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PT748800E - Derivados de pirimidinadiona pirimidinatriona triazinadiona como antagonistas do receptor alfa-1-adrenergico - Google Patents

Derivados de pirimidinadiona pirimidinatriona triazinadiona como antagonistas do receptor alfa-1-adrenergico Download PDF

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Publication number
PT748800E
PT748800E PT96108493T PT96108493T PT748800E PT 748800 E PT748800 E PT 748800E PT 96108493 T PT96108493 T PT 96108493T PT 96108493 T PT96108493 T PT 96108493T PT 748800 E PT748800 E PT 748800E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
pyrimidinedione
methyl
trifluoroethoxy
formula
phenyl
Prior art date
Application number
PT96108493T
Other languages
English (en)
Inventor
Todd R Elworthy
David J Morgans Jr
Eric B Sjogren
Gary W Bantle
Angel Guzman
Saul Jaime-Figueroa
Francisco J Lopez-Tapia
Arturo Perez-Medrano
Jurg R Pfister
Francisco X Talamas
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PT748800E publication Critical patent/PT748800E/pt

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Description

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Descrição “Derivados de pirimidinadiona, pirimidinatriona, triazinadiona como antagonistas do receptor alfa-l-adrenérgico” A presente invenção diz respeito a novos derivados de [3-(4-fenilpiperazin-l--il)-propil]-, [3-(4-fenilpiperazin-l-il)-2,2-dimetilpropil]- e [l-(4-fenilpiperazin-l-il--metil)-cicloprop-1 -ilmetil]-2,4( l//,3//)-pirimidmadiona, 2,4,6( 1//,3//,5//)-pirimidi-natriona, 5,6-di-hidro-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-dio-na como antagonistas do receptor α [-adrenorreceptor, à sua utilização como agentes terapêuticos e aos processos para a sua preparação.
Os cii-adrenorreceptores medeiam o estato contráctil do tecido do músculo liso. Por exemplo, a actividade hipersimpatética produz a contracção do músculo liso vascular que conduz a tensões arteriais elevadas. Deste modo, os antagonistas do αι-adrenorreceptor encontram utilização como agentes anti-hipertensores. A estimulação do ai -adrenorreceptor produz também contracção do músculo liso da uretra e do colo da bexiga, conduzindo a uma resistência aumentada do fluxo de saída urinário. Assim, os antagonistas do ai-adrenorreceptor são úteis no tratamento de estados que se relacionam directa ou indirectamente com uropatias obstrutivas, em particular obstrução devida a hiperplasia prostática benigna (BPH) (Lepos, H. The Prostate Supplement. 1990, 3, 75-84). No entanto, a quantidade de antagonista do ai-adrenorreceptor necessária para produzir um efeito terapêutico relativamente ao fluxo de saída urinário, pode produzir um decréscimo excessivo de tensão arterial e/ou uma inibição do mecanismo pelo qual a tensão arterial normal é mantida durante modificações de postura (isto é, hipotensão de postura). Assim, são desejáveis os (Χι-antagonistas que podem reduzir selectivamente a hiperactividade do clx-adrenorreceptor no músculo liso prostático e/ou do tracto urinário inferior, sem afectar a tensão arterial ou provocar hipotensão de postura. A patente de invenção WO-A-9616949 descreve o composto 2-(3-(4-(3--trifluorometil-fenil)-piperazmo)-propil)-3,5-dioxo-(2H,4H)-l,2,4-triazina
^>-0“(CH=)rA
i H que pode ser utilizado no tratamento da depressão, da enxaqueca e da hipertensão. A patente de invenção EP-A-000220 descreve o composto dicloridrato de 3--(3-(4-fenil-1 -piperazinil)-propil)-5,6-di-hidrouracilo (5K!MCH;)n3 no tratamento da enxaqueca. Os compostos de acordo com este documento apresentam também efeitos hipotensores. A patente de invenção JP-A-03044379 descreve derivados de 4-fenil-l--piperazinilo de fórmula geral
O X como agentes hipotensores, na qual o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcoxi, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, um grupo acilamino ou um resíduo sacándeo, o símbolo X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo e o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 5.
Entre outros compostos, a patente de invenção JP-A-02184667 descreve compostos que podem ser resumidos pela fórmula geral
que bloqueiam o receptor da ai -adrenalina na aorta e na uretra. A patente de invenção WO-A-9317007 descreve um género de compostos que inclui compostos que podem ser resumidos pela fórmula geral
e que se verificou serem activos nos receptores a.\ e 5HT1A. Estes compostos são úteis para o tratamento de, entre outras, hipertensão e perturbações obstrutivas do tracto urinário.
Entre outros compostos II Farmaco, 50 (6), 471-477 (1995) descreve compostos tricíclicos de fórmula geral
H
Chemical Abstracts 122:282093u descreve o composto bicíclico Pelansenna
o um antagonista potente do receptor 5-HT2 com propriedades de bloqueio do ct|--adrenorreceptor e efeitos de abaixamento da tensão arterial.
Chemical Abstracts 106:188841j descreve a Trazodona
um antidepressor com uma estrutura bicíclica.
Num primeiro aspecto, o presente pedido de patente de invenção diz respeito a um composto de fórmula geral I. R1 R‘ XJ~\ N-
I na qual: o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi; o símbolo R2 representa halo, hidro, hidroxi ou (Ci-Celalquilo; os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou conjuntamente formam um grupo etileno; e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral V//2
O na qual: o símbolo Z representa N ou C(R9); o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidro, metilo, ciclo-hexilmetilo, piridilmetilo, pirazinilmetilo, furilmetilo, tienilmetilo, bifenilmetilo ou um grupo escolhido de
entre benzilo e fenilo (grupo esse que é ainda eventualmente substituído por um a três radicais escolhidos de entre cloro, flúor, metilo ou metoxi) e o símbolo R7 representa hidro, hidroximetilo, metilo ou etilo e o símbolo R9 representa hidro ou metilo; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e os seus N--óxidos.
Um segundo aspecto da presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que contém um composto de fórmula geral I em mistura com um ou mais excipientes apropriados.
Um terceiro aspecto da presente invenção diz respeito aos processos para a preparação dos compostos de fórmula geral I. A menos que se indique de outro modo, os termos seguintes utilizados na memória descritiva e nas reivindicações têm os significados indicados a seguir: “Alquilo”, tal como (Ci_»)alquiltio, (C^alquilo ou (Ci^)alquiloxi, significa um radical hidrocarbonado saturado de cadeia linear ou ramificada com entre um e o número de átomos de carbono designados eventualmente substituído por um a três átomos de halogéneo (por exemplo, (Ci^)alquiltio eventualmente substituído inclui metiltio, etiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, etc.; (C^alquilo eventualmente substituído inclui metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc.-butilo, etc.; e (Ci^)alquiloxi eventualmente substituído inclui metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc.-butoxi, etc.). “Alcanoílo” significa o radical de fórmula geral -C(0)R com entre um e o número de átomos de carbono designados (por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, etc ). ‘7>f “Cicloalquilo”, tal como em (C3.$)cicloalquilo, (C3^)cicloalquil(CM)alquilo, (Cj^)cicloalquiloxi ou (C 3^)cicloalquil(C i _t)alquiloxi, significa um radical hidrocarbonato monocíclico saturado com entre três e o número de átomos de carbono designado (por exemplo, (Cj^)cicloalquilo inclui os radicais ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo; e (C3_6)cicloalquiloxi inclui os radicais ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi e ciclo-hexiloxi). “Arilo”, tal como em arilo, anl(C1_t)alquilo, ariloxi e aril(Ci_t)alquiloxi, significa um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático que contém entre 6 e 14 átomos de carbono e inclui anéis monocíciclos ou aromáticos carbocíclicos condensados (por exemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, etc.) eventualmente substituídos por um ou dois radicais escolhidos mdependentemente de entre halogéneo e ciano. “Heteroarilo”, tal como em heteroailo, heteroanl(Ci_4)alquilo, heteroariloxi e heteroanl(C i^alquiloxi, significa um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático que contém entre 5 e 14 átomos de carbono, 1 a 5 dos quais são heteroátomos escolhidos de entre N, O ou S, e inclui anéis monocíclicos, heterocíclicos condensados e carbocíclicos condensados e aromáticos heterocíclos (por exemplo, tienilo, fúrilo, pirrolilo, pirimidinilo, isoxazolilo, oxazolilo, indolilo, benzo[b]tienilo, isobenzofúranilo, purinilo, isoquinolilo, pterdinilo, perimidinilo, imidazolilo, piridilo, pirazolilo, pirazinilo, etc.) eventualmente substituídos por um ou dois radicais escolhidos independentemente de entre átomos de halogéneo e grupos ciano. “Carbamoílo” significa aminocarbonilo. “Halo” significa flúor, cloro, bromo ou iodo. “Tetrametileno” significa o radical de fórmula -CH2‘(CH2)2‘CH2-. “Grupo eliminável” tem o significado associado convencionalmente com o mesmo na química orgânica de síntese, isto é, um átomo ou grupo eliminável sob condições de alquilação e inclui átomos de halogéneo e grupos alcano- ou areno--sulfoniloxi, tais como grupos metano-sulfoniloxi, etano-sulfoniloxi, benzeno--sulfoniloxi e tosiloxi e tieniloxi, di-halofosfinoiloxi, tetra-halofosfaoxi, e similares. “Base organometálica” significa uma base susceptível de reagir com um composto orgânico para se obter um composto “metalado” de fórmula geral R-Met1 na qual o símbolo Met1 representa um elemento metálico monovalente electro--positivo tipicamente uma base alquil-metálica e de preferência uma base de alquilo de metal alcalino (por exemplo, n-butil-lítio, n-butilsódio, n-butilpotássio e similares). “Animal” inclui seres humanos, mamíferos não humanos, por exemplo, cães, gatos, coelhos, gado vacum, cavalos, carneiros, cabras, porcos e veados, e não mamíferos, por exemplo aves e similares. “Doença” inclui especificamente qualquer condição não saudável de um animal ou de uma sua parte e inclui uma condição não saudável que pode ser provocada por, ou ser resultante de, terapia médica ou veterinária aplicada a esse animal, isto é, os “efeitos secundários” de tal terapia. “Opcional” ou “opcionalmente” significa que o acontecimento ou circunstância descritos subsequentemente podem ou não ocorrer e que a descrição inclui casos em que o acontecimento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, a frase “grupo esse que é opcionalmente substituído por um a / 8 três átomos de halogéneo” significa que o grupo em questão pode ou não ser substituído de modo a ficar incluído no âmbito da invenção. “Grupo protector” tem o significado associado convencional com o mesmo na química orgânica de síntese, isto é, um grupo que bloqueia selectivamente um sítio reactivo num composto multifuncional tal que uma reacção química pode ser realizada selectivamente num outro sítio reactivo não protegido e que pode ser facilmente removido uma vez terminada a reacção selectiva. “Agente protector” significa um agente que reagirá com um composto multifuncional e criará um grupo protector nos átomos de azoto reactivos. “Protegido” com referência a um composto ou a um grupo significa um derivado de um composto ou grupo em que o sítio reactivo ou os sítios reactivos se encontram bloqueados por grupos protectores. “Desprotecção” refere-se à eliminação de quaisquer grupos protectores presentes após ter sido realizada a reacção selectiva. “Aceitável sob o ponto de vista farmacêutico” significa que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é de um modo geral segura, não tóxica e nem biológica nem de outro modo indesejável e inclui a que é aceitável para uso veterinário bem como para uso farmacêutico humano. “Sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico” significa sais que são aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, conforme definido anteriormente, e que possuem uma actividade farmacológica desejada. Tais sais incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais como o ácido bromídrico, o ácido clorídrico, o ácido nítrico, o ácido fosfórico, o ácido sulfúrico e similares; ou com ácidos orgânicos tais como o ácido acético, o ácido benzeno-sulfónico, o ácido 9 benzóico, o ácido cânfora-sulfónico, o ácido /7-clorobenzeno-sulfónico, o ácido cinâmico, o ácido cítrico, o ácido ciclopentanopropiónico, o ácido 1,2-etano--dissulfónico, o ácido etano-sulfónico, o ácido fumárico, o ácido gluco-heptónico, o ácido glucónico, o ácido glutâmico, o ácido glicólico, o ácido hexanóico, o ácido heptanóico, o ácido o-(4-hidroxibenzoíl)-benzóico, ácido 2-hidroxietano-sulfónico, o ácido hidroxinaftóico, o ácido láctico, o ácido lauril-sulfurico, o ácido maleico, o ácido málico, o ácido malónico, o ácido mandélico, o ácido metano-sulfónico, o ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]oct-2-eno-l-carboxílico, o ácido 4,4’-metilenobis(3-hidroxi-2-eno-l-carboxílico), o ácido mucónico, o ácido 2--naftaleno-sulfónico, o ácido oxálico, o ácido 3-fenil-propiónico, o ácido propiónico, o ácido pirúvico, o ácido salicílico, o ácido esteárico, o ácido succínico, o ácido tartárico, o ácido terc.-butilacético, o ácido p-tolueno-sulfónico, o ácido trímetilacético e similares.
Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem também sais de adição de base que podem ser formados quando os protões acídicos presentes são susceptíveis de reagir com bases inorgânicas ou orgânicas. Bases inorgânicas inaceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidróxido de sódio. Bases orgânicas aceitáveis incluem dietanolamina, etanolamina, iV-metilglucamma, trietanolamma, trometamina e similares. cW-Oxido”, quando se refere a um composto de fórmula geral I, significa um composto em que os átomos de azoto se encontram num estado oxidado, isto é, 0_N. Pode preparar-se os N-óxidos dos compostos de fórmula geral I por processos conhecidos dos técnicos com conhecimentos normais na matéria.
•V “Quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico” significa a quantidade que, quando administrada a um animal para o tratamento de uma doença, é suficiente para efectuar um tal tratamento da doença. O termo “q.b.” significa a adição de uma quantidade suficiente para se conseguir uma função estabelecida, por exemplo, para levar a solução ao volume desejado (i.e., 100%). “Tratar” ou “tratamento” de uma doença inclui: (1) prevenir a doença de ocorrer num animal que pode encontrar-se pré-disposto à doença mas não experimentou ainda ou apresenta sintomas da doença, (2) inibir a doença, isto é, interromper o seu desenvolvimento, ou (3) aliviar a doença, isto é, provocar a regressão da doença.
Isomerismo é o fenómeno pelo qual os compostos têm fórmulas moleculares idênticas mas diferem pela natureza ou sequência de ligação dos seus átomos ou pelo arranjo dos seus átomos no espaço. Os isómeros que diferem pelo arranjo dos seus átomos no espaço são designados por “estereoisómeros” Os estereoisómeros que não são imagens no espelho uns dos outros são designados por “diastereómeros” e os estereoisómeros que são imagens no espelho não sobreponíveis são designados por “enantiómeros” ou por vezes isómeros ópticos. Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é denominado um “centro de quiralidade”.
Um composto com um centro de quiralidade tem duas formas enantioméricas de quiralidade oposta e pode existir quer como um enantiómero individual ou como uma mistura de enantiómeros. Uma mistura que contém quantidades iguais de formas enantioméricas individuais de quiralidade oposta é denommada uma "7Sã “mistura racémica”. Um composto que tem mais do que um centro de quiralidade tem 2"'1 pares enantioméncos, em que o símbolo n representa o número de centros de quiralidade. Os compostos com mais do que um centro de quiralidade podem existir quer como diastereómeros individuais ou como uma mistura de diastereómeros, denominada uma “mistura diastereomérica”.
Quando se encontra presente um centro de quiralidade um estereoisómero pode ser caracterizado pela configuração absoluta desse centro de quiralidade. A configuração absoluta refere-se ao arranjo no espaço dos substituintes ligados ao centro de quiralidade. Os substituintes ligados ao centro de quiralidade em consideração são ordenados de acordo com a Seqitence Rule de Cahn, Ingold e Prelog e a descrição absoluta R ou S é citada entre parênteses seguida por um hífen e o nome químico do composto.
Os compostos de fórmula geral I podem existir como estereoisómeros individuais ou misturas de estereoisómeros. Por exemplo, os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (c) ou (d) podem conter centros de quiralidade nas posições 5 e/ou 6 do radical 5,6-di-hidro--2,4( l//,3//)-pinmidinadiona. Quando os centros de quiralidade se encontram presentes em ambas as posições 5 e 6 são possíveis dois pares enantioméricos (isto é, o par enantiomérico 5R,6S/5S,6R, também referido como os iómeros cis, e o par enantiomérico 5R,6RJ5S,6S, também referido como os isómeros trans). Para as finalidades do presente pedido de patente de invenção quando se faz referência a um composto de fórmula geral I pelo nome ou pela fórmula e não se designa a configuração, deve entender-se que a referência se aplica a todas as configurações possíveis do composto. 12 12
Os compostos de fórmula geral I são designados de acordo com as regras de nomenclatura aceitáveis geralmente consistentes com “Chemical Abstracts”. Por exemplo, o composto de fórmula geral I na qual o símbolo R1 representa um grupo metoxi e os símbolos R2, R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio: é denominado 3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(1//,3//)- -pirimidinadiona quando o símbolo Z representa um grupo CH e o símbolo R7 representa um grupo metilo; é designado por 4-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l--il]-propil}-6-metil-l,2,4-triazina-3,5-(2//,4//)-díona quando o símbolo Z representa um átomo de azoto e o símbolo R7 representa um grupo metilo. FARMACOLOGIA E UTILIDADE:
Determinou-se a farmacologia do αι-adrenorreceptor dos compostos de acordo com a presente invenção por processos reconhecidos na especialidade. Descrevem-se no Exemplo 38 ensaios in vitro para medir o efeito relativo dos compostos em estudo sobre a contracção mediada pelo αι-adrenorreceptor do músculo aórtico isolado do rato e o músculo liso isolado da bexiga urinária do coelho. Os ensaios in vitro para medir o efeito relativo dos compostos em estudo sobre a contracção mediada pelo αι-adrenorreceptor do músculo liso arterial humano isolado e do músculo liso prostático e da bexiga urinária encontram-se descritos no Exemplo 39. Um ensaio in vivo para medir os efeitos do abaixamento da tensão arterial dos compostos em estudo em ratos normotensos e espontaneamente hipertensos encontra-se descrito no Exemplo 40. Um ensaio in vivo para medir o efeito dos compostos em estudo sobre a manutenção reflexa da tensão arterial basal como resposta à mudança de postura desde supina até vertical encontra-se descrito no Exemplo 41. Um ensaio in vivo para medir o efeito relativo 13 dos compostos em estudo sobre os aumentos de tensão arterial e intrauretral mediados pelo αι-adrenorreceptor encontra-se descrito no Exemplo 42.
Em resumo, ensaiou-se os compostos de acordo com a presente invenção pelos processos descritos anteriormente e descobriu-se que inibem selectivamente os oti-adrenorreceptores que medeiam o estado contráctil do músculo liso prostático e do tracto urinário inferior. Os compostos de acordo com a presente invenção diminuirão a resistência do fluxo urinário de saída, sem produzir efeitos de abaixamento da tensão arterial e/ou a hipotensão de postura que se encontram associados com os antagonistas previamente descritos do aradrenorreceptor.
Por consequência, os compostos de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento de condições que se encontram relacionadas directa ou indirectamente com uropatias obstrutivas, particularmente a obstrução devida à hiperplasia prostática benigna. ADMINISTRAÇÃO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA:
De uma maneira geral, os compostos de fórmula geral I serão administrados em quantidades eficazes sob o ponto de vista terapêutico através de quaisquer dos modos habituais e aceitáveis na especialidade, quer individualmente ou em combinação com um outro composto de fórmula geral I ou com um outro agente terapêutico. Uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico pode variar entre limites afastados dependendo da gravidade da doença, da idade e do estado de saúde relativa do paciente, da potência do composto usado e de outros factores. Quantidades terapeuticamente eficazes de compostos de fórmula geral I podem variar entre 0,1 micrograma por quilograma de peso do corpo (pg/kg) por dia e um miligrama por quilograma de peso do corpo (mg/kg) por dia, tipicamente 1 14 p.g/kg/dia até 10 pg/kg/dia. Por consequência, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico para um humano com 80 kg pode variar entre 8 pg/dia e 800 mg/dia, tipicamente 80 pg/dia até 0,8 mg/dia.
Um técnico com conhecimentos normais na arte do tratamento de tais doenças estará em condições, sem experimentação indevida e confiança em conhecimentos pessoais e a descrição deste pedido de patente de invenção, de conseguir determinar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I para uma dada doença.
De uma maneira geral, os compostos de fórmula geral I serão administrados como composições farmacêuticas através de uma das vias seguintes: oral, sistémica (por exemplo, transdérmica, intranasal ou por supositório) ou parentérica (por exemplo, intramuscular, intravenosa ou subcutânea). As composições podem assumir a forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, semi-sólidos, pós, formulações de libertação retardada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis, ou qualquer outra composição apropriada e são constituídos por, de uma maneira geral, um composto de fórmula geral I em combinação com pelo menos um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Os excipientes aceitáveis são não tóxicos, auxiliam a administração e não afectam de maneira adversa o benefício terapêutico do composto de fórmula geral I. Um tal excipiente pode ser qualquer sólido, líquido, semi-sólido ou, no caso de uma composição de aerossol, um excipiente gasoso que se encontra geralmente disponível a um perito na especialidade.
Os excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite em pó desnatado e similares. Os excipientes líquidos e semi-sólidos podem ser escolhidos de entre água, etanol, glicerol, propileno-glicol e diversos óleos, incluindo os com origem no petróleo, de origem animal, de origem vegetal ou de origem sintética (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo, etc.). Os veículos líquidos preferidos particularmente para soluções injectáveis, incluem água, soro fisiológico, dextrose aquosa e glicóis.
Podem utilizar-se gases comprimidos para dispersar o composto de fórmula geral I sob a forma de aerossol. Os gases inertes apropriados para esta finalidade são o azoto, o dióxido de carbono, o óxido nitroso, etc. Outros veículos farmacêuticos apropriados e as suas formulações encontram-se descritos em A. R. Alfonso Remington's Pharmaceutical Sciences 1985, 17a ed. Easton, Pa.: Mack Publishing Company. A quantidade de um composto de fórmula geral I na composição pode variar entre limites afastados dependendo do tipo de formulação, do tamanho de uma unidade de dosagem, do tipo de excipientes e de outros factores conhecidos dos especialistas na matéria de ciências farmacêuticas. De uma maneira geral, a composição final compreenderá entre 0,000001% e 10,0% em peso do composto de fórmula geral I, de preferência entre 0,00001% em peso e 1,0% em peso, sendo o restante constituído pelo excipiente ou pelos excipientes.
De preferência, adminístra-se a composição farmacêutica em uma forma de dosagem unitária individual para o tratamento contínuo ou sob uma forma de dosagem unitária individual ad libitum quando se requer especificamente o alívio dos sintomas. As composições farmacêuticas representativas que contêm um composto de fórmula geral I encontram-se descritas no Exemplo 37. 16 16
QUÍMICA:
Compostos de fórmula geral I:
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral I pelo processo descrito no Esquema Reaccional I seguinte.
Esquema I R3 R4
1. 2. desprotecção quando for necessário Ί
I em que o símbolo L representa um grupo eliminável e cada um dos símbolos R1, R2, R3, R4 e RD têm os significados definidos antes no Sumário da Invenção com respeito à fórmula geral I.
De uma maneira geral, pode preparar-se os compostos de fórmula geral l mediante alquilação de uma 1-fenilpiperazina eventualmente substituída de fórmula geral 2 com um composto de fórmula geral 3, ou um seu derivado protegido e, despromovendo em seguida quando necessário. Pode realizar-se a alquilação no estado puro a uma temperatura compreendida entre 100 e 250°C e, tipicamente, 17 ?si compreendida entre 150 e 200°C e de preferência compreendida entre 180 e 190°C, necessitando de 1 a 3 horas, (para mais pormenores veja-se o Exemplo 24, infra ). Como alternativa, pode realizar-se a reacção no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, acetinitrilo, MAf-dimetilformamida (DMF), N--metilpirrolidona (NMP), qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, por exemplo, de preferência o acetonitrilo) com uma base presente apropriada (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, 2,4,6--trimetilpiridina, etc., de preferência carbonato de potássio) e eventualmente um sal de iodo presente (por exemplo, iodeto de sódio, iodeto de lítio, íodetos de tetetralquilamónio tais como iodeto de tetrametilamómo e similares, etc., de preferência iodeto de sódio) a uma temperatura compreendida entre 40 e 90°C, tipicamente compreendida entre 70 e 85°C e de preferência a refluxo, requerendo 6 a 72 horas (para mais pormenor veja-se o Exemplo 25, infra.).
Pode efectuar-se a desprotecção quando se encontra presente um grupo protector do átomo de azoto por quaisquer meios que eliminem o grupo protector e proporcionem o produto desejado com um rendimento razoável. Uma descrição pormenorizada das técnicas aplicáveis aos grupos protectores e à sua eliminação pode ser encontrada em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981. Por exemplo, realiza-se um método conveniente de desprotecção quando o grupo protector é o 2-(trimetilsilil)-etoximetilo com fluoreto de tetrabutilamónio no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, tetra-hidrofurano (THF), hexametilfosforamida (HMPA), qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência THF) a uma temperatura compreendida entre 10 e 65°C, tipicamente entre 20 e 25°C e de preferência a cerca 18
/ * de 25°C, e necessita de 8 a 24 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 27, infra ). Pode efectuar-se a desprotecção quando o grupo protector é o grupo metoximetilo com ácido clorídrico concentrado no seio de um solvente apropriado, tipicamente uma mistura de água/álcool a (9:1-1:9) (por exemplo, água/metanol, /etanol, /isopropanol, /qualquer mistura apropriada de álcoois apropriados, etc.) e de preferência água/isopropanol a (7:1), a uma temperatura compreendida entre 20 e 100°C, tipicamente compreendida entre 70 e 90°C e de preferência aproximadamente à temperatura de refluxo, necessitando de 2 a 14 horas.
Além disso, quaisquer grupos hidroxi presentes no composto de fórmulas gerais 2 ou 3 devem ser protegidos çom um grupo protector apropriado (por exemplo, benzilo, /wra-metoxibenzilo, 1-naftilmetilo, etc., de preferência benzilo). Um processo conveniente de desprotecção de um grupo hidroxi protegido por um radical benzilo é através da hidrogenação catalítica. Realiza-se a hidrogenação com um catalisador apropriado (por exemplo, paládio a 10% sobre carvão (10% Pd/C), hidróxido de paládio, acetato de paládio, etc., de preferência 10% Pd/C) na presença de formato de amónio e no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo, etanol, metanol, isopropanol, qualquer mistura apropriada de álcoois, etc.) e de preferência metanol, a uma temperatura compreendida entre 50 e 66°C, tipicamente compreendida entre 63 a 66°C e de preferência a refluxo. Como alternativa, elimina-se o grupo benzilo mediante tratamento do composto protegido com o catalisador sob atmosfera de hidrogénio a uma pressão compreendida entre 0 e 50 psi, tipicamente compreendida entre 10 e 20 psi e de preferência a cerca de 15 psi, a uma temperatura compreendida entre 20 e 50°C, tipicamente a uma temperatura compreendida entre 23 e 27°C e de preferência a 25°C. na qual o Esquema
Como alternativa, pode preparar-se os compostos de fórmula geral I símbolo R5 tem os significados definidos antes pelo processo descrito no de Reacção II seguinte.
Esquema II
1. H-R5 (Formula 4) 2. desprotecção quando for necessário R2
R1
R5 I em que o símbolo L representa um grupo elíminável e cada um dos símbolos R1, R2, R3, R4 e R3 tem os significados definidos antes no Sumário da Invenção com respeito à fórmula geral I.
Um método alternativo para a preparação dos compostos de fórmula geral I compreende a alquilação de um composto de fórmula geral H-R5 (Fórmula 4), ou de um seu derivado protegido, com um composto de fórmula geral 5 e então, quando necessário, promovendo a sua desprotecção. Realiza-se a alquilação na presença de uma base apropriada (por exemplo, carbonato de sódio, fluoreto de tetrabutilamónio, 20 20
cloreto de benziltrimetilamónio com hidróxido de sódio, hidróxido de tetrabutilamónio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, etc., de preferência carbonato de potássio) e no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, DMF, THF, acetonitrilo, misturas de tolueno e água, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência THF) a uma temperatura compreendida entre 10 e 40°C, tipicamente compreendida entre 20 e 25°C e de preferência a cerca de 20°C, e requere 1 a 24 horas (para mais pormenores veja-se os Exemplos 30 e 31, infra.). Realiza-se a desprotecção conforme se índica no Esquema Reaccional I.
Como alternativa, realiza-se a alquilação do composto de fórmula geral 4 mediante tratamento do composto de fórmula geral 4 com um agente de sililação apropriado (por exemplo, 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (HDMS), N,0--bistrimetilsililacetamida, hexametilsiloxano, etc., de preferência HDMS) no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, ácido trifluorometano--sulfónico, DMF, NMP, THF, DME, tolueno, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência ácido trifluorometano--sulfónico) a uma temperatura compreendida entre 100 e 180°C, tipicamente compreendida entre 150 e 180°C e de preferência a cerca de 90°C, durante 6 a 24 horas e fazendo então reagir com 1 equivalente molar do composto de fórmula geral 5 puro ou no seio de um solvente orgânico inerte (por exemplo, ácido trifluoro--metano-sulfónico, benzeno anidro, 1,2-diclorobenzeno, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência ácido trifluorometano-sulfónico) a uma temperatura compreendida entre 60 e 150°C, tipicamente compreendida entre 60 e 110°C e de preferência a cerca de 70°C, durante 0,25 a 15 horas. Procedendo conforme descrito anteriormente prepara-se o composto de fórmula geral I seguinte: fumarato de 1 -(3-{4-[2-metoxifenilpiperazin-l-il]-propil}-5,6-dimetil-2,4(1//,3//)-pirimidinediona, P.F. 216-218°C;
Anal.: Calcul. Para C20H28N4O3C2H2O2: C, 59,01; H, 6,60; N, 11,47%; Encontrada: C, 58,95, H, 6,61; N, 11,36%.
Composto de Fórmula geral 2:
Os compostos de fórmula geral 2 encontram-se disponíveis no comércio ou podem ser preparados por processos conhecidos dos técnicos com conhecimentos normais na matéria. Por exemplo, pode preparar-se os compostos de fórmula geral 2 fazendo reagir um composto de fórmula geral 6:
R1 R2 6 na qual os símbolos R1 e R2 têm, cada um, os mesmos significados que no Sumário da Invenção com respeito à fórmula geral I, com cloridrato de bis(cloroetil)-amina. Pode realizar-se a reacção com uma base apropriada presente, tipicamente uma base de azoto (por exemplo, trietilamina, 7V,yV-di-isopropiletilamma, etc.) ou uma base de sal carbonato (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, etc.) e de preferência carbonato de potássio e, eventualmente, um sal de iodo presente (por exemplo, iodeto de sódio, iodeto de lítio, iodetos de tetraalquilamónio tais como iodeto de tetrametilamónio e similares, etc., de preferência iodeto de sódio) no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, n-butanol, 22
V
terc.-butanol, éter 2-metoxietílico (diglima), 2-etoxietanol, xileno, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência diglima) a uma temperatura compreendida entre 110 e 170°C, tipicamente compreendida entre 140 e 165°C e de preferência a refluxo, requerendo 2 a 24 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 13, infra.). Como alternativa, pode realizar-se a reacção pura a uma temperatura compreendida entre 150 e 300°C, tipicamente a uma temperatura compreendida entre 180 e 200°C e de preferência a cerca de 180°C, requerendo 2 a 5 horas.
De preferência, realiza-se a reacção fazendo reagir o clondrato de bis(cloroetil)-amina Gom um sal de adição de ácido do composto de fórmula geral 6, de preferência o sal cloridrato, no seio de um solvente apropriado (por exemplo, xilenos, diglima, o-diclorobenzeno, n-hexanol, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência o-diclorobenzeno/n-hexano (10:1)) a uma temperatura compreendida entre 140 e 180°C, tipicamente a uma temperatura compreendida entre 160 e 180°C e de preferência a refluxo, requerendo 1 a 8 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 14, infra ).
Pode também preparar-se os compostos de fórmula geral 2 fazendo reagir um composto de fórmula geral 7:
R
7 na qual o símbolo L representa um grupo eliminável, tipicamente um átomo de halogéneo e de preferência flúor, e cada um dos símbolos R1 e R2 tem os significados definidos antes no Sumário da Invenção com respeito à fórmula geral I, com uma piperazina 1-metalada eventualmente protegida, tipicamente uma 1-piperazinida de lítio protegida e de preferência 4-benzil-1-piperazinida de lítio e desprotegendo em seguida. Prepara-se a piperazina 1-metalada protegida fazendo arrefecer a solução de piperazina protegida no seio de um solvente orgânico inerte apropriado, de preferência um éter (por exemplo, THF, éter dietílico, monoglima, diglima, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência THF), a uma temperatura compreendida entre -70 e 10°C, tipicamente compreendida entre -35 e 5°C e de preferência a cerca de 0°C, adicionando uma base organometálica, tipicamente uma base alquilmetálica e de preferência uma base de metal alcalino de alquilo (por exemplo, n-butil-lítio, π-butilsódio, /i-butilpotássio, etc., de preferência /7-butil-lítio), com uma velocidade tal que a mistura reaccional permanece a uma temperatura inferior a 15°C, de preferência inferior a 5°C, e deixando então prosseguir a reacção a uma temperatura compreendida entre -70 e 45°C, tipicamente a uma temperatura compreendida entre -10 e 35°C e de preferência a cerca de 25°C, durante 10 minutos a 1 hora.
Realiza-se a reacção com o composto de fórmula geral 7 mediante arrefecimento de uma solução que contém a piperazina 1-metalada a uma temperatura compreendida entre -60 e 15°C, tipicamente compreendida entre -45 e 10°C e de preferência a cerca de 0°C, adicionando o composto de fórmula geral 7 e deixando então prosseguir a reacção a uma temperatura compreendida entre -10 e 30°C, tipicamente compreendida entre 15 e 25°C e de preferência a cerca de 25°C, durante 30 minutos a 48 horas. Um processo conveniente de desprotecção quando o 24 // 24 // // grupo protector é o grupo benzilo consiste no tratamento com um catalisador apropriado (por exemplo, paládio a 10% sobre carvão (10% Pd/C), hidróxido de paládio, acetato de paládio, etc. de preferência 10% Pd/C) sob uma atmosfera de hidrogénio a uma pressão compreendida entre 0 e 50 psi, de preferência compreendida entre 10 e 20 psi e de preferência a cerca de 15 psi, e no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo, etanol, metanol, isopropanol, qualquer mistura apropriada de álcoois, etc.) e de preferência o metanol, a uma temperatura compreendida entre 20 e 50°C, tipicamente a uma temperatura compreendida entre 23 e 27°C e de preferência a 25°C. Outros pormenores das fases da reacção indicados neste e no parágrafo anterior encontram--se indicados no Exemplo 16, infra.
Um processo conveniente para a preparação de um composto de fórmula geral 2 na qual o símbolo R1 representa um grupo pirrol-l-ilo consiste em fazer reagir uma 4-(2-aminofenil)-piperazina protegida, de preferência 4-(2-aminofenil)--piperazina-1-carbaldeído, com 2,5-dimetoxitetra-hidrofurano e desprotegendo em seguida. Realiza-se a reacção com o 1-carbaldeído no seio de um solvente apropriado, tipicamente um ácido (por exemplo, ácido acético concentrado, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, qualquer mistura apropriada de ácidos apropriados, etc.) e de preferência ácido acético concentrado, a uma temperatura compreendida entre 100 e 150°C, tipicamente compreendida entre 110 e 120°C e de preferência a refluxo, e requere 1 a 3 horas. Pode efectuar-se a desprotecção com uma base forte (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, qualquer mistura apropriada de bases, etc., de preferência hidróxido de sódio) no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo. etanol, metanol, isopropanol, qualquer mistura apropriada de álcoois, etc.) e de preferência metanol, a uma temperatura compreendida entre 20 e 65°C, tipicamente compreendida entre 50 e 55°C e de preferência a cerca de 50°C, requerendo entre 3 e 6 horas.
Pode preparar-se o 4-(2-aminofenil)-piperazina-l-carbaldeído fazendo reagir 1-cloro-2-nitrobenzeno com piperazina-1-carbaldeído para se obter o 4-(2-nitro--fenil)-piperazina-l-carbaldeído e reduzindo em seguida. Realiza-se a reacção entre o 1-carbaldeído e o 2-nitrobenzeno no seio de um solvente apropriado (por exemplo, DMF, NMP, acetomtnlo, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência DMF) a uma temperatura compreendida entre 50 e 100°C, tipicamente compreendida entre 60 e 80°C e de preferência a cerca de 100°C e requere entre 20 e 50 horas. Pode efectuar-se a redução com um agente redutor químico apropriado (por exemplo, boreto de níquel, cloreto estanoso, etc., de preferência boreto de níquel) no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo, etanol, metanol, isopropanol, qualquer mistura apropriada de álcoois, etc.) e de preferência metanol, a uma temperatura compreendida entre 20 e 65°C, tipicamente a uma temperatura compreendida entre 50 e 65°C e de preferência a cerca de 60°C, requerendo entre 1 a 20 horas. Como alternativa, pode efectuar-se a redução sob atmosfera de hidrogénio a uma pressão compreendida entre 0 e 50 psi, tipicamente compreendida entre 10 e 20 psi e de preferência a cerca de 15 psi, com um catalisador apropriado (por exemplo, paládio a 10% sobre carvão (10% Pd/C), hidróxido de paládio, acetato de paládio, etc. de preferência 10% Pd/C) e no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo, etanol, metanol, 2< 2<
isopropanol, qualquer mistura apropriada de álcoois, etc.) e de preferência metanol, a uma temperatura compreendida entre 20 e 50°C, tipicamente a uma temperatura compreendida entre 23 e 27°C e de preferência a 25°C, requerendo entre 5 e 40 horas. Outros pormenores das fases de reacção indicadas anteriormente neste exemplo e no parágrafo anterior encontram-se indicados no Exemplo 17, infra.
Um processo conveniente para a preparação de um composto de fórmula geral 2 na qual o símbolo R2 representa um grupo hidroxi compreende a desmetilação de um composto de fórmula geral 2 na qual o símbolo R2 representa um grupo metoxi. Efectua-se a desmetilação mediante aquecimento no seio de um ácido aquoso apropriado (por exemplo, ácido bromídrico aquoso, cloridrato de piridina, qualquer mistura apropriada de ácidos apropriados, etc., de preferência ácido bromídrico aquoso) a uma temperatura compreendida entre 100 e 200°C, tipicamente a uma temperatura compreendida entre 120 e 140°C e de preferência a refluxo, durante 5 a 20 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 18, infra.). Compostos de fórmula geral 3:
De uma maneira geral, pode preparar-se os compostos de fórmula geral 3 mediante alquilação de um composto de fórmula geral H-R5 (Fórmula 4), ou de um seu derivado protegido, com um composto de fórmula geral 8:
δ na qual cada um dos símbolos L representa um grupo eliminável e os símbolos R3 e R4 têm os significados definidos no Sumário da Invenção com respeito à fórmula 27 geral I, e desprotegendo então quando necessário. Realiza-se a reacção na presença de uma base apropriada (por exemplo, halogeneto de tetraalquilamónio, tal como fluoreto de tetra-n-butilamónio, brometo de tetra-w-butilamónio, cloreto de benziltrimetilamónio e similares, hidróxido de tetraalquilamónio, cloreto de tetraalquilamónio com hidróxido de potássio, carbonato de potássio, etc., de preferência brometo de tetra-«-butilamónio) e no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, THF, DMF, acetomtrilo, misturas de tolueno e água, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência DMF) a uma temperatura compreendida entre 10 e 40°C, tipicamente compreendida entre 20 e 30°C e de preferência a cerca de 25°C, e requer l a 24 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 19, mira.). A alquilação pode ter lugar quer num ou simultaneamente nos dois átomos de azoto secundários do anel presentes no composto de fórmula geral 3. Um grupo protector apropriado do átomo de azoto pode facilitar a direcção da alquilação. Grupos protectores apropriados incluem metoximetilo, 2-(trimetilsilil)-etoxi-metilo, terc.-butiloxicarbonilo, benziloxicarbo-nilo, etc., de preferência metoximetilo. Realiza-se a desprotecção procedendo conforme descrito anteriormente com respeito ao Esquema Reaccional I (para mais pormenores veja-se o Exemplo 20, infra ).
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 3 na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio mediante desbenzilação do composto correspondente de fórmula geral 3 na qual o símbolo R6 representa um grupo benzilo. Realiza-se a desbenzilação com formato de amónio na presença de um catalisador de paládio (por exemplo, paládio a 10% sobre carvão (10% Pd/C), hidróxido de paládio húmido a 20% sobre carvão, negro de paládio, etc., de '7SÍ preferência 10% Pd/C) e no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo, metanol, etanol, 2-etoxietanol, qualquer mistura apropriada de álcoois apropriados, etc.) e de preferência metanol a uma temperatura compreendida entre 50 e 66°C, tipicamente compreendida entre 62 e 66°C e de preferência a refluxo, e requer entre 3 e 96 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 21, infra ).
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 3 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo R6 representa um grupo (Ci^)alquilo, (C3^)cicloalquilo, (C3^)cicloalquil(Ci^)alquilo ou um grupo escolhido de entre aril(Ci_t)alquilo e heteroarilo(Ci ^jalquilo (grupo arilo e heteroarilo esses que podem ser eventualmente ainda substituídos por um a três radicais escolhidos de entre halo, ciano, (Q^jalquiloxi, (Ci^)alquilo e arilo) mediante reacção de um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio com 1 equivalente molar de um agente de alquilação apropriado (por exemplo, iodometano, brometo de benzilo, brometo de 4--metilbenzilo, brometo de ciclo-hexilmetilo, brometo de pirazin-2-ilmetilo, brometo de tien-2-ilmetilo, brometo de fur-3-ilmetilo, brometo de bifenil-2-ilmetilo, etc.) na presença de uma base apropriada (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, etc., de preferência carbonato de potássio). Realiza-se a reacção na presença de um solvente apropriado (por exemplo, DMF, NMP, THF, DME, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência DMF) a uma temperatura compreendida entre 22 e 70°C, tipicamente a uma temperatura compreendida entre 40 e 65°C e de preferência a cerca de 40°C, e requer entre 5 e 24 horas. 29
'V7
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 3 na qual o símbolo L representa um grupo hidroxi e os símbolos R3 e R4 formam conjuntamente um grupo etileno mediante hidrólise de uma 3- ou l-(l-cianocicloprop-l-ilmetil)-2,4-( 1//,3//)--pirimidinadiona ou 1 -(1 -cianocicloprop-1 -ilmetil)-2,4,6( 1 //,3//,5//)-pirimidina-triona correspondentes, respectivamente, para se obter o ácido 1--ciclopropanocarboxílico correspondente, fazendo reagir o ácido carboxílico com cloroformato de metilo para se obter o carboxilato de metoxicarbonilo correspondente e reduzindo então o carboxilato. Pode realizar-se a hidrólise mediante aquecimento do nitrilo com ácido (por exemplo, ácido clorídrico concentrado, ácido acético, ácido sulfurico, ácido trifluoroacético, qualquer mistura apropriada de ácidos apropriados, etc., tipicamente uma mistura de ácido acético concentrado e ácido clorídrico concentrado e de preferência aproximadamente 20% v/v de ácido acético/ácido clorídrico concentrado) a uma temperatura compreendida entre 50 e 150°C, tipicamente compreendida entre 100 e 120°C e de preferência a refluxo, durante 1 a 5 horas.
Realiza-se a conversão do ácido carboxílico no carboxilato de metoxicarbonilo no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, THF, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, éter, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência THF) sob uma atmosfera inerte (por exemplo, árgon, azoto, etc.) a uma temperatura compreendida entre -20 e 20°C, tipicamente compreendida entre 0 e 10°C e de preferência a cerca de 0°C, e requer entre 0,2 e 2 horas. Pode efectuar-se a redução do carboxilato com um agente redutor químico apropriado (por exemplo, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de lítio, etc., de preferência boro-hidreto de sódio) a uma temperatura compreendida 507>f entre Ο e 25°C, tipicamente compreendida entre 10 e 20°C e de preferência entre a cerca de 20°C, requerendo entre 1 e 3 horas. Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 3 na qual o símbolo L representa um grupo metano-sulfoniloxi e os símbolos R3 e R4 formam conjuntamente um grupo etileno mediante o tratamento do composto correspondente de fórmula geral 3 na qual o símbolo L representa um grupo hidroxi com cloreto de metano-sulfonilo no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, cloreto de metileno, dicloroetano, piridina, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência cloreto de metileno) a uma temperatura compreendida entre 0 e 25°C, tipicamente compreendida entre 0 e 10°C e de preferência a cerca de 0°C, requerendo entre 0,5 e 2 horas.
Pode preparar-se as 3- e 1-(1-cianocicloprop-l-ilmetil)-2,4( 1//,3//)--pirimidinadionas ou 1 -(1 -cianocicloprop-1 -ilmetil)-2,4,5( 1//,3//, 5/Z)-pirimidina-trionas apropriadas mediante alquilação de um composto de fórmula geral H-R~, ou o seu derivado protegido, com metano-sulfonato de 1-cianocicloprop-1-il-metilo. Realiza-se a alquilação na presença de uma base (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de potássio, hexametildisilazida de lítio, etc., de preferência hidreto de sódio) e no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, DMF, THF, acetonitrilo, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência DMF) a uma temperatura compreendida entre 20 e 70°C, tipicamente compreendida entre 50 e 60°C e de preferência a cerca de 50°C, e requer entre 4 e 24 horas.
Prepara-se o metano-sulfonato de 1 -cianocicloprop- 1-ilmetilo mediante 31/. '*x s*-- tratamento do 1-cianocicloprop-l-ilmetanol com cloreto de metano-sulfonilo no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, cloreto de metileno, dicloroetano, piridina. qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência cloreto de metileno) a uma temperatura compreendida entre 0 e 25°C, tipicamente compreendida entre 0 e 10°C e de preferência a cerca de 0°C, requerendo entre 0,5 e 2 horas.
Prepara-se o 1-cianocicloprop-l-ilmetanol mediante conversão do ácido 1--ciano-propano-l-carboxílico em 1-cianopropano-l-carboxilato de metoxicarbonilo e reduzindo então o carboxilato A conversão do ácido carboxílico no carboxilato de metoxicarbonilo e a sua redução subsequente no álcool correspondente são ambas realizadas de uma maneira análoga à descrita antenormente para a preparação dos compostos de fórmula geral 3 a partir do ácido 1-ciclopropanocarboxílico correspondente. Outros pormenores das fases da reacção indicados anteriormente e nos parágrafos anteriores encontram-se indicados no Exemplo 22, inífa.
Pode preparar-se o ácido 1-cianociclopropano-l-carboxílico fazendo reagir 1,2-dibromoetano com cianoacetato de etilo. Realiza-se a reacção na presença de um hidróxido de amónio quaternário aquoso (por exemplo, hidróxido de trietilbenzil--amónio, hidróxido de tetrabutilamónio, etc., de preferência hidróxido de trietilbenzilamónio) a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C, tipicamente compreendida entre 10 e 30°C e de preferência a cerca de 22°C, requerendo entre 0,5 e 2 horas (para mais pormenores veja-se R. K. Singh, S. Saníshefsky,./. Org. Chem. (1975) 40, 2969).
Pode preparar-se os iV-óxidos dos compostos de fórmula geral 3 mediante tratamento de uma forma não oxidada do composto de fórmula geral 3 com um agente oxidante (por exemplo, ácido trifluoroperacético, ácido pennaleico, ácido perbenzóico, ácido peracético, ácido 3-cloroperoxibenzóico, etc.) no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo um hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno, de preferência cloreto de metileno), a uma temperatura compreendida entre -10 e 25°C, tipicamente compreendida entre 0 e 10°C e de preferência a cerca de 0°C, requerendo entre 1 e 14 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 23, infra ).
Compostos de fórmula geral 4:
Os compostos de fórmula geral 4 encontram-se disponíveis no comércio ou podem ser preparados por processos conhecidos dos técnicos com conhecimentos normais na matéria. Por exemplo, pode preparar-se os compostos de fórmula geral 4 na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio fazendo reagir um éster de ácido acético de fórmula geral R7CH2C(0)0R na qual o símbolo R7 tem os significados definidos antes no Sumário da Invenção com respeito à fórmula geral I (por exemplo, isovalerato de etilo, metoxiacetato de metilo, etc.) com formato de etilo para se obter um 3-oxopropionato correspondente, fazendo reagir o 3--oxopropionato com tioureia para se obter a 2-tioxo-4( 1 //,3//)-pinmidinaona correspondente e convertendo então a tioxopirimidinaona na pirimidinadiona correspondente. A reacção entre o éster do ácido acético e o formato de etilo tem lugar na presença de uma base apropriada (por exemplo, sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, etóxido de sódio, etc.) no seio de um solvente apropriado (por exemplo, éter dietilico, etanol, THF, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência éter dietilico) a uma temperatura compreendida entre -10 e 40°C, tipicamente compreendida entre 0 e 25°C e de preferência a cerca 33 de 10°C, requerendo entre 20 e 90 horas. Realiza-se a reacção com tioureia no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo etanol, metanol, isopropanol, qualquer mistura apropriada de álcoois, etc.) e de preferência etanol, a uma temperatura compreendida entre 20 e 100°C, tipicamente compreendida entre 50 e 80°C e de preferência a cerca de 75°C, requerendo entre 1 e 10 horas. Efectua-se a conversão da tioxopirimidinaono na pirimidinadiona com um ácido aquoso (por exemplo, ácido clorídrico concentrado) no seio de um solvente apropriado (por exemplo, água, etanol, DMSO, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc.) a uma temperatura compreendida entre 50 e 120°C, tipicamente compreendida entre 70 e 110°C e de preferência a cerca de 100°C, e requer entre 2 e 12 horas (para mais pormenores veia-se o Exemplo 2, infra ).
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 4 na qual o símbolo R' representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo R6 representa um grupo (Ci^)alquilo, (C3^)cicloalquilo, (C3_6)cicloalquil(CM)alquilo ou um grupo escolhido de entre aril(C..4)alquilo e heteroalquil(CM)alquilo (em que os grupos arilo e heteroarilo são eventualmente ainda substituídos por um a três radicais escolhidos de entre halo, ciano, (Ci^)alquiloxi, (Ci.6)alquilo e arilo) mediante a reacção de um composto correspondente de fórmula geral 4 na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio com 1 equivalente molar de um agente de alquilação apropriado na presença de uma base apropriada. Realiza-se a reacção procedendo conforme descrito anteriormente para os compostos de alquilação de fórmula geral 3 em que o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio (para mais pormenores veia-se o Exemplo 5, infra ).
Como alternativa, pode preparar-se os compostos de fórmula geral 4 na qual o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo R6 representa um grupo (Ci^ialquilo, heterociclo(C ^alquilo, aril(C,^)alquilo ou heteroaril(C..4)alquilo e certos derivados protegidos dos compostos de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) mediante tratamento de um composto correspondente de fórmula geral 4 na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio com um agente de sililação apropriado (por exemplo, 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (HDMS), MO-bistrimetilsililacetamida, hexametilsiloxano, etc., de preferência HDMS) no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, ácido tnfluorometano-sulfónico, DMF, NMP, THF, DME, tolueno, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência ácido trifluorometano-sulfónico) a uma temperatura compreendida entre 100 e 180°C, tipicamente compreendida entre 150 e 180°C e de preferência a cerca de 90°C, durante 6 a 24 horas e fazendo então reagir com 1 equivalente molar do agente de alquilação (por exemplo, acetato de metoximetilo, brometo de benzilo, etc.) puro ou no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, ácido trifluoro-metano-sulfónico, benzeno anidro, tolueno, 1,2-diclorobenzeno, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência ácido trifluoro--metano-sulfónico) a uma temperatura compreendida entre 60 e 150°C, tipicamente compreendida entre 60 e 110°C e de preferência a cerca de 70°C, durante 0,25 até 15 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 6, infra.).
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo R7 representa um grupo ciano fazendo reagir (Z)-l-ciano-2-etoxi-Af-etoxicarbonil-acrilamida com um 35 composto de fórmula geral NH2R6, ou um seu derivado protegido, na qual o símbolo R6 tem os significados definidos no Sumário da Invenção com respeito à fórmula geral I. Realiza-se a reacção no seio de um solvente apropriado (por exemplo, água, etanol, 2-metoxietanol, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência água) a uma temperatura compreendida entre 30 e 100°C, tipicamente compreendida entre 50 e 70°C e de preferência a cerca de 60°C, e requer entre 0,1 e 2 horas (para mais pormenores veia-se o Exemplo 1, infra.).
Pode preparar-se os compostos protegidos de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) mediante a reacção de um composto correspondente de fórmula geral 4 na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio com um agente protector apropriado (por exemplo, cloreto de 2-(trimetilsilil)-etoximetilo, di-terc.-butildicarbonato, etc ). Por exemplo, pode preparar-se um composto protegido de fórmula geral 4 na qual o grupo protector é o grupo 2-(trimetilsilil)-etoximetilo fazendo reagir o composto não protegido com cloreto de 2-(trimetilsilil)-etoxi-metilo na presença de uma base apropriada (por exemplo, di-isopropiletilamina, dietilanilina, carbonato de potássio, hidreto de sódio, etc., de preferência hidreto de sódio) no seio de um solvente apropriado (por exemplo, cloreto de metileno, THF, DMF, NMP, etc., de preferência DMF) a uma temperatura compreendida entre 0 e 30°C, tipicamente compreendida entre 20 e 30°C e de preferência a cerca de 22°C, requerendo entre 1 e 16 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 7, infra ).
Pode preparar-se um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula geral C(R9), os símbolos R7 e R9 formam conjuntamente um grupo de 36 36
fórmula -(CH2)4- e o símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio (i.e., 5, 6, 7, 8,--tetra-hidro-2,4(l//,3//)-quinazolina-diona) mediante hidrólise da 4-etoxi-5,6,7,8--hexa-hidro-2(3//)-quinazolinaona. Realiza-se a hidrólise com um ácido (por exemplo, ácido clorídrico) no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo, etanol, metanol, isopropanol, qualquer mistura apropriada de álcoois, etc.) e de preferência etanol, a uma temperatura compreendida entre 50 e 85°C, tipicamente compreendida entre 60 e 70°C e de preferência a cerca de 65°C, e requere entre 0,5 e 5 horas (para mais pormenores veja-se C. Bischoff e E. Schrõder, J. f prakt. Chemie 1985, 327, 129-132). Prepara-se a 4-etoxi-5,6,7,8-hexa-hidro--2(3//)-quinazolinaona fazendo reagir 2-oxociclo-hexanocarboxilato de etilo com cianamida. Realiza-se a reacção com a cianamida no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo, etanol, metanol, isopropanol, qualquer mistura apropriada de álcoois, etc) e de preferência etanol, a uma temperatura compreendida entre 25 e 100°C, tipicamente compreendida entre 50 e 80°C e de preferência a cerca de 75°C, e requere entre 1 e 40 horas.
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (b) mediante alquilação de um composto correspondente de fórmula geral P-R5 na qual o símbolo P representa um grupo protector (por exemplo, benzilo, 2-(trimetilsilil)-etoximetilo, terc.-butiloxicarbonilo, etc.) e o símbolo R" representa um grupo de fórmula geral (b) na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio com um agente de alquilação apropriado (por exemplo, iodometano, brometo de benzilo, brometo de 4-metilbenzilo, brometo de ciclo-hexilmetilo, brometo de pirazin-2-ilmetilo, brometo de tien-2-ilmetilo, brometo de fur-3-ilmetilo, brometo de bifenil-2-ilmetilo, etc.) e desprotegendo S': 37 depois. Por uma maneira análoga, pode preparar-se um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (b) e o símbolo R6 representa um grupo benzilo mediante alquilação de um composto correspondente de fórmula geral 4 na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio com brometo de benzilo e desprotegendo em seguida.
Realiza-se a alquilação com pelo menos 2 equivalentes molares do agente de alquilação na presença de uma quantidade em excesso de uma base apropriada (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, etc., de preferência hidreto de sódio) e no seio de um solvente apropriado (por exemplo, DMF, NMP, THF, DME, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência DMF) a uma temperatura compreendida entre 20 e 80°C, tipicamente compreendida entre 30 e 50°C e de preferência a cerca de 50°C, requerendo entre 4 e 40 horas.
Pode efectuar-se a desprotecção por quaisquer meios que eliminem o grupo protector sem eliminar o radical representado pelo símbolo R6. Por exemplo, pode efectuar-se a desprotecção quando o grupo protector é o grupo benzilo sob condições semelhantes às descritas anteriormente para a desbenzilação de um composto de fórmula geral 3 na qual o símbolo R6 representa um grupo benzilo (para mais pormenores veja-se o Exemplo 9, infra.). Pode efectuar-se a desprotecção quando o grupo protector é o grupo 2-(trimetilsilil)-etoximetilo sob as condições descritas anteriormente para a desprotecção de um composto de fórmula geral I analogamente protegido.
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 4 na qual o símbolo R7 representa um grupo hidroximetilo mediante reacção de um composto correspondente de fórmula geral 4 na qual o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio com paraformaldeído. Realiza-se a reacção na presença de uma base aquosa (por exemplo, hidróxido de sódio aquoso, hidróxido de potássio aquoso, etc.) a uma temperatura compreendida entre 20 e 100°C, tipicamente compreendida entre 40 e 60°C e de preferência a cerca de 50°C, e requer entre 40 e 90 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 3, infra.).
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 4 na qual o símbolo R7 representa um grupo hidroximinometilo mediante conversão de um composto correspondente de fórmula geral 4 na qual o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio num derivado de 2,4-dioxo-5(l//,3//)-pinmidmocarbaldeído através da reacção modificada de Reimer-Tiemann (veja-se Gupta, V. S. e Huennekens, F. M. (1967), Biochemistry, 6(7), 2168) e fazendo reagir então o carbaldeído com cloridrato de hidroxilamina. Realiza-se a conversão no carbaldeído com clorofórmio na presença de hidróxido de sódio aquoso a uma temperatura compreendida entre 10 e 100°C, tipicamente compreendida entre 60 e 80°C e de preferência a refluxo, e requer entre 0,5 e 15 horas. Realiza-se a reacção com cloridrato de hidroxilamina na presença de acetato de potássio e no seio de um solvente apropriado (por exemplo, água, metanol, água/metanol a 1/1, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência água/metanol a 1/1) a uma temperatura compreendida entre 20 e 100°C, tipicamente compreendida entre 60 e 90°C e de preferência a refluxo, e requer entre 0,2 e 5 horas. Outros pormenores das fases reaccionais indicadas antes encontram-se proporcionados no Exemplo 4, infra.).
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 4 na qual o símbolo R6 representa um grupo arilo ou hereroarilo eventualmente substituído fazendo reagir um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio com um agente de alquilação apropriado (por exemplo, l-fluoro-4--iodobenzeno, bromobenzeno, 2-bromopiridina, etc.) na presença de uma fonte de cobre apropriada (por exemplo, óxido de cobre (I), bronze de cobre, brometo de cobre (I), etc., de preferência óxido de cobre (I)) no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, 2,4,6-tnmetilpiridina, dietilanilina, NMP, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência 2,4,6--trimetilpiridina) a uma temperatura compreendida entre 100 e 180°C, tipicamente compreendida entre 150 e 175°C e de preferência a refluxo, requerendo entre 4 e 20 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 8, infra.).
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (c) na qual o símbolo X representa um grupo C(O) fazendo reagir um composto de fórmula geral H2NC(0)NHR6 (por exemplo, ureia, benzilureia, etc.) com malonato de alquilo de fórmula geral (R8)2C(COOR)2, na qual cada um dos símbolos R6 e R8 tem os significados definidos antes no Sumário da Invenção com respeito à fórmula geral I. Realiza-se a reacção na presença de uma base (por exemplo, metóxido de sódio, butóxido de terc. de potássio, hidreto de sódio, etc. de preferência metóxido de sódio) no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo, etanol, metanol, isopropanol, qualquer mistura apropriada de álcoois, etc.) e de preferência metanol, a uma temperatura compreendida entre 50 e 100°C, tipicamente compreendida entre 60 e 70°C e de preferência a refluxo (para mais pormenores veja-se o Exemplo 10, infra.).
Compostos de fórmula geral 5: 40 40
De uma maneira geral, prepara-se os compostos de fórmula geral 5 fazendo reagir um composto de fórmula geral 2 com um composto de fórmula geral 8. Realiza-se a reacção na presença de uma base apropriada (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, etc., de preferência carbonato de sódio) e no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, acetonitrilo, DMF, NMP, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência acetonitrilo) a uma temperatura compreendida entre 50 e 85°C, tipicamente compreendida entre 70 e 80°C e de preferência a refluxo, e requer entre 2 e 16 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 28, infra.).
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 5 na qual o símbolo L representa um grupo hidroxi e os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um grupo metilo mediante acilação de um composto de fórmula geral 2 com um halogeneto de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropionilo protegido (por exemplo, cloreto de 3-benziloxi-2,2--dimetilpropilo) para se obter o 3-hidroxi-2,2-dimetil-l-(4-fenil-piperazin-l-il)-l--propano protegido correspondente e reduzindo então e desprotegendo para se obter o 2,2-dimetil-3-(4-fenilpiperazin-l-il)-l-propanol correspondente. Realiza-se a acilação no seio de um solvente apropriado (por exemplo, benzeno, cloreto de metileno, e qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc.) e requer 0,1 a 6 horas a cerca de 0°C. Pode efectuar-se a redução com um agente de redução químico apropriado (por exemplo, hidreto de alumínio e lítio, etc.) no seio de um solvente apropriado (por exemplo, THF, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc.) requerendo entre 1 e 30 horas a refluxo. Realiza-se convenientemente a desprotecção quando o grupo protector é o grupo benzilo mediante hidrogenação catalítica de transferência de fase (por exemplo, formato de ?s4 amónio, Pd/C; etc.) no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo, metanol qualquer mistura apropriada de álcoois apropriados, etc.), durante 2 a 14 horas a refluxo. Pode converter-se o 1-propanol no l-cloro-2,2-dimetil-3-(4--ferúlpiperazin-1 -il)-propano correspondente fazendo-o reagir com um agente de halogenação apropriado (por exemplo, cloreto de /Molueno-sulfonilo, etc.) no seio de um solvente apropriado (por exemplo cloreto de metileno, piridina, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc.) requerendo entre 0,1 e 12 horas a cerca de 25°C.
Prepara-se o halogeneto de 3-hídroxi-2,2-dimetilpropionilo protegido mediante metilação de cianoacetato de etilo para se obter o ácido 2-ciano-2--metilpropiónico, reduzindo o ácido propiónico e protegendo para se obter o 3--hidroxi-2,2-dimetil-propanenotrilo protegido, hidrolisando o 3-hidroxi-2,2--dimetilpropanonitrilo protegido para se obter o ácido 3-hidroxi-2,2--dimetilpropiónico e convertendo então o ácido propriómco no halogeneto de ácido correspondente. Pode efectuar-se a metilação com um agente de metilação apropriado (por exemplo, iodometano, etc.) na presença de uma base (por exemplo hidróxido de trietilbenzil-amónio, etc.) no seio de um solvente apropnado (por exemplo, água, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc.) requerendo entre 1 e 12 horas a cerca de 20°C. Realiza-se a redução mediante a reacção do ácido propiónico com cloroformato de metilo durante 0,1 a 2 horas a uma temperatura compreendida entre -5 e 0°C e fazendo reagir então com um agente redutor químico apropriado (por exemplo, boro-hidreto de sódio, etc.) no seio de um solvente apropriado (por exemplo, THF, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc.) durante 1 a 4 horas a cerca de 20°C. Pode efectuar-se a protecçâo 7>f quando o grupo protector é um grupo benzilo mediante reacção do 3-hidroxi-2,2--dimetilpropanonitrilo não protegido com brometo de benzilo durante 1 a 4 horas a cerca de -5°C. Pode efectuar-se a hidrólise com uma base aquosa (por exemplo, hidróxido de sódio a 10%, etc.) no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo, metanol, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc ), durante 2 a 12 horas a refluxo. A conversão do halogeneto de ácido pode ter lugar com um agente de halogenação apropriado (por exemplo, cloreto de oxalilo, etc.) no seio de um solvente apropriado (por exemplo, benzeno, cloreto de metileno, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc.) requerendo entre 1 e 6 horas a cerca de 25°C. Outros pormenores das fases reaccionais indicadas neste e no parágrafo anterior encontram-se indicados no Exemplo 29, infra.
Compostos de fórmula geral 6:
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 6 mediante redução de um mtrobenzeno correspondente. Pode efectuar-se a redução com um agente redutor químico apropriado ou mediante hidrogenação catalítica e realiza-se por uma maneira análoga à descrita anteriormente para a redução do 4-(2-nitrofenil)-l--piperazinacarbaldeído na preparação do composto de fórmula geral 2 na qual o símbolo R1 representa um grupo pirrol-l-ilo. Os nitrobenzenos apropriados para a preparação dos compostos de fórmula geral 6 encontram-se disponíveis no comércio ou podem ser preparados por processos conhecidos dos técnicos com conhecimentos normais na matéria. Por exemplo, pode preparar-se 2-oxinitrobenzenos apropriados fazendo reagir 2-fluoronitrobenzeno com um álcool apropriado (por exemplo, um álcool em (C^) tal como metanol, etanol, 2,2,2-trifluoroetanol e similares; um cicloálcool (C3.6) tal como ciclopropilmetanol, 2-ciclo-hexiletanol e similares; um 43 álcool arílico tal como fenol e similares; um anl(C|_0-álcool tal como álcool benzílico e similares; um heteroálcool tal como 2-piridinol e similares; um hetero-(Ci^)-álcool tal como 2-piridinometanol e similares; etc.) na presença de uma base forte (por exemplo, butóxido terc. de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hexametildisilazida de lítio, etc., de preferência butóxido terc. de potássio). Realiza--se a reacção no seio de um solvente apropriado (por exemplo, 1,2-dimetoxietano, THF, éter terc.-butilmetílico, qualquer mistura apropriada de solventes, etc., de preferência 1,2-dimetoxietano) a uma temperatura compreendida entre -30 e 30°C, tipicamente compreendida entre -20 e 20°C e de preferência a cerca de -10°C, e requer entre 0,2 e 2 horas.(para mais pormenores veja-se o Exemplo 11, infra.).
Como alternativa, pode preparar-se- 2-oxinitrobenzenos apropriados fazendo reagir um 2-nitrofenol correspondente com um composto de fórmula geral R-L, na qual o símbolo L apresenta um grupo eliminável (tipicamente metano-sulfoniloxi) e o símbolo R1 representa um grupo 2-propinílo, um grupo escolhido de entre alquilo (Cw), (C3_6)cicloalquilo e (C3^)cicloalquilo(Ci_l)alquilo (grupo esse que é eventualmente ainda substituído por um a três átomos de halogéneo) ou um grupo escolhido de entre aril(C ^alquilo e heteroanl(C i_;)alquilo (grupo arilo esse e grupo heteroarilo esse que podem ser ainda eventualmente substituídos por um a três radicais escolhidos de entre halo, ciano, (Ci^)alquiloxi, (Ci^)alquilo e arilo), na presença de uma base apropriada, tipicamente uma base azotada (por exemplo, trietilamina, MAf-diisopropiletilamina, etc.) ou uma base de sal carbonato (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, etc.) e de preferência carbonato de potássio, no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, DMF, NMP, THF, DMSO, qualquer mistura apropriada de solventes
apropriados, etc., de preferência DMF) a uma temperatura compreendida entre 60 e 160°C, tipicamente compreendida entre 140 e 160°C e de preferência a cerca de 150°C, requerendo entre 10 e 24 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 12, infra.).
Compostos de fórmula geral 7:
Os compostos de fórmula geral 7 encontram-se disponíveis no comércio ou podem ser preparados por métodos conhecidos dos técnicos com conhecimentos correntes na matéria. Por exemplo, pode preparar-se um composto de fórmula geral 7 na qual o símbolo L representa um átomo de flúor, o símbolo R1 representa um grupo oxazol-2-ilo e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio (isto é, 2--fluoro-l-oxazol-2-ilbenzeno) fazendo reagir cloreto do ácido 2-fluorobenzóico com bromidrato de 2-bromoetilamina para se obter o 2-fluoro-l-(4,5-di-hidrooxazol-2-ilo) e oxidando em seguida. Realiza-se a reacção com bromidrato de 2-bromoetilamina na presença de uma base apropriada, tipicamente uma base azotada (por exemplo, trietilamina, TV.yV-di-isopropiletilamma, etc., de preferência trietilamina) e no seio de um solvente apropriado (por exemplo, benzeno, cloreto de metileno, DMF, tolueno, THF, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência benzeno) a uma temperatura compreendida entre 50 e 110°C, tipicamente compreendida entre 100 e U0°C e de preferência a refluxo, e requer entre 2 e 20 horas. Pode realizar-se a oxidação com um agente de oxidação apropriado (por exemplo, hidrato de peróxido de níquel, dióxido de manganês, etc., de preferência hidrato de peróxido de níquel) no seio de um solvente apropriado (por exemplo, benzeno, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, decalina, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência benzeno) a uma " ?}7 temperatura compreendida entre 20 e 150°C, tipicamente compreendida entre 50 e 120°C e de preferência a refluxo, e requer entre 2 e 40 horas. Outros pormenores das fases do processo indicadas neste parágrafo são proporcionados no Exemplo 15, infra.
Processos adicionais:
Pode preparar-se compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (c), na qual o símbolo X representa um grupo CH(OH) e um dos símbolos R8 representa um grupo m-hidroxi ou um grupo de fórmula geral (d), na qual um dos símbolos R8 representa um grupo c/.v-hidroxi, mediante hidroxilação de um composto correspondente de fórmula geral I na qual o símbolo R" representa um grupo de fórmula geral (a) ou (b), respectivamente, em que o símbolo Z representa um grupo CH. Pode realizar-se a hidroxilação mediante tratamento com um ácido (por exemplo, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, etc.) e /V-bromo-succmimida no seio de um solvente aquoso apropriado (por exemplo, misturas aquosas a 9:1 até 1:9 de DMSO, DMF, etc., de preferência DMSO/água a 5:1) a uma temperatura compreendida entre 0 e 40°C, tipicamente compreendida entre 10 e 25°C e de preferência a cerca de 20°C, requerendo entre 4 e 24 horas, seguida pela neutralização a pH 7-8 mediante tratamento com uma base aquosa apropriada (por exemplo, bicarbonato de sódio aquoso, bicarbonato de potássio, hidrogenofosfato dissódico, etc., de preferência bicarbonato de sódio aquoso) a uma temperatura compreendida entre -10 e 30°C de preferência a cerca de 10°C durante 10 a 30 minutos (para mais pormenores veja-se o Exemplo 35, infra ).
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R6 46 46
representa um átomo de hidrogénio mediante desbenzilação de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um grupo benzilo. Realiza-se a desbenzilação sob condições análogas às descritas anteriormente para a desbenzilação de um composto de fórmula geral 3(a) na qual o símbolo R6 representa um grupo benzilo (para mais pormenores veja-se o Exemplo 32, infra ).
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um grupo (Ci^)alquilo, (C3.s)cicloalquilo, (C3^)cicloalquil(Ci_4)alquilo ou um grupo escolhido de entre aril(Ci.^alquilo e heteroaril(C] .^alquilo (grupos arilo e heteroarilo esses que podem ser ainda eventualmente substituídos por um a três radicais escolhidos de entre halo, ciano, (C^alquiloxi, (Ci^)alquilo ou anlo) mediante a reacção de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio com um agente de alquilação apropriado (por exemplo, sulfato de dimetilo, brometo de benzilo, brometo de 4-metilbenzilo, brometo de ciclo-hexilmetilo, cloreto de pirid-2-ilmetilo, cloreto de 1,6--dimetilbenzilo, cloreto de 4-clorobenzilo, brometo de pirazin-2-il-metilo, brometo de tien-2-ilmetil, brometo de fur-3-ilmetilo, brometo de bifenil-2-il-metilo, etc ). Tipicamente, realiza-se a reacção na presença de uma base apropriada (por exemplo, halogeneto de tetraalquilamónio tal como fluoreto de tetrabutilamónio, cloreto de benziltrimetilamónio e similares, hidróxido de tetraalquilamónio, cloreto de tetraalquilamónio com hidróxido de potássio, carbonato de potássio, etc., de preferência fluoreto de tetrabutilamónio) e no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, THF, DME, DMF, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência THF) a uma temperatura compreendida entre 10 e 50°C, tipicamente compreendida entre 20 e 25°C e de preferência a cerca 47 de 20°C, e requer entre 1 e 20 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 33, infra.)
Pode-se preparar os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um grupo arilo ou heteroarilo eventualmente substituídos mediante a reacção de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio com um agente de alquilação apropriado (por exemplo, 1--fluoro-4-iodobenzeno, bromobenzeno, 2-bromopiridina, etc.) na presença de uma fonte de cobre apropriada (por exemplo, óxido de cobre (I), bronze de cobre, brometo de cobre (I), etc., de preferência óxido de cobre (I)) no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, 2,4,6-trimetilpiridina, dietilanilina, NMP, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência 2,4,6--trimetilpiridina) a uma temperatura compreendida entre 100 e 180°C, tipicamente compreendida entre 150 e 170°C e de preferência a refluxo, requerendo entre 4 e 24 horas.
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R2 representa um átomo de halogéneo mediante halogenação de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio. Pode realizar-se a halogenação com um agente de halogenação apropriado (por exemplo, NCS, NBS, etc.) no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, DMF, DMSO, l,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(l//)-pirimidinona (DMPU), NMP, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência DMF) a uma temperatura compreendida entre 0 e 100°C, tipicamente compreendida entre 20 e 60°C e de preferência a cerca de 20°C, requerendo entre 1 e 48 horas. 48 48
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral I sob a forma de sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico mediante reacção das formas de base livre de um composto de fórmula geral I com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Como alternativa, pode preparar-se os sais de adição básicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I mediante reacção das formas de ácido livre dos compostos de fórmula geral I com bases inorgânicas ou orgânicas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Os ácidos e as bases inorgânicas e orgânicas apropriadas para a preparação dos sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I encontram-se indicados na secção das definições do presente pedido de patente de invenção. Como alternativa, pode preparar-se as formas de sais dos compostos de fórmula geral I mediante utilização de sais dos materiais iniciais ou intermediários.
Pode preparar-se as formas de ácido livre ou de base livre dos compostos de fórmula geral I a partir da forma de sal de adição de base correspondente ou de sal de adição de ácido correspondente. Por exemplo, pode converter-se os compostos de fórmula geral I numa forma de sal de adição de ácido na base livre correspondente mediante tratamento com uma base apropriada (por exemplo uma solução de hidróxido de amónio, hidróxido de sódio, etc.). Pode converter-se os compostos de fórmula geral I numa forma de sal de adição de base no ácido livre correspondente mediante tratamento com um ácido apropriado (por exemplo, ácido clorídrico, etc.).
Pode preparar-se os /V-óxidos dos compostos de fórmula geral I mediante tratamento de uma forma não oxidada do composto de fórmula geral I com um agente de oxidação (por exemplo ácido trifluoroperacético, ácido permaleico, ácido 49 perbenzóico, ácido peracético, ácido meto-cloroperoxibenzóico, etc.) no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, um hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno) a cerca de 0°C. Como alternativa, pode preparar-se os N--óxidos dos compostos de fórmula geral I a partir do N-óxido de um material inicial apropriado.
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral I numa forma não oxidada a partir dos N-όχidos dos compostos de fórmula geral I mediante tratamento com um agente redutor (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil-fosfma, boro--bidreto de lítio, boro-hidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, etc.) no seio de um solvente orgânico inerte apropnado (por exemplo, acetonitrilo, .etanol, dioxano aquoso, etc.) a uma temperatura compreendida entre 0 e 80°C.
Como será óbvio para um perito na matéria, pode preparar-se os compostos de fórmula geral I sob a forma dos isómeros individuais ou misturas de isómeros. Os isómeros que são diastereómeros apresentam propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reactividade, etc.) e são facilmente separados recorrendo a essas diferenças. Por exemplo, pode separar-se os diastereómeros mediante cromatografía ou, de preferência, mediante técnicas de separação/resolução com base nas diferenças de solubilidade. Pode separar-se os isómeros ópticos fazendo reagir a mistura racémica com um agente de resolução opticamente activo para formar um par de compostos diastereoméricos. Separa-se então os isómeros por qualquer das técnicas descritas anteriormente para a separação de diastereómeros e isola-se o isómero opticamente puro, conjuntamente com o agente de resolução, por quaisquer meios práticos dos quais não resultarão qualquer racemização. Muito embora a resolução dos isómeros ópticos possa ser realizada 50 50
recorrendo a derivados diastereoméricos covalentes dos compostos de fórmula geral I, prefere-se complexos dissociáveis, por exemplo sais diastereoméricos cristalinos. Os ácidos de resolução apropriados incluem ácido tartárico, ácido o-nitrotartranílico, ácido mandéilico, ácido málico, os ácidos 2-arilpropiónicos em geral e o ácido cânfora- sulfónico.
Podem também separar-se os isómeros individuais dos compostos de fórmula geral I recorrendo a métodos tais como a cristalização directa ou selectiva ou por qualquer outro método conhecido de um técnico com conhecimentos normais na matéria. Pode encontrar-se uma descrição mais pormenorizada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisómeros de compostos de fórmula geral I em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981). Como alternativa, pode preparar-se os isómeros individuais dos compostos de fórmula geral I utilizando as formas isoméricas dos materiais iniciais.
Em resumo, um aspecto da presente invenção é um processo para a preparação de um composto de fórmula geral I:
I na qual: o símbolo R1 representa um grupo alquiloxi(Ci^) (grupo esse que é eventualmente ainda substituído por um a três átomos de halogéneo); o símbolo R2 representa um grupo halo, hidro, hidroxi ou (Ci^)alquilo; 51 7% os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou formam conjuntamente um grupo etileno; e o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral
na qual: o símbolo Z representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral C(R9), na qual o símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci^); o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo escolhido de entre alquil(Ci^), (C^jcicloalquiUC^alquilo ou um grupo escolhido de entre arilo, heteroarilo, aril(Ci_t)alquilo e heteroaril(Ci_,)alquilo (em que os grupos arilo e heteroarilo são eventualmente substituídos ainda por um ou três radicais escolhidos de entre halo (C^jalquiloxi, (Ci^)alquilo; o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci^) (grupo esse que é ainda eventualmente substituído por um grupo hidroxi); e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e os seus TV-óxidos, processo esse que compreende: (a) a alquilação de um composto de fórmula geral 3:
RiR4 L——R5 ou um seu derivado protegido, na qual o símbolo L representa um grupo eliminável e cada um dos símbolos R3, R4 e R5 tem os significados definidos antes com respeito à fórmula geral I, com um composto de fórmula geral 2: R1
2 ou um seu derivado protegido, na qual cada um dos símbolos R1 e R2 tem os significados definidos antes com respeito à fórmula geral 1, e, em seguida, desprotegendo quando necessário; ou (b) a alquilação de um composto de fórmula geral H-R5 com um composto de fórmula geral 5: R* R4 5 na qual o símbolo L representa um grupo eliminável e cada um dos símbolos R1, R2, R3 e R4 tem os significados definidos antes com respeito à formula geral I; e (c) eventualmente a desbenzilação ulterior de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um grupo benzilo para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio; (d) a alquição eventual ulterior de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um grupo alquilo(Ci^) ou
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(C3^)cicloalquil(C|_4)alquilo ou um grupo escolhido de entre arilo, heteroarilo, anl(C|_i)alquilo e heteroanl(C i_t)alquilo (grupos arilo e heteroarilo esses que podem ser ainda eventualmente substituídos por um a três radicais escolhidos de entre halo, (Ci^)alquiloxi, (C,^)alquilo); (e) a oxidação ulterior eventual de um composto de fórmula geral I para se obter um derivado N-àxido; (f) a redução ulterior eventual de um derivado jV-óxido de um composto de fórmula geral I para se obter uma forma não oxidada; (g) a conversão ulterior eventual de um composto de fórmula geral I num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e (h) a conversão ulterior eventual de uma forma salina de um composto de fórmula geral I numa forma não salina.
Em qualquer dos processos anteriores, uma referência à fórmula geral I refere-se a uma fórmula tal que os símbolos Z, R1, R2, R3, R4, R\ R6 e R7 são tal como definidos nas suas definições mais latas indicadas no Sumário da Invenção, aplicando-se os processos particularmente bem às formas de realização presentemente preferidas. EXEMPLOS: EXEMPLO 1 1 -(4-Metoxibenzil)-5-ciano-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo RJ representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um grupo 4-metoxibenzilo e o símbolo R7 representa um grupo ciano.
Aquece-se durante 10 minutos a cerca de 70°C uma mistura de (Z)-l-ciano--2-etoxi-A-etoxicarbonilacril-amida (I g, 4,71 mmol), 4-metoxibenzilamina (1,29 g, 9,42 mmol) e água (15 ml). Arrefece-se a mistura reaccional e trata-se com 1 ml de ácido clorídrico 10 N. Isola-se os sólidos, lava-se com água, seca-se in vacuo e recristaliza-se em etanol/clorofórmio para se obter a l-benzil-5-ciano-l-(4--metoxibenzil)-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (788 mg, 3,06 mmol). EXEMPLO 2 5-prop-2-il-2,4( 1 //,3/f)-pinmidmadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa o grupo prop-2-ilo.
Arrefece-se à temperatura de 0°C uma suspensão de sódio (2,84 g, 123,5 mmol) em 27 ml de éter dietílico anidro e adiciona-se, gota a gota, uma mistura de isovalerato de etilo (23,04 ml, 153 mmol), formato de etilo (16,65 ml, 206 mmol) e 19 ml de éter dietílico anidro. Arrefece-se a mistura durante 48 horas à temperatura de 0°C e deixa-se em repouso durante 24 horas à temperatura de 25°C e concentra--se depois in vacuo. Agita-se o resíduo durante 7 horas a refluxo com toureia (5,95 g, 78 mmol) e 44 ml de etanol absoluto. Concentra-se a mistura e dissolve-se o resíduo em 40 ml de água. Lava-se a solução com éter dietílico, trata-se com ácido clorídrico concentrado e arrefece-se a 0°C. Isola-se os sólidos e recristaliza-se em etanol. Suspende-se os cristais em 11 ml de ácido cloroacético aquoso a 10% e aquece-se a suspensão durante 8 horas a refluxo e depois arrefece-se. Isola-se os sólidos e recristaliza-se em etanol para se obter a 5-propl-2-il-2,4( 1//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 284-286°C.
Procedendo conforme descrito no Exemplo 2, mas substituindo o isovalerato de etilo pelo metoxiacetato de metilo obtém-se a 5-metoxi-2,4(l//,3//)-pirimidina-diona. EXEMPLO 3 5-Hidroximetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa o grupo hidroximetilo.
Aquece-se durante 90 horas à temperatura de 50°C uma mistura de uracilo (9 g, 80,3 mmol), paraformaldeído (3 g) e 125 ml de hidróxido de potássio 0,42 N. Dilui-se a mistura reaccional com 350 ml de água, agita-se com uma resina permutadora de iões Dowex® 50 (30 g, forma H, 100-200 malhas), filtra-se, concentra-se in vaciio até um volume de 20 ml e arrefece-se. Isola-se os sólidos e recristaliza-se em 50 ml de água para se obter a 5-hidroximetil-2,4(1//,3//)--pirimidinadiona (9,5 g, 65,04 mmol), P.F. 260-300°C (dec). EXEMPLO 4 5-Hidroximinometil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa o grupo hidroxiiminometilo.
Aquece-se a refluxo uma mistura de uracilo (6 g, 53,5 mmol), hidróxido de sódio a 50% (12 ml, 150 mmol) e 5 ml de clorofórmio e adiciona-se mais 20 ml de clorofórmio no decurso de 15 minutos. Aquece-se a mistura durante 4 horas a refluxo e concentra-se em seguida à temperatura de 50°C utilizando um aspirador de água. Dissolve-se o resíduo em 5 ml de água e trata-se a solução com ácido clorídrico 5 N. Cromatografa-se a solução sobre Dowex® 50 eluindo com água para se obter o 2,4-dioxo-5(l//,3//)-pirimidinacarbaldeido (1,79 g, 11,2 mmol).
Aquece-se a refluxo uma mistura de 2,4-dioxo-5( 1//,3//)--pirimidinacarbaldeído (1,79 g, 12,8 mmol), metanol (35 ml) e água (35 ml) e em seguida adiciona-se uma mistura de cloridrado de hidroxilamina (905 irig, 13 mmol), acetato de potássio (1,28 g, 13 mmol) e 15 ml de água. Arrefece-se a mistura e isola--se os sólidos, lava-se com água e recristaliza-se em água/metanol para se obter a 5--hidroxiimino-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (1,68 g, 10,8 mmol). EXEMPLO 5 1 -Benzíl-5-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo R' representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um grupo benzilo e o símbolo R7 representa um grupo metilo.
Agita-se durante 12 horas à temperatura de 25°C uma mistura de timina (7,68 g, 61 mmol), brometo de benzilo (10,55 g, 61 mmol), carbonato de potássio (17,05 g, 123 mmol) e DMF (90 ml). Despeja-se a mistura reaccional em 500 ml de água e extrai-se com acetato de etilo (3x200 ml). Lava-se o extracto reunido com água (5x100 ml), seca-se (Na2S04) e concentra-se in vácuo. Cristaliza-se o resíduo em
”7S4 hexano/acetato de etilo para se obter a 1 -benzil-5-metil-2,4( 1 //,3//)-pmmidinadiona (9,4 g, 43,9 mmol), P.F. 170-173°C.
Procedendo conforme descrito no Exemplo 5, mas substituindo o brometo de benzi lo e/ou a 5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona por um material inicial diferente obtém-se os compostos seguintes de fórmulas gerais 3 e 4: substituindo a 3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e o cloreto de pirid-4-ilmetilo obtém-se a 3-(3-cloropropil)-5-metil-1-pirid-4-ilmetil-2,4(1//,3//)--pirimidmadiona; substituindo a 5-etil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona obtém-se a l-benzil-5-etil--2,4(1//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 154-155°C; substituindo a 5-propil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-benzil-5-propil--2,4( l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a 5-trifluorometil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-benzil-5--trifluorometil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 194-195°C; substituindo a 6-metil-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona obtém-se a 4-benzil-6--metil-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona, P.F. 143-146°C; substituindo o 2,4-dioxo-5(l//,3//)-pirimidinacarbaldeído obtém-se a 1-benzil-2,4--dioxo-5(l//,3//)-pirimidinacarbaldeído; substituindo a 6-ciano-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadíona obtém-se a l-benzil-6--ciano-5-metil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona; substituindo a 2,4(1//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 1-benzil-2,4(1//,3//)--pirimidinadiona; substituindo o brometo de 4-metoxibenzilo obtém-se a l-(4-metoxibenzil)-5-metil--2,4( l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo o brometo de 2,4-dimetilbenzilo obtém-se a l-(2,4-dimetilbenzil)-5--metil-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo o brometo de 2-metilbenzito obtém-se a l-(2-metilbenzil)-5-metil--2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona; substituindo o brometo de bifenil-3-ilmetilo obtém-se a 1-bifenil-3-ilmetil-5-metil--2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona; substituindo o brometo de ciclo-hexilmetilo obtém-se a 1-ciclo-hexilmetil-5-metil--2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona, substituindo o cloreto de pirazin-2-ilmetilo obtém-se a 1 -pirazin-2-ilmetil-5-metil--2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona; substituindo o cloreto de pirid-4-ilmetilo obtém-se a l-pirid-4-ilmetil-5-metil- -2,4( l//,3//)-pirimidinadiona, substituindo o cloreto de pirid-3-ilmetilo obtém-se a l-pirid-3-ilmetil-5-metil- -2,4( l^,3//)-pirimidinadiona; substituindo o cloreto de fiir-2-ibnetilo obtém-se a l-fur-2-ilmetil-5-metil- -2,4( l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo o cloreto de fur-3-ilmetilo obtém-se a l-fur-3-ilmetil-5-metil- -2,4( l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo o cloreto de tien-2-ilmetilo obtém-se a l-tien-2-ilmetil-5-metil- -2,4(1//,3//)-pirimidinadiona; e substituindo o iodeto de metilo obtém-se a l,5-dimetil-2,4( 1//,3//)--pirimidinadiona. EXEMPLO 6 1 -Metoximeti 1-5 -metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona sv^f O que se segue é a preparação de um composto derivado protegido de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo C(CH3), o símbolo R7 representa um grupo metilo e o grupo protector é o grupo metoximetilo.
Aquece-se durante 16 horas com agitação à temperatura de 90°C e brevemente a refluxo uma mistura de timina (100 g, 0,79 mmol), ácido trifluorometano-sulfónico (2 ml, 20 mmol) e HDMS (418 ml, 1,98 mol) e destila-se então in vacuo à temperatura de 80°C para eliminar o HMDS em excesso. Trata-se a mistura com ácido de trifluorometano-sulfónico (1,5 ml, 20 mmol) e em seguida adiciona-se acetato de metoximetilo (88 ml, 0,89 mol) com uma velocidade tal que a temperatura da reacção não excede os 95°C. Aquece-se a mistura durante 20 mmutos à temperatura de 70°C e destila-se então in vacuo para eliminar o acetato de trimetilsililo formado como subproduto. Despeja-se a mistura reaccional em 800 ml de isopropanol e agita-se durante 18 horas. Isola-se os sólidos, lava-se com acetato de etilo e seca-se para se obter a 1 -metoximetil-5-metil-2,4( l//,3//)-pinmidinadiona . (116 g, 0,68 mol).
Procedendo de uma maneira análoga à descrita no Exemplo 5, mas substituindo a timina e/ou acetato de metoximetilo por materiais iniciais diferentes, obtém-se os seguintes compostos de fórmula geral 4: substituindo a 5,6-dimetil-2,4(l//,37/)-pirimídinadiona e o brometo de benzilo obtém-se a l-benzil-5,6-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 187-189°C; substituindo a 5-metoximetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e o brometo de benzilo obtém-se a 1 -benzil-5-metoximetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 134-136°C, 60 * ,ν substituindo a 6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e o brometo de benzilo obtém-se a l-benzil-6-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 228-230°C; substituindo a 5-hidroxiiminometil-2,4(l//,3/7)-pirimidinadiona e o brometo de benzilo obtém-se a l-benzil-5-hidroxiiminometil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 172-174°C; e substituindo a /7-tolueno-sulfonato de 2,2,2-tnfluoroetilo obtém-se a 1-(2,2,2--trifluoro-etoxi)-5-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona. EXEMPLO 7 l -[2-(Trimetilsilil)-etoximetil]-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto protegido de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio e o grupo protector é o grupo 2-(trimetilsililetoxi)-metilbenzilo.
Lava-se uma solução de hidreto de sódio a 60% (2 g, 50 mmol) em óleo mineral com hexanos (2x20 ml) e arrefece-se à temperatura de 0°C. Dilui-se a mistura com DMF (200 ml) e em seguida adiciona-se, gradualmente, no decurso de 30 minutos, uracilo (5,6 g, 50 mmol). Trata-se a mistura com cloreto de 2--(trimetilsilil)-etoximetilo (8,8 ml, 50 mmol) e deixa-se aquecer até 25°C e em repouso durante 4 horas. Dilui-se a mistura reaccional com 500 ml de água e extrai--se com éter dietílico (4x100 ml). Lava-se o extracto reunido com salmoura, seca-se (Na^SCL), filtra-se e concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etilo a 2:1 para se obter a l-[2--(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (1,8 g, 7,4 mmol), P.F. 120--122°C. «7Sf
Procedendo conforme descrito no Exemplo 7, mas substituindo o uracilo e/ou o cloreto de 2-(trimetilsilil)-etoximetilo por um material inicial diferente obtém-se os seguintes compostos protegidos de fórmula geral 4: substituindo a 5-prop-2-il-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona e o dicarbonato de di--terc.-butilo obtém-se a 5-prop-2-il-2,4-dioxo( 1//,3//)-1-pirimidinacarboxilato de terc.-butilo; substituindo a 5-metiltio-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e o dicarbonato de di-terc.--butilo obtém-se o 5-metiltio-2,4-dioxo(l//,3//)-1-pirimidinacarboxilato de terc --butil; substituindo a 5-fur-2-il-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e o dicarbonato de di-terc.--butilo obtém-se o 5-fur-2-il-2,4-dioxo(l//,3//)-1-pirimidinacarboxilato de terc.--butil, substituindo a 5-metoxi-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-[2-(trimetilsilil)--etoximetil]-5-hidroximetil-2,4( 1//,3//)-1 -pirimidinadiona; e substituindo a 5-hidroximetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-[2--(trimetilsilil)-etoximetil]-5-hidroximetil-2,4 (1//,3//)-1-pirimidinadiona. EXEMPLO 8 1- e 3-(4-Fluorofenil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um grupo 4-fluorofenilo e o símbolo R7 representa um grupo metilo e um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (b) na qual o símbolo Z um grupo CH, o 62
símbolo R6 representa um grupo 4-fluorofenilo e o símbolo R7 representa um grupo metilo.
Aquece-se durante 12 horas a refluxo com agitação e sob atmosfera de árgon uma mistura de timina (5 g, 39,6 mmol), 1-fluoro-4-iodobenzeno (9,68 g, 5 m, 43,6 mmol), óxido de cobre (I) (6,24 g, 43,6 mmol) e 2,4,6-trimetilpiridina (200 ml). Arrefece-se então a mistura reaccional à temperatura de 25°C, dilui-se com 300 ml de cloreto de metileno, lava-se com ácido sulfurico a 5% (5x300ml) e concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia intermitente sobre gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo a 1:1 para se obter a l-(4-fluoro-feml)-5-metil-2,4--(l//,3//)-pirimidinadiona (1,85 g, 9,2 mmol), P.F. 212-214°C e a 3-(4-fluorofenil)--5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (2,39 g, 10,2 mmol), P.F. 229-231°C.
Procedendo conforme descrito no Exemplo 8, mas substituindo o l-fluoro-4--iodobenzeno pelo bromobenzeno obtém-se a 5-meti 11 -feml-2,4( 1 //,3//)-pirimidina-diona, P.F. 200-202°C e a 5-metil-3-fenil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 258--260°C. EXEMPLO 9 3 - Benzil-5-metil-2,4( l//,3 Ef)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (b) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um grupo benzilo e o símbolo R7 representa um grupo metilo.
Aquece-se a refluxo durante 1,5 horas uma mistura de l,3-dibenzil-5-metil--2,4(1//,3//)-pirimidinadiona (2 g, 6,5 mmol), 3 g de paládio a 5% sobre carvão e 63 formato de amónio 0,4 N (250 ml em metanol). Filtra-se então a mistura reaccional e concentra-se in vácuo. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com cloreto de metileno/metanol a 95:5 para se obter a 3--benzil-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 208-210°C.
Procedendo conforme descrito no Exemplo 9, mas substituindo a 1,3--dibenzil-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, por materiais iniciais diferentes, prepara-se os seguintes compostos de fórmula geral 4: substituindo a 2,4-dibenzil-6-metil-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona obtém-se a 2--benzil-6-metil-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona, P.F. 141-142°C, substituindo a l,3-dibenzil-5,6-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona óbtém-se a 3--benzil-5,6-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona; e substituindo a l,3-dibenzil-6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3--benzil-6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona. EXEMPLO 10 1 -Benzil-5,5-dimetil-2,4,6( 1//,3//,5//)-pirimidinatriona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (c) na qual o símbolo X representa um grupo C(O), o símbolo R6 representa um grupo benzilo e cada um dos símbolos R8 representa um grupo metilo.
Aquece-se a refluxo durante 6 horas uma mistura de metóxido de sódio (0,343 g, 14,9 mmol), benzilureia (1,6 g, 10,6 mmol), dimetilmalonato de dietilo (1,9 g, 10 mmol) e 15 ml de metanol. Concentra-se a mistura reaccional e agita-se o resíduo com 30 ml de água à temperatura de 5°C e em seguida adiciona-se ácido
clorídrico. Isola-se os sólidos, lava-se com água e seca-se para se obter a 1-benzil--5,5-dimetil-2,4,6(l//,3//,5//)-pirimidmatriona, P.F. 136-137°C. EXEMPLO 11 4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-anilina O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 6 na qual o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluorometoxi e o símbolo R2 representa um átomo de flúor na posição 4.
Adiciona-se uma solução de triíluoroetanol (88 g, 64 ml, 88 mol) a uma suspensão de butóxido terc. de potássio (98,8 g, 0,88 mol) em 1,2-dimetoxietano (145 ml) de modo.tal que a temperatura da reacção permaneça inferior a 11°C. Arrefece-se então a mistura durante 1,5 horas a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C e adiciona-se, no decurso de 2,5 horas, a uma solução de 2,4--difluoronitrobenzeno (135 g, 0,85 mol) em 1,2-dimetoxietano (150 ml) a -10°C. Arrefece-se a mistura durante 1 hora à temperatura de -10°C e adiciona-se então uma solução aquosa de di-hidrogeno-fosfato de potássio (13 g, 130 ml). Aquece-se a mistura a 25°C e adiciona-se 7 g de di-hidrogeno-fosfato de potássio sólido. Dilui-se a mistura com 600 ml de éter metil-terc.-butílico e 300 ml de água e separa-se a camada orgânica, dilui-se com 100 ml de éter metil-terc.-butílico, lava-se com água (2x400 ml), filtra-se através de 2 g de celite e concentra-se in vacuo para se obter o 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-nitrobenzeno (13 g, 57,2 mmol).
Hidrogena-se durante 17 horas com agitação uma suspensão de hidróxido de paládio a 20% sobre carvão (30 mg) em 3 ml de acetato de etilo e em seguida adiciona-se uma solução de 4-fluoro-2-trifluoroetoxinitrobenzeno (3 g, 13 mmol) em 6 ml de acetato de etilo. Hidrogena-se a mistura durante 16 horas com agitação, filtra-se sobre celite, lava-se com 10 ml de acetato de etilo, dilui-se com cloreto de hidrogénio 4,3 M (3 ml, 13 mmol em isopropanol) e concentra-se in vácuo. Retoma--se o resíduo com 25 ml de acetato de etilo e concentra-se a suspensão, dilui-se com 25 ml de acetato de etilo, volta a concentrar-se e dilui-se com 5 ml de acetato de etilo. Agita-se a suspensão durante 17 horas, dilui-se com 10 ml de acetato de etilo e agita-se durante 5 horas. Isola-se os sólidos, lava-se com 3 ml de acetato de etilo e seca-se in vacvo à temperatura de 60°C para se obter o clondrato de 4-fluoro-2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-anilina (2,5 g, 10,4 mmol), P.F. 203-204°C. EXEMPLO 12 2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-anilina O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 6 na qual o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluorometoxi e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio.
Aquece-se durante 16 horas à temperatura de 140°C uma mistura de 2-nitrofenol (18,8 g, 135 mmol), /wra-tolueno-sulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (34,36 g, 135 mmol), carbonato de potássio (18,7 g, 135 mmol) e 200 ml de DMF. Arrefece-se então a mistura reaccional, dilui-se com 600 ml de água e extrai-se com éter/hexanos (1:1; 3x400 ml). Lava-se os extractos reunidos com bicarbonato de sódio saturado (3x100 ml) e salmoura, seca-se (NaS04), fíltra-se e concentra-se para se obter o l-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-nitrobenzeno (27 g, 117 mmol) sob a forma de um óleo.
Hidrogena-se durante 18 horas com agitação à temperatura de 25°C e 15 psi de pressão uma mistura de l-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-nitrobenzeno (15 g, 68 mmol), 66 100 mg de hidrato de óxido de platina e 80 ml de etanol absoluto. Filtra-se então a mistura reaccional e concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo a 9:1 para se obter a 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-anilina (10,4 g, 54,5 mol), P.F. 49-50°C. EXEMPLO 13 l-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 2 na qual o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio.
Aquece-se durante 8 horas a refluxo uma mistura de 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)--amlina (2,85 g, 14,9 mmol), cloridrato de bis-(2-cloroetil)-amina (2,66 g, 14,9 mmol), carbonato de potássio (2,06 g, 14,9 mmol), iodeto de sódio (0,45 g, 3 mmol) e éter bis-(2-metoxietílico) (7,3 ml). Arrefece-se então a mistura reaccional, trata-se com hidróxido de amónio concentrado, despeja-se em 30 ml de água e extrai-se com acetato de etilo (3x30 ml). Lava-se os extractos reunidos com água (2x30 ml) e com salmoura (1 x30 ml), seca-se (MgS04), e concentra-se in vacuo. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com cloreto de metileno/metanol (95:5) para se obter a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil-piperazina (2,93 g, 11,2 mmol), P.F. 107-108°C.
Procedendo conforme descrito no Exemplo 13, mas substituindo a 2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-anilina por materiais iniciais diferentes prepara-se os seguintes compostos de fórmula geral 2: substituindo a 4-cloro-2-metoxianilina obtém-se a 1 -(4-cloro-2-metoxifenil)--piperazina sob a forma de um óleo; 67 substituindo a 4-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-anilina obtém-se a l-[4-cloro-2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina sob a forma de uma espuma; substituindo a 4-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-anilina e recristalizando a partir de uma solução de ácido clorídrico em álcool obtém-se o cloridrato de l-[4-fluoro-2--(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperazina, P.F. 206-208; substituindo a 5-fluoro-2-metoxianilina obtém-se a l-(5-fluoro-2-metoxifenil)--piperazina, P.F. 181-183°C; substituindo a 4-fluoro-2-etoxianilina obtém-se a l-(4-fluoro-2-etoxifenil)- -piperazina sob a forma de um óleo; substituindo a 2-(trifluorometoxi)-anilina obtém-se a l-(2-trifluorometoxifenil)--piperazina sob a forma de um óleo; substituindo a 4-fluoro-2-metoxianilina e recristalizando a partir de uma solução de ácido clorídrico em álcool obtém-se o cloridrato de l-(4-fIuoro-2-metoxifenil)--piperazina, P.F. 202-204°C; substituindo a 5-cloro-2-metoxianilina obtém-se a 1-(5-cloro-2-metoxifenil)- -piperazina; substituindo a 5-cloro-2-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-anilina obtém-se a l-[5-cloro-2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina, substituindo o 2-aminobifenilo obtém-se a l-bifenil-2-ilpiperazina sob a forma de um óleo; substituindo a 4-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-anilina e recristalizando a partir de uma solução de ácido clorídrico em álcool obtém-se a l-[4-metil-2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina, P.F. 215°C (dec); 68 - substituindo a 4-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-anilina obtém-se a 1 -[4-metoxi-2--(2,2,2-trifIuoroetoxi)-piperazina, substituindo a 2-trifluorometilanilina obtém-se a l-(2-trifluorometilfenil)--piperazina; substituindo a 2-n-propilanilina obtém-se a 1-(2-n-propilfenil)-piperazina, P.F. 213--215°C; substituindo a 2-neopentoxianilina obtém-se a 1 -(2-neopentoxifenil)-piperazina, substituindo a 2-(2-propiniloxi)-anilina obtém-se a l-[2-(2-propiniloxi)-fenil]- -piperazina; substituindo a 2-ciclopropilanilina obtém-se o dicloridrato de l-(2-ciclopropilfenil)--piperazma, P.F. 124-133°C; substituindo a 2-benzilanilina obtém-se a l-(2-benzilfenil)-piperazina; substituindo a jV-(2-aminofenil)-acetamida obtém-se a jV-(2-piperazin-l-ilfenil)- -acetamida; substituindo a jV-(2-aminofenil)-trifluoroacetamida obtém-se a jV-(2-piperazin-1 --ilfenil)-trifluoroacetamida; substituindo a 4-metil-2-metoxianilina obtém-se a l-(4-metil-2-metoxifenil)- -piperazina, P.F. 207-224°C; substituindo a 2-bromo-4-fluoroanilina obtém-se a l-(2-bromo-4-fluorofenil)- -piperazina; substituindo a 2,4-di(2,2,2-trifluoroetoxi)-anilina obtém-se a l-[2,4-di(2,2,2- -trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina; e substituindo a 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-metilanilina obtém-se a l-[2-(2,2,2- -trifluoroetoxi)-4-metilfenil]-piperazina. EXEMPLO 14 l-[4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 2 na qual o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi e o símbolo R2 representa um átomo de flúor na posição 4.
Aquece-se a refluxo durante 4 horas uma mistura de cloridrato de bis(2--cloroetil)-amina (14,3 g, 80 mmol), cloridrato de 2-(4-fluoro-2,2,2--trifluoroetoxianilina (20 g, 81 mmol), preparado tal como no Exemplo 11, o--diclorobenzeno (40 ml) e /7-hexanol (4 ml). Deixa-se arrefecer a mistura reaccional até 80°C, dilui-se então lentamente com 100 ml de acetato de etilo e deixa-se arrefecer até 25°C. Isola-se os sólidos, lava-se com 20 ml de acetato de etilo e seca--se in vácuo a uma temperatura compreendida entre 60 e 65°C para se obter o dicloridrato de l-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-píperazina (20,1 g, 56,4 mmol), P.F. 208-210°C. EXEMPLO 15 2-Fluoro-1 -oxazol-2-ilbenzeno O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 7 na qual o símbolo L representa um átomo de flúor, o símbolo R1 representa um grupo oxazol--2-ilo e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio.
Aquece-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de ácido 2-fluorobenzóico (4,5 g, 32,14 mmol), cloreto de oxalilo (4,1 ml, 48,2 ml), DMF (2 gotas) e 40 ml de cloreto de metileno. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional até 25°C, agita-se então durante cerca de 12 horas e concentra-se. Adiciona-se lentamente o resíduo a uma 70 ./ suspensão de bromidrato de 2-bromoetilamina (5,7 g, 28 mmol), trietilamina (21 ml, 160 mmol) e 200 ml de benzeno. Aquece-se a mistura durante 12 horas a refluxo, deixa-se arrefecer até 25°C, agita-se durante mais 12 horas e dilui-se com água. Separa-se a camada aquosa e extrai-se com cloreto de metileno (2x50 ml). Seca-se os extractos reunidos (MgS04) e concentra-se. Purifica-se o resíduo sobre gel de sílica mediante cromatografia de coluna eluindo com hexanos/acetato de etilo (5:1) para se obter o 2-fluoro-l-(4,5-di-hidro-oxazol-2-il)-benzeno (1,96 g, 11,9 mmol).
Aquece-se a refluxo durante 24 horas uma mistura de 2-fluoro-l-(4,5-di--hidroxooxazol-2-il)-benzeno (4,5 g, 27,3 mmol), 7 g de hidrato de peróxido de níquel e 40 ml de benzeno. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional até 25°C, filtra--se em seguida e concentra-se mediante evaporação rotativa. Purifica-se o resíduo mediante CTomatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etilo (5:1) para se obter o 2-fluoro-l-oxazol-2-ilbenzeno (0,5 g, 3,07 mmol). EXEMPLO 16 1 -(2-Oxazol-2-ilfenil)-piperazina O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 2 na qual o símbolo R1 representa um grupo oxazol-2-ilo e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio.
Arrefece-se à temperatura de 0°C uma mistura de A-benzilpiperazina (3,56 g, 20,2, mmol) e THF (25 ml) e adiciona-se n-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 7,6 ml, 19 mmol). Arrefece-se a mistura durante 30 minutos com agitação à temperatura de 0°C, agita-se durante 1 hora à temperatura de 25°C, arrefece-se em seguida até 0°C e adiciona-se lentamente 2-fluoro-1-oxazol-2-ilbenzeno (1,1 g, 6,75 mmol). Deixa--se aquecer a mistura reaccional até 25°C, agita-se em seguida durante 90 minutos e
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dilui-se com água. Separa-se a camada aquosa e extrai-se com acetato de etilo (3x30 ml). Lava-se os extractos reunidos com salmoura, seca-se (MgSO^j) e concentra-se. Purifíca-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etilo (9:1) para se obter a 4-benzil-1-(2-oxazol-2-ilfenil)--piperazina (0,805 g, 2,52 mmol).
Agita-se durante 4 horas à temperatura de 25°C sob atmosfera de hidrogénio (15 psi) uma mistura de 4-benzil-l-(2-oxazol-2-ilfenil)-piperazina (0,906 g, 2,84 mmol), obtida no parágrafo anterior, 1 g de paládio a 10% sobre carvão e 20 ml de metanol. Filtra-se então a mistura reaccional e concentra-se mediante evaporação rotativa para se obter a 1 ,-(2-oxazol-2-ilfenil)-piperazina (0,480 g, 2,1 mmol).
Procedendo conforme descrito no Exemplo 16, mas substituindo o 2,4--difluoro-l-oxazol-2-il-benzeno obtém-se a l-(4-fluoro-2-oxazol-2-ilfenil)--piperaztna. EXEMPLO 17 1 -(2-pirrol-1 -ilfenil)-piperazina O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 2 na qual o símbolo R1 representa um grupo pirrol-l-ilo e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio.
Aquece-se durante 48 horas à temperatura de 100°C uma mistura de 1-cloro--2-nitrobenzeno (6,54 g, 41,5 mmol), piperazina-l-carboxaldeíxo (4,7 g, 41,5 mmol) e DMF (18 ml). Arrefece-se então a mistura reaccional, dilui-se com água e extrai-se com acetato de etilo (3x). Lava-se os extractos reunidos com água, seca-se (MgS04), filtra-se e concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna 72 sobre gel de sílica eluindo com cloreto de metileno/metanol (98:2) para se obter o 4--(2-nitrofenil)-piperazina-l-carbaldeído (3,2 g, 13,7 mmol).
Agita-se durante cerca de 12 horas à temperatura de 25°C sob atmosfera de hidrogénio (15 psi) uma mistura de 4-(2-nitrofeml)-piperazina-l-carbaldeído (3,57 g, 15,2 mmol), obtido tal como no parágrafo anterior, paládio a 10% sobre carvão e 50 ml de etanol. Filtra-se então a mistura reaccional e concentra-se para se obter o 4--(2-aminofenil)-piperazina-l-carbaldeído (2,91 g, 14,1 mmol), P.F. 129-133°C.
Aquece-se durante 1,75 hora a refluxo uma mistura de 4-(2-aminofenil)--piperazina-l-carbaldeído (1,27 g, 6,2 mmol), 2,5-dimetoxitetra-hidrofurano (1,13 g, 8,6 mmol) e 4 ml de ácido acético concentrado. Arrefece-se então a mistura reaccional com um banho de gelo, dilui-se com água/gelo e extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se o extracto de cloreto de metileno com um hidróxido de sódio aquoso e em seguida com água, seca-se (MgS04), filtra-se e concentra-se. Purifica--se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com cloreto de metileno/metanol (97,5/2,5) para se obter o 4-(2-pirrol-l-ilfenil)--piperazina-l-carbaldeído (1,12 g, 4,4 mmol) sob a forma de um óleo.
Aquece-se durante 14 horas à temperatura de 50°C uma mistura de 4-(2--pirrol-l-ilfenil)-piperazina-l-carbaldeído (1,12 g, 4,4 mmol), hidróxido de sódio (440 mg, 11 mmol) e 10 ml de metanol. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional até cerca de 25°C e distribui-se então entre 20 ml de água e 30 ml de dicloroetano. Separa-se a camada aquosa e extrai-se com dicloroetano (3x30 ml). Lava-se o dicloroetano reunido com salmoura e seca-se (K2C03). Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de 1 a 5% de metanol/O,1 % de trietilamina/dicloroetano para se obter a 1 -(2-pirrol- 1-il--fenil)-pirazina (0,77 g, 3,4 mmol).
Procedendo conforme descrito no Exemplo 17, mas substituindo o 1 -cloro-2--nitrobenzeno pelo 4-cloro-3-nitrotolueno obtém-se a l-(4-metil-2-pnTol-l-ilfenil)--piperazina. EXEMPLO 18 l-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-4-hidroxifenil]-piperazina O seguinte é a preparação de um composto de fórmula geral 2 na qual o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio.
Aquece-se a refluxo durante 17 horas uma mistura de l-[2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-4-metoxifenil]-piperazina (1,87 g, 6,4 mmol) e 5 ml de ácido bromídrico aquoso a 48%. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional e concentra-se então in vactto. Dissolve-se o resíduo em 10 ml de etanol a cerca de 55°C e arrefece--se a solução até 0°C. Isola-se os sólidos, lava-se com etanol frio (3x10 ml) e seca-se in vactto a cerca de 80°C se obter o bromidrato de l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4--hidroxifemij-piperazina, P.F. 190-194°C. Anal.: Calcd. Para Ci2H14F3N202 · (HBr)o.5 · H20: C, 43,00; H, 5,27; N, 8,37%; Encontrada: C, 43,41, H, 4,97; N, 8,36%. EXEMPLO 19 l-metoximetil-3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um derivado protegido de um composto de fórmula geral 3 na qual o símbolo L representa um átomo de cloro, os símbolos R3 e 74 R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R7 representa um grupo metilo e o grupo protector é o grupo metoximetilo.
Aquece-se com agitação vigorosa a uma temperatura compreendida entre 25 e 35°C até se obter uma solução quase homogénea uma mistura de l-metoximetil-5--metil-2,4( l//,3//)-pinmidinadiona (115 g, 0,68 mol), preparada tal como no Exemplo 6, hidróxido de sódio (29,7 g, 0,74 mol), brometo de tetra-n-butilamónio (10,9 g, 30 mmol) e DMF (350 ml). Arrefece-se então a mistura até 25°C e adiciona--se l-bromo-3-cloropropano (73,5 ml, 0,75 mol). Aquece-se a mistura durante 16 horas com agitação a uma temperatura compreendida entre 25 e 35°C e em seguida distribui-se entre 250 ml de acetato de etilo e 600 ml de água. Extrai-se a camada aquosa com acetato de etilo (4x50 ml) e lava-se os extractos reunidos com hidróxido de sódio diluído e com água, seca-se (MgS04), filtra-se e concentra-se in vacuo para se obter a 1 -metoximetil-3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4( I //,3//)-pirimidinadiona (154,5 g, 0,63 mol) sob a forma de um óleo.
Procedendo conforme descrito no Exemplo 19, mas substituindo a 1--metoximetil-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona por um material inicial diferente, obtém-se os seguintes compostos de fórmula geral 3 ou um seu derivado protegido, substituindo a l-benzil-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-benzil-3--(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l/7,3//)-pirimidinadiona, P.F. 48-50°C; substituindo a 4-benzil-6-metil-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona obtém-se a 2-(3--cloropropil)-6-metil-1,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona; substituindo a 2-benzil-6-metil-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona obtém-se a 4-(3--cloropropil)-6-metil-1,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona; substituindo a l-(4-metoxibenzil)-5-ciano-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-cloropropil)-1 -(4-metoxibenzil)-5-ciano-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-benzil-5-etil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-benzil-3-(3--cloropropil)-5-etil-2J4(l//,3//)-pirimidinadiona sob a forma de um óleo; substituindo a l-benzil-5-propil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-benzil-3--(3-cloropropil)-5-propil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona sob a forma de um óleo; substituindo a l-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-cloropropil)-l -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona sob a forma de um óleo; substituindo a l-benzil-6-rnetil-2,4(l/f,3//)-pirimidmadiona obtém-se a l-benzil-3--(3-cloropropil)-6-metil-2,4(lf/,3/f)-pinmidinadiona; substituindo a 3-benzil-6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-benzil-l--(3-cloropropil)-6-metil-2,4(l//,3f/)-pirimidinadiona, substituindo a 5-metil-l-fenil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3- -cloropropil)-5-metil-1 -fenil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona; substituindo a 5-metil-3-fenil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-(3- -cloropropil)-5-metil-3-fenil-2,4( 1 //,3//)-pinmidinadiona, substituindo a l-(4-fluorofenil)-5-metil-2;,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3--(3-cloropropil)-1 -(4-fluorofenil)-5-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidínadiona; substituindo a 3-(4-fluorofenil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 1--(3-cloropropil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-benzil-5-ciano-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-benzil-3--(3-cloropropil)-5-ciano-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona; 76 76
substituindo a l-bifenil-3-ilmetil-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 1--bifeml-3-ilmetil-3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-(2-metilbenzil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3--(3-cloropropil)-l-(2-metilbenzil)-5-metil-2,4(l//,3//)-ptrimidinadiona; substituindo a l-(2,4-dimetilbenzil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-cloropropil)-1 -(2,4-dimetilbenzil)-5-metil-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-(4-metoxibenzil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3--(3-cloropropil)-1 -(4-metoxibenzil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidmadiona; substituindo a l-ciclo-hexilmetil-5-metil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona obtém-se a 3--(3-cloropropil)-1 -ciclo-heximetil-5-rnetil-2,4(l//,3//)-pinmidtnadiona, substituindo a 5-metil-l-pirazin-2-il-2?4(l//,3/f)-pirimidinadiona obtém-se a 3--(3-cloropropil)-5-metil-l-pirazin-2-il-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-benzil-2,4-dioxo-5(l//,3//)-pirimidinacarbaldeído obtém-se a 1--benzil-3-(3-cloropropil)-2,4-dioxo-5(l//,3//)-pirimidinacarbaldeído; substituindo a l-fur-2-il-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-fur-2-il--3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l^,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l,5-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-cloropropil)--1,5-dimetil-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a 5-metil-l-tien-2-il-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3- -(3-cloropropil)-5-metil-l-tien-2-il-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-fur-3-il-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-fur-3-il- -3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a 5-metil-l-pirid-4-il-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3- -(3-cloropropil)-5-metil-1 -pirid-4-il-2,4( 1 //,3//)-pinmidinadiona, substituindo a l-benzil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-benzil-3--(3-cloropropil)-2,4( l //,3//)-pirimidinadiona; substituindo a 5-metil-l-pirid-3-il-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3- -cloropropil)-5-metil-1 -pirid-3-il-2,4( 1 //,3//)-pinmidinadiona, substituindo a 5-metil-l-pirid-2-il-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3- -cloropropil)-5-metil-1 -pind-2-il-2,4( 1 //,3//)-pinmidinadiona, substituindo a 3-benzil-5,6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-benzil- -l-(3-cloropropiI)-5,6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-benzil-5,6-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 1-benzil--3-(3-cloropropil)-5,6-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 72-74°G;. substituindo a 3-benzil-5-metil-2,4(l//;3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-benzil-l--(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l/f,3^0-pinntidmadiona, sob a forma de um óleo; substituindo a l-benzil-5-trifluorometil-2,4(1/7,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 1--benzil-3-(3-cloropropil)-5-trifluorometil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 100--101°C; substituindo a 5-hidroximetil-1 -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4( 17/,3//)-pinmidina-diona obtém-se a 3-(3-cloropropil)-5-hidroximetil-l-[2-(trimetilsil)-etoximetil]--2,4( 17/,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-5-metoxi-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-cloropropil)-1 -[2-(trimetilsil)-etoximetil]-5-metoxi-2,4( 17/,3//)-piri-midinadiona; substituindo o 5-prop-2-il-2,4-dioxo-(l//,3//)-1-pirimidmacarboxilato de terc.-butilo obtém-se o 3-(3-cloropropil)-5-prop-2-il-2,4-dioxo-2,4( 1//,3//)-1-pirimidina-carbo-xilato de terc.-butilo; 78 substituindo a l-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-cloropropil)-l-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo o 5-metiltio-2,4-dioxo-(l//,3//)-1-pirimidinacarboxilato de terc.-butilo obtém-se o 3-(3-cloropropil)-5-metiltio-2,4-dioxo-( l//,3//)-pirimidina-carboxilato de terc.-butilo; e substituindo o 5-fur-2-il-2,4-dioxo-( 1//,3//)-1 -pirimidinacarboxilato de terc.-butilo obtém-se o 3-(3-cloropropil)-5-fur-2-il-2,4-dioxo-(l//,3//)-1-pirimidina-carboxilato de terc.-butilo. EXEMPLO 20 3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 3 na qual o símbolo L representa um átomo de cloro, os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R" representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa um grupo metilo.
Aquece-se à temperatura de 60°C uma mistura de l-metoximetíl-3-(3--cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (40,4 g, 0,16 mol) e isopropanol (200 ml) e adiciona-se 200 ml de ácido clorídrico concentrado a refluxo com uma velocidade tal que a mistura reaccional se mantém a um refluxo suave. Aquece-se a mistura durante 3 horas a refluxo e em seguida destila-se para eliminar o subproduto metanólico. Aquece-se a mistura durante 4,5 horas à temperatura de 92°C, arrefece--se até 25°C, despeja-se em 650 ml de água, satura-se com hidróxido de sódio e extrai-se com acetato de etilo (5x300 ml). Lava-se os extractos reunidos com bicarbonato de sódio e com água e concentra-se in vacuo. Recristaliza-se o resíduo 79/>f em tolueno/isopropanol (10:1, 55 ml) e isola-se os sólidos, lava-se com hexanos e seca-se à temperatura de 60°C (15 g da Ia colheita). Concentra-se as águas mães e isola-se os sólidos, seca-se (2a colheita) e reúne-se com a primeira colheita para se obter a 3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona (19,8 g, 94 mmol), P.F. 145-147°C. EXEMPLO 21 3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 3 na qual o símbolo L representa um átomo de cloro, os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa um grupo metilo.
Aquece-se durante 3 horas a refluxo sob atmosfera de árgon uma mistura de l-benzil-3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (1 g, 3,41 mmol), preparada conforme descrito no Exemplo 19, 1 g de paládio a 10% sobre carvão e 340 ml de formato de amónio 0,1 M/metanol. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional até 25°C, filtra-se em seguida e concentra-se in vacuo. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo (1:1) para se obter a 3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)--pirimidinadiona (0,52 g, 2,57 mmol), P.F. 117-121 °C.
Procedendo conforme descrito no Exemplo 21, mas substituinto a 1-benzil--3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona por um material inicial diferente, obtém-se os compostos seguintes de fórmula geral 3 ou um seu derivado protegido: ”7>f substituindo a 4-benzil-2-(3-cloropropil)-6-metil-1,2,4-triazma-3,5(2//,4//)-diona obtém-se a 2-(3-cloropropil)-6-metil-1,2,4-triazina-3,5-(2//,4//)-diona, substituindo a 2-benzil-2-(3-cloropropil)-6-metil-l ,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona obtém-se a 4-(3-cIoropropil)-6-metil-1,2,4-triazina-3,5-(2//,4//)-diona; substituindo a 3-benzil-1 -(3-cloropropil)-5-metil-2,4( 1 Z/,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a 3-benzil-l-(3-cloropropil)-5,6-dimetil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona obtém-se a l-(3-cloropropil)-5,6-dimetil-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a 3-benzil-1 -(3 -cloropropil)-6-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-(3-cloropropil)-6-metil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona; substituindo a l-benzil-3-(3-cloropropil)-5-trifluotometil-2,4(l//,3//)-pirimidinadio- na obtém-se a 3-(3-cloropropil)-5-tnfluorometil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a 1 -benzil-3-(3 -cloropropil)-6-metil-2,4( 1 //,3//)-pinmidinadiona obtém-se a 3-(3-cloropropil)-6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-benzil-l-(3-cloropropil)-5-etil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém- -se a 3-(3-cloropropil)-5-etil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-benzil-5-metil-2,4,6(l//,3//,5//)-pirimidinadiona obtém-se a 5--metil-2,4,6(l//,3//,5//)-pirimidinadiona; e substituindo a 1 -benzil-3-(3 -cloropropil)-5-metil-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona. EXEMPLO 22
Metano-sulfonato de l-(benzil-5-metil-2,4-dioxo-(l H,3H)-pirimidin-3-ilmetil)- -cicloprop-1 -ilmetilo 81 81
O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 3 na qual o símbolo L representa um grupo metano-sulfoniloxi, os símbolos R3 e R4 considerados conjuntamente representam um grupo tetrametileno e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um grupo benzilo e o símbolo R7 representa um grupo metilo.
Arrefece-se a uma temperatura compreendida entre -5°C e 0°C uma mistura de ácido 1-ciano-l-propanocarboxílico (2 g, 18 mmol), trietilamina anidra (3,3 ml, 23,5 mmol) e 25 ml de THF e adiciona-se uma mistura de cloroformato de metilo (1,7 ml, 21,5 mmol) e THF (10 ml) com uma velocidade tal que a temperatura da mistura reaccional se mantenha compreendida entre -5°C e 0°C. Agita-se a mistura durante 30 minutos, arrefece-se até 0°C e filtra-se (lavando até ao fim com THF (5x10 ml)). Arrefece-se o filtrado reunido até 0°C sob atmosfera de árgon e adiciona-se a uma mistura de boro-hidreto de sódio (2,04 g, 53,9 mmol) e 12,5 ml de água a <10°C. Agita-se a mistura durante 2 horas à temperatura de 25°C, trata-se com ácido clorídrico a 10% e concentra-se. Trata-se a mistura residual com bicarboanto de sódio a 10% e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a camada orgânica com salmoura, seca-se (MgS04) e concentra-se até à secura. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia intermitente sobre gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo (7:3) para se obter o 1-cianociclo-prop-1-ilmetanol (1,16 g, 11,9 mmol) sob a forma de um óleo.
Arrefece-se sob atmosfera de árgon a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C uma mistura de 1-cianocicloprop-1-ilmetanol (4,31 g, 44,4 mmol), obtido tal 82 ?s£ como no parágrafo anterior, trietilamina (9,04 ml, 64,8 mmol) e 78 ml de cloreto de metileno e adiciona-se lentamente cloreto de metano-sulfonilo (4,67 ml, 59,9 mmol). Arrefece-se a mistura durante 3 horas com agitação a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C, dilui-se em seguida com água e extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se o extracto com bicarbonato de sódio a 5%, seca-se (MgS04) e concentra-se até à secura para se obter o metano-sulfonato de 1-ciano-cicloprop-l--ilmetilo.
Adiciona-se uma mistura do metano-sulfonato de 1-cianocicloprop-l-ilmetilo e DMF (78 ml) a uma mistura de l-benzil-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (9,1 g, 42,2 mmol), hidreto de sódio a 60% (1,95 g, 48,8 mmol) e DMF (117 ml) a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C. Aquece-se a mistura durante 20 horas a uma temperatura compreendida entre 45 e 55°C, dilui-se então com 20 ml de água e com 20 ml de cloreto de amónio saturado e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se o extracto com água e em seguida com salmoura, seca-se (MgS04) e concentra-se até à secura. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia intermitente sobre gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo (1:1) para se obter a l-benzil-3-(l--cianocicloprop-l-ilmetil)-5-meti 1-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (10,4, 35,2 mmol).
Aquece-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de l-benzil-3-(l--cianocloprop-l-ilmetil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (10,4 g, 35,2 mmol), 37,4 ml de ácido acético e 164,4 ml de ácido clorídrico concentrado. Dilui-se então a mistura reaccional com 150 ml de água e extrai-se com cloreto de metileno. Extrai--se o extracto com hidróxido de sódio a 5% (3x). Trata-se a fase aquosa reunida com ácido clorídrico a 10% e extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se o extracto de cloreto de metileno com água, seca-se (MgS04) e concentra-se até à secura para se obter o ácido l-(l-benzil-5-metil-2,4-dioxo-(l//,3//)-pirimidin-3-ilmetil)-l-ciclopro-panocarboxílico (11,03 g, 35,1 mmol).
Arrefece-se à temperatura de 0°C sob atmosfera de árgon uma mistura de ácido 1 -(1 -benzil-5-metil-2,4-dioxo-( 1 //,3//)-pirimidin-3-ilmetil)-1 -ciclopropano-carboxílico (11 g, 35 mmol), tnetilamina (6,46 ml, 45,6 mmol) e THF (138 ml) e adiciona-se uma mistura de cloroformato de metilo (3,23 ml, 42 mmol) e THF (20 ml) com uma velocidade tal que a temperatura da mistura reaccional permanece igual a 0°C. Arrefece-se a mistura durante 30 minutos com agitação a uma temperatura compreendida entre 0 e 2°C e filtra-se então (lavando com THF (3 x 50 ml). Arrefece-se o filtrado reunido a uma temperatura de 0°C sob atmosfera de árgon e adiciona-se a uma mistura de boro-hidreto de sódio (3,29 g, 87 mmol) e 23,3 ml de água a <10°C. Agita-se a mistura durante 2 horas, dilui-se com 20 ml de água, trata-se com ácido clorídrico a 10%, dilui-se com 40 ml de salmoura e extrai-se com acetato de etilo (4x100 ml). Lava-se os extractos reunidos com salmoura, seca-se (MgS04) e concentra-se até à secura. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia intermitente sobre gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo (7:3) para se obter o l -(1 -benzil-5-metil-2,4-dioxo-( 1 //,3//)-pirimidm-3 -ilmetil)-cicloprop-1 - -ilmetanol (9,52 g, 31,7 mmol), P. F. 81,5°C.
Arrefece-se a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C sob atmosfera de árgon uma mistura de l-(l-benzil-5-metil-2,4-dioxo-(l//,3//)-pirimidin-3-ilmetil)--cicloprop-1-ilmetanol (1,95 g, 6,5 mmol), tnetilamina (1,32 ml, 9,5 mmol) e 20 ml de cloreto de metileno e adiciona-se lentamente cloreto de metano-sulfonilo (0,69 ml, 8,85 mmol). Agita-se a mistura arrefecida durante 2 horas a uma temperatura *‘,%f compreendida entre 0 e 5°C, dilui-se então com 20 ml de água e extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se o extracto com bicarbonato de sódio a 5%, seca-se (MgS04) e concentra-se para se obter o metano-sulfonato de 1 -(l-beiml-5-metil--2,4-dioxo-( 1 //,3//)-pinmidin-3 -ilmetil)-cicloprop-1 -ilmetilo. EXEMPLO 23 3 -(3 -Cloropropil)-5-metil-2,4-dioxo-( 1 //,3//)-pirimidin-1 -ilmetilpirídina-1 -óxido O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 3 na qual o símbolo L representa um átomo de cloro, o símbolo Z representa um grupo CH, os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo R6 representa um grupo l-oxidopind-4-ilmetilo e o símbolo R7 representa um grupo metilo.
Arrefece-se à temperatura de 0°C uma mistura de 3-(3-cloropropil)-5-metil--1 -pirid-4-il-2,4-( 1 //,3//)-pirimidinadiona (0,54 g, 1,84 mmol), preparada de acordo com o Exemplo 4, e 20 ml de cloreto de metileno, trata-se com ácido 3--cloroperoxibenzóico (grau técnico 0,55 g, 2,2 mmol), agita-se durante 10 horas e distribui-se então entre 20 ml de bicarbonato de sódio aquoso e 50 ml de cloreto de metileno. Separa-se a camada orgânica, lava-se com sulfato de sódio a 10% (1x10 ml) e com salmoura (1 x 10 ml) e concentra-se in vacuo para se obter o 3-(3--cloropropil)-5-metil-2,4-dioxo-( 1 //,3//)-pinmidin-1 -il-metilpiridina-1 -óxido (0,53 g, 1,7 mmol). EXEMPLO 24 3-{3-[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4( 1//,3//)- -pirimidinadiona “77f 0 que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R1 representa um grupo metoxi, o símbolo R2 representa um átomo de cloro na posição 4, os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa um grupo metilo.
Aquece-se durante 2 horas com agitação a uma temperatura compreendida entre 180 e 190°C uma mistura de 3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimi-dinadiona (223 mg, 0,98 mmol), preparada conforme descrito no Exemplo 19, e 1--(4-cloro-2-metoxi-fenil)-piperazina (200 mg, 0,98 mmol), preparada conforme descrito no Exemplo 12, deixa-se arrefecer até 25°C e purifica-se em seguida mediante cromatografia em camada fina preparativa sobre gel de sílica, eluindo com cloreto de metileno(cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio--60:10:1) (7:3) para se obter a 3-{3-[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-piperazin-l-il]--propil}-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona. Recristaliza-se a base livre numa solução de cloreto de hidrogénio em metanol para se obter o cloridrato de 3-{4-[4--(4-cloro-2-metoxifeml)-piperazm-1 -il]-propil} -5 -metil-2,4( l //,3/f)-pirimidinadio-na, P.F. 182-184°C. Anal.: Calcd. Para C^H^CIN^ · (HCl)2: C, 48,25; H, 5,92; N, 11,84%; Encontrada: C, 48,55; H, 5,81; N, 11,85%,
Procedendo conforme descrito no Exemplo 24, mas substituindo a 4-(4--cloro-2-metoxifenil)-piperazina e/ou 3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimi-dinadiona por um material inicial diferente obtém-se os seguintes compostos de fórmula geral l : 86 substituindo a l-[4-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi-fenil]-piperazina e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-{3-[4-(4-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l//,3Z/)-pi-rimidinadiona, P.F. 180-182°C; Anal.: Calcd. para C20H24ClN4O3 · C4H4O4: C, 49,19; H, 4,84; N, 9,57%; Encontrada: C, 49,29; H, 4,78; N, 9,40%, substituindo a 1 -(2-fur-2-ilfeníl)-piperazina e o 3-(3-cloropropil-5-metil-2,4-dioxo-( 1//,3//)- pirimidi-nacarboxilato de 1-terc.-butilo e recristalizando em uma solução de ácido oxálico em álcool obtém-se o oxalato de 3-{3-[4-(2-fur-2-ilfenil)-piperazin-l-il]-propil}-5- -metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 225-226°C; substituindo a l-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-piperazina e o 3-(3-cloropropil-5-metil--2,4-dioxo-( 1H,3 //)-pinmidmacarboxilato de 1-terc.-butilo e recristalizando em uma solução de ácido bromídrico em álcool obtém-se o bromidrato de 3-{3-[4-(4-fluoro--2-hidroxifeml)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 265-268°C, Anal.: Calcd. para C,8H23FN4C>3*HBr: C, 41,24; H, 4,81, N, 10,69%; Encontrada; C, 41,44; H, 4,91; N, 10,61%; substituindo a l-[4-fluoro-2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazma e o 3-(3-cloropropil-5-metiltio-2,4-dioxo-( 1//,3//)--pirimidina-carboxilato de 1-terc.-butilo obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4-fluoro-2--trifluoroetoxifenil)-piperazin-1-il]-propil }-5-metil-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 183-186°C (dec); Anal.: Calcd. para C2oH25F4N403-HC1: C, 46,83; H, 4,91; N, 10,92%; Encontrada: C, 46,91; H, 5,01; N, 10,79%; substituindo a l-[4-fluoro-2-(2,2,2-triíluoroetoxi)-fenil]-piperazina e o 3-(3--cloropro-pil-5-prop-2-il-2,4-dioxo-(l//,3//)-pirimidina-carboxilato de 1-terc.-butilo obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4-(2-fluoro-(4-fluoro-2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)- ”7SÍ -piperazin-1 -il]-propil} -5-prop-2-il-2,4( 1 //,3//)-pinmidinadiona, P. F. 204-206°C; Anal.: Calcd. para C22H28F4N403*(HC1)1.5*(H20)o.5: C, 49,26; H, 5,73; N, 10,45%; Encontrada: C, 46,57; H, 5,62; N, 10,42%; e substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxí)-fenil]-piperazina e o 3-(3-cloropropil-5--fur-2-il-2,4-dioxo-( 1 //,3//)-1-pirimidinacarboxilato de l-terc.-butilo e recristalizan-do em uma solução de ácido oxálico em álcool obtém-se o oxalato de 3-{3-[4--(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-fiir-2-il-2,4(1//,3//)-pirimi-dinadiona, P.F. 202-206°C; Anal.: Calcd. para C23H25F3N403»C2H2C)4. C, 52,81; H, 4,78; N, 9,85%; Encontrada: C, 52,68; H, 4,89; N, 9,61%; EXEMPLO 25 l-Benzil-3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(1//,3//)- -pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R1 representa um grupo metoxi, os símbolos R2, R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R' representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um grupo benzilo e o símbolo R7 representa um grupo metilo.
Agita-se durante 8 horas a refluxo uma mistura de l-benzil-3-(3--cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (550 mg, 1,87 mmol), preparada conforme descrito no Exemplo 19, l-(2-metoxifenil)-piperazina (367 g, 1,87 mmol), iodeto de sódio (623 g, 3,75 mmol), carbonato de potássio (260 mg, 181 mmol) e acetonitrilo (50 ml). Despeja-se então a mistura reaccional em 200 ml de água e extrai-se com cloreto de metileno (3 x 100 ml). Seca-se os extractos reunidos (Na2S04) e concentra-se in vácuo Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo a (l: 1) para se obter a 1 -benzil-3-{ 3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-2,4( l//,3//)-pirimi-dinadiona (800 mg, 1,78 mmol) sob a forma de um óleo. Recristaliza-se a base livre a partir de uma solução de ácido clorídrico em álcool para se obter o cloridrato de l--benzil-3- {3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidi-nadiona, P.F. 195-198°C. Anal.: Calcd. para C26H32N403*(HC1)2: C, 59,88; H, 6,57; N, 10,74%; Encontrada: C, 59,71; H, 6,64; N, 10,73%.
Procedendo conforme descrito no Exemplo 25, mas substituindo a 3-(3--cloropropil)-l-benzil-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e/ou a l-(2-metoxifenil)--piperazina por materiais iniciais diferentes prepara-se os seguintes compostos de fórmula geral I ou os seus derivados protegidos: substituindo a 3 -benzil-1 -(3 -cloropropil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-benzil-l-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5--metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 209-211°C; Anal.: Cald. para C26H32N403‘(HC1)2: C, 59,88; H, 6,57; N, 10,74%; Encontrada: C, 59,85; H, 6,57; N, 10,70%, substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina obtém-se o cloridrato de -l-benzil-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4-(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 87-89°C; Anal.: Calcd. para C27H3xF3N403«HC1: C, 55,91; H, 6,08; N, 9,66%; Encontrada: C, 56,20; H, 5,96; N, 9,33%; substituindo a l-(5-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina obtém-se o cloridrato de 1--benzil-3-{3-[5-fluoro-2-metoxifenil)-piperazin- l-il]-propil}-5-metil-2,4-( 1//,3//)--pirimidinadiona, P.F. 165-167°C; Anal.: Calcd. para C26H31FN403»(HC1)2: C, 55,88; H, 6,16; N, 10,38%, Encontrada: C, 57,67; H, 6,20; N, 10,30%; substituindo a l-[4-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e recristalizando em uma solução ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 1--benzil-3-{3-[4-(4-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5--metil-2,4-( l//,3//)-pinmidinadiona, P.F. 156-158°C; Anal.: Calcd. para C, 55,07; H, 5,22; N, 8,29%, Encontrada: C, 55,22; H, 5,16; N, 8,30%; substituindo a 3-(3-cloropropil)-1 -benzil-5,6-dimetil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de l-benzil-3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}--5,6-dimetil-2,4-(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 239-241°C; Anal.: Calcd. para C27H34N403*(HC1)2: C, 60,55; H, 6,77; N, 10,46%; Encontrada: C, 60,33, H, 6,79; N, 10,37%, substituindo a l-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina obtém-se o cloridrato de 1--benzil-3-{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4-(l//, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 178-180°C; Anal.: Calcd. para C26H31FN403»(HC1)2: C, 57,50; H, 6,20; N, 10,32%; Encontrada: C, 57,42; H, 6,14; N, 10,13%; substituindo a l-(4-cloro-2-metoxifenil)-piperazina obtém-se o cloridrato de 1--benzil-3-{3-[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4-(1//, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 184-186°C; Anal.: Calcd. para C26H3iC1N403»(HCI)2: C, 55,86; H, 5,96; N, 10,00%; Encontrada: C, 55,53; H, 5,85; N, 9,95%; substituindo a 3-(3-cloropropil)-l-benzil-5-trifluorometil-2,4(lH,3H)-pirimidinadio-na obtém-se o cloridrato de l-benzil-3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}--5-trifluorometil-2,4-(l//, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 240-241°C; Anal.. Calcd. para C26H29F3N403-(HC1)2: C, 54,26, H, 5,43; N, 9,73%; Encontrada: C, 53,97, H, 5,40; N, 9,59%; 90
substituindo a 3-(3-cloropropil)-5-ciano-l-(4-metoxibenzil)-2,4(lH,3H)-pirimidina-diona obtém-se o cloridrato de 5-ciano-l-(4-metoxibenzil)-3-{3-[4-(2-metoxifenil)--piperazin-l-íl]-propil}-2,4-(1//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 248-249°C (dec); Anal.. Calcd. para C27H3iN504*(HCl)i.5: C, 57,67; H, 6,18; N, 12,46%, Encontrada: C, 57,68; H, 6,02; N, 12,36%; substituindo a l-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de l-benzil-3-(3--{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-metil-2,4(l//, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 145-146°C, Anal.. Calcd. para C, 57,22; H, 5,26, N, 8,61%; Encontrada: C, 57,07; H, 5,28; N, 8,46%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloro)-propil-l--(2,4-dimetilbenzil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona obtém-se o cloridrato de 3--(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-l-(2,4-dimetil-benzil)-~5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 113-115°C; Anal.: Calcd. para C29H37F3N403*(HC1)2: C, 55,04; H, 6,16; N, 8,85%; Encontrada: C, 55,33; H, 6,00; N, 8,64%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cIoro)-propil-l--(2-metilbenzil)-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-(3-{4-[2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il }-propil)-1 -(2-metil-benzil)-2,4( 1 //,3//)--pirimidinadiona, P.F. 172-174°C; Anal.: Calcd. para C28H34F3N403»HC1: C, 57,93; H, 6,16; N, 9,65%; Encontrada: C, 57,86; H, 6,02; N, 9,55%, substituindo a 3-(3-cloropropil)-1 -benzil-5-propil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de l-benzil-3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5--propil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 202-204°C; Anal.: Calcd. para 91 C28H36N403«HC1: C, 65,03; H, 7,28, N, 10,88%; Encontrada: C, 65,07; H, 7,24; N, 10,74%; substituindo a 3-(3-cloropropil)-l-benzil-5-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 1 -benzil-3-(3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-eti 1-2,4( 1H, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 183-185°C; Anal.: Calcd. para C27H34N403»(HC1)2: C, 60,55; H, 6,77; N, 10,46%; Encontrada: C, 60,40; H, 6,86; N, 10,25%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e l-bifenil-3-il-metil-3-(3--cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona obtém-se o cloridrato de 1--bifenil-3-ilmetil-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-l--2,4(1//,3/7)-pirimidinadiona, P.F. 93-94°C; Anal.: Calcd. para C33H33F3N403*HC1: C, 63,06, H, 5,77; N, 8,92%; Encontrada: C, 6,166, H, 5,90; N, 8,50%, substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropiI)-l--benzi 1-5-eti 1-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de l-benzil-3-{3--[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazm-l-il]-propil)-5-etil-2,4(l//,3//)-pinmidi-nadiona, P.F. 180-181°C; Anal.: Calcd. para C28H33F3N403»HC1: C, 58,56; H, 6,11; N, 9,76%; Encontrada: C, 58,83, H, 6,11; N, 9,77%; substituindo a l-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina e a l-(3-cloropropil)-3--benzil-5-metil-2,4(l//,3/7)-pinmidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-benzil-l-{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-2,4( 17/,3//)-pinmidma-diona, P.F. 210-212°C; Anal.: Calcd. para C26H31FN403»(HC1)2: C, 57,88; H, 6,16; N, 10,38%; Encontrada: C, 57,50; H, 6,18; N, 10,62%; substituindo a l-[2-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-l--benzil-5,6-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 1-benzil--3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5,6-dimetil-2,4(l//, 92 92?s4 3//)-pirimidmadiona, P.F. 221-222°C; Anal.: Calcd. para C28H33F3N403*(HC1)u: C, 58,37; H, 6,06; N, 9,72%; Encontrada: C, 58,38, H, 5,96; N, 9,58%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-3- -benzil-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-benzil- -1 -(3- {4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il} -propil)-5-metil-2,4( 1 //,3//)- -pirimidinadiona, P.F. 168-169°C; Anal.: Calcd. para C27H3iF3N403»(HCl)i.9: C, 55,01, H, 5,69; N, 9,50%; Encontrada: C, 54,95; H, 5,59; N, 9,43%, substituindo a l-[2-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-l- -ciclo-hexilmetil-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 1- ciclo-hexilmetil-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazm-l-Ll}-propil)-5-me- til-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 130-132°C; Anal.: Calcd. para C27H37F3N403»HC1: C, 57,99; H, 6,88; N, 10,02%; Encontrada: C, 58,01; H, 6,80; N, 9,87%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-l--pirazin-2-ilmetil-5-metil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(3-{4-[2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il} -propil)-5-metil-1 -pirazin-2-ilmetil-2,4( 1H, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 149-15l°C; Anal.: Calcd. para C25H29F3N603*C4H404: C, 53,08; H, 5,44, N, 12,81%; Encontrada: C, 52,87; H, 5,13; N, 12,83%, substituindo a l-(4-cloro-2-metoxifenil)-piperazina e a 3-benzil-l-(3-cloropropil)-5--metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-benzil--1 -{3-[4-[4-cloro-2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil }-5-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimi-dinadiona, P.F. 194-195°C; Anal.: Calcd. para C26H31C1N403«(HC1)2: C, 55,63; H, 6,03; N, 9,98%; Encontrada: C, 55,82; H, 5,94; N, 9,85%; substituindo a l-[4-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-benzil-l-(3--cloropropil)-l-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3--benzil-l-(3-{4-[4-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-me-til-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 251-252°C; Anal.: Calcd. para C27H3oF3C1N403*HC1: C, 53,55, H, 5,49; N, 9,25%; Encontrada: C, 53,74; H, 5,26, N, 9,37%, substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a l-benzil-3-(3--cloropropil)-5-propil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona obtém-se o cloridrato de 1--benzil-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-propil-2,4-(l//,3/y)-pirimidinadiona, P.F. 178°C; Anal.: Calcd. para C29H35F3N403»HC1: C, 59,03; H, 6,32; N, 9,49%; Encontrada: C, 59,08, H, 6,26; N, 9,52%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazma e a l-benzil-3-(3--cloropropil)-l-5-trifluorometil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de l-benzil-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-feml]-piperazin-l-il}-propil)-5-tnfluo-rometil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 125-127°C; Anal.: Calcd. para C27H28F6N403‘HC1: C, 52,65; H, 4,91, N, 9,10%, Encontrada: C, 52,44; H, 4,76, N, 8,92%; substituindo a l-benzil-3-cloropropil)-2,4-dioxo-5(l//,3//)-pirimidina-carbaldeído e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 1 -benzi 1-3- { 3 -[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil J -2,4-dioxo-5( 1 /í,3f/)-pirimi-dinocarbaldeído, P.F. 198°C; Anal.: Calcd. para C26H30N404«(C4H404)o.j: C, 64,37, H, 6,16; N, 10,72%; Encontrada: C, 64,07; H, 6,25; N, 11,12%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a l-benzil-3-(3--cloropropil)-5-ciano-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-benzil-3-(3-{4-[2- 94 - 94 -
-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-ciano-2,4(1//,3//)-pirimidina-diona, P.F. 142-143°C; Anal.: Calcd. para C27H28FjN503«(HC 1) 12*(H2O)0.5: C, 57,50; H, 5,18, N, 12,42%, Encontrada: C, 55,93; H, 5,22; N, 11,94%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-l--fur-2-ilmetil-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-(3-(4--[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-l-fur-2-il-metil-5-metil-2,4-(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 132-134°C, Anal.: Calcd. para C25H29F3N404»(HC1)2: C, 51,81; H, 5,39; N, 9,66%; Encontrada. C, 51,89; H, 5,44, N, 9,55%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-5--trifluorometil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-(3-(4-(2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-trifluorometil-2,4(l//,3//)-pi-rimidinadiona, P.F. 225-226°C; Anal.: Calcd. para C20H22F6N4O3*(HCl)2: C, 43.06; H, 4,43; N, 10,04%; Encontrada: C, 43,12; H, 4,59; N, 9,81%; substituindo a 1-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3- -cloropropil)-l,5-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-(3--(4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-l ,5-dimetil-2,4(1//,3//)--pirimidinadiona, P.F. 212-213°C; Anal.: Calcd. para ¢21^^3^03^(1-10)2: C, 49,12; H, 5,69; N, 10,91%; Encontrada: C, 48,97; H, 5,68; N, 10,77%; substituindo a l-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina e a l-(3-cloropropil)-5-metil--2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de l-benzil-3-(3-[4-(4-fluoro-2--metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 196--197°C; Anal.: Calcd. para C19H25FN403«(HC1)2: C, 49,79; H, 6,16; N, 12,22%; Encontrada. C, 50,13; H, 6,37; N, 12,27%; substituindo a l-[2-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a l-(3-cloropropil)-3-benzil-5,6-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool o fumarato de l-(3-(4-[2-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-feml]--piperazin-1 -íl j-propil)-3-benzil-5,6-dimetil-2,4( 1 //,3//)-pinmidmadiona, P.F. 125-127°C; Anal.. Calcd. para C28H33F3N303«C2H202. C, 58,62; H, 5,84; N, 8,55%; Encontrada: C, 58,63; H, 5,67; N, 8,42%; substituindo a l-[4-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a l-(3--cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o clondrato de 1-(3-(4--[4-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il J -propil)-5-metil-2,4( 1 //,3//)--pirimidinadiona, P.F. 205-206°C; Anal.: Calcd. para C2oH24ClF3N403*(HCl)2: C, 43,53; H, 5,10; N, 10,15%; Encontrada: C, 43,77; H, 5,10; N, 10,13%; substituindo a l-(4-cloro-2-metoxifenil)-piperazina e a l-(3-cloropropil)-5-metil--2,4( l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de l-(3-[4-(4-cloro-2--metoxifeml)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l//,3//)-pinmidmadiona, P.F. 154--155°C; Anal.: Calcd. para C,9H25C1N4(MHC1)2: C, 44,05; H, 6,37; N, 10,81%, Encontrada: C, 44,26; H, 6,08; N, 10,46%, substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-5--metil-1 -tien-2-ilmetil-2,4( l//,3//)-pirimidmadiona obtém-se o cloridrato de 3-(3-- (4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l -il}-propil)-5-metil-1 -tien-2-il-2,4( 1H, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 103-106°C; Anal.. Calcd. para C25H29SF3N403«(HC1)2: C, 53,03; H, 5,48; N, 9,89%; Encontrada: C, 53,25, H, 5,31, N, 9,52%, substituindo a 1-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a l-benzil-3-(3--cloropropil)-2,4-dioxo-5(l//,3//)-pmmidinacarbaldeído e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de l-benzil-3-(3-(4-[2- -(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il }-propil)-2,4-dioxo-5( 1 //,3//)-pirimidina-carbaldeído, P.F. 175°C; Anal.: Calcd. para ¢^^3^04^413404: C, 57,58; H, 5,14; N, 8,66%; Encontrada: C, 57,42; H, 5,13; N, 8,61%; substituindo a l-[24-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3--cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-(3-(4--[4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazm-1 -il} -propil)-5 -metil-2,4( 1H, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 232-242°C; Anal.: Calcd. para QoH^Fs^O^HCl: C, 49,63; H, 5,59; N, 11,02%; Encontrada: C, 49,62; H, 5,65, N, 10,66%, substituindo a 1-(2-(2,2,2-tiifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-l--fur-3-ilmetil-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-(3-(4--[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-l-fur-3-il-metil-5-metil-2,4-(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 128-131°C; Anal.: Calcd. para C25H29F3N404»(HC1)2: C, 50,26; H, 5,57; N, 9,38%; Encontrada: C, 50,55; H, 5,25; N, 9,22%, substituindo a 1-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a l-(3-cloropropil)-5,6--dimetil-2,4(l//,3//)-pirtmidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fiimárico em álcool obtém-se o fumarato de l-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]--piperazin-l-il}-propil)-5,6-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 201-203°C, Anal.: Calcd. para C21H27F3N403»C4H404: C, 53,95; H, 5,61, N, 10,06%; Encontrada: C, 53,92; H, 5,71; N, 10,00%; substituindo a 3-(3-cloropropil)-5-metil-l-pirid-4-ilmetil-2,4( l//,3//)-pirimidinadio-na e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de di-(3-(3-[2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-l-pirid-4-ilme-til-2,4(l//,3/7)-pirimidinadiona), P.F. 210-212°C; Anal.. Calcd. para (C25H31N503)2-C4H404: C, 66,33; H, ,659; N, 13,68%, Encontrada: C, 63,49; H, 6,65; N, 13,58%; substituindo a 1-benzil-3-(3-cloropropil)-5,6-dimetil-2,4(1/7,377)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-benzil-1 -{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5,6-dimetil-2,4( l//,3//)-pi-rimidinadiona, P.F. 164-166°C; Anal.: Calcd. para C^F^^^s^C^tFLtC^: C, 64,35; H, 6,62; N, 9,68%; Encontrada; C, 64,57; H, 6,67; N, 9,71%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-5--metil-1 -pind-4-ilmetil-2,4( l //,3//)-pirirmdmadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(3-{4-[2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il}-propil)-5-metil-1 -pirid-4-ilmetil-2,4( 1H, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 122-124°C; Anal.: Calcd. para C26H3oF3N503eC4H404: C, 56,07; H, 5,49; N, 10,90%; Encontrada: C, 56,36; H, 5,55; N, 10,61%; substituindo a 3-(3-cloropropil)-6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3 - {3 - [4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il] -propil} -6-metil-2,4( 1 //,3//)--pirimidinadiona, P.F. 232-234°C; Anal.. Calcd. para Ci9H26N403«(HCl)2: C, 51,19; H, 6,68; N, 12,56%; Encontrada: C, 51,11; H, 6,47; N, 12,44%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-feml]-piperazina e a l-benzil-3-(3--cloropropil)-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona obtém-se o cloridrato de l-benzil-3-(3-{4--[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-2,4(177,3//)-pirimidinadiona; Anal.: Calcd. para C26H29F3N403*(HC1)2: C, 53,43; H, 5,52; N, 9,59%; Encontrada: C, 53,22; H, 5,34; N, 9,37%; substituindo a l-[4-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a l-benzil-3-(3--cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução
de ácido fumárico em álcool obtém-se o fiimarato de 3-(3-{4-[4-metil-2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 89-90°C; Anal: Calcd. para CjiH^FjN^HBr: C, 48,38; H, 5,41; N, 10,75%; Encontrada: C, 48,73; H, 5,62, N, 10,51%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-6--metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-(3-{4-[2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidina-diona, P.F. 218-220°C; Anal: Calcd. para C2oH25F3N403»(HC1)2. C, 48,10; H, 5,44; N, 11,22%; Encontrada: C, 47,85, H, 5,48; N, 11,08%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-feml]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-5--metil-l-pirid-3-ilmetil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(3-{4-[2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il }-propil)-5-metil-l -pirid-3-ilmetil-2,4(\H, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 158-160°C; Anal: Calcd. para C26H3oF3N503-C4H404 C, 56,55; H, 5,93; N, 10,30%; Encontrada: C, 56,27; H, 5,82; N, 10,05%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-5--metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]--piperazin-1 -il}-propil)-5-metil-l -fenil-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 190--192°C; Anal: Calcd. para C26H29F3N404-C4H404: C, 58,25; H, 5,38; N, 9,06%; Encontrada: C, 58,11; H, 5,45, N, 9,20%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a l-3-(3-cloropropil)-5--metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de l-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]- 99 -piperazin-1 -il}-propil)-5-metil-3-fenil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona; Anal.: Calcd. para C, 57,41; H, 5,46, N, 8,93%; Encontrada: C, 57,37; H, 5,45; N, 8,63%; substituindo a l-(3-cloropropil)-6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o clorídrato de l-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-propil)-6-metil-2,4(1//,3//)- -pirimidinadiona, P.F. 228-230°C; Anal.: Calcd. para Ci9H26N403*(HCl)2: C, 51,39; H, 6,66; N, 12,62%; Encontrada: C, 51,14; H, 6,36; N, 12,38%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-píperazina e a l-(3-cloropropil)-6--metil-2,4(l//,3//)-pirímidinadiona obtém-se o clorídrato de l-(3-{4-[2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il) -propil)-6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 217-219°C; Anal.: Calcd. para C20H25F3N4(V(HC1)2: C, 48,10; H, 5,44; N, 11,22%; Encontrada: C, 47,96; H, 5,46; N, 11,15%; substituindo a l-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-6-metil--2,4(1//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o clorídrato de 3-{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifeml)-piperazm-1 -il]-propil}-6-metil-2,4(l//,3//)-pinmidmadiona, P.F. 235-237°C, Anal.: Calcd. para C.gH^FNA^HCl^: C, 49,20; H, 6,21; N, 12,08%; Encontrada: C, 49,02; H, 6,22; N, 12,01%; substituindo a l-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-5-metil-l--pirid-3-ilmetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fixmarato de 3-{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)--piperazin-l-il]-propil}-5-metil-l-pirid-3-ilmetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona;
Anal.: Calcd. para C25H3oFN503»C4H404: C, 57,90; H, 6,03; N, 11,64%; Encontrada: C, 58,07; H, 5,93; N, 11,34%; 100 substituindo a l-(4-fluoro-2-etoxifenil)-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-5-etil-2,4-(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido hidrobrómico em álcool obtém-se o fumarato de 3-{3-[4-(4-fluoro-2-etoxifenil)-piperazin-l-il]--propil}-5-etil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 224-227°C; Anal.: Calcd. para C21H29FN403«HBr. C, 44,54; H, 5,52; N, 9,89%; Encontrada: C, 44,22; H, 5,48, N, 9,76%; substituindo a l-(4-fluoro-2-oxazol-2-ilfenil)-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-5--metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido oxálico em álcool obtém-se o oxalato de 3-{3-[4-(4-fluoro-2-oxazol-2-ilfenil)--piperazin-l-il]-propil}-5mietil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 207-210°C, Anal.: Calcd. para C2iH24FN503eC2H204: C, 54,86; H, 5,20; N, 13,91%; Encontrada: C, 54,71; H, 5,30, N, 13,93%; substituindo a l-(2-oxazol-2-ilfenil)-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-5-metil--2,4(17/,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido oxálico em álcool obtém-se o oxalato de 3-{3-[4-[(2-oxazol-2-ilfenil)-piperazin-l-il]-propil}-5--metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 214-215°C, Anal.: Calcd. para C21H25N503'C2H204: C, 55,13; H, 6,11; N, 13,85%; Encontrada: C, 55,22; H, 5,70; N, 14,15%; substituindo 3-(3-cloropropil)-5-metil-l-pirid-2-ilmetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-l-pirid-2-metil-2,4(l//, 3//)-pirimidinadiona; Anal.: Calcd. para C2JH3iN503»(C4H404)i.5»(H20)o:25: C, 59,27; H, 6,02; N, 11,15%; Encontrada: C, 59,25; H, 6,13, N, 11,27%; 101 substituindo a l-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-6-metil--2,4(1//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4-(4-fluoro-2--metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-6-metil-2,4(lZ/,3//)-pirimidinadiona, P.F. 227--229°C; Anal.: Calcd. para C19H25FN403*(HC1)2: C, 48,82; H, 6,20; N, 11,98%; Encontrada: C, 48,72; H, 5,87; N, 11,72%; substituindo a 2-(3-cloropropil)-6-metil-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de di(2- {3 -[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -6-metil-1,2,4-triazina-3,5 -(2//, 4//)-diona), P.F. 235-237°C; Anal.: Calcd. para (C^H^FNsOj^FLA: C, 56,93; H, 6,57; N, 16,60%; Encontrada: C, 56,97; H, 6,59; N, 16,54%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 4-(3-cloropropil)-6--metil-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de di[4-(3-{4-[2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-6-metil-l,2,4-triazina-3,5(l//, 3//)-diona], P.F. 242-245°C; Anal.: Calcd. para (^9^^3^03)2^4^()4: C, 51,48; H, 5,45; N, 14,29%; Encontrada: C, 51,20; H, 5,29; N, 14,20%, substituindo a 4-(3-cloropropil)-6-metil-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 4-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-6-metil-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)--diona, P.F. 204-206°C; Anal.: Calcd. para C, 54,54, H, 6,24; N, 14,45%; Encontrada: C, 54,28; H, 6,38, N, 14,65%; substituindo a l-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina e a 4-(3-cloropropil)-6-metil--l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 4-{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)- 102 102
-piperazin-1-il]-propil}-6-metil-triazina-3,5(2//,4//)-diona), P.F. 193-195°C; Anal.: Calcd. para CwHajNjOj-GtHA: C, 51,75; H, 5,90; N, 13,72%, Encontrada: C, 51,93; H, 5,56; N, 13,91%; substituindo a l-(2-trifluorometoxifenil)-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-5-etil--2,4(1 //,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido hidrobrómico em álcool obtém-se o hidrobrometo de 3-{3-[4-(2--trifluorometoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-etil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 64-73°C; Anal.: Calcd. para C20H25F3N403*(HBr)o.25: C, 53,78; H, 5,70; N, 12,54%, Encontrada: C, 54,39; H, 6,09; N, 12,61%; substituindo a l-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3- -cloropropil)-5-etil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-{4-[4-fluoro-2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-etil-2,4(l//,3//)-pirimidinadio-na, P.F. 186-188°C; Anal.: Calcd. para C21H27F4N403-(Ha)2: C, 47,46; H, 5,31; N, 10,54%; Encontrada: C, 47,67; H, 5,34; N, 10,64%, substituindo a l-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazma e a 3-(3- -cloropropil)-6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-{4-[4-fluoro-2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-6-metil-2,4(l//,3//)-piriniidina-diona, P.F. 225-228°C; Anal.: Calcd. para C20H24F4N4O3«(HCl)2: C, 46,12; H, 5,06; N, 10,83%, Encontrada: C, 46,28, H, 4,98, N, 10,66%; substituindo o metano-sulfonato de l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a -1 -(1 -benzil-5-metil-2,4-dioxo-(l//,3//)_pirmndin-3-ilmetil)-cicloprop- j -ilmetilo obtém-se a l-benzil-3-(l-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-l-ilmetil}--cicloprop-l-ilmetil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona como um óleo; 7 103 substituindo a l-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina e a l-benzil-3-(3-cloropropil)--5,5-dimetil-2,4,6(l//,3//,5//)-pirimidinatriona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de l-benzil-3-{3-[4-(4-fluoro-2--metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5,5-dimetil-2,4,6(l//,3//,5//)-pirimidinatriona, P.F. 168-169°C; Anal.: Calcd. para C27H33FN404*(C+H404)o.5'(H20)o.5: C, 61,80; H, 6,44, N, 9,94%; Encontrada: C, 61,72; H, 6,25; N, 10,02%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a l-benzil-3-(3--cloropropil)-5,5-dimetil-2,4,6(l//,3//,5//)-pirimidinatriona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de l-benzil-3-(3-{4--[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5,5-dimetil-2,4,6(1//,3//,5//)--pirimidinatriona, P.F. 176-177°C; Anal.: Calcd. para C2SH33F3N4CVC4H4O4: C, 58,00; H, 5,63, N, 8,45%; Encontrada: C, 58,20; H, 5,62; N, 8,48%; substituindo a 1-benzil-3-(3-cloropropil)-5,5-dimetil-2,4,6(1//,3//,5//)-pirimidina-triona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 1 -benzil-3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil)-5,5-dimetil--2,4,6(1//, 3//, 5//)-pirimidinatriona, P.F. 184°C; Anal.: Calcd. para C27H34N4O4-C4H4O4.(CH4)03: C, 61,95; H, 6,60; N, 9,171%; Encontrada: C, 62,00; H, 6,89; N, 9,45%, substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e l-(3-cloropropil)-3-(4--fluorofenil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e obtém-se o cloridrato de l-3-{4--[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-2,4-(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 220-222°C; Anal.: Calcd. para C26H28F4H403«(HCl)2e(H20Vi: C, 52,46; H, 5,11; N, 9,41%; Encontrada: C, 52,21; H, 4,91;N, 9,26%; substituindo a l-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina e 3-(3-cloropropil)-l-pirid-4--ilmetil-5-metil-2,4(l//,3//)*Pinmidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)--piperazin-1 -il]-propil} -1 -pirid-4-ilmetil-5-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona;
Anal.: Calcd. para C25H3oFN503*(C4H404)1.5: C, 58,03; H, 5,65; N, 10,91%, Encontrada: C, 57,92; H, 5,71; N, 11,00%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e 3-(3-cloropropil)-l--(4-fluorofenil)-5-metil-2,4(l//',3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-(3--{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxifenil]-piperazin-l-il}-propil)-l-(4-fluorofenil)-5-metil--2,4(1//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 166-168°C; Anal.. Calcd. para C26H28F4N403«HC1-(C4H1oO)oj: C, 56,34; H, 5,56; N, 9,66%; Encontrada: C, 56,06; H, 5,76; N, 9,36%; substituindo a l-(2-pirro-l-ilfenil)-piperazina e 3-(3-cloropropil)-l-5-metil-2,4(l//, 3//)-pirimidmadiona obtém-se o hidrobrometo de 3-{3-[4-(2-pirrol-l-ilfenil)--piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 249-252°C; Anal.: Calcd. para C22H27N502»HBr: C, 55,60; H, 5,95; N, 14,80%; Encontrada: C, 55,49; H, 6,10; N, 14,04%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e 3-(3-cloropropil)-5--metil-2,4-dioxo-( 1 //,37/)-pirimidin-1 -ílmetilpindina 1-óxido obtém-se o fumarato de 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-metil-2,4-dioxo-(l//,3//)-pirimidin-l-ilmetilpiridina 1-óxido, P.F. 120-122°C; Anal.: Calcd. para C26H30F3N5O4-(C4H4O4)l.5: c, 54,31; H, 5,13; N, 9,906%; Encontrada: C, 54,55, H, 5,15, N, 9,93%, • '3? 105 / Μ substituindo a l-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina e 3-(3-cloropropil)-l-(2,2,2--trifluoroetoxi)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o hidrobrometo de 3--{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilJ-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5--metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 179-181°C; Anal.: Calcd. para C2iH26F4N403«HBr: C, 46,76; H, 5,05; N, 10,39%; Encontrada: C, 47,13; H, 5,15; N, 10,21%; substituindo e a 3-(3-cloropropil)-l-[2-(trimetilsilil)-etoxi-metil]-2,4(l//,3//)- -pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}- -propil)-l-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3- -cloropropil)-l-[2-(tnmetilsilil)-etoximetil]-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-l-[2-(trime- tilsilil)-etoximetil]-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 2-(3-cloropropil)-6--metil-4-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona obtém-se a 2--(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxifenil)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-6-metil-4-[2-(tri-metilsilil)-etoximetil]-1,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona; substituindo a l-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina e a 2-(3-cloropropil)-6-metil-4--[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona obtém-se a 2--{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-6-metil-4-[2-(trimetilsilil)--etoximetil]-1,2,4-triazina-3,5(2//,4Z/)-diona; substituindo a l-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3--cloropropil)-5-hidroximetil-1 -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4( 1 //,3//)-pirimidina- diona obtém-se a 3-(3-{4-fluoro-2-(2.,2,2-tnfluoroetoxifeml)-fenil]-piperazm-l-il{--propil)-5-hidroximetil-1 -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-(2-clorofeml)-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-5-metil-l-[2--(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-(4-(2--clorofenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-1 -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4-(2//, 4//)-pirimidinadiona, substituindo a l-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3- -cloropropil)-5-fluoro-l -[2-(tnmetilsilil)-etoximetil]-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5--fluoro-1 -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4( l//,3//)-pirimidmadiona; substituindo a l-[2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3--cloropropil)-5-cloro-l-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5--cloro-1 -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a l-[2- -(trimetilsilil)-etoximetil]-5-metoxi-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-(4--[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1-il}-1-[2-(trimetilsilil)-etoxime-til]-5-metoxi-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona como óleo; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a l-[2-(trimetilsilil)--etoximetil]-5-hidroximetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-{4-[2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il} -propil)-1 -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-5-hidro-ximetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona como óleo; e substituindo a l-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 2-(3- -cloropropil)-6-metil-4-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona 107 obtém-se a 2-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxifenil)-fenil]-piperazin-l-il}--propil)-6-metil-4-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona. EXEMPLO 26 3-3-{4-[4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5--dimetilamino-1 -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um derivado protegido de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-tnfluoroetoxi, o símbolo R2 representa um átomo de flúor na posição 4, os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R7 representa um grupo dimetil-amino e o grupo protector é um grupo 2-(trimetilsilil)--etoxi-metilo.
Aquece-se num tubo fechado durante 3 horas à temperatura de 130°C uma mistura de 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazml-l-il}-propil)--5-cloro-l-[2-(trimetilsihl)-etoximetil]-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (0,5 g, 0,84 mmol), preparada tal como descrito no Exemplo 25, dimetilamina aquosa (40%, 3 ml) e 3 ml de etanol. Concentra-se a mistura reaccional e purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com cloreto de metileno/metanol (95:5 + hidróxido de amónio a 3%) para se obter a 3-(3-{4-[4--fluoro-2-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-dimetilamino-l-[2--(trimetil-sihl)-etoximetil]-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (0,26 g, 0,44 mmol). EXEMPLO 27 3-{3-[4-(2-(2,2,2-Trifluoroetoxifenil)-piperazin-l -il]-propil )-2,4( 1//,3 H)--pirimidinadiona 108 - 108 -
O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral l na qual o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, os símbolo R2, R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH e os símbolos R6 e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
Agita-se durante 24 horas à temperatura de 25°C uma mistura de 3-(3-{4-[2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 il }-propil)-1 -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]--2,4(1//,3//)-pirimidinadiona (273 mg, 0,5 mmol), preparada conforme descrito no Exemplo 25, fluoreto de tetrabutilamónio (2 mmol) e THF (5 ml). Concentra-se em seguida à mistura reaccional e purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel sílica eluindo com acetato de etilo para se obter a 3-(3-{4-[2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazín-1 -il} -propil)-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadíona (160 mg, 0,39 mmol). Recristaliza-se a base livre a partir de uma solução de cloreto de hidrogénio em etanol para se obter o cloridrato de 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)--fenil]-piperazin-l-il}-propil)-2,4(l//,3//)-piridiminadiona, P.F. 247-249°C. Anal.: Calcd. para C19H23F3N403*(HC1)2: C, 47,01; H, 5,19; N, 11,54%, encontrada: C, 46,84; H, 5,18; N, 11,34%.
Procedendo conforme descrito no Exemplo 27, mas substituindo a 3-(3-{4--[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-l-[2-(trimetilsilil)-etoxi-me-til]-2,4(l//,37/)-piridiminadiona por um material inicial diferente obtém-se os seguintes compostos de fórmula geral I: substituindo a 3-(3-{4-[4-fIuoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina-l -il}--propil)-l -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(3- "7Sf - {4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il }-propi 1)-2,4( 1 //,3//)-pin-midinadiona; P.F. 187°C. Anal.: Calcd. para C19H22F4N4OC4H4O4: C, 50,55; H, 4,80; N, 10,25%; Encontrada: C, 50,46; H, 4,75; N, 10,13%; substituindo a 2-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina-l -il}-propil)-6--metil-4-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-1,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona e recristalizan-do em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de di[2-(3--{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-6-metil-l,2,4-triazina-3,5-(2//,4//)-diona, P.F. 213-215°C. Anal.: Calcd. para (CuF^FjNjOj^^FLA,: C, 51,96; H, 5,40; N, 14,43%; Encontrada: C, 52,23; H, 5,38, N, 14,35%; substituindo a 2-{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina-l-il]-propil)-6-metil-4--[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 2--{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-6-metil-l,2,4-triazina-3,5-(2/7,4//)-diona; P.F. 201-203°C; substituindo a 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina-l-il}--propil)-5-hidroximetil-l-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-feml]-piperazin-l-il}-propil)-5-hidroxime-til-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 181°C; Anal.: Calcd. para C2oH24F4N404*(C4H404)o.5: C, 50,18; H, 5,49; N, 10,18%; Encontrada: C, 49,98; H, 5,49; N, 10,01%; substituindo a 3-{3-[4-(2-clorofenil)-piperazina-l-il]-propil}-5-metil-l-[2-(trimetil-silil)-etoximetil]-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4--(2-clorofenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l//,3//)-piri-midinadiona, P.F. 240-242°C; Anal.: Calcd. para C18H23C1N402*HCHH20)o,75: C, 52,37; H, 6,23; N, 13,57%; Encontrada: C, 52,14; H, 6,03, N, 13,54%; substituindo a 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina-l -il} - -propil)-5-fluoro-l-[2-(tnmetilsÍlil)-etoximetil]-2,4(l/7,3/7)-pirimidinadiona obtém--se o cloridrato de 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}--propil}-5-fluoro-2,4(1/7,3//)-pirimidinadiona, P.F. 187-189°C; Anal.: Calcd. para C19H21F5N403*(HC1)2: C, 43,77; H, 4,44; N, 10,74%; Encontrada: C, 43,52; H, 4,35, N, 10,83%; substituindo a 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina-l -il{- -propil)-5-cloro-l -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4(1/7,3//)rpinmidinadiona e recris-talizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-cloro--2,4(l/7,3/7)-pi-rimidinadiona, P.F. 210-212°C; Anal.: Calcd. para
Ci9H2iF4N403«C4H404»(CH40)o.5: C, 47,28; H, 4,56, N, 9,39%; Encontrada: C, 47,44; H, 4,28; N, 9,08%; substituindo a 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina-l -il}- -propil)-5-dimetilamino-l-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4(l/7,3/7)-pirimidinadiona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3 -(3- {4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil] -piperazin-1 -il} -propil)--5-dimetilamino-2,4(l/7,3/7)-pirimidinadiona, P.F. 182-184°C; Anal.: Calcd. para C2iH27F4N503eC4Fl404: C, 50,93; H, 5,30; N, 11,88%; Encontrada: C, 50,82; H, 5,35; N, 11,62%; substituindo a 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina-1 -il}- -propil}-l-[2-(trimetilsilil)-etoximetíl]-5-metoxi-2,4(l/7,3/7)-pirimidinadiona o 1117>f cloridrato de 3-(3- {4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il} -propil)--5-metoxi-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 188-189°C; Anal.: Calcd. para C2oF[24F4N404«(HC1)2: C, 45,04; H, 4,91; N, 10,51%; Encontrada: C, 44,88; H, 4,87; N, 10,40%; substituindo a 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina-l-il}- -propil}-l-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-5-hidroximetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-hidro-ximetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 143°C; Anal.: Calcd. para C20H2.5F3N4O4-C2H2O2: C, 51,41; H, 5,34; N, 9,89%, Encontrada: C, 51,15, H, 5,56; N, 10,29%; e substituindo a 2-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazína-l-il}- -propil}-6-metil-4-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-1,2,4-triazina-3,5(277,4//)-diona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 2-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-feml]-piperazin-l-il}-propil)--6-metil-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona; P.F. 204-206°C. Anal.: Calcd. para C,9H23F4N503*(C4H404)o.5: C, 49,63; H, 4,92; N, 13,15%; Encontrada: C, 49,03; H, 5,12; N, 13,19%. EXEMPLO 28 1-Bromo-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazm-1-il}-propano O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 5 na qual o símbolo L representa um átomo de bromo, o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2--trifluoroetoxi e os símbolos R\ R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio. 112
Aquece-se durante 16 horas a refluxo sob atmosfera de árgon uma mistura de 4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina (2,37 g, 9,1 mmol), l-bromo-3--cloropropano (14,34 g, 9 ml, 91,1 mmol), carbonato de potássio (1,88 g, 13,6 mmol) e acetonitrilo (40 ml). Deixa-se arrefecer a mistura reaccional até 25°C, filtra-se em seguida e concentra-se in vacuo. Concentra-se ainda o resíduo à temperatura de 60°C in vacuo para eliminar o l-bromo-3-cloropropano em excesso. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia intermitente sobre gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo (1:1) para se obter uma mistura de 1-cloro- e 1-bromo--3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propano (1,4 g). EXEMPLO 29 l-Cloro-2,2-dimetil-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propano O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 5 na qual o símbolo L representa um átomo de cloro, o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2--trifluoroetoxi e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio e os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um grupo metilo.
Agita-se durante 2 horas à temperatura de 20°C uma mistura de cianoacetato de etilo (5 g, 4 ml, 44 mmol), cloreto de trietilbenzilamónio (10,05 g, 44 mmol), iodometano (11 ml, 177 mmol) e 88 ml de hidróxido de sódio a 50%. Dilui-se em seguida a mistura reaccional com 220 ml de água e separa-se a fase aquosa, lava-se com éter dietílico, trata-se com ácido clorídrico concentrado e extrai-se com éter dietílico (3 x 50 ml). Lava-se os extractos reunidos com salmoura (1 x 50 ml), seca--se (MgS04) e concentra-se para se obter o ácido 2-ciano-2-metilpropiónico (4,3 g, 37,5 mmol).
Arrefece-se a uma temperatura compreendida entre -5o e 0°C sob atmosfera de árgon uma mistura de ácido 2-ciano-2-metilpropíónico (4,1 g, 36,1 mmol), trietilamina anidra (6,6 ml, 46,9 mmol) e THF (70 ml) e adiciona-se cloroformato de metilo (3,4 ml, 43,3 mmol). Agita-se a mistura durante l hora, filtra-se à temperatura de 0°C (lavando com THF), e volta a arrefecer-se até 0°C sob atmosfera de árgon e em seguida adiciona-se uma mistura de boro-hidreto de sódio (4,1 g, 108 mmol) e 25 ml de água fria com uma velocidade tal que a mistura reaccional permaneceu a uma temperatura inferior a 10°C. Agita-se a mistura durante 2,5 horas à temperatura de 20°C, trata-se com ácido clorídrico a 10%, lava-se com salmoura (1 x 40 ml) e extrai-se com acetato de etilo (4 x 40 ml). Lava-se os extractos reunidos com salmoura, seca-se (MgS04) e concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etilo (7:3) para se obter o 3-hidroxi-2,2-dimetil-propanonitrilo (2,7 g, 27,1 mmol).
Lava-se uma solução de hidreto de sódio a 60% (367,1 mg, 15,3 mmol) com hexano (3x2 ml) e suspende-se em DMF (2 ml). Arrefece-se a suspensão até -10°C e em seguida adiciona-se uma mistura de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanonitrilo (1,4 g, 13,9 mmol) e DMF (8 ml). Arrefece-se a mistura durante 2,5 horas com agitação a uma temperatura compreendida entre -10 e -5°C e seguida adiciona-se brometo de benzilo (1,7 ml, 13,9 mmol). Arrefece-se a mistura durante 2 horas com agitação à temperatura de -5°C, dilui-se com 10 ml de água e extrai-se com éter dietílico (3 x 10 ml). Lava-se os extractos reunidos com água (1x10 ml) e com salmoura (1 x 10 ml), seca-se (MgS04) e concentra-se para se obter o 3-benziloxi-2,2--dimetilpropanonitrilo (2,5 g, 13,2 mmol).
Aquece-se durante oito horas a refluxo e concentra-se em seguida uma mistura de 3-benziloxi-2,2-dimetilpropanonitrilo (2,5 g, 13,2 mmol), 10 ml de hidróxido de sódio aquoso a 10% e 150 ml de metanol. Dissolve-se o resíduo em 30 ml de água e lava-se a solução com diclorometano (2 x 10 ml), trata-se com ácido clorídrico a 10% e extrai-se com acetato de etilo (4 x 20 ml). Lava-se os extractos reunidos com água e salmoura, seca-se (MgS04) e concentra-se para se obter o ácido 3-benziloxi-2,2-dimetilpropiónico (1,6 g, 7,5 mmol).
Arrefece-se a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C uma mistura de ácido 3-benziloxi-2,2-dimetilpropiónico (1,6 g, 7,5 mmol), benzeno (10 ml) e DMF (2 gotas) e adiciona-se então lentamente cloreto de oxalilo (0,98 ml, 11,2 mmol). Agita-se a mistura durante 1,5 horas a uma temperatura compreendida entre 20 e 25°C e concentra-se. Dissolve-se o resíduo em 10 ml de benzeno e volta a concentrar-se a solução (repete-se uma vez). Dissolve-se então o resíduo em 6 ml de benzeno e arrefece-se a solução até 0°C e adiciona-se a uma mistura fria (0°C) de 1 --[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina (2,1 g, 8,24 mmol) e 6 ml de benzeno. Arrefece-se a mistura durante 15 horas à temperatura de 0°C e em seguida adiciona--se trietilamina (3 ml, 21,3 mmol). Agita-se a mistura durante mais 20 minutos, dilui-se com 10 ml de carbonato de sódio saturado e extrai-se com cloreto de metileno (3x15 ml). Lava-se os extractos reunidos com água (1 x 10 ml), seca-se (MgS04) e concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etilo (8:2) para se obter a 3-benziloxi-2,2--dimetil-l-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-l-propanona (2,8 g, 6,4 mol). 115 ?$4
Arrefece-se à temperatura de 0°C uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (0,49 g, 12,8 mmol) e THF (5 ml) e adiciona-se a uma solução de 3-benziloxi--2,2-dimetil-l-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-l-propanona (2,8 g, 6,4 mol) em 12 ml de THF. Aquece-se a mistura durante 2 horas a refluxo, dilui-se lentamente com água, filtra-se e concentra-se. Dissolve-se o resíduo em água e extrai-se a solução com cloreto de metileno (4 x 30 ml). Lava-se os extractos reunidos com água (1 x 25 ml), seca-se (MgS04) e concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etilo (8.2) para se obter o 3-benziloxi-2,2-dimetil-l-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)--fenil]-piperazin-l-il}-propano (2,6 g, 6,2 mol).
Aquece-se durante 1 hora a refluxo uma mistura de 3-benziloxi-2,2-dimetil--l-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propano (2,5 g, 6 mol), 2,8 g de paládio a 10% sobre carvão, formato de amónio (3,8 g, 59,6 mmol) e metanol (130 ml). Deixa-se arrefecer a mistura reaccional até cerca de 25°C, filtra-se em seguida sobre celite (lavando com metanol e com 20 ml de carbonato de sódio saturado) e concentra-se. Dissolve-se o resíduo em água e extrai-se a solução com cloreto de metileno (3 x 20 ml). Seca-se os extractos reunidos (MgS04) e concentra-se.
Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etilo (8:2) para se obter o 2,2-dimetil-3-{4-[2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-l-propanol (1,6 g, 5,1 mol).
Agita-se durante 8 horas a uma temperatura compreendida entre 20 e 25°C uma mistura de 2,2-dimetil-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-l--propanol (991 mg, 2,9 mol), trietilamina (0,4 ml, 2,9 mmol), cloreto de p-tolueno--sulfonilo (678 mg, 3,4 mmol), 4-dimetilaminopiridina (35 mg, 0,29 mmol) e 15 ml de cloreto de metileno. Filtra-se então a mistura reaccional e concentra-se e purifica--se o resíduo mediante cromatografia sobre gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etilo (95:5) para se obter o l-cloro-2,2-dimetil-3-{4-[2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-iIJ-propano (238 mg, 0,67 mol). EXEMPLO 31 l-Benzil-3-{3-[4-(2-metoxifeml)-piperazin-l-il]-propil}-5-hidroximinometil- -2,4( l//,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R1 representa um grupo metoxi, os símbolos R2, R3 e R4 representam, cada um átomo de hidrogénio e o símbolo R" representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um grupo benzilo e o símbolo R7 representa um grupo hidroximinometilo.
Agita-se durante 24 horas à temperatura de 25 °C uma mistura de l-bromo-3--[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propano (1,09 g, 3,5 mmol), preparado conforme descrito no Exemplo 25, l-benzil-5-hidroxiiminometil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (0,86 g, 3,5 mmol), fluoreto de tetrabutilamónio (4,5 g, 17,5 mmol) e acetonitrilo (50 ml). Concentra-se então a mistura reaccional in vacuo e dissolve-se o resíduo em 50 ml de acetato de etilo. Lava-se a solução com água (3 x 50 ml) e com salmoura (1 x 50 ml) e purifica-se mediante cromatografia em camada fina preparativa sobre gel de sílica eluindo com cloreto de metileno/metanol (95:5) e hidróxido de amónio a 1% para se obter a l-benzil-3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propilí-5--hidroxiimino-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (250 mg, 0,6 mmol). Recristaliza--se a base livre a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool para se obter o fumarato de l-benzil-3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazm-l-il]-propil j-5-hidroximino- metil-2,4(l//, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 198-200°C; Anal.: Calcd. para C26H31N504-C4H404: C, 59,78, H, 6,02; N, 11,62%; Encontrada: C, 59,74; H, 6,03; N, 11,83%.
Procedendo conforme descrito no Exemplo 31, mas substituindo a l -bromo--3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propano e/ou 1 -benzil-5-hidroxiiminometil--2,4(1//,3//)-pirimidinadiona por um material inicial diferente obtém-se os compostos seguintes de fórmula geral I: substituindo a l-cloro-3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina-l-il}--propano e a 5,6-di-hidro-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando a partir de uma solução de ácido clorídrico em álcool obtém-se o clondrato de 3-(3-{4-[4--fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5,6-di-hidro-2,4(l//, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 186-189°C; Anal.: Calcd. para Ci9H24F4N503»(HCl)2: C, 44,10; H, 5,06, N, 10,83%; Encontrada: C, 43,99; H, 5,16; N, 10,78%; e substituindo a 1 -cloro-2,2-dimetil-3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]--piperazma-l-il}-propano e a l-benzil-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]--piperazin-l-il}-2,2-dimetilpropil)-5-metil-2,4(17/, 3//)-pirimidinadiona. EXEMPLO 32 3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R1 representa um grupo metoxi, os símbolos R2, R3 e R4 representam, cada um átomo de hidrogénio e o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa um grupo metilo. "7ϋ
Aquece-se a refluxo durante 10 horas uma mistura de l-benzil-3-{3-[4-(2--metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil }-5-metil-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona (809 mg, 1,8 mmol), preparada conforme descrito no Exemplo 25, 800 mg de paládio a 10% sobre carvão e formato de amónio 0,1 N (180 ml, 18 mmol em metanol). Filtra-se então a mistura reaccional e concentra-se in vácuo. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre 30 g de gel de sílica eluindo com acetato de etilo para se obter a 3- {3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil J-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (459 mg, 1,28 mmol), P.F. 168-170°C. Recristaliza-se a base livre a partir de uma solução de ácido clorídrico em metanol para se obter o cloridrato de 3-{3-[4-(2--metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l//,3/f)-pirimidinadiona, P.F. 245--248°C. Anal.: Calcd. para Ci9H26N403«(HCl)2: C, 50,99; H, 6,71; N, 12,52%; Encontrada: C, 51,06, H, 6,47; N, 12,58%.
Procedendo conforme descrito no Exemplo 32, mas substituindo a 1-benzil--3- {3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil) -5-metil-2,4( 1 //,3/7)-pinmidmadio-na, por outros materiais iniciais preparou-se os seguintes compostos de fórmula geral I: substituindo a l-benzil-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)--5-propil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-(3-{4-[2-(2,2,2--trifluoro-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il}-propil)-5-propil-2,4( 1H, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 135-137°C; Anal.: Calcd. para C22H29F3N403*(HC1)2: C, 48,85, H, 6,06; N, 10,36%; Encontrada: C, 48,84; H, 5,95; N, 10,21%; substituindo a 3-benzil-l-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil--2,4(1//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de l-{3-[4-(2-metoxifenil)--píperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 239-242°C; Anal.: 119
Calcd. para ^9Η26Ν403·(ΗΟ)2: C, 52,90; H, 6,54; N, 12,98%; Encontrada: C, 53,32; H, 6,53; N, 13,13%; substituindo a l-benzil-3-{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifeml)-piperazin-l-il]-propil}--5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4-(4-fluoro-2--metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l//, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 240--242°C; Anal.: Calcd. para CI9H25FN403-(HC1)2: C, 50,78; H, 6,05; N, 12,46%; Encontrada: C, 50,60; H, 6,03; N, 12,22%; substituindo a l-benzil-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}--propil]-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4-(2--(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l//,3//)-pinmidina-diona, P.F. 169-171°C; Anal.: Calcd. para ¢20^3^()3^0)2: C, 47,93, H, 5,47; N, 11,18%, Encontrada: C, 48,06, H, 5,52; N, 10,88%; substituindo a l-benzil-3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5,6-dimetil--2,4( 1 //,3//)-pinmidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4-(2-metoxifenil)--piperazin-1 -il]-propil}-5,6-dimetil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona, P.F. 237-239°C; Anal.: Calcd. para C2oH28N403»(HC1)2: C, 53,93; H, 6,78; N, 12,58%; Encontrada: C, 53,73, H, 6,77; N, 12,36%; substituindo a 1 -benzil-3- {3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil J -5-metoxi-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-{3-[4-(2metoxifenil)-piperazin-l-il]--propil)-5-metoximetil-2,4(l//, 3//)-pinmidinadiona sob a forma de uma espuma; Anal.. Calcd. para C2oH28N404»C4H404: C, 56,13; H, 6,47; N, 10,91%; Encontrada: C, 56,22; H, 6,47; N, 11,02%; m?id substituindo a l-benzil-3-{3-[4-(5-fIuoro-2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}--5-metil-2,4( 1 /7,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4-(5-fluoro-2--metoxifenil)-piperazin-l -il]-propilj -5-metil-2,4( 1/7, 3//)-pirimidinadiona, P.F 270°C (dec); Anal.: Calcd. para C19H25FN403«(HC1)2: C, 55,27; H, 6,35; N, 13,57%; Encontrada: C, 55,03; H, 6,30; N, 13,56%; substituindo a l-benzil-3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-trifluoro-metil-2,4(1/7,3//)-pirímidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4-(2- metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-trifluorometil-2,4(l/7,3//)-pirimidinadiona, P.F. 257°C (dec); Anal.: Calcd. para C19H23F3N403'(HC1)U: C, 50,42; H, 5,36; N, 12,38%; Encontrada: C, 50,36; H, 5,62; N, 12,21%; substituindo a 1 -benzil-3-{3-[4-(4-fluoro-2(2,2,2-trifluoroetoxi)-feníl)-piperazin-l--il]-propil}-5-metil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-{3-[4-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l/7,3//)-pirimidina-diona, P.F. 190-192°C; Anal.: Calcd. para C^fW^CVC^C^: C, 51,40; H, 5,03; N, 9,99%; Encontrada: C, 51,45; H, 5,07; N, 9,92%; substituindo a l-benzil-3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-etil-2,4-(1 //,3//)-pirimidmadiona obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4-(2-metoxifenil)--piperazin-l-il]-propil}-5-etil-2,4(1/7,3//)-pirimidinadiona, P.F. 244-246°C; Anal.: Calcd. para C20H28N4O3«(HCl)2 C, 52,87; H, 6,88; N, 12,33%; Encontrada. C, 53,06, H, 6,71; N, 12,27%; substituindo a l-benzil-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-l-il]--propil}-5-etil-2,4(l/7,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil)-piperazin-1 -il]-propil}-5-etil-2,4( 177,3/7)-pirimidinadio- na, P.F. 169-171°C (dec); Anal.: Calcd. para C21H27N403«(HC1)2: C, 49,13; H, 5,69; N, 10,91%, Encontrada: C, 49,01; H, 5,82; N, 11,20%; substituindo a 3-benzil-1 - {3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin- 1-il]- -propil}-5-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de l-{3-[4-(2--(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-2,4( 1 //,3//)-pmmidina-diona, P.F. 202-203°C; Anal.: Calcd. para C20H25F3N4O3*(HCl)2: C, 47,25; H, 5,54; N, 11,02%; Encontrada. C, 46,98; H, 5,73; N, 10,82%; substituindo a 1 -benzil-3- {3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-propil- -2,4(1 //,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4-(2-metoxifenil)--piperazin-l -il]-propil}-5-propil-2,4( l//,3//)-pinmidmadiona, P.F. 237-238°C; Anal: Calcd. para C21H30N4O3«(HCl)1.9: C, 59,63; H, 7,38; N, 13,24%; Encontrada: C, 53,24; H, 6,70; N, 11,54%; substituindo a 1 -benzil-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-1 -il]--propil}-5,6-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4--(2-(2,2,2-trifIuoroetoxi)-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5,6-dimetil-2,4(l//,3//)-piri-midinadiona, P.F. 198-199°C; Anal.: Calcd. para C2iH27F3N403»(HC1)2: C, 48,28; H, 5,78, N, 10,72%, Encontrada: C, 48,26; H, 5,81; N, 10,77%; substituindo a l -benzil-3-(4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il}-propil)--5,5-dimetil-2,4,6(l//,3//,5//)-pirimidinatriona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(3-{4-[2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil)-5,5-dimetil-2,4,6(1//,3//,5//)-pirimidi-natriona, P.F. 200°C; Anal.. Calcd. para C21H27F3N404«(C4H404)o.5*(CH40)i: C, 52,31; H, 6,27; N, 9,96%; Encontrada: C, 51,95; H, 5,91; N, 10,35%; substituindo a l-benzil-3-{3-[2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5,5-dimetil--2,4,6( l//,3//,5/y)-pirimidinatxiona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]--propil}-5,5-dimetil-2,4,6(l//,3//,5//)-pirimidinatriona, P.F. 196°C; Anal.: Calcd. para C2oH28N404«C4H404*(H20)o?:5: C, 56,13, H, 6,48, N, 10,91%; Encontrada: C, 56,02; H, 6,43; N, 10,85%; substituindo a l-benzil-3-(3-(4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il(--propil)-2,2-dimetilpropil)-5-metil-2,4(l//,3/7)-pirimidinadiona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(3-(4--[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-2,2-dimetilpropil)-5-metil-2,4(l//, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 143-144°C; Anal.: Calcd. para C22H29F3N403«C4H404: C, 54,73; H, 5,83; N, 9,82%, Encontrada: C, 54,77; H, 5,81; N, 9,78%; substituindo a 1 -benzil-3-{ 3-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil }- -5,5-dimetil-2,4,6(l//,3//,5//)-pirimidinatriona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-{3-[4-(4-fluoro-2--metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5,5-dimetil-2,4,6(l//,3//,5//)-pirimidinatriona, P.F. 171°C; Anal.: Calcd. para C2oH27FN404»(C4H404)o.5*(H20)U5: C, 54,26; H, 6,52; N, 11,50%; Encontrada: C, 54,07; H, 6,35; N, 11,39%; substituindo a l-benzil-3-(l-(4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l -il-me-til J -cicliprop 1 -il-metil)-5-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(1-(4--[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-ilmetil}-cicloprop-l-il-metil)-5-metil--2,4(1//,3//)-pirimidinadiona sob a forma de uma espuma; Anal.: Calcd. para C22H27F3N404*(C4H404),.5: C, 53,67; H, 5,31; N, 8,94%; Encontrada: C, 53,61; H, 5,50; N, 8,90%; substituindo a l-benzil-3-{l-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-ilmetil]-cicloprop-l-il--metil}-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-{l-[4-(2--metoxifenil)-piperazin-l-ilmetil]-cicloprop-l-il-metil}-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimi-dinadiona sob a forma de uma espuma; Anal.: Calcd. para C2l H28N403-C4H404: C, 58,11, H, 6,59; N, 10,84%; Encontrada: C, 58,38; H, 6,50; N, 10,52%; substituindo a 1 -benzil-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 --il}-propil)-5,5-dimetil-2,4,6(l//,3//,5//)-pirimidinatriona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(3-{4-[4--fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil] -piperazin-1 -íl} -propil)-5,5-dimetil-2,4,6( 1H, 3//,5//)-pirimidinatriona, P.F. 132°C; Anal: Calcd. para C21H26F4N4O4‘(C4H4O4)0.5*(H2O)k25: C, 49,77; H, 5,54; N, 10,09%, Encontrada: C, 49,69; H, 5,44; N, 9,96%; EXEMPLO 33 3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil}-l ,5-dimetil-2,4( 1//,3//)- -pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R1 representa um grupo metoxi, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, os símbolos R3 e R4 representam, cada um átomo de hidrogénio e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a), na qual o símbolo Z representa um grupo CH e os símbolos R6 e R7 representam, cada um, um grupo metilo.
Agita-se durante 4 horas à temperatura de 25°C uma mistura de 3-{3-[4-(2--metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-2,4( 1 //,3//)-pinmidinadiona (550 mg, 1,53 mmol), preparada conforme descrito no Exemplo 32, sulfato de dimetilo (193 mg, 1,53 mmol) e fluoreto de tetrabutilamónio 0,1 N (100 ml, 10 mmol em THF). Concentra-se então a mistura reaccional in vacito e purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo para se obter a 3 - {3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil}-1,5-dimetil-2,4( 1 //,3//)- pirimi-dinadiona, sob a forma de um óleo. Recristaliza-se a base livre a partir de uma solução de ácido clorídrico em álcool para se obter o cloridrato de 3-{3-[4-(2--metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -1,5-dimetil-2,4( 1 //,3//)-pirímidinadiona, P. F. 256-258°C. Anal.: Calcd. para C20H28N4O3*(HCl)2: C, 53,93; H, 6,79, N, 12,58%; Encontrada: C, 54,05; H, 6,87; N, 12,58%.
Procedendo conforme descrito no Exemplo 33, mas substituindo a 3-{3-[4--(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -1,5-dimetil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona e/ou o sulfato de dimetilo por outros materiais iniciais preparou-se os seguintes compostos de fórmula geral I: substituindo a l-{ 3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-dimetil-2,4( 1//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de l-{3-[4-metoxifenil)-piperazin-l-il]--propil}-3,5-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 242-244°C; Anal.: Calcd. para C20H28N4O3-(HCl)2: C, 53,93; H, 6,78, N, 12,58%; Encontrada: C, 53,70, H, 6,92; N, 12,58%; substituindo a 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-l -il]-propil) -5--metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e cloreto de 4-clorobenzilo obtém-se o cloridrato de 1 -(4-clorobenzil)-3-{3-[4-(2-2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-1 -il]-propil}-5- -metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 170-172°C; Anal.: Calcd. para C27H30ClF3N4O3»HCl: C, 55,20; H, 5,31; N, 9,53%; Encontrada: C, 55,01; H, 5,24; N, 9,56%; substituindo a 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil]-5--metil-2,4(l//,3//)-pinrrudinadiona e cloreto de 3-clorobenzilo obtém-se o cloridrato de 1 -(3-(clorobenzil)-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil}--5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 142-144°C; Anal.: Calcd. para C27H30ClF3N4O3»HCl: C, 55,03; H, 5,33; N, 9,50%; Encontrada: C, 54,80; H, 5,27; N, 9,46%; substituindo a 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}--5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e cloridrato de 2-picolilo cloreto e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5-metil--2,4(1//,3//)-pirimidmadiona, P.F. 134-135°C; Anal.: Calcd. para C26H30F3N5O3«C4H4O4: C, 56,07; H, 5,49; N, 10,90%; Encontrada: C, 55,82; H, 5,64; N, 11,05%; substituindo a 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazm-l-il]-propil}- -5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e cloreto 2-clorobenzilo obtém-se o cloridrato de l-(2-clorobenzil)-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}--5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 152-153°C; Anal.: Calcd. para C27H30ClF3N4O3*HCl: C, 55,20; H, 5,31; N, 9,53%; Encontrada: C, 54,99; H, 5,38; N, 9,56%; substituindo a 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil)--5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e cloreto de 2,6-dimetilbenzilo e 126 7# recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5-metil--l-(2,6-dimetilbenzil)-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 121-124°C; Anal.: Calcd. para C29^^^31^4()3^414404: C, 58,40; H, 6,09; N, 8,26%; Encontrada: C, 58,63; H, 6,14; N, 8,36%; e substituindo a 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-metil--2,4(1//,3//)-pirimidinadiona e cloreto de 4-metilbenzilo obtém-se o cloridrato de 3--(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil)-l-(4-metilbenzil)-5-me-til-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona, P.F. 141-143°C; Anal.: Calcd. para C2sH33F3N403*(HC1)2: C, 55,89; H, 5,99; N, 9,12%; Encontrada: C, 56,18; H, 5,99; N, 9,31%, EXEMPLO 34 1 -(4-Metoxibenzil)-3 - {3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -2,4-dioxo--5( 1 //,3//)-pirimidinacarboxamida O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R1 representa um grupo metoxi, os símbolos R2, R3 e R4 representam, cada um átomo de hidrogénio e o símbolo R' representa um grupo de fórmula geral (a), na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um grupo 4--metoxifenilo e o símbolo R7 representa um grupo carbamoílo.
Aquece-se a refluxo durante 4 dias uma mistura de 5-ciano-1-(4--metoxibenzil)-3-{ 3 -[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -2,4( 1 //,3//)-pinmidi-nadiona (450 mg, 0,92 mmol), preparada conforme descrito no Exemplo 25, e 4 ml de ácido trifluoroacético. Concentra-se então a mistura reaccional in vácuo e dissolve-se o resíduo em cloreto de metileno. Lava-se a solução com hidróxido de 127 7$4 sódio aquoso a 10% e em seguida com água, seca-se (Na2S04), filtra-se e concentra--se in vacuo. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia em camada fina preparativa sobre gel de sílica eluindo com cloreto de metileno/metanol (97:3) para se obter a l-(4-metoxibenzil)-3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}--2,4-dioxo-5( 1 //,3//)-pinmidinacarboxamida, sob a forma de uma espuma. Recristaliza-se a base livre a partir de uma solução de ácido clorídrico em álcool para se obter o cloridrato de l-(4-metoxibenzil)-3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l--il]-propil}-2,4-dioxo-5(l//,3//)-pirimidinacarboxamida, P.F. 157-158°C. Anal.: Calcd. para C^HasNjCMHClfc: C, 53,06; H, 6,30; N, 11,46%; Encontrada: C, 53,35; H, 5,90; N, 11,12%. EXEMPLO 35 c/.s-3-(3-{4-[4-Fluoro-2-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-feml]-piperazin-l-il}-propil)-5,6-di--hidroxi-5-metil-5,6-di-hidro-2,4( 1 //,3//)-pinmidinadiona O que se segue é a preparação dos isómeros cis de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, o símbolo R2 representa um átomo de flúor na posição 4, os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral (c), na qual o símbolo X representa um grupo CH(OH), o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e um dos símbolos R8 representa um grupo hidroxi e o outro representa um grupo metilo.
Arrefece-se a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C uma mistura de 3-(3-{4-[4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il {-propil)-5-metíl-2,4-(l//,3//)-pirimidinadiona (1,12 g, 2,52 mmol), preparada conforme descrito no Exemplo 32, ácido trifluoroacético (0,86 g, 7, 56 mmol), 0,82 ml de água e DMSO 128
(22 ml) e adiciona-se A-bromo-succinimida (3,02 g/ml, 0,58 ml, 10,08 mmol). Agita-se a mistura no escuro à temperatura de 25°C, trata-se com bicarbonato de sódio a 5%, agita-se durante 1 hora, dilui-se com 10 ml de água e extrai-se então com acetato de etilo (4 x 20 ml). Lava-se os extractos reunidos com água/salmoura (1:1, 1 x 30 ml), seca-se (MgS04) e concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia intermitente sobre gel de sílica eluindo com cloreto de metileno/metanol (93:7) para se obter a m-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2- -trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5,6-di-hidroxi-5-metil-5,6-di-hidro-2,4-(l//,3//)-pirimidinadiona (0,49 g, 103 mmol), P.F. 110°C. Recristaliza-se a base livre (0,49 mg, 1,01) a partir de uma solução de ácido fumánco em metanol para se obter o fumarato de c/.s-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l--il}-propil)-5,6-di-hidroxi-5-metil-5,6-di-hidro-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (493 mg, 0,83 mmol), P.F. 155°C; Anal.: Calcd. para C2oH26F405*C4H404·: C, 48,49; H, 5,09; N, 9,42%; Encontrada: C, 48,33; H 5,08; N, 9,61%.
Procedendo conforme descrito no Exemplo 35, mas substituindo a 3-(3-{4--[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-metil-2,4(1//,3//)--pirimidinadiona pela 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il}- -propil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o fumarato de cA-3-(3-{4-[2--(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il}-propil)-5,6-di-hidroxi-5-metil-5,6-di--hidro-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 125-126°C. Anal.: Calcd. para C2oH27FjN405.(C4H404)o.5*(H20)o.75: C, 49,67; H, 5,78, N, 10,53%; Encontrada: C, 49,73; H, 5,55; N, 10,48%.
EXEMPLO 35A
Dissolve-se o fiimarato de cis-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)--fenil]-piperazin-1 -Uj -propil)-5,6-di-hidroxi-5-metil-5,6-di-hidro-2,4(l//,3//)-pin-midinadiona, preparada conforme descrito anteriormente, em etanol até a uma concentração de 20 mg/ml. Injecta-se uma fracção de 2,0 ml numa coluna Chiralpak AS (2 x 250 cm) e elui-se com hexano/etanol/dietilamina (90:9.9:0,1) a 8,0 ml/min, controlando o eluído por absorção UV a 238 nm. O enantiómero (+) é eluído em primeiro lugar e o enantiómero (-) em segundo lugar.
Após injecções e eluições repetidas, reúne-se as fracções altamente enriquecidas no enantiómero (+) e concentra-se para se obter 610 mg (1,28 mmol) da base livre. Dissolve-se este material em 10 ml de metanol quente, adiciona-se ácido fúmárico (128 mg, 1,28 mmol) e dissolve-se. Obtém-se uma suspensão de pó fino pela adição de 15 ml de acetato de etilo. Envelhece-se a suspensão à temperatura ambiente, filtra-se e seca-se sob vazio, e recristaliza-se os sólidos para se obter 400 mg de enantiómero (+) do fúmarato de m-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5,6-di-hidroxi-5-metil-5,6-di-hidro-2,4-(l//,3tf)-pinmidinadiona. P.F. 183,5-192,1°C, [<x]D+13,2° (c=0,34, MeOH). Analisa-se o produto utilizando uma coluna analítica Chiralpak AS, e verificou-se que consistia em 94,9% do enantiómero (+) e 5,1% do enantiómero (-).
De maneira análoga, reuniram-se as fracções altamente enriquecidas no enantiómero (-) e concentrou-se para se obter 540 mg da base livre. Dissolveu-se este material em 10 ml de metanol quente e adicionou-se 130 mg de ácido fúmárico e dissolveu-se. Obteve-se uma suspensão de um pó fino por adição de 15 ml de acetato de etilo. Envelheceu-se a suspensão à temperatura ambiente, filtrou-se e secou-se sob vazio, para se obter 356 mg do enantiómero (-) do fúmarato de cis-3- 130 7% -(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5,6-di-hidroxi--5-metil-5,6-di-hidro-2,4(1//,3//)-pirimidinadiona, P.F.: 169,5-178,0°C, [a]D+13,2° (c=0,48, MeOH). Analisou-se o produto utilizando uma coluna analítica Chiralpak AS e verificou-se que era constituído por 91,9% do enantiómero (-) e 8,1% do enantiómero (+). EXEMPLO 36 /ram'-3-(3-{4-[4-Fluoro-2-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5,6-di--hidroxi-5-metil-5,6-di-hidro-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação dos isómeros írans de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, o símbolo R2 representa um átomo de flúor na posição 4, os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (c) ná qual o símbolo X representa um grupo CH(OH), o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e um dos símbolos R8 representa um grupo hidroxi e o outro representa um grupo metilo.
Aquece-se durante 14 horas à temperatura de 50°C uma mistura de c/s-3-(3--{4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5,6-di-hidroxi-5--metil-5,6-di-hidro-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (600 mg, 1,42 mmol), preparada conforme descrito no Exemplo 35, mono-hidrato do ácido /wra-tolueno-sulfónico (1,2 g, 6,3 mmol) e DMSO (46 ml). Deixa-se arrefecer a mistura até cerca de 25°C, leva-se a pH neutro mediante tratamento com bicarbonato de sódio saturado e extrai--se com acetato de etilo (4 x 30 ml). Lava-se os extractos reunidos com água (1 x 20 ml) e com salmoura, seca-se (MgS04) e concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante carga em placas de sílica preparativa e desenvolvendo duas vezes com cloreto de metileno/metanol (93:7) para se obter a /ra«s-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5,6-di-hidroxi-5-metil-5,6-di-hidro-2,4-(l//,3//)-pirimidinadiona (102 mg, 0,21 mmol) sob a forma de uma espuma. EXEMPLO 37 O que se segue constitui formulações farmacêuticas representativas que contêm um composto de fórmula geral I.
FORMULAÇÃO ORAL
Uma solução representativa para administração oral contém:
Composto de Fórmula geral I 100-1000 mg Ácido cítrico mono-hidratado 105 ma 18 mg
Hidróxido de sódio
Aromatizante Água q.b. para 100 ml FORMULAÇÃO INTRAVENOSA Uma solução representativa para administração intravenosa contém: Composto de Fórmula geral I 10-100 mg
Dextrose Mono-hidratada q.b. para tomar isotónica Ácido cítrico mono-hidratado 1,05 mg
Hidróxido de sódio 0,18 mg Água para Injecção q.b. para 1,0 ml
FORMULAÇÃO PARA COMPRIMIDOS
Uma forma representativa de comprimido de um composto de fórmula geral I contem:
Composto de Fórmula geral I 1%
Celulose Microcristalina 73% Ácido esteárico 25% Sílica Coloidal 1% EXEMPLO 38 a\ -Adrenorreceptor In Vitro, Ensaio Funcional no Tecido Isolado de Coelho e de
Rato O que se segue descreve ensaios in vitro para a medição do efeito relativo dos compostos em estudo sobre a contracção mediada pelo aradrenorreceptor do músculo liso aórtico isolado de rato e do músculo liso da bexiga urinária isolado de coelho. Isolaram-se aortas toráxicas de ratos e mergulharam-se imediatamente em solução de Krebs (que compreende em concentrações mM: NaCl, 118,5; NaHC03,
corticosterona, 0,03; propanolol, 0,001; ácido ascórbico, 0,1; e indometacina, 0,01). Dissecaram-se as aortas isentas de tecido estranho e cortou-se então um anel de secção recta com aproximadamente 3 mm de comprimento a partir do segmento mais próximo. Suspenderam-se verticalmente os anéis aórticos em 10 ml de banhos de tecido e banharam-se com uma solução de Kreb mantida à temperatura de 37°C e arejada constantemente com uma mistura gasosa constituída por 95% de 02 e 5% de C02 Aplicou-se uma tensão de repouso de 1 g a cada anel aórtico e reajustou-se em 133 133
seguida periodicamente para manter uma tensão de repouso de l g no decurso do ensaio.
Esvaziaram-se bexigas urinárias e isolaram-se a partir de coelhos. Dissecaram-se as bexigas isentas de tecido estranho e em seguida cortou-se tecido do colo da bexiga em anéis de secção recta acima da ureta até aproximadamente um terço da via superior da bexiga. Cortou-se o colo da bexiga paralelamente às fibras longitudinais do músculo para se obter uma secção plana de tecido do músculo e em seguida cortou-se uma secção plana paralelamente ao músculo longitudinal para se obter diversas tiras planas. Suspenderam-se as tiras de tecido de bexiga verticalmente em 10 ml de banhos de tecido e banharam-se com uma solução de Kreb mantida à temperatura de 33°C e arejada constantemente com uma mistura gasosa constituída por 95% de 02 e 5% de C02. Aplicou-se uma tensão de repouso de 5 g a cada tira de bexiga urinária. Deixou-se relaxar as tiras até a uma tensão de repouso de 1 g e em seguida reajustou-se periodicamente para manter a tensão de repouso de 1 g no decurso do ensaio.
Deixou-se equilibrar preparações da tira de bexiga urinária e de anel aórtico durante 60 minutos período esse durante o qual se substituiu a solução do banho de 15 em 15 minutos. Expôs-se então o tecido a uma solução de banho que contém norepinefrina (0,1 a 10 μΜ) e uma vez produzida a contracção de estado estacionário expôs-se o tecido a uma solução de banho isenta de norepinefrina, substituindo a solução duas vezes de 5 em 5 minutos durante 30 minutos. Expôs-se os anéis aórticos a norepinefrina e as tiras de bexiga urinária a fenilefrina de uma maneira de contracção cumulativa. Ou seja, expôs-se o tecido isolado a uma solução do banho que contém uma solução limiar tanto de norepinefrina como de fenilefrina
até se atingir uma resposta contràctil de estado estacionário e em seguida aumentou-se cumulativamente a concentração de agonista por incrementos de 0,5 log até se atingir uma resposta máxima ou próxima do máximo. A norepinefrina produziu uma contracção mediada pelo αι-adrenorreceptor dependente da concentração dos anéis aórticos. A fenilefrina produziu uma contracção mediada pelo oti-adrenorreceptor dependente da concentração das tiras de bexiga urinária.
Expôs-se o tecido a uma solução isenta de agonista, substituindo a solução duas vezes de 5 em 5 minutos durante 30 minutos. Após ter sido estabelecida uma tensão de linha de base e sido reajustada a 1 g, expôs-se o tecido a uma solução de banho que contém o composto em estudo, substituindo a solução de 15 em 15 minutos durante 60 minutos. Na presença do composto em estudo, expôs-se novamente o tecido quer à norepinefrina ou fenilefrina de uma maneira de concentração cumulativa, aumentando a concentração de agonista até se obter uma resposta máxima ou próxima do máximo.
Determinou-se a razão de concentração (CR) de agonista necessária para produzir respostas equiactivas na ausência e na presença do composto em estudo.
Com base na razão de concentração, a concentração do ensaio (molar) do composto em estudo, e a relação: pA2 = - log Icomposto em estudo! CR- 1 calculou-se o log negativo da constante de dissociação (pA2) para cada composto em estudo nos cq-adrenorreceptores tanto para o tecido aórtico como para o tecido da bexiga urinária. 135
Procedendo tal como descrito no Exemplo 38, ensaiou-se os compostos de fórmula geral I e verifícou-se que inibiam selectivamente as contracções mediadas pelo αi-adrenorreceptor do músculo liso da bexiga urinária isolada de coelho. Pelo contrário, a prazosina, um antagonista do ai-adrenorreceptor que tem sido prescrito para o tratamento de BPH, inibiu selectivamente as contracções mediadas pelo oii--adrenorreceptor do músculo liso aórtico isolado de rato. EXEMPLO 39 ai-Adrenorreceptor In Vitro, Ensaio Funcional em Tecido Isolado de Ser Humano O que se segue descreve ensaios in vitro para a medição do efeito relativo dos compostos em estudo sobre as contracções mediadas pelo ai-adrenorreceptor do músculo liso arterial isolado e da bexiga urinária de seres humanos.
Obtiveram-se vasos sanguíneos arteriais humanos pós-mortem e mergulharam-se imediatamente em uma solução de soro fisiológico fria. No decurso de 24 horas da remoção colocou-se o tecido arterial isolado em solução de Kreb (compreendendo em concentrações mM: NaCl, 118,5; NaHC03, 25; dextrose, 5; KC1, 4,8; CaCl2, 2,5; MgS04, 1,2; KH2P04, 1,2; cocaína, 0,03; corticosterona, 0,01; propranolol, 0,001; ácido ascórbico, 0,1, e indometacina, 0,01). Dissecou-se as artérias isentas de tecido estranho e cortou-se em seguida em anéis de secção recta com aproximadamente 3 mm de comprimento. Suspendeu-se os anéis arteriais verticalmente em 10 ml de banhos de tecido e banharam-se com uma solução de Kreb mantida à temperatura de 37°C e arejada constantemente com uma mistura gasosa constituída por 95% de 02 e 5% de C02. Aplicou-se uma tensão de repouso compreendida entre 1 e 1,5 g a cada anel e em seguida reajustou-se periodicamente para manter uma tensão de repouso de 1 g durante o ensaio. 136 1367>f
Obteve-se o tecido do músculo liso prostático e do colo da bexiga de seres humanos seguindo cistoprostatectomias radicais ou prostatectomias radicais e mergulhou-se imediatamente em solução de Kreb. Dissecou-se o tecido prostático e da bexiga isento de tecido estranho e em seguida cortaram-se tiras de tecido com 0,8 a 1,2 cm de comprimento e 3 a 5 mm de largura e suspenderam-se verticalmente em 10 ml de banhos de tecido e banharam-se numa solução de Kreb mantida à temperatura de 37°C e arejada constantemente com uma mistura gasosa constituída por 95% de 02 e 5% de C02 Aplicou-se uma tensão de repouso compreendida entre 0,75 e 1 g a cada tira de músculo e em seguida reajustou-se periodicamente para manter uma tensão de repouso de 1 g no decurso do ensaio.
Deixou-se equilibrar durante 60 minutos as preparações do anel arterial e do anel do colo da bexiga e prostático período esse durante o qual se substituiu a solução do banho de 15 em 15 minutos. Expôs-se então o tecido a uma solução de banho que contém norefmeprina (1 a 10 μΜ) e uma vez produzida uma contracção de estado estacionário expôs-se o tecido a uma solução de banho isenta de norepinefrína, substituindo a solução duas vezes de 5 em 5 minutos durante 30 minutos. Expôs-se o anel arterial e as preparações de tira prostática e do colo da bexiga a norepinefrína de uma maneira de concentração cumulativa. Ou seja, expôs-se o tecido isolado a uma solução de banho que contém uma concentração limiar de norepinefrína até se obter uma resposta contráctil de estado estacionário e em seguida aumentou-se cumulativamente a concentração de norepinefrína por incrementos de 0,5 log até se atingir uma resposta máxima ou próxima do máximo. A norepinefrína produziu uma contracção dependente mediada pelo ap 137 137
-adrenorreceptor das preparações de anel arterial e da tira prostática e de colo da bexiga.
Expôs-se então o tecido a uma solução isenta de norepinefrina, substituindo a solução duas vezes de 5 em 5 minutos durante 30 minutos. Após se ter estabelecido uma tensão de linha de base e se ter reajustado a 1 g, expôs-se o tecido a uma solução de banho que contém o composto em estudo, substituindo a solução de 15 em 15 minutos durante 60 minutos. Na presença do composto em estudo, expôs-se novamente o tecido à norepinefrina de uma maneira de concentração cumulativa, aumentando a concentração de norepinefrina até se alcançar uma resposta máxima ou próxima do máximo.
Determinou-se a razão de concentração (CR) de norepinefrina necessária para produzir respostas equiactivas na ausência e na presença do composto em estudo. Com base na razão de concentração, a concentração do ensaio (molar) do composto em estudo, e a relação: pA2 = - log [composto em estudol CR - 1 calculou-se o log negativo da constante de dissociação (pA2) para cada composto em estudo para os αι-adrenorreceptores para as preparações de anel arterial e de anel prostático e do colo da bexiga urinária.
Procedendo conforme descrito no Exemplo 39, ensaiou-se os compostos de fórmula geral I e verificou-se que inibiam selectivamente as contracções mediadas pelo aj-adrenorreceptor dos músculos lisos do colo prostático e do colo da bexiga em seres humanos. Pelo contrário, a prazosina, inibia não selectivamente as m7s! contracções mediadas pelo αι-adrenorreceptor tanto do músculo prostático isolado/colo da bexiga como do músculo liso arterial isolado de seres humanos. EXEMPLO 40
Rato In Vivo, Ensaio da Tensão Arterial O que se segue descreve um ensaio in vivo para a medição do efeito dos compostos em estudo sobre a tensão arterial em ratos normotensos e espontaneamente hipertensos.
Deixou-se em jejum durante horas 18 horas ratos normotensos ou espontaneamente hipertensos (0,25 a 0,45 kg) e anestesiaram-se com éter. Isolou-se a veia femoral direita e canulou-se com uma cânula de polietileno cheia de fluido para a administração da pílula grande dos compostos das substâncias em estudo. Isolou-se a artéria femoral direita e canulou-se com uma cânula de polietileno cheia com fluido ligada a um transdutor de pressão externo para seguir a tensão arterial média (MAP).
Colocou-se os ratos em retardadores e deixou-se recuperar da anestesia. Decorrido um período de 30 minutos para estabilização, administrou-se os compostos em estudo ou o veículo, i.v., e controlou-se continuamente a tensão arterial durante pelo menos 4 horas após a administração.
Procedendo conforme descrito no Exemplo 40, ensaiou-se os compostos de fórmula geral I e verificou-se que eram consideravelmente menos potentes do que a prazosina na produção de efeitos abaixadores da tensão arterial. EXEMPLO 41
Rato In Vivo, Ensaio de Inclinação-Resposta
V 139 V 139
0 que se segue descreve um ensaio in vivo em ratos normotensos para medir a propensão dos compostos em estudo para inibir a manutenção do reflexo de níveis de tensão arterial basais em resposta a uma inclinação vertical.
Deixou-se em jejum ratos normotensos (0,25 a 0,45 kg) durante 18 horas e anestesiou-se com éter. Isolou-se a veia femoral direita e canulou-se com uma cânula de polietileno cheia com fluido para a administração de uma pílula grande das substâncias em estudo. Isolou-se a artéria femoral direita e cânulou-se com uma cânula de polietileno cheia com fluido ligada a um transdutor de pressão externo para controlar a tensão sanguínea arterial média (MAP).
Restringiu-se os ratos numa posição supina e deixou-se recuperar da anestesia. Após um período de 30 minutos para estabilização, admimstrou-se os compostos em estudo ou o veículo, i.v., e seguiu-se continuamente a tensão arterial enquanto os ratos se inclinavam verticalmente de 30 a 60 graus desde a posição supina aos 15, 30 e 45 minutos após a administração.
Procedendo conforme descrito no Exemplo 41, ensaiou-se os compostos de fórmula geral I e descobriu-se que eram consideravelmente menos potentes do que a prazosina na inibição da manutenção reflexa dos níveis de tensão arterial basais em resposta à inclinação vertical. EXEMPLO 42 Cão In Vivo, Ensaio da Tensão Arterial e Intrauretral O que se segue descreve um ensaio in vivo para a medição do efeito relativo dos compostos em estudo sobre os aumentos da estimulação induzida no nervoso hipogástrico na tensão intrauretal e nos aumentos induzidos pela fenileffina na tensão arterial diastólica no cão anestesiado.
Deixa-se em jejum durante 12 a 18 horas cães Mongrel (10 a 20 kg) e anestesiam-se com pentobarbital sódico (35 mg/kg, i.v.). Introduz-se um tubo endotraqueal e em seguida ventila-se mecanicamente os pulmões com ar ambiente. Isola-se a veia femoral direita e canula-se com duas cânulas de polietileno, uma para a administração de uma infusão contínua de pentobarbital sódico (5 a 10 mg/kg/hr) e a outra para a administração de uma pílula grande das substâncias em estudo. Isola-se e canula-se a artéria femoral direita na aorta abdominal com uma cânula de polietileno cheia com fluido ligada a uma transdutor de pressão exterior para controlar a pressão aórtica diastólica (DAP). Expõe-se a bexiga através de uma incisão abdominal na linha média ventral e esvazia-se de urina através de uma agulha de calibre 22. Cânula-se a bexiga através de uma incisão com o bisturi com um cateter de balão cheio com água ligado a um transdutor de pressão externo para o controlo da pressão intrauretal prostática (IUP). Isola-se cuidadosamente o nervo hipogástrico direito (HGN) e liga-se a um eléctrodo de Dastre para a estimulação do nervo.
Deixa-se estabilizar a preparação durante pelo menos 30 minutos e deve ter tido uma IUP basal estável durante não menos do que 15 minutos antes do início do protocolo do ensaio. Estimula-se o HGN (20-50 V, 10 Hz, 10 msec trem de impulsos durante 10 sec) para induzir um aumento mensurável de IUP e em seguida administra-se fenilefrina (PE) mediante injecção de uma pílula grande (0,5 a 0,6 pg/kg, i.v.) para induzir um aumento mensurável de DUP. Repete-se a estimulação do HGN e a injecção da pílula grande de PE de 5 em 5 minutos até se consíguirem três aumentos consecutivos reprodutíveis de IUP e DAP. Administra-se veículo (0,1 a 0,3 ml/kg) e 20 minutos mais tarde repete-se a estimulação do HGN e a injecção 141 da pílula grande de PE. Administrou-se então o composto em estudo e, 20 minutos mais tarde, repetiu-se a estimulação do HGN e a injecção da pílula grande de PE. Adminstrou-se o composto em estudo aproximadamente de 20 em 20 minutos, aumentando a dose até se obter uma inibição máxima ou próxima do máximo dos aumentos de IUP e DAP.
Procedendo conforme descrito no Exemplo 42, ensaiaram-se os compostos de fórmula geral I e descobriu-se que inibiam selectivamente os aumentos da HGN induzidos pela estimulação do IUP. Pelo contrário, a prazosina inibia os aumentos de IUP e DAP de uma maneira análoga.
Lisboa, 18 de Julho de 2001 O Agente Oficia! da Propriedade Industriai

Claims (14)

  1. Reivindicações 1. Composto de fórmula geral I R1 R3 R4 r2ÍlÍ“nwn ^-RS I na qual: o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi; o símbolo R2 representa um átomo de halogéneo ou de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou (Ci-Có)alquilo; os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou conjuntamente formam um grupo etileno, e o símbolo R representa um grupo de fórmula geral 0K RS * —N / // 0 V na qual: o símbolo Z representa N ou C(R9); o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, ciclo-hexilmetilo, piridilmetilo, pirazinilmetilo, furilmetilo, tienilmetilo, bifenilmetilo ou um grupo escolhido de entre benzilo e fenilo (grupo esse que é ainda eventualmente substituído por um a três radicais escolhidos de entre cloro, flúor, metilo ou metoxi) e o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroximetilo, metilo ou etilo e o símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e os seus N-óxidos.
  2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, o símbolo Z representa um grupo CH, os símbolos R2, R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa um grupo metilo, designadamente 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5--metil-2,4(l//,3//)-pirimidmadiona e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2 que é o cloridrato de 3-(3--{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-metil-2,4(l//,3//)-piri-midinadiona.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R2 representa um átomo de flúor na posição 4, os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa um grupo metilo, designadamente a 3-(3- - {4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1-il }-propil)-5-metil-2,4( 1//,3//)-piri-midinadiona e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4 que é o fumarato de 3-(3- - {4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il} -propil)-5-metil-2,4( 1H, 3//)-pirimidinadiona.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R2 representa um átomo de flúor na posição 4, os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa um grupo etilo, designadamente a 3-(3--{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-metil-2,4(l//, 3//)-pirimidinadiona e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6 que é o cloridrato de 3-(3-- {4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil] -piperazin-1 -il} -propil)-5-etil-2,4( 1 //, 3//)-pinmidinadiona.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R2 representa um átomo de flúor na posição 4, os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa um grupo hidroximetilo, designadamente a 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazm-l-il}-propil)-5-hidroxi--metil-2,4-(l//,3//)-pinmidinadiona e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8 que é o fumarato de 3-(3--{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-hidroxi-metil--2,4(1 H, 3//)-pirimidinadiona.
  10. 10. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9 em combinação com um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  11. 11. Processo para a preparação de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-9 e dos seus aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e dos seus N-óxidos, processo esse que compreende: (a) a alquilação de um composto de fórmula geral 3: r’r« L-Z^-rS o ou de um seu derivado protegido, na qual o símbolo L representa um grupo eliminável, e cada um dos símbolos R3, R4 e R3 têm os significados definidos antes com respeito à fórmula geral I, com um composto de fórmula geral 2: ou um seu derivado protegido, na qual cada um dos símbolos R1 e R2 tem os significados definidos antes com respeito à fórmula geral I, e, em seguida, desprotegendo quando necessário; ou R1
    2 (b) a alquilação de um composto de fórmula geral H-R5, na qual o símbolo R5 tem os significados definidos antes na reivindicação 1, com um composto de fórmula geral 5:
    5 5 5?ί4 na qual o símbolo L representa um grupo eliminável e cada um dos símbolos R1, R2, R3 e R4 têm os significados definidos antes na reivindicação 1 com respeito à formula geral I; e (c) eventualmente a desbenzilação ulterior de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um grupo benzilo para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio; (d) a alquição eventual ulterior de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R6 tem os significados definidos antes na reivindicação 1 com a excepção do átomo de hidrogénio; (e) a oxidação de um composto de fórmula geral I para se obter um derivado N-óxido; (f) a redução de um derivado iV-óxido de um composto de fórmula geral I para se obter uma forma não oxidada; (g) a conversão de um composto de fórmula geral I num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e (h) a conversão de uma forma salina de um composto de fórmula geral I numa forma não salina.
  12. 12. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-9 como substâncias farmaceuticamente activas, em particular para o tratamento de uma doença que envolve directa ou indirectamente uma obstrução do tracto urinário inferior provocada por hiperplasia prostática benigna.
  13. 13. Utilização dos compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 -9 para a preparação de medicamentos. 6
  14. 14. Utilização dos compostos de acordo com a reivindicação 13 para a preparação de medicamentos para o tratamento de um doença que envolve directa ou indirectamente uma obstrução do tracto urinário inferior provocada por hiperplasia prostática benigna. Lisboa, 18 de Julho de 2001 O Agente Oficia! da Propriedade Industrial
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