PT98123A - Processo para a preparacao de derivados de aminoacidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE AMINOÃCIDOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção diz respeito a derivados de aminoãcidos, especâalmente a derivados de aminoãcidos de formula geral

na qual um dos símbolos A e B representa um ãtomo de azoto e o outro representa um grupo -CH- ou ambos representam um átomo de azoto, um dos símbolos X e Y representa um átomo de azoto e o outro representa um grupo -CH-ou ambos representam um grupo -CH-, R^ representa um grupo fenilo, piridilo ou tienilo, R^ representa um grupo alquilo ou arilalquilo,

Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, imidazol-2-il-metilo, imidazol-4-il-metilo, piridil-metilo , pirazol-3-il-metilo , tien-2-il-ine tilo, tiazol-4-il-metilo, alquil-tiometilo, carba moíl-metilo, carbamoíl-etilo ou benzilo, -2 representa um grupo ciclo-hexil-metilo, benzilo f % ou isobutilo, e representa um grupo de formula geral

em que Rg representa um grupo cicloalquilo, alqui_ lo, alcenilo ou arilalquilo, m representa o numero inteiro 2 ou 3 e n representa o numero inteiro 3 ou 4,

Sob a forma de diastereoisomeros opticamente puros, misturas de diastereoisomeros, racematos diastereoisomiricos ou misturas de racematos diastereoisomericos bem como a sais desses compostos aceitãveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Estes compostos são novos e distinguem-se pelas suas importantes propriedades farmacodinãmicas.

Objectívos da presente invenção são os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitãveis sob o ponto de vista farmacêutico per se e para utilização como substancias activas sob o ponto de vista terapêutico, a preparaçao destes compostos, medicamentos que os contêm e a preparaçao desses medicamentos, bem como a utilização dos compos tos de fórmula geral I e dos seus sais aceitãveis sob o ponto de vista farmacêutico no con- trolo ou prevenção de doenças ou na promoção da saude, especi - almente no controlo ou prevenção da pressão sanguínea elevada e da insuficiência cardíaca. -3 -3

0 termo "alquilo" utilizado na presente memória descritiva, individualmente ou em associação, significa restos hi drocarbonados de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8, de pre ferencia 1 a 4 ãtomos de carbono tais como grupos metilo, eti-lo, propilo-n, isopropilo, butilo n, isobutilo, butilo sec., butilo ter., pentilo, hexilo ou outros similares. 0 termo "al-coxi" significa grupos eter alquilicos em que o termo "alquilo" tem os significados definidos antes, tais como grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi sec., bu toxi ter. ou outros similares. 0 termo "cicloalquilo" significa restos hidrocarbonados ciclícos saturados com 3 a 8, de pre^ ferencia 3 a 6, ãtomos de carbono tais como os grupos ciclopr£ pilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou outros simila_ res. 0 termo "alfenilo" diz respeito a restos hidrocarbonados insaturados de cadeia linear ou ramificada com 2 a 8, de prefe rencia 2 a 4, ãtomos de carbono tais como grupos vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo ou outros similares. 0 termo "alcanoxlo xi" significa um resto acido de um acido alcanoico de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8, de preferencia 1 a 4, ãtomos de carbono ligados através de um ãtomo de oxigénio, tais como grupos formiloxi, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, valeri-loxi, isovaleriloxi ou outros similares. 0 termo "arilalquilo" significa grupos alquilicos de cadeia linear ou ramificada em que um ou mais ãtomos de hidrogénio foram substituídos por gru pos arilo, significando o termo "arilo" um resto hidrocarbona-do aromático mono- ou piciclico com 6 a 14 ãtomos de carbono e comportando eventualmente um ou vãrios substituíntes escolhidos entre ãtomos de halogeneo ou grupos alquilo, alcoxi,alcanoílo-xi, amino, alquilamino, di-alquilamino, alquil-carbonilamino, hidroxi, trifluorometilo ou nitro tais como grupos fenilo,^- oup-naftilo, indenilo, antrilo ou fenantrilo ou outros simila res. Exemplos de grupos arílalquilo são os grupos benzilo, di-f ení 1-metilo , tritiolo , 0^- ou β -naf til-metilo , 2-f eniletilo , 3-fenil-2-propilo, 4-f enil-3-butilo, 2-(fl(- ou^-naftil) etilo, 3-^-naf til-2-propilo, 4-$(-naf til-3-butilo ou outros similares, pelo que o resto aromãtico pode comportar, em cada caso, um ou vãrios substituíntes como se indicou antes. A expressão "sais aceitáveis sob o ponto de vista far_ maceutico" engloba sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como o acido clorídrico, o acido bromídrico, o £c do azotico, o acido sulfurico, o acido fosforíco, o acido citr co, o acido formico, o acido maleico, o acido acético, o acido succinico, o acido tartãrico, o acido metanossulfonico, o acido p-toluenossulfõnico ou outro similar. Qualquer entendido na matéria pode preparar estes sais tendo em atenção o estado ac-tual do conhecimento e também a natureza do composto que se pre tende converter em sal.

Os compostos de formula geral I comportam, pelo menos 3 átomos de carbono assimétricos e apresentam-se, consequentemen te, sob a forma de dias tereoisomeros opticamente puros, misturas de dias ter eoisomeros , racematos diaster eoisoméricos ou mis^ turas destes últimos. A presente invenção engloba todas estas formas. Misturas de dias tereoisomeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos podem separar-se utilizando métodos convencionais como, por exemplo, cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina, cromato grafia líquida de alta resolução (HPRC) ou outro similar.

Os compostos de fórmula geral I na qual A e B representam, cada um, um ãtomo de azoto são os compostos preferidos. 0 símbolo X representa de preferencia um ãtomo de azo to e o símbolo Y um grupo -CH-. Os compostos de formula geral I em que representa um grupo piridilo, especialmente 3-piridi-lo, são também compostos preferidos. 0 símbolo R2 representa, de preferência, um grupo alquilo ou fenilalquilo, especialmente um grupo propilo, isopropilo, isobutilo, 1-metil-propilo ou benzilo. 0 símbolo R^ representa, de preferência, um átomo de hidrogénio ou um grupo imidazol-2-il-metilo, imidazol-4-il-me-tilo ou piridil-metilo, especialmente um grupo imidazol-4-il--metilo ou piridil-3-metilo. 0 símbolo R^ representa de preferencia um grupo ciclo-hexil-metilo. 0 símbolo R^ representa de

OH

I preferencia um grupo_(CH)^—.R^ designado por (a) em que m re presenta o numero inteiro 2 e Rg representa um grupo ciclo-al-quilo.

Especialmente preferidos sao os seguintes compostos de formula geral I: (R ou S)-N-/’ (IS, 2R, 3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3-ci_ clo-propil-2,3-di-hidroxipropil ^7-8-propil- 6-b is ( 3-p ir id i 1) --s-triazolo/” 4,3-a j7pirazin.a-3-ace£amida, (R ou S)-N-£ (IS, 2R, 3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-cjL clo-propil-2,3-di-hidroxipropil J-B- isopropil-0(-(imidazol-4--il-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo/" 4,3-a Jpirazina-3-acetami^ da, (R ou S)-N-£’ (IS, 2R, 3S)-1-(ciclo-hexil-metil) -3-ci cio-hexil-2,3-di-hidroxipropil Cimidazol-4-il-metil) -8-iso_ butil-6-(3-piridil) -s-triazolo£ 4,3-a _7pirazina-3-acetato , (R ou S)-N-/" (IS, 2R, 3S)- 1-(ciclo-hexil-metil)-2,3--di-hidroxi-5-metil-hexil j7~8-propil-6-(3-piridil) -0(-(3-piri-dil-metí 1)-s- triazolo/- 4,3-a _7pirazina-3-acetamida, (S ou RJ-N-jT (IS, 2R, 3S)-1-Cciclo-hexil-metil)-3-ci -6 clo-propil-2,3-di-hidroxipropil (RS)-1-metil-propil 2~c(- -(3-piridil-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo/Γ 4,3-a ^pirazina-3-acetamida e N~C (IS, 2R, 3S)-1-(ciclo-hexil-metil-3-ciclopropil--2,3-di-hidroxipropil (RS)-1-metil-propil 7-6-(3-piridil) -s-triazolo/* 4,3-a Jpirazina-3-carboxamida.

Os compostos de fórmula geral I sob a forma de dias-tereoisÓmeros opticamente puros, misturas de diastereoisómeros ,· racematos diastereoisomêricos ou misturas destes últimos bem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem preparar-se a) Fazendo reagir um composto de formula geral R4

XX V R5 na qual R^ e R,. tem os significados definidos antes, com um composto de formula geral

na qual A, B, X, Y, , R2 e R3 têm os significados definidos antes, 7- ou um seu derivado activado, e b) Separando, eventualmente, a mistura de racematos diaste-reoisomêricos nos racematos diastereoisomêricos ou diastereoí^ sómeros ppticamente puros, e / ou c) Separando, eventualmente, uma mistura de diastereoisome^ ros nos diastereoisõmeros opticamente puros, e /ou d) Convertendo, eventualmente, o composto resultante em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A acilaçao dos compostos de fórmula geral II realiza--se de acordo com métodos conhecidos per se. Agentes de acila-ção especialmente apropriados são derivados de ácidos activados tais como esteres, esteres mistos, halogenetos de ãcidos e ani^ dridos de ãcidos ou anidridos mistos. A reacçao realiza-se no seio de um dissolvente orgânico ou de uma mistura de dissolven tes inerte nas condições reaccionais a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente 09C, e a temperatura ambiente. Como dissolventes consideram-se especialmente hidrocarbonetos aromãticos tais como o benzeno, o tolueno ou o xileno, hidrocar^ bonetos clorados tais como o cloreto de metileno ou o clorofórmio, éteres tais como o éter etílico, o tetra-hidrofurano ou o dioxano, ou outros similares. A reacçao realiza-se sob condições reaccionais características da quimíca dos peptidos, isto é, de preferência na presença de um agente de condensação tal como o hexaflóorofosfato de O-benzotriazolil-N,N,N',N'- tetra metiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi--tris (dimetilamina)-fosfõnio. (BOP) , cloreto de bis (2-oxo-2--oxo-zolidinil) fosfina (BOPC), N-hidroxibenzotriazol (HOBT), 1,8-diazabiciclo^ 5.4.0 7-1 DEC-7-eno (DBU), diciclo-hexil-ca£ bodiimida (DCC), cloridrato de N-etil-N'(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC), etil-diisopropilamina (base de Hunig) , ou outro similar. A reacção realiza-se facilmente no seio de um dissolvente orgânico ou de uma mistura de dissolventes inertes nas condições reaccionais a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 09C e 509C, de preferência a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. Como dissolventes consideram--se especialmente a dimetilformamida, o cloreto de metileno, o acetonitrilo, o tetra-hidrofurano ou outro similar.

Os compostos iniciais de formula geral II na qual representa um grupo

(a) (b) em que m representa o numero inteiro 3 são novos e constituem também um dos objectivos da presente invenção. Estes compostos podem preparar-se, por exemplo, sindindo o grupo protector do radical amino e simultaneamente também o grupo protector do ato mo de oxigénio em um composto de formulas gerais

IV e

V -9 em que B representa um grupo protector do radical amino, de pre^ ferência um grupo t-butoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo e R^, Rg e n têm os significados definidos antes. A cisão dos grupos protectores do ãtomo de azoto e do atomo de oxigénio realiza-se também de acordo com métodos conhecidos per se, por exemplo no seio de um dissolvente orgânico ou de uma mistura de dissolventes inertes nas condições reaccionais e uma temperatura compreendida entre, aproximadamen te, 09C e a temperatura ambiente utilizando um acido tal como o acido clorídrico, o acido trifluoroacético ou outro similar. Dissolventes apropriados são éteres tais como o tetra-hidrofu-rano ou o dioxano, ãlcoois tais como o metanol ou hidrocarbone tos clorados tais como o cloreto de metileno ou outros similares. Sob as condições reaccionais designadas o núcleo de oxazo lidina e, como se mencionou antes, cindido simultaneamente.

Os materiais iniciais de formula geral II na qual R,-OH

I representa um grupo-(CH)^-Rg em que m representa o numero inteiro 2 são compostos conhecidos ou podem obter-se de um modo analogo ao utilizado na preparação de compostos conhecidos.

Os compostos de formulas gerais IV e V são também com postos novos e constituem um dos objectivos da presente invenção. Podem preparar-se utilizando diferentes métodos conhecidos per se a partir de compostos de formula geral VI. Estas técnicas de preparaçao encontram-se resumidas no Esquema I que se apresenta seguidamente. Neste Esquema Met significa um metal tal como o lítio ou o magnésio e os símbolos B, R^, Rg e n têm os significados definidos antes. Na secção experimental refere--se as condiçoes reaccionais exactamente utilizadas.

-10- esouema I

B-HN OH Vil

H

t

-11- -11- c

Os compostos iniciais de formula geral III na qual A, B, e X representam, cada um, um ãtomo de azoto e Y represen ta um grupo -CH- são compostos descritos no pedido de patente de invenção europeia numero 0,369.743 ou podem obter-se de um modo similar ao de preparação de compostos conhecidos.

Os restantes compostos de formula geral III são também novos e constituem um dos objectivos da presente invenção. Podem pre parar-se a partir das pirazinonas, piridazinonas e piridinonas correspondentes utilizando métodos diversos conhecidos per se e que são em parte anãlogos ao processo descrito no pedido de patente de invenção europeia numero 0.369.743. Estas técnicas preparativas bem como os processos descritos no pedido de patente de invenção europeia numero 0,369.743 estão compilados nos esquemas 2 a 4 descritos seguidamente. Nestes esquemas o símbolo R representa um grupo· alquilo e os símbolos A, B, R , R2 e R^ tem os significados definidos antes. As pirazinonas de formula geral XVI no esquema II e as piridazinonas de formula geral XXIV no esquema III bem como a preparaçao das mesmas en contram-se descritas em parte no pedido de patente de invenção europeia numero 0.369.743 ou em Chim. Ther., 6^, 109 (1971) ou podem obter-se de um modo similar ao utilizado na preparação de compostos conhecidos. As piridinonas de formula geral XXXII descritas no esquema IV são novas embora pertençam a uma classe conhecida destes compostos. Podem preparar-se utilizando uma técnica similar a descrita para a preparaçao dos compostos des critos em Tetrahedro Letters 1974, 1183 e Arch. Pharm., 317, 183 (1984).

ESQUEMA II Ο

t C!

/

A-B R2

N

COOH

COOR

Riin.

-13- ESQUEMA III

Ci

\

COOR / /

A-B

COOH RiHTb

COOR XXXI

-14 ESQUEMA IV

Cl

\ xxxvi

NH,

COOR / /

A-B

COOH III c

COOR

Os compostos de formula geral I e os seus sais acei^ tãveis sob o ponto de vista farmacêutico exibem acção inibido^ ra da enzima natural renina, Esta enzima passa através dos rins parao sangue e aí procede â cisão do angiotensinogenio com a formaçao do decapeptido angiotensina I que e depois cindido nos pulmões, nos rins e em outros õrgãos obtendo-se o octapeptido angiotensina II. A angiotensina II aumenta a pressão sanguínea nao apenas directamente por constrição arterial, mas também in directamente mediante a libertação da hormona aldosterona capaz de reter ião sõdio da glândula supra-renal a qual se associa um aumento do volume do fluído extracelular. Atribui-se este aumento â acçao da própria angiotensina II ou do heptapeptido angiotensina III que se forma a partir do primeiro sob a forma de um produto de cisão. A inibição da acção enzimãtica da renji na tem como consequência uma diminuição na formação de angioten sina I e a formação de uma quantidade mais pequena de angioten sina II. A concentração reduzida desta hormona peptídica acti-va constitui a razão actual para a existência de inibidores da renina capazes de diminuírem a pressão sanguínea. A acção destes inibidores da renina pode demonstrar--se experimentalmente realizando ensaios in vitro que seguidamente se descrevem:

Ensaio in vitro com renina humana pura

Este ensaio realiza-se em tubos de ensaio de Eppen-dorf. A mistura de incubação consiste em (1) 100 ji 1 de renina humaiia em tampão A (solução Q,1M de fosfato de sodio, pH 7,4, contendo albumina serica bovina a 0,1%, azida sõdica a 0,1% e acido etilenodiaminotetraacetico 1 mM), suficiente para uma f r nolina em agua. r ina 1/ml/h.; (2) 145 tetr adecapep tido re co a 10 mM; (4) 15 senç a de um inibidor : ulfato de hi droxiqui_ res horas a tempera tub o de ens aio uti^ aval iar a pr oduçao (RIA-radioimunodo- ara o doseamento clí^ rpo utilizadas no ra a I 100%; an giotensi -His -Ser-OH) 0,09%. por diferenç a entre o valor da experiencia a 379C e a 49C.

Realizam-se os ensaios de controlo seguintes: a) incubação de amostras de substrato do tetradecapeptido renina humano (hTD) sem renina e sem inibidor ã temperatura de 379C e 49C. A diferença entre estes dois valores fornece o valor bãsico da produção de angiotensina I. b) incubação de amostras do substrato do tetradecapeptido renina humana com renina mas seminibidor ã temperatura de 379C e de 49C. A diferença entre estes valores fornece o valor mã ximo da produção de angiotensina I.

Em cada amostra ao valor determinado da produção de angiotensina I subtrai-se o valor bãsico da produção do mesmo composto. A diferença entre o valor mãximo e o valor bãsico for nece o valor da hidrólise mãxima do substrato pela renina (=100%) -17- -17-

Estes resultados apresentam-se sob a forma de valores de CI5Q os quais indicam a concentração do inibidor que pe:r mite inibir a acção enzimãtica em 50%. Os valores de CI,-q determinam-se a partir de uma curva de regressão linear utilizan do um gráfico logit-log.

Os resultados obtidos neste ensaio estão compilados no Quadro seguinte:

Quadro

Composto CI^q va-*-or em nm/l A 61 B 43 C 42 D 57 E 48 F 11 A = (R ou S)-N-iT (IS , 2R, 3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopro-pil-2,3-di-h.idroxipropil J/-8-propil-^, 6-bis (3-piridil)-s--triazolo^T 4,3-a ^pirazina-3-acetamida. B = (R ou S)-N-£"(IS,2R?3S)-1-(ciclo-hexi1-metil)-3-ciclopro-pil-2, 3-di-hidroxipropil ^7-8-isopropil-^- (imidazol-4-il-me_ til)-6-(3-pirídil)-s-triazoloiT 4,3-a ^-pirazina-3-acetami-da. C - (R ou S)-N-/' (IS?2R?3S)-1-(ciclo-kexil-meti 1)-3-ciclo-he- . xil-2,3-di-hidroxipropil (imidazol-4-i 1-metil) -8-isobu til-6-(3-piridil)-s-triazolo/T 4,3-a j7pirazina-3-acetato. D - (R ou S)-N-^T (IS , 2R, 3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-2,3-di-hidro^ -18- xi-5-metil-hexil til)-s-triazolo£* 7-8-propil-6-(3-piridil) ~θ(- (3-piridil-4,3-a 7pirazina-3-acetamida. me

E = (S ou R)-N-/”’ (IS ,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil) -3-ciclopro-pil-2,3-di-hidroxipropil (RS)-1-metil-propil -piridil-metil)-6-(3-piridí1)-s-triazolo£ 4,3-a J-pirazi-na-3-acetamida. F = N~t (IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexi1-metil)-3-ciclopropil-2,3-di--hidroxipropil J-&-t (RS)-1-metil-propil 7-6-(3-piridil) --s-triazolo/T 4,.3-a 7pirazina-3-carboxamida.

Os compostos de formula geral I bem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem utilizar-se como medicamentos, por exemplo, sob a forma de composições far maceuticas. Estas composições farmacêuticas podem administrar--se por via entérica como, por exemplo, por via oral sob a for ma de comprimidos eventualmente revestidos, drageias, capsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões, por via nasal por exemplo sob a forma de soluçoes para atomização nasal ou por via rectal por exemplo sob a forma de supositorios. A administração pode contudo administrar-se também por via pa-rentérica como, por exemplo, por via intramuscular ou endoven£ sa sob a forma de soluções injectãveis.

Para a preparação de comprimidos eventualmente reves_ tidos, drageias e capsulas de gelatina dura os compostos de ίότ_ mula geral I bem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem misturar-se com excipientes orgânicos ou inorgânicos inertes sob o ponto de vista farmacêutico. Como excipientes dessa natureza utilizados na preparação de, por exem pio, comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura podem utilizar-se a lactose, o amido de milho ou os seus derivados, 9- o talco, ο acido estiãrico ou os seus sais, etc.

Excipientes apropriados para a preparação de capsulas de gelatina mole sao por exemplo oleos vegetais, ceras, gorduras, poliois semi-sõlidos e líquidos, etc.

Excipientes apropriados para a preparaçao de soluções e xaropes são por exemplo a agua, poliois, a sacarose, o açíxear invertido, a glucose, etc.

Excipientes apropriados para a preparação de soluções injectãveis sao por exemplo a agua, álcoois, poliois, a glicerina, oleos vegetais, etc.

Excipientes apropriados para a preparação de suposi-tõrios sao por exemplo oleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, poliois semi-líquidos ou líquidos, etc.

Alem do mais estas composições farmacêuticas podem conter agentes de conservação, agentes de solubilização, subs_ tancias capazes de aumentar a viscosidade, agentes estabilizan tes , agentes molhantes, agentes emulsionantes, agentes edulpu-rantes, corantes, agentes aromatizantes, sais que permitem variar a pressão osmõtica, tampões, agentes de revestimento ou anti-oxidantes. Podem conter ainda outras substancias importan tes sob o ponto de vista terapêutico.

De acordo com a presente invenção os compostos de fõr_ mula geral I bem como os seus sais aceitlveis sob o ponto de vista farmacêutico podem utilizar-se no controlo ou prevenção da pressão sanguínea elevada e da insuficiência cardíaca. A po_ sologia pode variar entre limites muito afastados e dependera, evidentemente, das necessidades do indivíduo a tratar. Na gene^ ralidade, no caso de administração oral, uma dose diaria compreendida entre aproximadamente 3 mg e aproximadamente 3 g, de preferencia entre aproximadamente 10 mg e aproximadamente 1 g,

por exemplo, aproximadamente 300 mg por indivíduo, deve ser su ficiente, dividida de preferencia em 1 a 3 doses unitárias que podem ser por exemplo do mesmo valor, pelo que o limite superior apresentado pode contudo ser excedido quando se julgue con veniente. Na generalidade as crianças são tratadas com metade da dose dos adultos.

Os exemplos seguintes pretendem elucidar a presente invenção sem constituírem de qualquer modo uma limitação. Todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius.

Exemplo 1

Em 20 ml de cloreto de metileno dissolvem-se 218 mg (0,56 mmole) de acido 8-propil-6-(3-piridil) -0(-(3-piridil-me-til)-s-triazolo/T 4,3-a Jpirazina-3-acetico racemico, 127 mg (0,56 mmole) de (IS , 2R,, 3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-cielopropil--1,2-butanodiol (pedido de patente de invenção europeia 0.332.008) e 248 mg (0,56 mmole) de hexafluorofosfato de benzotriazol-1--il-oxi-tris(dimetilamino) fosfonio (BOP), adiciona-se 0,192 ml (1,12 mmoles) de base de Hunig e agita-se a solução durante doze horas ã temperatura ambiente. Partilha-se depois entre clo^ reto de metileno e uma solução saturada de cloreto de amónio, seca-se a fase organica sobre sulfato de sodio e elimina-se de pois o dissolvente sob pressão reduzida.

Por cromatografia utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno e de meta nol (10:1) purifica-se 600 mg do produto bruto sob a forma de um oleo amarelo, que contem o produto pretendido sob a forma de uma mistura de dois epímeros (1*1) e separa-se nos dois epi meros. Obtem-se assim 33 mg (rendimento 10%) do epimero mais -21- -21-

% polar, a (R ou S)-N-^ (IS ,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclo^ propil-2, 3-dihidroxil-propil J-8-propi1-^,6-bis(3-piridil)-s- -triazolo/!’ 4,3-a «7pirazina-3-acetamida sob a forma de cristais amarelos, Em: 5 98 (M+H) + ; 76 mg, (rendimento 22,7%) do epimero me nos polar puro, a (S ou R)-N-/T (IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)- -3-ciclopropil-2,3-di-hidroxipropil ^-8-propil-^(, 6-bis (3-piri- dil)-s-triazolo£ 4,3-a 7pirazina-3-acetamida, Em:598 (M+H)+; e 166 mg (rendimento 49,6%) de uma mistura de ambos os epimeros, isto e da (RS)-N-Z* (IS ,2R, 3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopro^ pi 1-2,3-di-hidroxipropil J-8-propil-^, 6-bis(3-piridi1)-s-tria- *1* zolo/f 4,3-a 7pirazina-3-acetamida, Em: 598 (M+H) . 0 acido 8-propil-6-(3-piridil) -o(- (3-piridil-metil) --s-triazolo/* 4,3-a j7pirazina-3-acetico racêmico utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

Em 150 ml de dimetilformamida dissolveram-se 3,31 g (11,7 mmoles) de 3-(2-amino-l,1-dietoxietil)piridina [ Org. Syn thesis 6_4, 19 (1986) _7 e 1,17 ml (11,7 mmoles) de ácido 2-oxo--n-valerico e adicionaram-se 2,63 ml (23,4 mmoles) de N-metil-morfolina e 4,85 g (12,8 mmoles) de tetrafluoroburato de 2-(lH--benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU) e agitou-se a solução durante 14 horas ã temperatura ambiente sob atmosfera de árgon. Partilhou-se a mistura entre acetato de etilo e água obtendo-se, apos o tratamento convencional da fase organi^ ca, 2,6 g de produto bruto sob a forma de um õleo castanho que se purificou por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metilenoe eter (95:5). Obtiveram-se 1,42 g (rendimento 39%) de N-t 2,2-dieto-xi-2-(3-piridi1)etil J-2-oxovaleramida. EM:309 (M+H)+,

Trataram-se 500 mg (1,62 mmoles) de Ν-/Γ 2,2-dietoxi- -2-(3-piridí1)-etil J-2-oxovaleramida com 20 ml de ácido clorí drico 2N e agitaram-se depois durante 22 horas ã temperatura de 309C. Eliminou-se depois o dissolvente sob vazio alto e tra tou-se o resíduo, duas vezes, com tolueno que se eliminou de cada uma dessas vezes sob pressão reduzida.

Obtiveram-se assim 420 mg (rendimento 95%) do produ to pretendido sob a forma de cristais de cor beje. Uma recris_ talização na mistura metanol/eter forneceu a N-(nicotinoil-me til)-2-oxo-valeramida, 3?,F, 80-829C.

Em 10 ml de etanol dissolvem-se 150 mg (0*55 mmole) de N-(nicotinoil-metil)-2-oxovaleramida e 1,5 g (19,3 mmoles) de acetato de amonio e aquece-se a solução ã temperatura de re fluxo durante 90 minutos. Verte-se depois a mistura sobre 50 ml de agua gelada, extrai-se com 3x20 ml de acetato de etilo, la. va-se a fase organica com 30 ml de agua, seca-se sobre sulfato de sodio e elimina-se depois o dissolvente sob pressão reduzida obtendo-se 195 mg do produto bruto sob a forma de cristais amarelos. A recristalização no acetato de etilo fornece a 3-pro pil-5-(3-piridil)-2-(1E)-pirazinadiona, P.F. 188-1899C (com de^ composição).

Tratam-se 430 mg (2 mmoles) de 3-propil-5-(3-piridil) -2(1H)-pirazinadiona com 2 ml de oxicloreto de fosforo e aquece-se depois a mistura ate a temperatura de refluxo durante 5 horas. Elimina-se depois o oxicloreto de fosforo sob pressão reduzida, evapora-se o resíduo, uma vez, com tolueno e dissol_ ve-se o produto bruto em 20 ml de cloreto de metileno e lava--se com 10 ml de agua gelada. Extrai-se a fase aquosa, uma vez com 10 ml de cloreto de metileno e se.cam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sodio. Elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida obtendo-se 468 mg (rendimento 36%) de 2-cloro -2V- -3-propil-5-(3-piridil)pirazina sob a forma de cristais de cor beje. P.F. 2079-2099C (apos cristalização na mistura cloreto de metileno/eter).

Tratam-se 2,5 ml de piridina com 2,5 ml (51,4 mmoles) de hidrato de hidrazina, adicionam-se 500 mg (1,85 mmoles) de 2-cloro-3-prcpil-5-(3-piridil)pirazina e aquece-se depois a mistura ate ã temperatura de refluxo durante 90 minutos. Arr£ fece-se depois a solução reaccional, adicionam-se 10 ml de agua, arrefece-se a mistura ã temperatura de 59C durante 30 minutos e finalmente separam-se os cristais resultantes mediante filtração por sucção.

Seca-se o produto bruto sobre hidroxido de potássio à temperatura de 409C e sob pressão reduzida e recristaliza-se na mistura ãlcool/âgua (1:1) obtendo-se 270 mg (rendimento 63,6%) de 2-hidrazino-3-propil-5-(3-piridil)pirazina sob a forma de agulhas de cor beje. P.F. 1629-1639C,

Tratam-se 340 mg (1,35 mmoles) de (3-piridil)malona-to de dietilo C Arch. Pharm, 308 (1975) 663 J, 311 mg (1,35 mmoles) de 2-hidrazino-3-propil-5-(3-piridil)pirazina e 257 mg (1,35 mmoles) de ácido p-toluenossulfonico com 150 ml de xile-no e aquece-se depois a mistura ate ã temperatura de refluxo durante 12 horas utilizando um separador da água resultante. Elimina-se depois o xileno por destilação, dissolve-se o resí duo em cloreto de meti leno, lava-se com uma solução de carbona to de hidrogénio e de sodio, seca-se a fase orgânica sobre sul_ fato de sodio e elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno e de meta nol (10:1), Obtem-se deste modo 300 mg (rendimento 53%) de 8- 24 -propil-6-(3-piridil)-0(-(3-piridil-metil)-s-triazolo/ 4,3-a J pirazina-3-acetato de etilo racemico. E.M.:416 (M)+.

Em 50 ml de etanol dissolvem-se 300 mg (0,72 mmole) de 8-propil-6-(3-piridil) -fl(-(3-piridil-metil)-s-triazolo/ 4,3--a Jpira zina-3-acetato de etilo racemico, tratam-se com 1,44 ml (1,44 mmoles) de uma solução de hidroxido de sõdio IN e aquece--se depois a solução resultante a temperatura de 509C durante 2 horas. Neutraliza-se mediante a adição de 1,44 ml de ácido clorídrico IN (pH 5) e evapora-se ate ã secura sob pressão re duzida. Partilha-se depois o resíduo entre 5 ml de água e 50 ml de uma mistura de cloreto de metileno e metanol (10:1). Se_ ca-se a fase orgânica sobre sulfato de sodio e elimina-se o dis_ solvente sob pressão reduzida. Obtem-se deste modo 300 mg (ren dimento 53%) de ácido 8-propil-6-(3-piridil) -(/-(3-piridil-metil) -s-triazolo/ 4,3-a 7pirazina-3-acetico racemico sob a tov_ ma de um pÕ amorfo de cor amarela. Rf=0,l utilizando como agen te de eluição uma mistura de cloreto de metileno e metanol.(5:1).

Exemplo 2

Os compostos seguintes prepararam-se utilizando uma técnica similar â descrita no Exemplo 1: A partir do ácido ¢(-(imidazol-4-il-metil)-8-propil-6-(3--piridil)-s-triazolo^* 4,3-a J7pirazina-3-acetico racemico e do (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l,2-butanodíol os dois epímeros (K. ou S)-N-/* (lS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)--3-ciclopropil-2,3-di-hidroxipropil J-q(- (imidazol-4-il-metil--8-propil-6-(3-piridil)-s-triazolo/ 4,3-a ,7pirazina-3-acetami-da e (R ou S)-N-/ (IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopro-pil-2,3-di-hidroxipropil (imidazol-4-il-metil)-8-propil-6- -(3-piridil)-s-triazolo/"4,3-a ^-pirazina-S-acetamida cada um dos quais sob a forma de um solido amarelo pouco intenso. E.M.: 587 (M+H)+; a partir do acido 8-propil-6-(3-piridil)-s-triazolo/4,3--a /pirazina-3~acetico e do (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil--l*-ciclopropil-l, 2-butanodiol a Ν-/Γ (IS , 2R, 3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-bidroxipropil _/-8-propil-6-(3-pi-ridil)-s-triazolo/ 4,3-a j7pirazina-3-acetamida sob a forma de sólidos. E.M.: 507 (M.+H) + ; a partir do acido 8-isopropil-6-(3-piridil) -θ(-(3-piridil--metil)-s-triazolo/" 4,3-a j7pi^azina-3-acetico racemico e do (IS, 2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropxl-l,2-butanodiol a (RS)--N-/* (1S,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hi-droxipropil J7-8-isopropil-6-C3~piridil)-o(- (3-piridil-metil) -s--triazolo/* 4,3-a J7pirazina-3-acetamida sob a forma de uma mi£ tura de epxmeros (1:1). E.M.: 598 (M+H)+; a partir do acido 8-isopropil-í^-(imidazol-l-il-metil)-6-- (3-piridil)-s-triazolo/" 4,3-a/7pirazina-3-acetico racemico e do (IS,2R,3S)-3-amino-4-eiclo-hexil-l-ciclopropil-l, 2~butanodi_ ol os dois epxmeros (S ou R)-N-^ (IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-me-til)-3-ciclopropil-2,3-di-hidroxipropil ./-8-isopropil-fl^-(imidji zol-4-il-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo/* 4,3-a ,7-pirazina-3--acetamida e (R ou S)-N-/" (IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-meti1)-3--ciclopropil-2,3-di-hidroxipropil ^-8-isopropil-flf- (imidazol-4--il-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo/" 4,3-a j7-pÍrazina-3-acet£ mida cada um dos quais sob a forma de um sólido amarelo pouco intenso. E.M.: 587 (M+H)+; a partir do acido 8-isobutil-6-(.3-piridil) -i0(-(3-piridil--metil)-s-çriazolo/" 4,3-a j7pirazina-3-acetico racemico e do (IS,

2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l,2-butanodiol uma mistura dos epímeros (RS)-N-Z* (IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)--3-ciclopropil-2, 3-di-hidroxipropil ,7-8-isobutil-o(- (3-piridil--metil)-6-(3-piridil)-s-triazoloζ 4,3-a ,7pirazina-3-acetamida e o menos polar, a (S ou R)-N"/, (IS ,2R, 3S) ~l-(ciclo~hexil-me~ til)-3-ciclopropil-2,3-di-hidroxipropil J-S-isobutil-flf-O-piri^ dil-metil) -6-(3-piridil)-s-triazolo/’' 4,3-a j7pirazina-3-acetaiirL da, o epímero puro (3:1), cada um destes epímeros sob a forma de um solido amarelo pouco intenso. E.M.: 612 (M+H)+; a partir do acido 8-isobutil-/5Í-(imidazol-l-il-metil)-6--(3-piridil)-s-triazolo/* 4,3-a ,7pirazina-3-acêtico racemico e do (1S,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l,2-butanodiol os dois epímeros (S ou R)-N-/’ (IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil) - 3-ciclo-bexil-2,3-di-h.idroxipropil ,7-0(- (imidazo 1-4-il--metil)-8-isobutil-6-(3-piridil)-s-triazolot 4,3-a ,/pirazina--3-acetato e (R ou S)-N-/ (IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3--ciclo-hexil-2,3-di-hidroxipropil _7-ô(- Cimidazol-4-il-metil) -8--isobutil-6-(3-piridil)-s-triazolo/Γ 4,3-a Jpirazina-3-acetato, cada um dos quais sob a forma de um solido. E.M.: 601 (M+H) ; a partir do acido 8-isohutil-6-(3-piridil)-s-tr iazolbf” 4,3--a J7pirazina-3-acetico e do (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil--1-ciclopropil-l,2-butanodiol a N-/* (lS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil--metil) -3-ciclopropi_l-2,3-di-hidroxipropil J-8-isobutil-6-(3--piridil)-s-triazolo^ 4,3-a j7pirazina-3-acetamida sob a forma de um solido. E.M.: 521 (M+H)+; a partir do acido 6-(4-piridil) -o(- (3-piridil-metil)-8--propil-s-triazolo/ 4,3-a Jpirazina-3-acetico racemico e do (1S,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l,2-butanodiol a mistura de epímeros (RS)-N-/’ (IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)- -3-ciclopropil-2,3-di-hidroxipropil 7*-8-propil-6-(4-piridil) -c(--(3-piridil-metil)-s-triazolo£ 4,3-a 7pirazina-3-acetamida sob a forma de um solido (1:1), E.M.: 598 (M+H)+; a partir do acido p(-(imidazol^4-il-metil)-8-propil-6-(4--piridil)-s-triazoloC 4,3-a Jpirazina-3-acêtico racemico e do (1S,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l,2-butanodiol a (RS)-N-/' (lS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3--di-hidroxipropil 7-0(- (imidazo 1-4-il-metil) - 8-propil-6-(4-piri_ dil)-s-triazolo/” 4,3-a ^pirazina-S-acetaraida sob a forma de uma mistura de epímeros (1:1). E,M.: 587 (M+E)+; a partir do acido 8-propil-6-(4-piridil)-s-triazolo/ 4,3--a 7pirazina-3-acetico e do (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil--1-ciclopropil-l,2-butanodiol a N-/- (IS ,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidroxipropil J-8-propil-6-(4-pi-ridil)-s-triazolo [ 4,3-a 7pirazina-”3-carboxamida sob a forma de um solido amarelo pouco intenso. E.M.: 507 (M+H)+; a partir do acido 6-fenil-8-propil-s-triazoloC 4,3-b J--piridazina-3-acêtico e do (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l--ciclopropil-1,2-butanodiol a Ν-/Γ (IS ,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-me^ til)-3-ciclopropil-2,3-di-hidroxipropil 7-6-fenil-8-propil-s--triazolo/” 4,3-b 7piridazina-3-acetamida sob a forma de um solido . E.M.: 508 (M+H)+; a partir do acido 6-f enil-8-propil-0^- (3-piridil-metil) --s-triazolo/" 4,3-b 7piridazina-3-acético racemico e do (1S,2R, 3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l,2-butanodiol a (RS)--N -l (1S,2R,3S) -1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidroxipropil J-6-f enil-8-propil-í(- (3-piridil-metil) -s-triazolo ζ 4,3-b j7piridazina-3-carboxamida sob a forma de um solido. E.M.: 598 (M+H)+;

a partir do acido 8-benzil-6-fenil-s-triazolo/ 4,3-b 7pÍ ridazina-3-acetico e do (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ci-clopropil-1,2-butanodiol a 8-benzil-N-/T (IS,2R,3S)-l-(ciclo-h£ xil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidroxipropil j7-6-f enil-s-tria. zoloC 4,3-b 7piridazina-3-acetamida. E,M.: 482 (M-C^H^O)*; a partir do acido (RS)-8-benzil-6-£enil-fl(-(3-piridil-me-til)-s-triazolo/ 4,3-b 7piridazina-3-acetico e do (1S,2R,3S)--3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l,2-butanodiol a (RS)-8--benzi1-N-/* (IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3--di-hidroxipropil 7~6-f eni 1-()(- (3-piridil-metil) - s-triazolo C 4,3--b 7piridazina-3-acetamida, E.H,: 645 (M+H)+; - a partir do acido 8-propil-6-(3-piridil) -0f“(3-piridil~m,e^ til)-s-triazolo/"4,3-a Jpirazina-3-acetico racêmico e do (2S, 3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-6-metil-3,4-heptanodiol/ (J, Med. Chem. 31 (12), 2277, 1988 7 os dois epímeros a (S ou R)-N-/ (IS, 2R,3S)-1- (ciclo-hexil-metil) -2,3-di-hidroxi-5-metil-hexil J-Z--propil-6 - (3-piridil) -(j(- (3-piridil-meti 1)-s-triazolo C 4,3-a J pirazina-3-acetamida e a (R ou S)-N-/ (1S,2R,3S)-l-(ciclo-he-xil-metil) -2,3-di-hidroxi-5-metil-h.exil 7“8-propil-6-(3-piri-dil) -fl(- (3-piridil-metil) -s-triazolo/ 4, 3-a Jp irazina-3-acetanú da. E.M.: em cada caso 614 (M+H)+$ a partir do acido 8-propil-6-(3-piridil) -pf-(3-piridil-me til)-s-triazoloC 4,3-a ^pirazina-3-acêtico racêmico e do (lS,2R,3S)-3--amino -l-ciclopropil-4-fenil-1,2-butanodiol uma mistura de epí^ meros (1:1) a (RS)-N-/" (IS ,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclo^ propil-2,3-di-hidroxipropil J-8-propil-^-(3-piridil-metil)-6--(3-piridil)-s-triazolo/ 4,3-a ^7pirazina-3-acetamida. E.M.: 592 (H+H)+; a partir do acido 8-benzil-6-(3-piridil) ~o(- (3-piridil~m£ til)-s-triazolo/ 4,3-a Jpirazina-3-acetico racemico e do (IS, 2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-1,2-butanodiol a mistura de epímeros (1:1) a (RS)-S-benzil-N-/" (IS , 2R, 3S)-1 - (cjl clo-hexil-meti!)-3-ciclopropil-2, 3-di-hidroxipropil ,7-6- (3-p_i r idil) ~c(- (3-pir idil-meti 1)-s-triazolo C 4,3-a ^/-pirazina-3-ace tamida. E.M.: 646 (M+H)+; a partir do ácido 8-benzil-p(-(imidazol-4-il~metil)-6-$3--piridil)-s-triazolo/" 4,3-a _?pirazina-3-acetico racemico e do (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l,2-butanodiol mistura de epímeros (1:1) a (RS)-8-benzil-N-^ (IS , 2R, 3S )-1 - (cjl clo-hexil-metil)-3-ciclopropi 1-2,3-di-hidroxipropil J-ΰ{- (imida zol-4-il-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo/ 4,3-a J-pirazina-3--acetamida, E,M,: 635 (M+H)+; a partir do ácido 8-benzil-6-(3-piridil)-s-triazolo/" 4,3--a 7pirazina-3-acetico e do (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil--1-ciclopropil-l,2-butanodiol a 8-benzil-N-/ (IS,2R,3S)-1-(ci clo-hexil-metil) -3-ciclopropil-2,3-di-hidroxipropil J-6-(3-p_i ridil)-s-triazolo/" 4,3-a _7pirazina-3-acetamida sob a forma de um solido. E.M.: 555 (M+H)+; a partir do ácido 8-propil-6-(.3-piridil) -úf-O-piridil-me^ til)-s-triazolo/ 4,3-a ,7pirazina-3-acetico racemico e do (2S, 3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-5-metil-3,4-hexanodiol (pedido de patente de invenção europeia 0,332.008) os dois epímeros a (R ou S) -Ν-/Γ (1S,2R,3S)-1- (ci clo-hexil-metil) -2,3-di-hidroxi-4-me_ til-pentil J-S-oxo-propil-ô-CS-piridil) -o(- (3 -piridil-metil) - s--triazolo C 4,3-a 7pirazina-3-acetamida e a (S ou R)-N-/ (1S,2R, 3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-2,3-di-hidroxi-4-metil-pentil 7-8-oxo--propil-6-(3-piridil)-o(-(3-piridil-metil)-s-triazolo/ 4,3-a J pirazina-3-acetamida.E,M.; em cada caso 600 (M+H) ; - a partir do .ácido $(-(imidazol-4-il-metil)-8-propil-6-(3- -piridil)-s-triazolo£ 4,3-a _7pirazina-3-acêtico racemico e do (1S,2R,3S) -3-amino~l-ciclopropil-4-feni1-1,2-butanodiol uma mistura de epímeros (2:1) a (RS)-N-/" (IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidroxipropil (imidazol-4-il- -metil)-8-propil-6-(3-piridil)-s-triazolo/" 4,3-a J7pirazina-3- "í* -acetamida sob a forma de um solido. E.M.: 580 (M) ; a partir do acido ¢(-(imidazol-4-il-metil)-8-propil-6-(3--piridil)-s-triazolo/T 4,3-a j7pírazina-3~acético racemico e do (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-6-metil-3,4-heptanodiol os dois epímeros a (R ou S)-N-/T (IS , 2R, 3S)-1-(ciclo-hexil-metil) --2,3-di-hidroxi-4-metil-hexil i,7-0(>-'(imidazol-4-il-metil)-8“propil--6-(3-piridil)-s-triazoloZT 4,3-a J^pirazina-3-acetamida e a (S ou Rí-N-/” (IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-2,3-di~hidroxi-4-m£ til-hexil 7”θ(“ (imidazol-4-il-metil) -8-propil-6-(3-piridil)-s--triazolo/T 4,3-a j7pirazina-3-acetamida. E.M.: em cada caso 603 (M+H)+; a partir do acido fl(-Cimidazol-4-il-metil)-8-propil-6-(3--piridil)-s-triazolo£ 4,3-a j7pirazina-3-acêtico racemico e do (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-5-metil-3,4-hexanodiol os dois epímeros a (R ou S)-N-/” (IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-2,3--di-hidroxi-4-metil-pentil J7-eí-(iniidazol-4-il-metil)-8-propil--6-(3-piridil)-s-triazolo/ 4,3-a j7-pirazina-3-acetamida e a (S ou R)-N-^ (IS ,2R, 3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-2,3-di-hidroxi-4-m<e til-pentil (imidazol-4-il-metil)-8-propil-6-(3-piridil)-s- -triazoloZ^* 4,3-a ^pirazina-3-acetamida, E.M.: em cada caso 589 (M+H)+· a partir do acido 8-propil-fl(-(3-piridil-metil)-6-(3-piri dil)-s-triazolot 4,3-b 7piridazina-3-acêtico racemico e do (IS, 2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l,2-butanodiol a (RS)-N-£ (IS , 2R, 3S) -1- (ciclo-hexil-metil) -3-ciclopropil-2,3-di-hidro xipropil 7-8-propil-$(-(3-piridil-metil) -6-(3-piridil)-s-triazo-lo/ 4,3-b 7piridazina-3-acetamida sob aforma de uma mistura de epimeros (1:1). E.M.:598 (M+H)+; a partir do acido 8-propil-0(-(3-piridil-metil)-6-(2-tie-nil)-s-triazolo/ 4,3-b 7piridazina-3-acêtico racémico e do (IS, 2R,3S)-3-araino-4-ciclo-hexil-l- ciclopropil-1,2-butanodiol os dois epimeros a (S ou R)-N-/ (IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)--3-ciclopropil-2,3-di-hidroxipropil ^7-8-propil-^- (3-piridil-me til)-6-(2-tienil)-s-triazolo/ 4,3.-b 7piridazina-3-acetamida e a (R ou S)-N-/ (IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil--2,3-di-hidroxipropil 7"8-propil-p(- (3-piridil-metil) -6-(2-tÍ£ nil)-s- triazolo/ 4,3-b 7"PÍridazina-3-acetamida, cada uma sob a forma de um solido. E.M.: 603 (M+H)+: a partir do acido 8-propil-6-(2-tienil)-s-triazolo/ 4,3--b 7“pi-TÍâazina-3-acetico e do (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-he~ xil-l-ciclopropil-1,2-butanodiol a N-/ (IS ,2R,3S)-1-(ciclo-he_ xil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidroxipropil 7-8-propil-6-(2--tienil)-s-triazolo/ 4,3-b 7piridazina-3-acetamida sob a forma de um sólido. E.M.: 511 (M)+; a partir do acido 8-propil-6-(3-piridil)-0(-(3-piridil-me_ til)-s-triazoloC 4,3-a 7pirazina“3-acetico racémico e do (IR ou S,2R ou S)-l~C (lR,2S)-l-amino-3-ciclo-hexil-l-hidroxipro-pil ^7-1,2-ciclo-hexanodíol, os dois epimeros a (R ou S)-N-/ (IS, 2R)-1-(ciclo-hexil-metil)-2~hidroxi-2-/ (IR ou S,2R ou S)-l,2--di-hidroxif enil J7etil 7“8~propil-^(- (3-piridil-metil)-8-propil--s-triazolo/ 4,3-a 7pi*azina-3-acetamida e a (S ou R)-N-/ (IS, 2R)-l-(ciclo-hexil-metil)-2-hidroxi-2-i7 (lRouS,2R ou S)-l,2--di-hidroxif enil Jetil J-8-propil-o(-(3-piridil-metil)-8-propil--s-triazolo/ 4,3-a ^pirazina-S-acetamida, cada uma sob a forma de um solido. E.M.: 642 (M+H)+; a partir do acido (RS)-8-£ (RS) -1-metil-propil (3-pi ridil-metil) -6-(3-piridil)-s-triazolo£4,3-a ^Jpirazina-S-aceti^ co e do (IS ,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-h.exil-l-ciclopropil-l,2-bu-tanodiol a mistura de dois epímeros a (S ou R)-N-£* (1S,2R,3S)--l-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidroxipropil ,7-8-(RS)-1-metil-propil J(3-piridil-metil)-6-(3-piridil)-s --triazolo C 4,3-a .Jpirazina-3-acetamida e a (RS)-N-^* (1S,2R,3S)--1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropi1-2,3-di-hidroxipropil j7-8-~C (RS)-1-metil-propil J-&(- (3-piridil-metil)-6-(3-piridil) -s- -triazolo/' 4,3-a ^7pirazina-3-acetamida, cada uma sob a forma + de um solido de cor amarelo pouco intenso. E.M.: 612 (M+H) ; a partir do acido 8-(1-metil-propil)-6-(3-piridil)-s~tri£ zolo[ 4,3-a j7pirazina-3-acêtico racêmico e do (IS ,2R,3S)-3-am:L no-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l,2-butanodiol a Ν-/Γ (1S,2R,3S)~ -1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidroxipropil J-8-(RS)-1-metil-propil ^/-ô-ÍS-piridil)-s-triazolo/T 4,3-a Jpira^ zina-3-carboxamida sob a forma de um solido. E.M.: 520 (M) ; a partir do acido o(-(imidazol-4-il-metil)-8-£ (RS)-l-me-til-propil J-6-(3-piridil)-s-triazolo/’ 4,3-a l7pirazina-3-aceti^ co racêmico e do (IS ,2R,3S)-3-amino-4-rciclo-hexil-l-ciclopropil--1,2-butanodiol a mistura de dois epímeros (1:1) a (S ou R)-8--£ (RS)-1-metil-propil J7 —N— /Γ (IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)--3-ciclopropil-2,3-di-hidroxipropil J-C(- (imidazol-4-il-metil) --6-(3-piridil)-s-triazoloiT 4,3-a j7pixazina-3-acetamida e a (R ou S) -8-C (RS)-1-metil-propil JC (IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil--metil) - 3-ciclopropil-2,3-di-bidroxipropil 3-(&- (imidazol-4-il--metil)-6-(3-pir idi 1)-s-tr iazolo/T 4,3-a j7pirazina-3-acetamida, cada uma sob a forma de um solido de cor amarelo pouco intenso. E.M.: 601 (M+R)+; -33- - a partir do acido 0^-metil-8-propil-6-(3-piridi 1)-s- f -triazolo£ 4,3-a ,7pirazina-3-acêtico racêmico e do (1S,2R,3S)--3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l,2-butanodiol a (RS)-N--ζ. (1S,2R,3S) -1-(ciclo-bexil~metil) -3-ciclopropil-2, 3-di-hidro^ xipropil 7- o(-metil-8-propil-6-(3-piridil) -s-triazolo/Γ 4,3-a U-pirazina-3-acetamida sob a forma de uma mistura de epímeros (1:1). E.M.: 521 (M+H)+; e a partir do acido ^-metil-8-/T (RS)-1-metil-propil .7-6--(3-piridil)-s-triazoloC 4,3-aj7pirazina-3-acêtico racêmico e do (1S,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l,2-butanodiol a (RS)-8-/* (RS)-1-metil-propil J7 —N—/Γ (lS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-me-til)-3-ciclopropil-"2,3-di-hidroxipropil ^-(j(-metil-6- (3-piridil)--s-triazolo/* 4,3-a Jpirazina-3-acetamida sob a forma de uma mistura de diastereoisomeros. E.M.: 535 (M+H)+.

Os ácidos e os aminodiõis utilizados como compostos iniciais prepararam—se do seguinte modo: acido ç(-(imidazol-4-il-meti1)-8-propil-6-(3-piridil)-s-triazo-\o-jp 4,3-a 7pirazina-3-acêtico racêmico

Utilizando uma técnica similar â descrita no exemplo 1 mediante condensação de 2-bidrazino-3-propil-5~(3-piridil)pi-razina com (imidazol-4-il-metil)malonato de dietilo ζ J. Chem. Soc. 99, (1911) 1390J7 obteve-se o ^-(imidazol-4-il-metil)-8--propil-6-(3-piridil)-s-triazolo/T 4,3-a _7pirazina-3-acetato racêmico de etilo ζ E.M.: 405 (M)+^ que se converte no acido citado antes por saponificaçao de um modo análogo ao descrito no exemplo 1 . ^_ çr

Utilizando uma técnica similar a descrita no exemplo 1 mediante condensação de 2-hidrazino-3-propil-5-(3-piridil) pirazina com malonato de dietilo em tolueno em vez de xileno obteve-se o 8-propil-6-(3-piridil)-s-triazoloC 4,3-a Jpirazina--3-acetato de etilo ^E.M.: 325 (Μ)+^7 e Por saponificação al^ calina correspondente obteve-se o acido pretendido. E.M.: 269 (m-c2h4)+. acido 8-isopropi 1-6 -(3-pjridil) -pf- (3-piridil -me til) -s-triazolo C 4,3-a 7pira-zina-3-acético racemico

Utilizando uma técnica similar a descrita no exemplo 1 mediante condensação de 3-(2-amino-l,1-di-etoxietil)piridina com acido 3-metil-2-oxo-butanoico obteve-se a N-£ 2,2,di-etoxi--2 (3-piridil) etil ^-3,3-dimetil-2-oxobutiramida. Uma hidrólise acida até â obtenção de 3-metil-N-(nicotino-il-metil)-2-oxobutirami-da e subsequente fecho do núcleo permite a obtenção de 3-iso-propil-5-(3-piridil)-2(1H)-pirazinona sob a forma de um solido cristalino amarelo. P.F.s 200-2029 (apos cristalização no acetato de etilo). A converção no cloreto correspondente, 2-cloro--3-isopropi1-5-(3-piridil)pirazina, efectua-se de um modo similar ao descrito no exemplo 1.

Uma hidrazinolise permite a obtenção de 2-hidrazino--3-isopropil-5-(3-piridil)pirazina sob a forma de cristais de cor bege. P.F.: 164-165Ç (apos cristalização na mistura etanol/ /agua). A subsequente condensação com (3-piridil)malonato de dietilo permite a obtenção de 8-isopropil-6-(3-piridil)-o(-(3--piridil-metil)-s-triazolo/T 4,3-a_7pirazina-3-acetato racemico de etilo sob a forma de um solido de cor amarela pouco intensa. E.M.: 416 (M)+ que se converte no acido citado antes por sapo- nificação alcalina.

Sc ido-8-i sopropí l-g(- (imidazol-4-il-metil) -6-(3-piridil)-s-tria-zolo7 4,3-a j7pirazina-3-acetico racémico

Utilizando uma técnica similar ã descrita no exemplo 1, mediante condensação de 2-hidrazino-3-isopropil-5-(3-piri-dil)pirazina com (imidazol-4-il-metil)malonato de dietilo obtém--se o 8-isopropil-0(-(imidazol-4-il-metil)-6-(3-piridil)-s-tria zolo t· 4,3-a Jpirazina-3-acetato racémico de etilo C E.M.: 405 (M)+ 7 que se converte no acido citado antes por saponificação alcalina.

Scido-8-isobutil-fl(-(3-piridil-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo Ç 4,3-a J7pirazina-3-acetico racémico

Utilizando uma técnica similar a descrita no exemplo 1, mediante condensação de 3-(2-amino-l,1-dietoxietil)piridina com acido 4-metil-2-oxo-pentanoico obtém-se a N-7 (2,2-dietoxi--2-(3-piridil)etil j7-4-metil-2-oxovaleramida sob a forma de um solido amorfo incolor. Uma hidrólise acida dã origem ã 4-metil--N-(nicotinoil-metil)-2-oxovaleramida e o fecho subsequente do níicleo permite a obtenção de 3-isobutil-5-(3-piridil)-2 (1H)-pi^ razinona sob a forma de um solido cristalino. P.F.: 1959-1969C (após cristalização no acetato de etilo) . A conversão no clore_ to correspondente, 2-cloro-3-isobutil-5-(3-piridil)pirazina ,rea^ liza-se também utilizando uma técnica similar ã descrita no exem pio 1. A hidrazinolise do cloreto da origem ã 2-hidrazino--3-isobutil-5-(3-piridil)pirazina sob a forma de cristais de cor bege, P.F.: 1549-1559C (apõs cristalização na mistura eta- nol/ãgua) e a subsequente condensação com (3-piridil)malonato de dietilo permite a obtenção de 8-isobutil-0(-(3-piridil-metil) --6-(3-piridil)-s-triazolo/ 4,3-a /pirazina-3-acetato racémico de etilo / E.M.: 430 (M) + / que se converte no acido citado an tes por saponificação alcalina. ácido q(-(imidazol-4-il-metil)-8-isobutil-6-(3-piridil)-s-tria-zolo/ 4,3-a /pirazina-3-acético racémico

Utilizando uma técnica similar â descrita no exemplo 1, mediante condensação de 2-hidrazino-3-isobutil-5-(3-piridí1) pirazina com (imidazol-4-il-metil)malonato de dietilo obtem-se o (imidazol-4-il-metil)-8-isobutil-6-(3-piridil)-s-triazolo C 4,3-a /pirazina-3-acetato racémico de etilo, /E.M.: 419 (M) + J? que se converte no ácido citado antes por saponificação alcali^ na. ácido-8-isobutil-6-(3-piridil)-s-triazolo/ 4,3-a /pirazina-3--acético

Utilizando uma técnica similar ã descrita no exemplo 1, mediante condensação de 2-h.idrazino-3-isobutil-5-(3-piridil) pirazina com malonato de dietilo obtém-se o 8-isobutil-6-(3-pi_ ridil)-s-triazolo / 4,3-a j7pirazina-3-acetato de etilo / E.M.: 339 (M)+^, que se converte por saponificaçao no ácido citado antes: E.M.: 267 (M-C02)+. ácido 8-benzi 1-6-(3-piridil) -</-(3-piridil-metil) -s-triazolo t 4,3-a ,7pirazina-3-acético racémico

Utilizando uma técnica similar ã descrita no exemplo 1, mediante condensação de 3-(2-amino-l,l-dietoxietil)piridina -3 com acido fenil-pirúvico obtem-se a N-^ 2,2-dietoxi-2-(3-piri-dil)-etil J7 — 3 — fenil-piruvamida sob a forma de um solido amarelo amorfo. Uma hidrólise acida subsequente atê â obtenção de 3-fenil-N-^ C (3-piridil)-carbonil Jmetil Jpiruvamida e o fecho do núcleo resulta na 3-benzil-5-(3-piridil)-2(1H)-pirazinona sob a forma de um solido, P.F.: 1889-1909C (após cristalização no acetato de etilo), A cloração ate obtenção de 2-benzil-3-cloro-6-(3-pi-ridil)-pirazina e a hidrozinolise resulta em 2-benzil-3-hidra~ zino-6-(3-piridil)pirazina sob a forma de um solido cristalino de cor bege, P.F.; 1839-1849C (apos cristalização na mistura etanol/agua). A condensação com (3-piridil)malonato de dietilo for nece finalmente o 8-benzil-^(- (3-piridil-metil )-6-(3-piridil) --s-triazolo C 4,3-a j7pirazina-3-acetato racemico de etilo /ΓΕ.Μ.: 464 (M)+ 7, que se converte no acido citado antes por saponífji cação alcalina. acido 8-benzil-g(-(imidazol-4-il-metil)-6-(3-piridil)-s-triazo-loÇ 4,3-a Jpirazina-3-acetico racemico

Utilizando uma técnica similar a descrita no exemplo 1, mediante condensação de 2-benzil-3-hidrazino-6-(3-piridil) pirazina com (imidazol-4-il-metil)malonato de dietilo obtem-se o 8-benzíl-0(-(imidazol-4-il-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo C 4,3-a ^pirazina-S-acetato racemico de etilo, t E.M.: 453 (M)+J7, que se converte no acido citado antes por saponificação alcali na.. acido 8-benzil-6-(3-piridil)-s-triazolo/T 4,3-a Jpirazina-3-acético %

Utilizando uma técnica similar â descrita no exemplo 1, mediante condensação de 2-benzil-3-hidrazino-6-(3-piridil) pirazina com malonato de dietilo obtêm-se o 8-benzil-6-(3-pirjL dil)-s-triazolo/f 4,3-a _7pirazina-3-acetato de etilo, que se converte por saponificação alcalina no acido citado antes. E.M.: 301 (M-C02)+. ácido 6-(4-piridil)(3-piridil)-δ^ρΓορίΙ-Β-ίΓίΒΖοΙο^ 4,3-a J pirazina-3-acetico racemico

Utilizando uma técnica similar ã descrita no exemplo 1, mediante condensação da 4-(2-amino-l, l-dietoxietiljpirimidi^ na Ç Org. Synthesis 64, 19 (1986) J com ácido 2-oxopentanóico obteve-se a N-£ 2,2-dietoxi-2-(4-piridil)etil^7-2-oxovalerami-da sob a forma de um solido branco. P.F.: 959-969C. Uma hidrólise subsequente ate ã obtenção de N-(isonicotinoil-metil)-2--oxovaleramida e o fecho do núcleo forneceu a 3-propil-5-(4-pi^ ridil)-2-pirazinona sob a forma de cristais amarelos. P.F.: 2379--2389c (com decomposição), A cloração até a obtenção de 2-cloro-3-propil-5-(4--piridil)-pirazina e uma hidrazinólise forneceu a 2-hidrazino--3-propil-5-(4-piridil)pirazina sob a forma de um sólido cristalino de cor vermelha. P.F.: 2169-2179C (após cristalização em uma mistura de etanol/água). A condensação com (3-piridil)malonato de dietilo ut:i lizando uma técnica similar a descrita no exemplo 1 forneceu, finalmente, o 6-(4-piridil) -0(- (3-piridil)-8-propil-s-triazolo L 4,3-a Jpirazina-3-acetato racémico de etilo. C E.M.: 416 (M) J que se converteu no acido citado antes por saponificação alca lina. acido o(- (imidazol-4“il-metjl) -8-propil-6-(4-piridil)-s-triazo-loÇ 4,3-a Jpirazina-3-acetico racemico

Utilizando uma técnica similar a descrita no exemplo 1, mediante condensação da 2-hidrazino-3-propil-5-(4-piridil) pirazina com (imidazól-4-il-metil)malonato de dietilo obteve--se o o(~ ( imidazol-4-il-metil) -8-propil-6-(4-piridil)-s-triazo lo C 4,3-a _7-pirazina-3-acetato racemico de etilo C E.M.: 405 (M) + J7, que se converteu no acido citado antes por saponificação alcalina. acido 8-propil-6-(4-piridil)-S"triazolo£' 4,3-a 7pirazina-3-ace-tico

Utilizando uma técnica similar ã descrita no exemplo 1, mediante condensação de 2-hidrazino-3-propil-5-(4~piridil) pirazina com malonato de dietilo obteve-se o 8-propil-6-(4-pi ridil)-s-triazolo^ 4,3-a J7pirazina-3-acetato de etilo C E.M.: 325 (M)+ J, que se converteu no acido citado antes por saponji ficação alcalina. acido 6-f enil-S-propil-s-trlazolo/’ 4,3-b 7piridazina-3-acético

Utilizando uma técnica similar ã descrita no exemplo 1, mediante cloração da 6-fenil-4-propil-3(2H)-piridazinona C Chim. Ther, 6, 109 (1971) J obteve-se a 3-cloro-6-fenil-4--propil-piridazina C E.M.: 232 (M)+ 7, que se converteu por hi^ drazinolise na 3-hidrazino-6-fenil-4-propil-piridazina E.M.:228 (M) + . A condensação subsequente do núcleo com malonato de dieti_ lo até ã obtenção de 6-fenil-8-propil-s-triazolo£ 4,3-b 7~piri_ dazina-3-acetato de etilo í E.H.; 324 (M)+ 7 seguida por sapo-nificação alcalina forneceu o acido citado antes sob a forma de -40- -40-

um sólido. Ε.Μ,ί 252 (M-C02)+. acido 6-fenil-8-propil-fl(-(3-piridil-metil)-s-triazolo/ 4,3-b 7 piridazina-3-acético racemjco

Utilizando uma técnica similar a descrita no exemplo 1, mediante condensação da 3-hidrazino-6-fenil-4-propil-pirida. zina com (3-piridil)malonato de dietilo obtém-se o 6-fenil-8--propil-flf-(3-piridil-metil)-s-triazolo/’ 4,3-b Jpiridazina-3-ace. tato racémico de etilo que se converte por saponificação alcalina no acido citado antes. E.M.: 398 (M+H)+. acido 8-benzil-6-f enil-s-triazolo/' 4,3-b ^piridazina-3-acetico

Utilizando uma técnica similar a descrita no exemplo 1, mediante condensação do núcleo da 4-benzil-3-hidrazino-6-fe nil-piridazina £ Indian J.Chem., 15B, 352 (1977) com màlona-to de dietilo obtém-se o 8-benzil-6-fenil-s-triazolo./4,3-b J piridazina-3-acetato de etilo £ E.M.: 372 (M)+^7, que se sapo-nifica com uma base até ã obtenção do acido citado antes. E.M.: 316 (M-CO)+. acido (RS)-8-benzil-6-fenil-fl(-(3-piridil-metil)-s-triazolo Ç 4,3-b ^7pir idazina-3-acéti co

Utilizando uma técnica similar, mediante condensação do núcleo da 4-benzil-3-hidrazino-6-fenil-piridazina com (3-pji ridil)malonato de dietilo obtém-se o 8-benzil-6-fenil-^-(3-pi-ridil-metil)-s-triazolo/’ 4,3-b Jpiridazina-3-acetato racémico de etilo que se converte por saponificação alcalina no acido citado antes. E.M.: 436 (M+H)+. -41- -41-

ãcido 8-(1-metil-propll)-6-(3-pirldil)-s-triazolo^ 4,3-a.7pira-zina-3-acetieo-racemico

Utilizando uma técnica similar â descrita no exemplo 1, mediante condensação de 3-(2-amino-l,l-dietoxietil)piridina com acido 3-metil-2-oxo-pentanóico obtem-se a Ν-/Γ 2,2-dietoxi--2-(3-piridil)etil j7“3-metil-2-oxovaleramida sob a forma de um solido incolor amorfo, A hidrólise subsequente ate ã obtenção do cloridrato da 3-metil-2-oxo-N-^ (3-piridil-carbonil)metil J valeramida racemica (solido cristalino de cor bege, P.F.: 1589--1599C e o fecho do núcleo fornecem a 3-(l-metil-propil)-5-(3--piridil)-2(lH)-pirazinona racemica sob a forma de um sólido amarelo. P.F.: 1469-148°C (após cristalização do acetonitrilo). A conversão em 2-cloro-3-(l-metil~propil)-5-(3-piridil)pirazi na racemica realiza-se também utilizando uma técnica similar ã descrita no exemplo 1. Uma hidrazinólise ate obtenção da 2-hi drazino-3-(1-metil-propil)-5-(3-piridil)pirazina racemica sob a forma de cristais de cor bege, P.F.: 1669-1679C (após crista_ lização em uma mistura de etanol/ãgua) e condensação subsequen te com malonato de dietilo fornecem o 8-(1-metil-propil)-6-(3--piridil)-s-triazolo/- 4,3-a 7pi^azina"3-acetato racemico de eti lo. E.M.: 335 (M) , que se converte por saponificaçao no acido citado antes. E.M.: 267 (M-CC^)*. ácido (RS)-8-/* (RS)-1-metil-propil J-tfr (3-piridil-metil) -6 - (3--piridil)-s-triazolo£ 4,3-a 7pirazina-3-acetico

Utilizando uma técnica similar ã descrita no exemplo 1, mediante condensação de 2-hidrazino-3-(l-metil-propil)-5-(3--piridil)pirazina racemica com (3-piridil)malonato de dietilo obtem-se o (RS)-8-,T (RS)-1-metil-propil J-0{-(3-piridil-metil)--6-(3-piridil)-s-triazolo^ 4,3-a ,7pirazina-3-acetato de etilo. Ε.Μ.: 430 (M) + , que se converte no acido nificação alcalina. citado antes por sapo

acido ^-(imidazol-4-il-metil)-8-/Γ (RS)-l-metil-propil 7-6-(3--piridil)-s-triazoloZ 4,3-a 7p:irazina“3-acético racémico

Utilizando uma técnica análoga ã descrita no exemplo 1, mediante condensação da 2-hidrazino-3-(l-metil-propil)-5-(3--piridil)pirazina racémica com (imidazol-4-il-metil)malonato de dietilo obtém-se o (RS)-8-£ (RS)-l-metil-propil 7-(j(-(imida-zol-4-il-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo/’ 4,3-a 7pirazina-3-ac£ tato de etilo Z E.M.: 419 CM)+ J, que se converte no acido citado antes por saponificação alcalina. acido 8-propil-6~(2-tienil)-s-triazolo/Γ 4,3-b 7piridazina-3- -acético à temperatura de 09C adicionaram-se, gota a gota, 11,2 g (20Q mmoles) de hidróxido de potássio em 75 ml de agua a uma suspensão de 11,6 g (100 mmoles) de acido 2-oxo-n-valjí rico e de 12,6 g (100 mmoles) de 2-acetil-tiofeno em 75 ml de etanol e conservou-se a suspensão ã temperatura de 09C durante 48 horas. Apos evaporação do etanol acidificou-se o resíduo com ácido clorídrico a 25% e extraiu-se tres vezes com acetato de etilo. Secaram-se os extratos reunidos de acetato de etilo, fil_ traram-se e evaporaram-se, Apos cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol (.5:1) e cristalização no éter obtiveram-se 10,0 g (rendimento 41%) do ácido pf-lxidroxi-^-propil-^-oxo^-ti^ fenobutírico racémico sob a forma de um po incolor. P.F.: 1289--1319C. E.M.: 197 (M-C00H) + .

Durante 3 horas aquece-se até a temperatura de reflu -43- Λ xo uma solução de 10 g de acido^-hidroxi-^(-propil-y-oxo-2-tÍ£ * fenobutírico racêmico e de 25 ml de hidrato de hidrazina em 250 ml de etanol. Evapora-se esta solução atê aproximadamente 40 ml e separam-se os cristais resultantes por filtração mediante suc ção. Obtiveram-se assim 5,1 g (rendimento 56%) de 4-propil-6--(2-tienil)-3(2H)-piridazinona sob a forma de um ρδ incolor. P.F.: 1719-1749C. E.M.; 220 (M)+,

Uma reacção de cloração ate obtenção de 3-clcro-4-pro pil-6-(2-tienil)piridazina C E.M.: 238 (M) J e hidrazinólise dl origem i 3-hidrazino-4-propil-6-(2-tienil)piridazina utilizando uma técnica similar a descrita no exemplo 1. P.F.: 1299--1329C. A condensação subsequente do núcleo com malonato de dietilo dã origem ao 8-propil-6-(2-tienil)-s-triazolo£4,3-b J piridazina-3-acetato de etilo que se converte mediante saponifi cação alcalina no acido 8-propil-6-(2-tienil)-s-triazolo/'’4,3-1[)J7 • * + piridazina-3-acetico pretendido. E.M.: 258 (M-CO2) . acido 8-propil-(/- (3-piridil-metil) - 6- (2-tienil) -s-triazolo [ 4,3-b 7piridazina-3-acetico racêmico

Utilizando uma técnica similar a descrita no exemplo 1 ,· mediante condensação da 3-hidrazino-4-propil-6-(2-tienil)pi ridazina descrita antes com (3-piridil)malonato de dietilo ob-tem-se o 8-propi l-0( -(3-piridil-metil)-6-(2-tienil)-s-triazolo C 4,3-b J7piridazina-3-acetato racêmico de etilo, que se conver te mediante saponificação alcalina no acido citado antes. E.M.: 349 (M-C02)+. -44 -44

acido 8-propil-flÇ- (3-piridil-metí1)-6-(3-piridil)-s-triazolo t 4,3-b Jpiridazina-3-acético racemico

Utilizando uma técnica similar â descrita antes, m£ diante uma condensação altolica de acido 2-oxo-n-valérico com 3-acetil-piridina obtém-se o acidoY-oxo-{(-t (E) -propilideno J7--3-piridinobutirico. E.M.: 219 (Μ+Η)"* « 0 f eixo do núcleo com hidrazina permite a obtenção de 4-propil-6-(3-piridil)-3(2H)--pir idazinona ZTE.M.: 215 (M) + J7, que se converte no cloreto cor respondente, a 3-cloro-4-propil-6-(3-piridil)piridazina. E.M.: 233 (M) . Uma hidrazinolise até obtenção de 3-hidrazino-4-pro-pil-6-(3-piridil)piridazina Ç E,M, : 229 (M)+>7 e uma condensação com (3-piridil)malonato de dietilo fornece o 8-propil~o(-(3--piridil-metil)-6-(.3-piridil)-s-triazolo/Γ 4,3-b 7pi^idazina-3--acetato racemico de etilo que se converte por saponificação alcalina no acido citado antes. E.M.: 388 (M)+. acido flf-metil-8-propil-6~(3-piridil)-s-triazolo^ 4,3-a Jpirazi-na-3-acético racémico

Utilizando uma técnica similar a descrita no exemplo 1,- mediante condensação de 2-h.idrazino-3-propil-5-(3-piridil) pirazina com metil-malonato de dietilo obtem-se o ^-metil-8-pro pil-6-(3-piridil)-s-triazoloTT 4,3-a _7-pirazina-3-acetato racémico de etilo C E.M.: 339 CM)+ J7 que mediante saponif icação uti_ lizando uma técnica similar â descrita no exemplo 1 se converte no acido citado antes que se utiliza directamente na fase seguinte . acido oC-metil-8-^1 (RS) -1-metil-propil J/-6-(3-piridil)-s-triazo-\oÇ 4,3-a Jpirazina-3-acético racémico

Utilizando uma técnica similar ã descrita no exemplo 1 ,· mediante condensação da 2-íiidrazino-3-/T (RS)-1-metil-propil J-

-5-(3-piridil)pirazina com metil-malonato de dietilo obtêm-se o ^-meti 1-8-Ç. (RS)-1-metil-propil ^7-6-(3-ρΪΓίάί1)-s-triazolo í 4,3-a 7pirazina-3-acetato racêmico de etilo £e.M.:353 (M)+7, que mediante saponificação utilizando uma técnica similar ã descrita no exemplo 1 se converte no acido citado antes que se utiliza directamente na fase seguinte. (IS, 2R,3S)-3-amino-l-ciclo-propil-4-fenil-1,2-butanodiol A 3,03 g (124,-5 mmoles) de magnésio em 10 ml de éter absoluto adicionaram-se, gota a gota durante 30 minutos e â tem peratura de refluxo, 9,96 ml (124.5 mmoles) de bromocicloprop£ no em 100 ml de éter e aquece-se depois a mistura até â temperatura de refluxo durante 2,5 horas. Subsequentemente adicionam-se, gota a gota durante 45 minutos e a temperatura de reflvi xo, 6,25 g (22,63 mmoles) de t (IS,2R)-l-benzil-2~ciano-2-hidr£ xietil J7~carbamato de t-butilo (pedido de patente de invenção europeia 0.266.950) e aquece-se a mistura â temperatura de refluxo durante mais 2,5 horas. Arrefece-se depois a mistura até ã temperatura de 109C, adicionam-se, gota a gota, 100 ml de ãci_ do citríco a 10% e extrai-se a mistura com duás vezes 250 ml de éter. Apos tratamento convencional da fase orgânica purifica-se o produto bruto por cromatografia rápida sob gel de sxli_ ca utilizando como agente de eluição uma mistura de tolueno e de acetato de etilo (9;1). Deste modo obtiveram-se 2,83 g (ren dimento 39%) de C (IS,2R)-l-benzil-2-(ciclo-propil-carbonil)--2-hidroxietil ^7-carbamato de t-butilo, E.M.: 246 (M-C^HgO)*.

Em 130 ml de cloreto de metileno dissolvem-se 2,83 g (8,77 mmoles) de [ (IS,2R)-l-benzil-2-(ciclo-propil-carbonil)--2-hidroxietil j7carbamato de t-butilo, adicionam-se 3 ml de áci^ do acético a solução resultante e trata-se depois a mistura, pouco a pouco, a uma temperatura compreendida entre os 09 e os 109C, com 332 mg (8,78 mmoles) de hidreto de boro e sodio. Agi ta-se a solução reaccional ã temperatura de 5?C durante mais de duas horas e partilha-se depois entre uma solução 2N de car bonato de hidrogénio e sodio e cloreto de metileno. Apos o tra tamento convencional da fase organica cristaliza-se o resíduo em uma mistura de eter/hexano obtendo-se 2,1 g (rendimento 74%) do C (1S,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hi droxipropil Jcarbamato de t-butilo. P.F.: 839-859C.

Em 20 ml de metanol dissolvem-se 2,0 g (6,23 mmoles) de t (IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-h^ droxipropil ^carbamato de t-butilo, adicionam-se â solução re sultante 20 ml de acido clorídrico 2N e aquece-se a mesma solu ção ate â temperatura de 509C durante 90 minutos.

Neutraliza-se a solução adicionando 40 ml de uma so lução IN de hidroxido de sodio e concentra-se ate a secura sob pressão reduzida. Partilha-se o resíduo entre âgua e cloreto de metileno e trata-se a fase orgânica de um modo convencional.

Obtem-se 0,7 g (rendimento 50,8%) do (IS,2R,3S)-3-amino-l-ci- clopropil-4-fenil-1,2-butanodiol pretendido sob a forma de um + solido cristalino branco. E.M.; 150 (M-C^HgO) . (IR ou S,2R ou S)-1- /" (IR,2S)-l-amino-3-cielo-hexil-l-hidroxi-propil _7~1,2-ciclo-hexanodiol

Em 25 ml de eter dissolvem-se 1,28 g (5 mmoles) de (IS)-(2-ciclo-hexil-l-formiletil)carbamato de t-butilo (Pedido de patente de invenção europeia 0.332.008) e â solução resultante adicionam-se, gota a gota, e â temperatura de -789C, 70 ml (7 equiv. molares) de uma solução de 1-litío-l-ciclo-hexeno 0,5 molar (J.C.S. 1950, 2014) em eter. Depois desta operação deixa-se a solução reagir durante 30 minutos a temperatura de

-789C e aquece-se ate a temperatura de refluxo durante mais 48 horas. Depois de um tratamento convencional obtêm-se o produto pretendido sob a forma de uma mistura de epímeros que se sep£ ram nos seus componentes individuais por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de tolueno/acetato de etilo (9:1). Deste modo obtêm-se 270 mg (ren dimento 16%) do £ (IS,2S)-2-(1-ciclo-hexen-l-il)-1-ciclo-hexi1--metil)etil Jcarbamato de t-butilo sob a forma de cristais e 800 mg (rendimento 47%) de C (IS,2R)-2-(1-ciclo-hexen-l-il)-1--(ciclo-hexi1-meti1)etil Jcarbamato de t-butilo sob a forma de um õleo Rj,=0,4 e 0,35 respectivamente £ como agente de eluição utilizou-se uma mistura de tolueno e de acetato de etilo (4:1) J.

Em 10 ml de 2,2-dimetoxipropano dissolvem-se 260 mg de £ (IS ,2S)-2~(1-ciclo-hexen-l-il)-1-(ciclo-hexil-metil)carba mato de t-butilo (ou a mistura de epímeros o J (IS,2R)-2-(l-ci clo-hexen-l-il)-1-(ciclo-hexil-metil)etil jcarbamato de t-buti loj , adicionam-se 15 mg de acido p-toluenosulfonico monohidra- tado a solução resultante e agita-se a mesma durante 3 horas a temperatura ambiente. Apos o tratamento convencional desta solução submete-se a mesma a uma cromatografia sobre gel de sí lica utilizando como agente de eluição acetato de etilo/tolue- no (9:1) obtendo-se 270 mg (rendimento 39%) de (4 S , 5S)-5 - (1-ci^ clo-hexen-l-il)-4-(ciclo-hexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidi- nocarboxilato de t-butilo, sob a forma de um oleo. R=0,4 £ co r — mo agente de eluição utilizou-se uma mistura de acetato de eti lo e de tolueno (9:1) J,

Tratam-se 340 mg (0,9 mmole) de (4S,5S)-5-(1-ciclo--hexen-l-il)-4-(ciclo-hexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidino- carboxilato de t-butilo em 36 ml de uma mistura de acetona e de agua (3:1) com 2,27 mmoles de 4-oxido de 4-metil-morfolina -48- . ..L· monohidratado e depois com 3,4 ml de uma solução de tetroxido f de osmio (1 g de tetroxido de Õsmio em 199 ml de t-butanol e um ml de hidroperoxido de t-butilo, 70% em agua) e agita-se a solução a temperatura ambiente durante 4 boras. Trata-se depois com 3,4 ml de uma solução a 38% de bissulfito de sodio, concen tra-se sob pressão reduzida, extrai-se com acetato de etilo o^b tendo-se assim apõs um tratamento convencional o produto preten dido sob a forma de uma mistura de diastereoisÕmeros (9:1) que se separa por cromatografia. Obtêm-se 30 mg (rendimento 8%) do epímero menos polar o (4S ,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[ (IS ou R,2S ou R)-1,2-di-hidroxiciclo-hexil 3-1,2-dimetil-3-oxazolidiL nocarboxilato de t-butilo sob a forma de um oleo: R_=0,3 C co- Γ mo agente de eluição utiliza-se uma mistura de tolueno e de ace tato de etilo (4:1) J e 330 mg (rendimento 89%) do epímero mais polar o (4S , 5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[ (IR ou S,2R ou S )-1.,2--di-hidroxiciclo-hexil 3-1,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de t-butilo sob a forma de uma espuma; R^=0,28 C como agente de eluição utiliza-se uma mistura de tolueno e de acetato de etilo (4:1) _7.

Em 8 ml de metanol dissolvem-se 310 mg (0,753 mmole) de (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-/ (IS ou R,2S ou R)-l,2-di--hidroxiciclo-hexil J-l, 2-dimetil-3-oxazolidinocarboxilato de t-butilo (ou (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[ (IR ou S,2R ou S) -1,2-di-hidroxiciclo-hexil j7-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarbo^ xilato de t-butilo), adicionam-se ã solução resultante 4 ml de acido clorídrico 2N e agita-se a mistura durante 22 horas â tem peratura ambiente. Evapora-se depois a mistura resultante sob pressão reduzida, adiciona-se tolueno duas vezes procedendo-se cada uma das vezes â evaporação do mesmo sob pressão reduzida.

Deste modo obtêm-se o (IR ou S,2R ou S)-l~C (IR,2S)-l-amino-3- -ciclo-hexil-l-hidroxipropil J,2-ciclo-hexanodiol sob a for_ ma de um solido amorfo. 11^:0,15 C como agente de eluíção utilji za-se uma mistura de cloreto de metileno, metanol e uma solução de amoníaco (65:10:1) J.

Exemplo A

Em condições acéticas mistura-se mediante aquecimen to ligeiro uma solução aquosa filtrada e estéril de (R ou S)--N-C (1S,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-h.i droxipropil ^-8-propil-flf,6-bis(3-piridil)-s-triazoloC 4,3-a J pirazina-3-acetamida com uma solução de gelatina também esteril que contem fenol como agente conservante, de tal modo que 1,0 ml da solução tenha a composição seguinte: (R ou S)-N-/* (IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-çiclopropil--2,3-di-hidroxipropil .J-8-propil-p(,6-his(3-piridil)-s-triazolo C 4,3-a Jpirazina-3-acetamida 3,0 mg gelatina 150,0 mg fenol 4,7 mg agua destilada q.b. 1,0 ml

Filtra-se a mistura e acondiciona-se em frascos-ampolas de 1,0 ml sob condições acéticas.

Exemplo B

Em 1 ml de uma solução aquosa com 20 mg de manitol dissolvem-se 5 mg de (R ou (IS ,2R,3S) -1-(ciclo-hexil-me til)-3-ciclopropil-2,3-di-h.i droxipropil 7-8-propil-^, 6-bis (3--piridil)-s-triazoloC 4,3-a j7pirazina-3-acetamida. Filtra-se a solução estéril e acondiciona-se mediante técnica acética, -50- em ampolas de 2 ml, arrefecesse a baixas temperaturas e iliofi liza-se. Antes da administração dissolve-se o iliofilizado em 1 ml de agua destilada, 1 ml de soro fisiologico. Esta solução adminístra-se por via intramuscular ou intravenosa. Esta compo siçao farmacêutica pode também acondicionar-se em ampolas ín-jectãveis de dupla camara.

Exemplo C

Em uma mistura de 3,5 ml de Migliol 812 e de 0,08 g de ãlcool benzílico suspendem-se 500 mg de £R ou S)-N-/* (1S,2R,3S)--1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidroxipropil J-8--propil-p^, 6-bis (3-piridil)-s-triazoloZ* 4,3-a Jpirazina-3-acetíi mida finalmente pulverizada. Acondiciona-se esta suspensão em recipientes com uma vãlvula doseadora. Acondicionam-se também 5,0 g de Freon 12 sob pressão no mesmo recipiente através da vãlvula. 0 Freon dissolve-se na mistura Migliol-ãlcool benzxli co mediante agitação. Este recipiente para atomização contém aproximadamente 10 doses que se podem administrar individualmente .

Exemplo D

Utilizando as técnicas descritas nos exemplos A-C po^ dem preparar-se as composições galénicas correspondentes utilji zando os compostos seguintes que são igualmente os compostos preferidos: (R ou S)-N-jT (IS , 2R, 3S)-1-(cí clo-hexil-me til) -3-ci cl<3 propil-2,3-di-hidroxipropil ^-8-isopropil-^-(imidazol-4-il-me-til)-6-(3-piridil)-s-triazolo/Γ 4,3-a Jpirazina-3-acetamida; -51- -51-

(R ou S)-N-/* (1$,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3-ci-clo-hexil-2,3-di-hidroxipropil 7-^“(imidazol-4-il-metil)-8-iso_ bulil-6-(3-piridil)-s-triazoloC 4,3-a _7pirazina-3-acetato; (R ou S)-U-£ (lS,2R,3S)-l-(cic.lo-hexil-metil)-2,3-di-•hidroxi-5-met£l-hexil J-8-propil~6-(3-piridil) -q(- ( 3-piridil -me til)-s-triazolo/’ 4,3-a ,7pirazina-3~acetamida; (S ou R)-N-/” ClS ,2R,3S)-l-(ciclo~hexil-metil)-3-ci-clopropil-2,3-di-hidroxipropil J-S-C (RS) -1-metil-propil ~]-õ(--(3-piridil-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo/' 4,3-a Jpirazina--3-acetamida e N-/* (1S,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil--2,3-di-hidroxipropil (RS)-1-metil-propil y~6-(3-piri- dil)-s-triazolo/" 4,3-a ^7pirazin.a-3-carboxamida .

Claims (18)

1. REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de for mula geral A-3 O R*

   (I) na qual um dos símbolos A e B representa um átomo de azo to e o outro representa um grupo -CH- ou ambos representam um átomo de azoto, um dos símbolos X e Y representa um átomo de azoto e o outro repre

   presenta um grupo -CH- ou ambos representam um grupo -CH-; R^ representa um grupo fenilo, piridilo ou tieni^ lo; Rj representa um grupo alquilo ou arilalquilo; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, imidazol-2-il-metilo, imidazol-4-il-me-tilo, piridil-metilo, pirazol-3-il-metilo, tien-2-il-metilo, tiazol-4-il-metilo, alquil--tiometilo, carbamòíl-metilo, carbamoíl-etilo ou benzilo; R^ representa um grupo ciclo-hexil-metilo, benzi lo ou isobutilo; e R^ representa um grupo de fórmula geral

   em que Rr representa um grupo cicloalquilo, alquilo, al o — cenilo ou arilalquilo; m representa o número inteiro 2 ou 3 e n representa o número inteiro 3 ou 4; sob a forma de diastereoisõmeros opticamente puros, misturas de diastereoisõmeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos bem como de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral R* H2N^ ^R5 (II) na qual e Rg têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral

   A, B, X, Y, R^, R^ e Rj têm os significados definidos antes, ou um seu derivado activado, e (b) de se separar, eventualmente, a mistura de ra cematos diastereosioméricos nos racematos diastereoisoméricos ou diastereoisõmeros opticamente puros, e/ou (c) âe se separar, eventualmente, a mistura de diastereoisõmeros nos diastereoisõmeros opticamente puros, e/ou (d) de se converter, eventualmente, o composto resultante em um seu sal aceitável em farmácia.
2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A e B repre sentam, cada um, um átomo de azoto, caracterizado pelo facto de se utilizarem cmpostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a prepara.ção de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de azoto e Y representa um grupo -CH-, carac terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo piridilo, de preferência um grupo 3-piridilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. 5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo alquilo ou fenilalquilo, de pre- -56 ferincia um grupo propilo, isopropilo, isobutilo, 1-metilpropilo ou benzilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. 6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um· átomo de hidrogénio ou um grupo imida zol-2-il-metilo, imidazol-4-il-metilo ou piridil-metilo, de preferência um grupo imidazol-4-il-metilo ou piridil-3-metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo ciclo-hexilmetilo, caracteri zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temente substituídos.
8. 8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 7, para a preparação de compostos de formula geral I na qual representa um grupo de fórmula geral OH I -(CH)m-R6 (a), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos. -3/- . c
9. 9. - Processo de acordo cora a reivindicação 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual m representa o número inteiro 2 e Rg representa um grupo cicloalquilo, ca-racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre£ pondentemente substituídos.
10. 10. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A, B e X representam, cada um, um átomo de azoto, Y representa um grupo -CH-, R^ representa um grupo 3-piridilo, R2 representa um grupo propilo, isopropilo, isobutilo, 1-metilpro pilo ou benzilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos, R^ representa um grupo imidazol-4-il-metilo ou.piridil-3-metilo, R^ representa um grupo ciclo-hexil-metilo e R^ representa um grupo de fórmula OH I geral “(CH)m"Rg (a) na gual m representa o número inteiro 2 e Rg representa um grupo ciclo-alquilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de (R ou S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexilmetil)-3-ciclopropil-2,3-di--hidroxipropil]-8-propil-Oí,6-bis-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a ]pi razina-3-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem com -Su

    postos iniciais correspondentemente substituídos.
12. 12,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de (R Ou S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexilmetil)-3-ciclopropil-2,3--di-hidroxipropil]-8-isopropil- QC-(imidazol-4-ilmetil)-6-(3-piri dil)-s-triazolo[4,3-a Jpirazina-3-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. 13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de (R ou S)-N-[(1S,2R,3S)-1-(ciclo-hexilmetil)-3-ciclo-hexil-2,3-di--hidroxipropilj- (imidazol-4-ilmetil)-8-isobutil-6-(3-piri-dil)-s-triazolo[4,3-a. ]pirazina-3-acetato, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. 14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de (R ou S)-N-[(1S,2R,3S)-1-(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxi-5-me-ΐϋ-rhexil] -8-propil-6- (3-piridil) - ^ - (3-piridilmetil) -s-triazolo [4, 3-a. ]pirazina-3-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. 15. - Processo de acordo com a reivindicação 1/ para a preparação de (S ou R)-N-[(1S,2R,3S)-1-(ciclo-hexilmetil)-3-ciclopropil-2,3-di--hidroxipropil [-8- [ (RS)-l-metilpropil] - (3-piridilmetil) -6--(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a ]-pirazina-3-acetamida, caracteri-zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de N-[ (IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexilmetil-3-ciclopropil-2,3-di-hidroxipro pil]-8-[(RS)-1-metilpropil]-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a ]pira zina-3-carboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. 17. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização no controlo ou na prevenção da pressão sanguínea elevada e de insuficiência cardíaca, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galénica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, sob a forma de um diastereoisõmero opticamente puro, uma mistura de diastereoisõmeros, um racemato diastereoisomérico ou uma mistura de racematos diastereoisoméricos ou de um seu sal aceitável em farmácia.
18. 18.- Método para o tratamento ou a prevenção de pre£ são sanguínea elevada e/ou insuficiência cardíaca, caracterizado pelo facto de se administrar diariamente a um doente uma quantidade eficaz, compreendida entre, aproximadamente, 3 mg e, aproximada mente, 3 g de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, sob a forma de um diastereoisómero opticamente puro, uma mistura de diastereoisóme-ros, um racemato diastereoisomérico ou uma mistura de racematos diastereoisomêricos, ou de um seu sal aceitável em farmácia. Θ Agente Oficial da Propriedade Industrio!