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PT85312B - Processo para a preparacao de imidazois bloqueadores dos receptores de angiotensina ii e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de imidazois bloqueadores dos receptores de angiotensina ii e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT85312B
PT85312B PT85312A PT8531287A PT85312B PT 85312 B PT85312 B PT 85312B PT 85312 A PT85312 A PT 85312A PT 8531287 A PT8531287 A PT 8531287A PT 85312 B PT85312 B PT 85312B
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PT
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general formula
compound
carbon atoms
solvent
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PT85312A
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English (en)
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Inventor
David John Carini
John Jonas Vytautas Duncia
Original Assignee
Du Pont
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Publication date
Family has litigation
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Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of PT85312A publication Critical patent/PT85312A/pt
Publication of PT85312B publication Critical patent/PT85312B/pt

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Description

PB0C3SS0 PARA A PRZPARAçNO ΓΕ IMIDAZOIS BLOQUEADO RES DOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II v DE CONDO SI^OES
ímbito da Invenção:
A presente invenção refere-se a novos imidazois substituídos e aos processos para s sua preparação, às composições fer macêuticas que os contêm e aos métodos farmacêuticos para c-
uti lizar.
Os compostos da presente invenção inibem a acção da hormona angiotensina II (AII) e por isso são úteis para aliviar a hipertensão induzida pela angiotensina. A enzima renira actua sobre a globulir.a °< ú° plasma sanguíneo, angiotensirogéneo, para produzir angiotensina I, a qual se converte em AII por acção do enzima conversor de angiotensina. A AII é um poderoso agente vaso-constritor que tem estado na origem da pressão elevada do sangue em diversas espécies de mamíferos, tais como a ratazana, o cão e o homem. Os compostos da presente irvenção inibem a acção da AII nos seus receptores nas células destinatarias e por isso evitam o aumento da pressão sanguínea produzida por esta in ter-acção hormona-r'eceptor. Com a administração ce um composto da presente invenção a uma espécie de mamífero com hipertensão pro vocada pela AII, reduz-se a pressão sanguínea. Os compostos da presente invenção também são úteis pare tratamento da deficiên
’Ι í
cia cardíaca congestiva.
K. Matsumura e outros, na Patente de invenção americana 7'2 L.207.32L publicada em 10 de Junho de l$'80, descrevem derivados do ácido 1,2-dissubstituído-h-halogeno-iiridazol—5-acético, de fórmula geral:
CHoC00Rn * o na qual representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo nitro ou amino; representa um grupo fenilo, furilo ou tienilo opcionalmente substituído por átomos de halogéneo, ou grupos alquilo inferior, alcóxi inferior, ou di-(alquilo inferior)-amino; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, e X representa um átomo de halogéneo;
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico.
Estes compostos possuem acções diuréticas e hipotensivas.
Furukawa e outros, na Patente de invenção americana
N2 4.355·θ^Ο publicada em 19 de Outubro de 1982, descrevem derivados do ácido imidazol -5-acético hipotensivos de fórmula geral:
na qual R-^ representa um grupo alquilo inferior, ciclo-al quilo ou fenilo eventual®ente substituído; Χρ IL· e re átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um, um um grupo nitro, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, benriloxi, ou hidroxi; I representa um átomo de halogéneo e R,-, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al quilo inferior;
e os seus respectivos sais.
Furukawa e outros, na Patente de invenção americana publicada em 20 de Julho de 1982, descrevem derivados de imidazol hipotensivos de fórmula geral:
na qual R^ representa ura grupo alquilo inferior ou fenil -alquilo-C^-C^ opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo ou um grupo nitro; R^ representa um grupo alquilo inferior, ciclo-alquilo ou fenilo opcionalmente substituído. Um dos radicais R^ e R^ representa um grupo de fórmula geral -(CH^^COR^ na qual R^ representa um grupo amino, hidroxilo ou alcoxilo inferior e n repre senta 0, 1, 2 e o outro dos grupos representados por R^ ou R^ representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo; na condição de R^ representar um grupo alquilo inferior ou fenetilo, quando R^ representar um átomo de hidrogénio, n=l e R^ representar um e os respectivos sais.
grupo hidroxilo ou alcoxilo inferior;
Furukawa e outros no descrevem derivados do ácido pedido de Patente Europeia 10J 547
4-cloro-2-fenil-imidazol-5-acéti co, úteis para tratar o edema e a hipertensão, de fórmula ge ral:
na qual R representa um grupo alquilo inferior, e os seus respectivos sais metabolismo e a capacidade do agente hipotensor ácido
4-cloro-l-(4-metoxi-3-metil-benzil)-2-fenil-imidazol-5-acético fnrgffi descritos por H. Torii em ”Takeda Kenkyushoho”, 41; (3A),
1982; p. 180-191.
Frazee e outros, no pedido de Patente Europeia 125 033-Λ descrevem derivados de l-fenil-(alquil)-2-(alquil)-tio-imidazol, que são inibidores da dopamina-β-hidroxilase, os quais sao úteis como agentes anti-hipertensores, diuréticos e cardiotónicos.
No pedido de Patente Europeia 146 228 depositado em 16 de Outubro de 1984 por S.S. L. Parhi, descreve-se o processo para a preparação de l“Substituído-5-hidroxi-metil-2-mercapto-inidazois.
Diversas referências descrevem compostos de 1-benzil-imidezois , tal como a Patente de invenção americana NS 4.448.781 de Cross e Dickinson (publicada em 15 de Maio de 1984); a Patente de invenção americana 1^4.226,878 de Ilzuka e outros (publicada em 7 de Outubro de 1980); a Patente de invenção americana N2 3*772.315 de Regei e outros (publicada em 13 de Novembro de 1973); ® Patente de invenção americana número 4.379.92/ de VorbrUgen e outros (publicada em 12 de Abril de 1983); entre outras.
Pais e outros, ^Circulation Research”; 29; 1971 P. 673> descrevem a introdução de um radical de sarcosina na posição 1 e de alanina na posição 8 da hormona Α1Ί vasoconstritora endógena, para, se obter um octa-pe^ptidn que bloqueia os efeitos d.a AII na pressão do sangue de ratazanas cuja medula espinal foi seccionada. Descobriu-se que este composto análogo, Z*Sar , Ala J AII, designado inicialmente por ^-11311 e poste rio rmente por Saralasin”, é um dos mais poderosos antagonistas das acções de /II, embora, tal como a maior parte dos chamados antagonistas de peptido-AII, também possua, por si mesmo, acções agonístices. Demonstra-se que o ''Saralasin diminui a pressão arterial nos ma míferos e nn homem quando a pressão (elevada) está dependente da circulação de AII (Pais e outros; Circulatíon Researchtl; 29; 1971; p. 673; Streeten e Anderson; Handbook of Hypertension; Vol. 5; Clinicai Pharmacology of Antihypertensive Drugs; A. E. Doyle (Editor), Elsevier Science Publishers Β. V.; 1984; p. 246). Todavia, devido ao seu carácter agonístico, 0 Saralasin” geralmente elimina os efeitos vasoconstritores quando a pressão não é provocada por AII. Uma vez que sê trata de um pêptido, os efeitos farmacológicos devidos ao ''Saralasin'1 são de duração relativamente curta e apenas se manifestam após administração pa.rentêrica, sendo as doses orais ineficazes. Embora as utilizações terapêuticas dos pêptidos bloqueadores de AII, tais como 0 Saralasin, estejam fortemente limitadas devido à sua ineficácia aquando da administração oral, e à sua acção de curta duração, a. sua utilidade principal e a de modelo, farmacêutico.
Até ao presente não se conhecem antagonistas de AII não pêptidos que sejam úteis para a administração oral ou que se liguem in vitro para os valores de IC^q agora observados.
Resumo da Invenção:
De acordo com a presente invenção preparam-se novos compostos de fórmula geral I que possuem propriedades .para antagonizar a anglotensina II e que são úteis como agentes anti-hipertensores.
• · ·
(I) na qual
R^ representa um grupo -4-00
-4-G06L·:
9’
-S0oH.
-C(CB‘3)2OH;
II o
II
• · ·
Η h-COMHNHSOgCF^5 1+-CONHCHCH2C6H^ (isómero- );
C02H
H
Rg representa um átomo de hidrogénio, cloro, iodo, bromo ou flúor ou um grupo N02; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; aciloxi com 1 a átomos de carbono; alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono; C02H; 00^; HHSOgCH^j NHSO^F^;
N-N,
G0hH0R^2; S02NH2 ; > arilo; ou furilo;
H
ou flúor ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono;
R^ representa um grupo ciano ou NOg ou um grupo de fórmula geral ;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, alcenilo ou alcinilo com 2 a 4 átomos de carbono;
R/ representa um grupo alquilo com 2 a 10 átomos de car bono, alcenilo ou alcinilo com 3 a 10 átomos de carbono ou os mesmos grupos substituídos por átomos de flúor ou grupos de fórmula geral COgR·^ ; cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo com 4 a 10 átomos de carbono; cicloalquilalcenilo ou cicloalquilalcinilo com > a 10 átomos de carbono;
eventualmente substituído por átomos de flúor ou grupos de fórmula geral CO^R-^ benzilo ou benzi lo substituído no anel fenilo por 1 ou 2 átomos de halogéneo, alcoxi com 1 a átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou nitro;
R7 representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo MOg, Gí\ ou CN;
Βθ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CN, alqui lo com 1 a 10 átomos de csrbo.ro, alcenilo com 3 a 10 átomos de carbono, ou os mesmos grupos substituídos por átomos de flúor; fenil-alcenilo em que a porção alifática possui 2 a 6 átomos de carbono;
-(CH-) -imidazol-l-ilo; -(CH-) -1,2,3-triazolilo eventualmente substituído por uni ou dois grupos escolhidos entre CO-CEL ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; -(CH-J -te£ 3 1 £ m trazolilo;
-(CH2)n0Rn
-(GH2)n0CRi^ -(¾)^
R . 0 0 l1^ |l II
-CH=CH(CH2) CHOR15; -CH=CH(CEL·) CP16; -CR16
II
-CH=CH(CH2)c0CE11
Y
II II (CH2)s-CH-G0R16; “(CH2)nCRló; -(CH2)n0GHHR10;
Jh3
-CH2)^R11CNHR1O; -(CH^RpSO-R^;
II
-(CH2)mK; -(CH2)mOMO25
II
representa um grupo de fórmula geral -0H-0CR2p
representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou perfluoro-alqullo com 1 a 6 átomos de carbono, 1-ada mantilo, 1-naftilo, l-(l-naftil)-etilo ou (CH-) R11 rePresenta um átomo de hidrogénio ou ura grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou benzilo;
representa um grupo -CO^I-I;
-CO^R^ ?
-CH2CO2R5;
0 0 0
II II II
-0-S-OH; -0-P-0H; -S0~H; -ΠΗΡ-0Η J |
OH | OH OH
-G(C?3)20H; -NHS02CH3 KHS02
-NHCOCF^;
OH 0
I II
-C0NH0R12; -S02NH2; -C‘--p_QH . I |
R.„ OH
H
M
Ji
-COHH
-C0MHS02CF3
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou perfluoro-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo;
R15 representa um átomo de hidrogénio ou un grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a átomos de carbono, fenilo, benzilo, acilo com 1 a 4 átomos de car bono ou fenacilo;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, (CH2)pC^Hp, OR-j? ou NR^gR-^;
^17 rePresent;3 um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 s 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo; Β-^θ
ind e p end ent ement e um do outro, representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, benzilo, cK -metil-benzilo ou, considerados em conjunto, for mam um anel de fórmula geral
Q representa um átomo de oxigénio ou um grupo CH2 ou um grupo de fórmula geral ΝΚ^θ;
R2q representa, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo;
E21 representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ?!R. . ou -CHCHoC0oCH3 ^23 | 2 2 3 e R23 independentemente um do outro, representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou benzilo ou, considerados em conjunto, representam um grupo (lH2)u em que u representa um número de 3 a 6?
R21f representa um átomo de hidrogénio ou um grupo GH^ ou
R^ representa um grupo NRg^Rg^, ORgg, NHCONHg, BHCSNHg, R2ó com
Q x,27 um,
j representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo a 6 átomos de carbono, benzilo ou alilo;
e Rgg independentemente ura do outro representam, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 cada átomos de carbono ou fenilo;
e R^q independentemente um do outro representam, um, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou, cada considerados em conjunto, representam um grupo -(CHg) c- q grupo alquilo R31 com representa ym átomo de hidrogénio ou ura a 4 átomos de carbono, -CHgCH=GHg representa um átomo de hidrogénio ou ou um
-CHgC^H^R^g;
grupo
Ϋ»· λ representa uma ligação simples carbono-carbono, ou um grupo -GO-, -0-, -S—,
-SCHg-, -CHgS-, -IJHCCRgr,) (Rgg), -NRg^SOg-,
-CH-
í ou
Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre representa um átomo de oxigénio ou ρο de fórmula geral iro tóll
1- 5
0-10 o- 3
0- 2
0- 5
0- 1 e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico;
com a condição de:
(D o grupo representado pelo símbdEo-E^ não se enccnbrar na posição orto;
(2) quando o símbolo representar um grupo de fórmula geral
X representar uma ligação simples e E^ representar um grupo C02H ou , então deve encontrar-se na posição orto ou meta;
e X tiverem os
H significados definidos antes e ou quando R^ tar um grupo HHS02CF^ ou MHS02CH^, então na posição orto;
R13 r9Presen- deve encon?13 quando R, representar um grupo de formula geral X—c '\ , w
< 3 (3) li :/ if / e X não representar uma ligação simples, então R-^ deve encontrar-se na posição orto, excepto quando X = NR^ CO e representar um grupo NESO-^CF^ ou NHSO^H^, então R^ deve encontrar-se nas posições orto ou meta;
(4) (5) quando representar um grupo 4-C02H ou um seu sal, Rg não pode representar um grupo S-alquilo;
grupo 4-C02H ou um seu sal, o subs imidazol não pode ser CH20H, quando R^ representar tituinte na posição 4 um do
CH20C0CH3 ou CH2C02Ií;
(6) quando R^ representar um grupo de fórmula, geral, (7) (8)
X representar um grupo -0CH2-,
R-j-3 representar um grupo 2-CO2H e R? representar um átomo de hidrogénio, então
CF^SCyiN quando R^ representar um grupo -CONH
& represen tar um grupo n-hexilo, então R? e Rg não podem representar simultaneamente, átomos de hidrogénio;
CF3S0oHN 3 ú quando B^ representar um grupo -íIHCO-t^ Ά,
Rg nao pode representar um grupo metoxi-benzilo;
o grupo representado pelo símbolo Rg não ser ou CH^OH.
Os novos compostos preferíveis pela sua actividade anti-CHCHOCHOCH,
I 2 3
F (9)
-hipertensiva, são os que possuem a fórmula geral na qual E1 K6
(II) representa um grupo
representa um grupo alquilo com 3 a átomos de carbono, alcenilo com 3 a 10 átomos de carbono, alcinilo com com 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 áto mos de carbono, benzilo substituído no anel de fenilo com o máximo de dois grupos escolhidos entre átomos de halogé neo ou grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e nitro;
Rg representa um grupo fenilalcenilo em que a porção alifática possui entre 2 e 4 átomos de carbono, -(CHu) -imidazol -1-ilo, -(CH2) -1,2,3-triazolilo eventualmente substituído por um ou dois grupos escolhidos entre CC^CH^ ou quilo com 1 a 4 átomos de carbono , alJ) (CH2)m-tetrazolilo, “(CK2^n0Rll’ (CH2)n 0CR14 ’ R14
-ϋΗ=0Η(0Η2)ε0Η0ΡιΊ^ ;
0
II li
-(CE2)mCR16; -(CH2)nNHC0R10; -(CH2)nNHS02R10J
II
-(CH2)ffiF; -CR1Ó
R^ representa um ^16 ΓθΡΓθ3θη^δ ura alquilo com 1 a 5 átomo de hidrogénio ou um grupo átomos de carbono, OR^^, ou j
X representa uma ligaçao simples carbono-carbono, ou um gru
-CHOCHO-, -NCO-, -OCH9-, -CHo0-, -SCBL·-, <2 6 1 | 2 7 d ’ d 1 R13
-CH2S-, -KHCH2-, -CH2NH- ou -CH=CH-; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
São ainda preferíveis os compostos nos quais:
R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono;
Rg representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 3 a 7 átomos de carbono;
?7 representa um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo ou
um grupo CF^;
Βθ representa um grupo “(CH2 11 “ í CH2 V^lL ’
0
-(CH2)Jr16; -GH2lJoBlo;
-(CH.) LTHSO.R, . II > ou -COR.z:
* m 10 -CHZSF ’ 1
H
representa um grupo CF alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou fenilo;
Rn representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a. L átomos de carbono;
representa um grupo
C02H ; C02CH20C0C(CH3) ; NHSO^F^
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a h- átomos de carbono;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a. 4 átomos de carbono ou acilo com 1 a átomos de carbono;
R·^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com la 5 átomos de carbono; OR·^; ou
VJ
1£ m represente um número d© 1 a 5;
X represente uma ligação simples, ou um grupo -0-; -GO-; -NHCO-; ou -0CH2-j e os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
São especialmente preferidos, pela sua actividade anti-hipertensiva, os compostos seguintes:
2-buti 1-4-cloro-l-Z (2’-(lH-tetrazol — 5-il)bifenil-4-il(rnetil)Jz· -5-(hidroximetil)-imidazol .
2-butil-4-cloro-l-Z’ (2’-carboxi-bifenil-4-)-metil J^-5-(hidroximetil)-imidazol .
2-butil-4-cloro-l-Z (21 -carboxi-bifenil-4-il)-metil 7-5-£ (metoxicarbonil)-amino-metil_7-imidazol .
2-butil-4- cloro-l-Z(2'-carboxi-bífenil-4-il)-metil 7-)-7 (propoxicarbonil)aminometil y-imidazol .
2-butilA-cloro-l-/·*(2’-carboxi-bifenil-4-11)-metil _7-imidazol-5-carfcoxaldeído.
2-batil-l-Z (2’-carboxi-bifenil-4-il)metil _7-imidazol-5-carboxal deído.
2-(lá-butenil)-4-cloro-l-Z(2'-ca rboxi-bifenil-4-il)metil_7-5-(hidroximetil)-imidazol.
2-(13-butenil)-4—cloro-l-Z (21-carboxi-bifenil-k— il)-metil 7-imidazol-5-Ccrboxpld.eído.
2-propil-4-cloro-l-Z 2’-(lH-tetr^zol-5-il)-blfΘnil-4-il)-metil-7- 5-(hidroximetil)-imidazol .
2-propil-h-cloro-l-Z 2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metil 7-imidazol-5-carboxaldeído.
2-butil-4-cloro-l-Z”2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-metil_7-imidazol-J-cãrbõxaldeído.
â-ClS-butenil)-^-cloro-l-Z 2’-(IH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metil ^-Ç-hid^oximetilHrcidazol
2-(lB-butenll)-4-cloro-l-Z*2'-(IH-tetrazol-5-il)fcifenil-^-il)-met11 J-imidazol-5-carboxalde ído e os seus respectivos sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico .
Note-se que, ao longo do texto, quando se refere um subs tituinte alquilo, pretende-se significar a estrutura normal do grupo alquilo (isto é, butilo significa n-butilo), salvo quando especificado doutro modo.
No âmbito da presente invenção também estão incluídas as condições farmacêuticas constituídas por um veículo adequado sob o ponto de vista farmacêutico e por um composto de fórmula geral (I) e os métodos para utilizar os compostos de fórmula, geral (I), no tratamento da hipertensão e da insuficiência, cardíaca congestiva. Os compostos da presente invenção também se podem utilizam como agentes de diagnóstico do sistema renina/angiotensina.
Faz-se notar que na fórmula estrutural anterior quando um radical pode ser um substituinte entre vários radicais anteriormente definidos, o primeiro radical pode escolher-se independentemente, em.cada radical previamente definido. Por exem-
tar o mesmo substituinte em cada grupo representado pelos símbo-
• · ·
Síntese
Os novos compostos de fórmula geral (I) podem preparar-se utilizando as reacções e as técnicas descritas nesta secção. Is reacções efectuam-se no seio de um dissolvente apropriado para os reagentes e materiais utilizados e adequado para as transformações que se efectuam. Os especialistas em síntese orgânica devem reconhecer que a funcionalidade presente no imidazol e nas outras porções da molécula deve ser consistente coai as transferencias químicas propostas. Será necessária assim uma apreciação frequente relativamente aos passos de síntese, grupos âe protecção necessários, condições de desprotecção e activação de unia posição benzílica, para se obter uma ligação ao átomo de azoto do núcleo do imidazol . Ao longo da secção seguinte, nem todos os compostos de fórmula geral (I), englobados numa dada classe,tem í dé ser necessariamente preparados pelos métodos descritos para essa, classe. Os substituintes dos materiais de partida podem ser incompatíveis com algumas das condições de reacção necessárias em alguns dos processos descritos. Essas restrições relativas aos substituintes, que sejam compatíveis com as condições de reacção, serão evidentes para o especialista na matéria, devendo então ser utilizados os processos alternativos descritos.
tf
Esquema 1
Geralmente, os compostos de fórmula geral (3.) podem pre-
parar-se por alquilação directa do imidazol (1), preparado conforme descrito na Patente de invenção americana ^.355.0^0 e nas referências ali citadas, com um halogeneto de benzilo apropriadamente protegido, tosilato ou mesilato (2) na presença de uma ba.se, conforme se indica no passo a). De preferência, prepara-se o sal imidazoleto metálico fazendo reagir 0 imidazol (1) com um aceitador de protões tal como 0 grupo de fórmula, geral MH em que M representa um átomo de lítio, sódio ou potássio, num dissolvente tal como dimetilformamida (DM?) ou fazendo-o reagir com um alcóxido de metal de fórmula geral DOR em que 0 símbolo R representa um grupo metilo, etilo, t-butilo ou semelhante, no seio de um dissolvente alcoólico tal como 0 etanol ou o t-butanol, ou no seio de um dissolvente aprótico dipolar, como a dimetilformamida, Dissolve-se o sal de imidazol num solvente apró tico inerte tal como DMF e trata-se com um agente de alquila ção (2) apropriado.
Em alternativa pode alquilar-se 0 Imidazol (1) com um halogeneto de benzilo (2, em que o símbolo X representa um áto mo de Br ou Cl), na presença de uma base tal como o carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina ou piridina. Λ reac ção desenvolve-se no seio de um dissolvente inerte tal como DMF ou DMSO entre 20°C e a temperatura de refluxo do solvente, du rante 1-10 horas.
Por exemplo, pode obter-se o produto intermédio 4-nitro· benzilo (^a^ em que o símbolo representa um grupo os símbolos Ro d
e R, o representam átomos de hidrogénio por alquila ção directa sobre o imidazol (1) com um halogeneto de ^-nitrobenzilo, tosilato ou mesílato, na presença de urna oase.
Se os grupos representados pelos símbolos forem diferentes, obtêm-se misturas de dois produtos de alquilação de isómeros locais (3k θ JC), em que os grupos representados pelos símbolos Rr, e Rg são permutáveis.
guando o símbolo Rg representar um grupo CHO, a alquilação é tal que o grupo benzilo se liga preferencialmente so áto mo de azoto adjacente. Estes isómeros possuem propriedades físicas e biológicas distintas e podem separar-se pela forma usual e is^lar-se por técnicas de preparação convencionais tais como a cromatogrãfia e/ou a cristalização.
3e: Rg = n-Bu.
R7 = Cl
Em todas as séries examinadas, o isómero cuja eluição é mais rápida de entre um par de isómeros, possui urna potência biq lógica superior à dos isómeros cuja eluição é mais lenta. A. estrutura absoluta dos compostos Ed e 3e confirmou-se por análise cristalográfica com raio-X, para se estabelecerem as relações entre a estrutura, as propriedades físicas e a actividade bioló gica. A sulfonamida 3d é o isómero de eluição mais rápida da. sua série, e o ácido 3e é o isómero de eluição menos rápida da sua sé^ie.
Em alternativa pode converter-se qualquer derivado de benzilamina(4) de grupo funcional adequado em iirina (6), por tratamento com uma acilaminocetona (£), na presença de um dissolvente inerte tal como benzeno, tdluerc cu dissolventes semelhantes, e de uma quantidade catalítica de ácido p-tolueno-sulfónico ou de peneiros moleculares, N. Engel e W. Steglich, LiebiÃS Ann, Chem.: 1916; 1978, ou na presença de alumina, F. Texier-Boulet, Synthesis”, 679; 1985. A imina resultante (6) pode ciclizar-se no N-benzil-imidazol (3.) com penta.cloreto de fósforo (PCl^), oxi-cloreto de fósforo (POC1-.) ou trifenil-fosfina (PPhn) em di□ o cloroetano, na presença de uma base tal como a trietilamina, K. Engel e W. Steglich, ”Liebigs Ann. Chem.’1; 1916; 1978. A acilaminaoetona (%) obtém-se facilmente a partir dos aminoácidos por meio da reacção de Dakin-West, TI. D. Dakin, R. West. J. Biol, Chem. ? 78, 95 θ 745; 1928, e suas diversas modificações W. Steglich, G. EÕfle, ”Angew. Chem. Int, Ed. Engl.”. 8; 1969; ρ.9θ1; G. HÕfle, W. Steglich, H. VorbrUggen, ”Angew. Chem, Int, Ed, Ungi.»: 1£, 1978, p. 569; W. Steglich, G. HÓfle Ber.; 102; 196.9, p.883, ou por redução selectiva de cianetos de acilo, A.
Pfaltz, S. Anwar, Tet. L-ett.11 2977; 1.984, ou a partir de o( -halo-, «jC-tosil- ou <?(-mesilcetonas, através das reacções de substituição apropriadas que um especialista na matéria identi ficará facilmente.
As benzilaminas (4) do grupo funcional podem preparar-se a partir do correspondente halogeneto de benzilo, tosilato ou mesilato (2) por deslocamento, com um nucleófilo de azoto, procedimento que é familiar a um especialista na matéria. Este deslocamento pode conseguir-se utilizando um ião de azida ou amo nia, ou um anião de ftalimina, etc. num dissolvente neutro, tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etc., ou sob condições
d.e transferência de fase. 0 halogeneto de benzilo (2) pode pre parar-se através de uma variedade de processos de halogenação benzílica, familiares aos especialistas na matéria, por exemplo, por bromaçã.o benzílica de derivados de tolueno com K-bromo-succinimida num solvente inerte, tal como o tetracloreto de carbono na presença de um radical iniciador tal como o peróxido de benzoílo, a temperaturas inferiores às de refluxo.
Pode preparar-se uma ampla variedade de derivados de tolueno, por reacções de substituição electrofílicas simples no anel aromático. Estão aqui englobadas as reacções de nitração, sulfonaçso, fosforilação, alquilâção de Friedel-Crafts, acilação de Friedel-Crafts, halogenação e outras reacções semelhantes conhecidas pelos especialista na matéria, G. A. Olah, Friedel-Crafts and Related Reac-tions. Vol. 1-5. New York,. Interscience, 1965·
Outro processo para sintetizar halogenetos de benzilo de grupo funcional adequado, consiste na cloro-metilação do cor él respondente precursor aromático. Deste modo, o anel do benzeno adequadamente substituído pode ser clorometilado com foraaldeído e com ácido clorídrico (HC1), por exemplo com ou sem um solvente inerte tal como o clorofórmio, tetracloreto de carbono^ éter leve de petróleo ou ácido acético. Também se pode adicionar, como catalisador ou como agente de condensação, um ácido de Lewis táLccmo o cloreto, de zinco &C1J ou um ácido inoganioa, tal cano ácido fosfóri
XI co, R. .C.Fuson, C. H. McKeever, ”0rg. Reactions; 1, 19^2, p. 63.
Em alternativa, também se pode preparar N-benzil-imidaznis (J), conforme indicado no passo b), formando uma amidina (£) substituída no grupo representado pelo símbolo Rg, a par tir de benzilamina (4) apropriadamente substituída, a qual, por sus vez, se faz reagir com uma p(-ha lo geno cetona, p(-hidroxicetona (8), oV-halogenoaldeído, ou X-hidroxialdeído, F. Kunckell, BerV 1901, 3k, P. 637.
Conforme se indica no passo a), pode alquilar-se o imidazol (1) com uma diversidade de derivados de benzilo. Isto engloba os compostos com funcionalidades ácido latentes, tais como os halogenetos de 0, m, e p-ciano-benzilo, mesilatos ou tosilatos conforme se indica no passo c). Os nitrilos de fórmula geral (£), podem hidrolisar-se para se obter ácidos carboxílicos de fór mula geral (10) por tratamento com um ácido forte ou composto alcalino. Preferencialmente pod.e utilizar-se o tratamento com uma mistura 1:1 (v/v) de ácido clorídrico aquoso /acido acético glacial, g temperatura de refluxo, durante 2-96 horas ou por tratamento com hidróxido de sódio 1K num dissolvente alcoólico tal como o etanol ou o etilenoglicol, durante 2-96 horas, a temperaturas compreendidas entre 20°C e a temperatura de refluxo. Se esti ver presente outro grupo nitrilo, também será hidrolisado. A funcionalidade nitrilo tambám se pode hidrolisar em dois passos, agitando-se primeiro em ácido sulfúrico para formar a amida, seguindo-se a, hidrólise com hidróxido de sódio ou com um ácido inorgânico, para se obter o ácido carboxílico (10).
Os nitrilos (£) podem converter-se nos derivados de tetra zol correspondentes (11) através de uma diversidade de processos, utilizando ácido hidrazóico. Por exemplo, pode aquecer-se o nitrilo com azida de sódio e com cloreto de amónia em DFF a uma temperatura compreendida entre 3θ°6 θ a temperatura de refluxo, durante 1-10 dias, J. P. Hurwitz e A. J. Tomson, J, Qrg, Chem.”2'6, 1961, p. 3392. De preferência, prepara-se o tetrazol por cicloadição dipolar nas posições 1,3 de azidas de trialquil-estanho ou triaril-estanho ao nitrilo apropriadamente substituído, conforme se descreve em pormenor no
Os compostos de imidazol (1) de partida obtêm-se facilmente por qualquer um dos processos normalizados. Por exemplo, pode ciclizar-se uma acilaminocetona (£) com amónia, ou os seus equivalentes, D. Davidson e outros, !lj, Org. Chem”; 2, 1937, P. 319, para se obter 0 imidazol correspondente conforme se indica no Esquema 1. 0 oxazol correspondente também se pode converter no imidazol (1) por acção de amónia ou de aminas em geral, H. Bredereck. e outros , f,Ber. 88 1955; p„1351, J. VJ. Cornforth e R. H. Cornforth; J. Chem Soc,11; 96; 1947.
ilustram-se algumas vias alternativas para se prepararem imidazóis (1). Conforme indicado pela equação a) do Esquema 2, a reacção dos ésteres imidatos (12) apropriad.amen te substituídos no grupo representado pelo símbolo Rg, com uma
o{ -hidroxicetona ou -halogenocetona apropriadamente substituída ou com um aldeído (8) em amónia, origina imidazois de formula geral (1), P. Dziuron e W. Schunack; Archiv. Pharmaz.”; 3θ7 e 470; 1974.
Os compostos de imidazol (1) de partida em que os símbolos B? e Rg representam ambos átomos de hidrogénio, podem preparar -se conforme indicado na equação b), fazendo reagir 0 éster imida to (11) apropriadamente substituído no grupo representado.pelo sím bolo R/, com o{-amino-acetaldeído-dimetilacetal (iq), Μ. B. Grimmet; Adv, HetarOqyclic Chem.; 12, 197θ> p. 103·
Conforme indicado na equação c), pode preparar-se 0 imida zol (15., em que 0 símbolo R? representa um átomo de hidrogénio e o símbolo Bg representa um grupo CH^OE), por tratamento do éster imioato (12) com 1,3-di-hidroxiacetona (14) em amónia, pelo processo descrito em Archive der. Pharmazie; 3θ75 1974, p. 470.
A. halogenação do imidazol (15) ou de qualquer imidazol em que os símbolos R? ou Rg representam átomos de hidrogénio, efec tua-se preferencialmente por reacção com um ou dois equivalentes de N-halogeno-succinimida num solvente polar tal como o dioxano ou 2-metoxietanol, a uma temperatura compreendida entre 40-100°C, durante 1-10 horas. A reacção do imidazol halogenado (16) com um halogeneto de benzilo(2) pelo processo descrito no Esquema 1, origina 0 correspondente N-benzil-imidazol (17); no qual 0 símbo lo R„ representa um átomo de halogeno e o símbolo Ro representa um grupo CH^OH , Este processo esta' descrito na Patente de Inven ção americana Τ’9 4.355.040.
Em alternativa, pode preparar-se 0 imidazol (17) pelo pro cesso descrito na Patente de invenção americana 4.207.324. .
Os compostos de fórmula geral (17) também se podem pre parar por tratamento do composto de imidazol (1) de partida,
génio, com o halogeneto de benzilo apropriado, seguindo-se a
em grupos funcionais, por tratamento com formaldeído, conforme descrito por 3. F. Godefroi e outros; B.ecueil11; 91» 1972, ρ. I383, seguindo-se a halogenação, conforme atra's descrito.
Conforme indicado na equação d), os imidazois (1) também se podem preparar por reacção das amidinas (13) substituídas nos grupos representados pelo símbolo R^, com uma -hidroxi cetnna, uma c(-halogenocetona ou um aldeído (18), conforme descrito por nunckel; Ber·'1; 3.4, 19θ1? Ρ· 837·
aquecendo o imidazol de partida apropriado numa mistura de áci do sulfurico concentrado/ácido nítrico concentrado 3*2, a ..
ÓO-1OO°C, durante 1-6 horas. A nitração do imidazol (15) pode conseguir-se convertendo primeiro 0 hiâroximetil-imidazol no correspondente clorometil-imidazol (22), utilizando cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo. A nitração, conforme atrás des-
tam grupos CN podem preparar-se, conforme se indica na equação f), por reacção de orto-ésteres substituídos no grupo representado pelo símbolo ou reacção de orto-ácidos ou aldeídos (seguindo-se a oxidação do aldeído) com. diamino-maleonitrilo (20), pelo processo descrito po R. Ví. Begland e outros; J. Org. Chem.”; 39,
197^, Ρ· Do mesmo modo, os ésteres imidato (12) substituídos no grupo representado pelo símbolo Rg também reagem com diamino-maleonitrilo, para se obter 4,5-dieiano-imidazóis (21). Os grupos nitrilo ainda podem ser transformados noutros grupos funcionais por prócêssos familiares aos especialistas na matéria .
Esquema 2
a)
(Cl)HO
b) 12 H2NCH2CH(0Me)2 — —>
13
NfL· ——>
(em que R.7=R,->=H) f'-' / G
Ssq·
Esquema 3
dl
Conforme se indica no Esquema. 3 > passo a) para os benzil-imidazóis (17) nos quais o símbolo R? representa um átomo de cloro e o símbolo Bq representa um grupo CH^OH, é fácil converter os grupos hidroximetilo nos correspondentes halogenetos, mesilatos ou tosilatos, por uma diversidade de processos familiares aos especialistas na matéria.
De preferência, converte-se o álcool (17) no cloreto (25) com cloreto de tionilo no seio de um solvente inerte,a uma temperatura entre 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente.
cloreto (2¾) pode ser deslocado por uma diversidade de nucleófilos, através de processos de reacção de deslocamento nu cleofílico, fsmilares aos especialistas na matéria, ior exemplo, pode utilizar-se um excesso de cianeto de sódio em DMSO para se obter derivados de cianometilo (26), a temperaturas entre 20 e 100°C.
Bode hidrolisar-se o nitrilo (26) para se obter o derivado (27) de ácido acético, através de uma diversidade de meto-, dos. Estes métodos englobam os que se descreveram anteriormente para a hidrólise dos nitrilos cie. fórmula geral (£). Os exem pios de ácidos e de bases desejáveis para esta hidrólise englobam ácidos inorgânicos tais como o ácido sulfúrico, ácido clorí d rico e misturas de qualquer deles com 30 a 50 % de ácido acéti co (no caso em que a solubilidade constitui um problema), e hidróxidos de metal alcalino tal como o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio. A reacção de hidrólise desenvolve-se sob aquecimento a temperaturas compreendidas entre 5O-16o°C durante 2-48 horas. 0 ácido carboxilico (27) pode esterificar-se
através de diversos métodos sem afectar as outras partes da molécula. De preferência faz-se o refluxo de (27) numa solução de ácido clorídrico/metanol durante 2-48 horas, para se obter o éster (28).
iode hidrolisar-se 0 éster (28) para se obter o ácido carboxílico (27) por exemplo depois de se terem preparado os gru pos pelos símbolos R^, F^e P^· ?odem utilizar-se diversos meto dos, ácidos ou básicos. Por exemplo, agita-se o composto (28) com hidróxido de potássio 0,5-i em metanol ou, se for solúvel numa base, agita-se em hidróxido de sódio 1,ON, durante 1-48 horas, a uma temperatura entre 20°C e a temperatura de refluxo.
Pode fazer-se a acilação do derivado de hidroximetilo (17) para se obter (29) através de uma diversidade de processos. Tal como se indicou no passo b), a acilação pode conseguir-se com 1-3 equivalentes de um halogeneto de acilo ou com um anidrido no seio de um dissolvente tal como o éter dietílico, tetrahidrofurano, cloreto de metileno ou dissolventes semelhantes, na presença de uma base tal como piridina ou triétilamina. Em alternativa, pode fazer-se a acilação do composto (17) por reacção com um ácido carboxílico e diciclohexil-carbo-diircida (TCC), na presença de uma quantidade catalítica de 4-(N,N-dimetilamino)-pi ridina (DFAP) segundo o processo descrito por A. Hassner; !lTet. Iett.”; 46, 1978, P· 4475. 0 tratamento de (17) com uma solução de anidrido de ácido carboxílico em piridina, eventualmente com uma. quantidade catalítica de Γ-ΚΑΡ, a uma temperatura entre 20-100°C, durante 2-4o horas, constitui o método preferencial.
éter (3Ό) pode preparar-se a partir do álcool (17), conforme se indica no passo c), por métodos tais como o tratamen az to de (17) num solvente tal como a dimetilformamida ou o climetilsulfóxido, com t-butóxido de potássio, hidreto de sódio ou compostos semelhantes, seguindo-se o tratamento com o composto de fórmula geral R-^L, ? 25°C, durante 1-20 horas, em que o símbolo L representa um átomo de halogéneo ou um grupo tosilato ou mesi lato.
5m alternativa, o tratamento de (12) com 1-5 equivalentes de cloreto de tionilo em clorofórmio durante 2-6 horas a 2$°0, seguido do tratamento do produto intermédio (25) com 1-3 aquivano qual o símbolo M representa um átomo de sódio ou potássio, durante 2-10 25°C, quer no seio do composto de fórmula geral vente, quer no seio de um dissolvente polar tal como a lentes do composto de fórmula geral MOR horas a dimetilfor mamida ou dissolventes semelhantes, também originará o éter (30).
éter (3O) também se pode preparar, por exemplo, aqueeen O do (17) durante 3-15 horas a 60-160 C,no seio do produto de fór mula geral R-qOIí contendo um ácido inorgânico tal como 0 ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico.
Pode eliminar-se o átomo de halogéneo do composto (17) para se obter o composto (31), de preferência por hidrogenólise catalítica (sobre um catalisador apropriado tal como o paládio ? 10 f em carvão), em metanol a 25°C, durante 1-6 horas ou por tratamento com zinco metálico em ácido acético.
Tal como se indicou no Esquema 3. podem preparar-se os trifluorometil-iiEidazois (31), s partir dos iodo-imidazois (32) correspondentes, por tratamento com trifluorometil-cobre, J. Amx.Chem. Soe.; 108; 1986, p. 832.
Os N-a ril-imid az eis de fórmula geral I (compostos em.
3â que r=o) podem preparar-se pelos processos seguintes, subentendendo-se que ue; especialista na matéria poderá efectuar as necessárias manipulações tais como passos de protecção e de desprotecção, e outros procedimentos de síntese atrás descritos,no se obterem compostos com as combinações dos grupos representados pelos símbolos R^, Rr,, .
Conforme se indica no Esquema 4, equação e8 ' δ), e R, . lb a reacção do derivado de anilina (34) com o éster imidãto (12) para formar a amidina substituída (35). origina material que se pode ci(3&). 0 subsequente processamento relativamente a (I) origina os c-ompos.
b), pode utilizar-se procedimento de karckwald, descrito po^ Earckwald e outros, nBer. ; 22 (568), (1889), P· 1353; Eer.”; 25, (lc9^)> p. 2354, para formar ura 2-mercapto-imicazol (38,) a partir do derivado de anilina (34) através do iso-tl^-cianato (32). A des-
sulfurização de (38) com ácido nítrico diluído
S6gUlC3 da formação de um anião na posição 2 do imidazol (39)e da reacção com o composto de fórmula geral RzX na qual Z representa ur.i átomo de O x cloro ou bromo, permite a formação de (40) que pode seguidamente transformar-se em (I).
Também se pode utilizar uma. variação do processo de Earckwald, conforme indicado na equação c), utilizando uma <-aíni nocetona (41) e iso-tio-cianato (3Z)j ver Norris e Nackee;
11J, Amer, Chem, Soc/1; 77, 1955, P. 1056. 0 produto intermédio (42) pode converter-se em (I) através de sequências conhecidas. Também se pode utilizar o procedimento geral do Carbono e ou12 tros; d. Amer, Chem. Soc.!t j 89, 1967, ρ. 2626, (ilustrado pela equação d) para se prepararem N-aril-irridazois substituí dos a partir de compostos halogeno-aromáticos apropriados (43: X=F,C1, Br) e inidazois (1):
Esquema 4
NH
6Ο(€Η-ΟΗ).?1Δ dL d.
V
Esquema 4 (Continuação)
39
Esquema 4 (Continuação)
Mos diversos métodos de síntese, os grupos representados pelos símbolos Rj,
R,-.
c.
e não permanecem necessariamente os mesmos desde o composto de partida até aos produtos finais, sendo muitas vezes manipulados através de reacções conhecidas em passos de preparação de produtos intermédios conforme indicado nos Ssque mas 5-22. Todas as transformações indicadas nos Esquemas 5-10 e também se podem efectuar no anel aromático terminal (isto é, no anel bifenílico).
Esq42
Esquema 5
Conforme se indica no Esquema 5, os compostos em que o símbolo R^ representa um grupo de ácido sulfónico, podem preparar-se por oxidação do tiol (45) correspondente. Deste modo, o derivado de IJ-benzil-imidazol que suporta um grupo tiol pode converter-se em um ácido sulfónico (46j por acção do peróxido de hidrogénio, peroxiácidos tais como o ácido metacloro-peroxibenzóico, permanganato de potássio ou por acção de uma diversidade de outros agentes de oxidação, Ξ. S. Reid. Organic Chemistry of bivalent Sulfurfl, 1, New York, Chemical Publishing Co.,, 195θ, p. 120-121.
Os grupos tiol ou hidroxi aromáticos obtêm-se a partir da desprotecçao dos correspondentes tio-éteres ou éteres alquílicos. Assim, por exemplo, um éter metílico ou um derivado de uni tio-éter metílico (44) de um N-benzil-imidazol contendo um ou vários anéis aromáticos pode converter-se no fenol ou tiofenil livre (45). por acção dó tri-brometo de boro ou do sulfureto de metilo, F. G. Willard e C. F. Fryhle; T_et. Lett,11 21;
/ ko /
Í .'R
1980, ρ. 3731; iodeto de trimetil-sililo, Μ. E. Jung e Ν. A. Lyster; J, Orq. ChemJL 42, 1977> 3761; KSET e seus derivados correspondentes, 6. I. Feutril, R. N. Mirrington; ITIet. Lett”; 1327; I97O , e diversos outros reagentes.
Em alternativa, pode sulfonar-se N-benzil-imidazois agi tando com H.SO^ em diversas concentrações diferentes ou com outros agentes de sulfonação tais como 0 ácido cloro-sulfonico ou o trióxido de enxofre com ou sem agentes de formação de complexos tais como 0 dioxano ou a piridina, a temperaturas entre 0 e 200°0, com ou sem dissolvente, K. LeRoi Nelson em Friedel-Crafbs and Related Reactions, III parte 2, G. A. Olah, ed., Interscience Publ., I96L, ρ. 1355·
A síntese dos compostos em que o símbolo R^ representa um sulfato,fosfato ou ácido fosfónico, está representada no Esquema ÁL
sq-
rc
Esquema 6
a)
SO-, .amina —--->
hz
Esquema 6 (Continuação)
(EtCkB ______í—--------7--.
I-Tix,·. (x = halogeneo)
Δ ‘
Os N-benzil-imidazois qoe contêm um grupo hidroxilo fenólieo (47) podem converter-se facilfí.ente no correspondente sul fato (48) ou fosfato (42). Conforme se indica na equação a), a reacção do fenol com um complexo de trióxido de enxofre-amina originará o correspondente sulfato (48), Ε. E. Gilbert, Sulfonatior; and Belated reactlons, Interscience, New York, capítulo 6; 1965. A reacção de fenol (47) co^ pentacloreto de fósforo segui, da de hidrólise originará o correspondente fosfato (49). G. W. hosolapoff, Organophosporus Compouns, John Wiley, New York 235 (1950).
Conforme indicado na equação b), os W-benzil-imidazois podem converter-se nos ácidos fosfónicos correspondentes por reacção com tricloreto de fósforo (PCl^) e cloreto de alumínio (AICI3) no seio de um dissolvente inerte durante 0,5-96 horas a uma temperatura compreendida entre 25°C e a temperatura de reflu xo do dissolvente. 0 processamento apropriado seguido de reacção com cloro (Cl2) θ hidrólise subsequaite do tetracloreto (51) originam 0 derivado do ácido fosfónico (52), G. E. Kosolapoff em Org. Beac tions, 6 R. Adams, editor, John Wiley e Sons, New York, 297 (1951). Outra via mais directa implica a reacção do N-benzil
Edmunson em Comprehensive Organic Chemistry... Vol. 2, D. Barton and W. D. Ollis editors, Pergamon Press, New York, 1285 (1979)·
Sm alternativa, a equação c) ilustra que os ácidos aril-fosfónicos (.52) se podem formar por reacção do correspondente sal de diazónio (53) com PCl^ na presença de Cu(I) seguindo-se a hidrólise com água (ibid, pág. 1286).
Conforme indicado na equanção d), podem fosforizar-se os kZ halogenetos de arilo (55) na presença de ésteres-fosfitos para se obter ésteres-fosfnnatos (56), E. Kluger, J, L. W. Chan;
11J, Chem, Soc.”, 95; P. 2362; (1973). Estes mesmos halogenetos de arilo também reagem com ésteres-fosfitos na presença de sais de níquel ou de paládio, para se obter ésteres-fosfona tos, P, Tav; Chem. Eer , 122; 1970, p. 2428, os quais podem seguidamente converter-se em ácidos fosfónicos (52) de acordo com procedimentos conhecidos pelos especialistas na matéria.
Os N-benzil-imidazois que contêm um aldeído ou uma ceto na (57) podem reagir com um tri-halogeneto de fósforo seguindo-se a hidrólise com água, para se obter derivados do ácido -hidroxi-fosfonico, G. k. Kosolapoff, obra citada 3θ4, conforme se indica no Esquema 7.
Esquema 7
(R = H, ou alquilo) •44-C - ? - OH
4r21 Óh
R- , R3
1-4 equivalentes de cloreto de tionilo durante 1-10 horas. Esta
Os compostos em que o símbolo R representa um grupo de fórmula geral -CONHORj^ podem preparar-se conforme se indica no
Esquema 8 fazendo o tratamento de um ácido carboxílico (10) com
reacção pode decorrer sem dissolvente ou no seio de um dissolven te não reactivo tal como o benzeno ou o clorofórmio, s una temperatura. entre 2$-65°C, Depois faz-se reagir o cloreto ácido intermédio com 2-10 equivalentes do derivado de amina apropriado
durante 2-18 horas a una temperatura entre
25-80°C no seio de um dissolvente aprótico polar tal como o tetrahidrofurano ou o dimetilsulfóxido, para se obter o ácido hidroxêmico (5'9).
I
Esquema 8
Em alternativa, pocle converter-se o ácido carboxílico (10) no ácido hidroxamico (59). óe acordo com o processo citado em J. Led. Chem.; 28, 19θ5,Ρ·H-58, utilizando ciclohexil-carbo-d i imid a, 1-hid roxi-benzo-t riazol ou de acordo com o processo descrito em Synthesis; 929; 1985, utilizando 0 reagente de Vilsmeier e o composto de fórmula geral Η^Ν0ΚΊ^. d.
sq-
Esquema 9
Os intermediários de anilina (&) estão descritos na Patente de invenção americana número 4.355.040 e podem obter-se por redução do correspondente precursor do composto nitro. Pode utilizar-se uma diversidade de procedimentos de redução tais como a utilização de ferro/ácido acético, D, C. Owsley, J, J. Eloomfield; Synthesis!l; 118; 1977? de cloreto de estanho, F. D. Pellamy, ''Tet, Lett: 839; 1984 , ou hidrogenação cuidadosa so-
iO bre um catalisador metálico tal como o paládio.
Conforme se indica no Esquema 9, também se podem preparar os intermediários de anilina de N-benzil-imidazois a partir do correspondente ácido carboxilico (10) ou de ácido clorídri co através de um novo arranjo segundo Curtius, de um produto intermédio de azida. de acilo (60). Os processos mais modernos englobam a utilização de azida óe difenil-fosforilo como fonte de azida, T. Shioiri, K. Ninomlya, S. lamada, J. Am, Chem. Soe, , 94. 6203 (1972), e a captura do produto intermédio isocianato (61) produzido de acordo com o novo arranjo de Curtis, com 2-tri metil-silil-etanol e clivando o carbaniato resultante (62) com fluoreto para libertar a amina (£3); Τ· L. Capson e C. D. Poulter, Tet. Lett,, 25, 3515 (1?84). Também se podem utilizar procedimentos clássicos familiares aos especialistas na matéria.
Os compostos em que o símbolo representa um grupo “S02Kfí2 podem preparar-se conforme se indica no Esquema 10;
Esquema 10
Os compostos de sulfonamida (65) podem preparar-se fazen do reagir um cloreto de aril-sulfonilo (64) com amónia, ou com um seu equivalente. As aril-sulfonamidas insubstituídas preparam-se por reacção com amónia numa solução aquosa ou num dissolvente orgânico inerte, F. H. Bergheim e W. Braker; J, Am. Chem, Soe.; 66, 1944, p. 1459, eu com pó seco de carbonato de amónio, Ξ. H. Huntress e J. S. Autenrieth; J. Am, Chem, Soe.111; 63. 1941, p. 3446; 3. H. Huntress e F. H. Garten; rlJ. Am, Chem.
| Snc.; 62; 1940, 511.
precursor de cloreto de sulfonilo pode preparar-se fazendo a cloro-sulfonação com ácido cloro-sulfónico directamente no anel aromático, 3. H. Huntress e F. H. Carten; ibid. ; E. S. Gilbert, op. cit., 84, ou fazendo reagir o correspondente cloreto de diazónio aromático (51) com dlóxido de enxofre, na presença de um catalisador de cobre, H. i-leerwein, e outros,
J. Prakt. Chem.11 /~ii V. 152 ; 1939, P· 251, ou fazendo rea.gir o ácido sulfónico aromático (46) com PCl^ ou POCl^, C. M. Suter, The Organic Chemistrj of Sulfur, John Wiley, 1948, p. 459·
Os compostos de éster encadeado de fórmula geral (i) em que o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral
- C02CH(R2lt)0CR21 podem preparar-se por procedimentos bem conhecidos n? química da penicilina e da cefalosporina. 0 objecti vo consiste em obter materiais que sejam mais lipofílicos e que sejam úteis para administração oral, passando rapidamente do intestino para a corrente sanguínea e que clivem depois com uma velocidade suficientemente rápida para proporcionar concentrações terapêuticamente úteis da forma activa do ácido carboxílico. Os artigos e referência de revisão seguintes, aqui mencionados, dis
cutem este conceito e a química associada à preparação de tais compostos, V. J. Stella, e outros; Druas.; 22, 19θ5ί p.455-473 π. Ferres; Erugs of Today11; 19 (9); 1983, ρ. 499-53θ, A. A.
Sirkula; A.nn. Re pt s, M ed ♦_' Oh em.; 10-, 1975, P- 506-515.
Os processos experimentais aplicáveis à preparação de ésteres ligados, quimicamente estáveis, ilustram-se cora as equa ções a-e do Esquema 11.
'Esquema 11 (a) RC02Ma + (CH^)gCC02CH2Br —> RCOgCH^COCCCH^
1066 ♦·**—*í**^»
0. Pranches chi e outros; !tJ. Airbibioticstl; 36; (7): 1983,
p. 933-941.
(b)
(CH3).NCON(CHJ9 + ClCHOCaC(CHjQ
33 3
RC02 CH0C0C(CH3)g . 67
J. Budavin: Patente de invenção americana RS 4.440.942 (c)
RG0oH ---> RG0,XH-0C0GIÍCI-L40^CH, d 2 5 kh2
B. Daehne e outros, Patente inglesa ΜΩ 1.290.787
(d) RCO2H---> BCO2CHCONR22R23 (e)
Ferres r-co2h
Clayton e outros.j Antimicrob. Agents Chemotherapy
5. (6); 1974, p. 670-671.
Nas equações a-e: o símbolo R representa um grupo de for
Os compostos de fórmula geral I em que o símbolo representa um grupo -C(CF^)20H podem preparar-se conforme se indi ca no Esquema 12♦ sq-
Esquema 12
Os compostos de hexafluoro-isopropanol (£2) podem preparar-se por tratamento de aril-silano (£1) com 1-5 equivalentes de hexafluoro-acetona num dissolvente tal como o cloreto cie metileno, a temperaturas que variam entre -50 e 25°C, durante um período de 2-10 horas. 0 aril-silano (71) necessário pode preparar-se utilizando processos conhecidos pelos especialista na matéria, tais como os procedimentos descritos por Eutterworth no capítulo 10 de Silicon in Organic Chemistry”.
asqEsquema 13
/6
ZV \ aminação redutora
z-V
L'IiR ,, -, ^3 (R23#H)
Conforme se indica no Esquema 13, pode preparar-se facil mente o composto (73) no qual o símbolo X representa um grupo
-NHCO e o símbolo representa um grupo por exemplo, um precursor de anilina (63) dridó ftálico, num dissolvente apropriado
-COOH, fazendo reagir com tal rofórmio, acetato de etilo, etc. Muitas vezes um derivado do ani como benzeno, cio. precipitar-se-á o ácido carboxílico resultante no seio da solução, permanecendo os reagentes intactos, M. L, Sherrill; F. L. Schaeffer; Ε. P. ) Shoyer; J., Am. Chem. Soe,. 50 1928, p.474.
Quando o símbolo R-^ representa um grupo KHSO^CH^, NHSO^CF^ ou tetrazolilo (ou uma diversidade de outros equivalen tes de ácido carboxílico), pode obter-se o composto (73) fazendo reagir a anilina (63) com o ácido clorídrico- necessário, de acor do com o processo de Schotten-Baumann, ou agitando simplesmente num dissolvente tal como o cloreto de metileno, na presença de uma base tal como bicarbonato de sódio, piridina ou triétilamina.
De modo idêntico, pode acoplar-se a anilina (63) com um ácido carboxílico apropriado segundo uma diversidade de reacções de formação da ligação amina ou péptido, tais como o acoplamento de DDC, o acoplamento de azida, a síntese de anidrido misto ou qualquer outro processo de acoplamento, familiar a um especia lista na matéria.
Os derivados de anilina (63) sofrerão uma aminação redu52 tora com. aldeídos e cetonas, para formar aminas secundárias (74). leste modo, agita-se primeiro a anilina com o composto carbonilo, na presença de ura catalisador desidratante tal como peneiros moleculafes ou o ácido p-tolueno-sulfónico. Seguidamente faz-se a redução da imina resultante para se obter a amina, utilizando um agente de redução boro-hidreto tal como o ciano-boro-hidreto de sódio ou boro-hidreto de sódio.
Sm alternativa, pode fazer-se a mono-alquilação da anilina (£3) por reacção com formato de etilo seguida de redução com, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio, para se obter o derivado ce N-metilo (74). Rof sua vez podem-se fazer reagir as anilicoffi anidridos de ácido carboxílico e cloretos ácidos e ácidos carboxílicos, de acordo com qualquer dos procedimentos de acoplamento anteriormente descritos, para se obter (73) em que o símbolo X representa um grupo -N(CH^)CO-.
A anilina (63) ou (24) ou nutras anilinas intermédias em que o grupo amino pode estar localizado, por exemplo, noutro anel aromático, também reagem com outros anidridos para originar derivados de ácido amida-carboxílicos, de fórmula geral
Assim, por exemplo, de modo semelhante ao do anidrido ftálico,
-dicarboxíllco e anidrido difénico com anilina (£3) ou (74) para se obter os ácidos carooxílicos (76) (22) e (78) respectivamente.
Os derivados ftalímídicos da anilina (6.3) podem preparar -se segundo uma diversidade de processos, de preferência agitando a anilina
temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo. G. VJanag; A. Veinbergs; Ber.; 25, 19^2, ρ. 155θ, ou agitando (61) com cloreto de ftaloílo, uma base tal como a trietilamina e um dissolvente inerte.
A anilina (63,) pode converter-se no seu derivado trifluorometano-sulfonamida ou no seu derivado trifluoro-acetamido fa zendo-a reagir preferencial:! ente com anidrido tríflico ou anidri do trifluoroacético e uma base tal como a trietilamina, num dissolvente inerte tal como o cloreto de metileno a -78°C, seguindo-se 0 aquecimento até a temperatura ambiente.
Os compostos de estrutura geral(I) na qual o símbolo X re presenta uma ligação carbono-carbono e que se representam como (80), podem preparar-se de acordo com 0 Esquema 14,
Esquema 14
«Ζζ.
Esquema 14 (Continuação)
A equação a) ilustra que os compostos de bifenilo (8o) se podem preparar por alquilação do imidazol (1) com o composto halogeno-metil-bifenilo apropriado (72) óe acordo com o procedimento geral descrito no Esquema 1,
Os intermediários de halogeno-metil-bifenilo necessários (79) preparam-se segundo o acoplamento de Ullman de (81) e (82) conforme descrito em”0rganic Beactions11; 2, 1944, p. 6 pa ra se obter os produtos intermédios (8j), os quais são por sua vez halogenados. A halogenação pode efectuar-se fazendo-se o refluxo de (83) num dissolvente inerte tal como 0 tetracloreto de carbono durante 1-6 horas, na presença de N-halogeno-succinimida e de um iniciador tal como azo-bis-isobutiro-nitrilo (equação b).
Conforme se indica na equação c), os derivados do produto intermédio (83) no qual o símbolo está na posição 2’ (83 a), também se podem preparar pelo processo descrito em 11J. Org, Chem.11; 41, 1976, p. 1320, isto é, por adição segundo Biels-Alder de 1,3-butadieno a um estireno (84) seguida da aro matizáção do produto intermédio (85).
Em alternativa, os percursores do bifenilo substituído (83);
em que o símbolo R representa um grupo C00I-I seus ésteres (89) podem preparar-se conforme se ilustra e os na equação d), o que envolve os compostos de oxazolina. como produ tos intermédios, A. I. Meyers; e E. D. Eihelich; J, Am, Chem,
Soc.11; 2Z, 1975, P. 7383.
Os tetrazois de bifenilo substituído (8.3); nos quais 0 s ímbolo
representa um grupo
I \
ΤΗ) podem preparar-se a representa um grupo CM), partir dos precursores de de acordo com os métodos nidescritos no Esquema 1, equação c) e Esquema 15, equação 4).
Todavia, no Esquema. 15, nas equações a) e b) descreve-se um método preferencial para a preparação de tetrazois. Os compos, tos (9,0) podem preparar-se por ciclo-adição 1,3-dipolar de azidas de trialquil-estanho ou de trifenil-estanho ao nitrilo substituído adequadamente (çQ), como sucede na equação a). 0 grupo alquil define-se como um grupo alquilo normal com 1 a 6 átomos de cartono e ciclohexilo. Um exemplo desta técnica foi descrito por S.
Kozina e outros; ''J.Organometallic Cheaiistry”; 3375 1971· As necessárias azidas de trialquil-estanho ou de triaril-estanho, preparam-se a partir dos indispensáveis cloretos de trialquil-estanho ou de triaril-estanho comerciais e de azida de sódio. 0 grupo trialquil-estanho ou triaril-estanho elimina-se por hidrólise ácida ou alcalina e o tetrazol pode proteger-se com o grupo tritilo por reacção com cloreto de tritilo e de trietilamina, para se obter (21)· Conforme anteriormente descrito, a bromação com N-bromo -succinimida e peróxido de dibsnsoílo, origina o composto (92). A alquilação de (1) com o halogeneto de benzilo ap^opriadamente substituído, utilizando as condições anteriormente descritas, seguida da desprotecção do grupo tritilo através de hidrólise, origi na (âQ.) j 0 símbolo representa um grupo tetrazol). Podem utili za.r-se outros grupos de protecção tais como p-nitrobenzilo e 1-eto xietilo em vez do grupo tritilo, pa.ra proteger a parte tetrazol. Estes grupos assim como o grupo tritilo podem introduzir-se e eliminar-se, de acordo c-om procedimentos descritos por Qreene em
Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; l?80.
Esquema 15
(B13=cb)
R = alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, fenilo
♦ ♦ «
Esquema 15 (Continuação)
1) 92? NaOEt
2) desprotecção
Os compostos com a estrutura
93-95 que o símbolo X re, podem preparar-se con forme se indica no Bscuema 16 , por alquilação do imidazol (1) com o halogeneto de benzilo apropriado (96)♦ iSsqEsquema Ιό
• · ·
Esgusisa 16 (Continua cão)
--------..............-τ 1ΙΙΙΓ·Tf » j '
109 j X = 0
111 ; A = HH éter difenílico de halogenometilo (109), utilizado co mo agente de alquilação na, presente invenção, prepara-se de acor do com a equação b). Urna condensação etérea de Ullmen do fenol (97) θ de um ácido halogenobenzóico, conforme se descreve em /
/ a
Russian Chemical Reviews; 4.3 , 197’+, p, 679, origina o ácido intermédio (101). Λ conversão de (101) em (109) efectua-se por esterificação com diazometa.no, para se obter (105), seguida de halogenação, utilizando o procedimento da preparação de (79). 0 sulfureto de difenilo (110) e a difenilamina (111) podem preparar-se a partir do tiofenol (98) ou anilina (99) apropriados de acordo com este procedimento.
A difenilamina terciária (112) pode preparar-se a partir da anilina secundária (100) pelo procedimento anterior. Sm alternativa, pode fazer-se a alquilação de (107). de acordo com um dos procedimentos seguintes: 1) alquilação directa de (107) com em que o símbolo L representa um grupo eliminável tal como um átomo de halogéneo ou um grupo tosilato, utilizando condições de transferência de fase e ultra-sons conforme descrito em Tetra-, nedron Letters; 24; 19θ3; Ρ· 5907 j 2) tratamento de (10.7) com 1-1,5 equivalentes de um aldeído apropriado e 0,5-5,0 equivalentes de ciano-borohidreto de sódio, num dissolvente como o metanol, a 25°C e a um pH compreendido entre 3-6, durante 1-24 horas; ou 3) aminação redutora de (10.7) utilizando um ácido carboxílieo apropriado e boro-hidreto de sódio, conforme descrito em J... Am......Chem......Soe...; 9o, 19?4ζρ.7δ12. Depois faz-se a halogenação da amina terciária (108) pelo procedimento anteriormente descrito para, se obter (112).
hsq-
Esquema 17
halogeneto
Os compostos de estrutura (73) nos quais o símbolo X representa um grupo -GO- , preparam-se conforme se indica no Esque ma 17, por alquilação do imidazol (1) com os necessários halogenetos de benzoíl-benzilo. ror exemplo, os ésteres ,XI13) nos quais o símbolo R representa um grupo P-CO^CH^, preparam-se por alquilaçao do imidazol (1) com o halogeneto de carbometoxi benzoil-benzilo (114). rode fazer-se a hidrólise do éster (113) para se obter o ácido carboxílico correspondente (116), por uma diversidade de métodos incluindo a hidrólise com uma base tal co mo o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio, num dissol vente alcoólico aquoso como metanol/ÍUO, a uma temperatura compreendida entre 20°G e a. temperatura de refluxo do dissolvente.
Os halogenetos de carboalcoxi-benzoilbenzilo (114) prepa ram-se por halogenaçao berzílica. do correspondente precursor toluoilbenzeno, segundo uma diversidade de métodos anteriormente aqui descritos. Por exemplo, pode fazer-se o refluxo de 2-(4-metil-benzoíl)-benzoato de metilo (115) durante 2-48 horas com N-bromo -succinimida, peróxido de benzoilo e tetracloreto de carbono, para efectuar a bromação benzílica.
Esquema 18
123 / 20 /
Conforme se indica no Esquema 18, as toluoil-cetonas (73; nas quais o símbolo X representa um grupo CO) ainda se podem transformar numa diversidade de derivados de cetona, incluindo os compostos em que o símbolo a representa , Θ -0A reacção de cetona (73 a) com hidroxila.mina ou como uma hidrazina apropriadamente substituída, originará as necessárias oximas (117) e hidrazonas (118). A reacção com álcoois, na presen ça de um catalisador ácido com eliminação da água originará os cetais (119). A redução, com hidreto de alumínio e lítio, um borohidreto metálico, zinco/ácido acético ou a hidrogenação catalítica originarão o álcool correspondente (120) ou o composto de metileno (121) totalmente reduzido. Pode fazer-se a acilação destes álcoois com uma variedade de anidridos ou halogenetos áci dos, na presença de Uíi.a base, com ou sem dissolvente, para se obter os ésteres correspondentes (122). Os álcoois (120) podem con verter-se nos seus correspondentes .éteres (123) por reacção do alcóxido metálico com um halogeneto alquílico, mesilato ou to silato no seio de um dissolvente apropriado ou por tratamento com um ácido inorgânico num dissolvente alcoólico, ou por reacção do álcool com diazometano, G. Hilgetag e A. Fartini, Preparative Organic Chemistry, John Wiley, New York, 355-3os (19/2).
Os compostos de fórmula geral (.1) na qual o símbolo X re me indicado no Esquema 19.
presente um grupo -OCEb,-, -SCIL·-, e -NHCHg-, preparam-se conforEsq21
Esquema 19
63..
Conforme se ilustra no Esquema 19. equação a, a hidróli se do éter benzilico (124) ou do éter metílico (125) origina o composto hidroxi (126) que pode ser alquilado com o halogeneto benzilico apropriado para se obter (127). No caso dos éteres metílicos (125). o passo da hidrólise pode efectuar-se aquecendo o éter a uma temperatura compreendida entre 50-150°6 durante 1-10 horas em ácido bromídrico a 20-60 7, ou aquecendo a 5O-9O°C em acetonitrilo com 1-5 equivalentes de iodeto de trimetil-sililo durante 10-50 horas seguido de tratamento com água. A hidrólise também se pode efectuar por tratamento com 1-2 equi valentes de tribrometo de boro no seio de cloreto de metileno a 10-30°C, durante 1-10 horas, seguido do tratamento com água,ou por tratamento com um cloreto ácido tal como cloreto de alumínio e 3-30 equivalentes de um composto que contenha enxofre tal como tiofenol, etanoditiol, ou dissulfureto de dimetilo no seio de cloreto de metileno a 0-30°C, durante 1-20 horas, seguido do tratamento com água. Para o composto (124) pode-se efectuar a hidrólise fazendo o refluxo em ácido trifluoroacético durante 0,2-1 hora ou por hidrogenólise catalítica na presença de um catalisador adequado tal como 0 paládio em carvão a 10 remoção dos protões de (126), com uma base tal como metóxido de sódio, hidreto de sódio ou compostos semelhantes, no seio de um dissolvente tal como a dimetilformamida ou 0 dimetilsulfóxi do, à temperatura ambiente, seguida de alquilação com um haloge
Λ neto benzilico apropriado, a 25C, durante 2-20 horas, origina éte es de fórmula geral (12.7) conforme indicado na equação a o sulfureto (129) pode preparar-se a partir de tiofenol (45) de acordo com o procedimento descrito para preparar o éter (127) a par-
tir do fenol (126). 0 tiofenol (45) pode preparar-se, por exem pio, por tratamento do sulfureto benzílico (128) com sódio em amónia líquida.
L amina (130) pode preparar-se, de acordo com a equação £, a partir da anilina (£3)? estando ela própria disponível a partir da redução do correspondente composto p-nitro (3a) que se descreveu anteriormente. A aminação redutora pode efectuar-se segundo o mesmo procedimento descrito no Esquema 13 para a preparação do composto (/4).
Os compostos de fórmula geral (jL) nos quais o acoplamen to X representa um grupo -CR=CH-, -GHCH--, rsr-se conforme se indica no Esquema 20 podem prepa-
Esquema 20
de una reacção de vjittig entre'o alceído (1/) e o fosforano (131).
estilbeno (132) pode converter-se facilmente no deriva do saturado (iaa)3 por exemplo, por hidrogenação catalítica, utilizando um catalisador heterogéneo tal como paládio/carvão ou pia tina/carvão ou, em alternativa, com um catalisador homogéneo tal como cloreto de tris-trifenil-fosfina e ródio. A redução efectua-se no seio de dissolvente tal como benzeno, tetrahidrofurano ou etanol, e a uma pressão de 1-3 atmosferas de hidrogéneo, du rente 1-24 horas.
ciclopropano (134) pode preparar-se tratando o estilbeno (132) com o reagente de Simrnons-Sffiith, conforme descrito em J, Am, Chem, Soc.1'; 81; 1959, P. *+256, ou tratando (132) com di-iodeto de metileno e cobre em pó conforme descrito em
J, Am, Chem. Soc.1*: 101; 1979, P. 2.139, ou tratando com o re agente de transferência metileno que contém ferro, descrito em 11 v ... Am. Chem. Soc. ; 101, 1979? P· 6.473.
A preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo X.representa um grupo -CFXIL·-, -CF=GH-, -CH-CF-.-GEHT- e -GFgCFg-, indica-se no Esquema. 21.
Esquema 21
137
• · ·
Esquema 21 (Continuação)
d)
ArCCAr
144
c)
Os fluoretrs de vinileno (137) e (140) podem preparar-se fazendo reagir SF^ ou EtgN&t^ (DAST) cora a cetona apropriada (135) ou (138) em que Ar suporta um grupo metílico convertível num halogeneto benzílico adequado para ligação ao átomo de azoto do imidazol , e Ar^ suporta um grupo ciano, nitro, éster ou outro grupo adequado que possa converter-se posteriormente em COJS, NESO^.CF-,, etc. 0 difluoro-etileno (136) e (139) inicialmente formado pode preparar-se no seio de um dissolvente não polar tal como o cloreto de metileno e converter-se depois do fluoreto de vinileno por meio de alumina ou converter-se directamen te no fluoreto insaturado processando a reacção no seio de um dissolvente polar tal como tetrahidrofurano, diglimo ou N-metil-pirrolidona, na presença de um ácido inorgânico.
/'Equações a e b. J. Os pormenores experimentais de tais procecimentos encontram-se em D. B. Strobach e G. A. Boswell, %. Org.Chem. 36; 1971, P· 818; G. A. Boswell, patentes de in77 venção americanas N^s. 3.413.321 (1968) e 4.212.515 (1980).
Conforme indicado na equação ç_, pode converter-se de mo do semelhante uma benzoína apropriada (141) no correspondente 1,2-diíluoro-estilbeno (143). Do mesmo modo, conforme se indica na equação d, pode converter-se um grupo benzilo apropriado (144)em tetrafluoro-diariletileno (145), utilizando DAST ou SF^. Os pormenores experimentais estão descritos em Μ. E. Christy, e outros; 11J. Med. Chem.; 20 (J.); 1977, p. 421-430.
Os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Σ re. R presenta um grupo r23
-CON- , -CHgO- , -CH2S- , -CH2NH- , podem preparar-se conforme se indica no Esquema 22.
Esquema 22
P= grupo cie protecção (se necessário)
Conforme anteriormente descrito, pode preparar-se o áci do (10) fazendo a alquilação do isiidazol apropriado com 4-cloro metil-benzoato de metilo, na presença de uma base tal como o carbonato de potássio, no seio de um dissolvente polar tal como a dimetilformamida, seguida da hidrólise do áster resultante. 0 composto (10) pode converter-se em (148) por reacção com. a neces sária amina (146) (Rnpode necessitar de ser protegido e em se—— 1 i guida desprotegido) e com diciclohexil-carbodiimida (DCC) em elo reto de metileno £ J. R. Beek, e outros, J. Am. Chem, Soe . , 90, 4706 (I9Ó8) J ou por reacção com cloreto de tosilo em piridina /J. H. Brewster e C. j. Ciotti,Jr., J. Am. Chem, Soe., 2Z> 6214, (1955)_7. Um outro processo implica a conversão do ácido carboxílico (10) no seu cloreto ácido com, por exemplo, cloreto de tionilo seguido da reacção com a amina em uma base aquo^sa (condições de Schotten-Baumann) ou no seio de um dissolvente orgânico, na presença de um purificador ácido tal como FaHCO^, piridina ou triétilamina, ou por procedimentos conhecidos, para formar uma ligação amid.a entre 0 ácido aromático e uma amina.
Os compostos em que 0 símbolo á representa um grupo
no passo b. Reduz-se o ester (149) com um agente de redução tal como o hidreto de alumínio e lítio, no seio de um dissolvente inerte, para formar 0 álcool (150) 0 qual se pode fazer reagir depois com o cloreto de tosilo em piridina, para formar o tosila to (151), 0 qual por sua vez se faz reagir, na presença de uma base, com um fenol correspondente (152). tiofenol (153) ou anilina (146); em que 0 símbolo representa um átomo de hidrogó para formar os compostos (154). (155) ou (156). Repe8θ
tindo, isto pode exigir que o radical representado pelo símbolo
seja protegido com um grupo de protecção adequado, sendo necessárias modificações originadas pela incorporação de grupos funcionais específicos, efectuadas por um especialista em síntese orgânica.
3m alternativa, o álcool (15'0) pode converter-se no halogeneto correspondente com SOCl^, (COC1)2 etc. s o halogeneto resultante pode fazer-se reagir depois coei um fenol, tiofenol ou anilina, na presença de uma base, para formar o composto desejado, no qual o símbolo X representa um grupo -CH^O-, -CELS-, -CHoNH- respectivamente.
Esquema 23
Esquema 23 (Continuação)
Os compostos de fórmula geral (I), nos quais o símbolo X representa um grupo de fórmula geral dem preparar-se conforme se indica no dicado pela equaçao a, pode to de sulfonilo (157) com o um dissolvente, na presença fazer-se reagir o derivado de clore derivado de anilina (158) no seio de de um purificador ácido tal como bi carbonato de sódio, trietilamina ou piridina ou sob condições *
semelhantes às de Schotten-Baumann, para se obter (159). 0 deri vado de cloreto de sulfonilo (157) pode obter-se por sulfonação do correspondente derivado benzílico, conforme anteriormente des crito, seguindo-se a reacção com rClc ou i30Cly De modo semelhante, pode fazer-se reagir a anilina (74) do modo anteriormente descrito, com o derivado de cloreto de sulfonilo (16o), para se obter (161).
EsQuema 24 apresenta a preparação de análogos de furano
âos compostos de bifenilo (óO).
Deste modo, pode fazer-se facil mente a alquilação de um A-cslo-éster (162), W. Wierenga e Η. I.
Skulnick; J. Org. Chem.; 44; 1979? P. 310? ou o correspondente nitrilo (E=CN), de acordo com procedimentos normalizados já referidos, com um derivado de brometo de alquilo, para se obter (163). A parte alceno de (163) pode clivar-se depois por oxidação, por exemplo com tetróxido de ósmio, Fieser e Fieser, V. l,p. 812 (oxidação de Lemieux-Johnson), para se obter o composto (164) que contém dicarbonilo. A ciclização no seio de ácidos inorgânicos resinas ácidas de permuta de iões POCl^/piridina ou anidrido trifluoroacético, com uraa quantidade catalítica do ácido trifluoroacético, origina furano (165; Z = 0).
A reação do (164) com por exemplo, proporcionará o tiofeno correspondente (165; Z=S).
A reacção de (164) com uma amina. em benzeno ao refluxo, com eliminação azeotrópica da água ou utilizando peneiros moleculares para absorver a água, originará o correspondente pirrolo
Os compostos (166) podem preparar-se a partir de (165) de acordo com procedimentos normalizados já descritos.
msq-
Z=0, S, IRU
Os compostos em que se insere um grupo metileno entre o terminei do anel aromático e a função ácido, podem preparar-se conforme se indica no Esquema 25, equação a). Assim, a redução do éster (16/) com, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio origina o álcool (168). A conversão de (168) no cloreto (16£) através do cloreto de tionilo, seguida da reacção com o ião cianeto, conforme anteriormente descrito, origina o nitrilo (1Z0). 0 composto (1/0) pode hidrolisar-se para se obter o ácido carcoxílico (1'71), por métodos já descritos ou pode reagir com um equivalente do ácido hidrazóico para se obter tetrazol (1.72).
Os compostos nos quais o símbolo R-^ representa um grupo funcional ácido de hidrazida de trifluorometilsulfónilo, preparam
-se pelo processo descrito na equação b). Isto é, a conversão do éster (167) em hidrazida (173) por hidrazinólise normalizada, seguida da reacção com anidrido tríflico, origina as hidrazidas (1'7-4).
síntese dos compostos em que o símbolo representa
1,2,3-triazois substituídos e insubstituídos, descreve-se no
Esquema 26, Deste modo a redução do ester (175) com um agente de redução tal como o hidreto d.e alumínio e lítio ou o hidreto de di-isobutilalumínio, origina o álcool (176). A oxidação com MnO, ou cloro-cromato de piridínio converte (176) em aldeído (1ZZ). oa erivado de nitro-etileno (178) prepara-se por conden· sação do aldeído (177) com nitrometa.no, na presença de um ca.tali sador, B, 2. Letcher e K. P. Sammes, 62, 262, (1985). A reacção de (178) c^m azida. d.e sódio origina 0 1,2,3-triazol (179). (N. 8. Zefirov, e outros, J. .Chem. Soe. Chem. Coram.; 1001; 1971), 0 qual se pode transformar, de acordo com procedimentos já descritos para o produto (18o).
aldeído (177) também se pode converter em 1,2,3-triazois substituídos (183) através da sulfona (131), u. Beck;
D, CUnther, Chem. Ber.; 106, 1973, P. 275θ, seguindo-se a reac ção com azida de sódio, para se obter o 1,2,3-triazol (182).
As manipulações normalizadas subsequentes originam 1,2,3-tríazois
(13.3) nas quais o símbolo E representa um grupo ciano ou um grupo de fórmula geral COgR-^-^. 0 nitro-triazol (163:; S=N0g) pode sintetizar-se a partir do triazol não protegido (179; p-H) por nitração, R. Hílttel, e outros , Chem, Ber.11; 88 1955; P.1566, C. L. Habraken e P. Cohen-Fernandes, 11J. Chem. Soc.; 37; 1972, ou a partir do derivado de bromo-nitroetileno (184), G. Kh. Khisamutdinov, e outros. Zh. Org. Khim.!l; 11, 1975, P. 2445, por reacção com azida de sódio.
r'ode utilizar-se uma diversidade de grupos de protecção na preparação dos triazois anteriores, encontrando-se entre eles 0 grupo tritilo. Este grupo pode ligar-se facilmente por reacção do triazol com brometo ou cloreto de trifenil-metilo num solvente inerte tal como 0 cloreto de metileno na presença de um purificar ácido tal como a trietilamina. 0 grupo triti. lo pode eliminar-se posteriormente por agitação ou fazendo 0 re fluxo num meio ácido tal como ácido trifluoroacético/água, HG1 em cloreto de metileno ou ácido acético/água. Também se pode fazer a hidrogenólise do grupo tritilo utilizando um catalisado· de um metal nobre tal como o paládio e hidrogénio.
Esq88
Esquema 26
x-=grupo de protecção
E=C02HujCIT, no2
A síntese de trifluorometil-1,2,4-triazois (190) apresenta-se no Esquema 27, Converte-se o cloreto aícido (loq) em amida (187) utilizando procedimentos normalizados familiares aos especialistas na matéria. Um grupo de protecção preferencial é o grupo 2-propionitrilo (psCE^CH^CN). Deste modo, pode sintetizar-se (137): P-CHUCH^CN) a partir de (186) e de β-amino-propio nitrilo, em condições semelhantes às de Schotten-Baumann, utilizando uma case aquosa num dissolvente orgânico para auxiliar a solubilização de (186) e (187). Converte-se a amida (187) em amidrazona (188) por reacção com PClc ou fosgénio, para preparar um cloreto de iminoílo que se faz reagir depois com hidrazina em excesso. r'az-se a ciclização da amidrazona (18o) para se obter trifluorometil-1,2,4-triazol (189) com anidrido trifluoroacético, e depois converte-se em 190 através de bromacão, alquilacão e desprotecçao, conforme anteriormente descrito.
Esquema 27
Ρ = grupo
189
Os grupos Rz apropriados podem introduzir-se por proO cessos variados incluindo os descritos no Esquema 2'8 0 qual representa a construção do imidazol .
Os grupos representados pelo símbolo Rz assim introduO zidos podem permanecer invariáveis ou podem sofrer novas alterações com funcionalidades apropriadas de acordo com processos familiares aos especialistas na matéria, tal como o que tra no
i'
RJCHrJ-NH,.. .--ú.
NaCM
R=CPh?, £0oíJh, Ch-,CH0CoH|
192; R1
/
I ί
Os 2-alcenil-imidazois (201) podem preparar-se por bromação dos 2-alquil-imidazois (19.9), seguida da eliminação do ácido bromídrico. A bromação efectua-se preferencialmente por irradiação do imidazol (122) e da N -bromo-succinimida com ultravioletas, durante 1-4 horas, no seio de um dissolvente inerte, tal como o tetracloreto de carbono, a 25°C. 0 tratamento do bro meto intermediário (200) com uma base, tal como LEU , trietilami na, ou t-butóxido de potássio, origina os trans-2-alcenil-imidazois (201). Os derivados eis do alcenilo (20Ό preparam-se a partir dos compostos trans de alcenilo, por tratamento com tetróxido de ósmio e periodato de sódio, para se obter aldeídos (202), seguindo-se a reacção de Wittig.
Esquema 29
202
R = alquilo, cicloalquilo • · ·
Em alternativa, os grupos representados pelo símbolo Rg podem introduzir-se tratando com ião de. metal um imidazol protegido ou um 2-metil-imidazol protegido, seguindo-se a adição de uia electrófilo apropriado, conforme se ilustra no Esquema 30, equações aj e b). Os produtos (álcoois, ésteres, halogenetos, aldeídos, alquilos) são adequados para sofrerem posteriores alterações, por métodos familiares aos especialistas na matéria. 0 tratamen to de imidazois ccm ices de me tal está descrito em h. L. Kirk, J. Org. Chem.11; 43, 1/78, P. 4381; B. J. SuncWerg'; nJ, Het, Chem.11: 14; 1977, P· 517? 3· V. Hay e outros; r,J. Org, Chem.11; 38; 1973» P· M-379; B. Iddon, Ileterocycles.; 2^, 1985? p. 41?.
k condensação de k-metil-imidazol e de electrófilos apropriados (equação b) com uma base ou- ácido como catalisador, conforme descrito por A. R. Katritzky (Ed.), Comprehensive
1984, origina produtos nos quais 0 po alcenilo, os quais são adequados para sofrerem alterações posteriores
I
nBuli
ι) (χ
Podem preparar-se diversos iiiidazois substitutos na posição 2 fazendo reagir um 2-trinetil-silil-iffidazol protegido com um electrófilo adequado, segundo o método descrito por F. H. rinkerton e S. F Thames, (,J. Het, Cheia.rf; £, 1972, p, 67; o qual pode ainda sofrer novas alterações, se desejado. Em alternativa o símbolo Pg também pode ser introduzido por acoplamento reticulado, catalisado com níquel, de reagentes de Grignard, com 2'-(me til-tio)-imidazois (Esquema 31), conforme descrito por Ξ. Wenkert e T. W. Ferreira. J. Chem. Soc.. Chem. Gommun., 840, 1982;
i. XenAert e outros, J. Chem, Soc., Chem. commun.; 637, 1979’, e H. Sugimura e H. Takei; Buli
Chem. Soc
p. 664. Os 2-(metil-tio)-imióazois podem produz ir-se pelo pro cesso descrito na Patente de .ηv enç ã o Al emã ferência atrás mencionada
Esquema 31
elaboraçao do
Conforme se indica
H
I
KNCS + RNÇHCH(OCH^) grupo representado pelo símbolo Rg pode conseguir-se por proce dimentos descritos nos Esquemas, 3. 25 e 3Cb.e por reacções de ex tensão de cadeia, familiares aos especialistas na matéria, em ou um que o grupo representado pelo símbolo Βθ suporta um grupo funcio nal terminal reactivo, por exemplo um átomo de halogéneo etc. ou por reacções de degradação tais como a conversão de um
éster num ácido ou de um slceno num aldeído.
mspecificamente, o grupo hidroximetilo pode activar-se para a reacção de deslocamento, fazendo reagir com cloreto de tionilo, PCI5 ou com tetracloreto de carbo.no/trifenil-fosfina, para formar o derivado de cloro correspondente. Rodem obter-se derivados de iodo e de bromo através de reacções semelhantes. 0 grupo hidroximetilo também pode ser ectivado, formando os correspondentes derivados de p-tolueno-sulfonato, metano-sulfonato e trifluorometano-sulfonato. 0 grupo hidroxilo pode converter-se no seu composto de flúor correspondente, através de diversos agentes de fluoração tais como DAST , conforme se indica no Esciuema 32.
2â
Esquema
UST
CH^Cl.,
Do mesmo modo, conforme indicado no Esquema 32, pode con verter-se o grupo hidroxilo no derivado ácido tiol-acético (215), J. F. Gauthier; Tet. Lett. , 15; 1986, e no derivado de tiol (216). por hidrólise posterior.
grupo hidroximetilo do composto (17) pode oxidar-se facilmente, para se obter um grupo aldeído por meio de dióxido de manganês ou de nitrato de amónia ceroso. 0 grupo aldeído sofrerá reacções de extensão de cadeia tais como as reacções de wittig I e de Wittig-Horner e participará em reacções de formação de ligação carbono-carbono típicas, com reagentes de Grignard e lítio assim como com compostos que suportam grupos de metileno activados. Em alternativa, o grupo hidroximetilo pode ser oxidado directamente para se obter uma função ácido, a qual por sua vez p_o de converter-se em derivados de amida e éster. Os ésteres e as amidas podem preparar-se directamente a partir dos aldeídos, por oxidação com dióxido de manganês, na presença de cianeto de sódio e de um álcool ou de uma amina, J, Am, Chem. Sec, $0, 1968 , p. 5616 e J. Chem. Soc.11 (C); 2355, 1971.
Conforme indicado no asguema 33, 0 cloreto do composto (25) pode ser deslocado pelo anião do malonato dialquílico, para se obter 0 correspondente derivado de malonato (217). A saponificação de (217) com NaOH (ou nOH) origina o diácido corresponden te, o qual pode ser desca.rboxilado para se obter o correspondente derivado do ácido propiónico (218) por aquecimento a 120°C. Em alternativa, pode obter-se (218)directamente fazendo 0 refluxo de (217) com um ácido inorgânico tal.como o ácido sulfúrico ou IIC1. 0 ácido livre (218) pode esterificar-se por aquecimento num meio de diversos álcoois e de uma quantidade catalítica de
100 ácidos inorgânicos tais como o ácido sulfúrico ou o ácido clorídrico para se obter os correspondentes ésteres (219). Em alternativa, podem obter-se os ésteres fazendo reagir o ácido livre (218) e os correspondentes álcoois, na presença de reagentes de acoplamento tais como DDQ ou EEDQ. Uma reacção semelhante com diversas aminas mono-substituídas e di-substituídas origi_ na as correspondentes amidas (220). Uma reacção semelhante, com diversos mercaptanos, origina os tio-ésteres correspondentes.
Esquema 33
COOR 1) naOH(HOH\ r6AyAAcooR 2) ' (CH2)r
^2 ^3
220
101
Conforme se indica no Esquema 34, pode deslocar-se o gru po cloro de (25) com 0 sal cie sódio ou 0 sal de potássio dos mer captsnos de alquilo, arilo ou arilalquilo, para se obter os correspondentes derivados de sulfureto (221). 0 derivado de amina (222) pode obter-se tratando (25) com amónia ou com as correspon dentes amiras mono-substituídas. Em alternativa, pode deslocar-, -se o grupo cloro com azida de sódio, para se obter um intermediário de azida, o qual, após redução com sobre um catalisador de metal nobre ou com um agente de redução tal como 0 cloreto de crómio (W. K. Warburton; nJ, Chem. Soc.; 26%; 1961) origina (222) na qual os símbolos e Rjj representam um átomo de hidro génio. Esta amina pode ser alquilada posteriormente com halogenetos de alquilo ou alquilada por redução com aldeídos e cetonas, para, se obter derivados de alquilo de (222). As amidas (222) con vertem-se nos correspondentes carbamatos (224), sulfonamidas (225). amidas (?2ó) ou ureias (227), segundo procedimentos norma lizados ilustrados no Esquema 34 e familiares para os especialistas na matéria. 0 composto nitro (223) pode obter-se por tratamento de (25) com nitrito de sódio ou nitrito de potássio. 0 nitrato (228) pode sintetizar-se por tratamento de (25) com AgMO^, A. F. Ferris, e outros; 11J. Am. Chem, Soc.. 75; 1953? P· 4078.
102
226
Esquema 34 (Continuação)
1.03
o entre o ester de tio-piridilo (229) as cetonas (230).
Orignard adequado produz '<X>
229 (B = piridilo)
e a sua preparação poOs compostos da presente invenção dem compreender-se melhor com os exemplos seguintes, os quais não
104 constituem uma limitação cia invenção. Nestes exemplos, salvo quando especificado doutro modo, todas as temperaturas estão em graus Celsius e as partes e percentagens são em peso.
Exemplo 1 wnir n »»aa iif nattm· ja»
PARTE Δ: Preparação de 2-butil-4-cloro-l-(4-ciano-benzil)-5-hidroximetilimidazol
A uma solução de 2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol (preparado conforme descrito na Patente de invenção americana ;2 4.355.040; 3?5ó g; 40 mmole; 1 equivalente) em 3θθ ml de meta nol, adicionou-se, gota a gota, uma solução de metóxido recentemente preparada (0,92 g de Na; 40 mmole; 1 eq; em 30 .ml de MeOH).
Depois de se agitar durante 0,5 horas eliminou-se o metanol in vacuo e dissolveu-se 0 produto vidrado resultante em 100ml de DEF . Adicionou-se a esta mistura uma solução de o(-bromo-p-tolunitrilo (8,60 g; 44 mmole; 1,1 equivalentes) em DNF e agitou-se 0 conteúdo global durante a noite numa atmosfera de azoto, á temperatura ambiente. Eliminou-se então 0 dissolvente in vacuo e dissolveu-se o fesíduo em 30 ml de acetato de etilo e 300 ml de Hc0. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa duas vezes com porções de 300 ml de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas e evaporou-se e fez-se a cromatografia intermitente do produto bruto sobre gel de sílica em hexano/acetato de etilo 1:1 para se obter 6,83 g de um regio-isómero sob a forma de um sólido branco; P. F. 92,5-98,O°C.
RbN (200 KHz, CDC13) á 7,65 (d, 2H, j=8Hz); 7,13 (d, 2H, J=3Hz);
5,30 (S, 2H); 4,46 (s, 2H) ; 2,49 (t, 2H, J=7Hz); 1,59 (m. 211) ;
1,23 (m, 2H); 0,84 (t, 3H, j=7Hz).
Messe Cale, para Cj^H^gN^OCl: 303, 113θ·
3n centrado: 303, 1124.
A eluioão prolongada originou 3,56 g do segundo regio-isómero sob a forma de um sólido branco, indicado a seguir co mo primeira entrada da Tabela 1.
Os produtos intermédios apresentados a seguir prepararam-se ou podem ser preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Parte A, utilizando adequadamente o halogeneto de benzilo e imidazol substituído, como material de partida .
T5 21 Rz o Ez _â P. F. (°C)
4-CK n-butilo GH,,0H £ Cl 98,0-100,0
4-N0-. n-butilo Cl CHz-.OH d. 56,8-59,5
4-N0- n-butilo CHo0H d Cl 114,5-116,5
eZ •L/i; n-butilo Cl CH-OH d. 93,0-95,5
PASTE B: Preparação de 2-butil-4-cloro-l-(4-eianobenzil)-5-cianometilimidazol
Adicionou-se lentamente, gota a gota, cloreto de tioni
106 lo (3,60 ml; 49 mmole; 5 equivalentes) a uma solução de 2-butil-4-cloro-l-(4-cianobenzil)-5-hidroximetilimidazol (3,0 g; 9,9 mmole; 1 equivalente) num mínimo de OHCl^. Agitou-se a mistura durante duas horas à temperatura ambiente após o que se elimina .
í o dissolvente in vacuo e fez-se uma suspensão do resíduo em to lueno (200 ml). Eliminou-se o tolueno num evaporador rotativo e repetiu-se novamente este procedimento para eliminar todos os vestígios de cloreto de tionilo. Depois dissolveu-se o cloreto em DMSO (quantidade mínima para a dissolução) e adicionou-se a uma solução de cianeto de sódio (2,90 g; 59 mmole; 6 equivalentes) em DMSO (200 ml). Agitou-se a solução durante a noite numa atmosfera de azoto à temperatura ambiente e depois adicionaram-se 500 ml de H^O e extraíu-se a camada aquosa, três ve zes, com 300 ml de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orga nicas e concentraram-se e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em hexano/acetato de etilo 4:1 sobre gel de sílica, para se obter 1,62 g de um sólido amarelo claro;
P. F. 109,5-113,0°, RMN (200 MHz, CDCipJ 7,70 (d, RH, J=10Hz); 7,12 (d, RH, J=10 Hz); 3,51 (s, 2H); 2,60 (t, RH, J=7Hz); 1,70 (m, RH); 1,40 (m,2H); 0,90 (t, 3H, J=7Hz). 0 espectro de massa apresenta M* =512/314.
Massa Cale.
para
312,1139,
Encontrado:
312,1126.
Os produtos intermédios que se apresentam a seguir, pre pararam-se ou podem preparar-se de acordo com 0 procedimento des_ crito no Exemplo 1, Parte B, utilizando apropriadamente 0 halogeneto de benzilo e imidazol substituído, como material de partida.
Rz 6 -Z R8 P.F. (°C)
4-CN n-butilo CH2CN Cl (óleo)8
4-N0n n-butilo Cl CH2C N 117,0—119
4-N0o d n-butilo ch2cn Cl (óleo)b
2-CN n-butilo Cl ch2c N (óleo)c
3-CN n-butilo Cl CIL.C d N (óleo)d
a. RMN (200 MHz, CDC1J í 3 7,66 (d, 2H, J= 7Hz);
7,12 (d, 2H, 2, J= 7Hz) \ 5,15 (s, 2H); 3,69 (s,
2Η), 2,56 (t, 2H, J= 7Hz); 1,62 (t de t, 2H, J=7,7Hz);
1,33 (t de q, 2Ή, J= 7,7Hz); 0,87 (t, 3H, J= 7Hz).
t RMN (200 MHz, CDCip £ 8,24 (d, 2IÍ, J=10Hz) ; 7,18 (d,
2H, J=10Hz); 5,20 (s, 2H) ;
3,67 (s; 2H); 2,55 (t, 2H, J=7Hz) ; 1,64, (m,
2H); 1,34 (m, 2Ή); 0,85 (t. 3H, J=7Hz).
c RMN (200 MHz, CDCl^) í 7,80 (d, 1H, J=10Hz);
7,64 (d de d, 1% J=10,10Hz); 7,53 (d de d, 1H, J=10,10Hz); 6,74 (d, 1H, J=10Hz); 5,37 (s, 2H); 3,64 (s, 2H); 2,55 (t, 2H, J=7Hz); 1,67 (m, 2I-I); 1,34 (e, 2H); 0,85 (t, 3H, J= 71ΪΖ), õ RMN (200 MHz, CDC]^) 7,66 (d, 1H, J=7Hz) ; 7,54 (d
8
de d, 1H, J= 7Hz); 7,33 (s, 1H); 7,25 (d,lH, J=?Hz);
5,25 (s, 2H), 3,56 (s, 2H); 2,61 (t, 2H, J= 7Hz);
1,69 (m,2H); 1,35 (m, 2H); 0,91 (t, 3H, J= 7Hz).
ΡΑΡΤΞ C; Preparação de ácido 2-butilo-l-(4-carboxibenzil)-4-cloro-imidazol -5-acético
Misturou-se 2-butil-4-cloro-l-(4-cianobenzil)-5-(clanoco glacial 1:1 (10 ml) e fez-se o refluxo durante 6 horas.
Eliminaram-se os dissolventes por evaporação rotativa e lavaram —se os sólidos resultantes com isopropanol e filtrou-se. Fez-se a cromatografia intermitente do licor-mãe em gel de sílica com uma mistura de hexa.no/acetato de etilo 1:1, para se obter
ÓO mg de produto. Uma limpeza posterior da coluna com isopropanol seguida de uma CCF preliminar do resíduo evaporado, orimais 100 mg de produto.
EM' (200 KHz), DMSO-d^X 7,90 (d,2H,J=8Hz); 7,12 (d, 2H, J=8Hz); 5,30 (s, 2H); 3,0θ (s, 2H); 2,50 (t, 2E, J= /Hz) ;
1,49 (m, 2H); A,24 (m, 2H); 0,79 (t, 3H, J=7IÍ2).
ginou
Massa , Cale* para C^H^GIN^O}*;
Cncontrado:
350, 1033
550, 1066
Exemplo 2
Preparação de ácido 2-butil-4-cloro-l-(4-nitrobenzil)-imidazol -5-acético
Misturou-se 2-butil-4-cloro-5-(cianometil)-l-(4-nitrobenzil)-imidazol (?,08 g) e uma. mistura de HC1 12 N e de ácido
acético glacial 1:1 (175 ml) e fez-se o refluxo durante 6 horas. Eliminaram-se os dissolventes por evaporação rotativae depois adicionou-se água (300 ml) ao resíduo. Decorridos alguns minutos, o produto precipitou-e recolheu-se e secou-se, para se ob ter 7,35 g de um sólido. P. F. 207,0-210,0°.
RN'N (200 NHz, DMSO-d^/CDCl^) f o,20 (d, 2H, J= 10Hz); 7,22 (d, 231, J=10Hz); 5,23 (ε, 2H) ; 3,42 (s, 2H) ; 2,52 (t, 2H, J=7Hz) ;
1,64 (m, 2H) ; 1,34 (m, 2H) ; 0,36 (t, 3H, J= 7Hz).
Análise:
C H τ,τ
Cale, para C^H^gClN^O^: 54,63 5,16 11,94
Encontrado: >4,52 5,05 12 ,21
PARTE E: Preparação de 2-butil-4-cloro-l-(4-nitrobenzil)-imidazol -5-acetato de metilo zisturou-se ácido 2-butil-4-cloro-l-(4-nitrobenzil)-imi dazol-5-acético (7,35 g)'2'0,9 mmole); 1 equivalente); HC1 3,1 K em dioxano (34,0 ml); 105,4 mmole; 5 equivalentes) e 100 ml de metanol e fez-se o refluxo durante 7,5 horas. Eliminaram-se os dissolventes por evaporação rotativa e extraiu-se o resíduo com cloreto de metileno e com NaOH IN (300 ml de cada). Separaramas camadas e lavou-se a camada orgânica mais duas vezes com ’Ta0H 13. (3'1θ ml de cada vez)secou-se e concentrou-se para se ±ter 5,43 & de um sólido cor de rosa claro; P. F. 97,5-100,0°. RMN (200 MHz), DMSO-d6) S õ,23 (d, 2H, J=9Hz); 7,33 (d, 2H, J=9Hz); 5,50 (s, 2H); 3,73 (s, 2H); 3,^0 (s, 3H); 2,66 (t, . 2H, J= 7HZ); 1,53 (m, 2H); 1,22 (m, 2Ή); 0,?6 (t, jE, J=7Hz).
110
Massa Cale.
para C
Encontrado:
365, 1140.
365, 1158.
Também se preparou 2-butil-5-cloro-l-(4-nitrobenzil)-imidazol-5-acetato de metilo, de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 2, parte B, a partir de ácido 2-butil-5-cloro~ -l-(4-nitrobenzil)imidazol-5-acético.
PMN (200 MHz, 01¾) á 8,23 (d, 2H, J=10Hz); 7,20 (d, 2H,
J = 10Hz); 5,21 (s, 2H)5 3,75 (s, 3H); 3,67 (s, 2H); 2,58 (t de t, 2H, J=7Hz); 1,32 (q de t, 2H, J=7Hz); 0,86 (t, 3H, J'=7Hz). lassa Cale, para ΰ.^Η^θΟΙΝ-,0^: 365, 1142.
Encontrado: 3^5, 1132
2-butil-4“?cloro-l-(4-aminobenzil)-imidazol-5-acetato de metilo
Durante 5,5 horas fez-se 0 refluxo de uma mistura de 2-bu til-4-cloro-l-(4-nitrobenzil)-imidazol-5-acetato de metilo (5pOg; 13,7 mmole; 1 equivalente), ferro (2,6'7 g; 47,8 mmole; 3,5 equivalentes), ácido acético glacial (5,47 ml; 95,3 mmole; 7 equivalentes) e metanol (250 ml). Eliminou-se o dissolvente por evapo ração rotativa. Diluiu-se 0 resíduo com água (300 ml) e extraiu-se 5 vezes com porções de 3.JO ml de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas e corcer.treram-se. i'ez-se a c-romatogra fia intermitente do resíduo numa, mistura de hexano/acetato de etilo 75:25 sobre gel de sílica, para se obter 4,53 g de um óleo amarelo dourado que cristalizou depois de repousar durante diver sos dias.
PMN (230 MHz, CDC1J <T 6,72 (d C=7Hz)j 4,>’9 (s, 2H); 3,61 (s,
2H, j'= 7Hz), 6,6O (d, 2H,
3H)5 3,47 (s, 2H); 2,60 (t,
111
J= 7Hz); 1,63 (m, 2H); 1,35 (m, 2H); 0,86 (t, 3H, J= /Hz).
espectro de massa apresenta E+ - 335/337·
Nassa. Cale, pera C, rJL·,.^0,-01: 335-1400.
3'
Encontrado: 335,1407·
Prepararam-se também os produtos intermédios seguintes, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, Parte C, ?. partir dos correspondentes intermediários nitro:
^1 Ώ _.__q Rr, itp .....Ç) z. F. (°C)
4-'”L n-butilo 01300X11 Cl (óleo)a
c.
4- IL n-butilo Cl OCOCH^ (óleo)D
o
4-'MH... n-butilo Cl CHr-.OH (óleo)c
“2
a ívN (200 L Hz, CDClJíf 6, 85 (d, 2 E, J=7Hz);
6,63 (d, 2 H, J= 7Cz;; 4,9 5 (s, 2H); 3,6'9 (s, 3H);
2,57 (t, 2 H, J= 7ri2); 1,59 (t de t, 2H, J=7,7íí?);
1,30 (t de q, 2H, J= 7,7112); 0,86
b M (200 % Hz, CDCK) £ 6, 74 (d, 2 H, J=10Hz); 6,6O
(d, 2Λ, J— 10Hz); 4,97 (s , 2H) ; 4 ,95 (s, 2H); 3,5
(t, 2H, j — 7Hz); 1,86 (s, 3H); 1, 64 (t de t, 2H,
d= 7f7^); 1,33 (t de q, 2H, J= 7 ,7112) ; 0,85 (t, .
J= 7Hz).
112 c ΓΟ (200 MHz, CDCl^) 5 8,80 (d, 2H, J=10Hz); 6,69 (d, 2H, J=10H2); 5,05 (s, 2H); 4,43 (s, 2H); 2,56 (t, 2H, J=7Hz); 1,58 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,26 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,Ô3 (t, 3H, 3=71vx),
PABTE D: Preparação de 2-butil-l-Z'4-(2-carboxi-benzamido)ben zil _7-4-cloro-iir.idazol-5“acetato de metilo kisturnu-se urna, solução de 2-butil-4-cloro-l-(4-aminobenzil)-imidazol-5-acetato de metilo (500 mg; 1,5 mmole; 1 equi valente) em clorofórmio (10 ml) com uma solução de anidrido itálico (221 mg; 1,5 mmole; 1 equivalente) em clorofórmio (10 ml).
Depois de se agitar durante 5 minutos à temperatura ambiente, o produto começou a precipitar. Decorridas 24 horas, filtrou-se 0 produto, lavou-se com uma quantidade mínima de CHC1O e secou-se para se obter 400 mg de um sólido branco.
Depois de se evaporar durante algum tempo 0 licor-mãe ori ginou mais 220 mg de produto, apresentando ambos pontos de fusão idênticos; ?. F. 109,5-112,5°.
Pl-N (200 MHz, n-:S0-dó) ζ 10,37 ( s, 1H); 7,85 (d, 2H, J=ÔHz);
7,71-7,50 (m, 5H); 6,96 (d, 2h, ^10E.z); 5,12 (s, 2H); 3,60 (s,
3,J+9 (s, u-7Hz); 1,52 (m, 2H); 1,27 (m, 2H);
0,83 (-¼ 3H, J=7Hz). E possível fazer a titulação do ácido carboxílico com EaOE 1,000 N para formar 0 sal de sódio. 0 espectro ce massa de elevada resolução apresenta M-18 (perda de IL.0).
5 d.
assa calculada para 465, 1455·
Encontrado: 465, 1440.
Exem,ο
Exemplo 3 ϊ/ΕΤΣ A: Preparação de acido 2-butil-5-cloro-l-(4-nitrobenzil)-imidazol A-acético uonv e rt eu- s e 2-but il-5-cio ro-4-c ianomet il-1-(4-nit ro(4,48 g) no ácido carboxílico correspondente, descrito no Ixemplo 2, parte A. Não houve precio de produto com a adição de água (300 ml) até se ter ajus o pH para aproximadamente 3 com hidróxido de amónia concenpara libertar o imidazol do seu sal de HGl. Os sólidos eram amorfos e utilizou-se acetato de etilo (5*300 &1) o produto. Secaram-se as camadas organicas e conpara se obter 3,93 gramas, de um sólido amarelo.
ção no seio de hexano/acetato de etilo originou,
3,0 6 sólido branco; P. F. 138,0-139,5°·
8,25 (d, 2H, J=10Hz); 7,21 (d, 2H,
3,30 (s, 2H); 2,63 (t, 2H, J=7Hz); 1,63
1,32 (t de benzil)-imidazol pelo processo pitaçã tado trado, precipitados para extrair centraram-se recristaliza gramas de um
BKN (200 MHz, CTC1J £ J=10Hz); 5,23 (s, 2H); (t de t, 2H, J=7,7Hz); J=7Hz). Análise:
Gale, para cq ^13^3¾.’
Encontrado:
PARTE B:
q, 2H, J-7,7HzJ >; 0,8? (t, 3H,
H N
5M3 5,16 11,94
5¼ 75 5,29 ,14
Preparação de 2-butil-l-/A-(2-carboxi-benzamido)benzil J7‘-5“Cloro-imidazol-4-acetato de metilo
Misturou-se ácido 2-butil-5-cloro-l-(4-nitrobenzil)-imi114 dazol-4-acético (Parte A) com 2-butil-l- </'4-(2-carboxibenzamido)benzil),y-5-cloro-imidazol-4-acetato de metilo;
P. F. 150,5-152,5° pelo procedimento descrito no Exemplo 2. EW(200ffiz, DMSO-άθ)^ 13,00 (largo, 1H); 10,40 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J= 8Hz); 7,67 (d, 2H, J= 8Hz) 7,71-7,52 (m, 3H); 7,02 (d, 2H, J= 8 Hz); 5,13 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,52 (s, 2H); 2,59 (t, 2H, J= 7Hz); 2,53 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,28 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,82 (t, 3H, J= 7Hz).
Massa
Cale. para'C25H26ClN305.H20: 465, 1455Encontrado: 465, 1460.
Exemplo 4
PARTE A: Preparação de 2-n-butil-4-cloro-5-metoximetil-l-(4-nitrobenzil)-imidazol
Misturou-se 2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetil-l-(4-nitro benzil)-imidazol (10,5 gramas; 32,4 mmoles; 1. equivalente), ácido sulfúrico concentrado (26 ml) e metanol (3OO ml) e fez-se 0 refluxo durante a noite. Eliminou-se 0 dissolvente in vacuo e extraíu-se 0 resíduo com água (aproximadamente 3OO ml).. Ajustou-se 0 pH para 5 c°m NaOH IN e depois extraíu-se esta porção aquosa com acetato de etilo (3 x 250 ml). Recolheram-se as camadas orgânicas, secaram-se (MgSO^) e eliminou-se 0 dissolvente iu vacuo para se obter 11,57 gramas de um óleo cor de âmbar. RMN (200 MHZ, CDC15)cÍ8,22 (d, 2H, J= 8Hz); 7,15 (d, 2H, J= 8Hz) ; 5,26 (s,2H); 4,25 (s,2H); 3,23 (s,3H); 2,52 (t,2H,J= 7Hz); 1,64 (t de t,2H,J=7,W); 1,28 (t de q,2H,J=7,7Hz); 0,81 (t,3H,J=7Hz).
11Ϊ
Análise?
C H Cl
Cale, para C^H^ClN^ík. (ILOk . ca b.i 6,10 10,22
Encontrado: CK -Ί , 0,22 9,92
β
Preparação de l-(4-aminobenzil)-2-n-butil-4-cloro-5
-(metoximetil)-imidazol
A ume solução de 2-n-butil-4-cloro-5-metoximetil-l-(4-nitrobenzil)-imidaznl (11,22 gramas) em metanol (100 ml), numa atmosfera de N^, adicionou-se, cuidadosamente, 1,0 g de palá dio em carvão a 10 Depois fez-se borbulhar hidrogénio através da solução durante 4 horas. Filtrou-se a solução através de uma almofada de Celite e eliminou-se o dissolvente in vacuo , para se obter 9,23 gramas de um óleo âmbar
RMN (200 MHz, CDC1J $ 7,99 (s, 1E); 6,78 (d de d, 4H, J-5,5Hz); O
5,05 (s, 2H); 4,24 (s, 2H); 3,27 (s, 3H); 2,59 (t, 2H, J=7hz); 1,62 (t de t, 2E, 3-7,7Hz); 1,32 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,84 (t, 3H, J=7Hz).
lassa Cale, para Q^EM^GIN^O; 307, 1451
Encontrado: 3θ7, 1460.
PARTE C: Preparação de 2-butil-l-Z4-(2-earboxi-benzamido)benz il J7-4- cio ro-5- (me t oximet il) - irnid a z ol rreparou-se 0 composto anterior a partir de l-(4-aminobenzil)-2-n-butil-4-cloro-5-(metoximetil)-imidazol (3,00 g;
9,7 mmoles; 1 equivalente) e anidrido ftálico (1,44 g; 9,7 mmoles,· 1 equivalente) utilizando 0 procedimento do Exemplo 2,
Parte D. Obtiveram-se 1,71 g de um pó branco sujo que se lavou
116 com acetonitrilo. Filtrou-se o material insolúvel e secou-se, para se obter 1,17 gramas de um pó branco; P.F. 165,5-166,5°
Effi (200 MHz, DMSO-άθ): X 13,01 (m, 1H); 10,39 (s, 1H); 7,87 (d, 1H, J=7Hz); 7,75-7,46 (m, 5H); 7,03 (d, 2H, J=8Hz); 5,16 (s, 2H);
4,30 (s, 2H); 3,20 (s, 3H); 2,54 (t, 2H, J=7Hz); 1,54 (t de t, 2H,
J=7,7Hz); 1,30 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,83 (t, 3H, J=7Hz).
Análise: C H Cl
Cale, para C^H^CIJ^: 63,22 5,75 7,78
Encontrado: 63,54 5,76 7,58
Os exemplos 5-18 apresentados na Tabela 1 prepararam-se ou
podem preparar-se pelos procedimentos descritos nos Exemplos 2-4, a partir de derivados de anilina substituídos adequadamente e de um cloreto ácido ou anidrido adequado. 0 clorofórmio pode ser subs. tituído por outros solventes tais como o acetato de benzilo ou o beozeno.
Tabela 1
Exemplo
No. R
R? r 8
y-butilo Cl CHoC0oCHT (óleo)a
2 3
117
Tabela 1 (Continuação)
P.F. (°C)
Exemplo
138,0-141,0
Cl
Cl
169,0-170,5
Cl n-butilo n-butilo e8
3
GtigGO n-butilo
n-butilo n-butilo
Exem118
Tabela 1 (Continuação)
Exemplo
n-butilo
119 - 121
n-butilo
H(N0o) no2(h)
148 - 151
CI'L.C0,>CH-, cí 3
CH.CO.CH0 <4 3
159-160
175 - 176
Cl
16 \ i n-butilo Cl 0Η20020Ηβ 199,9-200,0
HO , π U (sal lCHA)
|l Cl
119
Exemplo
ΝΩ R
Tabela 1 (Continuação)
R6 R? bó P. f.(°c)
n-butilo Cl CH20CH3 173,5-177,0
n-butilo
151 - 153 a RMN (200 MHz, CDC1^)<$ 9,48 (largo, 1H);
7,37-7,61 (m, 2H); 7,5-7,04 (m, 811); 6,69 (d, 2H, J= 9Hz); 4,96 (s, 2H ); 3,45 (s, 3T1) 3,4o (s, 2Ii); 2,56 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); 1,26 (in, 2H); 0,72 (t, 3H, J= 7Hz).
Exemplo 19
Preparação de 2-butil-4-cioro-5-hidroxL-metil-1 -(4- carboxi-benzil)imidazol composto em epígrafe prepa.r^u-se a partir de 2-butil-4-cloro-5-hidr03íi-.netil-l-(4-ciano-benzil)-imida.zol pelo método descrito no Exemplo 2, Parte A.
RMN (200 MHz, CDCl^ + DNSO-dg £ 7,96 (d, 2H, J= 8Hz); 7,13 (d, 2H, J= 8Hz); 5,33 (s, 2H); 4,40 (s, 2H); 2,50 (t, 2H, J=7Hz);
1,57 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,2/ (t de q, 2H, J=7,?Hz); 0,85 (t, 3H, J=7Hz).
Exemplo 20
Preparação de 5-ecetoximetil-2-butil-l-(4-carboxibenzil)-4
-cloro-imidazol
Nistuwou-se 2-butil-l(4-carboxibenzil)-4-cloro-5-(hidroximetiD-imidazol (2,00 g; 6,2 mmoles; 1 equivalente), anidrido acético (1,46 ml; 15,5 mmoles; 2,5 equivalentes), trietilamina (2,59 mlj 18,6 mmoles; 3 equivalentes) e THF (5'0 ml), e agitou-se durante 3-dias. Adicionou-se agua (200 nil) à solução e agitou-se a mistura durante 0,5 hora . Reduziu-se o pH para 5 com HC1 concentrado e extraíu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 100 ml). Secaram-se as camadas orgânicas (kgSOj ) e concenq.
traram-se para se octer 2,47 gramas de um óleo castanho. Dissol veu-se este produto (2,16 g) num mínimo de acetato de etilo e adicionou-se diciclo-hexilamina. (DCHA) (1,18 ml; 1 equivalente) e misturou-se, J-eixou-se a solução evaporar lentamente durante a noite. 0 sal DCHA assim obtido (1,43 g) extraíu-se seguidamente com acetato de etilo (100 ml) e lavou-se com HC1 1 H (3-100 ml) e depois com uma solução salina. Secou-se a camada orgânica (NgSO^) e concentrou-se par? se obter um óleo amarelo (670 mg). RMN (200 MHz, CDCip í 8,09 (d, 2H, J= 10Hz); 7,05 (d, 2H, J=10Hz); 5,20 (s, 2H); 4,98 (s, 2H); 2,58 (t, 2H, J=7Hz); 1,82 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,33 (t de q,2H,J=7,7Hz); 0,86 (t, 3,
121
Análise:
CH
Cale. para θι8^21^^2θ4ί 59,265,80
Encontrado: 58,896,17
K
7,68
7,39
Nassa Cale, para O^H^ClNgO^·
364, 1167.
Encontrado:
Exemplo 21 ^reparação de 2-butil-4-cloro-l-/·4-(trlfluorometil-sulfon?mido)-benzil y-iiEidazol-5-aeetato de metilo
Nisturou-se, gota, a gota, um? solução de anidrido tríflico (0,88 ml; 5,2 mmoles; 1 equivalente) em cloreto de metile no (5 ml) com uma solução de 2-butil-l-(4-aminobenzil)-4-cloroimidazol-5-acetato de metilo (1,74 g; 5,2 mmoles; 1 equivalente) e de trietilamina (1,44 ml); 10,4 mmoles; 2 equivalentes) em 20 ml cie cloreto de metileno a -78°C. Conservou-se a solução a -78°C durante uma hora e decorrido este tempo deixou.-se aquecer até a temperatura ambiente. Decorridas 24 horas temperou-se a. reacção com água (100 ml) e ajustou-se o pH para 5 com HC1 concentrado e extraíu-se a camada aquosa com cloreto de metileno (5 x 100 ml). £ecara.m-se as camadas orgânicas (I-ígCO^), concentrou-se e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo numa mistura de hexano/acetato de etilo 1:1 sobre gel de sílica.
Isolou-se o produto cristalino (1,03 g) Que se formou na solução de hexano/acetato de etilo 1:1 enquanto se aplicava o produto bruto à coluna. A. cromatografia do licor-mãe originou mais
1,03 g do composto em epígrafe sob e forma de um sólido branco; i:, F. 15-4,0-157,0°C · Ê possível fazer a titulação do produto com um equivalente de NaOH 1,000 N.
REN (200 MHz, CDCl^)f 7,?2 (^, 2H, J=10Hz; 6,91 (d, 2H, J=10Hz; ;
5,15 (s, 2H); 3,62 (s, 3H); 3,46 (s, 2H); 2,55 (t, 2H, j=/Hz): 1,56 (m, 2H); 1,26 (m, 2H); 0,72 (t, JH, J=7Hz).
Massa Cale. Para C^gH^N^O^SF^Cl: 467, O89O.
Encontrado: 467, 0872.
Os exemplos 22-25 na Tabela 2 prepararam-se ou podem preparar-se de acordo com o procedimento descrito no Exemplo anterior, utilizando 0 l-(aminobenzil)-Imidazol substituído adequa demente, podendo em alguns casos seguir-se a hidrólise do éster, que é familar a um especialista na matéria.
Tabela 2
Exemplo
TkT 0 1'. * 51 Kz O Í2 P.F. (°C)
NHSO.CK. 3 n-butilo Cl CH, 0H £.
23 NHS0oCF. 3 n-butilo Cl GR^OCH^
24 NHS0oCB\ n-butilo Cl ZCH, / 0 CHo0CH,XH 2 Χηπ
,τ
Tabela 2 (Continuação)
P. F.
(°C)
Exemplo
NS b8
2GB13 n-butilo
Cl cH0com cí / n ' Sl (óleo;
2H, J=10Hz);
6, 64 (cl,
5,11 (s, 2H);
3Λ5 (s,
1,30 (m,
Exemplo
Preparação de
2-butil-4-cloro-5-Z nH-tetrazol-5-il)Misturou-se 2-butil-4-cloro-l-(3-cianobenzil)-5-(ciano metil)-imidazol (2,00 g; 6,4 mmoles; 1 equivalente), cloreto de amónia (0,91 g; 17 mmoles; 2,7 equivalentes), azida de sódio (1,11 g; 17 mmoles; 2,7 equivalentes) e DhF (25 ml) e agi tou-se durante 24 horas a ÔO°C. Filtrou-se a mistura e elimi nou-se o dissolvente por evaporação rotativa. Dissolveu-se 0 resíduo em água (100 ml) e em cloreto de metileno (100 ml). Separaram-se as camadas e extra íu-se a camada aquosa, novamente com cloreto de metileno (2 x 100 ml). Acidificou-se a camada aquosa com HC1 concentrado ate se obter um pH 3. 0 sóli do que se precipitou recolheu-se e secou-se para se obter
560 mg do composto em epígrafe sob a forma de um sólido cor de bronze; P. F. 254°C (com escurecimento), 25&°C (com decomposição). Ao fazer-se a titulação do produto com NaOH 1,000
124
N exibiu-se a presença de exactamente duas funcionalidades áci das.
7,53
2H);
ττ
Calc. para ; 51 >19
51,04
Encontrado:
4,8o
4,69
Exemplo 2/
Preparação de 2-butil-4-cloro-5-Z’ (lH-tetrazol-5“il)-metil J7-l-/'f4-lH-tetrazol-5“il)benzil 7-imidazol
Preparou-se 0 composto em epígrafe a partir de 2-butil-4-cloro-l-(4-cianobenzil)-5-(cianometil)-imidazol de acordo com 0 procedimento descrito no exemplo 26; P. F. 228°C (escuro), 229,0-230°C (decomposição). A titulação com NaOH 1,000 N mostrou a presença de exactamente duas funções ácido.
RMN (200 KHz, DKSO-dg)£ 7,95 (d, 2, J=7Hz)j 7,13 (d,.2, J=7HZ); 5,34 (S, 2); 4,23 (s, 2); 2,53 (t, 2, J=7Hz); 1,50 (t de t, 2, J=?,7Hz); 1,26 (t de q, 2, J=?Hz); 0,79 (t, 3, J=?Hz); I.V. W0 largo, 1930 largo, 74-0 cm1.
vassa Cale. para 398, 1482
Encontrado: 39-, 1509» iixers—
Exemplo 28
Preparação de 2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-l-(4-N-ftalimidobenzil)-imidazol
Uíii. solução de l-(,4-a,minobenzil)-2-butil-4-cloro-5-(hidroximetiD-imidazol (1,00 g; 3,4 mmoles; 1 equivalente) em 20 ml de cloreto de metileno misturou-se, gota a gota, com uma solução agitada de cloreto de ftaloílo (0,47 ml; 3?’+ mmoles; 1 equivalen te) trietilamina (0,95 ml; 6,82 mmoles; 2 equivalentes) e clore to de ^etileno (500 ml). Decorridos 11 dias eliminou-se o dissolvente por evaporação rotativa e fez-se uma cromatografia intermitente do resíduo, numa mistura de hexano/acetato de etilo 1:1 sobre gel de sílica, para se obter 24o mg do composto em epí g-nafe, sob a forma de um sólido vidrado amarelo claro;
P. F. 65,.0-73,5°· RMN (200 MHz, CDClg) <í (apenas os picos fundamentais) 7,97 (ffi, 2H); 7,79 (m, 211); 7,43 (d, 2, J=10Hz); 7,11 (d, 211, J=10Hz); 4,50 (s, 2H); 2,57 (t, 2H, J=7Hz); 1,67 (m,2H); 1,34 (m, 2H); 0,87 (t, 3H, J*7Hz).
Massa Cale, para C^gH-^Cl^Og; *+23, 1β49.
Encontrado: 423, 1324.
Exemplo 29
Preparação de 2-butil«4-cloro-l-(4-N-ftaliriido-benzil)imidazol-5-aceta.to de metilo
Durante 6-dias fez-se o refluxo de 2-butil-l-/4-(2-car boxi-benzamido)benzil J7-4-cloro-imidazol-5-acetato de metilo (1,00 g), metanol 50 ml) e d.e 3,6 cl de HG1 3,1 Π em dioxano.
Eliminou-se o dissolvente in vácuo e extraíu-se o resíduo com ace tato de etilo (100 ml). Lavou-se a fase orgânica com NaOH IN (2 x 100 ml) e com uma solução salina (1 x 100 ml, secou-se (EgSO^) e concentrou-se. Fez-se a cromatografia intermitente do resíduo sobre gel de sílica com uma mistura de hexano/acetato de etilo 75*25, psra se obter 400 mg de ura oleo que, eventualmen te cristaliza; F. 141,5 - 143,0°.
EFN (200 EHz, CIZ13)<T 7,92 (m, 2H), 7,80 (m, 2H); 7Λ3 (d, 2Ή, J=10Hz); 7,08 (d, 2H, J=10Hz); 5,17 (s, 2H); 5,62 (s, 3H); 3,50 (s, 2íí); 2,62 (t, 2I-I, J-7Hz); 1,71 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,36 (t de q, 2H, 0=7,7Hz); 0,89 (t, 3H, J=7Hz). lassa Cale, pare 465, 1455.
Sncontrado: 465, 1440.
Exemplo 30
Preparação de 2-butil-4-cloro-l-/” 4-( (N-trifluorometano-sulfonil)antranilamido)benzil J-imidazol-5-acetato de metilo___ _ ______
Eisturou-se l-(4-sminobenzil)-<í-butil-4-cloro-5-imidazol-acetato de metilo (1,00 g; 2,9o mmoles; 1 eq), cloreto de J‘-(trifluorometano-sulfonil)-antranoílo o qual está descrito na Patente Europeia FFQ 003836 (0,86 g; 2,99 mmoles; 1 eq) e bicarbonato de sódio (1,25 g; 14,9 mmoles; 5 eq) e agitou-se tudo em 50 ml de cloreto de metileno (o ácido clorídrico adicionou-se no fim). A reacção completou-se decorridas 2,5 horas por filtração, eliminou-se o dissolvente do filtrado in vácuo e a recristalizaçãn do resíduo no seio de acetato de etilo/hexano originou 1,07
os gramas de cristais de cor amarela clara; p:F: 151,θ - 152,0°C. EW (200 MHz, CDCl^): ú 9,52 (s, 1H); 8,02 (d, 1H, J=10Hz);
7,79 (d, 1H, J=10Hz); 7,56 (d de d,
2H, J=10Hz); 7,78 (d de d, 1H, J=10,
5,10 (s, 2H); 5,58 (s, 5H); 5,45 (s,
1,52 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,22 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,75 (t, 5H, J=7Hz).
2H, J=10, 10Hz); 7,50 (d, 10Hz); 6,86 (d, 2H, J=10Hz);
2H); 2,45 (t, 2H, J=7Hz);
A titulação do produto com NaOH 1,000 N mostrou a presença de exactamente uma função ácido.
Análise:
Cale, para :
Encontrado:
51,15
4,46
9,54
50,95
4,26
9,67
Massa: Cale, para Ο^^θΟΙΕ ^N^O^S:
Encontrado:
586,1264
5^6,1222
Exemplo 51
Preparação de ácido 2-butil-4-cloro-l-£’ 4-((N-trifluorome tano-sulfonil)antranilamido)benzil Z-imidazol-5-acético
Agitou-se 2-butil-4-cloro-l-/' 4-((N-trifluorometano-sul fonil)antranilamido)-benzil J7-imidàzol-5-acetato de metilo (400 mg; 0,66 mmole; 1 eq) em NaOH 1,0 N (0,66 ml; 0,66 mmole; l.eq) durante três horas numa atmosfera de azoto. Ajustou-se 0 pH para 5 COm HC1 1,0 N e recolheu-se 0 precipitado e secou-se, para se obter 120 mg do composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco. 0 espectro RMN indica a falta do éster metílico. 0 espectro de massa apresenta 0 pico M-CO^. Massa Cale, para Cg^H^^ClF^N^O^S:
528, 1209
Encont rado:
52c, 1236.
Exemplo 32
Preparação do ácido 2-butil-l-Z'4-(2-carboxi-benzaEido)-benzil _7-4_cloro-imidazol“5-&cético
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 2-butil-1-/!t“ (2-carboxi-benzamido)benzil .7-4-010ro-iniidazol-^-acetatei de metilo de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 31; P. F. 17O,5-175,O°C.
Os exemplos 33-53
prepararam-se ou podem pre parar-se de acordo com os procedimentos descritos nos Exemplos e 31 utilizando o cloreto ácido e a anilina apropriados como material de partida.
Tsbel (Continuação)
(óleo) n-butilo
Cl n-butilo
Cl
226-228 n-butilo
Cl
CIL· ÚCXCH
Cli-CORCEL
n-butilo i-propilo cl
• · ·
Tabela 3 (Continuação)
P.F. (°C)
130 ixempio
JJ1 ►
*+3
n-propilo n-butilo
A n-propilo K6
R,7 h8
Cl
Cl
Cl
CA OH d
CHA0XH-,
CACO A A d d 3 furilo n-butilo n-butilo
Cl
Cl
Cl
CA OH d
GA OH d
CA000CA c o
• 9
131
Tabela 3 (Continuação)
Exemplo '12
H
CH^OCCCH-, n-butilo CH-C0oH θΐ x d n-butilo Cl CH.CO.H d
n-butilo Cl n-butilo n-butilo CH^OO^H Cl d d
n-iiexilo Cl CHOCÍU-Í 2 d
n-butilo Cl CH^CO^QH-, d e. 3 74,0-79,5
Tabela 3 «.Continuação)
Exemplo
N2
r. F. (°C)
n-butilo
K
-205,0
RMN (200 MHz, GlXJipá* 8,69 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,75 (à, 1E, J=7Hz); 7,59 (d, 2Ή, J=10I-Iz); 7,55 (d, 1H, J=7Hz); 7Λ5
3H); 3,W (s, 231); 2,54 (t,
2H, J=7Hz); 1,55 (Ide t, 2H,
1=7,711^)5 1,24 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,78 (t
3H, J=7Hz).
Exemplo 5½
ΡΛΕΤΕ A: Preparação do cloridrato de n-heptil-inidato de etilo
Fez-se oorbulhar HC1 gasoso (9,6 g; 0,26 mole) numa solução de caprilo-nitrilo (3'0 g, 0,2'4 mole) em 25 ml de etanol absoluto arrefecido a 0°C. Decorridos 7 dias a 0°C, diluíu-se a solução viscosa com 250 ml de éter anidro e o produto precipitado filtrou-se por sucção através cie lã de vidro grosseira e lavou-se livremente com éter antes de se colocar no vácuo para eliminar 0 dissolvente residual. Armazenou-se 0 pro
duto numa atmosfera de. azoto aO°C para se obter 22 g (44 %) de um sólido branco.
RMN (200 MHz, DMS0-dó) í (4,40 (q, 2H, J=7Hz) ; 3,30 (m, 4H); 2,45 (m, 4H); 1,40-0,75 (m, 12H). Espectro de massa 172 (F-Gl).
Preparação de 2-heptil-5-(hidroximetil)-imidazol
Colocou-se num reactor de alta pressão (bombs.) cloridrato de n-heptil-imidato de etilo (22 g; 0,11 mole), 0 dímero de 1,3-di-hidroxi-acetona (9,5 g? θ,Ο53 mole) e amónia líquida (60g; 3,5 moles). Vedou-se 0 reactor e aqueceu-se a 70°C, durante 12 horas. Purificou-se o produto' bruto (2’4,7 g) por cromatografia intermitente (gel de sílica, 3θθ25 5 StOAc/EtOH 10:1), para se ob ter 12,7 g (61 ;) de um sólido amarelo claro; P. F. 82-84 C. RMN (200 MHz, CDCl-^/Acetona-d^) S 6,75 (s, 1H); 4,50 (s, 2H) ; 4,50-4,25 (s, largo, 2H); 2,60 (t, 2H, 8Hz); 1,75-1,60 (m, 2H), 1,40-1,15 (m, 8H); 0,95-0,75 (»', 3H). Espectro de massa 196, 167 (N-Et), 149 (M-St-I^O).
PARTE C: Preparação de 4-cloro-2-heptil-5-hidroximetil-imidazol
À uma solução de 2-heptil-5-(hidroximetil)-imidazol (10,0 g; 51 mmole) em hidróxido de etileno/l,4-dioxano (1:1; 600 ml), adicionou-se N-cloro-succinimida (7,9 g; 59 mmole). Depois de se agitar durante 1 hora s temperatura ambiente, elimina ram-se os dissolventes num evaporador rotativo e repartiu-se o resíduo sólido entre acetato de etilo e água (300 ml cie cada).
Lavou-se s fase orgânica com água (150 ml), secou-se (MgSO^), filtrou-se e concentrou-se para se obter 12,4 g do produto bruto. Λ recristalização StO/ic/hexsno, 1:1; 60 al) originou 5 7 , 'íf g
(45 4).de cristais brancos;
CDCL^/CD^OD) £ 4,50 (s,
2H, 5Hz); 1,00-1,60 (m,
3H). Espectro de massa largo,
8H) ;
RkH (200 KHz, (t, (m,
P. F. 134-140°.
2H); 4,00-3,80 (s,
2H); 1,40-1,20 (m,
230.
PARTE D: Preparação de 4-cloro-2-heptil-5-(hidroxinetil)-l-(4-ni trobenzil)imidazol
A uma solução de 4-cloro-2-heptil-5-(hidroximetil)-imicia
zol (5,2 g; 20,7 mmole ) em HEF seca (100 ml), adicionou-se £-C0, anidro (4,3 Ej 31,1 mmole ) seguido de brometo de 4-nitro<í- j benzilo (5,4 gramas; 24,9 mmole ). Agitou-se a solução durante 3-5 horas a 65-7O°C. Verteu-se a mistura reaccional num funil de separação contando EtOAc e H^O (J)0ml de cada). Extraía-se a fase aquosa: com EtOAc (150 ml) e lavaram-se as fases orgânicas combinadas três vezes com H-.O (150 ml) ar.tes de se secarem (KgSO^); filtrou-se e concentrou-se para se obter 9,0 g de um óleo bruto castanho.
A cromatografia (gel de sílica, 450 g; EtOAc/hexanos 1:1) originou 1,3 gramas (rendimento global de 17 X; 35 λ de rendimento teo rico); P. F. 110-115°C.
RFN (200 KHz, CDCly £ 8,20 (<·-, 2fí, 5Hz); 7,20 (d, 2H, 5Hz); 5,35 (s, 2H); 4,45 (s, 2H); 3,10-3,00 (m, 1H); 2,50 (t, 2H, 5'Hz);
1,75-1,50 (m. 2H); 1,40-1,10 (m, 8H); 0,90-0,75 (m, 3H). Espectro de massa 3^5.
Preparação de l-(4-aminobenzil)-4-cloro-2-heptil-5-hidroximet11-imidazol
A uma solução de 4-cloro-2-heptil-5-hidroximet 11-1-(4/ IX
L·:.^
A h &
-nitrobenzil)-imidazol (1,00 g; 2,7 mmole ) em hidróxido de etileno (30 ml) e ácido acetic^ glacial (5 ml) adicionou-se ferro em pó (2,5 g; 44,3 mmoles). Agitou-se a mistura enquanto se fazia o refluxo durante 20 minutos. A^refeceu-se a solução, removeu-se n ferro por filtrarão, e repartiu-se a solução entre StOAc e u.-CO-, aquoso a 20 7' (150 ir.l de cada). Lavou-se a fase orgânica com laCl aquoso saturado, secou-se (TígSOí ), filtrou-se e concentrou-se pare. se obter 0,8 g de um óleo amarelo alaranjado. A cromatografia intermitente, (gel de sílica, 25 E, EtOAc/hexanos, 1:1) originou 0,74 g (80 ,,) de um óleo amarelo alaranjado.
RMN (200 kHz, GDC1J í 6,8O-6,ÓO (ABq, 4H, 7Hz, 32Hz) ; 5,10 (s, 2H); 4,45 (s, 2H); 3,75-3,60 (m, 2H); 2,55 (t, 2H, 5Hz)j 1,75-1,65 (m, 2H); 1,30-1,15 (m, 8H); 0,90-0,80 (m, 3H)· Espectro de massa 335·
P/.FTE E: Preparação de 4-cloro-2-heptil-5-hidroxi-metil-l-/'4-((N-trifluorometano-sulfonil)-antranilamido )benzil -imidazol
*.......11 rf—ιτ 'τ^^ΊίτΜίι.ιιί η ι ' u ~·ΐ~·ιιι~πΐΐ τ~τ—rnw 7mm ιιιιιι·ιιιΐΓΊίΠΊ··ι·—ιΐι·ι«ηιΐιιι·ίιηΐι·Μΐι·· rir~t~ri—iiutmiii—*11·· irm· ·ι·γ·ιτ~···ι· i jii rιΐι—τιππ~ιπι íii ι·~-γτιιιί'1
A uma solução de l-(4-amlnobenzil)-4-cloro-2-heptil-5“ -(hidroximetil)imidazol (211 mg; .0,63mmole) em cloreto de metileno seco (10 ml) adicionou-se bicarbonato de sódio anidro (263 mg; 3,1 mmoles) seguido de cloreto de N-trifluorometano-sulfonil)-antranoílo (180 mg; 0,63 mmole). Decorridas 2 horas filtrou-se a mistura, concentrou-se 0 filtrado e purifícou-se o resíduo por cromatografia intermitente (gel de sílica, 10 g; EtOAe) para sé obter 29Ó mg (81 p de um sólido amarelo claro; P. F. 90-95°C (dec.) (2o0 MHz, CDC13/CD3OD) <í 7,75-6,80 (m, 8H); 5,10 (s., 2H);
4,40 (s, 2H); 2,50 (t, 2H, 7Hz); 1,75-1,50 (m, 2H);
1,35-1,15 (iri, 8H); 0,95-0,80 (m, 3H). Espectro de massa - não se detectou nenhum ião devido a decomposição aparente: 424 (r-NHEO.Cíp-CHj.
^33
Exemplo 55
PARTE A: Preparação de cloridrato de 3-mcto2Í-propilimidato de etilo _________
Este composto preparou-se de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 54, Parte A. A partir de 3-metoxi-propionitrilo (30 g; 0,35 mole) e de ácido clorídrico (14,1 g; 0,39 mole) em etanol (25 ml) obtiveram-se 37,7 g (64 /.) de um sólido branco. Espectro de massa 132 (P —(.1).
PARTE B: Preparação de 5“hidV0XÍmetÍl-2-(2-met0XÍ-etÍl)imidaZOl _ _____ ___ __________
Este composto preparou-se de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 54, Parte B. A partir de 3-K®toxipropil-imidato de etilo (36,7 g; 0,22 mole), do dímero de 1,3-di-hidroxi-acetona (19,7 g; 0,11 mole) e de amónia líquida (90 ã; 5,3 mole ) obtiveram-se 14,0 g (41 z-,) de um sólido branco sujo após s cromatografia, P. F. 100-107° .
RFN (200 MHz, Di,SO-dó) í 6,70 (s, 1H); 4,30 (s, 2H);
C, o (t, zh., 5Hz) ; 3, ^0 (s, jli); c_, οϋ (t, 2L·, 5nz). Espectro de massa 156.
♦
Preparação cie 4-cloro-5-hidroxinietil-2-(2*metoxi-
E«te composto preparou-se de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 54, Parte C. A partir de 4-hidroximetil-P-(2-metoxietil)-imidazoL (13,5 g; 81,7 mmole· ) e de N-cloro-succinimica (13,8 g; 103 mmole ) obtiveram-se 4,ó g (29 $) .de um solido amarelo claro após a c roais t ogra fia (gel de sílica, 5Ό0 g; EtOAc); ?. i*. 102-103°. .
(200 MHz, CJ)Cln/CI4>0D)§ 4,50 (s, 2H); 3,65 (m, 4H) ; 3,40 (s, 3H); 2,90 (t, 2H, 5Hz). Espectro de massa 190.
Preparação de 4-cloro-5-hidroxim.e t11-2-(2-metoxiet il)-1-(4-nit robenz il)ira id azol
Este composto preparou-se.de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 54, Parte D. A partir de 4-cloro-5-hidroximetil-2-(2-metoxi-etil)-imidazol (4,3 g; 22,6 g) obtiveram-se 2,2 g (rendimento global de 30 /, rendimento teórico de 60 χ) de um sólido amarelo claro; P F. 91-95 0.
Rl-N (200 HIz, CDC1,) í 6,15 (d, 2H, 8Hz)j 7,20 (à, 2H, 8Hz);
5Λ5 (s, 2H); 4,45 (S,2H); 3,® (t,2H,5Hz); 3,20 (s, 3H); 3^5(s,lH) ; 2,80 (t, 2H, 5Hz). Espectro de massa 325·
PARTE E: Preparação de l-(4-aminobenzil)-4-cloro-5-hidroximetil-2-(2-metoxietil)-imidazol
Este composto preparou-se de acorde ccm o procedimento descrito no Exemplo 5¼ Parte E. A partir de 4-cloro-5-hidroximetil-2-(2-metoxi-etil)-l-(4-nitrobenzil)-imidazol (2,2 g;
i 5»
6,75 mmole ) e de ferro em pó (6,7 g, 120 mmole ) obtiveram-se
1,6 g (8o /) de um sólido amarelo claro; P. F. 164-167° .
RMN (200 MHz, CECl^/Cr^OD £ 6,80 (d, 2H, 7Hz); 6,65 (d, 2Ή, 7Hs);
5,15 (s, 2H); 4,45 (s, 2H); 4,30 (s, 3H); 3,60 (t, 2Ή, 5Hz);·
3,25 (s, JH); 2,8 (t, ,2H, 5Hz). Espectro de massa'295
Preparação de l-/'4-(2-carboxi-benzamlô.o)-benzil /-4-cloro-5-hidrox imet il-2-me t ox i e t il) - im id a ζ o 1
A uma solução de l-(4-aminobenzil)-4-cloro-J-hidroximetil-P-CP-íKetoxistilJimldazol (150 mg; 0,51 mmole) em acetonitrilo (12 ml), adicionou-se una solução de anidrido ftálico (75 mg; 0,51 mmole) em acetonitrilo (2 ml). Depois de se agi tar durante a noite à temperatura ambiente, formou-se um precipitado amarelo claro. Arrefeceu-se ? mistura até 0°C, filtrou de vidro fina e lavou
-se o sólido com acetonitrilo frio, clorofórmio
de massa
Cale, para C^H^GIN^O^ (Γύ-ΕΉ^Ο): 407, IO37
Encontrado: 40/, 1031
Exemplo 56
Prepa ração de 4-cloro~5-hidroximetil-2-(2-metoxietil)-l-Z4~ “((?T-t rif luo rometano-sulfonil )-ant ranilamido) benzil J7 imidazol
Este composto preparou-se de acordo com o procedimento
132 descrito no Exemplo 54, Parte f, A partir de l-(4-aminobenzil)-4-cloro-5-hidroximetil-2-(2metoxietil)-iniida2Ol (200 mg; 0,68 mmole), cloreto de N-(trifluorometano-sulfonil)antrsnoílo (190mg;
0,6o mmole) e bicarbonato de sodio (2'80 mg; 3,3 mmole) em aceto nitrilo (5 ml), oDtiveram-se 300 mg (81 ; ) de um sólido acasta nhado após a cromatografia (gel de sílica, 20 g; StOAc/âtOH, 20:1); P. i-. 75-95° (decomposição lenta); uma mancha por GGF.
BFN (200 MHz, CECl^/CE^OD) S c,00-6,80 (m, 8H); 5,15 (s
4,45 (s, 2H); 3,60 (t, 2H, 5Hz); 3,15 (s, 3H) j 2,75 (t,
Os compostos seguintes, apresentados na Tabela 4, prepararam-se de acordo com. os procedimentos descritos nos Exemplos
54, Partes E, Ξ e 54, Parte F ou 55, Farte F.
Tabela 4
Exemplo
ΝΤΟ
-* -*
P. F. (°C)
ebilo (sólido, aijjio^fo)0.
H
i-propilo (sólido amorfo )^
Tabela 4 (Continuação)
140
n-butilo n-pentilo
etilo n-propilo n-butilo (sólido amorfo)0 (sólido amorfo)^ (sólido amorfo)e
188-189,5 (ácido livre)
181,5-183 (ácido livre)
188,5-189,5 (sal de Na+)
n-pentilo n-hexilo
170,5-171,5
171-171,5 n-heptilo
181-182
141
Tabela 4 (Continuação)
\_P
150-152
175-177 a RMM í 8,05 (d, 1H); 7,62 (d, 2H); 7,52 (d, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,17 (m, 3H); 6,93 (m. 2h); 5,13 (s, 2H);
2,61 (quart., 2H); 1,15 (t, 1H).
b RMN <f 8,04 (d, 1H); 7^3 (d, 2H); 7,51 (d,
1H); 7,28 (t, 1H); 7,13 (®, 3H); 6,89 (m, 2H);
5.14 (s, 2H); 3,11 (sept., 1H); 1,11 (d, ÓH).
c RMN 8 b,05 (d, 1H); 7,64 (d, 2H); 7,52 (d,
1H); 7,30 (t, lli); 7,17 (m, 3H); 6,92 (m, 2H);
5.15 (s, 2H); 2,66 (t, 2H); 1,53 (quint., 2H);
1,28 (sext., 2H); 0,83 (t, 3H).
d. RMN <T 8,07 (d, 1H); 7,68 (d, 2H); 7,52 (m.
2H); 7,30 (m, 4H); 6,93 (t, 1H); 5,29 (s, 2H);
2,83 (t, 2H); 1,56 (m, 2H); 1,24 (m, 4H); 0,82 (t, 3H).
e R · ’·'<$ 8,03 (d, IH); 7,61 (d, 2H); 7,51 (d,
IH); 7,28 (t, IH); 7,10 (m, 3H); 6,91 (t, IH) ;
6,78 (s, IH); 5,09 (s, 2H); 2,46 (d, 2H); 1,62 (m, 611); 0,99 (m, 5H).
Exemplo 72
PARTE A:
Preparação de 5-hidroximetil-2-mercapto-l-(4-nitrob en z il) - imid a z ol
Agitou-se vigorosamente, à temperatura ambiente durante horas, uma mistura de cloridrato de 4-nitrobenzilamina (75 g;
O, 4Cmole; dímero de 1,3-di-hidroxiacetona (32,1 g; 0,17 mole) e tiocianato de potássio (51,9 gj 0,53 mole) em n-butanol (250 ml) e ácido acético glacial (40 ml). Filtrou-se a. mistura por sucção e lavou-se o sólido três vezes com água (300 ml) e três vezes com éter (300 ml) antes de se secar durante & noite no vácuo, para se obter 70,9 g (75 /) de um pó cor de bronze amarelado;
P. F. 214-215° (dec.).
RMN (200 KHz, DkSO-d^) £ 12,25 (s, IH; ausente na agitação emD^O);
8,20 (d,2H, ®Hz); 7,40.(d,2H, 8Hz); 6,90 (S,1H); 5,40(s,2H); 5,25 (t,lH, 5Hz: ausente na agitação em 1)^0)54,15 (d,2H,5Hz:s na agitação emΤφ).Espectro de massa 265· PARTE B: Preparação de 5-hidroximetil-2-metil-tio-l-(4-nitrobenzil)imidazol
Preparou-se uma solução etanólica de etóxido de sódio por adição gradual de hidreto cie sódio (0,70 g de NaH a 60 1 em óleo mineral; 17,6 mmole ) a etanol axsoluto (150 ml). A esta
143 ---- ί solução adicionou-se 5-'nidroximetil-2-mercapto-l-(4-nitrobenzil)-imidszol (3,9 g; 14,7 amole ) e depois de se agitar, duran te 5-10 minutos, adicionou-se iocb-xiietano (2,5 gj 1,1 ml; 17,6 mmole ). E:epois de se agitar durante 3 horas à temperatura ειη biente, concentrou-se a mistura num evaporador rotativo e repartiu-se o resíduo entre acetato de ©tilo (500 ml) e água (25θ ml). Extraíu-se ainda a. fase aquosa com acetato de etilo (250 ml) e lavaram-se as fases orgânicas combinadas,com água | (15’0 ml), com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 ml), secaram-se (MgSO^), filtraram-se e concentraram-se, ps ra se obter 4,1 g de um sólido amarelo acastanhado. A recristalização no seio de acetato de etilo originou 2,6 g (64 /) de um pó amarelo acastanhado claro; ?. m. 160-162°.
RlíN (200 MHz, DESO-dó) & 8,20 (d, 2H, 7Hz); 7,30 (d, 2H, 7Hz);
6,95 (s, IH); 5,4o (s, 2H); 5,20 (t, IH, 5Hz.; ausente na agita ção em DX); 4,40 (d, 3H, 5Hz; s na agitação em D20); 3,40 (s, 2E; mono-Md rato; cí 3,5 θ® D20); (s? 3H) ·
Espectro de massa 279.
►
PARTE C: Preparação de l-(4-an.inobenzil)-5-hidroximetil-2-(metil-tio)-imidazol
Este composto preparou-se de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 54, Parte 3, a partir de 5-hidroximetil-2-metiltio-l-(4-nitrobenzil)imidazol (21 g; 75,2 mmole ) s de ferro em pó (75 g)j 1,3 mole) obtendo-se 13,5 g (72 ;.) de um sólido higroscópico amarelo.
RMN (200 NHz, ClXly £ 6,90 (s, IH) ; 6,85-6,45 (q, 4H, 5Hz, 5.1Hz) ;
5,10 (s, 2H); 4,4ú (s, 2H)j 2, 40 (s, JH).·. Espectro, de massa 249.
PARTE D:
Preparação cie l-Z4-(2-carboxi-benzamido)-benzil _/-5-hid roximetil-2-(metil-tio )-imidazd
Este composto preparou-se de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 55, Parte F, tivesse efectuado em clorofórmio filtrado com clorofórmio e éter.
emcora neste caso a reacção se e se tivesse lavado o produto
A partir de l-(4-aminobenzil)~
anidrido ftálico (192 mg; 1,3 mmole), obtiveram-se 488 mg (95 /) do composto em epígrafe, sob a forma de um pó amarei*»;
P. F. 115 - 113° (dee.).
(230 tóz, CDCl^A-hSO-d^) J 9,80 (s, IE); 8,90-6,35 (m, %);
5,20 (s, 211); 4,4o (s, 2H); 2,50 (s, 3h).
Espectro de massa 379 (N-H.-0).
c.
Exemplo 73
R <? ρ et indo o Exemplo 72, partes C e D, mas substituindo
5-hidroxi-metil-2-metoxi-l-(4-nit robenzil)-imidazol como mate risl de partida na Parte C, pode preparar-se o composto l-/4
-<2-carboxi-benzamido)benzil .7-5-hidroximetil-2-metoxi-imidazol.
Exemplo 74
Preparação de ácido trans-2-(trifluorometano-sulfonamid o) -ciclohexa.no-c? rboxílico
S int et izou- s e trans-2- (t ri fluo romet ano -sulfon amid o) clohexano-carboxílato de etilo £'á. J. líoriconi e Ρ. H. líazzocchi;
J. Org. Chern.”, 31; 1966,p.l3 72 7 segundo o procedimento descri
ÀJL (2,59 gj 3,55 mmole. ; 1 equivalente) por refluxo emBOH 1,00^(26,5 ml’; 26,5 ismolc'; 3,1 eq) durante a noite, numa atmosfera de A.
lepois adicionou-se água (lOO.ml) e .ajusteu-se o pH - para 3 utilizando se obter um sólido branco cristalino (AgEÁy) e concentrou-se para n qual recristalizou no seio ,52 (s largo, IH); 2,35 (tt,
Análise li
Gale.
39,91
9,39
3^,73
5,09
Preparação de 2-butil-4-cloro-l-Z* 4- (t.rans-2-(t rifluorometano-sulfonamido)ciclohexano-carboxamido)ben zil /imidazol-5-acetato de metilo e de 2-butil-4-clo ro-1-/4-(c.is-2-(t ri fluo rometano-sulfonamido)cicloh exano-carboxarn id o)b en z il yim id a z nl-5 -acet a t o de metilo ___ ... .... _______ sturou-se ácido trans-2-(trifluorometano-sulfonamido)-ciclohexano-c.arboxílico (500 mg; 1,32 mmole; 1 eq) e cloreto òe
146 tionilo (2,30 ml; 31,5 mmole. ; 17,3 ®q) θ fez-se 0 refluxo durante 2 horas. Eliminou-se o excesso de cloreto de tionilo in vacuo e fez-se uma suspensão do resíduo em tolueno. Eliminou-se o tolueno por evaporação rotativa, e repetiu-se 0 procedi mento para eliminar os traços de cloreto de tionilo. A evapora ção rotativa final originou 460 mg de um produto de cloreto aci do cristalino branco o qual se utilizou sem posterior purificação (IV 1739 ογΓ1).
Misturou-se 2-butil-4-cloro-1-(4-amir.obenzil)-irr.iciazol-5-acetato de metilo (530 mgj 1,57 mmole; 1 eq), cloreto de t.rans-2- (trifluorometano-sulfonamido) - ciclohexanoílo (460 mg;
1.57 mmole; 1 eq) e bicarbonato de sódio (400 mg; ^70 fiimo le.: ;
eqj e agitou-se em clorofórmio (20 ml) durante a.noite. Depois adicionou-se agua (100 ml) e ajustou-se 0 pH para 4 com HG1 IN. Extraíu-se a fase aquosa com cloreto de metileno (3 x 100 ml) e secaram-se as camadas orgânicas e concentrou-se. A cromatografia intermitente.· progressiva do resíduo em hexano/acetato õe eti lo 60:40 até 100 ,< de acetato de etilo, sobre gel de sílica, oriy ginou dois isómeros, tendo ambos sido isolados sob a forma, de pro dutos vidradas. 0 produto de eluiçao mais rápida foi 0 isómero cis secundário (170 mg), enquanto 0 produto de eluição mais lenta foi 0 isómero trans principal (520 mg).
Isómero trans; RMN (200 MHz, CDCl^) £ 0,18 (s, 1H); 7,42 (d, 2H, J=10Hz); 6,34 (d, 2H, J=10Hz); 6,47 (bd, 1H, S= oHz); 5,07 (S, 2a); 3,72 (m, 1H);
3.57 (S, 3n); 3,47 (s, 2H); 2,53 (t, 2H, 7Hz); 2,24-1,12 (m, ljHz); 0,82 (t, 3H, J=7Hz).
• · ♦
Análise:
C H N
Calc. para C.- UrL·,, ClF-JirO^S: 50,63 5,44 9,^-5
Encontrado: 50,64 5,44 9,16
Massa calc. para C^H^GIF^.O·^; 592, 1/34
Encont rado: 592, 1731.
í,52 (Μ, 2H, J=8Hz); 5,11 (s, 211); 3,75 (m, 1H);
3,63 (s, 3H); 3,43 (s, 2H); 2,56 (t, 2E, 7Bz);
2,29-1,25 (ffi, 13H); 0,86 (t, ?H, J=7Hz).
π
L· para C^H^CIF^O^S: 50,63
Encontrado:
Calc
H
5,44
49,87
5,65
592, 1734 incontrado
Exemplo 75
JMiFBWwHrMinMsuttraMewrMBt
PARTE A: Preparação de 2-butil-4,5-di-eiano-imidazol
i.isturou-se cloridrato de pentanimidato de etilo (42,66 g; 257,3 mirole ; 1 eq), diamino-maleonitrilo (27,90 g; 2'58,1 mmoles; 1 eq) e piridina (400 ml) e fez-se o refluxo durante 48 horas numa atmosfera de FU. Eliminou-se o dissolvente por evaporação roíí 21 tativa.
Extraíu-se o resíduo com acetato de etilo e filtrou-se através de uma almofada (7,5 cm X 10 cm) de florisilo. Eliminou
- -se o dissolvente in .vacuo e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em hexano/acetato de etilo 60:40, sobre gel de sílice, pera se obter 16,59 g de um sólido amarelo que se utilizou no passo seguinte sem posterior purificação. Preparou-se uma amos tra analítica por recristalização do produto bruto (3,03 g) no ,seio de éter/hexano, para se obter 1,55 ã de cristais amarelos. F. 108,0-109,0°C.
(200 MHz, CDCip S 2,86 (t, 2H, j = ?ΐέ ) ·, 1,77. (t de t,. 2H, J=
=7,7Hz); 1,41 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,98 (t, 3H,
Análise: 0 fi τ·.τ X'J
Cale, para 62,05 5,79 32,16
Bncont ra d 0: 62,2-3 5,81 32,22
0 espectro de massa apresenta 0 pico M-H.
Massa
J=7Hz)
Cnlc. para 173, 0827.
Cncontrado:
173,0785.
PARTE B: Preparação de 2-butil-4,5-di-ciano-l-(4-nitrobenzil)-iniidazol ~ íJreparou-se 2-n-butil-4,5-diciano-l-(4-nitrobenzil)-imi dazol, a partir de 2-n-butil-4,5-diciano-imidazol, de acordo com 0 procedimento do Exemplo 1, Parte A, utilizando brometo de 4-nitrobenzil como agente de alquilação. Obteve-se o produto sob a forma de um óleo.
RMN (200 ΙΈζ, GDQ13) í 8,2$ (d, 2H, J=10Hz); 7,29 (d, 2H, J=10Iiz);
5.36 (s, 2H); 2,67 (t, 2H, J=7Hz) ; 1,70 (t<fe t, 2H,J=7,/Hz);
1.36 (t de q, 2Ή, J=7,7Hz); 0,86 (t, JH, J=7Hz).
309, lc'25
Encontrado: 309,1211
POETE C:
Preparação de l-(4-aminobenzil)-2-butil-4,5-<3iciano-imidazol
Agitou-se uma mistura de 2-tutil-4,5-di-ciano-l-(4-nitrobenzil)-imidazol (2,00 g; 6,5 mmole ; 1 eq), di-hidrato de di-cloreto de- estanho (7,36 g; 32,3 mmole.; 5 eq) e etanol (13 ml) e aqueceu-se a 70°C durante 50 minutos. Terminou-se a reacção vertendo ? mistura sobre gelo e ajustando o pH para 8 com NaHCO., aquoso saturado. Extraíu-se a mistura aquosa com acetato de etilo (3 x 100 ml) e secaram-se as camadas orgânicas. (MgSD^) e ccnomtrotHse para se obter uni óleo espesso cor de âmbar. Fez-se a cromatografia intermitente deste óleo sobre gel de sílica em. hexano/acetato de etilo desde 75^25 até 70:30, para se obter
O
330 mg de cristais amarelos; 2. F. 99,0-103,5 · Er N (200 l-.Ήζ, CDCl^) £ 6,97 (d, 2E, J=10Hz); 6,6β (d, 2H, J=10Hz); 5,10 (s, 2H); 2,69 (t, 2H, 3=7Hz) ; 1,72 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,38 (t de q, 2I-I, J=7,7Hz); 0,91 (t, 3H, J=7Hz) ;
Massa <?lc. para 279,1483 .
mncontrado: 2 79,1489.
Preparação de 2-butil-4,5-di-ciano-l-Z'4-((N-triflu0rometano-sulfonil)antranil-amido)-benzil _/imidazol roffi e t ano - sul f onil) ant ran í 1 i co
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 30, a partir de l-(4-aminobenzil)-2-butil-4,5-di-ciano-imidszol e de cloreto do ácido íT-(trifluo12)
RMN (200 MBz, CDCl^ + DMSO-d^) £ 7,93 (d, 1H, J=7Hz); 7,32 (d, 2H, J=7Hz); 7,62 (d, III, J=7Hz); 7,4/ (d de d, 1H, J=7,7Hz);
7,24 (d d« d, 1H, J=7,7Hz); 7,15 (d, 2, J=7,7Hz); 5,32 (s, 2H);
2,75 (t, 2H, J=7Hz); 1,70 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,37 (t de q, 2ΙΊ, J-7,7Ez); 0,92 (t, 3H, J=7Hz).
Cale, para : Encontrado: 503,13^8 530,13¾
Exemplo 76
PA.P.T3 A: r repa ração de l-/4-(N-berizil-emino)-laenzil 7-2-butil- c-loro-imidazol-5-acetató de metilo
Agitou-se durante a noite uma mistura de l-(4-aminobenzil)-2-butil-4-cloro-imidazol-5-acet?to de metilo (1,00 g; 3,0 mmole; 1 eq), benzaldeído (0,30 ml; 3,0 mmole; 1 eq), peneiros moleculares de 4 S (suficiente para fazer uma massa) e 40 ml de
THF. No dia seguinte adicionou-se mais benzaldeído (0,2 ml) e /:1,-0, ácido (actividade 1,* 1 g) e agitou-se a massa durante mais o j horas. Filtraram-se os sólidos e eliminou-se o dissolvente do filtrado in. vacuo. Dissolveu-se o resíduo em metanol (10 ml) e adicionou-se ciano-boro-hidreto de sódio (0,19 gj 3,0 mmole;
sq). Agitou-se a mistura durante 24 horas após a-s quais se eliminou 0 dissolvente in vacuo, para. se obter um óleo verde ao qual se fez uma cromatografia intermitente sobre hexano/acetato de etilo 70:30, para se obter 740 mg de produto sob a forma de um óleo.
56 o, >J (d s, 2H) f C? e k S , <Í-X ) , (s , 2H);
3,61 (s, 3H) (t
Cale. para 02^^3^^3^2 :
Encontrado:
o? - ΙΊΊ 7!
l'1'.β i -Il
B : Preparação de P-butil-l-Z^i— (Π-benzil
I’ - (2 -(υ rifluo ro metano-sulfonamido )benzoíl)-aad.no) benzil ,7-4-cioroimidazol-5-acêtato cie metilo
A, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 3θ·
MHz, GDCKjíT 7,59 'Tí » *6 E-. ΓΓ ( q 0T-: '1 A ^ · / · 5 β β (t de t, 2H, 3=7,7Hz); 1,30 q=7Hz).
Análise:
-Cale, para C~.-H,,-ClFv4.OcS:
3^ o 9 5
Encontrado :
2H); ^,4? (
t, 2H, J=7Iiz ); 1,64
, J-7,7 Hz); ' .) ,08 (‘C
C H N
56,76 4,/6 8,27
56,64 4,90 7,98
} J- ,
Exemplo 77 ^reparação ce <-n-butil-4“Cloro-5-metoximetil-l-ZU-metil-4-aminnber.zil y-imidazol
Eisturou-se l-(4-eminobenzil)-2-n-butil-4-cloro-5-(metoxi
152 metil)-imidaFol (10,94 g) β formato de etilo (150 ml) e fez-se o refluxo durante a noite. Eliminou-se excesso de formato de etilo in vácuo
150 nl e fez-se novamente o refluxo da mistura durante a noite.
Eliminou-se excesso de formato de etilo in.._v?.cuo e fez-se c romat o g ra fi a int e rm it ent e do resíduo sobre gel de sílica, em hexano/acetato de etilo 1:1, para se obter >,52 g de um óleo dourado que cristalizou lentamen te ao fim de alguns dias. Lissolveu-se este óleo (9,40· g;
mmole , 1 eq) em ΪΗ? e adicionou-se-lhe lentamente LAH (1 k em TEF; Ô4,0 ml; c4 mmole. ; 3 eq) com ueia seringa,numa atmosfera de A. Depois de se agitar durante 1 hora, tratou-se a mistura conforme descrito por Fieser e Fieser:., Volume 1, página 564 de um óleo cor cie (processo ce Steinharclt), para se obter 3,47
1,35 (t de q, 2h, J-7,7Hz); 0,37 ( -í- > Tj J=7Hz).
.Análise:
C H 1’
Cale, par-a s 63,44 7,52 13,06
Encontrado : 6j>, o0 7,61 12,36
: Preparação de 2-n-butil-4-cloro-5-metoximetil-l
- £ 4 - (N - m e t i 1 - 2 - c a r b o x i - 3, 6 - d i c 10 r o b e n z a m i d a) b e n z i 1 J* nzol
reagir 2-n-butil-4-cloro-5-metoximet11-1-£N-metil-4-aninobenzil _/imid.azol (2,00
6,2 mmole ; 1 eq) e anidrido
3,6-dicloro-ftálico (1,35 g; 6,2 mmole ; 1 eq), de acordo com o processo descrito no Exemplo pnHe D, de um. pó branco; P. p. 120 ,0-123,5°C.
espectro REN apresenta un? mistura 7:2 de isómeros rotativos em
RLH (200 ?Hz, o
Γΐεθ-d.^) £ (apenas o isómaro rotativo) 14,25 óH); 5,09 (s, 2fi); 4,18 (s, 2B); 3,06 (s, 3K) «Λ
1,21 (t cie (η; .IS);
tt n
Cl
Cale, para Cz-.cH.-./Cl-,M-J0),:
u 3 3 4
Encontrado:
PEBT3 Â : Preparação
-4-cloro-) b oxib enz il) im ida. z ol concentrado (50 ml)
55,72
4,36
19,74
19,77
Exemplo 73 de 2-n-butil-1- (,4-carbometoxibenzil)2-butil-4-cioro-5-nidroximetil-1-(4-ca.r(17,6 g), metanol (500 ml)'eácido sulfdrico e fez-se o refluxo durante a noite. Depois pdieionou-se cuidadosemente à solução carbonato de potássio (130 g) e arrefeceu-se sobre gelo seguir agitou-se a mistureaccional durante 2,5 horas. Sliminou-se o dissolvente in vqcun e dissolveu-se o resíduo era água (1 litro). Sxtraíu-se esta mistura aquosa com acetato
Combinaram-se as camadas orgânicas, nou-se o dissolvente in vacuo, para se obter 15,2 g de H’3T (200 kHz, DKSO-dg) <Tó,46 (d, 2H, j’=9Hz); 7,68 (d, J=9Hz); 5,82 (s, 2H); 4,80 (s, 2H); 4,37 (s, 3H); 3,66 / ·ΰ
3,02 (t, 2.H, j=7Hz); 2,01 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,77 (t de' q,
2H, J=7,7Hz); 1,33 (t, 3H, J=7Hz).
Análise:
C H N
Cale, para ; 61,62 6,61 7,99
Encontrado: 61,79 6,78 7,82
ΡΑΒΩ Β: Preparação de 2-n-butil-l-(4-carboxibenzil)-4-cloro-5-(metοχimet il)-imid e ζο1 > ___
Misturou-se 2-n-butil-l-(4-carbometoxibenzil)-4-cloro-5-(metoximetil)-imidnzol (15,2 g; 43,3 amole ; 1 eq), KOH 0,5 N em metanol (I30 ml; 65,0 mmole ; 1,5 eq), agua (10 ml) e metanol (5'0 ml) e fez-se 0 refluxo durante 4 horas. Eliminou-se o dissolvente in vacuo. e dissolveu-se 0 resíduo em água (J00 ml).
Ajustou-se 0 pH para 4 com HC1 concentrado e extraíu-se esta mis. tura aquosa com acetato de etilo (3 x 300 ml). Combinaram-se as camadas orgânicas, secaram-se G-gSO^), eliminou-se 0 dissolvente in vacuo e o resíduo bruto recristalizou no seio de hexano/c-loreto de butil, para se obter 9,6 g de um sólido branco;
f. 126,5-127,5°.
RtK(200?!H^DNSO-d6) £ 12,95 (bs, IR); 7,93 (d, 2H, J=9Hz);
7,16 (d, 2Π, J=9Hz); 5,30 (s, 2H); 4,31 (s, 2H); 3,19 (s, 3H); 2,50 (t, 2E, J=7Hz); 1,49 (t de t, RH, J=7,7Hz); 1,24 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,80 (t, 3H, J=7Hz).
Análise: r w H J7
Cale, pare 1NPO^: 60,62 f f>r\ 3,32
Encontrado: 00,89 6,10 Q <1
• · «
Freparação d e 2-n-butil-l-Z4-(N-(2-ca rboxifenil) ca rboxamido)benzil /-4-cio ro-5 -metoximet11) imidazol
Listurou-se 2-n-butil-l-(4-carboxibenzil)-4-cloro-5
-(metoximetil)-imidazol (6,00 g; 17,3 imaole'; 1 eq), cloreto de tionilo (13,0 ml ; l/ô mmole- ; 10 eq) e clorofórmio (100 ml) e fez-se o refluxo durante 6 horas. Eliminou-se o dissolvente in v«cuo e dissolveu-se o resíduo em tolueno. Eliminou-se o »Ja»B~riWÍi· ~·ι ιηΓ“· ι· dissolvente num evaporador rotativo e repetiu-se a evaporaçao
ΏΟ de tionilo
Isto originou 6,0 g do cloreto ácido sob ε cm . Eissolveu-se forma ácido antranílico eq) em
T-aOH 1,000 (10,75 ffil; 10,7 mmole , é eq) e água (100 ml) e (1,91 funil de gotas, adicionou-se ε solução agitada e arrefecida de ácido antranflico.
;o dia seguinte adicionou-se mais ácido antranílico (74 mg; 0,536 mmole; o,l eq) para completar a reacção. Decorridas 1,5 h, acidificou-se a solução para pH=5 com HCl IN e com acetato de etilo (1 x 100 ml). Lavou-se s camada de acetato de etilo com égua (3 x 50 ml) e com uma solução salina (1 x 50 ml), secou- se (ϊ-.gSO^) e eliminou-se o dissolvente in vacuo, para se obter 2,23 g de um produto vidrado acastanhado. Dissolveu-se este produto vidrado numa quantidade mínima de acetato de etilo e adi cionou-se-lhe diciclo-hexilamins (DGHA·, 1 eq). 0 sal não cris talizou e por isso fez-se a cromatografia intermitente sobre gel
1Í2
ce sílica iniciando-se com 100 ,1 de acetato de etilo e terminam do com uma mistura 1:1 de acetato de etilo/isopropanol, para se obter 1,44 g de um óleo. Dissolveu-se este óleo em acetato de etilo (100 ml) e numa quantidade mínima de metanol e lavou-se com HC1 1 H (2 x 50 ml). Secou-se a camada de acetato de ©tilo (kgSO^) e eliminou-se o dissolvente in vacuo, para, se obter 9,52 cie óleo estar.
N (200 MHz, OICl.) <í 12,53 (s, 11); 8,91 (d, 1E, J=ôHz);
c,23 (^, 1H, J=7Hz); 3,08 (d, 3H, J=7Hz); 7,62 (t, Ifí, J=óHz);
7,11 (t, 2Ή, J=7Hz); 5,30 (s, 2H); 4,30 (s, <χΗ);3,3θ (s, 3H);
2,72 (t, 2Ή, J=7Hz); 1,72 (t de t, 2Ή, J=7,7Hz); 1,31 (t de
2H, <1=7,7Hz); 0,83 (t, 3H, J=7Hz). Análise:
C H Cl
Cale, para Οζ-^Η^ΧΙΝ-,Ο.,.(ELO)-, £-5 3 4· é 1, 5: 59,81 5,θ5 7,36
Encontrado; 59,78 8,3θ 7,51
Os exemplos 79 a 84 da Tabela 5 realizaram-se ou podem realizar-se de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 78 e segundo métodos familiares a um especialista na matéria.
Tabela 5
( > 300)a
n-butilo Cl GEL· OCIL· * 3
n-butilo Cl CHn0CH-, 3
n-butilo Cl CILJC;L· 3
(vidro) > c (solido b-ranço) n-butilo Cl
n-butilo Cl CH9OCHn o
Η
L-isómero
1^'9-152
13^,5-136,0
COOH
L-isómero • · ·
Tabela 5 (Continuação)
158
f, F. (°C) »»MarMW^£i»=aewM»a«kri.'M)uau3«M*'u·»
n-butilo Cl
a. RMN (200 kHz, DkSO-d^) í 8,01 (d, 2H, j’=7Hz·);
7,17 (d, 2H, J=7Hz); 5,31 (s, 2H);
4,27 (s, 2H); 3,18 fs, RH); 2,50 (t, 2H, J=7Hz)j
1,50 (t da t, 2Ή, j=7,7Hz); 1,21 (t de q, 2H, J=7,7H?); 0,80 (t, 3H, J=?Hz).
b RFl·; (200MHz, CDCI3) í 11,52 (s, IH) ò,55 (d, IH, J=7Hz); 3,0 (d, 2E, J=7Hz) 7,41 (t, IH, J=7Hz); 7,14 (d, 2H, J=?Hz); 7,04 (d, IH, J=7Hz)j 5,30 (s> 2H); 4,25 (s, 2H);
3,30 (s? 3H)j 2,73 (t, 2E, «Γ=7Ηζ); 2,60 (s,
3H), 1,68 (t de t, (br), 2;-)? 1,29 (t ds q,
2h., j=7,7“ 2); 0,81 (t, 33, Ί~ 7H z) c RMN (200 kHz, CDGl^) 12,05 (s, IH) ;
3,88 (d, IH, J=7Hz); d,23 (d, 2H, J^= 8Hz) ;
8,11 (d, IH, J=7Hz); 7,51 (t, IH,.J=7Hz);
7,25-7,11 (m, 3H); 5,29 (s, 2H); 4,31 (s,
2H); 3,2’9 (s, 3h)j 2,62 (t, 2Ií, J=’7Hz); 1,63 (t de t, 2H, J=7,7H2); 1,26 (t de q, 2h,
J=7,7Hz); 0,75 (t, 38, J=7Hz); IV: 1621,753 cm1.
Preparação de 4’-met il-bif enil-3-carboxila.to de metilo tilo azoto,
A um? solução agitada de rx r— /7
21,0 g de 4-iodo-tolueno a 180-190°C, numa atmosfera de teve início e a temperatura subiu espontaneamente para
QC P hora
Deixou-se a
213 leixou-se ?
adição do cobre restante e durante mais um·?
istura arrefecer até à temperatura ambiente e o produto bruto, A /hexnr.o entre 50-100 /), seguida de destilação, originou 7,60 g
O oe 4'-metil-bifenil-3-c?rboxilato de metilo . r.E. 114-115 0, color;
k<i,
3Π) partida de metil-bifenilo,pre pare.ram-se utilizando
7,78 (d, IH); 7,46
(d, IH); 7,35 ( b, cri);
7,19 ( C· k - 5 4rl) ; □ í~}L- f O ? υ ‘ k ° ?
JH>J ^>3? (s, JH) )
S 7,8o (d de d, 1H);
7,57 (tded, 1H); 7,41 (a, 2H); 7,19 (s, 4H);
2,37 (s, 3H)
alternativa, pode preparar-se 4'-metil-bifenil-2-carboxilato de metilo (composto a) e 4'-metil-bifenil-P-carboxilato de t-butilo segundo o processo químico descrito por A. Meyers, de acordo com os cinco passos cio procedimento seguinte.
Preparaçao de cloreto de 2-metoxibenzoílo frasco de fundo e 500 ml, adicionou-se ml de cloreto de tioni lo
r. aspirador de agua, e destilou-se o líquido remanescente no νέC* O /*) ‘xn asso 2 ,4-dlr étil-2-^-áetoxLfeiiíl)-oxazolina
Dissolveram-se 20 g de k-amino-^-metil-l-propanol em □G r-1 de cloreto de metileno e arrefeceu-se a mistura com gelo
,ntretanto coloca ram-s se 17 ê os cloreto de 2-metoxiberzoilo,pre·
arado no Passo 1, nur x funil de gotas, diluiu-se com 50 ml do
F, n ·> /! ? _ G c· c’ G J. — cloreto de metileno
ião do cloreto acido retirou-se o banho de gelo de a.rrefecimen
to e agitou-se a mistura, reaccional a temperatura ambiente, duse eliminar o dissolvente e trituraram-se, no seio de água os colheu-se por filtração e lavou-se com água dos deste modo secaram-se ir. vacuo., para, se obter um sólido leC^locou-se o sólido num frasco de fundo redondo d.e POCmJ e adicionou-se 22 ml de cloreto de tionilo qualquer dissolvente
No início da adição a reacção foi vigorosa mas controlável.
Depois de se ter completado a adição do clq reto de tionilo, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora.
Verteu-se a. mistura, reaccional em 200 ml de éter e recolheram-se os sólidos resultantes, que se lavaram rsolução aquosa três vezes com éter. Os. extractos de éter comconcentraram-se, para se obter o produto desejado, sob a forma de um sólido branco,
Passo de 2-(4
-oxazolina x-reparou-se o reagente de urignard de 4-metilfenil s. par tir de 2,5 gramas de magnésio e òe 13 ml de 4-tromo-tolueno em 200 ml de TEF anidro. Adicionou-se o reagente cie Grignard a 10 gramas do produto do Passo 2 em 100 ml de THF anidro e agitou-se ? mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante duas hoConcentrou-se a mistura reaccional © tratou-se o resíduo
com 200 rri de uma solução de saturada e agitou-se a mistura à tenperaturaambiente dirante J0 minutes. DepdLs extraíu-se’ a solução aquesa com acetato de etilo. 0 produto bruto, obtido após a concentração dos extractos de acetato de etilo, foi purificado por cromatogrçfi? intermitente em coluna (gel de sílica, hexano«acetato de etilo 2:1), para se obter o composto desejado, soo a forma ce ur. líquido incolor, 11,8 g.
preparação de ácido 41 -metil-bifenil-2-carboxílic.o durante 12 horas fez-se o refluxo de uma mistura de 10 gramas óo produto do Passo 3 ® de 200 ml de HC1 4,5 N, Durante isolou-se o composto desejado sob a forma de um óleo acastanhado
Ârrefeceu-se a mistura flutuando à superfície do meio reaccional reaccional até à temperatura ambiente.
-Λ u produto,que inicialmente era oleoso, começou a solidificar ao arrefecer. Extraíu-se o produto com éter etílico. Após a con centração do extracto de eter, obteve-se o produto desejado sob forma de um sólido incolor, 7 gramas,
P. F. 140 - 142°C : Esterificação do ácido 4'-metil-bifer.il-2-carboxílico x-reparação de 4’-metil-bifenil-2-carboxilato de metilo
A 100 ml de metanol adicionou-se, gota a gota, 5 ml de cloreto tar a mistura durante 15 minutos, adicionaram-se imediatamente > dissolvente e obteve-se o desejado éster te 4 horas. Concentrou-se a mistura reaccional para se eliminar
de um líquido espesso, 5 g.
Preparação de 4'-metil-bifenil-2-carboxÍlatr> de terc-butilo,
A uma solução de 42,4
Ί
Cl coxílico em 200 ml de cloreto de metileno a 0°C, adicionou-se, cloreto de oxalilo. Deixou-se a reacção gota, a gota, 20 ml de / o o aquecer até 25 G e depois agitou-se a 25 C durante 3 horas.
Eliminou-se o dissolvente in vague. Dissolveu-se o resíduo em benzeno e depois eliminou-se o benzeno in.vgcuo, para se obter 46,1 gramas de cloreto ácido bruto.
cloreto ácido preparado anteriormente dissolveu-se em
600 ml de tetra-hidrofurano. A esta solução, à temperatura de 0°C, adicionou-se, em pequenas porções, 26,0 gramas de t-butcxido de potássio, de modo aque a temperatura da reacção não ultrapassasse 15 - 20°C. Depois deixou-se a mistura resultante em «Μ O agitaçao, a 25 C, durante uma hora. Verteu-se a mistura reaecional em agua emulsão resultante com éter dietílico.
Lavaram-se as fases orgânicas combinadas,com uma solução 'salina, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concent rou-se.
A destilação originou 49,5 g de 4'-metil-bifenil-2-car coxilato de -terc-butilo.
115-12O°/O,O5 torr (0,05x 101325/
Hl
PMN (200 kHz, CDCIJicf /,73 (d (m, 3H); 7,13 (s, te); 2,40 (s, de d, 1H), 7,46-7,27
3H); 1,30 (s, ?H).
Preparação de 4'-bromometil-bifenil-j-cerboxilato ce metilo
Durante
refluxo de uma solução de
164
7,31 gramas de 4’-metil-bifenil-3-carboxilato de metilo, 5,75 de b-bromo-succinixida, 0,125 g de azo-(bis-isobutil-nitrilo) e 500 ml de tetracloreto de carbono. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, filtrou-se a suspensão resultante e concentrou-se em vácuo, para se obter 9,90 gramas de 4’-bromo-metil-bifenil-3-carboxilato de metilo o qual se utilizou numa reacção posterior sem outra purificação;
RMT (200 F.Hz, CDClJtí 3,28 (s, 11.); 3,05 (d, 1E); 7,79 (d, 11); O
7,67-7Λ3 (m, 5-H); 4,55 (s, 2H); 3,A is, 3H).
Pre pararam-se os seguintes intermediários de bromometil-bifenilo, utilizando o procedimento anterior.
7H); 4,52
M2 í s, 2H); 3,62
7,62 (t de d,
Ml d, 1E);
7,53-7,21 (bi,
1-Z* (31 -caT*bometoxi-bifenil-4-il)rae.C ; Preparação de til 7-e.-buti1-4-cio ro-5-h idroximetil-irnidazol g de metóxido de sódio em 20 ml
165
de diiretilformamida a 25°C, adieionou-se uma solução d® 5 ,00 g de 2-butil-4(5)-cloro-5(4)-hidroximetil-imidazol em 15 ml de O
DMF. Agitou-se a mistura resultante a 25 C durante 0,25 h, e depois adicionou-se, gota a gota, a esta mistura uma solução de 9,90 g cie 4'-bromometil-bifenil-3-carcoxilato de metilo em 15 ml de DMF. Finalmente agitou-se a misture reaccional e 40 0 durante 4 horas. Depois de se arrefecer para 25 C, eliminou-se o d is solvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se esta solução com água e com uma solução salina, secou -se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se.
produto bruto possui dois régio-isómeros, sendo o isómero mais potente o de movimento mais rápido por CCF. A cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluição:10-25 / de acetato de etilo/ /benzeno) originou 3,θ5 gramas de 1-/*(3‘-carbometoxi-bifenil-4-iDmetil ^/-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol (P.F.
1Ó2-1Ó3°C), que é o régio-isómero de Rx. mais elevado; ΓΜΝ (200 kHz, CDC13) o,24 (s, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,52 (t, 1H); 7,33 (A£B£, 4H); 5,27 (s, 2H);
4,52 (d, 2’H); 3,93 (S. 3Π)5 2,60 (t, 2H); 1,89 (t, IE); 1,67 (quint, 2H); 1,35 (sext., 2H); 0,8o (t, 3E).
rARTS D : Preparação de l-/”(3’“Cerbometoxi-bifenil-4-il)me111/-2-but 11 - 5-hid rox ime 111 - imid a z ol
Agitou-se a 25 C, durante 5 minutos uma mistura de 1,00 granas de paládio em carvão a 10 ,, e de 1,00 gramas de 1-/* (31-carbometoxi-bifenil-4-ll)metil _7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil· -imidazol em 20 ml de metanol. Fez-se borbulhar hidrogénio gasoso na solução e agitou-se a mistura numa atmosfera de FU (q mosfera) a 25°C durante 3,5 horas. Filtrou-se a mistura e concentrou-se a. solução resultante in vacuo. A cromatografia em coluna (oluição: metanol/clorofórmio a 0-5 %) originou 0,33 S de 1-Zp1 -carbometoxi-bifGnil-4-il)metil _7-2-butil-5“hidroximetil-im-idazol .
δ ,20 , 1H);
(s,
2H); 5,12 (d, 2H)
3H) , 2H);
1, ''-Tl \ * Λ. £’ ϊ
X- _ _·/ J U u prepararam os interruediários que seguir, acordo con; os procedimentos ou
u-butilo Cl
162-163
« · ♦ n-butilo n-butilo n-butilo n-butilo
7,58 do d,
167 R8
CEL,OH
CH20H
CH20H
Cl
4H)
2H) ; 1,6o
?
IH); 7,35 (d (quint, 2ΊΊ) ;
139-141
125-126
116-118
122-124
1,29
ARTE E : Preparação de Ι-Ζβ’-carboxi-bifenil-4-il)-metil J-2-butil-4-cio ro-5-hidroximetil-imidazol
Durante 5 horas fez-se 0 refluxo de uma solução de 0,30
-cloro-5-hidroximetil-imidazol em 16 ml de etanol e 8 ml de grames de 1-Z (3’-certometoxi-fcifenil-4-il)metil _7-2-butil-4163 dróxido de sódio aquoso a 10 >
Depois de arrefecer, filtrou»
-se a mistura reaccional e eliminou-se o dissolvente in vacuo.
Γissolveu-se o resíduo em água e acidificou-se a solução para uk pH 3,5, utilizando acido clorídrico. Recolheu-se o precipi aquoso, para se obter 0,24 g de 1-7 (3'-carboxi-bifenil-4-il) metil _/-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-iffiidazol (P.F. 1δθ-181°6);
DESO-d^): J” tí,z6 (g, 1H); ó,04
1H)í 7,36 (f2M2, 4H)5 5,30 (s,
1,64 (quint., 2H); 1,34 (sex., (cl, 1Η); 7,77
3H).
Preparação de 1-7(31-carbometoxi-bifenil-4-il)me t il 7-2-butil-4- cioro-5-fíietoximetil- imida zol
Durante 20 horas fez-se o refluxo de uma solução de
5,00 g de 1-/Γ (3,-carbometoxi-bifenil-4-il)metil 7-2-butll-4
-cloro-5-hidroxi-ffietil-imidazol e 1,0 ml de ácido sulfúrico con saturada de bicarbonato de sódio. Extraíu-se fases orgânicas ;lf®to cie sódio anidro, filtraram-se e concentraram-se in vacuo etilo/oenzeno a 0-20 ;í originou 5,35 g de 1-7 (3’-carbometoxiz 5 (d de t, 1H);
1,68 (quint.,
2H); 1,34 (sext., 2H)
Os intermediários seguintes
169 2, 4H); 5,20 (s, 2H); 4,31
2,59 (t, 2IÍ);
utilizando o procedimento atrás descrito
n-butilo
Cl ni k/jll «j / 3 <S- V.TT
COcCH
óleo a - ΒΚΠ (200 KHz, CDCl^) £ 7,82 (d, lfí, J=/Hz); 7,5θ (t, 1H, J=7Hz); 7,38 (t, 1H, J=7Hz); 7,3θ (d, IB, J=7Hz); 7,26 (d, 2H, J=10Hz);
7,00 (d, 2E, J=10nz); 5,14 (s, 2H); 4,32 (s,
2H); 3,63 (s, 3M)5 3,28 (s, JH); 2,60 (t, 2H,
J=7Hz); 1,70 (t de t, 2H, <j~7f7Rz)i 1,3^ (t de 9? 2H, J=7,7Hz); 0,89 (t, 3H, J=7Hz).
b -RMN (200 MHz), CDGl^) 8 7,88 (d de d, IR); 7,63 (t de d, 1H); 7,51 (t de d, 1H); 7,41 (d de d, 1H); 7,17 (AJi., 4H); 5,20 (s, 2H); 4,30 (s, 2H); 3,27 (s, JH); 2,59 (t,
2H); 1,67 (quint., 2H); 1,35 (sext.
7,84
7,04
3,61 ni. -?T —nr.l.
lfí);
2H);
1,68 (quint., (t, (s,
7,29
3,05 •,
CDC1J 8 (m, 3H);
(s, 3H);
(d, 1H) (d, 2H)
7,53 (t, (s,
5,22
1H), 2,59
2H); 1,33 (sext., 2H); 1,14 (d,
0,83 (t, 3H).
Preparação de 1-Z (j ’ -carboxi-bifenil-4-il)-metil y-2 - but il -4- cio ro-5 -metoxiset il- irnid azol
-i 11—nr -tr - —ττ·-·ιτ----í«rwe·
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 85,
Parte E, prepararam-se 3,35 g do composto em epígrafe a partir de 5,35 g de 1-zf (3,-carboffietoxi)bifenil-4-il)metil _7-2-butil-4-clo ro-5-metoximet il-imid azol;
PMN (200 MEz,
7,55 (t, 1H);
3,-=-7 (s, 3R);
cr.ci,)<í 8,33 (s, ri); 8,11 (d, 1H); 7,80 (d, 7,34 (A2M2, 4fí); 5,21 (s, 2H); 4,32 (s, 2H);
2,63 (t, 2H); l,6ci (quint., 2H); 1,34
(sext., 2H); 0,86 (t, 3H).
Exemplo 87 rrepa ração de 1-Z (31 -carboxi-bifenil-4-il)eietil _7-butil4-cloro-5-acetoximetil-imidaz ol iZi
0,10 g de 1-/-(31 -carboxi-bifenil-4-il)metil _7-2-butil-4-cloro
-5-hidroximetil-imidazol, 5 mg de Ν,Ν-dimetilamino-piridina,
0,10 ml de anidrido acético e 0,14 ml de trietilamina em 8 ml de tetrahidrofurano. Verteu-se a mistura reaccional em água e adicienou-se hidróxido de sódio aquoso diluído até que o pH da solu ção ficou dentro do intervalo entre 8 e 9· Depois acidificou-se a solução para um pH 3,5 utilizando ácido clorídrico aquoso a e extraíu-se com acetato de etilo
Lavaram-se as fases oruir-a solução salina, secaram-se sobre sulfato de sócio anidro e concentraram-se. A cromatografia em .eolu originou 0,065 g de l-/“ (3'-carboxi-bifenil-4-il)metil _7-2-buΛ til-4-cloro-5-acetoxi2ietil-imidazol; P. F. 172-173 0;
RMN (200 MHz, DKSO-d^): £ 8,17 (s, 1H); 7,93 (t,
2I-I); 7,61 (t,.
(s, 2H); 4,>9 Cs, 2H)
1,53 (quint., 2H); 1
Preparação de l-£ □'-trirnetilTacetoxi-metoxi-carbonil-ci fenil-4-il)meti.l,7- 2-lxtil-A-claro'-54iiíiroxi-metil -imidazol
A uma solução cie 1,25 & de 1-/31 -carboxi-bifenil-4-il)met11_7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol em 10 ml de dimetilf ormamida, a 25°C, adicionou-se 0,17 g de metóxido de sódio =, decorridos 5 minutos, adicionou-se 0,45 g de trinetilacetato O de clnrometilo. Agitou-se a mistura a 25'C'durante 4 dias.
Eliminou-se o dissolvente in vacuo e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a solução com água e com uma solução salina, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. A cromatografia em coluna sobre gel de sílica, originou 1,38 g do produto sob a forma de um sólido vidrado.
RMN (200 MHz, CDCl^W 7,87 (d, IH); 7,54 (t, IH) ; 7,43 (t,lH); 7,29 (d, IH); 7,11 4H); 5,72 (s, 2H) ; 5,24 (s, 2H) ; 4,51 (s, 2H); 2,61 (t, 2H); 2,06 (s largo, IH); 1,68 (quint., 2H, 1,56 (sext., 2H); 1,17 (s, 9H); 0,88 (t, 3H).
Exemplo 89
PARTE A : Preparação do ácido 4'-metil-bifenil-2-carboxílico
Misturou-se 4’-metil-bifenil-2-carboxilato de metilo (10,0 g; 44,2 mmole; 1 eq), KOH 0,5 N em metanol (265,5 ml, 133 mmole, 3 eq) θ água (50 ml) e fez-se o refluxo numa atmosfera de N£. Decorridas 5 horas, eliminou-se 0 dissolvente in vacuo e adicionou-se água(200 ml) e acetato de etilo (200 ml). Adicionou -se a camada aquosa com ácido clorídrico concentrado para se obter um pH de 3 e separam-se as camadas. Extraíu-se a fase aquosa com acetato de etilo (2 x 200 ml), recolheram-se as camadas orgânicas, secou-se (MgSO^) e eliminou-se 0 dissolvente in vacuo, pa ra se obter 8,71 g de um sólido branco;
Ρ. P. 140-145°C. RMN (200 MHz, DMSO-dç)/ 7,72 (d, lH,J=7Hz);
7,56 (t, IH, J=7Hz); 7,45 (d, 1H, J=?Hz); 7,40 (t, IH, J=7Hz); ; 7,25 (s, 4H); 2,36 (s, 3H).
Análise:C H
Cale, para C1A2°2; 79,235,70
79,225,47
Encontrado:
Ε
Misturou—se acido 4’ -metil-bifenil-2-c?rboxílico
S,71 Sj r..mole , 1 eq) e cloreto de tionilo (30,0 ml.; 411 mmo le ; 10 eq) e fez-se o refluxo durante 2 horas. Eliminou-se o excesso de cloreto de tionilo in vacuo e extraíu-se o resíduo com. tolueno. Eliminou-se o tolueno por evaporação rotativa e repetiu-se este procedimento de evaporação do tolueno para ga rantir a eliminação de todo 0 cloreto d© tionilo. Depois adi c-ionou-se lentamcnte 0 cloreto ácido bruto ao NH^OH concentrado
O rior a 15^6. Apos 15 minutos de adicionou-se água (100 ml) e precipitaram -produtos sólidos.
Recolheram-se estes sobr-e P^0c num dissecador durante a noite, para se obter 7,43 g >
de um sólido branco; P. F. 126,0^-123,5°C.
Ph!’ (200 i z,
LMS0-d6) S 7,65-7,14 (ik,
10E);
Análise:
79,59
0,63
Encontrado:
79,-9
6,52.
kistumu-se a amida anterior (7,45 mmole ; 1 eq) ? cloreto de tionilo (25,7 ml; 553 mmole’ , 10 fluxo durante 3 horas. Eliminou-se 0 cloreto zando o procedimento anteriormente descrito.
de tionilo utiliLavou-se 0 re-síduo com uih pouco de hexa.no 0 qual solubilizou duto, mas eliminou-se as impurezas e originou
7,69-7,32
2,39 (s,
Analise f;
u;
C14jillN ; ò7,91
5,74 α o, 44 r % Q ,uu seio de eter 4,7 g da produto; P.
CDC13): í 7,82-7,37 (m, 3H) j 4,50 (s, 2H) j:
Gale plj.HpQ-oáT:
61,79
3,70
Encont rado;
62,15 □ kft
J Γ/
4,98
Fez-se ? alciuilecão de 4'-bromoíaetil-£-cisno-bifenil (4,6 g) sobre 2-n-butil-4-cloro-5-(hidroximet 11)-imidazol, pelo procedimento descrito no Exemplo 1, farte A. 0 processamento
Ί 7C
o,9o / X k “, 0 } J=/hz);
C H N
69,56. 5,84 11,06
69Λ5 5,39 10,79
Preparação de 2-n-butil-4-cloro-5-hidroxinsetil-1-Z (21-(ΙΗ-tet razol-5“il )bif enil-4-il)5’etil _7-imidazol
c.
Purificou-se o produto por crematografia intermitente com
Ui a-istura ob£er 5,60 g de um sólido cls.ro.
rec^istslisacão no o
seio de
L·’
100 ml de aceólido que do produto sob a forma de ur.
C’X’, ou mais 1,23 claro;
rrefccer, o licor-mãe origi g do produto, sob a forma de ua sólido amarelo • β «
(s,2H); 5,24 (s largo,
176 alise:
t, 2H, <i~7, /Hz);
Cl
62,48 c^lc. oara •^.-.-,Ηί-.-.ΟΙίίζϋ:
Ctd Ό
Resultados encontrados para os
5,48
8,38 sólidos se d.is sol
Fssultados encontrados para os sólidos obtidos a partir do li2 repa ração
Converteu-se 2-n-butil-4-cloro-5~hidroximetil-l-/*(.2'-cia ção foi de 5 horas. Lavou-se o produto sólido bruto para eliminar sgcou-sg o sólido branco pulverulento sob vácuo intenso, para se
Eu (200
Lrlz
5,47 (S (t de ,94 (t ~n
X··}
J=7Hz)
Encontrado:
397,1105.
PARTE B: Preparação de 2-n-butil-4-cloro-l-/(2'-ciano-bifenil-4-il)metil J7-5~(metoximetil)-imidazol
Misturou-se cloreto de 2-n-butil-4-cloro-5-clorometil-l-Γ(2' -ciano-bifenil-4-il)metily-imidazol (5,00 g; 11,5 mmole;
eq), metóxido de sódio (1,37 g; 25,3 mmole; 2,2 eq) e metanol (100 ml) e agitou-se durante três dias. Eliminou-se 0 dissolvente in vacuo e adicionou-se acetato de etilo (200 ml) e água. Separaram-se as camadas e extraíu-se a camada aquosa com acetato de etilo (2 x 200 ml). Secaram-se as camadas orgânicas (MgSO^), eliminou-se0 dissolvente in vacuo e fez-se a cromatografia inter mitente do resíduo sobre gel de sílica com hexano/acetato de eti lo 1:1, para se obter 4,06 g de um óleo amarelo claro puro.
RMN (200 mHz, CDCl^):cí 7,82-7,43 (m,6); 7,10 (d, 2H, J=7Hz); 5,23 (s, 2H); 4,32 (s, 2H); 3,30 (s, 3H); 2,60 (t, 2H, J=7Hz); 1,70 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,38 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,89 (t,3H, J=7Hz).
Análise:
C H Cl
Cale, para C^H^CIK^O: 68,11 6,54
9,58
Encontrado:
68,70 -6,11 9,51 massa calc.
393,1607.
Encontrado:
393,1616.
PAR5JE C: Preparação de 2-n-butil-4-cloro-5-metoximetil-l-/’( 2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil)-4-metil ,7-imidazol
Misturou-se 2-n-butil-4-cloro-l-/“(2'-ciano-bifenil-4-il)metily~5-(metoximetil)imidazol (3,94 g; 10 mmole; 1 eq), azida de sódio (1,95 gj 30 mmole; 3 equivalentes) e cloreto de amónia
128 (1,60 g; 30 mmole; 3 eq) e agitou-se em DMF (150 ml) num frasco de fundo redondo ligado a um condensador de refluxo, numa atmosfera de N^· Depois utilizou-se um banho de óleo com con trolo de temperatura para aquecer a reacção a 100°C durante 2 dias após 0 que se elevou a temperatura para 120°C, durante 6 dias. Arrefeceu-se a mistura reaccional e adicionaram-se mais 3 equivalentes de cloreto de amónio e de azida de sódio. Aqueceu-se novamente a mistura reaccional a 120°C durante mais 5 dias. Arrefeceu-se a mistura reaccional, filtraram-se os sólidos inorgânicos e eliminou-se o dissolvente do filtrado in vacuo. Adicionou-se ao resíduo,água (200 ml) e acetato de etilo (200 ml) e separaram-se as camadas. Extraíu-se a camada aquosa com aceta to de etilo (2 x 200 ml). Recolheram-se as camadas orgânicas, se. caram-se (MgSO^e eliminou-se 0 dissolvente in vacuo, para se obter um óleo amarelo escuro. A cromatografia intermitente em acetato de etilo a 100%, originou 3,54- g de um produto vidrado branco. >
RMN (200 MHz, CDCl5):cí 7,83 (d, IH, J=7Hz); 7,59 (t, IH, J=?Hz) ;
) 7,50 (t, IH, J=7Hz); '7,39 (d, IH, J=7Hz); 7,03 (d, 2H, J=8Hz);
6,73 (d, 2H, J=8Hz); 5,08 (s, 2H); 4,12 (s, 2H); 3,18 (s, 3H); 2,32 (t, 2H, J= 7Hz); 1,52 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,28 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,83 (1, 3H, J=7Hz).
Massa:
Cale, para Ο^Η^ΟΙΚθΟ: 436,1178
Encontrado: 436,1750.
ATENÇÃO ί Embora a reacção anterior tivesse sido rotineira nas nossas mãos, pode ser potencialmente explosiva! Os cristais sublimados e recolhidos no condensador de refluxo durante a rea_ç ção não foram analisados mas po-
tsncialmente pode tratar-se de azida de amónia.
Também. é possível que tenha sido produzido acido hidrazóico, o qual e sensível so choque durante a reacção e o processamento. Devem tomar-se as máximas precauções i
Exemplo 91
Preparação de 2-butil-4(5)”hidrQxi-metil-5(4)-nitro
-iiridazol
A uma solução de 5,75 g úe 2-butil-4(5)-hidroximetil-imidazol (preparada conforme descrito na Patente de invenção americana N-' 4.355.040) em 200 ml de metanol aquoso a 25°C,aclicicnou-se·. ácido clorídrico concentrado até se obter para a solução um pH de
3. Depois eliminou-se 0 dissolvente in vacuo e diss^lveu-se o re síduo em 100 ml de clorofórmio. A esta solução, a 2?Ο0, adicionou-se, gota a gota, 15,0 ml de cloreto de tionilo e fez-se o refluxo da mistura durante 1 hora. Depois de se arrefecer, eliminou-se 0 dissolvente e o excesso de cloreto de tionilo in vacuo, pare se obter um óleo amarelo viscoso.
A uma solução de 20 ml ce acido sulfúrico concentrado © de 10 ml cie ácido nítrico concentrado
O
-10”C, adicionou-se uma preparada, em 10 ml de ácido sulfúrico concentrado. Aqueceu-se a mistura resultante num ba durante duas horas
Depois de arrefecer, verteu-se reacção sobre gelo e água e extraíu-se a emulsão resultante com clorofórmio
As fases orgânicas combinadas lavaram-se com água e com uma solução
-1 Λ salina, secaram-se sobre sulfato cl® só13θ dio anidro,filtraram-se e concentrou-se ín vacuo. Depois dissol veu-se o resíduo em 100 ml de propanol/água 1:12. Seguidamente fez-se o τ-esíduo da solução durante 16 horas. Finalmente, depois de se arrefecer, concentrou-se a solução in vacuo. A crometogrefia de colune («luição: metanol/clorofórmio) originou 2 ,64 g cie 2-butil-4<5)-hidroximetil-5(4)-nitro-imidazol.
RKE (200 MHz, DkSO-d^): (Γ 12,92 (s largo 1H); 5,8'0 (t largo , 1E);
4,82 (d, 2’1); 2,6j (t, 2H); 1,61 (quin., 2H); 1,25 (sext. ,/2H);
Este composto preparou-se de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 35, Parte C. A partir de 2,64 g de 2-butil-4(5)-hidroxiwietil-5(4)-nitro-iud.cazol e de 5,55 á de 4'-bromometil-bifsnil-2-c?rboxilato de terc .-urtilo obtiveram-se 2,05 g
(s largo,1H); 2,67 (t, 2Ή); 1,7o (quint., 2H); 1,37 (sext., 2H);
J.,27 (s, 9H); 0,90 (t, 3H).
PARTE C : Preparaçao de 1-Z (2’-carboxi-bifenil-4-il)-metil J
- c. -but il - 5-hid rox imet il-4-nit ro - im id a z ol
Durante 1 hora agitou-se a 25°G uma solução de 1,98 g de 1-Z (21-terc.-outoxi-carbonil-bifenil-4-il)metil_7-2-butil-5-4-nit ro- iiíiid a z o 1, ml de ácido trifluoroacético
-hidroximetil
utilizando uma solução de hidróxido de sódio a
181 so de , q depois binadas com uma solução salina, secaram-se sobre sulfato de megné sio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo
A cromatografi? em coluna (eluição: metanol/clorofórmio), originou 1,49 g do
1-Z”(2'-carboxi-bifenil-4-il)metil y-2-butil-5-hidroximetil-4204-205,5°C
RK1T (200 (t>
1H)
7,32
3H) (d, <S,
2H)
4,83
2H) ; 2,54 (t,
2E); 1,50 (quin., 2H); 1,24 (sext (t,
3H).
Preparação de l-Z (2'-terc.-butoxi-ca.rbonil-bifeniladicionou-se, gota a gota, 1,15 t-butanol. Adicionou-se a terc.-butoxi-carbonil-bifenil-4-il)iretil y-2-butil-5“hidroxi
-metil-4-iodo-iniidgzol’ e 1,15 ml de cloreto de 2-metoxi-etoximetilo. Agitou-se a solução, resultante a 25°G, durante 16 horas, liluiu-se.a mistura com éter distílico«lavou-secon água conuna solução salina, secou-se s^bre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e con centrou-se. A cromatografia em coluna originou 2,61 g õ.e l-/'(2’~
-1 e rc.-butoxi-c a rbon il-bifenil-4-il)met il_7- 2-but il
-(2
ΐίΐ51οχι-5ΐοχϊ“ηΘ1οχ1ι;ΐΘΪ11)”·ίΐίάεζο1.
» >
(qui
0,CJ
31)
( <í J Ό í. .í · ; m 1 3 ): ò 7, 73 (d, Hi); 7,43 (m, 2H); ?,28 (. Ui·
O , 9 Ό ) 0 , 2H); r χ A ( c , 2 2); h·, 05 ( £, 2’1) ; 4,45 (s. a :H);
(m, 2'1); 3,57 (m, 2Ή) ; 3,37 (s, 3E); 2,58 (t, 24); 1 4*7 •, w
nt., í); 1,3^ (s ext., 2H); 1,26 (s, $H); 0,87 (t, 38 1).
j Preparação de 1-Z (2 ’
-1 qrc.-butoxi-c arbonil—bifeadicionou-se, gota a gota, 3,oO ml de broAgitou-se a mistura resultante a 25% clu filtícu-se através ds ura funil com ura meio castanha escura de reagente cio trifluoroir.etil-cédmio.
solução anterior e 20 ml de triarnica hexametil-fosfórica, ? 0°C, χ· ?
adicionou-se 2,10 g de brometo
Ί© cobre (1) σ<
Oro, filtrou-se e concentrou
Λ cromatografia em coluna de etilo/hexano/ originou 2,30 g de l-/^2’-terc.183
-metoximetil)-4-trifluorometil-imidazol.
RMN (200 MHz, CDCl^): £ 7,79 (d, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,28 (m,3H); 7,00 (d, 2H); 5,28 (s, 2Ξ); 4,71 (s, 2H) ; 4,58 (s, 2H); 3,66 (m, 2H); 3,54 (m, 2H); 3,38 (s, 3H); 2,62 (t, 2H); 1,70 (quint.,
2H); 1,36 (sext., 2H); 1,27 (s, 9H); 0,88 (t, 3H).
PARTE G: Preparação de l-/™(2'- carboxi-bifenil-4-il)-metilJ7-2-butil-5-hidroximetil-4-trifluorometil-imidazol
Durante 18 horas agitou-se, a 25°0, uma solução de 2,30 g de 1-/ (2’-terc.-butoxi-carbonil-bifenil-4-il)metil«7-2-butil-5-(2-metoxi-etoxi-metoximetil)-5-trifluorometil-imidazol em 200 ml de ácido tetrafluoro-hórico 1,5 M aquoso/acetonitrilo e depois verteu-se a mistura em água. Ajustou-se a solução aquosa resultante para um pH de 3 utilizando uma solução saturada de bicarbonato de sódio e depois extraíu-se com clorofórmio. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com uma solução salina, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. A cromatografia em coluna (eluição: metanol/clorofórmio) originou 1,38 g de l-/~ (2z-carboxi-blfenil-4-il)nietil _7-2-butil-5-hidroximetil-4-trifluorometil-imidazol (P. F. 198 - 199,5°C). RMN (200 MHz, DMSO-άθ):J 7,75 (d, ,1H); 7,54 (t, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,32 (m, 3H); 7,10 (d, 2H); 5,36 (s, 2H); 4,51 (s, 2H ) ;
2,56 (t, 2H); 1,56 (quint., 2H); 1,30 (sext., 2H); 0,83 (t, 2H).
^empl°_93
PARTE A: Preparação de 4-azidometil-2'-metoxi-carbonil-bifenilo
A uma solução agitada de 4-bromometil-2’-metoxi-carbonil-bifenilo (150 g; 0,49 mole) em DMF seca (500 ml), adicio184 nou-se NaN^ (80 g; 1,23 mole; 2,5 eq)·
Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noi. te (aproximadamente 18 horas), filtrou-se e repartiu-se o filtra do entre acetato de etilo e (500 ml de cada). Lavou-se a fase orgânica duas vezes mais com H^O, uma vez com uma solução aquo sa saturada de NaCl e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro antes de se filtrar e concentrar, para se obter 111,3 g (85 %) de um óleo amarelo, utilizado no passo seguinte sem posterior purifi cação.
RMN (CDCl^, TMS,á) 7,9-7,1 (m, 8H);’4,35 (s, 2H); 3,55 (s, 3H) IV Vmáx 2487 cm1.
PARTE B: Preparação de cloridrato de 4-aminometil-2'-metoxi-carbonil-bifenilo
Dissolveu-se 0 composto de azido preparado anteriormente, em 1 litro de metanol. Dividiu-se a solução em três volumes iguais que se colocaram em garrafas de Parr de 5θθ ml. Adicionou-se a cada garrafa 6,7 g de paládio em carvão a 5 % (Atenção: Pirofórico! fazer a adição numa atmosfera de N^). Agitaram-se as garrafas num aparelho de hidrogenação de Parr a uma pressão de 40-50 psi de (27,5 * - 3^-,5 x 1θ^ Pascal) durante 4-5 ho ras (também é aceitável prosseguir durante a noite ). Filtrou-se a mistura por sucção através de uma almofada de Celite e concentrou-se 0 filtrado para se obter um resíduo amarelo viscoso (88 g). Dissolveu-se este resíduo em EtOAc (5OO ml) θ adicionou-se-lhe, com agitação, uma solução de EtOAc saturada com HC1 anidro (100-150 ml) até se completar a precipitação. Filtrou-se por sucção o cloridrato de amina que se produziu, lavou-se com EtOAc e com hexano e secou-se no vácuo, para se obter 48,5 g
(rendimento global de 40 / a partir do brometo) de um sólido branco. 2. F. 204-203° .
RMN (CDCl,, CC-jOD: ΪΜ3) I 7,9-7,25 (m, 8H) : 4,2 (s, 2H): 4,1-3,8 rlargo, jH; desvios em U.0); 3,6 (s, 3H).
EM/B calc. par? C7 ςΗΊ rN0,. (base livre); M/Z 241,1103;
Encontrado: M/Z: 241,1045.
p r·’ fZ-Fl j /*·;
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 4'-?Einocentos nos Exemplos 85-92 ou segundo procedimentos anteriormente
n-butilo n-butilo
.. z r“· :.Λ ·; >7
166,5- 169,ú
'94 n-Dutilo
GhL- OGfí-,
J
Tabela ó (Continuação)
Oxemolo CC
rs b6 'TiWííWW ?7 Rá P.F. CC)
n-butilo cl
CH.-0CH(CIL·.),
3
100 n-butilo Br CH^OH
101 n-butilo F CH20H
102 n-butilo I CH^OH d
175-178
165 (dec.)
I
205 (dec.) <» a
105 n-butilo
0»
Tabel? 6 (Continuação)
Exemplo ”3
106 n-butilo Cl
GH-OH
107 etilo Cl CH.OH
108 n-propilo 01 CHn0Ií c-
109 n-pentilo Cl CH^OH
111 n-butilo
Λ F. (°C)
135-136
153-156
198-200 (sólido amorfo)
112 n-butilo
Exemplo ?72
113
114
115
116
117 na
Cl
CHO
CHoG0Ji d CZ
n-propilo
222 n-butilo n-butilo n-butilo n-butilo (sólido amorfo)0 (pó bimcojc ci
116“ 120 • · · }
(bontinuaqão)
butllo
191
7,54 (d de t, 1H); 7Λ3 (d de t, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,16 (ABm, 4H); 6,76 (s, 1E) ;
5,24 (s, 2H); 4,34 (s, 2H); 2,50 (t, 2H);
1,4'9 (quint, 2H); 1,25 (sext, 2H); 0,80 (t, 3H).
r. Tv-ft-rn (200 MHz. D1HS0- d<):<T 7,70 (d, 1H), 0
7 r cr (t, Ih), 7,42 (t, 1E), 7,28 U, 3H),
7,10 (d, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,34 (s, 2H),
2,49 (t, 2h), 1,49 (líi, 2H), 1,18 (ífi, 4H),
0,79 (t, 3H).
c -BMD (200 MHz, CF Cl, 3 AD.ODh ςΓ 7,82-6,93 (m, 8H)
5,21 (s, cíli); *+Λ7 (s, 2h); 2,55 (t, J=7,5H^? 2H) ;
1,70 -1,59 (m, 2H); 0,92 (t, 4=7,5 H^, 3H).
d -Οι-.?. V200 x-jíiZ · CDG- ) □ 9,65 (s, Ui); ,
7,95 -6,96 (m, ÓH) ; 5,51 (S, 2H); 2,59 (t, J=7,5 Hz,
251); 1,70-1,63 > (m, 2ii); 0,92 (t, J=7,5 Hz, 3R).
e -BME (200 MHz, CDG1, ): <T 7,76 (d , 1H, J-7Hz) j, .
7,57 (t, 1H, J =7Hz) ; 7,49 (t, 1H, J=7Hz);7,40
(d,lH, J=7Hz);.W (d,21, J=8Efe); 6,81 (d,2H,J=8Hz) ; 5,03 (s, 2H) ;
4,28 (s, 25); 2,46 (t, 2Ή, ó=7Hz); 1,4? (t de t, 211, J=7,7Ha); 1,17 (t de q, 2H, J=7,7Hz);
0,73 (1, 3:1, <J=7Hz).
Exemplo 125 do l-Z*(2’-carboxi-biferJil-4-il)metil y-2-butil-4-cloro-imidaz nl-5-c arboxsId e íd 0
Durante 5 dias agitou-se, a 25°G, urna mistura cie 1,46
gramas de 1-/” (2’-carboxi-bifenil-4-il)metil,/-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol e de 7,30 g de diôxido de manganês activado em 40 ml de tetrahidrofurano. Filtrou-se a mistura através de Celite e concentrou-se o filtrado in vacuo. A cromatografia em coluna de gel de sílica (eluição de metanol/clo rofórmio 2 a 10 %) seguida de recristalização no seio de acetato de etilo, originou 0,71 grama de 1-/*(2'-carboxi-bifenil-4il)metil_7-2-butil-4-cloro-imidazol-5-carboxaldeído (P. F. 154-158°C (decomposição)).
EMH (200 MHz, DMSO-dg): / 12,85 (s largo, 1H) 9,77 (s, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,50 (t, 1H); 7,40 (d^ 1H); 7,26 (A2B2,4H); 5,67 (s, 2H); 2,70 (t, 2H); 1,56 (quint., 2H); 1,28 (sext., 2H); 0,83 (t, 3H).
Exemplo 126
Preparação de 1-/*(2-carboxi-bifenil-4-il)-metil_/-2-butil-4-cloro-imidazol-5-carboxilato de metilo _______A uma mistura de 1,45 g de 1-/” (2'-carboxi-bifenil-4-il)metil ,/-2-butil-4-cloro-imidazol-5-carboxaldeído e 0,91 g de cianeto de sódio em 20 ml de metanol a 25°0, adicionou-se 0,32 ml de ácido acético seguindo-se a adição de 7,25 g de dióxido de manganês. Agitou-se a mistura resultante durante 40 horas a 25°C. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite e diluiu-se 0 filtrado com água. Ajustou-se a solução aquosa para um pH 3, utilizando ácido clorídrico e extraíu-se com cloreto de metileno. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas, com uma solução salina, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. 0 produto bruto recristalizou
122.
no seio de éter dietílico, para se obter 0,90 g de 1-Z (2-carboxi-bifenil-4-il)metil_/-2-butil-4-cloro-imidazol-5-carboxilato de metilo (P.F. 154 - 155°C).
RI® (200 MHz, HS0-d):<í 12,75 (s largo, 1H); 7,75 (d, 1H);
7,58 (t, 1H); 7,46 (t, 1H); 7,54 (m, 5H); 7,07 (d, 2H); 5,65 (s, 2H); 5,78 (s, 3H); 2,67 (t, 2H); 1,56 (quint., 2H) ; 1,29 (sext., 2H); 0,85 (t, 5H).
Exemplo 127
I
Preparação de 1-/^((21-carboxi“bifenil)-4-il)metil _7-2-bu til-4-cloro-imidazol-5-carboxamida
Fez-se borbulhar amónia anidra em 40 ml de P-propanol até o solvente ficar saturado. A esta solução, a 25°0, adicionou-se 0,49 g de cianeto de sódio em pó e depois 0,80 g de l-/~(2’-carboxi-bifenil-4-il)-metil_7-2-butil-4-cloro-imidazol-5-carboxaldeído e, finalmente, 5,48 gramas de dióxido de manganês. Agitou-se esta mistura a 25°0, durante 65 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite e concentrou-se o filtrado in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em água e ajustou-se a solução aquosa para um pH 3 utilizando ácido clorídrico e depois extraiu -se com cloreto de metileno. Lavaram-se as faseá orgânicas combinadas, com uma solução salina, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. A cromatografia em coluna de gel de sílica (eluição: i-propanol/clorofórmio, 0 - 10 %), origi. nou 0,22 g de 1-/” (2,-car’boxi-’bifenil-4-il)metil_/-2-butil-4-clo ro-imidazol~5-carboxamida, sob a forma de um sólido branco.(P.F. 200-202 °C.)
RMN (200 MHz, DMSO-dg): 12,74 (s largo, 1H); 7,71 (d,
•FTE L : preparação de 1-7 (2' -carbometoxi-bifenil-4-il)-metil J7-2-butil-4-cloro-imidazol-5-cerboxalâeído
Durante 40 horas agitou-se a 25°C uma mistura de 2,06 g cie 1-7 (2' -ca.rbometoxi-bifenil-4-il)metil y-2-butil-4-cloro-5
-hidroxiiretil-imidazol e 3?θ8 g de dióxido de manganês activa do em 20 ml de cloreto do metileno. Filtrou-se δ mistura reac cional através de Celite e concentrou-se o filtrado in vacuo.
£ cromatografia em coluna (eluição: acetato de etilo/benzeno),
-butil-4-eloro-imidazol-5-carboxaldeíâo.
ΡΚΪ (200 RHz, CDCI-JícÍ 9,76 (s, IH) ; 7,83 (d de d, lfí) ; 7,52 ό (t de d, IH); 7,40 (t de d, IH); 7,31 (d de d, IH); 7,17
PlrTg b : preparação de 1-7 (2—carbometoxi-bifenil-4-il)íi.etil y-i-íl-bromobutilj^-cloro-imidazol-t-c^rboxsl cleído
-4-il)-metil 7-2-butil-4-cloro-imidazol-5-carboxaldeído e 0,49 de N-broúÍO-succinimida em 40 ml de COL,. Filtrou-se a mistura
4* reaccional e concentrou-se o filtrado in vacuo. £ cromatogra-
- *' fia cn: coluna (eluição: acetato ôg etilo/benzeno), originou
3,54 g de l-£ (2’-carbometnxi-bifenil-4-11) _7-2-(l-bromobutil)-4-clo ro- im icl azol-5-c? rboxald. e íd o.
X-’T (200 T.Ez, CDClJíá 9,8? (s, 1H);
7,86 (d, 1H); 7,54 (t, 1I-I); 7,46 (t, 1H); 7,30 Cm, JH);
7,11 (d, 27): 5,16 (d, 1H) ; 5,32 (g, 1H); 4,79 (t, 11); 3,65 (s, 3H); 2,32 (m, 2H); 1,34 (sext., 2H);
0,63 (t, 3'·).
ÉAFTS C : Preparação de 1-/' (2,~c?r'bomGtoxi-bifenil-4-il)fiiotil_7·
-2-(l-trans-butenil)-4-cloro-iniidazol-5-carboxaldeíclo
Durante 18 horas agitou-se, a 25°C, uma solução de 0,54 g de 1-/ (21 -carbometoxi-bifenil-4-il)metil /-2-(l-broiwbutil)-4de tetrahidrofurano.
biluíu-se a mistura reaccional rídrico diluído ccm á e com filtrou-se e concentrou-se in vacuo. k eromatografia en. coluna (eluição:-acetato de etilo/benzeno) õri ginou 0,26 g de 1-/^(21-carbometoxi-bifenil-4-il)cetil ,7-2-(1-trans-but enil )-4-cloro-imidazol-5-carboxaldeído
EN
1H);
7,40 (t, crxix: /9,75 (S, o
1H); 7,33-7,07 (ffi,
7,51 (t, \π ,62 (s,
3,62 (s, 3H); 2,30 (quint., 2H); 1,09 (t, 3H)
Preparação de l-Z/X-carbometoxi-bif enil-4-11) me t il J7-2-(1-tra ns-butenil)-4-clo ro- 5-hidroximetil
-imidazol
196 /
/
A uma solução de 0,26 g de l-/“f(2'-carbometoxi-bifenil)-4-il)metil C-2-(l-t;rans-’but;en.íl)-4-Gloro-imidazol-5-cai’boxaldeído em 10 ml de metanol, a 0°C, adicionou-se 0,24 g de boro-hidreto de sódio em pequenas porções, durante 0,5 horas. Agitou-se a mistura durante mais 0,5 horas a 0°C e depois verteu-se sobre uma solução de hidróxido de sódio a 10 % em água. Extraíu-se a mistura resultante com acetato.de etilo e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com uma solução salina.
Secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia em coluna (eluição: acetato de etiló/benzeno), originou 0,25 g de 1-/^21-carbometoxi-bifenil-4-il)metilC-2-(l-trans-butenil)-4-cloro-5-hidroximetil-imi dazol.
RMN (200MHz, CDCl^): X 7,84 (d, IH); 7,55 (t, IH); 7,40 (t, IH);
7,29 (m, 3H); 7,08 (d, 2H); 6,86 (d de t, IH); 6,17 (d, IH);
5,3θ (s, 2H); 4,54 (s largo, 2H); 3,63 (s, 3H); 2,23 (quint., 2H); 1,04 (t, 3H).
PARTE E: Preparação de l-/~(2*-carboxi-bifenil-4-il)-metilJ-2-(1-trans-butenil)-4-clor o-5-hidroxi-me til-imidazol
Preparou-se este composto de acordo com o procedimento des. crito no Exemplo 85>Parte Ε. A.partir de 0,23 g de (2’-carbomet oxi-bifenil-4-il)metilJ-2-(1-trans-butenil)-4-cloro-5-hidroxi-metil-ímidazol, obtiveram-se 0,16 g de 1-Z” (24carboxi-1óifenil-4-il)metil_7-2-(l-trans-butenil)-4~cloro-5-hidroxi-metil-imidazol (P. F. 198,5-199,5°0).
RMN (200 MHz, DMSO-άθ):X 7,71 (d, IH); 7,56 (t, IH); 7,44 (t, IH);
7,32 (m, 3H); 7,11 (d, 2H); 6,62 (d de t, IH); 6,39 (d, IH); 5,38 (s, 2Ξ); 5,33 (s largo, IH); 4,35 (s largo, 2H) 2,18 (quint., 2H) ; 0,99 (t, 3H).
197
Exemplo 129
Preparação de 1-Z (2’-ca.rboxi-fcifenil-4TÍl)metil 7-2-(1-trans-buten il)-4-cio ro-is idazol-5-carbox?ld e íd o il)metil 7-2-(1-trans-butenil)-4-clo-ro-5-hidroximetil-imidazol e de 2,53 g de dióxido de manganês, obtiveram-so 0,24 g de 1-Z(2'
-c? r’coxi-tifenil-4-il)metil 7· 2-(1-trans-butenil)-4-cloro-imida (d, ?ol(s,
Ç-carbozal Lá eido (r.
(30 x^hz, DMS0-dó):
11); 7,72 (d, IE);
- (m, 3H); 7,15 (d,
1); 5,71 (s, 2H);
Os coii βpostos da
s 7 í t Z, ✓ Z \ b ?
(s, largo ,1H); y,70 >3 utilizando os procedimentos descritos nos
Exemplos 125-129 nu de acordo com os procedimentos descritos anteriormente
Ta-
Tabela 7
Ijl n-butilo
CF
GHO n-butilo vl <110
133
GHO
• · ·
Tabela 7 (Continuação
Exemplo
VO
134 n-butilo
135 n-butilo
I30 Cli^oH-GH
137 CHAHAHA
Rz ^8
Cl o OOHCH
0
Cl COIUCA), 3 *
Cl CH,. OH
d
- CF-, CH- OH
3 c.
CHO
CE 2 OH
Cl
CHO
G0,.H
C0,.H
CO. H
N=IÍ (sólido)*”
140
200
-WN (200 MHz, DMSO-dg.): : <í 12,76 (s largo
IH); 9,67 (s, IH); 7,93 (s, IH); 7,71 (d,
IH); 7,55 (t, IH); 7,4-3 (t, IH); 7,30 (m,
3H); 7,06 (d, 2H); 5,63 (s, 2H); 2,67 (t,
2H); 2,57 (quint., 2H); 2,27 (sext., 2H);
(t, 3H).
b -MRN (200 MHZ, DMSO-άθ): / 12,75 (s largo,
IH); 8,10 (quart. largo, IH); 7,72 (d, IH); 5,57 | (t, IH); 7,45 (t, IH); 7,32 (m, 3H); 7,10 (d, 2H);
5,51 (s,2H); 2,75 (d, 3H); 2,58 (t, 2H); 1,52 (quint., 2H); 1,27 (sext., 2H); 0,81 (t, 3H).
c -RMN (200 MHz,· DMSO-άθ): £ 12,77 (s largo,
IH); 7,73 (d, IH); 7,57 (t, O; 7,45 (t,IH);
7,33 (m, 3H); 7,09 (d, 2H); 5,20 (s largo,2H);
2,83 Cs, 3H); 2,73 (t, 2H); 2,66 (s, 3H);
' 1,63 (quint., 2H); 1,36 (sext., 2H); 0,89 (t,3H).
Exemplo 141
PARTE A: Preparação de 1-/ 2'(amino-bifenil-4-il)-metil J7-2-butil-4-cloro-5-metoximetil-imidazol
Durante cinco horas fez-se o refluxo de uma solução de
4,40 g de l-£ (2'-nitro-bifenil-4-il)metil_7-2-butil-4-cloro-5-metoximetil-imidazol, 2,10 g de ferro em pó, 4,25 ml de áci do acético glacial e 200 ml de metanol. Depois de arrefecer, eliminou-se o dissolvente in vacuo e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Eliminaram-se os sais de ferro precipitados, por filtração através de CeliteΆ e lavou-se a solução resultante com água e com uma solução salina. Secou-se sobre sulfato
se.
P’ 77 ( 4. )} ’ Π f? f f Ί 1 · 2 Z 5 ·,.·. \j JL .>) * á > 7Λ3 ('%
0
□ , ' -J (ffl, ^---); 5,19 ! r* 2χΐ); 4,33
3 ί Ê, 3H)j 2,59 (t, 2H); 1,67
J_ y (se: X L · j £1! ) 2 0,37 (t, 311).
... [ D'p ? b : Prepara ção de l-Z/21
-tifenil-4- il)metll 7-
η ί:
sietil 7-2-butil-4-cloro-5-metoxi-metil-imidazol e 1,07 ml de trietilamina em 3θ 21I <3e cloreto de metileno, a -7b C, adicio nou-se, gota a gota, 2,95 ml de anidrido trifluorometano sulfd
Lavarair se as fases orgânicas con salina, secou-se sobre sul feto de sódio anidro, filtrou-se e c^ncentrou-se. cromatogra zeuo 20-5*0 Λ) originou 0,30 g de 1-Z(2'-trifluorometano-sulfo5
202
RMN (200 MHz, CBCl^). 7,60 (d, 1H); 7,44-7,27 (m, 5H); 7,07 (d, 2H); 5,20 (s, 2H); 4,29 (s, 2H); 5,27 (s, 5H); 2,57 (t, 2H); 1,65 (quint., 2H); 1,55 (sext., 2H) ; 0,88 (t, 5H).
Os Exemplos 142 a 147 prepararam-se ou podem preparar-se pelos procedimentos descritos no Exemplo 141 utilizando o material de partida apropriado.
Tabela 8
ALO.
Exemplo P
*'S Γ < 0 12 j3
142 n-butilo H CHOCEL 2 p
143 n- h exilo Cl CHo0CHz 2 2
144 n-butilo Cl CH20H
145 i* 'CH,.GH^CH.CH,.- d e. C. d Cl CH..0H d
146 EC i.íXELChL GHxEL - Cl OH. OH d
147 CH-.0<CCH-CHo- 3 d d Cl GPL· OH d.
EESO.-CF
Λ F. (°G)
171-172 • ·
204 /
χ._
Exemplo 148
PARTE A : Preparação do cloreto- de 2-butil-l-/ (2' -carbometoxibifenil-4-il)metil7-4-cloro-5-(clorometil)-imidazol
Preparou-se o cloreto de 2-butil-l-7(2’-carbometoxi-bifenil-4-il)metil7-4-cloro-5-(clorometil)-imidazol a partir de 2-butil-l-Z (2'-carbometoxi-bifenil-4-il)-metil7“4-cloro-5-(hi droximetil)imidazol,utilizando o procedimento do exemplo 1, Parte B ; P. F. 156,0-161,0°C.
RMN (200 MHz, CDCl^): cf 7,90 (d, 1H, 7Hz) ; 7,56 (t, 1H, J=7Hz); 7,45 (t, 1H, J=7Hz); 7,45-7,26 (m, 5H); 7,12 (d, 2H, J=8Hz);
5,47 (s, 2H); 4,48 (s, 2H) ; 5,70 (s, 5H); 5,14 (t, 2H, J=7Hz); 1,80 (t de t, 2H, J=7,7 Hz); 1,44 (t de q, 2H, 1=7,7 Hz); 0,92 (t, 5H, J=7Hz).
Análise: C H N
Cale, para C^H^Cl^O^HCl: 59,05 5,59 5,99
Encontrado: 58,80 5,48 5,69
Massa: Cale, para ^25^24^^2^2^2: 450,1215
Encontrado: 45O, 1215 .
PARTE B: Preparação de 5~azidometil-2-n-butil-l-7 (2'-carbometoxi-bifenil-4-il)metil7-4-cloro-imidazol
·. ....... .......— I .... ...............‘ ··>“ — ..............
Misturou-se cloreto de 2-butil-l-7(24carbometoxi-bifenil-4-il)-metil7“4~cloro-5-(clorometil)imidazol (5,51 g; 7,67 mmole;
eq), azida de sódio (1,5° g; 25,0 mmole; 5 eq) e-DMSO (100 ml) e' agitou-se durante a noite. Depois adicionou-se água (500 ml) e extraíu-se a camada aquosa com acetato de etilo (5 x 5OO ml).
Secaram-se as camadas orgânicas (MgSO^) e concentraram-se para se obter 5,48 g de produto sob a forma de um óleo.
RA (200 RHz, CDC13): 8 7,35 (d, 1H, J=7Hz); 7,54 (t, 1H,
J=7Mj 7Λ-3 (t, 1H, J=7Hz); 7,28 (d, 2H, J=8Hz); 7,00 (d, 22, J=8Hz)H 5,20 (s, 2H); 4,23 (s, 2H); 3,67 (s, 3H)j
2,63 (t, 2H, J=7Hz); 1,73 (t de t, 2H, J=7Hz)
1,39 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,91 (t, 3H, J=7Hz) ;
Cale, para 0,.nHO),ClNP0^
Encontrado:
438,1697.
438,1669.
Preparação de 5-cffiinoiTietil-2-butil-l-zf (2'-carbo metoxi-bifenil-4-il)rúetil _7-4-cloro-iiriidazol.
Hidrogenou-se 5“85’ido-metil-2-butil-l-Z‘ (2’-carbometoxi-bifenil-4-il)c.etil _7-4-cloro-imidazol (3,48 g) à pressão cle 1 atmosfera, em metanol (100 ml) sobre paládio em carvão a ; (0,5 g). Recorrida uma hora filtrou-se a mistura através
A Celite e eliminou-se 0 dissolvente in vácuo, para se obter 0 produto (2,80 g) sob a forma de um óleo.
RU; (200 Az, CLC1-,): cT 7,84 (d,lH,j = 7Hz) ? 7,52 (t, 1H d=7Hz); 7,40 (t, 1H, j=7Hz); 7,30 (d, 1H, J=?Hz);
7,26 (d., 2H, J=8Hz); 7,02 (d, A, J=8Hz); 5,2? (s, 21-1); 3,/4 (s, 2H); 3,65 (s, 3H); 2,60 (t, 2H, J=7A);
1,67 (t cie t, 2Ή, J=7,7Hz)j 1,38 (t de q, 2Ή, J=7,7_Hz);
0,36 (t, 32, J=7Hz)·
Cale, para Ο,.-,χΐ,/C1.T-,O< · (LASO) ·> 63,91 ^3 e J?>
Encont rado: 63, '78
6,48 9,32
6,30 9,14 » 4 ♦
PARTE D s Preparaçao de 5-aminometil-2-butil-l-Z'(2’-carboxi
20ό
-cifenil-4-il)metil 7-4-c1oro-imid a z ol
I-.lsturou-se 5~aminoínetil-2-butil-l-Z“(2' -carbometoxi-bifenil-4-il)hietil ,7-4-cloro-imidazol (1,64 g; 3,93 mmole ; 1 eq) ; nOH 0,5 N em metanol (11,96 ..ml; 5,9θ mmole ; 1,5 oq) , água (1,0 ml) o metanol (20 rrl) e fez-se o refluxo numa atmosfera de T'2 durante a noite, Depois levou-se a solução à neutralidade com IIG1 Ιΐϊ c eliminaram-se os dissolventes in vacuo. Extraíu-se o resíduo com LO e filtraram-® os sais. Depois eli minou-so a DO in vacuo. para se obter 1,66 g de um produto vidrado.
ÃLN (200 Oz, DKSO-dó): 8 7,50 (d, .111, J=?Hz);
7,40-7,18 U, 5H); 6,92 (d, 2H, J=8Hz); 6,50 (bm, 3II); 5,26 (s, 2H); 3,60 (s, 2H) ; 2,55 (t, 2H, J=7Hz) ;
1,5-1 (t de t, 2H, 0=7?7Hzr); 1,2/ (t ue q, 2H, J=7,7Hz);
0,31 (t, 3H, J=/Hz).
Preparação de 2-butil-l-/(2
-ca rboxi-bifenil-4-il)metil _7-4-cloro-5-(otoxicarbonilaminometil)-imidazol
Preparou-se ^-butil-l-Z“ (2'-carboxi-bifon’il-4-il)metil y-4-cloro-5-(etnxica.rbnnila.minometil)imidazol a partir de 5-aminometil-2-n-butil-l-Z (2*-c?rboxi-bifenil-4-il)metil 7-4-cloro-imidazol, utilizando cloroformato de etilo e o’ procedi mento de Schotten-baumann descrito no Exemplo 209, Parte 5: P. F. 144,0-147,0°C.
RIA) (200 AHz, OSO-d^):/ 12,/4 (s, 1H) ; 7,73 (d, 1H J=7Hz) j 7,63-7,27 U, 5H); /,03 (d, 2H, J=10IIz);
5,27 (s, 2H); 4,60 (largo, 2H, J=7Hz); 3,90 (q, 2H, J=/Hz);
3,34 (s, 2H); 2,4? (t, 2H, J=7Hz); 1,43 (t de t, 2Π, J=7,7Hz);
1,24 (t de q, 2H, j=7,7Hz); 1,06 (t, 3H, J=?ílz); 0,78 (t, 33, J=/Hz).
Análise:
C TT
Calc. para C^H^gGlXO^. (HX).- ),33: 63,17 6,06 8,83
Encontrsdo: 63,30 6,35 8,44
Os exemplos 14'9-150 da Tabela 9 prepararas iTSe ou podem
preparar-se utilizando o clorofornato apropriado, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 148. Partes D e E (a ordem respectiva pode ser alterada por um especialista na matéria) isto é, começando com o aminoáster da parte C, fazendo-o reagir com clorofórniáto em condições de tipo Schotten-Baumann, seguindo -se a. hidrólise do ester se necessário.
Tabela 9
Exemplo
TE k ; 16 Zz
149 n-outilo Cl
150 n-Dutilo Cl
151 n-butilo Cl
152 n-butilo Cl
153 n-butilo Cl
154 n-butilo Cl
Ί ΚΠ n-propilo Cl
CH-CH.CH.
x 0
CH«- ( Cm ) i~.
CH CH. GELGEL <Z £ e. J l-adamantilo
P. B« (°C)
198,0-200,0
151,0-155,0
115,5-117,0
135,5-138,0
I23,0-125,0
170,0-172,0
CE-,
156 n-butilo Cl
CH-.
202,0-204,5
157 n-butilo Cl
158 n-^ropilo Cl
159 n-propilo
• · ·
Os Exemplos 160-164 ca Tabela 10 prepararam-se ou podem preparar-se a partir cie ^-n-butil-l-^í^' -earbometoxi-bifenil-4-il)mstil _7-5-cloro-4-(hidroximetll)-iâíidazol, utilizando o procedimento do Exemplo 14o.
Ts.oela 10
:emplo ~‘_6 R r. K, (l 0)
160 n-tutilo Cl CH., COOH 200-íí05
161 n-butilo Cl CH.-CIL· GOOH
162 n-butilo Cl C3.CIL.GH., COOH 166,5-169,5
163 n-butilo Cl CH.CHL CH GEL COOH £ £ £ 3
164 n-butilo Cl C3(CH-) COOH 0
Exemplo 165
-o-*·? r- : ? repara de 2-it-butil-l-£(2’-carbometoxi-bifenil- J
-4-ilx' etil J7-4-cloro-5-(l-naftilamino-carbonila.mlno-
<i.etil)i ridazUL
Listurou-s e ^-amlnomstil-i-fcutil-l-Z’ (^’-carbometoxi-bi
fenil-4-il)±etil J^-4-cloro-imidazol (1,00 g;
; 1 eq) c s.6i durante 3 dias.
eliminou-se dissolvente in vácuo e purificou-se o resíduo por c·? etilo 1:1, para se
CPC1.):
z>
',13 U, ; 6,97 (g, (S, (s, (s,
1E)
- t-, /
/ (s ei , ÓO ( t
4h) d = /ílí ) .
Λ *>~Π ν
1’ili.' j. 11;
f rc ração tilaiidnn-carbonilaffiinoffietiDimicÍ&zol, de acordo com o processo cie hidrólise descrito no Exemplo 148, Parte D. 0 processamento originou 3-30 mg de um sólido cristalino branco ?. F. 169-175°. BHT (200 MHz, (S, ]Ή), (s,
S);
C ΊΤ
É-J.1 2 (t de t, 2Ή, J-7,7Hz); 1,21 (t de q,
2E,
J=/Hz}
-nálise:
Cale
5,6o
9,70 encontrado:
9,70
Os Exemplos 166-172 da
1'8bela 11 prepararem-se ou pbdem preparar-se utilizando procedimento descrito no
isocianato apropriado, de acordo coe c
Exemplo I65.
?;â 3 R Fí13 / 0 — * ι·ι·»18ΠΙί»π·ΟΤ3ί«ντΤ·^1»ΜιΐΓίΚΕ···η<ΙΙΙ»
166 n-Lu 61 CH-, a CO.-H d 137-193
16? n-Bu 01 CH,CH-, 3 CO.H d
163 n-Bu Cl CHz-CH^CH. d d j CC H
169 n-Bu Cl pu C Π / Π r q & c. έ 3 CO.H ú.
170 n-Eu Cl ch(cb ). 3 =- CC H
171 n-Bu Cl h xzk CO,-E d. 163-166
- -pr^r
172 n-Eu Cl 1- ada mantilo x // X /
TT 1'1
212 / / (
Exemplo 175
Preparação de 2-n-butil-4-cloro-5-metoximetil-l-Z* (2'~ ((tetrazol-5-il)aminocarbonil)bifenil-4-il)-metil _7-imi dazol
Inicialmente converteu-se 2-n-butil-l-/* (2'-carboxi-bifenil-4-il)metil J-4-cloro-5(metoximetil)-imidazol (1,0 gjno correspondente cloreto ácido e depois acoplou-se a 5-amino-tetrazol, de acordo com o procedimento do Exemplo 78, Parte C, para se obter 0,87 g de um sólido vidrado amarelo. A cromatografia ir. termitente em 100 % de acetato de etilo sobre gel de sílica, origi. nou 77,1 mg de um sólido branco; P.E. 169-173°C.
RMN (200 MHz, CDCl^, DMSO-άθ): o r 12,0 (s largo, IH); 7,75-7,50 (m, 6H); 7,00 (d, 2H, J=7Hz); 5,18 (s, 2H);
4,25 (s, 2H); 2,55 (t, 2H, J=7Hz); 1,63 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,31 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,84 (t, 3H, J=7Iiz).
Análise:
0H
Cale, para C^H^CIN^. (H^O)^: 55,875,86
Encontrado: 5θ,016,01
Exemplo 174
PARTE A : Preparação de 2-n-butil-4-cloro-l-Z~(2'-(hidroximetil) bifenil-4-il)metil .7-5-(metoximetil)-imidazol
Dissolveu-se 2-n-butil-l-2T(2'-carbometoxi-bifenil-4~ -il)-metil J7'-4-cloro-5-(metoximetil)-imidazol (5,82 g; 13 mmo-
1·? ; 1 eq; em ZSF (50 sl) e adicionou-se-lhe, lentaments, uni de hid eq) acordo coe Fieser a Fies e r
Yoltl nn c* lJr- c.
584 (procedimento de
T.
HZ “?
/
3,23 (s, 3H) ; 2,6ϋ (t / ' kv fl
Q,
9,86 (t , JH, -J= 7Hz).
^nalise
69,42
6,37 : Preparação de 2-n-tutil-4-cloro-l-/ (2’-(ci?no-B)e til) -bifenil-4-il)metil _7-5-(metoximetil)-imidazol
Converteu-se 2-n-butil-4-cloro-l-Z(21-(hidroximetil)msto fl.Q cisno-metilo em epígrafe, de acordo com o p^ocedimen
to d escrito no Exemplo 1,
5,20 g de um óleo castanho
fica ✓V — , e ao. χΐί·. J - N (200 FHz, CL·
f i (m, 3H) j 7,·-’ο (d, 2H,
Ί £. λ Ο , (s, 2H) 5 3,30 (s, 3H)
o qual processamento originou W=7,7'-Iz); 1,37 (t de q, 2H, 1=7,7Hz); 0,90 (t, 3H, J=7Hz)
214
Cale.
para C^.H^zGlKGO:
íncontrado;
407,1/64
407,1773.
ut 11-4- cl o ro-5-me tox imet il PAF1'3 C : Preparaçao de 2-n-o
-1-Z (2'*-((tetrazol-5-il)metil)bifenil-4-íL)metil JConverteu-ss- 2-n-butil-4-c-10ro-1-Z(2' -(ciεnometil)-bi fenil-4-il)metil J^-CmetoximetilAimidazol (5,20 g) no tetrazol anterior, em dois dias, utilizando o procedimento do Exoi pio $0, Parte processamento e a cromatografia intermitente sobre gel de sílica eluindo com um sistema de dissolvente variável desde hexano/acetato de etilo 1:1 ate acetato de etilo/isopropenal 1:1 originou 3,13 è do um sólido . 149,0-152,5° .
amarslo claro;
} (200 MHz,
> , Λ-·~ v s, c- Λ); 4,30 (s, 2H); 4,24 (s, 2H); 3,27 (s,
ιπ) · 2,57 (t, 2H, J=7H); 1 ,56 (t de t, -.RH, J=7y7Hz);
1,28 (t o e Q, 2H, J=7,7Hz) ; 0,77 (t, 3H, J=7Hz).
nálise:
Cl
Cale
63,97
6,03
7,86
Encontrado:
03,79
6,04
Exemplo 175
Preparação do sal de 2-n-butil-l-Z(2'-(cartoxiihetil)-bifenil-4-il)metil J^-cloro-^-Chidroximetil )-ijnidazol-diciclohexilamina
Eisturou-sc, em conjunto, k-n-butil-4-cloro-l-</' (2'(2,60 g) c uma mistura 1:1 de HCl aquoso concentrado e de ácido ?cético glacial (50 ml) e depois
CP
Ή^ΟΗ concentrado e extraíu-se esta mistura aquosa com acetato c'e etilo (3 x 200 ml). Combinaram-se as camadas orgânicas, secou-se (MgSO^) e eliminou-se o dissolvente in vacuo para se obter um óleo. A cromatografia intermitente em acetato de etilo/hexano 60:40 ιύ
Dissolveu-se este produto em acetona e adicionou-se diciclohexilamina (1 eq). Precipitou-uma goma quo se dissolveu novamente com mais acetona (total de 75 ml) aqueceu5,20 (s, 'assa:
Encontrado;
412,1554
412,1544.
Exemplo 1/6
PABxE A : Preparaçao de 2-n-butil-4-cloro-l-Z“(2'-(hidrazido) isturou-se 2-n-butil-l-Z' (2’-carbometoxi-bifenil-4dias, após o que se reaccional, durante mais 1 dia. Adicionou-se novamente mais hidrazin o refluxo da mistura reaccional·, duran dia. A reacção de.senvolveu-se fazendo primeiro da hidrazina e do ext ra c*v τ çeo cio resíduo com acetato de etilo (200 ml) e a lavagem com égua (3 x 100 ml). Secou-se (kgSO^) a camada orgãaica e eliminou-se o dissolvente in vacuo para se obter 1,37 g, de' um sólido vidrado branco.
W : .'0
d. t L'.‘ X 4 / “· <0·,
4,27
3H, J=7H
Análise:
(GDC.
t, (s,
;1., 200 MHz.) / 7,67-7,31 ( rn, 4H); 7,40 (d, 2H, J
23, J=9Iiz); 7,56 (s la rgo, 1H); 5,17 (s, 2H);
2H); 3,85 Cs, 3H); 2,57 (t , 2H, J=7H?); 1,70
2H, J=/,73z); 1,34 (t de q, 2H), J=7,7HZ): 0,86 (
>). C li H
Cale, para: 0,ηΗ^„01Νι, 0,.: ^7 4- c. 64,70 6,37 13,12
Encontrado: 64,4? 6,35 12,85
i=9Hz) ;
t, « · · if *4
XBTE orido tríflico (0,42 ml; 2,5 rmole,. 1,5eq) ancloreto de metileno (2n£L) a 0 uma solução agitada a -78 C de 2-n-butil-4“Cloro-l-/“(2’“(hidra7 .'
-L. J
ΘΚ
Ί Yl£j fínp^id i JU etilo (3x100 ml)
Λ org?
ncetato ); 5Α3
2,53 (t, <r γΤ «í.a.1 J
1,27 (t de q.
) <í 7,32-7,15 ( /· τ Γ Ί □
(s, 2H); 4,25 (S, 2H); 3,17 (s
1,69 (t
2H
Ρ:
τρη . , en> ?
AT? <_a,
3Η,
J=7Hz)
Ospectro de massa com átomos * ’ r* rr <** *^ ι-, -r-.b --* cl
559,15
559,12
Exeij
218
Exemplo 177
PARTE A : Preparação de 4*-metil-bifenil-2-carboxaldeído
Dissolveu-se 4*-metil-difenil-2-carboxilato de metilo (20,00 g; 88 mmole' ; 1 eq) em tolueno seco (250 ml) e arrefeceu-se até -78°C. Depois adicionou-se, gota a gota, lentamente, hi dreto de di-isobutil-alumínio (1,0 M em tolueno; 220,0 »1; 220 mmole.; 2,2 eq), durante 25 minutos conservando-se a temperatura inferior a -70°C. Quando se completou a adição, agitou-se a mistura a -78°C, durante 15 minutos e depois adicionou-se metanol (10 ml) cuidadosamente. Quando cessou a libertação de gás, verteu-se a mistura numa solução de sal de Rochelle (100 ml de uma solução saturada mais 600 ml de água). Agitou-se a mistura sté que se obteve uma solução extraivei. Separaram-se as camadas e extraíu-se a camada aquosa com éter (2 x 200 ml). Combinaram-se as camadas orgânicas, secaram-se (MgSO^) e eliminou-se o dissolvente in vacuo para se obter 16,7 g ‘de um óleo amarelo claro„ RMN (200 MHz, CDCl^): X 7,56-7,16 (m, 8H); 4,59 (s, 2H)j 2,40 (s, 3H); 1,74 (s, 1H). Posteriormente oxidou-se este óleo (16,7 g; 84 mmole ; 1 eq) por dissolução em cloreto de metileno (100 ml) e agitou-se com dióxido de manganês (7,34 g (84 mmole ;
eq). Depois de se agitar durante 1 dia à temperatura ambiente, adicionou-se mais dióxido de manganês (14,68 g; 168 mmole';
eq). No dia seguinte adicionaram-se mais 14,68 g de dióxido de manganês. Após outro dia dia de agitação, filtrou-se a mistura reaccional através de Celite® e evaporou-se 0 filtrado para se obter um óleo. Fez-se a cromatografia do óleo em hexano/ace
219 tato de etilo 9:1 sobre gel de sílica, para se obter 13,4 g de um óleo opaco amarelo claro. A oxidação anterior também se pode conseguir utilizando clorocromato de piridínio.
RMN (CDCly 200 MHz): 9,98 (s, 1H); 8,01 (d, 1H, J=7Hz); 7,64 (t, 1H, J=7Hz); 7,53-7,38 (m, 2H); 7,28-7,17 (m, 4h) ;
2,43 («, 3H).
Massa
Cale, para C^H^O: 196,0888.
Encontrai©: 196,0881.
PARTE B : Prepararão ie 4’-metil-2-(2-nitro-eten-l-il)-bifenilo
Mlsturou-se 4'-metil-bifenil-2-carboxáldeído (13,21 g;
67,3 mmole ; 1,0 eq), nítrometano (4,74 ml; 87,5 mmole' ; 1,3 eq), acetato de amónio (2,07 g; 26,0 mmole ; 0,4 eq) e ácido acético glacial (30 ml) e fez-se o refluxo durante dois dias, ao fim dos quais se adicionou mais nitrometano (4,74 ml) e acetato de amónia (2,07 g) e fez-se o refluxo da mistura reaccional durante mais 5 horas. Verteu-se a mistura reaccional em água gelada (300 ml) e extraíu-se com acetato de etilo (300 ml). Lavou-se a camada ie acetato de etilo com água (3 x 200 ml), secou-se (MgSO^) a camada orgânica, eliminou-se o dissolvente in vacuo e fez-se a cromatografia do resíduo em hexano/tolueno 1:1, para se obter 11,22 g de um óleo amarelo claro que cristalizou, Recristalizou-se o produto no seio de metilciclohexano, para se obter 8,47 g de cristais amarelos; P. F. 64,0-65,0°C.
RMN (200 MHz, CDCl^); 8 8,04 (d, 1H, J=13Hz); 7,69 (d, 1H, J= =9Hz), 7,59-737 (», 4h); 7,50 (d, 1H, J=13Hz); 7,27 (d, 2H, J=7Hz); 7,19 (cL, 2H, J=7Hz); 2,41 (s, 3H).
Análise:
220
C H N
Cale, para C^H^NOg: 75,30 5,48 5,85
Encontrado: 75,32 5,56 5,58
PARTE C : Preparaçao de 4’-metil-2-(l,2,3-triazol-4-il)-bifenil
Misturou-se 4’-metil-2-(2-nitroeten-l-il)-bifenilo (6,53 5j 27,5 amole ; 1 eq), azida de sódio (5,40 g; 82,3 nmole ; 3 eq) e dimetilsulfóxido (quantidade mínima para dissolver tudo) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4,5 horas. Depois adicionou-se acetato de etilo (500 ml) e lavou-se a fase orgânica com água (3 * 400 ml). Secou-se (MgSO^) a camada org^ nica e eliminou-se o dissolvente in vacuo. para se obter 6,54 g de um sólido vidrado alaranjado. A cromatografia em hexano/ace tato de etilo 75:25, originou 2,87 g de um sólido vidrado amarelo. RMN (200 MHz, CDCl^cí 7,83 (», IH); 7,51-7,32 (n, 3H) J
7,18 (d, 2H, J=8Hz); 7,13 «, 2H, J=8Hz); 7,03 (s, IH); 2,38 (s, 3H), Massa:
Cale, para : 235,1110
Encont rado: 2j. 5,1111.
PARTE D : Preparação de 4,-metil-2-(N-(trifenil-metil)-l,2,3-t riazol-4-il)-bifenilo
Misturou-se 4-metil-2-(l,2,3-triazol-4-il)-bifenilo (2,61 g; 11 mmole ; 1,0 eq), trietilamina (1,6 ml; 12 mmole- ; 1 eq), brometo de tritilo (3,38 g; 12 mmole/; 1 eq) e cloreto de meti221 leno (30 ml) e agitou-se a O°C e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Decorrida 1 hora adicionou-se acetato de etilo (200 ml) e lavou-se a fase orgânica com água (3 x 200 ml). Secou-se (MgSO^a camada orgânica e eliminou-se o dissolvente in vacuo para se obter 5,15 g do um sólido amarelo. Este produ to recristalizou no seio ‘metilciclohexano, para se obter 3,26 g de cristais branco sujo; D. F. 181,0-182,5°0.
RMN (200 MHz, 7,05-5,89 (m, CDCl^): 8,18 (d, IH, J=7Hz); 7,50-7,16 (m, 12H); 10Hz); 6,47 (s, IH); 2,54 (s, 3H).
Análise:
C H N
Cale. para C^H^N^: 85,50 5,70 8,80
Encontrado: 86,60 5,80 8,94
PARTE E: Preparação de 2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetil-l-/”((2' -(N-trifenilmetil)-1,2,3-triazol-4-il)-bife nil-4-il)metilJ7-imidazol
Fez-se a bromação de 4’-metil-2-(N-(trifenilmetil)-l,2,3-triazol-4-il)-bifenilo (3,14 g, 6,57 mmole; na posição benzílica, de acordo com 0 procedimento do exemplo 85, Parte B, utilizando peróxido de benzoilo em vez de AIBN como iniciador de ra dical. A filtração de succinimida e a evaporação originaram 4,45 g de um óleo bruto que se utilizou assim mesmo.
RMN (200 MHz, CDCl^): ò CH^Br, 4,41. Eez-se a alquilação deste brometo (4,33 g, aproximadamente 7,8 mmole; 1 eq) sobre 2-n-butil -4-cloro-5-(hidroximetil)-imidazol, de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 1, Parte A. A cromatografia intermitente com hexano/acetato de etilo 75·*25 sobre gel de sílica, originou um só.
222 lido amarelo (0,67 g) que recristalizou no seio de tetracloreto de carbono, para se obter 447 mg de cristais brancos;
P. F. 173,0 - 176,5°C.
RMN (CDC1 , 200 MHz):/ 8,03 (d, 1H, J=9Hz); 7,51-7,14 (m, 14H) ; 6,98 (m, 6H); 6,86 (d, 2H, J=9Hz); 6,63 (s, 1H); 5,15 (s, 2H); 4,33 (s, 2H); 2,53 (t, 2H, J=7Hz); 1,15 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,32 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,87 (t, 3R, J=7Hz).
Massa
Cale, para Ο^Η^θΟΙΝ^Ο: 663,2765
Encontrado: 663,2762
PARTE F : Preparação de 2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetil-l-Zt<2’-1,2,3 -triazol-4-il)bifenil-4-il)metil 7-imidazol
Misturou-se 2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetil-l-Z*(2f-(N-(trifenil-metil)triazol-4-il)bifenil-4-il)metil_7-imidazol (408 mg; 0,6 mmole; 1 eq), 1,4-dioxano (5 ml), água (1 ml) e HC1 4,0 N em dioxano (0,46 ml; 1,8 mmole; 3 oq) e agitou-se, à temperatura ambiente. Decorridas duas horas adicionou-se água (200 ml) e extraíu-se a camada aquosa com acetato de etilo (3 x x 200 ml). Secaram-se (MgSO^) as camadas orgânicas e eliminou-se o dissolvente in vacuo para se obter 260 mg de um sólido vidrado branco sujo. A cromatografia do produto em 100 % de acetato de eti lo sobre gel de sílica originou 140 mg de um sólido vidrado branco. RMN (200 MHz, CDCl^): / 7,82 (m,
1H); 7,50-7,25 (m, 3H); 7,17 (d, 2H, J=9Hz); 6,98 (d, 2H, J=9Hz); 6,95 (s, 1H); 5,23 (s, 2H); 4,52 (s, 2H);
223 ___
2,58 (t, 2H, J=7Hz); 1,63 (t de t, 2Ξ, J=7,7Hz);
1,30 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,82 (t, 3H, J=7Hz).
Massa:
Cale, para C^H^CIN^O: 421,1669
Encontrado: 421,1670
Exemplos 178 e 179
PARTE A: Preparação de 3-(4-metilfenil)-3-oxo-2-(alil)-propanoato de etilo
Adicionou-se 3-(4-metilfenil)-3-oxo-propanoato de etilo (preparado conforme descrito por W. Wierenga e Η. I. Skulnick; J. Org. Chem; 44, pág. 310, 1979, (63,66 g; 309 mmole;1 eq) a uma solução de etóxido de sódio recentemente preparada (Na; 7,43 gj323 mmole; 1,05 eq; EtOH, 250 ml). Eliminou-se o etanol in vacuo e dissolveu-se o resíduo em DMF (250 ml). Depois adicionou-se brometo de alilo (29,3 ml; 338 mmole; 1,1 eq) seguido de iodeto de sódio (4,56 g; 304 mmole; 1 eq) e agitou-se o conteúdo durante a noite, à temperatura ambiente: Eliminou-se o DMF in vacuo, adicionou-se água (250 ml) e extraíu-se a camada aquosa com acetato de etilo (3 X 200 ml). Secaram-se (MgSO^) as camadas orgânicas e eliminou-se o dissolvente in vacuo para se obter 74,21 g de um óleo ambar.
PMN (200 MHz, CDCl^):/ 7,81 (d, 2H, J=10Hz); 7,30 (d, 2H,J=
10Hz); 5,96-5,72 (m, 1H); 5,21-5,00 (m, 2H); 4,41 (t, 1H, J=7Hz); 4,16 (q, 2H, J=7Hz); 2,78 (t, 2H, J=7Hz); 2,42 (s, 3H); 1,18 (t, 3H, J=7Hz).
Análise:
C H
Cale, para C^H^: 73,15 7,37
Encontrado: 73,10 7,38
PARTE B : Preparação de 3-carbo-etoxi-4-(4-metilfenil)-4-(ox)-butanol
Misturou-se 3-(4-met ilfenil)-3-ΟΧΟ-2-(alil)-p ropanoato de etilo (74,21 g; 301 imole ; 1,0 eq), tetróxido de ósmio t
(100 mg; catalisador), metaperiodato de sódio(141,8 g; 663 mmole; ; 2,2 eq), éter (500 ml) e água (1 litro) e agitou-se à temperatura ambiente. Decorridas 24 horas, adicionaram-se mais 110 mg de 0s0^ e decorridas outras 24 horas adicionaram-se mais 200 mg de 0s0^ em conjunto com metaperiodato de sódio (19’0g; 888 mmfi le ; 3,0 eq). Decorridos 4 dias, separaram-se as camadas e lavou-se a camada de éter com bissulfito de sódio aquoso (1 x 500 ml) seguida por uma solução salina (1 x 300 ml). Secou-se a camada de éter (MgSO^) e eliminou-se 0 solvente in vacuo, para se ob ter 64,99 S um óleo castanho escuro. Fez-se a cromatografia intermitente deste óleo em gel de sílica com hexano/acetato de eti lo 4:1, para se obter 37,5gdeum óleo âmbar.
RMN (200 MHz, CDCl^ ):19,79 (s, 1H); 7,93 (d, 21,7-9Hz) ; 7,2? (d, 21, J=9Hz); 4,87 (t, 1H, J=7Hz); 4,13 (q, 2H, J=7Hz); 3:37-3,08 (AB multipleto, 2H); 2,4o (s, 3H); 1,14 (t, 3H, J=7Hz)j.
Análise:
C H
Cale» para 0^4^16θ4* ^7,73 6,50 Encontrado: 67,53 6,54
PARTE C : Preparação de 3-carboetoxi-2-(4-metilfenil)-furano
Misturou-se 3-càrbo-epoxi-4-(4-metilfenil)-4-(oxo)-bu-
ta nol de etilo (10,00 g), anidrido trifluoroacético (50 ml) e ácido trifluoroacético (2 gotas) e agitou-se a 0°C, sobre gelo e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Decorridas 3 ho ras, adicionou-se mais anidrido trifluoroacético (50 ml) em conjunto com ácido trifluoroacético (2 gotas) à temperatura ambiente. No dia seguinte, eliminou-se o dissolvente in vacuo e repar tiu-se o resíduo entre NaOH IN (200 ml) e acetato de etilo (200 ml). Separaram-se as camadas e lavou-se a camada orgânica com NaOH IN (2 x 200 ml). Secou-se (MgSO^) a camada orgânica e eliminou-se o dissolvente in vacuo. para se obter um óleo castanho (9,95 g) para o qual se fez a cromatografia intermitente com hexano/acetato de etilo 99:1, para se obter 2,57 gramas de um soll do branco sujo; P. F. 79,O-8O,5°C.
RMN (200 MHz, CDCl^): d 7,88 (d, 2H, J=9Hz); 7,42 (d, 1H, J=2Hz); 7,26 (d, 2H, J=9Hz); 6,83 (d, 1H, J=2Hz); 4,34 (q, 2H, J=7Hz); 2,40 (s, 3H); 1,3^ (t, 3H, J=7Hz).
Análise:
CH
Cale, para C^H^O^: 73,θ36,13
Encont rado: 73,526,30
PARTE D : Preparação de 2-n-butil-l-74-(3-carboxi-furan-2-il)benzil_7-4-cloro-5-(hidroximetil)-imidazol(isómero A) e de 2-n-butil-l-/“4-(3-carboxi-furan-2-il)benzil_7-5-cloro-4-(hidroximetil)-imidazol (isómero B)
Fez-se a bromação de 3-carboetoxi-2-(4-metilfenil)-furano, alquilou-se e saponificou-se pelos procedimentos descri226
tos no Exemplo 85, Parte B, C e E.
isómero A, isómero de eluição mais rápida, cristalizou no seio de acetonitrilo; P. F. 158,5-160,0°C.
RMN (200 MHz, DMS0-d6): 12,80 (m largo, IH); 7,92 (d,
2H, J=9H); 7,82 (d, IH, J=2Hz); 7,17 (d, 2H, J=9Hz);
=2Hz); 5,30 (s, 2H), 5,30 (m, IH);
2,47 (t, 2H, J=7Hz); 1,47 (t de t,
1,24 (t de q, 2H, J=7,7Hz);
(t, 3H,J=7Hz).
0,74
Cale.
para C^H^CIN^: 61,78
Encontrado: 61,66
5,44
5,39
9,12
9,09.
isómero B recristalizou no seio de nitrometano/acetonitrilo; P. F. 118,5-120%.
RMN (200 MHz, DMSO-d^): 12,89 (m largo, IH); 7,92 (d, 2H,
J=9Hz); 7,82 (d, IH, J=2Hz); 7,13 (d, 2H, J=9Hz); 6,83 (d, IH, J-2Hz); 5,23 (s, 2H); 4,93 (m, IH), 4,29 (d, 2H, J=7Hz); 2,57 (t, 2H, J=7Hz); 1,53 (t de t, 2H, J=7,7Hz);
1,27 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,77 (t, 3H, J=7Hz).
Massa:
Cale, para C20H21C1N20^: 388,1190
Encontrado:
388,1171.
Exemplo 18o
PARTE A : Preparação de 1-Z” (2’-carbometoxi-bifenil-4-il)iietil^
-2-butil-4-cioro-5-(2-metoxi-etoximetoximetil)imidazol
227 (
A uma solução de 7,50 ml de n-butil-lítio 1,6 M/hexano em 50 ml de tetrahidrofurano, a 0°C, adicionou-se, gota a gota,
1.50 ml de t-butanol. A esta solução adicionou-se 4,52 gramas de l-Τ'(2,-carbometoxi-bifenil-4-il)-metil 7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imi£fezcl e 1,50 ml de cloreto de 2-metoxietoximetilo. Agitou-se a solução resultante a 25°C durante 16 horas. Diluiu-se a mistura com éter dietílico, lavou-se am sgua.e ccm uma solução salina, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, fil trou-se e concentrou-se. A cromatografia em coluna originou
3.50 g de 1-/(2'-carbometoxi-bifenil-4-il)metil 7-2-butil-4-cloro-5-(2-metoxietoxi-metoximetil)-imidazol.
RMN (200 MHz, CDCl^):^ 7,θ3 (d, 1H) 5 7,52 (t, 1H); 7,4° (t,
1H), 7,28 (m, 3H); 7,00 (d, 1H); 5,19 (s, 2H); 4,68 (s, 2H); 4,48 (s, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,64 (s, 3H)j 3,54 (m, 2H); 3,37 (s, 3H); 2,58 (t, 2H); 1,67 (quint., 2H); 1,34 (sext., 2H); 0,88 (t, 3H).
PARTE B í Preparação de l-Τ'(2‘-carboxi-bifenil-4-il)-metil 7-2-butil-4-cloro-5-(2-metoxietoxi-metoximet11)-imidazol
Durante 4 horas agitou-se, a 125°0, uma solução de 3,15 g de l-Z(2'-carbometoxl-bifenil-4-il)metil 7-2-butil-4-cloro-5-(2-metoxietoxi-metoximetil)-imidazol e 2,77 g de metano-tiolato de potássio em 125 ml de dimetilformamida. Depois de arrefecer, eliminou-se 0 dissolvente in vacuo e dissolveu-se o resíduo em água. A solução aquosa resultante lavou-se com éter dietílico, ajustou-se para o pH 3 utilizando ácido clorídrico a 10 % e extraíu-se com cloreto de metileno. Lavaram-se as camadas orgâ228
, nicas combinadas com uma solução salina, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. 0 produto bruto recristalizou no seio de clorobutano, para se obter 2,45 S de 1-zf (2'-carboxi-bifenil-4-il)metil 7-2-butil-4-cloro-5-(2-metoxietoxi-metoximetiD-imidazol.
RMN (200 MHz., CDCl3):<í 7,95 (d, IH); 7,57 (t, IH); 7,46 (t,lH); 7,38 (b, 3H); 7,05 (d, 2H)j 5,22 (s, 2H); 4,64 (s, 2H); 4,48 (s, 2H); 3,58 (b, 4H); 3,40 (s, 3H)j 2,54 (t, 2H)j 1,60 (quint., 2H); 1,32 (sext., 2H); 0,84 (t, 3H).
PARTE C : Preparação de I-Τ' (2'-metoxiamino-carbonil-bifenil-4-il)metil J7-2-butil-4-cloro-5-(2-metoxietoxi-metoxiaet il)-imidazol
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,24 ml de cio reto de oxalilo em 5 ml de clorofórmio a uma solução de 1 ml de dimetilformamida em 4 ml de clorofórmio a-20°C. Seguidamente agitou-se a solução a -20°C, durante 20 minutos, adicionou-se 0,28 ml de N-metilmorfolina seguida de 1,21 g de l-£ (2'-carboxi-bifenil-4-il)-metil y’-2-butil-4-cloro-5-(2-metoxietoxi-metoximetil)-imidazol. Decorridos mais 20 minutos adicionou-se à mistura, a -20°C, 0,55 ml de N-metilmorfolina e 1,35 ml de metoxilamina. Aqueceu-se a mistura reaccional lentamente até 25°C, agi tou-se a 25°C durante 4 horas e finalmente fez-se o refluxo durante 40 horas, Depois de arrefecer, diluiu-se a mistura com aee tato de etilo. Lavou-se a solução resultante com ácido clorídrico a 10 com água, com uma solução de bicarbonato de sódio a 10 % e com uma solução salina. Finalmente secou-se a solução sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se ín va229 μμμ» cuo. A cromatografia em coluna (eluição: metanol/clorofórmio) originou 0,21 g de l-Z (2’-metoxiamino-carbonil-bifenil-4-il)metil _/-2-butil-4-cio ro-5-(2-metoxietoxi-metoximet il)-imidazo1· RMN (200 MHz, CDCl^): <S 7,85 (s, 1H);
7,63 (d, 1H); 7,53-7,33 («, 5H); 7,05 (d, 2H); 5,20 . .
(s,2H); 4,67 (s, 2H); 4,47 (s, 2H); 3,63 í», $H); 3,55 (a, 2H);
3,36 (s, 3H); 2,56 (t, 2H); 1,67 (m, 2H); 1,32 (m, 2H);
0,87 (t, 3H).
PARTE D : Preparaçao de 1-/(2'-metoxiamino-carbonil-bifenil-4-il)metil y-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol
Durante 20 horas agitou-se a 25°C uma solução de 0,20 g de l-/~ (2’-iietoxiamino-carbonil-bifenil-4-il)metil _7-2-butil-4-cloro-5-(2-metoxietoxi-metoximetil)-imidazol em 60 ml de ácido tetrafluoro-bórico aquoso 1,5 M/acetonitrilo. Verteu-se a mistura reaccional numa solução diluída de bicarbonato de sódio e extraíu-se a mistura resultante com éter dietílico. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com uma solução salina, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. A cromatografia em coluna (eluição: metanol/clorofórmio) originou 0,11 g de l-/(2'-metoxiaminocarbonil-bifenil-4-il)metil_7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol.
RMN (200 MHz, ϋΓΟΙ^):^ 11,31 (s largo, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,41-7,33 (m, 5H); 7,09 (d, 2H); 5,27 (s largo, 3H); 4,32 (d, 2H); 3,44 (s, 3H)j 2,49 (t, 2H); 1,48 (quint., 2H); 1,25 (sext., 2H); 0,80 (t, 3H).
Os compostos seguintes prepararam-se de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo anterior.
RMN (200 MHz, DMSO-d^)
Exemplo 181
C0NH0CH2C6H^
11,29 (s largo, 1H),
7,48 (m, 1H), 7,33 (*, 10H), 7,09 (d, 2H),
5,27 (d, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 2,47 (t, 2H), 1,46 (quint., 2H), 1,21 (sext., 2H), 0,76 (t, 3H).
Exemplo 182
10,81 (s largo, 1H), 9,02 (s largo, 1H), 7,55-7,35 (m, 6H), 7,11 (d, 2H), 5,28 (s largo, 3H), 4,34 (d, 2H), 2,50 (t, 2H), 1,49 (quint., 2H),
1,25 (sext., 2H), 0,7θ (t, 3H).
Exemplo 183
PARTE A : Preparação de l-Z' (2’-amino-bifenil-4-il)metil .7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol
Este composto preparou-se de acordo com o procedimento deg, crito no Exemplo 141, Parte A. A partir de 3,30 gramas de l-Z (2‘-nitro-bifenil-4-il)metil J7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol,
2J1 /
1,6θ g de pó de ferro, 3,20 ml de ácido acético e 160 ml de metanol, obtiveram-se 2,05 g de 1-Z (2’-amino-bifenil-4-il)metil 7-2-butil-4-cio ro-5-hidroximet il-im idazo1.
RMN (200 MHz, CDCl^ií 7,½ (d, 2H); 7,23-7,08 (m, 4H); 6,89-6,77 (m, 2H); 5,27 (s, 2H); 4,55 (s largo, 2H)} 2,62 (t, 2H); 1,69 (quint., 2H); 1,37 (sext., 2H); 0,88 (t, JH).
PARTE B : Preparação de l-zr(2*-amino-bifenil-4-il)-metil.7-2-butil-4-cloro-5-(2-metoxietoxi-metoximetil)-iiiÍda2Dl ) ----------------------------------------------------------------------------Este composto preparou-se de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 180, Parte A. A partir de 2,03 S de l-/“ (21-amino-bifenil-4-il)-metil 7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol, 3,75 »1 de n-butil-lítio/hexano 1,6 M, 0,75 ml de t-butanol, 0,75 ml de cloreto de 2-metoxietoximetilo, e 25 ml de tetrahidrofurano, obtiveram-se 0,84 g de l-£(2'-affiino-bifenil-4-il)metil _7-2-butil-4-cloro-5-(2-metoxietoxi-metoxiiietil )-imida zol. RMN (200 MHz, CDCI^íÍ 7,42 (d, 2H); 7,19-7,03 (», 4H);
| 6,86 (m, 2H); 5,20 (s, 2H); 4,69 (m, 2H); 4,49 (m, 2H); 3,67 (m, 2H), 3,54 (m, 2H); 3,37 (s, 3H); 2,59 (t, 2H); 1,67 (quint., 2H);1,34 (sext., 2H); 0,87 (t^H).
PARTE C : Preparação de l-Τ' (2’-trifluoroacetamido-bifenil-4-il)metil _7-2-butil-4-cloro-5-(2-metoxietoxi-metoximetil)-imidazol
A uma solução de 0,84 g de 1-7 (2'-amino-bifenil-4-il)metil J7-2-butil-4-cloro-5-(2-metoxietoxi-metoximetil)-imidazol, Qj23 g de 4-dimetilaminopiridina, 1,28 ml de trietilamina e 10 ml
de tetrahidrofurano, a 25°C, adicionou-se, gota a gota, 1,30 ml de anidrido trifluoroacético. Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 4 horas e depois verteu-se em água. Ajustou-se a solução resultante para um pH 4, utilizando ácido clorídrico a 10 % e extraíu-se com éter dietílico. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água e com uma solução salina, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia em coluna proporcionou 0,96 g de
1-Z (2 ’-trifluoroacétáffiido-bifenil-4-il)metil 7-2-butil-4-cloro-5-(2-metoxietoxi-fiietoximetil)-imidazol.
RMN (200 MHz, CDCl^): <í 8,22 (d, 1H); 7,89 (s largo, 1H) j 7,44 («, 1H); 7,36-7,29 (m, 4H); 7,12 (d, 2H); 5,23 (s, 2H); 4,68 (s, 2H)5 4,49 (s, 2H); 3,65 (rn, 2H); 3,54 (m, 2H); 3,37 (s, 3H) j 2,56 (t, 2H); 1,67 (quínt., 2H); 1,34 (sext., 2H); 0,8? (t, 3H).
PARTE D : Preparação de 1-7(2'-trifluoroacetamido-bifenil-4-il)-metil 7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imi dazol
Este composto preparou-se de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 180, Parte D. A partir de 0,96 g de 1-Z (2’-trifluoroacetamido-bifenil-4-il)metil 7-2-butil-4-vloro-5-(2-m§ toxietoxi-metoximetil)-imidazol obtiveram-se 0,35 6 de l-£* (2’-trifluoroacetamido-bifenil-4-il)metil 7-2-butil-4-cloro-5-hidro ximetil-imidazol.
RMN (200 MHz,CDCl^): 8,24 (d, 1H); 7,89 (s largo, 1H); 7,46 (m, 1H); 7,32 (m, 4H); 7,15 (d, 2H); 5,30 (s, 2H); 4,55 (d, 2H); 2,60 (t, 2H); 1,67 (t largo, 1H), 1,70 (quint.,
233
2H; 1,36 (sext., 2H); 0,88 (t, 5H).
Exemplo 184
PARTE A : Preparação de ácido 2-(4-metilfenoxi)-benzóico
A uma solução de 5,95 g de jç-cresol e 7,83 g de ácido 2-cloro-benzóico em 50 ml de dimetilformamida a 25°C, adiciorv nou-se, em pequenas porções, 14,50 g de carbonato de potássio anidro. Aqueceu-se a mistura resultante até 80°C e adicionou-se 0,10 g de iodeto de cobre (I). Depois fez-se o refluxo da mistura reaccional durante 16 quente verteu-se a mistura sobre horas. Enquanto estava ainda gelo/água. Filtrou-se a suspensão resultante e ajustou-se o zando ácido clorídrico aquoso. Recolheu-se o precipitado filtração. Dissolveu-se o sólido bruto numa solução aquosa de hidróxido de sódio. Acidificou-se a solução para um pH 6,0. Utilizando ácido clorídrico, filtrou-se e depois acidificou-se para um pH 3,θ· A filtração originou 5,67 gramas de ácido -(4-metil-fenoxil)-benzóico o qual se utilizou filtrado para um pH 3,0 na utili por
2que se segue sem posterior purificação.
RMN (200 MHz, CDCl^) ·.£ 8,15 (d de d, 1H); 7,42 7,23-7,12 (m, 3H); 6,97 (d, 2H); 6,80 (d, 1H);
d, 1H);
2,37 (s, 3H).
(d de d de
PARTE B : Preparação de 2-(4-metilfenoxi)-benzoato de metilo
Durante 14 horas fez-se o refluxo de uína solução de ml de ácido
57,70 g de ácido 2-(4-metilfenoxi)-benzóico e 12,0 sulfúrico concentrado em 500 ml de metanol. Depois de arrefecer, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e adicionou-se ο resíduo a uma mistura de cloreto de metileno e de água.
Separou-se a fase orgânica, lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução salina, secou-se so bre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Des tilou-se o produto bruto num aparelho de Kugelrohr” (120-135°C/0,025 Torr (0,025 x 101325/760 Nm“2 para se obter 35,θθ g de 2-(4-metilfenox’i])-benzoato de metilo, P. F. 31-34°C. RMN (200 MHz, CDCl^):^ 7,87 (d de d, 1H); 7,39 (t de d, 1H);
7,11 (m, 3H); 6,88 (m, 3H); 3,81 (s, 3H); 2,30 (s, 3H).
PARTE C : Preparação de 2-(4-bromometil-fenoxi)benzoato de metilo
Durante 3 horas fez-se o refluxo de uma solução de 35,08 g de 2-(4-metilfenoxi)-benzoato de metilo, 25,7 £ de N-bromo-succinimida, 0,57 g de azo-bis-isobutironitrilo e 1200 ml de tetracloreto de carbono. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, filtrou-se a suspensão resultante e depois con| centrou-se in vacuo para se obter 4,51 g de 2-(4-bromometilfenoxi)-benzoato de metilo bruto o qual se utilizou numa reacção posterior sem qualquer purificação;
RMN (200 MHz, CDCl^í 7,92 (d de d, 1H); 7,45 (t de d, 1H);
7,16 (m, 3H>; 6,90 (m, 3H)5 4,49 (s, 2H); 3,33 (s, 3H).
PARTE D : Preparação de 2-butil-4-cloro-l-/A-(2-carbometoxifenoxi)benzil y-5-hidroximetil-imidazol
A uma suspensão de 7,51 g de metóxido de sódio em 100 ml de dimetilformamida a 25°C, adicionou-se uma solução de 26,50g de 2-butil-4-(5)-cloro-5(4)-hidroximetil-imidazol em 100 ml de
235
DMF. Agitou-se a mistura resultante a 25°C, durante 0,25 horas;
V
A esta mistura adicionou-se, gota, a gota, uma solução de 45,lg de 2-(4-bromoaietil-fenoxi)-benzoato de metilo em 100 ml de DMF. Finalmente, agitou-se a mistura reaccional a 40°C, durante 4 ho ras. Depois de se arrefecer até 25°C, eliminou-se o dissolvente in vacuo. Dissolveu-se o fesíduo em acetato de etilo, lavog -se esta solução com água e com uma solução salina, secou-se sq bre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. A crq matografia de coluna em gel de sílica (eluição: 10-25 % de acetato de etilo/benzeno),originou 7,80 g de 2-butil-4-cloro-l-Z*4-(2-carbometoxi-fenoxi)-benzil 7-5-hidroximetil-imidazol. RMN (200 MHz, CDC^):/ 7,92 (d, 1H); 7,^8 (t, 1H); 7,21 (t, 1H); 6,93 (m, 5H); 5,21 (s,2H); 4,48 (s,2í); 3,79 (s, 3H), 2,56 (t, 2H); 1,65 (quint., 2H); 1,3¼ (sext., 2H); 0,88 (t, 3H).
PARTE E : Preparação de 2-butil-4-cloro-l-Z'4-(2-carboxifenoxi)benzil 7-5-hidroximetil-imidazol
Durante 5 horas fez-se o refluxo de uma solução de
7,70 g de l-Z4-(2-carbometoxi-fenoxi)benzil 7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol em 250 ml de etanol e 125 ml de hidróxido de sódio aquoso a 10 Depois de arrefecer, filtrou-se a mistura reaccional e eliminou-se o dissolvente in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em água e acidificou-se a solução para um pH de 3,5 utilizando ácido clorídrico. 0 precipitado sólido recolheu-se por filtração e recristalizou' no seio de acetona, para se obter 6,52 g de 2-butil-4-cloro-l-Z'4-(2-carboxifenoxi) benzil 7”5-hidroximetil-imidazol, P. F. 178-180°C.
RMN (200 MHz, DMSO): / 7,79 (d, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,23 (t,
236
ΜΜΜ·
IH); 7,07 (d, 2H)j 6,94 (d, IH); 6,87 (d, 2H); 5,18 (s, 2H);M2 (s, 2H); 2,47 (t, 2H); 1,4'6 (quint., 2H); 1,23 (sext., 2H) ;
0,78 (t, 3H).
Prepararam-se ou podem preparar-se os compostos seguintes de acordo com os procedimentos anteriores.
Ta-
217
Tabela 12
Exemplo D
Rn a«M
185 n-butilo Cl
186 n-butilo Cl
CH20H
4-N
H
187 n-butilo Cl
188 n-pròpilo H ch2oh ch2°h
co2h
189 n-própilo Cl
CH.OH
190 Cl ch2oh
4-s
• · · ií
Tabela 12 (Continuação)
Exemplo D N°
191 n-butilo Cl CH20H
P. F. (°C)
Exemplo 192
PARTE A : Preparação de l-(4-benziloxi-benzil)-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol
A uma suspensão de 1,43 S de metóxido de sódio em 20 ml de dimetilformamida a 25°C, adicionou-se uma solução de 5,00 g de 2-butil-4(5)-cloro-5(4)-hidroximetil-imidazol em 15 ml de dl met11formamida (DMF)· Agitou-se a mistura resultante a 25°C du rante 0,25 horas e depois adiclonou-se, gota a gota, a esta mis tura uma solução de cloreto de 4-benziloxi-benzilo em 15 ml de DMF. Finalmente agitou-se a mistura reaccional a 40°C e eliminou -se o dissolvente in yacuo. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se esta solução com água e com uma solução salina. Secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e con centrou-se. A cromatografia de coluna, em gel de sílica (eluição: 10-25 % de acetato de etilo/benzeno) originou 3,27 g de l-(4-benziloxi-benzil)-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol;
P. F. 115-116°;
Í
RMN (200 MHz, CDCl^Scí 7,39 (m, 5H) j 6,94 (s, 4H); 5,15 (s,2H); 5,04' (s,2H)';. 4,4/ (s largc^; 2,56 (t, 2H); 2,07 (s largo, 1H);
1,63 (quint., 2H); 1,32 (sext., 2H); 0,87 (t, 3H).
PARTE B : Preparaçao de l-(4-hidroxibenzil)-2-butil-4-cloro-5-hidroximet11-imidazol
Agitou-se uma mistura de 0,50 g de l-(4-benziloxi-benzil)-2-butil-4-cloro-5-’hidroximetil-imidazol, 0,50 g de paládio em carvão a 10 % e 40 ml de tetrahidrofurano, à temperatura ambi ente, numa atmosfera de hidrogénio (1 atmosfera) durante 6 horas. Filtrou-se a mistura através de Celit^ numa atmosfera de azoto e concentrou-se a solução resultante in vacuo. Extraíu-se o produto bruto ccm .clorqfúrmio quente. Depois de arrefecer concentrou-se a mistura de clorofórmio in vacuo e lavou-se o sólido resultante com hexano para se obter 0,16 g de l-(4-hidroxibenzil)-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol;
RMN (200 MHz, DMSO-d^): 9,43 (s, 1H); 6,81 (a2B2, 4H); 5,21 (t, 1H); 5,10 (s, 2H); 4,33 (d, 2H); 2,47 (t, 2H); 1,44 (quint., 2H); 1,23 (sext., 2H); 0,79 (t, 3H).
PARTE C í Preparação de 1-/ 4-(2-ciano-benziloxi)benzil 7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol
A uma solução de 1,00 g de l-(4-hidroxibenzil)-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol em 15 ml de DMF a 25°C adicionou-se 0,185 g de metllato de sódio e agitou-se a mistura resul tante a 25°C durante 0,25 horas, A esta mistura adicionou-se depois uma solução de 0,80 g de -X-bromo-o-toluenonitrilo em
24θ f 53 ml de DMF Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante horas. Eliminou-se o dissolvente in vacuo e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se esta solução com água e com uma solução salina, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo.
A eromatografia de coluna em gel de sílica (eluição 10-25 % de acetato de etilo/benzeno) originou 0,76 g de 1-/4-(2-ciano-benziloxi)benzil y-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol;
RMN (200 MHz, CDC^): (Γ 7,73-7,59 (m, 3H); 7,44 (m, IH); 6,96 (s, 4H); 5,23 (s, 2H); 5,14 (s, 2H); 4,50 (d, 2H); 2,57 (t, 2H); 1,66 (quint., 2H); 1,33 (sext., 2H);0,S7 (t, 3H).
PARTE D : Preparaçao de l-/4-(2-ciano-benziloxi)benzilJ7-2-butil-4-cloro-5-cianometil-imldazol
A uma solução de 0,76 g de 1-/4-(2-ciano-bens iloxi)benzil _7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol em 20 ml de clorofórmio a 25°C, adicionou-se, gota a gota, 0,95 ml de clores to de tionilo e agitou-se a mistura a 25°C durante 2 horas. Eliminou-se 0 dissolvente in vacuo. Dissolveu-se 0 resíduo em ml de tolueno e depois eliminou-se ó tolueno in vacuo.. Finalment e dissolveu-se 0 irsíduo em 10 ml de dimetilsulfóxido e adicionou-se a solução resultante a uma solução de 0,71 g de cianeto de sódio em 10 ml de dimetilsulfóxido. Agitou-se a mistura a 25°C durante 1 hora e depois verteu-se em água. Extraíu-se esta emulsão com acetato de etilo; lavaram-se as fases orgânicas combinadas ·, com água e com uma solução salina, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. A eromato
241
grafia de coluna em gel de sílica (eluição: acetato de etilo/ben zeno 0-2$ %) originou 0,67 g de l-/*4-(2-ciano-benziloxi)benzil<7-2-butil-4-cloro-5-cianometil-imidazol;
RMN (200 MHz, CDCl^sá* 7,79-7,60 (m, 3H); 7,V (m, 1H); 7,00 (s, 4H); 5,24 (s, 2H); 5,1^ (s, 2H); 3,46 (s, 2H); 2,66 (t, 2H) ;
1,71 (quint., 2H)j 1,40 (sext., 2H); 0,92 (t, 3H).
PARTE E : Preparação de ácido l-74-(2-carboxi-benziloxi)ben zil 7-2-butil-4-cloro~imidazol-5-acético
Durante 14 horas fez-se o refluxo de uma solução de
0,65 g de l-Z’4-(2-ciano4benziloxi)-benzil7-2-butil-4-cloro-5-cianometil-imidazol em 20 ml de etileno-glicol e 10 ml d-e bidrcsido de sódio aquoso a 10 Depois de arrefecer, filtrou-se a mistura reaccional e eliminou-se o dissolvente in vacuo. Dissolveu-se 0 resíduo em água, acidificou-se a solução para um pH de
3,5 utilizando áeido clorídrico. Recuperou-se o precipitado sólido por filtração e recristalizou-se no seio de etanol aquoso para se obter 0,21 g de ácido l-74-(2-carboxi-benziloxi)benzilÍZ-2-butil-4-cloro-imidazo-5-acético, P. F. 170-1720Cj RMN (200 MHz, DMSO-d^): 12,9 (s largo, 2H); 7,9^ (d, 1H);
7,61 (d, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,46 (t, 1H); 6, 99/(s,4H); 5Λ5 (s,2H); 5>U(g, 2H); 3A9 (s, 2H) ; 2,52 (t, 2H); 1,48 (quint., 2H); 1,24 (sext., 2H); 0,82 (t, 3H).
Exemplo 193
PARTE A : Preparação de l-(4-hidroxibenzil)-2-butil-5-hidroximetil-imidazol
242
1,00 g de paládio em carvão a 10 % e de l,00,gde l-(4-benziloxi-benzil)-2-butil-4-cloro-5”hidroximetil-imidazol em 20 ml de metanol. Fez-se borbulhar hidrogénio na solução e agitou-se a mistura numa atmosfera de hidrogénio (1 atmosfera) a 25°C durante 2 horas. Filtrou-se a mistura e concentrou-se a solução resultante in vacuo. para se obter 0,75 g de l-(4-hidroxibenzil)-2-butil-5-hidroximetil-imidazol;
RMN (200 MHz, DMS0-d6): cT 9,75 (s largo, 1H); 7,55 (s, 1H);
6,91 (A2B2, 4h) ; 5,80 (s largo, 1H); 5,35 (s, 2H); 4,45 (s, 2H); 2,89 (t, 2H); 1,44 (quint., 2H); 1,21 (sext., 2H); 0,80 (t, 3H).
PARTE B .· Preparação de 1-Z 4-(2-carboxi-benziloxi)-benzil _7-2-butil-5-hidroximetil-imidazol
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de l-(4-hi droxibenzil)-2-butil-5-hidroximetil-imidazol utilizando o procedimento de alquilação e de hidrólise descrito no Exemplo 192. Partes C e E. P. F. 115-116°C;
RMN (200 MHz, DMSO-d^): 7,92 (d, 1H); 7,59 (m, 2H); 7,43 (m, 1H); 6,95 (A2B2, 4H); 6,74 (s, 1H); 5,40 (s,
2H); 5,11 (s, 2H), 4,31 (s, 2H); 2,48 (t, 2H); 1,47 (quint., 2H); 1,23 (sext., 2H); 0,77 (t, 3H).
Exemplo 194
PARTE A : Preparação de l-Z4-(2-ciano-benziloxi)benzil .7-2-butil-4-cloro-5-metoximetil-imidazol
A uma solução de 0,29 g de l-Z4-(2-ciano-benziloxi)ben243 zil J7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol em 8,0 ml de dimet ilsulf Óxido a 25°C, adicionou-se 0,93 g d® t-butóxido de potássio seguido de Ο,ΟόΟ ml de iodeto de metilo. Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 2,5 horas e depois verteu-se em água. Extraíu-se a emulsão aquosa com acetato de etilo; cogi binaram-se as fases orgânicas e lavaram-se com água e com uma solução salina, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia em coluna de gel de sílica (eluição: acetato de etilo/benzeno a 5-25 % originou 0,17 g de l-Z4-(2-ciano-benziloxi)benzil_7-2-butil-4-eloro-5-metoximetil-imidazol;
RMN (200 MHz, CDC13): d 7,72-7,57 (m, 3H); 7,43 (m, IH); 6,94 (s, 4H); 5,22 (s, 2H); 5,04 (s, 2H); 4,27 (s, 2H) j 3,26 (s, 3H); 2,56 (t, 2H); 1,65 (quint., 2H); 1,33 (sext., 2H; 0,88 (t, 3H).
PARTE B ; Preparação de l-Z'4-(2-cârboxi-benziloxi)-benzil_7-2-butil-4-cloro-5-metoximetil-imidazol
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de l-Z’4-(2-ciano-benziloxi)benzil_7-2-butil-4-cloro-5-metoximetil-imi dazol através do procedimento de hidrólise descrito no Exemplo 192 Parte Ξ;
RMN (200 MHz, DMS0-d6): cf 7,91 (d, IH); 7,57 (m, 2H); 7,42 (m, IH); 6,97 (A2B2, 4H); 5,41 (s, 2H); 5,09 (s, 2H); 4,27 (3, 2H); 3,17 (s, 3H); 2,49 (t, 2H); 1,44 (quint. 2H);
1,21 (sext., 2H); 0,79 (t, 3H).
Os compostos apresentados na Tabela 13 em que X represen ta um grupo -OCHg- prepararam-se ou podem preparar-se utilizando
os procedimentos anteriores dos exemplos 192-194 e os mentos anteriormente descritos.
procedi-
244
Tabela 13
Exemplo NQ
P.F. (°C)
195 n-butilo
196 n-butilo
197 n-butilo
198 n-butilo
Cl ch2oh
Cl ch2oh
(óleo)
Cl
CH2OCH2CH3
Cl
CH2OCH2C6Hç
199 n-butilo Cl ii
CH2OCCH^
(dleo)°
Tabela 13 (Continuação)
Exemple N2 R ^6 R.y Rg
200 CH30CH2CH2- Cl CH20H
F F
201 n-propilo CF3 ch2oh
P. F. (°C) a -RMN (200 MHz, DMS0-d6):<í 7,91 (d, 1H);
7,58 (m, 2H); 7,42 (m, 1H); 6,9'8 (AgBg-, 4H); 5,42 (s, 2H); 5,15 (s, 2H); 4,32 (s, 2H); 2,48 (t, 2H); 1,44 (quint., 2H); 1,23 (sext., 2H); 0,79 (t, 3H);
b -RMN (200 MHz, CDCl^); cí 8,13 (d, 1H);
7,75 (a, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,39 (t, 1H);
6,88 (A2B2, 4H); 5,51 (s, 2H); 5,04 (s, 2H); 4,95 (s, 2H); 2,60 (t, 2H); 1,83 (s, 3H)J 1,65 (quint., 2H); 1,32 (sext., 2H)j
0,85 (t, 3H).
Exemplo 202
PARTE A : Preparação de 2-Z4-(bromometil)benzoíl JD-benzoato de metilo
Misturou-se 2-toMl-benzoato de metilo (disponível comercialmente com 0 registo Nr. 6424-25-5: disponível por simples esterificação do ácido 2-toluil-benzáico disponível comercialmen / 246 te) (10,00 g; 39,3 mmole· ; 1 eq), N-bromo-succinimida 7,00 g;
39,3 mmole ; 1 eq), peróxido de benzoílo (1,0 g) e 100 ml de tetracloreto de carbono e fez-se o refluxo durante a noite (o peróxido adieionou-se no fim). Filtrou-se a mistura e adicionaram-se 250 ml de uma solução aquosa de 100 g/1 de bissulfito de sódio. Separaram-se as camadas e secou-se (MgSO^) a camada
orgânica e concentrou-se. 0 resíduo sólido castanho recrista-
lizou no seio de áter/hexano para se obter 6,47g & produto.
P. F. 88,2 - 91,5°C.
RMN (200 MHz, CDCl^): cí 8,07 (d, IH, J=7Hz); 7,82-7,07 (m, 7H);
4,50 (s, 2H); 3,67 (s, 3H).
Análise:
C H Br
Cale., para C^H^O^Br: 57,68 3,93 23,98
Encontrado: 57,84 4,04 23,99
Massa:
Cale, para C^^H^O^Br: 332,0048
Encontrado; 332,0033.
PARTE B : Preparação de 2-butil-l-/· 4-(2-carbo-metoxibenzpíl) benzil»7-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol
A uma solução de 2-butil-4-cloro-5-(hidroximetil)-imidazol(ll,12 g; 54 mmole.; 1 eq) em 200 ml de metanol adicionou-se, gota a gota, uma solução de metóxido de sódio recentemente preparada (1,36 g de Na; 59 mmole ; 1,1 eq em 50 ml de MeOH). Depois de se agitar durante 0,5 horas eliminou-se o metanol in vacuo e dissolveu-se o produto vidrado resultante em 200 ml de
DMF. A esta mistura adicionou-se uma solução de 2-Z4-(bromo-
metil)benzoÍ1 JTbenzoato de metilo (18,00 g; 59 mmole ; 1,1 èq) em DMF e agitou-se tudo durante a noite numa atmosfera de N2 à temperatura ambiente. Depois eliminou-se o dissolvente in vacuo e dissolveu-se o resíduo em 5θθ »1 de acetato de etilo e em 500 ml de H20. Separaram-se as camadas e extraíu-se a camada aquosa duas vezes com porções de 500 ml de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas e concentrou-se e fez-se a cromatografia intermitente do produto bruto para separar os dois regio-isómeros com hexano/acetato de etilo 60:40 sobre gel de sílica. Isolou-se o isómero de eluição mais rápida para se obter 14,72 g de um sólido vidrado.
RMN (200 MHz, CDCl·^): <í 8,03 (d, 1H, J=7Hz); 7,67 (m, 4H);
7,36 (d, 1H, J=7Hz); 7,05 (d, 2H, J=7Hz); 5,28 (s, 2H); 4,43 (s, 2H); 3,63 (s, 3H); 2,53 (t, 2H, J=7Hz); 1,60 (t de t,2H, J=7,7Hz); 1,30, (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,87 (t, 3H, J=7Hz); Massa:
Cale, para C25H26C1F3N4°5S: 586,1264
Encontrado: 536,1285.
>
PARTE C : Preparação de 2-butil-l-Z”4-(2-carboxi-benzoíl)benzíl _7-4-cloro^5~ (hidroximetil)-imidazol
Misturou-se e agitou-se 2-butil-l-/’4-(2-carbometoxibenzoíl)benzilJ'-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol (500 mg; 1,13 mmoles; 1 eq), K0H 0,5 N em metanol (2,2/ ml; 1,14 mmole; 1 eq) e 0,5 ml de H20. Decorridas 6 horas adicionou-se água (50 ml) e diminuiu-se o pH para 3-5 com HCl concentrado. Extraíu-se a mistura aquosa com acetato de etilo (3 x 50 ml), secaram-se (MgSOij.) as camadas orgânicas e concentrou-se para se obter
248
200 mg de produto; P. F. 90,0 - 95,O°C.
RMN (200 MHz, CDCl^): / 8,05 (d, 1H, J=7Hz); 7,48-7,75 (m,
4H); 7,37 (d, 1H, J=7Hz); 7,00 (d, 2H, J=7Hz); 5,20 (s, 2H); 4,40 (s, 2H); 2,45 (t, 2H, J=7Hz); 1,50 (t, de t, 2H, J=7H2); 1,25 (t de q, 2H, J=7Hz); 0,79 (t, 3H, J=7Hz). Análise:
C H
Cale, para C^H^CIN^. (CH^OH): 62,81 5,93
Encontrado: 62,95 5,99 espectro de massa apresenta M-H20.
Massa:
Cale, para C^H^ClN^-HgO: 408,1235
Encont rado: 408,1228.
Exemplo 203
Preparação de 2-n-butil-l-Z4-(2-carboxibenzoíl)-benzilJ7-4-hid roximet11-5-elo ro-imidazol
Utilizando o procedimento do Exemplo 202, preparou-se
2-n-butil-l-Z4-(2-earboxibenzoíl)-benzil y-4-hidroximetil-5-cloro-imidazol a partir de 2-n-butil-l-Z'4-(2-earbomêtoxi-benzo í1)benz il .7-4-hid rox imet11-5-cio ro-imidazol$
P. F. 214,0 - 216,0°C.
RMN (200 MHz, CDCl^ + DMS0-d6): £ 8,07 (d, 1H, J=7,7Hz);
7.32 (d, 1H, J=7Hz); 7,10 (d, 2H, J=7Hz); 5,19 (s, 2H); 4,50 (s, 2H); 2,61 (t, 2H, J=7Hz); 1,63 (t de t, 2H, J=7,7Hz);
1.33 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,87 (t, 3H, J=7Hz).
A titulação do produto com NaOH 1,000 N indicou a presença de,
242 exactamente, uma função ácido.
Análise:
Cale, para
Encontrado:
óh.,71
Mf,75
5Λ3
5,30
6,56
6,65
Exemplo 204
PARTE A : Preparação do cloridrato de 2-butil-l-Z*4-(2-carbometoxi-benzoíl)benzil 7-4-cloro-5-(ciorometil)-imidazol
Dissolveu-se 2-butil-l-/4-(2-c8rbometoxi-benzoíl)benzil_Z-4-cloro-5-hldroximetil-imidazol (5,00 g;ll,3 mmole' 1 eq) em 50 ml de clorofórmio e a esta solução adicionou-se, gota a gota, cloreto de tionilo (4,13 ml; 56,6 mmole.' ; 5 eq)com agitação à temperatura ambiente. Decorridas 4 horas eliminou-se 0 dissolvente e o excesso de cloreto de tionilo por evaporação rotativa. Adicionou-se tolueno (100 ml) .ao residuo e eliminou-se novamente 0 dissolvente por evaporação rotativa. Adicionou-se novamente tolueno e, enquanto se evaporava uma segunda vez, o produto cristalizou no seio da solução para se obter 2,91 g de um sólido branco; P. F. 139,0 - 143,5°C.
RMN (200 MHz, CDCl^): cf 8,07 (d, 1H, J=7Hz); 7,80 (d, 2H,
J= 10Hz); 7,68 (t, 1H, J=7Hz); 7,58 (t, 1H, J=7Hz); 7,35 (d, 1H, J=7Hz); 7,13 (d, 2H,J=10Hz); 5,43 (s, 2H); 4,42 (s, 2H) ;
3,67 (s, 3H); 2,96 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,39 (m, 2H); 0,88 (t, 2H, J=7Hz).
Massa:
Cale, para 024Η24θ!2Ν2°3: 458,1162
Encontrado: 458,1160
PARTE B : Preparação de 2-butil-l-Z4-(2-carbometoxi-benzoíl)benzil _7-4-cloro-5-((l,2,4-triazol-l-il)-metil)-imidazol
Misturou—se cloridrato de 2-butil-l-Z’4-(2-carbometoxi-benzoíl)benzil y-4-cloro-5-clorometil-imidazol (1,00 g; 2,06 mmo le ; 1,0 eq), triazoleto de potássio (0,26 g; 2,39 mmole' ; 1,1 eq) e DMF (50 ml) e aqueceu-se a 90°C numa atmosfera de N2 duran te a noite. A reacção desenvolveu-se por eliminação do dissolvente ín vacuo. extraindo o resíduo com água (200 ml) e com acetato de etilo (200 ml), separando as camadas e extraindo a camada aquosa com acetato de etilo (2 x 200 ml). Secaram-se (MgSO^) as camadas orgânicas e concentrou-se; fez-se a cromatografia in termitente do resíduo sobre gel de sílica em 100 % de acetato de etilo para sé obter 780 mg de um sólido vidrado branco. RMN (200 MHz, CDCl^í^ 8,05 (s, IH); 8,05 (d, IH, J=7Hz);
7,83 (s, IH); 7,74 (d, 2H, J=10Hz); 7,66 (t, IH, J=7Hz);
7,58 (t, IH, J=7Hz); 7,33 (d, IH, J=7Hz); 6,98 d, 2H, J=7HZ); 5,37 (s, 2H); 5,15 (s, 2H); 3,69 (s, 3H); 2,56 (t, 2H, J=7Hz); 1,73 (», 2H); 1,36 (t de q, 2H, j=7,7Hz)j 0,87 (t, 3H, J=7Hz).
Massa:
Cale, para C^H^CIN^: 491,1722
Encontrado: 491,1816.
Os intermediários seguintes prepararam-se pelo procedimento anterior utilizando dissolvente, material de imidazol de partida e nucleófilo apropriado.
251 n-butilo n-butilo n-butilo n-butilo
(óleo)a
127,0-129,5
CH_CN (sólido)0 (óleo)^
^S-co2ch5 conciy
2
CO.CH
f. (°σ).
Effi (200 Wz, CDCl^): £ 8,05 (d, 1H, J-7Hz);
(d, 2H, J=8Hz); 7,65 (t, 1H, J=7Hz);
(t, 1H, J=7Hz); 7,36 (d, 1H, J=7Hz);
(s largo, 1H); 7,00 (s largo, 1H) ; 6,89 (d,
7,72
7,56
7,35
2H, J=8Hz); 6,78 (s largo, 1H); 4,91 (s, 2H);
4,88 (s, 2H); 5,67 (s, 3H)2,54 (t, 2H, J=7Hz);
1,65 (t de t, 2H, J=7,TM; 1,33 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,85 (1, 3H, J=7Hz);
b RMN (200 MHz, CDGl^): (f 8,05 (d, 1H, J=7Hz); 7,76 (d,
2H, J=10Hz); 7,64 (t, 1H, J=7Hz); 7,55 (t, 1H, J=7Hz);
7,36 (d, 1H, J= 7Hz); 7,06 (d, 2H, J=10Hz); 5,24’ (s ,2H) ;
3,66(s,3H);
2^2 β
s
3,47 (s, 2H); 2,63 (t, 2H, J=7Hz); 1,70 (t de t,
2H, J=7,7Hz); 1,37 (t de q, 2H, J=7,7Hz);
0,89 (t, 3H, J=7Hz).
e RMN (200 MHz, CDCl^): ζ 8,05 (d, 1H, J=8Hz);
7,72 (d, 2H, J=8Hz); 7,61 (m, 2H);
7,38 (d, 1H, J=7Hz); 7,04 (d, 2H, J=7Hz);
5.20 (s, 2H)j 4,26 (s, 2H); 3,63 (s, 3H);
3.21 (s, 3H); 2,50 (t, 2H, J=7Hz); 1,65 (m,
2H); 1,29 (m, 2H); 0,84 (t, 3H, J=7Hz).
►
PARTE C : Preparação de 2-butil-l-Z4-(2-carboxibenzoíl)bezil 7-4-cloro-5-((1,2,4-t riazol-l-il)metil)-imidazol
Misturou-se 2-butil-l-Z 4-(2-carbometoxi-benzoíl)benzil yG4-cloro-5-((1,2,4-triazol-l-il)iietil)-imidazol (780 mg;
1,59 mmole; 1 eq), K0H 0,5 N em MeOH (6,34 ml; 3,17 mmole 2 eq) e metanol (20 ml) e agitou-se a 20°C numa atmosfera de N2. Decorridas 2,5 horas adicionou-se mais um equivalente de ί KOH 0,5N em MeOH. Decorridas 7 horas acidificou-se a solução para um pH de 4 com HC1 lg e adicionaram-se 200 ml de acetato de etilo e 200 ml de água. Separaram-se as camadas e extraíu-se a camada aquosa com acetato de etilo (2 x 200 ml). Secaram-se (MgSO^) as camadas orgânicas e concentrou-se para se obter 640 mg de um sólido vidrado branco; P. F. 130,0-188,0°C.
RMN (200 MHz, CDCl^); í 7,9½ (d, 1H, J=7Hz);
7,7½ (S, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,55 (d, 2H, J=7Hz); 7,70-7,50 (m, 3H); 6,67 (d, 2H, J=7Hz); 5,3*4- (s, 2H); 5,1½ (s, 2H);
2,64 (t, 2H, J=7Hz); 1,7½ (t de t, 2H, J=7,7Hz)j
1,36 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,89 (t, 3H,
Análise:
c H N
Cale, para C^H^ClN^Og .EtOAc: 61,53 5,70 12,37
Encont rado: 61,72 5,19 12,27
Os exemplos 205-207 da Tabela 14 pre pararam-se de acor-
do com o procedimento descrito no Exemplo 203, Parte C, utilizando os materiais de partida de imidazol apropriados.
Exemplo N2 !έ R13 P. F. (°C)
205 n-butilo Cl Z^· CHO-N | 2 co2h (óleo)a
206 n-butilo Cl CH2Ng co2h 188,0-190,0
207 n-bútilo Cl CH20CHg C02H 210,0-211,5
a RMN (200 MHz, permuta de CDCl^/D20) i s 9,67
(s, 1H)S 7,98 (d, 1H, J=7Hz); 7,63 (t,
1H, J=7Hz); 7,55 (t, 2H, J=7Hz); 7Λ1 (d,
2H, J=10Hz); 7,41 (d, 1H, J=7Hz); 7,09 (s,
1H); 7,08 (s, 1H); 6,70 (d, 2H, J=10Hz);
5,65 (s, 2H); 5,58 (s, 2H); 2,59 (t, 2H,
J=7Hz); 1,71 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,36 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,87 (t, 3H, J=7Hz).
2£t
Exemplo 208
PARTE A ; Preparação de 2-butil-l-/4-(2-carbometoxi-benzoíl)-benzil 7-4-cloro-5-zf (lH-tetrazol-5-il)metil 7- imidazol composto em epígrafe preparou-se a partir de 2-butil- 1-7 4-(2-carbometoxi-benzoíl)benzil 7-4-cloro-5-(cianometil) -imidazol pelo procedimento descrito no Exemplo 26;
RMN (200 MHz, DMS0-d6): d 8,00 (d, 1H, J=7Hz); 7,78 (t, 1H, J=7Hz); 7,70 (t, 1H, J=7Hz); 7,50 (d, 2H,
J=8Hz); 7,46 (d, 1H, J=7Hz); 7,05 (d, 2H, J=8Hz);
5,35 (s, 2H); 4,20 (s, 2H); 3,57 (s, 3H); 2,52 (t, 2H,
J= 7Hz); 1,52 (t de;t, 2Ξ, J=7,7Hz); 1,27 (t de q, 2H, J= =7,7Hz); 0,70 (t, 5H, j=7Hz).
Analise·
60,91
5,11
17,05
Encontrado:
60,84
5,12
16,71
Massa:
Cale, para θ25Η25θ^Ν6θ3:
Encontrado:
492,1686.
492,1614
PARTfí B : Preparação de 2-butil-l-/4-(2-carboxibenzoíl)benzil 7-4-cloro-5-Z (lH-tetrazol-5-il)metil 7-imidazol composto em epígrafe preparou-se a psrtir de 2-butil-l-Z*+-(2-carbometoxi-benzoíl)benzil 7-4-eloro-5-Z (lH-tetrazol-5-il)-metil 7-imidazol de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 202, Parte C; P. F. 228,0-229,5°C.
RMN (200 MHz, DMS0-d6); cí 7,98 (d, 1H, J=7Hz); 7,73 (t, 1H, J=7Hz); 7,69 (t, 1H, J=7Hz); 7,55 (d, 2H, J=8Hz); 7,38 (d, 1H, J=7Hz); 7,05 (d, 2H, J= 8Hz);
5,32 (s, 2H); 4,16 (s, 2H); 2,50 (t, 2H, J=7Hz); 1,50 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,24 (t de q, 2H, J= 7,7Hz);
0,80 (t, 3H, J=7Hz);
Análise;
C Η N
Cale, para C^H^CIN^O^; 60,19 4,84 17,55
Encontrado: 59,73 4,61 17,82
Exemplo 209
PARTE A : Preparação do sal de crómio de 5-aminometil-2-n-butil-l-Z~4-(2-carbometoxi-benzoíl)benzil 7-4-cloro-imidazol
Misturou-se 5-azidometil-2-n-butil-l-Z4-(2carbometoxibenzoíl)benzil 7-4-cloro-imidazol (4,24 g; 9,1 mmole51 eq), cio reto de crómio (II) (6,75 Si 5^,7 mmole ; 6 eq), acetona (40«l) e água (13 ml) e agitou-se (o cloreto de crómio (II) adicionou-se no fim). Depois de ter cessado a libertação de N2 diluiu-se
256 a mistura reaccional com bicarbonato de sódio saturado (250 ml) e extraíu-se com acetato de etilo (3 x 250 ml). Secaram-se (MgSO^) as camadas orgânicas e concentrou-se para se obter produtos sólidos que, após a lavagem com éter, originaram 2,92 gra mas de um sólido branco (sal de crómio do produto); P. F. 178,5-18l,0°C. RMN (200 MHz,
CDCl3/DMS0-d6).· í 8,85 (s largo, IH); 8,05 (d, IH, J=7Hz);
7,57-7,25 (m, 4H); 7,36 (d, IH, J=7Hz); 7,06 (s largo, 2H,
J=7Hz); 5,67 (s largo, 2H); 3,85 (s largo, 2H); 3,67 (s, 3H);
2,60 (t, 2H, J=7Hz); 1,68 (m, 2H); 1,37 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,89 (t, 3H, J=7Hz).
Massa:
Cale, para C^H^CIN^: 439,1663.
Encontrado: 439,1663.
Análise:
Cale, para (CrCC^H^ClN^O^: 61,87 5,62
Encontrado: 61,46 5,59
9,02
8,54
PARTE B : Preparação de 2-butil-4-cloro-l-/4-(2-carbometoxi-benzoíl)benzil 7’-5-(metoxi-carbonilamino-metil)-imidazol
Dissolveu-se 5-aminometil-2-butil-l-/· 4-(2-carbometoxi-benzoíl)benzil_7-4-cloro-imidazol (sal de crómio) (500 ml;
1,14 mmole; 1 eq) numa mistura de NaOH 1,00 N (1,14 ml; 1,14 mmo le; 1 eq) e H^O (10 ml). Pode adicionar-se tetrahidrofurano para auxiliar 0 dissolvente. Arrefeceu-se ? solução até 0°C quando se adicionou lentamente, gota a gota, cloroformato de metilo
24Ζ /
(0,176 ml; 2,28 mmole: ; 2 eq) em THF (5 ml) em cinco porções iguais, alternando com cinco porções de NaOH 1,00 N (total de
1,14 ml; 1,14 mmole; 1 eq). Quando a adição ficou completa, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se água (100 ml) e ajustou-se o pH para 5 com HC1 IN. Extraíu-se a camada aquosa com acetato de etilo (3 x 100 ml), secaram-se (MgSO^) as camadas orgânicas e extraíu-se para se obter um sólido vidrado branco (560 mg). A cromatografia intermitente variando desde 100 % de acetato de etilo atá 100 % de iso propanol originou 280 mg de produto sob a forma de um óleo.
RMN (200 MHz, CDC^):^ 8,10 (d, IH, J=7HZ);
7,75 (d, 2H, J=7Hz); 7,75-7,56 (m, 2H); 7,39 (d, IH, J=7Hz); 7,02 (d, 2H, J=7Hz); 5,32 (s, 2fí); 4,83 (m, IH); 4,28 (d, 2H, J=7HZ); 3,70 (s, 3H); 3,57 (s, 3H);
2,58 (t, 2H, J=7Hz); 1,72 (t de t, 2H, J=7,7Hz);
1,37 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,92 (t, 3H, J=7Hz). Massa:
Cale, para %όΗ28Ο1Ν3Ο5: ^97,1717
Encontrado: 497,1699·
Os intermediários seguintes prepararam-se ou podem preparar-se de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 209, Parte B, a partir do correspondente intermediário de 5-(amino-alqull)-imidazol e do cloreto de sulfonilo ou clorofornato apropriado.
e e e
258
Λ
n-butilo CH3°2C>xx^ n-butilo n-butilo n-butilo n-butilo n-butilo «
-CH3
II CH^NHCOCzH ch3o2c
CH^OgC /CH-, il / 3 ch2nhcoch
CH2NHC0CH2CH2CH
Ρ. Ρ. (°C)
n-butilo Cl CH2-1E-SO2-CH5 163,0-168,0
PARTE C : Preparação de 2-butil-4-cloro-l-/’4-(2-carboxiben zoíl)benzil J7-5-(metoxi-carbonilamino-metil)-imidazol
Utilizando o procedimento do Exemplo 202, Parte C (com ou sem refluxo) preparou-se P-butil-l-/’4-(2-carboxibenzoíl)-benzil7-4-cloro-5-(metoxi-carbonilaminometil)-imidazol a partir de 2-butil-l-/~ 4-(2-carbometo:xibenzoíl)benzil7—4-cloro-5-(metoxi-carbo nilamino-metil)-imidazol; P. F. = sublima.
RMN (200 MHz, DMSO-άθ): £ 13,17 (m largo, 1H); 7,97 (d, 1H,
J=7Hz); 7,71 (t, 1H, J=7Hz); 7,63 (t, 1H, J=7Hz); 7,56 (d, 2H, J=10Hz); 7,50 (m, 1H); 7,36 (d, 1H, J=7Hz); 7,03 (d, 2H,
J=10Hz); 5,31 (s, 2Ξ); 4,06 (d, 2H, J=7Hz); 2,46 (t, 2H,
J=7Hz); 1,48 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,22 (t de q, 2H, J=7,7Hz);
0,78 (t, 3H, J=7Hz).
Análise:
Cale, para C^H^CIN^: 62,05 5,42
8,68
8,40
Encontrado:
61,97 5,58
Massa:
Cale, para C^H^CIN^: 483,1561
Encontrado: 483,1560.
Os Exemplos 210-216 da Tabela 15 preparam-se ou podem preparar-se de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 209,
Parte C, utilizando o material de partida apropriado.
Tabela 15
Exemplo Nfi R13 b Rg P. F. (°C)
210 co2h n-butilo Cl 0 II ch2nhcoch2ch3
211 co2h n-butilo Cl 0 ch2nh6ch2ch2ch3
212 co2h n-butilo Cl 0 CH-) 11 / 3 ch9nhc-och \ ch3 0 CH2NHC0CH2CH2CH3
213 co2h n-butilo Cl
214 co2h n-butilo Cl í CH2NHC0C6H5
215 co2h n-butilo Cl ? CH2NHSCH3 (óleo)
216 co2h n-butilo Cl CH2NH?'OCH2C6H5
a RMN (200 MHz, CDCl^ ): <T 7,97 (d, 1H, J=7Hz);
7,71 .-7,50 (i>, 4H); 7,45 (d, 1H, J=7Hz);
261
6,95 (d, 2H, J=8Hz); 5,23 (s, 2H); 4,15 (s, 2H) ;
2,57 (t, 2H, J=7Hz); 1,67 (t de t, 2H, J=7,7Hz);
1,36 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,87 (t, 3H, J=7Hz),
Exemplo 217
PARTE A : Preparação de 2-butil-l-/“’4-(2-carbometoxibenzoíl) benzil.7-4-cloro-5-!/-(trifluorometil-sulfonamido)metil-/-imidazol
Adicionou-se lehtamente, anidrido tríflico (0,21 ml; 1,25 mmole; 1 eq) a uma solução em piridina (20 ml) de sal de crómio de 5“aminometil-2-butil-l-/4-(2-carbometoxibenzoíl) ben zil7-4-cloro-imidazol (0,50 g'; 1,1 mmole; 1,0 eq) a 0°C. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente. Decorrida 1,5 hora adicionou-se 1,5 equivalente de anidrido tríflico a 0°C. Passadas mais quatro horas, à temperatura ambiente, adicionou-se água (200 ml) e ajustou-se o pH para 5· Extraíu-se a camada aquosa com acetato de etilo (3 x 100 ml), secaram-se (MgSO^) as camadas orgânicas e concentrou-se para se obter 150 mg de um óleo amarelo que se utilizou sob essa forma para 0 passo de hidrólise posterior.
RMN (200 MHz, CDCl^): J 8,33 (m largo, 1Ξ) ; 7,96 (d, 1H, J-7-Ηζ) ; 7,64 (d, 2H, J=10Hz); 7,56 (t, 1H, J=7Hz); 7,48 (t, 1H, J=7Hz); 7,28 (d, 1H, J=7Hz); 6,92 (d, 2H, J=10Hz), 5,21 (s, 2H); 4,14 (s, 2H); 3,17 (s, 3H); 2,48 (t, 2H, J=7Hz); 1,55 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,24 (m, 2H); 0,79 (t, 3H, J=7Hz).
• · · [ .'a
262 • PARTE Β : Preparação de 2-butil-l-Z*4-(2-carboxibenzoíl)behzil y^-cloro-J-d (trifluorometil-sulfonamido)metil yimioazol
Misturou-se 2-butil-l-Z4-(2-carbometoxibenzoíl)benzil7-4-cloro-5-Z‘(trifluorometil-sulfonamido)mêtil 7-imidazol (150 mg; 0,26 imole; 1 eq), NaOH 1,000 N (0,55 ml; 0,55 mmole; 2,1 eq), metanol (20 ml) e água (0,5 ml e agitou-se durante 5 horas à temperatura ambiente numa atmosfera de Ng. Eliminou-se o dissolvente in vacuo. Adicionou-se água (50 ml) e depois ajustou-se 0 pH para 4 com HC1 IN.Os sólidos acastanhados precipitaram. Recolheram-se e secaram-se para se obter 89 mg.
RMN (200 MHz, DMS^): / 7,98 (d, IH, J=7Hz); 7,70 (t, IH, J=7Hz); 7,68 (t, IH, J=7Hz); 7,63 (d, 2H, J=10Hz); 7,37 (d, IH, J=7Hz); 7,10 (d, 2H, J=10Hz) ; 5,3*+ (s, 2H); 4,20 (s, 2H);
2,50 (t, 2H, J=7Hz); 1,49 (t de t, 2H, J=7,7Hz);
1,27 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,80 (t, 3H, J=7Hz). Massa:
| Cale, para C^H^CIF^O^S5 557,0999
Encontrado: 557,0988.
Exemplo 218
PARTE A : Preparação de 2-butil-l-/'4-(2-carbometoxibenzoíl) benzil 7-5-£ (4-carbometoxi-l,2,3-triazol-l-il)metil J7-4-cloro-imidazol e de 2-butil-l-24-(2-carbo metoxibenzoíl)benzil 7-5-£ (5-earbometoxi-l,2,3-triazol-l-il)metil 7-4-cloro-imidazo
Misturou-se 5-azidometil-2-butil-4-cloro-l-/'4-(2-carbometoxi
. -benzoíl)benzil /-imidazol (0,50 g; 1,07 mmole; 1 eq), propiola to de metilo (Q,95 ml; 10,7 mmole; 10 eq) e tolueno (20 ml) e fez-se o refluxo numa atmosfera de N2 durante 3 horas. Concentrou-se a mistura reaccional e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo sobre gel de sílica com hexano/acetato de etilo 75:25. Separaram-se os dois regio-isómeros para se obter 10 mg do isómero de eluição mais rápida sob a forma de um sólido vidrado e 33° mg do isómero de eluição mais lenta sob a forma de um sólido. Ainda foi possível purificar o isómero de eluição mais lenta lsvando-o com acetato de etilo para se obter 190 mg de um sólido cristalino branco. Isómero de eluição mais rápida: RMN (200 MHz, CDC13)<Í8,O6 (d, 1H, J=8Hz); 7,96 (s,
1H); 7,73-7,54 (m, 4H); 7,37 (d, 1E, J=8Hz); 6,86 (d, 2Η, J=8HZ);
5,76 (s, 2H); 5,41 (s, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 2,56 (t, 2H, J=7Hz); 1,67 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,35 (t de q,
2H, J=7,7Hz); 0,86 (t, 2H, J=7Hz).
Massa:
Cale, para C^HggN 0 ci; 549,1778.
Encontrado: 549,186o.
Isómero de eluição mais lenta: P. F. 163,5-167,θ°θj RMN (200 MHz, CDCl^): /8,06 (d, 1H, J=8Hz); 8,00 (s, 1H);
7,72 (d, 2H, J=8Hz); 7,72-7,55 (», 2H); 7,41 (d, 1H,
J=7Hz); 6,96 (d, 2H, J=8Hz); 5,40 (s, 2H); 5,23 (s.
2H); 3,95 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 2,58 (t, 2H, J=7Hz);
1,70 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,38 (t de q, 2H, J=7,7Hz);
0,89 (t, 3H, J=7Hz).
Massa:
Cale, para C28H28N5°5Clí 549,1778
Encont rado: 549,1763.
264
Os produtos intermédios que se indicam a seguir prepararam-se ou podem preparar-se de acordo com o procedimento descrito no Exemplo
218,
Parte A, utilizando os materiais de partida apropriados.
r6 n-butilo n-butilo n-butilo (mistura de regio-isómeroE) n-butilo
h Rg P.F. (° C)
Cl CHn-NxN:íN COnCHn (óleo)a
n-butilo
Cl
CHn-NxN%N
NHSOoCF
265
!!â Rn P. F. (°C)
n-propilo H CH0-BxfSl H NHS02CF3
/ co2ch2c6h5
n-propilo H CHo-NxN*N NHS0oCF-,
co2c6h5
) a RMN (200 MHz, CDClg) apresenta uma mistura de
regio-isómeros: cT 8,08 (d, 1H, J=8Hz); 7,80-7,55 (m. 4h); 7,44-7,34 (m, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,00-6,88 (m, 2H); 5,40 (s, 0,5 x 2H);
5,32 (s, 0,5 x 4h)j : 5,29 (s, 0,5 x 2H)j
3,71 (s, 0,5 x 3H); 3,69 (s, 0,5 x 3H);
2,75-2,48 (m, 4H); 1,80-1,21 (m, 8H); 1,00-0,81 (m, ÓH).
PARTE B : Preparação de 2-butil-l-/4-(2-carboxibenzoíl)benzil 7-5-Z (4-carboxi-l,2,3-triazol-l-il)metil_7-4-cloro-imidazol e 2-butil-l-Z4-(2-carboxibenzoíl)benzil 7-5-Z(5-earboxi-l,2,3-triazol-l-íi)metil_7-4-eloro-imidazol
Misturou-se lentamente o isómero de eluição mais lento do Exemplo 218, Parte A (190 mg; 0,35 mmole; 1 eq), KOH 0,5 N em metanol (2,76 ml; 1,39 mmole; 4 eq) e 5 ml de água e fez-se o refluxo durante a noite numa atmosfera de Ng. Adicionou-se água (50 ml) e ajustou-se o pH para 5» Extraíu-se a mistura aquosa
266 com acetato de etilo (3 x 5θ ml), secaram-se (MgSO^) as fracções orgânicas e concentrou-se para se obter um resíduo que se triturou com éter para se obter 160 mg de um produto sólido. BI® (200 MHz, DMSO-dg + py-d^): / 8,20 (d, 1H, J=8Hz); 7,86-7,65 (m, 4H); 7,57 (d, 1H, J=8Hz); 7,43 (s, 1H); 7,04 (d, 2H, J=10Hz);
6,84 (s, 2H); 6,63 (s, 2H); 2,62 (t, 2Ξ, J=7Hz); 1,65 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,30 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,81 (t, 3H, J=7Hz).
Massa:
Cale, para C^H^N^Cl-^: 477,1567
Encontrado: 477,1593
Fez-se a hidrólise do isómero de eluição mais rápida do Exemplo 218, Parte A, por um processo semelhante com a excepção de, ao fazer-se a acidificação durante o processamento, se ter precipitado um produto sólido, P.F. 149,0-152,5°G· RMN (200 MHz, DMSO-dg): £ 8,02 (s, 1H); 8,02 (d, 2H, J=7Hz); 7,74 (t, 1H, J=7Hz); 7,66 (t, 1H, J=7Hz); 7,50 (d, 2H, J=7Hz); 7,37 (d, 1H, J=7Hz); 6,92 (d, 2H, J=7Hz); 5,83 (s, 2H);
5,42 (s, 2H); 2,52 (t, 2H, J=7Hz); 1,55 (t de t, 2H, J=7Hz);
1,28 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,78 (t, 3H, J=7Hz).
Massa:
Cale, para G26H24K505C1“C02: ^77,1567
Enc ontrad o: 477,1479
Os Exemplos da Tabela 16 prepararam-se ou podem preparar-se de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 218, Parte B.
Tabela 16
Exemplo Nõ ^6 2. F. (°C)
219 n-butilo Cl CH,.-N^N w C02H (óleo)a (2 regio-isóme
n-butilo
220
221
222 n-butilo n-butilo
CH.-lT^N
COOH nhso2cf3
NHS02CF3
a BMN (200 MHz, CDCl^): 0,03 (m, 1H); 7,77-7,42 (m, 5H); 7,33 (s, 1H); 5,36 (s, 2H); 5,26 (s, 2H); 2,68-2,45 (m, 4H) ;
1,82-1,48 (m, 4H); 1,42-1,20 (m, 4H); 1,00-0,80 (m, 6H).
268
Exemplo 223
PARTE A : Preparação de l-(4-formilbenzil)-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol
A uma solução de 5>°5 § de l-(4-cianobenzil)-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol em 350 ml de benzeno a 25°C, adicionou-se, gota a gota, 22,8 ml de hidreto de di-isobutilalumínio 0,15 M ®m tolueno). Aqueceu-se a mistura até 45°C e pgitou-se durante 16 horas. Depois de arrefecer verteu-se a mis tura reaccional em ácido sulfúrico aquoso a 20 % arrefecido com gelo. Deixou-se esta solução aquecer até 25°C e depois agitou-se durante 2 horas. Arrefeceu-se a solução até 0°C, neutralizou-se utilizando hidróxido de sódio aquoso e extraíu-se com acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água e com uma solução salina, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. A cromatografia em coluna de gel de sílica (eluição: acetato de etilo/benzeno de 0 a 20 %) originou 3,6o g de l-(4-formil-benzil)-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol;
RMN (200 MHz, CDClg)£ : 9,9Ó (s, 1M); 7,47 (A2M2, 4H);
5,26 (s, 2H); 4,42 (s, 2H); 2,54 (t, 2H); 1,64 (quint., 2H); 1,32 (sext., 2H); 0,86 (t, 3H).
ΡΑΡΤΞ B : Preparação de l-/~(2*-ciano-trans-estilben-4-il)me tiiy-2- butil.4Vdtoro~ 5-hidr oxi-me t il-imidazol
A uma solução de 0,98 g de -bromo-O-tolunitrilo em 25 ml de dimetilformamida a 25°C adicionou-se 1,40 g de trife
269 nilfosfina. Agitou-se a mistura a 80°C durante 3 horas. Depois tratou-se com 1,53 g de l-(4-formil-benzil)-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol, seguido, imediatamente de 0,57 g de metóxido de sódio e diluiu-se a mistura com água e extraíu-se com benzeno. Estas fases orgânicas combinaram-se e lavaram-se com água e com uma solução salina, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. A cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluição: acetato de etilo/benzeno de 0 a 20 originou 0,45 g de 1-Z (2,-ciano-trans - estilben-4-il)metil_7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol;
BMH (200 MHz, CDC1,): í 8,01 (d, IH); 7,85 (d, IH); 7,73 (t, IH); 7,47 (t, IH); 7,44 (ΑΒ, 2H, J=16,3); 7,38 (qBj, 4H) ;5,28 (s, 2H); 5,24 (t, IH); 4,34 (d, 2H); 2,49 (t, 2H);
1,47 (quint., 20); 1,24 (sext., 2H); 0,79 (t, 3H);
PARTE C : l-/~ (2'-carboxi-trans-estilben-4-il)metil .7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol
Durante 5,5 horas fez-se o refluxo de uma solução de 0,40g de 1-ΖΪ21-ciano-trans-estilben-4-il)metil_/-2-t>util-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol em 20 ml de etilenoglicol e 12 ml de hidróxido de sódio aquoso a 10 %, Depois de arrefecer, filtrou-ae a mistura reaccional e eliminou-se o dissolvente in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em água e acidificou-se a solução para um pH de 3,5 utilizando ácido clorídrico e extraíu-se a emulsão resultante com clorofórmio. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. A eromatografia em coluna sobre gel de síli2ZÔ ea (eluição: metanol/clorofórmio a 5 %) originou 0,12 g de l-/~ (21 -carboxi-trans-estilben-4-il)-.metil 7“2-butil-4-cloro-5-hid rox imet il-imidazol:
RMN (200 MHz, CDGl^):/ 8,08-8,00 (m, 2H); 7,71 (d,
1H); 7,57-7,47 (m, 3H); 7,3^ (t, 1H); 7,01-6,92 (m,
3H)5 5,21 (s, 2H)j 4,50 (s, 2H); 2,60 (t, 2H); 1,62 (quint., 2H); 1,31 (sext., 2H); 0,05 (t, 3H).
Exemplo 224
PARTE A : Preparação do éster etílico de N-(4-benziloxibenzil)-glicina
A uma suspensão de 11,0 g de cloridrato do éster etíli co de glicina em 100 ml de dimetilformamida a 25°C, adicionou-se 22,0 ml de trietilamina. X suspensão leitosa resultante adicionou-se, gota a gota, 9,08 g de cloreto de 4-benziloxibenzilo em 50 ml de DMF, durante 05 horas. Agitou-se a mistura durante 16 horas a 25°C. Diluiu-se a mistura reaccional com éter dietílico e depois filtrou-se para se eliminar o precipitado de cloridrato de trietilamina. Concentrou-se a solução resultante in vacuo e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a solução com água e com uma solução salina, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. A destila çao num aparelho Kugelrohr” originou 5,90g de éster etílico de N-(4-benziloxibenzil)-glicina /P.E. 16O-18O°C (0,015 torr) (0,015 x 101325/760 Nm2)];
RMN (200 MHz, CDC^): / 7^3-7,27 (m, 5H); 7,06 (A2B2, 4H);
5,01 (s, 2H); 4,14 (quart., 2H); 3,71 (s, 2H); 3,36 (s, 3H);
271
2,01 (s largo, IH); 1,24 (t, 3H).
PARTE B : Preparação do éster etílico de N-(4-benziloxibenzil)-N-formil-glicina
Durante 2 horas fez-se o refluxo de uma solução de
5,83 g de éster etílico de N-(4-benziloxibenzil)-glicina, 0,86 ml de ácido fórmico e 20 ml de xileno, utilizando um aparelho de Dean-Stark pera eliminar a água produzida na reacção. Depois de arrefecer, lavou-se a mistura reaccional com ácido fórmico aquoso a 20 $, água, solução saturada de bicarbonato de sódio, água e uma solução salina. Finalmente secou-se a mistura sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado para se obter 6,23 g de éster etílico de N-(4-benziloxibenzil)-N-formil-glicina bruto, utilizado na reacção seguinte sem purificação posterior.
PARTE C : Preparação de l-(4-benziloxibenzil)-5-carbometoxi-2-(3H)-imidazol-etiona
A uma suspensão de 1,10 g de metóxido de sódio em 35 ml de tetrahidrofurano a 10°C, adicionou-se, numa só porção, uma solução de 6,23 g de éster etílico de N-(4-benziloxibenzil)-N-formil-glicina e 3,46 ml de formato de metilo em 15 ml de THF. Agitou-se a mistura a 10°C durante 1 hora e depois a 25°C durante 16 horas. Eliminou-se o dissolvente in vacuo e dissolveu-se o resíduo em 36 ml de metanol. A esta solução adicionou-se 3,57 ml de ácido clorídrico concentrado e agitou-se a mistura a 40°C durante 0,5 horas. Adicionou-se uma solução de 2,80 g de tiocian& to de potássio em 6 ml de água e agitou-se a mistura resultante
durante 16 horas a 40°C. Finalmente adicionou-se 40 ml de> água e deixou-se a mistura arrefecer até 25°C. 0 sólido preci pitado recuperou-se por filtração para se obter 3,60 g de l-(4-benzil)-5-carbometoxi-2(3H)-imidazol-tiona;
RMN (200 MHz, CDCl^): 7 11,25 (s largo, 1H);
8,05 (s, 1H); 7,39 (m, 5H); 7,03 (A2B2, 4H); 5,06 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 3,81 (s, 3H).
PARTE D : Preparaçao de l-(4-benziloxibenzil)-2-propil-tio-5-carboetoxi-imidazol
A 60 ml de etanol a 25°C, adicionou-se, em pequenas ροχ ções, 0,30 g de sódio metálico. Depois de o sódio metálico ter reagido, adicionou-se 3,54 g de l-(4-benziloxibenzil)-5-carbometoxi-2-(3H)-imidazol-etiona e, imediatamente a seguir 2,24 ml de 1-iodo-propano e agitou-se a mistura a 24°C durante 3 horas. Neste momento eliminou-se o dissolvente in vacuo e dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno. Lavou-se a solução com água e com uma solução salina, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se para se obter 3,46 g de l—(4— -benziloxibenzil)-2-propil-tio-5-carboetoxi-imidazol bruto,utilizado numa reacção posterior sem outra purificação;
RMN (200 MHz, CDC^): c 7,77 (s, 1H); 7,45-7,32 (m, 5H); 7,03 (A2B2, 4H); 5,49 (s, 2H); 5,03 (s, 2H); 4,28 (qusrt., 2H);
3,20 (t, 2H); 1,32 (t, 3H); 1,02 (t, 3H).
Os produtos intermédios seguintes prepararam-se ou podem preparar-se utilizando 0 procedimento anterior.
• · ·
β6 n-C6H13Sn-qms*8
COjCHgCH, co2ch2ch3
PARTE E : Preparação de l-(4-benziloxibenzil)-2-propil-tio
-5-hidroximetil-iniidazol
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 2,05 g de l-(4-benziloxitenzil)-2-propil-tio-5-carboetoxi-imidazol em 10 ml de tetrahidrofurano a 10 ml de hidreto de alumínio e lítio 1M em THE a 0°C, de tal modo que a temperatura da reacção permaneceu inferior a 5°C. Depois agitou-se a solução resultante a 0°C durante 1 hora. Neste momento, temperou-se a mistura reaccional por adição sequencial, gota a gota, de 0,40 ml de ágiiaj 0,40 ml de hidreto de sódio aquoso a 15 X e 1,20 ml de água. Filtrou-se a suspensão resultante utilizando éter dietílico e concentrou-se o filtrado para se obter 1,55 g de l-(4benziloxibenzil)-2-propil-tio-5-hidroximetil-imidazol;
RMN (200 MHz, CDC^): 8 7,41-7,29 (m, 5Η); 7,03-6,86 (m, £H);
5,22 (s, 2H); 5,01 (s, 2H); 4,45 (s, 2H); 3,01 (t, 2H); 2,32 (s largo, 1H); 1,66 (sext., 2H); 0,97 (t, 3H).
Os produtos intermédios que se apresentam a seguir prepa raram-se ou podem preparar-se utilizando o procedimento anterior.
s6 n-c6Hi3s n-C^SR?
H
H R8 ch2oh ch2oh
PARTE F : Preparação de l-(4-hidroxibenzil)-2-propil-tio-5-hidroximetil-imidazol
Durante 0,25 hora fez-se o refluxo de uma solução de
1,4o g de l-(4-benziloxibenzil)-2-propil-tio-5-hidroximetil-imidazol em 15 ml de ácido trifluoroacétieo. Depois de arrefecer verteu-se a mistura reaccional em água contendo um excesso de bi carbonato de sódio e extraíu-se a emulsão resultante com acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com uma. solu
275 ção salina, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. A cromatografia em coluna de gel de síli ca (eluição: metanol/clorofórmio de 0 a 5 M) originou 0,28 g de
1-(4-hidroxibenzil)-2-propil-tio-5-hidroximetil-imidazol; RMN (200 MHz, DMSO-d^); A 9,41 (s, 1H); 6,88 (s, 1H); 6,79 (A2B2, 4H); 5,14 (t, 1H); 5,07 (s, 2H); 4,33 (d, 2H); 2,69 (t, 2H);1,£4 (sext., 2H); 0,88 (t, 3H).
Os produtos intermédios seguintes prepararam-se ou podem preparar-se utilizando o procedimento anterior.
_ n-C6H13Sn-C^SR8 ch2oh ch2oh
PASSO G : Preparação de 1-Z4-(2-ciano-benziloxi)benzil_7-2-propil-tio-5-hidroximetil-imidazol
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de l-(4-hidroxibenzil)-2-propil-tio-5-hidroximetil-imidazol utilizando o procedimento descrito no Exemplo 192, Parte C;
RMN (200 MHz, CDC13);<£ 7,66 (m, 3H); 7,43 (m, 1H); 7,03 (s,
1H); 6,99 (A2B2, 4H); 5,23 (s, 2H); 5,22 (s, 2H); 4,47 (s, 2H);
276 «Μ·····
3,04 (t, 2H); 1,69 (sext., 2H)j 0,98 (t, 3H).
Os seguintes 2-mercapto-imidazois apresentados a seguir prepararam-se pelo procedimento anteriormente descrito.
b6
e8
4-OCH
4-0CH2-X v
PASSO H : Preparação de
1—/ 4-(2-carboxibenziloxi)-benzil 27-2-propil-tio-5-hidroximetil-imidazol
Durante 14 horas fez-se 0 refluxo de uma solução de
0,23 g de 1-//4-(2-ciano-benziloxi)-benzil_7-2-propil-tio-5-hidroximetil-imidazol em 17 ml de etilenoglicol e 7 ml de hidróxido de sódio aquoso a 10 %. Depois de arrefecer, filtrou-se a mistura reaccional e eliminou-se 0 dissolvente in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em água e acidificou-se a solução para um pH de 3,5 utilizando ácido clorídrico. Recolheu-se 0 precipitado sólido por filtração e deu-se a recristalizaçao no seiô de /
/ ί
ί Μ £ ΰΐ etanol aquoso para se obter 0,094 g de 1-Z4-(2-carboxlbenziloxi)benzil 7-2-propil-tio-5-hid.roximetil-imidazol.
RMN (200 MHz, DMS0-d6): s 13,12 (s largo, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,45 (m, 1H); 6,99 (A2B2, 4H); 6,98 (s, 1H);
5,42 (s, 2H); 5,25 (s largo, 1H); 5,17 (s, 2H); 4,35 (s, 2H); 2,92 (t, 2H); 1,54 (sext., 2H); 0,89 (t, 3H).
Os seguintes 2-mercapto-imidazois da Tabela 17 prepararam-se ou podem preparar-se de acordo com 0 procedimento anteriormente descrito.
Exemplo Nô ΪΖ Rg
225 n“c6H13S“ H ch2oh
266 n-C^S- H ch2oh
Exemplo 227
PARTE A í Preparação de l-(4-nitrobenzil)-2-butil-4-cloro-imidazol-5-aldeído
Durante 16 horas agitou-se à temperatura ambiente, uma mistura de 1 grama de l-(4-nitrobenzil)-2-butil-4-cloro-5-hidro ximetil-imidazol e 5 gramas de Mn02 activado em CH2C12. Filtrou -se a mistura reaccional através de Celite e concentrou-se 0 fil trado para se obter um óleo viscoso que se purificou por cromato grafia intermitente em coluna de gel de sílica (eluição com hexa no/acetato de etilo 1)5*1). Obteve-se o composto desejado sob a forma de um sólido incolor,0,76 g; P. F. 88 - 89o ; RMN (200 MHz, CDCI^íÍ 9,74 (2, IH); 5,64 (s, 2H); 2,63 (t, 3H, <1=7,4 Hz); 1,68 (m, 2H); 1,34 (m, 2H); 0,89 (t, 3H..i J=7,3Hz).
PARTE B : Preparação de isómeros E e Z do éster etílico do ácido 3-Z” l-(4-nitrobenzil)-2-butil-4-cloro-imidazol-5-il 7-propenóico
Durante 2 horas fez-se o refluxo de uma mistura de 1,2 gramas de l-(4-nitrobenzil)-2-butil-4-cloro-imidazol-5-aldeído β
1,5 grama de (carboximetileno)trifenil-fosforano em 50 ml de benzeno. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se 0 re síduo por cromatografia intermitente em coluna de gel de sílica (eluição com hexano: EtOAc 3*1)· Observou-se primeiro a eluição do produto principal, o isómero Ε, o qual se obteve inicialmente como um óleo espesso que solidificou para originar um sóli do amorfo, 1,2 grama . Depois observou-se a eluição de produtos
279 / ί secundários, ο isómero Ζ ο qual se isolou sob a forma de um lí quido espesso, 85 mg. Isómero E:
RMN (200 MHz, CDCl^); 7,3 ® 6,53 (d, 2H, 5-16 Hz); 5,3 (s,2H); 2,62 (t,2H,J=7,3Hz·); 1,69 (m,2H); l,28<m,5H); .0,89 (t,3H,J=7,3Hz).
Isómero Z: RMN (200 MHz, CDCl^): (apenas os picos principais): / 6,45 β 6,02 (d, 2H, J=ll,8 Hz); 5,17 (s, 2H).
PARTE C : Preparação do isómero E de 3-Zl-(4-nitrobenzil)-2-butil-4-cloro-imidazol-5-il_7-propen-l-ol ) -----------------------------------------------------------------------------------Arrefeceu-se em um banho de gelo uma solução de 0,5 g do isómero E do éster etílico do ácido 3-/ l-(4-nitrobenzil)-2-butil-4-cloro-imidazol-5-il J^-propenóico em 20 ml de THF e adicionou-se, lentamente, 1,7 ml de hidreto de di-isopropilalumínio 1,5 H (em tolueno). Removeu-se o banho de arrefecimen to e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois temperou-se a mistura reaccional com 3 ml de uma solução de NH^Cl concentrada e agitou-se a mistura duran te mais 3° minutos. Durante este período formou-se uma grande quantidade de material semelhante a um gel. Diluiu-se depois a mistura reaccional com éter e filtrou-se através de Colite. Concentrou-se o filtrado e purWcou-se o produto bruto por cromatografia intermitente em coluna de gel de sílica (eluição com hexano/EtOAc 1:1). Obteve-se o composto desejado sob a forma de um líquido espesso.
RMN (200 MHz, CDCl^sX 6,5-6,15 (m, 2H); 5,21 (s, 2H); 4,25 (d, 2H, J=4,5Hz); 2,35 (t, 3H, J=7,4Hz); 1,68 (m, 2H); 1,34 (m, 2H); 0,86 (t, 3H, J=7,4Hz).
• · ·
280
PARTE D : Preparação do isómero E de B-Zl-^-aminobenzil)-2-butil-4-cloro-imidazol-5-il 7-Propen-l-ol
Durante 1 hora fez-se o refluxo de uma mistura de 0,2 g de 3Z~l-(U-nitrobenzil)-2-butil-4-cloro-imidazol-5-il 7-propen -l-ol, 0,15 g de ferro e 0,3 ml de ácido acético glacial em 10 ml de etanol absoluto. Concentrou-se a mistura reaccional até à secagem e dissolveu-se o resíduo em 20 ml de água e alcalinizpu-se a solução para pH 8 por adição de ^CO^. Depois extraíu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se a camada de acetato de etilo com água. Concentrou-se a camada orgânica para se obter um produto bruto que se purificou por cromatografia intermitente em coluna de gel de sílica (eluição com acetato de etilo). Obteve-se um produto puro como sólido amorfo;
RMN (200 MHz, CDCl^):/ 6,76 e &,62(dd ,4H, J=8,5Hz); 6,42-6,22 (m, 2H); 2,57 (t, 2H, J=7,3 Hz); 1,65 (m, 2H); 1,33 (m, 2H);
0,87 (t, 2H, J=7,3Hz).
PARTE E : Preparação do isómero E de 3-Zl-(4-(2-carboxibenzamido)-benzil)-2-butil-4-cloro-imidazol-5-il 7-propen-l-ol.
A uma solução de 95 mg de B-Zl-C^-aminobenziD-P-butil-4-cloro-imidazol-5-il 7-propen-l-ol em 2 ml de CHCl^ adicio nou-se 45 mg de anidrido ftálico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora. Durante este período de tempo a solução inicialmente clara tornou-se turva e produziu um só lido. Diluiu-se a mistura reaccional com 2 ml de éter, recolheu -se o sólido por filtração e lavou-se com éter. Obteve-se 0
281 produto desejado sob a forma de um sólido acastanhado, 115 mg; P. F. 15O-151°C; RMN (10 % DMSO-d^CDCl^): cí 9,94 (s, 1H); 7,71 e 6,93 (d, 4H, J=8,3Hz); 6,36 (m, 2H); 5,1 (s, 2H); 4,18 (d, 2H, J=3,9Hz); 2,6 (t, 3H, J=7,4Hz); 1,68 (m, 2H); 1,34 (m, 2H); 0,89 (t, 3H, J=7,4Hz).
Exemplo 228
PARTE A : Preparação do isómero E de éster etílico do ácido
3-7 2-butil-4-cloro-l-(4-aminobenzil)imidazol-5-il-7-propendico
Durante 1 hora fez-se 0 refluxo de uma mistura de 0,5 g do éster etílico do ácido 3-72-butil-4-cloro-l-(4-nitrobenzil)-imidazol-5-il 7-propenóico (isómero Ξ), preparado na Parte B do Exemplo 227, de 1 g de ferro e de 2 ml de ácido acético glacial em 30 ml de etanol absoluto. Concentrou-se a mistura reaccional até à secagem e dissolveu-se 0 resíduo em 5θ ml de H^O. Ajustou-se a solução aquosa para um pH de. 8 com K^CO^ e extraiu-se com acetato de etilo. Purificou-se o produto bruto obtido da concentração do extracto de acetato de ètllo por cromatografia intermitente em coluna de gel de sílica (eluição com hexano/acetato de etilo 1:1). Obteve-se 0 composto desejado sob a forma de um óleo espesso incolor, 0,35 g.
PARTE B : Preparação do isómero E do éster etílico do ácido
3-7 2-butil-4-cloro-l-(4-(2-carboxibenzamido)benzil)-imidazol-5-il 7-propenóico
Durante 1 hora agitou-se à temperatura ambiente uma mis282 tura de 361 mg do derivado de anilina obtido na Parte A e 150mg de anidrido ftálico em 3 ml de clorofórmio. Concentrou-se a mistura reaccional e triturou-se o resíduo no seio de éter etílico. 0 sólido resultante recolheu-se e secou-se para se obter um sólido incolor, 450 mg; P. F. 180-181°C.
RMN (CDCly 5 % DMS0-d6): á 0,91 (t, 3H, J=7,lHz); 1,1-1,4 (m, 5H); 1,60 (q, 2H, J=7,3Hz); 2,71 (t, 2H, J=8,4Hz);
4,17 (q, 2H, J= 7,3Hz); 5,23 (s, 2H); 6,46 + 7,38 (d cada, 2H, J=16,lHz); 6,0-8,0 (m, 8H); 10,2 (s, 1H).
Exemplo 229
PARTE A : Preparaçao de l-(2’-carbometoxi-bifenil-4-il)-met il-2-but il-4-cio ro-imidazol-5-carboxaldeído
Durante 4 horas agitou-se, à temperatura ambiente, uma mistura de 0,68 g do precursor de hidroximetilo preparado no Exemplo 85, Parte C, e de 3,4 g de Mn02 activado, em 3θ ml de CHCl^. Depois filtrou-se a mistura reaccional através de Celite e concentrou-se 0 filtrado para se obter um resíduo oleoso espesso, que se purificou por cromatografia intermitente sobre gel de sílica (eluição com hexano/acetato de etilo 2jl), Obteve-se o aldeído desejado sob a forma de um óleo espesso incolor, 0,5 g;
RMN (CDC13): 9,78 (s, 1H); 5,6 (s, 2H); 3,63 (s,
3H); 2,63 (t, 3H, J=7,4Hz); 1,68 (m, 2H); 1,34 (m, 2H); 0,89 (t, 3H, J=7,4Hz).
PARTE B í Isómero E de 4-Z'l-(2‘-carbometoxi-bifenil-4-il)-metil-2-butil-4-cloro-imidazol-5-il_7-3-buten-2-ona
Durante 16 horas fez-se o refluxo de uma mistura de 0,5 g de l-(2’-carbometoxi-bifenil-4-il)-metil-2-butil-4-cloro-imidazol-5-carboxaldeído e 0,04 g de l-trifenil-fosforanilideno-2-propanona em 20 ml de benzeno. Concentrou-se a mistura reaccional para se obter um resíduo oleoso que se. purificou por cromatografia intermitente sobre gel de sílica (eluíção hexano/acetato de etilo 1:1). Obteve-se o composto desejado sobre a forma de um líquido espesso amarelado, 0,46 g;
RMN (200 MHz, CDCl^): á 7,9-6,8 (m,-.10H); 5,24 (s, 2H) ; 3,62 (s, JH); 2,69 (t, 2Ξ, J=7,4 Hz); 2,26 (s, 3H); 1,72 (s, JH);
3,62 (s, 3H); 2,69 (t, 2H, J=7,4Hz); 2,26 (s, 3H)5 1,72 (m, 2H); 1,33 (m, 2H); 0,91 (t, 3H, J=7,4 Hz).
PARTE C: Preparação do isómero E de 4-/l-(2’-carbometoxi-bifenil-4-il)-metil-2-butil-4-cloro-imidazol-5-ilJ-3-’buten-2-ol
Arrefeceu-se com gelo uma solução de 0,45 g do composto preparado na parte B em 5 ml de metanol e adicionou-se, em pequenas porções, 0,2 g de NaBH^. Depois de se ter adicionado todo o NaBH^, agitou-se a mistura reaccional durante 10 minutos. Concentrou-se a mistura reaccional até à secagem e tratou-se o resíduo com 3 ml de NH^Gl saturado e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Depois extraíu-se a mistura com acetato de etilo e concentrou-se e extracto de acetato de etilo para se obter um líquido espesso, 0,45 g; RMN (200 MHz, CDCl^): 6,45-6,15 (m, 2H); 5,16 (s, 2H); 4,34 (m, 1H); 3,67 (s, 3H).
Exem-
Exemplo 230
PARTE A : Preparação do isómero E de l-(4-nitrobenzil)-2-butil-4-cloro-5-(2-fenil-eten-l-il)-imidazol
Arrefeceu-se até -30°C uma solução de 0,4 g de cloreto de benzil-trifenil-fosfónio em 20 ml de THF seco, λ solução an terior adicionou-se, gota a gota, 0,65 ml de n-Buli, 1,6 M. A medida que se adicionava BuLi a solução adquiria uma cor laranja intensa. Depois de se agitar durante 10 minutos a -30°C, adicionou-se 0,32 g de l-(4-nitrobenzil)-2-butil-4-cloro-imidazol-5-aldeído e deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Temperou-se a mistura reaccional com 2 ml de uma solução saturada de NH^Cl e diluiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a solução de acetato de etilo com água e com uma solução salina. A evaporação originou um resíduo oleoso espesso que se purificou por eromatografia em coluna de gel de sílica (eluição com hexano/acetato de etilo 3:1) para se obter um óleo amarelo espesso, 0,39 g.
PARTE Β ι Preparação do isómero E de l-Z*4-(2-carboxibenzamido)benzil /-2-butil-4-cloro-5-(2-fenil-eten-l-il)-imidazol
Este composto preparou-se a partir do composto da Parte
A, de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 227, Partes
D e Ε; P. F. 111-113°C (decomposição).
ExemExemplo 2β1
PARTE A : Preparação do isómero E de acetato de 3-Z”2-butil-4-cloro-l-(4-nitrobenzil)-imidazol-5-il 7-3-propen-l-ol
Durante 16 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mis tura de 1 g de 3-Z'l-(4-nitrobenzil)-2-butil-4-cloro-imidazol-5-il 7-propen-l-ol obtido na Parte C do Exemplo 227, 1 ml de anidrido acético e 2 ml de piridina em 20 ml de CHgClg. Dilui-se a mistura reaccional com 100 ml de acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica com H^O. 0 produto bruto obtido por concentração da camada orgânica, purificou-se por cromatografia in temitente em gel de sílica (eluição com hexano/acetato de etilo líl), para se obter o acetato desejado sob a forma de um óleo incolor espesso, 0,95 g·
PARTE B : Preparação do isómero E do acetato de 3-Z* 2-butil-4-cloro-l-(4-aminobenzil)imidazol-5-il 7-3-propen-l-ol composto azotado obtido na Parte A reduziu-se ao composto amino de acordo com as condições descritas na Parte B do Exemplo 227. 0 composto desejado obteve-se sob a forma de um óleo espesso incolor.
PARTE C : Preparação do isómero E do acetato de 3“Z~2-butil-4-cio ro-1-(4-(2-ca rboxibenzamido)benz il)-imidazol-5-il 7-3-propen-l-ol derivado de ácido ftalâmico obteve-se a partir do deri
286 i! ,.X . / ” vado de anilina obtido na Parte Be o anidrido ftálico pelo método descrito na Parte B do Exemplo 227. 0 composto desejado obteve-se sob a forma de um sólido incolor, P. F. 84-87°C.
RMN (CDCl^íá 0,91 (t, 3H, J=7,lHz); 1,2 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 2,0 (s, 3H); 2,7 (t, 2H, J=7,4Hz); 4,57 (d, 2H, J=5,4Hz); 5,0ó (s, 2H)j
6,24 (m, 2H); 6,9-8,0 (m, 8ff)j 8,8 (s, IH).
Exemplo 232 > -------------------Preparação do isómero E do acetato de 3-Zl-(4-((N-trifluorometano-sulfonil)-antranilamido)benzil)-2-butil-4-cloro-imidazol-5-il y-3-propen-l-ol
Arrefeceu-se em um banho de gelo uma mistura de 0,72 g de acetato de 3-Z'2-butil-4-cloro-l-(4-aminobenzil)-imidazol-5-il J^-3-propen-l-ol obtido no Exemplo 231 Parte B e 0,6 ml de trietilamina em 20 ml de CH2C12. A esta solução adicionou-se, gota a gota, 0,6 g de cloreto de o -(trifluorometano-sulfonamido)-benzoílo, e agitou-se a mistura reaccional à temperatura aa biente durante 2 horas. Depois diluíu-se a mistura reaccional com 100 ml de acetato de etilo e lavou-se a solução de acetato de etilo com água, secou-se sobre Na2S0^ e concentrou-se para se obter um produto bruto que se purificou por cromatografia intermitente em coluna de gel de sílica(acetonitrilo em acetato de etilo a 3 $) para se obter 0 composto desejado sob a forma de um sólido, 1,05 g, P. F. 156-158°C; RMN (200 MHz, CDCI3): é 12,9 (s largo, IH); 8,12-6,91 (m); 6,3 (s); 5,09 (s); 4,61 (d, 2H, J=4,5Hz); 2,04 (s, 3H).
287
Exemplo 233
Preparação do isómero E de 3-zfl-(4-((N-trifluorometano-sulfonil)-antranilamido)benzil)-2-butil-4-cloro-imidazol-5-11 7-propen-l-ol
Durante 16 horas agitou-se, à temperatura ambiente, uma mistura de 0,9 g do composto do Exemplo 232 e 3 ml de NaOH IN em 6 ml de metanol. Diluíu-se a mistura reaccional com 50 ml de água e acidificou-se a solução aquosa para uai pH 3 com HC1 IN, para se obter sólidos que se recolheram e se lavaram com água. Depois secaram-se os sólidos in vacuo para se obter 0,85 g do produto desejado, P. F. 129-131°C;
RMN (200 MHz, 5 $ DMSO-d^/CDCl^): / 11,15 (s largo, 1H); 8,02-6,95 (m, 8H); 6,5-6,3 (m, 2H); 5,13 (s, 2H); 4,19 (d, 2H, J=3,5Hz).
Exemplo 234
PARTE A j Preparação do éster etílico do ácido 3-Z~2-butil-4-cloro-l-(4-nitrobenzil)-imidazol-5-il _/-2-(carboetoxi)-propanóico
Preparou-se sal de sódio de malonato dietílico a partir de 2,5 g de NaH (dispersão em óleo a 50 $) e de 8 ml de malona to dietílico em 100 ml de DMF seca com arrefecimento em gelo. A solução anterior adicionou-se 5 g do composto clorometilo e agitou-se a mistura, ã temperatura ambiente, durante 3 horas. Concentrou-se a mistura reaccional e diluíu-se o resíduo com
288
100 ml de água. Acidificou-se a camada aquosa para um pH 6 com H01 IN e extraíu-se o produto com acetato de etilo. Purificou-se o produto bruto, por cromatografia em coluna (eluição com hexano/EtOA 2:1) a qual originou o produto sob a forma de um óleo amarelo espesso, 2,8 g.
PARTE B : Preparação do éster metílico do ácido 3-/2-butil-4-cloro-l-(4-nitrobenzil)-imidazol-5-il y-propanói co ►
Durante 2 horas fez-se o refluxo de uma mistura de 0,5 g do composto da Parte A em 20 ml de HC1 3N. Arrefeceu-se a mistura reaccional e neutralizou-se para um pH 6 com uma solução de NaOH 4lí. Os sólidos com aspecto de goma reasultantes extrai ram-se com acetato de etilo e concentrou-se para se obter um óleo amarelo espesso, 0,5 g. Dissolveu-se o derivado de ácido propiónico em éter etílico e tratou-se com diazometano em éter etílico, para se obter um éster metílico bruto que se purificou por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etilo 1:1) obtendo-se o produto sob a forma de um sólido com aspecto de cera, 0,34 g.
PARTE C : Preparação do éster metílico do ácido 3-/“2-butil-4-cloro-l-(4-(2-carboxibenzamido)benzil)-imidazol-5-il 7-propanóico composto azotado da parte B reduziu-se ao correspondente composto amino, de acordo com os métodos anteriormente dcs critos. Durante 1 hora agitou-se, à temperatura ambiente, uma mistura de 17 mg do composto amino e de 7,5 g de anidrido ftálico em 1 ml de CHCl^. Concentrou-se a mistura reaccional até à
289 secagem e triturou-se o resíduo com éter. Os sólidos resultantes recolheram-se e lavaram-se com éter, 0 produto puro obteve-se sob a forma de um sólido incolor, 20 mg, P. F, 150,5-151,5°C (decomposição).
Exemplo 235
Preparação do éster metílico do ácido 3“Z2-butil-4-cloro-1-(4-((N-t rifluorometano-sulfonil)-ant ranilamido)benz il)-imidazol-5-il 7-Propanóico
A reacção entre o composto de amino do Exemplo 234, Parte C, e o cloreto de o-(trifluorometano-sulfonamido)-benzoílo, utilizando as condições descritas no Exemplo 232, originou o composto em epígrafe sob a forma de um sólido, P.F. 168-172°C
Exemplo 236
PARTE A : Preparação de Ν,Ν-dimetilamida do ácido 3-71-(4-nitrobenzil)-2-butil-4-cloro-imidazol-5-il,7-propanóico
A uma solução de 0,7 g do ácido propiónico da Parte B do Exemplo 234 em 20 ml de cloreto de metileno, adicionou-se 0,5 ml de piridina, 0,16 g de cloreto de dimetilamina e 0,42 g de diciclohexil-carbo-diimida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. No final da reacção, filtrou-se a mistura através de Celite e concentrou-se o filtrado para se obter um produto oleoso espesso, 0 produto bruto assim obtido purificou-se por cromatografia intermitente em coluna
2^0 fi (eluição a 100 %) para se obter um produto puro sob a forma de um óleo incolor espesso, 0,68 g; RMN (200 MHz, CDCl^): cT
2,89 (s, 3H)j 2,93 (s, 3H); 5,43 (s, 2H).
PARTE B j Preparação de Ν,Ν-dimetilamido de ácido 3-Z*l-(^-aminobenzil)-2-butil-4-cloro-imidazol-5-il 7-propanóico composto azotado da Parte A reduziu-se pelo mesmo método descrito na Parte D do Exemplo 227, para se obter o compos ) to de amino, sob a forma de um sólido; P. F. 146-148°C.
PARTE C : Preparação da amida de Ν,Ν-dimetilamina do ácido
3-Z 2-butil-4-cloro-l-(4-((N-trifluorometano-sulfonil)-antranilamido)benzil)-imidazol-5-il J-propanóico
Tratou-se o composto amino da Parte B com cloreto de o-trifluorometano-sulfonamido)-benzoilo, conforme descrito no Exemplo 232, para se obter o produto de trifluorometil-sulfonamida; P. F. 10é-108°C.
I
PARTE D : Preparação da amida de Ν,Ν-dimetilamina do ácido 3-£2-butil-4-cloro-l-(4-(2-carboxibenzamido)benzil)-imidazol-5-il y-propanóico
Fez-se reagir o composto amino da Parte B com anidrido ftálico, conforme descrito na Parte E do Exemplo 227, para se obter o derivado de ácido ftalamico; P. F. 139-142°C.
Exem22i
Exemplo 237
PARTE A í Preparação do éster etílico do ácido 3-Zl-(4-nitrs benzi])-2-butil-4-cloro-imidazol-5-il 7-1-carboetoxi-2-metil-propanóico
Arrefeceu-se com gelo uma solução de 2 g do derivado de malonato obtido na parte A do Exemplo 234 em 10 ml de DMF seca. À solução adicionou-se 0,22 g de NaH (dispersão em óleo a 5θ % ô agitou-se a' solução durante 5 minutos antes de se adicionar 0,3 ml de iodeto de metilo. Depois agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante duas horas. Diluíu-se a mistura reaccional com 400 ml de acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica com H20 e com uma solução salina. 0 prodjj to bruto obtido por concentração da camada orgânica purificou-se por cromatografia intermitente em coluna de gel de sílica (eluição com hexano/acetato de etilo 1:1), para se obter um composto puro sob a forme de um óleo incolor espesso, 1,8 g.
PARTE B : Preparação do ácido 3’Z~l-(4-nitrobenzil)-2-butil-4-cloro-imidazol-5-il 7-2-metil-propanóico
Submeteu-se o derivado de malonato da parte A às condições de hidrólise/descarboxilação, conforme descrito na Parte B do Exemplo 234. Obteve-se o composto desejado sob a forma de um líquido amarelado espesso.
PARTE C : Preparação do éster isopropílico do ácido 3-Z*l-(4-nitrobenzil)-2-butil-4-cloro-imidazol-5-il 7-2-metil-propanóico
Durante 16 horas agitou-se, à temperatura ambiente*,uma mistura de 0,38 g do ácido da Parte Β, 1 ml de álcool isopropí lico e 0,22 g de diciclohexil-carbo-diimida em 10 ml de CHgClg. Concentrou-se a mistura reaccional e extraíu-se o resíduo com acetato de etilo. Filtrou-se o material insolúvel e concentrou-se o filtrado para se obter um produto bruto que se purificou por cromatografia em coluna (eluição com hexano/acetato de etilo 2:1), para se obter o composto desejado sob a forma de um óleo incolor espesso, 0,36 g.
PARTE D : Preparação do éster isopropílico do ácido 3-/1-(4- ((N-t rif luoromet ano- sulf onil) - ant ranilamido) benz ilJ^-2-met il-propanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do éster da Parte C de acordo com os métodos descritos nas partes B e C do Exemplo 236, P. F. 132-135°C.
Exemplos 238 e 239
PARTE A : Preparação dos isómeros d e 1 de d-(+)- (ή -metilbenzilamida do ácido 3-/l-(4-nitrobenzil)-2-butil-4-cloro-imidazol-5-il 7-2-metil-propanóico
Durante 16 horas agitou-se, à temperatura ambiente, uma mistura de 0,71 g do derivado do ácido propiónico da Parte B do Exemplo 237, 0,25 ml de d-(+)- X -metilbenzilamina e 0,4 g de di ciclohexil-carbo-imida em 50ml de CHgClg. Concentrou-se a mistura reaccional e dissolveu-se o resíduo em 100 ml de acetato de etilo. Filtrou-se o material insolúvel através de Celite β
concentrou-se o filtrado para se obter um produto bruto que se purificou por cromatografia em coluna de gel se sílica (eluição com hexano/acetato de etilo 2:1).
Separaram-se dois diastereoisómeros sob a forma dé um óleo incolor espesso, 0,37 g de cada.
PARTE B : Preparação dos isómeros de e 1 de d-(+)-«/-metilbenzilamida do ácido 3-Zl-(4-aminobenzil)-2-butil-4-clo ro-imidazol-5-il _7-,2-metil-propanóico »
Reduziu-se o composto azotado da parte A pelo mesmo método descrito na Parte D do Exemplo 227, para se obter o composto amino sob a forma de um óleo incolor espesso.
PARTE C : Preparação dos isómeros d e 1 de d-(+)- P(-metilbenzilamida de ácido 3-/~ 1-(4-( 2-ca.rboxibenzaitido )-benzi^-2-butil-4-cloro-imidazol-5-il J7-2-metil-propanóico
Fez-se reagir cada diastereo-isómero do composto amino da Parte
B com anidrido ftálico, separadamente, conforme descrito na Par te E do Exemplo 227, para se obter derivados do ácido ftalâmico, P. F. 188-189,5°C e 201-202°C, respectivamente.
Exemplo 240
Preparação do ácido l-Z(2’-carboxi-bifenil-4-il)metil„7-2-butil-4-cloro-imidazol-5-carboxílico
A uma solução de 1,03 g de 1-/^(2'-carbometoxi-bifenil-l+^iD-metil _/-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol em 10 ml i β ,-'ίΑ
-^·-A ,* >>
* 1 ' de ácido acético anidro, a 25°C, adicionou-se uma solução de
0,62 g de trióxido de crómio em 10 ml de água. Agitou-se a mistura a 25°C durante 15 minutos e depois verteu-se em água. Recolheram«?se os precipitados sólidos por filtração e depois dissolveram-se em 50 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1,0 N. Deixou-se a solução alcalina em repouso a 25° C durante a noite e depois acidificou-se para um pH 3 com ácido clorídrico aquoso a 10 X. Recolheu-se o precipitado sólido por fil ) tração e recristalizou-se no seio de acetato de etilo, para se obter 0,10 g de ácido 1-Z(2’-carboxi-bifenil-4-il)metil_7-butil-4-cloro-imidazol-5-carboxílico (P. F. 186-187°C (decomposição)). RMN (DMS0-d6):cí 12,97 (s largo, 2H); 7,68 (d, IH);
7,53 (t,lH); 7,41 (t, IH); 7,34 (d, IH) ; 7,28 (d, 2H); 7,02 (d, 2H); 5,61 (s, 2H); 2,6o (t, 2H); 1,53 (quint., 2H); 1,27 (sext., 2H); 0,81 (t, 3H).
Os Exemplos 241-264 prepararam-se utilizando os procedi mentos ilustrados nos Exemplos 227-240.
Ta295 ) Exemplo Ώ
NQ %
241 n-butilo Cl
K''^CH20H
242 n-butilo Cl ^^co2ch3
243 n-butilo Cl CH3 *^oh
244 n-butilo Cl (ch2)2coch3
245 n-propilo Cl ch2ch2co2ch
R13 P:F.(°C)
115-120
164-162
CF-jSO^N * · ·
Tabela 18 (Continuação)
226.
Exemplo NQ
246 n-butilo
247 n-butilo
Cl
Cl *JL
(CH2)30Ac
248 n-butilo
Cl
64- 67
249 n-outilo r~\
Cl CHoCH9C-N o 2 2n
4-NHCO·/ v ho2c
142-144
250 n-butilo Cl /—\
CHOCHOC-N 0 2 2ii
CF3SO2N
63- 64,5
251 s
il n-butilo Cl CH2OCNHCH3
H
Tabela 18 (Continuação)
Exemplo N2 e6 r7 Ro
7 0
252 n-butilo Cl co2h
253 n-pentilo H co2h
254
Γ~\ n-propilo H CHÓCHOC-N 0
2n \ /
C0oH
22ί
P. F. (°C)
255 n-propilo Cl x^-C^OH
256 n-propilo Cl
257
258 n-butilo n-butilo
4-NHCO
CF3S02N
H
259 n-butilo Cl (GHoKCNHC/lL·
d. d Ό p
4-NHCO*# V
CF3SO2N
H
Tabela 18 (Continuação)
P.F.(°C)
Exemplo NQ
26o n-butilo Cl
261 n-butilo Cl
262 n-butilo
Cl
263 n-butilo
Cl
CHAHAN N-CH, 2 2u 3
CHOCHOCN \ 2 2lí \___/
CHOCHOCN NH 2 2lí'LJ
CHAHAN N-C 2 2H O
CF^SOgN
264 n-butilo Cl CHgCHgCOgH
H
75- 76,5
265 n-butilo Cl CH2CH2CH2C02H
83- 85
Exem·
29)9
Exemplo $66
PARTE A : Preparação de 2-(but-l-en-l-il)-5-t-butil-dimetilsiljl-oxi-metil-1-7 (2'-carbometoxi-bifenil-4-il)mâ til 7-4-cloro-imidazol
Misturou-se 2-but-l-en-l-il)-l-< (21-carbometoxi-bifenil-4-il)-metil 7-4-cloro-5-(hidroximetil)-imidazol (1,4 g),cloreto de t-butil-dimetilsililo (0,55 s) ® imidazol (0,5 g) e agitou-se em DMF (5 ml) durante 18 horas à temperatura ambiente. A diluição com acetato de etilo e a lavagem da fase orgânica com água seguida da secagem (MgSO^), da evaporação do dissolvente in vacuo e da cromatografia intermitente com hexano/acetato de etilo 3:1, originaram 1,5 g de um óleo claro. RMN (200 MH2, CDCl^): (f 7,83 (d, 1H) j 7,52 (t, 1H); 7,40 (t, 1H);
7,33-7,24 (m, 3H)j 7,08 (d, 2H); 6,83 (d de t, 1H); 6,13 (d,
1H); 5,30 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 3,64 (s, 3H); 2,21 (quint.,
2H); 1,04 (t, 3H); 0,86 (s, 9H); 0,05 (s, 6H).
PARTE B : Preparação de 5-t-butil-dimetilsililoxi-metil-l-7(2’-carbometoxi-bifenil-4-il)-metil .7-4-cio ro-imidazol-2-carboxaldeído
Fez-se reagir 2-(but-l-en-l-il)-5-(t-butil-dimetilsililoxi-met il) -1-7 (2- carbomet oxi-bif enil-4-il) -met il 7-4- cio r°-imidazol (262 mg) com tetróxido de ósmio e periodato de sódio, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 178, Parte B, durante 1,5 horas à temperatura ambiente. 0 proosssarnento e a cromatografia intermitente com hexano/acetato de etilo 3:1, originaram 200 mg de um sólido amorfo. RMN (200 MHz, CDCl^): o 9,74 (s, 1Η); 7,84 (d, 1H); 7,54 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,34-7,25 (m, 3H), 7,16 (d, 2H), 5,83 (s, 2H), 4,65 (s, 2H),
3,64 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,09 (s, 6h).
PARTE C : Preparação de 5-t-butil-dimetilsililoxi-metil-l(2‘-carbometoxi-bifenil-4-il-)-meti]^4- cloro-2-)cis-xmi>l-en-l-il)-imidazol
Adicionou-se, de uma só vez, 5-t-butil-dimetilsililoxi-metil-l-Z (2'-carbometoxi-bifenil-4-il)metil 7-4-cloro-imidazol-2-carboxaldeído (200 mg) a uma solução de brometo de n-bu til-trifenil-fosfónio (0,26g)ede t-butóxido de potássio (70 mg) em THF a 0°C. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 15 minutos e depois temperou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónia. Extraíu-se a mistura com acetato de etilo, lavTaram-se as camadas orgânicas com água, secou-se (MgSO^) e eliminou-se o dissolvente in vacuo. A cromatografia intermitente do resíduo com hexano/acetato de etilo (5:1) originou 100 mg de um óleo. RMN (200 MHz, CDCl^): á 7,85 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,42 (t, 1H) 7,35-7,24 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,07 (d, 1H), 5,87 (d de t, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,69 (quart., 2H), 1,46 (sext., 2H), 0,91 (t, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
PARTE D : Preparação de 1-Z(2’-carbometoxi-bifenil-4-il) metil 7-4-cloro-5-hidroximetil-2-(cis-Dent-l-en·.
-il)-imidazol / 30J.
Eliminou-se 0 grupo sililo do 5-t-butil-dimetilsililoxi-metil-l-/(21-carbometoxi-bifenil-4-il)metil_7-4-cloro-2-(cis-pent-l-en-l-il)-imidazol (100 mg) com flúor, de acordo com procedimentos familiares aos especialistas na matéria. A cromatografia intermitente com hexano/acetato de etilo 1:1, originou 65 mg de um óleo incolor viscoso.
RMN (200 MHz, CDC^): 7,85 (d, IH), 7,55 (t, IH), 7,42 (t,
IH), 7,28 (a, 3H) 7,05 (d, 2H), 6,11 (d, IH), 5,92 (d de t, IH), 5,30 (s, 2H), 4,57 (d, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,69 (quart., 2H), 1,62 (t, IH),
1,47 (sext., 2H), 0,92 (t, IH).
PARTE E : Preparação de 1-/* (2-c©rboxi-bifenil-4-il)-metil7-4-cloro-5-hidroximetil-2-(cis-pent-l-en-l-il)-imidazol
Fez-se a hidrólise de 1-/72’-carbometoxi-bifenil-4-il)metil 7-4-cioro-5-hidroximeti1-2-íeis-pent-l-ra-I-IL-imidazol 65 mg), de acordo com um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 85, Parte Ε. A reacção originou 45 mg de sólidos incolores; P. F. 148-150°C.
RMN (200MHz, DMSO-dó):<í 7,77 (d, IH); 7,50 (t,
IH); 7,38 (t, IH); 7,33 (m, 3H); 7,08 (d, 2H); 6,10 (d , IH); 5,84 (d de t, IH) 5,32 (s, 2H); 4,47 (s, 2H); 2,65 (quart., 2H), 1,45 (sext., 2H); 0,92 (t, 3H).
A Tabela 19 apresenta mais compostos que se prepararam . ou podem preparar de acordo com os métodos descritos na memória descritiva.
Ta-
Exemplo NQ
267
268 ►
269
270
271
n-butilo n-propilo n-butilo n-pentilo
Cl n-butilo
CH2NHCOC3H7
C(CF3)2OH
272 n-butilo
Cl ch2oh
Tabela 19 (Continueção)
Exemplo Ns
273
274 r
275
276
277
278
279
n-propilo
CONHOCH n-butilo ch2oh n-butilo n-butilo n-hexilo n-hexilo n- butilo
Cl
Cl
Cl
Cl ch2oh
CH2NHC02CH ch2oh ch2oh.
NHP-OH
280 n-butilo
Cl ch2oh
Tabela 19 (Continuação)
Exemplo Νδ r b6 R8
281 1 n-propilo Cl ch2oh
2Ô2 1 n-butilo Cl ch2oh
283 1 n-butilo Cl CH20H
284 1 n-nexilo H ch2oh
285 1 n-butilo Cl ch2oh
286 1 n-propilo H ch2oh
287 1 n-butilo Cl (CH2)2F
288 1 n-butilo Cl 0 II CH2OCNHCH3
Tabela 19 (Continuação)
3Ô5
Exemplo jjfi r 5z ^8
289 1 n-butilo Cl S. il CH20CNHCH3
s COoH \2 ,
290 1 n-propilo H CH2NHC0CH2CH2CH
0 il CH2NHCNHCH3 C0oH
291 1 n-pentilo H 4-JTA
292
293
294
295
296 n-butilo
ei (ch2)3f n-butilo n-butilo n-butilo
n-butilo
297 n-butilo
Cl CH20H i
Tabela 19 (Continuação)
306
Exemplo
n-butilo n-butilo
299 n-butilo
300
301
302
303
304
305
4-CONH n-butilo n-propilo n-pentilo n-hexilo n-butilo
4-NHCH2~Ç V
CH3/C6h5
4-νη·ο
NHSOcCF^
NHSO^CF
6 n-butilo
Exemplo Nõ
307
308
309
310
311
312
313
314
Cl ch2oh (Continuação)
n-butilo n-butilo
OCOCH n-butilo
NOCH n-butilo cf^so2n
H n-butilo
n-propilo n-pentilo
Cl ch2oh
CH20H
co2h o'x
4—C
n-butilo Cl
C02H cb=chch2oh
103-104,5
30-8
UTILIZAÇÕES
A hormona angiotensina II (AII) produz diversas respostas biológicas (por exemplo vasoconstricção) através da .estimulação dos seus receptores nas membranas das células. Com o objectivo de identificar compostos tais como os antagonistas de AII, que são suseeptíveis de interferir com o receptor de AII, utilizou-se para rastreio inicial um ensaio de ligação entre li. gante e receptor. 0 ensaio efectuou-se de acordo com o método descrito por Glossmann e outros; J. Biol, Chem.: 249. 1974, p. 825, mas com algumas modificações. A mistura reaccional continha microssomas corticais da glândula supra-renal de ratos (fonte do receptor AII) em Tris-tampão e 2 nM de 3H-AII com ou sem potencial antagonista de AII. Fez-se a incubação desta mistura durante 1 hora à temperatura ambiente e a seguir terminou-se a reacção por filtração rápida e lavagem através de um filtro de micro-fibras de vidro. 0 3H-AII ligado ao receptor reti do no filtro foi quantificado por contagem num cintilador. Apresenta-se a concentração inibidora (ΙΟ^θ) do potencial antagonista AII que proporciona 5θ % de deslocamento da ligação total específica de ^H-AII como medida da actividade de tal compos to com 0 receptor de AII (ver a Tabela 20).
Os efeitos pontenciais anti-hipertensivos dos compostos da presente invenção podem demonstrar-se administrando os com postos a cobaias estimuladas que se tornaram hipertensivas por ligação da artéria renal esquerda /Cangiano e outros;
J. Pharmacol. Exp. TherJ»; 208;. .1979, p. 310 _7. Este proce dimento aumenta a pressão do sangue por acréscimo da produção
AII. Os de renina eom a consequente elevação dos nívels fle
compostos administram-se oralmente em doses de 100 mg/kg e/ou intravenosamente através de uma cânula, na veia jugular, em doses de 10 mg Ag. A pressão sanguínea arterial mede-se contínua e directamente através de uma cânula na artéria carótida e regista—se utilizando um transdutor de pressão e um polígrafo. Comparam-se os níveis de pressão sanguínea após o tratamento com os níveis anteriores ao tratamento, para determinar os efeitos anti-hipertensores dos compostos (ver a Tabela 20)
Tabela 20
Ex. NQ Ligação ao Receptor de Angiotensina II I050 (jtimolar) Efeitos anti-hipertensares em cobaias hiper tensivas por acção renal ______________
Actividade^ Intravenosa Actividade' oral
1 1,80 + NA
2 (sal de sódio) 0,140 NA
3 (ssl de sódio) 0,420 NA
4 (sal de sódio) 0,280 + NA
5 (sal de sódio) 0,190 NA
6 5,70 NT
7 0,420 + NA
8 (sal de sódio) 0,790 NA
9 (sal de sódio 5,80 NT
10 (sal de sódio 0,190 NT
11 (sal de sódio 9,380 NA NA
12 (sal de sódio) 0,030 + NA
13 (sal de sódio) 6,90 + NA
14 3,20 NT
31α
Tabela 20 (Continuação)
Ligação ao Receptor de
Angiotensina II
Efeitos anti-hipertenso res em cobaias hiperten sivas por acção renal *”
2
Actividade Actividade
Ex. NS Qtunolar) Intravenosa oral
15 (sal de sódio) 9,4 + NA
16 0,018 NA
17 (sal de sódio) 0,042 NA
) 18 0,08 + NA
19 (sal de sódio) 1,70 NT
20 (sal de sódio) 5,30 NT
21 (sal de sódio) 2,10 + NA
25 3,90 NT
26 (sal de sódio 3,80 NA
27 (sal de sódio) 1,20 + +
28 8,00 NT
29 3,10 + NA
30 (sal de sódio) 0,39 + +
31 0,64 NT
. 32 (sal de sódio) 0Λ3 NT
' 33 0,940 NT
35 (sal de sódio) 3Λο + +
36 (sal de sódio) 0,19 + NA
51 2,30 NA NA
52 1,10 NT
5^ 7,20 +
55 0,930 + NA
56 4,40 NT
57 S90 + NA
58 8,30 + NA
59 3,00 NA NA
60 1,20 NT
61 5,00 NT
Tabela 20 (Continuação)
Efeitos anti-hipertens^ res em cobaias hiperten sivas por acção renal
Ligação ao Receptor de
Angiotensina II IC 5o
Qumolar)
Ί r
Actividade-1 Actividade^
Ex, Νδ
Intravenosa Oral
62 (sal de sódio) 9,20 NT
63 (sal de sódio) 3,70 NA
64 0,620 + NA
65 0,240 + NA
66 0,350 + NA
67 1,10 + NA
70 2,50 + NA
71 2,80 NT
72 6,50 + NA
74 (Composto trans) 3,90 + NA
(Composto eis) 4,50 + ?NA
75 (sal de sódio) 7, eo + +
76 (sal de sódio) 2,70 + ' NA
77 (sal de sódio) 5,7o NA NA
78 (sal de sódio) 8,00 + +
79 (sal de sódio) 0,50 + NA
80 (sal de sódio) 0,50 +
81 (sal de sódio) o,57 NA NA
82 6,10 NT
83 6,40 NT
85 0,49 + +
86 2,90 + NA
87 2,50 NT
88 1,30 +
89 0,039 + +
90 (sal de sódio) 0,020 + +
91 0,26 + NA
92 0,062 +
93 0,89 + NA
/ * .7)
Tabela 20 (Continuação)
Efeitos anti-hipertensores em cobaias hiper
212
Ligação ao Receptor de
Angiotensina II tensivas por acção renal
Ex. Na IC50 (/imolar) Actividade^ j Intravenosa Actividade2 Oral
94 0,280 + +
95 1,20 + NA
96 1,10 NT
97 0,270 + NA
98 (sal de sódio) 0,099 + +
99 0,090 + +
100 0,090 4- +
102 0,061 + +
105 0,680 + +
106 1,90 + +
107 1,70 ®T
108 0,160 + +
109 0,98 4- 4-
110 1,30 + 4“
113 0,020 NT --
114 0,050 + +
115 0Λ3 + +
116 0,26 + +
117 0,89 + +
118 0,089 + +
121 0,330 + +
123 5,60 4- NA
124 1,80 + NA
125 0,650 + +
126 0,3^0 + +
127 0,15o + +
128 0,08 + +
129 0,330 + +
I30 0,470 + +
Tabela 20 (Continuação)
Ligação ao Receptor Efeitos anti-hiperten-
Ex. N2 de Angiotensina II IC50 (/imolar) sores em cobaias hiper tensivas por acção renal Ί 2 Actividade Actividade
Intravenosa Oral
132 0,020 + +
134 0,180 + +
135 1,30 + +
141 0,19o + +
144 0,083 + +
148 (sal de sódio) 0,200 + +
149 (sal de sódio) 0,450 + +
150 (sal de sódio) 0,200 + +
151 (sal de sódio) 0,560 + +
152 (sal de sódio) 0,250 +
153 (sal de sódio) 0,200 + +
154 (sal de sódio) 0,60 + +
156 0,060 +
160 (sal de sódio) 0,120 + 4*
162 (sal de sódio) 0,140 + +
165 (sal de sódio) 3,00 + NA
166 (sal de sódio) 0,240 + NA
171 (sal de sódio) 0,600 + NA
173 (sal de sódio) 0,700
174 (sal de sódio) 0,300 + NA
175 (DCHA sal) 1,50 + NA
176 0,200 + NA
177 9,60 NA
178 4,20 + +
179 4,40 NA
180 2,90 + NA
181 *t,90 4- NA
182 4,10 + NA
183 6,30 NA
184 o,4o + NA
I
Tabela 20 (Continuação)
Ex. N2 Ligação ao Receptor de Angiotensina II IC50 (jumolar) Efeitos anti-hipertenso res em cobaias hipertên sivas por acção renal Actividade1 Actividade2
Intravenosa Oral
185 0,400 + NA
192 2,30 NA
193 0,31 + NA
> 194 1,20 NT
195 0,92 + +
199 l,80 NA
202 (sal de sódio) 0,160 + NA
203 (sal de sódio) 0,340 4- +
204 (sal de sódio) 1,90 + NA
205 (sal de sódio) 2,50 NT
206 (sal de sódio) 1,40 NT
207 (sal de sódio) 0,15 4- +
208 (sal de sódio) 0,330 + : NA
209 (sal de sódio) 0,27 ' NT
215 (sal de sódio) 0,200 + NA
| 217 (sal de sódio) 2,70 NT
218 (sal de sódio) 2,0 NT
219 0,68 NT
223 5,40 NT
224 5,90 NT
227 0,110 +
228 0,530 NT
229 2,10 +
230 l,60 +
231 0,076 NT
232 0,510 +
• · ·
Tabela 20 (Continuação)
Efeitos anti-hipertensê res em cobaias hiperten
Ligação ao Receptor de
Angiotensina II sivas por acção renal
IC 5o Actividade 1 Actividade*
Ex. Ne (yumolar) Intravenosa Oral
233 0,600 + +
234 0,064 + NA
235 0,160 + NA
236 0,110 +
237 0,120 . + NA
238 0,110 + NA
239 0,092 +
241 0,170 +
242 0,270 +
243 0,200 NT
244 0,088 +
246 0,120 +
247 0,110 NT
248 0,250 +
249 0,072 + NA
250 0,120 + NA
264 0,250 + +
265 0,270 + +
266 2,30 +
292 0,700 + +
314 0,630 + NA
• · ·
(Tradução da página 285:)
1. Decréscimo significativo da pressão sanguínea a 10 mg/kg ou em doses inferiores.
2. Diminuição significativa da pressão sanguínea a 100 mg/kg ou em doses inferiores.
NA - Não activo na dosagem de 100 mg/kg administrada. Embora ) muitos dos compostos ensaiados não fossem activos oralmente, foram activos intravenosamente.
Alguns compostos (Exemplos 10, 51, 59, 77 e 81) não produzem uma diminuição significativa da pressão sanguínea a 10 mg Ag intravenosamente, mas produzem efectivamen te alguma diminuição para esse nível de dosagem e supõe-se que sejam activos intravenosamente para dosagens superiores, por exemplo, 30 mg/kg.
NT - Não testado.
>
312 /
Formas de Dosagem
Os compostos da presente invenção podem administrar-se, para o tratamento da hipertensão, de acordo com a invenção, por qualquer meio que proporcione o contacto do ingrediente activo com o local de acção no corpo de um animal de sangue quente. Por exemplo a administração pode ser parentérica, isto é, sub-cu tânea, intravenosa, intramuscular ou intraperitoneal. Sm alternativa ou completarmente, em alguns casos a administração pode ser por via oral.
Os compostos podem administrar-se pca? quaisquer meios convencionais disponíveis para utilização en conjanto ccm. oitiõs proiitos farmacêuticos, quer como agentes terapêuticos individuais quer em combinação com outros agentes terapêuticos. Podem administrar-se isolados mas geralmente administram-se com um veículo farmacêutico escolhido com base na via seleccionada para administração e de acordo com a prática farmacêutica normalizada.
Para os objectivos desta descrição, considera-se animal de sangue quente qualquer membro do reino animal que possua um mecanismo homeostático englobando-se os mamíferos e as aves.
A dosagem administrada dependerá da idade, da saúde e do peso do doente, da extensão da doença, da espécie de tratamen to concorrente se existir algum, da frequência do tratamento e da natureza do efeito pretendido. Normalmente uma dosagem diária de ingrediente activo estará compreendida entre 1-500 mg por dia. Vulgarmente, uma dosagem entre 10-100 mg por dia numa ou várias aplicações considera-se eficaz para se obter os resul tados pretendidos.
318
Estas dosagens são as quantidades eficazes simultaneamente para o tratamento da hipertensão e para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, isto é, para diminuir a pressão sanguínea e para corrigir a carga hemodinâmica sobre o coração para aliviar a congestão.
ingrediente activo pode administrar-se oralmente sob a forma sólida, tal como as cápsulas, comprimidos e pós, ou em formas líquidas tais como os elixires, xaropes e suspensões. Também se pode administrar parentericamente sob a forma de líqui dos esterilizados.
As cápsulas de gelatina contêm o ingrediente activo e veículos transportadores pulverizados,'tais como lactose, amido, derivados de celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico e compostos semelhantes. Podem utilizar-se diluentes semelhantes pa ra preparar pastilhas comprimidas. Tanto os comprimidos como as cápsulas se podem preparar na forma de produtos de libertação sustentada para proporcionar a libertação contínua do medicamento durante um período de diversas horas. Os comprimidos prensados podem ser revestidos com açúcar ou revestidos com película para evitar qualquer sabor desagradável e para as proteger da atmosfera, ou podem possuir um revestimento entérico para desin tegração selectiva no tracto gastro-intestinal.
As formas de dosagem líquidas para administração oral podem conter corantes ou aromatizantes para aumentar a aceitação por parte do paciente.
Em geral, a água, um óleo adequado, uma solução salina a dextrose aquosa (glicose) e soluções derivadas do açúcar e glicóis tais como o propileno-glicol ou polietilenogllcol, são veículos transportadores adequados para as soluções parentéri-
cas. De preferência,para administração parentérica, as soluções possuem um sal do ingrediente activo solúvel em água, agentes estabilizadores adequados e, se necessário, substâncias tampão. Os agentes anti-oxidantes tais como bissulfito de sódio, sulfito de sódio ou ácido ascórbico, isolados ou combinados, são agentes de estabilização adequados. Também se utiliza o ácido cítrico e os seus respectivos sais e EDTA de sódio. Além disso, as soluções parentéricas podem conter conservantes tais como cloreto de benzalcónio, metil-ou propil-paraben e clorobutanol.
As substâncias veiculares aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico estão descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, que se considera um texto de referência padrão neste campo.
As formas de dosagem farmaceuticamente úteis para adminis tração dos compostos da presente invenção podem ilustrar-se do mo do seguinte:
Prepara-se um grande número de cápsulas unitárias enchen do cápsulas de gelatina dura de duas peças normalizadas, cada uma com 100 mg de ingrediente activo em pó, 150 mg de lactose, 50 miligramas de celulose e 6 miligramas de estearato de magnésio.
Oápsulas_de_gelatina_macia
Prepara-se uma mistura de ingrediente activo num óleo digeri, vel, tal como óleo de soji, óleo de sementes de algodão ou azeite e injecta-se por meão de uma bomba de enchimento dentro da gelatina
para formar cápsulas de gelatina macia contendo 100 mg de ingr& diente activo. Estas cápsulas lavam-se e secam-se.
Comprimidos preparam-se diversos comprimidos de acordo com procedimentos convencionais de forma que a dose unitária seja de 100 miligramas de ingrediente activo, 0,2 miligramas de dióxido de silício coloidal, 5 miligramas de estearato de magnésio, 275 miligramas de celulose microcristalina, 11 miligramas de amido e 98,8 miligramas de lactose.
Podem aplicar-se revestimentos apropriados para aumentar *> paladar ou atrasar a absorção.
Injecções
Pode prepara-se uma composição parentérica adequada para administração por injecção agitando 1,5 % em peso de ingrediente activo em 10 % em volume de propilenoglicol. Completa-se o volume da solução com água esterilizada para injecções.
Suspensões
Prepara-se uma suspensão Squosa para administração oral de modo que cada 5 ml contenha 100 mg de ingrediente activo fi namente dividido, 100 miligramas de carboximetilcelulose de sódio, 5 miligramas de benzoato de sódio, 1,0 gramas de uma solução de sorbitol, U.S.P., e 0,025 ml de baunilha.
Rei321

Claims (59)

1.- Processo para a preparação de compostos anti-hipertensivos de fórmula geral na qual representa um grupo
322
-4-co2H: -4-CO2r5
-C(CF3>2OH: -O-P-OH;
OH
4-NHSO2CH3
-SO2NH2
B
O
-O-S-OH; -SO3H, OH
O
-PO.H: -NHP-OH;
* I
OH
-4-nhso2cf3:
-CONHOR ;
E
OH O
-C--P—OH:
r27 OH <-cokh/'!Í:
},·^ N ’ COjH
E
R2 representa um átomo de hidrogénio, cloro, bromo, iodo ou flúor ou um grupo NC^; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; aciloxi com 1 a 4 átomos de carbono; alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono
CO2H; CO2R9
NHSO-CH
323
Ν—Ν
NHSO2CF3; CONHOR12; SO2NH2; ; arilo ou furilo;
H
R^ representa um átomo de hidrogénio, cloro, bromo, iodo ou flúor ou um grupo alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono ou alcóxi com 1 a 4 ãtomos de carbono;
4 representa um grupo CN, N02 ou CO2R11'
R,- representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 ãtomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 ãtomos de carbono, alcenilo ou alcinilo com 2 a 4 ãtomos de carbono;
Κθ representa um grupo alquilo com 2 a 10 ãtomos de carbono, alcenilo ou alcinilo com 3 a 10 ãtomos de carbono ou os mesmos grupos substituídos por atemos de flúor ou grupos de fórmula geral CO2R·^; cicloalquilo com 3 a 8 ãtomos de carbono,cicloalquilalquilo com 4 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilalcenilo ou cicloalquilalquinilo com 5 a 10 ãtomos de carbono; (CHJ,, z (CH~) R.. eventualz s z m o mente substituído por ãtomos de flúor ou grupos de fórmula geral CO2R14; benzilo ou benzilo substituído no anel fenilo por 1 a dois ãtomos de halogéneo, alcóxi com 1 a 4 ãtomos de carbono, alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono ou nitro;
R? representa um ãtomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo NC>2, CFg ou CN;
Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo CN,
324 alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, alcenilo com
3 a 10 átomos de carbono, ou os mesmos grupos substituídos por átomos de flúor; fenil-alcenilo em que a porção alifática tem 2 a 6 átomos de carbono;-(Cl·^) “ -imidazol-l-ilo;-(CHj) -1,2,3-triazolilo eventualmente substituído por um ou dois grupos escolhidos entre
CC^CH^ ou alquilo com 1 a
-(CH-) -tetrazolilo;
2 m 8 -(CH 2)nOCRi4,· ?14
-CH=CH(CH2)sCHOR15; -CH=CH
-CH=CH(CHn) OCR,
2 s 11
-(CH2)nNR11ÍR10,· -(CH2)mF;
4 átomos de carbono;
-CH2N3;
na qual (CH átomos de carbono ou perfluoro-alquilo com representa um grupo alquilo com representa um grupo
6 átomos de carbono, 1-adamantilo, 1-naftilo, ou (CH2)pC6H5;
325
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo;
R12 rePresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou benzilo;
representa um grupo oo O
-0-S-OH; -O-P-OH; -SC>3H: -NHP-OH
OH oh oh
-POjH: -C(cf3)2oh; -nhso2ch3; -nhso2cf3; -nhcocf3;
-conhor12; -so2nh2;
OH O
-c—p—oh ;
N
OH
I
Ν-Ν4 cokhAí'N: -conhnhso2cf3:
H
R^4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou perfluoro-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo;
R15 rePresenta urn átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo
326 com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, benzilo, acilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenacilo;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a átomos de carbono, cicloalquilo com
3 a 6 átomos de carbono,
R17 representa um átomo alquilo com 1 a
6 átomos de carbono, cicloalquilo oom 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo;
R18 e R19 inóependentemente um do outro representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com la 4 átomos de carbono, fenilo, benzilo, uC-metil-benzilo ou considerados em conjunto, formam um anel de fórmula geral
Q representa um átomo de oxigénio ou um grupo
NR2Ç) ou CH2;
r 2q representa um átomo de hidrogénio
1 a 4 átomos de carbono ou alquilo com ou um grupo fenilo;
R21 representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, _NR22R23 ou ;
NH.
z R22 e R23 inóependentemente um do outro, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou benzilo ou, considerados
327 em conjunto, representam um grupo (ch 2^u em gue u representa um número de 3 a 6;
R24 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo R25 representa um grupo N27'R28' OR28
-NHSO
-NHSO /
R26 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 ãtomos de carbono, benzilo ou alilo;
R27 θ R28 independentemente um do outro, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 ãtomos de carbono, ou fenilo;
r29 e Rj0 independentemente um do outro representam, cada um, um grupo alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, ou, considerados em conjunto,representam um grupo (CH2)q-;
R^l representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, -CH2CH=CH2 ou -CH^gH^R^;
R32 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo
N02, NH2, OH ou OCH3;
X representa uma ligaçao simples carbono-carbono, ou um grupo —CO—,—0—S
328
-ΝΗ-, -Ν- , -CON- . -NCO-, -OCH -, -CH Ο-,
R26 R23 R23
-sch -. -ch2s-, -nhc(r27)(R28), -nr23so2-.
-SO2NR23-. -C(R27)(R28)NH-.
-CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-.
-CH=CH-, -CF=CF-,
-CF2CF2-, ·
Y z
b”q .or30
OR14 OCOR17 NR25
-CH- , -CH- II -c- ou Y- • f representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou grupo de fórmula geral NR11' m representa 1 a 5; n representa 1 a 10; P representa 0 a 3; q representa 2 a 3; r representa 0 a 2; s representa 0 a 5;
1;
representa t
ou um e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico;
com a condição o grupo representado pelo símbolo R^ nao se encontrar na posição orto;
quando o símbolo representar um grupo de fórmula geral
X representar uma ligação simples e
R^3 representar um grupo
CC^H ou
1)
329
Ν—N então R^3 deve encontrar-se na posição orto ou meta; ou quando R^ e X tiverem os significados definidos antes e R^3 representar um grupo NHSO2CF3 ou NHSO2CH3 deve encontrar-se na posição orto;
R13
3) quando R^ representar um grupo de fórmula geral
5)
6)
X não representar uma ligação simples, então R^3 deve encontrar-se na posição orto excepto quando X = NR23CO representar um grupo NHSO2CF3 ou NHSO2CH3, então encontrar-se nas posições orto ou meta;
e R13 R13 ^eve quando
R, nao
R^ representar um grupo 4-CO2H ou um seu sal, pode representar um grupo S-alquilo;
R^ representar um grupo 4-CO2H ou um seu sal, o substituinte na posição 4 não pode ser CH2OH,CH2CXX)CH3 quando ou CH2CO2H; quando R^ representar um grupo de fórmula geral
X representar um grupo -OCH2~, R^3 representar um grupo
330
7)
2-002^ θ R7 representar um átomo de hidrogénio então Rg não pode representar um grupo C2H5S;
quando R^ representar um grupo ·CF^SO-HN \______
-CONHe Rg representar um grupo n-hexilo então R? e Rg não podem representar simultaneamente átomos de hidrogénio;
8) quando representar um grupo cf3so2hn
-NHCORg nao pode representar um grupo metoxi-benzilo;
o grupo representado pelo símbolo Rg não ser
-chch2ch2ch3 ou ch2oh,
F caracterizado pelo facto de, para a preparação de compostos <3a
9) fórmula geral I na qual o símbolo r representa o número 1, se fazer reagir um derivado imidazólico de fórmula geral 1 com um derivado benzílico de fórmula geral 2 no seio de um dissolvente e na presença de uma base durante cerca de
1 a cerca de 10 horas a uma temperatura compreendida entre cerca de
20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente para se obter um benzilimidazol de fórmula geral 3:
í *8 «7
N.___
331 em que cada um dos grupos representados pelos símbolos Rj.'R2'R3' Rg,Ry e Rg ê estável nas condições de reacçao e representa um grupo tal como definido anteriormente ou um intermediário ou uma forma protegida correspondente que pode ser transformada num tal grupo e em que X^ representa um átomo de halogéneo ou um grupo p-tolueno-sulfoniloxi ou metil-sulfoniloxi; e depois, se necessário, de se transformar o referido intermediário ou formas protegidas dos grupos R em grupos R tal como definidos anteriormente.
2.- Processo de acordo
-NHSO„CF~;
paração de compostos de fórmula na qual R^ rep
N—N
Ρθ representa um grupo alquilo com 3 a 10 átomos de car332 bono ,alcenilo com 3 a 10 átomos de carbono, alcinilo com
3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, benzilo substituído, no anel fenilo, com até dois grupos escolhidos entre alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogéneo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e nitro;
Rg representa um grupo fenil-alcenilo em que a porção alifática tem 2 a 4 átomos de carbono,-(CHn) -imidazol-1-ilo,-(CH2)m~l,2,3-triazolilo eventualmente substituído por um ou dois grupos escolhidos entre CO^CHg ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, (CIL) -tetrazolil,
2 m
R. Λ
114 , -CH=CH(CHO) CHOR,c; ±o 2 S
II
-(CH ) NHCOR1 ; -(CH2) NHSO^q,·
R^g representa um
R^g representa um alquilo com 1
X representa uma R16!
N--N grupo -CO2H, ~CO2R^, NHSO2CFg e Jl atomo de hidrogénio ou um grupo a 5 átomos de carbono, OR·^? ou NRligação simples carbono-carbono ou um grupo -CO-, -CON- , -^CO-, -OCHg-, R23 R23
-ch2s-, -nhch2-, -ch2nh- ou
-CH,O-, -0-,-SCH,-,
CH=CH-;
respondentemente substituídos.
e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor33Σ
3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo com
1 a 4 átomos de carbono, ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono;
R6 representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 3 a
7 átomos de carbono;
R7 representa um ãtomo de hidrogénio, cloro, bromo ou iodo ou um grupo CF^;
*8 representa um grupo -(CH
R. Λ\ |14'
-CH=CH-CHOR.K; -(CH0)j lo2 m ou
-COR16;
10 representa um grupo
6 átomos de carbono ou fenilo;
R11 representa um alquilo com 1 ãtomo de hidrogénio ou um grupo a 4 átomos de carbono;
R13 representa um grupo
C02H; CO2CH2OCOC(CH3)3; NHSO2CF3 R14 de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbonc; R^^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
R16 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono; -0Rin; ou -N 0 ;
17 representa um número de 1 a 5;
334
X = ligação simples, -0-; -C0-; -NHCO-; ou^OCK^-;
e dos seus sais aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação do 2-butil-4-cloro-l-/ (2(lH-tetrazol-5-il)-bifenil- ) -4-il)-metil J-5-(hidroxi-metil)-imidazol, ou de um seu sal aceita vel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
5. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação do 2-butil-4-cloro-l-/ ( 2‘-carboxibifenil-4-il)-metil/-5-(hidroximetil)-imidazol, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
►
6. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação do 2-butil-4-cloro-l-/'(21-carboxibifenil-4-il)-metilJ- (metoxicarbonil)-aminometil /-imidazol, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo-de acordo com a reivindicação 3, para a preparação do 2-butil-4-cloro-l-/’ (2'-carboxibifenil-4-il)-metil7“
335
-S-/' (propoxicarbonil)-aminometil_7-imidazol, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8, - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação do 2-butil-4-cloro-l-/” (2'-carboxibifenil-4-il)-metil/-imidazol-5-carboxaldeído, ou de um seu sal aceitável sei? o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. - Processo de acordo com a rekindicação 3, para a preparação do 2-butil-l-/' (2'-carboxibifenil-4-il)-metil_7-imidazol-5-carboxaldeído, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação do 2-(lE-butenil-4-cloro-l-/~(2*-carboxibifenil-4-il)-metil_7~5-(hidroximetil)-imidazol, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11, - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação do 2-(lE-butenil)-4-cloro-l-/-(2'-carboxibifenil-4-il)-
336
-metil_7“iroidazol-5-carboxaldeído, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação do 2-propil-4-cloro-l-/' 2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metilJ7-5-(hidroxi-metil)-imidazol, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
13. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação do 2-propil-4-cloro-l-/~ (2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metily-imidazol-5-carboxaldeído, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação do 2-butil-4-cloro-l-/“ (2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil J7-imidazol-5-carboxaldeído, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
15. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação do 2-(ΙΕ-butenil)-4-cloro-l-/r’ (2' - (lH-tetrazol-5-il) -
337
-bifenil-4-il)-metil_7-5-hidroximetil) ./imidazol, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação do 2-(lE-butenil)-4~cloro-l-Z' (21-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil_7-imidazol-5-carboxaldeído, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir os compostos 1 e 2 na presen ça de uma base escolhida no grupo que consiste num hidre - t0 metálico, MH, um alcoxido metálico, MOR, carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina e piridina em um dissolvente polar aprõtico ou, quando a base é MOR, o dissolvente pode ser um álcool, ROH, em que M representa um átomo de lítio, sódio ou potássio e R representa um grupo metilo, etilo ou t-butilo.
18. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ representar um grupo de fórmula geral:
338 ou
X representa uma ligação simples carbono-carbono, -CO-, R2 6 R3 independentemente um do outro representarem, cada um, H, Cl, Br, I, CO2 Fr N02, a.lÇ[uilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, arilo ou furilo; Rg e R? terem os significados defini dos na reivindicação 1;
Rg representa um grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono ou alcenilo com 3 a 10 átomos de carbono, ou os mesmos grupos substituídos por átomos de flúor; fenilalcenilo em que a porção alifãtica tem 2 a 6 átomos de carbono;
(Cí^n01*!!'* “ (CH2)nSR15? ou
-(CH2)nCN;
R ter o significado definido na reivindicação 1
R^3 representar £θ2Κ14,CN,NO2, trialquil-estanho·tetrazol ou tritiltetrazol; e R^ e R^. terem os significados definidos na reivindicação 1.
19.- Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de R^ representar um grupo de fórmula geral -C02R-^^ e de se fazer reagir o composto de fórmula geral 3
339 com uma base no seio de um dissolvente álcoolico aquoso ou com CF^CC^H a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 1 a 24 horas, e de, em seguida, se ajustar o pH da mistura a um valor compreendido entre 3 e 7 para converter o produto no produto correspondente em que R^3 representa um grupo -CC^H.
►
20. - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de pelo menos um dos símbolos R2, R3 ou R^3 na fórmula geral 1 representar um grupo de fórmula geral -CC^Rj^ e ser convertido em -CO2H.
21. - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de o símbolo R^4 representar um grupo t-butilo e de se realizar a reacção em CF-,C09H.
I
22. - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de o símbolo R.^ representar um grupo -CN e de se fazer contactar o composto de fórmula geral 3 com(i) um ácido forte à temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de
2 a 96 horas ou (ii) uma base forte no seio de um dissolvente álcoolico a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 2 a 96 horas, e de, em seguida, se ajustar o pH para cerca de 3 a 7, ou (iii) ácido sulfúrico, após o que se adiciona ácido ou base, para
340 converter o produto no composto correspondente em que R^ representa um grupo -CO2H.
23. - Processo de acordo com a reivindicação 22, caracte- rizado pelo facto de pelo menos um dos símbolos R2, EÇj ou ^j_3 representar um grupo de fórmula geral e ser converti^° em -CO2H.
24. - Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por Ro ser -(CH_) CN e ser convertido em -(CHn) COnH, ou ser o 2 η 2 n 2
-(CH,,) OR.. e ser convertido em (CH,,) OH quando R, 3 for convertido
2 n 11 2 n 13 em -CO2H·
25. - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracteri zado por R^3 ser -CN e se fazer contactar o composto de fórmula geral 3 com uma mistura de quantidades equimoleculares de azida (azeto) de sódio e cloreto de amónio no seio de um dissolvente aprótico polar a uma temperatura compreendida entre cerca de 30°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante cerca de 1 hora a 10 dias, para converter o produto no composto correspondente em que representa um grupo 5-tetrazolilo.
26. - Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por Ro ser -(CHO)CN e ser convertido em - (CH,.) -tetrazolilo x o 2 2 m quando R^ for convertido em 5-tetrazolilo.
341
27. - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por ser -CN e se fazer reagir o composto de fórmula geral 3 com azida (azeto) de trialquil-estanho ou azida (azeto) de triaril-estanho e se realizar depois a hidrólise ácida ou básica para converter o produto no composto correspondente em que R^3 representa um grupo 5-tetrazolilo.
I
28. - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por Ro ser -(CH„) CN e ser convertido em - (CHL) -tetrazo- o 2 n z m lilo quando R^ for convertido em 5-tetrazolilo.
29. - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por R^^ ser “N02 e se fazer contactar o composto de fórmula geral 3 com um agente redutor para formar um segundo intermediário de fórmula geral 3 em que R^3 . é NH2 t e se fazer contactar este último com um anidrido (CH^SC^^O ou (CF3SO2)2O ou com um cloreto CH^SC^Cl ou CF^SC^Cl do ácido sulfõnico no seio de um dissolvente para se obter um composto em que R^ representa -nhso2ch3 ou -nhso2cf3.
30. - Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por pelo menos um dos símbolos R2, R3, ou representar um grupo -N02 e ser convertido em -NHSO2CH3 ou -NHSO2CF3.
31,- Processo de acordo com as reivindicações 19 ou 22,
342 caracterizado pelo facto de se fazer reagir o composto de fórmula geral 3 com um composto de fórmula geral R^^CC^H ou
a) com cerca de 1 a 4 equivalentes de cloreto de tionilo no seio de cloreto de tionilo em excesso ou de um outro dissolvente a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante um período de cerca de 5 minutos a cerca de 2 horas para formar um composto intermediário de fórmula geral 3 na qual R^ representa um grupo COCl,e em fazer contactar este último com cerca de 2 a 10 equivalentes·-de um derivado de hidroxilamina de fórmula geral l^NOR.^ n° seio de um derivado de hidroxilamina de fórmula geral I^NOR^ em excesso ou de um outro dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25° e 80°C durante cerca de 2 a 18 horas, ou
b) com um derivado de hidroxilamina de fórmula geral I^NOR·^, diciclo-hexilcarbodiimida e 1-hidroxi-benzotriazol no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre cerca de 0° e 30°C durante cerca de Ãe 24 horas; para se obter um cornosto em que R^^ representa um grupo de fórmula geral CONHOR^·
32.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual R' representa um grupo de fórmula geral
343
X representa uma ligação simples carbono-carbono, -CO-,-O-,-S- ou -NH-;
R2, Rg, Rg e R.? têm os significados definidos antes na reivindicação 1; e
Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)nOR117 (CH2)nOCOR14, (CH2) nCH (OH) R^, (CH2)nCOR16, (CH2)nCl, (CH2)nCN, CHO.
33. - Processo de acordo com a reivindicação 32, caracte- rizado pelo facto de Rg representar um grupo de fórmula geral (CH2)nOH e de se fazer contactar o composto de fórmulageral 3 ccm 1 álcool de fórmula geral R^OH no estado anidro na presença de um ácido forte ou de um ácido de Lewis, de se saponificar em seguida quaisquer grupos de fórmula geral concomitantemente formados ou presentes no composto intermediário da fórmula geral 3 , para se obter o composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral e R^ não representa um átomo de hidrogénio.
34. - Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de Rg representar um grupo de fórmula geral (CH2)nORn e R-j^ não representar um átomo de hidrogénio β de se fazer contactar o produto de fórmula geral 3 com um meio ácido aquoso a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante um período de cerca de 0,5 a
344
24 horas para formar o composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2) OH.
35. - Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de Rg representar um grupo de fórmula geral (CH2)nOH e de se fazer contactar o produto de fórmula geral 3 com (a) um anidrido de ácido carboxílico de fórmula geral (R^^CO)^O ou um cloreto de fórmula geral R14COC1 no seio de um dissolvente na presença de uma base a uma temperatura compreendida entre cerca de O°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca 0,5 a 24 horas ou (b) um ácido carboxílico de fórmula geral R-^CX^H sob condições anidras na presença de um ácido forte ou de um ácido de Lewis a cerca de 0° a 100°C durante cerca de 0,5 a 24 horas, para se obter o composto correspondente em que Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)n°COR^4.
36. - Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de Rg representar um grupo de fórmula geral (CH2)nOCOR^4 e de se fazer contactar o composto de fórmula geral
3 com um ãcido aquoso ou uma base para formar o composto correspondente em que Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)nOH).
37. - Processo de acordo com a reivindicação 32 caracterizado pelo facto de Rg representar um grupo de fórmula geral
345 ^CH2^n0H e se fazer contactar o composto de fórmula geral 3 com um agente oxidante a uma temperatura de cerca de 25° a 45°C durante cerca de 1 a 200 horas para produzir um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)n-iC0R16 em ^ue R16 rePresenta um átomo de hidrogénio.
38. - Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de Rg representar um grupo de fórmula geral (CH?)η^0κΐ6 em que Ri6 representa um átomo de hidrogénio e de se fazer contactar o composto de fórmula geral 3 com um composto organometálico de fórmula geral R-^θΡ, na qual P representa MgBr ou Li, no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre cerca de -78°C e 100°C durante cerca de 0,5 a 24 horas para formar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)nCH(OH)R^^ e R-^θ não representa um átomo de hi-: drogénio.
39. - Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de Rg representar um grupo de fórmula geral (CHn) CH(OH)R,e R, r não recresenta um átomo de hidrogénio e de zn ±b ±b se fazer contactar o composto de fórmula geral 3 com um agente oxidante no seio de um dissolvente para se obter um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)nCOR^g e R^ não representa um átomo de hidro-
346 gênio.
40. - Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de Rg representar um grupo de fórmula geral (CH->) COR., e R.c representar um ãtomo de hidrogénio e de se faze
Z n lo ib contactar o composto de fórmula geral 3 com um agente oxidante no seio de um dissolvente para formar um composto correspondente de fórmula geral 3 no qual Rg representa um grupo (C^) COR^g e R,, representa um grupo OH.
Ib
41. - Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de Rg representar um grupo de fórmula geral (C^^COR.^ e representar um grupo OH e de se fazer contactar o composto de fórmula geral 3 com cloreto de tionilo em excesso ou no seio de um outro dissolvente a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 5 minutos a cerca de 24 horas para formar um compos to correspondente de fórmula geral 3, na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH-) C0C1, e de, em seguida, se fazer contactar este último com uma amina de fórmula geral NHR^gR^g em excesso ou no seio de um dissolvente a temperaturas compreendidas entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 5 minutos a cerca de 24 horas para formar um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)nCONR^gR^g.
42.347
42, - Processo de acordo com a reivindicaçãão 32, caracterizado pelo facto de Rg representar um grupo de fõrmmula geral (CH2^n0Rll e R11 rePresentar um átomo de hidrogénio e de se fazer contactar o produto de fórmula geral 3 com cloreto de tionilo em excesso ou no seio de um dissolvente a uma temperratura compreendida entre cerca de 20°C e a temperatura de refluxxo do dissolven te durante cerca de 0,5 a 24 horas para se obter um composto inter mediário de fórmula geral 3 na gual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)nCl.
43, - Processo de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo facto de se fazer contactar o composuo de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH. )^01 com imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazcZ ou ftalimida na presença de uma base no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre cerca de 55°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 1 a 24 horas para produzir um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH.) -imidazole,(CH.) -triazol,(CH.) - 3 2 m 2m 2m
-tetrazol ou (CH.) -ftalimida.
2 m
44, - Processo de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo facto de se fazer contactar o composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)nCl com um sal de sódio ou de potássio de um mercaptano de fórmula
348 geral R^SH no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendi da entre cerca de 25° e 100°C durante cerca de 1 a 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2^nSR15*
45. - Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de se fazer contactar o composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)nCl com um cianeto de metal alcalino no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre cerca de 20° e 100°C durante cerca de 1 a 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)nCN e de se hidrolisar este último para formar o composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral ^H2^nCOR16 e R16 rePresenta um 9ruP° OH.
46. - Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de se fazer contactar o composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)n_1Cl com o sal de sódio ou de potássio de um malonato de dialquilo no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre cerca de 20° e 100°C durante cerca de 0,5 a 24 horas para formar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)nCH(CO2 alquilo)2 e de, em seguida, se saponificar este último com uma base aquosa a uma temperatura compreendida entre
349 cerca de 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, de se acidificar depois com um ácido inorgânico para formar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)nCH(OO2H)2, e de se aquecer em seguida este último até cerca de 120°C ou num ácido inorgânico diluído à temperatura de refluxo para se obter um produto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)nCOR^g e R^^ representa um grupo OH.
47. - Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de Rg representar um grupo de formula geral (CH2)nCN e de se fazer contactar o composto de fórmula geral 3 com azida (azeto) de sódio e cloreto de amónio no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre cerca de 30°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 1 hora a cerca de 10 dias para formar um composto de acordo com a invenção em que Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)n~tetrazol.
48, - Processo de acordo com a reivindicação 32, caracte- rizado pelo facto de Rg representar um grupo -CHO e de se fazer contactar o composto de fórmula geral 3 com metileno-fosforano (CrHc) OP=CH (CH-.) CHR, . OR, c ou (CcHc ) OP=CH (CHn) COR, c no seio de ' 6 5 3 2 s 14 15 6 5 3 2 s 16 um dissolvente a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 1 a 24 horas para formar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -CH=CH(CH2)s CHR-^^OR^g ou
350
-CH-CH(CH2)sC0R16 excepto quando R15 ê H e R é OH, e, opcionalmente, de se fazer contactar depois o composto de formula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -CH=CH(CH2)gCOR^g com um agente redutor no seio de um dissolvente a uma temperatura de cerca de 0° a 25°C durante cerca de 0,5 a 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -CH=CH(CH2)gCHR^OH.
49,- Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de Rg representar um grupo de fórmula geral (CH2)mOH e de se fazer contactar o composto de fórmula geral 3 com um agente de fluoração no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre cerca de -30°C e 25°C durante um período de cerca de 0,5 a 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH 2)mF.
50.- Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de se fazer contactar o composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH^^Cl com nitrato de prata no seio de um dissolvente aprótico dipolar a uma temperatura compreendida entre cerca de 25° e 80°C durante cerca de 1 a 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)mONO2.
51.-
351
51.- Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de Rg representar um grupo de fórmula geral (CH2)nOH e ãe se fazer contactar o composto de fórmula geral 3 com um isocianato de fórmula geral R^NCO no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e a tempera- tura de refluxo do dissolvente durante um período de cerca de 5 minutos a cerca de 24 horas para formar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)nO0CNHRlo .
52,- Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de se fazer contactar o composto em que R representa um grupo de fórmula geral 8 (CHO) Cl com uma amina de fórmula geral RniNH_ no seio de c.mina em excesso ou de um outro dissolvente durante um período de cerca de 1 a 24 horas a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente para formar um intermediário de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)nNHR^^.
53.- Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de Rg representar um grupo de fórmula geral (CH2)n cI e de se fazer contactar o composto de fórmula geral 3 com uma azida (azeto) de metal alcalino no seio de um dissolvente aprótico a uma temperatura compreendida entre cerca de 25° e 80°C durante cerca de 1 a 24 horas para formar um composto de fórmula
352 geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH—) N- e de se fazer contactar este último com um agente redutor z n d para se obter um intermediário de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (Cl·^) NI^.
54.- Processo de acordo com a reivindicação 52 ou 53, caracterizado pelo facto de Rg representar um grupo de fórmula geral (CH2^nNHRll ou um UruP° fórmula geral (CH2)nNH2 e de se fazer contactar o composto de fórmula geral 3 com um cloroformato de fórmula geral R^QOCOC1 ou um derivado de sulfonilo de fórmula geral R1QSO2C1 ou (R^SO^O no seio de um dissolvente na presença de uma base a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 5 minutos a cerca de 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral “(CH2^nNRllC02R10
55.- Processo de acordo com a reivindicação 52 ou 53, caracterizado pelo facto de se fazer contactar o composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -(CH-) NHR-, Ί ou (CH-) NH- com um isocianato ou isotiocianato de z n 1± z n z fórmula geral R^qNCY no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 5 minutos a cerca de 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um
353 grupo de fórmula geral - (CH2) nNR-^CYNHR3Q.
56,- Processo de acordo com a reivindicração 1, caracterizado pelo facto de R^ representar um grupo N0„ e Rg, Rg, Rg, R?, e Rg terem o significado definido na reivindicaçrão 1, e de se duzir o composto de fórmula geral 3 na qual R^ xmepresenta um grupo N02, por meio de ferro e ãcido acético, cloreto estanoso ou hidrogénio e paládio, para se obter um composto de fcr-rmula geral 3 na qual R^ representa um grupo amino e de se fazer xeagir este último com um anidrido de ácido adequado tal como anidr-ido ftálico ou um anidrido ftálico substituído no seio de um disseIvente ou com um cloreto de ácido adequado tal como cloreto de ãcrido antranílico substituído na presença de uma solução alcalina aquosa ou de uma base ou com um ãcido antranílico ou ftálico apropriadamente subs- tituído na presença de diciclohexil carbodiimida no seio de um dissolvente para produzir um composto de fórmula geral 3 na qual
R^ representa um grupo de fórmula geral e X representa um grupo NHCO.
rizado pelo facto de R. representar um grupo OCHgCgHg, R2 e Rg representarem cada um, um átomo de hidrogénio e
Rç,R7 e Rg terem os significados definidos na reivindicação 1 e de
57,- Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte354 se fazer contactar o composto resultante de fórmula geral 3 na qual representa um grupo com ácido trifluoroacético à temperatura de refluxo durante um período de cerca de 0,2 a 1 hora ou com hidrogénio e paládio para formar o composto correspondente de fórmula geral 3 na qual R^ representa um grupo OH e de se fazer contactar este último com uma base a cerca de 25°C e com um halogeneto de benzilo adequado de fórmula geral:
i para se obter o composto correspondente de fórmula geral 3 na qual
R.^ representa um grupo de fórmula geral e X representa um grupo -OC^-.
58,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Rg representar um grupo -CHO, e de se ligar o derivado benzílico de fórmula geral 2 ao derivado imidazõlico de fórmula geral 1, de preferência ao átomo de azoto adjacente ao átomo de carbono do anel imidazólico ao qual Rg está ligado.
355
59.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se incorporar um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 16, como ingrediente activo, em associação com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
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