PT88795B

PT88795B - Processo para a preparacao de derivados de imidazo{2,1-b}benzo-tiazois e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT88795B
Application number: PT88795A
Authority: PT
Inventors: Charles John Robert Hedgecock; David Paul Kay
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1987-10-20
Filing date: 1988-10-19
Publication date: 1993-01-29
Also published as: JPH01193274A; AU2397888A; DE3883140D1; DK579688A; ES2059552T3; GB8724566D0; DK579688D0; GR3009703T3; HUT50836A; GB8824492D0; AU613413B2; ATE92928T1; EP0313458A2; RU2014334C1; MX13455A; EP0313458B1; ZA887433B; HU201769B; CA1331991C; DE3883140T2

Description

A presente invenção refere-se à preparação de imidazo/ 2,l-b_/ benzotiazois e dos seus sais de adição de ácido.

A presente invenção tem como ob— jectivo proporcionar um processo para a preparação de com postos de fórmula I

EPPl

em que R^ representa um grupo de fórmula II

(II) (na qual

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo contendo entre 1 e 5 átomos de car bono;

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo contendo entre 1 e 5 átomos de car bono; e

Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo contendo entre 1 e 5 átomos de carbo no, um grupo fenilo, um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi-carbonilo contendo entre dois e cinco átomos de carbono, um grupo ciano, um grupo amido ou um grupo mono-ou di-alquil-amido em que cada grupo alquilo contém entre 1 e 5 átomos de carbono), ou

R^ representa ura grupo de fórmula

III

(na qual e Rg, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam individualmente um átomo de hi· drogénio ou um grupo alquilo contendo entre 1 e 5 átomos de carbono); e

R₂ e R₃ em conjunto representa um grupo

(em que m representa um inteiro compreendido entre 1 e 3; e

6^2' ^os quais podem ser iguais ou diferentes, representam individualmente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo contendo entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo alquenilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 2 e 5 átomos de carbono, um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo aril-alcoxi, um grupo aril-oxi, um átomo de halogéneo ou um grupo nitrilo ou azido, ou ^Χ1 θ ^{em con}j^uni-° representam um grupo metileno-dioxi)_/ e dos seus sais de adição de ácido termo grupo alquilo contendo entre 1 e 5 átomos de carbono tal como utilizado nesta Memó ria Descritiva, por exemplo, grupos alquilo de cadeia linear tais como os grupos metilo, etilo, propilo, butilo e pentilo e grupos alquilo ramificados tais como os grupos isopropilo, isobutilo e t-butilo.

termo átomo de halogéneo tal como utilizado nesta Memória Descritiva, refere-se â um átomo de fluor, cloro ou bromo.

O termo grupo alcoxi-carbonilo contendo entre 2 e 5 átomos de carbono tal como utilizado nesta Memória Descritiva engloba, pór exemplo, um grupo metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo ou propoxi-carbonilo.

termo grupo mono-ou di-alquil-amido em que cada grupo alquilo contém entre 1 e 5 átomos de carbono tal como utilizado nesta Memória Descriti va engloba, por exemplo, um grupo mono-metil-amido, di-metil-amido, mono,etil-amido, di-etil-amido, mono-propil -amido ou di-propil-amido.

termo grupo alquenilo contendo entre 2 e 5 átomos de carbonotal como utilizado nesta

Memória Descritiva engloba, por exemplo, um grupo vinilo, alilo, but-3-enilo ou isopropenilo.

O termo grupo alcoxi contendo entre 1 e 5 átomos de carbono tal cômo utilizado nesta Memória Descritiva engloba, por*exemplo, um grupo metoxi, etoxi, propoxi ou isopropoxi.

O termo grupo aril-aralcoxi tal como utilizado nesta Memória Descritiva engloba, pôr exem pio, um grupo benzil-oxi, fenil-etoxi ou tienil-metõxi.

termo grupo ariloxi tal como utilizado nesta Memória Descritiva, engloba por exemplo, um grupo fenoxi ou naftiloxi.

Os sais de adição de ácido podem ser originados por ácidos inorgânicos ou orgânicos, por exemplo sais formados com ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, fór mico, benzóico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico ou aspártico, ou ácidos alcano-sulfónicos tais como o ácido metano-sulfónico ou os ácidos aril-sulfónicos tais como o ácido benzeno-sulfónico.

Os compostos preferidos que se obtêm de acordo com a presente invenção são os compostos de fórmula I conforme anteriormente definido e os seus sais

de adição de ácido em que representa um grupo de fórmula II na qual R^, Rg e Rg representa individualmente um áto mo de hidrogénio ou representa um grupo de fórmula III no qual R^ e Rg representam individualmente um átomo de hidrogénio; e

R₂ e Rg em conjunto representam um grupo

em que e X_2# os quais podem ser iguais ou diferentes, representam individualmente um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo metoxi, um grupo isopropoxi, ou um grupo benziloxi.

Os compostos particularmente preferidos obtidos de acordo com a presente invenção são os compostos de fórmula I conforme anteriormente definido e os seus sais de adição de ácido, em que

R^ representa um grupo de fórmula II na qual R^, Rg e Rg representam individualmente um áto mo de hidrogénio; e

R₂ e Rg em conjunto representam um grupo

era que representa um átomo de hidrogénio e X^ represen ta um grupo metoxi, um grupo isopropoxi ou um grupo benzi loxi.

Faz-se referência especial aos compostos seguintes:

(7-isopropoxi-imídazo^/ 2,l-b_7benzotiazol—2-il)-ciclopropil-metanona;

(7-metoxi-imidazo^/ 2,l-b_/foenzotiazol~2-il)-ciclopropil-metanona;

(7-benziloxi-imidazo^/—2,2-b_/benzotiazol-2-il)-ciclopropil-metanona; e (5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo,/ 2, l-b_/benzotiazol-2-il) -ciclopropil-metanona; e seus sais de adição de ácido.

Por conseguinte a presente invenção tem como objectivo proporcionar um processo para a preparação de compostos de fórmula X

em que R₂ e R^ possuem as significações anteriores e R'l representa um grupo de fórmula II na qual represen ta um átomo de hidrogénio e e representam individualmente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo conten do entre 1 e 5 átomos de carbono ou R' representa um gru po de fórmula III na qual R_? e R_Q possuem as significações anteriores, o qual consiste em fazer reagir um composto de fórmula

VIII (VIII)

em que R₂ ^{e R}3 possuem as significações anteriores, com 3-bromo-l-hidroxi-propan-2-ona, para proporcionar um composto de fórmula VII

(VII) em que R₂ e R₃ possuem as significações anteriores, ou re

em que R₂ e R^ possuem as, significações anteriores e R representa um grupo alquilo contendo entre 1 e 3 átomos de carbono, para proporcionar um composto de fórmula VII conforme anteriormente definido, submetendo-se o referido composto de fórmula VII a uma oxidação para proporcionar um composto de fórmula V.

em que R₂ e R^ possuem as significações anteriores, o qual se faz reagir com um composto de fórmula VI

M-R’^ (VI) em que M representa um átomo de metal alcalino (por exemplo um átomo de lítio) ou um grupo -Mg-Hal no qual Hal re presenta um átomo de cloro, bromo ou iodo e R* possui a significação anterior, para proporcionar um composto de fórmula IV

OH

(IV) em que R*^, R₂ e R^ possuem as significações anteriores, o qual se submete a uma oxidação.

A oxidação do composto de fórmula IV efectua-se de preferência com dióxido de manganês, áci do nítrico, cloreto férrico ou óxido de crómio na presença de piridina, ou por oxidação de Oppenauer ou por desidrogenação na presença de um catalizador de cobre.

A reacção do composto de fórmula V com o composto de fórmula VI efectua-se de preferência sob condições anidras, num solvente orgânico tal como o tetra-hidrofurano.

A oxidação do composto de fórmula VII pode efectuar-se vantajosamente por meio de dióxido dê manganês.

A redução do composto de fórmula IX efectua-se convenientemente por meio de boro-hidreto de litio.

Os 2-amino-benzotiazois de fórmula VIII podem ser preparados conforme descrito em J. Het. Chèríi. (1980), 17., 1325 e os 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazois de fórmula VIII podem ser preparados conforme descrito em ”J. Gen.Chem. USSR 16, 1701-5 (1946).

É possível preparar os compostos de fórmula IX conforme descrito em Farmaco ed. Sei.(1977) 32, 735. * ’

A presente invenção também tem como objectivo proporcionar um processo p.ara a preparação de compostos da fórmula 1^

em que Rgz Rg, R^ e Rg possuem as significações anteriores e R’g representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo contendo entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo fenilo, um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi-carbonilo contendo entre 2 e 5 átomos de carbono, um grupo ciano ou um grupo de fórmula .Ra

-C-N

II

R' a

em que Ra e R* a, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam individualmente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo contendo entre 1 e 5 átomos de carbono, o qual consiste em fazer-se reagir um composto de fórmula V conforme anteriormente definido com um composto de fórmula XII

R.

M-C=CH-R_r (XII) em que M, R^ e R_£ possuem as significações anteriores para proporcionar um composto de fórmula XI

R,

RIr

OH

N

R,

R_r (XX).

em que R₂, R , e R₅ possuem as significações anteriores, o qual se submete a uma oxidação para proporcionar um composto de fórmula X

R.

R, ¹¹ Λ „ .z zf

I ?-· zz (X) (em que R₂, R^, R^ e R^ possuem as significações anteriores), o qual se faz reagir com um reagente de ciclização apropriado para proporcionar um composto de fórmula I em • B ^^{ue R}2' ^R3^# ^4 ^e possuem as significações anteriores

e R' representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo contendo entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo fenilo, um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi-carbonilo contendo entre dois e cinco átomos de carbono, saponifiçando opcio nalmente este composto em que R*θ representa um grupo alcoxi-carbonilo para proporcionar um composto de fórmula XIV

(XIV) (em que res), o

Rgz R3, e Rg possuem as significações anterioqual se faz reagir com uma amina de fórmula XIII

(XIII) em que Ra e R'a possuem as significações anteriores, para proporcionar o composto correspondente de fórmula I em que R’^ representa um grupo de fórmula Ra

-C-N desidratar opcionalmente este composto em

R' a que Ra e R'a representa um átomo de hidrogénio, para proporcionar õ composto correspondente de fórmula I em que R’₆ representa um grupo -CN.

A reacção do composto de fórmula V com o composto de fórmula XII efectua-se de preferência sob condições anidras e num solvente orgânico tal como o tetra-hidrofurano *

A oxidação do composto de fórmula XI efectua-se de preferência com dióxídõ de manganês# áci do nítrico# cloreto férrico# ou óxido de crómio# na presença de piridina# ou por oxidação de Oppenauer ou por desidrogenação na presença de um catalízador de cobre.

Deve subentender-se que o reagente de ciclização será um reagente que sirva para introduzir um grupo CHR*_g através da dupla ligação vinílica.

Quando se pretende obter um composto de fórmula I em que R representa um grupo alquiB 4:

lo contendo entre'1 e 5 átomos de carbono e representa um átomo de hidrogénio e R¹representa um átomo de hidro génio ou um grupo alquilo contendo entre 1 e 5 átomos de carbono# efectua-se a ciclização vantajosamente por meio de iodeto de trialquil-sulfóxonio na presença de um solvente orgânico tal como dimetil-formamida.

Quando se pretende obter um composto de fórmula I em que R representa um átomo de hidre

B 4 génio e R^ representa um grupo alquilo contendo entre 1 e 5 átomos de carbono e R*g representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo’contendo entre 1 e 5 átomos de carbono# efectua-se a ciclização vantajosamente por meio de tetra-fluoro-boreto de dimetil-amino-alquil-fenil-oxo-sulfónio na presença de um solvente orgânico tal como a dimetil-formamida.

Quando se pretende um composto de fórmula 1^ em que e representam individualmente um átomo de hidrogénio e R¹ representa um grupo alcoxi-carbonilo ou um grupo fenilo# efectua-se a ciclização vantajosamente por meio de dimetil-sulfuranilideno acetato de alquilo ou de um anião de benzil-dimetil-sulfónio na presença de um solvente orgânico tal como o clorofórmio.

Quando se pretende obter um composto de fórmula Ι_β em que R^ e representam individualmen te um átomo de hidrogénio e R'representa um átomo de ha logéneo, efectua-se a ciclizaçao vantajosamente por meio de halogeno-metil-ileto de dimetil-amino-fenil-oxo-sulfónio na presença de um solvente orgânico tal como a dimetil -formamida.

A saponificação do composto de fór mula I efectua-se de preferência por meio de um hidróxido de metal alcalino tal como o hidróxido de sódio.

A reacção de um composto de fórmula XIV com a amida de fórmula XIII efectua-se de preferên cia na presença de um solvente orgânico anidro e na presença de carbonil-di-imidazol.

A desidratação do composto de fórmula I efectua-se de preferência por meio de anidrido de um ácido forte tal como o anidrido de ácido trifluoro-acé tico na presença de um snlvente orgânico tal.como o diclo ro-metano.

Os compostos de fórmula I possuem carácter alcalino e por isso, se desejado, podem ser posteriormente convertidos nos seus sais de adição de ácido.

É possível preparar vantajosamente os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula I fazendo reagir um ácido inorgânico ou orgânico com o cómpoç to de fórmula, I, em proporções aproximadamente estequiométricas. Os sais podem ser preparados sem isolamento intermédio da base correspondente.

Os compostos obtidos de acordo com a presente invenção possuem propriedades farmacológicas muito interessantes; são de particular interesse as suas

propriedades agonistas inversas de benzodiazepina, de fracas a fortes, dependendo dos seus diagramas de substituição. Além disso, alguns dos compostos possuem também propriedades tranquilizantes. Estas propriedades ilustram-se melhor na secção experimental.

Pelo exposto os compostos obtidos de acordo com a presente invenção utilizam-se como medicamentos .

Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção que se utilizam como medicamentos são aqueles em que, na formula I, representa um grupo de fórmula II na qual R^, R^ e Rg representam individualmente um átomo de hidrogénio ou R^ representa um grupo de fórmula III na qual R^ e Rg representam individualmente um átomo'dé hidrogénio; e R₂ e R₃ em conjunto represen tam um grupo

em que X^ e X₂, ^os Quais podem ser iguais ou diferentes, representam individualmente um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo metoxi, um grupo isopropoxi ou um grupo benziloxi; e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos obtidos de acordo com a presente invenção particularmente preferidos para utili zação como medicamentos são aqueles em que, na fórmula I, R^ representa um grupo de fórmula li no qual o _Q

representam individualmente um átomo de hidrogénio; e e em conjunto representam um grupo

em que X^ representa um átomo de hidrogénio e X₂ representa um grupo metoxi, um grupo isopropoxi ou um grupo benziloxi; e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Para utilização como medicamentos faz-se referência particular aos compostos seguintes obtidos de acordo com a invenção;

(7-isopropoxi-imidazo/ 2,1-b /benzo-tiazol-2-il) ciclopropil-metanona;

(7-metoxi-imidazo/ 2,l-b_/benzotiazol-2-il) ciclopropil-metanona;

(7-benziloxi-imidazo/^-2,l-b__/benzotiazol-2-il) ciclopropil -metanona; e (5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo/ 2, l-b__/benzotiazol-2-il) -ciclopropil-metanona; e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Estes medicamentos podem ser utiliza dos, por exemplo, para o tratamento de doenças da memória, em particular doenças geriátricas, e nas doenças de senescência cerebral. Alguns destes compostos também podem ser utilizados no tratamento da obesidade e como tranquili zantes fracos para o tratamento de alguns estados de agita ção ou de irritação.

A dose normal pode estar compreendida por exemplo entre 0,1 mg e 200 mg por dia para adminis- 15 tração por via oral, variando de acordo com o composto uti lizado, com o paciente que se pretende tratar e com o seu estado de saúde.

Os compostos obtidos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados para se prepararem composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula I conforme anteriormente definida ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser incorporados em composições farmacêuticas para utilização como medicamentos por via digestiva ou parenteral.

Estas composições farmacêuticas podem ser, por exemplo, sólidas ou líquidas podendo apresentar-se nas formas farmacêuticas convencionais utilizadas em medicina humana, por exemplo pastilhas revestidas ou não revestidas, cápsulas incluindo as cápsulas de gelatina grânulos, supositórios, soluções, por exemplo para injecções; estas composições farmacêuticas preparam-se de acordo com os métodos convencionais, 0 ingrediente activo pode utilizar-se em conjunto com excipientes normalmente utilizados em composições farmacêuticas, tais como o talco goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquosos ou não aquosos, substâncias gordas de origem animal ou vegetal, derivados parafínicos, glicóis, diversos conservantes ou agentes humectantes, dispersantes ou emulsionantes.

Os intermediários seguintes úteis para a preparação dos compostos de fórmula I, também são novos:

os compostos de fórmula IV

OH

(IV) em que R₂ ^e ^3 P°^ssuem as os compostos de fórmula XI significações anteriores;

OH

(XI) (em que R₂, R^, R^ e possuem as significações res) ;

os compostos de fórmula X anterio

(X) (em que R₂, R , R₄ e res); e os compostos

R₅ possuem as significações anterio de fórmula XIV

(XIV) (em que R₂, res) .

^R3'

^R4 ^{e R}5 P^{ossuem as} significações anterioOs exemplos seguintes não limitati vos ilustram a presente invenção com maior pormenor;

Preparação A; 7-metoxi-imidazo/~2,1-b /benzotlazoi-2-carboxaldeído

a) 7-metoxi-imidazo/~2,1-b /benzotiazol-2-metanol

Durante 3 horas agitou-se a 8o°C, sob uma atmosfera de azoto, 2-amino-5-metoxi-benzotiazol (11,6 g; 0,069 mol) e 3-bromo-l-hidroxi-propan-2-ona(ll,6 g; 0,076 mol) em T.H.F. seco (120 ml). Arrefeceu-se a mistura com gelo e decantou-se o líquido sobrenadante. Aqueceu-se o resíduo em etanol (60 ml) durante uma hora, arrefeceu-se e filtrou-se para proporcionar bromidrato de 7-metoxi-imiâazo^/ 2,l-b_/benzotiazol-2-metanol, na forma de um sólido amarelo ténue. Dissolveu-se o produto em água, alcalinizou-se com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraiu-se com clorofórmio (5 x 200 ml). Fez-se a secagem dos extractos sobre sulfato de magnésio, concentrou-se sob pressão reduzida e diluiu-se com éter dietilico para proporcionar 7-metoxi-imidazo,/ 2,l-b_/benzotiazol-2-metanol na forma de cristais incolores (6,30 g 42%)p.f. 2O2-2O5°C (EtOH). Encontrado; 56.32% C, 4.36% H, 11.93% N, 13.69% S; calc. N^S, 56.40% C, 4.30% H,

11.96% N, 13.68% S.

b) 7-metoxi-imidazo/ 2,1-b /benzotiazol-2-carboxaldeldo

Durante 2 horas agitou-se ao reflu xo 7-metoxi-imidazo^~”2,l-b_7benzotiazol-2-metanol (5,0 g; 0,0225 mol) e dióxido de manganês (10 g; 0,115 mol) em clorofórmio (500 ml). Filtrou-se a mistura quente através de celite e evaporou-se sob pressão reduzida para pro porcionar V-metoxi-imidazo^/^-^,l-b_/benzotiazol-2-carboxal

deído(3,92 gj 79%) na forma de cristais incolores, p.f.

214-215°C (EtOH). Encontrado: 56.79% C, 3.56% H, 12.08% N,

13.75% S; calo. C-.H_o0₀N_nS, 56.89% C, 3.47% H, 12.06% N, o Z Z

13.80% S.

Exemplo 1 (7-metoxi-imidazo/ 2,1-b /benzotiazol-2-il)-ciclopropil metanona

Passo A: (7-metoxi-imidazo/ 2,1-b /benzotlazol-2-11)ciclopropil metanol

A uma suspensão de 7-metoxi-imidazo / 2,l-bJZbenzotiazol-2-carboxaldeído (3,9 g; 0,0177 mol) em T.H.F. seco (80 ml) adicionou-se gota a gota brometo de ciclopropil-magnésio preparado a partir de brometo de ciclopropilo (3,6 g; 0,03 mol) e de magnésio (0,8 g; 0,033 mol) em T.H.F. seco (50 ml).

Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante três horas e temperou-se cóm uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e fez-se a secagem dos extractos sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob pressão reduzida. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica eluindo com 2% de metanol/dicloro-metano para proporcionar (7-metoxi-imiâazo/”2,l-b_/benzotiazol-2-il)ciclopropil metanol (2,75 g? 69%) na forma de um sólido incolor, p.f. 151-153°C (EtOH). Encontrado: 61.17% C, 5.23% H, 10.24% N, 11.48% S; calo. C ^N^S, 61.30% C, 5.14% H, 10.21% N, 11.69% S.

Passo B: (7-metoxi-ràniidazo/ 2,1-b /benzotiazol-2-il)ciclopropil metanona

Durante uma hora agitou-se ao reflu xo (7-metoxi-imidazo/ 2_/l-b_/benzotiazol-2-il) ciclopropil metanol (1,63 g; 0,0062 mol) e dióxido de manganês (4,8 g;

0,055 mol) em clorofórmio (300 ml). Filtrou-se a mistura quente e evaporou-se até à secura. A trituração com éter dietílico proporcionou (7-metoxi-imidazo^/ 2,l-b_/ben zotiazol-2-il)ciclopropil metanona, na forma de um sólido incolor (1,45 g; 89%), p.f. 213-214°c (EtOH). Encontrado: 62.01% C, 4.49% H, 10.32% N, 11.76% S; calc.

N₂O₂S, 61.75% C, 4.44% H, 10.29% N, 11.77% S.

Exemplos 2 a 8

Utilizando o método do Exemplo 1 mas partindo dos correspondentes compostos de fórmula V em gue R₂ e R^ possuem as significações indicadas na Tabela I, preparou-se os compostos dos Exemplos 2 a 8. Na Tabela I apresenta-se o rendimento, pontos de fusão, espectro de infravermelhos e dados analíticos.

ri rf.

cO r-1 O G CO EH

	X		V~1	m	rs	r*.	m	O
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U)	r*4	r—4	m	x	r—4	r—4	Cs	CS
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τ.

Ο 6-metoxi-imidazo/ 2,l-b_ybenzotia zol-2-metanol utilizado como material de partida no exemplo 3 (composto de fórmula VII) preparou-se conforme se indica a seguir.

Preparação B: 6-metoxi-imidazo/ 2,1-b /benzotiazol-2-meta nol

Durante 48 horas agitou-se à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto seco,'imidazo / 2,l-b_/benzotiazol-2-carboxilato de etilo (4,0 g) em T.H.F. seco, com boro-hidreto de lítio (1,5 g). Tratou-se a mistura com excesso de ácido clorídrico 2n e aqueceu-se a 50°C durante 2 horas para se decompor o complexo Alcalinizou-se a mistura com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Fez-se a secagem dos extractos sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida para proporcionar 6-metoxi-imidazo/^_2,l-b_/benzotiazol-2-metanol na forma de um sólido incolor (3,27 g; 96,4%), p.f. 189-190°C (EtOH). Encontrado 56.37% C, 4.38% H, 11.90% N, 13.65% S; calc. C-^H^N^S, 56.40% C, 4.30% H, 11.96% N, 13.69% S.

Exemplo 9

Prepararam-se pastilhas de acordo com a formulação seguinte:

Composto do exemplo 1 20 mg

-Excipiente para uma pastilha, até 150 mg (pormenores do excipiente; lactose, amido, talco, estearato de magnésio).

Exemplo 10

Prepararam-se pastilhas de acordo com a formulação seguinte:

Composto do exemplo 4 20 mg

- Excipiente para uma pastilha, até 150 mg (pormenores do excipiente; lactose, amido, talco, estearato de magnésio).

Actividade Bioquímica

Mediu-se a afinidade dos ingredien tes activos para os receptores de benzodiazepina utilizan do um composto de flunitrazepam marcado radioactivamente 3 com ( H) e aplicando uma versão modificada do método de Squires e Braestrup (Nature, 1977, 266, 732).

Na Tabela 2 indicada a seguir apre sentam-se as concentrações'(mol x 10 ) do composto ensai ado, as quais inibem 50% da ligação específica de 0,6 x

-9 3 mol de flunitrazepam marcado com h, em preparações de membranas da porção anterior do cérebro de ratazanas (valores IC_Cn).

□0

Tabela 2

EXEMPLO

Ligação aos Receptores

IC₅₀ nM

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lã Processo para a preparação de con postos de fórmula I &1 (I) em gue R^ representa um grupo de fórmula II,.

(II) na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que contém 1 a 5 átomos de carbono;

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que contem 1 a 5 átomos de carbono; e

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que contem 1 a 5 átomos de carbono, um grupo fenilo, um átomo de halogéneo, um grupo alcoxicarbonilo que contem
2 a 5 átomos de carbono um grupo ciano, um grupo amido ou um grupo mono- ou di-alquilamido no qual cada grupo alquilo contem 1 a 5 átomos de carbono, ou representa um grupo de fórmula III (III).

BK»***^ na qual cada e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, represeri ta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que contem 1 a 5 átomos de carbono; e

R₉ e R em conjunto representam um grupo (CH₂) ou na qual m representa um ne. inteiro de 1 a
3; e cada X^ e X₂, que podem ser iguais ou diferentes, representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo que contem 1 a 5 átomos de carbono, um grupo alquenilo de cadeia linear ou ramificada que contem de 2 a 5 átomos de carbono, um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada que contem 1 a 5' átomos de carbono, um grupo arilalcoxi um grupo ariloxi, um átomo de halogéneo ou um grupo nitrilo ou azido, ou X^ e X₂ em conjunto representam um grupo metileno-dioxi e sais de adição de ácido correspondentes, caracterizado por a) para a preparação de compostos de formula I em que R₂ e Rg são como definido como anteriormente e R' representa um grupo de fórmula II como definida anteriormente na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que contem 1 a 5 átomos de carbono ou R* representa um grupo de fórmula III como definida anteriormente na qual R^ e Rg são como definido anteriormente, fazer-se reagir um composto de fórmula VIII (VIII) em que ^e R^ são como definido anteriormente, com 3-bro· mo-l-hidroxipropan-2-ona para se obter um composto de fór mula VII (VII) em que R₂ e são como definido anteriormente ou por reduzir-se um composto de fórmula IX (IX) em que R₂ e R^ são como definido anteriormente e R representa um grupo alquilo que contem 1 a 3 átomos de carbono para obter um composto de fórmula VII como definido anteriormente, por se submeter o referido composto de fórmula VII a uma oxidação para se obter um composto de fórmula V (V) em que R₂ e R^ são como definido anteriormente que se faz reagir com um composto de fórmula VI

M-R* _χ (VI) em que M representa um átomo de metal alcalino (por ex. um átomo de litio) ou um grupo -Mg-Hal no qual Hal representa um átomo de cloro, bromo ou iodo e R’ é como definido anteriormente para obter um composto de fórmula IV

OH em que R’^, R₂ e Rg são como definido anteriormente, que se submete a uma oxidação, salificaram-se opcionalmente os compostos de fórmula I assim obtida;

Λ

b) para a preparação de compostos I

B em que R„, R„, R. e R._ são como definido anteriormente e R'g representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo que contem 1 a 5 átomos de carbono, um grupo fenilo, um átomo de halogeneo, um grupo alcoxi-carbonilo que contem 2 a 5 átomos de carbono, um grupo ciano ou um grupo de fórmula -C-N^Ra em que cada Ra e R'a, que podem ser iguais ou diferentes representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que contém 1 a 5 átomos de carbono, se fazer reagir um composto de fórmula V como definido anteriormente com um composto de fórmula XII (XII)

M- C=CH-R,□ em que M, R^ e Rg são como definido anteriormente para ob ter um composto de fórmula XI (XI) em que Rg, Rg, R^ e Rg são como definido anteriormente, que se submete a uma oxidação para obter um composto de fórmula X (em que Rg, Rg, e Rg são como definido anteriormente) que se faz reagir com um reagente de ciclização adequado para obter um composto de fórmula I_ em que R , R , R e Rg são como definido anteriormente e R' representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo que contem 1 a 5 átomos de carbono um grupo fenilo, um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi-carbonilo que contem 2 a 5 átomos de carbono, por se saponificar opcionalmente este composto no qual R'g representa um grupo alcoxi carbonilo para obter um composto de fórmula XIV (XIV) (em que ^R3*· ^{e R}g são como definido anteriormente que se faz reagir com uma amina de fórmula XIII Ra (XIII)

R· a em que Ra e R'a são como definido anteriormente, para obter o composto correspondente de fórmula I em que R'

O R. B b representa um grupo de fórmula s ^a é. desidratar-se

-C '

R* a opcionalmente este composto em que Ra e R'a representam um átomo de hidrogénio para obter o composto corresponder^ te de fórmula Ι_β em que R' representa um grupo -CN, e opcionalmente salificaram-se os compostos de fórmula I

B assim obtidos.

- 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula I em que representar um grupo de fórmula II na qual cadá R^, Rg e Rg representa um átomo de hidrogénio ou R^ repre senta um grupo de formula III senta um átomo de hidrogénio; sentam um grupo na qual cada e R_g repree R₂ e Rg em conjunto repre no qual cada X^ e X₂, que podem ser iguais ou diferentes, representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo metoxi, um grupo isopropoxi, ou um grupo benziloxi caracterizado por se utilizar um composto de fórmula VIII ou IX em que e Rg têm as definições anteriores e um composto de fórmula VI em que R* representa um grupo de fórmula II na qual cada R., R.. e R- representa um átomo
4 o o de hidrogénio ou um grupo de fórmula III na qual cada e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um composto de fórmula XII em que cada R^ e Rg representa um átomo de hidrogénio e um agente de ciclização adequado.

- 3§ Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para a preparação de compostos de fórmula I em que representa um grupo de fórmula II na qual cada R^, Rg e Rg representa um átomo de hidrogénio, e R^ e R₃ em conjunto representam um grupo em que X^ representa um átomo de hidrogénio e X₂ represen ta um grupo metoxi, um grupo isopropoxi ou um grupo benzi lóxi, caracterizado por se utilizar um composto de fórmul VIII ou IX em que R₂ e Rg têm as significações anteriores e um composto de fórmula VI em que R'^ representa um grupo de fórmula II na qual cada R^, Rg e Rg representa um átomo de hidrogénio, ou um composto de fórmula XII em que cada e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um reagente de ciclização adequado.

- 4§ 31

Processo para a preparação de compo sições farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula 1 quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Grã-Bretanha em 20 de Outubro de 1987, sob o n2. 87-24566.