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JP2756004B2 - トリアゾロ―１，４―ジアゼピン系化合物 - Google Patents

トリアゾロ―１，４―ジアゼピン系化合物

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Publication number
JP2756004B2
JP2756004B2 JP1281300A JP28130089A JP2756004B2 JP 2756004 B2 JP2756004 B2 JP 2756004B2 JP 1281300 A JP1281300 A JP 1281300A JP 28130089 A JP28130089 A JP 28130089A JP 2756004 B2 JP2756004 B2 JP 2756004B2
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JP
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triazolo
diazepine
formula
reaction
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JP1281300A
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和夫 岡野
修平 宮澤
リチャード・スティーブン・ジョン・クラーク
信也 阿部
哲也 川原
直之 下村
修 浅野
寛幸 吉村
光明 宮本
義範 佐久間
賢三 村本
浩 尾葉石
耕吉 原田
創 角田
敏 片山
浩司 山田
茂 左右田
善正 町田
幸一 片山
功 山津
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Eezai Kk
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬として優れた作用を有する1,4−ジア
ゼピン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩に関す
る。
〔発明の背景及び従来技術〕
血小板活性化因子（PAF…Platelet Activating Facto
r〕（以下単にPAFと略称する）は、近年著しく注目され
ており、最近では種々の疾病との関連性が明らかになり
つつある。即ち、炎症をはじめとしてDIC、エンドトキ
シンショック、喘息、消化管潰瘍、腎炎、肝炎及び臓器
移植時の拒絶反応などに関与していることが推定されて
いる。更にアレルギー反応の一つのメディエーターとし
ても感心を集めている。
このような状況下において、PAF抑制作用を有する化
合物の探索が行われている。
これらのうち、抗PAF作用を有する1,4−ジアゼピン化
合物については、例えば特開昭63−33382号公報などが
提案されている。
しかしながら、現在のところ抗PAF剤として特に喘息
などのアレルギーをターゲットする抗PAF剤として満足
すべきものは出現していない。
このような状況に鑑みて、本発明者等は優れたPAF抑
制作用を有するのみならず、作用の持続性においても優
れている1,4−ジアゼピン誘導体にうちて長年にわたっ
て探索研究を続けてきた。
〔発明の構成及び効果〕
本発明者等は、前記に示した目的で長年鋭意検討を重
ねてきた結果、次に示す1,4−ジアゼピン誘導体又はそ
の薬理学的に許容できる塩が目的を達成できることを見
い出し、本発明を完成した。
即ち、本発明化合物は、次の一般式（Ｉ）で示される
トリアゾロー1,4−ジアゼピン系化合物又はその薬理学
的に許容できる塩である。
〔式中、Ｒは水素原子、又はハロゲン原子を意味する。
示される基を意味する。
Ｙは、置換基としてメチル基を有してもよい炭素数
３〜７のシクロアルキル基、シクロアルキル基の炭素
数が３〜７、アルキル基又はアルケニル基の炭素数が６
以下のシクロアルキルアルキル基又はシクロアルキルア
ルケニル基、炭素数６以下のアルキニル基、 （式中R7は水素原子又はメチル基を意味し、 ｒは０又は１〜２の整数を意味する）で示される基、 式NC−（CH2）ｐ−（式中ｐは１〜６の整数を意味す
る）で示される基、 式Ａ−（CH2）ｑ−（式中Ａはピリジル基、ピラニル
基、モルホリノ基からなる群より選択された一つの基を
意味し、ｑは０〜６の整数を意味する）で示される基、 炭素数６以下のアルキニル基において、いずれかの炭
素原子にフェニル基又は炭素数３〜７のシクロアルキル
基が結合している基、 で示される基、 （式中、R8,R9同一又は相異なる水素原子、炭素数１〜
６の低級アルキル基、ピリジルメチル基、炭素数３〜７
のシクロアルキル基、又はR8とR9が窒素原子と一緒にな
って環を形成していてもよい、Ｂはフェニレン基、又は
炭素数１〜３を有する低級アルキレン基を意味する）で
示される基、 で示される基、 で示される基、 で示される基、 で示される基、 で示される基を意味する。〕 即ち、上記の一般式（Ｉ）で表される1,4−ジアゼピ
ン誘導体は、優れたPAF抑制作用を有し、更に作用の持
続性を有し、しかも化合物の安全性が高いという特徴を
有している。
従って本発明の目的は、優れた抗PAF作用を有する新
規な1,4−ジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容で
きる塩を提供することであり、更に本発明の目的は、そ
れらの製造方法を提供することであり、更に本発明の目
的はそれを含有する医薬を提供するにある。
本発明化合物（Ｉ）における上記の定義において、R8
及びR9の定義の中に見られる低級アルキル基とは、炭素
数１〜６の直鎖もしくは分岐条のアルキル基、例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル
基、ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２
−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシ
ル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メ
チルペンチル基、３−メチルペンチル基、1,1−ジメチ
ルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブ
チル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル
基、3,3−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２
−エチルブチル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,
2,2−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチル
プロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などを
意味する。これらのうち好ましい基としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などを挙げ
ることができるが、最も好ましい基はメチル基である。
Ｙの定義中、シクロアルキル基としては、例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチルなどの炭素数３〜７のシクロア
ルキル基をいう。これらのうち、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルなどが最も好ましい。これら
の環はメチル基などで置換されていてもよい。
シクロアルキルアルキル基とは、上記のシクロアルキ
ル基から誘導される基をいい、代表的なものとしては例
えばシクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル、シ
クロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチル基などが挙
げることができる。
シクロアルキルアルケニル基とは、上記のシクロアル
キルアルキル基から誘導される基を意味する。代表的な
好ましい基としては、例えば で表される基などを挙げることができる。
アルキニル基とは、炭素数６以下の炭素数を有し、い
ずれかの部分に三重結合を有する基をいう。代表的なア
ルキニル基とは例えば、次のような基を挙げることがで
きる。
CH3−Ｃ≡Ｃ−CH2−CH2−， CH3−Ｃ≡Ｃ−CH2− これらのうち最も好ましいものとしては、式CH≡Ｃ−
CH2−,CH≡Ｃ−CH2CH2−,CH≡Ｃ−CH2−CH2−CH2−,CH
≡Ｃ−CH2−CH2−CH2−CH2−などが挙げることができ
る。
Ｙの定義の においては、R7はメチル基である場合が最も好ましい。
式において、ｐは１〜６を意味するが、ｐは１〜４
である場合が好ましい。
式にいおいては、ｑは０〜６を意味する。
式における炭素数６以下のアルキニル基において、
いずれかの炭素原子にフェニル基又はシクロアルキル基
が結合している基とは、例えば次のような基を意味す
る。
の定義において、R8とR9が窒素原子と一緒になっ
て、環を形成してもよいが、具体的には次のような環を
挙げることができる。
本発明において、Ｘとしても最も好ましい基は で示される基である。
本発明において、好ましい最初の化合物群をあげれ
ば、次の化合物構造式（Ａ）で表され、２番目の化合物
群をあげれば、次の化合構造式（Ｂ）で表される。
式中、R,Yは前記の意味を有するが、Ｙとしても最も
好ましい基を挙げればシクロプロピル、シクロブチル基
などのシクロアルキル基、アルキニル基、シクロアルキ
ルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、 で示される基、式NC−（CH2）ｐ−（式中ｐは１〜６の
整数を意味する）で示される基などをあげることができ
る。これらのうち、最も好ましい場合はＹがシクロプロ
ピル基の場合である。この場合、Ｒが塩素原子の場合が
最も好ましい。
式中R,Yは前記の意味を有するが、Ｙとしても最も好
ましい基を挙げれば、 （式中R7は水素原子又はメチル基を意味し、ｒは０又は
１〜２の整数を意味する）で示される基、式NC−（C
H2）ｐ−（式中ｐは１〜６の整数を意味する）で示され
る基、式CH≡Ｃ−CH2−、式CH≡Ｃ−CH2−CH2−、式CH
≡Ｃ−CH2−CH2−CH2−、式CH≡Ｃ−CH2−CH2−CH2−CH
2−で表される基等のアルキニル基などを挙げることが
できる。また、Ｒとして塩素原子などのハロゲン原子で
ある場合が最も好ましい。
これらのジアゼピン環にメチル基を導入した化合物群
は、後記する如く、従来の公知の1,4−ジアゼピン化合
物と比較して、抗PAF作用において意外にも著しく優れ
た作用を有ている。
尚、本発明において薬理学的に許容できる塩とは、寛
容の無毒性塩類であり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩、又は
例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など
のアミノ酸との塩などを挙げることができる。
本発明の化合物は、分子内に不斉炭素を有し、種々の
立体異性体が存在する場合もあるが、本発明において
は、その各々あるいはその混合物のいずれもが本発明に
包含されることは言うまでもない。本発明化合物におい
て、ジアゼピン環中のメチル基が結合している炭素原子
が不斉炭素であるので、立体異性体を有する。この場
合、光学活性体は常法により製造することが可能であ
る。
更に、化合物によっては水和物を形成する場合は、そ
れらも本発明に包含されることは言うまでもない。
本発明化合物は、常法によって製造されるが、これら
のうち代表的な方法を掲げれば以下のとおりである。
製造方法１ 〔式（Ｉ）において、Ｘが で示される基である場合〕 （式中、Ｙ及びＲは前記の意味を有する） 即ち、式（II）で表される化合物と、式（III）で表
される化合物を縮合反応せしめ、目的物質の一つである
一般式（Ｉ′）で表される化合物を得る。
本反応は常法によるが、無溶媒又は例えばクロロホル
ム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセト
ン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドなどか
ら選択された反応に不活性な溶媒を用いて反応行う、反
応温度としては、通常、室温〜150℃程度であるが、最
も好ましい温度は100〜130℃である。
上記の反応において、出発物質として用いる一般式
（II）で表される化合物は、例えば次のような方法によ
って製造される。
（式中Y,X,nは前記の意味を有し、Halはハロゲン原子を
意味する） 本反応は一般式（IV）で表される化合物を、一般式
（Ｖ）で表されるハロゲン化物と常法により縮合反応せ
しめて、一般式（II）で表される化合物を得る。
本反応は、好ましくはトリエチルアミン、ピリジンの
如きアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如
き水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムの如きアルカ
リ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸
化アルカリ類などの塩基の存在下に行う。
また、本発明は無溶媒、又はテトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類、塩化メチレン、クロロホル
ムなどのハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどのベンゼン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどの溶媒中で行われる。
製造方法２ 即ち、一般式（VI）で表されるカルボン酸又はその反
応性誘導体と、一般式（III）で表される化合物とを縮
合反応を行い、目的物質の一つである一般式（Ｉ″）で
表される化合物を得る。
本反応は、常法により縮合反応を行う。
反応性誘導体としては、酸クロライド、酸ブロマイド
の如き酸ハライド；酸アジド;N−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール;N−ヒドロキシスクシンンイミドなどとの活性
エステル；対称型酸無水物；アルキル炭酸やｐ−トルエ
ンスルホン酸などとの混合酸無水物等が挙げられる。好
ましい反応性誘導体としては、酸クロライド、酸ブロマ
イドの如き酸ハライドが用いられる。この反応は、無溶
媒又は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、テトラ
ヒドロフラン、クロロホルム、四塩化炭酸、ジメチルホ
ルムアミドなどの反応に関与しない溶媒の存在下に加熱
下、例えば脱ハロゲン化反応を行う。この場合、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、苛性ソ
ーダの如き無機塩類、あるいはトルエチルアミン、ピリ
ジン、ピリミジン、ジエチルアニリンの如き有機塩基類
の存在下に反応を行うことにより好ましい結果が得られ
る。
遊離のカルボン酸を用いる時は、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、1,1′−カルボニルジイミダゾールなど
の縮合剤の存在下に反応を行うことが好ましい結果を与
える。
上記の製造方法１〜２において用いられている出発物
質（III）については、例えば次の方法で製造すること
ができる。
（式中、Ｒは前記の意味を有する） 即ち、本反応は一般式（IX）で表される化合物をチオ
アミドの加水分解反応を行い、一般式（III）で表され
る化合物とする。
本反応は常法によって行われるが、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメト
キシドなどの存在下に加熱することにより、一般式（II
I）で表される化合物を得ることができる。
この際、溶媒としては、例えばメチルアルコール、エ
チルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン、含水溶媒などを用いること
ができる。
上記の出発物質（III）の更に詳細な製造方法を以下
に示す。
（式中Ｒは前記の意味を有する。） （＊は不整炭素を示し、（XVI）は各々のエナンチオマ
ーを表す） 上記の各工程につき、簡単に説明すると以下の通りで
ある。
（第一工程） 一般式（Ｘ）で表される化合物に式（XI）で表される
２−ブロモプロピオニルブロマイドを常法により縮合反
応せしめ、一般式（XII）で表される化合物とする。
本反応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水
酸化アルカリ類、或いは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウムなどの塩基の存在下、トルエン、ベンゼン、キ
シレンなどの有機溶媒と水との二相系（Schotten−Baum
annの条件）において反応を行う。
また、トリエチルアミン、ピリジンの如きアミン類、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸化アルカ
リ類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水素化
アルカリ金属類などの塩基の存在下、ジクロロメタン、
ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベン
ゼン、キシレン、ジメチルホルムアミドなどの反応に関
与しない溶媒中で反応を行うこともできる。
（第二工程） 本工程は一般式（XII）で表される化合物に常法によ
りアンモニアガスを導入し、化合物（XIII）を得ること
ができる。
本反応は低温で行うことが望ましく、好ましくは、例
えば30℃〜100℃である。
反応は無溶媒又はテトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル類、酢酸エチル、クロロホルム、メタノー
ル、エタノール、ピリジン、ジクロロエタンなどのう
ち、反応に関与しない適当な溶媒を用いる。
なお、化合物（XIII）を得る方法としては、例えば、
化合物（Ｘ）をアラニルクロライドと反応させることに
よって、化合物（XII）を経ることなく直接化合物（XII
I）を得ることもできる。
（第三工程） 本反応は一般式（XIII）で表される化合物を常法によ
り脱水反応を行い、環化せしめ、一般式（XIV）で表さ
れる化合物を有する。
具体的な方法の一つを述べれば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ピリジンなどの反応に関与しない適当な
溶媒に溶かし、１当量の酢酸、シリカゲルなどの酸触媒
を加え、反応の進行に伴い生成する水を、脱水剤あるい
はDeanStarkの装置を用い、除きながら加熱する。
（第四工程） 本工程は一般式（XIV）で表される化合物に五硫化リ
ンを加えて反応せしめ、一般式（XV）で表させる化合物
を得る工程である。
本反応はピリジン、ジメトキシエタン、ジグライム、
テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、キシレンな
どの溶媒中で行われる。試薬としては五硫化リンの他、
ローソン試薬（2,4−ビス（４−メトキシフェニル）−
1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィ
ド）などを使用することができる。場合により、炭酸水
素ナトリウムなどの塩基の存在下本反応を行う。
（第五工程） 本工程は一般式（XV）で表される化合物にアセトヒド
ラジドを反応せしめて環化反応を行い、一般式（IX）で
表される化合物を得る反応である。
本反応はアセトヒドラジドをジオキサン、ジメトキシ
エタン、ジグライム、その他反応に関与しない溶媒中あ
るいは無溶媒下加熱することにより行われる。その他、
ヒドラジン・水和物をメタノール、アルコールなどの溶
媒中で反応させ、得られたヒドラジドをエチルオルソア
セテートを反応させることによっても目的物を得ること
ができる。また、ヒドラジドにアセチルクロライド又は
無水酢酸を反応させ、生成物を脱水しながら（IX）へ導
くことも可能である。
（第六工程） 本工程は、一般式（IX）で表される化合物を常法によ
り加水分解し、一般式（III）で表される化合物を得る
工程である。
本反応は常法によって行われるが、例えば水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメト
キシドなどの存在下を加熱することにより、一般式（II
I）で表される化合物を得ることができる。
この際、溶媒としては、例えばメチルアルコール、エ
チルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタンあるいは含水溶媒を用いるこ
とができる。
上記の一連の反応を行い、一般式（III）で表される
化合物を得る具体的な実施例は、Ｒは塩素原子である場
合について以下の製造例に示した。
この一般式（III）で表される化合物は新規化合物で
あり、本発明において優れた抗PAF作用を有する最終化
合物を得るための重要な中間体である。この点について
詳述すれば、該中間体を経由して製造された最終化合物
（一般式（Ｉ）で表される化合物）は、従来の1,4−ジ
アゼピン系化合物と比較して驚くべき抗PAF作用を有し
ている。従って、一般式（III）で表される化合物は、
中間体として極めて価値が高い。
本中間体は、不整炭素を有しているため光学異性体が
存在する。本発明においては、所望によりd1体を光学活
性体に分割する。
分割文法としては、一般式（XIII）で表される化合物
の段階で、光学分割剤である（＋）又は（−）−酒石
酸、（＋）又は（−）−ショウノウ酸、（＋）又は
（−）−ジベンゾイル酒石酸、（＋）又は（−）−10−
ショウノウスルホン酸、（＋）又は（−）−マンデル酸
などを用いて分割することも可能であるし、また、一般
式（III）で表される化合物の段階でジベンゾイル−Ｄ
−酒石酸あるいはジベンゾイル−Ｌ−酒石酸などの光学
分割剤で分割することも可能である。その他、光学異性
体分離用カラム、例えばキラルポリアミドシリカゲルHP
LC（溶離液；テトラヒドロフラン−ヘキサン）などを用
いて、一般式（XIII）又は（III）で表される化合物の
段階で分離することも可能である。
次に本発明の具体的な効果を実験例によって示す。
実 験 例 ヒト血小板を用いたPAF receptor binding assay （受
容体拮抗活性） ＜方 法＞ 男子健常人より常法に従って血小板を得、バインディ
ングバッファー（Binding Buffer）（10mM phospate−b
ufferes saline（pH7.0）,0.1％（w/v）BAS,0.9mM CaCl
2を含む）に108ケ/460μｌとなるように懸諾する。ポリ
プロピレンチューブに被験化合物のバイディングバッフ
ァ溶液20μｌを加え、血小板液460μｌをさらに加え
て、Vortex後37℃で６分間インキュベート（incubate）
する。次いで3H−PAFのバインディングバッファー溶液2
0μｌ（final 3H− PAF濃度0.6〜1nM）を加え、６分間
インキュベートし、氷冷した洗浄溶液（0.1％（W/V）の
BSAを含むSaline）3mlを加え反応を停止し、ガラスフィ
ルター（WhatmanGF/C）上で吸引濾過する。ガラスフィ
ルターを乾燥後、液体シンチレーションカウンターにて
放射能を測定する。
Inhibition％は下記の式に従って計算し、IC50は図よ
り内挿して求めた。
total binding;薬物あるいはPAF濃度０の時のdpm. non−specific binding;cold PAF 10-5Mを加えた時の
dpm. 結果を表１に示す。
上記の実験例により本発明化合物は、優れたPAF抑制
作用を有することから明らかである。
更に、本発明化合物は、従来の化合物と比較して強力
でかつ持続的な抗PAF作用を有し、更に安全性において
も優れていることが判明しており、本発明の価値は高
い。
従って、本発明化合物は、PAFに起因するあらゆる疾
患の治療・予防に有効である。
代表的な疾患をあげれば、アレルギー疾患、喘息、血
栓症、脳卒中（脳出血、脳血栓）、心筋梗塞、狭心症、
ヒトの血管内凝固症候群（DIC）、血栓性静脈炎、糸球
体腎炎、アナフィラキシーショック、出血性ショックな
どの治療・予防剤として有用であるが、本発明化合物は
これらのうち、特に抗アレルギー剤、抗喘息剤として有
用である。
本発明化合物を抗PAF剤として投与する場合、錠剤、
散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口
的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、点
滴剤として非経口的に投与してもよいが、本発明の場合
は、経口剤として投与することが好ましい。
投与量は、疾患の種類、症状の程度、年令などにより
著しく異なるが、経口剤として投与する場合は、0.001
〜10mg/kg、好ましくは0.01〜0.5mg/kgを投与する。
経口・非経口投与のための製剤化は、通常の製薬的に
許容できる担体を用い、常法により製造する。
注射剤、点滴剤などを調製する場合は、主薬に必要に
よりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加
し、必要ならば凍結乾燥などを行って、常法により皮下
・筋肉内・静脈内用注射剤、点滴注射剤とする。
〔実 施 例〕
次に本発明の代表的な実施例を掲げるが、本発明がそ
れらにのみ限定されることがないことは言うまでもな
い。
なお、出発物質の製造方法は製造例として示した。
参考例 １ ６−（２−クロロフェニル）−３−（１−シアノ−１−
メチルエトキシカルボニル）−11−メチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,
2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼ
ピン （１） １−シアノ−１−メチルエチル フェニルカー
ボネートの合成 アセトンシアノヒドリン0.85g（10mmol）のピリジン
溶液（20ml）に氷冷下、クロロギ酸フェニル1.40g（9mm
ol）を滴下し、30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を留
去して得た残渣をクロロホルムを溶解させ、1N塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:49）で精製
することにより、無色固形物として目的化合物を定量的
に得た。
（２） ６−（２−クロロフェニル）−３−（１−シア
ノ−１−メチルエトキシカルボニル）−11−メチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チ
エノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,
4〕ジアゼピンの合成 １−シアノ−１−メチルエチル フェニルカーボネー
ト0.15g、６−（２−クロロフェニル）−11−メチル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕
チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン0.15gをクロロホルムに溶かして均一
化した後溶媒を留去し、得られた混合物を浴温120℃で
１時間撹拌した。冷後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝99:1）
で精製することにより、目的化合物0.18gをアモルファ
スとして得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ 1.77（6H,s）,1.80〜2.20（2H,m）,2.68（3H,s）,3.1
0〜3.60（2H,m）,4.22（1H,m）,4.50〜4.88（2H,m）,5.
60（1H,m）,7.35（4H,m） ・FABMS（Ｍ＋H+）m/z;481 参考例 ２ ６−（２−クロロフェニル）−３−（３−シアノプロポ
キシカルボニル）−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン （１） ３−シアノプロピル フェニルカーボネートの
合成 ４−ヒドロキシブチロニトリル0.85g、ピリジン1.50g
のクロロホルム（20ml）溶液に氷冷下、クロロギ酸フェ
ニル1.50gを滴下し、30分間撹拌した。反応終了後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を留去したシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル:n−ヘキサン＝3:
17）で精製することにより、目的化合物1.20gを得た。
（２） ６−（２−クロロフェニル）−３−（３−シア
ノプロポキシカルボニル）−11−メチル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼ
ピンの合成 ３−シアノプロピル フェニルカーボネート0.11g、
６−（２−クロロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,
2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼ
ピン0.18gをクロロホルムに溶かして均一化した後、溶
媒を留去し、得られた混合物を110℃で１時間撹拌し
た、冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；クロロホルム：メタノール＝49:1）で精製するこ
とにより目的化合物0.10gを得た。
.1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.41〜1.80（m,2H）,1.80〜2.17（m,2H）,2.22〜2.52
（m,2H）,2.60（s,3H）,2.80〜5.76（m,6H）,4.20（t,J
＝7Hz,2H）,7.30（m,4H） ・FABMS（Ｍ＋H+）m/z;481 参考例 ３ ３−（３−ブチニルオキシカルボニル）−６−（２−ク
ロロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,
2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン （１） ３−ブチニル フェニルカーボネートの合成 ３−ブチン−１−オール0.70g、ピリジン1.50gのジク
ロロメタン（20ml）溶液に氷冷下、クロロギ酸フェニル
1.70gを滴下し、30分間撹拌した。反応終了後、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:49）で
精々することにより、目的化合物を無色オイルとして定
量的収率で得た。
（２） ３−（３−ブチニルオキシカルボニル）−６−
（２−クロロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−8H−ピリド〔4,′３′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピ
ンの合成 ３−ブチニル フェニルカーボネート0.10g、６−
（２−クロロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピ
ン0.18gをクロロホルムを溶かして均一化した後、溶媒
を留去し、得られた混合物を110℃で１時間撹拌した。
冷後、シリカゲルカルムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；クロロホルム：メタノール＝99:1）で精製すること
により目的化合物0.17gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.60〜2.16（m,2H）,1.94（s,3H）,2.50（dt,J＝2Hz,
7Hz,2H）,2.66（s,3H）,2.86〜5.74（m,6H）,4.17（t,J
＝7Hz,2H）,7.29（m,4H） ・MS m/Z（Pos.Fab）:466（Ｍ＋Ｈ）＋ 参考例 ４ ６−（２−クロロフェニル）−３−シクロプロパンカル
ボニル−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−ピ
リド−〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕ト
リアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン シクロプロパンカルボニルクロリド90mgをN,N−ジメ
チルホルムアミド4mlに溶解し、ここに６−（２−クロ
ロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒドリ−8
H−ピリド〔４′３′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,
4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン150mg及び
トリエチルアミン210mgのN,N−ジメチルホルムアミド溶
液（6ml）を−60℃で滴下し、そのまま30分撹拌した。
溶媒留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。これを濾去し、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカル
ムクロマトグラフィー（展開溶媒;MeOH:CH2Cl2＝1:99）
に付し、標記化合物を140mg（収率79％）を得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.4〜1.3（m,4H）,1.4〜2.7（m,3H）,2.67（s,3H）,
2.8〜5.8（m,6H）,7.1〜7.6（m,4H） .MS m/z（Pos.Fab）;438（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例 １ ６−（２−クロロフェニル）−３−シクロプロパンカル
ボニル−8,11−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H
−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕
トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 参考例４で得られた６−（２−クロロフェニル）−３
−シクロプロパンカルボニル−11−メチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,
2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼ
ピン100mgをN,N−ジメチルホルムアミド4mlに溶解し、
水素化ナトリウム（55％）54mgとヨウ化メチル0.5mlを
加え、１時間室温で撹拌した。水を加えることによって
反応を止め、その溶液を酢酸で中和した。次いで溶媒を
減圧下留去し、残渣をジクロロメタン20mlで抽出した。
この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を
除き、リカゲルカラムクロマトグラフィー（400メッシ
ュ10g）で精製することにより、標題の目的物を得た。
.1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.55〜1.15（m,4H）,1.45〜2.5（m,3H）,2.10（d,J＝
6.8Hz,3H）,2.66（s,3H）,2.8〜4.8（m,3H）,4.26（q,J
＝6.8Hz,1H）,4.8〜5.2（m,1H）,7.05〜7.65（m,4H） .MS m/z（Pos.Fab）:452（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例 ２ ３−（３−ブチニルオキシカルボニル）−６−（２−ク
ロロフェニル）−8,11−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 参考例３で得られた３−（３−ブチニルオキシカルボ
ニル）−６−（２−クロロフェニル）−11−メチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チ
エノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,
4〕ジアゼピン57mgをジメチルホルムアミド（2ml）に室
温で溶解した溶液に、水素化ナトリウム（55％）28mgと
ヨウ化メチル0.2mlを加え１時間室温で撹拌した。
水を加えることによって反応をとめ、その溶液を酢酸
で中和した。それから溶媒を減圧下に留去し、残渣をジ
クロロメチレン10ml、さらにジクロロメチレン20mlで抽
出した。この溶液を硫酸マグネシウムの乾燥したのち溶
媒を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（400
メッシュ,10g,溶出溶媒：メタノール：ジクロロメタン
＝1:99）で精製することにより目的化合物24mgを得た。
・NMR（90MHz,CDCl3） 7.4（5H,Ar）,4.9（1H,d,J＝18Hz,N−CH2〔Ｃ−
２〕）,4.5（1H,d,J＝18Hz,N−CH2〔Ｃ−２〕）,4.2（1
H,m,C8−Ｈ）,4.1（2H,t,J＝8Hz,O−CH2）,2.7（3H,
s）,2.5（3H,s）,2.5（2H,dt,J＝1.7Hz−CH2）,2.1（3
H,d,J＝7Hz≡CHCH3）,3.0−2.0（5H,m） 実施例 ３ ６−（２−クロロフェニル）−8,11−ジメチル−３−
（３−シアノプロポキシカルボニル）−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピ
ン 参考例２で得られた６−（２−クロロフェニル）−３
−（３−シアノプロポキシカルボニル）−11−メチル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕
チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン62mgをジメチルホルムアミド2mlに室
温で溶解した溶液に、水素化ナトリウム（55％）34mgと
ヨウ化メチル0.2mlを加え１時間室温で撹拌した。水を
加えることによって反応をとめ、その溶媒を酢酸で中和
した。それから溶媒を減圧下に留去し、残渣をジクロロ
メチレン10ml、さらにジクロロメチレン20mlで抽出し
た。この溶液を酢酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒
を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（400メ
ッシュ,10g,溶出溶媒；メタノール；ジクロロメタン＝
1:99）で精製することにより目的化合物21mgを得た。
・NMR（90MHz,CDCl3）； 7.4（5H,Ar）,4.9（1H,d,J＝18Hz,N−CH2〔Ｃ−２〕,
4.5（1H,d,J＝18Hz,N−CH2〔Ｃ−２〕,4.2（1H,m,C8−
Ｈ）,4.1（2H,t,J＝8Hz,O−CH2）,2.7（3H,s）,2.4（3
H,d,J＝7Hz）,2.1（3H,d,J＝7Hz,CHCＨ ３）,3.0〜2.0
（6H,m） 実施例 ４ ６−（２−クロロフェニル）−３−（１−シアノ−１−
メチルエトキシカルボニル）−8,11−ジメチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジ
アゼピン 参考例１で得た化合物1.12gのN,N−ジメチルホルムア
ミド（30ml）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（60％）
0.24gを加え、30分間撹拌したのちヨウ化メチル0.37ml
を加え、氷冷下で30分間、室温で１時間撹拌した。反応
終了後、水を加え、クロロホルムで抽出したのち、硫酸
マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝99:1）で精製することによ
り、目的化合物0.19gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.76（s,6H）,1.80〜2.20（m,2H）,2.10（d,3H）,2.6
6（s,3H）,3.0〜3.9（m,2H）,4.24（q,1H）,4.3〜4.9
（m,2H）,7.35（m,4H） ・FABMS〔Ｍ＋H+〕m/z;495 製造例 １ ６−アセチル−２−（２−ブロモプロピオニルアミノ）
−３−（２−クロロベンゾイル）−4,5,6,7−テトラヒ
ドロ−チエノ〔2,3C〕ピリジン ２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−６−ア
セチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ〔2,3−Ｃ〕ピ
リジン600gにトルエン13.3、水3.66を加えた。炭酸
水素ナトリウム301gを加え、60℃に加温しながら２−ブ
ロモプロピオニルブロミド301mlを滴下した。更に炭酸
水素ナトリウム170g、２−ブロモプロピオニルブロミド
170mlを加え、反応を完結させた。室温まで冷却後、炭
酸水素ナトリウム500gを加え、有機層を分離した。水層
を酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を合わせ、水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した、減圧下溶媒を留
去し、得られた固体をエーテルで洗うことにより、目的
物800gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.7〜2.4（m,2H）,1.99（d,J＝7.2Hz,3H）,2.06and2.
12（each s,total 3H）,3.25〜3.7（m,2H）,4.41（q,J
＝7.2Hz,1H）,4.4〜4.8（m,2H）,7.0〜7.5（m,4H） 製造例 ２ ６−アセチル−２−（２−アミノプロピオニルアミノ）
−３−（２−クロロベンゾイル）−4,5,6,7−テトラヒ
ドロ−チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン （製造方法１） ６−アセチル−２−（２−ブロモプロピオニルアミ
ノ）−３−（２−クロロベンゾイル）−4,5,6,7−テト
ラヒドロ−チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジイン841gをジグロ
ロエタン0.72、酢酸エチル1.08に溶かし、−10℃に
てアンモニアガスを導入した。オートクレーブを使用
し、100℃にて１時間反応させた。反応終了後、過剰の
アンモニアガスを除去し、反応液を氷冷下3N−HClに注
いだ。酢酸エチルで抽出した後、水層を飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出を繰り返し
た。有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、目的物636.8gを得
た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.48（d,J＝6.8Hz,3H）,1.6〜2.3（m,4H）,2.06and2.
12（each S,total 3H）,3.25〜4.0（m,3H）,4.35〜4.75
（m,2H）,7.0〜7.6（m,4H） （製造方法２） ２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−６−ア
セチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ〔2,3−Ｃ〕ピ
リジン10gをクロロホルム150mlに室温にて溶解した。こ
の溶液に、室温攪拌下アラニルクロライド塩酸塩17gを
１時間を要して分割添加した。反応終了後、水150mlを
加え30分間攪拌した。水層を分取し、クロロホルム層は
水150mlで抽出した。先に得た水層と合わせ、クロロホ
ルムで洗浄した。水層を炭酸水素ナトリウムで中和し、
クロロホルムで抽出、減圧下溶媒を留去することによ
り、目的物10.1gを黄色粉末として得た。
製造例 ３ ８−アセチル−５−（２−クロロフェニル）−３−メチ
ル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H,3H−ピリド〔４′,
3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,4〕ジアゼピン−２−
オン ６−アセチル−２−（２−アミノプロピオニルアミ
ノ）−３−（２−クロロベンゾイル）−4,5,6,7−テト
ラヒドロ−チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン636.8gをトルエ
ン2.3、ピリジン637ml、酢酸94.3mlに溶かし、反応系
から水を除きながら一昼夜還流させた。反応液留去後、
ベンゼンを加え、冷却し、析出した結晶を濾取し、目的
物300gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.3〜2.6（m,2H）,1.76（d,J＝6.8Hz,3H）,2.06and2.
12（each S,total 3H）,2.8〜4.1（m,2H）,3.87（q,J＝
6.8Hz,1H）,4.1〜5.1（m,2H）,7.1〜7.5（m,4H）,9.0〜
9.5（bs,1H） 製造例 ４ ３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−８−チオア
セチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H,3H−ピリド
〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,4〕ジアゼピン
−２−チオン ３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−８−アセ
チル−−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H,3H−ピリド
〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,4〕ジアゼピン
−２−オン288gをジメトキシエタン３に溶かし、炭酸
水素ナトリウム186g、五硫化リン364gを加え、３時間加
熱還流した。反応液をセライト濾過した後、一旦溶媒を
減圧下留去した。得られた残渣に少量のメタノール、ジ
クロロメタンを加え、シリカゲルに吸着させた後、乾燥
させ、ドライカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジ
クロロメタン：メタノール＝98:2）で精製することによ
り、目的物300gを得た。
製造例 ５ ６−（２−クロロフェニル）−３−チオアセチル−8,11
−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−ピリド
〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾ
ロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン ３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−８−チオ
アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H,3H−ピリド
〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,4〕ジアゼピン
−２−チオン4.81gをジオキサン70mlに溶かし、アセト
ヒドラジド660mgを加え、100℃にて加熱した。冷却後、
減圧下濃縮し、得られた残渣カラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝98:2）で精
製することにより、目的物750mgを得た。
製造例 ６ ６−（２−クロロフェニル）−8,11−ジメチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−8H−ピリド〔４′３′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジ
アゼピン ６−（２−クロロフェニル）−8,11−ジメチル−３−
チオアセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−ピリド
〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾ
ロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン281gをメタノール１
に溶かし、4N−水酸化ナトリウム0.81を加え、加熱還
流した。冷却後、塩析してクロロホルムで抽出し、減圧
下溶媒を留去した。得られた残渣シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノー
ル＝95:5）で精製することにより、目的物142gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.1〜2.3（m,3H）,2.10（d,J＝6.8Hz,3H）,2.45〜3.3
（m,2H）,2.66（s,3H）,3.85〜4.1（m,2H）,4.26（q,J
＝6.8Hz,1H）,7.1〜7.6（m,4H） ・MS m/z（Pos.Fab）;384（Ｍ＋Ｈ）＋ 製造例 ７ （−）−６−（２−クロロフェニル）−8,11−ジメチル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,
5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン （±）−６−（２−クロロフェニル）−8,11−ジメチ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,
5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン86gならびにジベンゾイル−Ｄ−酒石
酸45.86gをエタノール980ml、水365mlに加熱溶解させた
後、室温に放置した。析出した結晶を濾取し、エーテル
洗いした後、希炭酸水素ナトリウム水溶液で遊離とし、
ジクロロメタンで二回抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下溶
媒を留去し、目的物11.0gを得た。
また、一度酒石酸塩を濾取した濾液から同様の操作に
より、目的物11.3gを得た。
・［α］D 26−23.5゜（Ｃ＝1,EtOH） 製造例 ８ （＋）−６−（２−クロロフェニル）−8,11−ジメチル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,
5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン 製造例７と同様にジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を用い
て、目的物を得た。
・［α］D 26＋17.56゜（Ｃ＝0.02,EtOH） 実施例 ５ （＋）−６−（２−クロロフェニル）−３−（１−シア
ノ−１−メチルエトキシカルボニル）−8,11−ジメチル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,
5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン （−）−６−（２−クロロフェニル）−8,11−ジメチ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−ピリド〔４′３′:4,
5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン5gをジクロロメタンに溶かし、１−
シアノ−１−メチルエチルフェニルカーボネート5gを加
え、溶媒を留去しながら100℃にて４時間反応させた。
反応終了後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝99:1）を用い
て精製し、目的物2.7gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.76（s,6H）,1.80〜2.20（m,2H）,2.10（d,3H）,2.6
6（s,3H）,3.0〜3.9（m,2H）,4.24（q,1H）,4.3〜4.9
（m,2H）,7.35（m,4H） ・FABMS〔Ｍ＋H+〕481 ・［α］D 24＋26.0゜（Ｃ＝1,CHCl3） 実施例 ６ （＋）−３−（３−ブチニルオキシカルボニル）−６−
（２−クロロフェニル）−8,11−ジメチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,
2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼ
ピン （−）−６−（２−クロロフェニル）−8,11−ジメチ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,
5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン5gをジクロロメタンに溶かし、３−
ブチニルフェニルカーボネート5gを加え、溶媒を留去し
ながら100℃にて４時間反応させた。反応終了後、得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジク
ロロメタン：メタノール＝99:1）を用いて精製し、目的
物1.6gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 7.4（5H,Ar）,4.9（1H,d,J＝18Hz,N−CH2〔Ｃ−
２〕）,4.5（1H,d,J＝18Hz,N−CH2〔Ｃ−２〕）,4.2（1
H,n,C8−Ｈ）,4.1（2H,t,J＝8Hz,O−CH2）,2.7（3H,
s）,2.5（2H,dt,J＝1Hz,7Hz≡−CH2）,2.1（3H,d,J＝7H
z,CHCＨ ３）,3.0〜2.0（5H,n） ・［α］D 24＋17.0゜（Ｃ＝1,CHCl3） 実施例 ７ （＋）−６−（２−クロロフェニル）−３−シクロプロ
パンカルボニル−8,11−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔32−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン （−）−６−（２−クロロフェニル）−8,11−ジメチ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,
5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン5gをジクロロメタン70mlに溶かし、
トルエチルアミン1.42gを加え、氷冷下シクロプロパン
カルボニルクロリド1.44gを滴下した。反応終了後、反
応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝98:2）
を用いて精製し、目的物4.2gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.55〜1.15（m,4H）,1.45〜2.5（m,3H）,2.10（d,J＝
6.8Hz,3H）,2.66（s,3H）,2.8〜4.8（m,3H）,4.26（q,J
＝6.8Hz,1H）,4.8〜5.2（m,1H）,7.05〜7.65（m,4H） ・MS m/z（pos.Fab）;452（Ｍ＋Ｈ）＋ ・［α］D 26＋4.97゜（Ｃ＝1,EtOH） ・［α］D 26＋14.91゜（Ｃ＝1,CHCl3） 次に、すでに上記実施例において目的物質として掲げ
ている目的物質について別の合成方法を示す。
製造例 ９ １−（１−シアノ−１−メチルエトキシカルボニル）−
４−ヒドロキシピペリジン １−シアノ−１−メチルエチルフェニルカーボネート
50gと４−ヒドロキシピペリジン25gを130℃にて加熱す
る。反応終了後、シリカゲルカルムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝1:1〜1:2〜0:1）
を用いて精製し、目的物50.5gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.26〜2.10（m,5H）,1.80（s,6H）,2.96〜3.35（m,2
H）,3.60〜4.15（m,3H） 製造例 10 １−（１−シアノ−１−メチルエトキシカルボニル）−
４−ピペリドン オキザリルクロリド4.15mlのジクロロメタン（50ml）
溶液に−78℃でジメチルスルホキシド5.06mlを徐々に滴
下し、続いて１−（１−シアノ−１−メチルエトキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン5.05gのジクロ
ロメタン溶液を滴下した。１時間同温度で撹拌後、トリ
エチルアミン16.57mlを加え、室温で１時間撹拌した。
反応液を濾過、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカルムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル:n−ヘキサン
＝1:9）により精製し、目的物3.9gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.80（s,6H）,2.48（t,J＝7Hz,4H）,3.74（t,J＝７＝
Hz,4H） 製造例 11 ２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−６−（１
−シアノ−１−メチルエトキシカルボニル）−4,5,6,7
−テトラヒドロ−チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン 製造例10で得られた化合物3.9g、イオウ0.6g、２−ク
ロロシアノアセトフェノン3.3g及びN,N−ジメチルホル
ムアミド20mlの混合物に40℃でトリエチルアミン1.6ml
を加え、60℃で３時間撹拌した。反応終了後、溶媒を除
いて乾固させ、これを酢酸エチルで洗うことにより、目
的物5.0gを得た。
・1H−NMR（907MHz,CDCl3）δ； 1.60〜1.95（m,2H）,1.75（s,6H）,3.40（m,2H）,4.3
2（m,2H）,7.10〜7.50（m,6H） 製造例 12 ２−（２−ブロモプロピオニルアミノ）−３−（２−ク
ロロベンゾイル）−６−（１−シアノ−１−メチルエト
キシカルボニル）4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ〔23
−Ｃ〕ピリジン 製造例11で得た化合物5.0g、炭酸水素ナトリウム2.1
g、水50ml及びトルエン200mlの混合物に60℃で２−ブロ
モプロピオニルブロマイド4.6gを滴下した。反応終了
後、酢酸エチルを加え、水層を除き、有機層を飽和食塩
水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去して目的物6.0gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.76（s,6H）,1.88（m,2H）,2.00（d,J＝7Hz,3H）,3.
24〜3.60（m,2H）,4.20〜4.68（m,2H）,4.62（q,3＝7H
z,1H）,7.00〜7.50（m,4H） 製造例 13 ２−（２−アミノプロピオニルアミノ）−３−（２−ク
ロロベンゾイル）−６−（１−シアノ−１−メチルエト
キシカルボニル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−チエノ
〔2,3−Ｃ〕ピリジン 製造例12で得られた化合物6.0gを酢酸エチル50mlに溶
かし、−20℃でアンモニアを２時間導入した後、密封管
内で100℃で５時間撹拌した。反応終了後、2N−塩酸で
抽出し、水層を炭酸水素ナトリウムで中和した後、食塩
で飽和させ、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後溶媒を留去して、目的物0.7gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.51（d,J＝7Hz,3H）,1.50〜2.04（m,2H）,1.78（s,6
H）,3.28〜3.60（m,2H）,3.62〜3.96（m,1H）,4.50（m,
2H）,7.20〜7.54（m,4H） 製造例 14 ３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−８（１−シ
アノ−１−メチルエトキシカルボニル）−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−1H,3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔2,3−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−２−チオン 製造例13で得た化合物0.4g、五硫化リン0.7g、炭酸水
素ナトリウム0.4g及び1,2−ジメトキシエタン40mlの混
合物を２時間還流した。反応終了後、溶媒を留去し、メ
タノールを加え、不溶物を濾去した後濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝99:1）で精製することにより、
目的物0.3gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.5〜2.0（m,2H）,1.76（s,6H）,1.92（d,J＝7Hz,3
H）,3.0〜4.0（m,2H）,4.0〜4.3（m,1H）,4.3〜5.0（m,
2H）,7.1〜7.6（m,4H） 実施例 ８ ３−（１−シアノ−１−メチルエトキシカルボニル）−
６−（２−クロロフェニル）−8,11−ジメチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジ
アゼピン 製造例14で得た化合物0.3g及びアセトヒドラジド0.3g
を1,4−ジオキサン20mlに溶かし、３時間還流した。反
応後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝99:
1）で精製することにより、目的物0.20gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.76（s,6H）,1.80〜2.20（m,2H）,2.10（d,3H）,2.6
6（s,3H）,3.0〜3.9（m,2H）,4.24（q,1H）,4.3〜4.9
（m,2H）,7.35（m,4H） 製造例 15 Ｎ−（３−ジブニルオキシカルボニル）−４−ハイドロ
キシピペリジン ３−ブチニルフェニルカーボネート10.0g並びに４−
ハイドロキシピペリジン5.8gを無溶媒で30分間、100℃
にて加熱した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝1:1〜
1:2）を用いて精製し、目的物10.6gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.16〜2.1（m,5H）,1.98（t,J＝2Hz,1H）,1.42（dt,J＝
2Hz,7Hz,2H）,2.9〜3.5（m,2H）,3.6〜4.1（m,3H）,4.1
5（t,J＝7Hz,2H） 製造例 16 Ｎ−（３−ブチニルオキシカルボニル）−４−ピペリド
ン オキザリルクロリド25mlをジクロロメタン500mlに加
え、窒素気流下ジメチルスルホキシド41mlを−50℃〜−
70℃にてゆっくり滴下した。次にＮ−（３−ブチニルオ
キシカルボニル）−４−ハイドロキシピペリジン10.3g
をジクロロメタン50mlに溶かし、ゆっくり滴下した。最
後にトリエチルアミン120mlを滴下し、室温まで徐々に
温度を上げた。反応液を飽和食塩水にあけ、ジクロロメ
タンで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）
を用いて精製し、目的物8.9gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 2.0（t,J＝2Hz,1H）,2.3〜2.8（m,6H）,3.76（t,J＝7
Hz,4H）,4.21（t,J＝7Hz,2H） 製造例 17 ２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−６−（３
−ブチニルオキシカルボニル）−4,5,6,7−テトラヒド
ロ−チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン Ｎ−（３−ブチニルオキシカルボニル）−４−ピペリ
ドン7.4g、イオウ1.21g、２−クロロシアノアセトフェ
ノン6.15gをジメチルホルムアミド25mlに溶かし、トリ
エチルアミン3.5mlを加え、60℃にて１時間撹拌した。
反応終了後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝99:1）を用いて精
製し、目的物11.2gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.64〜1.90（m,2H）,1.96（t,J＝2Hz,1H）,2.3〜2.7
（dt,J＝2Hz,7Hz,2H）,3.4（t,J＝7Hz,2H）,4.14（t,J
＝7Hz,2H）,4.3〜4.5（m,2H）,7.0〜7.5（m,6H） 製造例 18 ２−（２−ブロモプロピオニルアミノ）−３−（２−ク
ロロベンゾイル）−６−（３−ブチニルオキシカルボニ
ル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリ
ジン ２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−６−
（３−ブチニルオキシカルボニル）−4,5,6,7−テトラ
ヒドロ−チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン1.35gをジオキサン
20mlに溶かし、ピリジン0.33gを加え、０℃にて２−ブ
ロモプロピオニルブロマイド0.90gを滴下した。反応終
了後水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジク
ロロメタン；ヘキサン＝1:1〜1:0）を用いて精製し、目
的物1.19gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 2.02（d,J＝7Hz,3H）,1.7〜2.2（m,3H）,3.5（dt,J＝
2Hz,7Hz,2H）,3.44（t,J＝7Hz,2H）,4.16（t,J＝7Hz,2
H）,4.4〜4.8（m,3H）,7.0〜7.5（m,5H） 製造例 19 ２−（２−アミノプロピオニルアミノ）−３−（２−ク
ロロベンゾイル）−６−（３−ブチニルオキシカルボニ
ル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−チェノ〔2,3−Ｃ〕ピリ
ジン ２−（２−ブロモプロピオニルアミノ）−３−（２−
クロロベンゾイル）−６−（３−ブチニルオキシカルボ
ニル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ〔2,3−Ｃ〕ピ
リジン1.16gを酢酸エチル36mlに溶かし、冷却下アンモ
ニアガスを導入し、封管で100℃に加熱した。反応終了
後冷却し、酢酸エチル50mlを加え、1N−塩酸で洗浄後、
水層を炭酸ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで
抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン）を用い
て精製し、目的物0.36gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.5（d,J＝7Hz,3H）,1.6〜1.8（brs,2H）,1.8〜2.1
（m,3H）,2.52（dt,J＝2Hz,7Hz,2H）,3.44（t,J＝7Hz,2
H）,3.76（q,J＝7Hz,1H）,4.16（t,J＝7Hz,2H）,4.5〜
4.64（m,2H）,7.1〜7.7（m,5H） 製造例 20 ３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−８−（３−
ブチニルオキシカルボニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H,3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,4〕ジアゼピン−２−オン ２−（２−アミノプロピオニルアミノ）−３−（２−
クロロベンゾイル）−６−（３−ブチニルオキシカルボ
ニル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ〔2,3−Ｃ〕ピ
リジン0.36gをトルエン10ml、ピリゾン0.8mlに溶かし、
酢酸0.18mlを加え、水を除きながら加熱還流した。反応
終了後、減圧下トルエンを留去し、ジクロロメタンを加
え、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノ
ール＝100:0〜97:3）を用いて精製し、目的物0.22gを得
た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.76（d,J＝7Hz,3H）,1.6〜2.2（m,3H）,2.5（dt,J＝
2Hz,7Hz,2H）,2.9〜4.0（m,2H）,3.86（q,J＝7Hz,1H）,
4.17（t,J＝7Hz,2H）,4.3〜4.9（m,2H）,7.0〜7.6（m,5
H） 製造例 21 ３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−８−（３−
ブチニルオキシカルボニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H,3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔32−ｆ〕
〔1,4〕ジアゼピン−２−チオン ３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−８−（３
−ブチニルオキシカルボニル）−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−1H,3H−ピリド〔４′,3′:4.5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,4〕ジアゼピン−２−オン0.21gをジメトキシエタン
10mlに溶かし、炭酸水素ナトリウム0.11g、五硫化リン
0.22gを加え、80℃にて３時間加熱した。反応終了後、
ジクロロメタン、メタノールを加え、濾過し、濾液にシ
リカゲルを加え、溶媒を乾固させる。シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタ
ノール＝99:1）を用いて精製し、目的物0.15gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.12〜2.00（m,2H）,1.73（d,J＝7Hz,3H）,2.12（t,J
＝2Hz,1H）,2.40（dt,J＝2Hz,7Hz,2H）,2.64〜3.80（m,
2H）,4.01（q,J＝7Hz,1H）,4.02（t,J＝7Hz,2H）,4.10
〜4.76（m,2H）,7.28（m,4H） 実施例 ９ ３−（３−ブチニルオキシカルボニル）−６−（２−ク
ロロフェニル）−8,11−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン ３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−８−（３
−ブチニルオキシカルボニル）−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−1H,3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,4〕ジアゼピン−２−チオン150mgにアセトヒドラジ
ド100mgを加え、ジオキサン2mlを加え、130℃で溶媒を
留去しながら３時間加熱する。反応終了後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロ
メタン：メタノール＝98:2）を用いて精製し、目的物80
mgを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 7.5（4H,Ar）,4.9（1H,d,J＝18Hz,N−CH2〔Ｃ−
２〕）,4.5（1H,d,J＝18Hz,N−CH2〔Ｃ−２〕）,4.2（1
H,m,C8−Ｈ）,4.1（2H,t,J＝8Hz,O−CH2）,2.7（3H,
s）,2.5（2H,dt,J＝1Hz,7Hz,≡−CH2）,2.1（3H,d,J＝7
Hz,CHCH3 ）,3.0〜2.0（5H,m） 製造例 22 １シクロプロパンカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン ４−ヒドロキシピペリジン20gをジクロロメタン400ml
に溶かし、トリエチルアミン24gを加えた。−60℃にて
シクロプロパンカルボニルクロリド20.7gを含有するジ
クロロメタン溶液100mlを加えた。反応終了後、塩析下
クロロホルムで抽出を行い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタ
ン）を用いて精製し、目的物32g（収率96％）を得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.55〜1.15（m,4H）,1.15〜2.15（m,5H）,2.4（bs,1
H）,2,8〜3.55（m,2H）,3.65〜4.3（m,3H） 製造例 23 １−シクロプロパンガルボニル−４−ピペリドン シュウ酸クロリド66gをジクロロメタン500mlに溶か
し、−67℃にてジメチルスルホキシド61gをゆっくり滴
下した。１−シクロプロパンカルボニル−４−ヒドロキ
シピペリジン44gをジクロロメタン200mlに溶かし、−67
℃にて上記の溶液に滴下した。−67℃にてトリエチルア
ミン131gを加え、室温に戻した。塩を濾過して除き、濾
液を一旦濃縮後水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫
酸マグネシウムを用い乾燥した。さらに水層はクロロホ
ルムで抽出し、同様に乾燥した。減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝3.7）を用いて精
製し、目的物33g（収率76％）を得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.65〜1.2（m,4H）,1.6〜2.0（m,1H）,2.49（t,J＝6.
1Hz,4H）,3.91（t,J＝6.1Hz,4H） 製造例 24 ２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−６−シク
ロプロパンカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエ
ノ〔2,3,C〕ピリジン １−シクロプロパンカルボニル−４−ピペリドン33
g、イオウ6.3g、２−クロロ−シアノアセトフェノン35.
5gをN,N−ジメチルホルムアミド330mlに溶かし、60℃で
トリエチルアミン20gを加えた。反応終了後、減圧下留
去し、得られた残渣にメタノールを加え結晶化させた。
得られた結晶を濾過、メタノール洗浄し、目的物49.4g
（収率69％）を得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.55〜1.15（m,4H）,1.4〜2.0（m,3H）,3.35〜3.75
（m,2H）,4.3〜4.7（m,2H）,7.0〜7.7（m,4H） 製造例 25 ２−（２−ブロモプロピオニルアミノ）−３−（２−ク
ロロベンゾイル）−６−シクロプロパンカルボニル−4,
5,6,7−テトラヒドロ−チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン ２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−６−シ
クロプロパンカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チ
エノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン21.83gにトルエン450ml、水15
0mlを加えた。炭酸水素ナトリウム10.16gを加え、50〜6
0℃に加温しながら２−ブロモプロピオニルブロミド9.5
mlを加えた。更に、炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水
素ナトリウム10.16g、水150ml）、２−ブロモプロピオ
ニルブロミド5mlを加え、反応を完結させた。反応終了
後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で一度洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、目的物
29.9g（収率：定量的）を得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.55〜1.2（m,4H）,1.6〜2.2（m,3H）,1.99（d,J＝7.
2Hz,3H）,3.35〜3.8（m,2H）,4.45〜4.85（m,2H）,4.61
（q,J＝7.2Hz,1H）,7.0〜7.6（m,4H） 製造例 26 ２−（２−アミノプロピオニルアミノ）−３−（２−ク
ロロベンゾイル）−６−シクロプロパンカルボニル−4,
5,6,7−テトラヒドロ−チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン ２−（２−ブロモプロピオニルアミノ）−３−（クロ
ロベンゾイル）−６−シクロプロパンカルボニル−4,5,
6,7−テトラヒドロ−チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン23.04g
を1,2−ジクロロエタン65ml及び酢酸エチル65mlに溶解
し、−15℃でアンモニアガスを１時間導通した。これを
封管に入れ110℃で２時間反応した。反応を完結するた
めに再び−15℃でアンモニアを30分間導通し、封管にて
110℃で1.5時間反応した。氷冷後、氷冷された2N−塩酸
水に反応液を注ぎ、酢酸エチルを増量し、水層を分取し
た。水層に氷冷下で炭酸ナトリウムを加えpH8とし、塩
析下クロロホルムで抽出した。これを飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し濃
縮して、目的物12.97g（収率64％）を得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.45〜1.2（m,4H）,1.48（d,J＝7.2Hz,3H）,1.4〜2.4
（m,3H）,3.35〜3.85（m,2H）,3.74（q,J＝7.2Hz,1H）,
4.45〜4.85（m,2H）,7.0〜7.5（m,4H） 製造例 27 ５−（２−クロロフェニル）−８−シクロプロパンカル
ボニル−３−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H,3H−
ピリド〔４′３′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,4〕ジア
ゼピン−２−オン ２−（２−アミノプロピオニルアミノ）−３−（２−
クロロベンゾイル）−６−シクロプロパンカルボニル−
4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン1
2.95gをトルエン260ml、ピリジン90mlに溶解し、酢酸5.
4gを加え、５時間加熱還流した。溶媒留去後ベンゼンを
加え、析出した結晶を濾取し、目的物2.96gを得た。母
液はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
酢酸エチル：ヘキサン＝4:6）に付し、目的物3.84gを得
た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.5〜1.25（m,4H）,1.3〜2.3（m,3H）,1.75（d,J＝6.
5Hz,3H）,2.8〜5.25（m,5H）,7.0〜7.65（m,4H） 製造例 28 ５−（２−クロロフェニル）−８−シクロプロパンチオ
カルボニル−３−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H,
3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,4〕
ジアゼピン−２−チオン ５−（２−クロロフェニル）−８−シクロプロパンカ
ルボニル−３−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H,3H
−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,4〕ジ
アゼピン−２−オン2.92gを1,2−ジメトキシエタン60ml
に懸濁し、炭酸水素ナトリウム1.78g及び五硫化リン3.9
2gを加え、４時間加熱還流した。反応液をセライト濾過
し、濾取された固体を30％メタノール−ジクロロメタン
で十分洗い、濾液と合わせた。これを濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタ
ン）に付し、目的物1.03g（収率33％）を得た。
・1H−NMR（90MHz,10％CD3OD−CDCl3）δ； 0.8〜1.55（m,4H）,1.6〜2.75（m,3H）,2.00（d,J＝
6.1Hz,3H）,3.2〜5.2and5.6〜6.2（each m,total 5H）,
7.2〜7.8（m,4H） ・MS m/z（Pos.FAB）;446（Ｍ＋Ｈ）＋ 製造例 29 ６−（２−クロロフェニル）−３−シクロプロパンチオ
カルボニル−8,11−ジメチル−2,3,4,5テトラヒドロ−8
H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,
4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン ５−（２−クロロフェニル）−８−シクロプロパンチ
オカルボニル−３−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H,3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,
4〕ジアゼピン−２−チオン1.00gをジオキサン40mlに溶
解し、アセトヒドラジド0.17gを加え、外温90℃で10時
間、120℃で１時間撹拌した。さらに、アセトヒドラジ
ド0.17gを加え、120℃で１時間撹拌し、反応を完結し
た。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝99:
1）に付し、目的物280mg（収率27％）を得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.75〜1.75（m,4H）,1.75〜2.6（m,3H）,2.10（d,J＝
6.8Hz,3H）,2.67（s,3H）,3.2〜4.6（m,2H）,4.26（q,J
＝6.8Hz,1H）,4.65〜5.4and5.55〜6.0（each m,total 2
H）,7.0〜7.65（m,4H） 実施例 10 ６−（２−クロロフェニル）−３−シクロプロパンカル
ボニル−8,11−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H
−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕
トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン ６−（２−クロロフェニル）−３−シクロプロパンチ
オカルボニル−8,11−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン100
mgをジクロロメタン10mlに溶解し、4N−塩酸水10mlを加
え、撹拌下亜硝酸ナトリウム30mgを含有する水溶液1ml
を加え、室温で30分撹拌した。氷冷し、炭酸ナトリウム
を加えてpH8とし、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを
濾過し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝99:1）に
付し、目的物69.9mg（収率72％）を得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.55〜1.15（m,4H）,1.45〜2.5（m,3H）,2.10（d,J＝
6.8Hz,3H）,2.66（s,3H）,2.8〜4.8（m,3H）,4.26（q,J
＝6.8Hz,1H）,4.8〜5.2（m,1H）,7.05〜7.65（m,4H） ・MS m/z（Pos.FAB）;452（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例 11 ６−（２−クロロフェニル）−３−〔（トランス）−３
−シクロプロピル〕アクリロイル−8,11−ジメチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チ
エノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,
4〕ジアゼピン （１） エチル（トランス）−３−シクロプロピルアク
リレートの合成 ジエチルホスホノ酢酸エチル38.38gをN,N−ジメチル
ホルムアミド300mlに溶解し、０℃で60％水素化ナトリ
ウム6.85gを加え、室温下30分間撹拌した後、０℃でシ
クロプロパンアルデヒド10gを滴下した。室温下２時間
撹拌した後、氷水を加え、エーテルで抽出し、水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾去し、濃縮
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝2:98）に付し、標記化合物
を純粋なトランス体として11.18g（収率60％）の得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.4〜1.1（m,4H）,1.26（t,J＝7.2Hz,3H）,1.3〜1.8
（m,1H）,4.13（q,J＝7.2Hz,2H）,5.82（d,J＝15.5Hz,1
H）,6.37（dd,J＝15.5Hz,10.1Hz,1H） （２） （トランス）−３−シクロプロピルアクリル酸
の合成 上記の方法で得たエチル（トランス）−３−シクロプ
ロピルアクリレート11.18gにメタノール100ml、水50ml
及び水酸化ナトリウム6.4gを加え、80℃で1.5時間反応
し、濃縮後、濃塩酸を加え酸性とし、クロロホルムで抽
出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。これを濾去し、濃縮して、標記化合物を8.82g
（収率99％）得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.3〜1.2（m,4H）,1.2〜1.9（m,1H）,5.83（d,J＝15.
1Hz,1H）,6.47（dd,J＝15.1Hz,6.5Hz,1H）,9.06（bs,1
H） （３） ６−（２−クロロフェニル）−３−〔（トラン
ス）−３−シクロプロピル〕アクリロイル−8,11−ジメ
チル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:
4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−
ａ〕〔1,4〕ジアゼピン （トランス）−３−シクロプロピルアクリル酸90mg、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物120mg及
び６−（２−クロロフェニル）−8,11−ジメチル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエ
ノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕
ジアゼピン240mgをN,N−ジメチルホルムアミド12||に溶
解し、氷冷下で1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド1
60mgを加え、４℃で９時間、室温で１時間撹拌した。濃
縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これ
を濾去し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；メタノール：ジクロロメタン1:9
9）に付し、標記化合物を240mg（収率80％）得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.4〜1.1（m,4H）,1.35〜2.0（m,2H）,2.0〜2.6（m,1
H）,2.09（d,J＝6.8Hz,3H）,2.65（s,3H）,2.8〜4.1
（m,2H）,4.1〜5.3（m,2H）,4.26（q,J＝6.8Hz,1H）,6.
15（d,J＝19.8Hz,1H）,6.31（dd,J＝19.8Hz,15.1Hz,1
H）,7.1〜7.55（m,4H） ・MS m/z（Pos.FAB）;478（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例 12 ６−（２−クロロフェニル）−３−シクロブタンカルボ
ニル−8,11−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−
ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕ト
リアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン シクロブタンカルボン酸40mg、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール・一水和物60mg及び６−（２−クロロフェ
ニル）−8,11−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H
−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕
トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン120mgをN,N−
ジメチルホルムアミド8mlに溶解し、氷冷下で1,3−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド80mgを加え、４℃で９時
間、室温で１時間撹拌した。濃縮後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。これを濾去し、濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；メ
タノール：ジクロロメタン1:99）に付し、標記化合物を
120mg（収率82％）得た。
・1H−NMR（CDCl3）δ； 1.2〜2.8（m,8H）,2.09（d,J＝6.8Hz,3H）,2.65（s,3
H）,2.85〜3.8（m,3H）,3.8〜4.6（m,2H）,4.25（q,J＝
6.8Hz,1H）,4.8〜5.3（m,1H）,7.0〜7.6（m,4H） ・MS m/z（Pos.FAB）;466（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例 13 ６−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンタンカル
ボニル−8,11−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H
−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕
トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン シクロペンタンカルボン酸50mg、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール・一水和合物60mg及び６−（２−クロロ
フェニル）−8,11−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,
2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン120mgを
N,N−ジメチルホルムアミド8mlに溶解し、氷冷下で1,3
−ジシクロヘキシルカルボジイミド80mgを加え、４℃で
９時間、室温で１時間撹拌した。濃縮後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾去し、濃縮し、
残渣をシキラゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；メタノール：ジクロロメタン＝1:99）に付し、標記
化合物を110mg（収率73％）得た。
・1H−NMR（CDCl3）δ； 1.1〜2.1（m,8H）,2.10（d,J＝6.8Hz,3H）,2.1〜3.1
（m,1H）,2.66（s,3H）,3.1〜4.0（m,2H）,4.0〜5.3
（m,2H）,4.26（q,J＝6,8Hz,1H）,7.1〜7.6（m,4H） ・MS m/z（Pos.FAB）;480（Ｍ＋Ｈ）＋
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 特願昭63−331622 (32)優先日 昭63(1988)12月28日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (72)発明者 川原 哲也 茨城県つくば市天久保２―23―５ メゾ ン学園304 (72)発明者 下村 直之 茨城県つくば市天久保２―23―５ メゾ ン学園207 (72)発明者 浅野 修 茨城県つくば市春日４―19―13 エーザ イ紫山寮103 (72)発明者 吉村 寛幸 茨城県つくば市二の宮４―４―18 サニ ーヒルテラス301 (72)発明者 宮本 光明 アメリカ合衆国マサチューセッツ州 02154 ウォルサム，スターンズ・ヒ ル・ロード 5203 (72)発明者 佐久間 義範 茨城県土浦市大字右籾25番地の３ (72)発明者 村本 賢三 茨城県つくば市春日４―19―13 エーザ イ紫山寮204 (72)発明者 尾葉石 浩 茨城県つくば市天久保２―23―５ メゾ ン学園307 (72)発明者 原田 耕吉 茨城県つくば市松代２―11―２―３―２ (72)発明者 角田 創 茨城県つくば市東光台１―10―４ (72)発明者 片山 敏 茨城県つくば市観音台１―16―７ (72)発明者 山田 浩司 茨城県牛久市刈谷町５―８―８ (72)発明者 左右田 茂 茨城県牛久市牛久町972―16 (72)発明者 町田 善正 茨城県つくば市下広岡500―81 (72)発明者 片山 幸一 茨城県つくば市梅園２―30―３ (72)発明者 山津 功 茨城県牛久市柏田町3605―669 (56)参考文献 特開 昭63−33382（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−87684（ＪＰ，Ａ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 〔式中、Ｒは水素原子、又はハロゲン原子を意味する。 Ｘは式 示される基を意味する。 Ｙは、置換基としてメチル基を有してもよい炭素数３
    〜７のシクロアルキル基、シクロアルキル基の炭素数
    が３〜７、アルキル基又はアルケニル基の炭素数が６以
    下のシクロアルキルアルキル基又はシクロアルキルアル
    ケニル基、炭素数６以下のアルキル基、 （式中R7は水素原子又はメチル基を意味し、ｒは０又は
    １〜２の整数を意味する）で示される基、、 式NC−（CH2）ｐ−（式中ｐは１〜６の整数を意味す
    る）で示される基、 式Ａ−（CH2）ｑ−（式中Ａはピリジル基、ピラニル
    基、モルホリノ基からなる群より選択された一つの基を
    意味し、ｑは０〜６の整数を意味する）で示される基、 炭素数６以下のアルキニル基において、いずれかの炭
    素原子にフェニル基又は炭素数３〜７のシクロアルキル
    基が結合している基、 で示される基、 （式中、R8,R9は同一又は相異なる水素原子、炭素数１
    〜６の低級アルキル基、ピリジルメチル基、炭素数３〜
    ７のシクロアルキル基、又はR8とR9が窒素原子と一緒に
    なって環を形成していてもよい、Ｂはフェニレン基、又
    は炭素数１〜３を有する低級アルキレン基を意味する）
    で示される基、 で示される基、 で示される基、 で示される基、 で示される基、 又は で示される基を意味する。〕 で表されるトリアゾロ−1,4−ジアゼピン系化合物又は
    その薬理学的に許容できる塩。
  2. 【請求項２】Ｘが式 で示される基である請求項１記載のトリアゾロ−1,4−
    ジアゼピン系化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
  3. 【請求項３】Ｙが炭素数３〜７のシクロアルキル基であ
    る請求項１又は２記載のトリアゾロ−1,4−ジアゼピン
    系化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
  4. 【請求項４】Ｙがシクロプロピル基である請求項３記載
    のトリアゾロ−1,4−ジアゼピン系化合物又はその薬理
    学的に許容できる塩。
  5. 【請求項５】ＹがHC≡Ｃ−Ｃ（CH3）２−である請求項
    １又は２記載のトリアゾロ−1,4−ジアゼピン系化合物
    又はその薬理学的に許容できる塩。
  6. 【請求項６】Ｒが塩素原子で、 の組み合せから選ばれる基である請求項１記載のトリア
    ゾロ−1,4−ジアゼピン系化合物又はその薬理学的に許
    容できる塩。
  7. 【請求項７】化合物が である請求項１記載のトリアゾロ−1,4−ジアゼピン系
    化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
  8. 【請求項８】（＋）異性体である請求項７記載のトリア
    ゾロ−1,4−ジアゼピン系化合物又はその薬理学的に許
    容できる塩。
  9. 【請求項９】一般式 （式中、Ｒは水素原子又はハロゲン原子を意味する。） で表されるトリアゾロ−1,4−ジアゼピン系化合物。
  10. 【請求項１０】請求項１〜８のいずれか一項に記載のト
    リアゾロ−1,4−ジアゼピン系化合物又はその薬理学的
    に許容できる塩を有効成分とする抗PAF剤。
  11. 【請求項１１】請求項１〜８のいずれか一項に記載のト
    リアゾロ−1,4−ジアゼピン系化合物又はその薬理学的
    に許容できる塩を有効成分とするアレルギー疾患治療・
    予防剤。
  12. 【請求項１２】アレルギー疾患が喘息である請求項11記
    載の治療・予防剤。
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