RO119618B1

RO119618B1 - Sinteza derivaţilor de 2-oxazolidinonă printr-un procedeu într-un singur reactor

Info

Publication number: RO119618B1
Application number: RO98-00214A
Authority: RO
Inventors: Rajnikant Patel
Original assignee: The Wellcome Foundation Limited
Priority date: 1995-08-07
Filing date: 1996-08-02
Publication date: 2005-01-28
Also published as: BR9609830A; CN1403455A; CN1092657C; HK1047094B; KR19990036165A; PT1227095E; NO980522D0; EP1227095A3; IL123171A0; DK1227095T3; CZ35298A3; ATE325121T1; DE69624825D1; JP3729503B2; CZ293050B6; HUP9900188A2; TW358811B; JP2006225406A; RO121816B1; ES2261545T3

Abstract

Prezenta invenţie se referă la un procedeu îmbunătăţit pentru prepararea de derivaţi de indol substituiţi, care sunt utili pentru tratamentul şi profilaxia migrenei. Mai precis, prezenta invenţie furnizează un procedeu îmbunătăţit pentru prepararea agonistului receptorului similar lui 5-HT1 (S)-4-acoladă, paranteză mare3-paranteză mare2-(dimetilamino)etilparanteză mare-1H-indol-5-ilparanteză maremetilacoladă-2-oxazolidinona, care este cunoscută a fi eficientă pentru tratamentul migrenei. ŕ

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu îmbunătățit pentru prepararea de derivați de indol substituiți, care sunt utili pentru tratamentul și profilaxia migrenei. Mai precis, prezenta invenție furnizează un procedeu îmbunătățit pentru prepararea agonistului receptorului similar lui 5-HT, (S)-4-{[37[2-(dimetilamino)etil]-1 H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinona, care este cunoscută a fi eficientă pentru tratamentul migrenei.

Agoniști de receptori similari lui 5-HT, selectivi sunt cunoscuți a fi agenți teraputici activ. Receptorul similar lui 5-HT, mediază vasoconstricția și astfel modifică curgerea sângelui în patul vascular al carotidei. Publicația brevetului european 0313397 descrie o clasă de agoniști receptori similari lui 5-HT, care sunt benefici pentru tratamentul sau profilaxia stărilor în care este indicată vasoconstricția în patul vascular al carotidei, de exemplu migrena, stare asociată cu dilatarea excesivă a sistemului vascular al carotidei.

Publicația internațională WO91/18897 descrie o altă clasă de compuși prezentând un agonism receptor “similar lui 5-HT! excepțional și absorbție excelentă după dozarea orală. Aceste proprietăți fac ca, respectiv, compușii dezvăluiți în WO91/18897 să fie deosebit de utili pentru anumite aplicații medicale, și anume profilaxia și tratamentul migrenei, “cluster headache” și durerea de cap asociată cu tulburări vasculare, la care ne vom referi în continuare, cu denumirea generică “migrenă”. Un compus preferat în mod deosebit, descris în WO91/18897, este (S)-N,N-dimetil-2-[5-(2-ox<?-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol-3-il] etilamina, care este, de asemenea, cunoscută ca (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1 H-indol-5il]metil}-2-oxazolidinonă și poate fi reprezentată prin formula I:

Compusul cu formula I poate exista sub forma enantiomerului său (S) sau (R) și este în mod specific exemplificat în WO91/18897. în WO91/18897 sunt sugerate un număr de căi posibile pentru prepararea compusului cu formula I.

S-a descoperit acum un nou procedeu pentru prepararea compusului cu formula I. Acest procedeu este avantajos față de procedeele descrise în WO91/18897 prin aceea că permite obținerea produsului final cu un randament mare pe scară largă și în formă pură, prin utilizarea unui procedeu într-un singur reactor, evitând astfel necesitatea izolării intermediarilor care consumă timp și este costisitoare. Noul procedeu evită de asemenea necesitatea unor reactivi periculoși ca fosgen sau a unor reactivi periculoși pentru mediul înconjurător, cum ar fi clorură de staniu.

Prezenta invenție se referă la un procedeu îmbunătățit pentru prepararea (S)-4-{[3[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonei, cu formula I:

care cuprinde etapele de:

RO 119618 Β1

a) formare a unui carbamat din clorhidratul 4-nitro-(L)-fenilalaninatului de metil,

prin adăugarea carbonatului de sodiu, a sau bicarbonatului de sodiu și a cloroformiatului de n-butil și reacția lor pentru a da metil-(S)-N-butoxicarbonil-4-nitrofenilalaninat, reprezentat prin formula III:

c₄h₉o₂chn

co₂ch₃

b) reducere a compusului cu formula III, pentru a da metil (S)-N-butoxicarbonil-4amino-fenilalaninat, reprezentat prin formula IV:

c) reducerea grupării esterice metil -CO₂CH₃ din compusul cu formula IV, pentru a da (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninol reprezentat prin formula V: 31

d) închidere a inelului compusului cu formula V pentru a da (S)-4-(4-aminobenzil)-2oxazolidinona, reprezentată prin formula VI:

RO 119618 Β1

e) preparare a sării de diazoniu a compusului VI, urmată de reducere pentru a da clorhidratul hidrazinei (S)-4-(4-hidrazinobenzil)-2-Oxazolidinonei, reprezentată prin formula

VII:

NHNHjHCl (VII)

f) reacția Fischer a compusului cu formula VII, pentru a da compusul cu formula I, în care etapele a) la d) sunt efectuate printr-un procedeu într-un singur reactor, urmat de izolarea compusului cu formula VI și apoi un al doilea procedeu într-un singur reactor pentru etapele e) și f).

Invenția se referă, de asemenea, la intermediarii reprezentați prin formulele III, IV Și V,

C^EjOjCHN

(ΙΠ)

utilizați pentru realizarea procedeului de preparare a (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1 H-indol5-il]metil}-2-oxazolidinonei cu formula I.

Invenția se referă și la un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula III:

care cuprinde reacția unui compus cu formula II:

RO 119618 Β1

(Π) cu carbonat de sodiu, sau bicarbonat de sodiu și cloroformiat de n-butil.

Un alt aspect al invenției se referă la un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula IV:

care cuprinde reducerea unui compus cu formula III.

(ΙΠ) într-un alt aspect, invenția se referă la un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula V:

care cuprinde reducerea unui compus cu formula IV:

RO 119618 Β1

De asemenea, prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula VI:

care cuprinde închiderea unui inel în compusul cu formula V.

Prezenta invenție se referă în continuare la utilizarea intermediarilor cu formulele III,

IV și V pentru prepararea unui compus cu formula I, care este cuprins într-o compoziție, pentru utilizare în medicină.

Un alt aspect al invenției se referă la utilizarea intermediarilor cu formulele III, IV și

V pentru prepararea unui compus cu formula I, care este cuprins într-o compoziție utilizată în tratamentul migrenei.

Avantajele pe care le prezintă procedeul prezentei invenții față de procedeele descrise în WO 91/18897 constau în aceea că acest procedeu permite obținerea produsului final cu un randament mare la scară largă și în formă pură, prin utilizarea unui procedeu într-un singur reactor, evitând astfel necesitatea izolării intermediarilor care consumă timp și este costisitoare. Noul procedeu evită de asemenea utilizarea de reactivi periculoși, cum ar fi fosgenul, sau reactivi periculoși pentru mediul înconjurător, cum ar fi clorură de staniu.

în mod adecvat, una sau mai multe din etapele a) până la f) sunt efectuate utilizând un procedeu într-o singură etapă. De preferință etapele a) până la d) sunt efectuate printr-un procedeu într-o singură etapă, urmat de izolarea compusului cu formula VI și apoi un alt procedeu într-o singură etapă pentru etapele e) și f). Etapa a) este în mod adecvat efectuată în prezența unui solvent, de exemplu acetat de etil apos sau dioxan. Este preferat acetatul de etil apos. Carbonatul de sodiu este preferat bicarbonatului de sodiu și este de preferință adăugat înaintea cloroformiatului de n-butil. Reacția este în mod adecvat efectuată la temperatură moderată, în mod adecvat între 5 și 60°C. De preferință reacția este efectuată la 15...35°C. într-un exemplu de realizare, preferat în mod special, adăugarea carbonatului de sodiu are loc la o temperatură de aproximativ 20°C și adăugarea cloroformiatului de Nbutil are loc la o temperatură de aproximativ 30°C. Etapa de reducere b) este în mod adecvat efectuată în prezența unui solvent organic, de exemplu acetat de etil sau etanol. De preferință, etapa b) este efectuată printr-un procedeu într-un singur reactor, utilizând soluția de acetat de etil a compusului cu formula III, care rezultă din etapa a). în mod adecvat, etapa b) este efectuată prin hidrogenare, de preferință în prezența unui catalizator cum ar fi paladiu pe cărbune. Reacția poate fi efectuată sub o atmosferă de azot, utilizând hidrogen la presiune atmosferică, la temperatura camerei. Hidiugeiîărea este, de preferință, efectuată

RO 119618 Β1 la aproximativ 20 psi hidrogen, la o temperatură ridicată, de exemplu 30 până la 50C. 1

Soluția compusului cu formula I V în acetat de etil, rezultată, este, de preferință, transformată într-o soluție butanolică care poate fi utilizată direct, ca parte a unui procedeu într-un singur 3 reactor, în etapa c). Această transformare poate fi efectuată în mod adecvat prin distilarea parțială a soluției de acetat de etil, urmată de adăugarea de butanol și fracționare pentru 5 îndepărtarea acetatului de etil. Reducerea esterului metilic din etapa c) este în mod adecvat efectuată în prezența unui solvent, de exemplu SVM sau n-butanol. De preferință, etapa c) 7 este efectuată ca parte a unui procedeu într-un singur reactor, prin prepararea unei soluții în n-butanol dintr-o soluție în acetat de etil a compusului cu formula IV și apoi reducând 9 direct soluția în n-butanol. Reducerea este, de preferință, efectuată utilizând borohidrură de sodiu și este efectuată în mod convenabil la temperatură moderată, în mod adecvat 11

20.. .40’C. De preferință, reducerea este efectuată în două faze: prima fază fiind efectuată sub azot la o temperatură de aproximativ 25’C, cea de-a doua fază fiind efectuată la 13 aproximativ 30°C. Soluția de n-butanol rezultată, a compusului cu formula V, poate apoi fi uscată utilizându-se acid clorhidric și amoniac. Soluția n-butanolică uscată poate fi utilizată 15 direct în etapa d) ca parte a unui procedeu într-un singur reactor. Etapa d) este, de preferință, efectuată pe o soluție uscată, de exemplu o soluție uscată butanolică a compusului 17 cu formula V. O astfel de soluție butanolică uscată poate fi în mod avantajos preparată prin uscarea soluției n-butanolice care rezultă din etapa c). Soluția n-butanolică uscată este, de 19 preferință, decolorată utilizând cărbune, înaintea efectuării reacței de închidere a inelului, închiderea inelului poate fi în mod avantajos efectuată utilizând metoxid de sodiu, în mod 21 adecvat într-un solvent alcoolic, de exemplu metanol. Cel mai preferabil, închiderea inelului este efectuată utilizând o soluție de metoxid de sodiu în metanol 30%. Reacția este de 23 preferință efectuată la o temperatură ridicată care este în mod adecvat în intervalul

50.. .20°C. De preferință, reacția este efectuată la aproximativ 85’C. Compusul rezultat, cu 25 formula VI, poate fi apoi izolat. Această izolare poate fi efectuată prin metode standard de centrifugare, filtrare și uscare. 27

Etapa e) este, de preferință, efectuată pe compusul izolat cu formula VI. Izolarea poate fi realizată, de exemplu, utilizând tehnici binecunoscute de centrifugare, filtrare și 29 uscare. Formarea sării de diazoniu poate fi efectuată utilizând o soluție apoasă de nitrit de sodiu, de preferință în prezența acidului clorhidric concentrat, la temperatură scăzută. De 31 preferință, formarea sării este efectuată la temperatură scăzută, de exemplu O...5°C.

Formarea hidrazinei este apoi realizată din soluția de sare de diazoniu utilizând sulfitul de 33 sodiu ca agent reducător. Sulfitul de sodiu este în mod adecvat sub forma unei soluții apoase. Reducerea este efectuată în mod avantajos în două faze: prima constând în adău- 35 garea sulfitului de sodiu; a doua constând în adăugarea de acid clorhidric. De preferință, prima fază este efectuată la o temperatură sub 10°C. A doua fază este, de preferință, 37 efectuată la o temperatură ridicată, de exemplu 55...60°C.

Soluția compusului cu formula VII, care rezultă din etapa e) este, de preferință, 39 utilizată direct în etapa f) ca procedeu într-un singur reactor. Etapa f) este o reacție Fischer.

S-a găsit că este avantajoasă efectuarea acestei reacții la o diluție relativ mare pentru a 41 maximiza puritatea produsului final. în mod corespunzător, soluția care rezultă din etapa e) este, de preferință, diluată cu apă. Reacția Fischer este apoi efectuată prin adăugarea 4,4- 43 dietoxi-N,N-dimetilbutilaminei, în mod adecvat sub o atmosferă de azot. De preferință, când este adăugată 4,4-dietoxi-N,N-dimetilbutilamina, soluția diluată este la temperatură ridicată. 45 O temperatură adecvată este cuprinsă în intervalul 75...105°C și este, de preferință, de aproximativ 90°C. Reacția are loc, de preferință, la reflux. 47

RO 119618 Β1

Când reacția este completă, compusul cu formula I poate fi extras utilizând tehnici standard. în mod adecvat, produsul de reacție refluxat este răcit și adus la pH de aproximativ 7, iitilizându-se de exemplu hidroxid de sodiu. Produsul cu pH ajustat poate apoi fi extras cu acetat de etil și stratul apos ajustat la pH aproximativ 10 cu hidroxid de sodiu. Produsul se poate extrage la aproximativ 50*C, urmată de tehnici standard de decolorare, filtrare, distilare, centrifugare și uscare. O schemă de reacție, preferată în mod special pentru prepararea compusului cu formula I, este:

Hali -UMoxiaxborul-4-n^{«mHaitinci

Bowhidrnn de sodh n-tatand (5>-N-Betu?0c^ibcrd-4-ainHwfcr»fal3rant>l mefaxid de srxfai a-fcutaaol

Metî^S)-N-bixocuau^oafl-4-*KânoGsiilabjiinat (P Nitru deecxtu. acid darhidrie (2)Sulfitda todin, Acid clorhidric

dodădxot de (^4-(4-HdraztaobartziI^2-aia3<Jici*o«a (S)-4-(Â-munobMui>2-<i3tflaaManc«ei

Purificarea (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1 H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonei se poate efectua printr-un procedeu care cuprinde etapele de:

a) dizolvare a (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etilJ-1 H-indol-5-il]metilj-2-oxazolidinonei brute într-un amestec la reflux de etanol în acetat de etil și filtrarea soluției fierbinți;

RO 119618 Β1

b) răcirea lentă a soluției filtrate la o temperatură de aproximativ 5‘C; 1

c) centrifugarea produsului din etapa b), spălarea cu acetat de etil apoi uscare; și

d) tratarea cu acetonă pentru îndepărtarea acetatului de etil solvatat. 3

De preferință, amestecul de reflux este 10% etanol în acetat de etil. Soluția fierbinte este în mod adecvat decolorată utilizând cărbune decolorant înainte de filtrare, utilizând un 5 material auxiliar de filtrare. Soluția filtrată, răcită, din etapa b) este în mod adecvat agitată înaintea centrifugării o perioadă îndelungată, care este preferabil de aproximativ 18 h. Etapa 7 de uscare a etapei c) este, de preferință, efectuată sub vid. în mod adecvat, produsul este uscat la o temperatură moderată, de exemplu 4O...6O”C, care este, de preferință, de 9 aproximativ 50’C. Produsul solid uscat din etapa c) este în mod avantajos tratat cu un amestec de 20% acetonă în apă, la temperatură moderată, de preferință 15...30°C, de 11 exemplu la temperatura camerei. Suspensia rezultată este apoi răcită la o temperatură redusă, de preferință aproximativ 5’C și agitată. Produsul este apoi centrifugat, spălat cu 13 acetat de etil și uscat, de preferință sub vid, la o temperatură de aproximativ 45°C.

Produsul rezultat este un solid nesolvatat, de înaltă puritate.15

Sub un al treilea aspect, prezenta invenție furnizează (S)-4-{[3-[2-(dimetilaminojetil]1 H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinona nesolvatată, pură.17

Sub alte aspecte, invenția furnizează compuși cu formulele III, IV, V și VI definiți anterior.19

Sub alte aspecte, invenția furnizează procedee pentru prepararea compușilor cu formulele III, IV, V și VI după cum urmează.21

Compusul (III): procedeu etapa a) din primul aspect al invenției și, de preferință, conform descrierii de la pag. 6;23

Compus (IV): procedeu etapa b) din primul aspect al invenției și, de preferință, conform descrierii din paragraful din pag.6;25

Compus (V): procedeu etapa c) din primul aspect al invenției și, de preferință, conform descrierii din pag. 7; și27

Compus (VI): procedeu etapa d) din primul aspect al invenției și, de preferință, conform descrierii din pag. 8.29

Invenția va fi acum descrisă prin următoarele exemple:

Exempl ul 1. Procedeu pentru prepararea la scară mare a (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)31 etil]-1 H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonei

FAZA 1: Prepararea clorhidratului 4-nitro-(L)-fenilalaninatului de metil33

C1₀H13N₂O₄CI ^9^10^2^4

M. molec. 210,18

M. molec. 260,67

RO 119618 Β1

MATERIALE	CANTITATE	MOLI
4-nitro-(L)-fenilălanină	100,0 kg	475,8 .
Metanol	599,01
Acid clorhidric	45,3 kg	1241,6
Metanol (spălare)	66,81

Se prepară o soluție metanolică de acid clorhidric trecând acid clorhidric gazos într-un reactor care conține metanol, menținându-se temperatura sub 25°C. Se încarcă în reactor 4-nitro-(L)-fenilalanina și se refluxează timp de aproximativ 1 h. Se răcește la aproximativ 0“C și se centrifughează produsul (clorhidratul 4-nitro-(L)-fenilalaninatului de metil). Produsul se spală cu metanol și se usucă la vid la 50°C.

FAZA 2: Prepararea (S)-N-butoxicarbonil-4-nitrofenilalaninatului de metil

MATERIALE	CANTITATE [kg]	MOLI
Clorhidrat de 4-nitro-(L)-fenilalaninat de metil	45,0	172,7
Carbonat de sodiu	20,1	189,6
Cloroformiat de n-butil	24,0	175,8
Acetat de etil	248,0
Apă (demineralizată)	100,0
Apă (spălare)	50,0

Mod de lucru

Se încarcă în reactor apa demineralizată, clorhidratul de 4-nitro(L)-fenilalaninat de metil, carbonatul de sodiu și acetatul de etil și se răcește conținutul la aproximativ 20°C, sub agitare. Se adaugă la amestecul de reacție cloroformiatul de n-butil, temperatura menținându-se la aproximativ 30°C și se agită timp de aproximativ 30 min. Se separă stratul apos și se spală soluția de acetat de etil cu apă. Soluția în acetat de etil a metil (S)-Nbutoxicarbonil-4-nitrofenilalaninatului este utilizată direct în următoarea fază.

FAZA 3: Prepararea (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninatului de metil

RO 119618 Β1

QlS^O^Og C₁₅H22N₂O₄

Μ. molec. 324,33 Μ. Molec. 294,33

MATERIALE	CANTITATE	MOLI
(S)-N-butoxicarbonil-4-nitrofenilalaninatului de metil	56,0 kg	172,7
Acetat de etil	252,0 kg
5% paladiu pe cărbune (umiditate 55% apă)	5,0 kg
Acetat de etil (spălare pe filtru)	18,0 kg
Carbonat de sodiu	12,5 kg
Apă (demineralizată)	100,0 kg
Material auxiliar de filtrare	3,5 kg
Hidrogen	după necesitate
Butanol	247,1 kg

Mod de lucru

Se încarcă în reactor catalizatorul 5% paladiu pe cărbune, soluția în acetat de etil a metil (S)-N-butoxicarbonil-4-nitrofenilalaninatului și se hidrogenează la aproximativ 20 psi hidrogen, menținându-se temperatura între 30 și 50°C. La terminarea reacției se filtrează catalizatorul prin materialul auxiliar de filtrare și se spală cu acetat de etil. Se spală soluția de acetat de etil cu o soluție apoasă de carbonat de sodiu. Soluția în acetat de etil a metil (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninatului este parțial distilată, se adaugă butanol și amestecul este fracționat pentru a îndepărta acetatul de etil. Soluția butanolică este utilizată direct în următoarea fază.

FAZA 4: Prepararea (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninolului

C₁₅H₂₂N₂O₄ c₁₄h₂₂n₂o₃

M. molec. 294,33 M. molec. 266,34

MATERIALE	CANTITATE	MOLI
(S)-N-Butoxicarbonil-4-aminofenilalaninat de metil	50,8 kg	172,8
n-butanol	305 I
Borohidrură de sodiu (total)	6,5 kg	172,8
Acid clorhidric conc.	20,2 I	300,0
Apă (demineralizată-pentru diluarea acidului)	20,2 kg
Apă (demineralizată)	150,0 kg
Soluție de amoniac conc. (d = 0,88)	14,6 I

RO 119618 Β1

Mod de lucru

Se încarcă în reactor soluția butanolică de (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninat din faza 3, și se diluează la volumul necesar cu n-butanol. Se răcește conținutul reactorului la aproximativ 25’C. Sub o atmosferă de azot se adaugă jumătate din cantitatea de borohidrură de sodiu necesară, în timp ce se menține temperatura de reacție la aproximativ 25°C. Se agită timp de 3 h și apoi se adaugă cea de-a doua jumătate de cantitate de borohidrură de sodiu. Se agită în continuare amestecul timp de 5 h și se încălzește la 35’C. După acest timp se agită amestecul de reacție timp de 12 h și apoi se adaugă lent acid clorhidric apos, menținându-se temperatura la aproximativ 30“C, pentru a descompune orice exces de borohidrură de sodiu. Se adaugă apă, se încălzește la aproximativ 35°C și se adaugă soluție de amoniac pentru a ajusta pH-ul la aproximativ pH 10. Se separă stratul apos și, menținându-se temperatura la aproximativ 35°C, se spală stratul organic cu apă. Se distilează o parte din butanol, uscându-se în același timp soluția prin distilare azeotropă. Soluția de butanol uscată este utilizată direct în următoarea etapă.

FAZA 5: Prepararea (S)-4-(4-aminobenzil)-2-oxazolidinonei

C₁₄H₂₂N₂O₃ c₁₀h₁₂n₂o₂

M. molec. 266,34 M. molec. 192,21

MATERIALE	CANTITATE	MOLI
(S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninol	91,9 kg	345,0
n-butanol	260,0 litri
Metoxid de sodiu (soluție 30% gr. în metanol)	7,5 kg	4,7
Cărbune	2,0 kg
n-butanol (spălare pe filtru)	20,0 kg
n-butanol (spălare produs)	30,0 kg
Material auxiliar de filtrare	2,0 kg

Mod de lucru

Se încarcă în reactor soluția uscată de (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninol în n-butanol din faza 4 și se adaugă cărbune decolorant. Se tratează soluția uscată, la aproximativ 85°C, prin adăugarea treptată de metoxid de sodiu în metanol. Se încălzește amestecul de reacție la 85°C timp de încă 30 min și apoi se filtrează fierbinte prin materialul auxiliar de filtrare. După răcirea soluției la 5...10°C, timp de cel puțin 8 h, se centrifughează amestecul, se spală produsul filtrat cu n-butanol și se usucă la aproximativ 50°C în vid.

f

RO 119618 Β1

FAZA 6A: Prepararea (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonei

acid clorhidric

C₁₀H₁₂N₂O₂

M. molec 192.21

N(CH₃)₂

C₁₆H₂₁N₃O₂

M. molec. 287.36

MATERIALE	CANTITATE	MOLI
(S)-4-(4-aminobenzil)-2-oxazolidinonă	19,2 kg	100,0
Nitrit de sodiu	6,9 kg	100,0
Sulfit de sodiu	37,8 kg	300,0
Acid clorhidric concentrat	66,6 kg
4,4-dietoxi-N,N-dimetilbutilamina	19,0 kg	100,0
Soluție de hidroxid de sodiu 32% gr./gr.	60,0 kg
Acetat de etil (total extracte)	303,0 I
Cărbune	2,9 kg
Apă (demineralizată)	412,8 kg
Acetat de etil (spălare)	10,0 I
Material auxiliar de filtrare (total utilizat)	2,0 kg

Mod de lucru

Se încarcă în reactor acid clorhidric concentrat, apă demineralizată și (S)-4-(4- 35 aminobenzil)-2-oxazolidinonă. Se răcește conținutul reactorului între 0 și 5°C, și se adaugă o soluție apoasă de nitrit de sodiu, menținându-se temperatura sub 5°C. După agitare timp 37 de aproximativ 30 min se adaugă soluția de sare de diazoniu la o soluție apoasă de sulfit de sodiu răcită, menținându-se temperatura sub 10°C. După agitare timp de 15 min, se 39 încălzește ușor amestecul rezultat la aproximativ 55...60”C și apoi se adaugă încet acid clorhidric. Soluția este menținută la aproximativ 60”C, timp de aproximativ 18 h. Se diluează 41 amestecul de reacție cu apă și se încălzește la aproximativ 90°C. Sub atmosferă de azot se

RO 119618 Β1 adaugă treptat 4,4-dietoxi-N,N-dimetilbutilamină și se încălzește la reflux timp de aproximativ 3h. Se răcește și se aduce amestecul la pH 7, utilizându-se soluție de hidroxid de sodiu. Se extrage cu acetat de etil și apoi se aduce stratul apos la pH aproximativ 10, utilizând din nou soluție de hidroxid de sodiu. Se extrage produsul la aproximativ 50’C utilizând acetat de etil. Se tratează extractele combinate de acetat de etil (conținând produsul) cu cărbune decolorant și se filtrează prin materialul auxiliar de filtrare. Se distilează majoritatea solventului și se răcește suspensia la aproximativ 5*C. Se centrifughează produsul brut, se spală acetatul de etil și se usucă în vid la 50°C.

FAZA 6B: Purificarea (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1 H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonei

MATERIALE	CANTITATE
Acetat de etil	109,4 I
Etanol	12,31
Cărbune	2,4 kg
Acetat de etil (spălare produs)	5,01
Acetonă	11,81
Apă (demineralizată)	47,3 kg
Apă (demineralizată) (spălare produs)	10,0 kg
Material auxiliar de filtrare	2,0 kg

Produsul brut din etapa 6A este dizolvat într-un amestec la reflux de etanol 10% în acetat de etil, tratat cu cărbune decolorant și filtrat fierbinte prin materialul auxiliar de filtrare. Soluția este răcită încet la peste 5°C și agitată timp de 18h. Produsul purificat este apoi centrifugat, spălat cu acetat de etil și apoi uscat în vid la 50°C. Rezultă (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinona solvatată cu acetat de etil care conține aproximativ 17% în greutate acetat de etil. Produsul solvatat este caracterizat prin modelul său de difracție cu raze X prezentat în fig. 2. Pentru a îndepărta acetatul de etil solvatat, solidul uscat este adăugat unui amestec de 20% acetonă în apă la temperatura ambiantă și este agitat timp de 1 h. Suspensia este răcită la aproximativ 5°C timp de aproximativ 1 h înaintea centrifugării produsului, spălat cu acetat de etil și uscat în vid la aproximativ 45°C. Se obține (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1 H-indol-5-il]metil)-2-oxazolidinona nesolvatată, care conține sub 0,3% acetat de etil și este caracterizată prin modelul său de difracție cu raze X prezentat în fig. 1.

Exemplul 2. Preparare alternativă a (S)-N-butoxicarbonil-4-nitrofenilalaninatului de metil (Compusul cu formula (III))

Un amestec de metil-4-nitro-(L)-fenilalaninat clorhidrat (40,00 g, 0,153 moli) și bicarbonat de sodiu (73 g, 0,870 moli) în 1,4-dioxan (1000 ml) se agită la aproximativ 10°C în condiții anhidre. O soluție de cloroformiat de butii (23,12 g, 21,52 ml, 0,169 moli) în 1,4 dioxan (200 ml) se adaugă timp de 10 min (temperatura reacției aproximativ 13°C). Suspensia rezultată se lasă să se încălzească la temperatura camerei și se agită timp de trei ore. Amestecul de reacție se toarnă încet în apă (1600 ml) și apoi se extrage cu acetat de etil (3 x 650 ml). Extractele combinate de acetat de etil se spală cu saramură (1000 ml), se‘

RO 119618 Β1 usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și se evaporă până se obține un ulei. 1 Solventul rezidual se îndepărtează utilizând o pompă de ulei la 50*0, rezultând un sirop (51,34 g, randament 103%) care se solidifică prin ședere.. 3

TLC [SiO₂, EtOAc] este omogen (R₍ = 0,59) ¹H-RMN (60 MHz, CDCI₃) corespunde structurii carbamatului.5

Exemplul 3. Preparare alternativă a (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninatuluide metil (Compusul cu formula (IV))7

O soluție a compusului preparat în exemplul 2 [45,00 g, 0,139 moli] în etanol (845 ml) se adaugă la paladiu pe cărbune umed 10% (Tip 87L, 61,1% H₂O)[~4,5 g] sub9 atmosferă de azot. Reacția se realizează pentru hidrogenare la temperatura camerei, la presiune atmosferică. Consumul de hidrogen este constant (~ 9700 ml) timp de peste 9 h. Cata- 11 lizatorul se filtrează pe “Hyflo” și se spală cu etanol (100 ml). Filtratul se concentrează în vid (temperatura băii de apă < 40°C) și ultimele urme de solvent se îndepărtează utilizându-se 13 o pompă de ulei, rezultând o gumă maron (41,70 g, 101%).

TLC[SiO₂, EtOAc] indică produsul dorit (R₍ = 0,49) cu urme dintr-o impuritate cu R_f 15 mai mare.

’H-RMN (300 MHz, CDCI₃) corespunde structurii produsului și etanolului rezidual. 17

Exemplul 4. Preparare alternativă a (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninolului (Compusul cu formula (V)) 19

La o suspensie de borohidrură de sodiu (14,80 g, 0,390 moli) în SVM (150 ml), sub agitare, se adaugă, prin picurare, o soluție a compusului preparat în exemplul 3 [76,40 g, 21 0,260 moli] în SVM (460 ml), la temperatura camerei. Reacția se menține sub agitare peste noapte (- 18 h), după care TLC (SiO₂, EtOAc) indică consumarea completă a materiei 23 prime. Amestecul de reacție se aduce la pH 4 cu acid clorhidric apos 2M, cu răcire cu gheață, la o temperatură de aproximativ 10°C. Amestecul rezultat se concentrează până la 25 un reziduu solid și se adaugă încet o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu (2000 ml). Amestecul apos (pH ~ 8) se extrage cu acetat de etil (2 x 750 ml) și extractele organice 27 combinate se uscă (sulfat de magneziu), se filtrează și se concentrează până la un solid ceros roz deschis (64,56 g, 93% randament). 29

TLC[SiO₂, EtOAc] indică produsul dorit (R_f = 0,33) cu urme de impurități.

’H-RMN(60 MHz, CDCI₃) este corespunzător structurii alaninolului. 31

Claims

Revendicări 33

1. Procedeu pentru prepararea unei (S)-4-{[3-[2(dimetilamino)etil]-1 H-indol-5-ill]metil}2-oxazolidinone reprezentată prin formula I:

A

NCCH₃)₂ caracterizat prin aceea că cuprinde etapele de:

a) formare a unui carbamat din clorhidratul 4-nitro-(L)-fenillalaninatului de metil,

RO 119618 Β1 reprezentat prin formula II:

prin adăugarea carbonatului de sodiu, sau a bicarbonatului de sodiu și a cloroformiatului de n-butil și reacția lor, pentru a da (S)-N-butoxicarbonil-4-nitrofenilalaninat de metil, reprezentat prin formula III:

b) reducere a compusului cu formula III, pentru a da (S)-N-butoxicarbonil-4-amino fenillalaninat de metil, reprezentat prin formula IV:

c₄h₉o₂chn co₂ch₃

c) reducere a grupării esterice metil -CO₂CH₃ din compusul cu formula IV, pentru a da (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenillalaninol, reprezentat prin formula V:

d) închidere a inelului compusului cu formula (V) pentru a da (S)-4-(4-aminobenzil)-2oxazolidinona, reprezentată prin formula VI:

(VI)

RO 119618 Β1

e) preparare a sării de diazoniu a compusului cu formula VI, urmată de reducere, pentru a da clorhidratul hidrazinei (S)-4-(4-hildrazinobenzill)-2-oxazolidinonei, reprezentat în care etapele a) la d) sunt efectuate printr-un procedeu într-un singur reactor, urmat de izolarea compusului cu formula VI și apoi un al doilea procedeu într-un singur reactor pentru etapele e) și f).
2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că etapa a) se efectuează în prezența acetatului de etil, ca solvent, utilizând carbonat de sodiu.
3. Procedeu conform revendicării 1 sau 2, caracterizat prin aceea că adăugarea carbonatului de sodiu în etapa a) are loc la o temperatură de aproximativ 20° C, iar adăugarea cloroformiatului de n-butill are loc la o temperatură de aproximativ 30° C.
4. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1... 3, caracterizat prin aceea că etapa b) se efectuează prin hidrogenare.
5. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1... 4, caracterizat prin aceea că etapa c) de reducere se efectuează utilizând borohidrură de sodiu.
6. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1 ...5, caracterizat prin aceea că etapa d) se efectuează într-o soluție de butanol anhidru a compusului cu formula V.
7. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1 ...6, caracterizat prin aceea că închiderea inelului se efectuează utilizând o soluție 30% de metoxid de sodiu în metanol, la o temperatură cuprinsă în intervalul 5O...12O°C.
8. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1 ...7, caracterizat prin aceea că etapa e) se efectuează prin:

(I) reacția compusului cu formula VI cu nitrit de sodiu și (ii) reducerea sării de diazoniu formate în (i) utilizând sulfit de sodiu.
9. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1 ...8, caracterizat prin aceea că reacția Fischer din etapa (f) se efectuează la o diluție relativ ridicată.
10. Intermediar cu formula III:
11. Intermediar cu formula IV:

RO 119618 Β1 (V)
12. Intermediar cu formula V:

c₄iî₉o₂chm
13. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula III:

NO₂

OH) care cuprinde reacția unui compus cu formula II:

cu carbonat de sodium și cloroformiat de n-butil.
14. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula IV:

c₄h₉o₂chn (rv) care cuprinde reducerea unui compus cu formula III:

RO 119618 Β1
15. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formulă V: 1 care cuprinde reducerea unui compus formula IV:

care cuprinde închiderea unui inel în compusul cu formula V.
17. Utilizare a unui intermediar definit ca în revendicarea 10, pentru prepararea unui compus cu formula I, care este cuprins într-o compoziție, pentru utilizare în medicină.
18. Utilizare a unui intermediar definit ca în revendicarea 11, pentru prepararea unui compus cu formula I, care este cuprins într-o compoziție, pentru utilizare în medicină.
19. Utilizare a unui intermediar definit ca în revendicarea 12, pentru prepararea unui compus cu formula I, care este cuprins într-o compoziție, pentru utilizare în medicină.
20. Utilizare conform oricăreia dintre revendicările 17... 19, în tratamentul și profilaxia migrenei.