PT97099B

PT97099B - Processo de preparacao de compostos da pirazina e de composicoes farmaceuticas que o contem

Info

Publication number: PT97099B
Application number: PT97099A
Authority: PT
Inventors: John S Ward
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1990-03-21
Filing date: 1991-03-21
Publication date: 1998-08-31
Also published as: IE71515B1; FI924190A0; ZA912122B; AU660609B2; IE910863A1; PT97099A; NZ237475A; CA2078791A1; NO304790B1; ES2074714T3; US5182283A; JPH05505811A; GR3017434T3; NO923646L; JP2000344765A; IL97611A0; EP0521067B1; FI924190A; WO1991014686A1; NO923646D0

Description

D.....E.....S...C RI Ç A 0 presente invento refere-se a compostos azabíciclicos ou azacxclicos terapeuticamente activos., a urn processo de preparação

dos mesmos e	a	composições fa	rmacêutícas compreendendo	os	compos-
tos» Os novo	g	compostos são	uteís como estimulantes	da	função
cognitiva do	pi	rosencéfalo e	do hipocampo de mamíferos	e	especi-

almente no tratamento da doença de Alzheímer»

Devido ã situação de saúde, em geral, melhorada no mundo ocidental, as doenças relacionadas com o idoso são muito mais comuns agora que no passado e serão provavelmente ainda mais comuns no futuro»

Um dos sintomas relacionados com o idoso é a redução das funções cognitivas» Este sintoma está especialmente pronunciado na doença patofisíológíca conhecida como a doença de Alzheímer» Esta doença está combinada com, e também é mais provavelmente causada, por uma degeneração até 90% dos neurónios colínérgicos muscarinicos no núcleo basal, que é parte da substância inominada» Estes neurónios projectam-se para o córtex pré-frontal e hipocampo e possuem um efeito estimulatório geral nas funções cognitivas do prosencéfalo, assim corno do hipocampo, nomeadamente na aprendizagem, na associação, na consolidação e no reconhe- | cimento»

É uma característica da doença de Alzheímer que, embora os neurónios colínérgicos degenerem, ainda existem os receptores muscarinicos pós-sinápticos no prosencéfalo e no hipocampo» Portanto, os agonistas e os antagonistas colínérgicos muscarinicos são úteis no tratamento da doença de Alzheímer e no melhoramento das funções cognitivas das pessoas idosas»

É bem conhecido que a arecolina (1-metil-l,2,5,6-tetra-hidropiridino-3-carboxilato de metilo) é urn destes agonistas colínérgicos»

A arecolina possuí, no entanto, urna semi-vida biologica cur72 350

1112ptlÔ ~4~ '^x ú?. ώ” ta. & uma separação pequena entre os efeitos muscarinicos central

e periférico. Além disto,	a arecolma	é
tóxico.
A EP-	A-327155 descreve	uma classe	de
pirazinas	substituídas com	um sistema	de
azacíclico	ou azabiciclico,	que estimulam

tilcolina muscarinicos centrais e que portanto são úteis no tratamento de doenças neurológicas e mentais.

É um objeetivo do presente invento proporcionar novos compostos colinérgicos muscarinicos.

Os novos compostos do presente invento são compostos heterociclicos possuindo a· fórmula 1, seleccionada entre o grupo consistindo de

E

ou

(I) nas quais Ré H, alquilo-C^.g, cicloalquilo-C^-^, alcenilo-C2_4 ou alcinilOC₂-4 e R¹ é alquilO“C1_15 linear ou ramificado, alcenilo-C2_i5 linear ou ramificado, alcínilo-T^-xs linear ou ramificado, cicloalquilo-C3„y, cicloalquílalquilo-C^...8, halogéneo, amino, alquilamino-C1_jL5’ dialquí lamino-C·^·^,. alcoxiamírio-C^,.^, S-R² ou 0-R² em que R² é alquilo-C1_₁5 linear ou ramificado, nao substituído ou substituído com um ou rnaís átomos de halogéneo, alcenilo-C'>_i c linear ou ramificado, alcinilo-C₉_i c linear ou ramifiçado, cicloalquilalquilo~C₄_o, R^-O-R^M, R^-S-R^ em que R^u e são, independentemente um do outro, alquilo-C^-ys linear ou ramificado, aloeni 10-02-^5 linear ou ramificado, alcini.lo-C2_.j_5 linear ou ramificado, e >-=—-—=

HC x

/ \ CH ou C . .... __» a.

' 3 x C3 sal com um ácido farmaceuticamente aceitável.

C, ou um seu \

Ί2 350 1112ptl0

Bresjge»

-5Exemplos destes sais incluem sais de adição de ácido inorgânico ou orgânico tais como hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, citrato, lactato, tartarato, oxalato, ou sais de adição de ácido inorgânico ou orgânico, farmaceuticamente aceitáveis, similares.

invento refere-se também a um processo de preparação dos compostos acima mencionados, o qual compreende a reacção de um composto de fórmula II, seleccionado entre o grupo consistindo de

nas quais R e x>-=—- -? -< têm os significados definidos anteriormente, com um derivado reactivo para formar um composto de fórmula I, seleccionado entre o grupo consistindo de

nas quais R, R¹ e>^ mente.

-=-=<têm os significados definidos anteriorAs propriedades farmacológicas dos compostos do invento podem-se ilustrar determinando a sua capacidade de inibir a ligação específica da ^SH-Oxotremoriria-M (^ώΗ-0χο),

A ³Η-0κο marca o receptor muscarínico no SNC (com uma preferência para os domínios agonístas dos receptores). Foram marcados três locais diferentes pela ³H~0xo. Estes locais têm

350 1112ptlD

afinidade de 1, 8, 20 e 3000 nM, p r e s entes cond içõ e s experimentai s de afinidade alta e média..

respectivamente» Utilizando as apenas se determinam os locais

Os efeitos inibitórios dos compostos na ligação da °H-0xo reflectem a afinidade para os receptores de acetilcolina muscarinicos»

Realizaram-se todas as preparações a 0-4^u:'C, a não ser que indicado em contrário» Faz-se a homogeneização de córtex fresco (0,1-1 g) de ratazanas Wistar macho (150-250 g) durante 5-10 s em 10 ml de Hepes 20 mM, pH 7,4, com um homogeneizador Ultra-Turrax» Enxagua-se o homogeneizador com 10 ml de tampão e centrifuga-se a suspensão combinada durante 15 min. a 40 000 x g. Lava-se a pelota três vezes com tampão» Em cada passo faz-se a homogeneização da pelota como anteriormente em 2 x 10 ml de tampão e centrifuga-se durante 10 min» a 40 000 x g»

Faz-se homogeneização da pelota final em Hepes 20 mM, pH 7,4 (100 ml por g de tecido inicial) e utiliza-se para o ensaio de ligação» Adiciona-se a aliquotas de 0,5 ml, 25 μΐ de solução de teste e 25 μ.1 de ^H-Oxotremorina (concentração final de 1,0 nM) mistura-se, e incuba-se durante 30 min» a 25°C» Determina-se a ligação não específica em triplicado utilizando arecolina (concentração final de 1 pg/ml), como substância de teste» Após a incubação das amostras, adicionam-se 5 ml de tampão gelado e vertem-se directamente em filtros de fibra de vidro Whatman GSF/C, sob sucção, e lavam-se imediatamente, duas vezes, com 5 ml de tampão gelado. A quantidade de radioactividade nos filtros detei— mina-se por contagem de cintilação líquida convencional. A ligação especifica é a ligação total menos a ligação não especifica»

Dissolvem-se as substâncias teste em 10 ml de água (se necessário aquece-se num banho de vapor durante menos de 5 minutos) a uma concentração de 2,2 mg/ml. Deve-se obter 25-75% de inibição da ligação específica antes do cálculo do IC^q..

valor do teste será dado na forma de IC^q (a concentração (nM) de substância teste que inibe a ligação específica de ^óH~0xo de 50%)„

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1112ptl0

ICc^q - (concentração da substância teste aplicada) x nM

- -1) ^cx onde C_o é a ligação específica nos ensaios de controlo e C_x é a ligação específica no ensaio de teste. (Os cálculos assumern cinéticas da acção de massa normais)Os resultados de testes, obtidos testando alguns compostos do presente invento, aparecerão na tabela 1 seguinte»

TABELA 1.

Inibição in vitro da Ligação oxo ........................(nM.)........................

QoA.P.ost.oJS.§.

3 -	17
4	20
5	99
6	276
13	72
14	235
15	4
16	10
17	18
20	130

(Continua)

350 1112ptl0

--8(Continuaçáo)

21	i)¹
24	^l90
25	6
27	46
28	0,0
34	19
36	13
Ó <*	20
38	9
39	0,7
40	2

Os compostos do invento, conjuntamente com um adjuvante, transportador, ou diluente convencional, e se desejado, na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, podem-se colocar na forma de composições farmacêuticas e suas unidades de dosagem, e nesta forma podem-se empregar na forma de sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas com enchimento, ou na forma de líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas com enchimento'dos mesmos, todos para utilização oral; na forma de supositórios para administração rectal; ou na forma de soluções injectáveis estéreis para utilização parentérica (incluindo sub-cutânea). Estas composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e estas formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade agonístíca colinérgica muscaríníca eficaz e adequada do ingrediente activo comensurada com a gama de dosagem diária que se pretende empregar. Os comprimidos contendo dez (10) miligramas do ingrediente activo ou, mais amplamente, de um (1) a cem (100) miligramas, por comprimido, são, consequentemente, formas de dosagem unitária representativas adequadas.

Podem-se assim utilizar os compostos deste invento para a formulação de preparações farmacêuticas, p.ex. para administração oral e parentérica a mamíferos, incluindo ao Homem, de acordo com

350

1112ptl0 processos convencionais cia farmácia galénica

Os excipientes convencionais sao aquelas substâncias transportadoras orgânicas ou inorgânicas, farmaceuticamente aceitáveis, adequadas para aplicação parentérica ou entérica que não reajam deleteriamente com os compostos activos.,

Exemplos cfestes transportadores são a água, soluções de sais, álcoois, polietilenoglicóis, óleo de ricinio poli-hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ácido silicico, monoglícéridos e diglicéridos de ácidos gordos, ésteres pentaeritrítol de ácidos gordos, hidroxirnetilcelulose e polivinilpirrolidona.

Podem-se esterilizar e misturar as preparações farmacêuticas, se desejado, com agentes auxiliares, emulsxonantes, sal para influenciar a pressão osmõtica, tampões e/ou substâncias corantes e similares, que não reajam deleteriamente com os compostos activos.

Para aplicação parentérica, são particularmente adequadas as soluções ou suspensões injectáveis, preferivelmente soluções aquosas corn o composto activo dissolvido em óleo de ricinio poli-hidroxilado.

As ampolas são formas de dosagem unitária convenientes.

Os comprimidos, drageias, ou cápsulas possuindo talco e/ou um hidrato de carbono transportador ou aglutinante, ou similares, sendo o transportador, preferivelmente, lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata, são particularmente adequados para aplicação oral. Podem-se utilizar um xarope, um elixir ou similares, em casos onde se possa empregar um veiculo adoçante.

Geralmente, os compostos deste invento distribuem-se numa forma unitária compreendendo 1-100 mg num transportador farmaceuticamente aceitável, por dosagem unitária.

350 ;1112ptl0

C r

A dosagem dos compostos de acordo com este invento ê 1-100 mg/dia, pref erive.Imeri te 10-70 mg/dia, quando administrada aos pacientes, p„ex. o Homem, na forma de uma droga.

Um comprimido típico, que se pode preparar por técnicas de formação de comprimidos convencionais, contém::

•±O é''

Composto activo	5,0	mg
Lactosum	67,8	mg	Ph.Eur.
Avicel®	31,4	mg
Amberlite®	1,0	mg
Magnesii stearas	0,25	mg	Ph.Eur.

Devido à alta actividade acionista do receptor colinérgico muscarínico, os compostos do presente invento são extremamente úteis no tratamento de sintomas relacionados com uma redução das funções cognitivas do cérebro dos mamíferos, quando administrados numa quantidade eficaz para estimular as funções cognitivas do prosencéfalo e do hipocampo. A importante actividade estimulante dos compostos do presente invento inclui actividade tanto contra a doença patofísiológica, doença de Alzheimer, como contra a degeneração normal da função cerebral. Consequentemente, podem-se administrar os compostos do invento a um paciente, p.ex., um corpo animal vivo, incluindo o Homem, em necessidade de estimulação das funções cognitivas do prosencéfalo e do hipocampo, e, se desejado, na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável (tal como o hidrobrometo, o hidrocioreto, ou o sulfato, em qualquer caso preparado da maneira usual ou convencional, p.ex., evaporação até à secura da base livre em solução conjuntamente com o ácido), em geral concurrentemente, simultaneamente, ou conjuntamente com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, especíalmente e preferivelmente na forma de uma sua composição farmacêutica, quer por via orai, rectal ou parentérica (incluindo via subcutânea), numa quantidade eficaz para estimular o prosencéfalo e o hipocampo, e em qualquer caso uma quantidade que seja eficaz para melhorar a função cognitiva dos mamíferos devido & sua actividade agonista do receptor .colinérgico muscaririíco. As gamas de dosagem adequadas

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1112ptl0 //

-11são 1-100 miligramas diariamente, 10-100 miligramas diariamente, e especialmente, 30-70 miligramas diariamente, dependendo, como costume, do modo exacto de administração, da forma em que é administrado, da indicação em relação à qual a administração é dirigida, do paciente envolvido e do peso corporal do paciente envolvido, e da preferência e experiência do médico ou veterinário responsável

As análises elementares estão indicadas apenas pelos símbolos dos elementos depois da fórrnula empírica e estão numa vizinhança de 0,4% relativamente aos valores teóricos. 0s pontos de fusão foram determinados num dispositivo Mel-Temp e não estão corrigidos. As separações por HPLC realizaram-se num Waters PrepLC,/500A utilizando cartuchos de sílica-gel PrepPAK-500 com os solventes especificados. A cromatografia radial realízou~se num Chromatotrori Modelo 7924T utilizando Analtech Precast Rotors feitos de Sílica-Gel GF e eluindo com os solventes especificados. A TLC realizou-se em placas de sílica-gel Merck F254. Todas as reacções, inclusivé os procedimentos de extracção, foram conduzidos sob uma atmosfera de Ar. As medições de RMN realizaram-se com um QE300 utilizando os solventes descritos.

invento será agora descrito em maior detalhe com referência aos seguintes exemplos:

EXEMPLO 1

3-(5~clõropirazinil)-l-metíl-5PÍperidinoI.......(1.). .

Arrefeceu-se a -S^C uma solução de 7,2 ml de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,034 mol) em 300 ml de THF seco, enquanto se adicionou, gota a gota, 25 ml de butil-lítio 1,6M (0,04 mol) ern hexano. Agitou-se a mistura reaccional durante 20 min. e então arrefeceu-se a -77^(3. Adicionou-se gota a gota à mistura reaccional, uma solução de 2,9 ml de 2-cloropirazina (0,031 mol) em 5 ml de THF. Após mais 15 min. adícionou-se, gota a gota, 3,5 g de 1-me t ilpipe r idi n-3-ona (0,035 mol) em 10 ml de THF. Após a adição, agitou-se a mistura reaccional durante 1,5 h, seguíndo-se

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1112ptl0 ca

12a adição de urna mistura de 8 ml de HCL concentrado e 4 ml de etanol. Removeu-se o arrefecimento e quando a temperatura atingiu -15adicionou-se 20 ml de NaOH 5N. Evaporaram-se os compostos orgânicos voláteis e extractou-se o resíduo aquoso 4X com 30 mi de CH2CI2- Lavaram-se os extractos com salmoura., secaram-se e evaporou-se o solvente para dar um sólido castanho que se dissolveu em 300 ml de éter e se filtrou. Evaporou-se o éter e recristalizou-se o resíduo em hexano para dar 3,77 g de (1), rendimento de 53%, p.f. 111-112°C. RMN ppm (C’DC1₃) 1,7-2,2 (5H,m), 2,4 (3H, s), 2,7 (1H, d), 2,85-3,05 (2H, m), 4,4 (1H, bs), 8,35 (1H, d) 8,5 (1H, d). Anal C_1OH₁₄C1N₃O, requer C: 52,75; H; 6,20; N: 18,46%. Encontrado C; 52,64; H: 6,21; N: 18,21%.

Etanodioato de 3-(3-metoxipirazinil)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilPÂridina......(2.)............................................................................................................................................................................................................................................

Aqueceu-se uma mistura de 0,32 g de (1) (0,0014 mol) e 10 ml de cloreto de tionilo, ao refluxo durante 1,5 h. Evaporou-se o excesso de cloreto de tionilo, tratou-se o resíduo com ãgua-gelo e tornou-se básico com K₂C0₃ aquoso saturado. Extractou-se a mistura 3X com 25 ml de lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em 5 ml de metanol e adícionou-se a 25 ml de metanol que tinha reagido com 0,35 g de.Na (0,015 mol).~Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 1,5 h. Evaporou-se o solvente, tratou-se o resíduo com água-gelo e extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH2CI2. Lavaram-se os extractos - -com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente para dar um liquido escuro, 0,15 g. Dissolveu-se o liquido em acetato de etilo e tratou-se com ácido oxálico para dar 0,05 g de (2) após recristalização em acetato de etilo, p.f. 150-151°C. RMN ppm (D₂0) 2,6-2,9 (2H, m), 3,1 (3H, s) , 3,3 (1H, m) , 3,65 (1H, m) , 4,0 (3H, s) , 4,05 (1H, dd) , 4,35 (1H, d), 6,95 (1H, bs) , 8,07 (1H, d), 8,1 (1H, d).

Anal. C₁₁H₁₅N₃0-C₂H₂0₄ requer C: 52,88; H: 5,80; N: 14,23%. Encontrado C: 52,66; H: 5,94; N: 14,04%.

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Χ3~

Etanodioato de 3-(3-buti 1oxipirazini1)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-met.i.lí?.Í..C.í d ina......(3J..............................................................................................................................................................................................................................

Agitou-se uma mistura de 0,5 g de (1) (0,0022 mol) e 10 ml de cloreto de tionílo, durante 1,5 h» Evaporou-se o solvente, tratou-se o resíduo com água-gelo, e tornou-se a mistura básica com K.->C0z aquoso saturado» Extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CHgCl?, lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente» Dissolveu-se o resíduo numa pequena quantidade de butanol e adicionou-se a 25 ml de butanol que tinha reagido com 0,5 g de Na (0,022 mol)» Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 2,5 h. Após a evaporação do solvente, tratou-se o resíduo com água-gelo e 3 ml de HCl concentrado» Extractou-se a mistura 2X com éter» Tornou-se a solução aquosa básica com NaOH 5N, extractou-se 3X com 25 ml de lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente» Purificou-se o resíduo líquido castanho por HPLC, eluindo com um gradiente de 8 1 começando com CH2CI2 © indo até 10% de metanol para dar 0,1 g de um líquido amarelo» 0 sal oxalato (3), 0,08 g, cristalizou-se em acetato de etilo, p.f. 160-161,5°C» RMN da base livre, ppm (CDCl^) 1,0 (3H, t) , 1,55 (2H, m), 1,85 (2H, m) , 2,5 (5H, bs-t-s), 2,63 (2H, t), 3,5 (2H, m) , 4,4 (2H, t), 7,1 (1H, m), 7,9 (ÍH, d), 8,1 (ÍH, d)» Anal» υ₁₄Η₂₁Ν₃0~0₂Η204 requer Cn 56,96; Hp 6,87; N: 12,45%. Encontrado C: 56,59; H: 7,12; N; 12,34%.

Dietanoato de 3-(3~hexíloxípirazÍníl)-l,2,5,ó-tetra~hidro-l-iTiet.i.lp.i.EÍ.dIna......(.4)..-........................................................................................................................................................................................................................

Agitou-se uma mistura de 0,75 g de (1) (0,0033 rno'1) e 5 ml de cloreto de tíonilo, durante 1 h, seguindo-se a evaporação do solvente» Tratou-se o resíduo com água-gelo, tornou-se básico com ΚοΟΟχ aquoso saturado, e extractou-se 3X com CH.~,Cl_Q. Lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente» Dissolveu-se o resíduo numa pequena quantidade de hexanol e adicionou-se a 25 ml de hexanol que tinha reagido com 0,5 g de Na (0,022 mol). Aqueceu-se a mistura reaccional a 120^0 durante 2 h, seguindo-se a evaporação do solvente» Tratou-se o resíduo com

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-14Aa ml de HC1 SN e o hexanol restante foi destilado azeotropicamente com água. Tornou-se o resíduo básico com NaOH 5N e extractou-se 3X com 25 rnl de CHoCl^» Lavaram-se os extractos oom salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente» Puríficou-se o resíduo por HPLC eluindo com um gradiente de 8 1, começando com CH₂C1₂ e indo até 10% de metanol - 1% de NH^OH para dar 0,32 g de liguicio castanho» 0 sal oxalato (4), 0,34 g, cristalízou-se em acetato de etilo, p.f» 154-155°C„ RMN da base livre, ppm (CDC1₃) 0,95 (3H, t), 1,3-1,55 (6H, rn) , 1,85 (2H, tn) , 2,5 (5H, bs+sj,

2,65 (2H, t) , 4,4 (2H, t) , 7,1 (1H, m) , 7,9 (1H, d), 8,1 (1H, d).. Anal. ^C16^H25^N3°^C2^H2°4 ^recl^{uer C:} 59,16; H: 7,45; N: 11,50%,

Encontrado C; 58,91; H;

N: 11,26%,

Etanodioato de 3~(3~C2~metoxietQxi)pírazínil)~l,2,5,6-tetra~hidro-1-metilpí ridina.....£.5).......................................................................................................................................................................................................

Agitou-se uma mistura de 0,8 g de (1) (0,0035 mol) e 6 ml de cloreto de tionilo, durante 1 h, seguindo-se a evaporação do solvente» Tratou-se o resíduo com ãgua-gelo, tornou-se básico com K2CQ3 aquoso saturado, e extractou-se 3X com 25 ml de CH₂C1₂» Lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo numa pequena quantidade de 2-me-toxietanol e adicionou-se a 25 ml de 2-metoxíetanol que tinha reagido com 0,5 g de Na (0,022 mol)„ Aqueceu-se a mistura reaccional a 100°C durante 2 h, seguindo-se a evaporação do solvente- Tratou-se o resíduo com ãgua-gelo e extractou-se 3X com 25 ml de CH₂C1₂- Lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente» Purifícou-se o resíduo por HPLC eluindo com um gradiente de 8 1 começando com CH₂C1₂ θ indo até 10% de metanol para dar 0,31 g de um líquido amarelo» 0 sal oxalato (5), 0,26 g, cristalizou-se em acetato de etilo, p.f»149,5-150,5^eC, RNN da base livre, ppm (CDCI3) 2,5 (5H, bs+s), 2,65 (2H, t), 3,45 (3H, s), 3,5 (2H, m) , 3,8 (2H, t), 4,55 (2H, t), 7,15 (1H, m), 7,9 (1H, d), 8,1 (1H, d). Anal, C₁₃H₁₉N₃0₂~υ₂Η₂0^ requer C: 53,09; H: 6,24; N; 12,38%. Encontrado C: 53,09; H; 6,29; N; 12,37%.

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1112ptl0

-15•«JÍSWíflB?

Etanodioato de 3-(3-clo.ropirazinil)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpi.r.i.d,in.a.....(6).................................................................................................................................................._;.......................................................................................

Arrefeceu-se a 0°C uma solução de 10 ml de cloreto de tíonilo enquanto se adicionou 1 g de (1) (0,0044 mol). Removeu-se o arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional durante 2 h. Evaporou-se o solvente, tratou-se o resíduo com água-gelo, e tornou-se a mistura básica com K2CO3 aquoso saturado. Extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH^Clo, lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente,. Purificou-se o resíduo por HPLC eluindo com um gradiente de 8 1 começando com CHgCl^ e indo até 7,5% de metanol - 1% de NH^OH para dar 0,43 g de um líquido cor de laranja. 0 sal oxalato (6), 0,26 g, cristalizou-se em isopropanol, p.f. 110-lll°C. RMN ppm (0^0) 2,75 (2H, m) , 3,05 (3H, s) , 3,35 (ÍH, m) , 3,65 (ÍH, m) , 4,05 (1H, m), 4,25 (ÍH, d), 6,62 (ÍH, bs) , 8,38 (ÍH, d), 8,55 (1H, d). Anal. ^C10^H12^C^^N3~^C2^H2°4 ^red^uer Cs 48,09; H: 4,71; N: 14,02%. Encontrado C: 48,06; Hs 4,76; Ns 13,86%.

Etanodioato de 3-(3-heptiloxipirazinil)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metil.P.lcidína......(.17.).........................................................................................................................................................................................................................

Agítou-se uma mistura de 0,9 g de (1) (0,0039 mol) e 6 ml de cloreto de tionilo, durante 1 h seguindo-se a evaporação do solvente. Tratou-se o resíduo com água-gelo, tornou-se básico com

K2CO3 aquoso saturado e extractou-se 3X com 25 ml de CH2CI2Lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e-evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo numa pequena quantidade de heptanol e adicionou-se a 35 ml de heptanol que tinha reagido com

0,5 g de Na (0,022 mol). Aqueceu-se a mistura reaccional a 100“C durante 2 h, arrefeceu-se até à. temperatura ambiente e tratou-se com 6 ml. de HCI 5N. 0 heptanol foi destilado azeotropicamente com água, tornou-se o resíduo aquoso básico com K2CO3 aquoso saturado e então extractou-se 3X corn 25 ml de CHoClz-.. Lavaram-se z z os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por HPLC eluindo com um gradiente de 8 1. começando com CH^C^ e indo até 10% de metanol para dar 0,43 g de um líquido amarelo que se cristalizou em acetato de etilo na

350

1112ptl0

-ló'••.•gfíáf

C3

0,41 g, p.f» 125-127°C„ RMN da base

t) , 1,22-1,52 (8H, rn) , 1,82 (2H, m),

3,5 (2H, m) , 4,4 (2H, t), 7,1 (IH,

d). Anal» C _L7H₂-7N₃0-C₂H₂0₄ requer 0:.

forma do sal oxalato (17) , livre, ppm (C0Cl₃) 0,9 (3H,

2,5 (SH, bs), 2,62 (2H, t) m), 7,9 (IH, d), 8,05 (IH,

60,14; H: 7,70; N: 11,07%. Encontrado 0

59,92; H: 7,61; N:

Etanodioato de o-(3-etoxipirazinil)~l,2,5,6-tetra-hidro-i-metilp ir. I d ina.....(.32 ......................................................................................................................................................................

Agitou-se uma mistura de 1,1 g (0,0048 mol) de 3-(3-cloropírazinil)-l-metil-3-piperidinol (1) e 7 ml de cloreto de tionilo durante 1 h à temperatura ambiente. Evaporou-se o excesso de cloreto de tionilo, tratou-se o resíduo com água-gelo, e tornou-se a solução básica com NaOH 5N» Extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH₂C1₂, secaram-se os extractos e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em 5 ml de etanol anidro e adicionou-se a uma solução de etóxido de sódio preparada a partir de 0,7 g (0,03 mol) de sódio e 35 ml de etanol anidro. Agueceu-se a solução ao refluxo durante 2 h, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, e adicionou-se 5 ml de água. Evaporaram-se os solventes, dissolveu-se Ό resíduo em água, e extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH₂C1₂» Secaram-se os extractos e evaporou-se o solvente» Purificou-se o resíduo por cromatografia radial eluindo com -5% de etanol/0,5% de NH^OH/CHCl^, e converteu-se o produto desejado no sal oxalato (32), que se cristalizou em acetato de etilo com 0,25 mol de rendimento de 38%, p.f agua, 0,55 g. 1,45 (3H, t), 4,3-4,75 (3H, 8,05 (IH, d).

133-135°C„ RMN ppm (C0Cl₃) 2,62 (IH, bm), 2,75-3,2 (5H, m), 3,5-3,95 (2H, m), m), 4,8-5,3 (2H, m), 7,38 (IH, rn) , 7,98 (IH, d), Anal. C₁₂H₁₇N₃0-C₂H₂0₄-0,25 H₂0 requer Cz 53,58; H:

6,26; N: 13,39%. Encontrado Cz 53,80; H; 6,15: N: 13,08%.

Etanodioato de 3-(3-propíloxipírazíní1)-1,2,5,6-tetra-hídro-l-met.ilp.iridina......(.3.3.)..........................................................................................................................................................................................................................

Agitou-se durante 1 h uma mistura de 1 g (0,0044 mol) de (1) e 7 ml de cloreto de tionilo, evaporou-se o excesso de cloreto de

350

1112ptl0 “17 fe

^«SSSÍ tionilo, e tratou-se o resíduo com água-gelo» Tornou-se a solução básica com NaOH 5N e extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH₂C1₂» Evaporou-se o solvente dos extractos secos, dissolveu-se o resíduo em 5 ml de 1-propanol, e adícionou-se a solução a urna solução de propóxido de sódio preparada a partir de 0,7 g (0,03 mol) de sódio e 35 ml de 1-propanol» Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2 h, arrefeceu-se a mistura reaecional ate à temperatura ambiente, adicionou-se 5 ml de água, e evaporaram-se os solventes. Tratou-se o resíduo com ãgua e extractou-se 3X com ml de CH?C1?. Secaram-se os extractos e evaporou-se o solvente para dar um liquido castanho que se purificou por cromatografia radial eluirido com 5% de etanol/0,5% NH^OH/CHClg» 0 sal oxalato (33) cristalizou-se em acetato de etilo para dar 0,38 g, rendimento 27%, de sólido branco, p.f. 146-147°C. RMN ppm (CDClg) 1,05 (3H, t), 1,87 (2H, m), 2,75-2,92 (2H, m)

-3,55 (2H, m), 4,0-4,4 (4H, m), 7,38 (1H (1H, d). Anal. ^ci3H₁₉N_s0-C₂H₂0₄ requer C; 55,72 12,99%. Encontrado C: 55,52; H: 6.42; N: 13,02%.

, 3,0 (3H, s), 3,2m), 7,97 (1H, d), 8,06 H: 6,56; N;

Etanodioato de 3-(3-pentiloxipirazini1)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina......(.34)...............................

Agitou-se uma mistura de 1 g (0,0044 mol) de (1) e 7 ml de cloreto de tionilo durante 1 h, evaporou-se o excesso de cloreto de tionilo tratou-se o resíduo com água-gelo. Tornou-se solução básica com NaOH 5N e extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH₂C1₂. Evaporou-se ó solvente dos extractos secos, dissolveu-se o resíduo em 3 ml de 1-pentanol, e adicionou-se a solução a uma solução de pentóxido de sódio preparada a partir de 0,7 g (0,03 mol) de sódio e 35 ml de 1-pentanol. Após aquecimento a 1QO°C durante 2 h, arrefeceu-se a mistura reaecional até à temperatura ambiente, adícionou-se 35 ml de HCl IN e evaporou-se o excesso de pentanol. Dissolveu-se o resíduo em água, tornou-se a solução básica com NaOH 5N, e extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH₂C1₂. Evaporou-se o solvente dos extractos secos e puríficou-se o resíduo por cromatografia radial eluindo com 5% de etanol/0,5% de NH^OH/CHClg. 0 sal oxalato (34), 0,52 g, rendimento de 34%, cristalizou-se em acetato de etilo, p.f. 151-152°C.

JL

350

1112ptl0

--18RMN ppm (CDClg) 0,94 (3H, t) , 1,43 (4H, m), 1,84 (2H, m), 2,7-2.,9 (2H, m) , 2,99 (3H, s), 3,2-3,55 (2H, m), 4,0-4,43 (4H, m) , 7,38 (1H, m), 7,97 (1H, d), 8,06 (1H, d). Anal. 5^HO3^N3°^c2^H2°4 requer C; 58,11; H:

7,17; N: 11,96%, Encontrado C: 57,93:

H:

7,20; N; 12,09%.

Hid roc1oreto de 3-(3-hexx11ϊop ϊ razxη i1)-1,2,5,6-tetra-hxd ro-l-met.I.lp.i,ridina......(35).........................................................................................................................................................................................................................

Agitou-se uma mistura de 1,1 g ¢.0,0048 mol.) de (1) e 7 ml de cloreto de tionilo, durante 1 h, evaporou-se o excesso de cloreto de tionilo, e tratou-se o resíduo com água-gelo. Tornou-se a solução básica com NaOH 5N e extractou-se a mistura 3X com 25 ml de Ch^Cl^.- Evaporou-se o solvente dos extractos secos, dissolveu-se o resíduo em 10 ml de THE, e adicionou-se a solução a uma suspensão de hexiltiolato de sódio em THE preparada a partir de 0,21 g (0,0091 mol) de NaH, 2 ml (0,014 mol) de hexanotiol e 30 ml de THE, Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 20 min, seguindo-se a .destilação da maioria do THE da mistura reaccional. Evaporaram-se os solventes, tratou-se o resíduo com água, e extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH2CI2·· Evaporou-se o solvente dos extractos secos e purificou-se o resíduo por cromatografia radial eluindo com 5% de etanol/0,5% de NH^OH/CHClg. 0 sal hidrocloreto (35), 0,33 g, rendimento de

21%, cristalizou-se em acetato de etilo na forma de um sólido branco, p.f. 120,5-122°C. RMN ppm (CDClg) 0,9 (3H, t), 1,31 (4H, m) , 1,44 (2H, m), 1,67 (2H, m) , 2,6-2,7 (1H, m) , 2,96 (3H, d), 3,05-3,22 (4H, m),. 3,54-3,64 (1H, m), 3,72-3,8 (1H, m), 4,4-4,45 (1H, d), 6,8 (1H, m ) , 8,15 (1H, d), 8,28 (1H, d). Anal.

C₁₆H₂₅N₃S-HC1 requer C; 58,61; H: 7,99; N: 12,81%. Encontrado C: 58,48; H: 7,93; N; 12,84%.

Hidrocloreto de 3-(3-pentxltxopíraziní1)-1,2,5,6-tetra-hidro-13ffl.©feIlP.Iridína.....(3.6.)........................................................................................................................................................................................................

Agitou-se uma mistura de 1 g (0,0044 mol) de (1) e 7 ml de cloreto de tionilo durante 1 h, evapòrou~se o excesso de cloreto de tionilo,......’e tratou-se 0 resíduo com água-gelo. Tornou-se a

350

1112ptl0

--19solução básica com NaOH 5N e extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH_oCl->. Evaporou-se o solvente dos extractos secos, dissolveu-se o resíduo em 10 ml de THF', e adicionou-se a solução a uma suspensão de hexiltiolato de sodío em THF, preparada a partir de 0,18 g (0,0078 mol) de NaH, 2 ml (0,016 mol) de pentanotiol, e 30 ml de THF. Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 20 min, seguindo-se a destilação da maioria do THF da mistura reaccional. Evaporaratri-se os solventes, tratou-se o resíduo com água, e extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH2CI2- Evaporou-se o solvente dos extractos secos e purificou-se o resíduo por cromatografia radial eluindo com 5% de etanol/0,5% de NH^OH/ /CHClg» 0 sal hidrocloreto (36), 0,26 g, rendimento de 19%, cristalizou-se em acetato de etilo na forma de cristais incolores, p.f. 123-124^QC. RMN ppm (CDClg) 0,9 (3H, t), 1,38 (4H, m), 1,7 (2H, m), 2,58-2,7 (IH, m), 3,0 (3H, d), 3,05-3,2 (4H, m), 3,5-3,6 (IH, m), 3,7-3,82 (IH, m), 4,4-4,47 (IH, d), 6,8 (IH, m), 8,15 (IH, d), 8,28 (IH, d). Anal. C^gH₂₃NgS-HCl requer C: 57,40;

H: 7,71:

N:

13,373

Encontrado C: 57,43; H:

7.63; N; 13,45%.

EXEMPLO 2

3(3-cloropiraziniD-l~azabiciclo['2.2.2loctan-5-ol......(7)

Arrefeceu-se a -S^C uma solução de 7,2 ml de 2,.2,6,6-tetrametílpiperidína (0,034 mol) em 300 ml de THF seco, enquanto se adicionou, gota a gota, 25 ml de butil-lítio .1,6 M (0,04 mol) em hexano. Agitou-se a mistura reaccional durante 20 min. e então arrefeceu-se a -77^WC. Adicionou-se gota a gota à mistura reaccional, uma solução.de 2,9 ml de 2-cloropirazina (0,031 mol) em 5 ml de THF. Após 15 min. adicionou-se, gota a gota, 4,4 g de 3-quinu.clidinona (0,0352 mol) em 5 ml de THF, e agitou-se a mistura reaccional mais 1,5 h. Adicionou-se uma solução de 8 ml de HC1 conc. e 4 ml de etanol e removeu-se o arrefecimento. Quando a temperatura atingiu -5°C, adicionou-se 20 ml de NaOH 5N e evaporaram-se os compostos orgânicos voláteis. Suspendeu-se o resíduo em 50 ml de água-gelo e filtrou-se a mistura. Extractou-se o filtrado aquoso 3X com 50 ml de CHClg. Combinaram-se os extractos com o sólido recolhido na filtração e ajustou-se o volume da

350

1112ptl0

-20mistura a 450 ml com CHC1₃ adicional» Aqueceu-se a mistura num banho de vapor até a maioria do sólido se ter dissolvido» Secou-se a mistura, filtrou-se, e evaporou-se o solvente para dar um sólido castanho escuro que se reeristalizou em isopropanol para dar 6,3 g de (7), p.f» 215-216°C» RMN ppm (CDC1₃) .1,25 (1H, m), 1,5 (2H, m), 2,2 (1H, rn), 2,65-3,1 (6H, m), 3,6 (1H, bs), 4,05 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,5 (1H, d)» Anal» C^Hj^CIN^Q requer Cr, 55,12; H: 5,89; N: 17,53%. Encontrado Cr: 55,21; H: 5,99; N:

'g-CS-Metoxipí razlpíl j-l-azabi ciclo (2.2.21 octan-5-ol

1.8.1

A uma solução de 40 ml de metanol que tinha reagido com 0,5 g de Na (0,022 mol) adicionou-se 0,5 g de (7) (0,0021 mol)„ Aqueoeu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 1 h seguindo-se a evaporação do solvente. Tratou-se o resíduo com água-gelo e extractou-se 3X com 25 ml de CH2CI2» Secaram-se os extractos e evaporaram-se para dar um sólido amarelo que se recrístalizou em acetato de etílo para dar (8), 0,12 g, p.f» 130-131^0. RMN ppm (cocl₃) 1,15 (1H, m), 1,45 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,38 (1H, m) , 2,7-3,15 (5H, m), 3,9. (1H, bs), 4,05 (3H, s) , 4,3 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,15 (1H, d). Anal. C₁2^H17^N3°2 ^reci^{uer c} = 61,26; H: 7,28; N: 17,86%. Encontrado Cr 61,02; H:'7,45; N: 17,95%.

Síntese.....alternativa.....de.....(8)

Arrefeceu-se a -S^C uma solução de 5,4 ml de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina em 300 ml. de THF seco, enquanto se adicionou, gota a gota, 19 ml de butil-lítío 1,6 M (0,03 mol) em hexano. Agitou-se a mistura reaccional durante 20 min» e então arrefeceu-se a -77°C» Adicionou-se gota a gota à mistura reaccional uma solução de 2,5 g de 2-metoxipirazina (0,023 mol) em 5 ml de THF» Após 5 h, adicionou-se gota a gota, 2,9 g de 3-quinuclidinona (0,023 mol) em 5 ml de THF e agitou-se a mistura reaccional durante mais uma hora» Adicionou-se uma solução de 8 ml de HCl concentrado e 4 ml de etanol, removeu-se o arrefecimento, e quando a temperatura atingiu -10°C, adicionou-se 20 ml de NaOH 5N» Evaporaram-se os compostos orgânicos voláteis e extractou-se

6 50

1112ptl0 /Ζ

-21<T o resíduo salmou ra,

3X com 50 ml de CHCl-y» Lavaram-se os extractos com secaram-se, e evaporou-se o solvente para dar um líquido amarelo límpido que solidificou com secagem adicional» A recristalização em éter deu 3,53 g de (8), idêntico ao material produzido na reacção anterior.,

3-cloro~3~(3-cloropírazinil)-l-azabicíclo[2»2»2joctano (9) e 37...(õízc.lor;pp.ira.zin.i.l..).“lzazabiçic.lo.L2.».2.».2í!oçt“2“eno.......(.10.)...................................................

Arrefeceu-se uma solução de 12 ml de cloreto de tionilo a 0°C enquanto se adicionou 1 g de (7) (0.,0042 mol)» Removeu-se o arrefecimento è agitou-se a mistura reaccional durante a noite» Evaporou-se o solvente, tratou-se o resíduo com água-gelo, e tornou-se a mistura básica com K₂ ^c03 aquoso saturado- Extractou-~se a mistura 3X com 25 ml de lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente» Purifícou-se o resíduo por HPLC eluirido com um gradiente de 8 1 começando com CH₂C1₂ o indo até 10% de metanol -1% de NH^OH» 0 composto (9), 0,44 g, eluiu primeiro e recristãlizou-se em hexano para dar cristais amarelos, p.f» 120,5-122°C» RMN ppm (CDC1₃) 1,55 (1H, m), 1,7 (2H, m), 2,37 (ÍH, m), 2,7 (2H, m), 2,95-3,3 (3H, m), 3,9 (2H, m), 8,35 (ÍH, d), 8,5 (1H, d)» Anal» C₁₁H₁₃C1₂N₃ requer C: 51,18; H: 5,07.; N: 16,27¾. Encontrado C: 51,18; H: 5,28; N: 16,20%» 0 segundo componente (10), 0,26 g, recristalizou-se em hexano para dar cristais amarelos, p.f» 66-67°C. RMN ppm (CDC1₃) 1,75 (4H, rn), 2,75 (2H, m) , 3,1 (2H, m) , 3,4 (ÍH, bs) , 7,35 (1H, d), 8,25 (ÍH, d), 8,5 (1H, d)» Anal» C₁₁H₁₂C1N₃ requer C: 59,60; H”» 5,46; N: 18,95%» Encontrado C: 59,87; H: 5,47; N; 18,68%.

•3.L.(.3.LÍle.t.ox..ip..ir.a.z.ln.í l.).-l-azab.içiclp£2.».2»,2jpçt-2-enp......(1.1.)..........................................

Arrefeceu-se uma solução de 12 ml de cloreto de tionilo a 0°C enquanto se adicionou 1,2 g de (7) (0,005 mol)» Removeu-se o aquecimento e agítou-se a mistura reaccional durante a noite. Evaporou-se o solvente, tratou-se o resíduo com água-gelo, e tornou-se a mistura básica com K^CO^· aquoso saturado. Extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH₂C1₂, lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente» Dissolveu-se o /f

350 7 '' .--Losa

1112ptl0 .....,,, __oo_ 4Γ’ resíduo numa pequena quantidade de metanol e adicionou-se a uma solução de 50 ml de metanol que tinha reagido com 1 g de Na. (0,043 mol). Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 1 h, evaporou-se o solvente, tratou-se o resíduo com água-gelo, e extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH₂C1₂. Lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por HPLC eluindo com um gradiente de 8 1 começando com CH₂C1₂ e indo até 10% de metanol - 1% de NH^OH para dar 0,14 g de (11) após recristalização em hexano, p.f. 95-96°C. RMN ppm (CDClg) 1,57 (2H, m), 1,8 (2H, m), 2,7 (2H, m) , 3,05 (2H, m), 3,8 (1H, bs), 4,05 (3H, s), 7,6 (1H, s), 7,95 (1H, d), 8,15 (1H, d). Anal. C-^HisNgO requer C: 66,34; H: 6,96; N; 19,34%. Encontrado C: 66,18; H: 7,09; N: 19,08%.

3-cloro-5-(5-metoxípirazinil)-l-azabicíclor 2.,.2,..2 Joctano......(1.2.)..

Arrefeceu-se a 0°C uma solução de 2,4 g de (8) (0,010 mol) em 100 ml de CH₂C1₂ enquanto se adicionou gota a gota 2 ml de cloreto de tionilo em 5 ml de CH₂C1₂. Removeu-se o arrefecimento, agitou-se a mistura reaccional durante 1,5 h, então aqueceu-se ao refluxo durante 45 min. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se água-gelo à mistura reaccional, seguida de K₂C0g aquoso saturado suficiente para tornar a reacção básica. Extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH₂C1₂, lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia radial eluindo com 2,5% de etanol - 0,25% de NH^OH-CHClg para dar 1,74 g de (12). A recristalizaçâo em hexano deu cristais incolores, p.f. 59-60°C. RMN ppm (CDClg) 1,5 (1H, bs), 1,65...(2H, m), 2,35 (1H, m), 2,7 (2H, rn), 2,97 (1H, m) , 3,15 (2H, m) , 3,65 (1H, m) , 4,03 (1H, bm) , 4,07 (3H, s), 8,1 (2H, m). Anal. ^12^16^1^3^ ^reduer C: 56,81; H; 6,36; N: 16,56%. Encontrado C; 56,63; H: 6,41; N; 16,48%. A eluição adicional com 5% de etanol-0,5% de NH^OH-CHClg deu 0,13 g de (11), idêntico ao material produzido anteriormente.

350

1112ptl0

-23Etanodioato de 3-(3-metoxipiraziníl)~l~azabiciclo[2.2.2)octano.....£13.)..........................................................................................................................................................................................................

Hidrogenou-se uma mistura do 0,17 g do (11) (0,00078 mol) e 0,17 g de Pt0₂ em 50 ml de etanol, durante a noite a 414 kPa (60 psí) de H₂. Removeu-se o catalisador e evaporou-se o solvente para dar 0,115 g de um líquido límpido que cristalizou em isopropariol na forma do sal oxalato (13), 0,07 g, p„f, 183-184°C. RMN ppm (0₂0) 1,7 (2H, m), 2,12 (2H, m) , 2,5 (1H, m) , 3,2-3,6 (5H, m), 4,85 (1H, t), 4,0 (3H, s), 4,05 (1H, m), 8,05 £1H, d), 8,1 (1H, d). Anal, C₁₂ ^H17^N3⁰~^c2^H2⁰4 ^recl^{uer C:} 54,36; H: 6,19; N. .13,58%, Encontrado 54,12; H: 6,31; N; 13,36%,

Etanodioato de 3-(3-hexiloxipirazinil)-l-azabícicloC2.2_23oct-2-eno.....£.14.)....................................................................................................................................................................................................................

Arrefeceu-se a 0°C uma solução de 15 ml de cloreto de tionilo enquanto se adicionou 2 g de (7) £0,0088 mol). Removeu-se o arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional durante a noite. Evaporou-se o solvente, tratou-se o resíduo com água-gelo, e tornou-se a mistura básica com K₂C0₃ aquoso saturado. Extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH₂Cl₂, lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo numa pequena quantidade de hexanol e adicionou-se a uma solução de 100 ml de hexanol que tinha reagido com 1,5 g de Na (0,065 mol). Aqueceu-se a mistura reaccional a 100°C durante 2 h, seguindo-se a evaporação do solvente. 0 hexanol restante foi destilado azeotropicamente com água e extractou-se o resíduo 3X com 25 ml de CH₂C1₂. Lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se e evaporou-se o solvente para dar um líquido castanho. A purificação por HPLC, eluindo com um gradiente de 8 1, começando com CH₂C1₂ e indo até 10% de metanol, deu 0,55 g de um líquido amarelo. RMN ppm (CDClg) 0,9 (3H, t), 1,25-1,9 (12H, m), 2,7 (2H, m), 3,05 (2H, m) , 3,75 (1H, bs) , 4,4 (2H, t) , 7,6 (1H, d), 8,15 (1H, d). 0 sal oxalato (14) cristalizou-se em acetato de etilo, p.f. 127-128°C. Anal. C₁₇H₂₅N₃0-C₂H₂0₄ requer C: 60,46; H: 7,21; N: 11,13%. Encontrado C: 60,21; H: .6,95; Nr 11,36%.

^l-& *

350

1112ptl0

-24Etanodioato de 3-(3-hexiloxipirazinil)-l-azabiciclo['2.2.2]b.Ç.tano......(1.5.).....................................................................................................................................................................................................................

Hidrogenou-se uma mistura de o,29 g da base livre de (14) (0,001 mol) e 0,15 g de PtO₇ em 50 ml de etanol, durante a noite a 414 kPa (60 psi) de H₂- Retirou-se o catalisador por filtração © evaporou-se o solvente para dar 0,22 g de um liquido límpido» 0 sal oxalato (15), 0,15 g, cristalizou-se em acetato de etilo na forma de um solido incolor em flocos, p„ f„ 137-138“C» RMN ppm (CDClg) 0,9 (3H, t), 1,3-1,55 (6H, m) , 1,6-1,9 (4H, rn) , 2,1 (2H, m) , 2,45 (1H, iti), 3,25 (1H, m) , 3,35-3,65 (4H, m) , 3,72 (1H, t) , 4,25 (1H, q), 4,35 (2H, t), 8,05 (1H, d), 8,1 (1H, d)» Anal» ^c17^H77ⁿ3°~^c2^H2°4 ^r®d^{uer c}» 60,14; H; 7,70; Ní 11,07%» Encontrado C; 60,29; H: 7,91; N; 10,85%»

Hidrocioreto de 3-(3-heptiloxipirazinil)-l-azabiciclo[2»2»2(loctano (16)..............................................................................................................................................................................................................................

Arrefeceu-se a 0°C uma solução de 10 ml de cloreto de tionilo enquanto se adicionou 1,5 g de (7) (0,0066 mol)» Removeu-se o arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional durante a noite» Evaporou-se o solvente, tratou-se o resíduo com água-gelo, e tornou-se a mistura básica com K2CQ3 aquoso saturado» Extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH₂C1₂, lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente» Dissolveu-se o resíduo numa pequena quantidade de heptanol e adicionou-se a uma solução de .100 ml de heptanol que tinha reagido com 1,5 g de Na (0,065 mol)» Aqueceu-se*a mistura reaccional a 100 C durante 2 h_, seguindo-se a evaporação do solvente» 0 heptanol restante foi destilado azeotropicamente com água e extractou-se o resíduo 3X com 25 ml de CH₂C1₂· Lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente para dar um líquido castanho» A purificação por HPLC, eluindo com um gradiente de 8 1 começando com CH₂C1₂ e indo até 10% de metanol, deu 0,59 g de 3~(3~heptiloxipirazinil)-l-azabicicloC2.2»23oct-2-eno na forma de um líquido amarelo. RMN ppm (CDCI3) 0,9 (3H, t), 1,25-2,0 (14H, m) , 2,95 (2H, in), 3,3 (2H, m) , 4,07 ’(1H,; bs) , 4,4 (2H, t) , 7,65 (1H, s), 8,0 (1H, d), 8,15 (1H, d). Hidrogenou-se uma mistura

-) /7

MíL-' F

350

1112ptl0 *aayg>

--25-^-³ fe« lis' deste material e 0,3 g de Pt0₂ em 50 ml de etanol, durante a noite a 414 kPa (60 psi) de H»_?» Retirou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o solvente. Converteu-se o resíduo límpido no sal hidrocloreto (16), 0,115 g, que cristalizou em acetato de etilo, p.f,. 147-148,5°C. RMN ppm (CDC1_S) 0,9 (3H, t), 1,25-2,9 (12H, m), 2,12 (2H, m), 2,45 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,37 (3H, m), 3,55 (1H, m), 3,72 (1H, m), 4,3 (1H, q) , 4,35 (2H, t), 8,02 (1H, d), 8,1 (1H, d). Anal. 8₁₈Η_2$,Ν₃0-Η81 requer Cs 63,60; Hs 8.,90; N: 12,36%. Encontrado Cs 63,44; Hs 8,96; Ns 12.,11%.

3-..(.3-B.u t i.l.oxí pi razin i 1) -1-azabiciclof 2.,2.. 2..J..Qct.an-5-o..l.......(.1.8.)..

A uma solução de 40 ml. de butanol que tinha reagido com 0,5 g de Na (0,022 mol) adicionou-se 0,78 g de (7) (0,033 mol).

Aqueceu-se a. mistura reaccíonal a 60Ύ; durante 1,5 h e tratou-se a mistura reaccíonal. arrefecida com 6 ml. de HC1 5N» 0 butanol. foi destilado azeotropicamente com água, tornou-se o resíduo básico com «2^co3 aquoso saturado, e extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH₂C1₂» Lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente para dar um sólido amarelado que se purificou por cromatografia radial eluindo com 5% de etanol 0,5% de NH^OH-CHC1₃ para dar 0,55 g de (18) na forma de um sólido' amarelado» A recrístalizaçâo em éter deu um sólido branco, p.f» 107-108°C„ RMN ppm (C0Cl₃) 1,0 . (3H, t) , 1,15 (1H, m), 1,35-1,6 φ

(4H,	m),	1,85	(2H, m),	2,25	(1H,	ffi), 2,37 (1H, bs), 2,75	(1H, m),
2,82-	-3,0	(3H,	rn) , 3,05	(1H,	m) ,	3,95 (1H, s), 4,2 (1H,	d), 4,45
(2H,	d) ,	8,0	(1H, d).	8, 12	(1H	, d). Anal» C₁₅H₂₃N₃0₂- i	-equer Cs

64,96; H: 8,36; N: 15,15%. Encontrado C: 65,21; H: 8,11; N:

15,25%.

Hidrocloreto de 3-(3-butíloxípírazinil)-3-cl0ro~l~azabieielot2.22Joctano (19) e hidrocloreto de 3-(3-butiloxipiraziníl)-l-azabi5.i.ç.l..o£.2.,..2.,.2.1oct.“2-e.n.o......(.20.)..........................................................................................................................................................................

Arrefeceu-se a 0“C uma solução de 2,2 g de (18) em 100 ml de CH₂Cl₂, enquanto se adicionou gota a gota 1,6 ml de cloreto de tionilo em 5 ml. de CH₂C1₂» Removeu-se o~ arrefecimento e,. apos agitação durante 1,5 h, aqueceu-se a mistura reaccíonal ao reflu72 350 1112ptl.O íxãeigt» ~26“ tf xo durante) 45 min.. Após a mistura reaccional ter arrefecido até a temperatura ambiente, adicionou-se água-gelo à mistura reaccíonal, seguida de K₂C0₃ aquoso saturado suficiente para tornar a mistura básica. Extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH₇C1₂, secaram-se os extractos, e evaporou-se o solvente para dar um líquido amarelo que se purificou por cromatografia radial eluindo com 2,5% de etanol - 0,25% de NH^QH-CHClg para dar 1,95 g da base livre de (19). RMN ppm (CDC1₃) 1,0 (3H, t), 1,5-1,9 (7H, m), 2,37 (1H, m) , 2,6-2,82 (2H, ITi) , 3,0 (1H, bt), 3,1-3,22 (2H, m), 3,6-4,05 (2H, m), 4,4 (2H, t), 8,05 (2H, rn). 0 sal hidrocloreto (19) cristalizou-se em acetato de etilo para dar cristais brancos, p.f. 140-141^WC. Anal. C₁₅H₂₂C1N₃O~HC1 requer Cs 54,22; Hs 6,98; Ns 12,65%. Encontrado C: 54,49; Hs 7,10; N: 12,90%. A eluição adicional com 5% de etanol - 0,5% de NH^OH-CHCl^ deu 0,09 g da base livre de (20) que cristalizou em acetato de etilo na forma do sal hidrocloreto (20), p.f. 156-157°C. RMN da base livre ppm (CDC1₃) 1,0 (3H, t), 1,55 (4H, m), 2,7 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,8 (1H, bs), 4,42 (2H, t), 7,6 (1H, s), 7,95 (1H, d), 8,13 (1H, d). Anal. C₁₅H_2JLN₃O-HC1 requer Cs 60,91; Hs 7,50; Ns 14, 21%. Encontrado Cs 60,98; Hs 7,51; Ns 14,19%.

Hidrocloreto de 3-(3-butiloxipirazinil)-l-azabi.cicloC2.2.23~ oçtano......(.21)..,.....................................................................................................................................................................................;...........................

Hidrogenou-se uma mistura de 1,7 g de (19), (0,0057 mol) e 0,5 g de Pd a 10% sobre carbono em 50 ml de etanol durante lha 414 kPa (60 ..psi) de H₂. Retirou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o solvente. Tratou-se o resíduo com HC'1 etanólico e evaporou-se o solvente. A recristalização a partir de acetato de etílo deu 1 g de (21), p.f. 138,5-139,5°C. RMN ppm (COC1₃) 1,0 (3H, t), 1,45 (2H, m), 1,6-1,9 (5H, m), 2,1 (2H, m) , 2,45 (1H, rn), 3,15-3,8 (6H, m) 4,28 (1H, q), 4,35 (2H, t), 8,02 (1H, d), 8,1 (1H, d). Anal. C₁₅H₂₃N₃O~HC1 requer Cs 60,49; Hs 8,12; Ns 14,11%. Encontrado Cs 60,35; Hs 8,16; Ns 13,85%.

ό50 1112ptl0

J*0»

Η i d roc 1 ο reto de 3- (. 3- (. 3,3,4 , 4,5,5,6,6,6.) n on af 1 u o r o- hexi 1 ox i p i ra24.n.i,,l),.-l-azabi.ci.clpX.2.,.2.,..,2,3.o.çtan-3.-pl.......(22.).........................................................................................................

A uma solução de 30 rnl de 3,3,4,4,5,5,6,6,6-noriafluorO~he~ xan-l-ol que tinha reagido com 0,5 g de Na (0,022 mol) adicionou-se .1,63 g de (7) (0,0068 mol). Aqueceu-se a mistura reaccional a 80^wC durante 2 h, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, e adícionou-se 35 ml de HC1 IN. 0 excesso de hexanol da mistura reaccional foi destilado azeotropicamente com água e tornou-se o resíduo básico com K^CQ^ aquoso saturado. Extractou-se a mistura 3X com 25 ml de lavaram-se os extractos com salmoura, e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia radial eluindo com 5% de etanol - 0,5% de NH^OH-CHCl-z e finalmente com .10% de etanol - 1% de NH^QH-CHCl^ para dar 2,38 g da base livre de (22) na forma de um sólido castanho amarelado. RMN ppm (CDC1₃) .1,15 (ÍH, rn), 1,45 (2H, m), 2,22 (1H, m) 2,6-3,0 (6H, m) , 3,07 (1H, m) , 3,65 (ÍH, bs), 4,25 (ÍH, d), 4,8 (2H, m), 8,04 (1H, d), 8,20 (ÍH, d). 0 sal hídrocloreto (22) cristalizou-se em acetato de etilo, p.f. 199-200,5°C. Anal. C₁₇H₁₈F₉N₃O₂”HC1 requer C; 40,53; H: 8,80; N: 8,34%. Encontrado C: 40,72; H: 3,72; N: 8,33%.

Hidrocloreto de 3-Cloro-3-(3-(3,3,4,4,5,5,6,6,6)nonafluoro-hexiloxiplrazinil)-l-azabiciclof2.2.2~|octano (23) e hídrocloreto de

3-(3-(3,3,4,4,5,5,6,6,6)nonafluoro-hexiloxipirazinil)-l-azabiciclor2.2.2loct-2-eno......(24..).........................................................................................................................................................................................................

Arrefeceu-se a ô°C uma solução de 2 g da^_base livre de (22) (0,0043 mol) em 100 ml de CH2CI2, enquanto se adicionou gota a gota 1 ml de cloreto de tionilo em 5 ml de CH^C^. Removeu-se o arrefecimento, agitou-se a mistura reaccional durante lhe então aqueceu-se ao refluxo durante 1 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, tratou-se a mistura reaccional com água-gelo e tornou-se básica com K₂C0₃ ^ac!^uoso saturado. Extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CHgClç·, lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia radial eluindo com 2,5% de et ano 1-0,25% NH^OH-CHCl^ para dar 1,085 g da base livre de

350 1112ptl0

(23)., RMN ppm (CDClg) 1,5 (1H, m), 1,65 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,55-2,82 (4H, m) , 2,97 (1H, t), 3,1 (2H, m), 3,62 (1H, bd), 3,92 (1H, m), 4,73 (2H, t), 8,07 (1H, d), 8,15 (1H, d). □ sal. hidrocloreto (23) cristalizou-se em acetato de etilo, p.f. 160-16-1 °C. Anal. C₁₇H₁₇ClF₉NgO-HCl requer Cs 39,10; Hs 3,47; Ns 8,04%. Encontrado C: 39,16; H: 3,38; N; 7,86%. A eluição adicional com 5% de etanol-0,5% de NH/.OH-CHCl'? deu a base livre de (24), cujo sal hidrocloreto (24) cristalizou em acetato de etilo, p.f. 89-90°C. Anal. C₁₇H₁₆F₉NgO~HCl requer Cs 42,03; H: 3,53; Ns 8,65%. Encontrado Cs 41,80; H: 3,33; Ns 8,42%.

Hidrocloreto de 3-(3-pentiloxipirazinil)”l-azabicicloC2.2.2j“ QÇ.tanp.....(2.5.)..............................................................................................................................................................................................................................

A uma solução de 30 ml de pentanol que tinha reagido com 0,5 g de Na (0,022 mol), adicionou-se 1,7 g de (7) (0,0071 mol). Aqueceu-se a mistura reaccional a 70°C durante 2 h, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, e adicionou-se 30 ml de HC1 1N. 0 excesso de pentanol foi destilado azeotropicamente com água e tornou-se o resíduo básico com NaOH 5N. Extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH₂C1₂, lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia radial eluindo com 5% de etanol - 0,5% de NH^OH-CHClg e depois com 10% de etanol - 1% de NH^OH-CHClg, para dar 1,68 g de 3-(3-pentiloxipirazinil)-l~azabi-

cicloC2.2.2joctan-3	-ol.	RMN	ppm	(CDClg) 0	,97 (3H,	t), 1,2	(1H,
m), 1,45 (6H, m),	1,87	(2H	, m),	2,3 (1H,	m), 2,4	(1H, t),	2,8
(1H, m), 2,93 (3H,	m),	3,1	(1H,	m), 3,98	(1H, s) ,	4,28 (1H,	d),
4,42 (2H, m), 8,01	(1H,	d),	8,11	(1H, d).	Arrefeceu	-se a 0°C	uma

soluçâo de 1,48 g deste álcool (0,0051 mol) em 50 ml de CH₂C1₂, enquanto se adicionou, gota a gota, 1,1 ml de cloreto de tionilo em 5 ml de CHgClg. Removeu-se o arrefecimento, agitou-se a mistura reaccional durante 1,5 h e depois aqueceu-se ao refluxo durante 45 min. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se água-gelo à mistura reaccional tornou-se a mistura reaccional básica com K₂C0g ^ad^uoso saturado. Extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH₂C1₂, lavaram-se os extractos com salmoura, e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por

350

1112ptl0 c

cromatografia radial eluindo com 5% de etanol-0,5% de NH^QH-CHClg para dar 1,27 g de 3-cloro-3-(3-pentiloxipirazinil)-1-azabicíclo~ C2„2.2)octano. RMN ppm (CDC1_S) 0,99 (3H, t), 1,35-1,8 (7H, m) , 1,9 (2H, m), 2,37 (1H, m), 2,6-2,82 (2H, m) , 3,0 (1H, t), 3,15 (2H, m) , 3,6-4,1 (2H, m), 4,42 (2H, t), 8,06 (2H, m). Hidrogenou-se uma mistura de 1,05 g deste cloreto (0,0034 mol) com 0,4 g de Pd a 10% sobre carbono em 50 ml de etanol, durante lha 414 kPa (60 psi) de H₉. Retirou-se o catalisador por filtração, adicionou-se 25 ml de HC1 isopropanólíco, e evaporou-se o solvente. Recristalizou-se o resíduo a partir de acetato de etilo para dar 0,28 g de (25), p.f. 166-167°C. RMN ppm (CDC1₃) 0,95 (3H, t), 1,41 (4H, m) , 1,57-1,9 (5H, m) , 2,13 (2H, m) , 2,45 (1H, rn) , 3,12 (1H, rn) , 3,3-4,46 (3H, m) , 3,55 (1H, m) , 3,7 (1H, m),

4,3 (1H, q), 4,37 (2H, t), 8,03 (1H, d), 8,1 (1H, d). Anal.

^C16^H25^N3°”^HC-^Í· ^reduer C: 61,62; H: 8,40; Ns 13,47%. Encontrado C: 61,39; Hs 8,07; Ns 13,48%.

1-1 i d reto.....de 3-(3~butíltiopirazíníl)~l-azabiciclor2.2.2~)octano (29)

Triturou-se duas vezes uma amostra de 1 g de uma dispersão de 60% de NaH em óleo, com hexano e então suspendeu-se em 300 ml de THF. Tratou-se a mistura com 5 ml de butanotiol e após 30 min aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 45 min. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se 1,5 g de (7), (0,0063 mol) e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 1 h. Diluiu-se a mistura-com .100 ml de butanotiol e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante a noite. Removeu-se o-solvente por destilação, suspendeu-se o resíduo em 50 ml de H₂0, e extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CHCl^;, lavaram-se os extractos com salmoura, e evaporou-se o solvente. Recristalizou-se o resíduo sólido castanho em éter para dar 1,25 g de 3-(3-butiltiopirazinil)-l-azabiciclo[2.2.2jocta.n-3-ol (29a). RMN ppm (CDC1_S) 0,97 (3H, t), 1,19 (1H, t), 1,19 (1H, m) , 1,35-1,57 (4H, rn), 1,7 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,5-3,02 (6H, m), 3,2 (2H, m) , 4,1 (1H, d), 4,5 (1H, rn), 8,17 (1H, d), 8,25 (1H, d). Arrefeceu-se a 0°C uma solução de 1,2 g de (29a) (0,0041 mol) em 100 ml de CH2CI2» enquanto se adicionou gota a gota 0,95 ml de cloreto de tionilo em 10 ml. de ΟΗ₂Ο1₂- Removeu-se o arrefecimento e, apos 1

350

1112ptl0

ã.

-30h, aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 45 min. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, tratou-se a mistura reaccional com gelo e tornou-se a solução básica com NaOH IN. Extractou-se a mistura 3X com 2.5 ml de CH.->C1/-,, lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente para dar um líquido castanho. Purificou-se o líquido por cromatografia radial eluindo com 5% de etanol -- 0,5% de NH₄QH-CHCi₃ e depois com 10% de etanol - 1% de NH₄OH-CHC1₃ para dar 1 g de 3-cloro-3~(3-butiltiopirazinil)~l-azabicicloC2.2»2joctano (29b). RMN ppm (COC1₃) 0,99 (3H, t) , 1,5 (3H, rn) , 1,7 (4H, m) , 2,38 (1H, m) , 2,7 (2H, m), 2,98 (1H, m), 3,05-3,4 (4H, m), 3,76 (1H, d), 4,19 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,3 (1H, d). Hídrogenou-se uma mistura de 1 g de (29b) (0,0032 mol) com 0,4 g de Pd a 10% sobre carbono em 50 ml de etanol, durante lha 414 kPa (60 psi) de H₂. Removeu-se o catalisador, evaporou-se o solvente, suspendeu-se o resíduo em 5 ml de H₂0, e tornou-se a mistura básica com K₂C0₃ aquoso saturado. Extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH₂C1₂, secaram-se os extractos, e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia radial eluindo com 5% de etanol - 0,5% de NH₄0H-CHCl₃ e depois com 10% de etanol - 1% de NH₄OH-CHC1₃. Cristalizou-se o sal hidrocloreto (29) em acetato de etilo para dar 0,44 g de um sólido branco em flocos, p.f. 193-194°C„ RMN ppm (COC1₃) 0,99 (3H, t), 1,5 (2H, m), 1,7 (4H, m), 2,15 (2H, m), 2,5 (1H, tn), 2,23 (3H, tn) , 3,4 (3H, m), 3,64 (2H, m), 4,38 (1H, q), 8,21 (1H, d), 8,31 (1H, d). Anal. C₁₅H₂₃N₃S-HC1 requer C: 57,40; H: 7,71; N: 13,37%. Encontrado Cn 57,14; H: 7,92; N: 13,12%,.

Hidrocloreto de 3-pirazinil-l-azabicicloC2.2.2]octano (30) e hiór.qcloreto....de.....5,-,(3-ç 1 o.r op i.raz.i n ,i 1,) .rl-azabi c i c 1 o ( 2,2,. 2 ] oc tari o.....(3.1)..

Hidrogenou-se uma mistura de 1,175 g de (9) (0,0046 mol) com 0,4 g de Pd a 10% sobre carbono em 50 ml de etanol, durante 1 h a 414 kPa (60 psi) de H₂. Removeu-se o catalisador, evaporou-se o solvente, suspendeu-se o resíduo em 5 ml de H₂0, e tornou-se a mistura básica com K₂C0₃ aquoso saturado. Extractou-se a mistura 3X com CH₂C1₂, secaram-se os extractos, e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia radial eluindo com 10% de etanol - 1% de NH₄0H-CHCl₃ e depois com 12,5%_ de etanol 72 350

1112ptl0

Γ)/

1,25% de NH₄OH-CHC1₃. 0 componente menos polar cristalizou em isopropanol na forma de sal hidrocloreto (31), 0,12 g, que continha 0,25 mol de H₂0, p.f, 223°C dec. RMN da base livre (31) ppm (C0Cl₃) 1,3 (1H, m), 1,55 (1H, m) , 1,81 (2H,rn), 2,13 (lH,m), 2,74-3,28 (5H, m), 3,55 (1H, t), 3,68 (1H, q), 8,22 (1H, d), 8,48 (1H, d). Anal. C₁₁H₁₄C1N₃-HC1-O,25 H₂0 requer C: 49,91; H: 15,88; N: 50,05%. Encontrado Cr. 50,05; H: 5,69; Ns 15,42%. 0 componente mais polar cristalizou em isopropanol na forma de sal hidrocloreto (30), 0,23 g, que continha 0,25 mol de H₂0, p.f.

208-209°C dec. RMN da base livre (30) ppm (CDC1₃) 1,38 (1H, m), 1,57-1,88 (3H, m), 2,08 (1H, m) , 2,77-3,3 (6H, m), 3,55 (1H, q), 8,42 (1H, d), 8,05 (1H, s), 8,56 (1H, d). Anal. C₁₁H₁₅N₃~HCl-0,25 H₂0 requer Cs 57,38; H: 7,22; N: 18,25%. Encontrado Cs 57,36; Hs 7,09; N: 17,84%.

Hidrocloreto de 3-(3-etoxipirazinil)~l-azabicicloC2.2.2j— octano.....(37)....................................................................................................

A uma solução de etóxido de sódio, preparada a partir de 0,75 g (0,0326 mol) de sódio e 75 ml de etanol anidro, adicionou-se 1,5 g (0,00625 mol) de 3-(3-cloropirazinil)~l~azabicicloC2.2.2)octan-3-ol (7) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante

1,5 h. Evaporou-se o solvente, tratou-se o resíduo com água-gelo, e extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH₂Cl₂. Lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente para dar 1,48 g de um sólido amarelado. Arrefeceu-se a 0°C uma solução do sólido em 100 ml de CH₂C1₂, enquanto se adicionou gota a gota 1,15 ml de cloreto de tionilo em 10 ml de CH₂C1₂. Removeu-se o arrefecimento, agitou~se a mistura reaecional durante 45 min, e então aqueceu-se ao refluxo durante 45 min. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se água-gelo à mistura reaecional e tornou-se a mistura básica com NaOH 5N. Extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH₂C1₂ e lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia radial eluindo com 5% de etanol/0,5% de NH₄OH/CHC1₃ para dar 0,68 g de um líquido cor de palha. Hidrogenou-se uma mistura de 0,68 g do líquido com 0,25 g de ' Pd a 10% sobre carbono em 50 ml_.de etanol, durante lha 414 kPa (60

350

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c~ ”32

psi) de H^- Removeu-se o catalisador e evaporou-se o solvente para dar um sólido branco. Dissolveu-se o sólido em água-gelo e tratou-se com 3 ml de NaOH IN. Extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH2CI2·. secaram-se os extractos, e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia radial eluindo com 10% de etanol/1% de NH4OH/CHCI3 e converteu-se o produto no sal hidrocloreto (37), 0,23 g, rendimento de 14%, que cristalizou em 2-propanol, p.f. 237 °C dec. RMN ppm (CDC1₃) 1,39 (3H, t), 1,65 (2H, m), 2,0-2,23 (2H, m), 2,41 (1H, m) , 3,16-3,58 (5H, m), 3,66-3,75 (1H, m), 4,18-4,28 (1H, m) , 4,4 (2H, q), 8,0 (1H, d), 8,07 (1H, d). Anal. C^H^NgO-HCl requer C: 57,88; H: 7,47; N: 15,58%. Encontrado 0: 57,96; H: 7,60; N: 15,75%.

Hídrocioreto de 3-(3-propiloxípirazíníl)~l-azabícíclo(2„2.23~ oçtano.....(3.8)...............................................................................................................................................................................................................................

A uma solução de propóxido de.sódio, preparada a partir de 0,75 g (0,0326 mol) de sódio e 75 ml de 1-propanol, adicionou-se

1,5 g (0,00625 mol) de (7) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2 h. Evaporou-se o solvente, tratou-se o resíduo com água-gelo, e extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH2CI2» Lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente para dar 1,67 g de um sólido branco. Arrefeceu-se a ô°C uma solução do sólido em 100 ml de CH₂Cl2₅ enquanto se adicionou gota a gota 1,2 ml de cloreto de tionilo em 5 ml de CH2CI2- Removeu-se o arrefecimento, agitou-se a mistura reaccional durante 45 min, e então aqueceu-se ao refluxo durante 45 min. Após arrefecimento até à temperaturalambiente, adicionou-se água-gelo à mistura reaccional e tornou-se a mistura básica com NaOH 5N. Extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH2CI2 e lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente. Rurifícou-se o resíduo por cromatografia radial eluindo com 5% de etanol/0,5% de NH₄OH/CHC1₃ para dar 1,29 g de um líquido amarelo. Hidrogenou-se uma. mistura de 1,29 g do liquido com 0,45 g de Pd a 10% sobre carbono em 50 ml de etanol, durante 1 h a 414 kPa (60 psi) de H₂. Removeu-se o catalisador e evaporou-se o solvente para dar um'sólido branco.. Dissolveu-se o sólido em água-gelo e tratou-se com . 5 ml de NaOH IN. Extractou-se a mistura 3X com 25 ml de

350

1112ptl0 .//......_.....

—óó~

CHgCl^, secaram-se os extractos, e evaporou-se o solvente., Purificou-se o resíduo por cromatografia radial eluindo com 10% de etanol/1% de NH^OH/CHClg e converteu-se o produto no sal hidrocloreto (38), 0,57 g, rendimento de 32%, que se cristalizou em 2-propanol, p.f. 215-216°C dec. RMN ppm (CDC1₃) 1,05 (3H„ t),

1,59-1,7 (2H, m) 1,8 (2H, m) , 2,0 -2,23 (2H, m), 2,42 (IH, m),

3,1—3,59 (5H, m), 3,65—3,75 (IH, m) , 4,2—4,35 (4H, m) , 8,0 (IH,

d), 8,06 (IH, d). Anal. C₁₄H₂₁N₃C-HC1 requer Cs 59,46; H; 7,49;

N: 14,86%. Encontrado Cr. 59,49; H: 7,67; Ns 4,83%.,

Hidrocloreto -pçtano......(3.9).

de

3-(3-pentiltiopirazinil)-l-azabiciclol/2.2

Triturou-se duas vezes uma amostra de 1 g de uma dispersão de 60% de NaH em óleo com hexano e depois suspendeu-se em 300 ml de THF. Tratou-se a mistura com 5 ml de Ι-pentanotiol e após 30 min. aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 30 min. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se 1,6 g (0,00625 mol) de (7) e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 2 h. Destilou-se a maioria do solvente da mistura reaccional, arrefeceu-se o resíduo, e adicionou-se 30 ml de água. Após repouso sob vácuo durante a noite, tratou-se o resíduo com água e extractou-se 3X com 50 ml de CH2CI2·. Secaram-se os extractos e evaporou-se o solvente para dar 1,99 g de um sólido levemente amarelo. Arrefeceu-se a 0°C uma solução de 1,5 g do sólido em 100 ml de CH₂Cl2, enquanto se adicionou gota a gota 1,15 ml de cloreto de tionilo em 10 ml de CH₂C1₂.

Removeu-se o arrefecimento e, após 1 h, aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 1 h. Tratou-se a mistura reaccional com água-gelo e tornou-se a mistura básica com NaOH 5N. Extractou-se a mistura 3X corri 50 ml de CH₂C1₂, lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente. Purifícou~se o resíduo por cromatografia radiai eluindo com 5% de etanol/0,5% de NH^OH/CHClg para dar 1,26 g de um líquido levemente amarelo. Hídrogenou-se uma rnistura de 1,26 g do líquido com 0,4 g de Pd a 10% sobre carbono; em 50 ml. de etanol, durante 1 h a. 414 kPa (60 psi) de H₂- Removeu-se o catalisador, evaporou-se. o solvente, e

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- ’ 3 r

-34dissolveu-se o resíduo em água-gelo e tratou-se com 4 ml de NaOH IN. Extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH^Clj.» secaram-se os extractos, e evaporou-se o solvente,. Purificou-se o resíduo por cromatografia radial eluindo com 10% de etariol/1% de NH^OH/CHCl^ e converteu-se o produto no sal hidrocloreto (39), 0,5 g,

rendimento de 30%,	que	cristalizou	em acetato de etilo.	p.f»
219-220^8 dec. RMN	ppm	(CDC1₃) 0,9	(3H, t), 1,4 (4H, m).	1,70
(4H, m), 2,05-2,3	(2H	, m), 2,5	(ÍH, m), 3,1-3,3 (3H,	m) ,
3,32-3,47 (3H, m),	3,75-	3,9 (2H, m),	4,22-4,35 (1H, m) , 8,19	(1H,
d), 8,29 (1H, d), i	Arial „	C i^/I^N^S-HCl requer C: 58,61; Hr, 1	99;

N: 12,81%. Encontrado C: 58,57; H: 8,24; N: 12,58%.

Hidrocloreto de 3-(3-hexíItíopírazinil)-l~azabicicloC2„2«23oçtano.....(40.).........................._;...........................................................................

Triturou-se duas vezes uma amostra de 1 g de uma dispersão de 60% de NaH em óleo, com hexano, e então suspendeu-se em 300 ml de THE» Tratou-se a mistura com 5 ml de 1-hexanotiol e após 30 min» aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 30 min. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se 1,5 g (0,0067 mol) de (7) e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 2 h» Destilou-se a maioria do solvente da mistura reaccional, arrefeceu-se o resíduo, e adicionou-se 30 ml de água» Após repouso sob vácuo, durante a noite, tratou-se. o resíduo com água e extractou-se 3X com 50 ml de CH₂C1₂» Secaram-se os extractos e evaporou-se o solvente para dar 1,98 g de um sólido levemente amarelo» Arrefeceu-se a 0°C uma solução de 1,5 g do sólido em 100 ml de CH₂C1₂, enquanto se adicionou gota a gota 1,15 ml de cloreto de tionilo em 10 ml de CH₂C1₂» Removeu-se o arrefecimento e, após 1 h, aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 1 h» Tratou-se a mistura reaccional com água-gelo e tornou-se a mistura básica com NaOH 5N» Extractou-se a mistura 3X com 50 ml de CH₂C1₂, lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente» Purifícou-se o resíduo por cromatografia radial eluindo com 5% de etanol/0,5% de NH₄OH/CHC1₃ para dar 1,265 g de um líquido levemente amarelo. Hidrogenou-se uma mistura de 1,2 g do líquido com 0,35 g de Pd a 10% sobre carbono em 50 ml de etanol, durante 1 h a 414' kPa (60 .psi) de H₂. Removeu-se o

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1112ptl0 &

C_:

J!

gzάλ catalisador e evaporou-se o solvente para dar um sólido cinzento» Dissolveu-se o sólido em água-gelo e tratou-se com 4 ml de NaOH IN» Extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CHoClo* secaram-se os extractos, e evaporou-se o solvente» Purificou-se o resíduo por cromatografia radial eluindo com 10% de etanol/1% de NH^OH/CHCl^ e converteu-se o produto no sai hidrocloreto (40), 0,65 g, rendimento de 40%, que cristalizou em acetato de etilo, p.f» 181-183^0 dec» RMN ppm (CDC1₃) 0,9 (3H, t), 1,3 (4H, m), 1,45 (2H, m), 1,70 (4H, m), 2,05-2,25 (2H, m), 2,5 (1H, rn), 3,1-3,3 (3H, m), 3,3-3,5 (3H, m), 3,55-3,7 (2H, rn) , 4,2-4,3 (114, rn) , 8,19 (1H, d), 8,29 (1H, d). Anal» C₁₇H₂₇N₃S-HC1 requer C: 59,71; H: 8,25; N: 12,29%. Encontrado C: 59,43; H:8,47; N: 12,18%.

EXEMPLO 3

3.1.3-cloropj..razlni.l1.-lr.azabíc.iclpr..2.,.2..,.lJ.heptan.-3-.ol......(26)

Arrefeceu-se a ~5^φ0 uma solução de 7,2 ml de 2,2,6,6-tetra-metilpiperidina em 300 ml de THF, enquanto se adicionou gota a gota 25 ml de butil-lítio 1,6 M (0,04 mol) em hexano. Agitou-se a mistura reaccional durante 10 min» e então arrefeceu-se a -77^0 enquanto se adicionou, gota a gota, 3 ml de 2-cloropirazina em 7 ml de THF» Após rnais 15 min, adicionou-se 4,4 g de 1-azabicicloC2»2„l3heptan-3-ona (0,0396 mol) em 10 ml de THF e agitou-se a mistura reaccional durante 1 h» Adicionou-se uma solução de 8 ml de HCl coric. em 4 ml de etanol e removeu-se o arrefecimento» Quando a temperatura atingiu -ÍO^C, adicionou-se 100 ml de água, evaporaram-se os compostos orgânicos, e tratou-se o resíduo com 11 ml de NaOH 5N» Reduziu-se o solvente a um volume pequeno, aprox» 50 ml, arrefeceu-se a mistura em água-gelo, e recolheu-se o sólido por filtração» Extractou-se a fracção aquosa 3X com 50 ml de CHC1₃, adicionaram-se os extractos ao sólido filtrado, e levou-se o volume total da mistura a 500 ml com mais CHClg. Aqueceu-se a mistura até á ebulição, secou-se, filtrou-se, e evaporou-se o solvente para dar um sólido castanho. Recristalizou-se o sólido em isopropanol para dar 4,1 g de (26) cristalino castanho amarelado, p.f» 220 °Cdec, RMN ppm (C0Cl₃) 1,55-1,9 (2H, m),.12,27 (1H, m)_, 2,42-2,58 (2H, m), 2,75 (2H, m),

Z/7

2,95 (1H, iti), 3,5 (1H, d), 3,6 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,48 (1H,

d). Anal. C₁₀H₁₂ ^c1N3° ^reo>^{uer c}53,22; Hi 5,36; N: 18,62%.

Encontrado C; 53,10; H: 5,20; N; 18,41%.

350

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Hemi-hidrato de hidrocloreto de endo-3-(3-hexiloxipirazinil)~l7azablcicloX2..2...1J.hep.tanp......(27.)..........................................................................................................................................................

Aqueceu-se urna mistura de 4,8 g de (26) (0,021 mol) e 125 ml de hexanol que tinha reagido com 1,5 g de Na (0,065 mol)

C durante 45 tnin. Arrefeceu-se a mistura reaccional à. temperatura ambiente, adicionou-se 100 ml de HC1 IN, e o hexanol foi destilado azeotropicamente oom água. Tornou-se o resíduo básico com NaOH IN e extractou-se 3X com 50 ml de CH₂C1₂» Lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente para dar um sólido escuro» A recristalização do sólido em éter deu 3,83 g de

3-(3-hexiloxipíraziníl)-l-azabiciclo[2»2»l3-heptan-3-ol (26a) na forma de um sólido amarelo em flocos» RMN ppm (CDCl-z) 0,9 (3H, t) , 1,25-1,65 (7H, m), 1,85 (2H, m), 2,25-3,07 (6H, m), 3,1 (1H, d), 3,75 (2H, d), 4,45 (2H, t), 8,01 (1H, d) 8,07 (1H, d). Arrefeceu-se a 0^QC uma solução de 1,5 g de (26a) (0,0052 mol.) em 75 ml de CH₂C1₂, enquanto se adicionou gota a gota 1,1 ml de cloreto tionilo em 10 ml de CH₂Cl₂» Removeu-se o arrefecimento e, após 1,5 h, aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 45 min» Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, adícionou-se água, e tornou-se a mistura reaccional básica com K₂C0₃ aquoso saturado» Extractou-se a mistura 3X com 25 ml de

CHoCllavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se, e evaporou-se o solvente para dar um óleo amarelo, A cromatografia radial, eluindo com 2,5% de etanol-0,25% de NH^OH-CHClg, deu 1,2 g de 3-cloro-3-(3-hexiloxipirazinil)-l-aza-bicicloC2.2»l]heptano (26b) na forma de urn líquido rosado» RMN ppm (C0Cl₃) 0,9 (3H, t) , 1,25-1,95 (10H, m) , 2,25-3,9 (7H, m) , 4,4 (2H, t) , 8,0-8,1 (2H, tn)» Hídrogenou-se uma mistura de 1,2 g de (26b) (0,0039 mol) com 0,5 g de Pd a 10% sobre carbono em 50 ml de etanol, durante 1 h a 414 kPa (60 psi) de H₂» Removeu-se o catalisador, evaporou-se o solvente e suspendeu-se o resíduo em água, e tornou-se a mistura básica com K₂C0₃ aquoso saturado. Extractou-se a mistura 3X com

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-3725 ml de CH₂Cl2, secaram-se os extractos, e evaporou-se o solvente. A Tlc mostra dois sinais maiorítáríos, 10% de etanol -1% de NH^GH-CHClg. 0 menos polar dos dois componentes não foi bem separado. Tratou-se o componente mais polar com HCI em isopropanol e evaporou-se completamente. Recristalizou-se o resíduo em éter para dar 0,15 g de (27) na forma de cristais incolores ligeiramente higroscópicos, p.f. 117-118*0. RMN ppm (CDClg) 0,9 (3H, t), 1,25-1,55 (8H, m), 1,85 (3H, m) , 3,2-3,75 (6H, m), 4,05 (2H, m), 4,38 (2H, m) , 8,05 (ÍH, d), 8,08 (1H, d). Anal. C₁₆H₂₅N₃0-HCl-0,5H₂0 requer C= 59,89; Hs 8,48; Ns 13,10%. Encontrado Cs 59,83; Hs 8,31; Ns 12,95%.

Hid rocio reto de exo-3- (3-hexiloxipi razíri i 1')-l-azabiciclo(2.2. 1]heptanp.......(28.)...........................................................................................................................................................................................................................................

Aqueceu-se uma mistura de 0,35 g dos componentes misturados da preparação de (27) 0,0013 mol e de 12 ml de hexanol, que tinha reagido com 0,2 g de Na (0,0087 mol), a 120*0 durante a noite. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, adicionou-se 20 ml de HCI IN, e o hexanol foi destilado azeotropicamente com água. Tornou-se o resíduo básico com NaOH IN e extractou-se a mistura 3X com 25 ml de CH₂C1₂ Secaram-se os extractos e evaporaram-se para dar 0,33 g de líquido amarelo. A Tlc mostra uma mistura de dois componentes agora altamente enriquecida no componente menos polar, 10% de etanol-1% de NH4OH-CHCI3» A cromatografia radial, eluindo com 5% de etanol 0,5% de NH^GH-CHClg, deu 0,2 g de um líquido cor de palha. 0 sal hidrocloreto (28), 0,15 g, cristalizou-se em acetato de etilo, p.f. 153-154*0. RMN ppm (CDClg) 0,95 (3H, t), 1,25-1,55 (7H, m), 1,82 (2H, m), 1,98 (1H, m) , 3,05 (1H, d), 3,15 (ÍH, d), 3,2-3,7 (7H , m), 4,22 (1H, m), 4,35 (2H, t), 8,05 (2H, m). Anal. ^C16^H25^N3°”^{HC1 rec}iuer C; 61,62; H: 8,40; N; 13,47%. Encontrado 0: 61,37; H; 8,31; N; 13,68%.

Uma referência para o processo de preparação da 2-cloro-3-litiopirazina, utilizada nas preparações de (1) e (7) é; Turck, A., Mojovic, t., Queguiner, 0» Synthesis 1988,881.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 ~ Processo de preparação de um composto de fórmula I, seleccionado entre o grupo consistindo de

R¹

Rl (I) nas quais R é H, alquilo-C₂...₃, cicloalquilo-C₃_₄, alcenilo-C₂_4 ou alcinilo-C₂_₄ e R¹ é alguilo-Ci-is linear ou ramificado, alcenilo-C₂_₁5 linear ou ramificado, alcinilo-C₂„-£5 linear ou ramificado, cicloalquilo-C₃_₇, cicloalquilalquilo-C₄_₈, halogéneo, amino, alquilamino-Cj__jL5, díalquílamino-C₂„₂5, alcoxiamíno-Cj__.₂^, S-r
2 ou 0-R·^ em que R^ é alquilo-C

1-15 linear ou ramificado, não substituído ou substituído com um ou mais átomos de halogéneo. alcenilo-C₂„₁₅ linear ou ramificado, alcinilo-C₂_₁₃ linear .ou ramificado, cicloalquilalquilo~C₄_.g, R^-O-R⁴,

R^-S-R⁴ em que R^s e R⁴ são, independentemente um do outro, alquíl°^ci-i5 linear ou ramificado,_ alcfônilo-C₂_jL5 linear ou ramificado, alcinilo C^-IS linear ou ramifiçado*<çe HC-QH ou JC-Çb, ou de um seu sal cotn um ácido farmaceuticamente aceitável, caracterízado por compreender a reacção de um composto de fórmu1, tre o grupo consistindo de

II, seleccionado en-

II) nas quais R e' 'tem os significados definidos .anteriormente. com um derivado reactivo.

72 350

1112ptl0

-392 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula I preparado ser:
3-(3~metoxipirazinil)-l,2,5,6-tetra“hidro~l-metilpíridina;

3-(3~butiloxipirazinil)-i,2,5,6~tetra~hidro-l~metilpiridina;

3-(3-hexiloxipirazinil)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metílpirídina;

3-(3~(2~metoxietoxi)pirazinil)~l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(3-cloropirazini1)-1,2,5,ó-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(ó“Cloropirazinil)-l~azabicicloE2.2.2]oct~2-eno:

3-(3-metoxipirazinil)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-2-eno:

3-(3-metoxipirazinil)-l-azabicicloC2.2.23octano:

3-(3-hexÍloxipirazinil)-l-azabicicloC2-2„2joct-2-eno;

3-(3-hexiloxipirazinil)-l-azabicicloE-2.2.2]octano;

3-(3-heptiloxipirazinil)-l-azabicicloC2.2.23octano:

3-(3-heptiloxipirazinil)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpirídina;

3-(3-butiloxipirazinil)-l-azabicicloC2.2.2joct-2-eno;

3-(3-butiloxipirazini U-l-azabicicloCa. 2.23octa.no;

3-(3-(3,3,4,4,5,5,6,6,6)nonafluoro-hexiloxipirazinil)-l-azabicicloL2.2.2.]oct-2-eno;

3-(3-pentiioxipirazinil)-l-azabiciclo(2.2.2'joctano; 72 350

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Endo-3-(3-hexiloxipirazinil)~l-azabicicloL'2.2.1]heptano;

Exo-3-(3-hexiloxipírazinil)-l-azabicicloC2.2.1jheptano;

3“(3-butiltiopirazinil)“l-azabicicloC'2.2.23octano;

3-pirazinil-l-azabicicloC2-2.2]octano;

o(3-cloropirazinil)“l~azabiciclo[2.2.23octano:

3-(3-etoxipirazínil)-l,2,5,6-tetra-hídro-l-metilpiridina;

3-(3-propiloxipirazinil)~l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiperidina;

3-(3-pentiloxipirazinil)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(3-hexiltiopirazinil)-l,2,5,6-tetra~hidro-l-metilpiridína:

3-(3-pentiltxopirazini. 1)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridi· na;

3-(3-etoxipirazinil)-l-azabicícloC2.2.23octano;

3-(3-propiloxipirazinil)-l-azabicicloC2.2.2]octano;

3-(3~pentí ltiopirazínil)~l~azabiciclo[2.2»23octariQ;

3-(3-hexiltiopirazinil)-l-azabicicloC2.2.23octano;

ou seus sais com ácidos farmaceuticamenie aceitáveis,

3 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar um composto de fórmula I seleccionado entre o grupo consistindo de

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1112ptl0 nas quais R é H, alquilo-C₂_₃, cicloalquilo-C₃„4 alcenilo~C₂~4 ou alcinilo-C₂_4 © R¹ é alquilo-C-j^c, linear ou ramificado, alcenílo~C9„2.5 linear ou ramificado, alcinilo-C2_23 linear ou ramificado, cicloalqui lo-C^y, cicloalquilalquilo-C4_8, halogéneo, amino, alquilamino-C2_23, dialquilamino-C2_^3, alcoxiamino-C^„23, S-R~ ou 0-r2 em que R^ é alquilo-Cj^c, linear ou ramificado, não substituído ou substituído com um ou mais átomos de halogéneo, alcenilo-C7„13 linear ou ramificado, alcinilo~C2_-p3 linear ou ramificado, cicloalquilalquilo-C4„8, R^-O-R^, R^-S-R^ em que R³ e R⁴são, independentemente um do outro, alquilo-Ci_₂c; linear ou ramificado, alcinilo-C₂_₁₃ linear ou ramificado.....-.....-e HC-CH ou

C~C^ ou um seu sal com um ácido farmaceuticamente aceitável, com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a composição farmacêutica estar na forma de uma unidade de dosagem oral, ou de uma unidade de dosagem parentérica.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a referida unidade de dosagem compreender cerca de 1 a cerca de 100 mg de um composto de fórmula I ou de um seu sal com um ácido farmaceuticamente aceitável.