PT88338B

PT88338B - Processo para a preparacao de imidazo-benzodiazepinas e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT88338B
Application number: PT88338A
Authority: PT
Inventors: Charles John Robert Hedgecock; Colin Robert Gardner
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1987-08-28
Filing date: 1988-08-25
Publication date: 1995-05-04
Also published as: FI87074B; EP0305298B1; EP0305298A3; ATE94878T1; RU2041225C1; GB8820356D0; MX173421B; DK470888A; EP0305298A2; IL87431A0; CA1310638C; NZ225955A; FI87074C; FI883965A; KR890003765A; NO883522D0; GB2209165A; FI883965A0; MX12857A; US4868176A

Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de ROUSSEL-UCLAE, sociedade anónima francesa, industrial e comercial, com sede em 35, Bd des Invalides, 75007 Paris, Fran ça, (inventores: Colin Robert Gardner e Charles John Robert Hedegecock, residentes na Grã-Bretanha), pa ra PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO BE IMIDAZQ-BENZODIAZEPINAS E BE CQMPOsicCes FARMACÊUTICAS QUE QS CONTÊM.

Memória descritiva

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se á preparação de imidazo-benzodiazepinas e dos seus sais de adição de ácido.

objecto da invenção é um processo para a preparação de compostos com a fórmula 1

(I)

SMAM^ na qual

R-^ representa um grupo fenilo, um grupo cicloalquilo com 4 a 6 átomos de carbono, ou um grupo com a fórmula II

-1nT-Wu-tr

na qual

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo contendo 1 a 5 átomos de carbono,

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, e

Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, um grupo fenllo, um átomo de halogéneo um grupo alcoxicarbonilo com 2 a 5 átomos de carbono, um grupo ciano, um grupo amido, ou um grupo mono- ou dialquilamido em que os grupos alquilo contêm 1 a 5 átomos de carbo no, R^ e R^, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo cicloalquiio com 3 a 5 átomos de carbono, ou R^ ^e representam em conjunto um grupo alquileno com 3 a 5 átomos de carbono, e X e Ϊ, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo nitro, azido, nitrilo ou trifluorometilo ou um grupo alquilo ou al coxi com 1 a 3 átomos de carbono e os seus sais de adição de ácido.

termo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono aqui utilizado inclui radicais alquilo de cadeia linear e rami ficada, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, isobutilo ou t-butilo.

termo átomo de halogéneo aqui utilizado inclui, por exemplo, átomos de fluor, cloro e bromo.

termo grupo alcoxicarbonilo com 2 a 5 átomos de carbono aqui utilizado inclui, por exemplo, grupo met£ xicarbonilo, etoxicarbonilo e propoxicarbonilo.

termo mono- ou dlalquilamido em que os gru pos alquilo contêm 1 a 5 átomos de carbono aqui utilizado inclui, por exemplo, grupos monometilamido, dimetilamido, mono— —2—

etilamido, dietilamido, monopropilamido, e dipropilamido.

Oa sais de adição de ãcido podem ser os obtidos com ácidos inorgânicos ou orgânicos como por exemplo, ácidos clorídrico, bromidrico, iodrídico, nítrico, sulfúrico, fos fórico, propiánico, fórmico, benzóico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico ou aspártico, ou ácidos alcanossulfónicos como por exemplo ácido metanossulfónico ou ácidos arilsulfónicos como por exemplo ácido benzenossulfónico.

Os compostos preferidos preparados de acordo com a invenção são compostos com a fórmula 1 e os seus sais de adição de ácido em que R^ representa um grupo ciclopropiio, e R^, R^, X e Y são como acima definidos.

Os compostos particularmente preferidos prepa rados de acordo com a invenção são compostos com a fórmula 1 como acima definida e os seus sais de adição de ácido em que R^ representa um grupo ciclopropiio e Rg e R^, que podem ser iguais ou diferentes representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; e X e Y, que podem ser iguais ou diferentes representam cada um, um átomo de hidrogénio, flúor ou bromo.

Tem interesse particular o seguinte composto:

5-(5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4R-imidazo/l,5a/ /1,4/-benzodiaze pinil)-ciclopropilmetanona.

A invenção tem assim por objectivo um processo para a preparação de compostos com a fórmula 1^

-3R . R_, X e Y são como acima definidos e 2 3’

R*1 representa um grupo cicloalquilo com 4-6 átomos de carbono, um grupo fenilo ou um grupo com a fórmula II em que R^ representa um átomo de hidrogénio e R^ e R^ representam ca da um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, que compreende fazer-se reagir um compos to com a fórmula 7

(V) na qual

X, Y, R^ e R^ são como acima definidos, com um composto com a fórmula 71

(VI) na qual

R e um grupo metilo ou metoxi, ou um seu sal de adição de áci do, para se obter um composto com a fórmula III

na qual (III)

Ry X, ϊ e R^a são como acima definidos, com um composto com a fórmula IV que se faz reagir

M-R^ (IV) na qual

M representa um átomo de metal alcalino (por exemplo um átomo de lítio) ou um grupo -Mg-Hal em que Hal representa um átomo de cloro, bromo ou iodo e R*·^ é como acima definido.

A reacção do composto de fórmula 111 com o composto de fórmula IV é preferivelmente efectuada em condições anidras e num solvente orgânico como por exemplo tetraMdrofurano.

A reacção entre o composto de fórmula V e o composto de fórmula VI é convenientemente efectuada em dimetil formamida como solvente.

Os compostos de fórmula V podem ser preparados, por exemplo como descrito na Patente Europeia 109921.

A invenção tem também como objecto um processo para a preparação de compostos de fórmula I. como acima definida, que compreende fazer-se reagir um composto de formula VIII

na qual

X, Y, R₂ β R^ são como acima definidos com um composto de fórmula IV como acima obtido, para se obter um composto de fór mula VII

na qual

R*l» ^2» ^R3» ^{x Y} eão ^como acima definidos, que é submetido a uma oxidação.

A oxidação do composto de fórmula VII é pref£ rivelmente efectuada com dióxido de manganês, ácido nítrico, cloreto férrico ou óxido de crómio, na presença de piridina, por uma oxidação de Oppenauer ou por desidrogenação na presença de um catalizador de cobre·

A reacção do composto de formula VIII com um composto de fórmula IV é preferivelmente efectuada em condições anidras e num solvente orgânico como por exemplo tetrahi— drofurano.

Os compostos de fórmula VIII podem, por exemplo, serem preparados como se mostra no Pedido de Patente Euro peia publicado Nfi. 0 027 214.

A invenção tem também por objecto um processo para a preparação dum composto de fórmula I

aa qual

R^, Rj, R^, R^, X e Y são como acima definidos e

R* representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, o , nm grupo alquilà com 1 a 5 átomos de carbono, um grupo al—

-6coxicarbonilo com 2 a 5 átomos de carbono, um grupo fenilo, um grupo ciano, um grupo com a fórmula

Rb

-C-N n

R»b na qual

Rb e R’b, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo contendo 1 a 5 átomos de carbono, que compreende ou fazer-se reagir um composto com a fórmula III como acima defini da, com um composto com a fórmula X

M—C=CH—R_c2 na qual

M, R. e R_c4 5 sao como acima definidos para se obter um composto com a fórmula IX

(IX) na qual

R₂, R^, R^, R^, X e Ϊ são como acima definidos, ou fazer-se reagir um composto com a fórmula VIII como acima definida com um composto com a fórmula X como acima definida, para se obter um composto com a fórmula XI

na qual

R₂, Rp R4» R5, X β Y são como acima definidos, que se faz rea gir com um agente oxidante, para se obter um composto com a fórmula IX como acima definida, composto com a fórmula IX que se faz reagir com um agente ciclizante adequado, para se obter um composto com a fórmula I como acima definida, em que R’^ representa um ãtomo de hidrogénio, um ãtomo de halogéneo, um grupo alquilo contendo 1 a 5 ãtomos de carbono, um grupo alcoxicarbonilo contendo 2 a 5 ãtomos de carb£ no ou um grupo fenilo, saponifiçando opcionalmente este com posto em que R* representa um grupo alcoxicarbonilo, para o se obter um composto com a formula XIII

na qual ^R2* ^3* ^4* R^, Σ e Y são como acima definidos e fazer-se rea gir este último com um composto com a fórmula XII

Rb

R»b na qual

-8Rb e R’b sao como acima definidos, para se obter o composto correspondente com a fórmula em que R’^ representa um ^Rb grupo com a fórmula -C-N e desidratar-se opcionaln \

R’b mente este composto quando Rb e R’b representam um átomo de hidrogénio, para se obter o composto correspondente com a fórmula 1^ em que R’g representa um grupo -CN.

A reacção doo compostos com a fórmula III e VIII com o composto com a fórmula X é preferivelmente efectuada em condições anidras e num solvente orgânico como por exemplo tetrahidrofurano.

A oxidação do composto com a fórmula XI é pre ferivelmente efectuada com dióxido de manganês, ácido nítrico, cloreto férrico, ou óxido de crómio, na presença de piridina ou por reacção de Oppenauer ou por desidrogenação na presença de um catalizador de cobre.

Deve notar-se que o agente de ciclização será um reagente que sirva para introduzir um grupo ^CHR’^ através da dupla ligação vinílica.

Quando um composto com a fórmula I^ ^0,11 que representa um grupo alquilo contendo 1 a 5 átomos de carbono e R^ representa um átomo de hidrogénio e R'g representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono é o composto desejado, a ciclização á com vantagem efectuada por meio de iodeto de trialquilsulfónio na presença de um solvente orgânico tal oomo a dimetilformamida.

Quando se pretende um composto com a fórmula

I em que R^ representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo alquilo contendo 1 a 5 átomos de carbono e R’_r repre, , o , senta um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 ato mos de carbono, a ciclização é com vantagem efectuada por meio do tetrafluoroborato de dimetilaminoalquilfeniloxosulfónio na presença de um solvente orgânico tal como a dimetilformamida.

Quando se pretende um composto com a fórmula

I em que R„ representa um átomo de hidrogénio e R’ represen Jo 4 o — ί,\ t ϊ

ta um grupo alcoxicarbonilo ou um grupo fenilo, a ciclização é com vantagem efectuada por meio de acetato de dimetil sulfuranilideno ou um anião de benzil dimetil sulfónio na presença de um solvente orgânico como por exemplo clorofórmio.

Quando se pretende um composto com a fórmula Ig em que R^ representa um átomo de hidrogénio e R’g represen ta um átomo de halogénio, a ciclização é com vantagem efectuada por meio dum halogénometilílido de dimetilaminofeniloxossul fónio na presença de um solvente orgânico como por exemplo dimetilf ormamida.

A saponlficação do composto com a fórmula 1^ em que R* representa um grupo alooxicarhonilo é preferivelmen O ~ te efectuada num hidroxido de metal alcalino como por exemplo hidróxido de sódio.

A reacção do composto com a fórmula 1^ com um composto com a fórmula UI é preferivelmente efectuada num sol vente orgânico anidro na presença de carhonildiimidazole.

A desidratação do composto com a fórmula preferivelmente efectuada por meio de um anidrido de um ácido forte, como por exemplo anidrido de ácido trifluoracético na presença de um solvente orgânico como por exemplo diclorometano

Os compostos com a fórmula I são de carácter básico e podem assim, se desejado, serem posteriormente conver tidos nos seus sais de adição de ácido.

Os sais de adição de ácido dos compostos com a fórmula 1 podem, com vantagem, serem preparados fazendo reagir, em proporções aproximadamente estequiométricas, um ácido inorgânico ou orgânico com o composto com a fórmula I. Os sais podem ser preparados sem separação intermediária da base correspondente.

Os compostos obtidos de acordo com a invenção possuem propriedades farmacológicas muito interessantes, sendo de nota particular as propriedades agonistas inversas fracas de alguns compostos e a maior duração da acção de todos os com postos quando comparado com imldazobenzodlezepinas semelhantes. Além disso, alguns dos compostos possuem propriedades tranquilizantes. Essas propriedades são ainda ilustradas na secção

-102b

experimental·

Dados os seus efeitos farmacológicos, os compostos obtidos de acordo com a invenção são úteis como medicamentos. Os compostos obtidos de acordo com a invenção utiliza dos de preferência como medicamentos são aqueles em que, na fórmula I, R^ representa um grupo ciclopropilo e Rg» ® ^Rj> ^{x e}

Y são como acima definidos.

Os compostos particuiarmente defenidos obtidos de acordo com a formação para utilização como medicamentos são aqueles em que, na fórmula I, R^ representa um grupo ciclo propilo, R₂ e R^, que podem ser iguais ou diferentes representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, e X e

Y que podem ser Iguais ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um átomo de flúor ou de bromo.

£ de particular interesse o composto seguinte para uso como medicamentos: 3-(5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo/l,5a/^-,4/benzodiazepinil)-ciclopropil-metanona e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Estes medicamentos'podem ser utilizados, por exemplo, no tratamento de problemas de memória, particuiarmente em geriatria, e em problemas de senescência cerebral. Certos compostos podem também ser utilizados no tratamento da ob£ sidade e como tranquilizantes moderados no tratamento de certas condições agitadas ou irritadas, e certas formas de epilejD eia.

A dose habitual varia de acordo com o composto utilizado, paciente tratado e doença a tratar e pode, por exemplo, ser de 0,1 mg a 200 mg do ingrediente activo por dia, pela via oral.

Os compostos obtidos de acordo com a invenção podem ser utilizados para preparar composições farmacêuticas, contendo, como ingrediente activo, pelo menos um composto com a fórmula I como acima definida ou um seu sal de adição de áci do farmaceuticamente aceitável.

Como medicamentos, os compostos com a fórmula I e os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis po dem ser incorporados em composições farmacêuticas para a via

A' digestiva ou parentérica.

Estas composições farmacêuticas podem ser, por exemplo, sólidas ou líquidas e podem ser composições utili, zadas convencionalmente em medicina humana, por exemplo compri midos simples ou revestidos, cápsulas incluindo cápsulas de ge latina, grânulos, supositórios, soluções por exemplo para injecção, que podem ser preparadas por processos convencionais. Os ingredientes activos podem ser utilizados juntamente com excipientes vulgarmente utilizados nas composições farmacêuticas, como por exemplo, talco, goma arábica, lactose, amidò, et3 tearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquosos ou não-aquosos, substâncias gordas de origem animal ou vegetal, derivados da parafina, glicóis, vários agentes molhantes, dispersantes ou emulsificantes e conservantes.

Os seguintes intermediários úteis na preparação de compostos de fórmula I compostos com a fórmula VII são eles próprios novos

(VII) na qual

R’l, I<2» ^5» ^{x θ Y} são ^como acima definidos, compostos com a fórmula XI

na qual (XI)

R_n, R_, R., R_c, X e Y são como acima definidos, 5 4 P compostos com a fórmula IX

na qual

R , R , R . R » X ® Y eão como acima definidos. 2» 3» 4* 5’ compostos com a fórmula III

CHI) na qual

R₂, R^» R^a, X e Y são como acima definidos, compostos com a fórmula XIII

(HII) na qual

R^, R^, R^, R^, X e Y são como acima definidos.

tram a invenção

Os seguintes Exemplos nao limitativos ilus com maior detalhei

13·

3-(5» 6-dlhidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo/l.5a//l, benzodiazeplnll)-ciclopropilmetanona

Fase A

3-(5,6-dihidro-5-iaetil-6-oxo-4H-lmldazoZl«5a7 /í.47benzodiazeplnil)-clclopropllmetanol

Adicionou-se gota a gota com agitação a temperatura ambiente uma solução 0,5M de brometo de ciclopropil magnasjo em THF (22,7 ml) a 5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H.-imida zo/i,5a/ /Í,4/benzodiazepina-3-carboxaldeido (1,82 g, 7»55 mmol) em THF seco (50 ml). Após aquecimento sob refluxo duran te 30 min. adicionou-se mais uma porção de ciclopropil grignard (11,4 ml) e agitou-se a mistura reacional á temperatura ambiente durante 16 Horas. Deitou-se a suspensão resultante em gelo/água (100 ml), filtrou-se através de Celite e removeu—o THF em vazio.

A extracção com clorofórmio (3 x 70 ml), lava gem dos extractos com solução salina e a secagem em MgSO^ deu um óleo amarelo (2,5 g). A cromatografia de flash (Si0₂,

CHClj + 4% MeOH) deu 1,47 g do produto bruto (rendimento de 69 %), pf.: 126-128°C (acetato de etilo/éter de petróleo 60-80°C).

RMN (CBCl ) 8.05 (d.d)} 7.86 (s); 7.61 (d.t); 7.49 (d.t);

7.40 (d.d); 4.30-4.68 (br, 2H); 4.19 (d.d);

3.24 (S, MeN); 1.39 (m); 0.68 e 0.50 (2 x m, x 2H).

IR (KBr) 3360 br; 1640; 1630; 1495; 1395; 1225; 1033;

942; 760 cm’-¹·.

Fase B

5-(5,6-Dlhidro-5-metil-6-oxo-4H-lmidazoA«5a7A«47benzodlazeplnil)-clclopropilmetanona

Agitou-se 3- (5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-iwi dazo/l,5a//l,4/ke^rLzodiazepinllciclopropilmetanol (1,87 g, 6,61 mmol) em cloreto de metileno (120 ml) com óxido de manganês IV (5,75 g). Passada uma hora adicionou-se mais 5,75 g de MnO^ e após mais duas horas filtrou-se a solução através de Celite la vando com 10 % de metanol em CH^Cl^. Concentrou-se o produto bruto em vazio e purificou-se por cromatografia de flash (SiO^ CHClj). A Cristalização de acetato de metilo quente deu plaquetas brancas alongadas, 1,27 g (68 % de rendimento) pf.: 191 -193°C.

RMN (CLC1₅) 8.05 (d.d); 7.88 (s); 7.63 (d.t); 7.53 (d.t);

7.41 (d.d); 5.28 e 4.33 (2 x br, 2fi); 3.23 (s, 3H); 3.18 (m);

1.25 (br, 2H); e 1.08 (br, 2fi).

IV (KBr) 3100; 1735; 1565; 1495; 1390; 1250; 1230;

755 cm¹ ^6¾¹½ ^requer °» ⁶⁸-3i; H, 5,37; N, 14.94.

determinado C, 68.38; H. 5·43; N, 14.94.

Exemplo 2:

(8-cloro-5.6-dihldro-5-metll-6-oxl-4H-imidazo/l,5-a7/1.4/benzodiazepln-3-ll)clclopropilmetanona

Fase A (8-Clor 0-5,6-dlhldr ο-5-me tll-6-oxo-4H-ixni dazo/l_t5-a?/l»47-benzodiazepln-3-il) N-metil carbohidroxamato de metilo (Exemplo Preparativo A)

Dissolveu-se o ácido 8-cloro-5,6-<ihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo/Í,5-a//l,47-benzodiazepino-3-carboxílico (4,26 g, 1,46 mmol) em DMF (70 ml) e adicionou-se l,l’-carb£

-15nildiimidazole (3 equiv, 7,12 g). Após agitação a 50°C duran te 3 horas arrefeceu-se a mistura reaccional num banho de gela Separou-se o sólido branco por filtração para se obterem 3,79 g do imidazolido (rendimento de 76 %), que foi utilizado dire£ tamente na fase seguinte.

Assim, aqueceu-se o imidazolido (3,79 g, 11,1 mmol) em JMF (75 ml), com agitação» a 60°C com cloridrato de Κ,Ο-dimetilhidroxilamina (3,25 g, 33,3 mmol). Passadas 1,5 horas deitou-se a mistura reaccional em ãgua (300 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3 ^x 100 ml). A secagem com MgSO^, filtração e concentração em vazio produziu um primeiro lote do produto cristalino (2,89 g). A concentração adicional produziu um segundo lote de 255 mg (rendimento de 85 %)·

Fase B ( 8-Clor o-5,6—dihldr ο-5-me til-6-οχο—4H-lmidazo/l, 5-a//l, 4/benzodiazepin-3-ll)clclopropilmetanona

Adicionou-se a uma solução de brometo de ciclopropilmagnésio (14,1 mmol) em THF anidro (20 ml) uma solução de (8-cloro-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo/í,5-a7Ã,4?benzodiazepin-3-il) N-metil carbohidroxamato de metilo em THF anidro (20 ml) arrefecendo num banho de ãgua. Após agita ção à temperatura ambiente durante 80 min parou—se a reacção com solução de cloreto de amónio e extraiu-se com clorofórmio. Secaram-se os extractos em MgSO^, evaporaram-se para se obter um óleo e purificou-se por cromatografia de flash em cloreto de metileno/acetato de etilo. A cristalização de acetato de etilo produziu 704 mg (rendimento de 48 %) de cristais brancoa^ pf.: 23O-232°C, Os derivados de N-metil-carbohidroxamato seguintes foram preparados de modo semelhante ao da Fase A: Exemplo de Preparação B ( 5,6-Lihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo/l, 5-a/ /1,4/-benzodiazepin-3-il) -N-metil-carbohidroxamato —16—

Exemplo de Preparação C ( 5₁6-Dihidro-8-fluoro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo/í, 5-eJfi., 4/benzodiazepia-3-il)-N-metil-carbohidroxamato

Exemplo de Preparação 33 (8-Bromo-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo/l,5-47/1» 4/benzodiazepin-3-il)-N-metil-carbohidroxamato

Prepararam-se os seguintes derivados de ciclopropilmetanona de modo semelhante ao do Exemplo 2:

Exemplo 3 (8,6-Dihidro-8-íluoro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo/l,5-47/1,4/benzodiazepin-3-il)ciclopropilmetanona

Exemplo 4 (8-Bromo-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo-/Í, 5-4/ /1,4/benzodiazepin-3-il)ciclopropilmetanona

Prepararam-se os seguintes derivados de fenil metanona de modo semelhante ao do Exemplo 2, mas utilizando brometo de fenilmagnésio em vez de brometo de ciclopropilmagné si o.

Exemplo 5 (5,6-Oihidro-5-metll-6-oxo-4H-imidazo/l,5-^7/1,4/benzodiazepin. -3-il)fenilmetanona

Exemplo 6 (5»6-Dihidro-8-f luoro-5-metil-6-oxo-4fí-imidazo/í, 5-a//l»4/benzodiazepin-3-il)fenilmetanona

Exemplo 7 (8-Cloro-5,6-dihidro-5-metilo-6-oxo-4H-imidazo/í,5-a7 /1,4/benzodiazepin-3-il)fenilmetanona

Exemplo 8 (8-Br omo-5,6-dihidro-5-metilo-6-oxo-4H-imidazo/l, 5-a7/l, 47benzodiazepin-3-il) f enilmetanona

Exemplo 9

Prepararam-se comprimidos de acordo com a for mulação:

- Composto do Exemplo 1 20 mg

- Excipiente para um comprimido até 150 mg (Detalhes do excipiente: lactose, amido, talco, estearato de magnésio).

Actividade Farmacológica

Os compostos são agentes que inter-actuam com receptores de benzodiazepina no cérebro, alguns dos quais podem ser úteis no tratamento da obesidade ou falha de conhecimento e alguns deles podem ser úteis como tranquilizantes mode rados.

escrutínio para a ligação do receptor da benzodiazepina (BRB) foi efectuado pelo processo descrito na patente GB 2128989.

Estudou-se a capacidade dos compostos para in duzir contracção no músculo hioidal de ratos de acordo com o método de V W James e C R Gardner (Eur J Pharmacol (1985) 115 255).

A potenciação do limite de tremuras induzidas por leptazol em ratos pelos compostos activos foi medida de acordo com o método de lichfield e Wilcoxon (J Pharmacol Exp Ther (1949) $6 99)·

Composto	PRBnM	Contração Hioidal mg/Kg	Tremuras pelo leptazol EE^mg/jg
1	95	20ip (+)	l-2ip
2	64	50ip ++	Não activo
5	560
4	554
6	>10,000
10	10,000
11	5,500
12	10,000

-20formula I

Claims

REIVINDICAÇÕES sasasaassssssscsssa

- lô Processo para a preparaçao de compostos com a

R·, (I) na qual

R^ representa um grupo fenilo, um grupo cicloalquilo contendo 4 a 6 átomos de carbono ou um grupo com a fórmula II (II) na qual

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo con4 tendo 1 a 5 átomos de carbono,

Rj. representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo contendo 1 a 5 átomos de carbono, e

Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo contendo 1 a 5 átomos de carbono, um grupo fenilo, um átomo de halogéneo, um grupo alcoxicarbonilo contendo 2 a 5 átomos de carbono, um grupo ciano, um grupo amido ou um grupo monoou dialquilamido em que os grupos alquilo contêm 1 a 5 átomos de carbono,

Rg e Rj, que podem ser iguale ou diferentes, representam cada um um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo contendo 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo cicloalquilo contendo 3 a 5 átomos de carbono, ou

R e R em conjunto representam um grupo alquileno contendo 3 2 3

-21* a 5 átomos de carbono, e

X e Y, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um um átomo de hidrogénio, um átomo de halogêneo, um grupo nitro, azido, nitrilo ou trifluorometilo ou um grupo alquilo ou alcoxi contendo 1 a 3 átomos de carbono, e dos seus sais de adição de ácido, caracterizado por

a) para a preparação de compostos com a fórmula 1^

R» na qual

R , R . X e Y são como acima definidos e 2 3

R» representa um grupo cicloalquilo contendo 4 a 6 átomos de carbono, um grupo fenilo ou um grupo com a fórmula II em que R^ representa um átomo de hidrogénio e e R^ represen tam cada um um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo contendo 1 a 5 átomos de carbono,

- ou fazer-se reagir um composto com a fórmula V na qual

X, Y, Rg e R^ são como acima definidos, com um composto com a fórmula VI

R^a

HN (VI)

CH na qual ,a *

R e um grupo metilo ou metoxi, ou um seu sal de adiçao de aci do, para se obter um composto com a fórmula III

CH(III) na qual

R₂, Rj» X, Y e R^a são como acima definidos, que se faz reagir com um composto com a fórmula IV (IV) na qual

M representa um átomo de metal alcalino, por exemplo um átomo de lítio, ou um grupo -Mg-Hal «a que Hal representa um áto mo de cloro, bromo ou iodo e R’^ ó como acima definido,

- ou fazer-se reagir um composto com a fórmula VIII (VIII) na qual

X, Y, R₂ e Rj são como acima definidos, com um composto de fórmula IV como acima obtido, para se obter um composto com a fórmula VII

J na qual

R¹^, R^, R^, X e Y são como acima definidos, que se submete a uma oxidação, e salificarem-se opcionalmente os compostos de fórmula I assim obtidos,

b) para a preparação de compostos com a fórmula I-g (I-g) na qual

R^, Rj, R^, Rj, X e Y são como acima definidos e

R’ representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, o um grupo alquilo contendo 1 a 5 átomos de carbono, um grupo alcoxicarbonilo contendo 2 a 5 átomos de carbono, um grupo fenilo, um grupo ciano ou um grupo com a fórmula

-C-N na qual

Rb e R’b, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo contendo 1 a 5 átomos de carbono, ou fazer-se reagir um composto com a fórmula 111 como acima definida com mn composto com a fôrmu la X

M-C=CH-R_

Ρ na qual

M, R. e Rr- são como acima definidos, para se obter um compos4 Ρ , to com a formula IX na qual

R R , R,. R_, X e Y são como acima definidos, ou fazer-se 2» 5’ 4* p — reagir um composto com a formula VIII acima definida com um composto de fórmula X acima definida, para se obter um composto com a fórmula XI

OH (XI) na qual

R^, Rj, R^, Rçj, X e Y são como acima definidos, que se faz reagir com um agente oxidante, para se obter um composto oom a fórmula IX acima definida, composto de fórmula IX que se faz reagir com um agente de ciclização adequado, para se obter um composto de fórmula acima definida, na qual R*g representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, um grupo

-25alcoxicarbonilo com 2 a 5 átomos de carbono ou um grupo fenilo, saponificar-se opcionalmente entre composto em que

R’ representa um grupo alcoxicarbonilo, para se obter um 6 composto com a fórmula XIII (mi) na qual

R , R , R , R , X e Y são como acima definidos 2 3 4 5 gir este último composto com um composto com e fazer-se rea a formula XII

Rb

H-N

R«b na qual

Rb e R’b são como acima definidos, para se obter o composto correspondente de formula Ig em que R'g representa um gru po de fórmula

Rb —C-N n

R«b e opcionalmente desidratar-se este composto quando Rb e R’b representam um átomo de hidrogénio, para se obter o composto correspondente de fórmula Ig em que R*g representa um grupo -CN, e salificarem-se opcionalmente os compostos de fórmula Ι_Ώ assim obtidos. a

- 2β 26A·

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar um composto de fórmula IV em que R’^ representa um grupo ciclopropilo ou se utilizar um compoís to de fórmula X em que R^ e R^ são átomos de hidrogénio.

- 3^a Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se utilizar um composto de fórmula V ou VIII em que e R^, que podem ser Iguais ou diferentes, repre sentam cada um um atomo de hidrogénio ou um grupo metilo e X e Y, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio, flúor ou bromo.

- 4a Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se utilizar um composto de fórmula V ou VIII em que R„ representa um grupo metilo, R representa um atomo de hidrogénio, X e Y representam um atomo de hidrogénio, e um composto de fórmula IV em que R¹^ representa um grupo ci clopropilo ou um composto de fórmula X em que R^ e R^ representam um átomo de hidrogénio.

50 Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar, como ingrediente activo, pelo menos um composto de fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1, ou com um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

- 6« -27- 6& Processo de acordo com a reivindicação 5, ca racterizado por o composto de fórmula I ser um composto prepa rado de acordo com a reivindicação 2.

- 7I Λ

Processo de acordo com a reivindicação 5, ca racterizado por o composto de fórmula I ser um composto prepa rado de acordo com a reivindicação 3.

- 8β Processo de acordo com a reivindicação 5, ca racterizado por o composto de fórmula I ser um composto preparado de acordo com a reivindicação 4.

A requerente declara que o primeiro pedido desta paxente foi apresentado na Grã-Bretanha em 28 de Agosto de 1987, sob o nfi 87-20414.

Lisboa, 23 de Agosto de 1988 0 AGENTE OrlGiAL OA FROPrC.EOADt IN&USTHIí».

-28IROÇESSO₌PARA₌A₌PREPARA5ÃO₌BE₌IMIDAZO^BENZOBIAZEPINAS

RESUMO

A invenção refere-se a um processo para a pre paração de compostos com a fórmula 1 que compreende

a) para a preparação de compostos com a fórmula I

A

- ou fazer-se reagir um composto com a fórmula V (V)

X (VI) com um composto com a fórmula VI

HN

CH ou um seu sal de adição de ácido, com a fórmula 111 para se obter um composto (UI) que se faz reagir com um composto

M-R^ com a fórmula IV (IV)

- ou faaer-ae reagir um composto com a fórmula VIII (VIII) como acima obtido, para se obter com um composto de fórmula IV (VII) que se submete a uma oxidação, e salificarem-se opcionalmente os compostos de fórmula I assim obtidos,

A

b) para a preparação de compostos com a fórmula ou fazer-se reagir da com um composto um composto com a fórmula lll acima definicom a fórmula X t

M-C«CH-R_c para se obter um composto oom a fórmula IX (IX) ou fazer-se reagir um composto com a fórmula VIII acima defini da com um composto de fórmula X acima definido, para se obter um composto com a fórmula XI que se faz reagir com um agente oxidante, para se obter um com posto com a fórmula IX acima definida, que se faz reagir com um agente de ciclização adequado, para se obter um composto de fórmula 1^ acima definida, saponificar-se opcionalmente este composto para se obter um composto com a fórmula XIII (XIII) e fazer-se reagir este último composto com um composto com a fórmula XII

Rb

H-R

R’b para se obter o composto correspondente de fórmula I e opcionalmente desidratar-se este composto quando Rb e R’b representam um átomo de hidrogénio, para se obter o composto correspon dente de fórmula I_£ e salificarem-se opcionalmente os compostos de fórmula Ig assim obtidos·