PT96410B - Processo de preparacao de tri-iodo-isoftalamidas - Google Patents

Description

PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE TRI-IODO-ISOFTALAMIDAS mula (I):

na qual R ê escolhido entre os 1,3-di-hidroxi-2-propilo.

grupos 2,3-di-hidroxipropilo e

Estes compostos são usados como produtos de contraste na obtenção de imagens por raios X.

referido processo consiste em se fazer reagir um composto da fórmula (II):

i coei

I (II)

em que R' designa um grupo -CI-KCH^OH^, no qual os grupos hidroxi estão protegidos com, por exemplo, l-(N-metilamino)-propano-2,3-diol, seguido de eliminação, dos grupos protectores do grupo R¹.

presente invento diz respeito a compostos usados nos produtos de contraste para a radiografia.

Usam-se desde há muito tempo como produtos de contraste compostos iodobenzênicos apresentando sobre o núcleo benzênico vários átomos de iodo, em geral 3 átomos de iodo por núcleo benzênico, e vários outros substituintes. Estes outros substituintes são grupos farmacolôgicamente aceitáveis que permitem a administração dos compostos no homem e nos animais. Estes substituintes são de um modo geral escolhidos, por um lado, para conferir aos compostos uma hidrosolubi1 idade suficiente com vista à administração destes compostos em solução aquosa e, por outro lado, para conferir a estes compostos uma tolerância suficiente para o organismo humano.

Para este efeito, propuseram-se estruturas não-iónicas, quer dizer os derivados iodobenzênicos possuindo os substituintes não-iónicos.

Deste modo, na patente FR-A-2 053 037, propuseram-se os compostos carbamoil iodobenzênicos contendo no total pelo menos um grupo N-hidroxi alcoilo e pelo menos dois grupos hidroxi.

Um composto que ilustra esta classe ê a metrizamida que se verifica ser contudo de uma estabilida de limitada.

No pedido da patente europeia

401 509.8 propuseram-se os compostos não-iónicos que são bem tolerados pelo organismo humano e que apresentam uma boa estabilidade em solução aquosa.

Estes compostos correspondem à fórmula:

na qual

Rj representa um grupo de fórmula

- N - CO -R₅ I ^R6 em que Rg representa um grupo alquilo um grupo hidroxi alquilo Cou um grupo polihidroxialquilo C|-C^_s e Rg representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo CpC^, um grupo hidroxialqui lo Cj-C^ ou um grupo pol ihidroxiaj^ quilo ou um grupo de fórmula

- CO - N - R₇ em que R? representa um grupo hidroxialquilo Cj-C₄ ou um grupo polihidroxialqui lo C^-C^ e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo

Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxialquilo Cj-C^ ou um grupo polihidroxialquilo C^-C^,

R₃ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo

R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-C^, um grupo hidroxialquilo Cj-C₄ ou um grupo polihidroxialquilo

presente invento visa fornecer novos compostos pertencendo à família dos compostos de fórmula I, que se caracterizam quer por uma boa estabilidade quer por uma boa solubilidade em meio aquoso.

Os compostos segundo 0 invento correspondem à seguinte fórmula geral:

con —r<

(I) na qual R representa 0 grupo 2,3-di-hidroxipropilo ou 0 grupo 1,3-di-hidroxi-2-propilo.

Um dos compostos segundo o invento ê o 5-/3-hidroxi-2-(hidroximeti1)-propionamido7-N,N'-dimetil-N,N^l-bis-(2,3-di-hidroxipropi1)-2,4,6-tri-iodoisoftalamida, quer dizer o composto de fórmula

CH

CON l/T\

OH OH

I

/~V“\ 'CON OH OH (A)

CH outro composto segundo o invento ê o 5-/”3- hidroxi - 2- (hidroximeti 1-propionamidoj -N,N'-dimetii-N_JN^l-bis~(l,3-di-hidroxi-2-propil)-2,4,6-tri-iodoisoftalamida correspondendo à fórmula a seguir:

(B)

I

Estas fórmulas cobrem não sómente os racémicos mas igualmente o conjunto dos estereisómeros associados â presença do carbono assimétrico e ao impedimento de rotação de algumas ligações devido à obstrução estêrica dada pelos ãtomos de iodo.

De modo inesperado, o composto de fórmula A caracteriza-se por uma melhor solubilidade em meio aquoso que o composto do exemplo 1 do pedido da patente europeia citada anteriormente, a sab®r o 5-/3-hidroxi-2-(hidroximeti 1)-N-(2,3-di-hidroxipropil )propionamido_7-N¹ -N' ¹ - bis-(2-hidroxi-eti1)-2,4,6-tri-iodo-isoftalamida.

Além disso, os compostos segundo o inven to apresentam, em relação ao composto do exemplo 1 do pedido da patente citado anteriormente, a vantagem de ser mais facilmente acessível na medida em que eles não necessitam do estado de N-alquilação final que põe os problemas de purificação ao nível industrial.

Os compostos segundo o invento podem ser obtidos segundo um processo que consiste em:

a) fazer reagir um dicloreto de ácido de fórmula:

j coei

I (II)

-9em que R¹ designa um grupo -CH-(CH₂0H)₂ em qúe os grupos hidroxi estão protegidos, com uma amina escolhida entre o l-(N-metilamino)propano-2,3-diol e o 2-(N-metilamino)propano-l,3-diol, de modo a obter um composto de fórmula

(III) e b) eliminar os grupos protectores do grupo R'.

Os compostos de fórmula II estão descritos na FR-A-2 632 304.

presente invento tem igualmente por objectivo os produtos de contraste que compreendem pelo menos os compostos segundo o invento.

Estes produtos de contraste são usados no homem e nos animais com fins radiolôgicos.

A forma farmacêutica preferida dos produtos de contraste segundo o invento é constituida por soluções aquosas do composto.

As soluções aquosas contêm geralmente um total de 5 a 100 g do composto segundo o invento para 100 ml e a quantidade injectãvel de tais soluções pode geral-10-

mente variar de 1 a 1000 ml.

As soluções aquosas dos compostos segun do o invento podem igualmente conter alguns aditivos como:

- cloreto de sódio em concentrações compreendidas entre 0,1 e 10 mM.

- EDTA dissôdico em concentrações compreendidas entre 0,1 e 2 mM.

- citrato de sódio em concentrações compreendidas entre 0,1 e 10 mM

- heparina em doses compreendidas entre 10 e 100 unidades para 100 ml de solução.

Estas composições podem ser administrai das por todas as vias clãssicamente usadas para os produtos de contraste não iónicos iodados. Deste modo elas podem ser administradas por via enteral ou parenteral (via intravenosa, intraarterial, opacificação das cavidades) e em especial no espaço sub-aracnoideu.

Dar-se-â a seguir um exemplo da composição segundo o presente invento.

-11Compos ição ' —

Composto A segundo o invento 65 g

Agua para a preparação injectável QBP lOOml

Os seguintes exemplos ilustram a preparação dos compostos segundo o invento.

Exemplo 1

Preparação do 5/^3 - h i d rox i - 2-(hidroximeti 1 )-propionamido7-N-N¹-dimeti1-N.N¹-bis-(2,3-di-hidroxipropil)-2,4,6-tri-iodoisoftalamida.

a) Preparação da /2-isopropil-l,3-dioxano-5-carboxamido_J?-N,N^l-climetil-N,N'^l-bis-(2,3-di-hidroxipropil)-2,4,6-tri-iodoisoftalamida.

Põe-se 74 g (98 mmoles) de dicloreto de 5-/2-iso-propi 1-1,3-d ioxano-5-carboxamido_7-2,4,6-tr i-iodoisoftaloilo em suspensão em 300 ml de isopropanol contendo 41 ml (294 mmoles) de trietilamina. Adiciona-se gota a gota 31 g (295 mmoles) de N-metil-aminopropano-2,3-diol. A agitação ê mantida 12 h â temperatura ambiente. 0 hidrocloreto de trietilamina ê eliminado por filtração.

filtrado ê evaporado a seco, retomado com ãgua e eluido sobre resina OH IRA 67.

Após evaporação, o produto ê purificado por passagem sobre silica silanisada (Kieselgel 60 Merck) com água como eluente.

-12Apôs evaporação a seco/ récolhe-se 60 g de pó branco com um rendimento de 68,5%.

Dosagem de iodo Pureza HPLC

96,4%

97% Hypersil CB 25 cm 5 pm NaH₂P0₄ 0,01 M 60 Metanol 40

CCM Si0₂, Rf 0,12 0,25

0,30 0,36

Eluente CHC1₃ 55, MeOH 30, NH₃H₂0 10 RMN (DMSO) H 200 MHz

0,9 ppm (dupleto) CH^ (6H); 2,6 ppm (singleto) N-CHg (3H); 3 ppm (singleto) N-CH₃(3H); 3,3 ppm (multipleto) N-CH₂ e CH (5H); 3,5-3,9 ppm (massiço) CH₂ e CH (8H); 4,3 ppm (quadrupleto) CH (3H); 4,6 ppm (tripleto) OH (2H) ; 4,7 ppm (dupleto) OH (2H); 10,2 ppm (massiço alargado) NH (IH).

b) Preparação do 5-/3~hidroxi-2-hidroximetil )-propionamidoj-N ,N¹ -d i meti 1-N,N¹ -bis-(2,3-di-hidroxipropi 1)-2,4,6-tr i-iodoisoftalamida.

Dissolvem-se 45 g (50,6 mmole) do composto descrito em a) em 101 ml (10 eq) de ãcido clorídrico/ 5N. Mantêm-se a agitação 12 h â temperatura ambiente. A solução ê filtrada e evaporada a seco. 0 sólido obtido ê retomado em 100 cm de êter etílico depois filtrado e eluido sobre silica silanizada (Kieselgel 60 Merck) com água. Recolhe-se, após evaporação a seco, 38 g de pó branco.

Rendimento = 90%

Dosagem de iodo = 98,3%

Pureza HPLC	98% Hypersil C8 25 cm	5/J
	NaH2P04 0,01 M	95
	MeoH	5
CCM Si02 Rf	0,56
	0,63
	0,67
Eluente CHC1	355, MeOH 30, NH3,H2O	10
RMN (DMSO) H 200 MHz

2,7 ppm (massiço) CH (IH); 2,85 ppm(Singleto alargado) N-CHg(3H); 3,08 ppm(dupleto mal resolvido) N-CHg(3H); 3,10-3,35 ppm (multipleto) N-CH₂; 3,45 ppm (quadrupleto) CH^ (4H); 3,6-4 ppm (massiço) OH (6H); 9,9 ppm (massiço) NH (1H).

Exemplo 2

Preparação do 5-/'3-hidroxi-2-(hidroximeti 1-propionamidoJ-N,N¹-dimeti1-N,N'-bis-(1,3-di-hidroxi-2-propi 1) -2,4,6-tri-iodoisoftalamida)

a) Preparação do (2-isopropil-l,3-dioxano-6-carboxamido)-N,N¹-d imeti1-N,N'-bis-(l,3-di-hidroxi-2-propil)-2,4,6-tri- iodoisoftalamida.

1,46 g (13,9 mmole) de N-metil-aminopropano-1,3-diol(sintetizado segundo o pedido da patente europeia EP-A-025 083 depositada por EPROVA A.G.) são dissolvidos numa mistura composta por 20 cm³ de N-N-dimetilacetamida e 2 cm³

-14(14,4 mmole) de trietilamina. Adiciona-se em porções 3,5 g (4,65 mmole) de dicloreto de 5-(2-isopropil-l,3-dioxano-5-carboxamido)-2,4,6-tri-iodoisoftaloilo. A agitação ê mantida 3 horas a 30°C, depois de 12 horas à temperatura ambiente.0 hidrocloreto de trietilamina ê eliminado por filtração.

filtrado ê evaporado a seco, e o re_ 3 siduo e cristalizado numa mistura composta por 20 cm cfe iso3 propanol e 200 cm de éter etílico.

Apôs filtração e secagem, recolhe-se

3.6 g de pô branco com um rendimento de 87%.

CCM Si0₂ Rf 0,16 0,28

Eluente tolueno 60 - meti1-etilcetona 35 - ãcido fórmico 25.

RMN (DMSO) 200 MHz.

0,9 ppm (dupleto) CHg (6H); 1,7 ppm (massiço) CH (IH);

2.7 ppm (singleto) N-CHg(3H) isómero Z; 2,99 ppm (singleto) N-CHg (3H) isómero E; 3,4-4 ppm (multipleto) CH, CH₂(15 H); 4,8 ppm (massiço) CH₂0H (4H); 10,2 ppm (massiço) NH (IH).

b) Preparação do 5-£3-hidroxi-2-(hidroximetil)propionamido7-N,N^l-diietil-N,N'-bis(l,3-di-hidroxi-2-propil)-2,4,6-tri-iodoisoftalamida.

g (3,4 mmole) do composto descrito em a) são dissolvidos em 10 cm (15 eq) de ácido clorídrico 5N. A agitação ê mantida 3 horas a 45°C, depois 12 horas â temperatura ambiente. A solução ê evaporada a seco. 0 residuo obtido ê retomado com 50 cm de éter etilico, filtrado, depois ê dissolvido em 50 cm³ de ãgua, antes de ser eluido

sobre resina H ⁺ (IRN 77) e OH (IRA 68).

Recolhe-se apôs evaporação a seco

1.7 g de pô branco com um rendimento de 60,7%.

Pureza em iodo: 98,4%

CCM Si0₂ Rf : 0,26

0,33

0,45

Eluente butanol 50, ãgua 25, ãcido acético 11.

RMN (DMSO) *H 200 MHz.

2.7 ppm (singleto alargado) N-CH₃(3H), isômero Z; 3 ppm (singleto alargado -N-CH₃(3H), isômero E; 3,3-4,05 ppm(massiço mal resolvido) CH, CH₂0H (15H); 4,45 ppm (massiço mal resolvido) CH₂0H (6H); 9,8 ppm (massiço) NH (ÍH).

RMN (DMSO)¹³ C 200 MHz.

170,6 ppm (2C);172 ppm (IC); 149 ppm (C II I!

0

Ar

-C)

145 ppm (C_A1-NH); 100-98-90 ppm(C_Af-I); 61-57-52 ppm (C-H) ;59,1-59,9 ppm(CH₂-CH);32,8-30,1 ppm(CH₃-N).

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES l^â. - Processo para a preparação de um composto correspondendo â fórmula geral:

   □k

   1/

   CON

   Λ o

   (I)

   HO

   IIC) ~~V- CNH

   II α

   na qual R ê escolhido entre os grupos 2,3-di-hidroxipropilo e 1₅3-di-hidroxi-2-propilo, caracterizado por:

   a) se fazer reagir um dicloreto de ácido de fórmula:

   j coei (II)

   -17em que R¹ designa um grupo -CH-tCh^OH) em quê os grupos hidroxi estão protegidos, com uma amina escolhida entre o 1-(N-metilamino)-propano-2,3-diol e o 2-(N-metilamino)-propano-1,3-diol, de modo a obter-se um composto de fórmula (III)

   b) se eliminar os grupos protectores do grupo R'.
2. 2^â.- Processo para a preparação de um produto de contraste, caracterizado por se processar um composto de fórmula I, tal como definido na reivindicação 1, de modo a obter-se uma forma administrável.
3. 3⁵. - Processo segundo a reivindicação 2, caracterizado por se processar o composto de modo a obter-se uma solução aquosa.

   Lisboa, 3 de Janeiro de 1991

   Agente Oficial da Propriedade Industrial