RU2009105893A - Ингибиторы amigo-2 для лечения, диагностики или обнаружения рака - Google Patents
Ингибиторы amigo-2 для лечения, диагностики или обнаружения рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2009105893A RU2009105893A RU2009105893/15A RU2009105893A RU2009105893A RU 2009105893 A RU2009105893 A RU 2009105893A RU 2009105893/15 A RU2009105893/15 A RU 2009105893/15A RU 2009105893 A RU2009105893 A RU 2009105893A RU 2009105893 A RU2009105893 A RU 2009105893A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- domain
- amigo
- seq
- antibody
- group
- Prior art date
Links
- 102100032040 Amphoterin-induced protein 2 Human genes 0.000 title claims abstract 169
- 108050008822 Amphoterin-induced protein 2 Proteins 0.000 title claims abstract 169
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract 61
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract 54
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 title 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract 79
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims abstract 38
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims abstract 38
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims abstract 34
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 claims abstract 33
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims abstract 33
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims abstract 33
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims abstract 28
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims abstract 28
- 101100455506 Arabidopsis thaliana LRR2 gene Proteins 0.000 claims abstract 18
- 101001038321 Homo sapiens Leucine-rich repeat protein 1 Proteins 0.000 claims abstract 18
- 102100040249 Leucine-rich repeat protein 1 Human genes 0.000 claims abstract 18
- -1 LRRNT domain Proteins 0.000 claims abstract 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract 17
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 claims abstract 15
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims abstract 12
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims abstract 12
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims abstract 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract 3
- 230000034994 death Effects 0.000 claims abstract 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 26
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims 21
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims 17
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims 17
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims 15
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims 12
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 10
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 claims 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims 8
- 101001113483 Homo sapiens Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Proteins 0.000 claims 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims 7
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 claims 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 7
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 claims 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 6
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 claims 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 6
- 102100032044 Amphoterin-induced protein 1 Human genes 0.000 claims 5
- 208000037051 Chromosomal Instability Diseases 0.000 claims 5
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 claims 5
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 claims 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims 5
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 claims 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 claims 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims 5
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 claims 5
- 108050008824 Amphoterin-induced protein 1 Proteins 0.000 claims 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims 4
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims 4
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 claims 4
- 230000026447 protein localization Effects 0.000 claims 4
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 claims 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims 4
- 102100031993 Amphoterin-induced protein 3 Human genes 0.000 claims 3
- 108050008821 Amphoterin-induced protein 3 Proteins 0.000 claims 3
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 claims 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims 3
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 claims 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 3
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 claims 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 3
- 230000002621 immunoprecipitating effect Effects 0.000 claims 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 claims 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 3
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 claims 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 108010060385 Cyclin B1 Proteins 0.000 claims 2
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 claims 2
- 101100239628 Danio rerio myca gene Proteins 0.000 claims 2
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 claims 2
- 102100032340 G2/mitotic-specific cyclin-B1 Human genes 0.000 claims 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 claims 2
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 claims 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 claims 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 claims 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims 2
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 claims 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 claims 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 claims 1
- 206010027339 Menstruation irregular Diseases 0.000 claims 1
- 206010027462 Metastases to ovary Diseases 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoryl-L-serine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims 1
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 claims 1
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 claims 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 claims 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 claims 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 claims 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 claims 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 claims 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 claims 1
- 230000015624 blood vessel development Effects 0.000 claims 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims 1
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 claims 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 claims 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 claims 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 claims 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 claims 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 claims 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 claims 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
- G01N2333/4701—Details
- G01N2333/4703—Regulators; Modulating activity
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
- Y10T436/142222—Hetero-O [e.g., ascorbic acid, etc.]
- Y10T436/143333—Saccharide [e.g., DNA, etc.]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Способ лечения рака или симптома рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора AMIGO-2, причем ингибитор AMIGO-2 выбирают из группы, состоящей из ! (а) антитела, которое связывается с эпитопом в домене AMIGO-2, выбираемом из группы, состоящей из сигнального пептида, LRRNT-домена, домена LRR1, домена LRR2, домена LRR3, домена LRR4, домена LRR5, домена LRR6, LRRCT-домена, домена V-множества Ig и домена Ig; ! (b) выделенного олигонуклеотида, включающего по крайней мере 10 последовательных нуклеотидов последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7-16; ! (с) выделенной двухцепочечной РНК (дцРНК); ! (d) малой молекулы; ! (e) миметика; ! (f) растворимого рецептора и ! (g) ловушки. ! 2. Способ по п.1, в котором ингибитор AMIGO-2 ингибирует экспрессию AMIGO-2 по крайней мере на 20% по сравнению с контролем. ! 3. Способ по п.1, в котором ингибитор AMIGO-2 вызывает гибель по крайней мере 20% раковых клеток по сравнению с контролем. ! 4. Способ по п.1, в котором ингибитором AMIGO-2 является моноклональное антитело, поликлональное антитело, химерное антитело, антитело человека, гуманизированное антитело, одноцепочечное антитело или фрагмент Fab. ! 5. Способ по п.1, в котором антитело или фрагмент Fab связывается с одним или несколькими эпитопами во внеклеточном домене (ECD) AMIGO-2. ! 6. Способ по п.1, в котором антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами в последовательности, по существу, состоящей из SEQ ID NO: 2 или SEQ ID NO: 3. !7. Способ по п.1, в котором антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами LRRNT-домена AMIGO-2. ! 8. Способ по п.1, в котором антитело или �
Claims (121)
1. Способ лечения рака или симптома рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора AMIGO-2, причем ингибитор AMIGO-2 выбирают из группы, состоящей из
(а) антитела, которое связывается с эпитопом в домене AMIGO-2, выбираемом из группы, состоящей из сигнального пептида, LRRNT-домена, домена LRR1, домена LRR2, домена LRR3, домена LRR4, домена LRR5, домена LRR6, LRRCT-домена, домена V-множества Ig и домена Ig;
(b) выделенного олигонуклеотида, включающего по крайней мере 10 последовательных нуклеотидов последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7-16;
(с) выделенной двухцепочечной РНК (дцРНК);
(d) малой молекулы;
(e) миметика;
(f) растворимого рецептора и
(g) ловушки.
2. Способ по п.1, в котором ингибитор AMIGO-2 ингибирует экспрессию AMIGO-2 по крайней мере на 20% по сравнению с контролем.
3. Способ по п.1, в котором ингибитор AMIGO-2 вызывает гибель по крайней мере 20% раковых клеток по сравнению с контролем.
4. Способ по п.1, в котором ингибитором AMIGO-2 является моноклональное антитело, поликлональное антитело, химерное антитело, антитело человека, гуманизированное антитело, одноцепочечное антитело или фрагмент Fab.
5. Способ по п.1, в котором антитело или фрагмент Fab связывается с одним или несколькими эпитопами во внеклеточном домене (ECD) AMIGO-2.
6. Способ по п.1, в котором антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами в последовательности, по существу, состоящей из SEQ ID NO: 2 или SEQ ID NO: 3.
7. Способ по п.1, в котором антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами LRRNT-домена AMIGO-2.
8. Способ по п.1, в котором антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами домена LRR1 AMIGO-2, выбираемыми из группы, состоящей из SEQ ID NO: 30 и SEQ ID NO: 57.
9. Способ по п.1, в котором антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами домена LRR2 AMIGO-2, выбираемыми из группы, состоящей из SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 39 и SEQ ID NO: 61.
10. Способ по п.1, в котором антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами домена LRR3 AMIGO-2, выбираемыми из группы, состоящей SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 56 и SEQ ID NO: 58.
11. Способ по п.1, в котором антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами домена LRR4 AMIGO-2, выбираемыми из группы, состоящей из SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 35 и SEQ ID NO: 45.
12. Способ по п.1, в котором антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами домена LRR5 AMIGO-2, выбираемыми из группы, состоящей из SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 36 и SEQ ID NO: 53.
13. Способ по п.1, в котором антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами домена LRR6 AMIGO-2, выбираемыми из группы, состоящей из SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47 и SEQ ID NO: 62.
14. Способ по п.1, в котором антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами LRRCT-домена AMIGO-2, выбираемыми из группы, состоящей из SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60 и SEQ ID NO: 62.
15. Способ по п.1, в котором антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами домена V-множества Ig AMIGO-2.
16. Способ по п.1, в котором антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами Ig-домена AMIGO-2.
17. Способ по п.1, в котором антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами во внеклеточном домене (ECD) AMIGO-2.
18. Способ по п.1, в котором антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами, выбираемыми из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3-6 и 25-62.
19. Способ по п.1, в котором пациент имеет рак легкого, мочевого пузыря, почки, ободочной кишки, молочной железы, матки, яичника или поджелудочной железы или предрасположен к такому раку.
20. Способ по п.1, в котором раком является рак легкого или ободочной кишки.
21. Способ по п.4, в котором антитело или фрагмент Fab ингибируют активность AMIGO-2, выбираемую из группы, состоящей из хромосомной стабильности, онкогенности, пролиферации клеток, регуляции клеточного цикла, подвижности раковых клеток, адгезии клеток, образования опухоли, метастазирования, передачи сигнала с участием AMIGO-2, выживания раковых клеток, продукции циклина, киназной активности, фосфорилирования субстрата, независимого от сцепления роста, локализации белка AMIGO-2 в клетке-мембране, взаимодействий между AMIGO-2 и одним или обоими из AMIGO-1 и AMIGO-3, уровней цитоплазматического фосфорилированного белка AMIGO-2, взаимодействий между опухолью и тканью стромы и развития кровеносных сосудов.
22. Способ по п.4, в котором антитело является меченым.
23. Способ по п.22, в котором меткой является фермент, радиоизотоп, токсин или флуорофор.
24. Способ по п.4, в котором антитело имеет аффинность связывания меньше чем приблизительно 1·105 Ка для полипептида, отличного от AMIGO-2.
25. Способ по п.1, в котором ингибитором AMIGO-2 является молекула дцРНК, содержащая первую цепь нуклеотидов, включающую по крайней мере 19 последовательных нуклеотидов последовательности, определенной в SEQ ID NO: 17-24, и вторую цепь нуклеотидов, включающую последовательность, по существу, комплементарную первой цепи, причем длина молекулы дцРНК составляет менее 3769 нуклеотидов.
26. Способ по п.1, в котором ингибитором AMIGO-2 является выделенная нуклеиновая кислота, включающая по крайней мере 10 последовательных нуклеотидов последовательности, определенной в SEQ ID NO: 7-16.
27. Способ по п.1, дополнительно включающий подвергание пациента одному или нескольким из следующих лечений: химиотерапии, лучевой терапии или хирургическому вмешательству.
28. Способ по п.1, в котором симптом рака выбирают из группы, состоящей из хронического кашля, увеличивающейся одышки, потери веса, чрезмерной усталости, боли, отхаркивания крови, крови в моче, потери аппетита, интенсивного потоотделения, жара, высокого кровяного давления, анемии, поноса, запора, крови в стуле, желтухи, головокружения, слабости, ознобов, мышечных судорог, тромбоза глубоких вен, вздутия живота, метеоризма, нерегулярного менструального цикла, метастаза в ободочную кишку, метастаза в легкие, метастаза в мочевой пузырь, метастаза в почки, метастаза в молочную железу, метастаза в матку, метастаза в яичники и метастаза в поджелудочную железу.
29. Способ модулирования активности AMIGO-2 у пациента, включающий введение пациенту эффективного для модулирования активности AMIGO-2 количества ингибитора AMIGO-2, выбираемого из группы, состоящей из
(а) антитела, которое специфически связывается с эпитопом в домене AMIGO-2, выбираемом из группы, состоящей из сигнального пептида, LRRNT-домена, домена LRR1, домена LRR2, домена LRR3, домена LRR4, домена LRR5, домена LRR6, LRRCT-домена, домена V-множества Ig и домена Ig;
(b) выделенного олигонуклеотида, включающего по крайней мере 10 последовательных нуклеотидов последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7-16;
(с) выделенной двухцепочечной РНК (дцРНК);
(d) малой молекулы;
(e) миметика;
(f) растворимого рецептора и
(g) ловушки.
30. Способ по п.29, в котором активность AMIGO-2 выбирают из группы, состоящей из хромосомной стабильности, онкогенности, пролиферации клеток, регуляции клеточного цикла, подвижности раковых клеток, адгезии клеток, образования опухоли, метастазирования, передачи сигнала с участием AMIGO-2, модулирования маркера нижнего уровня AMIGO-2, выживания раковых клеток, продукции циклина, киназной активности, фосфорилирования субстрата, независимого от сцепления роста, локализации белка AMIGO-2 в клетке-мембране, взаимодействий между AMIGO-2 и одним или обоими из AMIGO-1 и AMIGO-3, уровней цитоплазматического фосфорилированного белка AMIGO-2, взаимодействий между опухолью и тканью стромы и развития кровеносных сосудов.
31. Способ по п.29, в котором ингибитором AMIGO-2 является моноклональное антитело, поликлональное антитело, химерное антитело, антитело человека, гуманизированное антитело, одноцепочечное антитело или фрагмент Fab.
32. Способ идентификации пациента, чувствительного к связанной с AMIGO-2 терапии, включающий
(а) обнаружение наличия или отсутствия доказательства экспрессии AMIGO-2 в образце, причем наличие доказательства экспрессии AMIGO-2 в указанном образце служит признаком пациента, являющегося кандидатом на связанную с AMIGO-2 терапию, а отсутствие доказательства экспрессии AMIGO-2 в указанном образце служит признаком пациента, не являющегося кандидатом на связанную с AMIGO-2 терапию;
(b) введение терапевтически эффективного количества ингибитора, выбираемого из группы, состоящей из
(1) антитела, которое связывается с эпитопом в домене AMIGO-2, выбираемом из группы, состоящей из сигнального пептида, LRRNT-домена, домена LRR1, домена LRR2, домена LRR3, домена LRR4, домена LRR5, домена LRR6, LRRCT-домена, домена V-множества Ig и домена Ig;
(2) выделенного олигонуклеотида, включающего по крайней мере 10 последовательных нуклеотидов последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7-16;
(3) выделенной двухцепочечной РНК (дцРНК);
(4) малой молекулы;
(5) миметика;
(6) растворимого рецептора и
(7) ловушки;
пациенту, если пациент является кандидатом на связанную с AMIGO-2 терапию; и
(с) назначение традиционной противораковой терапии пациенту, если пациент не является кандидатом на связанную с AMIGO-2 терапию.
33. Способ по п.32, в котором экспрессия AMIGO-2 увеличена по крайней мере на 20% по сравнению с контролем.
34. Способ по п.32, в котором доказательство экспрессии AMIGO-2 обнаруживают путем измерения уровней РНК AMIGO-2.
35. Способ по п.32, в котором доказательство экспрессии AMIGO-2 обнаруживают путем измерения уровней полипептида AMIGO-2.
36. Способ по п.32, в котором пациент имеет один или несколько раков, выбираемых из рака легкого, мочевого пузыря, почки, ободочной кишки, молочной железы, матки, яичника или поджелудочной железы, или предрасположен к такому раку(ам).
37. Способ ингибирования роста раковых клеток, включающий приведение раковых клеток в контакт с количеством ингибитора AMIGO-2, эффективным для ингибирования роста клеток по крайней мере на 20% по сравнению с контролем, причем указанный ингибитор выбирают из группы, состоящей из
(а) антитела, которое связывается с эпитопом в домене AMIGO-2, выбираемом из группы, состоящей из сигнального пептида, LRRNT-домена, домена LRR1, домена LRR2, домена LRR3, домена LRR4, домена LRR5, домена LRR6, LRRCT-домена, домена V-множества Ig и домена Ig;
(b) выделенного олигонуклеотида, включающего по крайней мере 10 последовательных нуклеотидов последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7-16;
(с) выделенной двухцепочечной РНК (дцРНК);
(d) малой молекулы;
(e) миметика;
(f) растворимого рецептора и
(g) ловушки.
38. Способ по п.37, в котором раковые клетки находятся в организме страдающего раком пациента или происходят от такого пациента.
39. Способ по п.37, в котором ингибитором AMIGO-2 является моноклональное антитело, поликлональное антитело, химерное антитело, антитело человека, гуманизированное антитело, одноцепочечное антитело или фрагмент Fab.
40. Способ ингибирования ракового клеточного фенотипа у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора AMIGO-2, выбираемого из группы, состоящей из
(а) антитела, которое связывается с эпитопом в домене AMIGO-2, выбираемом из группы, состоящей из сигнального пептида, LRRNT-домена, домена LRR1, домена LRR2, домена LRR3, домена LRR4, домена LRR5, домена LRR6, LRRCT-домена, домена V-множества Ig и домена Ig;
(b) выделенного олигонуклеотида, включающего по крайней мере 10 последовательных нуклеотидов последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7-16;
(с) выделенной двухцепочечной РНК (дцРНК);
(d) малой молекулы;
(e) миметика;
(f) растворимого рецептора и
(g) ловушки.
41. Способ по п.40, в котором раковым клеточным фенотипом является одна или несколько следующих анормальностей: подвижность в коллагене, онкогенность, способность расти независимым от сцепления образом, выживание клеток или адгезия клеток.
42. Способ по п.40, в котором раковые клетки выбирают из группы, состоящей из клеток рака легкого, мочевого пузыря, почки, ободочной кишки, молочной железы, матки, яичника и поджелудочной железы.
43. Способ ингибирования роста раковых клеток, включающий введение пациенту, имеющему рак, включающий одну или несколько экспрессирующих AMIGO-2 клеток, соединения, которое модулирует один или несколько маркеров нижнего уровня AMIGO-2.
44. Способ по п.43, в котором один или несколько маркеров нижнего уровня AMIGO-2 выбирают из группы, состоящей из c-MYC, c-Jun, FosL1 и регулируемой внеклеточным сигналом киназы (ERK).
45. Способ по п.44, в котором ERK является фосфорилированной ERK.
46. Способ обнаружения опухоли у пациента, включающий введение пациенту композиции, содержащей ингибитор AMIGO-2, связанный с агентом для визуализации, и определение локализации агента для визуализации у пациента, причем указанный ингибитор выбирают из группы, состоящей из
(а) антитела, которое связывается с эпитопом в домене AMIGO-2, выбираемом из группы, состоящей из сигнального пептида, LRRNT-домена, домена LRR1, домена LRR2, домена LRR3, домена LRR4, домена LRR5, домена LRR6, LRRCT-домена, домена V-множества Ig и домена Ig;
(b) выделенного олигонуклеотида, включающего по крайней мере 10 последовательных нуклеотидов последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7-16;
(с) выделенной двухцепочечной РНК (дцРНК);
(d) малой молекулы;
(e) миметика;
(f) растворимого рецептора и
(g) ловушки.
47. Способ по п.46, в котором композиция содержит антитело против AMIGO-2, конъюгированное с агентом для визуализации.
48. Способ по п.47, в котором агент для визуализации представляет собой 18F, 43K, 52Fe, 57Co, 67Cu, 67Ga, 77Br, 87mSr, 86Y, 90Y, 99mTc, 111In, 123I, 125I, 127Cs, 129Cs, 131I, 132I, 197Hg, 203Pb или 206Bi.
49. Способ идентификации ингибитора рака, характеризующегося сверхэкспрессией AMIGO-2 по сравнению с контролем, включающий приведение клетки, экспрессирующей AMIGO-2, в контакт с отобранным для испытания соединением и определение того, модулируется ли активность AMIGO-2, причем модуляция активности AMIGO-2 служит признаком ингибитора рака.
50. Способ по п.49, в котором отобранное для испытания соединение модулирует активность AMIGO-2 в раковых клеток, но не модулирует в нераковых клетках.
51. Способ идентификации ингибитора рака, характеризующегося сверхэкспрессией AMIGO-2 по сравнению с контролем, включающий приведение клетки, экспрессирующей AMIGO-2, в контакт с отобранным для испытания соединением и лигандом AMIGO-2 и определение того, модулируется ли активность маркера нижнего уровня AMIGO-2, причем модуляция маркера нижнего уровня служит признаком ингибитора рака.
52. Способ по п.51, в котором маркер нижнего уровня выбирают из группы, состоящей из уменьшенной экспрессии циклина D1, циклина В1, c-Myc, c-Jun, FosL1, регулируемой внеклеточным сигналом киназы (ERK), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), урокиназы и поли(ADP-рибоза)полимеразы 1 (PARP1).
53. Способ по п.51, в котором активностью маркера нижнего уровня является уменьшенное фосфорилирование ERK или уменьшенная экспрессия ERK.
54. Способ по п.51, в котором активностью маркера нижнего уровня является увеличенное расщепление PARP1.
55. Способ по п.51, в котором отобранное для испытания соединение и лиганд AMIGO-2 вызывают модуляцию маркера нижнего уровня AMIGO-2 в раковых клетках, но не вызывают в нераковых клетках.
56. Способ доставки цитотоксического агента или диагностического агента к одной или нескольким клеткам, экспрессирующим AMIGO-2, включающий
(а) обеспечение цитотоксического агента или диагностического агента, конъюгированного с очищенным антителом, которое специфически связывается с эпитопом полипептида AMIGO-2, причем эпитоп находится в домене, выбираемом из группы, состоящей из сигнального пептида, LRRNT-домена, домена LRR1, домена LRR2, домена LRR3, домена LRR4, домена LRR5, домена LRR6, LRRCT-домена, домена V-множества Ig и домена Ig; и
(b) подвергание клетки воздействию конъюгата антитело-агент или фрагмент-агент.
57. Способ лечения страдающего раком пациента, включающий сравнение экспрессии AMIGO-2 в образце рака от пациента с экспрессией AMIGO-2 в контрольном образце и
(1) лечение пациента композицией, содержащей ингибитор, выбираемый из группы, состоящей из
(а) антитела, которое связывается с эпитопом в домене AMIGO-2, выбираемом из группы, состоящей из сигнального пептида, LRRNT-домена, домена LRR1, домена LRR2, домена LRR3, домена LRR4, домена LRR5, домена LRR6, LRRCT-домена, домена V-множества Ig и домена Ig;
(b) выделенного олигонуклеотида, включающего по крайней мере 10 последовательных нуклеотидов последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7-16;
(с) выделенной двухцепочечной РНК (дцРНК);
(d) малой молекулы;
(e) миметика;
(f) растворимого рецептора и
(g) ловушки;
если экспрессия AMIGO-2 увеличена в образце рака по сравнению с контрольным образцом, и
(2) проведение дополнительного анализа, если экспрессия AMIGO-2 не изменена или снижена в образце рака по сравнению с контрольным образцом.
58. Способ по п.57, в котором дополнительный анализ включает сравнение уровня или активности маркера нижнего уровня AMIGO-2 в образце рака в присутствии и в отсутствие ингибитора, причем
(1) пациента подвергают лечению композицией, содержащей ингибитор, выбираемый из группы, состоящей из
(а) антитела, которое связывается с эпитопом в домене AMIGO-2, выбираемом из группы, состоящей из сигнального пептида, LRRNT-домена, домена LRR1, домена LRR2, домена LRR3, домена LRR4, домена LRR5, домена LRR6, LRRCT-домена, домена V-множества Ig и домена Ig;
(b) выделенного олигонуклеотида, включающего по крайней мере 10 последовательных нуклеотидов последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7-16;
(с) выделенной двухцепочечной РНК (дцРНК);
(d) малой молекулы;
(e) миметика;
(f) растворимого рецептора и
(g) ловушки;
если уровень или активность маркера нижнего уровня AMIGO-2 в образце рака снижаются в присутствии ингибитора AMIGO-2 по сравнению с уровнем или активностью маркера нижнего уровня AMIGO-2 в образце рака в отсутствие ингибитора AMIGO-2; или
(2) пациента подвергают традиционной противораковой терапии, если уровень или активность маркера нижнего уровня AMIGO-2 в образце рака не изменяются или снижаются в присутствии ингибитора AMIGO-2 по сравнению с уровнем или активностью маркера нижнего уровня AMIGO-2 в образце рака в отсутствие ингибитора AMIGO-2.
59. Способ по п.57, в котором маркер нижнего уровня AMIGO-2 выбирают из группы, состоящей из циклина D1, циклина В1, c-Myc, c-Jun, FosL1, VEGF, урокиназы и ERK.
60. Способ по п.57, в котором активностью маркера нижнего уровня является фосфорилирование ERK или экспрессия ERK.
61. Способ по п.57, в котором активность маркера нижнего уровня AMIGO-2 снижается.
62. Способ по п.57, в котором дополнительный анализ включает сравнение расщепления PARP1 в образце рака в присутствии и в отсутствие ингибитора, причем
(а) пациента подвергают лечению композицией, содержащей ингибитор, выбираемый из группы, состоящей из
(1) антитела, которое связывается с эпитопом в домене AMIGO-2, выбираемом из группы, состоящей из сигнального пептида, LRRNT-домена, домена LRR1, домена LRR2, домена LRR3, домена LRR4, домена LRR5, домена LRR6, LRRCT-домена, домена V-множества Ig и домена Ig;
(2) выделенного олигонуклеотида, включающего по крайней мере 10 последовательных нуклеотидов последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7-16;
(3) выделенной двухцепочечной РНК (дцРНК);
(4) малой молекулы;
(5) миметика;
(6) растворимого рецептора и
(7) ловушки;
если расщепление PARP1 увеличивается в образце рака в присутствии ингибитора AMIGO-2 по сравнению с расщеплением PARP1 в образце рака в отсутствие ингибитора AMIGO-2; или
(b) пациента подвергают традиционной противораковой терапии, если расщепление PARP1 увеличивается или не изменяется в образце рака в присутствии ингибитора AMIGO-2 по сравнению с расщеплением PARP1 в образце рака в отсутствие ингибитора AMIGO-2.
63. Способ диагностирования рака у пациента, включающий анализ локализации AMIGO-2 в отобранных для испытания раковых клетках, причем, когда отношение AMIGO-2, локализованного в клеточной мембране, к AMIGO-2, локализованному в других участках раковых клеток, не включая клеточную мембрану, составляет по крайней мере 2:1, диагностируется наличие у пациента связанного с AMIGO-2 рака.
64. Способ по п.63, в котором отношение AMIGO-2, локализованного в клеточной мембране, к AMIGO-2, локализованному в других участках раковых клеток, не включая клеточную мембрану, составляет по крайней мере 3:1.
65. Способ по п.63, дополнительно включающий введение композиции, содержащей ингибитор, выбираемый из группы, состоящей из
(а) антитела, которое связывается с эпитопом в домене AMIGO-2, выбираемом из группы, состоящей из сигнального пептида, LRRNT-домена, домена LRR1, домена LRR2, домена LRR3, домена LRR4, домена LRR5, домена LRR6, LRRCT-домена, домена V-множества Ig и домена Ig;
(b) выделенного олигонуклеотида, включающего по крайней мере 10 последовательных нуклеотидов последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7-16;
(с) выделенной двухцепочечной РНК (дцРНК);
(d) малой молекулы;
(e) миметика;
(f) растворимого рецептора и
(g) ловушки,
пациенту, если у него диагностировано наличие связанного с AMIGO-2 рака.
66. Способ идентификации модулятора AMIGO-2, включающий сравнение фосфорилирования AMIGO-2 в образце, содержащем одну или несколько экспрессирующих AMIGO-2 клеток, в присутствии и в отсутствие отобранного для испытания соединения, причем модуляция фосфорилирования AMIGO-2 в образце в присутствии отобранного для испытания соединения по сравнению с фосфорилированием AMIGO-2 в образце в отсутствие отобранного для испытания соединения указывает на то, что отобранное для испытания соединение является модулятором AMIGO-2.
67. Способ по п.66, в котором AMIGO-2 выделяют из образца с использованием иммунопреципитирующего антитела.
68. Способ по п.67, в котором иммунопреципитирующим антителом является антитело, которое специфически связывается с эпитопом полипептида AMIGO-2, причем эпитоп находится в домене, выбираемом из группы, состоящей из сигнального пептида, LRRNT-домена, домена LRR1, домена LRR2, домена LRR3, домена LRR4, домена LRR5, домена LRR6, LRRCT-домена, домена V-множества Ig и домена Ig.
69. Способ по п.66, в котором фосфорилирование AMIGO-2 представляет собой фосфорилирование серина/треонина.
70. Способ по п.66, в котором фосфорилирование AMIGO-2 определяют с использованием антитела против фосфосерина/треонина.
71. Способ по п.67, в котором иммунопреципитирующим антителом является антитело против фосфосерина/треонина.
72. Композиция, содержащая ингибитор AMIGO-2 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, причем ингибитор AMIGO-2 выбирают из группы, состоящей из
(а) антитела, которое связывается с эпитопом в домене AMIGO-2, выбираемом из группы, состоящей из сигнального пептида, LRRNT-домена, домена LRR1, домена LRR2, домена LRR3, домена LRR4, домена LRR5, домена LRR6, LRRCT-домена, домена V-множества Ig и домена Ig;
(b) выделенного олигонуклеотида, включающего по крайней мере 10 последовательных нуклеотидов последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7-16;
(с) выделенной двухцепочечной РНК (дцРНК);
(d) малой молекулы;
(e) миметика;
(f) растворимого рецептора и
(g) ловушки.
73. Композиция по п.72, которая ингибирует по крайней мере одну активность AMIGO-2, выбираемую из группы, состоящей из хромосомной стабильности, онкогенности, пролиферации клеток, регуляции клеточного цикла, подвижности раковых клеток, адгезии клеток, образования опухоли, метастазирования, передачи сигнала с участием AMIGO-2, выживания раковых клеток, продукции циклина, киназной активности, фосфорилирования субстрата, независимого от сцепления роста, локализации белка AMIGO-2 в клетке-мембране, взаимодействий между AMIGO-2 и одним или обоими из AMIGO-1 и AMIGO-3, уровней цитоплазматического фосфорилированного белка AMIGO-2, взаимодействий между опухолью и тканью стромы и развития кровеносных сосудов.
74. Композиция по п.72, которая индуцирует по крайней мере один клеточный фенотип в раковых клетках, но не индуцирует его в нераковых клетках.
75. Композиция по п.72, которая ингибирует выживание раковых клеток, ингибирует цитоплазматическое фосфорилирование AMIGO-2, ингибирует развитие кровеносных сосудов или пролиферацию клеток, серин-треонин-киназную активность, ингибирует фосфорилирование Erk, ингибирует экспрессию cJun, cMyc или FosL1 или ингибирует вступление делящихся клеток в стадию G2/M клеточного цикла.
76. Композиция по п.72, которая является стерильной инъецируемой композицией.
77. Композиция по п.72, в которой ингибитор AMIGO-2 ингибирует трансляцию AMIGO-2 или вызывает деградацию мРНК AMIGO-2.
78. Композиция по п.72, в которой ингибитором AMIGO-2 является моноклональное антитело, поликлональное антитело, химерное антитело, антитело человека, гуманизированное антитело, одноцепочечное антитело или фрагмент Fab.
79. Композиция по п.78, в которой антитело или фрагмент Fab специфически связывается с одним и несколькими LRRNT-домена AMIGO-2.
80. Композиция по п.78, в которой антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами домена LRR1 AMIGO-2, выбираемыми из группы, состоящей из SEQ ID NO: 30 и SEQ ID NO: 57.
81. Композиция по п.78, в которой антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами домена LRR2 AMIGO-2, выбираемыми из группы, состоящей из SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 39 и SEQ ID NO: 61.
82. Композиция по п.78, в которой антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами домена LRR3 AMIGO-2, выбираемыми из группы, состоящей SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 56 и SEQ ID NO: 58.
83. Композиция по п.78, в которой антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами домена LRR4 AMIGO-2, выбираемыми из группы, состоящей из SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 35 и SEQ ID NO: 45.
84. Композиция по п.78, в которой антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами домена LRR5 AMIGO-2, выбираемыми из группы, состоящей из SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 36 и SEQ ID NO: 53.
85. Композиция по п.78, в которой антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами домена LRR6 AMIGO-2, выбираемыми из группы, состоящей из SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47 и SEQ ID NO: 62.
86. Композиция по п.78, в которой антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами LRRCT-домена AMIGO-2, выбираемыми из группы, состоящей из SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60 и SEQ ID NO: 62.
87. Композиция по п.78, в которой антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами домена V-множества Ig AMIGO-2.
88. Композиция по п.78, в которой антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами Ig-домена AMIGO-2.
89. Композиция по п.78, в которой антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами во внеклеточном домене (ECD) AMIGO-2.
90. Композиция по п.78, в которой антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами в последовательности, по существу, состоящей из последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3-6 и 25-62.
91. Композиция по п.78, в которой антитело или фрагмент Fab специфически связываются с одним или несколькими эпитопами в последовательности, по существу, состоящей из SEQ ID NO: 2 или SEQ ID NO: 3.
92. Композиция по п.78, в которой антитело или фрагмент Fab связывается с AMIGO-2 с аффинностью, составляющей по крайней мере 1×108 Ка.
93. Композиция по п.72, в которой активность AMIGO-2 выбирают из группы, состоящей из хромосомной стабильности, онкогенности, пролиферации клеток, регуляции клеточного цикла, подвижности раковых клеток, адгезии клеток, образования опухоли, метастазирования, передачи сигнала с участием AMIGO-2, выживания раковых клеток, продукции циклина, киназной активности, фосфорилирования субстрата, независимого от сцепления роста, локализации белка AMIGO-2 в клетке-мембране, взаимодействий между AMIGO-2 и одним или обоими из AMIGO-1 и AMIGO-3, уровней цитоплазматического фосфорилированного белка AMIGO-2, взаимодействий между опухолью и тканью стромы и развития кровеносных сосудов.
94. Композиция по п.78, в которой антитело или фрагмент Fab ингибирует выживание раковых клеток, цитоплазматическое фосфорилирование AMIGO-2 или фосфорилирование Erk.
95. Композиция по п.72, которая ингибирует экспрессию cJun, cMyc или FosL1.
96. Композиция по п.72, которая ингибирует вступление делящихся клеток в стадию G2/M клеточного цикла.
97. Композиция по п.72, в которой ингибитором AMIGO-2 является молекула дцРНК, содержащая первую цепь нуклеотидов, включающую по крайней мере 19 последовательных нуклеотидов последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 17-24, и вторую цепь нуклеотидов, включающую последовательность, по существу комплементарную первой цепи, причем длина молекулы дцРНК составляет менее 3769 нуклеотидов.
98. Композиция по п.97, в которой дцРНК ингибирует трансляцию AMIGO-2 по крайней мере на 20% по сравнению с контролем.
99. Очищенное антитело, которое специфически связывается с эпитопом полипептида AMIGO-2, причем эпитоп находится в домене, выбираемом из группы, состоящей из сигнального пептида, LRRNT-домена, домена LRR1, домена LRR2, домена LRR3, домена LRR4, домена LRR5, домена LRR6, LRRCT-домена, домена V-множества Ig и домена Ig.
100. Очищенное антитело по п.99, которое специфически связывается с одним или несколькими эпитопами домена LRR1 AMIGO-2, выбираемыми из группы, состоящей из SEQ ID NO: 30 и SEQ ID NO: 57.
101. Очищенное антитело по п.99, которое специфически связывается с одним или несколькими эпитопами домена LRR2 AMIGO-2, выбираемыми из группы, состоящей из SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 39 и SEQ ID NO: 61.
102. Очищенное антитело по п.99, которое специфически связывается с одним или несколькими эпитопами домена LRR3 AMIGO-2, выбираемыми из группы, состоящей SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 56 и SEQ ID NO: 58.
103. Очищенное антитело по п.99, которое специфически связывается с одним или несколькими эпитопами домена LRR4 AMIGO-2, выбираемыми из группы, состоящей из SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 35 и SEQ ID NO: 45.
104. Очищенное антитело по п.99, которое специфически связывается с одним или несколькими эпитопами домена LRR5 AMIGO-2, выбираемыми из группы, состоящей из SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 36 и SEQ ID NO: 53.
105. Очищенное антитело по п.99, которое специфически связывается с одним или несколькими эпитопами домена LRR6 AMIGO-2, выбираемыми из группы, состоящей из SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47 и SEQ ID NO: 62.
106. Очищенное антитело по п.99, которое специфически связывается с одним или несколькими эпитопами LRRCT-домена AMIGO-2, выбираемыми из группы, состоящей из SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60 и SEQ ID NO: 62.
107. Очищенное антитело по п.99, которое специфически связывается с одним или несколькими эпитопами, выбираемыми из группы, состоящей из SEQ ID NO: 25-62.
108. Очищенное антитело по п.99, которое специфически связывается с одним или несколькими эпитопами в последовательности, по существу, состоящей из SEQ ID NO: 2 или SEQ ID NO: 3.
109. Очищенное антитело по п.99, которое ингибирует активность AMIGO-2, выбираемую из группы, состоящей из хромосомной стабильности, онкогенности, пролиферации клеток, регуляции клеточного цикла, подвижности раковых клеток, адгезии клеток, образования опухоли, метастазирования, передачи сигнала с участием AMIGO-2, выживания раковых клеток, продукции циклина, киназной активности, фосфорилирования субстрата, независимого от сцепления роста, локализации белка AMIGO-2 в клетке-мембране, взаимодействий между AMIGO-2 и одним или обоими из AMIGO-1 и AMIGO-3, уровней цитоплазматического фосфорилированного белка AMIGO-2, взаимодействий между опухолью и тканью стромы и развития кровеносных сосудов.
110. Очищенное антитело, которое специфически связывается с одним или несколькими эпитопами полипептида AMIGO-2, причем эпитоп включает последовательность, выбираемую из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3-6 и 25-62.
111. Выделенная клетка, продуцирующая антитело по п.99.
112. Гибридома, продуцирующая антитело по п.99.
113. Не являющееся человеком трансгенное животное, продуцирующее антитело по п.99.
114. Выделенный, несущий эпитоп фрагмент полипептида SEQ ID NO: 2, причем указанный фрагмент включает один или несколько эпитопов, выбираемых из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3-6 и 25-62.
115. Несущий эпитоп фрагмент по п.114, включающий приблизительно 6, приблизительно 20 последовательных аминокислот SEQ ID NO: 2.
116. Несущий эпитоп фрагмент по п.114, включающий по крайней мере 21 последовательную аминокислоту SEQ ID NO: 2 и менее чем 522 последовательных аминокислот SEQ ID NO: 2.
117. Полинуклеотид, кодирующий выделенный, несущий эпитоп фрагмент по п.114.
118. Очищенное антитело против AMIGO-2, получаемое иммунизацией субъекта несущим эпитоп фрагментом по п.114.
119. Выделенная молекула дцРНК, содержащая первую цепь нуклеотидов, включающую по крайней мере 19 последовательных нуклеотидов последовательности, определенной в SEQ ID NO: 17-24, и вторую цепь нуклеотидов, включающую последовательность, по существу, комплементарную первой цепи, причем длина молекулы дцРНК составляет менее 3769 нуклеотидов.
120. Выделенная молекула дцРНК по п.119, в которой вторая цепь нуклеотидов включает последовательность, полностью комплементарную первой цепи, причем длина молекулы дцРНК составляет менее 3769 нуклеотидов.
121. Выделенная нуклеиновая кислота, включающая по крайней мере 10 последовательных нуклеотидов последовательности, определенной в SEQ ID NO: 7-16.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80788506P | 2006-07-20 | 2006-07-20 | |
| US60/807,885 | 2006-07-20 | ||
| US87002506P | 2006-12-14 | 2006-12-14 | |
| US60/870,025 | 2006-12-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009105893A true RU2009105893A (ru) | 2010-08-27 |
Family
ID=38831277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009105893/15A RU2009105893A (ru) | 2006-07-20 | 2007-07-19 | Ингибиторы amigo-2 для лечения, диагностики или обнаружения рака |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110097261A1 (ru) |
| EP (1) | EP2051993A2 (ru) |
| JP (1) | JP2009544287A (ru) |
| KR (1) | KR20090039748A (ru) |
| AU (1) | AU2007275274A1 (ru) |
| CA (1) | CA2658265A1 (ru) |
| MX (1) | MX2009000622A (ru) |
| RU (1) | RU2009105893A (ru) |
| WO (1) | WO2008011519A2 (ru) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5090342B2 (ja) * | 2006-04-18 | 2012-12-05 | 株式会社ペルセウスプロテオミクス | 膵臓癌の診断薬及び治療薬 |
| JP2010280568A (ja) * | 2007-09-21 | 2010-12-16 | Perseus Proteomics Inc | 肺癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、及びメラノーマの診断薬および治療剤 |
| CA2807552A1 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
| EP2857499A1 (en) | 2010-10-01 | 2015-04-08 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
| CA2831613A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Moderna Therapeutics, Inc. | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
| US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
| RU2648950C2 (ru) | 2011-10-03 | 2018-04-02 | Модерна Терапьютикс, Инк. | Модифицированные нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты и их применение |
| LT2791160T (lt) | 2011-12-16 | 2022-06-10 | Modernatx, Inc. | Modifikuotos mrnr sudėtys |
| WO2013151667A1 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | modeRNA Therapeutics | Modified polynucleotides |
| US9254311B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-02-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of proteins |
| US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
| US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
| EP2922554B1 (en) | 2012-11-26 | 2022-02-23 | ModernaTX, Inc. | Terminally modified rna |
| US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
| WO2015048744A2 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
| EP3052521A1 (en) | 2013-10-03 | 2016-08-10 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
| KR101508634B1 (ko) * | 2013-11-19 | 2015-04-07 | 한국생명공학연구원 | ＴＸＮＩＰ유전자의 프로모터 부위에 상보적인 ｄｓＲＮＡ를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
| KR101782634B1 (ko) * | 2015-06-29 | 2017-10-25 | 주식회사 큐라클 | Amigo2와 3-포스포이노시티드-의존 키나아제 1의 결합 억제용 데코이 펩타이드 |
| EP4127173A4 (en) * | 2020-03-27 | 2024-07-17 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | IGG FC FRAGMENT RECEIVER AND TRANSPORTER (FCGRT) ARNI COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60334400D1 (de) * | 2002-06-28 | 2010-11-11 | Imclone Llc | Neue polynukleotid- und polypeptidsequenzen und deren verwendungen |
| US20060241284A1 (en) * | 2002-12-13 | 2006-10-26 | Juha Kuja-Panula | Transmembrane protein amigo and uses thereof |
-
2007
- 2007-07-19 MX MX2009000622A patent/MX2009000622A/es unknown
- 2007-07-19 CA CA002658265A patent/CA2658265A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-19 EP EP07813115A patent/EP2051993A2/en not_active Withdrawn
- 2007-07-19 AU AU2007275274A patent/AU2007275274A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-19 JP JP2009521002A patent/JP2009544287A/ja not_active Withdrawn
- 2007-07-19 KR KR1020097002479A patent/KR20090039748A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-07-19 RU RU2009105893/15A patent/RU2009105893A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-07-19 WO PCT/US2007/073895 patent/WO2008011519A2/en active Application Filing
- 2007-07-19 US US12/309,436 patent/US20110097261A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2007275274A1 (en) | 2008-01-24 |
| KR20090039748A (ko) | 2009-04-22 |
| US20110097261A1 (en) | 2011-04-28 |
| CA2658265A1 (en) | 2008-01-24 |
| JP2009544287A (ja) | 2009-12-17 |
| MX2009000622A (es) | 2009-01-29 |
| EP2051993A2 (en) | 2009-04-29 |
| WO2008011519A3 (en) | 2008-03-27 |
| WO2008011519A2 (en) | 2008-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2009105893A (ru) | Ингибиторы amigo-2 для лечения, диагностики или обнаружения рака | |
| JP2009544287A5 (ru) | ||
| CN101389958B (zh) | 使用轴突导向因子netrin-1的活性筛选抗癌化合物的方法 | |
| Røtterud et al. | Expression of the epidermal growth factor receptor family in normal and malignant urothelium | |
| Sadanandam et al. | High gene expression of semaphorin 5A in pancreatic cancer is associated with tumor growth, invasion and metastasis | |
| RU2013113439A (ru) | Идентификация опухолеассоциированных антигенов для диагностики и терапии | |
| JP2010529954A (ja) | Ｆｇｆ２１関連障害を処置、診断および検出する方法 | |
| RU2006124743A (ru) | СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ДИМЕРИЗАЦИИ И АКТИВАЦИИ с-Мет | |
| TW201136608A (en) | Novel humanized anti CXCR4 antibodies for the treatment of cancer | |
| MX2007012668A (es) | Metodo in vitro para identificar compuestos para terapia del cancer. | |
| Shao et al. | EphA2/ephrinA1 mRNA expression and protein production in adenoid cystic carcinoma of salivary gland | |
| CN106662543A (zh) | 肺癌患者中的非侵入性基因突变检测 | |
| BRPI0710616A2 (pt) | métodos para tratar, diagnosticar ou detectar cáncer | |
| ES2343840T3 (es) | Procedimientos inmunohistoquimicos para supervisar los niveles de perk. | |
| Tompa et al. | Wnt pathway markers in molecular subgroups of glioblastoma | |
| US20040224337A1 (en) | Use of biomolecular targets in the treatment and visualization of tumors | |
| Personeni et al. | Correlation between the response to cetuximab alone or in combination with irinotecan and the activated/phosphorylated epidermal growth factor receptor in metastatic colorectal cancer | |
| EP2449133B1 (en) | Method for testing a subject thought to be predisposed to having metastatic cancer using delta133p53 isoforms | |
| Gill et al. | HER-2 involvement in osteosarcoma | |
| KR102429562B1 (ko) | 간세포암 진단용 바이오마커 세레브론 및 이에 특이적인 신규한 단일클론항체 | |
| Hill et al. | Identification of a distinctive p‐glycoprotein‐mediated resistance phenotype in human ovarian carcinoma cells after their in vitro exposure to fractionated x‐irradiation | |
| CN114585643A (zh) | 整合素α10和侵袭性癌症形式 | |
| US20090202504A1 (en) | Methods for the detection and prognosis of breast tumors | |
| TW201226903A (en) | Methods and compositions for detection of lethal system and uses thereof | |
| Khan et al. | Expression of p27 and c-Myc by immunohistochemistry in breast ductal cancers in African American women |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20110914 |