PT89094B

PT89094B - Processo para a prepaeracao de 1-aril-3-quinolina e 1-aril-3-isoquinolina- -carboxamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT89094B
Application number: PT89094A
Authority: PT
Inventors: Edward J Glamkowski; Russel Richard Lee Hamer
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1987-11-27
Filing date: 1988-11-25
Publication date: 1993-03-31
Also published as: EP0317991A2; US4786644A; PT89094A; JPH02138260A; DK658688A; DK658688D0; EP0317991A3

Description

A presente invenção refere-se a l-aril-3-quinolina-carboxamidas e a l-aril-3-isoquinolina-carboxamidas da fórmula I

em que WXYZR representa um radical bivalente seleccionado entre o grupo constituído por

N-CH=C-C=0, N-CH₂-CH-C=0, N-CH₂-C=C-OH, C=N-CH-C=O, e

C=N-C=C-OH;

= 1 =

R e R representam radicais monovalentes seleccionados indepen dentemente entre o grupo constituído por halogéneo, alquilo in3 ferior e alcoxi inferior; R representa um radical monovalente substituído ou insubstituído seleccionado entre o grupo constituído por fenilo, piridilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo e benzotiazolilo; e m e n representam inteiros que possuem independentemente os valores 0 ou 1; e aos seus antípodas óptico s e respectivos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. As l-aril-3-quinolina-carboxamidas e l-aril-3-isoquinolina-carboxamidas da presente invenção constituem úteis agentes anti-inflamatorios e analgésicos.

Num aspecto preferencial a presente invenção re —

fere-se aos compostos de fórmula I em que R^ se selecciona entre os grupos constituídos por radicais substituídos e insubsti tuídos de fenilo, piridilo, pirazinilo, tiazolilo, isoxazolilo e benzotiazolilo.

Constituem uma subclasse de quinolina e isoquinolina-carboxamidas da presente invenção os compostos de fórmula I em que (a) R³ representa um radical fenilo da fórmula:

h.

em que R representa um radical seleccionado entre o grupo cons tituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluoro-metilo nitro, ou halogéneo e p representa um inteiro variável desde 0 4 ate 5, inclusive, em que para cada valor de p, R pode ser igual ou diferente;

(b) R³ representa um radical piridilo da fórmula:

em que R representa um radical seleccionado entre o grupo cons tituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo e p representa um inteiro possuindo um valor entre 0 e 4 inclusi, 4 ve, em que para cada valor de p, R pode ser igual ou diferente;

o (c) representa um radical pirimidilo da fórmula!

em que R representa um radical seleccionado entre o grupo cons tituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo e p representa um inteiro possuindo um valor entre 0 e 2 inclusi, 4 ve, em que para cada valor de p, R pode ser igual ou diferente;

(d) R³ representa um radical pirazinilo da formulai

em que R representa um radical seleccionado entre o grupo cons tituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo e p representa um inteiro possuindo um valor entre 0 e 2 inclusive, em que para cada valor de p, R pode ser igual ou diferente;

(e) R³ representa um radical tiazolilo da formulai

R

P

em que R representa um radical seleccionado entre o grupo cons. tituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo e p representa um inteiro possuindo o valor 0 ou 1;

= 3 = (f) R representa um radical triazinilo da 'fórmula:

em que R representa um radical seleccionado entre o grupo cons tituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogeneo e p representa um valor compreendido entre 0 e 2 inclusive, em 4 que para cada valor de p, R pode ser igual ou diferente;

(g) R^J representa um radical tiadiazolilo da fórmula:

em que R representa um radical seleccionado entre o grupo conss tituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo e p representa um inteiro possuindo o valor 0 ou 1; o (h) R^J representa um radical isoxazolilo da fórmula:

em que R representa um radical seleccionado entre o grupo cons tituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo e p representa um inteiro possuindo o valor 0 ou 1;

(i) R³ representa um radical oxadiazolilo da fórmula:

N·-N

em que R⁴ representa um radical seleccionado entre o grupo cons.

tituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo e p representa um inteiro possuindo o valor 0 ou lj

Q (j) Er representa um radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolilo opcionalmente substituído num ou em ambos os seus anéis, por pelo menos dois subs tituintes seleccionados independentemente entre o grupo constituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, estando os referidos substituintes ligados aos referidos anéis através de um átomo diferente do átomo de azoto;

O (k) Er representa um radical isoquinolilo da fórmula:

opcionalmente substituído num ou em ambos os seus anéis por pelo menos dois su stituintes seleccionados independentemente entre o grupo constituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, estando os referidos substituintes ligados aos referidos anéis através de um átomo diferente do átomo de azo-

O (1) Ir representa um radical benzotiazolilo da fórmula:

em que R representa um radical seleccionado entre o grupo cons tituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo e p representa um inteiro possuindo um valor compreendido entre 4 e 4 inclusive, em que para cada valor de p, R pode ser igual ou diferente;

= 5 =

(m) m representa Oj e (0) n representa 0.

Conforme utilizado em toda a memória descritiva e nas reivindicações anexas, aplicar-se-ão as definições s<> guintess

Alquilo inferior - significa um radical hidrocarboneto acíclico de cadeia linear ou ramificada não conten do nenhuma insaturaçâo e possuindo a fórmula -C H„ , em que X 4XtJL x representa um inteiro possuindo um valor compreendido entre 1 e 7 inclusivé, tal como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-hexilo, 4-heptilo, Os radicais alquilo inferior preferidos são aqueles em que x possui o valor 1 ou 2.

nico acíclico da fórmula -00_χΗ_2χ+^

Alcoxi inferior - significa um radical orgaern que x representa um inteiro possuindo um valor entre 1 e 7 inclusivé, tais como metoxi, etoxi, 1- e 2-propoxi, 1,2-dimetil-etoxi, 1-butoxi, 1e 2-pentoxi, 3-hexoxi, 4-heptoxi. Os radicais alcoxi inferior preferidos são aqueles em que x possui o valor 1 ou 2.

Halogéneo - significa um membro de um grupo constituído por radicais de fluor, cloro, bromo e iodo. Os radicais halogenados preferidos são os de bromo e cloro.

Arilo - Significa um grupo fenilo opcionalmente substituído com o máximo de cinco substituintes cada um deles selecionado independentemente entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou trifluoro-metilo.

As l-aril-3-quinolina-carboxamidas e as 1-aril-3-isoquinolina-carboxamidas da presente invenção sintetizam-se pelos processos ilustrados nos Esquemas de Reacção que se apresentam a seguir. Conforme ilustrado no Esquema A de Reacção, as quinolina-carboxamidas em questão são produzidas por conversão de uma l-aril-2,3-di-hidro-4-(lH)-quinolina 1. num éster etílico de ácido l-aril-l,2-di-hidro-4-hidroxi-3-quinolina-carboxílico 2., o qual se trata com uma aril-amina para proporcionar uma l-aril-4-hidroxi-3-quinolina-carboxami= 6 = da 4 (existindo na forma de tautomeros 4a e 4b), a qual é oxidada opcionalmente para proporcionar o correspondente derivado

4-oxo

A preparação de 2,3-di-hidro-l-fenil-4-(lH)-quinolonas 1^ é bem conhecida na especialidade. Ver por exemplo, Hurd, C.D. e outros J, Am, Chem, Soc., 76, 50^5 (1954), em que se descreve a produção de 2,3-di-hidro-4-(lH)-quinolonas, através da ciclização de Ν,Ν-difenil- -alanina utilizando áci. do polifosforico como reagente de fecho do anel. A conversão da quinolona 1 efectua-se por tratamento com carbonato dietilico na presença de um hidreto de metal alcalino (por exemplo hidreto de potássio, hidreto de sódio, hidreto de lítio, sendo prefje rível o hidreto de sódio). Tipicamente efectua-se a condensação na presença de um solvente orgânico adequado a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo do meio solvente. De preferência efectua-se a reacção sob condições de ref luxo. Os solventes adequados englobam os hidrocarbonetos aromá ticos tais como por exemplo o benzeno, xileno, tolueno, dimetil -sulfóxido ou dimetil-formamida. É preferível o benzeno.

A aminolise do éster 2 por tratamento com uma aril-amina efectua-se vulgarmente na presença de um solvente orgânico apropriado a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo do meio solvente. De preferência efectua-se a reacção sob condições de refluxo. Os solventes adequados englobam os solventes etéreos tais como o tetra-hidro. furano, éter dietilico, 1,2-dimetoxi-etano, dioxano. É preferi vel o tetra-hidrofurano.

A oxidação da carboxamida .4 efectua-se por tra tamento com um agente de oxidação apropriado (por exemplo o dijó xido de manganês, permanganato de bário) a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do meio solvente Desejavelmente efectua-se a oxidação na presença de um solvente orgânico adequado (por exemplo hidrocarbonetos ou halocarbonetos tais como por exemplo o benzeno, tolueno, xileno, dicloro-etano, clorofórmio).

Conforme ilustrado no Esquema B da Reacção,pro^ duzem-se as l-aril-3-isoquinolina-carboxamidas (existindo na fiStaSJESESS^

forma de tautómeros 2a θ £b) por amxnolise de um éster etílico 6 de um ácido l-aril-4-hidroxx-3-isoquinolina-carboxílico. A preparação dos ésteres etílicos de ácido l-aril-4-hidréxi-3-isoquinolina-carboxílico é bem conhecida na especialidade.Ver por exemplo Marsili e outros, Ann. Chim. 52« 112 (1962). A ami. nolise do éster jS efectua-se por tratamento com uma aril-amina 2 na presença de um solvente orgânico não reaotivo, a uma tem peratura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo do meio solvente. Os solventes adequados englobam os solventes je téreos e os hidrocarbonetos tais como por exemplo o tetra-hidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxi-etano, dioxano, benzei no, tolueno, xileno. A preferência pelo solvente varia conforme a aril-amina 3. particular que se faz reagir. Em geral é preferível o benzeno ou o tetra-hidrofurano. Desejavelmente efectua-se a reacção sob condições alcalinas. As bases adequadas emglobam os hidretos de metais alcalinos, sendo preferível o hidreto de sódio. No sentido de aumentar o rendimento de pro dução recomenda-se que se efectue a reacção em banho ultrassónico.

Entre os compostos da presente invenção encon tram-se os seguintes:

4-hidroxi-N-(4-metoxi-fenil)-1-fenxl-3-xsoquinolxna-carboxamxda

1.4- di-hidro-4-oxo-l-f enil-N-/^-2- (trif luoro-metil) f enil7-3-<auinolina-carboxamidaj

1,2-di-hidro-4-hidroxi-N-(3-nitro-fenil)-1-fenil-3-quinolina-carboxamida;

3.4- di-hidro-N-(2-fluoro-fenil)-4-oxo-l-fenil-3-isoquinolina-carboxamidaj

4-hidroxi-N-(5-nitro-2-piridil)-1-fenil-3-isoquinolina-carboxamida;

3.4- di-hidro-N-(5-bromo-2-piridil)-4-oxo-l-fenil-3-isoquinolina-carboxamidaj

4-hidroxi-N-(3-nitro-2-piridil)-l-fenil-3-isoquinolina-carboxamida;

4-hidroxi-N-(3-cloro-2,5,6-trifluoro-4-piridil)-1-fenil-3-isoquinolina-carboxamida;

= 8 =

1.2- di-hidro-4-hidroxi-N-(2-metoxi-5-piridil)-1-fenil-3-quinolina-carboxamidaj

1.4- di-hidro-N-( 4,6-dimetil-2-piridil) -4-oxo-l-fenil-3-quino1ina-carbo xamida j

1.2- di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-N-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-piridil)-3-quinolina-carboxamida}

1.2- di-h±dro-N-(3,5-dihromo-2-piridil)-4-hidroxi-l-fenil-3-qui no1ina-carb oxamida ;

1.4- di-hidro-N-(4-metil-2-piridinil)-4-oxo-l-fenil-3-quinolina-carboxamida;

1.2- di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-N-(4-pirimidil)-3-quinolina-carboxamida;

1.4- di-hidro-4-oxo-l-fenil-N-(2-pirimidil)-3-quinolina-carboxamida;

4-hidroxi-N-(4-metil-2-pirimidil)-1-fenil-3-isoquinolina-carboxamida;

1.2- di-hidro-4-hidroxi-N-(4-cloro-6-metil-2-pirimidil)-1-fenil-3-quinolina-carboxamida;

4-hidroxi-l-fenil-N-(2-pirazinil)-3-isoquinolina-carboxamiâa;

1.2- di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-N-(l,2,4-triazin-3-il)-3-quinolina-carboxamida;

1.2- di-hidro-N-(5,6-dime til-1,2,4-triazin-3-il)-4-hidroxi-l-fenil-3-quinolina-carboxamidaj

4-hidroxi-N-(2-cloro-5-tiazolil)-1-fenil-3-isoquinolina-carboxamida;

1.2- di-hidro-N-(4,3-dime til-2-tiazolil)-4-hidroxi-l-fenil-3-quinolina-carboxamida;

4-hidroxi-l-fenil-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-isoquinolina-carboxamida;

1.4- di-hidro-N-(5-etil-l,3»4-tiadiazol-2-il)-4-oxo-l-fenil-3-quino1ina-carbo xamida;

1.2- di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-N-(2-mercapto-1,3,4-tiadiazol-5-il)-3-quinolina-carboxamida;

4-hidroxi-N-(5-nitro-2-tiazolil)-l-fenxl-3-isoquxnolina-carboxamida;

4-hidroxi-N-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-l-fenil-3-isoquinolina-carboxamida}

4-hidroxx-l-fenil-N-(3-quinolil)-3-xsoquxnolxna-carboxamidaj

3.4- di-hidro-4-oxo-l-fenil-N-(5-quxnolxl)-3-xsoquxnolina-carboxamida;

1.2- d±-hidro-4-hidroxi-l-fenil-N-(quinolil)-3-quxnolina-carboxamida;

1.4- di-hidro-4-oxo-l-fenil-N-(8-quinolil)-3-quinolina carboxamida;

1.2- di-hidro-4-hidroxi-N-(2-metil-4-quxnolxl)-l-fenil-3-quxnolina-carboxamida;

1.2- dx-hidro-4-hidroxi-N-(5-isoquxnolil)-l-fenil-3-quinolina-carboxamxda;

1.2- di-h±dro-4-hxdrox±-N-(4-metoxi-2-benzotiazolil)-l-fenil-3-quino1ina-carboxamxda;

1.2- di-hidro-N-(5,6-dxmetxl-2-benzo tiazolil)-4~hxdroxi-l-fenxl-3-quinolina-carboxamida;

1.2- dx-hidro-6,7-dimetil-4-hidroxi-l-fenil-N-fenxl-3-quinolxna-carboxamida;

6-cloro-l,2-di-hidro-4-hxdroxx-l-fenil-N-fenxl-3-quinolina-carboxamida;

6,7-dicloro-l,4-di-hidro-4-oxo-l-fenil-N-(2-piridil)-3-quinolina-carboxamida;

1.2- di-hidro-6,7-dimetoxi-4-hidroxi-l-fenil-N-(4-metil-2-tiazolil)-3-quinolina-carboxamxda;

1.2- di-hidro-l-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-l-fenil-N-feniX-3-quxno1ina-carboxamida;

1.2- di-hidro-4-hxdroxi-l-(4-metil-fenil)-N-(2-pirazinil)-3-quxnolina-carboxamida; e

4-oxo-l-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-N-(2-tiazolil)-3-quinolxna-carboxamida.

=

Os compostos da presente invenção são úteis como agentes anti-inflamatórios devido à sua capacidade para su primir a inflamação nos mamíferos. A actividade dos compostos da presente invenção demonstra-se pelo ensaio anti-inflamatório do edema da pata da^ ratazana induzido pelo carregamento /Proc, Soc. Exptl. Biol, Med,, 111, 544 (1962), e J, Pharmacol. Exp,, 166, 90 (1969)7. Na Tabela I apresentam-se resultados do ensaio anti-inflamatório de alguns dos compostos da presente invenção.

TABELA 1

Inibição do Edema da Pata de Ratazana Induzido pelo Carragenano

Composto

1,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-N-fenil-3-quinolina-carboxamida

1,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-N-2-pirazinil-3-quino1ina-carboxaraida

1.4- di-hidro-4-oxo-l-fenil-N-(2-piridinil) -3-quinolina-carboxamida

1.4- di-hidro-4-oxo-l-fenil-N-(2-pirazinil) -3-quino1ina-carboxamida

1.4- di-hidro-N-(4-metil-2-tiazolil)-4-oxo-l-fenil-3-quinolina-carboxamida

Aspirina

Percentagem de

Inibição¹ —28 $

-24 $

-25 $

-23 $

-28 $

-29 $ ^para uma dose de rastreio de 100 mg/kg, p.o.

As actividades anti-inflamatórias dos compostos da presente invenção também podem ser demonstradas pelo sindrç> ma de poli-artrite induzida por adjuvante nas ratazanas. Mediu-se esta actividade por um processo idêntico ao descrito por ”C. M. Pearson e F. D. Wood, Arthritis and Rheumatism, 2, 440 (1959).”

Alojou-se indívidualmente grupos de 10 rataza= 11 =

nas macho do tipo Charles River - Wistar Lewis pesando entre 150 e 175 g © manteve-se uma dieta alimentar regular para rataza nas. Proporcionou-se-lhes água ad libitum. Preparou-se o adjuvante fazendo uma suspensão de 75 mg de Mycobacterium butyricum (Difco Laboratories, Detroit, Michigan) em 10 ml de óleo parafxnico branco com agitação contínua durante 2 horas à temperatura ambiente, antes da administração. Fez-se a preparação dos compostos de ensaio numa suspensão em água, adicionando-se uma gota de Tween 80 por 10 ml de suspensão e homogenizando a suspensão adjuvante (θ,1 ml) na pata trazeira esquerda da ratazana. Fez-se a administração oral das suspensões do composto (10 ml/ /kg) no dia anterior ao da injecçâo da suspensão de adjuvante e prolongou-se a administração diariamente durante 21 dias. Utilizou-se um grupo de 10 ratazanas para o ensaio do fármaco, Em conjunto com o fármaco ensaiado fez-se também a experiência nor malizada com grupos de controlo injectados por adjuvante e em grupos de controlo não injectados. Os animais de controlo receberam veículo (10 ml/kg). Fez-se a determinação dos volumes das patas injectadas e não injectadas no dia em que se administrou a suspensão de adjuvante e nos dias que se seguiram (normalmente nos dias 5, 10, 1θ © 2l) pelo método de C. A. Winter, e outros, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111. 544 (1962).

Calculou-se a percentagem de inibição do volume da pata (para injectada e não injectada) pela fórmula seguintes $ de Inibição,

Variação Media do Volume da Pata do Grupo de Controlo (ou não injectado)

Variação Média do Volume da Pata do Grupo Tratado eom o Fármaco

Variação Média do volume da Pata do Grupo de Controlo Injectado (ou não injectado)

Na Tabela 2 apresentam-se os resultados do procedimento de ensaio do sindroma de poli-artrite induzido pelo adjuvante para diversos compostos da presente invenção.

= 12 =

’ΐΑ lassai

TABELA 2

Composto

1,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil2

-N-fenil-3-quinolina-carboxamida

N-(5“bromo-2-piridinil)-1,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-3-quino1ina-carbo xamida

1.4- di-hidro-4-oxo-l-fenil-N-(2-pirazinil)-3-quinolina-carboxamida

1.4- di-hidro-N-(4-metil-2-tiazoXil)-4-oxo-l-fenil-3-quinolina-carboxamida²

4-hidroxi-l-fenil-N-(2-piridinil)3

-3-isoquinolina-carboxamida

N-(5-cloro-2-piridinil)-4-hidroxi-l-fenil-3-isoquinolina-carboxamida²

Pata Tratada com

Adjuvante

- 5 %

Pata não

Injectada

-26 % p cL — á fO •22 %

Aspirina .23 %

-12 %

I^a .26 .17 % z° %

.22 % %

²para uma dose de rastreio de 50 mg/kg, p.o. ³para uma dose de rastreio de 45 mg/kg, p.o.

• 13 =

Consegue-se a inibição da inflamação quando os compostos da presente invenção são administrados a um paciente que necessita de tal tratamento numa dose eficaz oral, parenteral ou intravenosa compreendida entre 1 e 300 mg/kg de peso do corpo, por dia. São particularmente desejáveis os compostos que consigam proporcionar uma eficaz inibição de inflamação em doses compreendidas entre 1 e 100 mg/kg de peso do corpo, por dia. Todavia faz-se observar que para qualquer paciente particular os regimens específicos de dosagem deverão ser ajustados de acordo com as necessidades individuais e de acordo com a opi. nião proficional da pessoa que administra ou supervisiona a administração dessas doses. As doses aqui indicadas são apenas exemplares e não pretendem limitar o âmbito ou a prática da pre sente invenção.

Os compostos da presente invenção também são Táteis como agentes analgésicos devido à sua capacidade para aliviar a dor nos mamíferos. 0 procedimento utilizado para determl. nar a utilidade analgésica é uma modificação do ensaio do equilíbrio nas ratazanas induzido por fenil-g-quinona, que constitui um ensaio normalizado para determinar a actividade analgésica /Proc, Soc. Exptl. Med., 95 729 (1957)/. De acordo com o procedimento modificado, dissolve-se fenil-£-benzoquinona (East; man, 12,5 mg) em 5 ml de etanol a 95 % ^e diluiu-se a solução com água destilada até se obter um volume total de 100 ml. Admi nistra-se a solução à ratazana paciente intraperitonialmente numa dose de 10 ml por quilograma de peso do corpo. Produz-se uma concentração” característica, uma rotação para dentro de uma ou várias patas com torção e rotação do tronco, contraindo a parede abdominal e apresentando lordose e arqueamento do dorso .

Utilizou-se um total de 28 ratos macho (Charles River, CD-l) pesando entre 18 e 30 g para se obter uma resposta temporal. Os animais experimentados receberam alimento e água ad libitum. Fez-se a dissolução dos compostos em água distilada, ou fez-se uma suspensão em água destilada contendo uma gota de um agente tensio-activo adequado tal como o Tween 80.

A quatro grupos de cinco animais (20 animais) administrou-se o composto ensaiado subcutânea (s.c.) ou oralmen te (p. o.) 15, 30, 45 e 60 minutos antes de se administrar a fe^ nil-£-quinona. 0 grupo de controlo (2 animais por grupo) recebeu igual volume de veículo. Apás a administração da fenil-£-quinona, colocou-se os ratos separadamente em provetas de 1 li^ tro e decorridos 5 minutos efectuou-se a sua observação durante 10 minutos. Registou-se o número de contrações para cada animal, Utilizou-se a fórmula seguinte para calcular a percentagem de inibição í x Contracções no Grupo de Controlo - x Contracções no Grupo do Fármaco

- X 100 x Concentrações no Grupo de Controlo

Efectuou-se uma determinação do intervalo de dosagem pelo mesmo processo utilizado para a resposta temporal com a excepção de se terem testado 10 animais por grupo no pico temporal da actividade do fármaco ensaiado. Utilizaram-se 5θ animais, quatro grupos para o fármaco ensaiado e 1 grupo de con trolo com veículo. Os animais foram doseados e ensaiados por um processo aleatório. 0 período de tempo com maior percentagem de inibição foi considerado o pico temporal.

Determinou-se um valor calculado Εϋ^θ, isto ó, a dose para a qual o composto ensaiado proporciona uma inibição de contracções a 5θ$, por análise de regressão linear feita por computador. Na Tabela 3, apresentam-se os resultados do ensaio de equilíbrio induzido por fenil-ja-quinona para diversos compostos da presente invenção.

Composto

Λ»

TABELA 3

Actividade Analgésica % de Inibição de contracç3es para uma Dose de Ras treio de 20 mg/kg, s.c.

N-(3-cloro-fenil)-4-hidroxi-l-fenil-3-isoquinolina-carboxamida 51 %

N-(5-cloro-2-piridinil)-4-hidroxi-l-fenil-3-isoquinolina-carboxamida 57 %

1,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-N-(2-pirazinil)-3-quinolina-carboxa mida 31 %

N-(5-bromo-2-piridinil)-1,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-3-quinolina-carboxamida 39 1°

1_t2-di-hidro-4-hidroxi-N-(4-metil-2-tiazolil)-l-fenil-3-quinolina-carboxamida 36 %

1.4- di-hidro-N-(6-metil-2-piridinil)-4-oxo-l-fenil-3-quinolina-carboxamida 35 %

1.4- di-hidro-N-(5-metil-2-piridinil)-4-oxo-l-fenil-3-quinolina-carboxamida 3θ %

Aspirina ^E^5Q^{= 32} >⁸ mg/kg s.c.

Consegue-se produção de analgesia quando se administra os compostos da presente invenção a um paciente que = 16 s

necessite de tal tratamento numa dose eficaz oral, parenteral ou intravenosa compreendida entre 1 e 300 mg/kg de peso do cor po, por dia. SSo particularmente desejáveis os compostos que proporcionem uma analgesia eficaz em doses compreendidas entre 1 e 100 mg/kg de peso do corpo, por dia. Contudo, faz-seobser var que para qualquer paciente o regimem de dosagem específicos deverão ser ajustados de acordo com as necessidades indivi duais e de acordo com a opinião proficional da pessoa que admi nistra ou supervisiona a administração do composto referido. Também se faz observar que as dosagens aqui indicadas são exem piares e não pretendem de qualquer forma limitar o âmbito e a prática da presente invenção.

È possível administrar quantidades eficazes de um composto da presente invenção a um paciente por qualquer um dos diversos métodos, por exemplo oralmente em cápsulas ou pa_s tilhas, parenteralrnente na forma de soluções ou suspensões esterilizadas, e em alguns casos intravenosamente na forma de s£ luções esterilizadas. Embora as l-aril-3-quinolina-carboxamidas e as l-aril-3-isoquinolina-carboxamidas da presente invenção sejam eficazes por si próprias, podem ser formuladas e administradas na forma dos seus sais de adição de ácido farmaceu ticamente aceitáveis visando objectivos de estabilidade, conye niência, solubilidade acrescida e semelhantes.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis preferidos englobam os sais de ácidos minerais, por exemplo, de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e semelhantes, sais de ácidos carboxílicos mono-básicos tais como por exemplo o ácido acético, ácido propiánico e semelhantes, sais de ácidos carboxílicos dibásicos tais como por exemplo o ácido succinico, ácido cítrico e semelhantes.

As quantidades eficazes dos compostos da presen te invenção podem ser administradas oralmente, por exemplo com um diluente inerte ou com um veículo comestível, Também podem ser encerradas as cápsulas de gelatina ou comprimidas em pastilhas. Para fins de administração oral terapêutica é possível incorporar os compostos anteriormente referidos com excipientes e utilizá-los na forma de pastilhas, comprimidos, cápsuss 17 ^e

las, elixires, suspensSes, xaropes, bolachas, gomas de mascar e semelhantes. As preparações deverão conter pelo menos 0,5 $ de ingrediente activo, mas podem variar com a forma particular e convenientemente podem conter entre 4$ e 70$ de peso de unidade. A quantidade de ingrediente activo nessas composições é tal que se obtenha uma dosagem adequada. Ás composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção preparam-se de modo que uma forma unitária de dosagem oral contenha entre 1,0 e 300 mg de ingrediente activo.

As pastilhas, pílulas, cápsulas, comprimidos e semelhantes também podem conter os ingredientes seguintes! um ligante tal como a celulose microcristalina, goma alcantira ou gelatina; um excipiente tal como o amido ou a lactose, um agente de desintegração como o ácido algínico, ”Promogel^A ”, amido de cereais e semelhantes; um lubrificante como o estearato de magnésio ou ”Sterotex”; um deslizante como o dioxido de silício coloidal; e um agente edulcorante tal como a sacarose ou a sacarina ou um agente aromatizante como a hortelã-pimenta, salicilato de metilo, ou aroma de laranja. Quando a forma unitária de dosagem for uma cápsula, pode conter para além dos materiais do tipo anterior, um veículo líquido tal como o éleo gordo. Ás outras formas unitárias de dosagem podem conter diversos materiais que modifiquem a forma física da unidade de dosagem tais como por exemplo os revestimentos. Deste modo, as pastilhas ou as películas podem ser revestidas com açúcar, goma laca, ou com outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter para além dos compostos activos, sacarose e/ou outros agentes edul corantes, conservantes, corantes e/ou aromatizantes. Os materiais utilizados na preparação das diversas composições deverão far maceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.

Para efeitos de administração parenteral tera pêutica oh compostos activos da presente invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas preparações deverão conter pelo menos 0,1$ de ingrediente activo, mas também podem variar entre 0,5 e 50$ do seu peso, aproximadamente. A quantidade de ingredientes activos nessas composições e tal que se obtenha uma dosagem adequada. As preparações e composições preferi= 18 das de acordo com a represente invenção preparam-se de modo que uma unidade de dosagem contenha entre 0,5 e 100 mg de ingredien te activo.

As soluções ou suspensões também podem conter os compostos seguintes: um diluente esterilizado tal como a água para injecções, uma solução salina, óleos estáveis, polietileno-glicóis, glicerina, propileno-glicol ou outros solventes sintéticos; agentes anti-bacterianos tais como o álcool benzílico ou metil-parabens; antioxidantes tais como o ácido ascórbico ou o bi-sulfito de sódio; agentes queliferos tais como o ácido etileno-diamina-tetra-acético; tampões como os acetatos, citratos ou fosfatos; e agentes para ajustar a tonicidade tais como o cloreto de sódio ou a dextrose. A preparação parenteral pode ser colocada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas feitos de plástico ou de vidro.

EXEMPLOS

Os Exemplos seguintes visam apenas fins ilustrativos e não podem, não pretendem, limitar a presente invenção,

Exemplo 1

4-hidroxi-l-fenil-N-(2-piridil)-3-isoquinolina-»carboxamida

A uma massa agitada de 1,14 g de hidreto de sódio (na forma de uma dispersão em óleo a 50%) 100 ml de benz_e no adicionou-se 2,25 g de 2-amino-piridina. Depois de se agitar â temperatura ambiente durante 15 minutos tratou-se a massa com uma solução de 2,25 g de éster etílico do ácido 4-hidroxi-l-fenil-3-isoquinolina-carboxílico em 5θ ^ml de benzeno. Depois de es tar ao refluxo durante 1 hora arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura ambiente, temperou-se com água e extraiu-se com três aliquotas de 100 ml de tetra-hidrofurano quente. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e eva porou-se para proporcionar 1,7 g (65 %) de 4-hidroxi-l-fenil-N-(2-piridil)-3-isoquinolina-carboxamida. A recristalização a par tir de dicloro-metano proporcionou a amostra analítica, p.f.

Análise ί

Calculado para C H-_N„0_o:

73,88 $C 4,42 $H 12,31 $N 73,53 $c 4,48 $H 12,35 $N

153 2'

Encontrado:

Exemplo 2

4-hidroxi-N-(6-metil-2-pjridil)-l-fenil-3-isoquinolina-carboxamida

Tratou-se uma massa agitada de 4,1 g de hidreto de sódio em 100 ml de tetra-hidrofurano, lavada com pentano, com 9,1 g de 2-amino-ó-metil-piridina e mergulhou-se num banho de ultra-sons durante 1,5 horas. Depois tratou-se a massa agitada com uma solução de 10 g de ester etílico do ácido 4-hidroxi-l-fenil-3-isoquinolina-carboxílico em 5θ ml de tetra-hidrofurano e levou-se ao refluxo durante a noite. A seguir arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura ambiente e temperou-se com água. Arrefeceu-se o precipitado resultante, secou-se e soluhilizou-se em 300 ml de uma solução de metanol/água 1:1. Fez-se borbulhar dioxido de carbono através da solução até se atingir o valor de pH 7,5· Recolheu-se o precipitado resultante, secou-se e recristalizou-se a partir de dicloro-metano para proporeio^ nar 8,4 g (69$) de 4-hidroxi-N-(6-metil-2-piridil)-l-fenil-3-isoquinolina-carboxamida, p.f. 26l-263°C.

Análise;

Calculado para C₉₉ÍL·„N_q0_:

2217 3 2

Encontrado;

74,34 $C 4,82 11,82 $N

74,12 $C 4,98 $H 11,73 $N

Exemplo 3

N-(3-cloro-fenil)-4-hidroxi-l-fenil-3-isoquinolina-oarboxamida

Tratou-se uma massa agitada de 4,08 g de hidreto de sódio em 150 ml de tetra-hidrofurano seco, lavada com hexano, com uma solução de 10,8 g de 3-cloro-anilina em 10 ml de tetra-hidrofurano e mergulhou-se num banho de ultra-sons durante 30 minutos. Tratou-se a massa agitada com 10 g de éster etílico do ácido 4-hidroxi-l-fenil-3-isoquinolina-carboxílico e levou-se ao refluxo durante 10 horas. A seguir arrefeceu-se a mistu20 =

ra de reacção para a temperatura ambiente e temperou-se com agua. A recristalização do precipitado resultante a partir de acetato de etilo seguida por outra recristalização a partir de acetona proporcionou 6,1 g (48 $) de N-(3-cloro-fenil)-4-hidroxi-l-fenil-3-isoquinolina-carboxamida, p.f. 195-197°C. Análise:

Calculado para C₂₂H₁₅C1N₂O₂: 70,49 $C 4,03 $H 7,47 $N

Encontrado: 70,68 $0 4,07 $H 7,66 $N

Exemplo 4

N-(5-cloro-2-piridil)-4-hidroxi-l-fenil-3-isoquiholina-carboxamida

Tratou-se uma massa agitada de 2,3 g de hidreto de sódio em 100 ml de tetra-hidrofurano seco com 6,1 g de 2-arnino-5-cloro-piridina e mergulhou-se num banho de ultra-sons durante 30 minutos. Depois tratou-se a massa agitada com uma so lução de 7,0 g de éster etílico do ácido 4-hidroxi-l-fenil-3-isoquinolina-carboxílico em 7θ ml de tetra-hidrofurano e levou -se ao refluxo durante 16 horas. Seguidamente arrefeceu-se a so lução para a temperatura ambiente e temperou-se com 20 ml de água. Solubilizou-se o precipitado resultante em 500 ml de meta nol aquoso e tratou-se com dioxido de carbono. A recristalização do precipitado a partir de 500 ml de dimetil-formamida quen te proporcionou 7,5 g (θ5 Í°) de N-(5-doro-2-piridil)-4-hidroxi -1-fenil-3-isoquinolina-carboxamida, p.f. 249-251°C.

Análise:

Calculado para C^H^CIN^: 67,11 $0 3,75 $H 11,18 $N

Encontrado: 67,28 $0 4,03 $H 11,19 $N

Exemplo 5

1,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-N-(2-piridil)-3-quinolina-carboxamida

Passo 1

A uma massa agitada de 7,2 g de hidreto de só21 s

dio em 200 ml de benzeno adicionou-se gota a gota uma solução de 29 g de 2,3-di-hidro-l-fenil-4-(lH)-quinolona em 200 ml de benzeno. Agitou-se a massa durante 1 hora à temperatura ambiente e depois tratou-se com 23,6 g de carbonato de dietilo» Fez-se o refluxo da suspensão resultante durante 5 horas, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e temperou-se com 200 ml de água. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. A purificação do resíduo por meio de cromatografia líquida de pressão elevada (gel de sílica; dicloro-metano como eluente) proporcionou 22,4 g (59 '$) de éster etílico do ácido l,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-3-quinolina-carboxílico. A recristalização a partir de éter dietílico proporcionou a amostra analítica, p.f. 1O3-1O6°C. Análise:

Calculado para C^H^NO^: 73,19 5,80 $H 4,74 $N

Encontrado: 72,93 $C 5,83 4,67 $N

Passo 2

Durante l6 horas fez-se o refluxo de uma solução de 2,8 g de 2-amino-piridina e de 4,2 g de éster etílico do ácido 1,2-di-hidroe4-hidroxi-l-fenil-3-quinolina-carboxílico em 190 ml de tolueno, num aparelho de soxhlet” contendo 10 g de crivos moleculares de 4Íi . A evaporação dos produtos voláteis proporcionou um resíduo que se purificou por meio de cromatografia líquida de pressão elevada (gel de sílicas acetato de etilo/hexano 1:1 como eluente) para proporcionar 3,7 g (73 $) de l,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-N-(2-piridil)-3-quinolina-carboxamida, p.f. l45°C (decomposição).

Análise:

Calculado para O^H^N^: 73,45 $C 4,99 12,23

Encontrado: 73,4-5 5»03 12,16

Exemplo 6

1,2-di-hidro-4-hidroxi-N-(5-metil-3-isoxazolil)-1-fenil-3-quinolina-carboxamida

Durante 10 horas fez-se o refluxo de uma solu22 β ção de 2,0 g de 3-amino-5-metil-isoxazol e de 5,5 g de éster etílico de ácido 1,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-3-quinolina-carboxílico em 260 ml de tolueno, num equipamento de soxhlet” contendo 10 g de crivos moleculares de 42. A evaporação dos pro dutos voláteis proporcionou um resíduo que se purificou por meio de cromatografia líquida de pressão elevada (gel de sílica: :acetato de etilo/hexano 3:1 como eluente) para proporcionar 3,5 g (51$) de l,2-di-hidro-4-hidroxi-N-(5-metil-3-iaoxazolil)-1-fenil-3-quinolina-carboxamida. A recristalização a partir de dicloro-metano proporcionou a amostra analítica, p.f. 148150°C.

Análise:

Calculado para C^H^N^: 69,15 $C 4,93 $H 12,09 $N

Encontrado: 69,16 $C 5,16 $H 11,89 $N

Exemplo 7

1_t2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-N-(2-tiazolil)-3-quinolina-carboxamida

Durante 30 horas fez-se o refluxo de uma solução de 4,08 g de 2-amino-tiazol e de 8,0 g de éster etílico do ácido 1,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-3-quinolina-carboxílico em 250 ml de tolueno, num equipamento de soxhlet” contendo lOg de crivos moleculares 42. A evaporação dos produtos voláteis proporcionou um resíduo que se purificou por meio de cromatografia líquida de pressão elevada (gel de sílica: acetato de etilo/dicloro-metano 1:25 como eluente). Pez-se a eliminação dos gases da solução resultante e evaporou-se. A recristalização do resíduo a partir de éter dietílico proporcionou 6,35 g (67$) de 1,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-N-(2-tiazolil)-3-quinolina-carboxamida, p.f. 220°C (decomposição).

Análise:

Cale.para: C^H^N^S: 65,31 $C 4,33 $H 12,03 $N

Encontrado: 65,14 $C 4,35 11,96 $N

Exemplo 8

1,2-di—hidro—4—hidroxi—1—fenil—N-f enil—3-.quino— lina-carboxamida

Durante 24 horas fez-se o refluxo de uma solução de 12,63 g de anilina e de 10,0 g de éster etílico do ácido l,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-3-quinolina-carboxílico em 250 ml de tolueno num equipamento de soxhlet” contendo 10 g de crivos moleculares de 42. . A evaporação dos produtos voláteis proporcionou um resíduo que se purificou por meio de cromatografia líquida de pressão elevada (gel de sílicas dicloro-metano como eluente). Fez-se a eleminação dos gases da solução resultante e evaporou-se. A recristalização do resíduo a partir de éter dietílico proporcionou 7,55 S (65 $) de 1,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-N-fenil-3-quinolina-carboxamida, p.f. 120°C.

Análise;

Calculado para ^c22^Hl8^N2°2^í 77,17 5,30 8,18

Encontrado: 77,37 $C 5,42 8,16 $N

Exemplo 9

1,2-di-hidro-4-hidroxi-l-f^>enil-N-(2-pirazinil) -3-quinolina-carboxamida

Durante 24 horas fez-se o refluxo de uma solução de 12,08 g de 2-amino-pirazina e de 25,0 g de éster etílico do ácido l,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-3-quinolina-carboxílico em 50G ml de tolueno, num equipamento de soxhlet contendo 20 g de crivos moleculares de 4â. A evaporação dos produtos voláteis proporcionou um resíduo que se purificou por meio de cromatografia líquida de pressão elevada (gel de sílica: 4$ de acetato de etilo/dicloro-metano como eluente). Fez-se a eliminação dos gases da solução resultante e evaporou-se, A recri£ talizaçâo do resíduo a partir de éter dietílico proporcionou 13,15 g (45 $) de l,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-N-2-(pirazinil)-3-quinolina-carboxamida, p.f, 184-186°C,

B 24 B

Análise:

Calculado para ^20^Hl6^N4°2^:Encontrado

69,75 $C 4,68 $H 16,27 $N 69,38 $C 4,51 $H 16,25 $N

Exemplo 10

1,2-di-hidro-4-hidroxi-N-(4-metil-2-tiazolil)-1-fenil-3-quinolina-carboxamida

Durante 2-4 horas fez-se o refluxo de uma solu ção de 14,5 g de 2-amino-4-metil-tiazol e de 25,0 g de éster etílico do ácido l,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-3-quinolina-carboxílico em 250 ml de tolueno, num equipamento de ”soxhlet*' contendo 20 g de crivos moleculares de 4Í£ . A evaporação dos produtos voláteis proporcionou um resíduo que se purificou por meio de cromatografia líquida de pressão elevada (gel de sílicas 2 % de éter dietílico/dicloro-metano como eluente) seguindo-se a recristalização a partir de éter dietílico para proporcionar 20,7 g (67$) de l,2-di-hidro-4-hidroxi-N-(4-metil-2-tiazolil)-l-fenil-3-quinolina-carboxamida, p. f. 228-230°C.

Análise:

Calculado para C₂₍₎H₁₇N₃O₂S s 66,09 $C 4,72 $H 11,56 $N Encontrados 65,78 $C 4,78 $H 11,42 $N

Exemplo 11 l,2-di-hidro-4-hidroxi-N-(6-metil-2-piridil)-1-fenil-3-quinolina-carboxamida

Durante a noite levou-se ao refluxo uma solução de 5,49 g de 2-amino-6-metil-piridina e de 10,0 g de éster etílico do ácido l,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-3-quinolina—carboxílico em 250 ml de tolueno, num equipamento de Soxhlet” contendo 10 g de crivos moleculares de 4â , A evaporação dos produtos voláteis proporcionou um resíduo que se purificou por meio de cromatografia líquida de pressão elevada (gel de sílica: 2$ de acetato de etilo/dicloro—metano). Fez-se a eliminação dos gases da solução resultante e evaporou-se. A recristalização do resíduo a partir de éter etílico proporcijo nou 5,30 g (43 /ó) de l,2-di-hidro-4-hidroxi-N-(6-metil-2-piri. dil)-l-fenil-3-quinolina-carboxamida, p. f. 74-77°C.

Análise;

Calculado para C^I-L^N^s 73,93 %C 5,36 %H 11,76 %W

Encontrado: 74,08 %C 5,59 %H 11,82 %W

Exemplo 12

N- (5-bromo-2-piridil)-1,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-3-quinolina-carboxamida

Durante 24 horas fez-se o refluxo de uma solução de 21,98 g de 2-amino-5-bromo-piridina e de 25,0 g de éster etílico do ácido 1,2-di-hidro-4-hidroxi-l~fenil-3-quinolina-carboxílico em 250 ml de tolueno, num equipamento de ^MSoxhlet” contendo 20 g de crivos moleculares de 4.2. . A evaporação dos produtos voláteis proporcionou um resíduo que se purificou por meio de cromatografia líquida de pressão elevada (gel de sí. liças dicloro-metano como eluente). Fez-se a eliminação dos gases da solução resultante e evaporou-se para proporcionar 23,56 g (66%) de N-(5-bromo-2-piridil)-l,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-3-quinolina-carboxamida, p.f. 153-154°C.

Análise s

Calculado para Cg^H^gBrN^Ops 59,73 %C 3,62 9,95 %^N

Encontrado: 59,67 %C 3,92 9,64 %N

Exemplo 13

1_t4-di-hidro-4-oxo-l-fenil-N-(2-piridil)-3-quinolina-carboxamida

Tratou-se uma solução de 2,4g de 1,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-N-(2-piridil)-3-quinolina-carhoxamida em 150 ml de benzeno com 8,4 g de dióxido de manganês activado. Agitou-se a massa à temperatura ambiente durante 30 minutos, filtrou—se e evaporou—se. A recristalização do resíduo a partir de dicloro-metano/éter dietílico proporcionou 2,19 g (92%) de 1,4—di—hidro—4—oxo—1—fenil—N—(2—piridil)—3—quinolina—carbo— xarnida, p.f. 238-240°C.

Análise:

Calculado para C^H^Ny^i 73,88 %C 4,42 %H 12,30 %N

Encontradoi 73,53 %C 4,44 %H 12,18 %N

Exemplo 14 l,4-di-hidro-N-(5 -metil-3-lsoxazolil)-4-oxo-l-fenil-3-quinolina-carboxamida

Durante 16 horas fez-se o refluxo de uma solu ção de 6,0 g de 3-amino-5-metil-isoxazol e de 10 g de éster etílico do ácido l,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil~3-quinolina-car boxílico em 150 ml de tolueno, num equipamento de Soxhlet con tendo 10 g de crivos moleculares de 4ÍU Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente, tratou-se com 30 g de dióxido de manganês activado, agitou-se durante 3 horas a 30°C e filtrou-se. A evaporação dos produtos voláteis proporcionou um resíduo que se purificou por meio de cromatografia líquida de pressão elevada (gel de sílicai 1 % de metanol/dicloro-metano como eluente) para proporcionar 5,8 g (49%) de 1,4-di-hidro-N-(5-metil-3-isoxazolil)-4-oxo-l-fenil-3-quinolina-carboxamida, p.f. 163-164°C.

Análise i

Calculado para ^2Ο^15^3θ3^! 69,55 %θ 4,37 %H 12,16 %N

Encontrado·. 69,40 %C 4,32 %H 12,10 %N

Exemplo 15

1.4-di-hidro-4-oxo-l-fenil-N-(2-tiazolil)-3-quinolina-carboxamida

A uma solução agitada de 6,67 g de 1,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-N-(2-tiazoil)-3-quinolina-carboxamida em

100 ml de diclorometano adicionou-se gota a gota auma solução de 26,7 g de permanganato de bário em 500 ml de dicloro-metano. Depois de se agitar durante 6 horas à temperatura ambiente filtrou-se a solução e evaporou-se. A recristalização do resíduo a partir de cloroformio proporcionou 5,70 g (86$) de 1,4-di-hidro-4-oxo-l-fenil-N-(2-tiazolil)-3-quinolina-carboxamida, p.f. 2$>0°C.

Análises

Calculado paras C^H^N^Ss 65,70 $0 4,06 $H 12,10 $N Encontrados 65,44 $C 3,82 $H 12,19 $N

Exemplo l6

1.4-di-hidro-4-oxo-l-fenil-N-fenil-3-quinolina-carboxamida

Tratou-se uma solução de 15,0 g de 1,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-N-fenil-3-quinolina-carboxamida em 250 ml de tolueno com 60,0 g de dioxido de manganês activado e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Eiltrou-se a massa e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (gel de sílicas dicloro-metano como eluente) e depois por cromatografia líquida de pressão elevada (gel de sílicas dicloro-metano)· A recristalização do resíduo a partir de dicloro-metano proporcionou 6,75 g (45$) de l,4-di-hidro-4-oxo-l-fenil-N-fenil-3-quinolina-carboxamida, p.f. 203-205°C.

Análises

Calculado para C₂₂H_i6N₂0₂í 77,63 $C 4,74 $H 8,23 $N

Encontrados 77,21 $C 4,83 $H 8,18 $N

Exemplo 17

1,4-di-hidro-4-oxo-l-fenil-N-(2-pirazinil)-3-quinolina-carboxamida

Tratou-se uma solução de 8,0 g de 1,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-N-(2-pirazinil)-3-quinolina-carboxamida em 250 ml de clorofórmio, com 33,0 g de dioxido de manganês ac= 28 tivado e agitou-se à temperatura ambiente durante 6 horas. Filtrou-se a massa e evaporou-se. A recristalização do resíduo a partir de clorofórmio proporcionou 5,46 g (90$) de 1,4-di-hidro-4-oxo-l-fenil-N-(2-pirazinil)-3-quinolina-carboxamida, p. f. 298-300°C.

Análise;

Calculado para ^c2o^Hi4^N4°2^! 70,16 $C 4,12 16,37 $N

Encontrado: 69,52 $C 4,21 16,33 $N

Exemplo 18

1.4-di-hidro-N-(4-me til-2-tiazolil)-4-oxo-l-fenil-3-quinolina-cârboxamida

Tratou-se uma solução de 9,0 g de 1,2-di-hidro-4-hidroxi-N-(4-metil-2-tiazolil)-l-fenil-3-quinolina-carboxamida em 250 ml de tolueno quente com 36,0 g de dióxido de man ganes activado e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Filtrou-se a massa e evaporou-se. A recristalização do resíduo a partir de clorofórmio proporcionou 6,0 g (66 $) de 1,4di-hidro-N-(4-metil-2-tiazolil)-4-oxo-l-fenil-3-quinolina-carbo xamida, p.f. 252-254°C.

Análise:

Calculado para C^H^N^OgS: 66,46 $C 4,46 11,63 $N

Encontrado: 66,16 $C 4,35 11,29

Exemplo 19 l,4-di-hidro-N-(6-metil-2-piridil)-4-oxo-l-fenil-3-quinolina-carboxamida

Durante 24 horas fez-se o refluxo de uma solução de 5,49 g de 2-amino-6-metil-piridina e de 10 g de éster etílico do ácido l,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-3-quinolina-carboxarnida em 5θθ rol de tolueno, num equipamento de Soxhlet” contendo 10 g de crivos moleculares de 4& . Filtrou-se a solução e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia líquida de pressão elevada (gel de sílica: dicloro-meta-

no como eluente) para proporcionar 9,8 g de l,2-di-hidro-4-hidroxi-N-(6-metil-2-piridil)-1-fenil-3-quinolina—carboxaraida, a qual se dissolveu em clorofórmio e depois tratou-se com 35 g de dióxido de manganês activado e agitou-se durante 3 horas à temperatura ambiente.

Filtrou-se a massa e evaporou-se. Â recristalização do resíduo a partir de éter dietílico proporcionou 5,8g (24 fo) de 1,4-di-hidro-N-(6-metil-2-piridil)-4-oxo-l-fenil-3-quinolina-carboxamida, p.f. 273-274°C.

Análise;

Calculado para C^H^N^; 7^,38 %C 4,82 11,81 %N

Encontrado! 74,15 %C 4,90 11,77

Exemplo 20

1.4—di—hidro—N—(5-metil-2-piridil)-4-oxo-l-fenil-3-quinolina-carboxamida

Tratou-se uma solução de 12,30 g de 1,2-di-hidro-4-hidroxi-N-(5-metil-2-piridil)-l-fenil-3-quinolina-carboxamida em 250 ml de clorofórmio com $0,0 g de dióxido de manganês activado e agitou-se à temperatura ambiente durante duas horas. Filtrou-se a massa e evaporou-se. A recristalização do resíduo a partir de clorofórmio proporcionou 10,96 g (91 %) de 1,4-di-hidro-N-(5-metil-2-piridil)-4-oxo-l-fenil-3-quinolina-carboxamida, p.f. 248-250°C.

Análise;

Calculado para C^íL^N^Q^ 74,35 4,82 11,82 %N

Encontrado; 74,54 %C 5,00 11,85

Exemplo 21

N-(2-benzotiazolil)-1.4-di-hidro-4-oxo-l-fenil-3-quinolina-carboxamida

Tratou-se uma solução de 9,66 g de N-(2-benzotiazolil)-1,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-3-quinolina-carboxa mida em 250 ml de tolueno com 39,0 g de dióxido de manganês ac = 30 =

tivado e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas, Fil trou-se a massa e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia líquida de pressão elevada (gel de sílica: di cloro-metano como eluente) seguindo-se a recristalização a par tir de dicloro-metano para proporcionar 4,6 g (48 $) de N-(2-benzotiazolil)-1,4-di-hidro-4-oxo-l-fenil-3-quinolina-carboxa mida, p.f. 295-297°C.

Análise:

Calculado para C^H^N^OpS: 69,50 %C 3,80 0H 10,57

Encontrado : 69,22 0C 3,0H 10,5θ 0N = 31 =

Esquema de Reacção

©	© -P
·«*	tí
©	©
©	£S
k	k
0	0
•ri	•ri
k	k
©	©
P	-P

ra	©
© to Oi	0
d	<w
0	tí
•ri	O
	o
•ri •ri ra	cn cs o
ra	0 •ri
d	+5
S	'd s
©	O
3	k
ra	d
ra o	H
a	d
tí	o •ri t)
©	d k
S	tí
•t Cí	d
pcj	-P
·»	tí ©
H	ra
K	©
©	k a
tí	©
σ'	k

Esquema de Reacção

Claims

REIVINDICAÇÕES

- IS Processo para a preparação de um composto de fórmula geral em que WXYZR representam um radical bivalente N-CH=C-C^O,

N-CH -CH-C=O, N-CH -C=C-OH, C=N-GH-C=O ou C^N-CsOH? R¹ e 2 ~ ,

R independentemente halogeneo, alquilo inferior ou alcoxi in3 ferior; R representa um radical fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ou benzotiazolilo eventualmente substituídos; e m e n representam números inteiros tendo independentemente valores de zero ou 1; dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e antípodas ópticos, caracterizado por

a) tratar-se um composto da fórmula 2 = 34 = em que R , R”, men são como definido, com uma arilamina da * 3 3 fórmula R NHg, em que ά é como definido, para proporcionar um composto das fórmulas Ia e Ib

12 3 em que R , R , R , m e n são como definido,

b) oxidar-se eventualmente um composto das fórmulas Ia/lb para proporcionar um composto de fórmula Ic com uma arilamina da fórmula R³NH₂, em que R³ é como definido, para proporcionar um composto das fórmulas Id e Ie

Id le

12 3 em que R , R , R , men são como definido.

- 2& Processo de acordo com a reivindicação 1, ca3 racterizado por R ser um radical fenilo, piridilo, pirazinilo, tiazolilo, isoxazolilo ou benzotiazolilo eventualmente substituído .

_ 3& Processo de acordo com a reivindicação 1, ca3 racterizado por R ser um radical fenilo, pirazinilo, piridilo ou tiazolilo que pode ser substituído com alquilo inferior ou halogêneo.

- 4& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter l,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-N-fenil-3-quinolinocarboxatnida ou um seu sal de adição de ácido far maceuticamente aceitável.

- 5^& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 1,4-di-hidro-N-(4-metil-2-tiazolil)-4-oxo-l-fenil-3-quinolinocarboxamida ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável.

ca- 6& Processo de acordo com a reivindicação 1, racterizado por se obter N-(5-cloro-2-piridinil)-4-hidroxi-l-fenil-3-isoquinolinocarboxamida ou um seu sal de adição de áci do farmaceuticamente aceitável.

- 7* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter N-(3-clorofenil)-4-hidroxi-l-fenil-3-isoquinolino carboxamida ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

_ 8a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter N-(5-bromo-2-piridinil)-l,2-di-hidro-4-hidroxi-l-fenil-3-quinolinocarboxamida»

- 9^& Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado nos Estados Unidos da America em 27 de Novembro de 1987, sob o número de série 125.971.