RU2008102117A - 2-замещенные бензимидазолы - Google Patents

Abstract

1. Соединение, имеющее формулу ! ! его аддитивная соль или стереохимически изомерная форма, где ! Q означает гидрокси, C1-6алкилокси, C1-6алкилкарбониламино, C1-6алкилоксикарбониламино, карбоксил, С1-6алкилоксикарбонил, C1-6алкилкарбонил, циано, аминокарбонил, моно- или ди(С1-6алкил)аминокарбонил, полигалогенC1-6алкил; ! каждый Alk независимо представляет собой С1-6алкандиил; ! R1 означает Ar2 или моноциклический или бициклический гетероцикл, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, хинолинила, хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, пиридопиридила, нафтиридинила, 1Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, 3Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, имидазо[1,2-a]пиридинила и 2,3-дигидро-1,4-диоксино[2,3-b]пиридила; где каждый из указанных моноциклических или бициклических гетероциклов необязательно может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо, выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, амино, циано, карбоксил, C1-6алкил, C1-6алкилокси, C1-6алкилтио, С1-6алкилоксиС1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, моно- или ди(C1-6алкил)амино, моно- или ди(C1-6алкил)аминоC1-6алкил, полигалогенС1-6алкил, С1-6алкилкарбониламино, C1-6алкилоксикарбонил, аминокарбонил, моно- и диC1-6алкиламинокарбонил; ! R2 означает атом водорода или С1-6алкил; ! R3 и R4 независимо друг от друга обозначают атом водорода, C1-6алкил, Ar2, Ar2С1-6алкил, C1-6алкилкарбонил, Ar2карбонил, Ar2C1-6алкилкарбонил, C1-6алкилсульфонил, аминосульфонил, Ar1сульфонил, Ar1

Claims (11)

1. Соединение, имеющее формулу

его аддитивная соль или стереохимически изомерная форма, где

Q означает гидрокси, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилкарбониламино, C_1-6алкилоксикарбониламино, карбоксил, С_1-6алкилоксикарбонил, C_1-6алкилкарбонил, циано, аминокарбонил, моно- или ди(С_1-6алкил)аминокарбонил, полигалогенC_1-6алкил;

каждый Alk независимо представляет собой С_1-6алкандиил;

R¹ означает Ar² или моноциклический или бициклический гетероцикл, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, хинолинила, хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, пиридопиридила, нафтиридинила, 1Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, 3Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, имидазо[1,2-a]пиридинила и 2,3-дигидро-1,4-диоксино[2,3-b]пиридила; где каждый из указанных моноциклических или бициклических гетероциклов необязательно может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо, выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, амино, циано, карбоксил, C_1-6алкил, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилтио, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, моно- или ди(C_1-6алкил)амино, моно- или ди(C_1-6алкил)аминоC_1-6алкил, полигалогенС_1-6алкил, С_1-6алкилкарбониламино, C_1-6алкилоксикарбонил, аминокарбонил, моно- и диC_1-6алкиламинокарбонил;

R² означает атом водорода или С_1-6алкил;

R³ и R⁴ независимо друг от друга обозначают атом водорода, C_1-6алкил, Ar², Ar²С_1-6алкил, C_1-6алкилкарбонил, Ar²карбонил, Ar²C_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкилсульфонил, аминосульфонил, Ar¹сульфонил, Ar¹ C_1-6алкилсульфонил, C_1-6алкилоксиC_1-6алкил, аминоC_1-6алкил, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, аминокарбонилC_1-6алкил, C_1-6алкилоксикарбонилC_1-6алкил, гидроксикарбонилC_1-6алкил, аминосульфонилC_1-6алкил, Het, Het-С_1-6алкил, Het-карбонил, Het-сульфонил, Het-С_1-6алкилсульфонил и Het-С_1-6алкилкарбонил;

Ar¹ означает фенил или фенил, замещенный 1 или несколькими заместителями, например, 2, 3 или 4, выбранными из галогена, гидрокси, С_1-6алкила, гидроксиC_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкила и С_1-6алкилокси;

Ar² означает фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, например, 2, 3, 4 или 5, выбранными из галогена, циано, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, цианоС_1-6алкила, цианоC_2-6алкенила, цианоC_2-6алкинила, Ar¹, Ar¹C_1-6алкила, R^5b-O-, R^5b-S-, -N(R^5aR^5b), полигалогенС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкилокси, R⁶-C(=O)-, R^5b-O-C(=O)-, N(R^5aR^5b)-C(=O)-, N(R^5aR^5b)-сульфонила, R^5b-O-С_1-6алкила, R^5b-S-C_1-6алкила, R⁶-S(=O)₂-С_1-6алкила, N(R^5aR^5b)-C_1-6алкила, R⁶-C(=O)-C_1-6алкила, R^5b-O-C(=O)-C_1-6алкила, N(R^5aR^5b)-C(=O)-C_1-6алкила, R⁶-C(=O)-NR^5b-, R⁶-S(=O)₂-амино, R⁶-C(=O)-O-, R⁶-C(=O)-NR^5b-C_1-6алкила, R⁶-C(=O)-O-С_1-6алкила;

R^5a означает атом водорода, С_1-6алкил, Ar¹, Ar¹C_1-6алкил, C_1-6алкилкарбонил, Ar¹карбонил, Ar¹С_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкилсульфонил, Ar¹сульфонил, Ar¹C_1-6алкилсульфонил, C_1-6алкилоксиC_1-6алкил, аминоC_1-6алкил, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, Het, Het-C_1-6алкил, Het-карбонил, Het-сульфонил, Het-C_1-6алкилкарбонил;

R^5b означает атом водорода, С_1-6алкил, Ar¹ или Ar¹C_1-6алкил;

R⁶ означает C_1-6алкил, Ar¹ или Ar¹C_1-6алкил;

Het означает гетероцикл, выбранный из тетрагидрофуранила, тетрагидротиенила, пирролидинила, пирролидинонила, фуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, тетрагидрохинолинила, хинолинила, изохинолинила, бензодиоксанила, бензодиоксолила, индолинила, индолила, каждый из указанных гетероциклов необязательно может быть замещен оксо, амино, Ar¹, С_1-6алкилом, аминоC_1-6алкилом, Ar¹C_1-6алкилом, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоC_1-6алкилом, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, гидроксиC_1-6алкилом, C_1-6алкоксиС_1-6алкилом, цианоC_1-6алкилом, аминокарбонилC_1-6алкилом, моно- или ди(C_1-6алкил)аминокарбонилС_1-6алкилом, карбоксилС_1-6алкилом, C_1-6алкоксикарбонилC_1-6алкилом.

2. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (I-a):

где Q, R¹, Alk и R², R³ и R⁴ являются такими, как заявлено в п.1.

3. Соединение по пп.1 и 2, где R¹ означает пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидрокси, C_1-6алкил, галоген, С_1-6алкилокси, Ar¹C_1-6алкилокси и (С_1-6алкилокси)С_1-6алкилокси.

4. Соединение по п.1, где каждый Alk означает метилен.

5. Соединение по п.1, где R² означает атом водорода.

6. Соединение по п.1, где R³ означает атом водорода, гидроксиC_1-6алкил, аминокарбонилC_1-6алкил, моно- и ди(C_1-6алкил)аминокарбонилC_1-6алкил.

7. Соединение по п.1, где R⁴ означает Ar².

8. Соединение по п.1, где Q означает гидрокси, С_1-6алкилокси, C_1-6алкилкарбониламино, карбоксил, аминокарбонил, моно- или ди(С_1-6алкил)аминокарбонил.

9. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8.

10. Соединение по любому из пп.1-8 для применения в качестве лекарственного средства.

11. Способ получения соединения по любому из пп.1-8, где указанный способ включает:

(a) взаимодействие бензимидазольного производного формулы (II) с амином формулы (III), как показано на следующей реакционной схеме:

где W означает подходящую уходящую группу;

(b) проведение восстановительного аминирования, исходя из альдегида или кетона формулы (IV), где Alk' имеет такое же значение, как радикал Alk, но отсутствует один атом водорода; где промежуточное соединение (IV) подвергают взаимодействию с амином (III) в присутствии восстановителя:

где Q, Alk, R¹, R², R³, R⁴ на приведенных выше схемах имеют значения, определенные в любом из пп.1-8;

(c) преобразование соединения формулы (I) в его солевую форму обработкой основанием или кислотой или, наоборот, преобразование солевой формы соединения формулы (I) в его свободную форму обработкой кислотой или основанием.