[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2020120969A - Способы лечения злокачественных опухолей с использованием ингибитора atr - Google Patents

Способы лечения злокачественных опухолей с использованием ингибитора atr Download PDF

Info

Publication number
RU2020120969A
RU2020120969A RU2020120969A RU2020120969A RU2020120969A RU 2020120969 A RU2020120969 A RU 2020120969A RU 2020120969 A RU2020120969 A RU 2020120969A RU 2020120969 A RU2020120969 A RU 2020120969A RU 2020120969 A RU2020120969 A RU 2020120969A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cdkn1a
activity
cancer
cell
membered
Prior art date
Application number
RU2020120969A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2813966C2 (ru
RU2020120969A3 (ru
Inventor
Марина ПЕННИ
Джон Роберт ПОЛЛАРД
Дарин ТАКЕМОТО
Дэвид ГЕХО
Джеймс САЛЛИВАН
Филип Майкл РИПЕР
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU2020120969A publication Critical patent/RU2020120969A/ru
Publication of RU2020120969A3 publication Critical patent/RU2020120969A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2813966C2 publication Critical patent/RU2813966C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase
    • C12Q1/485—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase involving kinase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Claims (149)

1. Способ лечения пациента, имеющего злокачественную опухоль, включающий введение пациенту со злокачественной опухолью, идентифицированной как имеющая сниженную активность ингибитора 1A циклин-зависимой киназы (CDKN1A) по сравнению с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке, терапевтически эффективного количества ингибитора ATR для сенсибилизации злокачественной опухоли к повреждающему ДНК средству.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества повреждающего ДНК средства.
3. Способ по любому из пп. 1, 2, где злокачественная опухоль, имеющая сниженную активность CDKN1A, характеризуется синергическим ответом ингибирования роста на ингибитор ATR и повреждающее ДНК средство.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где идентификацию осуществляют посредством:
измерения уровня активности ингибитора 1A циклин-зависимой киназы (CDKN1A) в злокачественной опухоли; и
сравнения измеренной активности CDKN1A с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке.
5. Способ по любому из пп. 1-4, дополнительно включающий детекцию присутствия или отсутствия ослабляющей активность или инактивирующей мутации в белке TP53 или в гене, кодирующем белок TP53, где в случае злокачественной опухоли, идентифицированной как имеющая сниженный уровень активности CDKN1A, по сравнению с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке, и присутствия ослабляющей активность или инактивирующей мутации в белке TP53 или в гене, кодирующем белок TP53, вводят терапевтическое количество ингибитора ATR.
6. Способ по п.5, где ослабляющая активность или инактивирующая мутация TP53 представляет собой мутацию с потерей функции в домене для связывания ДНК, домене для гомоолигомеризации или домене для трансактивации TP53.
7. Способ отбора злокачественной опухоли для лечения с использованием ингибитора ATR, включающий:
измерение уровня активности ингибитора 1A циклин-зависимой киназы (CDKN1A) в злокачественной опухоли;
сравнение измеренной активности CDKN1A с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке; и
отбор злокачественной опухоли, имеющей сниженную активность CDKN1A, по сравнению с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке, для лечения с использованием ингибитора ATR.
8. Способ по п.7, где лечение с использованием ингибитора ATR проводят в комбинации с повреждающим ДНК средством.
9. Способ по п.7, где злокачественная опухоль, имеющая сниженную активность CDKN1A, характеризуется синергическим ответом ингибирования роста на ингибитор ATR и повреждающее ДНК средство.
10. Способ по любому из пп. 7-9, дополнительно включающий детекцию присутствия или отсутствия ослабляющей активность или инактивирующей мутации в белке TP53 или в гене, кодирующем белок TP53, где злокачественную опухоль, имеющую сниженную активность CDKN1A по сравнению с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке, и присутствие ослабляющей активность или инактивирующей мутации в белке TP53 или в гене, кодирующем белок TP53, отбирают для лечения с использованием ингибитора ATR.
11. Способ по п.10, где ослабляющая активность или инактивирующая мутация TP53 представляет собой мутацию с потерей функции в домене для связывания ДНК, домене для гомоолигомеризации или домене для трансактивации TP53.
12. Способ отбора пациента с злокачественной опухолью для лечения с использованием ингибитора ATR, включающий:
измерение уровня активности CDKN1A в злокачественной опухоли пациента;
сравнение измеренной активности CDKN1A с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке; и
отбор пациента со злокачественной опухолью, идентифицированной как имеющая сниженную активность CDKN1A, по сравнению с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке, для лечения с использованием ингибитора ATR.
13. Способ по п.12, где лечение с использованием ингибитора ATR проводят в комбинации с повреждающим ДНК средством.
14. Способ по п.12, где злокачественная опухоль, идентифицированная как имеющая сниженную активность CDKN1A, характеризуется синергическим ответом ингибирования роста на ингибитор ATR и повреждающее ДНК средство.
15. Способ по любому из пп. 12-14, дополнительно включающий детекцию присутствия или отсутствия ослабляющей активность или инактивирующей мутации в белке TP53 или в гене, кодирующем белок TP53, и где пациента со злокачественной опухолью, имеющей сниженную активность CDKN1A по сравнению с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке, и присутствие ослабляющей активность или инактивирующей мутации в белке TP53 или в гене, кодирующем белок TP53, отбирают для лечения с использованием ингибитора ATR.
16. Способ по п.15, где ослабляющая активность или инактивирующая мутация TP53 представляет собой мутацию с потерей функции в домене для связывания ДНК, домене для гомоолигомеризации или домене для трансактивации TP53.
17. Способ по любому из пп. 1-16, где сниженная активность CDKN1A представляет собой уровень активности CDKN1A, находящийся в трех нижних квартилях активности CDKN1A в контрольной ткани или клетке.
18. Способ по п.17, где сниженная активность CDKN1A представляет собой уровень активности CDKN1A, находящийся в третьем или нижнем квартиле активности CDKN1A в контрольной ткани или клетке.
19. Способ по п.17, где сниженная активность CDKN1A представляет собой уровень активности CDKN1A, находящийся в первом квартиле активности CDKN1A в контрольной ткани или клетке.
20. Способ по любому из пп. 1-16, где сниженная активность CDKN1A представляет собой уровень активности CDKN1A, составляющий приблизительно 75% или менее, приблизительно 50% или менее или приблизительно 25% или менее активности CDKN1A в контрольной ткани или клетке.
21. Способ идентификации пациента, имеющего злокачественную опухоль, которая служит противопоказанием (не показана) для лечения с использованием ингибитора ATR, включающий:
измерение уровня активности ингибитора 1A циклин-зависимой киназы (CDKN1A) в злокачественной опухоли пациента;
сравнение измеренной активности CDKN1A с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке; и
идентификацию пациента, имеющего злокачественную опухоль с активностью CDKN1A, по существу сходной с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке, как имеющего противопоказания для лечения с использованием ингибитора ATR.
22. Способ по п.21, где противопоказание относится к лечению с использованием ингибитора ATR в комбинации с повреждающим ДНК средством.
23. Способ по любому из пп. 21-22, где пациента, имеющего злокачественную опухоль, идентифицированную как имеющая противопоказания для лечения с использованием ингибитора ATR, не отбирают для лечения с использованием ингибитора ATR.
24. Способ по любому из пп. 21-22, где пациента, идентифицированного как имеющего злокачественную опухоль, являющуюся противопоказанием для лечения с использованием ингибитора ATR, подвергают лечению с использованием терапии злокачественной опухоли, отличной от лечения с использованием ингибитора ATR.
25. Способ по любому из пп. 21-24, где злокачественная опухоль, которая служит противопоказанием для лечения с использованием ингибитора ATR, характеризуется несинергическим ответом ингибирования роста на ингибитор ATR в комбинации с повреждающим ДНК средством.
26. Способ по любому из пп. 21-25, где злокачественная опухоль, имеющая по существу сходную активность CDKN1A по сравнению с контрольной тканью или клеткой, характеризуется несинергическим ответом ингибирования роста на ингибитор ATR и повреждающее ДНК средство.
27. Способ по любому из пп. 21-26, где злокачественная опухоль, идентифицированная как являющаяся противопоказанием для лечения с использованием ингибитора ATR, имеет измеренную активность CDKN1A в четвертом квартиле активности CDKN1A в контрольной ткани или клетке
28. Способ по любому из пп. 21-26, где злокачественная опухоль, идентифицированная как являющаяся противопоказанием для лечения с использованием ингибитора ATR, имеет измеренную активность CDKN1A, превышающую 75% активности CDKN1A в контрольной ткани или клетке.
29. Способ по любому из пп. 21-28, дополнительно включающий детекцию присутствия или отсутствия ослабляющей активность или инактивирующей мутации в белке TP53 или в гене, кодирующем белок TP53, где пациента с злокачественной опухолью, имеющей по существу сходную активность CDKN1A по сравнению с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке, и отсутствие ослабляющей активность или инактивирующей мутации в белке TP53 или в гене, кодирующем белок TP53, идентифицируют как пациента, имеющего противопоказания для лечения с использованием ингибитора ATR.
30. Способ по п.29, где ослабляющая активность или инактивирующая мутация TP53 представляет собой мутацию с потерей функции в домене для связывания ДНК, домене для гомоолигомеризации или домене для трансактивации TP53.
31. Способ по п.30, где злокачественная опухоль, которая служит противопоказанием для лечения с использованием ингибитора ATR, имеет белок TP53 дикого типа.
32. Способ по любому из пп. 1-31, где контрольная ткань или клетка характеризуется несинергическим ответом ингибирования роста на ингибитор ATR и повреждающее ДНК средство.
33. Способ по п.32, где контрольная ткань или клетка представляет собой контрольную раковую ткань или раковую клетку, характеризующуюся несинергическим ответом ингибирования роста на ингибитор ATR в комбинации с повреждающим ДНК средством.
34. Способ по п.33, где контрольная раковая ткань или раковая клетка принадлежат к типу ткани или типу клетки, определенному для злокачественной опухоли.
35. Способ по п.32, где контрольная ткань или клетка представляет собой нераковую ткань или нераковую клетку.
36. Способ по п.32, где контрольная ткань или клетка представляет собой нормальную ткань или нормальную клетку.
37. Способ по п.36, где нормальная ткань или нормальная клетка принадлежит к типу ткани или типу клетки, определенному для злокачественной опухоли.
38. Способ по любому из пп. 1-37, где активность CDKN1A определяют посредством (a) измерения экспрессии белка CDKN1A, (b) измерения экспрессии мРНК CDKN1A, (c) детекции присутствия или отсутствия ослабляющих активность или инактивирующих мутаций в белке CDKN1A или в гене, кодирующем белок CDKN1A, или (d) их комбинаций.
39. Способ по п.38, где активность CDKN1A определяют посредством измерения экспрессии белка CDKN1A.
40. Способ по п.39, где измерение экспрессии белка CDKN1A осуществляют с использованием антитела, которое специфически связывается с белком CDKN1A.
41. Способ по п.40, где измерение экспрессии белка CDKN1A осуществляют посредством твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA), иммуногистохимии, Вестерн-блоттинга или сортировки клеток с активированной флуоресценцией (FACS) злокачественных клеток.
42. Способ по п.38, где определение активности CDKN1A осуществляют посредством измерения экспрессии мРНК CDKN1A.
43. Способ по п.42, где измерение экспрессии мРНК CDKN1A осуществляют посредством полимеразной цепной реакции (ПЦР) или гибридизации с зондами на основе нуклеиновой кислоты экспрессированных последовательностей CDKN1A.
44. Способ по п.43, где ПЦР представляет собой количественную ПЦР.
45. Способ по п.43, где измерение экспрессии мРНК CDKN1A осуществляют посредством гибридизации с микромассивом нуклеиновых кислот.
46. Способ по п.38, где определение активности CDKN1A включает детекцию присутствия или отсутствия ослабляющих активность или инактивирующих мутаций в белке CDKN1A или в гене, кодирующем белок CDKN1A.
47. Способ по п.46, где ослабляющая активность или инактивирующая мутация представляет собой инактивирующую делецию, миссенс-мутацию, мутацию сдвига рамки считывания или нонсенс-мутацию.
48. Способ по любому из пп. 38-47, где активность CDKN1A определяют для биологического образца злокачественной опухоли, полученного от пациента.
49. Способ по п.48, где биологический образец включает образец биоптата, лимфатический образец или образец крови, содержащие злокачественную опухоль.
50. Способ по любому из пп. 1-49, где ингибитор ATR представляет собой соединение формулы IA:
Figure 00000001
IA
или его фармацевтически приемлемую соль; где
Y представляет собой C1-C10алифатическую цепь, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи, необязательно, заменены на O, NR0, S, C(O) или S(O)2;
Кольцо A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из
Figure 00000002
J3 представляет собой H или C1-C4алкил, где 1 метиленовое звено алкильной группы может быть необязательно заменено на O, NH, N(C1-C4алкил), или S и необязательно, замещено 1-3 галогенами;
Q представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 8-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R5 представляет собой H; 3-7-членное моноциклическое полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 8-10-членное бициклическое полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где R5 необязательно замещен 1-5 группами J5;
L представляет собой C1-C4алкильную цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алкильной цепи необязательно заменены на O, NR6, S, -C(O)-, -SO- или -SO2-;
R0 представляет собой H или C1-C6алкил, где одно метиленовое звено алкильной цепи может быть необязательно заменено на O, NH, N(C1-C4алкил) или S;
R1 представляет собой H или C1-C6алкил;
R2 представляет собой H, C1-C6алкил, -(C2-C6алкил)-Z или 4-8-членное циклическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота; где указанное кольцо связано через атом углерода и необязательно замещено один раз JZ;
или R1 и R2, совместно с атомом, с которым они связаны, формируют 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено один раз JZ1;
JZ1 представляет собой галоген, CN, C1-C8алифатическую группу, (X)t-CN, или (X)r-Z, где указанные вплоть до двух метиленовых звеньев указанной C1-C8алифатической группы могут быть необязательно заменены на O, NR, S, P(O), C(O), S(O) или S(O)2, где указанная C1-C8алифатическая группа необязательно замещена галогеном, CN или NO2;
X представляет собой C1-C4алкил;
каждый из t, r и m независимо представляет собой 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой H или C1-C2алкил;
R4 представляет собой H или C1-C6алкил;
или R3 и R4, совместно с атомом, с которым они связаны, формируют 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; где указанное кольцо необязательно замещено один раз JZ;
R6 представляет собой H или C1-C6алкил;
JZ независимо представляет собой NH2, NH(C1-C4алифатическую группу), N(C1-C4алифатическую группу)2, галоген, C1-C4алифатическую группу, OH, O(C1-C4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO(C1-C4алифатическую группу), CO2(C1-C4алифатическую группу), O(галогенC1-C4алифатическую группу) или галогенC1-C4алифатическую группу;
J5 представляет собой галоген, оксо, CN, NO2, X1-R или -(X1)p Q4;
X1 представляет собой C1-C10алифатическую группу; где 1-3 метиленовых звена указанной C1-C10алифатической группы, необязательно, заменены на -NR’-, -O-, -S-, C(=NR’), C(O), S(O)2 или S(O), где X1 необязательно и независимо замещен 1-4 раза NH2, NH(C1-C4алифатической группой), N(C1-C4алифатической группой)2, галогеном, C1-C4алифатической группой, OH, O(C1-C4алифатической группой), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-C4алифатической группой), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C4алифатической группой), C(O)NH(C1-C4алифатической группой), C(O)N(C1-C4алифатической группой)2, SO(C1-C4алифатической группой), SO2(C1-C4алифатической группой), SO2NH(C1-C4алифатической группой), NHC(O)(C1-C4алифатической группой), N(C1-C4алифатической группой)C(O)(C1-C4алифатической группой), где указанная C1-C4алифатическая группа необязательно замещена 1-3 раза галогеном;
Q4 представляет собой 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное насыщенное или ненасыщенное бициклическое кольцо, имеющее 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; каждый из Q4 необязательно замещен 1-5 JQ4;
JQ4 представляет собой галоген, CN или C1-C4алкил, где вплоть до 2 метиленовых звеньев, необязательно, заменены на O, NR*, S, C(O), S(O) или S(O)2;
R представляет собой H или C1-C4алкил, где указанный C1-C4алкил необязательно замещен 1-4 галогенами;
J2 представляет собой галоген; CN; 5-6-членное ароматическое или неароматическое моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или C1-C10алифатическую группу, где вплоть до 2 метиленовых звеньев, необязательно, заменены на O, NR”, C(O), S, S(O) или S(O)2; где указанная C1-C10алифатическая группа, необязательно, замещена 1-3 галогенами или CN; и указанное моноциклическое кольцо необязательно замещено 1-3 раза галогенами; CN; C3-C6циклоалкил; 3-7-членный гетероциклил, содержащий 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или C1-C4алкил, где вплоть до одного метиленового звена алкильной цепи необязательно заменено O, NR” или S; и где указанный C1-C4алкил необязательно замещен 1-3 галогенами;
q представляет собой 0, 1 или 2;
p представляет собой 0 или 1;
каждый из R’, R” и R* независимо представляет собой H, C1-C4алкил или отсутствует; где указанный C1-C4алкил необязательно замещен 1-4 галогенами.
51. Способ по п.50, где ингибитор ATR представляет собой соединение следующей структуры (IIA-7):
Figure 00000003
IIA-7
или его фармацевтически приемлемую соль.
52. Способ по любому из пп. 1-49, где ингибитор ATR представляет собой соединение ингибитора ATR формулы I:
Figure 00000004
I
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
R1 независимо выбран из -C(J1)2CN, галогена, −(L)k−W и M;
R9 независимо выбран из H, -C(J1)2CN, галогена, −(L)k−W и M;
J1 независимо выбран из H и C1-C2алкила; или два J1, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют 3-4-членное необязательно замещенное карбоциклическое кольцо;
k представляет собой 0 или 1;
M и L представляют собой C1-C8алифатическую группу, где вплоть до трех метиленовых звеньев необязательно заменены на -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)n-, каждый из M и L1 необязательно замещен 0-3 раза JLM;
JLM независимо выбран из галогена, -CN, и C1-C4алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)n-;
W независимо выбран из 3-7-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; и 7-12-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, имеющего 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы; где W необязательно замещен 0-5 раза JW;
JW независимо выбран из -CN, галогена, -CF3; C1-C4алифатической группы, где вплоть до двух метиленовых звеньев, необязательно, заменены на -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)n-; и 3-6-членного неароматического кольца, имеющего 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или два JW на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или два JW, вместе с W, формируют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;
R2 независимо выбран из H; галогена; -CN; NH2; C1-C2алкила, необязательно, замещенного 0-3 раза фтором; и C1-C3алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)n;
R3 независимо выбран из H; галогена; C1-C4алкила, необязательно, замещенного 1-3 раза галогеном; C3-C4циклоалкила; 3-4-членного гетероциклила; -CN; и C1-C3алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)n;
R4 независимо выбран из Q1 и C1-C10алифатической цепи, где вплоть до четырех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)n-; каждый из R4 необязательно замещен 0-5 раза JQ; или
R3 и R4, совместно с атомами, с которыми они связаны, формируют 5-6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; кольцо, сформированное R3 и R4 необязательно замещено 0-3 раза JZ;
Q1 независимо выбран из 3-7-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, 3-7-членного кольца, имеющего 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; и 7-12-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, имеющего 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
Jz независимо выбран из C1-C6алифатической группы, =O, галогена и
Figure 00000005
O;
JQ независимо выбран из -CN; галогена; =O; Q2; и C1-C8алифатической цепи, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи, необязательно, заменены на -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)n-; каждый из JQ необязательно замещен 0-3 раза JR; или два JQ на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; где кольцо, сформированное двумя JQ необязательно замещено 0-3 раза JX; или два JQ, вместе с Q1, формируют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;
Q2 независимо выбран из 3-7-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; и 7-12-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, имеющего 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
JR независимо выбран из -CN; галогена; =O;
Figure 00000005
O; Q3; и C1-C6алифатической цепи, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)n-; каждый из JR необязательно замещен 0-3 раза JT; или два JR на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; где кольцо, сформированное двумя JR необязательно замещено 0-3 раза JX; или два JR, вместе с Q2, формируют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;
Q3 представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, имеющее 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
JX независимо выбран из-CN; =O; галогена; и C1-C4алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)n-;
JT независимо выбран из галогена, -CN;
Figure 00000005
O; =O; -OH; C1-C6алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR-, -C(O)-, или -S(O)n-; и 3-6-членного неароматического кольца, имеющего 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; каждый из JT необязательно замещен 0-3 раза JM; или два JT на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или два JT, вместе с Q3, формируют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;
JM независимо выбран из галогена и C1-C6алифатической группы;
n представляет собой 0, 1 или 2; и
R независимо выбран из H и C1-C4алифатической группы.
53. Способ по любому из пп. 1-52, где повреждающее ДНК средство, когда присутствует, включает ионизирующее излучение, средство на основе платины, ингибитор топоизомеразы I (Topo I), ингибитор топоизомеразы II (Topo II), антиметаболит, алкилирующее средство, противораковый антибиотик или их комбинации.
54. Способ по п.53, где повреждающее ДНК средство включает средство на основе платины.
55. Способ по п.54, где средство на основе платины включает цисплатин, оксалиплатин или карбоплатин.
56. Способ по п.53, где повреждающее ДНК средство включает антиметаболит.
57. Способ по п.56, где антиметаболит включает цитарабин, гемцитабин, капецитабин или 5-фторурацил (5-FU).
58. Способ по любому из пп. 1-57, где повреждающее ДНК средство, когда присутствует, включает усиливающее повреждение ДНК средство.
59. Способ по п.58, где усиливающее повреждение ДНК средство представляет собой ингибитор PARP.
60. Способ по п.59, где усиливающее повреждение ДНК средство представляет собой ингибитор Chk1.
61. Способ по любому из пп. 1-60, где злокачественная опухоль представляет собой рак легкого, рак яичника, рак эндометрия, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, рак пищевода, рак молочной железы и колоректальный рак.
62. Способ по любому из пп. 1-60, где злокачественная опухоль представляет собой гематологическую злокачественную опухоль.
63. Способ по п.62, где гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лимфому или лейкоз.
64. Способ выбора режима лечения злокачественной опухоли для пациента, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
измерение уровня активности ингибитора 1A циклин-зависимой киназы (CDKN1A) в злокачественной опухоли пациента;
сравнение измеренной активности CDKN1A с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке; и
(a) выбор режима лечения злокачественной опухоли, не включающего лечение с использованием ингибитора ATR в комбинации с повреждающим ДНК средством, если злокачественная опухоль идентифицирована как имеющая активность CDKN1A, по существу сходную с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке; и
(b) выбор режима лечения злокачественной опухоли, включающего лечение с использованием ингибитора ATR в комбинации с повреждающим ДНК средством, если злокачественная опухоль идентифицирована как имеющая активность CDKN1A, сниженную по сравнению с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке.
65. Способ лечения пациента, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
измерение уровня активности ингибитора 1A циклин-зависимой киназы (CDKN1A) в злокачественной опухоли пациента;
сравнение измеренной активности CDKN1A с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке; и
(a) лечение пациента с использованием режима лечения злокачественной опухоли, не включающего лечение с использованием ингибитора ATR в комбинации с повреждающим ДНК средством, если злокачественная опухоль идентифицирована как имеющая активность CDKN1A, по существу сходную с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке; и
(b) лечение пациента с использованием режима лечения злокачественной опухоли, включающего лечение с использованием ингибитора ATR в комбинации с повреждающим ДНК средством, если злокачественная опухоль идентифицирована как имеющая активность CDKN1A, сниженную по сравнению с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке.
66. Изделие, содержащее:
(a) упаковочный материал;
(b) ингибитор ATR или его фармацевтически приемлемую соль; и
(c) этикетку, вкладыш в упаковку или инструкции для получения этикетки или вкладыша в упаковку, содержащиеся внутри упаковочного материала, где на этикетке или в вкладыше в упаковку представлена инструкция по применению на основании уровня активности CDKN1A, или на основании уровня активности CDKN1A и статуса мутаций TP53, определенных для злокачественной опухоли у пациента.
RU2020120969A 2017-12-29 2018-12-27 Способы лечения злокачественных опухолей с использованием ингибитора atr RU2813966C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762611955P 2017-12-29 2017-12-29
US62/611,955 2017-12-29
PCT/US2018/067673 WO2019133711A1 (en) 2017-12-29 2018-12-27 Methods of cancer treatment using an atr inhibitor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2020120969A true RU2020120969A (ru) 2022-01-31
RU2020120969A3 RU2020120969A3 (ru) 2022-02-11
RU2813966C2 RU2813966C2 (ru) 2024-02-20

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019133711A1 (en) 2019-07-04
MX2020006673A (es) 2020-08-31
CN111526889A (zh) 2020-08-11
RU2020120969A3 (ru) 2022-02-11
EP3732301A1 (en) 2020-11-04
CN111526889B (zh) 2023-06-02
KR20200106053A (ko) 2020-09-10
JP2021508700A (ja) 2021-03-11
SG11202005156WA (en) 2020-07-29
TW201938796A (zh) 2019-10-01
CA3084988A1 (en) 2019-07-04
IL275627A (en) 2020-08-31
AU2018397736A1 (en) 2020-07-09
US20210196751A1 (en) 2021-07-01
EP3732301A4 (en) 2022-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Luo KRAS mutation in pancreatic cancer
Qian et al. Molecular alterations and targeted therapy in pancreatic ductal adenocarcinoma
Nechiporuk et al. The TP53 apoptotic network is a primary mediator of resistance to BCL2 inhibition in AML cells
Chen et al. Atezolizumab for advanced alveolar soft part sarcoma
Klingbiel et al. Prognosis of stage II and III colon cancer treated with adjuvant 5-fluorouracil or FOLFIRI in relation to microsatellite status: results of the PETACC-3 trial
Andreeff et al. Results of the phase I trial of RG7112, a small-molecule MDM2 antagonist in leukemia
Wykosky et al. Therapeutic targeting of epidermal growth factor receptor in human cancer: successes and limitations
Stintzing et al. Prognostic value of cetuximab‐related skin toxicity in metastatic colorectal cancer patients and its correlation with parameters of the epidermal growth factor receptor signal transduction pathway: Results from a randomized trial of the GERMAN AIO CRC Study Group
Dai et al. The progress of immunotherapy in refractory pituitary adenomas and pituitary carcinomas
Mastrantonio et al. Semaphorins as emerging clinical biomarkers and therapeutic targets in cancer
Verdaguer et al. Predictive and prognostic biomarkers in personalized gastrointestinal cancer treatment
TW201805000A (zh) 利用erk抑制劑之鱗狀細胞癌之治療
TW202428305A (zh) 癌症之診斷及治療方法
US20180360835A1 (en) Biomarkers for predicting sensitivity to cancer treatments
Cucurull et al. Targeting KRAS in lung cancer beyond KRAS G12C inhibitors: The immune regulatory role of KRAS and novel therapeutic strategies
Schraml et al. Predictive value of the MGMT promoter methylation status in metastatic melanoma patients receiving first-line temozolomide plus bevacizumab in the trial SAKK 50/07
JP6564449B2 (ja) がんの併用治療法
von Mässenhausen et al. MERTK as a novel therapeutic target in head and neck cancer
Li et al. BCL6 is regulated by the MAPK/ELK1 axis and promotes KRAS-driven lung cancer
Wu et al. MZF1 mediates oncogene-induced senescence by promoting the transcription of p16INK4A
US20140030257A1 (en) Agtr1 as a marker for bevacizumab combination therapies
Aydemirli et al. Targeting EML4-ALK gene fusion variant 3 in thyroid cancer
Dempke et al. Ras mutational status is a biomarker for resistance to EGFR inhibitors in colorectal carcinoma
Xu et al. Membrane-Bound CD40L promotes senescence and initiates senescence-associated secretory phenotype via NF-κB activation in lung adenocarcinoma
Li et al. Heterogeneity in primary colorectal cancer and its corresponding metastases: a potential reason of EGFR-targeted therapy failure?