JP2000344765A - アザシクロ化合物又はアザビシクロ化合物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】哺乳動物の前脳部及び海馬の認識機能の刺激剤
として、特にアルツハイマー症の治療に有用な化合物及
びその製法を提供する。 【解決手段】下記一般式（Ｉ）で示されるアザシクロ化
合物又は、アザビシクロ化合物よりなる。［式中、Ｒは
メチルであり；Ｒ^１は、ピラジニル部分の第３位にあっ
て、ハロゲン、Ｓ−Ｒ^２又は０−Ｒ^２（Ｒ^２は、非置換
又は１以上のハロゲン原子で置換している、直鎖又は分
枝Ｃ_１−１５−アルキル、又はＲ^３−０−Ｒ^４（Ｒ^３は
直鎖又は分枝Ｃ_１−１５−アルキレンであり、Ｒ^４は直
鎖又は分枝Ｃ_１−１５−アルキルである）；である］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、治療上活性なアザシクロ化合物
又はアザビシクロ化合物、それらの製造方法及び該化合
物を含む医薬組成物に関するものである。この新規な化
合物は、哺乳動物の前脳部及び海馬の認識機能の刺激剤
として、特に、アルツハイマー症の治療において有用で
ある。西側世界において、一般に健康状態が改善された
ことに伴い、以前よりも高齢に伴う疾患がかなり一般化
しており、将来さらに増加すると思われる。

【０００２】高齢に伴う疾患のひとつに認識機能の低下
がある。この疾患は、特にアルツハイマー症として知ら
れている病態生理学的疾患と考えられている。この疾患
は、無名質の一部である基底核におけるムスカリン性コ
リン作動性ニューロンの９０％におよぶ変性を伴う（こ
れによって引き起こされると考えられる。）。これらの
ニューロンは、前頭葉前部の皮質及び海馬に突き出して
おり、かつ前脳部並びに海馬の認識機能、すなわち学
習、連想、統合及び認識に対し、一般の刺激的効果を有
する。

【０００３】アルツハイマー症の特徴は、コリン作動性
ニューロンは変性しているが、前脳部及び海馬における
シナプス後部のムスカリンレセプターがまだ存在してい
ることである。したがって、ムスカリン性コリン作動性
Ｍ₁作動剤及びＭ₂拮抗剤がアルツハイマー症の治療、及
び高齢者の認識機能の改善に有用である。

【０００４】アレコリン（メチル−１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレ
ート）が、このようなコリン作動性の作動剤であること
が知られている。しかし、アレコリンは、生物学的半減
期が極めて短く、かつ中枢と末梢ムスカリン性効果の間
において小さい分離（small separation)を有する。

【０００５】ヨーロッパ特許出願公開第327,155号公報
は、中枢ムスカリン性アセチルコリンレセプターを刺激
する非芳香族アザシクロ又はアザビシクロ環で置換した
ピラジン類であって、したがって、神経的及び精神的な
疾病の治療において有用であるある種の化合物を開示す
る。

【０００６】本発明の目的は、新しいムスカリン性コリ
ン作動性化合物を提供することである。

【０００７】本発明の新しい化合物は、下記の群から選
ばれた式Ｉを有する複素環式化合物又は該化合物と医薬
として許容し得る酸との塩である。

【０００８】

【化４】

【０００９】式中、ＲはＨ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-4−
シクロアルキル、Ｃ_2-4−アルケニル又はＣ_2-4−アルキ
ニルであり、Ｒ¹は、直鎖又は分枝Ｃ_1-15−アルキル、
直鎖又は分枝Ｃ_2-15−アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ_2-15
−アルキニル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、Ｃ_4-8−シクロ
アルキルアルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ_1-15−アルキ
ルアミノ、Ｃ_1-15−ジアルキルアミノ、Ｃ_1-15−アルコ
キシアミノ、Ｓ−Ｒ ²又はＯ−Ｒ²（Ｒ²は、非置換又は
１以上のハロゲン原子で置換している、直鎖又は分岐Ｃ
_1-15アルキル、直鎖又は分岐Ｃ_2-15アルケニル、直鎖又
は分岐Ｃ_2-15−アルキニル、Ｃ_4-8−シクロアルキルア
ルキル、Ｒ³−Ｏ−Ｒ⁴、Ｒ³−Ｓ−Ｒ⁴（Ｒ³は直鎖又は
分岐Ｃ_1-15−アルキレン、直鎖又は分岐Ｃ_2-15−アルケ
ニレン、直鎖又は分岐Ｃ_2-15−アルキニレンであり及び
Ｒ⁴は直鎖又は分岐Ｃ_1-15−アルキル、直鎖又は分岐Ｃ
_2-15−アルケニル、直鎖又は分岐Ｃ_2-15−アルキニルで
あり））、

【００１０】

【化５】

【００１１】このような塩には、無機又は有機酸付加
塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、
乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、あるいは同様の医薬と
して許容できる無機又は有機酸付加塩がある。

【００１２】また、本発明は、前記化合物の製造法に関
するものであって、この方法は、下記群から選ばれた式
IIの化合物と反応性誘導体とを反応させて、下記群から
選ばれる式Ｉの化合物を生成することを含む製造法であ
る：

【００１３】

【化６】

【００１４】本発明の化合物の薬理学的な性質は、³Ｈ
−オキソトレモリン−Ｍ（³Ｈ−ＯＸo）の特異的結合を
阻害するその能力を測定することにより示すことができ
る。³Ｈ−ＯＸoは、ＣＮＳにおいてムスカリンレセプタ
ーをラベルする（レセプターの作動剤領域の選択を伴
う。）。３ヶ所の異なる部位が³Ｈ−ＯＸoによってラベ
ルされる。これらの部位は、それぞれ１.８、２０及び
３０００nＭの親和性を有する。本発明の実験条件にお
いて、高い親和性と中程度の親和性部位のみを測定し
た。

【００１５】³Ｈ−ＯＸo結合に関する化合物の阻止効果
は、ムスカリン性アセチルコリンレセプターに対する親
和性を反映する。全ての準備は、特に示さない限り、０
〜４℃で行う。雄ウィスターラット（Wistar rat)(１５
０〜２５０ｇ）から取り出した新鮮な皮質（０.１〜１
ｇ）を、ウルトラ・ツラックスホモジェナイザー（Ultr
a-Turrax homogenizer)を用いて、２０ｍＭヘペス（pH
７.４）１O mL中で５〜１０秒間均一化した。ホモジェ
ナイザーを緩衝液１０ mL中ですすぎ、懸濁液を一緒に
して、４０,０００×ｇで１５分間遠心分離する。ペレ
ットを緩衝液で３回洗う。各工程において、このペレッ
トを先に行ったように緩衝液２×１０ mL中で均一化
し、かつ４０,０００×ｇで１０分間遠心分離する。

【００１６】最後に得られたペレットを２０ｍＭヘペス
（pH7.４）（最初の組織１ｇあたり１００ mL）で均一
化し、結合アッセイに使用する。この溶液を0.５ mLに
分け、試験溶液を２５μL及び ³Ｈ−オキソトレモリン
２５μL（最終濃度１.０ｎＭ）を加えて、攪拌し、２５
℃で３０分間インキュベートする。非特異的結合を、試
験物質としてアレコリン（最終濃度１μl／mL）を使用
し、３連で測定した。インキュベーション後、試料に氷
冷緩衝液５ mLを加え、吸引されているワットマンＧＦ
／Ｃグラスファイバーフィルター上に直接注ぎ、ただち
に氷冷緩衝液５ mLで２回洗浄した。このフィルターの
放射能活性量を通常の液体シンチレーション計測により
測定する。特異的結合は、総結合から非特異的結合を引
いたものである。

【００１７】試験物質を、水１０ mLに溶かし（必要な
らばスチーム浴上で５分間未満の加熱を行う。）濃度
２.２mg／mLとする。ＩＣ₅₀を計算する前に、特異的結
合を２５〜７５％阻害させなければならない。

【００１８】試験の値を、ＩＣ₅₀として得る（³Ｈ−Ｏ
Ｘoの特異的結合を５０％まで阻害する試験物質の濃度
（ｎＭ）。 ＩＣ₅₀＝（適用される試験物質の濃度）×１／(C_o/C_x-
1)ｎＭ Ｃ₀は、コントロールアッセイにおける特異的結合であ
り、Ｃ_xは、試験アッセイにおける特異的結合である。
（この計算は通常の質量−作用速度論（normalmass-act
ion Kinetics)を想定する。）

【００１９】本発明のいくつかの化合物を試験して得ら
れた試験結果を、つぎの表１に示す。 表 １ 化合物 No. インビトロにおけるＯＸＯ結合の阻害（ nM） ３ １７ ４ ２０ ５ ９９ ６ ２７６ １３ ７２ １４ ２３５ １５ ４ １６ １０ １７ １８ ２０ １３０ ２１ ５ ２４ ４９０ ２５ ６ ２７ ４６ ２８ ５.６ ３４ １９ ３６ １３ ３７ ２３ ３８ ９ ３９ ０.７ ４０ ２

【００２０】本発明の化合物は、従来の補助薬、キャリ
ヤー、又は希釈剤と共に、所望であれば医薬として許容
しうる酸付加塩の形で組成物及びその単位投薬量にしう
る。経口投薬の用途においては錠剤又は充填カプセルの
ような固体、又は溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル又
はそれらを充填したカプセルのような液状の形態で、直
腸投薬の用途においては座薬の形で、非経口用途（皮下
注射を含む）においては、滅菌注射溶液の形で使用しう
る。そのような製薬組成物及びその単位投薬形態には、
従来の成分が従来の割合で含まれ、更に活性化合物又は
成分を含んでいてもよい。そのような単位投薬形態に
は、一日当りの投薬量に対応する、適当で有効なムスカ
リン性コリン動作性拮抗量の活性成分が含まれる。一錠
当り１０mgの活性成分、更に幅広くは０.１〜１００ mg
の活性成分を含む錠剤が適する代表的な単位投与形態で
ある。

【００２１】従って、本発明の化合物は、従来のガレノ
ス調剤法に従って、ヒトを含む哺乳動物への経口及び非
経口投薬のための製薬学的配合物の配合に使用しうる。
従来の賦形剤は、活性化合物とは有害な反応を生じない
非経口又は経口投薬に適する医薬として許容しうる有機
又は無機のキャリヤー物質である。

【００２２】そのようなキャリヤーの例には、水、塩溶
液、アルコール、ポリエチレングリコース、ポリヒドロ
キシエトキシ化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミ
ロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂
肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリトリ
トール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース及
びポリビニルピロリドンがある。

【００２３】製薬学的配合物は、滅菌され、所望であれ
ば、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝液及び／又
は着色物質等の活性化合物とは有害な反応を生じない助
剤と混合しうる。非経口用途には、注射溶液又は懸濁液
が特に適する。好ましくはポリヒドロキシ化ヒマシ油に
溶解させた活性化合物を含む水溶液である。アンプルは
便利な単位投与形態である。

【００２４】経口用途には、タルク及び／又は炭水化物
キャリヤー又は結合剤等を含む錠剤、糖衣錠、又はカプ
セルが特に適する。好ましくはキャリヤーは、ラクトー
ス及び／又はコーンスターチ及び／又はジャガイモ澱粉
である。甘くしたピヒクルを使用しうる場合には、シロ
ップ、エリキシル等を使用しうる。一般的には、本発明
の化合物は単位投与形態当り医薬として許容しうるキャ
リヤー中に、１〜１００mg含まれるように計量分配す
る。

【００２５】本発明の化合物の投与量は、薬剤として、
患者、例えば、人に投与する場合、１〜１００mg／日、
好ましくは１０〜７０mg／日である。従来の錠剤形成技
術により調製されうる典型的な錠剤は以下の成分を含
む。

【００２６】 活性化合物 ５.０mg ラクトース ６７.８mg Ph.Eur. Avicel（登録商標） ３１.４mg Amberliet （登録商標） １.０mg ステアリン酸マグネシウム ０.２５mg Ph.Eur.

【００２７】高いムスカリン性コリン動作性レセプター
拮抗活性があるため、前脳部及び海馬の認識機能を刺激
するのに有効な量を投与する場合、本発明の化合物は、
哺乳動物の脳の認識機能低下に関連した疾患群の治療に
極めて有用である。本発明の化合物の重要な刺激活性に
は、病態生理学的疾患（アルツハイマー症）に対する活
性と、脳機能の通常の変性に対するものとがある。した
がって、本発明の化合物は、前脳部及び海馬の認識機能
を刺激する必要がある対象、例えば、人を含む生きてい
る動物体に対し、投与することができ、かつ所望なら
ば、化合物は、医薬として許容できるそれらの酸付加塩
の形態（臭化水素酸塩、塩酸塩、又は硫酸塩のような、
いずれにせよ一般的又は通常の方法、例えば酸とともに
溶液中にある遊離塩基を蒸発乾固する方法で調製された
もの）に、通常、共に、同時に、医薬として許容できる
キャリヤー又は希釈剤を加えた剤形とする。特に好まし
いのは経口、直腸、又は非経口（皮下を含む）のいずれ
かの経路で、ムスカリン性コリン作動性レセプター拮抗
活性により、前脳部及び海馬に有効な量で、かついずれ
にせよ、哺乳動物の認識機能を改善するのに有効な量で
本発明の化合物を含む医薬組成品の剤形である。適当な
投与量の範囲は、一日当たり１〜１００mg、一日当たり
１０〜１００mg、特に３０〜７０mgであるが、投薬の正
確な方法、投薬剤形、投薬を要する適応症、投薬される
対象及びその体重、及び担当する医師又は獣医の選択と
経験によって定まってくる。

【００２８】元素分析は、元素のシンボルによってのみ
表されている実験式を示し、かつ理論値の０.４％以内
である。融点は、Mel-Temp装置で測定し、訂正されてい
ない。ＨＰＣＬ分離を、特定の溶媒を用い、PrepPAK-50
0シリカゲルカートリッジを使用して、Wasters PrepLC/
500A上で実施した。放射状クロマトグラフィーを、Sili
ca Gel GF製のAnaltech Precastローターを使用し、特
定の溶媒で溶出することにより、Chromatotron Model 7
924T上で実施した。ＴＬＣは、Merck F254シリカゲルプ
レートで実施した。全ての反応は、抽出工程を除きＡr
雰囲気下で行った。ＮＭＲ測定は、記載されている溶媒
を用いて、ＱＥ３００で行った。

【００２９】本発明を、下記の実施例に関連して、さら
に詳細に説明する： 実施例１３−（３−クロロピラジニル）−１−メチル−３−ピペ
リジノール（1) 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン７.２ml（0.034 mmo
l）を、乾燥THF 300 mlに溶かした溶液を−８℃に冷や
し、その間にヘキサンに溶かした1.６Ｍブチルリチウム
（0.04mmol）２５ mlを滴下して加えた。この反応物を
２０分間攪拌し、次いで−７７℃に冷却した。THF５ ml
に溶かした2-クロロピラジン（0.031 mol）の溶液２.９
mlをこの反応物に滴下して加えた。１５分間経過後、T
HF１０ mlに溶かした1-メチルピペリジン-3-オン3.5 ｇ
（0.035 mol）を滴下して加えた。加えた後、この反応
物を１.５時間攪拌し、続いて、濃塩酸８ mlとエタノー
ル４mlの混合物を加えた。冷却を止め、温度が−１５℃
になったところで5N NaOH 20 mlを加えた。揮発性の有
機物を蒸発させ、水性残渣をCH₂Cl₂ 30 mlで４回抽出し
た。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発さ
せて、褐色の固体を経た。これをエタノール300 mlに溶
かし、濾過した。エタノールを蒸発させ、ヘキサンから
この残渣を再結晶させ、化合物(1)3.77ｇを得た。 収率53％, mp 111-112℃; NMR ppm(CDCl₃) 1.7-2.2((5
H, m),2.4(3H, s),2.7(1H, d), 2.85-3.05 (2H, m), 4.
4 (1H, bs), 8.35 (1H, d), 8.5 (1H, d); 分子式 C₁₀H
₁₄ClN₃O, 計算値 C : 52.75 ; H : 6.20 ; N : 18.46
％, 測定値 C :52.64 ; H : 6.21 ; N : 18.21 ％ 。

【００３０】3-(3-メトキシピラジニル）-1,2,5,6-テト
ラヒドロ-1-メチルピリジンエタンジオエート(2) 化合物(1)0.32 g(0.0014 mol)と塩化チオニル10 mlの混
合物を、加熱して、1.5時間還流した。過剰な塩化チオ
ニルを蒸発させ、残渣を氷−水で処理し、飽和K ₂CO₃水
溶液でアルカリ性にした。この混合物をCH₂Cl₂ 25 mlで
３回抽出し、その抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、かつ
溶媒を蒸発させた。この残渣をメタノール５ mlに溶か
し、Na 0.35ｇ（0.015 mol)と反応させたメタノール25
mlに加えた。この反応物を加熱して、1.5時間還流し
た。溶媒を蒸発させ、残渣を氷−水で処理し、CH₂Cl₂25
mlで３回抽出した。この抽出物を、塩水で洗浄し、乾
燥し、かつ溶媒を蒸発させて、暗色の液体（0.15ｇ）を
得た。この液体を酢酸エチルに溶かし、シュウ酸で処理
し、酢酸エチルから再結晶した後、化合物(2)が0.05ｇ
得られた。 mp 150-151℃、 NMR ppm (D₂O) 2.6-2.9 (2H, m), 3.1
(3H,s), 3.3 (1H,m), 3.65 (1H, m), 4.0 (3H, s), 4.0
5 (1H, dd), 4.35 (1H, d), 6.95 (1H, bs), 8.07 (1
H, d), 8.1 (1H, d) ; 分子式 C₁₁H₁₅N₃O-C₂H₂O₄ 、 計
算値 C : 52.88 ;H : 5.80 ; N : 14.23 ％ ; 測定値 C
: 52.66 ; H : 5.94 ; N : 14.04 ％ 。

【００３１】3-(3-ブチルオキシピラジニル）-1,2,5,6-
テトラヒドロ-1-メチルピリジンエタンジオエート(3) 化合物(1)0.5 ｇ（0.0022 mol）と塩化チオニル10 mlの
混合物を、1.5時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を
氷−水で処理し、飽和K₂CO₃水溶液でアルカリ性にし
た。この混合物をCH₂Cl₂ 25 mlで３回抽出した。この抽
出物を、塩水で洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発させ
た。この残渣を少量のブタノールに溶かし、Na0.5 g(0.
022 mol）と反応させたブタノール25 mlに加えた。この
反応物を加熱して、2.5時間還流した。溶媒を蒸発させ
た後、残渣を氷−水及び濃HCl 3 mlで処理した。この混
合物をエーテルで２回抽出した。この水溶液を、5N NaO
Hでアルカリ性にし、CH₂Cl₂25 mlで３回抽出し、この抽
出物を、塩水で洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発させ
た。この褐色の液体残渣を、CH₂Cl₂から始まり、10％メ
タノールとなる８Ｌ勾配を用いて、ＨＰＣＬ溶出を行っ
て精製し、黄色液体0.１ｇを得た。酢酸エチルから再結
晶させることにより、シュウ酸塩(3)0.08ｇを得た。 mp 160-161.5℃ 、 遊離塩基の NMR ppm (CDCl₃) 1.0 (3
H, t), 1.55 (2H,m),1.85 (2H, m), 2.5 (5H, bs+s),
2.63 (2H, t), 3.5 (2H, m), 4.4 (2H, m),7.1(1H, m),
7.9 (1H, d), 8.1 (1H d) ; 分子式 C₁₄H₂₁N₃O-C₂H₂O
₄ , 計算値 C :56.96 ; H : 6.87 ; N : 12.45 ％, 測
定値 C : 56.59 ; H : 7.12 ; N : 12.34％

【００３２】3-(3-ヘキシルオキシピラジニル）-1,2,5,
6-テトラヒドロ-1-メチルピリジンジエタノエート(4) 化合物(1)0.75ｇ（0.0033 mol）と塩化チオニル５ mlの
混合物を、１時間攪拌し、続いて、溶媒を蒸発させた。
この残渣を氷−水で処理し、飽和K₂CO₃水溶液でアルカ
リ性にし、CH₂Cl₂で３回抽出した。この抽出物を、塩水
で洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発させた。この残渣を
少量のヘキサノールに溶かし、Na0.5g(0.022 mol)と反
応させたヘキサノール25 mlに加えた。この反応物を120
℃で２時間加熱し、続いて、溶媒を蒸発させた。この残
渣を、5N HCl 10 mlで処理し、残ったヘキサノールを水
とともに共沸分離した。この残留物を、5N NaOHを用い
てアルカリ性にし、CH₂Cl₂ 25 mlで回抽出した。この抽
出物を、塩水で洗浄し、乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。
この残渣を、CH₂Cl₂から始まり、10％メタノール−１％
NH₄OHとなる８Ｌ勾配を用いて、ＨＰＣＬ溶出を行って
精製し、褐色液体0.32gを得た。酢酸エチルから再結晶
させることにより、シュウ酸塩(4)0.34ｇを得た。 mp 154-155℃,遊離塩基のNMR ppm(CDCl₃) 0.95 (3H,
t), 1.3-1.55(6H, m),1.85 (2H,m), 2.5 (5H, bs+s),
2.65 (2H, t), 4.4 (2H, t), 7.1 (1H, m),7.9 (1H,
d), 8.1 (1H, d), 分子式 C₁₆H₂₅N₃O-C₂H₂O₄, 計算値
C : 59.16 ;H : 7.45 ; N : 11.50 ％, 測定値 C : 5
8.91 ; H : 7.34 ; N : 11.26 ％ 。

【００３３】3-(3-(2-メトキシエトキシ)ピラジニル）-
1,2,5,6-テトラヒドロ-1-メチルピリジンエタンジオエ
ート(5) 化合物(1)0.8 ｇ（0.0035 mol）と塩化チオニル6 mlの
混合物を、１時間攪し、続いて、溶媒を蒸発させた。こ
の残渣を氷−水で処理し、飽和K₂CO₃水溶液でアルカリ
性にし、CH₂Cl₂25 mlで３回抽出した。この抽出物を、
塩水で洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発させた。この残
渣を少量の2-メトキシエタノールに溶かし、Na0.5 g(0.
022 mol)と反応させた2-メトキシエタノール25mlに加え
た。この反応物を 100℃で２時間加熱し、続いて、溶
媒を蒸発させた。この残渣を、5NHCl 10 mlで処理し、
残ったヘキサノール水とともに共沸分離した。この残渣
を、氷−水で処理し、CH₂Cl₂25 mlで３回抽出した。こ
の抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発さ
せた。この残渣を、CH₂Cl₂から始まり、10％メタノール
となる８Ｌ勾配を用いて、ＨＰＣＬ溶出を行って精製
し、黄色液体0.31 gを得た。酢酸エチルから再結晶させ
ることにより、シュウ酸塩(5)0.26ｇを得た。 mp 149.5-150.5℃,遊離塩基のNMR ppm (CDCl₃) 2.5(5H,
bs+s), 2.65(2H,t),3.45 (3H, s), 3.5(2H, m), 3.8 (2
H, t), 4.55 (2H, t), 7.15 (1H, m), 7.9(1H, d), 8.1
(1H, d) ; 分子式 C₁₃H₁₉N₃O₂-C₂H₂O₄, 計算値 C : 5
3.09 ; H :6.24 ; N : 12.38 ％, 測定値 C : 53.09 ;
H : 6.29 ; N : 12.37 。

【００３４】3-(3-クロロピラジニル）-1,2,5,6-テトラ
ヒドロ-1-メチルピリジンエタンジオエート(6) 塩化チオニル10 mlの溶液を、０℃に冷却し、化合物(1)
１ｇ(0.0044 mol)を加えた。冷却を止め、２時間攪拌し
た。続いて、溶媒を蒸発させ、この残渣を氷−水で処理
し、この混合物を飽和K₂CO₃水溶液でアルカリ性にし
た。この混合物をCH₂Cl₂ 25 mlで３回抽出し、この抽出
物を、塩水で洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発させた。
この残渣を、CH₂Cl₂から始まり、7.5％メタノール−１
％NH₄OHとなる８Ｌ勾配を用いて、ＨＰＣＬ溶出を行っ
て精製し、オレンジ色の液体0.43ｇを得た。イソプロパ
ノールから結晶させることにより、シュウ酸塩(6)0.26
ｇを得た。 mp 110-111℃, NMR ppm (D₂O) 2.75 (2H, m), 3.05 (3
H, s), 3.35 (1H, m),3.65 (1H, m), 4.05 (1H, m), 4.
25 (1H, d), 6.62 (1H, bs), 8.38 (1H, d),8.55 (1H,
d) ;分子式 C₁₀H₁₂ClN₃-C₂H₂O₄, 計算値 C : 48.09 ;
H : 4.71 ;N : 14.02 ％, 測定値 C : 48.06 ; H :
4.76 ; N : 13.86 ％ 。

【００３５】3-(3-ヘプチルオキシピラジニル）-1,2,5,
6-テトラヒドロ-1-メチルピリジンエタンジオエート（1
7） 化合物(1)0.9 ｇ（0.0039 mol）と塩化チオニル６ mlの
混合物を、１時間攪拌し、続いて、溶媒を蒸発させた。
この残渣を氷−水で処理し、飽和K₂CO₃水溶液でアルカ
リ性にし、CH₂Cl₂25 mlで３回抽出した。この抽出物
を、塩水で洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発させた。こ
の残渣を少量のヘプタノールに溶かし、Na0.5 ｇ（0.02
2 mol）と反応させたヘプタノール35 mlに加えた。この
反応物を100℃で２時間加熱し、室温に冷やし、５N HCl
で処理した。ヘプタノールを、水とともに共沸分離し、
この水性残渣を、飽和K₂CO₃水溶液でアルカリ性にし、
次いで、CH₂Cl₂25 mlで３回抽出した。この抽出物を、
塩水で洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発させた。この残
渣を、CH₂Cl₂から始まり、10％メタノールとなる８Ｌ勾
配を用いて、ＨＰＣＬを行って精製し、黄色液体0.43ｇ
を得た。酢酸エチルから結晶させることにより、シュウ
酸塩（17)0.41ｇを得た。 mp 125-127℃ 、遊離塩基のNMR ppm(CDCl₃) 0.9(3H,
t), 1.22-1.52(8H,m),1.82 (2H, m), 2.5 (5H, bs), 2.
62 (2H, t), 3.5 (2H, m), 4.4 (2H, t), 7.1 (1H, m),
7.9 (1H, d), 8.05 (1H, d) ; 分子式 C₁₇H₂₇N₂O-C₂H
₂O₄,計算値 C :60.14 ; H : 7.70 ; N : 11.07 ％, 測
定値 C : 59.92 : H : 7.61 ; N : 10.94％ 。

【００３６】3-(3-エトキシピラジニル）-1,2,5,6-テト
ラヒドロ-1-メチルピリジンエタンジオエート（32) 3-(3-クロロピラジニル)-1-メチル-3-ピペリジノール
(1)1.1g(0.0048 mol)と塩化チオニル７ mlの混合物を室
温で１時間攪拌した。過剰な塩化チオニルを蒸発させ、
残渣を氷−水で処理し、この溶液を5N NaOHでアルカリ
性にした。この混合物を、CH₂Cl₂25 mlで３回抽出し、
抽出物を乾燥し、かつ溶媒を蒸発させた。この残渣を無
水エタノール５ mlに溶かし、ナトリウム0.7 g(0.03 mo
l）と無水エタノール35 mlから調製したナトリウムエト
キシドの溶液に加えた。この溶液を加熱して、２時間還
流し、この反応物を室温に冷却し、水５ mlを加えた。
溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶かし、CH₂Cl₂25 mlで３
回抽出した。この抽出物を、乾燥し、かつ溶媒を蒸発さ
せた。この残渣を、５％エタノール／0.5％NH₄OH/CHCl₃
を用いて、放射状クロマトグラフィー溶出により精製
し、目的の生成物をシュウ酸塩（32)に転換し、水0.25
molを含む酢酸エチルから結晶させ、シュウ酸塩（32)0.
55ｇを得た。 収率 38 ％, mp 133-135 ℃, NMR ppm (CDCl₃) 1.45 (3
H, t), 2.62 (1H,bm),2.75-3.2 (5H, m), 3.5-3.95 (2
H, m), 4.3-4.75 (3H, m), 4.8-5.3 (2H, m),7.38 (1H,
m), 7.98 (1H, d), 8.05 (1H, d); 分子式 C₁₂H₁₇N₃O-
C₂H₂O₄-0 25H₂O,計算値 C : 53.58 ; H : 6.26 ; N : 1
3.39 ％, 測定値 C : 53.80 ; H :6.15 ; N : 13.08
％ 。

【００３７】3-(3-プロピルオキシドピラジニル）-1,2,
5,6-テトラヒドロ-1-メチルピリジンエタンジオエート
（33) 化合物(1)１g(0.0044 mol）と塩化チオニル７ mlの混合
物を１時間攪拌し、過剰な塩化チオニルを蒸発し、残渣
を氷−水デ処理した。この溶液を5N NaOHでアルカリ性
にし、この混合物を、CH₂Cl₂25 mlで３回抽出した。溶
媒を乾燥した抽出物から蒸発させ、この残渣を1-プロパ
ノール５ mlに溶かし、ナトリウム0.7 g(0.03 mol）と1
-プロパノール35 mlから調製したナトリウムプロポキシ
ドの溶液に加えた。この混合物を加熱して、２時間還流
し、この反応物を室温に冷却し、水５ mlを加え、溶媒
を蒸発させた。残渣を水で処理し、CH₂Cl₂25 mlで３回
抽出した。この抽出物を、乾燥し、かつ溶媒を蒸発さ
せ、褐色の液体を得た。これを、５％エタノール／0.5
％NH₄OH/CHCl₃を用いて、放射状クロマトグラフィー溶
出により精製した。酢酸エチルから結晶させて、シュウ
酸塩（33)0.38ｇを得た。 収率27 ％（白色固体），mp 146-147℃ ; NMR ppm (CD
Cl₃) 1.05 （3H, t),1.87 (2H, m), 2.75-2.92 (2H,
m), 3.0 (3H, s), 3.2-3.55 (2H, m), 4.0-4.4(4H, m),
7.38 (1H, m), 7.97 (1H, d), 8.06 (1H, d) ; 分子式
C₁₃H₁₉ N₃O-C₂H₂O₄, 計算値 C : 55.72 ; H : 6.56 ;
N : 12.99 ％, 測定値 C : 55.52 ; H: 6.42 ; N : 1
3.02 ％ 。

【００３８】3-(3-ペンチルオキシピラジニル）-1,2,5,
6-テトラヒドロ-1-メチルピリジンエタンジオエート（3
4) 化合物(1)１g(0.0044 mol）と塩化チオニル７ mlの混合
物を１時間攪拌し、過剰な塩化チオニルを蒸発させ、残
渣を氷−水で処理した。この溶液を5N NaOHでアルカリ
性にし、この混合物を、CH₂Cl₂25 mlで３回抽出した。
溶媒を乾燥した抽出物から蒸発させ、この残渣を1-ペン
タノール５ mlに溶かし、ナトリウム0.7g(0.03 mol）と
1-ぺンタノール35 mlから調製したナトリウムペントキ
シドの溶液に加えた。この溶液を２時間加熱した後、こ
の反応物を室温に冷却し、1N HCl35 mlを加え、過剰な
ぺンタノールを蒸発させた。残渣を水に溶かし、この溶
液を、5N NaOHを用いてアルカリ性にし、この混合物をC
H₂Cl₂ 25 mlで３回抽出した。溶媒を乾燥抽出物から蒸
発させ、この残渣を、５％エタノール／0.5％NH₄OH/CHC
l₃を用いて、放射状クロマトグラフィー溶出により精製
した。酢酸エチルから結晶させ、シュウ酸塩（34)0.52
g(収率34 ％）を得た。 mp 151-152℃, NMR ppm (CDCl₃) 0.94 (3H, t), 1.43
(4H, m), 1.84 (2H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 2.99 (3H,
s), 3.2-3.55 (2H, m), 4.0-4.43 (4H, m), 7.38 (1H,
m), 7.97 (1H, d), 8.06 (1H, d) ; 分子式 C₁₅H₂₃N₃O
-C₂H₂O₄,計算値C: 58.11 ; H : 7.17 ; N : 11.96 ％,
測定値 C : 57.93 ; H : 7.20 ; N :12.09 ％ 。

【００３９】3-(3-ヘキシルチオピラジニル）-1,2,5,6-
テトラヒドロ-1-メチルピリジンヒドロクロリド（35) 化合物(1)1.1 g(0.0048 mol）と塩化チオニル７ mlの混
合物を１時間攪拌し、過剰な塩化チオニルを蒸発させ、
残渣を氷−水で処理した。この溶液を5N NaOHでアルカ
リ性にし、この混合物を、CH₂Cl₂25 mlで３回抽出し
た。溶媒を乾燥抽出物から蒸発させ、その残渣を THF 1
0 mlに溶かし、その溶液を、NaH 0.21 g(0.0091 mol)、
ヘキサンチオール２ ml(0.014 mol）及びTHF30 mlから
調製したTHFを分散媒とするナトリウムヘキシルチオラ
ートの懸濁液に加えた。反応物を加熱して、20分間還流
し、続いて、この反応混合物から大部分の THFを蒸発さ
せた。溶媒を蒸発させ、残渣を水で処理し、CH₂Cl₂25 m
lで３回抽出した。溶媒を乾燥抽出物から蒸発させ、こ
の残渣を、５％ エタノール／0.5％NH₄OH/CHCl₃を用い
て、放射状クロマトグラフィー溶出により精製した。シ
ュウ酸塩（35)0.33ｇ（収率21％)を、白い固体として酢
酸エチルから結晶させた。 mp 120.5-122℃, NMR ppm (CDCl₃) 0.9 (3H, t), 1.31
(4H, m), 1.44 (2H, m), 1.67 (2H, m), 2.6-2.7 (1H,
m), 2.96 (3H, d), 3.05-3.22 (4H, m), 3.54-3.64 (1
H, m), 3.72-3.8 (1H, m), 4.4-4.45 (1H, d), 6.8 (1
H, m), 8.15(1H,d), 8.28 (1H, d) ; 実験式 C₁₆H₂₅N₃S
-HCl_, 計算値 C : 58.61 ; H : 7.99 ; N: 12.81 ％,
測定値 C : 58.48 ; H : 7.93 ; N : 12.84 ％ 。

【００４０】3-(3-ぺンチルチオピラジニル）-1,2,5,6-
テトラヒドロ-1-メチルピリジンヒドロクロリド（36) 化合物(1)1.1 g(0.0044 mol）と塩化チオニル７ mlの混
合物を１時間攪拌し、過剰な塩化チオニルを蒸発させ、
残渣を氷−水で処理した。この溶液を5N NaOHでアルカ
リ性にし、この混合物を、CH₂Cl₂25 mlで３回抽出し
た。溶媒を乾燥抽出物から蒸発させ、その残渣をTHF 10
mlに溶かし、その溶液を、NaH 0.18g(0.0078 mol）、
ぺンタンチオール２ ml（0.016 mol）及びTHF 30 mlか
ら調製したTHFを分散媒とするナトリウムヘキシルチオ
ラートの懸濁液に加えた。反応物を加熱して、20分間還
流し、続いて、この反応混合物から大部分のTHFを蒸発
させた。溶媒を蒸発させ、残渣を水で処理し、この混合
物をCH₂Cl₂25 mlで３回抽出した。溶媒を乾燥抽出物か
ら蒸発させ、この残渣を、５％エタノール／0.5％NH₄OH
/CHCl₃を用いて、放射状クロマトグラフィー溶出により
精製した。シュウ酸塩（36)0.26g（収率19％)を、無色
の結晶として酢酸エチルから結晶させた。 mp 123-124℃ ; NMR ppm (CDCl₃)0.9 (3H, t), 1.38
(4H, m), 1.7(2H, m),2.58-2.7 (1H, m), 3.0 (3H, d),
3.05-3.2 (4H, m), 3.5-3.6 (1H, m), 3.7-3.82 (1H,
m), 4.4-4.47 (1H, d), 6.8 (1H, m), 8.15 (1H, d),
8.28 (1H, d) ;分子式 C₁₅H₂₃N₃S-HCl，計算値 C : 5
7.40 ; H : 7.71 ; N : 13.37 ％, 測定値C : 57.43 ;
H : 7.63 ; N : 13.45 ％ 。

【００４１】実施例２3-(3-クロロピラジニル)-1-アザビシクロ〔 2.2.2〕オク
タン-3-オール(7) 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン7.2 ml(0.034 mol）
を、乾燥THF300 mlに溶かした溶液を−８℃に冷やし、
その間にヘキサンに溶かした1.6Mブチルリチウム（0.04
mol）25 mlを滴下して加えた。この反応物を20分間攪
拌し、次いで−77℃に冷却した。THF 5 mlに溶かした2-
クロロピラジン（0.031 mol）の溶液2.9 mlをこの反応
物に滴下して加えた。15分間経過後、THF 5 mlに溶かし
た3-キヌクリジノン4.4 g(0.0352 mol）を滴下して加
え、反応物をさらに1.5時間攪拌した。濃塩酸８ mlとエ
タノール４ mlの混合物を加え、冷却を止めた。温度が
−５℃になったところで5N NaOH 20 mlを加え、揮発性
の有機物を蒸発させた。残渣を氷−水50 ml中に懸濁
し、その混合物を濾過した。その水性の濾液をCHCl₃50
mlで３回抽出した。抽出物を、濾過装置から集めた団体
と併せ、その混合物の容量を、CHCl₃を加えて450 mlと
した。この混合物を、固体の大部分が溶けるまで、スチ
ーム浴で加熱した。この混合物を乾燥し、濾過し、かつ
溶媒を蒸発させて、暗褐色の固体を得た。これをイソプ
ロパノールから再結晶させ、化合物(7)6.3 gを得た。 mp 215-216℃ ; NMR ppm (CDCl₃) 1.25 (1H, m), 1.5
(2H, m), 2.2(1H,m),2.65-3.1 (6H, m), 3.6 (1H, bs),
4.05 (1H, d), 8.3 (1H, d), 8.5 (1H, d) ;分子式 C
₁₁H₁₄ClN₃O_, 計算値 C : 55.12 ; H : 5.89 ; N : 17.
53 ％, 測定値C : 55.21 ; H : 5.99 ; N : 17.30 ％ 。

【００４２】3-(3-メトキシピラジニル）-1-アザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン-3-オール(8) 化合物(7)0.5 g(0.0021 mol）を、Na 0.5 g(0.022 mo
l）と反応させたメタノール40 mlの溶液に加えた。この
反応物を加熱して１時間還流し、続いて、溶媒を蒸発さ
せた。この残渣を、氷−水で処理し、CH₂Cl₂ 25 mlで３
回抽出した。この抽出物を、乾燥し、かつ蒸発させ、黄
色固体を得て、これを酢酸エチルから再結晶させて、化
合物(8) 0.12ｇを得た。 mp 130-131℃ ; NMR ppm (CDCl₃)1.15（1H，m), 1.45
(2H, m), 2.25 (1H,m),2.38 (1H, m), 2.7-3.15 (5H,
m), 3.9 (1H, bs), 4.05 (3H, s), 4.3 (1H, d), 8.05
(1H, d), 8.15 (1H, d) ; 分子式 C₁₂H₁₇N₃O₂ ，計算値
C : 61.26 ; H: 7.28 ; N : 17.86 ％, 測定値 C :
61.02 ; H : 7.45 ; N : 17.95 ％ 。

【００４３】化合物(8)の別法による合成 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン5.4 mlを、乾燥 THF 3
00 mlに溶かした溶液を−８℃に冷やし、その間にヘキ
サンに溶かした1.6 Mブチルリチウム（0.03 mmol)19 ml
を滴下して加えた。この反応物を20分間攪拌し、次いで
−77℃ に冷却した。THF 5 mlに溶かした2-メトキシピ
ラジン2.5 g(0.0023 mol）の溶液2.9 mlをこの反応物に
滴下して加えた。５時間経過後、THF 5 mlに溶かした3-
キヌクリジノン2.9 g(0.023 mol）を滴下して加え、反
応物をさらに１時間攪拌した。濃HCl 8 mlとエタノール
４ mlの溶液を加え、冷却を止め、温度が−10℃になっ
たところで 5N NaOH 20 mlを加えた。揮発性の有機物を
蒸発させ、残渣をCHCl₃ 50mlで３回抽出した。抽出物
を、塩水で洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発させ、透明
な黄色の液体を得、さらに乾燥させることにより、固体
になった。エーテルから再結晶させることにより、前記
の反応で生成した物質と同じ化合物(8)3.53ｇを得た。

【００４４】3-クロロ-3-(3-クロロピラジニル）-1-ア
ザビシクロ〔2.2.2〕オクタン(9)及び3-(3-クロロピラ
ジニル)-1-アザビシクロ〔2.2.2〕オクト-2- エン(10)塩
化チオニル12 mlの溶液を、０℃ に冷却し、化合物(7)
１ｇ(0.0042 mol)を加えた。冷却を止め、この反応物を
一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、この残渣を氷−水で処
理し、この混合物を飽和K₂CO₃水溶液でアルカリ性にし
た。この混合物をCH₂Cl₂25 mlで３回抽出し、この抽出
物を、塩水で洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発させた。
この残渣を、CH₂Cl₂から始まり、10％メタノール−１％
NH₄OHとなる８Ｌ勾配を用いて、ＨＰＣＬ溶出を行って
精製した。最初に溶出した物質を、ヘキサンから再結晶
させることにより黄色の結晶として化合物(9)0.44ｇを
得た。 mp 120.5-122℃ ; NMR ppm (CDCl₃) 1.55 (1H, m), 1.
7 (2H, m), 2.37(1H,m), 2.7 (2H, m), 2.95-3.3 (3H,
m), 3.9 (2H, m), 8.35 (1H, d), 8.5 (1H, d) ; 分子
式 C₁₁H₁₃Cl₂N₃, 計算値 C : 51.18 ; N : 5.07 ; N :
16.27 ％, 測定値 C : 51.18 ; H : 5.28 ; N : 16.2
0 ％ 。

【００４５】第２の化合物(10)0.26 gを、ヘキサンから
再結晶することにより、黄色の結晶として得た。 mp 66-67℃ ; NMR ppm (CDCl₃) 1.75 (4H, m), 2.75
(2H, m), 3.1(2H, m),3.4 (1H, bs), 7.35 (1H, d), 8.
25 (1H, d), 8.5 (1H,d); 分子式 C₁₁H₁₂ClN₃，計算値
C : 59.60 ; H : 5.46 ; N : 18.95 ％, 測定値 C :
59.87 ; H : 5.47 ; N : 18.68 ％ 。

【００４６】3-(3-メトキシピラジニル）-1-アザビシク
ロ〔2.2.2〕オクト-2-エン(11) 塩化チオニル12 mlの溶液を、０℃に冷却し、化合物(7)
1.2 g(0.005 mol)を加えた。冷却を止め、この反応物を
一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、この残渣を氷−水で処
理し、この混合物を飽和K₂CO₃水溶液でアルカリ性にし
た。この混合物をCH₂Cl₂25 mlで３回抽出した。この抽
出物を、塩水で洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発させ
た。この残渣を少量のメタノールに溶かし、Na 1ｇ(0.0
43 mol)と反応させたメタノール50 mlの溶液に加えた。
この反応物を加熱して、１時間還流し、溶媒を蒸発さ
せ、残渣を氷−水で処理した。この混合物をCH₂Cl₂25 m
lで３回抽出した。この抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥
し、かつ溶媒を蒸発させた。この残渣を、CH₂Cl₂から始
まり、10 ％メタノール−１％NH₄OHとなる８Ｌ勾配を用
いて、ＨＰＣＬ溶出を行って精製し、ヘキサンから再結
晶させることにより、化合物(11)0.14 gを得た。 mp 95-96℃ , NMR ppm (CDCl₃) 1.57 (2H, m), 1.8 (2
H, m), 2.7 (2H, m),3.05 (2H, m), 3.8 (1H, bs), 4.0
5 (3H, s), 7.6 (1H, s), 7.95 (1H, d), 8.15(1H, d),
分子式 C₁₂H₁₅N₃O_, 計算値 C : 66.34 ; H : 6.96 ; N
: 19.34 ％,測定値 C : 66.18 ; H : 7.09 ; N : 19.
08 ％ 。

【００４７】3-クロロ-3-(3-メトキシピラジニル)-1-ア
ザビシクロ〔2.2.2〕オクタン(12) CH₂Cl₂100 mlに化合物(8)2.4 g(0.010 mol）を溶かした
溶液を、０℃に冷却し、CH₂Cl₂5 mlに溶かした塩化チオ
ニル２mlを滴下して加えた。冷却を止め、この反応物を
1.5時間攪拌し、次いで、加熱して45分間還流した。室
温まで冷やし、この反応物に氷−水を加え、次いで十分
に飽和したK₂CO₃水溶液で反応物をアルカリ性にした。
この混合物をCH₂Cl₂25 mlで３回抽出し、この抽出物
を、塩水で洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発させた。こ
の残渣を、2.5％エタノール−0.25％NH₄OH-CHCl₃を用い
て、放射状クロマトグラフィーを行って精製し、ヘキサ
ンから再結晶させることにより無色の結晶として化合物
(12)1.74 gを得た。 mp 59-60℃ NMR ppm (CDCl₃) 1.5 (1H, bs), 1.65 (2
H, m), 2.35 (1H, m),2.7 (2H, m), 2.97 (1H, m), 3.1
5 (2H, m), 3.65 (1H, m), 4.03 (1H, bm),4.07 (3H,
s), 8.1 (2H, m) ; 分子式 C₁₂H₁₆ClN₃O，計算値 C :
56.81 : H :6.36 ; N : 16.56 ％ ,測定値 C : 56.63
; H : 6.41 ; N : 16.48 ％ 。 さらに、５％ エタノール−0.５％ NH₄OH-CHCl₃ を用い
て、溶出を行うことにより、先に生成した物質と同じ化
合物(11) 0.13 g を得た。

【００４８】3-(3-メトキシピラジニル）-1-アザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタンエタンジオエート(13) 化合物(11)0.17 g(0.00078 mol）及び PtO₂0.17 gをエ
タノール0.50 ml中で、H₂60プサイで一晩水素化した。
触媒を除き、溶媒を蒸発させ、透明な液体0.115gを得
た。この液体をイソプロパノールから結晶させシュウ酸
塩(13)0.07 gを得た。 mp 183-184℃, NMR ppm (D₂O) 1.7 (2H, m), 2.12 (2H,
m), 2.5 (1H, m),3.2-3.6 (5H, m), 4.85 (1H, t), 4.
0 (3H, s), 4.05 (1H, m), 8.05 (1H, d),8.1 (1H, d)
; 分子式 C₁₂H₁₇N₃O-C₂H₂O₄ , 計算値 C : 54.36 ; H
: 6.19 ;N : 13.58 ％ , 測定値 C : 54.12 ; H :
6.31 ; N : 13.36 ％ 。

【００４９】3-(3-ヘキシルオキシピラジニル）-1-アザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクト-2-エンエタンジオエート(14) 塩化チオニルの溶液15 mlを、０℃に冷却し、化合物(7)
２ｇ(0.0088 mol)を加えた。冷却を止め、この反応物を
一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、この残渣を氷−水で処
理し、この混合物を飽和K₂CO₃水溶液でアルカリ性にし
た。この混合物をCH₂Cl₂25 mlで３回抽出し、この抽出
物を、塩水で洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発させた。
この残渣を少量のヘキサノールに溶かし、Na 1.5 g(0.0
65 mol）と反応させたヘキサノール100 mlに加えた。こ
の反応物100℃に２時間加熱し、続いて、溶媒を蒸発さ
せた。残ったヘキサノールを水と共沸させて除き、残渣
をCH₂Cl₂25 mlで３回抽出した。この抽出物を、塩水で
洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発させて褐色の液体を得
た。CH₂Cl₂から始まり、10％メタノールとなる８Ｌ勾配
を用いて、ＨＰＣＬ溶出を行って精製し、黄色の液体0.
55 gを得た。 NMR ppm (CDCl₃) 0.9 (3H, t), 1.25-1.9 (12H, m), 2.
7 (2H, m), 3.05(2H,m), 3.75 (1H, bs), 4.4 (2H, t),
7.6 (1H, d), 8.15 (1H, d) 。 酢酸エチルから結晶化
したシュウ酸塩(14)；mp 127-128℃ ；分子式 C₁₇H₂₅N₃
O-C₂H₂O₄,計算値 C : 60.46 ; H : 7.21 ; N : 11.13
％ ,測定値 C : 60.21 ; H : 6.95 ;N : 11.36 ％ 。

【００５０】3-(3-ヘキシルオキシピラジニル）-1-アザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクタンエタンジオエート(15) 化合物(14)の遊離塩基0.29 g(0.001 mol)及びPtO₂ 0.15
gをエタノール50 ml中において、H₂60プサイで一晩水素
化した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させ、透明な液体0.
22 gを得た。この液体を酢酸エチルから結晶化させ、凝
集した無色の固体としてシュウ酸塩(15)0.15 gを得た。 mp 137-138℃, NMR ppm (CDCl₃) 0.9 (3H, t), 1.3-1.5
5 (6H, m), 1.6-1.9 (4H, m), 2.1 (2H, m), 2.45 (1H,
m), 3.25 (1H, m), 3.35-3.65 (4H, m), 3.72(1H, t),
4.25 (1H, q), 4.35 (2H, t), 8.05 (1H, d), 8.1 (1
H, d) ;分子式C₁₇H₂₇N₃O-C₂H₂O₄ , 計算値 C : 60.14
; H : 7.70 ; N : 11.07 ％ ; 測定値C : 60.29 ; H
: 7.91 ; N : 10.85 ％ 。

【００５１】3-(3-ヘプチドオキシピラジニル）-1-アザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクタンヒドロクロリド（16) 塩化チオニルの溶液10 mlを、０℃に冷却し、化合物(7)
1.5 g(0.0066 mol)を加えた。冷却を止め、この反応物
を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、この残渣を氷−水で
処理し、この混合物を飽和K₂CO₃水溶液でアルカリ性に
した。この混合物をCH₂Cl₂25 mlで３回抽出し、この抽
出物を、塩水で洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発させ
た。この残渣を少量のヘプタノールに溶かし、Na 1.5g
(0.065mol)と反応させたヘプタノール溶液100 mlに加え
た。この反応物100℃に２時間加熱し、続いて、溶媒を
蒸発させた。残ったヘプタノールを水と共沸させて除
き、残渣をCH₂Cl₂25 mlで３回抽出した。この抽出物
を、塩水で洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発させて褐色
の液体を得た。CH₂Cl₂から始まり、10％メタノールとな
る８Ｌ勾配を用いて、ＨＰＣＬ溶出を行って精製し、黄
色の液体として3-(3-ヘプチルオキシピラジニル）-1-
アザビシクロ〔2.2.2〕オクト-2-エン0.59％を得た。 NMR ppm (CDCl₃) 0.9 (3H, t), 1.25-2.0 (14H, m), 2.
95 (2H, m), 3.3(2H,m), 4.07 (1H, bs), 4.4 (2H, t),
7.65 (1H, s), 8.0 (1H, d), 8.15 (1H, d)。

【００５２】この物質、PtO₂ 0.3g及びエタノール0.50
mlの混合物を、H₂ 60 プサイで一晩水素化した。触媒を
識別し、溶媒を蒸発させた。この透明残渣を酢酸エチル
から結晶化させ、塩酸塩(16) 0.115 gに転換した。 mp 147-148.5℃ ; NMR ppm (CDCl₃) 0.9 (3H, t), 1.2
5-2.9 (12H, m), 2.12(2H, m), 2.45 (1H, m), 3.22 (1
H, m), 3.37 (3H, m), 3.55 (1H, m), 3.72 (1H, m),
4.3 (1H, q)、 4.35 (2H, t), 8.02 (1H, d), 8.1 (1H,
d) ; 分子式C₁₈H₂₉N₃O-HCl,計算値 C : 63.60 ; H :
8.90 ; N : 12.36 ％ , 測定値 C :63.44 ; H : 8.96
; N : 12.11 ％ 。

【００５３】3-(3-ブチルオキシピラジニル)-1-アザビ
シクロ[2.2.2]オクタン-3-オール(18) Na 0.5 g（0.022 mol）と反応させたブタノール40 mlの
溶液に、化合物(7)0.78ｇ（0.033 mol)を加えた。この
反応物を60℃ で1.5 時間加熱し、冷却した反応物に5N
HCl 6 mlを加えて処理した。このブタノールを水と共沸
して除き、その残渣を飽和K₂CO₃水溶液アルカリ性と
し、此の混合物をCH₂Cl₂25 mlで３回抽出した。この抽
出物を、塩水で洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発させ、
黄色の液体を得た。この液体を5％エタノール／0.5％NH
₄OH-CHCl₃を用いて、放射状クロマトグラフィー溶出に
より精製し、黄色固体の化合物(18)0.55 ｇを得た。エ
タノールから再結晶することにより白色固体が得られ
た。 mp 107-108℃ ; NMR ppm (CDCl₃) 1.0(3H, t), 1.15(1
H, m), 1.35-1.6 (4H,m), 1.85 (2H, m), 2.25 (1H,
m), 2.37 (1H, bs), 2.75 (1H, m), 2.82-3.0(3H, m),
3.05 (1H, m), 3.95 (1H, s), 4.2 (1H, d), 4.45(2H,
q), 8.0(1H, d),8.12 (1H, d) ; 分子式 C₁₅H₂₃N₃O₂ ,
計算値 C ; 64.96 ; H : 8.36 ; N :15.15 ％ , 測
定値 C : 65.21 : H : 8.11 ; N : 15.25 ％ 。

【００５４】3-(3-ブチルオキシピラジニル）-3-クロロ
-1-アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンヒドロクロリド(19)
及び3-(3-ブチルオキシピラジニル）-1-アザビシクロ
〔2.2.2〕オクト-2-エンヒドロクロリド(20) CH₂Cl₂ 100 mlに化合物(18) 2.2ｇを溶かした溶液を、
０℃に冷却し、CH₂Cl₂5 mlに塩化チオニル1.6 mlを溶か
した溶液を滴下しながら加えた。冷却を止め、1.5時間
攪拌した後、この反応物を加熱して45分間還流した。反
応物を室温まで冷却した後、この反応物に氷−水を加
え、十分に飽和したK₂CO₃水溶液でこの混合物をアルカ
リ性にした。この混合物をCH₂Cl₂ 25 mlで３回抽出し
た。この抽出物を、乾燥し、かつ溶媒を蒸発させ、黄色
の液体を得た。この液体を2.5％エタノール−0.25％NH₄
OH-CHCl₃を用いて、放射クロマトグラフィー溶出を行っ
て精製し、化合物(19)の遊離塩基1.95 gを得た。 NMR ppm (CDCl₃) 1.0 (3H, t), 1.5-1.9(7H, m), 2.37
(1H, m), 2.6-2.82(2H, m), 3.0 (1H, bt), 3.1-3.22
(2H, m), 3.6-4.05 (2H, m), 4.4 (2H, t),8.05 (2H,m)
。

【００５５】塩酸塩(19)を酢酸エチルから結晶化させ、
白色結晶を得た。 mp 140-141℃ ; 分子式 C₁₅H₂₂ClN₃O-HCl, 計算値 C :
54.22 ; H : 6.98 ;N: 12.65 ％ ; 測定値 C : 54.49
; H : 7.10 ; N : 12.90 ％ 。 さらに、５％ エタノール−0.5 ％ NH₄OH-CHCl₃ で溶出
し、酢酸エチルから結晶化して、化合物(20)の遊離塩基
0.09 g を得た。 mp 156-157℃ ；遊離塩基の NMR ppm (CDCl₃) 1.0 (3H,
t), 1.55 (4H, m), 2.7 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.8
(1H, bs), 4.42 (2H, t), 7.6 (1H, s), 7.95(1H, d),
8.13 (1H, d) ；分子式 C₁₅H₂₁N₃O-HCl, 計算値 C : 6
0.91 ; H : 7.50 ; N : 14.21 ％, 測定値 C : 60.98
; H : 7.51 ; N : 14.19 ％ 。

【００５６】3-(3-ブチルオキシピラジニル）-1-アザビ
シクロ〔2.2.2〕オクタンヒドロクロリド(21) 化合物(19)1.7 ｇ（0.0057 mol)、カーボンに担持した1
0％Pd 0.5 gを、エタノール0.50 ml中において、H₂60プ
サイで一晩水素化した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させ
た。この残渣をエタノール性HClで処理し、溶媒を蒸発
させた。酢酸エチルから結晶化させ、化合物(21)１ｇを
得た。 mp 138.5-139.5℃ ； NMR ppm (CDCl₃) 1.0 (3H, t),
1.45 (2H, m),1.6-1.9(5H, m), 2.1 (2H, m), 2.45 (1
H, m), 3.15-3.8 (6H, m), 4.28 (1H, q), 4.35(2H,
t), 8. 02 (1H, d), 8.1 (1H, s), ; 分子式 C₁₅H₂₃N₃
O-HCl, 計算値 C :60.49 ； H : 8.12 ; N : 14.11 ％
; 測定値 C : 60.35 ; H : 8.16 ; N : 13.85 ％ 。

【００５７】3-(3-(3,3,4,4,5,5,6,6,6)ノナフルオロヘ
キシルオキソピラジニル)-1-アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタン-3- オールヒドロクロリド(22) Na 0.5 g(0.022 mol)と反応させた3,3,4,4,5,5,6,6,6ノ
ナフルオロヘキサン-1-オールの溶液30 mlに、化合物
(7)1.63 g(0.0068 mol)を加えた。この反応物を80℃で
２時間加熱し、反応物を室温まで冷却し、1N HCl 35 ml
を加えた。過剰なヘキサノールを水と共沸して除き、そ
の残渣を飽和K₂CO₃水溶液アルカリ性にした。その混合
物を、その残渣をCH₂Cl₂25 mlで３回抽出し、この抽出
物を塩水で洗浄し、溶媒を蒸発させた。この残渣を、5
％エタノール−0.5％NH₄OH-CHCl₃を用い、最後に10％エ
タノール1％NH₄OH-CHCl₃を用いた放射状クロマトグラフ
ィー溶出により精製し、黄褐色固体の化合物(22)の遊離
塩基2.38 gを得た。 NMR ppm (CDCl₃) 1.15 (1H, m), 1.45 (2H, m), 2.22
(1H, m), 2.6-3.0 (6H,m), 3.07 (1H, m), 3.65 (1H, b
s), 4.25 (1H, d), 4.8 (2H, m), 8.04(1H, d),8.20 (1
H, d) 。 酢酸エチルから結晶化した塩酸塩(22)： mp 199-200.5
℃ ； 分子式 C₁₇H₁₈F₉N₃O₂-HCl 、計算値 C : 40.53
; H : 8.80 ; N : 8.34 ％ , 測定値 C :40.72 ; H
: 3.72 ; N : 8.33 ％ 。

【００５８】3-クロロ-3-(3-(3,3,4,4,5,5,6,6,6) ノナ
フルオロヘキシルオキソピラジニル)-1-アザビシクロ
〔2. 2. 2 〕オクタンヒドロクロリド(23)及び3-(3-(3-
(3-(3,3,4,4,5,5,6,6,6)ノナフルオロヘキシルオキソピ
ラジニル)-1-アザビシクロ〔2.2.2〕オクト-2-エンヒド
ロクロリド (24) CH₂Cl₂100 mlに化合物(22)の遊離塩基2 g(0.0043 mol)
を溶かした溶液を、０℃に冷却し、CH₂Cl₂5 mlに塩化チ
オニル１ mlを溶かした溶液を滴下しながら加えた。冷
却を止め、１時間攪拌した後、この反応物を加熱して１
時間還流した。反応物を室温まで冷却した後、この反応
物を氷−水で処理し、飽和K₂CO₃水溶液アルカリ性にし
た。この混合物をCH₂Cl₂25 mlで３回抽出し、この抽出
物を、塩水で洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発させた。
この液体を2.5％エタノール−0.25％NH₄OH-CHCl₃を用い
て、放射クロマトグラフィー溶出を行って精製し、化合
物(23)の遊離塩基1.085 gを得た。 NMR ppm (CDCl₃) 1.5 (1H, m), 1.65 (2H, m), 2.35 (1
H, m), 2.55-2.82(4H,m), 2.97 (1H, t), 3.1 (2H, m),
3.62 (1H, bd), 3.92 (1H, m), 4.73 (2H, t), 8.07)
(1H, d), 8.15 (1H, d) 。 酢酸エチルから結晶化した塩酸塩(23) ; mp 160-161 ℃
；分子式 C₁₇H₁₇ClF₉N₃O-HCl、計算値 C : 39.10 ;
H : 3.47 ; N : 8.04 ％ , 測定値 C : 39.16 ; H :
3.38 ; N : 7.86 ％ 。

【００５９】さらに5％エタノール−0.5％NH₄OH-CHCl₃
を用いて溶出することにより、化合物(24)の遊離塩基を
得た。この遊離塩基の塩酸塩(24)を酢酸エチルから結晶
化した。 mp 89-90℃ ；分子式 C₁₇H₁₆F₉N₃O-HCl_, 計算値 C : 4
2.03 ; H : 3.53 ; N:8.65 ％ ,測定値 C : 41.80 ; H
: 3.33 ; N : 8.42 ％ 。

【００６０】3-(3-ペンチルオキシピラジニル)-1-アザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクタンヒドロクロリド(25) Na 0.5 g(0.022 mol)と反応させたぺンタノールの溶液3
0 mlに、化合物(7)1.7ｇ（0.071 mol)を加えた。この反
応を70℃で２時間加熱し、反応物を室温まで冷却し、1N
HCl 30 mlを加えた。過剰なぺンタノールを水と共沸し
て除き、その残渣を5N NaOHを加えてアルカリ性にし
た。この混合物CH₂Cl₂25 mlで３回抽出し、この抽出物
を、塩水で洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発させた。こ
の残渣を、5％エタノール／0.5％NH₄OH-CHCl₃を用い、
次いで10％エタノール／1％NH₄OH-CHCl₃を用いて放射状
クロマトグラフィー溶出により精製し、3-(3-ペンチル
オキシピラジニル)-1-アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン-
3-オール 1.68 gを得た。 NMR ppm (CDCl₃) 0.97 (3H, t), 1.2 (1H, m), 1.45 (6
H, m), 1.87 (2H,m),2.3 (1H, m), 2.4 (1H, t), 2.8
(1H, m), 2.98 (3H, m), 3.1 (1H, m), 3.98(1H, s),
4.28 (1H, d), 4.42 (2H, m), 8.01 (1H, d), 8.11 (1H
d) 。

【００６１】CH₂Cl₂50 mlにこのアルコール1.48 g(0.00
51 mol)を溶かした溶液を、０℃に冷却し、CH₂Cl₂5 ml
に塩化チオニル1.1 mlを溶かした溶液を滴下しながら加
えた。冷却を止め、この反応物を1.5時間攪拌し、次い
で加熱して45分間還流した。反応物を室温まで冷却した
後この反応物に氷−水を加え、飽和K₂CO₃水溶液でアル
カリ性にした。この混合物をCH₂Cl₂25 mlで３回抽出
し、この抽出物を、塩水で洗浄し、溶媒を蒸発させた。
この残渣を5％エタノール／0.5％NH₄OH-CHCl₃を用い
て、放射状クロマトグラフィー溶出を行って精製し、3
−クロロ-3-(3-ペンチルオキシピラジニル)-1-アザビシ
クロ〔2.2.2〕オクタン1.27 gを得た。 NMR ppm (CDCl₃) 0.99 (3H, t), 1.35-1.8 (7H, m), 1.
9 (2H, m), 2.37 (1H,m), 2.6-2.82 (2H, m), 3.0 (1H,
t), 3.15 (2H, m), 3.6-4.1 (2H, m), 4.42(2H, t),
8.06 (2H, m) 。

【００６２】この塩化物1.05 g(0.0034 mol）及びカー
ボンに担持した10％Pd 0.4 gを、エタノール0.50 ml中
において、H₂60プサイで一時間水素化した。触媒を濾別
し、イソプロパノール性 HCl 25 mlを加え、溶媒を蒸発
させた。この残渣を酢酸エチルから再結晶化させ、化合
物(25)0.28gを得た。 mp 166-167℃ ； NMR ppm (CDCl₃) 0.95 (3H, t), 1.41
(4H, m), 1.57-1.9 (5H, m), 2.13 (2H, m), 2.45 (1
H, m), 3.12 (1H, m), 3.3-4.46 (3H, m), 3.55(1H,
m), 3.7 (1H, m), 4.3 (1H, q), 4.37 (2H, t), 8.03
(1H, d), 8.1(1H,d) ; 分子式 C₁₆H₂₅N₃O-HCl_, 計算値
C : 61.62 ; H : 8.40 ; N : 13.47 ％ ,測定値 C :
61.39 ; H : 8.07 ; N : 13.48 ％ 。

【００６３】3-(3-ブチルチオピラジニル)-1-アザビシ
クロ〔2.2.2〕オクタンヒドロクロリド(29) オイルに分散した60％NaHの試料１ gを、ヘキサンとと
もに２回磨砕し、THF300 mlに懸濁した。この混合物を
ブタンチオール5 mlで処理し、30分経過後、この混合物
を加熱し、45分間還流した。室温まで冷却した後、化合
物(7)1.5 ｇ（0.0063 mol）を加え、この反応物を加熱
し、１時間還流した。この混合物をブタンチオール100
mlで希釈し、かつこの反応物を加熱し、一晩還流した。
蒸発させることにより溶媒を除去し、残渣をH₂O 50 ml
に懸濁し、この混合物をCHCl₃25 mlで３回抽出し、抽出
物を塩水で洗浄し、かつ溶媒を蒸発させた。褐色の固体
残渣をエーテルから再結晶させ、3-(3-ブチルチオピラ
ジニル)-1-アザビシクロ−〔2.2.2〕オクタン-3-オール
(29a)1.25 ｇを得た。 NMR ppm (CDCl₃) 0.97 (3H, t), 1.19 (1H, t), 1.19
(1H, m), 1.35-1.57(4H, m), 1.7 (2H, m), 2.21 (1H,
m), 2.5-3.02 (6H, m), 3.2 (2H, m), 4.1 (1H, d), 4.
5 (1H, m), 8.17 (1H, d), 8.25 (1H, d) 。

【００６４】CH₂Cl₂100 mlに化合物(29a)1.2 g(0.0041
mol）を溶かした溶液を、０℃に冷却し、CH₂Cl₂10 mlに
塩化チオニル0.95 mlを溶かした溶液を滴下しながら加
えた。冷却を止め、１時間経過後、この反応物を加熱し
て45分間還流した。反応物を室温まで冷却した後、この
反応物を氷−水処理し、その溶液を1N NaOHでアルカリ
性にした。この混合物をCH₂Cl₂25 mlで３回抽出し、こ
の抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発さ
せることにより、褐色の液体を得た。この液体を5％エ
タノール−0.5％NH₄OH-CHCl₃、次いで10％エタノール１
％NH₄OH-CHCl₃を用いて、放射クロマトグラフィー溶出
を行って精製し、3-クロロ-3-(3-ブチルチオピラジニ
ル)-1-アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン(29b)1 gを得
た。 NMR ppm (CDCl₃) 0.99 (3H, t), 1.5 (3H, m), 1.7 (4
H, m), 2.38 (1H, m),2.7 (2H, m), 2.98 (1H, m), 3.0
5-3.4 (4H, m), 3.76 (1H,d), 4.19 (1H, d),8.18 (1H,
d), 8.3 (1H, d) 。

【００６５】化合物（29b)１ ｇ（0.0032 mol）及びカ
ーボンに担持した10％Pd 0.4 gを、エタノール0.50 ml
中において、H₂60プサイで一時間水素化した。触媒を除
去し、溶媒を蒸発させ、この残渣を水5 mlに懸濁し、こ
の混合物を飽和K₂CO₃水溶液でアルカリ性とした。この
混合物をCH₂Cl₂25 mlで３回抽出し、この抽出物を、乾
燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を、褐色の液体を得た。
残渣を5％エタノール0.5％NH₄OH-CHCl₃、次いで10％エ
タノール−1％NH₄OH-CHCl₃を用いて、放射クロマトグラ
フィー溶出を行って精製した。塩酸塩(29)を酢酸エチル
から結晶化し、凝集性の白色固体0.44 gを得た。 mp 193-194℃ ； NMR ppm (CDCl₃) 0.99 (3H, t), 1.5
(2H, m), 1.7 (4H, m), 2.15 (2H, m), 2.5 (1H, m),
2.23 (3H, m), 3.4 (3H, m), 3.64 (2H, m), 4.38 (1H,
q), 8.21 (1H, d), 8.31 (1H, d) ; 分子式 C₁₅H₂₃N₃O
-HCl、計算値C : 57.40 ; H : 7.71 ; N : 13.37 ％ 、
測定値 C : 57.14 ; H : 7.92 ; N:13.12 ％ 。

【００６６】3-ピラジニル-1-アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタンヒドロクロリド(30)及び3-(3-クロロピラジニル)
-1- アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンヒドロクロリド(31) 化合物(9)1.175g(0.0046 mol）及びカーボンに担持した
10％Pd 0.4 gを、エタノール0.50 ml中において、H₂60
プサイで一時間水素化した。触媒を除去し、溶媒を蒸発
させ、この残渣を水５ mlに懸濁し、この混合物を飽和K
₂CO₃水溶液でアルカリ性とした。この混合物をCH₂Cl₂25
mlで３回抽出し、この抽出物を、乾燥し、溶媒を蒸発
させた。残渣を10％エタノール1％NH₄OH-CHCl₃、次いで
12.5％エタノール−1.25％NH₄OH-CHCl₃を用いて、放射
クロマトグラフィー溶出を行って精製した。非極性成分
をイソプロパノールから、結晶化し、H₂O 0.25 molを含
む塩酸塩(31)0.12 gを得た。 mp 223℃ dec ; 化合物(31)の遊離塩基の NMR ppm (CDC
l₃) 1.3 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.81 (2H, m), 2.13
(1H, m), 2.74-3.28 (5H, m), 3.55 (1H, t),3.68 (1H,
q), 8.22 (1H, d), 8.48 (1H, d) ;分子式 C₁₁H₁₄N₃-H
Cl-0.25 H₂O,計算値 C : 49.91 ; H : 15.88 ; N : 5
0.05 ％ , 測定値 C : 50.05 ; H :5.69 ; N : 15.42
％ 。

【００６７】より極性の成分をイソプロパノールから、
結晶化し、H₂O 0.25 molを含む塩酸塩(30)0.23 gを得
た。 mp 208-209℃ dec ; 化合物(30)の遊離塩基の NMR ppm
(CDCl₃) 1.38 (1H, m), 1.57-1.88 (3H, m), 2.08 (1H,
m), 2.77-3.3 (6H, m), 3.55 (1H, q), 8.42(1H, d),
8.5 (1H, s), 8.56 (1H, d) ; 分子式 C₁₁H₁₅N₃-HCl-0.
25 H₂O、計算値： C : 57.38 : H : 7.22 ; N : 18.25
％ 、 測定値 C : 57.36 ; H : 7.09;N : 17.84 ％ 。

【００６８】3-(3-エトキシピラジニル)-1-アザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタンヒドロクロリド(37) ナトリウム0.75 g(0.0326 mol)及び無水エタノール75 m
lから調整したナトリウムエトキシドの溶液に、3-(3-ク
ロロピラジニル)-1-アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン-3-
オール(7)1.5 ｇ（0.00625 mol)を加え、この混合物を
加熱して1.5時間還流した。溶媒を蒸発させ、その残渣
を氷−水で処理し、その混合物をCH₂Cl₂25 mlで３回抽
出した。この抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥し、かつ溶
媒を蒸発させ、黄色の固体1.48 ｇを得た。CH₂Cl₂100 m
lにその固体を溶かした溶液を０℃に冷却し、CH₂Cl₂ 10
mlに塩化チオニル1.15 mlを溶かした溶液を滴下しなが
ら加えた。冷却を止め、45分間攪拌した後、加熱して45
分間還流した。室温まで冷却した後、この反応に氷−水
を加え、この溶液を5N NaOHアルカリ性にした。この混
合物を、CH₂Cl₂25 mlで３回抽出し、抽出分を塩水で洗
浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発させた。この残渣を5％
エタノール／0.5％NH₄OH/CHCl₃を用いて、放射状クロマ
トグラフィー溶出により精製し、淡黄色の液体0.68gを
得た。この液体0.68 gとカーボンに担持した10％Pd 0.2
5 gを、エタノール50 ml中において、H₂60プサイで一時
間水素化した。触媒を除去し、溶媒を蒸発させ、白色の
固体を得た。この固体を氷−水に溶かし、1N NaOH 3 ml
で処理した。この混合物をCH₂Cl₂25 mlで３回抽出し、
抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を10％エタノ
ール−1％NH₄OH-CHCl₃を用いて、放射クロマトグラフィ
ー溶出を行って精製し、その生成物を2-プロパノールか
ら結晶化して、塩酸塩(37)(0.23g,収率14％)に転換し
た。 mp 237℃ dec ; NMR ppm (CDCl₃) 1.39 (3H, t), 1.65
(2H, m), 2.0-2.23 (2H, m), 2.41 (1H, m), 3.16-3.5
8 (5H, m), 3.66-3.75 (1H, m), 4.18-4.28(1H, m), 4.
4 (2H, q), 8.0 (1H, d), 8.07 (1H, d) ; 分子式 C₁₃H
₁₉N₃O-HCl_,計算値 C : 57.38 ; H : 7.47 ; N : 15.58
％ ; 測定値 C : 57.96 ; H :7.60 ; N : 15.75 ％
。

【００６９】3-(3-プロピルオキシピラジニル)-1-アザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクタンヒドロクロリド(38) ナトリウム0.75 g(0.0326 mol)及び1-プロパノール75 m
lから調製したナトリウムプロポキシドの溶液に、化合
物(7)1.5 ｇ（0.00625 mol）を加え、この混合物を加熱
して２時間還流した。溶媒を蒸発させ、その残渣を氷−
水で処理し、その混合物をCH₂Cl₂25 mlで３回抽出し
た。この抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を
蒸発させ、白色の固体1.67 gを得た。CH₂Cl₂100 mlにそ
の固体を溶かした溶液を、０℃に冷却し、CH₂Cl₂5 mlに
塩化チオニル1.2 mlを溶かした溶液を滴下しながら加え
た。冷却を止め、45分間攪拌した後、加熱して45分間還
流した。室温まで冷却した後、この反応物に氷−水を加
え、この溶液を5N NaOHでアルカリ性にした。この混合
物を、CH₂Cl₂25 mlで３回抽出し、抽出物を塩水で洗浄
し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発させた。この残渣を、5％
エタノール／0.5％NH₄OH/CHCl₃を用いて、放射状クロマ
トグラフィー溶出により精製し、黄色の液体 1.29 gを
得た。この液体1.29 gとカーボンに担持した10％Pd 0.4
5 gを、エタノール50 ml中において、H₂60プサイで一時
間水素化した。触媒を除去し、溶媒を蒸発させ、白色の
固体を得た。この固体を氷−水に溶かし、1N NaOH 5 ml
で処理した。この混合物をCH₂Cl₂25 mlで３回抽出し、
抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を10％エタノ
ール−1％NH₄OH-CHCl₃を用いて、放射クロマトグラフィ
ー溶出を行って精製し、その生成物を2-プロパノールか
ら結晶化して、塩酸塩(38)（0.57 ｇ，収率32％)に転換
した。 mp 215-216℃ dec ; NMR ppm (CDCl₃) 1.05 (3H, t),
1.59-1.7 (2H, m), 1.8 (2H, m), 2.0-2.23 (2H, m),
2.42 (1H, m), 3.1-3.59 (5H, m), 3.65-3.75 (1H, m),
4.2-4.35 (4H, m), 8.0 (1H, d), 8.06 (1H, d) ; 分
子式 C₁₄H₂₁N₃C-HCl 計算値 C : 59.46 ; H : 7.49 ;
N : 14.86 ％ , 測定抽出物 C : 59.49;H : 7.67 ; N
: 14.83 ％ 。

【００７０】3-(3-ペンチルチオピラジニル)-1-アザビ
シクロ〔2.2.2〕オクタンヒドロクロリド(39) オイルに分散した60％NaHの試料１ｇを、ヘキサンとと
もに２回磨砕し、THF300 mlに懸濁した。この混合物を1
-ぺンタチオール5 mlで処理し、30分経過後、この混合
物を加熱し、30分間還流した。室温まで冷却した後、化
合物(7)1.6 ｇ（0.00625 mol)を加え、この反応物を加
熱し、２時間還流した。蒸発させることによりほとんど
の溶媒を反応混合物から除去し、残渣を冷却し、H₂O 30
mlを加えた。真空下で一晩放置した後、残渣を水で処理
し、CH₂Cl₂50 mlで３回抽出した。抽出物を乾燥し、溶
媒を蒸発させて、僅かに黄色い固体1.99 ｇを得た。CH₂
Cl₂100 mlにその固体1.5 gを溶かした溶液を、０℃に冷
却し、CH₂Cl₂10 mlに塩化チオニル1.15 mlを溶かした溶
液を滴下しながら加えた。冷却を止め、１時間経過後、
反応物を加熱して１時間還流した。この反応物を氷−水
で処理し、この混合物を5N NaOHでアルカリ性にした。
この混合物を、CH₂Cl₂50 mlで３回抽出し、抽出物を塩
水で洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発させた。この残渣
を、5％エタノール／0.5％NH₄OH/CHCl₃を用いて、放射
状クロマトグラフィー溶出により生成し、僅かに黄色の
液体1.26 ｇを得た。この液体1.26 gカーボンに担持し
た10％Pd0.4gをエタノール0.50 ml中において、H₂60プ
サイで一時間水素化した。触媒を除去し、溶媒を蒸発さ
せ、残渣を氷−水に溶かし、1N NaOH 4 mlで処理した。
この混合物をCH₂Cl₂25 mlで３回抽出し、抽出物を乾燥
し、溶媒を蒸発させた。残渣を 10％エタノール−1％NH
₄OH-CHCl₃を用いて、放射クロマトグラフィー溶出を行
って精製し、その生成物を酢酸エチルから結晶化して、
塩酸塩(39)（0.5 ｇ，収率30％)に転換した。 mp 219-220℃ dec ; NMR ppm (CDCl₃) 0.9 (3H, t),
1.4 (4H, m), 1.70 (4H, m), 2.05-2.3 (2H, m), 2.5
(1H, m), 3.1-3.3 (3H, m), 3.32-3.47 (3H, m),3.75-
3.9 (2H, m), 4.22-4.35 (1H, m), 8.19 (1H, d), 8.29
(1H, d) ; 分子式 C₁₆H₂₅N₃O-HCl 計算値 C : 58.61
; H : 7.99 ; N : 12.81 ％ ,測定値 C: 58.57 ; H :
8.24 ; N : 12.58 ％。

【００７１】3-(3-ヘキシルチオピラジニル)-1-アザビ
シクロ〔2.2.2〕オクタンヒドロクロリド(40) オイルに分散した60％NaHの試料１ gを、ヘキサンとと
もに２回磨砕し、THF 300 mlに懸濁した。この混合物を
1-ヘキサンチオール5 mlで処理し、30分経過後、この混
合物を加熱し、30分間還流した。室温まで冷却した後、
化合物(7)1.5 g(0.0067 mol)を加え、この反応物を加熱
し、２時間還流した。蒸発させることによりほとんどの
溶媒を反応混合物から除去し、残渣を冷却し、水30 ml
を加えた。真空下で一晩放置した後、残渣を水で処理
し、CHCl₃50 mlで３回抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒
を蒸発させて、僅かに黄色い固体1.98 gを得た。CH₂Cl₂
100mlにその固体1.5 gを溶かした溶液を、０℃に冷却
し、CH₂Cl₂10ml に塩化チオニル1.15 mlを溶かした溶液
を滴下しながら加えた。冷却を止め、１時間経過後、反
応物を加熱して１時間還流した。この反応物を氷−水で
処理し、この混合物を5N NaOHでアルカリ性にした。こ
の混合物を、CH₂Cl₂50 mlで３回抽出し、抽出物を塩水
で洗浄し、乾燥し、かつ溶媒を蒸発させた。この残渣を
５％エタノール／0.5％NH₄OH/CHCl₃を用いて、放射状ク
ロマトグラフィー溶出により精製し、僅かに黄色の液体
1.265 gを得た。この液体1.2 gとカーボンに担持した1
0％Pd 0.35 gを、エタノール0.50 ml中において、H₂60
プサイで一時間水素化した。触媒を除去し、溶媒を蒸発
させ、灰色の固体を得た。その固体を氷−水に溶かし、
1NNaOH 4 mlで処理した。この混合物をCH₂Cl₂25 mlで３
回抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を
10％エタノール−1％NH₄OH-CHCl₃を用いて、放射クロマ
トグラフィー溶出を行って精製し、その生成物を酢酸エ
チルから結晶化して、塩酸塩(40)（0.65ｇ，収率 40
％）に転換した。 mp 181-183℃ dec ; NMR ppm (CDCl₃) 0.9 (3H, t),
1.3 (4H, m), 1.45 (2H, m), 1.70 (4H, m), 2.05-2.25
(2H, m), 2.5 (1H, m), 3.1-3.3 (3H, m), 3.3-3.5 (3
H, m), 3.55-3.7 (2H, m), 4.2-4.3 (1H, m), 8.19 (1
H, d), 8.29(1H, d);分子式 C₁₇H₂₇N₃O-HCl, 計算値 C
: 59.71 ; H : 8.25 ; N : 12.29％, 測定値 C : 59.4
3 ; H : 8.47 ; N : 12.18 ％ 。

【００７２】実施例３3-(3-クロロピラジニル)-1-アザビシクロ〔 2.2.1〕ヘプ
タン-3-オール(26) 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン7.2 mlを、乾燥THF300
mlに溶かした溶液を−５℃に冷やし、その間にヘキサ
ンに溶かした1.6 Mブチルリチウム(0.04 mmol)25 mlを
滴下して加えた。この反応物を10分間攪拌し、次いで−
77℃に冷却し、THF 7 mlに溶かした2-クロロピラジンの
溶液３ mlをこの反応物に滴下して加えた。15分間経過
後、THF 10 ml に溶かした1-アザビシクロ〔2.2.１〕ヘ
プタン-3-オン（0.0396 mol)4.4 gを滴下して加えた
後、反応物を１時間攪拌した。続いて、濃HCl 8 mlとエ
タノール4 mlの溶液を加え、冷却を止めた。温度が−10
℃になったところで、水100 mlを加え、有機物を蒸発さ
せ、5N NaOH 11 mlで処理した。溶媒を減らして容量を
少なくし（ca.50 ml)、この混合物を氷−水で冷やし、
固体を濾過して集めた。水性画分をCHCl₃50 mlで３回抽
出し、抽出物を固体の濾過物に加え、混合物の総容量を
追加のCHCl₃を用いて500 mlにした。この混合物を加熱
して、沸騰させ、乾燥、濾過し、溶媒を蒸発させ、褐色
の固体を得た。固体をイソプロパノールから再結晶さ
せ、黄褐色の結晶(26)4.1 gを得た。 mp 220℃ dec ; NMR ppm (CDCl₃) 1.55-1.9 (2H, m),
2.27 (1H, m), 2.42-2.58 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.9
5 (1H, m), 3.5 (1H, d), 3.6 (1H, d), 8.3 (1H, d),
8.42 (1H, d) ; 分子式 C₁₀H₁₂ClN₃O，計算値 C : 53.
22 ; H : 5.36;N : 18.62 ％, 測定値 C : 53.10 ; H
: 5.20 ; N : 18.41 ％ 。

【００７３】エンド-3-(3-ヘキシルオキシピラジニル)-
1-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンヒドロクロリドヘミ
ハイドレート(27) 化合物(26)4.8 g(0.021 mol)とNa 1.5 g(0.065 mol)と
反応させたヘキサノール 125 mlの混合物を、80℃に45
分間加熱した。この反応物を室温に冷やし、1NHCl 100
mlを加え、ヘキサノールを水と共沸させて除去した。残
渣を1N Na OHでアルカリ性にし、CH₂Cl₂50 mlで３回抽
出した。この抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥し、かつ溶
媒を蒸発させ、暗色の固体を得た。この固体をエーテル
から再結晶させ、凝集した黄色の固体として、3-(3-ヘ
キシルオキシピラジニル)-1-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘ
プタン-3-オール(26a)3.83 gを得た。 NMR ppm (CDCl₃) 0.9 (3H, t), 1.25-1.65 (7H, m), 1.
85 (2H, m), 2.25-3.07(6H, m), 3.1 (1H, d), 3.75 (2
H, d), 4.45 (2H, t), 8.01 (1H, d), 8.07 (1H, d) 。

【００７４】CH₂Cl₂75 mlに溶かした化合物（26a) 1.5
g(0.0052 mol)０℃に冷却しながら、CH₂Cl₂10 mlに溶か
した塩化チオニル1.1 mlを滴下して加えた。冷却を止
め、1.5 時間経過後、反応物を加熱し、45分間還流し
た。反応物を室温まで冷やし、水を加え、この反応物を
飽和K₂CO₃水溶液でアルカリ性にした。この混合物をCH₂
Cl₂25 mlで３回抽出し、この抽出物を、塩水で洗浄し、
乾燥し、かつ溶媒を蒸発させ、黄色の油状物を得た。こ
の残渣を、2.5％エタノール−0.25％NH₄OH-CHCl₃を用い
て放射状クロマトグラフィー溶出を行って、桃色の液体
として、3-クロロ-3-(3-ヘキシルオキシピラジニル)-1-
アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（26b)1.2gを得た。 NMR ppm (CDCl₃) 0.9 (3H, t), 1.25-1.95 (10H, m),
2.25-3.9 (7H, m), 4.4 (2H, t), 8.0-8.1 (2H, m) 。

【００７５】化合物（26b)1.2 g（0.0039 mol)とカーボ
ンに担持した10％Pd 0.5 gを、エタノール 0.50 ml中に
おいて、H₂60プサイで一時間水素化した。触媒を除去
し、溶媒を蒸発させ、残渣を水で分散させ、この混合物
を飽和K₂CO₃水溶液でアルカリ性にした。この混合物をC
H₂Cl₂25 mlで３回抽出し、抽出物を、乾燥し、かつ溶媒
を蒸発させた。T1c は２個の主要なスポットを示す（10
％エタノール−1％NH₄OH-CHCl₃)。２種の非極性成分は
よく分離しなかった。より極性の成分をイソプロパノー
ル中でHClで処理し、完全に蒸発させた。残渣をエーテ
ルから再結晶させて、僅かに吸湿性の無色の結晶として
化合物（27)0.15ｇを得た。 mp 117-118℃ ； NMR ppm (CDCl₃) 0.9 (3H, t), 1.25-
1.55 (8H, m), 1.85 (3H, m), 3.2-3.75 (6H, m), 4.05
(2H, m), 4.38 (2H, m), 8.05 (1H, d), 8.08(1H, d)
; 分子式 C₁₆H₂₅N₃O-HCl-0.5 H₂O、計算値 C : 59.
89 ; H : 8.48;N : 13.10 ％ , 測定値 C : 59.83 ; H
: 8.31 ; N : 12.95 ％ 。

【００７６】エクソ-3-(3-ヘキシルオキソピラジニル)-
1-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンヒドロクロリド（28) 化合物（27)(0.0013 mol)とNa 0.2 g(0.0087 mol）と反
応させたヘキサノール125 mlの混合物0.35 gを、120℃
で一晩加熱した。この反応物を室温に冷やし、1N HCl 2
0 mlを加え、ヘキサノールを水と共沸させて除去した。
残渣を 1N NaOHでアルカリ性にし、その混合物をCH₂Cl₂
25 mlで３回抽出した。この抽出物を、乾燥し、蒸発さ
せ、黄色の液体0.33 gを得た。T1c は２種成分混合物
が、非極性成分において極めて豊富化したことを示して
いる（10％エタノール−1％NH₄OH-CHCl₃)。5％エタノー
ル−0.5％NH₄OH-CHCl₃を用いて、放射状クロマトグラフ
ィー溶出を行って精製することにより、黄褐色の液体0.
2 gが得られた。酢酸エチルから結晶化することにより
塩酸塩（28)0.15 gが得られた。 p 153-154℃ ； NMR ppm (CDCl₃) 0.95 (3H, t), 1.25-
1.55 (7H, m), 1.82(2H, m), 1.98 (1H, m), 3.05 (1H,
d), 3.15 (1H, d), 3.2-3.7 (7H, m),4.22(1H, m), 4.
35 (2H, t), 8.05 (2H, m) ;分子式 C₁₆H₂₅N₃O-HCl、計
算値 C : 61.62 ; H : 8.40 ; N : 13.47 ％, 測定値
C : 61.37 ; H : 8.31 ; N:13.68 ％。

【００７７】化合物(1)及び(7)の製造において使用され
た2-クロロ-3-リチオピラジンの調製方法に関する文献
は、Turck, A., Mojovic, L., Queguiner, G. Synthesi
s 1988, 881 である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 471/08 Ｃ０７Ｄ 471/08

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記群から選ばれた式Ｉの化合物又は該
   化合物と医薬として許容し得る酸との塩： 【化１】 式中、Ｒはメチルであり、Ｒ¹は、ピラジニル部分の第
   ３位にあって、ハロゲン、Ｓ−Ｒ²又はＯ−Ｒ²（Ｒ
   ²は、非置換又は１以上のハロゲン原子で置換してい
   る、直鎖又は分枝Ｃ_1-15−アルキル、又はＲ³−Ｏ−Ｒ⁴
   （Ｒ³は直鎖又は分枝Ｃ_1-15−アルキレンであり及びＲ⁴
   は直鎖又は分枝Ｃ_1-15−アルキルであり））、 【化２】
2. 【請求項２】 下記から選ばれる請求の範囲第１項記載
   の化合物、又は該化合物と医薬として許容し得る酸との
   塩：3-[2-(3-メトキシピラジン)イル]-1,2,5,6-テトラ
   ヒドロ-1-メチルピリジン；3-[2-(3-ブチルオキシピラ
   ジン)イル]-1,2,5,6-テトラヒドロ-1-メチルピリジン；
   3-[2-(3-ヘキシルオキシピラジン)イル]-1,2,5,6-テト
   ラヒドロ-1-メチルピリジン；3-[2-(3-(2-メトキシエト
   キシ)ピラジン)イル]-1,2,5,6-テトラヒドロ-1-メチル
   ピリジン；3-[2-(3-クロロピラジン)イル]-1,2,5,6-テ
   トラヒドロ-1-メチルピリジン；3-[2-(3-クロロピラジ
   ン)イル]-1-アザビシクロ［2.2.2］オクト-2-エン；3-
   [2-(3-メトキシピラジン)イル]-1-アザビシクロ［2.2.
   2］オクト-2-エン；3-[2-(3-メトキシピラジン)イル]-1
   -アザビシクロ［2.2.2］オクタン；3-[2-(3-ヘキシルオ
   キシピラジン)イル]-1-アザビシクロ［2.2.2］オクト-2
   -エン；3-[2-(3-ヘキシルオキシピラジン)イル]-1-アザ
   ビシクロ［2.2.2］オクタン；3-[2-(3-ヘプチルオキシ
   ピラジン)イル]-1-アザビシクロ［2.2.2］オクタン；3-
   [2-(3-ヘプチルオキシピラジン)イル]-1,2,5,6-テトラ
   ヒドロ-1-メチルピリジン；3-[2-(3-ブチルオキシピラ
   ジン)イル]-1-アザビシクロ［2.2.2］オクト-2-エン；3
   -[2-(3-ブチルオキシピラジン)イル]-1-アザビシクロ
   ［2.2.2］オクタン；3-[2-(3-(3,3,4,4,5,5,6,6,6)ノナ
   フルオロヘキシルオキシピラジン)イル]-1-アザビシク
   ロ［2.2.2］オクト-2-エン；3-[2-(3-ペンチルオキシピ
   ラジン)イル]-1-アザビシクロ［2.2.2］オクタン；エン
   ド-3-[2-(3-ヘキシルオキシピラジン)イル]-1-アザビシ
   クロ[2.2.1]へプタン；エクソ-3-[2-(3-ヘキシルオキシ
   ピラジン)イル]-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；3-[2
   -(3-ブチルチオピラジン)イル]-1-アザビシクロ［2.2.
   2］オクタン；3-[2-(3-クロロピラジン)イル]-1-アザビ
   シクロ［2.2.2］オクタン；3-[2-(3-エトキシピラジン)
   イル]-1,2,5,6-テトラヒドロ-1-メチルピリジン；3-[2-
   (3-プロピルオキシピラジン)イル]-1,2,5,6-テトラヒド
   ロ-1-メチルピリジン；3-[2-(3-ペンチルオキシピラジ
   ン)イル]-1,2,5,6-テトラヒドロ-1-メチルピリジン；3-
   [2-(3-ヘキシルチオピラジン)イル]-1,2,5,6-テトラヒ
   ドロ-1-メチルピリジン；3-[2-(3-ペンチルチオピラジ
   ン)イル]-1,2,5,6-テトラヒドロ-1-メチルピリジン；3-
   [2-(3-エトキシピラジン)イル]-1-アザビシクロ［2.2.
   2］オクタン；3-[2-(3-プロピルオキシピラジン)イル]-
   1-アザビシクロ［2.2.2］オクタン；3-[2-(3-ペンチル
   チオピラジン)イル]-1-アザビシクロ［2.2.2］オクタ
   ン；3-[2-(3-ヘキシルチオピラジン)イル]-1-アザビシ
   クロ［2.2.2］オクタン。
3. 【請求項３】 下記群から選ばれた式IIの化合物と反応
   性誘導体とを反応させて、下記群から選ばれた式Ｉの化
   合物を生成することを含む、請求の範囲第１項又は第２
   項記載の化合物の製造法。 【化３】
4. 【請求項４】 請求の範囲第１項又は第２項の化合物又
   はそれらの医薬として許容し得る塩を含む、哺乳類の脳
   の認識機能改善用医薬組成物。
5. 【請求項５】 請求の範囲第１項又は第２項の化合物又
   はそれらの医薬として許容し得る塩を含むアルツハイマ
   ー症治療用組成物。