PT95066B - Processo para a preparacao de novos acidos omega-fenilamino alcanoicos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de novos acidos omega-fenilamino alcanoicos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT95066B PT95066B PT95066A PT9506690A PT95066B PT 95066 B PT95066 B PT 95066B PT 95066 A PT95066 A PT 95066A PT 9506690 A PT9506690 A PT 9506690A PT 95066 B PT95066 B PT 95066B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- compounds
- radical
- formula
- carbon atoms
- formulas
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 45
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 6
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical class COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 claims description 3
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 20
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 20
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 11
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 11
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- LAOZHKKMOJSCKC-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-1,2,3,6,7,8,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCCCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LAOZHKKMOJSCKC-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 5
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 5
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- GRKXKNLRBZVLSN-UHFFFAOYSA-N methylamino acetate Chemical compound CNOC(C)=O GRKXKNLRBZVLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- 101150064205 ESR1 gene Proteins 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 230000000962 progestomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 2
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- HQVLJFIZCLTXAN-HKBOAZHASA-N (8S,13R,14S)-13-but-3-enyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C(C=C)C[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC3=CC(CCC3=C1CC2)=O HQVLJFIZCLTXAN-HKBOAZHASA-N 0.000 description 1
- DPYMYZUVYDCURI-LLHIWASSSA-N (8S,13S,14S)-13-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2CCCCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DPYMYZUVYDCURI-LLHIWASSSA-N 0.000 description 1
- GUHFLRTWNHWJBS-VLTGGNAYSA-N (8r,9s,10s,13s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1C1=CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 GUHFLRTWNHWJBS-VLTGGNAYSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 1,4$l^{2}-oxazinane Chemical compound C1COCC[N]1 CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033417 Glucocorticoid receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 101100119131 Mus musculus Esrra gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007295 breast benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- BDDWSAASCFBVBK-UHFFFAOYSA-N rhodium;triphenylphosphane Chemical compound [Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BDDWSAASCFBVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DESCRIÇÃO
A presente invenção tem como objectivo um pro-
na qual R^ representa um radical hidrocarboneto alifãtico conten do 1 a 8 átomos de carbono, R& e R^ iguais ou diferentes representam um ãtomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo 1 a • 4 ãtomos de carbono, R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um •
. radical alquilo contendo 1 a 12 átomos de carbono e eventualmen1
te substituído, n representa um dos valores de 1 a 6, Z representa um grupo carboxi livre ou salificado sob a forma de um sal de metal alcalino ou alcalino-terroso, de um sal de amónio ou de um sal de amina, X representa o resíduo de um ciclo penta gonal ou hexagonal eventualmente substituído e eventualmente portador de uma insaturação, e o traço ondulado na posição 13 significa que pode encontrar-se na posição alfa ou beta,
R^ representa de preferência um radical alquilo, linear ou ramificado, contendo 1 a 4 ãtomos de carbono como por exemplo o radical metilo, etilo, propilo, isopropilo ou butilo.
Preferem-se os compostos em que R^ se encontra na posição beta.
Quando R& e R^ representam um radical alquilo, trata-se de preferência de um radical metilo, mas R& ou R^ podem igualmente representar um radical etilo, propilo, isopropilo ou butilo.
Quando R2 representa um radical alquilo eventualmente substituído, trata-se de preferência do radical metilo, etilo ou propilo eventualmente substituído por um grupo dimetilamino ou dietilamino ou ainda por um radical pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo ou morfolino.
Quando Z representa um grupo carboxi salificado, trata-se de preferência do sal de sódio, de potássio, de cãl cio, de magnésio, de amónio ou de um sal de amina utilizado na fabricação de medicamentos, como por exemplo os sais de lisina, de arginina, de cisteína, de betaina, de carnitina, de meglumina de quinina, de sarcosina, de procaína, de histidina ou de N-metil glucamina.
A invenção tem sobretudo por objecto um processo para a preparação de compostos com a fórmula geral (I) como anteriormente definida e que obedecem ã fórmula (I1):
CH-CO~M
na qual M representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de sódio g principalmente de compostos com a Formula geral (I) na qual X representa um radical com a fórmula
/ na qual R ponteado gação, Y conserva a mesma significação anterior, em 16-17 significa a presença eventual de representa o radical 't? >· R5 C + R
n.
na qual n^ e o traço a uma dupla lirepresenta 1 ou 2, R(- representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo 1 a 8 átomos de carbono, um radical alcenilo ou aleinilo contendo de 2 a 8 átomos de carbono, um radical arilo contendo 6 a 14 átomos de carbono ou um radical aralquilo contendo 7 a 15 átomos de carbono, Rg idêntico ou diferente de Rg pode tomar um dos valores indicados para Rg e pode igualmente representar um radical hidroxilo, R^ e R^, idênticos ou diferentes repre sentam ou um átomo de hidrogénio, ou um radical escolhido no gru po formado pelos radicais OH, Oalc^, 0-C0-alC2 nos quais alc^ e alc2 representam um radical alquilo contendo 1 a 8 átomos de car
bono ou aralquilo contendo 7 a 15 átomos de carbono, ou um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo contendo 2 a 8 átomos de carbono e eventualmente substituído, ou um radical -C-CE^OH, ou um radical -COCí^OCOalCg na qual alc^ representa um radical alquilo contendo 1 a 8 átomos de carbono eventualmente substituido ou um radical aralquilo contendo 7 a 15 átomos de carbono, ou um radical CO-CO2H, ou um radical CO-CO-alc^ no qual alc^ representa um rgdical alquilo contendo 1 a 8 átomos de carbono, ou um radical -C=0, ou um radical -H=Õ^e5 no qual alc^ representa um radical alquilo contendo de 1 a 8 átomos de carbono ou um radical aralquilo contendo de 7 a 15 átomos de carbono ou um radical -C=N, ou Rg e em conjunto com o ãtomo de carbono a que estão ligados formam um radical:
CH,
I
HC-OZ,
I
C-Z2 no qual Z^ representa um ãtomo de hidrogénio, um radical alquilo ou um radical acilo contendo 1 a 8 ãtomos de carbono e Z2 representa um radical alquilo contendo 1 a 8 ãtomos de carbono, ou R^ e R^ formam em conjunto com o ãtomo a que estão ligados ou um radical
na qual U representa um radical bivalente -(CH2)n2 na qual n2 re presenta um inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4 ou um radical bivalente -CH=CH-(CH2)n^ no qual n^ representa um inteiro igual a 1 ou 2, ou um radical
Quando Rg e Rg representam um radical alquilo, trata-se de preferência do radical metilo ou etilo.
Quando Rg e Rg representam um radical alcenilo, trata-se de preferência de um radical vinilo, isopropenilo ou alilo.
Quando Rg e Rg representam um radical alcinilo, trata-se de preferência do radical etinilo ou propinilo.
Quando Rg e Rg representam um radical arilo ou aralquilo, trata-se de preferência de um radical fenilo ou benzilo.
Quando Rg e R4 representam um radical Oalc-L ou OCOalc2, alc^ e alc2 representam de preferência um radical metilo, etilo, n-propilo, butilo, pentilo, hexilo ou benzilo.
Quando Rg ou R^ representam um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo eventualmente substituido, trata-se de preferência de um grupo -C=C-W, -CH=CH-W ou -CH2 -CH2 -W em que W representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogêneo, um radical trialquilsililo contendo 3 a 12 átomos de carbono, um radical alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, linear ou ramificado ou um radical fenilo sendo os radicais alquilo e fenilo eventualmente substituídos.
alCg, alc^ e alCg representam de preferência um dos valores preferíveis de alc^ e alc2.
Muito preferivelmente, Y representa um radical metileno.
A invenção tem particularmente por objecto um processo para a preparação de compostos com a fórmula geral (I) como por exemplo a acima definida na qual o anel D do núcleo esteróide não contem insaturação, Rg e Rg representam um átomo de hidrogénio e n^ ê igual ale muito particularmente os que obedecem à fórmula (I1'):
çwwb»:·».
na qual M ê como anteriormente definido e R’’3 representa um radical hidroxi e nesse caso R1'^ representa um grupo -C,,.C-R^ no qual os traços a ponteado indicam a presença eventual de uma dupla ou tripla ligação e R? representa um ãtomo de hidrogénio, um átomo de halogêneo, um radical trimetilsililo ou um radical metilo eventualmente substituido por um ou mais átomos de halogêneo, um radical hidroxi ou um grupo alquiloxi, alquiltio ou alquilamino contendo 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino conten do 2 a 8 átomos de carbono, ou trialquilsililo contendo 3 a 12 átomos de carbono ou um radical 2-propinilo ou 2-propenilo, ou R’’3 e R’’^ representam em conjunto com o ãtomo a que estão ligados um radical
De entre os compostos preferidos obtidos de acordo com a presente invenção, podem preferir-se os compostos descritos nos exemplos e muito especialmente o sal de sódio do ácido / / 4-/ 17-beta- hidroxi -3-oxo - 17-alfa - (1-propinil) - estra - 4,9-dien - ll-beta-il_/metilamino_/acêtico.
processo para a preparação de compostos com a fórmula (I), que constitui o objecto da invenção, ê caracterizado por os produtos com a fórmula (ΙΙ&) e (11^) s
Η H
nas quais RlZ R2, R , e X são como anteriormente definidos,
tem a significação anteriormente indicada para X bem como os valores em que funções reactivas são protegidas e K representa uma função oxo protegida, são submetidos, na presença de uma base, â acção de um halogéneo-éster com a fórmula (III):
Hal-(CH^n-COOR? (III) na qual Hal representa um ãtomo de halogêneo, n tem a significação anterior e representa um radical alquilo contendo um a 4 ãtomos de carbono e eventualmente substituido com um ou mais radicais fenilo, para se obterem respectivamente os compostos com as fórmulas (IV ) e a <Ivb>
(CH2)n-COOR7
(IVb>
compostos com a fórmula (IV^) que se submetem a uma reacção de desidratação e desprotecção eventual das funções reactivas prote gidas para se obterem os compostos com a fórmula (IV ) e os compostos com a fórmula (IV^) que se submetem a um tratamento básico e em seguida, se desejado, ãcido para se obterem os compostos com a fórmula (I).
Num modo preferido de execução do processo, os compostos com as fórmulas (ΙΙ''&) e (II’1^)
| H | H | |
| | 0H c-R7 | ||
| H,C | u |
'·’ C£C-CH2-O-Ç^ αΐ j (Hb) nos quais representa um grupo oxo protegido sob a forma de um radical etilenodioxi ou de um acetal dimetílico, são submetidos à acção de bromoacetato de etilo na presença de uma base azotada para se obterem respectivamente os compostos com as fórmulas (IV 1 ) e (IV ' ) :
3. JO
e os compostos com as fórmulas (IV') e (IV ' ) , se desejado, são hidrogenados para sê obterem respectivamente, de acordo com o catalisador utilizado, os os compostos com as fórmulas (V1 ) e (Vb)
ou os compostos com a fórmula (VI' ' J
a.
e (vi,)
<VIb) <via compostos com as fórcompostos com as fórmulas (V1'^) e (VI1 que por tratamento ácido conduzem aos produtos com as fórmulas (V ' ) e (VI' ' ) :
compostos com as fórmulas (V' ) e (VI’' ), que se desejado, poc c dem reagir com cloreto de tosilo em piridina para se obterem res
compostos com as fórmulas (IV 1 ), (V* ), (V1 ), (VI' ' ), cl cl C cl (V ') , (Vd) e (VId) que se tratam com uma solução hidroalcoólica de soda cáustica e em seguida se desejado com ãcido clorídrico para se obterem os compostos com a fórmula (I'1).
A base azotada utilizada com o bromoacetato de etilo é de preferência a trietilamina.
A hidrogenação das triplas ligações para duplas ligações ê feita na presença de um catalisador como por exemplo hidróxido de paládio em sulfato de bário; a hidrogenação completa da ligação simples ê feita de preferência na presença de / cloro-tris(trifenilfosfina)rõdio_/,
Os compostos com a fórmula (III) utilizados para a realização do processo de preparação dos compostos com a fórmula (I) são alguns deles produtos comercializados; os outros podem ser preparados por processos conhecidos dos especialistas, como por exemplo o processo descrito em MOUREU, MURAT e TAMPIER comptes rendus de 1' Academie des Sciences, 172, p. 1268; Anales de Chimie / 9_/ 15, p. 233.
Os compostos com as fórmulas (II ) e (XI, ) são de uma maneira geral conhecidos; a sua preparação ê descrita nas patentes europeias 0 262 188, 0 097 572, 0 057 115 e nas patentes francesas 2 566 779 e 2 620 707.
Os compostos com a fórmula geral (I) possuem propriedades farmacológicas interessantes.
estudo dos compostos sobre os receptores hormonais têm permitido pôr em evidência actividades progestomimêticas ou antiprogestomimêtricas, andrógenas ou anti-andrógenas.
Os compostos obtidos de acordo com o processo do presente pedido de patente podem igualmente apresentar propriedades antiproliferativas, anti-glucocorticõides, anti-estrogêneas e/ou estrogêneas.
Estes compotos podem assim ser utilizados como medicamentos principalmente contra os efeitos secundários dos glucocorticóides; eles permitem lutar igualmente contra os problemas devidos a uma hipersecreção de glucocorticóides e notavelmente contra o envelhecimento em geral e mais particularmente contra a hipertensão, o glaucoma, ateroesclorose, a osteoporose, os diabetes, a obesidade assim como contra a depressão da imunidade e insónia.
Os compostos que possuem propriedades anti-progestomêticas podem ser utilizados'para a preparação contraceptivos originais ou como agentes da interrupção da gravidez.
Os compostos obtidos de acordo com este procedi mento, objecto do presente pedido de patente, podem também ser utilizados como indutores das regras nas senhoras e mais geralmente nos animais fêmeas de sangue quente.
Esses compostos são assim administrados durante os períodos em que a progesterona joga um papel essencialmente fisiolégico, o que quer dizer principalmente durante a fase luteal do ciclo, no momento da nidificação (ou implatação do embrião) e durante a gravidez. Um método de contrcepçao de acordo com a invenção consiste em se administrar à mulher pelo menos um dos produtos com a fórmula (I) durante 1 a 5 dias, preferivel mente no final do ciclo. Estes compostos são assim administrados preferencialmente por via oral ou vaginalmente, mas eles podem igualmente ser utilizados por via parentêrica.
Os compostos obtidos de acordo com este procedimento, objecto do presente pedido de patente, podem igualmente ser utilizados por via endonasal.
Estes compostos que possuem propriedades anti-progestomimêticas podem igualmente ser utilizados contra os desarranjos hormonais e, por vezes, eles podem apresentar um interesse no tratamento de tumores dependentes de hormonas.
A sua acção sobre as secreções de hipófise subs tituem os produtos utilizáveis na menopausa.
Estes compostos podem igualmente ser utilizados na sincronização do estro nos animais de criação, em particular nos bovinos e ovinos.
Estes produtos podem ser igualmente utilizados para controlar a fertilidade em animais tais como, por exemplo, cães e gatos.
Os compostos obtidos de acordo com este procedimento, objeto do presente pedido de patente, podem igualmente apresentar propriedades progestomiméticas e podem assim ser utilizados no tratamento das amenoreias, das dismenorreias e nas insuficiências luteais.
Estee compostos que apresentam propriedades anti-andrõgenas podem também ser utilizados no tratamento das hipertrofias e no cancro da próstata, da hiperandrogenia, da anemia, do hirsutismo e do acne. Eles podem igualmente ser utilizados na contracepção na mulher.
Finalmente os compostos obtidos de acordo cõm este procedimento, objecto do presente pedido de patente, que apresentam propriedades anti-proliferativas, anti-estrógeneas e/ou estrógeneas podem ser utilizados no tratamento dos carcinomas mamários e suas metãstases. Estas propriedades permitem que estes compostos sejam igualmente utilizados no tratamento de tumores benignos do seio.
As propriedades estrogêneas que podem igualmente apresentar os produtos acima referidos permitem que sejam igualmente utilizados no tratamento de problemas ligados â hipofoliculinia, por exemplo das amenorreias, das dismenorreias, os abortos repetidos, problemas pré-menstruais assim como no tratamento da menopausa.
Os compostos com a fórmula (I) assim eomo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ainda ser utiliza12
FAHEKM dos como medicamentos.
De entre os medicamentos de acordo com a presente invenção, podem citar-se particularmente os compostos com a formula (I) acima mencionados e mais particularmente os compostos com a fórmula (I') e (I11) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
De entre os medicamentos de acordo com a presente invenção, pode citar-se muito especialmente o sal de sódio / / 4-/ 17 betahidroxi-3-oxo-17-alfa-(1-propinil)-estra-4,9-dien -11-beta-il/fenil/metilamino/acêtico.
A posologia útil varia em função da infecção a tratar e da via de administração; ela pode variar por exemplo de 10 mg a 1 g por dia para um adulto, por via oral.
Os compostos obtidos de acordo com o processo objecto do presente pedido de patente e como anteriormente definidos podem ser utilizados para preparar composições farmacêuticas contendo, a título de princípio activo, pelo menos um dos produtos farmacêuticamente aceitáveis acima referidos.
Estes compostos são administrados por via diges tiva, parentêrica ou local. Eles podem ser receitados sob a forma de comprimidos simples ou drageifiçados, geleias, grânulos, supositórios, óvulos, pomadas, cremes, géis, os quais são preparados de acordo com os processos habituais.
ou os princípios activos podem ser incorporados com os excipientes habitualmente utilizados nestas composições farmacêuticas, tais como, por exemplo o talco, goma arábica lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquosos ou não aquosos, corpos gordos de origem animal ou vegetal, derivados parafínicos, os glicóis, diversos agentes molhantes, dispersantes, emulsionantes e conservantes.
Alêm disso, os compostos com a fórmula (I) em que Z representa um grupo carboxi salificado e mais particularmente os compostos com as fórmulas (I’) e (I1') em que M representa um átomo de sódio são muito solúveis na água, o que permite a sua utilização sob a forma de soluções bebíveis, nasais ou auriculares, colírios, aerossóis, soluções injectâveis IM ou IV ou cápsulas; a solubilidade do composto do exemplo 7 ê assim superior a 59 g por 100 ml de água.
procedimento da invenção permite a preparação de compostos intermediários novos, nomeadamente os compostos com as formulas (IV ) e (IV, ) tal como anteriormente defini3. D das.
Os exemplos e o estudo biológico seguintes ilustram a invenção sem contudo a limitarem.
Exemplo 1: Sal de sódio do ãcido / / 4-/ 17 beta-hidroxi-3-oxo-17 alfa-(1-propinil)-estra-4,9-dien-ll beta-il/fenil/metilamino/acetico.
Fase A: / / 4-/ 17 beta-hidroxi-3-oxo-17 alfa-(1-propinil)-estra -4,9-dien 11 beta-il/fenil/metilamino/acetato de etilo.
Dissolvem-se 1,66 g de 17 beta-hidroxi-11-/ 4-(metilamino)fenil/17 alfa-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona com 3 3
3,2 cm de trietilamina em 60 cm de benzeno; a solução aqueci3 da sob refluxo em azoto, sao adicionados 3,2 cm de bromoacetato de etilo. Após arrefecimento, o meio reaccional ê diluido com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, extrai-se a fase orgânica lavada com água, seca-se e em seguida destila-se. Cromatografa-se em sílica numa mistura de ciclohexano-acetato de etilo (1:1) e recolhem-se 2 g do produto que se recristaliza numa mistura de cloreto de metileno-êter isopropílico para se obterem 1,7 g do produto recolhido.
F = 110°C aproximadamente.
/“alfa/D = +120° (c = 1% em CHC13).
Rf = 0,36 / cromatografia em camada fina? suporte SiO2? eluente: mistura ciclohexano-acetato de etilo (1-1}_/.
Fase B: Sal de sódio do ãeido / / 4-/ 17 beta-hidroxi-3-oxo-17 alfa-(1-propinil)-estra-4,9-dien-ll beta-il/ feni1/metilamino/ acético.
São tratados 0,’5 g do éster preparado na fase anterior com 1 cm de soda cáustica normal em 10 cm de etanol absoluto â temperatura ambiente. Após 15 horas de repouso â temperatura ambiente, a solução ê evaporada sob pressão reduzida, o resíduo obtido ê dissolvido num mínimo de etanol a 50% em ãR gua e cromatografado em Lichrosorb KC 18 . Elui-se em primeiro lugar com metanol a 70% e em seguida com metanol a 50% em água.
Recolhem-se e separam-se 0,35 g do produto pa?etendido.
/ alfa_/ = +137° (c = 1M em EtOH).
Rf = 0,6 / cromatografia em camada fina; suporte Sílica KC 18 Whatman ; eluente: solução aquosa de metanol a 70%).
Exemplo 2: Sal de sódio do acido / / 4-/ 17 beta hidroxi 17 alfa-(3-hidroxi-l-propinil)-3-oxo-estra-4,9-dien-ll beta-il_/ fenil_/metilamino_/acético.
Fase A : / / 4-/ 3,3-/ 1,2-etanodi-ilbis-(oxi//-5 alfa, 17 beta dihidroxi-17 alfa-/ 3- (tetrahidro-2-pirraniloxi)-1-propinil) estr-9-en-ll beta-il_/-fenil_/-metilamino_/acetato de etilo.
Dissolvem-se 7,1 g de (etanodiil) acetal eiclíco de 5alfa, 17beta dihidroxi-llbeta-/ 4-(metilamino)fenil/17alfa-/ 3-(tetra-hidro 2-pirraniloxi)l-propinil/-estr-9-en-3-ona com 8 cm de trietilamina em 140 em de tetrahidrofurano; â solução sob refluxo ê adicionada durante 50 minutos uma solução
3 de 5 cm de bromoacetato de etilo em 25 em de tetrahidroíurano;
após agitação sob refluxo durante 3 horas, âdicionam-se novamen3 3 te 1 cm de trietilamina e em seguida 0,5 cm de bromoacetato de etilo e deixa-se o meio reaccional em refluxo durante 1 hora, após arrefecimento, deita-se numa solução aquosa de bicarbonato de sódio e extrai-se com acetato de etilo. A fase órgânica é lavada com ãgua, seca e evaporada a pressão reduzida; o resíduo obtido ê cromatografado em sílica eluindo com uma mistura de ciclohexano-acetato de etilo (1:1). Recolhem-se 5,6 g do produto pretendido.
Rf = 0,32 / cromatografia em camada fina; suporte Silica; eluente : mistura ciclohexano-acetato de etilo (1—!)__/.
Fase B: / / 4-/ 17beta-hidroxi-17alfa-(3-hidroxi-l-propinil)-3-•oxo-estra-4,9-dien-llbeta-il/-fenil/-metilamino/acetato de etilo.
Dissolvem-se 0,5 g do produto obtido na fase anterior em 5 cm de metanol com 5 cm de acido clorídrico 2 N e a solução assim obtida é deixada em repouso durante 2 horas ã temperatura ambiente e em seguida neutralizada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com cloreto de metile
no; lava-ee a fase orgânica com água, seca-se e evapora-se, Recolhe-se um produto que ê recristalizado em éter sulfúrico para se obterem 0,32 g do produto obtido.
F 110°-140°C.
/~alfa_7D = +109° (c = 1% em CHClg).
Rf = 0,53 / cromatografia em camada fina; suporte:
sílica ; eluente : acetato de etilo.
Fase C: Sal de sódio do ácido / / 4-/ 17beta-hidroxi-17alfa (3-hidroxi-l-propinil) -3-oxo-estra-4_í_9-dien-llbeta-il/-f enil/ metilamino_/acetico.
Dissolvem-se 0,32 g do produto preparado na fase anterior com 1,5 em de metanol e 0,55 cm de soda cáustica normal a 60°C em azoto. Após 80 minutos a esta temperatura, a mistura é arrefecida e em seguida cromatografada em Bondapack C 18 eluindo com misturas de metanol-água (25-75) e em seguida (30-70) . Recolhem-se 280 mg do produto pretendido.
/ alfa_/D = +133° (e = 1% em Et0H).
Exemplo 3 : Sal de sódio do ácido (Z) / / 4-/ 17beta hidroxi 17alfa (3-hidroxi 1-propenil) 3-oxo estra 4,9-dien llbeta-il/ fenil/metilamino/acetico.
Fase A : (Z) / / 4-/—3,3-/ 1,2-etanodiilbis (oxy)_/ 5alfa,
17beta dihidroxi 17alfa (3-(tetrahidro 2-pirraniloxi) 1-propenil _/ estr 9-en llbeta-il_/fenil_/metilamino_/acetato de etilo e o seu isómero (E).
Dissolvem-se 0,8 g do produto preparado na fase 3
A do exemplo 2 em 16 cm de acetato de etilo com 0,3 ml de piri3 dina; adicionam-se 12 cm de hidroxido de paladio em sulfato de bário a 10% à solução e submete-se esta mistura a uma hidrogenação durante 40 minutos (absorção de 27,1 cm de hidrogénio). Purga-se em azoto, retira-se o catalisador e evapora-se o filtrado. Obtêm-se o,8 g de uma mistura dos isómeros (E) e (Z) que se separam por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de ciclohexano de acetato de etilo (1-1). Recolhem-se assim 0,655 g do isómero (Z) e 0,065 g do isómero (Ε).
Fase B : (Z) / / 4-/ 17beta hidroxi 17alfa (3-hidroxi 1-propenil ) 3-oxo estra 4,9-dien llbeta-il/ fenil_/ metilamino_/ acetato
de etilo.
Dissolvem-se 6,3 g do produto (isómero (Z)) preparado na fase anterior em 60 cm de etanol; adicionam-se em seguida 60 cm de ãcido clorídrico 2 N, deixa-se a solução em repouso â temperatura ambiente durante 5 horas, e em seguida deita-se muito lentamente numa solução aquosa de bicarbonato de sódio e extrai-se com cloreto de metileno. A fase orgânica ê lavada com água, seca e em seguida evaporada â pressão reduzida. Obtêm-se 5,27 g de uma mistura que ê eromatografada em sílica eluindo com uma mistura de ciclohexano-acetato de etilo (2-8). Obtem-se 0,486 g do produto pretendido.
F = 163°C.
/ alfa_/D = +20° (c = 1% em clorofórmio).
Rf = 0,29 / cromatografia em camada fina; suporte: sílica; eluente: mistura de ciclohexano-acetato de etilo (2-8)_/.
Fase C: Sal de sódio do ãcido (Z) / / 4-/ 17beta hidroxi 17alfa (3- hidroxi 1-propenil) 3-oxo estra 4,9-dien llbetail_/ fenil_/ metilamino_/ acético.
Dissolvem-se 0,78 g do produto preparado na fase anterior em 3,5 cm de metanol e 1,5 cm de soda cáustica normal a 60°C a pressão reduzida. O aquecimento ê mantido durante 1 hora, em seguida arrefece-se a solução e cromatografa-se em Bondapack eluindo com uma mistura de metanol-ãgua (4-6). Os eluídos são liofilizados. Obtêm-se 0,712 g do produto recolhido. /“alfa_/D = +202° (c = 1% em EtOH).
Rf = 0,60 / cromatografia em camada fina; suporte: sílica KC 18 Whatman ; eluente: metanol-solução aquosa de acetato de etilo 0,05M (65-35)_/.
Exemplo 4 : Sal de sódio do ãcido / / 4-/ 17beta hidroxi 17alfa (3-hidroxi propil) 3-oxo estra 4,9-dien llbeta-il_/ fenil_/ metilamino_/ acético.
Fase A : / / 4-/ 3,3-/ etanodiilbis (oxi)_/5alfa, 17beta dihidro xi 17alfa / 3-(tetrahidro 2-pirraniloxi) propil) estr 9-en llbeta-il_/ fenil_/ metilamino_/ acetato de etilo.
Dissolvem-se 5,6 g do produto preparado na fa3 se A do exemplo 2 em 70 cm de tolueno; adicionam-se 1,38 g do
reagente de Wilkinson / chlorotris (trifenilfosfina) ródio_/ e hidrogena-se atê à saturação; após evaporação a pressão reduzida obtem-se 7,2 g de uma resina vermelha que, apôs cromatografia em silica eluindo com uma mistura de ciclohexano-acetato de etilo (1-1), dã origem a 5,6 g do produto pretendido.
Fase B ; / / 4-/ 17beta hidroxi 17alfa (3-hidroxi propil) 3-oxo estra 4,9- dien 11 beta-il/ fenil_/ metilamino_/acetato de etilo
Dissolvem-se os 5,6 g do produto obtido na fase anterior em 50 cm de metanol com 50 cm de ácido clorídrico 2 N. Deixa-se a solução em repouso à temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida deita-se numa solução aquosa de bicarbonato de sódio e extrai-se com cloreto de metileno. A fase orgânica ê lavada com água, seca e evaporada. O resíduo obtido ê cro matografado em sílica e eluído numa mistura de ciclohexano-acetato de etilo (2-8). Após recristalização em éter sulfúrico, obtem-se 2,286 g do produto pretendido.
F = 100°C.
/Zalfa_7D = +175° (c = 1% em CHClg).
Rf = 0,30 / cromatografia em camada fina; suporte: sílica; eluen te: acetato de etilo_/.
Fase C : Sal de sódio do ácido / /~4-/ 17beta hidroxi 17alfa (3-hidroxi propil) 3-oxo estra 4,9-dien llbeta-il_/fenil_/metila mino_/ acético.
É feita a desgasificação de uma solução de 1,5
3 cm de soda caustica normal em 4 cm de metanol em atmosfera de azoto e adicionam-se 0,8 g do produto preparado na fase anterior Após aquecimento a 80°C durante 1 hora, a solução ê arrefecida e cromatografada numa coluna de Bondapack eluindo com uma mistura de metanol-ãgua (3-7). Os eluidos são liofilizados; obtêm-se 0,637 do produto pretendido.
/_alfa_7D = +179° (c = 0,95% em EtOH).
Exemplo 5 : Sal de sódio do ácido / / 4-/ 3-oxo spiro / estra
4,9-dien 17beta, 2'(5Ή) furan_/llbeta-il_/fenil_/metil-amino_/ acético.
Fase A : / / 4-/ 3-oxo spiro / estra 4,9-dien 17beta, 2' (5Ή) furan_/ llbeta-il_/fenil_7metilamino_/acetato de etilo.
Dissolvem-se 2,08 g do produto preparado na fase B do exemplo 3 em 40 cm de piridina; â solução arrefecida a 0°C, sao adicionados, com agitação 4 g de cloreto de tosilo, leva-se â temperatura ambiente e deixa-se reagir durante 4 horas. Após diluição com água com arrefecimento e extracção com cloreto de metileno, a fase orgânica é lavada com ãgua, seca e evaporada a pressão reduzida. O produto bruto assim recuperado é cromatografado em sílica eluindo com uma mistura de ciclohexano-acetato de etilo (1-1). Obtêm-se 1,74 g do produto pretendido.
/“alfa_7D = +229° (c = 1% em CHC13).
Rf = 0,38 / cromatografia em camada fina; suporte: sílica; eluente: mistura de ciclohexano-acetato de etilo (6-4)_/.
Fase B : Sal de sódio do ácido / Z~4-/ 3-oxo spiro / estra 4,9dien 17beta, 2'(5’H) furan_/ llbeta-il_/fenil metil-amino_/acético.
Dissolvem-se 1,01 g do produto preparado na fa3 3 se anterior em 30 cm de metanol e 2 cm de soda cáustica normal a uma solução assim formada ê agitada em azoto durante 15,5 horas e em seguida ê evaporada a pressão reduzida sem aquecimento. O resíduo obtido é cromatografado em Bondapack KC 18 eluindo com uma mistura de metanol-ãgua (45-55) . O eluido ê liofilizado e obtêm-se 0,655 g do sal pretendido.
/ alfa_/D = +253° (c = 1% em EtOH).
Exemplo 6 : Sal de sódio do ácido / / 4-/ 4',5'-dihidro 3-oxo spiro / estra 4,9-dien 17beta, 2’ (3Ή) furan_/ll beta-il__/ fenil _/metilamino_/acêtico.
Fase A: / / 4-/ 41,5'-dihidro 3-oxo spiro / estra 4,9-dien 17beta, 2’(3Ή) furan_/llbeta-il_/fenil_/metilamino_/acetato de etilo.
Dissolvem-se 1,71 g do produto preparado na fa3 se B do exemplo 4 em 34 cm de piridina. Apos arrefecimento da solução assim formada num banho de gelo, adicionam-se com agitação 1,7 g de cloreto de tosilo e em seguida leva-se o meio reaccional em temperatura ambiente durante 3 horas. São então adicio nados alguns pedaços de gelo à ãgua e extrai-se o conjunto com • acetato de etilo. A fase orgânica ê lavada com ãgua, seca e eva- porada para se obter um resíduo que ê cromatografado em sílica
eluindo com uma mistura de ciclohexano-acetato de etilo (7-3) e obtêm-se assim 1,375 g do produto pretendido.
/ alfa_/D = +174° (c - 1% em CHClg).
Rf = 0,33 / cromatografia em camada fina; suporte: sílica; eluente: mistura de ciclohexano-acetato de etilo (7-3)_/.
Fase B: Sal de sódio do ãcido / / 4-/ 4', 5’-dihidro 3-oxo spirc / estra 4,9-dien 17beta, 2'(3’H) furan_/llbeta-il_/fenil_/metilamino_/ acético.
Dissolvem-se 0,92 g do produto preparado na fase anterior em 9 cm de metanol e 1,8 cm de soda cáustica normal. Após 1 hora de aquecimento num banho de óleo a 70°C a pressão reduzida, a solução é concentrada e cromatografada em Bondapack (10 micrometros) eluindo com uma mistura de metanol-ãgua (3-70) e em seguida (50-50). O eluído ê liofilizado e obtém-se ! 0,65 g do produto pretendido.
ί / alfa_/D = +187° (c = 1% em etanol).
Exemplo 7; Sal de sódio do ãcido / / 4-/ 17beta hidroxi 3-oxo 17alfa (2-propinil) estra 4,9-dien llbeta-il/fenil_/metilamino_/ acético.
Fase A: / / 4-/ 17beta hidroxi 3-oxo 17alfa (2-propinil) estra
4,9-dien llbeta-il_/fenil_/metilamino_/acetato de etilo.
Dissolvem-se 1,178 g de 17beta hidroxi llbeta / 4-(metilamino)fenil_/17alfa (2-propinil) estra 4,9-dien-3-ona 3 3 em 41 cm de tolueno com 2,3 cm de trietilamina. Sao em seguida ~ ~ adicionados 2,3 cm de bromoacetato de etilo e a solução Õ agitada durante 1,5 horas a 80°C, arrefecida e em seguida diluida com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa ê decantada e reextraida com acetato de etilo. A fase or gânica é lavada com ãgua, seca em sulfato de sódio e evaporada a seco a pressão reduzida. O resíduo obtido ê cromatografado em” sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo-petróleo G (50-50) e obtêm-se 1,038 g do produto que se recristaliza numa mistura de cloreto de metileno-êter isopropílico para se obterem 0,968 g do produto pretendido correspondente.
* F = 195°C.
• Rf = 0,25 / cromatografia em camada fina; suporte: sílica
F254 Mack eluente: mistura de ciclohexano-acetato de etilo (7-3)_7.
Fase B: Sal de sódio do acido / / 4-/ 17beta hidroxi 3-oxo 17alfa (2-propinil) estra 4,9-dien llbeta-il_/fenil_/metilamino / acético.
Dissolvem-se 0,894 g do produto preparado na
3 fase anterior em 18 cm de etanol absoluto com 1,8 cm de soda cáustica normal. Após 9 horas de agitação à temperatura ambien3 te, adicionam-se 13 cm de etanol absoluto e prossegue-se a agitação durante 25 horas. A solução ê em seguida filtrada e o filtrado ê evaporado à secura a pressão reduzida. O resíduo obtido e cromatografado em Bondapack KC 18 eluindo com as misturas metanol-água (30-70) e em seguida (50-50). O eluído ê concentra do a pressão reduzida para eliminar o metanol. Filtra-se numa membrana milipore 0,45 um e liofiliza-se. Recolhem-se assim 0,704 g do produto pretendido.
/~alfa_7D = +192° +3° (e = 1% em EtOH).
Rf = 0,73 / cromatografia em camada fina; suporte: KC 18 Whatman _ ; eluente: mistura metanol-água (70-30)_/.
Exemplo 8: Sal de sódio do ácido / / 4-/ 17beta hidroxi 3-oxo 17alfa (2-propenil) estra 4,9-dien llbeta-il_/fenil_/metilamino/ acético.
Fase A: / 7 4-/ 17bêta hidroxi 3-oxo 17alfa (2-propenil) estra
4,9-dien llbeta-il_/fenil__/metilamino_/acetato de etilo.
A preparação do produto ê efectuada a partir de
1,068 g de 17beta-hidroxi-llbeta-/ 4-(metilamino)fenil_/-17alfa3 (2-propenil)-estra 4,9-dien-3-ona em 37 cm de tolueno com 2,1 3 3 cm de trietilamina e 2,1 cm de bromoacetato de etilo, operando de forma idêntica à referida na fase A do exemplo 7. Após recris talização numa mistura de cloreto de metileno-êter isopropílico, são obtidos 1,151 g do produto pretendido sob a forma de cristais brancos.
F = 191°C.
Rf = 0,27 / cromatografia em camada fina; suporte: sílica F254 Mack 60 ; eluente: mistura acetato de etilo-petrõleo G (50-50) 7·
Fase B; Sal de sódio do ãcido / / 4-/ 17beta hidroxi 3-oxo 17alfa (2-propenil) estra 4,9-dien llbeta-il_/fenil_/metilamino/ acético.
São dissolvidos 1,079 g do produto preparado
3 na fase anterior em 22 cm de etanol e 2,17 cm de soda caustica normal. Apôs 3 horas de agitação à temperatura ambiente, são adicionados 3 cm de etanol e a agitaçao ê continuada durante 23 horas. A solução ê em seguida filtrada e o filtrado ê evaporado a pressão reduzida. O resíduo assim obtido ê cromatografado em KC 18 Bondapack eluindo com misturas de metanol-agua (30-70) a em seguida (50-50). O eluido ê concentrado para eliminar o metanol, filtrado e liofilizado. Sao obtidos 0,878 g do sal preI í tendido.
Rf = 0,63 / cromatografia em camada fina; suporte KC 18 Whatman _ ; eluente: mistura metanol-agua (7-3)_/.
Exemplo 9; Sal de sódio do ãcido / / 4-/ 21-cloro 17 beta hidroxi 3-oxo 19-nor 17alfa pregna 4,9-dien 20-in llbeta-il_/ fenil_/ metilamino_/ acético.
Fase A: / / 4-/ 21-cloro 17beta hidroxi 3-oxo 19-nor 17alfa prec na 4,9- dien 20-in llbeta-il_/fenil_/metilamino_/acêtico.
São dissolvidos 1,38 g de 21-cloro 17beta hidrc xi llbeta / 4-(metil-amino)fenil_/ 19-nor 17alfa pregna 4,9-dier 3 3
20-in 3-ona em 47 cm de tolueno com 2,5 cm de trietilamina.
- ~ 3 ~
Apos adiçao de 2,5 cm de bromoacetato de etilo, a solução e agitada durante 2 horas à temperatura de 80°C, e em seguida arre fecida e adicionada a uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa ê decantada e a fase orgânica é lava da com ãgua, seca em sulfato de sódio e evaporada à secura a pressão reduzida. 0 produto bruto obtido é cromatografado em sílica eluindo com a mistura de acetato de etilo-petrõleo G (40-60) e levado após recristalização com a mistura de cloreto de metileno-éter isopropílico, a 1,555 g do éster pretendido. F = 105°C.
Rf = 0,27 / cromatografia em camada fina; suporte: sílica R
F254 Mack 60 (1-1) 7.
eluente: mistura acetato de etilc-petroleo G
4.
Fase B: Sal de sódio do. ácido / / 4-/ 21-cloro 17beta hidroxi 3-oxo 19-nor 17alfa pregria 4,9-dien 20-in llbeta-il_/fenil_/metilamino_/acético.
São dissolvidos 1,494 g do produto preparado 3 3 na fase anterior em 29 cm de etanol absoluto e 2,9 cm de soda cáustica normal. A solução ê agitada durante 22 horas e 30 minu tos à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado ê evaporado â secura. 0 resíduo obtido ê cromatografado em KC 18 Bondapack eluindo com misturas de metanol-água (30-70) e em seguida (50-50). 0 eluído ê concentrado para eliminar o metanol, filtrado e liofilizado. São assim obtidos 1,23 g do sal pretendido. /”alfa_7 = 124° + 2,5° (c = 1% em EtOH).
_ R
Rf 0,67 / cromatografia em camada fina; suporte: KC 18 Whatman eluente: mistura metanol-água (70-30)_/.
Exemplo lo :
Foi preparado o colírio segundo a formulação seguinte:
- Produto do exemplo 1 ............................ 2 g
- Excipiente ...................................... 100 ml (Pormenor de excipiente: água destilada, cloreto de sódio, metilcelulose, borato de sódio).
ESTUDO FARMACOLÓGICO
1) Medida da afinidade relativa da ligação para os receptores das harmonas esteroidianas:
Receptor glucocorticóide do timo de rato :
Foram sobrerrenalmente lectomisados ratos machos com um peso de 160 a 200 g; 4 a 8 dias após esta ablação, os animais são sacrificados e os timo são retirados e homogenei zados a 0°C com a ajuda de um frasco de teflon de Potter num tampão (TSD) de Tris 10 mM, sacarose 0,25 M, ditiotritol 2 mM, HCI pH 7,4 (1 g de tecido para 10 ml de TSD). O himogeneizado ê em seguida ultracentrifugado (105000g x 90 min) â temperatura de 0°C. São incubadas a 0°C as aliquotas de sobrenadante assim obtido citosol durante 4 horas e 24 horas a uma concentração
constante (T = 2,5 nM) de dexametasona tritiada na presença de concentrações crescentes (0 - 2,500 nM) ou de dexametasona fria ou do produto frio a ensaiar. A concentração de dexametasona tritiada (B) é em seguida medida para cada produto incubado pela técnica de absorção de carbono-dextrano.
Receptor de progesterona do útero de coelha :
Coelhas impúberes com cerca de 1 kg de peso re cebem uma aplicação cutânea de 25 jug de estradiol. Passados cin co dias após esse tratamento, os animais são sacrificados, os úteros são removidos, pesados e homogeneizados a uma temperatura de 0°C com a ajuda de um vidro de têflon de Potter num tampão de (TS) Tris 10 nM, sacarose 0,25 M, HCl pH 7,4 (1 g de tecido para 50 ml de TS). 0 homogeneizado ê em seguida ultra-centrifugado (105000 g x 90 min) à temperatura de 0°C.
As aliquotas de sobrenadante assim obtido são incubadas citosol a 0°C durante 2 horas e 24 horas com uma concentração constante (T = 5 nm) de R 5020 tritiado (17,21-dimetil 19-nor 4,9 pregnadien-3,20-diona, progestomimêtico potente com grande afinidade para o receptor da progesterona, na pre sença de concentrações crescentes de (0 - 2500 nM) de progesterona fria, ou do produto a ensaiar.
A concentração de R 5020 tritiada ligada (B) é em seguida medida para cada produto incubado pela técnica de ab sorçao de carbono-dextrano.
Receptor andrógeno da próstata de rato :
São castrados ratos machos pesando cerca de 160 a 200 g. Após 24 horas da castração, os animais são sacrificados, as próstatas são retiradas, pesadas e homogeneizadas a O°C, com a ajuda de um vidro de têflon de Potter num tampão ( TSDPM) de Tris 10 mM, sacarose 0,25 M, fluoreto de fenilmetânossulfonilo 0,1 nM, molibdato 20 mM, ditiotritol 2 mM, HCl pH 7,4 (1 g de tecido por 5 ml de TSDPM). 0 homogeneizado ê em seguida ultra-centrifugado (105000 g x 60 mn) a uma temperatura de 0°C. As aliquotas de sobrenadante assim obtido citosol são incubadas a 0 C com uma concentração constante de testosterona tritiada na presença de concentrações crescentes (0 - 1000 nM) de testosterona fria ou do produto a ensaiar. Após 0,5 horas e
^hwa-ww^ horas de incubação, a concentração da testosterona tritiada ligada (B) ê medida em cada produto incubado pela técnica de ab sorção de carbono-dextrano.
Cálculo da afinidade relativa de ligação :
cálculo de afinidade relativa de ligação ( ARL) ê idêntico para todos os receptores.
São traçadas as 2 curvas seguintes: a percenta gem da hormona tritiada ligada B/T em função do logaritmo da concentração da hormona de referência fria e B/T em função do logaritmo da concentração do produto frio a ensaiar.
Determina-se a reeta da equação Ι5θ= (B/T max + B/T min)/2.
B/T max = percentagem da hormona tritiada ligada para uma incubação desta hormona tritiada para uma incubação desta hormona tritiada na concentração (T).
B/T min = percentagem de hormona tritiada ligada para uma incubação de hormona tritiada na concentração (T) na presença de um grande excesso de hormona fria (2500 x 10 M).
As intersecçoes da recta Ι^θ e das curvas permitem avaliar as concentrações da hormona da referência fria (CH) e do produto frio ensaiado (CX) que inibem de 50% da ligação da hormona tritiada ao receptor.
A afinidade relativa de ligação (ARL) do produ to ensaiado é determinada pela equação ARL = 100 (CH)/(CX)
Os resultados obtidos são os seguintes:
| Exemplos | ! Progesterona 1 1 | !GlucocorticoideI Andrõgeno _ 1 1 1 1 | |||
| ! 2H | ! 24H 1 __ | • ! 4H „ 1 | • 24H I 0,5H 1 | • ! 5H _ Ϊ | |
| 1 | • ! 22 | • ! 107 | • ί 101 | • 129 ! 2,1 | • ! 10,1 |
2) Actividade anti-glucocorticõide em função da dexametasona.
Estudo in vitro
Incorporação de uridina nos timécitos de rato
Os glucocorticóides provocam ao nível do tecido limfõide uma inibição da incorporação de nucleõsidos. A medida da incorporação de uridina radioactiva nos timocitos na presença de um produto a ensaiar permite avaliar a sua actividade glucocorticoide.
Processo
Este processo inspira-se na técnica descrita por Dausse e Col. (3). É retirado o timo de um rato sobrerrenal lectomisado (160 a 180 g) corta-se e homogeniza-se lentamente com o auxílio de um homogeneizador de teflon-vidro numa solução de Hanks. A suspensão celular obtida ê filtrada numa gaze, e em seguida centrifugada a 800 g x 10 min. Procede-se em seguida a uma nova centrifugação a 800 g x 10 min. 0 resíduo assim obtido ê levado de novo a suspensão num meio nutritivo (M.E.M. Gibco) e a concentração celular ê ajustada a cerca de 20 x 106 células por ml. São em seguida incubadas aliquotas de 250 jul em carbogê o —8 nio durante 3 horas â temperatura de 37°C eom 5 x 10 M de dexametasona na presença ou não de concentrações crescentes do produto (10 θΜ a 10 ^M).
Adiciona-se em seguida a cada produto incubado 0,1 ziCi de uridina tritiada e continua-se a incubação durante 1 hora. Os produtos incubados são em seguida arrefecidos e adicionados de 1 ml de uma solução fria de ãcido tricloroacético (TCA) a 5% em peso/volume. Os precipitados são recolhidos em filtros Whatman GF/C e são lavados eom 4 x 2 1 de TCA a 5% referigerado com gelo. A radioactividade retida nos filtros (que representa a uridina tritiada incorporada nos timocitos) ê medi da com o auxílio de um espeetõmetro de cintilação líquida.
Timocitos % de inibição da incorporação de uridina Concentração molar do produto a ensaiar
| 1 • | Produto do | 1 • | • | 1 f | 1 • | |
| -6 | -7 | -8 | ||||
| 1 | exemplo | ! 10 °M | • | 10 'm | 10 °M | 1 • |
| 1 | 1 _ | - | 1 | 1 | ||
| • | • | • | ||||
| 1 • | 1 | ! 82 | 42 | 3 | 1 • | |
| 1 • | 3 | : 37 | • | 0 | 0 | 1 • |
As medidas anteriores referentes ao produto do exemplo 1 revelam uma boa actividade anti-glucocorticõide.
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕESProcesso para a preparação de compostos com a fórmula geral (I) :na qual R^ representa um radical hidrocarboneto alifãtico contendo 1 a 8 ãtomos de carbono, R_ e R, iguais ou diferentes re3 0 presentam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 12 átomos de carbono e eventual mente substituído, n representa um dos valores de 1 a 6, Z repre senta um grupo carboxi livre ou salificado sob a forma de um sal de metal alcalino ou alcalino-terroso, de um sal de amónio ou de um sal de amina, X representa o resíduo de um ciclo pentagonal ou hexagonal eventualmente substituido e eventualmente portador de uma insaturação, e o traço ondulado na posição 13 significa que R^ pode encontrar-se na posição alfa ou beta, casubmeterem os compostos com as fórmulas (II,) a racterizado por se e (IIfa) ;H (I1a>nas quais Rn, R„, I (IIb>. , R, e X são como atrás definidos, X, tem a a' b 1 significação indicada anteriormente para X bem como os valores em que as funções reactivas são protegidas e K representa uma função oxo protegida, na presença de uma base, ã acção de um é.s ter de halogéneo com a fórmula (III):H al-(CH2)n-COOR7 (III) na qual Hal representa um ãtomo de halogéneo, n ê como atrás de finido e R^ representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono e eventualmente substituido por um ou mais radicais fenilo, para se obterem respectivamente os compostos com as fõr mulas (IV&) e (IV^):(IVb) compostos com a fórmula (IV^) que são submetidos a uma reacção de desidratação de desprotecção eventual das funções reaetivas protegidas para se obterem os compostos com afõrmula (IVa) e compostos com a formula (IV^) que são submetidos a um tratamento básico e depois, se desejado, ãcido para se obterem os compostos com a fórmula (I).Processo de acordo com a reivindicação 1 carac terizado por os compostos com as fórmulas (IV&) e (IV^) serem submetidos, se desejado, a uma ou mais das seguintes reacções numa ordem qualquer:a) hidrogenação parcial ou total das ligações múltiplas que po dem conter X e X , ab) ciclização de duas funções reaetivas existentes em X de maneira a formar um ciclo espirânico na posição 17 do núcleo esterõide.- 3a Processo de acordo com as reivindicações 1 ou
- 2 para a preparação de compostos com a fórmula (I) tal como definida na reivindicação 1, em particular com a fórmula (I') :(I') na qual M representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de sódio, caracterizado por sé utilizar à partida um composto com a fórmula (III) na qual n = 1.Processo de acordo com qualquer das reivindica çóes 1 a 3 caracterizado por se utilizar à partida um composto com a fórmula (II ) ou (II, ), em que X representa um resíduo 3 10 com a fórmula „5 no qual n, representa o número 1 ou sln-L 1 na qual R^ ê como atrás definido, o traço ponteado na posição16-17 simboliza a presença eventual de uma dupla ligação, Y representa um radical2,R,- representa um ãtomo de hidrogénio, um radical alquilo conten do 1 a 8 átomos de carbono, um radical alcenilo ou alcinilo con tendo 2 a 8 átomos de carbono, um radical arilo contendo 6 a 14 átomos de carbono ou um radical aralquilo contendo 7 a 15 átomos de carbono, Rg igual ou diferente de R^ pode tomar um dos valores indicados para R^ e pode igualmente representar um radical hidroxilo, R^ e R^, iguais ou diferentes, representam ou um ãtomo de hidrogénio, ou um radical escolhido no grupo formado pelos radicais OH, Oalc^, 0-C0-alc2 nos quais alc^ e alc2 re presentam um radical alquilo contendo 1 a 8 ãtomos de carbono ou aralquilo contendo de 7 a 15 ãtomos de carbono, ou um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo contendo de 2 a 8 ãtomos de carbono e eventualmente substituído, ou um radical 2 ou um radical -COC^OCOalCg no qual alc^ representa um radical alquilo contendo de 1 a 8 ãtomos de carbono eventualmente substituído ou um radical alquilo contendo de 7 a 15 ãtomos de carbono, ou um radical CO-CC^H, ou um radical CO-CO-alc^ em que alc^ representa um radical alquilo contendo de 1 a 8 ãtomos de carbono, ou um radicalΗ .. Ί NHalcc , , , ou um radical , 5, em que ale,, re-C=0 -C=0 0 presenta um radical alquilo contendo de 1 a 8 ãtomos de carbono ou um radical alquilo contendo de 7 a 15 ãtomos de carbono, ou um radical -C=N, ou Rg e R^ formam em conjunto com o ãtomo a que estão ligados um radicalHC-OZ1-c-z„ no qual Z^ representa um ãtomo de hidrogénio, um radical alquilo ou um radical acilo contendo de 1 a 8 ãtomos de carbono e Z2 representa um radical alquilo contendo de 1 a 8 ãtomos de carbono, ou Rg e R^ formam em conjunto com o ãtomo a que estão ligados, ou um radical κ .0 no qual U representa um radical bivalente -(C^)^ em que n2 re presenta um inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4 ou um radical bivalente -CH=CH-(CH2)n3~ em que n^ representa um inteiro igual a 1 ou 2, ou um radical- 31 A- 5a Processo de acordo com a reivindicação 4 carac terizado por se utilizar à partida um composto com a fórmula (IIa) ou (11^)z em que o ciclo D do núcleo esteróide não contêm insaturação, R^ e Rg representam um átomo de hidrogénio e n^ ê igual a 1.- 6a Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 para a preparação de compostos com a fórmula (I) tal como definida na reivindicação 1, em particular com a fórmu la (I' ’) :na qual M ê como atrás definido e ou R''3 representa um radical hidroxi e neste caso R1'^ representa ou um grupo -C-C-R^ em que os pontos indicam a presença eventual de uma dupla ou tripla li gação e R? representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical trimetilsililo ou um radical metilo eventualmente substituido por um ou mais átomos de halogêneo, um radica hidroxi ou por um grupo alquiloxi, alquiltio ou alquilamino con tendo de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino contendo de 2 a 8 átomos de carbono ou trialquilsililo contendo de 3 a 12 átomos de carbono ou então um radical 2-propinilo ou 2-propenilo, ou R''3 e R1representam em conjunto com o átomo a que estão ligados um radical-*^*ΪΪΚΐΛΓί5ιΚιϋ»ϊ0OU caracterizado por se submeterem compostos com as formulas (II )Cl ou (11^) tal como definidas na reivindicação 1, e em particular em que representa um grupo oxo protegido sob a forma de um radical etilenodioxi ou de um acetal dimetílico, â acção do bro moacetato de etilo na presença de uma base azotada para se obterem respectivamente os compostos com as fórmulas (IV’ ) e (IV’b):CH_COOEt I 2CH2COOEt (IVa)OH =C-CH,-°-0 (IVb) compostos com as formulas (IV') e (IV’’,) que se desejado são hidrogenados para se obterem respectivamente, segundo o catalisador utilizado, ou os compostos com as fórmulas (V ' ) e (V )
- 3 JO ;-O <vr'a) (VI, compostos com as fórmulas (V1^,) e (VI*1^) que por tratamento ãcido dão lugar aos compostos com as fórmulas (V ’ ) e (VI1') (Vc) (VIC) compostos com as fórmulas (V' ) e (VI’’. ) que se desejado se c c fazem reagir com cloreto de tosilo em piridina para se obterem respectivamente os compostos com as fórmulas (V''d) e (VI’’â):CH2C00Et compostos com as fórmulas (IV*' ), (V ' ) , (VI’’ ), (VI1’ ), (VI’’ ), (V'’^) e (VI*'^) que são tratados com uma solução hidroalcoólica de soda cáustica e depois, se desejado, com ãcido clorídrico para se obterem os compostos com a fórmula (!’’).- 7a Processo de acordo com qualquer das reivindica çóes 1 a 6 caracterizado por se obter o composto com a fórmula (I) tal como definida na reivindicação 1, nomeadamente:- sal de sódio do ãcido / / 4-/ 17beta-hidroxi-3-oxo-17alfa35-(1-propinil)-estra-4,9-dien-ll-beta-il_/-fenil_/-metilamino_/ acético.- 8a Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto com a fórmula (I) ou pelo menos um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis quando preparados de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.- 9a Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto com a fórmula (I1) ou pelo menos um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis quando preparado de acordo com a reivindicação 3 em associação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.- 10a Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto com a fórmula (I) ou pelo menos um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis quando preparados de acordo com a reivindicação 6 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.- 11a Processo de acordo com a reivindicação 8 earac terizado por o ingrediente activo ser constituido pelo composto referido na reivindicação 7.A requerente reivindica a prioridade do pedido francês apresentado em 23 de Agosto de 1989, sob ο N9 89-11173.Lisboa, 22 de Agosto de 1990RESUMOPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS ÃCIDOS OMEGA-FENILAMINO ALCANÔICOS SUBSTITUÍDOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUEOS CONTÊMA invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos com a fórmula geral (I):(I) fórmula (II ) a que compreende na presença de uma base ã fórmula (III):aHal-(CH2)n-COOR7 (III) para se obterem respectivamente os compostos com as fórmulas (IVa) e (IVb):(CH^-COOR, (xva) (CH2)n-COOR7 (IVb) compostos com a formula (IV^) que sao submetidos a uma reacçao de desidratação e de desproteeção eventual das funções reactivas protegidas para se obterem os compostos com a fórmula (IV ) e compostos com a fórmula (IV^) que são submetidos a um tratamento básico e depois, se desejado,, ácido para se obterem os compostos com a fórmula (I).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8911173A FR2651233B1 (fr) | 1989-08-23 | 1989-08-23 | Nouveaux acides omega-phenylamino alcanouiques substitues sur le noyau aromatique par un radical derive de 19-norsterouides, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT95066A PT95066A (pt) | 1991-04-18 |
| PT95066B true PT95066B (pt) | 1997-05-28 |
Family
ID=9384880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT95066A PT95066B (pt) | 1989-08-23 | 1990-08-22 | Processo para a preparacao de novos acidos omega-fenilamino alcanoicos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5166146A (pt) |
| EP (1) | EP0414606B1 (pt) |
| JP (1) | JP3026997B2 (pt) |
| KR (1) | KR910004655A (pt) |
| CN (1) | CN1033808C (pt) |
| AT (1) | ATE113605T1 (pt) |
| AU (1) | AU634569B2 (pt) |
| CA (1) | CA2022648A1 (pt) |
| DE (1) | DE69013815T2 (pt) |
| DK (1) | DK0414606T3 (pt) |
| ES (1) | ES2063313T3 (pt) |
| FR (1) | FR2651233B1 (pt) |
| HU (1) | HU208154B (pt) |
| IE (1) | IE65922B1 (pt) |
| IL (1) | IL95451A (pt) |
| MX (1) | MX22020A (pt) |
| PT (1) | PT95066B (pt) |
| RU (1) | RU2041236C1 (pt) |
| ZA (1) | ZA906341B (pt) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5639598A (en) * | 1994-05-19 | 1997-06-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method and kit for identification of antiviral agents capable of abrogating HIV Vpr-Rip-1 binding interactions |
| US5780220A (en) * | 1994-05-19 | 1998-07-14 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for inhibiting HIV replication |
| RU2200732C2 (ru) * | 1997-08-12 | 2003-03-20 | Глэксо Вэллкам Инк. | Производные трифенилэтилена, способы лечения и профилактики остеопороза, рака груди и сердечно-сосудистого заболевания |
| US6090798A (en) * | 1997-12-19 | 2000-07-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of GLC1A glaucoma with glucocorticoid antagonists |
| EP2576582B1 (en) | 2010-05-26 | 2019-09-18 | Corcept Therapeutics, Inc. | Treatment of muscular dystrophy |
| CA2977591A1 (en) | 2015-03-02 | 2016-09-09 | Corcept Therapeutics, Inc. | Use of glucocorticoid receptor antagonist and somatostatin analogues to treat acth-secreting tumors |
| EP3277281B1 (en) | 2015-03-30 | 2022-01-05 | Corcept Therapeutics, Inc. | Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency |
| US9829495B2 (en) | 2015-08-13 | 2017-11-28 | Corcept Therapeutics, Inc. | Method for differentially diagnosing ACTH-dependent Cushing's syndrome |
| SG11201806101SA (en) | 2016-01-19 | 2018-08-30 | Corcept Therapeutics Inc | Differential diagnosis of ectopic cushing's syndrome |
| US20180148471A1 (en) | 2016-11-30 | 2018-05-31 | Arno Therapeutics, Inc. | Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection |
| SG11201908790PA (en) | 2017-03-31 | 2019-10-30 | Corcept Therapeutics Inc | Glucocorticoid receptor modulators to treat cervical cancer |
| US11213526B2 (en) | 2017-06-20 | 2022-01-04 | Corcept Therapeutics, Inc. | Methods of treating neuroepithelial tumors using selective glucocorticoid receptor modulators |
| US20240269280A1 (en) | 2020-12-18 | 2024-08-15 | Instil Bio (Uk) Limited | Processing of tumor infiltrating lymphocytes |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2566779B2 (fr) * | 1984-06-29 | 1987-03-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides substitues en 11b, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2596395B1 (fr) * | 1986-03-26 | 1989-05-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| DE3619413C2 (de) * | 1986-06-10 | 2000-04-06 | Schering Ag | 9alpha, 10alpha-Methylen-Estrene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| FR2620707B1 (fr) * | 1987-09-18 | 1989-12-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique a 3, 4 ou 6 chainons en position 17, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
-
1989
- 1989-08-23 FR FR8911173A patent/FR2651233B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-08-03 CA CA002022648A patent/CA2022648A1/fr not_active Abandoned
- 1990-08-10 ZA ZA906341A patent/ZA906341B/xx unknown
- 1990-08-16 US US07/568,597 patent/US5166146A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-20 JP JP02217281A patent/JP3026997B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-20 MX MX2202090A patent/MX22020A/es unknown
- 1990-08-21 IL IL9545190A patent/IL95451A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-22 AT AT90402328T patent/ATE113605T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-22 EP EP90402328A patent/EP0414606B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-22 IE IE303190A patent/IE65922B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-22 KR KR1019900012958A patent/KR910004655A/ko not_active Abandoned
- 1990-08-22 PT PT95066A patent/PT95066B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-08-22 DE DE69013815T patent/DE69013815T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-22 AU AU61189/90A patent/AU634569B2/en not_active Ceased
- 1990-08-22 HU HU905275A patent/HU208154B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-08-22 DK DK90402328.0T patent/DK0414606T3/da active
- 1990-08-22 ES ES90402328T patent/ES2063313T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-23 CN CN90107161A patent/CN1033808C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-18 RU SU925011511A patent/RU2041236C1/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0414606T3 (da) | 1995-02-27 |
| JPH0390097A (ja) | 1991-04-16 |
| CA2022648A1 (fr) | 1991-02-24 |
| IE903031A1 (en) | 1991-02-27 |
| IE65922B1 (en) | 1995-11-29 |
| HU208154B (en) | 1993-08-30 |
| EP0414606A2 (fr) | 1991-02-27 |
| ZA906341B (en) | 1991-10-30 |
| FR2651233A1 (fr) | 1991-03-01 |
| FR2651233B1 (fr) | 1991-12-13 |
| ATE113605T1 (de) | 1994-11-15 |
| CN1033808C (zh) | 1997-01-15 |
| AU6118990A (en) | 1991-02-28 |
| ES2063313T3 (es) | 1995-01-01 |
| HU905275D0 (en) | 1991-02-28 |
| IL95451A0 (en) | 1991-06-30 |
| EP0414606A3 (en) | 1991-07-24 |
| US5166146A (en) | 1992-11-24 |
| DE69013815T2 (de) | 1995-03-16 |
| CN1051362A (zh) | 1991-05-15 |
| JP3026997B2 (ja) | 2000-03-27 |
| RU2041236C1 (ru) | 1995-08-09 |
| EP0414606B1 (fr) | 1994-11-02 |
| DE69013815D1 (de) | 1994-12-08 |
| PT95066A (pt) | 1991-04-18 |
| KR910004655A (ko) | 1991-03-29 |
| IL95451A (en) | 1995-07-31 |
| AU634569B2 (en) | 1993-02-25 |
| HUT54706A (en) | 1991-03-28 |
| MX22020A (es) | 1993-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK175760B1 (da) | 11beta-substituerede progesteronanaloger | |
| JP2684180B2 (ja) | 位置１７にスピロ環を有する新規なステロイド，それらの製造方法及び薬物としての使用 | |
| JP2687209B2 (ja) | １０位置に置換基を持つ新ステロイドの製造用中間体 | |
| JPH0443077B2 (pt) | ||
| SK134794A3 (en) | Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein | |
| PT95066B (pt) | Processo para a preparacao de novos acidos omega-fenilamino alcanoicos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JP2696672B2 (ja) | 新規な１１−ベンズアルドキシム−１７β−メトキシ−１７α−メトキシメチル−エストラジエン誘導体、その製法およびその物質を含有する医薬製剤 | |
| HUT77610A (hu) | Ösztra-1,3,5(10)-trién-származékok, eljárás azok előállítására és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| PT88536B (pt) | Processo para a preparacao de novos esteroides contendo um ciclo espiranico com 3,4 ou 6 elos na posicao 17 | |
| US5576310A (en) | 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds | |
| PT808845E (pt) | Novos esteroides 1 ou 6-hidroxilados, processo para a sua preparacao, sua aplicacao como medicamento e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CA1329770C (en) | 17-methylene- and 17-ethylidene-estratrienes | |
| JPS6041695A (ja) | １３α−アルキルゴナン、その製造方法及び該化合物を含有する、抗ゲスタ−ゲン作用を有する製剤製品 | |
| RU2056431C1 (ru) | Сложные эфиры органических кислот со спиртами 19-нор-стероидов или их соли щелочных металлов, проявляющие прогестомиметическую, антипрогестероновую и антиглюкокортикоидную активность | |
| DE69811393T2 (de) | Neue 19-nor 11-beta-substituierte steroide, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie zwischenprodukten dieses verfahrens und ihre anwendung als medikamenten | |
| PT1226155E (pt) | 18-nor-esteróides como estrogénios selectivamente activos | |
| DE69806473T2 (de) | Neue 4-halogenierte steroide, ein verfahren und zwischenprodukten zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikamenten und pharmazeutische zusammensetzungen davon | |
| Li et al. | Synthesis and progestational activity of 16-methylene-17α-hydroxy-19-norpregn-4-ene-3, 20-dione and its derivatives | |
| US3840568A (en) | Estratriene derivatives | |
| TW200940562A (en) | 17-(1'-propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en-3-one derivative, use thereof and medicinal products containing the derivative | |
| Chiu | Steroid-receptor interaction and effects of C-7 substituents on the biological properties of androgens | |
| BRONSTEIN | PART I. APPROACHES TO THE SYNTHESIS OF 7, 15-BRIDGED-ETHANOPROGESTERONES. PART II. SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF SOME 21-HALO-DERIVATIVES OF TRIAMCINOLONE ACETONIDE. | |
| Kapoor | Synthesis of ring-D-bridged steroid analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19901204 |
|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19970210 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19990831 |
|
| PC3A | Transfer or assignment |
Free format text: 19991011 HOECHST MARION ROUSSEL FR |
|
| PD3A | Change of proprietorship |
Owner name: ROUSSEL UCLAF Effective date: 19991011 |
|
| TE3A | Change of address (patent) |
Owner name: ROUSSEL UCLAF Effective date: 19991011 |