PT780121E - Colirio especialmente destinado a tratar a secura dos olhos - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO ''COLÍRIO ESPECIALMENTE DESTINADO A TRATAR A SECURA DOS OLHOS" A presente invenção diz respeito a um colírio especialmente destinado a tratar a secura dos olhos.

Na WO 84/04 680 e WO 84/04 681, já se descreveram composições destinadas a tratar a secura dos olhos. Estas composições são constituídas por géis ou solutos muito viscosos contendo polímero polianiónicos como produtos vendidos sob a marca Carbopol® que são polímeros do ácido acrílico reticulados pela alilsacarose ou alilpentaeritritol. É assim que a WO 84/04 681 descreve, por exemplo, um gel que pode escorrer o qual compreende 0,2% em peso de Carbopol 940. Este gel tem uma viscosidade de 12.400 - 12.600 mPa.s.

Todavia, esses géis são difíceis de usar e podem provocar sensações de colagem das pálpebras.

Sabe-se, por outro lado (documento BF Goodrich Carbopol® -Resinas solúveis em suporte aquoso 1981) que a adição de sais solúveis como cloreto de sódio ou cloreto de cálcio em suportes contendo carbopol diminuem a viscosidade destes suportes.

Aliás, foram propostas na WO 95/05.804 composições oftálmicas contendo 0,1 a 10% em peso de polímeros polianiónicos, tais como os polímeros -2-

do ácido acrílico, e nomeadamente Carbopol, e de 0,01 a 1,0% em peso de electrólitos capazes de fornecer catiões como Na+, Zn2+ ou Al3+.

Estas composições têm viscosidades mais fracas que permitem uma instilação. A Requerente constatou, no entanto, que essas composições são opalescentes e podem provocar perturbações visuais aquando da instilação.

Por outro lado, pretendeu-se, numa comunicação do Congresso de Budapeste da APGI/APV, 9-11 de Maio de 1995, que a adição de polivinil-pirrolidona diminuía a viscosidade de formulações aquosas à base de Carbopol 980 e que a adição de hidróxido de sódio fazia com que estas formulações ficassem límpidas.

Como a seguir será demonstrado, estes resultados não podem ser reproduzidos. A presente invenção visa o fornecimento de composições oftálmicas especialmente destinadas ao tratamento da secura dos olhos que apresentem um ligeiro grau de viscosidade e que sejam límpidas. A presente invenção tem por objecto um colírio pronto a usar especialmente destinado ao tratamento da secura dos olhos compreendendo, em soluto aquoso um polímero gelificante polianiónico, um tampão numa quantidade suficiente para reduzir a viscosidade do colírio até um valor de 10 a 60 mPa.s, de preferência de 10 a 30 mPa.s, e

-3- uma polivinilpirrolidona numa quantidade suficiente para fazer com que o colírio seja límpido. A presente invenção tem igualmente por objecto um processo para fazer com que uma composição opalescente, contendo um polímero gelificante polianiónico e um tampão numa quantidade suficiente para reduzir a viscosidade da composição até um valor de 10 a 60 mPa.s, consistindo em juntar uma quantidade suficiente de polivinilpirrolidona para fazer com que a composição fique límpida. O polímero gelificante polianiónico pode, nomeadamente, ser um polímero do ácido acrílico reticulado e, nomeadamente, um homopolímero do ácido acrílico reticulado. Estes polímeros são, nomeadamente, os que são vendidos sob a marca Carbopol® e que são reticulados pela sacarose de alilo ou pelo alil-penta-eritritol tais como Carbopol 934, Carbopol 940 ou Carbopol 980. Estes polímeros podem, nomeadamente, estar presentes em concentrações de 0,1 a 1% em peso. O pH do colírio é vantajosamente de 6,0 a 8,0 e, nomeadamente, próximo de 7,0. Pode ser ajustado com hidróxido de sódio.

Os tampões que permitem reduzir a viscosidade do colírio podem ser tampões como o tampão de fosfato de potássio (pH 7,0), o tampão de borato (pH 7,0), o tampão de citrato (pH 7,0) e o tampão de fosfato de sódio (pH 7,0), sendo preferidos os tampões de fosfato de sódio ou de potássio.

As quantidades de tampão a adicionar aumentam com a concentração em polímeros polianiónicos. As quantidades de tampão a adicionar podem ser facilmente determinadas por medidas de viscosidade.

-4- A viscosidade indicada é a que é medida utilizando um viscosímetro munido de uma peça móvel giratória HAAKE VT500 com cilindros co-axiais NV compreendendo um cilindro interno de raios 17,85-20,1 mm e com 60 mm de altura e um cilindro externo de raios 17,5-20,5 mm e com uma largura de 0,35 mm. A viscosidade indicada é a que é medida a 1200 s'1 a uma temperatura de 22°C + 1°C.

As polivinilpirrolidonas utilizadas na invenção são polivinil-pirrolidonas solúveis em água que, vantajosamente, têm massas moleculares médias em peso de 25.000 a 100.000, tais como a polividona PVP K30 (massa molecular média em peso de 45.000).

As quantidades de polivinilpirrolidonas a adicionar podem ser facilmente determinadas por avaliações da limpidez. De maneira geral, as quantidades de polivinilpirrolidonas a adicionar aumentam com as quantidades de polímero polianiónico. Para percentagens de polímero polianiónico da ordem de 0,2% em peso, são convenientes percentagens de 1% em peso de polivinil-pirrolidona.

Um colírio preferido compreende, em soluto aquoso: 0,2% de Carbopol 980, 1% de polivinilpirrolidona K30, tampão de fosfato de sódio em quantidade suficiente para ter uma viscosidade de 10 a 30 mPa.s. O colírio de acordo com a invenção pode, por outro lado, conter auxiliares clássicos dos colírios como o edetato de sódio que desempenha o papel de conservante (e que contribui parcialmente para diminuir a viscosidade), -5-

conservantes antimicrobianos como o cloreto de benzalcónio, mercurotiolato de sódio, bem como isotonisantes como sorbitol, manitol.

Indicaremos a seguir exemplos de colírios de acordo com a invenção que, simultaneamente, apresentam uma ligeira viscosidade e são límpidos.

Exemplo 1

Carbopol 934 0,200 g Edetato de sódio 0,050 g Hidróxido de sódio 0,078 g Sorbitol cristalizável a 70% 6,630 g Polividona PVP K30 1,000 g Di-hidrogenofosfato de potássio 0,074 g Hidrogenofosfato de potássio 0,200 g Água purificada qbp 100,000 g Viscosidade (a 1200 s1) 11,4 mPa.s

Exemplo 2

Carbopol 980 0,500 g Hidróxido de sódio 0,195 g Polividona PVP K30 2,000 g Di-hidrogenofosfato de sódio, di-hidratado 0,540 g Hidrogenofosfato de sódio, dodeca-hidratado 2,260 g Água purificada qbp 100,000 g Viscosidade (a 1200 s'1) 30,0 mPa.s -6-

Exemplo 3

Carbopol 980 0,750 g Hidróxido de sódio 0,292 g Polividona PVP K30 2,550 g Di-hidrogenofosfato de sódio, di-hidratado 1,250 g Hidrogenofosfato de sódio, dodeca-hidratado 5,200 g Água purificada qbp 100,000 g Viscosidade (a 1200 s'1) 27,7 mPa.s Exemplo 4 Carbopol 980 0,200 g Cloreto de benzalcónio Soluto para uso oftálmico 0,010 g Edetato de sódio 0,050 g Polividona PVP K30 1,000 g Hidróxido de sódio 0,078 g Exemplo 4 íCont.) Di-hidrogenofosfato de sódio, di-hidratado 0,052 g Hidrogenofosfato de sódio, dodeca-hidratado 0,217 g Sorbitol, cristalizável a 70% 6,360 g Água purificada qbp 100,000 g Viscosidade (a 1200 s'1) 15,0 mPa.s

Indicaremos a seguir os resultados de um estudo efectuado em coelhos sobre a remanência ocular de colírios de acordo com a invenção, -7- [Μη comparados com os de um gel contendo a mesma concentração de Carbopol (0,2% em peso). A remanência na superfície ocular das composições foi determinada observando-se a cinética do aumento do volume lacrimal artificialmente induzido, comparativamente ao efeito de um soluto oftálmico que não contém polímeros.

As experiência foram realizadas em coelhos machos albinos neo-zelandeses com um peso de 2,3 kg a 3,6 kg, provenientes da criação Charles River France (St. Aubin les Elbeuf 76410 CLEON) aclimatados durante o mínimo de 5 dias no recinto para os animais (temperatura 19+2°C; humidade relativa: 55+10%; claridade: 12 horas de claridade artificial -12 horas de noite).

Os colírios testados tinham a composição que se segue: A B C Carbopol 980 . 0,20 g 0,20 g «. Edetato de sódio 0,05 g 0,05 g 0,05 g Sorbitol (70%) cristalizável 6,82 g 6,36 g 6,36 g Cloreto de benzalcónio 0,01 g 0,01 g 0,01 g Di-hidrogenofosfato de sódio di-hidratado 0,018 g 0,052 g 0,052 g Hidrogenofosfato de sódio dodeca-hidratado 0,077 g 0,217 g 0.217 g Polividona PVP K30 1,00 g 1,00 g 1,00 g Hidróxido de sódio 0,078 g 0,078 g qbp pH7 Água purificada qbp 100,0 g 100,0 g 100, Og_ PH 7 -8- O volume lacrimal foi medido de acordo com uma técnica de diluição de um soluto de fluoresceína, próxima dos métodos utilizados por Mishima et al. (Invest. Ophtalmol., 5(3), 264-276, 1966) e Gõbbels et al (Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 229, 147-149, 1991) no ser humano O princípio geral deste método é o seguinte: um soluto de fluoresceína de concentração conhecida é instilado sob um volume o mais fraco possível a fim de evitar o lacrimejar reflexo e, a seguir, imediatamente repartido de maneira homogénea na película lacrimal por pestanejos sucessivos. Imediatamente a seguir faz-se uma recolha de lágrimas; a fluorescência desta amostra é determinada por fluorimetria. O volume lacrimal é calculado de acordo com a equação:

Vs-Qi V=--Vi

Qs V: volume lacrimal

Vs: volume de recolha de lágrimas

Qi: quantidade de fluoresceína instilada

Qs: quantidade de fluoresceína na recolha de lágrimas

Vi: volume do soluto de fluoresceína instilada

Os animais foram anestesiados por administração intramuscular de uma mistura de cetamina (35 mg/kg) - xilazina (5 mg/kg) a fim de facilitar a recolha de lágrimas e tomar a medida do volume lacrimal mais fiável; com efeito, no animal acordado observam-se pestanejos importantes quando se aproxima o microcapilar.

Dez minutos depois da injecção do anestésico instilou-se, no recesso conjuntival inferior, 1 μΐ de um soluto aquoso de fluoresceína a 1% com -9- u*, ^ o auxílio de um microcapilar. As pálpebras foram fechadas manualmente por duas vezes, evitando-se qualquer pressão sobre o globo ocular. Cinco segundos depois da instilação de fluoresceína, recolheu-se 1 μΐ de lágrimas por capilaridade ao nível do menisco inferior evitando-se qualquer contacto do microcapilar com a pálpebra inferior e com a superfície ocular. A recolha de lágrimas foi diluída em 4 ml de tampão de fosfato isotónico de pH7,4 (NaH2P04 : 32 mM; Na2HP04 : 104 mM). A fluorescência destas amostras foi medida a temperatura ambiente com espectrofluorímetro (comprimento de onda de excitação: 496 nm; comprimento de onda de emissão: 506 nm) relativamente à de um soluto de referência contendo 1,6 pg de fluoresceína em 4 ml de tampão de fosfato (100% de fluorescência). O 0 foi regulado apenas com o tampão de fosfato. A quantidade de fluoresceína contida na recolha de lágrimas (Qs) foi calculada a partir da percentagem de fluorescência relativa da amostra (x) de acordo com a fórmula: x (%) x 1,6 pg

Qs (pg) =- 100 O volume lacrimal expresso em pl foi calculado de acordo com a equação anteriormente indicada na qual:

Vi = 1 pl Qi=10pg Vs=lpl

Controlos anteriores permitiram verificar que o método de doseamento era linear na gama de concentrações das amostras testadas neste estudo e que a adição de lágrimas ou de fórmulas testadas não modificava a intensidade de fluorescência dos solutos de fluoresceína de referência. t

Im, ^

Os animais foram tratados num único olho por uma instilação de 25 μΐ da preparação testada no recesso conjuntival inferior, em ocasiões diferentes antes da medição do volume lacrimal. As pálpebras foram depois fechadas manualmente uma vez.

Para cada fórmula testada e para cada ocasião, foi incluído um lote de animais recebendo, nas mesmas condições, 25 μΐ de um soluto isotónico de sorbitol, como controlo (sorbitol 70% a 7,5% p/p).

Quando se testaram tratamentos diferentes (formulações ou ocasiões de pré-tratamento diferentes) nos mesmos animais, respeitou-se um intervalo mínimo de 3 dias entre as experiências. O volume lacrimal é expresso sob forma de média + afastamento- tipo.

Em casos muito raros, observaram-se anestesia insuficiente ou homogeneização inadequada do soluto de fluoresceína depois de se fecharem as pálpebras manualmente. As correspondentes medições não foram consideradas no cálculo das médias.

Os valores médios obtidos em cada lote (controlo e tratado) foram comparados com o auxílio do teste U de Mann e Whitney. A análise estatística foi realizada com o auxílio do programa Statworks. A diferença é considerada como significativa quando p é inferior ou igual a 0,05.

Os colírios A e B são colírios de acordo com a invenção ao passo que o colírio C não contém Carbopol. - 11 -

A composição do gel de comparação era a seguinte:

Carbopol 940 : 0,2000 g

Cloreto de benzalcónio : 0,0100 g

Hidróxido de sódio : 0,0660 g

Sorbitol cristalizável a 70% : 5,7143 g

Agua purificada qbp ; 100,0000 g

As viscosidades das composições foram medidas com um aparelho CARRI-MELD CSL 100

Peça giratória: plano/cone inox para o gel de diâmetro 4 cm, ângulo : 2o, abertura = 56

Plano/cone para as outras composições de diâmetro 6 cm, ângulo : 2o e abertura - 67. O gradiente de velocidade é de 0 a 1.200 s'1 em 3 minutos a uma temperatura de 34,0 + 0,1° C.

Composição Viscosidade aparente (mPa.s) A 30,4 + 0,3** B 15,0 ±0,1 Gel 256,5 + 3,4 * Velocidade de cisalhamento: 1.200 s'1 ** Média + afastamento tipo (3 medições)

-12-

Os resultados obtidos com o gel são os seguintes:

Tempo (mn) Volume lacrimal (μΐ) Controlo Gel 10 4,82 ± 0,23 (4) 13,45 ±5,281 (11) 20 4,59 ± 0,96 (4) 9,69 ± 2,621 (12) 40 3,77 ± 0,26 (4) 7,47 ±2,281 (11) 60 4,09 ± 0,78 (4) 5,92 ± 1,43(12) 120 4,46 ± 0,37 (4) 5,03 ± 1,06 (12) * p < 0,05; 1 p < 0,01 comparado com o lote de controlo número de animais entre parêntesis

Os resultados obtidos com o colírio A de acordo com a invenção são os seguintes:

Tempo (mn) Volume lacrimal (μΐ) Controlo Colírio A 10 4,16 ±0,52 (5) 13,59 ±6,221 (11) 20 4,07 ± 0,68 (5) 10,04 ±2,061 (11) 40 4,64 ±0,56 (5) 7,52 ± 1,901 (11) 60 4,25 ± 0,38 (5) 4,92 ± 0,82 (8) 120 5,16 ±0,78 (5) 5,18 ±0,60 (10) 1 p < 0.01 comparado com o lote de controlo número de animais entre parêntesis

-13- wivenção)

Os resultados obtidos com o colírio B (de acordo com a são os seguintes:

Tempo (mn) Volume lacrimal (μΐ) Controlo Colírio B 10 4,56 ±0,84 (5) 12,42 ±3,401 (11) 20 4,72 ± 0,64 (4) 10,51 ±2,461 (11) 40 4,84 ±0,75 (5) 7,80 ±1,911 (11) 60 4,33 ±1,06 (5) 5,54 ±1,63 (11) 120 4,98 ±1,12 (5) 5,28 ±1,03 (7) ** p < 0,01 comparado com o lote de controlo número de animais entre parêntesis

Os resultados obtidos com o colírio C (exemplo comparativo) são os seguites:

Tempo (mn) Volume lacrimal (μΐ) Controlo Colírio C 5 8,08 ±1,75 (6) 12,51+3,161 (10) 10 5,85 ±1,36 (6) 7,12 + 2,53 (9) 120 5,30 ±1,22 (6) 6,02+1,47(10) 1 p < 0.01 comparado com o lote de controlo número de animais entre parêntesis - 14- (Μη

Estes resultados evidenciam uma remanência ocular, com os colírios A e B de acordo com a invenção, praticamente comparável à do gel. Em contrapartida, o colírio C que contém polivinilpirrolidona mas que não contém Carbopol apenas tem um efeito de duração muito limitada.

Por outro lado, indicar-se-ão a seguir resultados destinados a mostrar a influência da adição de polivinilpirrolidona e dos tampões a composições aquosas à base de Carbopol sobre a viscosidade e a limpidez. Estes resultados estão reunidos no quadro que se segue: Fórmula 1 Fórmula 2 Fórmula 3 Fórmula 4 Fórmula 5 Carbopol 980 0,2 g id. id. id. id. EDTA 0,05 g id. id. id. id. Soda qbp pH=7 id. id. id. id. Sorbitol qbp isotonia id. id. id. id. PVP K 30 - 1 g 6g - 1 g NaH2P04> 2H20 - - - 0,052 g 0,052 g NaH2P04- 12H20 água - - 0,217 g 0,217 g aspecto qbp 100 ml id. id. id. id. viscosidade em mPa.s límpida límpida opalescente opalescente límpida (a 1200 s'1) 100 130 95 16 19

Estes resultados mostram que, contrariamente ao que foi anunciado na comunicação do Congresso de Budapeste atrás referido, a adição de polivinilpirrolidona não modifica de maneira notável a viscosidade de composições à base de Carbopol quer em concentrações de 1% quer a 6% e que, por outro lado, a adição de 6% de polivinilpirrolidona induz uma opalescência (que não pode ser mascarada pela adição de soda visto não se poder ultrapassar a - 15- neutralidade). Só a adição de tampão permite diminuir a viscosidade (fórmulas 4 e 5) e a opalescência é suprimida por adição de polivinilpirrolidona (fórmula 5). A adição de uma polivinilpirrolidona K25 tal como é explicada na comunicação, em vez da polivinilpirrolidona K30 dá os mesmos resultados.

Para terminar, indicaremos resultados que demonstram como é fácil determinar a quantidade de tampão a adicionar para se obter a viscosidade desejada. A uma composição idêntica à do exemplo 4, mas sem tampão e sem conservante, adicionaram-se quantidades crescentes de tampão de fosfato de sódio de composição:

NaH2P04’ 2H20 0,87 g

NaH2P04> 12H20 3,62 g H20, qsp 100 ml.

As viscosidades em função das quantidades de tampão são as seguintes:

Volume de tampão presente na fórmula 0 0,25 ml 0,5 ml 1 ml 2 ml 4 ml 6 ml 8 ml 10 ml Viscosidade (mPa.s) 100 53 44 35 29 26 21 18 16

Lisboa, 18 de Julho de 2001

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON. 14 1200 USBOA

Claims (9)

1 -

2. Colírio, de acordo com a reivindicação 1, no qual o polímero gelificante é um polímero do ácido acrílico reticulado.

3. Colírio, de acordo com a reivindicação 2, no qual o polímero do ácido acrílico reticulado é um Carbopol®.

4. Colírio, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, no qual o polímero do ácido acrílico reticulado está presente numa concentração de 0,1 a 1% em peso. -2-

5. Colírio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, no qual os tampões são escolhidos entre o tampão de fosfato de potássio e o tampão de fosfato de sódio.

6. Colírio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, no qual a polivinilpirrolidona é a polivinilpirrolidona K30.

7. Colírio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, compreendendo 0,2% em peso de polímero aniónico e 1% em peso de polivinilpirrolidona.

7 REIVINDICAÇÕES 1. Colírio pronto a usar especialmente destinado a tratar a secura dos olhos compreendendo, em soluto aquoso: um polímero gelificante poli-aniónico um tampão numa quantidade suficiente para reduzir a viscosidade do colírio até um valor de 10 a 60 mPa.s (medida utilizando um viscosímetro munido de uma peça giratória HAAKE VT500 com cilindros coaxiais NV compreendendo um cilindro interno de raios 17,85-20,1 mm e com a altura de 60 mm e um cilindro externo de raios 17,5-20,5 mm e com 0,35 mm de largura a 1200 s'1 a uma temperatura de 22°C +_1°C) e uma polivinilpirrolidona numa quantidade suficiente para que o colírio seja límpido.

8. Colírio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, compreendendo, em soluto aquoso: 0,2% de Carbopol© 980, 1% de polivinilpirrolidona K30, tampão de fosfato de sódio em quantidade suficiente para ter uma viscosidade de 10 a 30 mPa.s (medida utilizando um viscosímetro munido de uma peça giratória HAAKE VT500 com cilindros co-axiais NV compreendendo um cilindro interno de raios 17,85-20,1 mm e com uma altura de 60 mm e um cilindro externo de raios 17,5-20,5 mm e com uma largura de 0,35 mm a 1200 s'1 a uma temperatura de 22°C + 1°C).

9. Processo para tomar límpida uma composição opalescente contendo um polímero gelificante olianiónico e um tampão em quantidade suficiente para reduzir a viscosidade da composição a um valor de 10 a 60 mPa.s (medida utilizando um viscosímetro munido de uma peça giratória HAAKE VT500 com cilindros co-axiais NV compreendendo um cilindro interno de raios -3- 17,85-20,1 mm e com uma altura de 60 mm e um cilindro externo de raios 17,5-20,5 mm e com uma largura de 0,35 mm a 1200 s'1 a uma temperatura de 22°C + 1°C), consistindo em adicionar uma quantidade suficiente de polivinilpirrolidona para tomar a composição límpida. Lisboa, 18 de Julho de 2001

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 14 1200 USBOA