RU2008137941A

RU2008137941A - ПРОИЗВОДНЫЕ ОКТАГИДРОПИРРОЛО[3,4-b]ПИРРОЛА (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОКТАГИДРОПИРРОЛО[3,4-b]ПИРРОЛА (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ НАРУШЕНИЯ СОСТОЯНИЯ ОРГАНИЗМА, ЧУВСТВИТЕЛЬНОГО К МОДУЛЯЦИИ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА ГИСТАМИНА-3

Info

Publication number: RU2008137941A
Application number: RU2008137941/04A
Authority: RU
Inventors: Дэвид М. БАРНС (US); Дэвид М. Барнс; Лоренс А. БЛЭК (US); Лоренс А. БЛЭК; Стивен Дж. ВИТТЕНБЕРГЕР (US); Стивен Дж. ВИТТЕНБЕРГЕР; Роберт Дж. ГРЭГ (US); Роберт Дж. ГРЭГ; Марлон Д. КАУЭРТ (US); Марлон Д. КАУЭРТ; Лоренс КОЛАЧКОВСКИ (US); Лоренс КОЛАЧКОВСКИ; Сяочунь ЛОУ (US); Сяочунь ЛОУ; Минхуа САН (US); Минхуа САН; Майкл Г. ФИКС (US); Майкл Г. ФИКС; Энтони Р. ХАЙТ (US); Энтони Р. ХАЙТ
Original assignee: Абботт Лаборэтриз (Us); Абботт Лаборэтриз
Priority date: 2006-02-24
Filing date: 2007-02-16
Publication date: 2010-03-27
Also published as: JP5463038B2; CA2641624A1; AU2007220889A1; EP2001885A2; TWI389910B; WO2007100990A2; AU2007220889B2; SG188878A1; NO20084056L; MY152992A; CN101415709A; CR10287A; BRPI0708258A2; CN102827167A; MX2008010805A; ECSP088687A; WO2007100990A3; US20070232612A1; NZ570235A; US7728031B2

Abstract

1. Производные октагидропирроло[3,4-b]пиррола, охватываемые общей формулой (I): ! ! в которой R1 означает алкил, С3-С5циклоалкил или (С3-С5циклоалкил)метил, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e и R2f каждый независимо означают водород, метил или фторметил, ! R3a, R3b, R3c и R3d каждый независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, фторалкил, фторалкокси, алкокси, тиоалкокси, галоген или нитрил, при условии, что если по меньшей мере один из R3a, R3b, R3c и R3d означает алкил, то по меньшей мере один из R3a, R3b, R3c и R3d выбран из группы, включающей фторалкил, фторалкокси, алкокси, тиоалкокси, галоген и нитрил, ! L1 выбран из группы, включающей связь, кислород, серу, карбонил, алкилен, алкилкарбонил, алкиламино, -С(=N-Оалкил)-, NR4, -C(=O)NR4- и -NR4C(=O)-, ! L2 выбран из группы, включающей связь, кислород, серу, карбонил, алкилен, алкилкарбонил, алкиламино, -С(=N-Оалкил)-, NR5, -C(=O)NR5- и -NR5C(=O)-, ! Су1 выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил и гетероциклил, ! Су2 выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил и гетероциклил, где гетероарил или гетероциклил содержат 1, 2 или 3 гетероатома, которые выбраны из группы, включающей азот, кислород и серу, при условии, что по крайней мере один гетероатом означает азот, и ! R4 и R5 каждый означает водород или алкил, ! при условии, что Су2 является отличным от ! ! или их фармацевтически приемлемые соли, эфиры, амиды, пролекарственные формы или радиоактивномеченные производные. ! 2. Производные по п.1, в которых L1 означает связь. ! 3. Производные по п.1, в которых L2 означает связь. ! 4. Производные по п.1, в которых каждый из L1 и L2 означает связь. ! 5. Производные по п.1, в которых R2a, R2b, R2c, R2d, R2e и R2f означают водород. ! 6. Производные по

Claims

1. Производные октагидропирроло[3,4-b]пиррола, охватываемые общей формулой (I):

в которой R¹ означает алкил, С₃-С₅циклоалкил или (С₃-С₅циклоалкил)метил, R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f каждый независимо означают водород, метил или фторметил,

R^3a, R^3b, R^3c и R^3d каждый независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, фторалкил, фторалкокси, алкокси, тиоалкокси, галоген или нитрил, при условии, что если по меньшей мере один из R^3a, R^3b, R^3c и R^3d означает алкил, то по меньшей мере один из R^3a, R^3b, R^3c и R^3d выбран из группы, включающей фторалкил, фторалкокси, алкокси, тиоалкокси, галоген и нитрил,

L¹ выбран из группы, включающей связь, кислород, серу, карбонил, алкилен, алкилкарбонил, алкиламино, -С(=N-Оалкил)-, NR⁴, -C(=O)NR⁴- и -NR⁴C(=O)-,

L² выбран из группы, включающей связь, кислород, серу, карбонил, алкилен, алкилкарбонил, алкиламино, -С(=N-Оалкил)-, NR⁵, -C(=O)NR⁵- и -NR⁵C(=O)-,

Су¹ выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил и гетероциклил,

Су² выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил и гетероциклил, где гетероарил или гетероциклил содержат 1, 2 или 3 гетероатома, которые выбраны из группы, включающей азот, кислород и серу, при условии, что по крайней мере один гетероатом означает азот, и

R⁴ и R⁵ каждый означает водород или алкил,

при условии, что Су² является отличным от

или их фармацевтически приемлемые соли, эфиры, амиды, пролекарственные формы или радиоактивномеченные производные.

2. Производные по п.1, в которых L¹ означает связь.

3. Производные по п.1, в которых L² означает связь.

4. Производные по п.1, в которых каждый из L¹ и L² означает связь.

5. Производные по п.1, в которых R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f означают водород.

6. Производные по п.1, в которых по меньшей мере два из R^3a, R^3b, R^3c или R^3d являются отличными от водорода.

7. Производные по п.1, в которых R^3a, R^3b, R^3c и R^3d означают водород.

8. Производные по п.1, в которых L¹ означает связь, L² означает связь, R^3a, R^3b, R^3c и R^3d означают водород, Су¹ означает фенил, Су² выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил и гетероциклил, где гетероарил или гетероциклил содержат 1, 2 или 3 гетероатома, которые выбраны из группы, включающей азот, кислород и серу, при условии, что по меньшей мере один гетероатом означает азот.

9. Производные по п.8, в которых Су² означает пиридазинон.

10. Производные по п.1, в которых R¹ означает алкил, L¹ означает связь, L² означает связь, R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f означают водород, R^3a, R^3b, R^3c и R^3d означают водород, Су¹ означает фенил, Су² означает пиридазинон.

11. Производные по п.10, в которых R¹ означает метил.

12. Производные по п.1, в которых L¹ означает связь, L² означает связь, R^3a, R^3b, R^3c и R^3d означают водород, Су¹ означает пиперазин, Су² выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил и гетероциклил, где гетероарил или гетероциклил содержат 1, 2 или 3 гетероатома, которые выбраны из группы, включающей азот, кислород и серу, при условии, что по меньшей мере один гетероатом означает азот.

13. Производные по п.12, в которых Су² означает пиридин, необязательно замещенный цианогруппой.

14. Производные по п.1, которые выбраны из группы, включающей

(3aR,6aR)-4'-(5-этилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)-бифенил-4-карбонитрил,

4'-[(3aR,6aR)-5-изопропилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-карбонитрил,

4'-[(3aR,6aR)-5-пропилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-карбонитрил,

4'-[(3aR,6aR)-5-бутилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-карбонитрил,

4'-((3aR,6aR)-5-изобутилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)бифенил-4-карбонитрил,

4'-[(3aR,6aR)-5-(циклопропилметил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-карбонитрил,

4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-карбонитрил,

(3aR,6aR)-1-(4'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,

{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}ацетонитрил,

1-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}этанон,

3-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}хинолин,

(3aR,6aR)-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,

{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-уl]-1,1'-бифенил-4-ил}метанол,

5-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}пиридин-2-карбонитрил,

(3aR,6aR)-1-[4-(2,6-диметилпиридин-3-ил)фенил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-1-(3'-фтор-4'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)-5-метилоксигидропирроло[3,4-b]пиррол,

2-метил-5-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}-1,3-бензотиазол,

(3aR,6aR)-1-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-1-(4'-этокси-1,1'-бифенил-4-ил)-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-5-метил-1-[4'-(метилтио)-1,1'-бифенил-4-ил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-5-метил-1-(4-пиридин-4-илфенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол,

4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-3-карбонитрил,

(3aR,6aR)-1-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)фенил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-5-метил-1-(4-пиридин-3-илфенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-1-[4-(2,6-дифторпиридин-3-ил)фенил]-5-[метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,

1-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-3-ил}этанон,

(3aR,6aR)-1-[4'-(этилтио)-1,1'-бифенил-4-ил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-5-метил-1-[4'-(трифторметил)-1,1'-бифенил-4-ил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-5-метил-1-(4'-винил-1,1'-бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-5-метил-1-(4'-метил-3'-нитро-1,1'-бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-1-[4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)фенил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-1-(4'-фтор-1,1'-бифенил-4-ил)-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-5-метил-1-[4-(1-нафтил)фенил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол,

{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-3-ил}метанол,

(3aR,6aR)-1-(4-дибензо[b,d]фуран-4-илфенил)-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-5-метил-1-[3'-(трифторметил)-1,1'-бифенил-4-ил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-1-(4'-фтор-3'-метил-1,1'-бифенил-4-ил)-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-5-метил-1-[4-(2-нафтил)фенил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол, оксим,

(1Е)-1-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}этанона,

1-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}этанол,

2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-он,

(3aR,6aR)-5-метил-1-(4'-пиримидин-5-ил-1,1'-бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол,

4''-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1':4',1''-терфенил-3-карбонитрил,

(3aR,6aR)-1-[4'-(6-фторпиридин-3-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-1-[4'-(2,6-диметилпиридин-3-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-1-[4'-(6-хлорпиридин-3-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,

4''-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1':4',1''-терфенил-4-карбонитрил,

6-(4-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}пиперазин-1-ил)никотинонитрил,

(3aR,6aR)-1-{4-[4-(6-хлорпиридазин-3-илl)пиперазин-1-ил]фенил}-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-5-метил-1-{4-[4-(1,3-тиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}октагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-5-метил-1-[4-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)фенил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-5-метил-1-{4-[4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-ил]фенил}октагидропирроло[3,4-b]пиррол,

2-(4-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}пиперазин-1-ил)бензонитрил,

(3aR,6aR)-5-метил-1-[4-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)фенил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR(6aR)-5-метил-1-{4-[4-(6-метилпиперазин-3-ил)пиперазин-1-ил]фенил}октагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-5-метил-1-[4-(4-пиразин-2-илпиперазин-1-ил)фенил]ооктагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-5-метил-1-[4-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)фенил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол,

4-(4-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}пиперазин-1-ил)бензонитрил,

(3aR,6aR)-1-{4-[4-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-5-метил-1-[4-(4-пиримидин-5-илпиперазин-1-ил)фенил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-2-{4-[4-(5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)фенил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил,

(3aR,6aR)-1-(4-бензилфенил)-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-5-метил-1-(4-феноксифенил)октагидропиррол[3,4-b]пиррол,

1-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}-2-фенилэтанон,

(3aR,6aR)-1-[4-(4-бромфенокси)фенил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-пиррол,

4'-{4-[(3aR,6aR)-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенокси}-1,1'-бифенил-4-карбонитрил,

{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}(фенил)метанон,

4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]бензонитрил,

1-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}метанамин,

3-({4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]бензил}амино)бензонитрил,

5-этил-N-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]бензил}пиримидин-2-амин,

2-(5-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ил]фенил}пиридин-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он,

2-(6-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}пиридин-3-ил)пиридазин-3(2Н)-он,

2-(5-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он,

5-(4-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}пиперазин-1-ил)пиридин-2-карбонитрил,

(3aR,6aR)-1-[4'-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,

5-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридин-2-карбонитрил,

6-метил-2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1{2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-он,

(3aR,6aR)-5-метил-1-[4'-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-1-[4'-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-5-метил-1-[4'-(1-тритил-1Н-пиразол-4-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол,

(3aR,6aR)-5-метил-1-[4'-(1Н-пиразол-4-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]октагидропирроло[3,4-b]пиррол,

3-метил-1-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридин-2(1Н)-он,

5-метил-1-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил)пиридин-2(1Н)-он,

6-метил-1-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридин-2(1H)-он,

2-{4'-[(3aR,6aR)-5-этилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-он,

2-{4'-[(3aR,6aR)-5-циклобутилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-он,

2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}дигидропиридазин-3(2Н)-он.

15. Фармацевтическая композиция, включающая производные по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Производные октагидропирроло[3,4-b]пиррола, охватываемые общей формулой (II):

в которой R¹ означает алкил, С₃-С₅циклоалкил или (С₃-С₅циклоалкил)метил,

R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f каждый независимо означает водород, метил или фторметил,

R^3a, R^3b, R^3c и R^3d каждый независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, фторалкил, фторалкокси, алкокси, тиоалкокси, галоген и нитрил, при условии, что если по меньшей мере один R^3a, R^3b, R^3c и R^3d означает алкил, то по меньшей мере один R^3a, R^3b, R^3c и R^3d выбран из группы, включающей фторалкил, фторалкокси, алкокси, тиоалкокси, галоген или нитрил,

L¹ выбран из группы, вклчающей связь, кислород, серу, карбонил, алкилен, алкилкарбонил, алкиламино, -С(=N-Оалкил)-, NR⁴, -C(=O)NR⁴- и -NR⁴C(=O)-,

R⁴ означает водород или алкил,

Z означает R⁶ или группу -L³-Cy³,

R⁶ выбран из группы, включающей водород, ацил, ацилокси, алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксиимино, алкоксисульфонил, алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкинил, амидо, карбокси, циано, циклоалкил, фторалкокси, галогеналкокси, галогеналкил, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, меркапто, нитро, алкилтио, амино, NHR⁷, NR⁷R⁸, -N(R⁷)C(=O)R⁹, -C(=O)NR⁷R⁸ и N(R⁷)SO₂(R¹⁰),

L³ выбран из группы, включающей связь, кислород, серу, карбонил, алкилен, алкилкарбонил, алкиламино, -С(=N-Оалкил)-, NR¹¹, -C(=O)NR¹¹- и -NR¹¹C(=O)-,

Су³ выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил и гетероциклил,

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ в каждом случае независимо означают водород, С₁-С₄алкил, С₃-С₄циклоалкил или (С₃-С₄циклоалкил)амин, при условии, что Су³ является отличным от

17. Производные по п.16, в которых L¹ означает связь, Z означает группу -L³-Су³, и при условии, что если L¹ означает связь, Су¹ означает фенил, Z означает группу -L³-Су³ и L³ означает связь, то Су³ является отличным от

.

18. Способ лечения у млекопитающего заболевания или нарушения состояния организма, терапевтически чувствительного к модуляции активности рецептора гистамина-3, характеризующийся введением субъекту, страдающему или предрасположенному к указанному заболеванию или нарушению, терапевтически эффективного количества производного по п.16.

19. Способ по п.18, в котором Су² означает гетероарил или гетероциклил, где гетероарил или гетероциклил содержат 1, 2 или 3 гетероатома, которые выбраны из группы, включающей азот, кислород и серу, при условии, что по меньшей мере один гетероатом означает азот, при условии, что если L¹ означает связь, Z означает группу -L³-Су³, и при условии, что если L¹ означает связь, Су¹ означает фенил, Z означает группу -L³-Cy³ и L³ означает связь, то Су³ является отличным от

.

20. Способ по п.18, в котором указанное заболевание или нарушение выбрано из группы, включающей болезнь Альцгеймера в острой форме, астму, аллергический ринит, гиперактивность, связанную с нарушением внимания, биполярное нарушение, нарушение познавательной функции, нарушение познавательной функции при психиатрических нарушениях, нарушение памяти, нарушение обучения, деменцию, карциному кожи, злоупотребление лекарственными средствами, диабет, диабет типа II, депрессию, эпилепсию, нарушения желудочно-кишечного тракта, воспалительные заболевания, синдром резистентности к инсулину, нарушение суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, рак щитовидной железы, меланому, заболевание Меньера, метаболический синдром, легкую степень нарушения познавательной функции, мигрень, изменения настроения и внимания, укачивание в транспорте, нарколепсию, нейрогенные воспаления, ожирение, обессивно-компульсивное нарушение, боль, болезнь Паркинсона, поликстоз яичников, шизофрению, недостаточность познавательной функции при шизофрении, эпилептические припадки, септический шок, синдром X, синдром Туретта, головокружения и нарушения сна.

21. Способ по п.20, в котором указанное заболевание или нарушение выбрано из группы, включающей гиперактивность, связанную с нарушением внимания, болезнь Альцгеймера и деменцию.

22. Способ по п.20, в котором указанное заболевание или нарушение выбрано из группы, включающей шизофрению и нарушения познавательной функции при шизофрении.

23. Способ по п.20, в котором указанное заболевание или нарушение выбрано из группы, включающей нарколепсию, нарушения сна, аллергический ринит, астму и ожирение.

24. Способ получения производных октагидропирроло[3,4-b]пиррола, охватываемых общей формулой (IV):

,

где R¹ означает алкил, а Су¹A означает арил или гетероарил, в котором осуществляют алкилирование соединения формулы (III):

,

25. Способ по п.24, в котором для получения соединения формулы (III):

,

где Су¹ означает арил, вначале осуществляют нагревание смеси соединения формулы (IIIa):

где Р означает азотзащитную группу, с соединением формулы (IIIb):

где Су¹ означает арил, в присутствии основания на основе карбоната, источника палладия и реагента Xantphos в растворителе, с получением соединения формулы (IIIc):

затем нагревают смесь соединения формулы (IIIc) с соединением формулы (IIId):

в присутствии основания на основе карбоната и источника меди в высококипящем полярном растворителе, с получением соединения формулы (IIIe):

после чего из полученного соединения удаляют азотзащитную группу с образованием соединения (III).

26. Способ по п.25, в котором Су¹ означает фенил, а азотзащитная группа представляет собой этоксикарбонил.

27. Способ по п.25, в котором смесь соединения формулы (IIIa) с соединением формулы (IIIb) обрабатывают карбонатом цезия, источником палладия и реагентом Xantphos в растворителе.

28. Способ по п.27, в котором источником палладия является ацетат палладия или хлорид палладия.

29. Способ по п.28, в котором источником палладия является хлорид палладия.

30. Способ по п.25, в котором растворителем является толуол.

31. Способ по п.25, в котором смесь соединения формулы (IIIс) с соединением формулы (IIId) нагревают в присутствии карбоната калия, иодида меди(I) и 8-гидроксихинолина в высококипящем полярном растворителе.

32. Способ по п.25, в котором соединение формулы (IIIс) с соединением формулы (IIId) нагревают в присутствии карбоната калия и порошкообразной меди в высококипящем полярном растворителе.

33. Способ по п.31 или п.32, в котором высококипящий полярный растворитель выбран из группы, включающей N,N-диметилформамид, диметилацетамид, пиридин и 4-метилпиридин.

34. Способ по п.33, в котором высококипящий полярный растворитель представляет собой N,N-диметилформамид.

35. Способ по п.25, в котором для удаления азотзащитной группы из соединения формулы (IIIe) указанное соединение обрабатывают безводным бромистым водородом или хлористым водородом в уксусной кислоте.

36. Способ по п.25, в котором для удаления азотзащитной группы из соединения формулы (IIIe) указанное соединение обрабатывают основанием.

37. Способ по п.24, в котором алкилирование осуществляют обработкой смеси соединения формулы (III) и формальдегида, ацетальдегида или циклоалкилкетонов триацетоксиборгидридом натрия, цианоборгидридом натрия или боргидридом натрия.

38. Способ по п.37, в котором алкилирование осуществляют обработкой смеси соединения формулы (III) и формальдегида триацетоксиборгидридом натрия.

39. Способ получения производных октагидропирроло[3,4-b]пиррола, охватываемых общей формулой (IV):

где R¹ означает алкил, в котором сначала получают дибензоил-D-тартрат этилового эфира (3aR,6aR)-гексагидропирроло[2,3-с]пиррол-5(1Н)-карбоновой кислоты, обрабатывают полученное соединение основанием с получением соединения формулы (IIIa), где Р означает азотзащитную группу, затем нагревают полученное соединение с соединением формулы (IIIb):

после чего нагревают соединение формулы (IIIc) с соединением формулы (IIId):

и с основанием на основе карбоната и источника меди в высококипящем полярном растворителе, с получением соединения формулы (IIIe):

затем удаляют азотзащитную группу из полученного соединения с образованием соединения формулы (III), после чего последнее алкилируют с получением соединения формулы (IV).

40. Производные октагидропирроло[3,4-b]пиррола, охватываемые общей формулой (III):

в которой Су¹ означает арил или его соль.

41. Производные октагидропирроло[3,4-b]пиррола, представляющие собой дибензоил-D-тартрат этилового эфира (3aR,6aR)-гексагидропирроло-[2,3-с]пиррол-5(1Н)-карбоновой кислоты.

42. Способ получения дибензоил-D-тартрат этилового эфира (3aR,6aR)-гексагидропирроло-[2,3-с]пиррол-5(1Н)-карбоновой кислоты, в котором осуществляют взаимодействие этилового эфира (3aR,6aR)-гексагидропирроло[2,3-с]пиррол-5(1Н)-карбоновой кислоты с моногидратом D-дибензоилвинной кислоты.

43. Производные октагидропирроло[3,4-b]пиррола, выбранные из группы, включающей:

форму А моногидрата L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгекса-гидропирроло-[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}-пиридазин-3(2Н)-она,

форму В моногидрата L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгекса гидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}-пиридазин-3(2Н)-она,

гидрохлоридтриполугидрата L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгекса-гидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она,

безводный L-тартрат 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b] пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она, и

безводный гидрохлорид L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она.

44. Моногидрат L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}-пиридазин-3(2Н)-она в кристаллической форме А, которая имеет по меньшей мере один характеристический пик на порошковой рентгенограмме при следующих значениях углов 2θ: 3,90±0,2, 16,72±0,2, 16,99±0,2, 17,17±0,2, 18,12±0,2, 19,72±0,2, 19,98±0,2, 20,25±0,2, 23,96±0.2, 27,65±0,2 и 28,93±0,2.

45. Моногидрат L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил} пиридазин-3(2Н)-она в кристаллической форме В, которая имеет по меньшей мере один характеристический пик на порошковой рентгенограмме при следующих значениях углов 2θ: 4,39±0,2, 10,45±0,2, 11,92±0,2, 12,52±0,2, 13,45±0,2, 16,71±0,2, 16,92±0,2, 17,62±0,2, 17,90±0.2, 19,01±0,2, 20,46±0,2 и 28,93±0,2.

46. Триполугидрат гидрохлорида L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она в кристаллической форме, которая имеет по меньшей мере один характеристический пик на порошковой рентгенограмме при следующих значениях углов 2θ: 4,03±0,2, 13,92±0,2, 15,55±0,2, 15,61±0,2, 15,93±0,2, 16,15±0,2, 24,37±0,2, 24,66±0,2, 25,12±0,2, 25,68±0,2 и 27,90±0,2.

47. L-тартрат 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метил-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она в кристаллической безводной форме, которая имеет по меньшей мере один характеристический пик на порошковой рентгенограмме при следующих значениях углов 2θ: 4,34±0,2, 8,69±0,2, 13,04±0,2, 15,82±0,2, 17,11±0,2, 18,35±0,2, 18,93±0,2, 20,74±0,2, 22,40±0,2, 23,04±0,2 и 26,450±0,2.

48. Гидрохлорид L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она в кристаллической безводной форме, которая имеет по меньшей мере один характеристический пик на порошковой рентгенограмме при следующих значениях углов 2θ: 6,27±0,2, 12,59±0,2, 15,15±0,2, 16,71±0,2, 18,49±0,2, 18,95±0,2, 20,31±0,2, 20,97±0,2, 22,44±0,2, 23,82±0,2, 24,03±0,2, 24,67±0,2, 31,90±0,2, и 32,75±0,2.

49. Моногидрат L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она в практически чистой кристаллической форме А.

50. Моногидрат L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она в практически чистая кристаллическая форма В.

51. Триполугидрат гидрохлорида L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она в практически чистой кристаллической форме.

52. L-тартрат 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она в практически чистой кристаллической безводной форме.

53. Гидрохлорид L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она в практически чистой кристаллической безводной форме.

54. Моногидрат L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}-пиридазин-3(2Н)-она в кристаллической форме А, параметры кристаллической ячейки которой следующие: а равно 7,6 Е, b равно 7,4 Е, с равно 22,7 Е, а угол решетки β составляет 94,1°.

55. Моногидрат L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}-пиридазин-3(2Н)-она в кристаллической форме В, параметры кристаллической ячейки которой составляют: а равно 7,6 Е, b равно 8,7 Е, с равно 40,3 Е.

56. Триполугидрат гидрохлорида L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она в кристаллической форме, параметры кристаллической ячейки которого следующие: а равно 7,3 Е, b равно 7,4 Е, с равно 22,2 Е, а углы ячейки α, β и γ соответственно, составляют 86,3, 81,0 и 77,3°.

57. Способ получения 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло-[3,4-b]-пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она, в котором осуществляют перекристаллизацию L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгекса-гидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она в воде и диметилацетамиде или ацетоне.