピリジン環（７）
Ｃ−Ｃ）。

実施例２１．４−ジヒドロ−２，８−ジメチル−４−（２°。

３°−メチレンジオキシフェニル）−３−メトキジカル
ボニル−５−［２−ＣＮ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ
）］エトキシカルボニルピリジンａ）２−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）エタノー
ル：２−（Ｎ−メチルアミノ）エタノール５．２ｗ（６６ミ
リモル）が入っている丸底フラスコに、混合物の温度を
５０℃以下に維持しつつ、蟻酸メチル６１Ｎ　（９１１
ミリモル）を２つのフラクシヨンに分けて、攪拌下に添
加する。これは反応が発熱的であるからである。

攪拌４０分後、真空下に過剰の蟻酸メチルと反応中に生
じたメタノールとを真空下に取り出す。

無色液体形態の生成物５．８ｇ−が得られる。これをそ
のまま次の工程に使用する（収率１００％）。

ＩＩ？スペクトル（ＫＢｒ）３６００〜３１００ｃｓ　　　（水素結合のあるＯＨ）
１６５０１　　（Ｃ−０ホルムアミド）。

冷却器および臭素フラスコを備えた丸底フラスコで、２
−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）エタノール１９
．２７　ｇ　（１８７ミリモル）と新たに融解した酢酸
ナトリウム８５ｍｇ　（０，８ミリモル）とを、約７５
〜８５℃で加熱する。ついで温度を７５〜８５℃の範囲
に維持しながら、ケテンダイマー１５．６１　、　（１
８７ミリモル）を−滴ずつ添加する。添加が終了すると
、混合物をさらに１時間、７５〜８５℃で攪拌する。

褐色がかった油状物３４．４１　ｔｒ　（１００％）が
得られ、これを蒸溜せずに次の工程に使用する。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）！７４０および１７　ｔｏ　ａｓ　　　（エステルおよ
びケトン基Ｃ−０）１６６０ｃｍ　　　（ホルムアミドＣ−０）。

乾燥ベンゼンが入っているＤｅａｎ　−５ｔａｒｋ分離
器に連結された丸底フラスコで、乾燥ベンゼン７１１Ｉ
中に、２，３−メチレンジオキシベンズアルデヒド２．
５　ｇ　（１６，８ミリモル）とアセト酢酸［２−（Ｎ
−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）］エチル３．２ｇとを
溶解する。溶解に至るまで混合物を加熱し、ついでピペ
リジンｏ　ｏｅａｒおよび氷酢酸０．２ｗを添加する。

生じた溶液を、１時間、水が除去されなくなるまで還流
させる。冷却後、混合物をベンゼン３０ｍで希釈し、５
％塩酸３０１１で２度、ついで５％重炭酸ナトリウム水
溶液３０１１’で２度、最後に水３０１ｉ’で洗浄する
。有機層をデカントし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、真空蒸発する。生じた油状物をエーテル１５ｗ！で洗
浄し、反応しなかったベンズアルデヒドを除去する。残
留溶媒の蒸発後、粘性褐色油状物２．７　ｇ　（５１％
）が得られる。これをそのまま次の工程に使用する。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）１７２０　ｃｍ　　　（エステルＣ−０）１８８Ｇ　−
１６４００１１（ケトンおよびホルムアミド基のＣ−Ｃ
およびＣ−０）。

ｄ）１．４−ジヒドロ−２，８−ジメチル−４−（２°
。

ン： α−アセチル−β−（２’，３’−メチレンジオキシフ
ェニル）アクリル酸［２−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチル
アミノ）］エチル２．７　ｇ　（８，４ミリモル）と３
−アミノクロトン酸メチル０．９６ｇ（８，４ミリモル
）とを、イソプロパノール１０ｗ中に溶解する。

混合物を２日間、３７℃で乾燥器に維持し、ついで溶媒
を真空蒸発させる。残油をｎ−へ牛サン／ジイソプロピ
ルエーテル混合物で処理して、透明油状物を得る。これ
は結晶する。濾過によって固体を回収し、黄色がかった
白色結晶２．９ｇ（８３％）が得られる。

融点−１４２〜１４４℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）３２８　Ｇ　ａｍ　　　（ピリジン環のＮ−Ｈ）１７０
０〜１８９００１１　　　（エステル基Ｃ−０）１８８
０〜１８４０ａａ　　　（ホルムアミドＣ−０およびジ
ヒドロピリジンのＣ−Ｃ）。

実施例３ジンａ）２−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ベンジルアミノ）エタノ
ール：２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エタノールｌｏｇ（６６ミ
リモル）を、蟻酸／　５−）ｋｌ、５　Ｍｌ　（１２１
ミリモル）と混合する。混合物を３時間５Ｇ−８０℃で
攪拌し、過剰の蟻酸メチルを真空下に、生成したメタノ
ールと共に除去する。無色液体１１．９ｇが得られる。

これを蒸溜せずに次の工程に用いる（収率１００％）。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）８６００〜３２００ｃｍ　　　（水素結合を有する０Ｈ
）１８８０〜１８９００１１１（ホルムアミドＣ−０）
。

この化合物を、実施例２ｂ）に記載されているように、
２−　（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ベンジルアミノ）エタノー
ルとケテンダイマーとの反応により調製する。得られた
生成物をそのまま次の工程に使用する（収率１００％）
。

！Ｒスペクトル（ＫＢｒ）１７６０および１７３０ｃｍ　　　（エステルおよびケ
トン基のＣ−０）１６８０〜１６８００１１　　　（ホルムアミドＣ−０
）。

この化合物を、実施例２ｃ）に記載された方法により、
アセト酢酸［２−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ベンジルアミノ
）】エチルと２．３−メチレンジオキシベンズアルデヒ
ドとの反応により調製する。

粗生成物を、エチルエーテル／石油エーテル混合物によ
り処理して、出発残留ベンズアルデヒドを除去する。オ
レンジ色の油状物が得られる（収率５５％）。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）１７４０ｃｍ　　　（エステルＣ−０）１７１０〜１６
７０　ｃｍ　　　（ケトンおよびホルムアミド基のＣ−
Ｃ，Ｃ−０）。

ジン：この化合物を、実施例２ｄ）に記載された方法により、
α−アセチル−β−（２°、３゛−メチレンジオキシフ
ェニル）アクリル酸［２−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ベンジ
ルアミノ）］エチルと３−アミノクロトン酸メチルとの
反応により調製する。

生成物をエタノール中で再結晶させ、少し黄色がかった
結晶固体が生じる（収率７Ｂ％）。

融点−１８５〜ｉ６ｙ℃。

！Ｒスペクトル（ＫＢｒ）３３００　ａｓ　　　（ジヒドロピリジンのＮ−Ｈ）１
７１５〜１７０００１　　　（エステル基のＣ−０）１
６８０〜１６５００ｍ　　　（ホルムアミドＣ−０およ
びジヒドロピリジン環のＣ−Ｃ）。

実施例４ルビリジン丸底フラスコ中に、窒素雰囲気下に２−（Ｎ−メチルア
ミノ）エタノール５７．８ａｌ’　（０，７２（−ル）
、水３０ｗと重炭酸ナトリウム３４．０２　ｇ　（０，
４０５モル）とを注ぐ。混合物を激しく攪拌し、９０〜
９５℃に加熱する。塩化２−ピコリル（塩酸塩）８０ｇ
を、水２５ｗ中のｌａｇから新たに調製された３つの溶
液の形態で、３回に分けて添加する。

添加は１時間にわたって配分される。全部の添加後、さ
らに３時間９０〜９５℃で攪拌する。ついで水を真空除
去する。残油を放冷し、ついで濾過して沈澱無機塩を分
離する。

濾過物をクロロホルム４００　ＩＩで希釈する。生じた
溶液を、５％重炭酸ナトリウム４００ｗで２度洗浄し、
ついで無水炭酸カリウムで乾燥する。

溶媒を減圧下除去すると、透明油２３．１９　ｇ　（７
６％）が生じ、これを精製せずにそのまま次の工程に使
用する。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）８８００〜３２００ｃｓ　　　（水素結合を有するＯＨ
）。

この化合物を、実施例２ｂ）に記載されている方法によ
り、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピコリル）アミノ）
エタノールとケテンダイマーとの反応により調製する。

ＣＣ）Ｉにおいて３つでスポットを示す黒い液体が得ら
れる（クロロホルム／アセトン、５／ｌ　、２４５ｎ、
烏のＵＶランプ）。

粗生成物は、８〜９鰭Ｈｇ圧下で沸点まで加熱すると不
安定である。従って、これを精製せずに次の工程に使用
する。

！Ｒスペクトル（ＫＢｒ）１７４０ｃｍ　　　（ｚステル）１７１０（至）　　　（ケトン基Ｃ−０）。

温度計およびガス導入管を備えた丸底フラスコで、アセ
ト酢酸［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピコリル）アミ
ノ）］エチル５ｇを、メタノール７ｗ中に溶解する。溶
液を、氷争水混合物により冷却し、アンモニア流を反応
混合物の飽和に至るまで（約２時間）通過させ、温度を
２５℃以下に維持する。ついで溶媒を真空蒸発させると
、黒い油が生じ、これをイソプロピルエーテル中の沸騰
により、ついで不溶性フラクションの分離により精製し
て、オレンジ色の油４．１　ｇが得られる。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）３４００および３３０００１１　　　（Ｎ　ｊｌ　２　
）１６６０　ｃｍ　　　（共役エステルＣ−０）１８２
０〜１８１０（！ＩＩ　　　（Ｃ−Ｃ）。

ａ−アセチル−β−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）アクリル酸メチル２ｇ（８ミリモル）と３−アミノ
クロトン酸［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピコリル）
アミノ）】エチル２．０５ｇ（８，７ミリモル）とをイ
ソプロパツール１５ｗ中に溶解する。溶液を２日間３７
℃に放置し、溶媒を真空除去する。残油を加熱しつつイ
ソプロピルエーテルで処理すると、不溶性フラクション
が生じ、これをデカンテーションによって回収する。残
りのエーテルを真空除去し、固体をイソプロパツール２
０１１’に溶解する。氷・水混合物による冷却後、イソ
プロパツール中の塩酸（８゜４　Ｎ）ＩＪ　ｍｌを、１
滴ずつ添加する。沈澱する固体を３日間放置して結晶さ
せ、これを濾過により分離する。イソプロパツール中で
の結晶化後、二塩酸塩１．７　ｇ　（３９％）が得られ
る。

ＮＭＲ分析において、少量のイソプロパツールが現われ
、化合物の結晶の溶媒和作用を引起こす。

融点−分解を伴なって、１６１−１８４℃。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）３７００〜２５０００！ｌ　　　（複数の帯、塩酸塩の
形態のアミンおよびピリジン）１７１０および１８９０　ｃｍ　　　（エステルＣ−０
）。

実施例５ルビリジンａ）２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピコリル）アこの化
合物を、実施例４ａ）に記載された方法により、塩化４
−ピコリルおよび２−　（Ｎ−メチルアミノ）エタノー
ルから調製する。油状物が得られ、これを精製せずにそ
のまま次の工程に用いる（収率７９％）。

！Ｒスペクトル（ＫＢｒ）３６００〜３１０００１１　　　（水素結合を有する０
ＩＩ）。

この化合物を、実施例２ｂ）に記載されているように、
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピコリル）アミノ）エタ
ノールとケテンダイマーとの反応により調製する。この
生成物をそのまま精製せずに次の工程に使用する。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）１７８０　ｃｍ　　　（エステルＣ−０）１７３５　ｃ
ｍ　　　　（ケトン基Ｃ−０）。

Ｎ−（４−ピコリル）アミノ）］エチル二二の化合物を
、実施例４ｃ）に記載された方法に従って、対応するア
セト酢酸エステルから調製する。

１８８０ｃｓ　　　（共役エステルＣ−０）１８２０〜
１６１０ｃｍ　　　（Ｃ−Ｃ）。

ルビリジン：実施例４ｄ）に記載された方法に従って、この化合物を
、α−アセチル−β−（２°、３゛−メチレンジオキシ
フェニル）アクリル酸メチルと３−アミノクロトン酸［
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピコリル）アミノ）］エ
チルとの反応によって得る。この生成物は結晶形態では
得られない。これは、生成物が吸湿性だからである。

無水酢酸エチル中での懸濁、ついで溶媒の真空蒸発によ
り、非晶質かつ吸湿性の固体形態で生成物が得られる（
収率４１％）。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）３６００〜２４００ｃｍ　　　（複数の帯、アミンおよ
びピリジンの塩酸塩）１７０Ｇ　−１６８０ｃｎ　　　（エステルＣ−０）。

実施例６ルビリジンこの化合物を、実施例４ａ）に記載された方法により、
塩化３−ピコリルおよび２−　（Ｎ−メチルアミノ）エ
タノールから調製する。油状物が得られ、これを直接精
製せずに次の工程に用いる（収率７７％）。

１Ｒスペクトル（ＫＢｒ）３Ｂ００〜３１００ｃｍ　　　（水素結合を有するＯＨ
）。

この化合物を、実施例２ｂ）に記載されているように、
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピコリル）アミノ）エタ
ノールとケテンダイマーとの反応により調製する。この
生成物を精製せずにそのまま次の工程に使用する。

！Ｒスペクトル（ＫＢｒ）１７８０〜１７５０Ｑｌ　　　（エステルＣ−０）１７
３５〜１７２５ｃｍ　　　（ケトン基Ｃ−０）。

この化合物を、実施例４ｃ）に記載された方法に従って
、対応するアセト酢酸エステルから調製する。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）１ＨＯ〜１６７００１１　　　（共役エステルＣ−０）
。

ｄ）１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２°
。

実施例４ｄ）に記載された方法に従って、この化合物を
、ａ−アセチル−β−（２’、３°−メチレンジオキシ
フェニル）アクリル酸メチルと３−アミノクロトン酸［
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピコリル）アミノ）］エ
チルとの反応によって得る。その吸湿性によって、この
生成物は結晶形態では得られない。ジイソプロピルエー
テル中での沸騰および濾過により、吸湿性非晶質固体形
態の生成物を得ることができる。ついでこれを水中に溶
解し、クロロホルムで洗浄し、５Ｎ水酸化ナトリウムを
用いて、ｐＨ１０にアルカリ化する。クロロホルムで抽
出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を真空蒸発させる。油状物が得られ、これをジイソプ
ロピルエーテル中で結晶させる。この塩基は、１３９〜
１４１　’Ｃで融解する黄色がかった白色結晶粉末であ
る。（収率４３％）。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：塩基１７１Ｏおよび１７００ｃｍ　　　（エステルＣ−０）
１６５５および１６３５ｃｍ　　　（Ｃ＝Ｃ）。

実施例７磁気攪拌器を備えたフラスコに、２−　（Ｎ−メチルア
ミノ）エタノール６２．１９　ｇ　（０，８２８モル）
、水３６ｉｉＦおよび重炭酸ナトリウム２１．７３　ｇ
（０，２り８モル）を注ぐ。混合物を激しく攪拌し、９
０〜９５℃で加熱する。塩化４−フルオロベンジル３０
ｇを１滴ずつ添加し、ついで混合物を２時間９０〜９５
℃に維持する。周囲温度での冷却後、水５０ＩＩＩｌを
添加し、沈澱塩を濾過する。濾過物を、２度、クロロホ
ルム２００　ＩＩで抽出し、クロロホルム層を２度、水
５０ＩＩｌで洗浄し、ついで無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を真空蒸発させる。透明な油状物２８．２
ｇ　（７４，４％）が得られる。この生成物は、そのま
ま次の工程で使用するのに十分に純粋である。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）３６００〜３２００（！０１　　　　（ＯＲ）１６２０
ｃｍ　　　（芳香族Ｃ−Ｃ）１５４０ｃｍ　　　（芳香族）。

磁気攪拌器、還流冷却器、温度計および臭素フラスコを
備えた丸底フラスコで、７５〜８５℃において、２−（
Ｎ−メチル−Ｎ−（４°−フルオロベンジル）アミノ）
エタノール１８．２ｇ　（９９ミリモル）と無水酢酸ナ
トリウム３８ｇとの混合物を加熱する。この温度に達す
ると、ケテンダイマー７．６７Ｊｌｌ’　（１００ミリ
モル）を１滴ずつ添加する一方、温度を７５〜８５℃に
維持する。添加が終わると、混合物を攪拌下、同じ温度
に１時間維持する。ついで過剰のケテンを真空下除去す
る。

褐色油状物２６．４５　ｇ　（１００％）が得られ、こ
れをそのまま次の工程に使用する。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）１７５０ｃｍ＋　　　（エステルＣ−０）１７２０ＱＩ
　　　　（ケトン基Ｃ−０）。

ル：ガス導入管および温度計を備えた丸底フラスコにおいて
、アセト酢酸［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４°−フルオ
ロベンジル）アミノ）］エエル１１３．５ｇ（５０ミリ
モル）を乾燥メタノール１５ＩＩｔ中に溶解する。溶液
を氷・水浴で冷却し、温度を２５℃以下に維持して、飽
和に至るまで（一般に２時間で達成される）反応混合物
中で、乾燥アンモニア流・のバブリングを行なう。溶媒
を黒゛い油状物が得られるまで、真空蒸発する。ついで
石油エーテル１００　Ｉｌｌ　（沸点（ＰＥ）−６０７
８０℃）を添加し、激しく攪拌して１０分間沸騰させる
。

ついで固体残渣を除去する。溶媒を真空蒸発させると、
オレンジ色の油状物１２．８ｇ　（収率９２％）が得ら
れる。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）３４６０および！５０ｃｍ　　　（Ｎ　Ｈ２）１８６０
ｃｍ　　　（共役エステル）１６３０ｃｌｌ　　　（Ｃ■Ｃ）。

α−アセチル−β−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）アクリル酸メチル１．５　ｇ　（６ミリモル）と３
−アミノクロトン酸［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４°−
フルオロベンジル）アミノ）］エエル１１．５９ｇ（６
ミリモル）とを、イソプロパツール７ｗ中に溶解する。

混合物を２４時間、３７℃で乾燥器中で放置する。溶媒
を真空蒸発させ、残油をクロロホルム８０ｗ中に溶解す
る。６Ｎ塩酸２０Ｆ！！ｌの添加後、混合物を１０分間
攪拌する。有機層をデカントし、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を真空蒸発させる。残渣を熱いアセトン
１０ｗ中に溶解し、冷却して結晶化する。固体を濾過に
より回収し、冷たいアセトンで洗浄する。塩酸塩の形態
の生成物１．８　ｇ　（４０％）が得られる。

融点−２０５〜２０Ｂ　”ＣＩＲスペクトル（ＫＢｒ）３７００〜２５００ｃｍ　　　（複数の帯、アミンの塩
酸塩およびジヒドロピリジン環のＮ−Ｈ）１７１５およ
び１７１０　ｃｍ　　　（エステルＣ−０）。

実施例８ α−アセチル−β−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）アクリル酸エチルｉｇ（３，８ミリモル）と３−ア
ミノクロトン酸［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４°−フル
オロベンジル）アミノ）］エエル１１．０１ｇ３．８ミ
リモル）とを、イソプロパツール６．５ｗ中に溶解する
。溶液を２４時間、３７℃で乾燥器に放置し、ついで溶
媒を真空蒸発させる。残油をクロロホルム５５ｗ中に溶
解する。

６Ｎ塩酸１７ｗを添加する。混合物を１０分間攪拌する
。有機層をデカントし、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒の真空除去後、残油を熱いアセトン８ＩＩＩ中
に溶解し、結晶させる。塩酸塩の形態の生成物０．９５
ｇ　（収率４５．７％）が得られる。

融点−２２１〜２２２℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）３６００〜２３００ｃ＋ｓ　　　（複数の帯、アミンの
塩酸塩およびジヒドロピリジン環のＮ−Ｈ）１７０５〜
１６９５００１　　　（二重線、Ｃ−Ｏ、エステル基）
。実施例９１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２°。

この化合物を、実施例７ａ）に記載された方法に従って
、２−クロロメチルチオフェン（Ｏｒｇ、５ｙｎｔｈｅ
ｓｅｓ　Ｃｏ１．第３巻、１９７頁）と２−（Ｎ−メチ
ルアミノ）エタノールとの反応により調製する（収率７
８％）。

生成物を精製せずにそのまま次の工程に使用する。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）３６００〜８２００ｃｓ　　　（ＯＲ、水素結合）。

この物質を、実施例７ｂ）に記載された方法に従って、
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２°−チオフェニル）メチル
アミノ）エタノールとケテンダイマーとの反応により調
製する（収率１００％）生成物を全く精製せずに、次の
工程に使用する。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）１７６Ｇｃｏ＋　　　（エステルＣ−０）１７３０　ａ
ｓ　　　　（ケトン基Ｃ−０）。

チル：乾燥ベンゼンの入っているＤｅａｎ−８ｔａｒｋ分離器
を備えた丸底フラスコにおいて、２．３−メチレンジオ
キシベンズアルデヒド８．５５ｇ　（５６，９ミリモル
）とアセト酢酸［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２°−チオ
フェニルメチル）アミノ）］エエル１１５ｇ（５８，７
ミリモル）とを乾燥ベンゼン３５７１１中に注ぐ。混合
物を完全な溶解に至るまで加熱し、ついでピペリジン０
．２ｗおよび氷酢酸ｏ、ｅｇｗを添加する。生じた溶液
を、水を除去しなくなるまで（１，５時間）還流させる
。溶媒を真空除去し、残渣を２度、５％塩酸５０．ＩＩ
Ｆで洗浄する。水層を取出し、残油をクロロホルム１０
０ｗ中に溶解する。クロロホルム溶液を２度、ｌＯ％水
酸化ナトリウム５０ｍ’で洗浄する。有機層をデカント
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去
する。残油をｎ−ヘキサンａＯ，Ｗとエーテル３ＩＩｌ
との混合物で洗浄し、反応しなかったアルデヒドを抽出
する。溶媒を取出し、油状物を真空乾燥して最後の痕跡
を抽出する。オレンジ色の油状物１１．５ｇ　（５２，
８％）が得られる。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）１７４０　ａｍ　　　（エステルＣ−０）１７１０　ｃ
ｍ　　　（ケトン基Ｃ−０）１８８０ｃｍ　　　（Ｃ−
Ｃ）。

キシカルボニルピリジン塩酸塩： α−アセチル−β−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）アクリル酸［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２°−チオ
フェニルメチル）アミノ）］エエル３３ｇ８．０７ミリ
モル）と３−アミノクロトン酸メチル０．９２９　ｇ　
（８，０７ミリモル）とをインプロパツール１０ｗ中に
溶解する。溶液を２４時間、３７℃に放置し、ついで溶
媒を真空蒸発させる。

残油をクロロホルムｔｏｏ　ＩＩ中に溶解し、ついで６
Ｎ塩酸８０１１１を４回、攪拌下１０分で添加する。

有機層を回収し、これを無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を真空除去する。残油を熱いアセトン１Ｂ１１１
で再び取り、結晶させる。結晶を濾過により分離し、冷
たいアセトンで洗浄する。

塩酸塩の形態の生成物２．２　ｇ　（５２％）が得られ
る。

融点１２０７〜２０９℃ ！Ｒスペクトル（ＫＢｒ）３６００〜２３００ｃｍ　　　（複数の帯、アミンノ塩
酸塩およびジヒドロピリジン環のＮ−Ｈ）１７１５〜１
７０５ｃｍ　　　に１線、エステル基のＣ−０）。

この化合物を、実施例９ｄ）に記載された方法に従って
、α−アセチル−β−（２，３−メチレンジオキシフェ
ニル）アクリル酸［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２°−チ
オフェニルメチル）アミノ）］エチルと３−アミノクロ
トン酸エチルとから調製する（収率５８．２％）。生成
物は、塩酸塩の形態で得られる。

融点−１９３〜１９５℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）３６００〜２３００（！ＩＩ　　　（複数の帯、アミン
の塩酸塩およびジヒドロピリジン環のＮ−Ｈ）１７１５
〜１７０５ｃｍ　　　（エステルＣ−０）。実施例１１１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２°。

この物質を、実施例９ｃ）に記載された方法に従って、
２，３−メチレンジオキシベンズアルデヒドと、アセト
酢酸［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４°−フルオロベンジ
ル）アミノ）］エチルとの反応により調製する（収率７
３６８％）。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）１７４０ｃｘａ　　”　（？、ステルＣ−０）１７２０
ｃｍ　　　　（ケトン基Ｃ−０）１ＨＯｅｓ　　　　（
Ｃ−Ｃ）。

ロボキシカルボニル−５−［２−（Ｎ−メチル・−Ｎ−
（４°−フルオロベンジル）アミノ）］この化合物を、
実施例９ｄ）に記載された方法に従って、３−アミノク
ロトン酸イソプロピルおよびａ−７セチルーβ−（２，
３−メチレンジオキシフェニル）アクリル酸［２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−（４°−フルオロベンジル）アミノ）］
エチルから調製する。生成物は塩酸塩の形態で得られ、
収率は３６％である。

融点−１９４〜１９５℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）３８００〜２４００ｃｍ　　　（複数の帯、アミンの塩
酸塩およびジヒドロピリジン環のＮ−Ｈ）１７２０およ
び１７１０ｃｍ　　　（エステル基Ｃ−０）。

実施例１２エトキシカルボニルピリジンこの化合物を、実施Ｎ９ｄ）に記載された方法に従って
、ａ−アセチル−β−（２，３−メチレンジオキシフェ
ニル）アクリル酸［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２’−チ
オフェニルメチル）アミノ）］エチルと３−アミノクロ
トン酸イソプロピルとの反応により調製する（収率４８
．３％）。

生成物は、塩酸塩の形態で得られる。

融点−１１１０−１１１２℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）３８００〜２８　Ｇ　Ｏａｍ　　　（複数の帯、アミン
の塩酸塩およびジヒドロピリジン環のＮ−Ｈ）１７１５
および１７０５　ａｍ　　　（エステル基Ｃ−０）。

下記の実施例は、本発明の化合物が製薬組成物に組込ま
れうる方法を示している。

実施例１３錠剤各錠剤は、下記のものを含む：活性物質　　　　　　　　ｌＯ〜２０．０■コーンスタ
ーチ　　　　　　　２５．０■ラクトース　　　　　　
　　　１９０．０■ゼラチン　　　　　　　　　　　１
．５■タルク　　　　　　　　　　　　１２．０■ステ
アリン酸マグネシウム　　　１．５■実施Ｎ１４舌下錠各タブレットは、下記のものを含む；活性物質　　　　　　　　１０〜２０．０■ラクトース
　　　　　　　　　８５．０■寒天　　　　　　　　　
　　　５．０ｇｇタルク　　　　　　　　　　　　　５
．（ｌａｇ実施例１５ソフトカプセル各カプセルは、下記のものを含む：活性物質　　　　　　　　　　　ｉｏ〜２０．０■ｇグ
リセリン　　　　　　　　　　　１５０．０■ポリオキ
シエチレングリコール４Ｇ０　５Ｇ、０■蒸溜水　　　
　　　　　　　　　　　１５０．０■サッカリン　　　
　　　　　　　　　２．０■薬理学本発明の化合物について、「試験管内」で適用しうる標
準的方法により、それらのカルシウム阻害性の試験を行
なった。「試験管内」で最も活性なもののうちのいくつ
かの化合物について、「生体内」での試験も行なった。

方法 ■）「生体内」試験８０■ＨのＫＣ／により誘発された、ラットの大動脈の
収縮に対する阻害作用。

断頭により犠牲にしたウィスターラット（２２０〜２５
０ｓｒ）の大動脈を取出し、温度３４℃で、下記のもの
から成る（１／あたりミリモル）クレブス溶液の入って
いる、２０ｍ器官浴（ｂａｌｎ　Ｂｏｒｇａｎｅｓ）中
に置く：Ｎ　ａ　Ｃ／　％１３７　　；　Ｋ　Ｃ／　−２−７：
　Ｍ　ｇ　Ｃ／　２−６ＨＯｌｌ　−０４；　Ｃａ　Ｃ
／　２　２　Ｈ２０，０，８；Ｎａ　　ＨＰＯ−ＨＯｌ
ｏ、４２　；　Ｎ　ａ　ＨＣ０３，１１，９；グルコー
ス、５゜この溶液を、９５％の０２と５％の００２との
混合物によって酸素化する（　Ｆｕｒｃｈｇｏｔｔおよ
びＢｈａｄａｋｒｏｎ　、　１９５８年）。

２ｇの圧力下、４５分間の安定化期間の後、８０ミリモ
ル／リットルの最終濃度に達するまで、浴中にＫＣ／を
添加して、動脈の最大収縮を誘発する。収縮が安定した
後で、弛緩を安定させるために少なくとも１０分間の間
をおいて、本発明の化合物または対照品としてのオキソ
ジピンを添加した。

本発明の化合物をエタノール中に溶解して、約１ｍｇ／
＃に濃縮された溶液を生じた。これから、塩溶液の添加
により、上で使用された１０−１３〜１０−７Ｍの希釈
液が得られる。阻害濃度５Ｇ　（ＩＣ，５０）を、回帰
線分析により決定する。

２）「生体内」試験：２）１−抗高血圧活性：本発明によるいくつかの化合物について、意識のある、
腎性高血圧ラットに対するそれらの抗高血圧活性につい
て試験した。覚醒しているラットの尻尾のレベルで、膨
脹型スリーブ血圧計（ｍａｎｃｈｏｎ　ｇｏｎｆｌａｂ
ｌｅ）およびデジタル圧力計り、Ｅ、５００Ｇ　（Ｌｅ
ｔｌｃａ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、スペイン、バルセ
ロナ）を用いて、収縮期血圧を測定した。

測定は、調査される物質の腹腔内投与前、ついで投与の
３０分、１時間、２時間、４時間および５時間後に実施
した。測定の間、動物を予め加熱したプラスチックシリ
ンダーに保持した。１６０ｍｓｉＨｇ以下の圧力を示し
たラットは、実験から除外した。

各化合物を５％懸濁液（ＣＭＣ）として、腹腔内注射に
より投与した。

２）　２−　ＬＤ５０　（致死量５０）：ＬＩＣＨＰＩ
ＥＬＤおよびＷＩＬＣＯＸＯＮ方法によッテ、本発明の
いくつかの化合物の急性毒性をマウスで測定した。体重
２０〜２５ｇの５匹のマウスグループを、調査される化
合物の、腹腔内漸増投与量により処理した。処理による
７日以内の死亡率を記録し、これをベースとしてＬＤ５
Ｇを計算した。

２）３−イヌにおける脈管活性：冠状脈管に対して特別な向性を有する物質が、優先的な
冠状血管拡張作用によって心筋の酸素の血液供給を増す
限り、かつ同時に心筋の酸素需要を減じる限りは、これ
らの物質を心臓虚血の治療に有効に利用することができ
る。酸素の供給／消費収支に対する有益な効果は、より
良いイリゲーシヨンが行なわれるであろうような、壁内
部の血液分布の変更、および冠状動脈の急激な閉塞の際
、副行血管内の血液流量の増加を伴ないうる。

下記のものを測定するために、静脈内ｌＯμｇ／ｋｇお
よびそれ以下の投与量における、実施例１１の化合物の
効果を、麻酔をかけたイヌにおいて調べた：・虚血および非虚血帯において、局所（心内膜、心外膜
）心筋の血液流量、・心内膜流量と心外膜流量との比、および虚血および非
虚血帯の流量比、・化合物の作用の選択性を明確にするための、その他の
部位（膵臓、膵臓、腎臓、肝臓、胃、腸、筋肉、皮膚）
における局所血液流量。

実験は、ＢＥＲＤＥＡＵＸおよびＧＩＵＤＩＣＥＬＬＩ
（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９８５年、第１６巻、５
９〜７４頁、およびＪ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、
Ｔｈｅｒ、　１９８２年、第２２１巻、７４０〜７４７
頁）の技術に従って、６匹の成犬に対して実施された。

さらに、血液力学パラメータ（心拍数（ｆｒｅｑｕｅｎ
ｃｅ　ｃａｒｄｌａｑｕｅ）　、動脈圧１左心室圧、心
臓流量、総末梢抵抗、収縮期拍出量、心臓の働き、収縮
指数）を、３回の連続的な短い（１２分間）冠状動脈の
全体的閉塞の前および後に、規則的に調節した。放射活
性中心体の注入により、局所流量を評価することができ
た。最初の虚血期の後、調査される化合物を注入するた
めにパラメータが正常に戻るまで待ち、ついで第二の閉
塞を行ない、以下同様にした。

パラメータの可逆性は、各閉塞の約４５分後に完全にな
った。

調査される化合物を、静脈内の０．１１１７ｋｇの割合
でヒドロ・アルコール溶液（０，１■／ｗ）として投与
した。

結果本発明による化合物は、ラットの大動脈に対してＫＣ／
によって誘発された収縮に対して、「生体内」で非常に
高い活性を示す。

下記の値が得られた（ＩＣ５Ｇ）　　：実施例１　：　
ＩＣ５Ｇ−１，９２±０．９１Ｘ　ｔｏ　　　Ｍ実施例
２　：　ＩＣ５Ｇ−５，５８±１．２０Ｘ　１０　　　
Ｍ実施例４　：　ＩＣ５０−８，１１±１．４４Ｘ　１
０　　　Ｍ実施例５　：　１ｃ５０−２．４５±１．５
６Ｘ　１０　　　Ｍ実施例６　：　ＩＣ５Ｇ−９，０８
±３．７０Ｘ　１０　　　Ｍ実施例３　：　ＩＣ５０−
５，２８±１．０８Ｘ　１０　　　Ｍ実施例７　：　Ｉ
Ｃ５０−２，７５±１．ＯＯＸ　１０　−　Ｍ実施例８
　：　１ｃ５０−４．００±０．７０Ｘ　１０−　’　
ＩＭ実施例９　：　ＩＣ５０−１，３０±０．５７Ｘ　
１０　　　Ｍ実施例１０　：　ＩＣ５０−９，０４±２
．１８Ｘ１０　　”　　Ｍ実施例１１：ＩＣ５０■４．
１０±１．５２Ｘ　１０−　”　’　　Ｍ実施例１２　
：　ＩＣ５Ｇ−２，２５±１．３３Ｘ　１０　　　Ｍオ
ー’Ｆ−Ｖシヒ＞　：　ＩＣ５０−３，１０±２．Ｉ　
ＸＩＧ−９Ｍ生体内で、実施例８および１１の化合物は
、腎性高血圧ラットに対して、顕著な抗高血圧活性を示
した。１ｍｇ／ｋｇの投与量は、最初の高い圧を各々２
３および３３％減じた。実施例１１の化合物の効果は、
６時間以上見られる一方、実施例８の化合物の効果は、
それより一時的なものであった。

マウスにおけるこれら２つの化合物の腹腔内ＬＤ５０は
、下記のとおりである：実施例８・・・・・ＬＤ５０−７０〜８０■／ｋｇ実施
例１１・・・・・ＬＤ５Ｇ−３０〜４０■／ｋｇオキソ
ジピンφ・・ＬＤ５０−３０〜４０ｏ＋ｇ／ｋｇイヌに
対して実施された実験では、実施例１１の化合物が強力
な冠状血管拡張性を有することが示された：・非虚血帯において、これは冠状脈管抵抗を減じ（−３
８％ｐ　＜　０．０５）　、心膜外流量（十Ｂ２％ｐ　
＜　０．００１　）および心膜内流ｆｆ１（＋２８％ｐ
ｒｏ。

０５）を増し、内／外比は、−２２％（ｐ　＜　０．０
０１　）減じた。経壁（ｔｒａｎｓｓｕｒａ１）流量は
、４２％増加した。これと平行して、総末梢抵抗は２０
％減少したが、これは冠状脈（Ｉｅｓ　ｃｏｒｏｎａｌ
ｒｅｓ）　（ここでは、抵抗が３８％減少している）に
対する化合物の作用の選択性を示している。動脈圧およ
び心拍数が減少する一方（各々−１３％および一９％）
、収縮性は不変のままであり、心臓流量（＋９％）およ
び収縮期拍出量（＋１８％）が増加した。

心拍数およびｐｏｓｔ−ｃｈａｒｇｅ　　（総末梢抵抗
）の同時減少は、心筋酸素消費を減じる。

・虚血帯において、心膜外流量は２０％またはそれ以上
増加し、心膜内流量は維持されている。

内／外比は、−２１％（ｐ　＜　０．０５）減じた。こ
れらの変化は、虚血帯に剛性の血管内の流量増加に関連
している。

その他の組織および器官において、実施例１１の化合物
の作用により、抵抗は変更されないかあるいは僅かに減
少されている。従って、冠状脈レベルでの作用の選択性
が示されている。ニフェジピンは、３ｍｇ／）ｔｇ／■
１ｎｏから、様々な挙動を行なう。これは、ニフェジピ
ンが心筋局所流量を減じる一方、潅流圧が大きく減少し
、心拍数が増加するからである（　５ＥＬＷＹＮら、Ｃ
１ｒｃ。

Ｒｅｓ、１９７９年、第４４巻、１６〜２２頁）。

結論として、本発明の化合物の狭心症治療への使用は真
の進歩である。

以　　上

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式（III）（式中、Ｒ＿１は直鎖状ないし分枝状の、置換ないし非
置換のＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基、Ｒ＿２はＣ＿１〜
Ｃ＿２の基、Ｒ＿３は水素原子、または置換ないし非置
換の芳香環をそれぞれ意味する）で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体、薬理的
に許容されるそれらの無機酸ないし有機酸との付加塩。２）請求項１による１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（２’，３’−メチレンジオキシフェニル）−
３−メトキシカルボニル−５−［２−（Ｎ−メチルアミ
ノ）］エトキシカルボニルピリジン。３）請求項１による１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（２’，３’−メチレンジオキシフェニル）−
３−メトキシカルボニル−５−［２−（Ｎ−ホルミル−
Ｎ−メチルアミノ）］エトキシカルボニルピリジン。４）請求項１による１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（２’，３’−メチレンジオキシフェニル）−
３−メトキシカルボニル−５−［２−（Ｎ−ホルミル−
Ｎ−ベンジルアミノ）］エトキシカルボニルピリジン。５）請求項１による１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（２’，３’−メチレンジオキシフェニル）−
３−メトキシカルボニル−５−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−ピコリル）アミノ）］エトキシカルボニルピリ
ジン。６）請求項１による１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（２’，３’−メチレンジオキシフェニル）−
３−メトキシカルボニル−５−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ
−（４−ピコリル）アミノ）］エトキシカルボニルピリ
ジン。７）請求項１による１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（２’，３’−メチレンジオキシフェニル）−
３−メトキシカルボニル−５−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ
−（３−ピコリル）アミノ）］エトキシカルボニルピリ
ジン。８）請求項１による１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（２’，３’−メチレンジオキシフェニル）−
３−メトキシカルボニル−５−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ
−（４’−フルオロベンジル）アミノ）］エトキシカル
ボニルピリジン。９）請求項１による１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（２’，３’−メチレンジオキシフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−［２− （Ｎ−メチル−Ｎ−（４’−フルオロベンジル）アミノ
）］エトキシカルボニルピリジン。１０）請求項１による１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（２’，３’−メチレンジオキシフェニル）
−３−メトキシカルボニル−５−［２−（Ｎ−メチル−
Ｎ−（２’−チオフェニルメチル）アミノ）］エトキシ
カルボニルピリジン。１１）請求項１による１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（２’，３’−メチレンジオキシフェニル）
−３−エトキシカルボニル−５−［２−（Ｎ−メチル−
Ｎ−（２’−チオフェニルメチル）アミノ）］エトキシ
カルボニルピリジン。１２）請求項１による１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（２’，３’−メチレンジオキシフェニル）
−３−イソプロポキシカルボニル−５−［２−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−（４’−フルオロベンジル）アミノ）］エト
キシカルボニルピリジン。１３）請求項１による１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（２’，３’−メチレンジオキシフェニル）
−３−イソプロポキシカルボニル−５−［２−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２’−チオフェニルメチル）アミノ）］エ
トキシカルボニルピリジン。１４）２，３−メチレンジオキシベンズアルデヒドを一
般式（Ｖ）Ｈ＿３Ｃ−ＣＯ−ＣＨ＿２−ＣＯＯＲ＿１（Ｖ）（式中
、Ｒ＿１は請求項１におけるものと同じ意味を有する）で表わされるアセト酢酸エステルで処理し、ついで得ら
れた一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）（式中、Ｒ＿１は前記と同じ意味である）で表わされるα−アセチル−β−（２，３−メチレンジ
オキフェニル）アクリル酸エステルを、一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）（式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は請求項１におけるものと
同じ意味を有する）で表わされる３−アミノクロトン酸エステルで処理する
ことから成る請求項１の一般式（III）の化合物の製造法。１５）２，３−メチレンジオキシベンズアルデヒドを一
般式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）（式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は請求項１におけるものと
同じ意味を有する）で表わされるアセト酢酸エステルで処理し、ついで得ら
れた一般式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX）（式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記と同じ意味である）で表わされるα−アセチル−β−（２，３−メチレンジ
オキフェニル）アクリル酸エステルを、一般式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中、Ｒ＿１は請求項１におけるものと同じ意味を有
する）で表わされる３−アミノクロトン酸エステルで処理する
ことから成る請求項１の一般式（III）の化合物の製造法。１６）請求項１から１３のうちのいずれか１つによる化
合物を心臓脈管系疾患治療用の医薬として使用する方法
。１７）請求項１から１３のうちのいずれか１つによる化
合物の１つまたは複数を含み、かつ薬理的に許容される
賦形剤と組合わされた製剤組成物。