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JP4931349B2 - コレステロール管理およびそれに関連した使用に供するヒドロキシル化合物および組成物 - Google Patents

コレステロール管理およびそれに関連した使用に供するヒドロキシル化合物および組成物 Download PDF

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JP4931349B2
JP4931349B2 JP2004567452A JP2004567452A JP4931349B2 JP 4931349 B2 JP4931349 B2 JP 4931349B2 JP 2004567452 A JP2004567452 A JP 2004567452A JP 2004567452 A JP2004567452 A JP 2004567452A JP 4931349 B2 JP4931349 B2 JP 4931349B2
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ダシュー，ジャン−ルイ，アンリ
オニシウ，ダニエラ，カルメン
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エスペリオン セラピューティクス，インコーポレイテッド
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Description

本発明は、ヒドロキシル化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびこれらの混合物と；ヒドロキシル化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはこれらの混合物を含む組成物と；限定されるものではないが、老化、アルツハイマー病、癌、心臓血管疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖代謝障害、異脂肪血症、異リポタンパク血症、胆汁産生の亢進、脂質逆輸送の亢進、高血圧、インポテンス、炎症、インシュリン抵抗性、胆汁からの脂質排除、Ｃ反応性タンパク質の変調、肥満、胆汁からのオキシステロール排除、膵炎、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖活性化受容体関連障害、胆汁からのリン脂質排除、腎疾患、敗血症、代謝症候群障害（例えば、Ｘ症候群）および血栓障害を含めた疾患または障害を治療または予防する方法であって、本発明のヒドロキシル化合物または組成物を投与することを含む方法とに関する。本発明の化合物は、消化器系統疾患、過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎（例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節炎）、自己免疫疾患（例えば、全身性紅斑性狼瘡）、強皮症、強直性脊椎炎、痛風および偽性痛風、筋肉痛：多発性筋炎／リウマチ性多発筋痛／結合織炎；感染および関節炎、若年性関節リウマチ、腱炎、滑液包炎、および他の軟部組織リウマチなどの炎症過程および疾患も治療または予防することができる。
本出願は、参照により全体として本明細書に組み込まれている、２００３年１月２３日出願の米国特許仮出願第６０／４４１，７９５号に基づく特典を請求する。
肥満、高脂血症、および糖尿病は、現在、西側社会における罹患率で相当な比率を占めているアテローム硬化性心臓血管疾患の一因となっていることが示されている。さらに、「Ｘ症候群」または「代謝症候群」と呼ばれる、ヒトの一疾患は、グルコース代謝障害（インシュリン抵抗性）、血圧上昇（高血圧）、および血中脂質平衡障害（異脂肪血症）として顕在化する。例えば、Reaven、1993年、Anna. Rev. Med.、第44巻、121〜131頁を参照のこと。
高レベルの血清中コレステロールを冠状動脈心疾患と関連付ける証拠は、疑う余地のないものである。循環コレステロールは、血漿中リポタンパク質によって保持されているが、このリポタンパク質は、血液中で脂質輸送を行う複合した脂質とタンパク質の組成の粒子である。低密度リポタンパク（ＬＤＬ）および高密度なリポタンパク（ＨＤＬ）が主要なコレステロール運搬体タンパク質である。コレステロールは、肝臓で合成されるか、または食物から吸収されて肝臓に至るが、ＬＤＬは、コレステロールを肝臓から体内の肝外組織に送達すると考えられている。「コレステロール逆輸送」という用語は、肝外組織から肝臓へのコレステロールの輸送について表すものであり、コレステロールは、肝臓で異化され、除去される。血漿ＨＤＬ粒子は、逆輸送過程で主要な役割を果たしており、組織コレステロールのスキャベンジャーとして機能すると考えられている。ＨＤＬは、血流からの非コレステロール脂質、酸化コレステロール、および他の酸化産物の除去も行っている。
例えば、アテローム硬化症は、動脈壁の内側にコレステロールが蓄積されることを特徴とする遅進行性の疾患である。アテローム硬化症病変部に沈着する脂質は、主として、カイロミクロン、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、およびＬＤＬを含めた、アポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）を含有する血漿リポタンパク質に由来するものであると考えられており、これを支持する証拠は無視できないものである。アポＢ含有リポタンパク質、特にＬＤＬは、一般に、「悪玉」コレステロールとして知られようになっている。対照的に、ＨＤＬの血清中レベルは、冠状動脈心疾患と負の相関性を有する。事実、ＨＤＬの血清レベルが高いことは、負の危険因子であるとみなされている。血漿ＨＤＬレベルが高いと、冠動脈障害に対して保護効果があるだけではなく、それによって、アテローム硬化斑の後退が実際に誘導されるという仮説もある（例えば、Badimonら、1992年、Circulation、第86(補111)巻、86〜94頁； DanskyおよびFisher、1999年、Circulation、第100巻、1762〜3頁）。したがって、ＨＤＬは一般に、「善玉」コレステロールとして知られるようになった。
２．１ コレステロール輸送
脂肪輸送系は、腸から吸収されたコレステロールおよびトリグリセリドのための外来性経路、ならびに肝臓および他の非肝臓組織から血流に入るコレステロールおよびトリグリセリドのための内在性経路の２つの経路に類別することができる。
外来性経路では、食物脂肪がカイロミクロンと呼ばれるリポタンパク質粒子中にパッケージされ、カイロミクロンは、血流中に入り、それらのトリグリセリドを保存用に脂肪組織に、そして、酸化によってエネルギーを供給するために筋肉に送達する。カイロミクロンのレムナントは、コレステリルエステルを含有し、腎臓細胞表面のみに存在する特異的受容体によって循環から除去される。このコレステロールは、その後、細胞代謝用に、または、血清リポタンパク質として肝外組織に再循環させるのに再度利用可能となる。
内在性経路では、肝臓が、大型の超低密度リポタンパク質粒子（ＶＬＤＬ）を血流中に分泌する。ＶＬＤＬの中核は、大部分が、肝臓で合成されたトリグリセリドからなり、より少量ではあるが、肝臓で合成されたか、またはカイロミクロンから再循環されたコレステリルエステルを伴っている。ＶＬＤＬの表面には、アポリポタンパク質Ｂ−１００（アポＢ−１００）およびアポリポタンパク質Ｅ（アポΕ）の２種類の主要なタンパク質が提示されるが、アポリポタンパク質ＣＩＩＩ（アポＣＩＩＩ）およびアポリポタンパク質ＣＩＩ（アポＣＩＩ）などの他のアポリポタンパク質も存在する。ＶＬＤＬが脂肪組織または筋の毛細血管に達すると、トリグリセリドが抽出される。この結果、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、あるいはＶＬＤＬレムナントと呼ばれる新たな種類の粒子が形成される。この新たな粒子は、ＶＬＤＬに比べて小さく、かつコレステリルエステルを多く含むが、ＶＬＤＬの２つのアポタンパク質を保持している。
ヒトでは、ＩＤＬ粒子の約半分が循環から迅速に、それらが形成された後、概ね２から６時間以内に除去される。これはＩＤＬ粒子が肝臓細胞に強く結合するためで、肝臓細胞は、ＩＤＬコレステロールを抽出して、新規のＶＬＤＬおよび胆汁酸を生成する。肝臓によって摂取されなかったＩＤＬは、肝臓細胞表面のプロテオグリカンに結合している酵素である肝性リパーゼによって異化される。アポΕは、それがＬＤＬに転換された際に、ＩＤＬから解離する。アポＢ−１００が、唯一のＬＤＬタンパク質である。
主として、肝臓は、循環コレステロールを摂取し、コレステロール代謝の最終生産物である胆汁酸に分解する。コレステロール含有粒子の摂取は、肝細胞に高濃度で存在するＬＤＬ受容体によって媒介されている。ＬＤＬ受容体は、アポΕおよびアポＢ−１００の両方に結合し、ＩＤＬおよびＬＤＬ両方に対する結合と、それらの循環からの除去とを行う。これに加えて、レムナント受容体が、カイロミクロンおよびＶＬＤＬレムナント（すなわちＩＤＬ）の除去を行う。しかし、ＬＤＬ受容体に対するアポΕの親和性は、アポＢ−１００の親和性より大きい。その結果、ＬＤＬ粒子は、ＩＤＬ粒子よりはるかに長い循環寿命を有し、ＬＤＬは、肝臓および他の組織でＬＤＬ受容体に結合する前に、平均２．５日間循環する。「悪玉」コレステロールであるＬＤＬの血清レベルが高いことは、冠状動脈心疾患と正の相関性を有する。例えば、アテローム硬化症では、循環ＬＤＬに由来するコレステロールが動脈壁に蓄積する。この蓄積によって嵩高いプラークが形成され、これが血流を阻害し、最後には凝血塊が形成されて、動脈を塞ぎ、心臓発作または脳卒中を引き起こす。
最終的には、ＬＤＬから放出された細胞内コレステロールの量が細胞のコレステロール代謝を制御する。ＶＬＤＬおよびＬＤＬに由来する細胞コレステロールの蓄積によって、３つの過程が制御される。第１に、それは、コレステロール生合成経路の主要酵素であるＨＭＧＣｏＡレダクターゼの合成を停止することによって、細胞が自らコレステロールを生成する能力を低下させる。第２に、摂取されたＬＤＬに由来するコレステロールは、コレステロールアシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）の作用によるコレステロール貯蔵を促進する。ＡＣＡＴは、貯蔵滴（ｓｔｏｒａｇｅ ｄｒｏｐｌｅｔ）に蓄積されるコレステリルエステルにコレステロールを変換する細胞酵素である。第３に、細胞内におけるコレステロールの蓄積は、新生ＬＤＬ受容体の細胞合成を阻害するフィードバック機構を誘導する。したがって、細胞は自らのＬＤＬ受容体の補完要素（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ）を調整し、それによって、過重蓄積せずに、細胞代謝における必要性を満たすのに十分なコレステロールが摂取されるようにしている（総説として、BrownおよびGoldstein、The Pharmacological Basis Of Therapeutics（第８版）、GoodmanおよびGilman、Pergamon Press、New York、1990年、第36章、874〜896頁を参照）。
高レベルのアポＢ含有リポタンパク質は、動脈の内皮下空間で捕捉され、酸化を進行させる可能性がある。酸化されたリポタンパク質は、マクロファージの表面にあるスカベンジャー受容体によって認識される。酸化リポタンパク質がスカベンジャー受容体に結合することによって、ＬＤＬ受容体に依存せずに、コレステロールおよびコレステリルエステルがマクロファージに濃縮されうる。マクロファージは、ＡＣＡＴの作用によってコレステリルエステルを生成することもできる。ＬＤＬは、ジスルフィド架橋を介して、アポリポタンパク質（ａ）と呼ばれ、また、ａｐｏ（ａ）としても知られている高分子量糖タンパク質と複合体形成することもできる。ＬＤＬ−ａｐｏ（ａ）複合体は、リポタンパク質（ａ）またはリポプロテインａとしても知られている。Ｌｐ（ａ）レベルの上昇は有害であり、アテローム硬化症、冠状動脈心疾患、心筋梗塞、脳卒中、脳梗塞、および血管形成後の再狭窄に関連している。
２．２ コレステロール逆輸送
周辺（非肝臓）細胞は、自らのコレステロールを、局所合成と、既に生成されているステロールの、ＶＬＤＬおよびＬＤＬからの摂取との組み合わせから獲得する。マクロファージおよび平滑筋細胞など、スカベンジャー受容体を発現する細胞は、アポＢ含有酸化リポタンパク質からコレステロールを獲得することができる。対照的に、コレステロール逆輸送（ＲＣＴ）は、それによって周辺細胞のコレステロールが肝臓に回帰できる経路であり、そこでさらに、肝外組織への再循環、肝臓での貯蔵、または腸内への胆汁の排出が行われる。ＲＣＴ経路は、ほとんどの肝外組織から、そこからコレステロールを除去する唯一の方法であり、体内におけるほとんどの細胞の構造および機能の維持に極めて重要である。
レシチン：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）は、ＲＣＴ経路に関与する血液中の酵素であり、細胞由来のコレステロールをコレステリルエステルに変換する。コレステリルエステルは、ＨＤＬ中に分離され、除去されることになる。ＬＣＡＴは、主として肝臓で生成され、ＨＤＬ画分に付随して血漿中を循環する。循環ＨＤＬ集団のさらなる再構築には、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）と、別の脂質輸送タンパク質であるリン脂質輸送タンパク質（ＰＬＴＰ）とが寄与している（例えば、Bruceら、1998年、Annu. Rev. Nutr.、第18巻、297〜330頁参照）。ＰＬＴＰはレシチンをＨＤＬに供給し、ＣＥＴＰは、ＬＣＡＴによって生成されたコレステリルエステルを他のリポタンパク質、詳細には、ＶＬＤＬなどのアポＢ含有リポタンパク質に転移することができる。ＨＤＬトリグリセリドは、細胞外肝性トリグリセリドリパーゼで異化することができ、リポタンパク質コレステロールは、幾つかの機構を介して、肝臓によって除去される。
各ＨＤＬ粒子は、アポリポタンパク質Ａ Ｉ（アポＡ Ｉ）を、少なくとも１分子、そして、通常は２から４分子含有している。アポＡ Ｉは、プレプロアポリポタンパク質として肝臓および小腸によって合成される。プレプロアポリポタンパク質は、プロタンパク質として分泌され、これが速やかに切断されて、２４３アミノ酸残基を有する成熟したポリペプチドを生成する。アポＡ Ｉは、主として、ヘリックスを中断させるプロリン残基によって区切られる２２アミノ酸の反復セグメントからなる。アポＡ Ｉは、脂質と共に３タイプの安定構造を形成する。すなわち、プレβ−１−ＨＤＬと呼ばれる小型で、脂質が少ない複合体；プレ−β−２ ＨＤＬと呼ばれる、極性脂質（例えば、リン脂質およびコレステロール）のみを含有する扁平円盤状粒子；そして、球状または成熟ＨＤＬ（ＨＤＬ３およびＨＤＬ２）と呼ばれる、極性脂質および非極性脂質の両方を含有する球状粒子である。循環集合のＨＤＬほとんどが、アポＡ Ｉ、および、第２の主要なＨＤＬタンパク質であるアポＡ ＩＩの両方を含有する。本明細書では、このアポＡ ＩおよびアポＡ ＩＩ含有画分を、ＨＤＬのＡ Ｉ／Ａ ＩＩ−ＨＤＬ画分と呼ぶ。しかし、本明細書でＡＩ ＨＤＬ画分と呼ぶ、アポＡＩのみを含有するＨＤＬ画分は、ＲＣＴにおいてより効率的なようである。特定の疫学研究は、ＡＩ−ＨＤＬ画分が抗アテローム形成性（ａｎｔｉａｒｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃ）であるという仮説を支持している（Parra他、1992年、Arterioscler. Thromb.、第12巻、701〜707頁;Decossin他、1997年、Ear. J. Clin. Invest.、第27巻、299〜307頁）。
細胞表面からコレステロールを輸送する機構は明らかでないが、ＲＣＴに関与する、周辺組織からのコレステロール輸送では、脂質の少ない複合体プレ−β−１ ＨＤＬが好ましいアクセプターであると考えられている。細胞表面からプレ−β−１ ＨＤＬに新たに輸送されたコレステロールは、速やかに、円盤状プレ−β−２ ＨＤＬ中に出現する。ＰＬＴＰは円盤形成の速度を増加できる（Lagrost他、1996年、J.Biol. Chem.、第271巻、19058〜19065頁）が、ＲＣＴにおけるＰＬＴＰの役割を示すデータが欠けている。ＬＣＡＴは、優先的に円盤状ＨＤＬおよび球状ＨＤＬと反応し、レシチンまたはホスファチジルエタノールアミンの２−アシル基を、脂肪族アルコール、詳細にはコレステロールの遊離ヒドロキシル残基に転移させて、コレステリルエステル（ＨＤＬ中に保持される）およびリゾレシチンを生成する。ＬＣＡＴ反応は、アポＡ ＩまたはアポＡ ＩＶなどのアポリポタンパク質を活性化物質として必要とする。アポＡ−Ｉは、ＬＣＡＴに対する天然の補因子の１つである。コレステロールが、ＨＤＬによって分離されたエステルに変換されると、コレステロールが細胞内に再入するのが阻止され、その結果、最終的には、細胞コレステロールが除去される。ＡＩ−ＨＤＬ画分における成熟ＨＤＬ粒子中のコレステリルエステルは、肝臓によって除去され、ＡＩ／ＡＩＩ−ＨＤＬ画分に由来するものより効率的に胆汁にプロセシングされる。これは一部、ＡＩ−ＨＤＬが肝細胞膜により効率的に結合するためでありうる。ＨＤＬ受容体が幾つか同定されており、その中で最も詳細に特徴付けされているのが、スカベンジャー受容体クラスＢタイプＩ（ＳＲ ＢＩ）である（Acton他、1996年、Science、第273巻、518〜520頁）。ＳＲ ＢＩは、ステロイド産生組織（例えば、副腎）および肝臓で最も豊富に発現されている（Landshulz他、1996年、J. Clin. Invest.、第98巻、984〜995頁;Rigotti他、1996年、J Biol. Chem.、第271巻、33545〜33549頁）。提案されている他のＨＤＬ受容体には、ＨＳ１およびＨＢ ２が含まれる（HidakaおよびFidge、1992年、Biochem J.15巻、161〜7頁;Kurata他、1998年、J. Atherosclerosis and Thrombosis、第4巻、112〜7頁）。
ＣＥＴＰがＶＬＤＬおよびＬＤＬに由来する脂質の代謝に関与しているということについては意見が一致しているが、ＲＣＴにおけるＣＥＴＰの役割については、依然として論議の対象として残っている。しかし、ＣＥＴＰ活性、またはそのアクセプターであるＶＬＤＬおよびＬＤＬにおける変化は、ＨＤＬ集合の「再構築」に一役演じている。例えば、ＣＥＴＰの不在下では、ＨＤＬの粒子が拡大し、ほとんど循環から除去されなくなる（ＲＣＴおよびＨＤＬに関する総説としては、FieldingおよびFielding、1995年、J. Lipid Res.、第36巻、211〜228頁;Barrans他、1996年、Biochem. Biophys. Acta.、第1300巻、73〜85頁;および、Hirano他、1997年、Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.第17巻、1053〜1059頁を参照のこと)。
２．３ 他の脂質の逆輸送
ＨＤＬは、コレステロール逆輸送に関与しているだけではなく、他の脂質の逆輸送、すなわち、異化および排出を目的とした、細胞、臓器、および組織から肝臓への脂質の輸送においても一役演じている。そのような脂質には、スフィンゴミエリン、酸化脂質、およびリソホスファチジルコリンが含まれる。例えば、RobinsおよびFasulo(1997年、J. Clin. Invest.、第99巻、380〜384頁）は、胆汁分泌に至る、肝臓による植物ステロールの輸送を、ＨＤＬが刺激することを示した。
２．４ ペルオキシソーム増殖活性化受容体経路
ペルオキシソーム増殖因子は、齧歯動物に投与された際に、肝臓および腎臓のペロキシソームの大きさおよび数の劇的な増大を引き起こし、さらにこれと同時に、ペロキシソームが脂肪酸を代謝する能力を、β酸化サイクルに必要な酵素の発現増大を介して増大させる、構造的に多様な化合物の一群である（LazarowおよびFujiki、1985年、Ann. Rev. Cell Biol.、第1巻、489〜530頁;VamecqおよびDraye、1989年、Essays Biochem.、第24巻、1115〜225頁;および、Nelali他、1988年、Cancer Res.、第48巻、 5316〜5324頁）。この一群に含まれる化学物質には、フィブレートクラスの抗脂血薬、ハーバリウム、およびフタル酸エステル系可塑剤がある（ReddyおよびLalwani、1983年、Crit. Rev. Toxicol.、第12巻、1〜58頁）。
ペルオキシソーム増殖は、高脂肪食および低温順化などの食餌要因または生理因子でも引き起こされうる。
ペルオキシソーム増殖因子が、それによってその多面的効果を作用させる機構に関する洞察が、これらの化学物質によって活性化される核ホルモン受容体スーパーファミリーメンバーの同定によって提供された（IssemanおよびGreen、1990年、Nature、第347巻、645〜650頁）。この受容体は、ペルオキシソーム増殖活性化受容体α（ＰＰＡＲα）と呼ばれ、様々な培地および長鎖脂肪酸によって活性化されることが後に示された。ＰＰＡＲαは、ペルオキシソーム増殖因子応答エレメント（ＰＰＲＥ）と呼ばれるＤＮＡ配列エレメントに、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体の形態で結合することによって、転写を活性化する。ＲＸＲは、９‐シスレチノイン酸によって活性化される（Kliewer他、1992年、Nature、第358巻、771〜774頁;Gearing他、1993年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、第90巻、1440〜1444頁;Keller他、1993年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、第90巻、2160〜2164頁;Heyman他、1992年、Cell、第68巻、397〜406頁;および、Levin他、1992年、Nature、第355巻、359〜361頁を参照）。ＰＰＡＲαが発見されて以来、ＰＰＡＲの他のアイソフォーム、例えば、ＰＰＡＲβ、ＰＰＡＲγ、およびＰＰＡＲσがさらに同定されており、これらも、同様の機能を有し、そして、同様に調節されている。
ＰＰＡＲは、脂質代謝を調節するタンパク質をコードする多数の遺伝子のエンハンサー中に同定された。これらのタンパク質には、脂肪酸のペロキシソームβ酸化に必要な３つの酵素、すなわち、ポリポタンパク質Ａ−Ｉと、ミトコンドリアにおけるβ酸化の主要酵素である中鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素と、脂肪細胞中でのみ発現される脂質結合タンパク質であるａＰ２とが含まれる（KellerおよびWhali、1993年、TEM、第4巻、291〜296頁に総説されている；また、ＳｔａｅｌｓおよびAuwerx、1998年、Atherosclerosis、第137巻別冊、S19〜23頁も参照のこと）。脂肪酸および抗脂血薬によるＰＰＡＲの活性化に共役しているＰＰＡＲ標的遺伝子の性質は、脂質ホメオスタシスにおけるＰＰＡＲの生理的役割を示唆するものである。
ピオグリタゾンは、チアゾリジンジオンクラスの抗糖尿病薬化合物であり、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼレポータ遺伝子の上流に、脂質結合タンパク質ａＰ２のエンハンサー／プロモーターを含有するキメラ遺伝子の発現を刺激することが報告されている（HarrisおよびKletzien、1994年、Mol. Pharmacol.、第45巻、439〜445頁）。ピオグリタゾン応答性を説明する約３０ｂｐの領域の同定が、欠失解析によって導かれた。独立した一研究で、この３０ｂｐのフラグメントがＰＰＲＥを含有することが示された（Tontonoz他、1994年、Nucleic Acids Res、第22巻、5628〜5634頁）。総合すると、これらの研究は、チアゾリジンジオンが、ＰＰＡＲとの相互作用を介して、転写レベルで遺伝子発現を変調する可能性を示唆し、さらに、グルコース代謝と脂質代謝との間にある相互関連の概念を補強するものである。
２．５ 現在のコレステロール管理治療
過去２０年程の間に、コレルテロールを増大させる（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ）化合物がＨＤＬ調節因子およびＬＤＬ調節因子に分類され、後者の血中レベルを低下させることが望ましいと認識されるようになったことで、多数の薬物の開発が導かれている。しかし、これらの薬物の多くは望ましくない副作用を有し、かつ／または特定の患者では、とりわけ他の薬剤と併用投与する場合に禁忌となっている。
胆汁酸結合樹脂は、腸から肝臓への胆汁酸の再循環を遮断する薬物の１クラスである。胆汁酸結合樹脂の例には、コレスチラミン（ＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）ＬＩＧＨＴ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社）、および塩酸コレスチポール（ＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ社）がある。経口摂取されると、これらの正荷電樹脂は、腸内で負荷電の胆汁酸と結合する。樹脂は、腸から吸収され得ないため、胆汁酸を伴って共に排出される。しかし、血清コレステロール値は、そのような樹脂の使用によって、せいぜい２０％程低下するのみである。さらに、それらの使用は、便秘と、特定のビタミンの欠乏とを含めた、胃腸での副作用に関連している。加えて、樹脂が薬物に結合するため、他の径口剤は、樹脂を経口摂取する少なくとも１時間前か、または４から６時間後に摂取されなければならず、心臓病患者の投薬計画を複雑にする。
スタチンは、コレステロール合成の阻害剤である。場合によっては、スタチンは、胆汁酸結合樹脂との併用療法で用いられる。アスペルギルス（Aspergillus）株由来の天然物であるロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ社）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社）、およびアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）、Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ社）は、コレステロール生合成経路に関与する主要酵素であるＨＭＧＣｏＡレダクターゼを阻害することによって、コレステロール合成を遮断する。ロバスタチンはスクラム（ｓｃｒｕｍ）コレステロールレベル、および血清中ＬＤＬレベルを有意に低下させる。しかし、血清ＨＤＬレベルは、ロバスタチン投与後にわずかに増大するのみである。ＬＤＬを低下させる効果の機構には、ＶＬＤＬ濃度を低下させるもの、および、ＬＤＬ受容体の細胞性発現を誘導するものがあり、これらは、ＬＤＬ産生の低下、および／またはＬＤＬ異化の増大を導く。これらの薬物の使用には、肝臓および腎臓機能障害を含めた副作用が伴う。
ナイアシンとしても知られるニコチン酸は、栄養補助剤および抗高脂血症薬として用いられる水溶性ビタミンＢ複合体である。ナイアシンは、ＶＬＤＬの産生を低下させ、ＬＤＬを低下させるのに有効である。ナイアシンは、胆汁酸結合樹脂と併用されている。ナイアシンは、治療法上有効な用量で投与した場合には、ＨＤＬを増大できるが、その有用性は、重度の副作用によって制限されている。
フィブレートは、様々な形態の高脂血症、すなわち、血清トリグリセリドレベルが高い状態を治療するのに用いられる脂質低下薬の１クラスである。高脂血症は、高コレステロール血症にも関連しうる。フィブレートは、ＶＬＤＬ画分を減少させて、ＨＤＬをいくらか増大させると思われるが、これらの薬物の血清コレステロールに対する効果は様々である。米国では、フィブレートは、抗高脂血薬としての使用が承認されているが、高コレステロール血症薬としては承認を受けていない。例えば、クロフィブレート（ＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ社）は、ＶＬＤＬ画分を減少させることによって、血清トリグリセリドレベルを低下させる作用を有する抗高脂血薬である。ＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓは、特定の患者の亜集団で血清コレステロール値を低下させうるが、この薬物に対する生化学反応は様々であり、どの患者で好ましい結果が得られるかを予測するのは常に可能ではない。ＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓが冠状動脈心疾患の予防に有効であるとは示されていない。化学的かつ薬理学的に近縁の薬物であるゲムフィブロジル（ＬＯＰＩＤ（登録商標）、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ社）は、血清トリグリセリドおよびＶＬＤＬコレステロールを中程度に減少させる脂質調整薬である。ＬＯＰＩＤは、ＨＤＬコレステロールも増大させるが、とりわけＨＤＬ２およびＨＤＬ３細分画を、そしてＡＩ／ＡＩＩ ＨＤＬ画分の両方を増大させる。しかし、ＬＯＰＩＤに対する脂質反応は様々であり、これは特に異なる患者集団間で顕著である。さらに、年齢が４０歳と５５歳との間の男性患者では冠状動脈心疾患の予防が観測されたが、既存の冠状動脈心疾患の病歴または症候がない場合、これらの知見がどの程度、他の患者集団（例えば、女性、より年配の男性、およびさらに若年の男性）で妥当であるかは明らかでない。事実、確立された冠状動脈心疾患を有する患者では、効力が観測されなかった。毒性、悪性疾患、特に消化器癌の悪性疾患、胆嚢疾患、および非冠状動脈性疾患による死亡事例の増加を含めた重度の副作用がフィブレートの使用に関連している。これらの薬物は、患者における脂質異常が高ＬＤＬまたは低ＨＤＬのみである場合には、その患者の治療に適用されない。
経口エストロゲン補充療法は、閉経後の女性における中程度の高コレステロール血症に対して考慮されうる。しかし、ＨＤＬの増大は、トリグリセリドの増大を伴いうる。当然ながら、エストロゲン治療は特定の患者集団、すなわち閉経後の女性に限定され、悪性腫瘍の誘導、胆嚢疾患、血栓塞栓症、肝腺腫、高血圧、グルコース不耐性、および高カルシウム血症を含めた重度の副作用に関連している。
長鎖カルボン酸、とりわけ特有の置換パターンを有する長鎖α，ωジカルボン酸、ならびにそれらの単純な誘導体および塩が、アテローム性動脈硬化、肥満、および糖尿病の治療用に開示されている（例えば、Bisgaier他、1998年、J. Lipid Res.、第39巻、17〜30頁、およびそれに引用されている文献；国際特許公開第ＷＯ９８／３０５３０号；米国特許第４，６８９，３４４号；国際特許公開第ＷＯ９９／００１１６号；および米国特許第５，７５６，３４４号を参照）。しかし、これらの化合物の一部、例えば、α，α’炭素が置換されているα，ωジカルボン酸（米国特許第３，７７３，９４６号）は、血清トリグリセリドおよび血清コレステロールを低下させる活性を有するが、肥満および高コレステロール血症の治療には価値がない（米国特許第４，６８９，３４４号）。
米国特許第４，６８９，３４４号は、任意選択でα，α，α’，α’位で置換されているβ，β，β’，β’−四置換−α，ω−アルカン二酸を開示し、それらが肥満、高脂血症、および糖尿病の治療に有用であると主張する。この参考文献によると、３，３，１４，１４−テトラメチルヘクサデカン−１，１６−二酸などの化合物によって、トリグリセリドレベルおよびコレステロールレベルの両方が有意に低下される。米国特許第４，６８９，３４４号は、米国特許第３，９３０，０２４号のβ，β，β’，β’−テトラメチル−アルガンジオールも高コレステロール血症治療するのにも、肥満を治療するのにも有用ではないことも開示する。
他の化合物が米国特許第４，７１１，８９６号に開示されている。米国特許第５，７５６，５４４号では、α，ω−ジカルボン酸末端を有するジアルカンエーテルが、動物において、Ｌｐ（ａ）、トリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、およびＬＤＬコレステロールを含めた特定の血漿脂質レベルを低下させ、かつ、ＨＤＬコレステロールなどの他の脂質レベルを増大させる活性を有することを開示する。この化合物は、インシュリン感受性を増大させることも記載されている。米国特許第４，６１３，５９３号には、豚肝臓から単離されたポリプレノールであるドリコールのリン酸化物が肝組織の再生、ならびに高尿酸尿、高脂血症、糖尿病、および肝疾患全般の治療に有用であると記載されている。
米国特許第４，２８７，２００号は、抗糖尿病性、脂質低下性、および血圧低下性の特性を有するアゾリジンジオン誘導体を開示する。しかし、これらの化合物を患者に投与すると、骨髄抑制、肝臓および心臓両方の細胞毒性など、副作用が生じる場合がある。さらに、米国特許第４，２８７，２００号によって開示された化合物は、肥満患者の体重増加を刺激する。
市販されているコレステロール管理薬は、いずれも、血液中の脂質、リポタンパク質、インシュリン、およびグルコースレベルを調節する汎用性を備えていないことが明白である。したがって、これらの効用の１つまたは複数を有する化合物が明白に必要である。さらに、血清コレステロールレベルを低下させるのに、ＨＤＬの血清中レベルを増大させるのに、冠状動脈心疾患を予防するのに、そして／または、アテローム性動脈硬化、肥満、糖尿病、ならびに、脂質代謝および／または脂質レベルによって影響を受ける他の疾患などの既存の疾患を治療するのに有効である、安全な薬物の開発が明白に必要である。また、他の脂質改変治療計画と相乗的に使用できる薬物の開発も明白に必要である。
有用な治療薬であって、その溶解性および親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を容易に改変することができる治療薬を提供することも、さらに必要とされている。
本出願の「背景技術」の項における、いかなる参考文献の引用または指定も、そのような参考文献が、本発明の従来技術として利用可能であると承認するものではない。
本発明は、様々な障害の治療に有用なヒドロキシル化合物を包含する。
本発明は、本発明の１つまたは複数の化合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物をさらに包含する。薬学的に許容されるビヒクルは、担体、賦形剤、希釈剤、またはこれらの混合物を含むことができる。
本発明は、老化、アルツハイマー病、癌、心臓血管疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖代謝障害、異脂肪血症、異リポタンパク血症、胆汁産生の亢進、脂質逆輸送の亢進、高血圧、インポテンス、炎症、インシュリン抵抗性、胆汁からの脂質除去、Ｃ反応性タンパク質の変調、肥満、胆汁からのオキシステロール除去、膵炎、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖活性化受容体関連障害、胆汁からのリン脂質除去、腎疾患、敗血症、代謝症候群障害（例えば、Ｘ症候群）、および血栓障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、本発明の化合物、または、本発明の化合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物を、治療上有効な量投与することを含む方法を包含する。
本発明は、肝臓の脂肪酸合成およびステロール合成を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物、または本発明の化合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物を治療上有効な量投与することを含む方法も包含する。
本発明は、ＨＤＬレベルを増大させることによって治療または予防できる疾患または障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、本発明の化合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを、治療上有効な量投与することを含む方法も包含する。
本発明は、ＬＤＬレベルを低下させることによって治療または予防することができる疾患または障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、本発明の化合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを、治療上有効な量投与することを含む方法も包含する。
本発明の化合物は、少なくとも一部、ＡＣＣ／マロニル−ＣｏＡ／ＣＰＴ−Ｉ調節軸（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ａｘｉｓ）を介して、脂肪酸の酸化を促進することによって、異脂肪血症の動物モデルで脂質代謝を変化させるものが好ましく、したがって本発明は、代謝症候群障害を治療または予防する方法も包含する。
本発明は、家畜の肉の脂肪含有量を減少させる方法であって、そのような脂肪含有量の減少を必要とする家畜に、本発明の化合物、または本発明の化合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物を治療上有効な量投与することを含む方法をさらに包含する。
本発明は、鳥禽卵のコレステロール含量を減少させる方法であって、鳥禽種に、本発明の化合物、または本発明の化合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物を治療上有効な量投与することを含む方法を提供する。
本発明は、本発明の非限定効な実施形態の例示を意図する、詳細な説明および実施例を参照することによって、より完全に理解されよう。
４．定義および略語
アポ（ａ）：アポリポタンパク質（ａ）
アポＡ−Ｉ：アポリポタンパク質Ａ−Ｉ
アポＢ：アポリポタンパク質Ｂ
アポΕ：アポリポタンパク質Ｅ
ＦＨ：家族性高コレステロール血症
ＦＣＨ：家族性混合型高脂血症
ＧＤＭ：妊娠糖尿病
ＨＤＬ：高密度リポタンパク質
ＩＤＬ：中間密度リポタンパク質
ＩＤＤＭ：インシュリン依存性糖尿病
ＬＤＨ：乳酸デヒドロゲナーゼ
ＬＤＬ：低密度リポタンパク質
Ｌｐ（ａ）：リポタンパク質（ａ）
ＭＯＤＹ：若年発症成人型糖尿病
ＮＩＤＤＭ：インシュリン非依存性糖尿病
ＰＰＡＲ：ペルオキシソーム増殖活性化受容体
ＲＸＲ：レチノイドＸ受容体
ＶＬＤＬ：超低密度リポタンパク質
本明細書で使用する「本発明の化合物」という句は、本明細書に開示された化合物を意味する。本発明の具体的な化合物には、式Ｉ〜ＸＸＩＩの化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または立体異性体の混合物がある。したがって、「本発明の化合物」は、式Ｉ〜ＸＸＩＩの化合物、およびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または立体異性体の混合物を集合的に意味する。本明細書では、本発明の化合物を、それらの化学構造および／または化学名によって同定する。化合物が化学構造および化学名の両方によって言及され、かつ、化学構造と、化学名とが一致しない場合には、化学構造により重きをおくものとする。
本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含有することができ、したがって、二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、エナンチオマー、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在しうる。本発明によれば、本明細書に示す化学構造、および、したがって本発明の化合物は、対応する化合物のエナンチオマーおよび立体異性体のすべて、すなわち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学異性的に純粋であるか、鏡像異性的に純粋であるか、ジアステレオ異性的に純粋である）と、鏡像異性的混合物およびジアステレオ異性的混合物との両方を包含する。
本明細書で使用するある化合物を「実質的に」含む組成物とは、その組成物がその化合物を、約８０重量％より多く、より好ましくは約９０重量％より多く、さらにより好ましくは約９５重量％より多く、そして、最も好ましくは約９７重量％より多く含有することを意味する。
本明細書で使用する「実質的に完全な」反応とは、その反応が、所望の産物を約８０重量％より多く、より好ましくは約９０重量％より多く、さらにより好ましくは約９５重量％より多く、そして、最も好ましくは約９７重量％より多く含有することを意味する。
本発明の化合物が、あるキラル中心に関して光学的に活性、または鏡像異性的に純粋（すなわち、実質的にＲ型または実質的にＳ型）であるとみなされるのは、その化合物が特定のキラル中心に関して約９０％ｅｅ（エナンチオマー過剰）以上、好ましくは９５％ｅｅ以上である場合である。本発明の化合物が、鏡像異性的に濃縮されている形態にあるとみなされるのは、その化合物が特定のキラル中心に関して、約１％ｅｅ超、好ましくは約５％ｅｅ超、より好ましくは約１０％ｅｅ超エナンチオマー過剰である場合である。本発明の化合物が、複数のキラル中心に関してジアステレオ異性的に純粋であるとみなされるのは、その化合物が特定のキラル中心に関して約９０％dｅ（ジアステレオマー過剰）以上、好ましくは９５％ｄｅ以上である場合である。本発明の化合物が、ジアステレオ異性的に濃縮されている形態にあるとみなされるのは、その化合物が特定のキラル中心に関して、約１％ｄｅ超、好ましくは約５％ｄｅ超、より好ましくは約１０％ｄｅ超ジアステレオマー過剰である場合である。本明細書で使用するラセミ混合物とは、ある分子のすべてのキラル中心に関して、約５０％が１つのエナンチオマーであり、かつ約５０％がそれに対応するエナンチオマーであることを意味する。したがって、本発明は、式ＩからＸＸＩＩまでの、鏡像異性的に純粋な化合物、鏡像異性的濃縮された化合物、ジアステレオ異性的に純粋な化合物、ジアステレオ異性的に濃縮された化合物、および化合物のラセミ混合物を包含する。
エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、または、キラル溶剤中での化合物の結晶化などの周知の方法によって、それらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分離することができる。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、ジアステレオ異性的に純粋であるか、または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、および触媒から周知の非対称性合成方法によって得ることもできる。
本明細書では、本発明の化合物をそれらの化学構造および／または化学名によって定義する。化合物が化学構造および化学名の両方によって言及され、かつ、化学構造と、化学名とが一致しない場合には、化学構造によって化合物のアイデンティティーを決定する。
患者に、例えば、獣医学上の使用または家畜改良のために動物に、または、臨床上の使用のためにヒトに投与される場合、本発明の化合物は、単離されている形態で、または、医薬組成物中に単離されている形態で投与される。本明細書で使用する「単離されている」とは、本発明の化合物が、（ａ）植物または細胞などの天然源、好ましくは細菌培養物、または（ｂ）合成有機化学物質の反応混合物における他の成分から分離されていることを意味する。本発明の化合物は、従来の技法で精製されているものが好ましい。本明細書において、「精製されている」とは、単離したとき、その単離物が、本発明の単一のヒドロキシ化合物を、その単離物に対する重量比で少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％含有することを意味する。
本明細書において、「薬学的に許容される塩」という句には、本発明の化合物中に存在しうる酸性基または塩基性基の塩が含まれるが、これに限定されるものではない。塩基性を有する化合物は、様々な無機酸および有機酸と広範にわたる塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の、薬学的に許容される酸添加塩を調製するのに使用することができる酸は、非毒性の酸添加塩、すなわち、薬学的に許容される陰イオンを含有する塩を形成するものであり、これには、硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性燐酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）が含まれるが、これらに限定されるものではない。アミノ部分を含む本発明の化合物は、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸とも薬学的に許容される塩を形成することができる。酸性を有する本発明の化合物は、様々な薬学的に許容される陽イオンと塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、とりわけ、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、および鉄塩が含まれる。
本明細書において、「水和物」という用語は、非共有結合性分子間力によって結合した、化学量論量または非化学量論量の水をさらに含有する、本発明の化合物またはその塩を意味する。水和物という用語には、化学量論量または非化学量論量の溶媒が非共有結合性分子間力によって結合したものである溶媒和物も含まれる。好ましい溶剤は、揮発性であり、非毒性であり、かつ／または、ヒトへの微量投与が許容できるものである。
本明細書において、「脂質代謝の改変」という用語は、限定されるものではないが、血中総脂質含量、血中ＨＤＬコレステロール、血中ＬＤＬリポタンパク質コレステロール、血中ＶＬＤＬコレステロール、血中トリグリセリド、血中Ｌｐ（ａ）、血中アポＡ−Ｉ、血中アポΕ、および血中非エステル型脂肪酸を含めた、脂質代謝の少なくとも一側面における観察可能（測定可能）な変化を示す。
本明細書において、「グルコース代謝の改変」という用語は、限定されるものではないが、血中総グルコース量、血中インシュリン、血中グルコースに対する血中インシュリン比率、インシュリン感受性、および酸素消費を含めた、グルコース代謝の少なくとも一側面における観察可能（測定可能）な変化を示す。
本明細書において、「アルキル基」という用語は、非分岐または分岐の一価飽和炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基と、ヘプチルおよびオクチルなどのより長いアルキル基とが含まれるが、これらに限定されるものではない。アルキル基は、非置換でもよく、あるいは１つまたは２つの適当な置換基で置換することもできる。
本明細書において、「アルケニル基」という用語は、その中に１つまたは複数の二重結合を有する、非分岐または分岐の一価炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基に非共役でもよく、または共役させることもできる。適当なアルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンチニル、ヘキシニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ペンチニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルなどの（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基が含まれるが、これに限定されるものではない。アルケニル基は、非置換でもよく、あるいは１つまたは２つの適当な置換基で置換することもできる。
本明細書で使用する「アルキニル基」という用語は、その中に１つまたは複数の三重結合を有する、非分岐または分岐の一価炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の三重結合は、別の不飽和基に非共役でもよく、または共役させることもできる。適当なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、および４−ブチル−２−ヘキシニルなどの（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基が含まれるが、これらに限定されるものではない。アルキニル基は、非置換でもよく、あるいは１つまたは２つの適当な置換基で置換することもできる。
本明細書において、「アリール基」という用語は、炭素原子および水素原子を含む単環式基または多環式基を意味する。適当なアリール基の例には、フェニル、トリル、アンタセニル（ａｎｔｈａｃｅｎｙｌ）、フルオレニル、インデニル、アズレニル、ナフチル、および５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ融合カルボサイクリック部分が含まれるが、これらに限定されるものではない。アリール基は、非置換でもよく、あるいは１つまたは２つの適当な置換基で置換することもできる。アリール基は、炭素原子を６個含む一環式の環であることが好ましく、本明細書では、これらを「（Ｃ６）アリール」と呼ぶ。
本明細書で使用する「ヘテロアリール基」という用語は、炭素原子、水素原子、および１つまたは複数のヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素、および硫黄より独立に選択された１つから３つのヘテロ原子を含む一環式または多環式の芳香族環を意味する。ヘテロアリール基の例示的実例には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジル（ｐｙｒａｚｙｌ）、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チオフェニル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソキサゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、非置換でもよく、あるいは１つまたは２つの適当な置換基で置換することもできる。ヘテロアリール基は、２つから５つの炭素原子および１つから３つのヘテロ原子を含む一環式の環であることが好ましく、本明細書では、これらを「（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール」と呼ぶ。
本明細書で使用する「シクロアルキル基」という用語は、炭素原子および水素原子を含み、かつ炭素間多重結合をもたない一環式または多環式の飽和環を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、ならびに環状および二環式の飽和テルペンが含まれるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル基は、非置換でもよく、あるいは１つまたは２つの適当な置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基は、一環式または二環式の環であることが好ましい。
本明細書で使用する「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、炭素原子および水素原子、ならびに少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素、および硫黄より選択された、不飽和を有しない１つから３つのヘテロ原子を含む一環式または多環式の環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジン、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、およびピラニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換でもよく、あるいは１つまたは２つの適当な置換基で置換することもできる。ヘテロシクロアルキル基は、一環式または二環式の環であることが好ましく、より好ましくは、３つから６つの炭素原子を含み、１つから３つのヘテロ原子を形成する一環式の環であり、本明細書では、これらを（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルと呼ぶ。
本明細書で使用する「複素環基」または「複素環」という用語は、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を意味する。
本明細書で使用する「アルコキシ基」という用語は、アルキルが上記定義の通りである−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基は、非置換でもよく、あるいは１つまたは２つの適当な置換基で置換することもできる。アルコキシ基のアルキル鎖は、本明細書において「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」と呼ばれる長さが１から６炭素原子のものが好ましい。
本明細書で使用する「アリールオキシ基」という用語は、アリールが上記定義の通りである−Ｏ−アリール基を意味する。アリールオキシ基は、非置換でもよく、あるいは１つまたは２つの適当な置換基で置換することもできる。アリールオキシ基のアリール環は、６炭素原子を含む一環式の環であることが好ましく、本明細書では、これらを「（Ｃ６）アリールオキシ」と呼ぶ。
本明細書で使用する「ベンジル」という用語は、−ＣＨ２−フェニルを意味する。
本明細書において、「フェニル」という用語は、−Ｃ６Ｈ５を意味する。フェニル基は、非置換でもよく、あるいは１つまたは２つの適当な置換基で置換することもでき、置換基はフェニル基のＨを置換する。本明細書において、「Ｐｈ」は、フェニル基または置換フェニル基を表す。
本明細書で使用する「ヒドロカルビル」基は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルより選択された一価の基であって、任意選択で、１つまたは２つの適当な置換基で置換されている基を意味する。ヒドロカルビル基の炭化水素鎖は、長さが１から６炭素原子であることが好ましく、本明細書では、これらを「（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロカルビル」と呼ぶ。
本明細書で使用する「カルボニル」基とは、式Ｃ（Ｏ）の二価の基である。
本明細書で使用する「アルコキシカルボニル」基という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−アルコキシルの一価の基を意味する。アルコキシカルボニル基の炭化水素鎖は、長さが１から８炭素原子であることが好ましく、本明細書では、これらを「低級アルコキシカルボニル」基と呼ぶ。
本明細書で使用する「カルバモイル」基とは、Ｒ’が、水素、アルキル、およびアリールからなる群より選択される−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２基を意味する。
本明細書で使用する「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。したがって、「ハロ」および「Ｈａｌ」という用語の意味は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。
本明細書で使用する「適当な置換基」とは、本発明の化合物、またはそれらを調製するのに有用な中間体の、合成上または製薬上の有用性を無効にしない基を意味する。適当な置換基の例には、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６）アリール、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシル、（Ｃ６）アリールオキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−ＮＨ（（Ｃ６）アリール）、−Ｎ（（Ｃ６）アリール）２、−ＣＨＯ、ＣＯ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、ＣＯ（（Ｃ６）アリール）、−ＣＯ２（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、および−ＣＯ２（（Ｃ６）アリール）が含まれるが、これらに限定されるものではない。当業者ならば、本発明の化合物の安定性と、薬理学上および合成上の活性に基づいて、適当な置換基を容易に選択することができる。
本明細書で使用するある化合物を「実質的に含まない」組成物とは、その組成物における、その化合物の含有量が約２０重量％未満、より好ましくは約１０重量％未満、さらにより好ましくは約５重量％未満、そして最も好ましくは約３重量％未満であることを意味する。
５．発明の詳細な説明
本発明の化合物は、限定されるものではないが、心血管疾患、脳卒中、および末梢血管疾患；異脂肪血症；異リポタンパク血症；糖代謝障害；アルツハイマー病；パーキンソン病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、インシュリン抵抗性、代謝症候群障害（例えば、Ｘ症候群）；ペルオキシソーム増殖活性化受容体関連障害；敗血症；血栓障害；肥満；膵炎；高血圧；腎疾患；癌；炎症；リウマチ性多発筋痛、多発筋炎、および結合組織炎などの炎症性筋疾患；インポテンス；胃腸疾患；過敏性腸症候群；炎症性腸疾患；喘息、血管炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、川崎病、ヴェーゲナー肉芽腫症、（ＲＡ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、および自己免疫性慢性肝炎などの炎症性疾患；慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、および変形性関節炎などの関節炎；骨粗鬆症；腱炎などの軟部組織リウマチ；滑液包炎；全身性狼瘡およびエリテマトーデスなどの自己免疫疾患；硬皮症；強直性脊椎炎；痛風；偽性痛風；インシュリン非依存性糖尿病；多嚢胞卵巣；家族性高コレステロール血症、および家族性混合型高脂血症（ＦＣＨ）などの高脂血症（ＦＨ）；高トリグリセリド血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症などのリポタンパク質リパーゼ欠損；糖尿病に関連したリポタンパク質異常；肥満に関連したリポタンパク質異常；ならびに、アルツハイマー病に関連したリポタンパク質異常などの様々な疾患および障害の治療または予防用の医療応用に有用である。本発明の化合物および組成物は、高レベルの血中トリグリセリド、高レベルの低密度リポタンパク質コレステロール、高レベルのアポリポタンパク質Ｂ、高レベルのリポタンパク質Ｌｐ（ａ）コレステロール、高レベルの超低密度リポタンパク質、コレステロール高レベルのフィブリノーゲン、高レベルのインシュリン、高レベルのグルコース、および低レベルの高密度リポタンパク質コレステロールの治療または予防に有用である。本発明の化合物および組成物は、体重増加の増進をしないＮＩＤＤＭ治療にも有用性を有する。本発明の化合物は、家畜の肉の脂肪含有量を減少させ、卵のコレステロール含有量を減少させるのにも使用できる。
本発明は、限定されるものではないが、老化、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖代謝障害、異脂肪血症、異リポタンパク血症、胆汁産生の促進、高血圧、インポテンス、炎症、インシュリン抵抗性、胆汁からの脂質除去、Ｃ反応性タンパク質の変調、肥満、胆汁からのオキシステロール除去、膵炎、パンクレアティタス（ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｕｓ）、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖活性化受容体関連障害、胆汁からのリン脂質除去、腎疾患、敗血症、Ｘ症候群、および血栓障害を含めた様々な疾患および状態を治療または予防するのにとりわけ有用な新規化合物を提供する。
本発明は、式Ｉ
Figure 0004931349
の化合物であって、
（ａ） ｍは出現するごとに独立に、０から５までの範囲の整数であり、
（ｂ） ｎは出現するごとに独立に、３から７までの範囲の整数であり、
（ｃ） Ｘは、ｚが０から４までの整数である（ＣＨ２）ｚまたはＰＨであり、
（ｄ） Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、およびＲ１２は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、およびＲ１２が、それぞれ同時にＨではなく
（ｅ） Ｙ１およびＹ２は出現するごとに独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0004931349
Figure 0004931349
であり、ただし、
（ｉ） Ｙ１およびＹ２は、それぞれ同時に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではなく、
（ｉｉ） Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉｉ） Ｒ４は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは２つのハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、かつ
（ｉｖ） Ｒ５は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。
式Ｉでは、Ｙ１およびＹ２は出現するごとに独立に、ＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨであることが好ましい。
式Ｉの他の好ましい化合物は、ｍが０のものである。
式Ｉの他の好ましい化合物は、ｍが１のものである。
式Ｉの他の好ましい化合物は、ｎが４のものである。
式Ｉの他の好ましい化合物は、ｎが５のものである。
式Ｉの他の好ましい化合物は、ｚが０のものである。
式Ｉの他の好ましい化合物は、ｚが１のものである。
式Ｉの他の好ましい化合物は、Ｙ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｙ２がＯＨのものである。
式Ｉの他の好ましい化合物は、Ｙ１がメチルであり、Ｙ２がＯＨのものである。
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩ
Figure 0004931349
の化合物であって、
（ａ） ｍは出現するごとに独立に、３から７までの範囲の整数であり、
（ｂ） ｎは出現するごとに独立に、０から５までの範囲の整数であり、
（ｃ） Ｘは、ｚが０から４までの整数である（ＣＨ２）ｚまたはＰＨであり、
（ｄ） Ｙ１およびＹ２は出現するごとに独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0004931349
Figure 0004931349
であり、ただし、
（ｉ） Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉ） Ｒ８は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは２つのハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉｉ） Ｒ９は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、
（ｅ） Ｒ３およびＲ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、
（ｆ） Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ６）アリールオキシ、ＣＮ、もしくはＮＯ２であるか、または、Ｒ５がＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、もしくはベンジルであるＮ（Ｒ５）２であり、
（ｇ） Ｃ＊１およびＣ＊２は、独立にキラル炭素中心を表し、各中心が独立にＲまたはＳであってもよい
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。
式ＩＩの例示的化合物は、Ｙ１およびＹ２は出現するごとに独立に、ＯＨ、ＣＯＯＲ７、またはＣＯＯＨのものである。
式ＩＩの他の化合物は、ｍが４のものである。
式ＩＩの他の化合物は、ｍが５のものである。
式ＩＩの他の化合物は、Ｘが（ＣＨ２）ｚであり、ｚが０のものである。
式ＩＩの他の化合物は、Ｘが（ＣＨ２）ｚであり、ｚが１のものである。
式ＩＩの他の化合物は、Ｙ１および／またはＹ２がＣ（Ｏ）ＯＨまたはＣＨ２ＯＨのものである。
式ＩＩの他の化合物は、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのものである。
式ＩＩの他の化合物は、Ｒ３およびＲ４がそれぞれメチルのものである。
式ＩＩの他の化合物は、Ｃ＊１の立体化学配置がＲのものか、または実質的にＲのものである。
式ＩＩの他の化合物は、Ｃ＊１の立体化学配置がＳのものか、または実質的にＳのものである。
式ＩＩの他の化合物は、Ｃ＊２の立体化学配置がＲのものか、または実質的にＲのものである。
式ＩＩの他の化合物は、Ｃ＊２の立体化学配置がＳのものか、または実質的にＳのものである。
特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は、Ｃ＊１およびＣ＊２の立体化学配置が（Ｓ１，Ｓ２）のものか、または実質的に（Ｓ１，Ｓ２）のものである。
別の特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は、Ｃ＊１およびＣ＊２の立体化学配置が（Ｓ１，Ｒ２）のものか、または実質的に（Ｓ１，Ｒ２）のものである。
別の特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は、Ｃ＊１およびＣ＊２の立体化学配置が（Ｒ１，Ｒ２）のものか、または実質的に（Ｒ１，Ｒ２）のものである。
別の特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は、Ｃ＊１およびＣ＊２の立体化学配置が（Ｒ１，Ｓ２）のものか、または実質的に（Ｒ１，Ｓ２）のものである。
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ
Figure 0004931349
の化合物であって、
（ａ） Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、またはＲ１２は出現するごとに独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、
（ｂ） ｎは出現するごとに独立に、１から７までの範囲の整数であり、
（ｃ） Ｘは、ｚが０から４までの整数である（ＣＨ２）ｚまたはＰＨであり、
（ｄ） ｍは出現するごとに独立に、０から４までの範囲の整数であり、
（ｅ） Ｙ１およびＹ２の存在がそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0004931349
Figure 0004931349
であり、ただし、
（ｉ） Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉ） Ｒ４は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは２つのハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉｉ） Ｒ５は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、
（ｆ） ｂは０または１であり、さらに任意選択で、環は１つまたは複数の追加の炭素間結合の存在を含み、上記炭素間結合が存在する場合には、それによって、ｂが０の際に炭素間結合の最大数が２となり、または、ｂが１の際に炭素間結合の最大数が３となるような１つまたは複数の炭素間二重結合が完成する
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。
別の実施形態では、本発明は、式ＩＶ
Figure 0004931349
の化合物であって、
（ａ） Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、またはＲ１２は出現するごとに独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、
（ｂ） ｎは出現するごとに独立に、１から７までの範囲の整数であり、
（ｃ） Ｘは、ｚが０から４までの整数である（ＣＨ２）ｚまたはＰＨであり、
（ｄ） ｍは出現するごとに独立に、０から４までの範囲の整数であり、
（ｅ） Ｙ１およびＹ２の存在がそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0004931349
Figure 0004931349
であり、ただし、
（ｉ） Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉ） Ｒ４は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは２つのハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉｉ） Ｒ５は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、
（ｆ） ｂは出現するごとに独立に、０または１であり、さらに任意選択で、各環は独立に１つまたは複数の追加の炭素間結合の存在を含み、上記炭素間結合が存在する場合には、それによって、ｂが０の際に炭素間結合の最大数が２となり、または、ｂが１の際に炭素間結合の最大数が３となるような１つまたは複数の炭素間結合が完成する
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｖ
Figure 0004931349
の化合物であって、
（ａ） Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、またはＲ１２は出現するごとに独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、
（ｂ） ｎは出現するごとに独立に、１から７までの範囲の整数であり、
（ｃ） Ｘは、ｚが０から４までの整数である（ＣＨ２）ｚまたはＰＨであり、
（ｄ） ｍは出現するごとに独立に、０から４までの範囲の整数であり、
（ｅ） Ｙ１およびＹ２の存在がそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0004931349
Figure 0004931349
であり、ただし、
（ｉ） Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉ） Ｒ４は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは２つのハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉｉ） Ｒ３は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、
（ｆ） ｂが０または１であり、さらに任意選択で、環は１つまたは複数の炭素間結合を含み、上記炭素間結合が存在する場合に、１つまたは複数の炭素間二重結合が完成する
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩ
Figure 0004931349
の化合物であって、
（ａ） Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、またはＲ１２は出現するごとに独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、
（ｂ） ｎは出現するごとに独立に、１から７までの範囲の整数であり、
（ｃ） Ｘは、ｚが０から４までの整数である（ＣＨ２）ｚまたはＰＨであり、
（ｄ） ｍは出現するごとに独立に、０から４までの範囲の整数であり、
（ｅ） Ｙ１およびＹ２の存在がそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0004931349
Figure 0004931349
であり、ただし、
（ｉ） Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉ） Ｒ４は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは２つのハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉｉ） Ｒ５は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、
（ｆ） ｂは０または１であり、さらに任意選択で、環は１つまたは複数の炭素間結合を含み、上記炭素間結合が存在する場合に、１つまたは複数の炭素間二重結合が完成する
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ
Figure 0004931349
の化合物であって、
（ａ） Ｚは、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはフェニルであり、ただし、ｍは出現するごとに独立に１から９までの範囲の整数であるが、Ｚがフェニルである場合には、それに伴うｍは１であり、
（ｂ） Ｇは、ｘが１、２、３、または４である（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２、またはフェニルであり、
（ｃ） Ｙ１およびＹ２は出現するごとに独立に、Ｌ、Ｖ、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、ただし、ｃは１または２であり、ｎは０から４までの範囲の整数であり、Ｇが、ｘが１、２、３、または４である（ＣＨ２）ｘである場合には、Ｗ２はＣＨ３であり、
（ｄ） Ｒ１またはＲ２は出現するごとに独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、または、Ｙ１およびＹ２の一方または両方がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｗである場合には、メチレン基が形成されるように、Ｒ１およびＲ２は両方ともＨであることができ、
（ｅ） Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＦ３であり、
（ｆ） Ｒ４は、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＦ３であり、
（ｇ） ＬはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｗであり、
（ｈ） Ｖは、
Figure 0004931349
であり、
（ｉ） Ｗは出現するごとに独立に、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ５、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0004931349
であり、ただし、
（ｉ） Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉ） Ｒ６は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは２つのハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉｉ） Ｒ７は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基であり、かつ、
（ｊ） Ｘは、ｚが０から４までの整数である（ＣＨ２）ｚまたはＰＨである
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。
特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩ
Figure 0004931349
の化合物であって、
（ａ） Ｚは、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはフェニルであり、ただし、ｍは出現するごとに独立に１から９までの範囲の整数であるが、Ｚがフェニルである場合には、それに伴うｍは１であり、
（ｂ） Ｇは、ｘが１、２、３、または４である（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２、またはフェニル基であり、
（ｃ） Ｙ１およびＹ２は出現するごとに独立に、Ｌ、Ｖ、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、ただし、ｃは１または２であり、ｎは０から４までの範囲の整数であり、Ｇが、ｘが１、２、３、または４である（ＣＨ２）ｘである場合には、Ｗ２はＣＨ３であり、
（ｄ） Ｒ１またはＲ２は出現するごとに独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、また、Ｙ１およびＹ２の一方または両方がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｗである場合には、メチレン基が形成されるように、Ｒ１およびＲ２は両方ともＨであることができ、
（ｅ） Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＦ３であり、
（ｆ） Ｒ４は、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＦ３であり、
（ｇ） ＬはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｗであり、
（ｈ） Ｖは、
Figure 0004931349
であり、
（ｉ） Ｗは出現するごとに独立に、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ５、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0004931349
であり、ただし、
（ｉ） Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、フェニル、またはベンジル基であり、かつ、置換されていないか、１つまたは複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉ）Ｒ６は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは２つのハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、かつ、
（ｉｉｉ） Ｒ７は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。
別の特定の実施形態では、本発明は式ＩＸ
Figure 0004931349
の化合物であって、
（ａ） Ｚは、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはフェニルであり、ただし、ｍは出現するごとに独立に１から９までの範囲の整数であるが、Ｚがフェニルである場合には、それに伴うｍは１であり、
（ｂ） Ｇは、ｘが１、２、３、または４である（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２、またはフェニルであり、
（ｃ） Ｙ１およびＹ２は出現するごとに独立に、Ｌ、Ｖ、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、ただし、ｃが１または２であり、ｎが０から４までの範囲の整数であり、Ｇが、ｘが１、２、３、または４である（ＣＨ２）ｘである場合には、Ｗ２はＣＨ３であり、
（ｄ） Ｒ１またはＲ２は出現するごとに独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、また、Ｙ１およびＹ２の一方または両方がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｗである場合には、メチレン基が形成されるように、Ｒ１およびＲ２は両方ともＨであることができ、
（ｅ） Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＦ３であり、
（ｆ） Ｒ４は、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＦ３であり、
（ｇ） ＬはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｗであり、
（ｈ） Ｖは、
Figure 0004931349
であり、
（ｉ） Ｗは出現するごとに独立に、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ５、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0004931349
であり、ただし、
（ｉ） Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉ） Ｒ６は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは２つのハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、かつ、
（ｉｉｉ） Ｒ７は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。
本発明は、式Ｘ
Figure 0004931349
の化合物であって、
（ａ） Ｚは出現するごとに独立に、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはフェニルであり、ただし、ｍは出現するごとに独立に１から９までの範囲の整数であるが、Ｚがフェニルである場合には、ｍは１であり、
（ｂ） Ｇは、ｘが１から７である（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２、またはフェニルであり、
（ｃ） Ｗ１およびＷ２は独立に、Ｌ、Ｖ、Ｇ、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、ただし、ｃは１または２であり、ｎは０から７までの範囲の整数であり、
（ｄ） Ｒ１またはＲ２は出現するごとに独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、また、Ｗ１およびＷ２の一方または両方がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙである場合には、メチレン基が形成されるように、Ｒ１およびＲ２は両方ともＨであることができ；あるいは、Ｒ１およびＲ２と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｅ） Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＦ３であり、
（ｆ） Ｒ４は、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＦ３であり、
（ｇ） Ｌは、ｎが０から５までの整数であるＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、
（ｈ） Ｖは、
Figure 0004931349
であり、
（ｉ） Ｙは出現するごとに独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0004931349
であり、ただし、
（ｉ） Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉ） Ｒ６は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは２つのハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉｉ） Ｒ７は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、
（ｊ） Ｘは、ｚが０から４までの整数である（ＣＨ２）ｚまたはＰＨである
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物をさらに包含する。
別の実施形態では、本発明は、式ＸＩ
Figure 0004931349
の化合物であって、
（ａ） Ｚは出現するごとに独立に、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり、ただし、ｍは出現するごとに独立に１から９までの範囲の整数であり、
（ｂ） Ｑは、ｘが２、３、または４である（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、またはＣＨ＝ＣＨであり、
（ｃ） Ｗ１およびＷ２は独立に、Ｌ、Ｖ、または、ｃが１もしくは２であるＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、
（ｄ） Ｒ１およびＲ２は出現するごとに独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｅ） Ｌは、ｎが０から５までの範囲の整数であるＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、
（ｆ） Ｖは、
Figure 0004931349
であり、
（ｇ） Ｙは出現するごとに独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0004931349
であり、ただし、
（ｉ） Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉ） Ｒ４は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは２つのハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、かつ、
（ｉｉｉ） Ｒ５は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。
式ＸＩでは、Ｙは出現するごとに独立に、ＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨであることが好ましい。
さらに別の実施形態では、本発明は、式ＸＩＩ
Figure 0004931349
の化合物であって、
（ａ） ｍは出現するごとに独立に、１から９までの範囲の整数であり、
（ｂ） ｒは２、３、または４であり、
（ｃ） ｎは出現するごとに独立に、０から７までの範囲の整数であり、
（ｄ） Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、およびＲ１２は出現するごとに独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成するか、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、かつ、
（ｅ） Ｙは出現するごとに独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0004931349
Figure 0004931349
であり、ただし、
（ｉ） Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉ） Ｒ４は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、１つまたは２つのハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されているか、または置換されておらず；
（ｉｉｉ） Ｒ５は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、
（ｆ） Ｘは（ＣＨ２）ｚまたはＰＨであり、ただし、ｚは０から４までの整数である
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。
式ＸＩＩでは、Ｙは出現するごとに独立に、ＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨであることが好ましい。
さらに別の実施形態では、本発明は、式ＸＩＩＩ
Figure 0004931349
の化合物であって、
（ａ） ｍは出現するごとに独立に、１から９までの範囲の整数であり、
（ｂ） ｘは２、３、または４であり、
（ｃ） Ｖは、
Figure 0004931349
Figure 0004931349
である
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。
さらに別の実施形態では、本発明は、式ＸＩＶ
Figure 0004931349
の化合物であって、
（ａ） Ｚは出現するごとに独立に、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはフェニルであり、ただし、ｍは出現するごとに独立に１から５までの範囲の整数であるが、Ｚがフェニルである場合には、それに伴うｍが１であり、
（ｂ） Ｇは、ｘが１から７である（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２、またはフェニルであり、
（ｃ） Ｗ１およびＷ２は、ｎが０から７までの範囲の整数であるＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、
Figure 0004931349
であり、
（ｄ） Ｒ８およびＲ９は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９が合わさって、カルボニル基を形成することができ、
（ｅ） Ｒ１およびＲ２は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルフェニル基、またはベンジルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２が合わさって、カルボニル基を形成することができ、あるいは、Ｒ１およびＲ２と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｆ） Ｒ６およびＲ７は出現するごとに独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ７が合わさって、カルボニル基を形成することができ、あるいは、Ｒ６およびＲ７と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｇ） Ｙは出現するごとに独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0004931349
Figure 0004931349
であり、ただし、
（ｉ） Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉ） Ｒ４は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは２つのハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉｉ） Ｒ５は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、
（ｈ） ｂは出現するごとに独立に０または１であり、あるいは任意選択で、１つまたは複数の追加の炭素間結合が存在し、上記炭素間結合が存在する場合に、１つまたは複数の炭素間二重結合が完成し、
（ｉ） Ｘが（ＣＨ２）ｚまたはＰｈであり、ただし、ｚは０から４までの整数である
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくはそれらの混合物を包含する。
式ＸＩＶでは、Ｗ１およびＷ２は出現するごとに独立に、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｙ基であり、かつ、Ｙは出現するごとに独立に、ＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨであることが好ましい。
さらに別の実施形態では、本発明は、式ＸＶ
Figure 0004931349
の化合物であって、
（ａ） ｍは出現するごとに独立に、１から５までの範囲の整数であり、
（ｂ） Ｘは、ｚが０から４までの整数である（ＣＨ２）ｚまたはＰｈであり、
（ｃ） Ｗ１およびＷ２は、ｎが０から７までの範囲の整数であるＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、
Figure 0004931349
であり、
（ｄ） Ｒ１およびＲ２は出現するごとに独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｅ） Ｙが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0004931349
Figure 0004931349
であり、ただし、
（ｉ） Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉ） Ｒ４は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは２つのハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉｉ） Ｒ５は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである；
（ｆ） ｂは出現するごとに独立に、０または１であり、かつ、
（ｇ） Ｘは（ＣＨ２）ｚまたはＰｈであり、ただし、ｚは０から４までの整数である
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくはそれらの混合物を包含する。
化合物ＸＶでは、Ｗ１およびＷ２が独立に、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｙ基であり、かつ、Ｙは出現するごとに独立に、ＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨであることが好ましい。
別の実施形態では、本発明は、式ＸＶＩ
Figure 0004931349
の化合物であって、
（ａ） Ｚ１ ｍおよびＺ２ ｍは出現するごとに独立に、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはフェニル基であり、ただし、ｍは出現するごとに独立に１から５までの範囲の整数であるが、Ｚがフェニル基である場合には、それに伴うｍは１であり、
（ｂ） Ｗ１およびＷ２は、ｎが０から４までの範囲の整数であるＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、
Figure 0004931349
であり、
（ｃ） Ｒ１およびＲ２は出現するごとに独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２が両方ともＨであり、
（ｄ） Ｒ６およびＲ７は出現するごとに独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ７が合わさってカルボニル基を形成し、
（ｅ） Ｙが、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0004931349
Figure 0004931349
であり、ただし、
（ｉ） Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは複数のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉ） Ｒ４は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは２つのハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉｉ） Ｒ５は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、
（ｆ） ｐは出現するごとに独立に０または１であり、あるいは任意選択で、１つまたは複数の追加の炭素間結合が存在し、上記炭素間結合が存在する場合に、１つまたは複数の炭素間二重結合が完成する
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。
式ＸＶＩでは、Ｗ１およびＷ２は出現するごとに独立に、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｙ基であり、かつ、Ｙは出現するごとに独立に、ＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨであることが好ましい。
さらに別の実施形態では、本発明は、式ＸＶＩＩ
Figure 0004931349
の化合物であって、
（ａ） Ｚは出現するごとに独立に、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり、ただし、ｍは出現するごとに独立に１から９までの範囲の整数であり、
（ｂ） Ｗ１およびＷ２が独立に、Ｌ、Ｖ、または、ｃが１もしくは２であるＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、Ｇが、ｘが１、２、３、または４である（ＣＨ２）ｘである場合には、Ｗ２はＣＨ３であり、
（ｃ） Ｒ１およびＲ２は出現するごとに独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、
（ｄ） Ｌは、ｎが０から４までの範囲の整数であるＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、
（ｅ） Ｖが、
Figure 0004931349
であり、
（ｆ） Ｙは出現するごとに独立に、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0004931349
Figure 0004931349
であり、ただし、
（ｉ） Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉ） Ｒ４は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは２つのハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉｉ） Ｒ５は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、
（ｇ） Ｘがそれぞれ独立に、ＰＨまたは（ＣＨ２）ｒであり、ただし、ｒが１、２、３、または４である
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。
本発明は、式ＸＶＩＩＩ
Figure 0004931349
の化合物であって、
（ａ） ｍは出現するごとに独立に、０から５までの範囲の整数であり、
（ｂ） ｎは出現するごとに独立に、３から７までの範囲の整数であり、
（ｃ）Ｘは、ｚが０から４までの整数である（ＣＨ２）ｚまたはＰｈであり、
（ｄ） Ｒ１およびＲ２は出現するごとに独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｅ） Ｒ１１およびＲ１２の存在それぞれと、それらが両方とも結合している炭素とが合わさって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｆ） Ｙ１およびＹ２は出現するごとに独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0004931349
であり、ただし、
（ｉ） Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉ） Ｒ４は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは２つのハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉｉ） Ｒ５は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。
式Ｉの例示的化合物では、Ｙは出現するごとに独立に、ＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである。
式ＸＶＩＩＩの他の化合物は、ｍが０のものである。
式ＸＶＩＩＩの他の化合物は、ｍが１のものである。
式ＸＶＩＩＩの他の化合物は、ｎが４のものである。
式ＸＶＩＩＩの他の化合物は、ｎが５のものである。
式ＸＶＩＩＩの他の化合物は、ｚが０のものである。
式ＸＶＩＩＩの他の化合物は、ｚが１のものである。
式ＸＶＩＩＩの他の化合物は、Ｙ１およびＹ２がそれぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのものである。
式Ｉの他の化合物は、Ｙ１およびＹ２がそれぞれメチルのものである。
式Ｉの他の化合物は、Ｒ１およびＲ２の存在それぞれと、それらが両方とも結合している炭素とが合わさって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成しているものである。
別の実施形態では、本発明は、式ＸＩＸ
Figure 0004931349
の化合物であって、
（ａ） Ｒ１およびＲ２は出現するごとに独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｂ） Ｒ１１およびＲ１２の存在それぞれと、それらが両方とも結合している炭素とが合わさって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｃ） ｎは出現するごとに独立に、１から７までの範囲の整数であり、
（ｄ） Ｘは、ｚが０から４までの整数である（ＣＨ２）ｚまたはＰｈであり、
（ｅ） ｍは出現するごとに独立に、０から４までの範囲の整数であり、
（ｆ） Ｙ１およびＹ２の存在がそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３，Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0004931349
であり、ただし、
（ｉ） Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉ） Ｒ４は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは２つのハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉｉ） Ｒ５は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、
（ｇ） ｂが０または１であり、あるいは任意選択で、１つまたは複数の追加の炭素間結合が存在し、上記炭素間結合が存在する場合に、１つまたは複数の炭素間二重結合が完成する
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。
式ＸＩＸの例示的化合物は、Ｒ１およびＲ２の存在それぞれと、それらが両方とも結合している炭素とが合わさって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成しているものである。
別の実施形態では、本発明は、式ＸＸ
Figure 0004931349
の化合物であって、
（ａ） Ｒ１およびＲ２は出現するごとに独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｂ） Ｒ１１およびＲ１２の存在それぞれと、それらが両方とも結合している炭素とが合わさって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｃ） ｎは出現するごとに独立に、１から７までの範囲の整数であり、
（ｄ） Ｘは、ｚが０から４までの整数である（ＣＨ２）ｚまたはＰｈであり、
（ｅ） ｍは出現するごとに独立に、０から４までの範囲の整数であり、
（ｆ） Ｙ１およびＹ２の存在がそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0004931349
Figure 0004931349
であり、ただし、
（ｉ） Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉ） Ｒ４は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは２つのハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉｉ） Ｒ５は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、
（ｇ） ｂは出現するごとに独立に０または１であり、あるいは任意選択で、１つまたは複数の追加の炭素間結合が存在し、上記炭素間結合が存在する場合に、１つまたは複数の炭素間二重結合が完成する
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。
別の実施形態では、本発明は、式ＸＸＩ
Figure 0004931349
の化合物であって、
（ａ） Ｒ１およびＲ２は出現するごとに独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｂ） Ｒ１１およびＲ１２の存在それぞれと、それらが両方とも結合している炭素とが合わさって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｃ） ｎは出現するごとに独立に、１から７までの範囲の整数であり、
（ｄ） Ｘは、ｚが０から４までの整数である（ＣＨ２）ｚまたはＰｈであり、
（ｅ） ｍは出現するごとに独立に、０から４までの範囲の整数であり、
（ｆ） Ｙ１およびＹ２の存在がそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0004931349
Figure 0004931349
であり、ただし、
（ｉ） Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは複数のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉ） Ｒ４は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは２つのハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉｉ） Ｒ５は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、
（ｇ） ｂが０または１であり、あるいは任意選択で、１つまたは複数の追加の炭素間結合が存在し、上記炭素間結合が存在する場合に、１つまたは複数の炭素間二重結合が完成する
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。
別の実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＩ
Figure 0004931349
の化合物であって、
（ａ） Ｒ１およびＲ２は出現するごとに独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、ベンジルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｂ） Ｒ１１およびＲ１２の存在それぞれと、それらが両方とも結合している炭素とが合わさって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｃ） ｎは出現するごとに独立に、１から７までの範囲の整数であり、
（ｄ） Ｘは、ｚが０から４までの整数である（ＣＨ２）ｚまたはＰｈであり、
（ｅ） ｍは出現するごとに独立に、０から４までの範囲の整数であり、かつ、
（ｆ） Ｙ１およびＹ２の存在がそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0004931349
Figure 0004931349
であり、ただし、
（ｉ） Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、
（ｉｉ） Ｒ４は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは２つのハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、かつ、
（ｉｉｉ） Ｒ５は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。
本発明は、本発明の１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物をさらに提供する。特定の医薬組成物は、担体、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含むことができる、薬学的に許容されるビヒクルをさらに含む。
本発明は、老化、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖代謝障害、異脂肪血症、異リポタンパク血症、胆汁産生の促進、脂質逆輸送の促進、高血圧、インポテンス、炎症、インシュリン抵抗性、胆汁からの脂質除去、Ｃ反応性タンパク質の変調、肥満、胆汁からのオキシステロール除去、膵炎、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖活性化受容体関連障害、胆汁からのリン脂質除去、腎疾患、敗血症、代謝症候群障害（例えば、Ｘ症候群）、および血栓障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、本発明の化合物を、治療上有効な量投与することを含む方法を提供する。
本発明は、家畜の肉の脂肪含有量を減少させる方法であって、そのような脂肪含有量の減少を必要とする家畜に、本発明の化合物または医薬組成物を、治療上有効な量投与することを含む方法をさらに提供する。
本発明は、鳥禽卵のコレステロール含有量を減少させる方法であって、鳥禽種に、本発明の化合物を、治療上有効な量投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、担体、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含む医薬組成物に添合された場合に特に有用である。しかし、本発明の化合物は、賦形剤または希釈剤と共に投与する必要はなく、ゲルキャップまたは薬物送達装置で送達することもできる。
本発明の特定の実施形態では、本発明の化合物を、別の治療薬と併用投与する。もう一方の治療薬は、本発明の化合物を単独で投与した場合と比較して、付加的または相乗的な効果を提供する。他の治療薬の例には、ロバスタチン；チアゾリジンジオンまたはフィブレート；胆汁酸結合樹脂；ナイアシン；肥満防止薬；ホルモン；チロフォスチン；スルホニル尿素系薬物；ビグアナイド；αグルコシダーゼ阻害剤；アポリポタンパク質Ａ−Ｉアゴニスト；アポリポタンパク質Ｅ；心臓脈管薬；ＨＤＬ上昇剤；ＨＤＬ促進剤、あるいはアポリポタンパク質Ａ−Ｉ、アポリポタンパク質Ａ−ＩＶおよび／またはアポリポタンパク質遺伝子の調節物質が含まれるが、これらに限定されものではない。
本発明の化合物の例示的な実例は、式Ｉ〜ＸＸＩＩによって包含され、さらに以下に示すもの、ならびに、それらの薬学的に許容される塩、水和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体も含む。
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５．１ 本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、スキーム１〜２３に示す合成法によって得ることができる。本発明の化合物およびその中間体を調製するのに有用な出発物質は、市販されているか、または知られている合成法および試薬を使用して、市販の物質から調製することができる。
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スキーム１は、式Ｘのモノ保護ジオールの合成を示し、式中、ｎは０〜４の範囲の整数であり、Ｒ１およびＲ２は本明細書で定義するものであり、Ｅは本明細書で定義する脱離基である。スキーム１は、モノ保護ジオールＸ（式中、ｎは０である）の合成を最初に概略し、ここでは、エステル４を、第一の（（Ｒ１）ｐ−Ｍ）、次いで第二の（（Ｒ２）ｐ−Ｍ）有機金属試薬と連続的に反応させ、それぞれヒドロキシ５およびアルコール６を与える。Ｍは金属基であり、ｐは金属の原子価の値である（例えば、Ｌｉの原子価は１であり、Ｚｎの原子価は２である）。適切な金属には、Ｚｎ、Ｎａ、Ｌｉ、およびＨａｌがヨード、ブロモ、またはクロロから選択されるハロゲン化物である−Ｍｇ−Ｈａｌがあるが、これらだけには限られない。好ましくは、Ｍは−Ｍｇ−Ｈａｌ、この場合、有機金属試薬、（Ｒ１）ｐ−Ｍｇ−Ｈａｌおよび（Ｒ２）ｐ−Ｍｇ−Ｈａｌは、グリニャール試薬として当技術分野で知られている。エステル４は市販されている（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）か、またはよく知られている合成法、例えば、適切な５−ハロ吉草酸（市販されている、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）のエステル化によって調製することができる。（Ｒ１）ｐ−Ｍおよび（Ｒ２）ｐ−Ｍは市販されている（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）か、よく知られている方法によって調製することができる（例えば、Kharasch他、Grignard Reaction of Non-Metallic Substances ; Prentice-Hall、Englewood Cliffs NJ、pp.138〜528 (1954)およびHartley ; Patai、The Chemistry of the Metal-Carbon Bond、Vol.4、Wiley:ニューヨーク、pp.159〜306およびpp.162〜175 (1989)を参照のこと、両者の引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている）。第一の（（Ｒ１）ｐ−Ｍ）、次いで第二の（（Ｒ２）ｐ−Ｍ）有機金属試薬とエステル４の反応は、ここで参照により本明細書に明白に
組み込まれている、March,J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、and Structure、第4版、1992、pp.920〜929およびEicher、Patai、The Chemistry of the Carbonyl Group、pt.1,pp.621〜693 ; Wiley :ニューヨーク、(1966)中に言及された一般的手順を使用して行うことができる。例えば、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Comins他、1981、Tetrahedron Lett.22 : 1085に記載された合成手順を使用することができる。一例として、（Ｒ１）ｐ−Ｍの有機溶液（約０．５〜約１当量）を、エステル４を含む攪拌した冷却（約０℃〜約−８０℃）溶液に、不活性雰囲気（例えば、窒素）下で加えることにより反応を行い、ケトン５を含む反応混合物を得ることができる。好ましくは、（Ｒ１）ｐ−Ｍを、反応混合物の温度が、最初の反応混合物の温度の約１〜２℃以内に保たれるような速度で加える。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの適切な分析法を使用することによって追うことができる。次に、（Ｒ２）ｐ−Ｍの有機溶液（約０．５〜約１当量）を、（Ｒ１）ｐ−Ｍを加えるために使用したものと同じ方法でケトン５を含む反応混合物に加える。アルコール６を与える反応が実質的に終了した後、反応混合物をクエンチすることができ、生成物を後処理によって単離することができる。アルコール６を得るのに適した溶媒には、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、およびヘプタン）、およびこれらの混合物があるが、これらだけには限られない。有機溶媒は、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランであることが好ましい。次にアルコール６を、よく知られているウイリアムソンのエーテル合成を使用して、ｎが０であるモノ保護ジオールＸに転換する。これは、−ＰＧがヒドロキシ保護基である−Ｏ−ＰＧと、アルコール６を反応させることを含む。ウイリアムソンのエーテル合成の一般的な考察に関しては、March、J.Advanced Organic Chemistry ; Re
actions Mechanisms、and Structure、第4版、1992、pp.386〜387、およびウイリアムソンのエーテル合成において有用な手順および試薬の列挙を参照のこと。例えば、Larock Comprehensive Organic Transformations; VCH :ニューヨーク、1989、pp.446〜448を参照のこと。この両方の参照文献は、参照により本明細書に組み込まれている。本明細書で使用する用語「ヒドロキシ保護基」とは、その保護目的が働くと、ヒドロキシ部分と可逆的に結合して、後の反応中にそのヒドロキシ部分を非反応性にし、選択的に開裂されてヒドロキシ部分を再生することができる基を意味する。ヒドロキシ保護基の例は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Greene、T.W.、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、17〜237 (1999)中に見られる。ヒドロキシ保護基は、塩基性反応ビヒクル中で安定しているが、酸により開裂することができることが好ましい。本発明と共に使用するのに適した、適切な塩基安定性、酸不安定性ヒドロキシ保護基の例には、エーテル、例えば、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、およびトリイソプロピルシリルなど；およびエステル、例えば、ピバロエート、アダマノエート、および２，４，６−トリメチルベンゾエートなどがあるが、これらだけには限られない。エーテル、特に特に直鎖エーテル、例えば、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテルなどが好ましい。−ＰＧはメトキシメチル（ＣＨ３ＯＣＨ２−）であることが好ましい。ウイリアムソンのエーテル合成の条件下における、アルコール６と−Ｏ−ＰＧの反応は、約０℃〜約８０℃の範囲内の一定温度、好ましくはほぼ室温に保たれたＨＯ−ＰＧ（例えば、メトキシメタノール）を含む攪拌した有機溶液に、塩基を加えることを含む。好ましくは塩基を、反応混合物の温度が、最初の反応混合物の温度の約１〜２℃以内に保たれるような速度で加える。塩基は有機溶液として、あるいは非希釈形で加えることができる。塩基は、約１５より大きい、好ましくは約２０より大きいｐＫａを有するプロトンを脱プロトン化するのに充分な、塩基強度を有することが好ましい。当技術分野でよく知られているように、ｐＫａは、Ｋａがプロトン輸送の平衡定数である等式ｐＫａ＝−ｌｏｇｐＫａに従う、酸Ｈ−Ａの酸性度の指標である。酸Ｈ−Ａの酸性度は、その共役塩基−Ａの安定性に正比例する。さまざまな有機酸のｐＫａ値およびｐＫａ測定の考察を列挙する表に関しては、参照により本明細書に組み込まれている、March,J.Advanced Organic Chemistry;Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、pp.248〜272を参照のこと。適切な塩基には、アルキル金属塩基、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなど、金属アミド塩基、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなど、および水素化物塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどがあるが、これらだけには限られない。好ましい塩基は、リチウムジイソプロピルアミドである。アルコール６と−ＯＰＧを反応させるのに適した溶媒には、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、エーテル、およびこれらの混合物、好ましくはテトラヒドロフランがあるが、これらだけには限られない。塩基を加えた後に、反応混合物は、約０℃からほぼ室温の温度範囲内に調節することができ、好ましくは反応混合物の温度が、最初の反応混合物の温度の約１〜２℃以内に保たれるような速度で、アルコール６を加えることができる。アルコール６は有機溶媒に希釈することができ、あるいはその非希釈形で加えることができる。生成した反応混合物は、適切な分析法を使用することによって、好ましくはガスクロマトグラフィーによって測定して、反応が実質的に終了するまで攪拌し、次いでモノ保護ジオールＸを、後処理および精製によって単離することができる。
次に、スキーム１は、ｎが１であるモノ保護ジオールＸを合成するのに有用な方法を概略する。最初に、Ｅが適切な脱離基である化合物７を、Ｒ１およびＲ２が前に定義したものであり、Ｒ８がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６）アリルである化合物８と反応させ、化合物９を与える。適切な脱離基は当技術分野でよく知られており、例えば、塩化物、臭化物、およびヨウ化物などのハロゲン化物；アリル−またはアルキルスルホニロキシ、置換アリルスルホニロキシ（例えば、トシロキシまたはメシロキシ）；置換アルキルスルホニロキシ（例えば、ハロアルキルスルホニロキシ）；（Ｃ６）アリルオキシまたは置換（Ｃ６）アリルオキシ；およびアシルオキシ基があるがこれらだけには限られない。化合物７は市販されている（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）か、あるいはブタンジオールのハロゲン化またはスルホン化などの、よく知られている方法によって調製することができる。化合物８も市販されている（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）か、あるいはLarock Comprehensive Organic Transformations ; Wiley-VCH : ニューヨーク、1999、pp.1754〜1755および1765中に列挙された方法などのよく知られている方法によって調製することができる。タイプ８のエステルのアルキル化に関する総説は、Ｊ．ＭｕｌｚｅｒによりComprehensive Organic Functional Transformations、Pergamon、Oxford 1995、pp.148〜151中に与えられており、化合物７と化合物８を反応させるための例示的な合成手順は、米国特許第５，６４８，３８７号、コラム６、およびAckerly他、J.Med.Chem.1995、pp.1608に記載されており、すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。この反応は、適切な塩基の存在を必要とする。好ましくは、適切な塩基は、約２５より大きいｐＫａ、より好ましくは約３０より大きいｐＫａを有する。適切な塩基には、アルキル金属塩基、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチ
ウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなど、金属アミド塩基、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなど、および水素化物塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどがあるが、これらだけには限られない。リチウムジイソプロピルアミドなどの、金属アミド塩基が好ましい。好ましくは、化合物７と化合物８を反応させるために、適切な塩基の約１〜約２当量の溶液を、不活性雰囲気下において、エステル８および適切な有機溶媒を含む攪拌した溶液に加え、このとき溶液は約−９５℃からほぼ室温、好ましくは約−７８℃から約−２０℃の範囲内の一定温度に保つ。添加前に、適切な有機溶媒中に塩基を希釈することが好ましい。１時間当たり約１．５モルの速度で塩基を加えることが好ましい。化合物７と化合物８の反応に適した有機溶媒には、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、およびヘプタン）、およびこれらの混合物があるが、これらだけには限られない。塩基を加えた後に、反応混合物を約１〜約２時間攪拌し、好ましくは適切な有機溶媒に溶かした化合物７を、好ましくは反応混合物の温度が、最初の反応混合物の温度の約１〜２℃以内に保たれるような速度で加える。化合物７を加えた後に、反応混合物の温度は、約−２０℃からほぼ室温の温度範囲内、好ましくはほぼ室温に調節することができ、反応混合物は、適切な分析法、好ましくは薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーを使用することによって測定して、反応が実質的に終了するまで攪拌する。次いで反応混合物をクエンチし、ｎが１である化合物９を、後処理によって単離することができる。次いで、アルコール６と−Ｏ−ＰＧの反応に関して前に記載したプロトコルに従い、化合物９と−Ｏ−ＰＧを反応させることによって、化合物１０を合成する。次に、化合物１０を適切な還元剤を用いて化合物１０のエステル基をアルコール基に還元することによって、ｎが１であるモノ保護ジオールＸに転換することができる。広くさまざまな試薬が、このようなエステルをアルコールに還元するために利用でき、例えば、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、M.Hudlicky、Reductions in Organic Chemistry、第2版、1996 pp.212〜217を参照されたい。水素化物型還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素リチウムトリエチル、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムトリメトキシアルミニウム、または水素化ナトリウムビス（２−メトキシ）アルミニウムを用いて還元を行うことが好ましい。エステルをアルコールに還元するための例示的手順に関しては、Nystrom他、1947、J.Am.Chem.Soc.69 : 1197;およびMoffet他、1963、Org.Synth.、Collect.834 (4)、水素化リチウムナトリウム; Brown他、1965、J.Am.Chem.Soc.87 : 5614、水素化リチウムトリメトキシアルミニウム; Cemy他、1969、Collect.Czech.Chem.Commun.34 : 1025、水素化ナトリウムビス（２−メトキシ）アルミニウム; Nystrom他、1949、J.Am.Chem.71 : 245、水素化ホウ素リチウム;およびBrown他、1980、J.Org.Chem.45 : 1、水素化ホウ素リチウムトリエチルを参照のこと。すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。還元剤、好ましくは水素化リチウムアルミニウム、および有機溶媒を含む攪拌混合物に、化合物１０の有機溶液を加えることによって、還元を行うことが好ましい。添加の最中、反応混合物は、約−２０℃から約−８０℃の範囲内の一定温度、好ましくはほぼ室温に保つ。９と−ＯＰＧを反応させるのに適した有機溶媒には、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはその混合物、好ましくはテトラヒドロフランがあるが、これらだけには限られない。添加の後、反応混合物は、ほぼ室温から約６０℃の範囲内の一定温度で、適切な分析法、好ましくは薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーを使用することによって測定して、反応が実質的に終了するまで攪拌する。次いで反応混合物をクエンチし、ｎが１であるモノ保護ジオールＸを、後処理および精製によって単離することができる。
スキーム１は、モノ保護ジオールＸをホモログ化するための３ステップ合成順序であって、（ａ）ハロゲン化（−ＣＨ２ＯＨから−ＣＨ２−Ｈａｌへの転換）、（ｂ）カルボニル化（−Ｈａｌを−ＣＨＯで置換）および（ｃ）還元（−ＣＨＯからＣＨ２ＯＨへの転換）を含み、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の反応順序がｎの値を１増大させる３ステップの合成順序を次に示す。ステップ（ａ）では、Ｈａｌがクロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはヨードからなる群から選択されるハロゲン化物である保護ハロ−アルコール１１を、よく知られている方法を使用して、モノ保護ジオールＸをハロゲン化することによって調製することができる（アルコールをハロゲン化物に転換するための、さまざまな方法の考察に関しては、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、pp.431〜433を参照のこと）。例えば、保護ヨード−アルコール１１は、Ｐｈ３／Ｉ２／イミダゾール（Garegg他、1980、J.C.S Perkin I2866）、１，２−ジフェニレンホスホロクロリジト／Ｉ２（Corey他、1967、J.Org.Chem.82:4160）、または好ましくはＭｅ３ＳｉＣｌ／ＮａＩ（Olah他、1979、J.Org.Chem.44 : 8、1247）を用いた処理によって、モノ保護ジオールＸから始めて合成することができ、すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。ステップ（ｂ）；保護ハロ−アルコール１１などのハロゲン化アルキルのカルボニル化は、Olah他、1987、Chem Rev.87 : 4、671 ;およびMarch、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、pp.483〜484中に総説されており、この２つはここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。保護ハロ−アルコール１１は、Maddaford他、1993、J.Org.Chem.58 : 4132 ;Becker他、1982、J.Org.Chem.3297;またはMyers他、1992、J.Am.Chem.Soc.114 : 9369に記載された手順を使用して、Ｌｉ（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）／ＨＣＯＮＭｅ２、あるいは代替的に、Olah他、1984、J.Org.Chem.49 : 3856またはVogtle他、1987、J.Org.Chem.52 : 5560に記載された手順を使用して、有機金属／Ｎ−ホルミルホルモリンを用いてカルボニル化することができ、すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。Olah他、1984、J.Org.Chem.49 : 3856に記載された方法が好ましい。アルデヒド１２からモノ保護ジオールＸを合成するのに有用な還元ステップ（ｃ）は、アルデヒドを対応するアルコールに還元するための当技術分野でよく知られている方法（考察に関しては、M.Hudlicky、Reductions in Organic Chemistry、第2版、1996 pp 137〜139を参照のこと）、例えば、接触水素化（例えば、Carothers、1949、J.Am.Chem.Soc.46 : 1675を参照のこと）によって、あるいは好ましくはアルデヒド１２と水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤を反応させることによって行うことができる（例えば、Chaikin他、1949、J.Am.Chem.Soc.71 :3245 ; Nystrom他、1947、J.Am.Chem.Soc.69:1197 ;およびNystrom他、1949、J.Am.Chem.71 : 3245に記載された手順を参照のこと。これらはすべて、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている）。水素化リチウムアルミニウムを用いた還元が好ましい。
Figure 0004931349
スキーム２は、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚおよびｍが前に定義したものである、保護アルコール１２ａを合成するための方法を概略する。保護アルコール１２ａは、Ｗ（１）（２）がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｙである式Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧの化合物に対応する。
Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を含む保護アルコール１６は、第一級アルコールをカルボン酸に酸化するのに適した物質を用いて、モノ保護ジオールＸを酸化することによって合成することができる（考察に関しては、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれているM.Hudlicky、Oxidations in Organic Chemistry、ACS Monograph 186、1990、pp.127〜130を参照のこと）。適切な酸化剤には、二クロム酸ピリジニウム(Corey他、1979、Tetrahedron Lett.399)、二酸化マンガン(Ahrens他、1967、J.Heterocycl.Chem.4 : 625)、過マンガン酸ナトリウム一水和物(Menger他、1981、Tetrahedron Lett.22 : 1655)、および過マンガン酸カリウム(Sam他、1972、J.Am.Chem.Soc.94 : 4024)があるがこれらだけには限られない、すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。好ましい酸化試薬は、二クロム酸ピリジニウムである。他の合成手順では、Bailey他、1990、J.Org.Chem.55 : 5404およびYanagisawa他、1994、J.Am.Chem.Soc.116 : 6130に記載されたのと同様に、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を含む保護アルコール１６は、Ｘがヨウ素である保護ハロ−アルコール１５をＣＯまたはＣＯ２で処理することによって合成することができ、この２つの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。Ｒ５が前に定義したものである−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５をＹが含む保護アルコール１６は、Ｒ５ＯＨの存在下でモノ保護ジオールＸを酸化することによって合成することができる（March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、pp.1196を概略的に参照のこと）。このような酸化に関する例示的手順は、Stevens他、1982、Tetrahedron Lett.23 : 4647（ＨＯＣｌ）、Sundararaman他、1978、Tetrahedron Lett.1627（Ｏ３／ＫＯＨ）、Wilson他、1982、J.Org.Chem.47 : 1360（ｔ−ＢｕＯＯＨ/Ｅｔ３Ｎ）およびWilliams他、1988、Tetrahedron Lett.29 : 5087（Ｂｒ２）に開示されており、この４つの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。好ましくは、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５基を含む保護アルコール１６は、Ｒ５ＯＨを用いたエステル化によって、対応するカルボン酸（すなわちＹが−Ｃ（Ｏ）ＯＨを含む１６）から合成する（例えば、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、p.393〜394を参照のこと）。他の代替的な合成では、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５を含む保護アルコール１６は、遷移金属錯体とのカルボニル化によって、保護ハロアルコール１４から調製することができる（例えば、March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、p.484〜486、Urata他、1991、Tetrahedron Lett.32 : 36、4733）およびOgata他、1969、J.Org.Chem.3985を参照のこと、この３つの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている）。
Ｒ５が前に定義したものである−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５をＹが含む保護アルコール１６は、モノ保護ジオールＸと、ハロゲン化アシルなどのカルボキシレート同等物（すなわち、Ｈａｌがヨード、ブロモ、またはクロロであるＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｈａｌ、例えば、March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、p.392およびOrg.Synth.Coll.Vol.III、Wiley、NY、pp.142、144、167、および187(1955)を参照のこと）、または無水物（すなわち、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｏ）ＯＲ５、例えば、March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、p.392〜393およびOrg.Synth.Coll.Vol.III、Wiley、ニューヨーク、pp.11、127、141、169、237、281、428、432、690、および833(1955)を参照のこと。すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている）の、アシル化によって調製することができる。好ましくは、モノ保護ジオールＸ、カルボキシレート同等物、および有機溶媒を含む溶液に、塩基を加えることによって反応を行い、この溶液は、０℃からほぼ室温の範囲内の一定温度に保つことが好ましい。モノ保護ジオールＸとカルボキシレート同等物を反応させるのに適した溶媒には、ジクロロメタン、トルエン、およびエーテルなどがあるが、これらだけには限られず、ジクロロメタンが好ましい。適切な塩基には、水酸化物源、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム；あるいはアミン、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、またはジメチルアミノピリジンなどがあるが、これらだけには限られず、アミンが好ましい。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの、適切な分析法を使用することによって追うことができ、実質的に終了したとき、生成物を後処理によって単離し、望むならば精製することができる。
Ｙが以下のリン酸エステル基の１つを含み、
Figure 0004931349
上式でＲ６が前に定義したものである保護アルコール１６は、よく知られている方法に従い（一般的な総説に関しては、Corbridge Phosphorus : An Outline of its Chemistry、Biochemistry、and Uses、Studies in Inorganic Chemistry、第3版、pp.357〜395(1985) ; Ramirez他、1978、Ace.Chem.Res.11 : 239;およびKalckare Biological Phosphorylations、Prentice-Hall、ニューヨーク(1969) ; J.B.Sweeny in Comprehensive Organic Functional Group Transformations、A.R.Katritzky、O.Meth-CohnおよびC.W.Rees、Eds.Pergamon: Oxford、1995、vol2、pp.104〜109、を参照のこと、この４つはここで参照により本明細書に明白に組み込まれている）、モノ保護ジオールＸのリン酸化によって調製することができる。下式のモノリン酸基であって、
Figure 0004931349
上式でＲ６が前に定義したものであるモノリン酸基をＹが含む保護アルコール１６は、約２時間〜約２４時間、約１００℃〜約１５０℃の範囲内の一定温度において、キシレンまたはトルエンなどの適切な溶媒中で、オキシ塩化リンでモノ保護ジオールＸを処理することによって調製することができる。適切な分析法を使用することによって、反応が実質的に終了したと思われる後、反応混合物をＲ６−ＯＨで加水分解する。適切な手順は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Houben-Weyl、Methoden der Organische Chemie、Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964、vol.XII/2、pp.143〜210および872〜879中に言及されている。あるいは、両方のＲ６が水素であるとき、モノ保護ジオールＸとポリリン酸シリルを反応させることによって(Okamoto他、1985、Bull Chem.Soc.Jpn.58 : 3393、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている)、あるいはそれらのベンジルまたはフェニルエステルの水素添加分解(Chen他、1998、J.Org.Chem、63 : 6511、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている)によって合成することができる。他の代替的手順では、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであるとき、モノリン酸エステルは、モノ保護ジオールＸと適切に置換されたホスホラミダイトを反応させ、次に中間体をｍ−クロロ過安息香酸で酸化することによって（Yu他、1988、Tetrahedron Lett 29 : 979、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている)、あるいはモノ保護ジオールＸとジアルキルまたはジアリル置換ホスホロクロリデートを反応させることによって（Pop他、1997、Org.Prep.およびProc.Int.29 : 341、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている)、調製することができる。ホスホラミダイトは市販されている（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）か、あるいは文献中の手順に従って容易に調製される（例えば、Uhlmann他、1986、Tetrahedron Lett.27 : 1023およびTanaka他、1988、Tetrahedron Lett 29 : 199を参照のこと、この２つはここで参照により本明細書に明白に組み込まれている)。ホスホロクロリデートも市販されている（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）か、あるいは文献中の方法に従って調製される（例えば、Gajda他、1995、Synthesis 25 : 4099）。さらに他の代替的合成では、Ｙがモノリン酸基を含みＲ６がアルキルまたはアリルである保護アルコール１６は、Stowell他、1995、Tetrahedron Lett 36 : 11、1825に記載された手順に従って、ＩＰ＋（ＯＲ６）３とモノ保護ジオールＸを反応させることによって、あるいは適切なジアルキルまたはジアリルホスフェートを用いた保護ハロアルコール１４のアルキル化によって調製することができる（例えば、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Okamoto、1985、Bull Chem.Soc.Jpn.58 : 3393を参照のこと）。
下式の二リン酸基であって、
Figure 0004931349
上式でＲ６が前に定義したものである二リン酸基をＹが含む保護アルコール１６は、前に論じた下式のモノホスフェート
Figure 0004931349
と下式のホスフェート
Figure 0004931349
（市販されている、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）を、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下において、Houben-Weyl、Methoden der Organische Chemie、Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964、vol.XII/2、pp.881〜885に記載されたのと同様に反応させることによって合成することができる。同じ方法で、下式の三リン酸基、
Figure 0004931349
をＹが含む保護アルコール１６は、前に論じた下式のジホスフェート保護アルコール
Figure 0004931349
と下式のホスフェート
Figure 0004931349
を前に記載したのと同様に反応させることによって合成することができる。あるいは、Ｒ６がＨであるとき、Ｙが三リン酸基を含む保護アルコール１６は、モノ保護ジオールＸとサリシルホスホロクロリデート次いでピロリン酸を反応させ、その後、こうして得た付加体をピリジン中にヨウ素で開裂させることにより得ることによって、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Ludwig他、1989、J.Org.Chem.54 : 631に記載されたのと同様に調製することができる。
Ｙが−ＳＯ３Ｈまたは以下の
Figure 0004931349
からなる群から選択される複素環基である、保護アルコール１６は、保護ハロ−アルコール１４からハロゲン化物を除去することによって、調製することができる。したがって、Ｙが−ＳＯ３Ｈであるとき、保護アルコール１６は、保護ハロ−アルコール１４と亜硫酸ナトリウムを反応させることによって、Gilbert Sulfonation and Related Reactions ; Wiley:ニューヨーク、1965、pp.136〜148およびpp.161〜163 ; Org.Synth.Coll.Vol.II、Wiley、NY、558、564(1943) ;およびOrg.Synth.Coll.Vol.IV、Wiley、ニューヨーク、529(1963)に記載されたのと同様に合成することができ、この３つはいずれも、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。Ｙが前述の複素環の１つであるとき、保護アルコール１６は、塩基の存在下で、保護ハロ−アルコール１４と対応する複素環を反応させることによって調製することができる。複素環は市販されている（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）か、あるいはよく知られている合成法によって調製される（ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Ware、1950、Chem.Rev.46 : 403〜470に記載された手順を参照のこと）。約１０〜約４８時間、ほぼ室温〜約１００℃の範囲内、好ましくは約５０℃〜約７０℃の範囲内の一定温度において、１４、複素環、および溶媒を含む混合物を攪拌することによって、反応を行うことが好ましい。適切な塩基には、水酸化物塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムなどがある。保護アルコール１６を形成する際に使用する溶媒は、ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノールなど、およびこれらの混合物から選択されることが好ましい。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの、適切な分析法を使用することによって追うことができ、実質的に終了したとき、生成物を後処理によって単離し、望むならば精製することができる。
Ｙが
Figure 0004931349
から選択されるヘテロアリール環であるとき、保護アルコール１６は、適切なヘテロアリール環を金属化し、次いで生成した金属化ヘテロアリール環と保護ハロ−アルコール１４を反応させることによって調製することができる（総説に関しては、Katritzky Handbook of Heterocyclic Chemistry、Pergamon Press : Oxford 1985を参照のこと）。ヘテロアリール環は市販されているか、あるいはよく知られている合成法により調製される（例えば、Joule他、Heterocyclic Chemistry、第3版、1995 ; De Sarlo他、1971、J.Chem.Soc.(C) 86 ; Oster他、1983、J.Org.Chem.48 : 4307; Iwai他、1966、Chem.Pharm.Bull、14 : 1277;および米国特許第３，１５２，１４８号を参照のこと。すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている）。本明細書で使用する、用語「金属化」は、炭素−金属結合の形成を意味するものであり、この結合は実質的にイオン性であってよい。金属化は、好ましくは約２５以上のｐＫａを有する、より好ましくは約３５より大きいｐＫａを有する約２当量の強有機金属塩基を、適切な有機溶媒、および複素環を含む混合物に加えることによって行うことができる。２当量の塩基が必要であり、１当量の塩基が−ＯＨ基または−ＮＨ基を脱プロトン化し、第２当量の塩基がヘテロアリール環を金属化する。あるいは、ヘテロアリール環のヒドロキシ基は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Greene、T.W.、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、17〜237(1999)に記載されたのと同様に、塩基安定性、酸不安定性の保護基で保護することができる。ヒドロキシ基が保護されている場合、１当量の塩基のみが必要とされる。適切な塩基安定性、酸不安定性のヒドロキシル−保護基の例には、エーテル、例えば、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリイソプロピルシリルなど；およびエステル、例えば、ピバロエート、アダマノエート、および２，４，６−トリメチルベンゾエートなどがあるが、これらだけには限られない。エーテル、特に特に直鎖エーテル、例えば、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテルなどが好ましい。塩基のｐＫａは、脱プロトン化される複素環のプロトンのｐＫａより高いことが好ましい。さまざまなヘテロアリール環に関するｐＫａの列挙に関しては、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Fraser他、1985、Can.J.Chem.63 : 3505を参照のこと。適切な塩基には、アルキル金属塩基、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなど、金属アミド塩基、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなど、および水素化物塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどがあるが、これらだけには限られない。望むならば、有機金属塩基を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンまたはヘキサメチルホスホラミドなどの錯化剤を用いて活性化させることができる（1970、J.Am.Chem.Soc.92 : 4664、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている）。Ｙがヘテロアリール環である保護アルコール１６を合成するのに適した溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびペンタンなどの炭化水素があるが、これらだけには限られない。一般に金属化は、ヘテロ原子の誘導効果のためにαからヘテロ原子に起こるが、しかしながら、塩基と溶媒の同一性、試薬添加の順序、試薬添加の時間、および反応および添加温度などの条件の変更を、当業者により修正して、望ましい金属化の位置を達成することができる（例えば、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Joule他、Heterocyclic Chemistry、第3版、1995、pp.30〜42を参照のこと）。あるいは、金属化の位置は、ハロゲン化ヘテロアリール基を使用することによって調節することができ、ハロゲンは金属化が望ましいヘテロアリール環の位置に局在する（例えば、Joule他、Heterocyclic Chemistry、第3版、1995、pp.33およびSaulnier他、1982、J.Org.Chem.47 : 757を参照のこと、この２つの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている）。ハロゲン化ヘテロアリール基は市販されている（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）か、あるいはよく知られている合成法により調製することができる（例えば、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Joule他、Heterocyclic Chemistry、第3版、1995、pp.78、85、122、193、234、261、280、308を参照のこと）。金属化の後、金属化ヘテロアリール環を含む反応混合物を、約０℃からほぼ室温の温度範囲内に調節し、（溶媒で希釈したかあるいは非希釈形の）保護ハロ−アルコール１４を、好ましくは反応混合物の温度が、最初の反応混合物の温度の約１〜２℃以内に保たれるような速度で加える。保護ハロ−アルコール１４を加えた後に、ほぼ室温とほぼ溶媒の沸点温度の範囲内の一定温度で、反応混合物を攪拌し、適切な分析技法、好ましくは薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーによって、反応の進行を調べることができる。反応が実質的に終了した後、保護アルコール１６を後処理および精製によって単離することができる。保護ハロ−アルコール１４、塩基、溶媒の同一性、試薬添加の順序、時間、および温度などの条件を当業者により修正して、収率および選択性を最適化することができることは理解されよう。このような転換において使用することができる例示的な手順は、Shirley他、1995、J.Org.Chem.20 : 225 ; Chadwick他、1979、J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1 2845 ; Rewcastle、1993、Adv.Het.Chem.56 : 208; Katritzky他、1993、Adv.Het.Chem.56 : 155 ;およびKessar他、1997、Chem.Rev.97 ; 721に記載されている。Ｙが
Figure 0004931349
であるとき、保護アルコール１６は、Belletire他、1988、Synthetic Commun.18 : 2063に記載されたのと同様に、それらの対応するカルボン酸誘導体（Ｙが−ＣＯ２Ｈである１６）から、あるいはSkinner他、1995、J.Am.Chem.Soc.77 : 5440に記載されたのと同様に、対応する塩化アシル（Ｙが―ＣＯ−ハロである１６）から調製することができ、両方の引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。ハロゲン化アシルは、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、p.437〜438に記載された手順などのよく知られている手順によって、カルボン酸から調製することができる。Ｙが、Ｒ７が前に定義したものである
Figure 0004931349
であるとき、保護アルコール１６は、Kosolapoff、1951、Org.React.6 : 273に記載された手順に従い、保護ハロアルコール１５とトリアルキルホスファイトを最初に反応させ、次に、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Smith他、1957、J.Org.Chem.22 : 265に記載された手順に従い、誘導型ホスホン酸ジエステルとアンモニアを反応させることによって調製することができる。
Ｙが
Figure 0004931349
であるとき、保護アルコール１６は、Sianesi他、1971、Chem.Ber.104 : 1880およびCampagna他、1994、Farmaco、Ed.Sci.49 : 653に記載されたのと同様に、それらのスルホン酸誘導体（すなわちＹが−ＳＯ３Ｈである１６）とアンモニアを反応させることによって調製することができ、これらの引用文献の両方が、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。
スキーム２中にさらに示すように、保護アルコール１６は脱保護することができ、アルコール２０ａを与える。脱保護法は、アルコール保護基の同一性に依存する、例えば、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Greene、T.W.、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、17〜237(1999)中に挙げられた手順を参照のこと、特にページ４８〜４９を参照のこと。当業者は、適切な脱保護手順を容易に選択することができるであろう。アルコールがエーテル官能基として保護されるとき（例えば、メトキシメチルエーテル）、水性またはアルコール酸で、アルコールを脱保護することが好ましい。適切な脱保護試薬には、塩酸水、メタノールに溶かしたｐ−トルエンスルホン酸、エタノールに溶かしたピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタノールに溶かしたＡｍｂｅｒｌｙｓｔ Ｈ−１５、エチレン−グリコール−モノエチルエーテルに溶かしたホウ酸、水−テトロヒドロフラン混合物に溶かした酢酸があるが、これらだけには限られず、塩酸水が好ましい。このような手順の例は、Bernady他、1979、J.Org.Chem.44 :1438 ; Miyashita他、1977、J.Org.Chem.42 : 3772 ; Johnston他、1988、Synthesis 393 ; Bongini他、1979、Synthesis 618 ;およびHoyer他、1986、Synthesis 655 ;Gigg他、1967、J.Chem.Soc.C、431;およびCorey他、1978、J.Am.Chem.Soc.100 : 1942中にそれぞれ記載されており、これらの全てが、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。
Figure 0004931349
スキーム３は、保護ラクトンアルコール２０およびラクトンアルコール１３ａの合成を示す。化合物２０および１３ａは、Ｗ（１）（２）が以下のものから選択されるラクトン基である、式Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧおよびＷ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨの化合物にそれぞれ対応する。
Figure 0004931349
保護ラクトンアルコール２０は、よく知られている縮合反応およびミカエル反応の変形を使用することによって、式１７、１８、または１９の化合物から調製することができる。
ラクトンを合成するための方法は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Multzer in Comprehensive Organic Functional Group Transformations、A.R.Katritzky、O.Meth-CohnおよびC.W.Rees、Eds.Pergamon : Oxford、1995、vol5、pp.161〜173に開示されている。モノ保護ジオール１９、求電子保護アルコール１８、およびアルデヒド１９は商業上容易に入手可能なエーテルであり（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、あるいはよく知られている合成手順により入手可能である。
Ｗ（１）（２）が下式
Figure 0004931349
のβ−ラクトン基であるであるとき、保護ラクトンアルコール２０は、Masamune他、1976、J.Am.Chem.Soc.98 : 7874およびDanheiser他、1991、J、Org.Chem.56 : 1176の手順に従い一点付加ラクトン化によって、それぞれアルデヒド１９および求電子保護アルコール１８から調製することができ、この２つはここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。この一点付加ラクトン化法は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Multzer in Comprehensive Organic Functional Group Transformations、A.R.Katritzky、O.Meth-CohnおよびC.W.Rees、Eds.Pergamon : Oxford、1995、vol 5、pp.161によって総説されている。Ｗ（１）（２）が下式
Figure 0004931349
のγ−またはδ−ラクトン基であるとき、保護ラクトンアルコール２０は、よく知られている合成法に従いアルデヒド１９から調製することができる。例えば、Masuyama他、2000、J.Org.Chem.65 : 494 ; Eisch他、1978、J.Organo.Met.Chem.C8 160 ; Eaton他、1947、J.Org.Chem.37 : 1947 ; Yunker他、1978、Tetrahedron Lett.4651 ; Bhanot他、1977、J.Org.Chem.42 : 1623; Ehlinger他、1980、J.Am.Chem.Soc.102 : 5004 ;およびRaunio他、1957、J.Org.Chem.22 : 570に記載された方法、すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。例えば、Masuyama他、2000、J.Org.Chem.65 : 494に記載されたのと同様に、アルデヒド１９を、適切な有機溶媒中で、好ましくは約２５以上のｐＫａを有する、より好ましくは約３５より大きいｐＫａを有する約１当量の強有機金属塩基で処理して、反応混合物を与えることができる。適切な塩基には、アルキル金属塩基、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなど、金属アミド塩基、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなど、および水素化物塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどがあるが、これらだけには限られず、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。適切な溶媒には、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランがあるが、これらだけには限られない。反応混合物の温度は、約０℃〜約１００℃、好ましくはほぼ室温〜約５０℃の範囲内に調節する、下式のハロゲン化物であって、
Figure 0004931349
上式でｚが１または２である（溶媒で希釈してあるかあるいは非希釈形）ハロゲン化物を加える。反応混合物を、約２時間〜約４８時間、好ましくは約５〜約１０時間の間攪拌し、その間、反応の進行を、薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの適切な分析法を使用することによって追うことができる。反応が実質的に終了したと思われるとき、保護ラクトンアルコール２０を後処理によって単離し、望むならば精製することができる。Ｗ（１）（２）が下式
Figure 0004931349
のγ−またはδ−ラクトン基であるとき、保護ラクトンアルコール２０は、強塩基で対応するラクトンを脱プロトン化し、ラクトンエノレートを与え、エノレートと求電子保護アルコール２０を反応させることによって合成することができる。（ラクトンなどの活性メチレン化合物のエノレート形成の詳細な考察に関しては、House Modern Synthetic Reactions ; W. A. Benjamin、Inc.Philippines 1972 pp.492〜570を参照のこと、およびラクトンエノレートとカルボニル化合物などの求電子物質の反応の考察に関しては、March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、pp.944〜945を参照のこと、この２つはここで参照により本明細書に明白に組み込まれている）。ラクトン−エノレート形成は、好ましくは約２５以上のｐＫａを有する、より好ましくは約３５より大きいｐＫａを有する約１当量の強有機金属塩基を、適切な有機溶媒およびラクトンを含む混合物に加えることによって行うことができる。適切な塩基には、アルキル金属塩基、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなど、金属アミド塩基、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなど、および水素化物塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどがあるが、これらだけには限られず、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。ラクトン−エノレート形成に適した溶媒には、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランがあるが、これらだけには限られない。エノレート形成の後、反応混合物の温度は、約−７８℃〜ほぼ室温、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲内に調節し、求電子保護アルコール１８（溶媒で希釈してあるかあるいは非希釈形）を、好ましくは反応混合物の温度が、最初の反応混合物の温度の約１〜２℃以内に保たれるような速度で加える。反応混合物を、約１５分〜約５時間の間攪拌し、その間、反応の進行を、薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの適切な分析法を使用することによって追うことができる。反応が実質的に終了したと思われるとき、保護ラクトンアルコール２０を後処理によって単離し、望むならば精製することができる。Ｗ（１）（２）が下式
Figure 0004931349
のラクトン基であるとき、保護ラクトンアルコール２０は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、米国特許第４，６２２，３３８号に記載された手順に従い、アルデヒド１９から調製することができる。
Ｗ（１）（２）が下式
Figure 0004931349
のγ−またはδ−ラクトン基であるとき、保護ラクトンアルコール２０は、３ステップの順序に従い調製することができる。最初のステップは、求電子保護アルコール１８とコハク酸エステル（すなわち、Ｒ９Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９、前式でＲ９はアルキルである）、またはグルタル酸エステル（すなわち、Ｒ９Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９、前式でＲ９はアルキルである）の塩基仲介型反応を含み、式２１のジエステル中間体であって：
Figure 0004931349
γまたはδラクトン基が望ましいかどうかに応じてｘが１または２である、ジエステル中間体を与える。この反応は、好ましくは約２５以上のｐＫａを有する、より好ましくは約３５より大きいｐＫａを有する約１当量の強有機金属塩基を、適切な有機溶媒およびコハク酸エステルまたはグルタル酸エステルを含む混合物に加えることによって、行うことができる。適切な塩基には、アルキル金属塩基、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなど、金属アミド塩基、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなど、および水素化物塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどがあるが、これらだけには限られず、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。適切な溶媒には、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランがあるが、これらだけには限られない。エノレート形成の後、反応混合物の温度は、約−７８℃〜ほぼ室温、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲内に調節し、求電子保護アルコール１８（溶媒で希釈してあるかあるいは非希釈形）を、好ましくは反応混合物の温度が、最初の反応混合物の温度の約１〜２℃以内に保たれるような速度で加える。反応混合物を、約１５分〜約５時間の間攪拌し、その間、反応の進行を、薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの、適切な分析法を使用することによって追うことができる。反応が実質的に終了したと思われるとき、ジエステル中間体を後処理によって単離し、望むならば精製することができる。第２ステップでは、このジエステル中間体を水素化物還元剤を用いて還元して、式２２のジオールを得ることができる：
Figure 0004931349
ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、p.1214中に言及された手順に従い、還元を行うことができる。適切な還元剤には、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、および水素化ホウ素リチウムがあるが、これらだけには限られない。第３ステップでは、Yoshikawa他、1986、J.Org.Chem.51 : 2034およびYoshikawa他、1983、Tetrahedron Lett.26 : 2677の手順に従い、ジオールをＲｕＨ２（ＰＰｈ３）４を用いて酸化により、生成物、保護ラクトンアルコール２０に環化することができ、この２つの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。Ｗ（１）（２）が下式
Figure 0004931349
のラクトン基であるとき、保護ラクトンアルコール２０は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Tomioka他、1995、Tetrahedron Lett.36 : 4275に記載されたのと同様に、Ｅがハロゲン化物である求電子保護アルコール１８のグリニャール塩と、市販の５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）を、触媒量の１−ジメチルアミノアセチル）ピロリジン−２イル）メチル−ジアリルホスフィン−ヨウ化銅（Ｉ）複合体の存在下において反応させることによって合成することができる。
Figure 0004931349
スキーム４は、保護アルコール１４を合成するための方法を概略する。ｎが１〜５の範囲の整数である化合物１４は、示した一般的な合成戦略を使用し、スキーム１に関して論じたプロトコルからの合成プロトコルを適合させて、化合物１１から調製することができる。
次にスキーム４は、ｎが０である化合物１４を合成するための一般的な戦略を示す。最初に、Ｒ８が前に定義したものであるエステル２７を、Ｒ８ＯＨの存在下でモノ保護ジオールＸを酸化することによって合成する（March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、p.1196を概略的に参照のこと）。このような酸化に関する例示的な手順は、Stevens他、1982、Tetrahedron Lett.23 : 4647（ＨＯＣｌ）; Sundararaman他、1978、Tetrahedron Lett.1627（Ｏ３／ＫＯＨ）; Wilson他、1982、J.Org.Chem.47 : 1360（ｔ−ＢｕＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）;およびWilliams他、1988、Tetrahedron Lett.29 : 5087（Ｂｒ２）に記載されており、この４つの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。スキーム１に示した合成手順を適合させて、化合物２８をｎが０である化合物１４に転換する。
Figure 0004931349
スキーム５は、Ｗ（１）（２）がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｙである、Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧおよびＷ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨにそれぞれ対応する、保護アルコール２９およびアルコール１５ａを合成するための方法を概略する。出発物質１４、２６、および２８の合成はスキーム４に示し、合成法および手順は、スキーム２に関して記載したものを適合させることができる。
Figure 0004931349
スキーム６は、保護ラクトンアルコール３０およびラクトンアルコール１６ａの合成を示す。化合物３０および１６ａは、Ｗ（１）（２）がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｃ−ＶでありＶが以下の基から選択される基である化合物Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨに、対応する式の化合物に対応する：
Figure 0004931349
スキーム６に示すように、保護ラクトンアルコール３０およびラクトンアルコール１６ａは、スキーム３に関して前に論じた方法および手順を適合させることによって、式Ｘ、１１、または１２の化合物から合成することができる。
Figure 0004931349
スキーム７は、ハロゲン化物１８ｅの合成を示す。ハロゲン化物１８は、さまざまな方法によって合成することができる。１つの方法は、スルホン酸エステル、例えば、トシレート、ブロシレート、メシレート、またはノシレートなどの脱離基への、アルコールの転換を含む。次いでこの中間体を、ＴＨＦまたはエーテルなどの溶媒中で、Ｘ−がＩ−、Ｂｅ−、またはＣｒ−であるＸ−の源で処理する。ビニルおよびフェニルアルコールをチオールに転換するための一般的方法は、最初にアルコールを脱離基（例えば、トシレート）に転換し、次いでハロゲン化求電子物質で処理することを含む。
Figure 0004931349
スキーム８は、化合物Ｉの合成を概略する。最初のステップでは、化合物Ｉ’の形成に適した条件下で、化合物１７（化合物Ｘ、１１、１２、１３、１４、１５、および１６は１７によって含まれる）と化合物３１を反応させることによって、化合物Ｉを合成する。アルコール６からのモノ保護ジオールＸの合成に関して、前にスキーム１で論じた条件および方法を、化合物１７の合成に適合させることができる。Ｙが前に定義した適切な脱離基、好ましくは無水物、エステル、またはアミド基である化合物３１は、商業上容易に入手可能であり（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、あるいはよく知られている合成法により入手可能である。化合物Ｉ’は、アルキル−デ−アシルオキシ置換に適した条件下で、化合物３１と化合物１７を反応させることによって得られる。化合物Ｉ’は、その全容が参照により本明細書に組み込まれている、２００１年１０月１１に出願された米国特許出願第０９／９７６，９３８号に記載されたのと同様に調製することもできる（総説に関しては、Kharasch ; Reinmuth、Grignard Reactions of Nonmetallic Substances ; Prentice Hall : Englewood Cliffs、NJ、1954、pp.561〜562および846〜908を参照のこと）。好ましい手順では、無水物、カルボン酸エステル、またはアミドのケトンへの転換は、有機金属化合物を用いて行うことができる。特定の手順では、ＨＭＰＡの存在下で溶媒を用いて低温でグリニャール試薬の逆添加を使用して処理すると、無水物およびカルボン酸がケトンを与える。Newman、J.Org.Chem.1948、13、592 ; Huet ; Empotz ; Jubier Tetrahedron 1973、29、479 ;およびLarock、Comprehensive Organic Transformations ; VCH:ニューヨーク、1989、pp.685〜686、693〜700を参照のこと。チオアミドを有機リチウム化合物（アルキルまたはアリル）で処理することによって、ケトンを調製することもできる。Tominaga ; Kohra ; Hosorni Tetrahedron Lett.1987、28、1529を参照のこと。さらに、アルキルリチウム化合物を使用して、カルボン酸エステルからケトンを得ている。Petrov ; Kaplan ; Tsir J.Gen.Chem.USSR 1962、32、691を参照のこと。トルエンなどの高沸点溶媒中で、反応を行わなければならない。二置換アミドを使用して、ケトンを合成することもできる。Evans J.Chem.Soc.1956、4691 ;およびWakefield Organolithium Methods ; Academic Press:ニューヨーク、1988、pp.82〜88を参照のこと。最後に化合物Ｉ’を、当業者に知られている方法を使用して還元して、ジオールＩを得る。Comprehensive Organic Transformations ; VCH :ニューヨーク、1989を参照のこと。ジオール化合物Ｉは立体異性体であり、したがって、エナンチオマーおよびジアステレオマーとして存在することができることは容易に理解される。立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の分離は、当技術分野で知られている方法、例えば、キラル塩への転換および結晶化、キラルクロマトグラフィー、またはキラルＨＰＬＣによって行うことができる。
Figure 0004931349
スキーム９は、末端保護ヒドロキシル部分を含むエステルのα−二置換を示す。強い電子吸引基を含む化合物は、対応するエノレートに容易に転換される。これらのエノレートイオンは、求電子物質を容易に攻撃することができ、α−置換をもたらす。総説に関しては、参照により本明細書に組み込まれている、Some Modern Methods of Organic Synthesis、第3版、Cambridge University Press : Cambridge、1986、pp.1〜26を参照のこと。典型的な手順は、Juaristi他、J.Org.Chem.、56、1623 (1991)およびJulia他、Tetrahedron、41、3717 (1985)に記載されている。この反応は、第一級および第二級アルキル、アリル、およびベンジルに関して成功している。無極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを使用することが好ましい。相転移触媒を使用することもできる。ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Tundo他、J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1、1987、2159を参照のこと。
追加的炭素を有するカルボン酸への転換は、ハロゲン化アシルをジアゾメタンで処理して、中間体ジアゾケトンを生成させることによって行い、これによって水および酸化銀の存在下で、ケトン中間体を追加的炭素原子を有するカルボン酸３７に再転換する。反応を水中ではなくアルコール中で行う場合、エステルが回収される。参照により本明細書に明白に組み込まれている、Vogel's Textbook of Practical Chemistry、Longman : London、1978、pp.483 ; Meier他、Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1975、14、32〜43を参照のこと。あるいは、知られている技法によってカルボン酸をエステル化することができる。この反応を繰り返して、カルボン酸と隣接したメチレン基を生成させることができる。
Figure 0004931349
スキーム１０は、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚおよびｍが前に定義したものである、保護アルコール４２ａを合成するための方法を概略する。保護アルコール４２ａは、Ｗ（１）（２）がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｙである式Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧの化合物に対応する。
Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を含む保護アルコール４２は、第一級アルコールをカルボン酸に酸化するのに適した物質を用いて、モノ保護ジオール３９を酸化することによって合成することができる（参照により本明細書に明白に組み込まれているM.Hudlicky、Oxidations in Organic Chemistry、ACS Monograph 186、1990、pp.127〜130を参照のこと）。適切な酸化剤には、二クロム酸ピリジニウム(Corey他、1979、Tetrahedron Lett.399)、二酸化マンガン(Ahrens他、1967、J.Heterocycl.Chem.4 : 625)、過マンガン酸ナトリウム一水和物(Menger他、1981、Tetrahedron Lett.22 : 1655)、および過マンガン酸カリウム(Sam他、1972、J.Am.Chem.Soc.94 : 4024)があるがこれらだけには限られない、すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。好ましい酸化試薬は、二クロム酸ピリジニウムである。他の合成手順では、Bailey他、1990、J.Org.Chem.55 : 5404およびYanagisawa他、1994、J.Am.Chem.Soc.116 : 6130に記載されたのと同様に、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を含む保護アルコール４２は、Ｘがヨウ素である保護ハロ−アルコール４０をＣＯまたはＣＯ２で処理することによって合成することができ、この２つの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。Ｒ５が前に定義したものである−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５をＹが含む保護アルコール４２は、Ｒ５ＯＨの存在下でモノ保護ジオール３９を酸化することによって合成することができる（March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、pp.1196を概略的に参照のこと）。このような酸化に関する例示的手順は、Stevens他、1982、Tetrahedron Lett.23 : 4647（ＨＯＣｌ）、Sundararaman他、1978、Tetrahedron Lett.1627（Ｏ３／ＫＯＨ）、Wilson他、1982、J.Org.Chem.47 : 1360（ｔ−ＢｕＯＯＨ/Ｅｔ３Ｎ）およびWilliams他、1988、Tetrahedron Lett.29 : 5087（Ｂｒ２）に開示されており、この４つの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。好ましくは、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５基を含む保護アルコール４２は、Ｒ５ＯＨを用いたエステル化によって対応するカルボン酸（すなわちＹが−Ｃ（Ｏ）ＯＨを含む４２)から合成する（例えば、参照により本明細書に明白に組み込まれている、March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、p.393〜394を参照のこと）。他の代替的な合成は、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５を含む保護アルコール４２は、遷移金属錯体とのカルボニル化によって、保護ハロアルコール４０から調製することができる（例えば、March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、p.484〜486、Urata他、1991、Tetrahedron Lett.32 : 36、4733）およびOgata他、1969、J.Org.Chem.3985を参照のこと、この３つの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている）。
Ｒ５が前に定義したものである−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５をＹが含む保護アルコール４２は、モノ保護ジオール３９と、ハロゲン化アシルなどのカルボキシレート同等物（すなわち、Ｈａｌがヨード、ブロモ、またはクロロであるＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｈａｌ、例えば、March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、Wiley、ニューヨーク、1992、p.392およびOrg.Synth.Coll.Vol.III、Wiley、ニューヨーク、pp.142、144、167、および187(1955)を参照のこと）、または無水物（すなわち、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｏ）ＯＲ５、例えば、March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、p.392〜393およびOrg.Synth.Coll.Vol.III、Wiley、ニューヨーク、pp.11、127、141、169、237、281、428、432、690、および833(1955)を参照のこと。すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている）の、アシル化によって調製することができる。好ましくは、モノ保護ジオール３９、カルボキシレート同等物、および有機溶媒を含む溶液に、塩基を加えることによって反応を行い、この溶液は、０℃からほぼ室温の範囲内の一定温度に保つことが好ましい。モノ保護ジオール３９とカルボキシレート同等物を反応させるのに適した溶媒には、ジクロロメタン、トルエン、およびエーテルなどがあるが、これらだけには限られず、ジクロロメタンが好ましい。適切な塩基には、水酸化物源、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム；あるいはアミン、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、またはジメチルアミノピリジンなどがあるが、これらだけには限られない。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの適切な分析法を使用することによって追うことができ、実質的に終了したとき、生成物を後処理によって単離し、望むならば精製することができる。
Ｙが以下のリン酸エステル基の１つを含み、
Figure 0004931349
上式でＲ６が前に定義したものである保護アルコール４２は、よく知られている方法に従い（一般的な総説に関しては、Corbridge Phosphorus : An Outline of its Chemistry、Biochemistry、and Uses、Studies in Inorganic Chemistry、第3版、pp.357〜395(1985) ; Ramirez他、1978、Ace.Chem.Res.11 : 239;およびKalckare Biological Phosphorylations、Prentice-Hall、ニューヨーク(1969) ; J.B.Sweeny in Comprehensive Organic Functional Group Transformations、A.R.Katritzky、O.Meth-CohnおよびC.W.Rees、Eds.Pergamon: Oxford、1995、vol 2、pp.104〜109、を参照のこと、この４つは、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている）、モノ保護ジオールＸのリン酸化によって調製することができる。下式のモノリン酸基であって、
Figure 0004931349
上式でＲ６が前に定義したものであるモノリン酸基をＹが含む保護アルコール４２は、約２時間〜約２４時間、約１００℃〜約１５０℃の範囲内の一定温度において、キシレンまたはトルエンなどの適切な溶媒中で、オキシ塩化リンでモノ保護ジオール３９を処理することによって調製することができる。適切な分析法を使用することによって、反応が実質的に終了したと思われる後、反応混合物をＲ６−ＯＨで加水分解する。適切な手順は、参照により本明細書に明白に組み込まれている、Houben-Weyl、Methoden der Organische Chemie、Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964、vol.XII/2、pp.143〜210および872〜879中に言及されている。あるいは、両方のＲ６が水素であるとき、モノ保護ジオールＸとポリリン酸シリルを反応させることによって(Okamoto他、1985、Bull Chem.Soc.Jpn.58 : 3393、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている)、あるいはそれらのベンジルまたはフェニルエステルの水素添加分解(Chen他、1998、J.Org.Chem、63 : 6511、参照により本明細書に明白に組み込まれている)によって合成することができる。他の代替的手順では、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであるとき、モノリン酸エステルは、モノ保護ジオール３９と適切に置換されたホスホラミダイトを反応させることによって、次に中間体をｍ−クロロ過安息香酸で酸化することによって（Yu他、1988、Tetrahedron Lett 29 : 979、参照により本明細書に明白に組み込まれている)、あるいはモノ保護ジオール３９とジアルキルまたはジアリル置換ホスホロクロリデートを反応させることによって（Pop他、1997、Org.Prep.およびProc.Int.29 : 341、参照により本明細書に明白に組み込まれている)、調製することができる。ホスホラミダイトは市販されている（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）か、あるいは文献中の手順に従い容易に調製される（例えば、Uhlmann他、1986、Tetrahedron Lett.27 : 1023およびTanaka他、1988、Tetrahedron Lett 29 : 199を参照のこと、この２つは、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている)。ホスホロクロリデートも市販されている（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）か、あるいは文献中の方法に従い調製される（例えば、Gajda他、1995、Synthesis 25 : 4099）。さらに他の代替的合成では、Ｙがモノリン酸基を含みＲ６がアルキルまたはアリルである保護アルコール４２は、Stowell他、1995、Tetrahedron Lett 36 : 11、1825に記載された手順に従い、ＩＰ＋（ＯＲ６）３とモノ保護ジオール３９を反応させることによって、あるいは適切なジアルキルまたはジアリルホスフェートを用いた保護ハロアルコール４０のアルキル化によって調製することができる（例えば、参照により本明細書に明白に組み込まれている、Okamoto、1985、Bull Chem.Soc.Jpn.58 : 3393を参照のこと）。
下式の二リン酸基であって、
Figure 0004931349
上式でＲ６が前に定義したものである二リン酸基をＹが含む保護アルコール４２は、前に論じた下式のモノホスフェート
Figure 0004931349
と下式のホスフェート
Figure 0004931349
（市販されている、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）を、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下において、Houben-Weyl、Methoden der Organische Chemie、Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964、vol.XII/2、pp.881〜885に記載されたのと同様に反応させることによって合成することができる。同じ方法で、下式の三リン酸基、
Figure 0004931349
をＹが含む保護アルコール４２は、前に論じた下式のジホスフェート保護アルコール
Figure 0004931349
と下式のホスフェート
Figure 0004931349
を前に記載したのと同様に反応させることによって合成することができる。あるいは、Ｒ６がＨであるとき、Ｙが三リン酸基を含む保護アルコール４２は、モノ保護ジオール３９とサリシルホスホロクロリデート次いでピロリン酸を反応させ、その後こうして得られた付加体をピリジン中のヨウ素で開裂させることによって、参照により本明細書に明白に組み込まれている、Ludwig他、1989、J.Org.Chem.54 : 631に記載されたのと同様に調製することができる。
Ｙが−ＳＯ３Ｈまたは以下の
Figure 0004931349
からなる群から選択される複素環基である保護アルコール４２は、保護ハロ−アルコール４０からハロゲン化物を除去することによって、調製することができる。したがって、Ｙが−ＳＯ３Ｈであるとき、保護アルコール４２は、保護ハロ−アルコール４０と亜硫酸ナトリウムを反応させることによって、Gilbert Sulfonation and Related Reactions ; Wiley:ニューヨーク、1965、pp.136〜148およびpp.161〜163 ; Org.Synth.Coll.Vol.II、Wiley、NY、558、564(1943) ;およびOrg.Synth.Coll.Vol.IV、Wiley、ニューヨーク、529(1963)に記載されたのと同様に合成することができ、この３つはいずれも、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。Ｙが前述の複素環の１つであるとき、保護アルコール４２は、塩基の存在下で、保護ハロ−アルコール４０と対応する複素環を反応させることによって、調製することができる。複素環は市販されている（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）か、あるいはよく知られている合成法によって調製される（参照により本明細書に明白に組み込まれている、Ware、1950、Chem.Rev.46 : 403〜470に記載された手順を参照のこと）。約１０〜約４８時間、ほぼ室温〜約１００℃の範囲内、好ましくは約５０℃〜約７０℃の範囲内の一定温度において、４０、複素環、および溶媒を含む混合物を攪拌することによって、反応を行うことが好ましい。適切な塩基には、水酸化物塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムなどがある。保護アルコール４２を形成する際に使用する溶媒は、ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノールなど、およびこれらの混合物から選択されることが好ましい。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの、適切な分析法を使用することによって追うことができ、実質的に終了したとき、生成物を後処理によって単離し、望むならば精製することができる。
Ｙが
Figure 0004931349
から選択されるヘテロアリール環であるとき、保護アルコール４２は、適切なヘテロアリール環を金属化し、次いで生成した金属化ヘテロアリール環と保護ハロ−アルコール４０を反応させることによって調製することができる（総説に関しては、Katritzky Handbook of Heterocyclic Chemistry、Pergamon Press : Oxford 1985を参照のこと）。ヘテロアリール環は市販されているか、あるいはよく知られている合成法により調製される（例えば、Joule他、Heterocyclic Chemistry、第3版、1995 ; De Sarlo他、1971、J.Chem.Soc.(C) 86 ; Oster他、1983、J.Org.Chem.48 : 4307; Iwai他、1966、Chem.Pharm.Bull、14 : 1277;および米国特許第３，１５２，１４８号を参照のこと。すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている）。本明細書で使用する、用語「金属化」は、炭素−金属結合の形成を意味するものであり、この結合は実質的にイオン性であってよい。金属化は、好ましくは約２５以上のｐＫａを有する、より好ましくは約３５より大きいｐＫａを有する約２当量の強有機金属塩基を、適切な有機溶媒および複素環を含む混合物に加えることによって行うことができる。２当量の塩基が必要であり、１当量の塩基が−ＯＨ基または−ＮＨ基を脱プロトン化し、第２当量の塩基がヘテロアリール環を金属化する。あるいは、ヘテロアリール環のヒドロキシ基は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Greene、T.W.、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、17〜237(1999)に記載されたのと同様に、塩基安定性、酸不安定性の保護基で保護することができる。ヒドロキシ基が保護されている場合、１当量の塩基のみが必要とされる。適切な塩基安定性、酸不安定性のヒドロキシル−保護基の例には、エーテル、例えば、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリイソプロピルシリルなど；およびエステル、例えば、ピバロエート、アダマノエート、および２，４，６−トリメチルベンゾエートなどがあるが、これらだけには限られない。エーテル、特に特に直鎖エーテル、例えば、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテルなどが好ましい。塩基のｐＫａは、脱プロトン化される複素環のプロトンのｐＫａより高いことが好ましい。さまざまなヘテロアリール環に関するｐＫａの列挙に関しては、参照により本明細書に組み込まれている、Fraser他、1985、Can.J.Chem.63 : 3505を参照のこと。適切な塩基には、アルキル金属塩基、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなど、金属アミド塩基、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなど、および水素化物塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどがあるが、これらだけには限られない。望むならば、有機金属塩基を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンまたはヘキサメチルホスホラミドなどの錯化剤を用いて活性化させることができる（1970、J.Am.Chem.Soc.92 : 4664、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている）。Ｙがヘテロアリール環である保護アルコール４２を合成するのに適した溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびペンタンなどの炭化水素があるが、これらだけには限られない。一般に金属化は、ヘテロ原子の誘導効果のためにαからヘテロ原子に起こるが、しかしながら、塩基と溶媒の同一性、試薬添加の順序、試薬添加の時間、および反応および添加温度などの条件の変更を、当業者により修正して、望ましい金属化の位置を達成することができる（例えば、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Joule他、Heterocyclic Chemistry、第3版、1995、pp.30〜42を参照のこと）。あるいは、金属化の位置は、ハロゲン化ヘテロアリール基を使用することによって調節することができ、ハロゲンは金属化が望ましいヘテロアリール環の位置に局在する（例えば、Joule他、Heterocyclic Chemistry、第3版、1995、pp.33およびSaulnier他、1982、J.Org.Chem.47 : 757を参照のこと、この２つの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている）。ハロゲン化ヘテロアリール基は市販されている（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）か、あるいはよく知られている合成法により調製することができる（例えば、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Joule他、Heterocyclic Chemistry、第3版、1995、1995、pp.78、85、122、193、234、261、280、308を参照のこと）。金属化の後、金属化ヘテロアリール環を含む反応混合物を、約０℃からほぼ室温の温度範囲内に調節し、（溶媒で希釈したかあるいは非希釈形の）保護ハロ−アルコール４０を、好ましくは反応混合物の温度が、最初の反応混合物の温度の約１〜２℃以内に保たれるような速度で加える。保護ハロ−アルコール４０を加えた後に、ほぼ室温とほぼ溶媒の沸点温度の範囲内の一定温度で、反応混合物を攪拌し、適切な分析技法、好ましくは薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーによって、反応の進行を調べることができる。反応が実質的に終了した後、保護アルコール４２を後処理および精製によって単離することができる。保護ハロ−アルコール４０、塩基、溶媒の同一性、試薬添加の順序、時間、および温度などの条件を当業者により修正して、収率および選択性を最適化することができることは理解されよう。このような転換において使用することができる例示的な手順は、Shirley他、1995、J.Org.Chem.20 : 225 ; Chadwick他、1979、J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1 2845 ; Rewcastle、1993、Adv.Het.Chem.56 : 208; Katritzky他、1993、Adv.Het.Chem.56 : 155 ;およびKessar他、1997、Chem.Rev.97 ; 721に記載されている。Ｙが
Figure 0004931349
であるとき、保護アルコール４２は、Belletire他、1988、Synthetic Commun.18 : 2063に記載されたのと同様に、それらの対応するカルボン酸誘導体（Ｙが−ＣＯ２Ｈである４２）から、あるいはSkinner他、1995、J.Am.Chem.Soc.77 : 5440に記載されたのと同様に、対応する塩化アシル（Ｙが―ＣＯ−ハロである４２）から調製することができ、両方の引用文献は、参照により本明細書に組み込まれている。ハロゲン化アシルは、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、p.437〜438に記載された手順などのよく知られている手順によって、カルボン酸から調製することができる。Ｙが、Ｒ７が前に定義したものである
Figure 0004931349
であるとき、保護アルコール４２は、Kosolapoff、1951、Org.React.6 : 273に記載された手順に従い、保護ハロアルコール４０とトリアルキルホスファイトを最初に反応させ、次に、参照により本明細書に組み込まれている、Smith他、1957、J.Org.Chem.22 : 265に記載された手順に従い、誘導型ホスホン酸ジエステルとアンモニアを反応させることによって調製することができる。Ｙが
Figure 0004931349
であるとき、保護アルコール４２は、Sianesi他、1971、Chem.Ber.104 : 1880およびCampagna他、1994、Farmaco、Ed.Sci.49 : 653に記載されたのと同様に、それらのスルホン酸誘導体（すなわちＹ−ＳＯ３Ｈがである４２）とアンモニアを反応させることによって調製することができ、これらの引用文献の両方が、参照により本明細書に組み込まれている。
スキーム１０中にさらに示すように、保護アルコール４２は脱保護することができ、アルコール４２ａを与える。脱保護法は、アルコール保護基の同一性に依存する、例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Greene、T.W.、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、17〜237(1999)中に挙げられた手順を参照のこと、特にページ４８〜４９を参照のこと。当業者は、適切な脱保護手順を容易に選択することができるであろう。アルコールがエーテル官能基として保護されるとき（例えば、メトキシメチルエーテル）、水性またはアルコール酸で、アルコールを脱保護することが好ましい。適切な脱保護試薬には、塩酸水、メタノールに溶かしたｐ−トルエンスルホン酸、エタノールに溶かしたピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタノールに溶かしたＡｍｂｅｒｌｙｓｔ Ｈ−１５、エチレン−グリコール−モノエチルエーテルに溶かしたホウ酸、水−テトロヒドロフラン混合物に溶かした酢酸があるが、これらだけには限られず、塩酸水が好ましい。このような手順の例は、Bernady他、1979、J.Org.Chem.44 :1438 ; Miyashita他、1977、J.Org.Chem.42 : 3772 ; Johnston他、1988、Synthesis 393 ; Bongini他、1979、Synthesis 618 ;およびHoyer他、1986、Synthesis 655 ;Gigg他、1967、J.Chem.Soc.C、431;およびCorey他、1978、J.Am.Chem.Soc.100 : 1942中にそれぞれ記載されており、これらの全てが、参照により本明細書に組み込まれている。
Figure 0004931349
スキーム１１は、保護ラクトンアルコール４６およびラクトンの合成を示す。化合物４６は、Ｗ（１）（２）が以下のものから選択されるラクトン基である、式Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧの化合物にそれぞれ対応する。
Figure 0004931349
保護ラクトンアルコール４６は、よく知られている縮合反応およびミカエル反応の変法を使用することによって、式４３、４４、または４５の化合物から調製することができる。
ラクトンを合成するための方法は、参照により本明細書に組み込まれている、Multzer in Comprehensive Organic Functional Group Transformations、A.R.Katritzky、O.Meth-CohnおよびC.W.Rees、Eds.Pergamon : Oxford、1995、vol 5、pp.161〜173に開示されている。モノ保護ジオール４３、求電子保護アルコール４４、およびアルデヒド４５は商業上容易に入手可能なエーテルであり（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、あるいはよく知られている合成手順により入手可能である。
Ｗ（１）（２）が下式
Figure 0004931349
のβ−ラクトン基であるであるとき、保護ラクトンアルコール４６は、Masamune他、1976、J.Am.Chem.Soc.98 : 7874およびDanheiser他、1991、J、Org.Chem.56 : 1176の手順に従い一点付加ラクトン化によって、それぞれアルデヒド４５および求電子保護アルコール４４から調製することができ、この２つは参照により本明細書に組み込まれている。この一点付加ラクトン化法は、参照により本明細書に組み込まれている、Multzer in Comprehensive Organic Functional Group Transformations、A.R.Katritzky、O.Meth-CohnおよびC.W.Rees、Eds.Pergamon : Oxford、1995、vol5、pp.161によって総説されている。Ｗ（１）（２）が下式
Figure 0004931349
のγ−またはδ−ラクトン基であるとき、保護ラクトンアルコール４６は、よく知られている合成法に従いアルデヒド４５から調製することができる。例えば、Masuyama他、2000、J.Org.Chem.65 : 494 ; Eisch他、1978、J.Organomet.Chem.C8 160 ; Eaton他、1947、J.Org.Chem.37 : 1947 ; Yunker他、1978、Tetrahedron Lett.4651 ; Bhanot他、1977、J.Org.Chem.42 : 1623; Ehlinger他、1980、J.Am.Chem.Soc.102 : 5004 ;およびRaunio他、1957、J.Org.Chem.22 : 570に記載された方法、すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。例えば、Masuyama他、2000、J.Org.Chem.65 : 494に記載されたのと同様に、アルデヒド４５を、適切な有機溶媒中で、好ましくは約２５以上のｐＫａを有する、より好ましくは約３５より大きいｐＫａを有する約１当量の強有機金属塩基で処理して、反応混合物を与えることができる。適切な塩基には、アルキル金属塩基、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなど、金属アミド塩基、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなど、および水素化物塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどがあるが、これらだけには限られず、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。適切な溶媒には、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランがあるが、これらだけには限られない。反応混合物の温度は、約０℃〜約１００℃、好ましくはほぼ室温〜約５０℃の範囲内に調節する、下式のハロゲン化物であって、
Figure 0004931349
上式でｚが１または２である（溶媒で希釈してあるかあるいは非希釈形）ハロゲン化物を加える。反応混合物を、約２時間〜約４８時間、好ましくは約５〜約１０時間の間攪拌し、その間、反応の進行を、薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの、適切な分析法を使用することによって追うことができる。反応が実質的に終了したと思われるとき、保護ラクトンアルコール４６を後処理によって単離し、望むならば精製することができる。Ｗ（１）（２）が下式
Figure 0004931349
のγ−またはδ−ラクトン基であるとき、保護ラクトンアルコール４６は、強塩基で対応するラクトンを脱プロトン化し、ラクトンエノレートを与え、エノレートと求電子保護アルコール４４を反応させることによって合成することができる。（ラクトンなどの活性メチレン化合物のエノレート形成の詳細な考察に関しては、House Modern Synthetic Reactions ; W. A. Benjamin、Inc.Philippines 1972 pp.492〜570を参照のこと、およびラクトンエノレートとカルボニル化合物などの求電子物質の反応の考察に関しては、March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、pp.944〜945を参照のこと、この２つは参照により本明細書に組み込まれている）。ラクトン−エノレート形成は、好ましくは約２５以上のｐＫａを有する、より好ましくは約３５より大きいｐＫａを有する約１当量の強有機金属塩基を、適切な有機溶媒およびラクトンを含む混合物に加えることによって行うことができる。適切な塩基には、アルキル金属塩基、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなど、金属アミド塩基、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなど、および水素化物塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどがあるが、これらだけには限られず、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。ラクトン−エノレート形成に適した溶媒には、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランがあるが、これらだけには限られない。エノレート形成の後、反応混合物の温度は、約−７８℃〜ほぼ室温、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲内に調節し、求電子保護アルコール４４（溶媒で希釈してあるかあるいは非希釈形）を、好ましくは反応混合物の温度が、最初の反応混合物の温度の約１〜２℃以内に保たれるような速度で加える。反応混合物を、約１５分〜約５時間の間攪拌し、その間、反応の進行を、薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの、適切な分析法を使用することによって追うことができる。反応が実質的に終了したと思われるとき、保護ラクトンアルコール４６を後処理によって単離し、望むならば精製することができる。Ｗ（１）（２）が下式
Figure 0004931349
のラクトン基であるとき、保護ラクトンアルコール４６は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、米国特許第４，６２２，３３８号に記載された手順に従い、アルデヒド４５から調製することができる。
Ｗ（１）（２）が下式
Figure 0004931349
のγ−またはδ−ラクトン基であるとき、保護ラクトンアルコール４６は、３ステップの順序に従い調製することができる。最初のステップは、求電子保護アルコール４４とコハク酸エステル（すなわち、Ｒ９Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９、前式でＲ９はアルキルである）、またはグルタル酸エステル（すなわち、Ｒ９Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９、前式でＲ９はアルキルである）の塩基仲介型反応を含み、式４４ｉのジエステル中間体であって：
Figure 0004931349
γまたはδラクトン基が望ましいかどうかに応じてｘが１または２である、ジエステル中間体を与える。この反応は、好ましくは約２５以上のｐＫａを有する、より好ましくは約３５より大きいｐＫａを有する約１当量の強有機金属塩基を、適切な有機溶媒およびコハク酸エステルまたはグルタル酸エステルを含む混合物に加えることによって行うことができる。適切な塩基には、アルキル金属塩基、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなど、金属アミド塩基、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなど、および水素化物塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどがあるが、これらだけには限られず、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。適切な溶媒には、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランがあるが、これらだけには限られない。エノレート形成の後、反応混合物の温度は、約−７８℃〜ほぼ室温、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲内に調節し、求電子保護アルコール４４（溶媒で希釈してあるかあるいは非希釈形）を、好ましくは反応混合物の温度が、最初の反応混合物の温度の約１〜２℃以内に保たれるような速度で加える。反応混合物を、約１５分〜約５時間攪拌し、その間、反応の進行を、薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの、適切な分析法を使用することによって追うことができる。反応が実質的に終了したと思われるとき、ジエステル中間体を後処理によって単離し、望むならば精製することができる。第２ステップでは、このジエステル中間体を水素化物還元剤を用いて還元して、以下のジオールを得ることができる：
Figure 0004931349
参照により本明細書に組み込まれている、March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、p.1214中に言及された手順に従い、還元を行うことができる。適切な還元剤には、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、および水素化ホウ素リチウムがあるが、これらだけには限られない。第３ステップでは、Yoshikawa他、1986、J.Org.Chem.51 : 2034およびYoshikawa他、1983、Tetrahedron Lett.26 : 2677の手順に従い、ジオールをＲｕＨ２（ＰＰｈ３）４を用いて酸化により、生成物、保護ラクトンアルコール４６に環化することができ、この２つの引用文献は参照により本明細書に組み込まれている。Ｗ（１）（２）が下式
Figure 0004931349
のラクトン基であるとき、保護ラクトンアルコール４６は、参照により本明細書に組み込まれている、Tomioka他、1995、Tetrahedron Lett.36 : 4275に記載されたのと同様に、Ｅがハロゲン化物である求電子保護アルコール４４のグリニャール塩と、市販の５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）を、触媒量の１−ジメチルアミノアセチル）ピロリジン−２イル）メチル−ジアリルホスフィン−ヨウ化銅（Ｉ）複合体の存在下において反応させることによって合成することができる。
Figure 0004931349
スキーム１２は、アルコールＩＩの合成を示す。アルコール４７を、最初にハロゲン４８に転換する。Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH :ニューヨーク、1989、pp.360〜362を参照のこと、そのに開示されるすべての参照文献は、参照により本明細書に組み込まれている。次いでハロゲン化物４８をカルボン酸４９に転換し、後にハロゲン化アシル５０に転換する。Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH :ニューヨーク、1989、pp.850〜851、855〜856、859〜860、977、980、および985を参照のこと、そのに開示されるすべての参照文献は、参照により本明細書に組み込まれている。次いでハロゲン化アシル５０をハロゲン化物と結合させて、化合物ＩＩ’を得る。Rappoport、The Chemistry of the Functional Groups、Supp.D、pt.2 ; Wiley:ニューヨーク、1983 ; House、Modern Synthetic Reactions、第2版、Benjamin :ニューヨーク、1972、pp.691〜694、734〜765を参照のこと、これらは参照により本明細書に組み込まれている。最後に、化合物ＩＩ’を当業者に知られている方法を使用して還元して、アルコールＩＩを得る。Larock、Comprehensive Organic Transformations ; VCH :ニューヨーク、1989を参照のこと。
典型的な手順では、ケトンＩＩ’を、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチル、エーテル、ジグリム、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンだけには限られないが、これらなどの有機溶媒、好ましくはジエチルエーテルに溶かし、次いでケトンＩＩ’を、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムだけには限られないが、これらなどの還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムで処理する。ＨＰＬＣ、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲなどの分析法により測定して、反応が終了したとき、混合物に後処理を施す。このようにして得た化合物は、クロマトグラフィーまたは再結晶化などの、当技術分野で知られているさまざまな精製法によって精製することができる。アルコール化合物ＩＩがエナンチオマーとして存在することができることは、容易に理解される。立体異性体（すなわちエナンチオマー）の分離は、当技術分野で知られている方法、例えば、キラル塩への転換および結晶化、キラルクロマトグラフィー、またはキラルＨＰＬＣによって行うことができる。
Figure 0004931349
スキーム１３は、化合物ＩＩＩａ、すなわち二重結合が環中に存在しない化合物ＩＩＩの合成を示す。最初のステップでは、前のスキーム１〜６で論じたのと同様に調製した化合物５３を、第一級アルコールのアルデヒド基への標準的な酸化によって、化合物５４に転換することができる。このような酸化は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、M.Hudlicky、Oxidations in Organic Chemistry、ACS Monograph 186、1990、pp.114〜127に記載されている。次のステップでは、５４と５５のグリニャール反応、次に標準的ＯＨ保護によって、５７が与えられる。化合物５５は市販されている（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）か、あるいは標準的な合成法により容易に調製することができる。グリニャール反応に関する例示的な手順に関しては、参照により本明細書に組み込まれている、March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、pp.920〜929を参照のこと。同様に次のステップでは、５７のグリニャール塩を５８と共に濃縮して５９を得る。次に５９を酸化し、次いで６０に環化する。ｐが１であるとき、例示的な環化手順は、Friedrichsen、W.in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II ; Katritzky、A.R.; Rees、W.C.; Scriven、E.F.V.Eds.; Pergamon Press: Oxford、1996 ; Vol.2、p351、およびComprehensive Heterocyclic Chemistry ; Katritzky、A.R.; Rees、W.C.Eds.; Pergamon Press: Oxford、1986 ; Vol.3中で見られる。ｐが０であるとき、環化手順は、Hepworth、J.D.in Comprehensive Heterocyclic Chemistry H ; Katritzky、A.R.; Rees、W.C.; Scriven、E.F.V.Eds.; Pergamon Press : Oxford、1996 ; Vol.5、p 351およびComprehensive Heterocyclic Chemistry ; Katritzky、A.R.; Rees、W.C、Eds.; Pergamon Press : Oxford、1986 ; Vol.3中で見られ、すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。
前のHepworth、J.D.in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II ; Katritzky、A.R.; Rees、W.C.; Scriven、E.F.V.Eds.; Pergamon Press : Oxford、1996 ; Vol.5、p386に記載されたのと同様に、ヒドロキシケトンに環化を施す。Ｗ（１）（２）がＨＯ（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ１）（Ｒ２）である化合物ＩＩＩに関しては：Greene、T.W.、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版(1999)に記載されたのと同様に、ヒドロキシ基を最初に脱保護する。他の構造に関しては、Ｙが酸、アルデヒドなどの基である場合、保護が必要である（エステルとしての酸、好ましくはピバロリル、ＴＩＰＳなどのシリル誘導体としてのアルデヒド、塩基性条件と酸性条件の両方で安定性がある）。Ｗ（１）（２）がラクトンである場合、前のスキーム３で論じたのと同様に、それを導入することができる。次いで化合物を結合させて、式ＩＩＩａの化合物を得る。
置換型環化合物と同様の条件下で反応を行う。単環式化合物が形成された後、それらをｉｎ ｓｉｔｕにおいて、１時間〜５日間の反応時間−４０℃と＋６０℃の間の温度で、求電子物質（例えば、ＭｅＩ）と反応させる。さらに、二重結合を選択的に加えるか減らすことができ、あるいは他の場合は、よく知られている合成法、例えば、参照により本明細書に組み込まれている、March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、pp.771〜780に開示された方法によって操作して、１つまたは２つの選択的に位置する二重結合を有する化合物ＩＩＩを得ることができる（すなわち二重結合は、環内の望ましい位置に位置することができる）。最後に化合物ＩＩＩａを、当業者に知られている方法を使用して還元して、アルコールＩＩＩａを得る。Comprehensive Organic Transformations; VCH:ニューヨーク、1989を参照のこと。アルコール化合物ＩＩＩａは立体異性体であり、したがってエナンチオマーおよびジアステレオマーとして存在することができることは容易に理解される。立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の分離は、当技術分野で知られている方法、例えば、キラル塩への転換および結晶化、キラルクロマトグラフィー、またはキラルＨＰＬＣによって行うことができる。
Figure 0004931349
スキーム１４は化合物ＩＶの合成を示す。最初のステップでは、強塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ）で処理して動的エノラートを生成させ、次に求電子物質を加えることによって、ケトン化合物を化合物ＩＶ’に転換することができる。次のステップでは、化合物ＩＶ’のケトン部分を、当業者に知られている標準的な方法を使用して還元する。グリニャール反応に関する例示的な手順に関しては、参照により本明細書に組み込まれている、March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992を参照のこと。Comprehensive Heterocyclic Chemistry II ; Katritzky、A.R.; Rees、W.C.; Scriven、E.F.V.Eds.; Pergamon Press : Oxford、1996 ; Vol.2、およびComprehensive Heterocyclic Chemistry ; Katritzky、A.R.; Rees、W.C、Eds.; Pergamon Press : Oxford、1986 ; Vol.3: Oxford、1996 ; Vol.5も参照のこと。
ジオール化合物ＩＶは立体異性体であり、したがってエナンチオマーおよびジアステレオマーとして存在することができることは容易に理解される。立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の分離は、当技術分野で知られている方法、例えば、キラル塩への転換および結晶化、キラルクロマトグラフィー、またはキラルＨＰＬＣによって行うことができる。
Figure 0004931349
スキーム１５は化合物ＩＶの合成を示す。最初のステップでは、Ｂｒ化合物１型の化合物が、オルトギ酸ジエチルとのグリニャール反応を経て、エステル化合物を与える。グリニャール反応に関する例示的な手順に関しては、参照により本明細書に組み込まれている、March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、pp.920〜929を参照のこと。同様に次のステップでは、Ｂｒ−化合物２のグリニャール塩をエステル化合物と縮合させてケトンＶ’を得る。
次いでケトンを、当技術分野で知られている標準的な条件下で、例えば、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれている、Organikum、Organisch-Chemisches Grundpraktikum、VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften、Berlin、1984、p.616 ; March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、およびLarock Comprehensive Organic Transformations ; VCH: ニューヨーク、1989に開示された方法で還元して化合物Ｖを得る。このアルコール化合物は立体異性体であり、したがってエナンチオマーおよびジアステレオマーとして存在することができることは容易に理解される。立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の分離は、当技術分野で知られている方法、例えば、キラル塩への転換および結晶化、キラルクロマトグラフィー、またはキラルＨＰＬＣによって行うことができる。典型的な手順では、アルコール化合物を、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの適切な溶媒、好ましくはイソプロパノールに溶かし、約−２０℃と溶媒還流温度、好ましくは約−５℃〜約１０℃の温度において、還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムで処理する。ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＴＬＣ、またはＮＭＲなどの分析法によって、反応が終了したとみなされるとき、反応混合物に当技術分野で知られている後処理を施す。
Figure 0004931349
ハロゲン化物４８（ＤａｓｓｅｕｘおよびＯｎｉｃｉｕ、米国特許第６，４１０，８０２号、２００２に記載されたのと同様に調製したもの）を、マロン酸ジエチル陰イオン（マロン酸ジエチルから得たもの、および水素化ナトリウム、ナトリウムまたはカリウムメトキシド、エトキシドまたはｔ−ブトキシドなどの脱水剤）で、ＤＭＳＯ、アルコール（メタノール、エタノールまたはｔ−ブタノール）または炭化水素（ヘプタン、キシレン、トルエン）またはエーテル（ＴＨＦ、ジエチルエーテル）、好ましくは水素化ナトリウムが溶けたＤＭＳＯなどの無水溶媒中において、室温または溶媒が還流するまでの温度において２時間〜７２時間まで処理する。この反応は、ｔｌｃ、ＧＣおよびＨＰＬＣなどの通常の分析法によって調べ、これらの方法の１つによって、反応混合物の有意な変化が見られなくなるときに停止させる。非対称の誘導体が望ましいときは、反応を連続的に行う。Ａ型の中間体は、１〜１．２当量の脱水剤およびハロゲン化物４８を使用することによって調整する。Ｂ型の化合物を得るためには、前述の分析法の１つによって、この反応が終了したと思われるとき、第二のモル数の脱水剤、次に１〜１．２当量の第二のハロゲン化物４８Ａを加える。この型の化合物は、カラムクロマトグラフィーによって、あるいはＨＰＬＣによって精製することができ、あるいは粗製物として次のステップで使用することができる。このようにして得た中間体Ｂ中のエステル部分を、塩基性加水分解などの通常の方法によって加水分解してＣ型の二酸を得て、これは通常の方法、例えば、カラムクロマトグラフィーまたは調製ＨＰＬＣによって精製することができるか、あるいは粗製物として脱カルボキシル化することができると思われる。脱カルボキシル化は１５０〜２２０℃の温度において非希釈で行うか、あるいは溶媒中で行う。このようにして得た単酸Ｄは最後に、金属およびプロトンドナーを用いて、あるいは水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用いて、エーテルまたはテトラヒドロフラン中でより一般的に還元して、Ｅ型の望ましい化合物を得る。中間体Ｂを直接形成するとき、２．２〜３当量のハロゲン化物４８を使用することによって、対称の誘導体を同様に調製することができる。中間体Ｄをアルキルリチウムで処理する場合、したがってアルコールＦを得る。
Figure 0004931349
マロン酸ジエチルおよびＧを、無水ＤＭＳＯに溶かしたＮａＨ／Ｂｕ４ＮＩで（Possel、O.; van Leusen、A.M.Tetrahedron Lett.1977、18、4229〜4232 ; Kurosawa、K.; Suenaga、M.; Inazu、T.; Yoshino、T.Tetrahedron Lett.1982、23、5335〜5338に記載されたのと同様に）、室温で１６時間処理して、Ｈ（９９％、粗製）を得た；この中間体を酸性状態（例えば、塩酸）で加水分解して、中間体Ｉを得る（この方法の一般的記載に関しては、Vogel's Practical Organic Chemistry、第4版、Longman Inc.:ニューヨーク、1978、pp.494を参照のこと）。水酸化カリウムの存在下でのエステル基の後の加水分解によって、中間体Ｊを得る［一般的な方法に関しては、Vogel's Practical Organic Chemistry、第4版、Longman Inc.:ニューヨーク、1978、pp.491を参照のこと］。前述の化合物の脱カルボキシル化は、２００℃における非希釈状態での加熱によって行い、単酸中間体Ｋを得て、これをテトラヒドロフランに溶かしたＬｉＡＩＨ４によって標的化合物Ｌに還元する。
Figure 0004931349
前に記載したように合成した中間体Ｆ１をメチルリチウムと反応させて、７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−１，１３−ジオール（Ｆ２）およびＦ３を得た。この２つの化合物を、カラムクロマトグラフィーによって分離した。
Ｅ型の化合物も、ウィットヒ試薬によるＭ型のケトンの処理、次にこのようにして作製された末端二重結合への水の反マルコフニコフ付加によって、あるいはブラウン試薬によるヒドロホウ素化によって、前に記載したのと同様にスキーム１９において得られる。
Figure 0004931349
スキーム２０は、７−ヒドロキシメチル−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン二酸（Ｒ）の合成における前述の方法の一例を表す。
Figure 0004931349
２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ジエチルエステルＯ（ＤａｓｓｅｕｘおよびＯｎｉｃｉｕ、米国特許出願０９／９７６，９３８、２００１年１０月１１日）を、ウィットヒ試薬（ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムおよびフェニルリチウム）で処理して［Leopold、E.J.Organic Syntheses Collective Volume VII、Wiley :ニューヨーク、1986、pp 258.］、Ｐを生成した。化合物Ｑは、化合物ＰをＢＨ３−Ｍｅ２Ｓで処理することによって調製した［Dalko、P.I.; Langlois、Y.J.Org.Chem.1998、63、8107］。第一級アルコールＱを調製するための、他の選択的ヒドロホウ素化法は、Leopold、E.J.Organic Syntheses Collective Volume VII、Wiley :ニューヨーク、1986、pp 258中で報告されたのと同様に、アルケンをジシアミルボラン（−３０℃でＴＨＦ中においてジボランおよび２−メチル−２−ブテンから調製したもの）で処理することによって行う。エタノール中でのＫＯＨを用いた処理によって、Ｑを加水分解することによって、最終化合物Ｒを得た［Vogel's Practical Organic Chemistry、第4版、Longman Inc.:ニューヨーク、1978、pp 492］。
スキーム２１は、Ｖ型ジオール（非対称）およびＸ型ジオール（対称）を示す。
Figure 0004931349
ハロゲン化物４８から得たグリニャール試薬を、有機マグネシウム誘導体の反応に関してよく知られている条件でアルデヒドを用いて処理した。アルデヒドＴおよびＷは市販されている（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）か、あるいは文献に記載された方法によって得ることができる。反応を連続的に行い、Ｖ型の非対称の誘導体を得て、Ｕ型の中間体を形成し、次に第二のアルデヒド部分を脱保護することができると思われる。Ｕ型の脱保護中間体の第二のモル数のグリニャール試薬Ｓを用いた処理によって、最終化合物Ｖを得る。Ｗ型のアルデヒドとの反応において、２当量のグリニャール試薬を使用する場合、Ｘ型の対称ジオールを得る。
スキーム２２は、２，２，１３，１３−テトラメチルテトラデカン−１，６，９，１４−テトラオール（ＸＤ）の合成を記載する。
Figure 0004931349
ＴＨＦ 保護ブロモアルコールＸＡを、標準的手順（Vogel、A.I."Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry"、第5版、Longman、England、1989、p.535）に従い、対応するグリニャール試薬ＸＢに転換した。ｉｎ ｓｉｔｕでのこのグリニャール試薬と、市販の２，５−ジメトキシテトラヒドロフランＹの酸触媒の開環によって調製したコハク酸ジアルデヒドＺ（Fakstorp、J.; Raleigh、D.; Schniepp、L.E.J.Am.Chem.Soc.、1950、72、869、House、H.O.; Cronin、T.H.J.Org.Chem.、1965、30、1061）のさらなるカップリングを０〜５℃でスムースに行って、ビス（ＴＨＰ−保護）テトラオールＸＣを高い収率で得る（フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後９２％）。メタノール／水性Ｈ２ＳＯ４中でのＸＣの酸性加水分解は２時間以内に終了させて、テトラオールＸＤを得た。生成物はジクロロメタンおよびジエチルエーテルに不溶であり、これらの溶媒の１つで洗浄することによって、精製することができると思われる。この生成物はクロロホルム、アセトン、アセトニトリル、または水にもほとんど不溶であり、さらなる精製用にすべてを使用することができる。
スキーム２３は、ｎが３〜１２の範囲の整数でありｍが１〜４の範囲の整数である、式２および４のシクロアルキル−ヒドロキシル化合物の合成を示す。
Figure 0004931349
化合物Ｘ１およびＸ３を、前述のスキーム１〜２２中、およびその全容が参照により本明細書に組み込まれている、２００１年１０月１１日に出願されたＤａｓｓｅｕｘ他、米国特許出願０９／９７６，９３８に記載されたのと同様に調製する。化合物Ｘ２およびＸ４は、よく知られている還元法によって、それぞれＸ１およびＸ３型のケトンから調製する（Larock、R.C.Comprehensive Organic Transformations ; A Guide To Functional Group Preparations、1989、pp 527〜548を参照のこと、ケトンをアルコールに転換するためのさまざまな方法の考察に関しては、March、J.Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms、およびStructure、第4版、1992、pp 910〜918を参照のこと）。例えば、水素化金属還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム、Takazawa、O.; Kogami、K.; Hayashi、K.、Chem.Lett.、1983、63〜64を参照のこと、リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリド、Mander、L.N.; Palmer、L.T.、Aust.J.Chem.、1979、32、823〜832を参照のこと、または水素化ホウ素ナトリウム（Kishimoto、S他、Chem.Pharm.Bull.、1974、22、2231〜2241、Mohr、P.、Tetrahedron Lett.、1995、36、7221〜7224、Metzger、J.O.; Biermann、U.、Liebigs Ann.Chem.、1993、6、645〜650、Kennedy、J他、J.Chem.Soc.、1961、4945〜4948））、遷移金属によって触媒される接触水素化（例えば、レイニーニッケル、Zakharkin、L.I.; Guseva、V.V.; Churilova、I.M.; J.Org.Chem.USSR、1983、19、1632〜1634を参照のこと、白金、Ficini、J.他、J. Am. Chem Soc.、1974、96、1213〜1214を参照のこと、またはルテニウム、Bowden、R.D.; Cooper、R.D.G.; Harris、C.J.; Moss、G.P.; Weedon、B.C.L.; Jackman、L.M.、J.Chem.Soc.Perkin Trans.1、1983、7、1465〜1474を参照のこと）、金属または溶解金属還元剤（例えば、リチウム、Maiti、S.B.; Kundu、A.P.; Chatterjee、A.; Raychaudhuri、S.R.、Indian J.Chem.Sect.B、1986、15〜21を参照のこと）、および酵素により触媒される還元（例えば、ベーカーの酵母菌、Utaka、M.; Watabu、H.; Takeda、A.、J.Org.Chem.、1987、52、4363〜4368を参照のこと）。
典型的な例では、式Ｘ２の化合物は、水素化リチウムアルミニウム（Takazawa、O.; Kogami、K.; Hayashi、K.、Chem.Lett.、1983、63〜64）、リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリド（Mander、L.N.; Palmer、L.T.、Aust.J.Chem.、1979、32、823〜832）、または好ましくは水素化ホウ素ナトリウム（Kishimoto、S他、Chem.Pharm.Bull.、1974、22、2231〜2241、Mohr、P.、Tetrahedron Lett.、1995、36、7221〜7224、Metzger、J.O.; Biermann、U.、Liebigs Ann.Chem.、1993、6、645〜650、Kennedy、J他、J.Chem.Soc.、1961、4945〜4948））を用いて、０℃と室温の間の温度には限られないが、好ましくはこの温度で処理することによって、対応するケトンＸ１から始めて調製する。好ましくは制限的にではないが、エタノールまたはイソプロパノールが最も好ましいものである、プロトン溶媒中で反応を行う。さらに、塩基性水溶液;好ましくは水酸化ナトリウムを水に溶かした溶液、またはルイス酸触媒、好ましくはＣｅＣｌ３の存在下で反応を行うことができる（Gemal、A.L.; Luche、J.-L.、J.Am Cem.Soc.、1981、103、5454、Cooley、G.; Kirk、D.N.、J.Chem.Soc.Perkin Trans.1、1984、6、1205〜1212）。本明細書に開示するそれぞれの参照文献は、その全容が参照により組み込まれている。
５．２ 本発明の化合物または組成物の治療用途
本発明に従い、本発明の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む本発明の組成物を、加齢、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性網膜症、糖代謝障害、異脂肪血症、異リポタンパク質血症、胆汁生成の増大、逆方向の脂質輸送の増大、高血圧症、インポテンス、炎症、インスリン耐性、胆汁中の脂質除去、Ｃ反応性タンパク質の調節、肥満症、胆汁中のオキシステロール除去、膵臓炎、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖活性化受容体関連障害、胆汁中のリン脂質除去、腎疾患、敗血症、メタボリック症候群障害（例えば、Ｘ症候群）、血栓障害、胃腸疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎（例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節炎）、自己免疫性疾患（例えば、全身性紅斑性狼そう）、強皮症、硬直性脊髄炎、通風および偽性通風、筋肉痛：多発性筋炎／リウマチ性多発性筋痛／結合組織炎；感染および関節炎、若年性関節リウマチ、腱炎、滑液包炎および他の軟部組織リウマチを伴うかあるいはその危険性がある患者、好ましくはヒトに投与する。一実施形態では、「治療」または「治療する」は、疾患または障害、あるいはその少なくとも１つの識別可能な症状の回復を指す。他の実施形態では、「治療」または「治療する」は、例えば、識別可能な症状の安定化によって肉体的に、例えば、肉体的パラメータの安定化によって生理的に、あるいはこの両方で、疾患または障害の進行を阻害することを指す。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物または本発明の組成物を、このような疾患に対する予防的措置として、患者、好ましくはヒトに投与する。本明細書で使用する、「予防」または「予防する」は、所与の疾患または障害を得る危険性の低下を指す。好ましい実施形態の形態では、本発明の組成物を、予防的措置として、加齢、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性網膜症、糖代謝障害、異脂肪血症、異リポタンパク質血症、胆汁生成の増大、逆方向の脂質輸送の増大、高血圧症、インポテンス、炎症、インスリン耐性、胆汁中の脂質除去、Ｃ反応性タンパク質の調節、肥満症、胆汁中のオキシステロール除去、膵臓炎、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖活性化受容体関連障害、胆汁中のリン脂質除去、腎疾患、敗血症、メタボリック症候群障害（例えば、Ｘ症候群）、血栓障害、炎症プロセスおよび胃腸疾患のような疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎（例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節炎）、自己免疫性疾患（例えば、全身性紅斑性狼そう）、強皮症、硬直性脊髄炎、通風および偽性通風、筋肉痛：多発性筋炎／リウマチ性多発性筋痛／結合組織炎；感染および関節炎、若年性関節リウマチ、腱炎、滑液包炎および他の軟部組織リウマチに対する遺伝的素因を有する患者、好ましくはヒトに投与する。このような遺伝的素因の例には、アルツハイマー病の可能性を増大させるアポリポタンパク質Ｅのｅ４対立遺伝子；リポタンパク質リパーゼ遺伝子コード領域またはプロモーターの、機能の消失またはゼロ突然変異（例えば、Ｄ９ＮおよびＮ２９１Ｓの置換をもたらすコード領域の突然変異；心血管疾患、異脂肪血症および異脂肪血症の危険を増大させる、リポタンパク質リパーゼ遺伝子の遺伝的突然変異の総説に関しては、HaydenおよびMa、1992、Mal.Cell Biochem.113 : 171〜176を参照のこと）；および家族性複合型高脂血症および家族性高コレステロール血症があるが、これらだけには限られない。
他の好ましい実施形態の形態では、本発明の化合物または本発明の組成物を、予防的措置として、加齢、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性網膜症、糖代謝障害、異脂肪血症、異リポタンパク質血症、胆汁生成の増大、逆方向の脂質輸送の増大、高血圧症、インポテンス、炎症、インスリン耐性、胆汁中の脂質除去、Ｃ反応性タンパク質の調節、肥満症、胆汁中のオキシステロール除去、膵臓炎、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖活性化受容体関連障害、胆汁中のリン脂質除去、腎疾患、敗血症、メタボリック症候群障害（例えば、Ｘ症候群）、血栓障害、炎症プロセスおよび胃腸疾患のような疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎（例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節炎）、自己免疫性疾患（例えば、全身性紅斑性狼そう）、強皮症、硬直性脊髄炎、通風および偽性通風、筋肉痛：多発性筋炎／リウマチ性多発性筋痛／結合組織炎；感染および関節炎、若年性関節リウマチ、腱炎、滑液包炎および他の軟部組織リウマチに対する非遺伝的素因を有する患者、好ましくはヒトに投与する。このような非遺伝的素因の例には、再狭窄、アテローム硬化症の加速した形をもたらすことが多い、心臓バイパス外科手術および経皮経腔的冠動脈血管形成術；多嚢胞卵巣をもたらすことが多い女性の糖尿病；およびインポテンスをもたらすことが多い心血管疾患があるが、これらだけには限られない。したがって、本発明の組成物は、１つの疾患または障害を予防し、他の疾患または障害を同時に治療するために使用することができる（例えば、糖尿病を治療しながら多嚢胞卵巣を予防し；心血管疾患を治療しながらインポテンスを予防する）。
５．２．１ 心血管疾患の治療
本発明は、心血管疾患を治療または予防するための方法であって、本発明の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物を治療上有効な量、患者に投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用する、用語「心血管疾患」は、心臓および循環系の疾患を指す。これらの疾患は、異リポタンパク質血症および／または異脂肪血症と関連していることが多い。本発明の組成物がそれを予防または治療するのに有用である、心血管疾患には、動脈硬化症；アテローム硬化症；脳卒中；虚血；内皮機能障害、特に血管の弾性に影響を与える機能障害；末梢血管疾患；冠動脈心臓疾患；心筋梗塞；脳梗塞および再狭窄があるが、これらだけには限られない。
５．２．２ 異脂肪血症の治療
本発明は、異脂肪血症を治療または予防するための方法であって、本発明の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物を治療上有効な量、患者に投与することを含む方法を提供する。
本明細書で使用する、用語「異脂肪血症」は、循環脂質の異常なレベルをもたらすか、あるいはそれによって示される障害を指す。血液中の脂質のレベルが高すぎる程度まで、本発明の組成物を患者に投与して正常レベルを取り戻す。脂質の正常レベルは、当業者に知られている医学協定において報告されている。例えば、奨励されるＬＤＬ、ＨＤＬ、遊離トリグリセリド、および脂質代謝に関する他のパラメータの血中レベルは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのウエブサイト、およびＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ、Ｌｕｎｇ ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのウエブサイトで見ることができる（それぞれ、http://www.americanheart.orglcholesteroll about Ievel.html and http:llwww.nhlbi.nih.gov/health/ publiclheartlcholhbc what.html）。現在、奨励される血中のＨＤＬコレステロールのレベルは３５ｍｇ／ｄＬを超え；奨励される血中のＬＤＬコレステロールのレベルは１３０ｍｇ／ｄＬ未満であり；奨励される血中のＬＤＬ：ＨＤＬコレステロールの比は５：１未満、理想的には３．５：１であり；奨励される血中の遊離トリグリセリドのレベルは２００ｍｇ／ｄＬ未満である。
本発明の組成物がそれを予防または治療するのに有用である、異脂肪血症には、高脂血症および低血中レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールがあるが、これらだけには限られない。幾つかの実施形態では、本発明の化合物によって予防または治療するための高脂血症は、家族性高コレステロール血症；家族性複合型高脂血症；リポタンパク質リパーゼの突然変異から生じる低下または欠陥を含めた、低いまたは欠陥リポタンパク質リパーゼレベルまたは活性；高トリグリセリド血症；高コレステロール血症；高血中レベルの尿素体（例えば、β−ＯＨ酪酸）；高血中レベルのＬｐ（ａ）コレステロール；高血中レベルの低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール；高血中レベルの超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）コレステロールおよび高血中レベルの非エステル化脂肪酸である。
本発明は、患者の脂質代謝を変えるため、例えば、患者の血液中のＬＤＬを減少させるため、患者の血液中の遊離トリグリセリドを減少させるため、患者の血液中のＨＤＬとＬＤＬの比を増大させるため、およびけん化および／または非けん化脂肪酸合成を阻害するための方法をさらに提供し、前記方法は、脂質代謝を変えるのに有効な量、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することを含む。
５．２．３ 異リポタンパク質血症の治療
本発明は、異リポタンパク質血症を治療または予防するための方法であって、本発明の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物を治療上有効な量、患者に投与することを含む方法を提供する。
本明細書で使用する、用語「異リポタンパク質血症」は、循環リポタンパク質の異常なレベルをもたらすか、あるいはそれによって示される障害を指す。血液中のリポタンパク質のレベルが高すぎる程度まで、本発明の組成物を患者に投与して正常レベルを取り戻す。逆に、血液中のリポタンパク質のレベルが低すぎる程度まで、本発明の組成物を患者に投与して正常レベルを取り戻す。リポタンパク質の正常レベルは、当業者に知られている医学協定において報告されている。
本発明の組成物がそれを予防または治療するのに有用である、異リポタンパク質血症には、高血中レベルのＬＤＬ；高血中レベルのアポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）；高血中レベルのＬｐ（ａ）；高血中レベルのアポ（ａ）；高血中レベルのＶＬＤＬ；低血中レベルのＨＤＬ；リポタンパク質リパーゼの突然変異から生じる低下または欠陥を含めた、低いまたは欠陥リポタンパク質リパーゼレベルまたは活性；低αリポタンパク質症；糖尿病と関係がある異リポタンパク質血症；肥満症と関係がある異リポタンパク質血症；アルツハイマー病と関係がある異リポタンパク質血症；および家族性複合型高脂血症があるが、これらだけには限られない。
本発明は、患者の血液中のアポＣ−ＩＩのレベルを低下させるため；患者の血液中のアポＣ−ＩＩＩのレベルを低下させるため；アポＡ−Ｉ、アポＡ−ＩＩ、アポＡ−ＩＶおよびアポＥだけには限られないが、これらを含めたＨＤＬ関連タンパク質の、患者の血液中のレベルを上昇させるため；患者の血液中のアポＥのレベルを上昇させるため、および患者の血液からのトリグリセリドのクリアランスを促進するための方法をさらに提供し、前記方法は、前記低下、上昇、または促進をそれぞれもたらすのに有効な量、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することを含む。
５．２．４ 糖代謝障害の治療
本発明は、糖代謝障害を治療または予防するための方法であって、本発明の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物を治療上有効な量、患者に投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用する、用語「糖代謝障害」は、異常なグルコース貯蔵および／または利用をもたらすか、あるいはそれによって示される障害を指す。グルコース代謝の徴候（すなわち血中インスリン、血中グルコース）が高すぎる程度まで、本発明の組成物を患者に投与して正常レベルを取り戻す。逆に、グルコース代謝の徴候が低すぎる程度まで、本発明の組成物を患者に投与して正常レベルを取り戻す。グルコース代謝の正常な徴候は、当業者に知られている医学協定において報告されている。
本発明の組成物がそれを予防または治療するのに有用である、糖代謝障害には、耐糖能異常；インスリン耐性；インスリン耐性に関連する乳、結腸または前立腺癌；非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、胃腸糖尿病（ＧＤＭ）、および若者の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）だけには限られないが、これらを含めた糖尿病；膵臓炎；高血圧症；多嚢胞卵巣；および高レベルの血中インスリンおよび／またはグルコースがあるが、これらだけには限られない。
本発明は、患者のグルコース代謝を変えるため、例えば、患者のインスリン感受性および／または酸素消費を増大させるための方法をさらに提供し、前記方法は、グルコース代謝を変えるのに有効な量、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することを含む。
５．２．５ ＰＰＡＲ関連障害の治療
本発明は、ＰＰＡＲ関連障害を治療または予防するための方法であって、本発明の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物を治療上有効な量、患者に投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用する、用語「ＰＰＡＲ関連障害の治療または予防」は、慢性関節リウマチ；多発性硬化症；乾癬；炎症性腸疾患；乳、結腸または前立腺癌；低レベルの血中ＨＤＬ；低レベルの血中、リンパ液中および／または脳脊髄液中のアポＥ；低い血中、リンパ液中および／または脳脊髄液中レベルのアポＡ−Ｉ；高レベルの血中ＶＬＤＬ；高レベルの血中ＬＤＬ；高レベルの血中トリグリセリド；高レベルの血中アポＢ；高レベルの血中アポＣ−ＩＩＩ、およびヘパリン投与後の肝臓リパーゼとリポタンパク質リパーゼ活性の減少した比の治療または予防を含む。リンパ液中および／または脳液中の、ＨＤＬを増大させることができる。
５．２．６ 腎疾患の治療
本発明は、腎疾患を治療または予防するための方法であって、本発明の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物を治療上有効な量、患者に投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物によって治療することができる腎疾患には、糸球体疾患（急性および慢性糸球体腎炎、急速に進行する糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、巣状増殖性糸球体腎炎、全身性紅斑性狼そうなどの全身性疾患と関係がある糸球状病巣、グッドパスチャー症候群、多発性骨髄症、糖尿病、腫瘍形成、鎌状赤血球病、および慢性炎症性疾患だけには限られないが、これらを含む）、尿細管疾患（急性尿細管壊死および急性腎不全、多嚢胞性腎疾患、海綿腎、腎嚢胞性疾患、腎性尿崩症、および尿細管性アシドーシスだけには限られないが、これらを含む）、尿細管間質性疾患（腎盂腎炎、薬剤および毒素誘導型尿細管間質性腎炎、高カルシウム腎症、および低カリウム性腎症だけには限られないが、これらを含む）急性および急速に進行する腎不全、慢性腎不全、腎結石症、または腫瘍（腎臓細胞癌腫および腎芽細胞腫だけには限られないが、これらを含む）がある。最も好ましい実施形態では、本発明の化合物によって治療することができる腎疾患は、高血圧症、腎硬化症、微小血管症性溶血性貧血、アテローム塞栓性腎疾患、びまん性皮質壊死、および腎臓梗塞だけには限られないが、これらを含めた血管疾患である。
５．２．７ 癌の治療
本発明は、癌を治療または予防するための方法であって、本発明の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物を治療上有効な量、患者に投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物を使用して治療することができる癌の型には、表２に列挙した癌があるが、これらだけには限られない。
表２
以下のものだけには限られないが、これらを含めた固形腫瘍
繊維肉腫
粘液肉腫
脂肪肉腫
軟骨肉腫
骨原性肉腫
脊索腫
血管肉腫
内皮肉腫
リンパ管肉腫
リンパ管内皮肉腫
滑膜腫
中皮腫
ユーイング肉腫
平滑筋肉腫
横紋筋肉腫
結腸癌
結腸直腸癌
腎臓癌
膵臓癌
骨癌
乳癌
卵巣癌
前立腺癌
食道癌
胃癌
口腔癌
鼻腔癌
咽頭癌
有きょく細胞癌
基底細胞癌
腺癌
汗腺癌
脂腺癌
乳頭状癌
乳頭状腺癌
嚢胞腺癌
髄様癌
気管支癌
腎細胞癌
肝腫瘍
胆管癌
じゅう毛癌
セミノーム
胎児性癌
ウィルムス腫瘍
子宮頸癌
子宮癌
精巣癌
小細胞肺癌
膀胱癌
肺癌
上皮性癌
グリオーム
多形性神経こう芽腫
星状細胞腫
髄芽細胞腫
クラニオファリンジオーム
上衣細胞腫
松果体腫
血管芽細胞腫
聴神経腫
乏突起細胞腫
髄膜腫
皮膚癌
メラノーマ
神経芽細胞腫
網膜芽細胞腫
以下のものだけには限られないが、これらを含めた血液経由癌：
急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病
急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病
急性骨髄芽球性白血病「ＡＭＬ」
急性前骨髄性白血病「ＡＰＬ」
急性単芽球性白血病
急性赤白血病性白血病
急性巨核球性白血病
急性骨髄単球性白血病
急性非リンパ球性白血病
急性未分化細胞白血病
慢性骨髄性白血病「ＣＭＬ」
慢性リンパ球白血病「ＣＬＬ」
ヘアリーセル白血病
多発性骨髄腫
急性および慢性白血病
リンパ芽球性白血病
骨髄性白血病
リンパ球性白血病
骨髄性白血病
リンパ腫：
ホジキン病
非ホジキン病リンパ腫
多発性骨髄腫
ワルデンストロームマクログロブリン血症
Ｈ鎖病
真性多血症
腫瘍、転移腫だけには限られないが、これらを含めた癌、または制御不能な細胞増殖によって特徴付けられる任意の疾患または障害は、本発明の化合物を投与することによって治療または予防することができる。
５．２．８ 他の疾患の治療
本発明は、アルツハイマー病、Ｘ症候群、敗血症、血栓障害、肥満症、膵臓炎、高血圧症、炎症、およびインポテンスを治療または予防するための方法であって、本発明の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物を治療上有効な量、患者に投与することを含む方法を提供する。
本明細書で使用する、「アルツハイマー病の治療または予防」は、アルツハイマー病と関係があるリポタンパク質の異常の治療または予防を含む。
本明細書で使用する、「Ｘ症候群またはメタボリック症候群の治療または予防」は、欠陥的グルコース耐性、高血圧症、および異脂肪血症／異リポタンパク質血症だけには限られないが、これらを含めた、その症状の治療または予防を含む。
本明細書で使用する、「敗血症の治療または予防」は、敗血症性ショックの治療または予防を含む。
本明細書で使用する、「血栓障害の治療または予防」は、高い血中レベルのフィブリノーゲンおよびフィブリン溶解現象の促進の治療または予防を含む。
肥満症の治療または予防以外に、本発明の組成物を個体に加えて、個体の体重の減少を促進することができる。
本明細書で使用する、「糖尿病性腎症の治療または予防」は、糖尿病（ＤＭ）の結果として発症する腎疾患の治療または予防を含む。糖尿病は、身体が炭水化物（例えば、食品のデンプン、糖、セルロース）をうまく代謝することができない障害である。この疾患は、過剰量の血中の糖（高血糖症）および尿素；インスリンの不充分な生成および／または利用によって；および渇き、空腹、および体重の減少によって特徴付けられる。したがって、本発明の化合物を使用して、糖尿病を治療または予防することもできる。
本明細書で使用する、「糖尿病性網膜症の治療または予防」は、失明をもたらすかあるいは引き起こす糖尿病の合併症の、治療または予防を含む。糖尿病性網膜症は、糖尿病によって、網膜の内側の小さな血管、眼の裏側の光感受性組織が害されると起こる。
本明細書で使用する、「インポテンスの治療または予防」は、性交に充分なほど堅い勃起を起こし保つことが度々できないことを含む、勃起性機能不全の治療または予防を含む。用語「インポテンス」を使用して、性的欲求の欠如および射精およびオルガズムに関する問題などの、性交および生殖を害する他の問題を記載することもできる。用語「インポテンスの治療または予防」は、神経、動脈、平滑筋、および繊維組織に対する損傷の結果として、あるいは糖尿病、腎疾患、慢性アルコール中毒、多発性硬化症、アテローム硬化症、血管疾患、および神経疾患だけには限られないが、これらの疾患の結果として生じるインポテンスを含むが、これらだけには限られない。
本明細書で使用する、「高血圧症の治療または予防」は、心臓に負担をかけ、動脈を害し、心臓発作、脳卒中、および腎臓の問題の危険性を増大させる、正常の力より強く血管を通過する血液流の治療または予防を含む。用語、高血圧症は、心血管疾患、本能性高血圧症、異常高圧、圧亢進、悪性高血圧症、二次性高血圧症、またはホワイトコート高血圧症を含むが、これらだけには限られない。
本明細書で使用する、「炎症の治療または予防」は、関節炎、例えば、慢性関節リウマチおよび変形性関節炎を含めた関節の慢性炎症障害；呼吸障害症候群、回腸炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患；および喘息および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺障害、角膜ジストロフィ、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎などの眼の炎症性障害；歯茎の炎症性障害、例えば、歯周炎および歯肉炎；結核症；らい病；糸球体腎炎および腎炎を含めた腎臓の炎症性障害；アクネ、硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹、光線加齢およびシワを含めた皮膚の炎症性障害；ＡＩＤＳ関連の神経組織変性、脳卒中、神経外傷、アルツハイマー病、脳脊髄炎およびウイルス性または自己免疫性脳炎を含めた中枢神経系の炎症性疾患；免疫複合性血管炎、全身性狼そうおよびエリテマトーデス；全身性紅斑性狼そう（ＳＬＥ）を含めた自己免疫性疾患；および心筋症などの心臓の炎症性疾患だけには限られないが、これらを含めた炎症性疾患の治療または予防を含む。
５．３ 併用療法
本発明の幾つかの実施形態では、本発明の化合物および組成物を、少なくとも１つの他の治療剤と共に併用療法において使用することができる。本発明の化合物および治療剤は、付加的、あるいはより好ましくは相乗的に作用することができる。好ましい実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、他の治療剤の投与と同時に投与し、この治療剤は、本発明の化合物と同じ組成または異なる組成の一部分であってよい。他の実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、他の治療剤の投与の前または後に投与する。本発明の化合物および組成物がそれを治療する際に有用である多くの障害は慢性障害であるので、一実施形態では、併用療法は、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物と、他の治療剤を含む組成物の投与を交換して、例えば、特定の薬剤と関係がある毒性を最小限にすることを含む。それぞれの薬剤または治療剤の投与の期間は、例えば、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、または１年間であってよい。幾つかの実施形態では、毒性だけには限らないが毒性を含めた悪い副作用を生み出す可能性がある他の治療剤と同時に、本発明の組成物を投与するとき、悪い副作用が誘導される閾値未満の範囲に入る用量で、治療剤を有利に投与することができる。
本発明の組成物は、スタチンと共に投与することができる。本発明の化合物および組成物と合わせて使用するためのスタチンには、アトルバスタチン、パルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、およびセリバスタチンがあるが、これらだけには限られない。
本発明の組成物は、ＰＰＡＲアゴニスト、例えば、チアゾリジンジオンまたはフィブレートと共に投与することもできる。本発明の化合物および組成物と合わせて使用するためのチアゾリジンジオンには、５（（４（２（メチル２ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）２，４チアゾリジンジオン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、ＷＡＹ １２０，７４４、エングリタゾン、ＡＤ ５０７５、ダルグリタゾン、およびロシグリタゾンがあるが、これらだけには限られない。本発明の化合物および組成物と合わせて使用するためのフィブレートには、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、クロフィブレート、またはシプロフィブレートがあるが、これらだけには限られない。前述のように、治療上有効な量のフィブレートまたはチアゾリジンジオンには、毒性の副作用があることが多い。したがって、本発明の好ましい実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストと合わせて本発明の組成物を投与するとき、ＰＰＡＲアゴニストの用量は、毒性の副作用を伴う用量未満である。
本発明の組成物は、胆汁酸結合樹脂と共に投与することもできる。本発明の化合物および組成物と合わせて使用するための胆汁酸結合樹脂には、塩酸コレスチラミンおよび塩酸コレスチポールがあるが、これらだけには限られない。本発明の組成物は、ナイアシンまたはニコチン酸と共に投与することもできる。本発明の組成物は、ＲＸＲアゴニストと共に投与することもできる。本発明の化合物と合わせて使用するためのＲＸＲアゴニストには、ＬＧ１００２６８、ＬＧＤ１０６９、９−シスレチノイン酸、２（１（３，５，５，８，８ペンタメチル５，６，７，８テトラヒドロ２ナフチル）シクロプロピル）ピリジン５カルボン酸、または４（（３，５，５，８，８ペンタメチル５，６，７，８テトラヒドロ２ナフチル）２カルボニル）安息香酸があるが、これらだけには限られない。本発明の組成物は、抗肥満剤と共に投与することもできる。本発明の化合物と合わせて使用するための抗肥満剤には、β−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、好ましくはβ−３受容体アゴニスト、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、ブプロピオン、フルオキセチン、およびフェンテルミンがあるが、これらだけには限られない。本発明の組成物は、ホルモンと共に投与することもできる。本発明の化合物と合わせて使用するためのホルモンには、甲状腺ホルモン、エストロゲンおよびインスリンがあるが、これらだけには限られない。好ましいインスリンには、注射可能なインスリン、経皮インスリン、吸引インスリン、またはこれらの任意の合せがあるが、これらだけには限られない。インスリンの代替として、インスリン誘導体、分泌促進物質、増感剤または模倣物質を使用することができる。本発明の化合物と合わせて使用するためのインスリン分泌促進物質には、ホルスコリン、ジブチリルｃＡＭＰまたはイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）があるが、これらだけには限られない。
本発明の組成物をホスホジエステラーゼ５型（「ＰＤＥ５」）阻害剤と共に投与して、インポテンスだけには限られないがインポテンスなどの障害を、治療または予防することもできる。特定の実施形態では、その合せは、本発明の組成物とＰＤＥ５阻害剤の相乗的合せである。
本発明の組成物は、チロフォスチンまたはその類似体と共に投与することもできる。本発明の化合物と合わせて使用するためのチロフォスチンには、チロフォスチン５１があるが、これだけには限られない。
本発明の組成物は、スルホニルウレア系薬剤と共に投与することもできる。本発明の化合物と合わせて使用するためのスルホニルウレア系薬剤には、グリソキセピド、グリブリド、アセトヘキサミド、クロプロプアミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラズアミド、グリピジド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、およびトルシクルアミドがあるが、これだけには限られない。本発明の組成物は、ビグアナイドと共に投与することもできる。本発明の化合物と合わせて使用するためのビグアナイドには、メトフォルミン、フェンホルミンおよびブホルミンがあるが、これだけには限られない。
本発明の組成物は、α−グルコシダーゼ阻害剤と共に投与することもできる。本発明の化合物と合わせて使用するためのα−グルコシダーゼ阻害剤には、アカルボースおよびミグリトールがあるが、これだけには限られない。
本発明の組成物は、アポＡ−Ｉアゴニストと共に投与することもできる。一実施形態では、アポＡ−ＩアゴニストはＭｉｌａｎｏ形のアポＡ−Ｉ（アポＡ−ＩＭ）である。好ましい実施形態の形態では、本発明の化合物と共に投与するためのアポＡ−ＩＭは、Ａｂｒａｈａｍｓｅｎへの米国特許第５，７２１，１１４号の方法によって生成する。より好ましい実施形態では、アポＡ−Ｉアゴニストはペプチドアゴニストである。好ましい実施形態の形態では、本発明の化合物と共に投与するためのアポＡ−Ｉペプチドアゴニストは、Ｄａｓｓｅｕｘへの米国特許第６，００４，９２５号または第６，０３７，３２３号のペプチドである。
本発明の組成物は、アポリポタンパク質Ｅ（アポＥ）と共に投与することもできる。好ましい実施形態の形態では、本発明の化合物と共に投与するためのアポＥは、Ａｇｅｌａｎｄへの米国特許第５，８３４，５９６号の方法によって生成する。
さらに他の実施形態の形態では、本発明の組成物は、ＨＤＬ増大薬剤；ＨＤＬ増大物質；またはアポリポタンパク質Ａ−Ｉ、アポリポタンパク質Ａ−ＩＶおよび／またはアポリポタンパク質遺伝子の調節物質と共に投与することができる。
一実施形態では、他の治療剤は制吐剤であってよい。適切な制吐剤には、メトクロプロミド、ドムペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メサルラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジンおよびトロピセトロンがあるが、これだけには限られない。
他の実施形態では、他の治療剤は造血コロニー刺激因子であってよい。適切な造血コロニー刺激因子には、フィルグラスチン、サルグラモスチン、モルグラモスチンおよびエリスロポイエチンαがあるが、これだけには限られない。
さらに他の実施形態では、他の治療剤はオピオイドまたは非オピオイド鎮痛剤であってよい。適切なオピオイド鎮痛剤には、モルフィン、ヘロイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、メトポン、アポモルフィン、ノルモルフィン、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペルミド、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミニジン、ベタプロジン、ジフェノキシレート、フェンタニル、サフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドンおよびプロポキシフェンがあるが、これだけには限られない。適切な非オピオイド鎮痛剤には、アスピリン、セレコシブ、ロフェコシブ、ジクロフェニック、ジフルシナル、エトドラック、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、メクロフェナメート、メファナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカムおよびサリンダックがあるが、これだけには限られない。
５．３．１ 心血管疾患の併用療法
本発明の組成物は、知られている心臓血管薬剤と共に投与することができる。本発明の化合物と共に使用して、心血管疾患を予防または治療するための心臓血管薬剤には、末梢抗アドレナリン薬剤、中枢作用性抗高血圧剤（例えば、メチルドーパ、メチルドーパＨＣｌ）、抗高血圧性直接的血管拡張薬（例えば、ジアゾキシド、ヒドララジンＨＣｌ）、レニン−アンギオテンシン系に影響を与える薬剤、末梢血管拡張薬、フェントールアミン、抗狭心症薬、強心配糖体、強心薬（例えば、アムリノン、ミルリノン、エノキシモン、フェノキシモン、イマゾダン、サルマゾール）、抗リズム障害薬剤、カルシウム進入阻害剤、ラニチン、ボセンタン、およびレズリンがあるが、これだけには限られない。
５．３．２ 癌の併用療法
本発明は、癌を治療するための方法であって、本発明の化合物および抗癌剤である他の治療剤を有効量、必要性のある動物に投与することを含む方法を含む。適切な抗癌剤には、表３に列挙する抗癌剤があるが、これだけには限られない。
Figure 0004931349
Figure 0004931349
Figure 0004931349
特定の実施形態では、本発明の組成物は、１つまたは複数の化学療法剤をさらに含み、かつ／あるいは、放射線療法剤と同時に投与する。他の特定の実施形態では、化学療法剤または放射線療法剤を、本発明の組成物の投与の前または後に、好ましくは少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１ヶ月、より好ましくは数ヶ月（例えば、３ヶ月まで）、本発明の組成物を投与した後に投与する。
他の実施形態では、本発明は、癌を治療または予防するための方法であって、本発明の化合物および化学療法剤を有効量、必要性のある動物に投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、化学療法剤は、それによる癌の治療が難治性であることが見出されていない化学療法剤である。一実施形態では、化学療法剤は、それによる癌の治療が難治性であることが見出されている化学療法剤である。本発明の化合物は、癌の治療として外科手術も施されている動物に投与することができる。
一実施形態では、他の治療法は放射線療法である。
特定の実施形態では、本発明の化合物を、化学療法剤または放射線療法剤と同時に投与する。他の特定の実施形態では、化学療法剤または放射線療法剤を、本発明の化合物の投与の前または後に、好ましくは少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１ヶ月、より好ましくは数ヶ月（例えば、３ヶ月まで）、本発明の化合物の投与の前または後に投与する。
化学療法剤は一定期間の間投与することができ、表３に列挙した化学療法剤の、いずれか１つまたは合せを投与することができる。放射線に関しては、任意の放射線療法プロトコルを、治療する癌の型に応じて使用することができる。例えば、ただし制限的にではなく、ｘ線放射を施すことができ；特に、高エネルギーの超電圧（１ＭｅＶのエネルギーより大きい放射線）は深部の腫瘍用に使用することができ、電子ビームおよび常用電圧のｘ線放射は皮膚癌用に使用することができる。ラジウム、コバルトおよび他の元素の放射性同位体などの、ガンマ線を放射する放射性同位体を投与することもできる。
さらに本発明は、化学療法剤または放射線療法剤が毒性が強すぎることが明らかになっているか、あるいは毒性が強すぎることが明らかになる可能性がある、例えば、治療する対象に許容不能または我慢できない副作用をもたらすときに、その化学療法剤または放射線療法剤の代替として本発明の化合物を用いて癌を治療する方法を提供する。治療中の動物は、どの治療が許容可能または我慢可能かに応じて、外科手術、放射線療法または化学療法などの他の癌治療によって、場合によっては治療することができる。
本発明の化合物は、白血病およびリンパ腫だけには限られないがこれらを含めた幾つかの癌を治療するためなどの、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏの方法において使用することもでき、このような治療は自己由来の幹細胞の移植を含む。このような治療は多段階のプロセスを含み、その中では、動物の自己由来の造血幹細胞を採取し、全ての癌細胞を一掃し、次いで、高線量の放射線療法剤の併用または併用無しで、高用量の本発明の化合物を投与することによって、患者の残りの骨髄細胞集団を根絶させ、幹細胞グラフトを動物に再度注入する。次いで、骨髄機能を取り戻させ動物を回復させながら、支持的なケアを与える。
５．４ 外科手術用途
アテローム硬化症などの心血管疾患は、血管形成術などの外科手術手順を必要とすることが多い。血管形成術は、「ステント」として知られる補強された金属チューブ形状の構造を、損傷した冠状動脈中に配置することを伴うことが多い。より重篤な状態には、冠状動脈バイパス手術などの開心術が必要とされる可能性がある。これらの外科手術手順は、侵襲性の外科手術用デバイスおよび／または移植片の使用を伴い、再狭窄および血栓症の高い危険性と関係がある。したがって、本発明の化合物および組成物を、外科手術用デバイス（例えば、カテーテル）のコーティングおよび移植片（例えば、ステント）として使用して、心血管疾患の治療において使用される侵襲性手順と関係がある再狭窄および血栓症の危険性を低下させることができる。
５．５ 獣医学的および家畜用用途
本発明の組成物は、本明細書に開示する疾患または障害を治療または予防するための獣医学的用途で、非ヒト動物に投与することができる。
特定の実施形態では、非ヒト動物は家庭用ペットである。他の特定の実施形態では、非ヒト動物は家畜動物である。好ましい実施形態では、非ヒト動物は哺乳動物、最も好ましくはウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、またはモルモットである。他の好ましい実施形態では、非ヒト動物は鳥禽種、最も好ましくはニワトリ、七面鳥、アヒル、ガチョウ、またはウズラである。
獣医学的用途以外に、本発明の化合物および組成物を使用して、家畜の脂肪含有量を低下させて、赤身の肉を生成することができる。あるいは、本発明の化合物および組成物を使用して、ニワトリ、ウズラ、またはアヒル、メンドリに本発明の化合物を投与することによって、卵のコレステロール含有量を低下させることができる。非ヒト動物の用途に関しては、本発明の化合物および組成物は、動物飼料によって、あるいは飲薬組成物として経口的に投与することができる。
５．６ 治療／予防投与および組成物
本発明の化合物および組成物の活性のために、それらは、獣医学およびヒト医学において有用である。前に記載したように、本発明の化合物および組成物は、加齢、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、糖代謝障害、異脂肪血症、異リポタンパク質血症、高血圧症、インポテンス、炎症、インスリン耐性、胆汁中の脂質除去、Ｃ反応性タンパク質の調節、肥満症、胆汁中のオキシステロール除去、膵臓炎、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖活性化受容体関連障害、胆汁中のリン脂質除去、腎疾患、敗血症、メタボリック症候群障害（例えば、Ｘ症候群）、血栓障害、胆汁生成の増大、逆方向の脂質輸送の増大、炎症プロセスおよび胃腸疾患のような疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎（例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節炎）、自己免疫性疾患（例えば、全身性紅斑性狼そう）、強皮症、硬直性脊髄炎、通風および偽性通風、筋肉痛：多発性筋炎／リウマチ性多発性筋痛／結合組織炎；感染および関節炎、若年性関節リウマチ、腱炎、滑液包炎および他の軟部組織リウマチを治療または予防するのに有用である。
本発明は、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を治療上有効な量、患者に投与することによる、治療および予防法を提供する。患者は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットなどの動物だけには限られないが、これらを含めた動物であり、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。
本発明の化合物および組成物は、経口的に投与することが好ましい。本発明の化合物および組成物は、任意の他の好都合な経路によって、例えば、静脈内注入または大量注射によって、上皮または粘膜内層（例えば、蛍光粘膜、直腸および腸粘膜など）を介した吸収によって投与することもでき、他の生物学的活性がある物質と共に投与することができる。投与は全身的または局所的であってよい。さまざまな送達系、例えば、リポソーム中被包、ミクロ粒子、ミクロカプセル、カプセルなどが知られており、これらを使用して本発明の化合物を投与することができる。幾つかの実施形態では、２つ以上の本発明の化合物を患者に投与する。投与の方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸投与、吸入による投与、あるいは局所、特に耳、鼻、眼、または皮膚への投与があるが、これらだけには限られない。投与の好ましい形態は当業者の裁量に一任され、医学的状態の部位に部分的に依存するであろう。大抵の場合、投与によって、血流中への本発明の化合物の放出がもたらされるであろう。
特定の実施形態では、１つまたは複数の本発明の化合物を、治療を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい可能性がある。これは、例えば、非制限的に、外科手術中の局所的注入、局所的施用、例えば、外科手術後に傷用包帯と共に、注射によって、カテーテルによって、座薬によって、あるいは唾液膜などの膜、または繊維を含めた、多孔質、非多孔質、またはゼラチン状物質であるインプラントによって行うことができる。一実施形態では、投与は、アテローム斑組織の部位（または以前の部位）への、直接的注射によるものであってよい。
幾つかの実施形態では、例えば、アルツハイマー病を治療するために、１つまたは複数の本発明の化合物を、心室内、クモ膜下、および硬膜外注射を含めた任意の適切な経路によって、中枢神経系に導入することが望ましい可能性がある。心室内注射は、例えば、オマヤレザバーなどのレザバーと結び付いた、心室内用カテーテルによって容易にすることができる。
肺への投与は、例えば、吸入器または噴霧器、およびエアロゾル剤との配合物を使用することによって、あるいはフルオロカーボンまたは合成肺表面活性剤中での灌流を介して行うこともできる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物を、伝統的な結合剤およびトリグリセリドなどのビヒクルと、座薬として配合することができる。
他の実施形態では、本発明の化合物および組成物を、小胞、特にリポソーム中に送達することができる（Langer、1990、Science 249 : 1527 1533 ; Treat他、in Liposomes in the Therapy of Infections Disease and Cancer、Lopez-Berestein and Fidler (eds.)、Liss、ニューヨーク、pp.353 365 (1989)を参照のこと; Lopez Berestein、同書、pp.317 327;同書を概略的に参照のこと）。
さらに他の実施形態では、本発明の化合物および組成物を、制御放出系に送達することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Langer、上記; Sefton、1987、CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201 ; Buchwald他、1980、Surgery 88 : 507 Saudek他、1989、N.Engl.L Med.321 : 574を参照のこと）。他の実施形態では、ポリマー物質を使用することができる（Medical Applications of Controlled Release、Langer and Wise (eds.)、CRC Pres.、Boca Raton、Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability、Drag Product Design and Performance、Smolen and Ball (eds.)、Wiley、ニューヨーク (1984); Ranger and Peppas、1983、J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23 : 61を参照のこと; Levy他、1985、Science 228 : 190; During他、1989、Ann.Neurol.25 : 351; Howard他、1989、J.Neurosurg.71:105も参照のこと）。さらに他の実施形態では、制御放出系を治療する標的領域、例えば、肝臓の近くに配置することができ、したがって非常にわずかな全身用量を必要とする(例えば、Goodson、in Medical Applications of Controlled Release、上記、vol.2、pp.115 138 (1984)を参照のこと)。Langer、1990、Science 249 :1527 1533による総説中に論じられた、他の制御放出系を使用することができる。
本発明の組成物は、治療上有効な量の本発明の化合物、場合によっては２つ以上の本発明の化合物を、好ましくは精製された形で、適量の薬学的に許容されるビヒクルと共に含み、患者に適切に投与するための形を与える。
特定の実施形態では、用語「薬学的に許容される」は、動物、およびより詳細にはヒトにおける使用に関して、連邦または州政府の統制機関により承認されたこと、あるいは米国薬局方または他の一般的に認められている薬局方中に挙げられたことを意味する。用語「ビヒクル」は、本発明の化合物と共に投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、または担体を指す。このような薬剤ビヒクルは、液体、例えば、水、および石油、動物、植物または合成起源の油を含めた油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などであってよい。薬剤ビヒクルは、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、ウレアなどであってよい。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤および着色剤を使用することができる。患者に投与するとき、本発明の化合物および組成物、ならびに薬学的に許容されるビヒクルは、滅菌状態であることが好ましい。本発明の化合物を静脈内投与するときは、水が好ましいビヒクルである。生理食塩水溶液および水性デキストローゼおよびグリセロール溶液を、液体ビヒクルとして、特に注射溶液用に使用することもできる。適切な薬剤ビヒクルは、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤も含む。本発明の組成物は、望むならば、微量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含むこともできる。
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体を含むカプセル、粉末、徐放性配合物、座薬、乳濁液、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形、または使用するのに適した任意の他の形をとることができる。一実施形態では、薬学的に許容されるビヒクルは、カプセルである（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照のこと）。適切な薬剤ビヒクルの他の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Rernington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
好ましい実施形態では、本発明の化合物および組成物は、人間への静脈内投与に適合させた医薬組成物として、通常の手順に従い配合する。典型的には、静脈内投与用の本発明の化合物および組成物は、滅菌された等張の水性バッファーに溶かした溶液である。必要な場合、組成物は可溶化剤を含むこともできる。
静脈内投与用の組成物は、注射部位における痛みを和らげるための、リグノカインなどの局所麻酔薬を場合によっては含むことができる。一般に、これらの成分は別々に、あるいは単位剤形で混合して、例えば、乾燥状態の凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、活性剤の量を示すアンプルまたはサチェットなどの密閉密封された容器中に供給される。本発明の化合物を静脈内注入によって投与するとき、例えば、滅菌済みの薬剤等級の水または生理食塩水を含む注入容器によって、それを施すことができる。本発明の化合物を注射によって投与するとき、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができ、したがって投与前に成分を混合することができる。
経口送達用の本発明の化合物および組成物は、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、乳濁液、カプセル、シロップ、またはエリキシル剤の形であってよい。経口送達用の本発明の化合物および組成物は、食品および食品混合物中に配合することもできる。経口投与される組成物は、薬剤として好ましい調製物を与えるために、１つまたは複数の任意選択の物質、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、冬緑油、またはチェリーなどの香味剤；着色剤；および防腐剤を含むことができる。さらに、錠剤またはピルの形の場合、本発明の組成物をコーティングして、胃腸管中での分解および吸収を遅らせることができ、これによって長時間の徐放作用をもたらすことができる。浸透活性促進型化合物を囲む選択的透過性の膜は、経口投与される本発明の化合物および組成物にも適している。これらの後期段階では、カプセルを囲む環境からの液体が、浸透活性促進型化合物によって吸収され、これが膨張して孔から物質または物質組成物を追い出す。これらの送達段階によって、速放性配合物のスパイク状概略とは反対の、本質的にゼロ次元の送達概略を与えることができる。モノステアリン酸グリセロール、またはステアリン酸グリセロールなどの放出時間遅延物質を使用することもできる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的なビヒクルを含むことができる。このようなビヒクルは、薬剤等級であることが好ましい。
本明細書に開示する特定の障害または状態の治療において有効であると思われる本発明の化合物の量は、障害または状態の性質に依存すると思われ、標準的な臨床技法によって決定することができる。さらに、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを場合によっては使用して、最適な用量範囲の確認を助けることができる。組成物に使用される正確な用量は、投与の経路、および疾患または障害の重度にも依存すると思われ、当業者の判断およびそれぞれの患者の状況に従い決定されなければならない。しかしながら、経口投与に適した用量範囲は一般に、体重１キログラム当たり約０．００１ミリグラム〜２０００ミリグラムの本発明の化合物である。本発明の特定の好ましい実施形態では、経口用量は体重１キログラム当たり０．０１ミリグラム〜１０００ミリグラム、より好ましくは体重１キログラム当たり０．１ミリグラム〜１００ミリグラム、より好ましくは体重１キログラム当たり０．５ミリグラム〜２５ミリグラム、およびさらにより好ましくは体重１キログラム当たり１ミリグラム〜１０ミリグラムである。最も好ましい実施形態では、経口用量は、体重１キログラム当たり５ミリグラムの本発明の化合物である。本明細書に記載する投与量は、投与する合計量を指す；すなわち、２つ以上の本発明の化合物を投与する場合、好ましい投与量は、投与する本発明の化合物の合計量に対応する。経口組成物は、１０重量％〜９５重量％の活性成分を含むことが好ましい。
静脈内（ｉ．ｖ．）投与に適した用量範囲は、体重１キログラム当たり０．０１ミリグラム〜１０００ミリグラム、体重１キログラム当たり０．１ミリグラム〜３５０ミリグラム、および体重１キログラム当たり１ミリグラム〜１００ミリグラムである。鼻腔内投与に適した用量範囲は一般に、約０．０１ｐｇ／体重１キログラム〜１ｍｇ／体重１キログラムである。座薬は一般に、体重１キログラム当たり０．０１ミリグラム〜５０ミリグラムの本発明の化合物を含み、０．５重量％〜１０重量％の範囲の活性成分を含む。皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮投与、または吸入による投与に関して奨励される用量は、体重１キログラム当たり０．００１ミリグラム〜２００ミリグラムの範囲内である。局所投与に適した本発明の化合物の用量は、化合物が投与される領域に応じて、０．００１ミリグラム〜１ミリグラムの範囲内である。ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から誘導した用量応答曲線から、有効用量を外挿することができる。このような動物モデルおよび系は、当技術分野ではよく知られている。
本発明は、１つまたは複数の本発明の化合物が充填された１つまたは複数の容器を含む薬剤パックまたはキットも提供する。このような容器と場合によっては結び付ついているのは、薬剤または生物製品の製造、使用または販売を統制する政府機関によって規定された形の通知であってよく、この通知は、ヒトへの投与に関する、製造、使用または販売の機関による承認を示す。幾つかの実施形態では、キットは２つ以上の本発明の化合物を含む。他の実施形態では、キットは本発明の化合物、およびスタチン、チアゾリジンジオン、またはフィブレートだけには限られないが、これらを含めた他の脂質介在型化合物を含む。
本発明の化合物は、ヒト中で使用する前に望ましい治療または予防活性に関して、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでアッセイすることが好ましい。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを使用して、本発明の特定の化合物または本発明の化合物の合せを投与することが、脂肪酸合成を低下させるのに好ましいかどうか判定することができる。動物モデル系を使用して、本発明の化合物および組成物が有効かつ安全であることを実証することもできる。
他の方法が当業者に知られており、本発明の範囲内にある。
以下の実施例は例示によって与え、制限をするものではない。
６．合成実施例
６．１ ２，２，１２，１２−テトラメチルトリデカン−１，７，１３−トリオール
窒素雰囲気下において、水素化ホウ素リチウム（２．６５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、３０分間にわたり室温でメタノール（４．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を加熱還流し、２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ジエチルエステル（１０．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を導入した。還流温度での加熱を一晩続けた。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で加水分解した。層を分離し、水性層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製化合物をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：６０）、純粋な生成物（５．８ｇ、７４％）を白い固体として得た。融点：７２〜７４℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：３．５８（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，４Ｈ）、１．８０〜１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．５６〜１．１５（ｍ，１６Ｈ）、０．８６（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７１．８７、７１．７２、３８．７１、３７．４６、３５．１１、２６．６６、２４．１８、２４．０５、２３．９７。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１７Ｈ３７Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：２８９．２７４３、実測値：２８９．２７５６。ＨＰＬＣ：純度９０．６％。
６．２ ２．２−ビス［５，５−ジメチル−６−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ヘキシル］マロン酸ジエチルエステル
窒素雰囲気下において、２−（６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキシルオキシ）−テトラヒドロピラン（１７．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（４．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルスルホキシド（１４５ｍＬ）に溶かした溶液に、冷却および水浴下において、水素化ナトリウム（６０％分散液、鉱油中、２．９ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加えた。テトラ−ｎ−ヨウ化ブチルアンモニウム（２．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、冷却および水浴下において、水（１４０ｍＬ）で注意深く加水分解した。混合物をジエチルエーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、２，２−ビス［５，５−ジメチル−６−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ヘキシル］マロン酸ジエチルエステル（１７．３ｇ、８２％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、４．０１（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８２〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、１．８０〜１．３５（ｍ，１６Ｈ）、１．３０〜０．９５（ｍ，１８Ｈ）、０．８８〜０．７４（ｍ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１７２．０、９９．１、７６．６、６１．９、６０．９、５７．６、３９．２、３４．３、３２．３、３０．７、２５．７、２５．０、２４．６、２４．６、２４．３、１９．５、１４．２。
６．３ ２，２−ビス（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチルヘキシル）マロン酸ジエチルエステル
２，２−ビス［５，５−ジメチル−６−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ヘキシル］マロン酸ジエチルエステル（２．９２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（２．４ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）に溶かした溶液を、１時間加熱還流した。エタノール（８．２ｍＬ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、２，２−ビス（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチルヘキシル）マロン酸ジエチルエステル（１．７４ｇ、８４％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．１３（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．２５（ｓ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，２Ｈ）、１．９０〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．３０〜１．１２（ｍ，１８Ｈ）、０．８４（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１７２．０、７１．７、６０．９、５７．４、３８．２、３４．９、３２．１、２４．８、２４．０、２３．７、１４．０。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ２３Ｈ４５Ｏ６（ＭＨ＋）の計算値：４１７．３２１６、実測値：４１７．３２１０。
６．４ ２，２−ビス（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチルヘキシル）マロン酸
水酸化カリウム（４．８３ｇ、７５ｍｍｏｌ）を水（４．２ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、２，２−ビス（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチルヘキシル）マロン酸ジエチルエステル（１５．０ｇ）を加えた。反応混合物を１４時間加熱還流した。エタノールを減圧下で除去し、水溶液をクロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出した。水性層は塩酸を用いてｐＨ１へと酸性状態にし、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。エーテル相は硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、２，２−ビス（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチルヘキシル）マロン酸（７．８ｇ、８２％）を黄色い固体として得た。融点：１７８〜１８０℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．８６（ｓ ｂｒ．，４Ｈ）、３．２２（ｓ，４Ｈ）、１．９〜１．８（ｍ，４Ｈ）、１．３６〜１．１０（ｍ，１２Ｈ）、０．８４（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１７６．０、７２．０、５８．７、３９．８、３６．０、３４．１、２６．５、２５．５、２４．５。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１９Ｈ３７Ｏ６（ＭＨ＋）の計算値：３６１．２５９０、実測値：３６１．２５８２。
６．５ ８−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチルヘキシル）−７，７−ジメチルオクタン酸
油浴を使用して、２，２−ビス（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチルヘキシル）マロン酸を、発泡が止まるまで３０分間で２００℃に加熱した。生成物（４．０４ｇ、９８％）は、油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．８８（ｓ ｂｒ．，３Ｈ）、３．２２（ｓ，４Ｈ）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．４〜１．１（ｍ，１２Ｈ）、０．８４（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１８０．５、７２．１、４７．１、３９．９、３６．０、３３．８、２９．７、２５．０、２４．６。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１８Ｈ３７Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値：３１７．２６９２、実測値：３１７．２６８９。
６．６ ７−ヒドロキシメチル−２，２，１２，１２−テトラメチルトリデカン−１，１３−ジオール
窒素雰囲気下において、水素化リチウムアルミニウム（１．０９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、８−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチルヘキシル）−７，７−ジメチルオクタン酸（３．６４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で一滴ずつ加えた。反応混合物を５時間加熱還流し、一晩室温に保った。冷却および水浴下において、水（１００ｍＬ）を注意深く反応混合物に加えた。２Ｎ塩酸を用いてｐＨを１に調節した。生成物はジエチルエーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。エーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し粗製生成物（３．２ｇ）を得て、これをシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）、７−ヒドロキシメチル−２，２，１２，１２−テトラメチルトリデカン−１，１３−ジオール（３．０ｇ、８６％）を黄色い油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．８８（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．２３（ｓ，４Ｈ）、１．５〜１．１（ｍ，１７Ｈ）、０．８５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７２．０、６５．７、４１．７、４０．０、３６．０、３２．２、２９．０、２５．４、２４．７、２４．６。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１８Ｈ３９Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：３０３．２８９９、実測値３０３．２９０１。ＨＰＬＣ：純度９４．６％。
６．７ ７−ヒドロキシ−２，２，１２，１２−テトラメチルトリデカン二酸ジエチルエステル
７−オキソ−２，２，１２，１２−テトラメチルトリデカン二酸ジエチルエステル（９．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶かし、その溶液を氷−水浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．９５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、水素化ホウ素ナトリウム（０．９５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の他の部分を加え、攪拌を２時間続けた。反応混合物は水（２００ｍＬ）で加水分解した。水溶液はジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物（８．５ｇ、９２％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．１１（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．６０〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．３２（ｍ，１１Ｈ）、１．２４（ｔ類似，１２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１７８．０、７１．７、６０．１、４２．１、４０．６、３７．３、２６．０、２５．１、２４．９、１４．２。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ２１Ｈ４１Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：３７３．２９５４、実測値：３７３．２９３６。ＨＰＬＣ：純度８８．９０％。
６．８ ７−ヒドロキシ−２，２，１２，１２−テトラメチルトリデカン二酸
水酸化カリウム（３．４５ｇ、６１ｍｍｏｌ）を水（３．３ｍＬ）およびエタノール（１１．１ｍＬ）に溶かした均質な溶液に、７−ヒドロキシ−２，２，１２，１２−テトラメチルトリデカン二酸ジエチルエステル（８．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物は４時間加熱還流した。混合物を真空中で濃縮して、残渣はジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。水層は濃塩酸（６ｍＬ）を用いてｐＨ１へと酸性状態にした。生成物はジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９０：１０）、純粋な生成物（６．６ｇ、９５％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｂｒ．，３Ｈ）、３．５８（ｂｒ．，１Ｈ）、１．６２〜１．２２（ｍ，１６Ｈ）、１．１８（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１８４．３、７１．８、４２．１、４０．５、３６．９、２５．９、２５．０、２４．９。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１７Ｈ３３Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：３１７．２３２８；実測値３１７．２３３０。ＨＰＬＣ：純度９０．４％。
６．９ ２，２，１２，１２−テトラメチル−７−メチレン−トリデカン二酸ジエチルエステル
窒素雰囲気下において、フェニルリチウムの溶液（ジエチルエーテル：シクロヘキサン中＝３０：７０、７．０６ｍＬ、１．８Ｍ、１２．７ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ１０分間、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（５．５２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かした溶液に室温で加えた。反応混合物を、２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ジエチルエステル（４．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加える前に３０分間室温で攪拌し、この反応混合物を５０℃で５時間攪拌した。生成した明るいオレンジ色の混合物は、メタノール（０．３ｍＬ）を加えることによってクエンチし、溶媒の大部分はロータリーエバポレータで除去した。残渣はシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）、生成物（２．１ｇ、４７％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．６７（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．９７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．６〜１．３（ｍ，８Ｈ）、１．３０〜１．１５（ｍ，１０Ｈ）、１．１５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１７８．０、１４９．６、１０８．６、６０．１、４２．１、４０．６、３５．８、２８．２、２５．１、２４．７、１４．２。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ２２Ｈ４１Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値：３６９．３００４、実測値３６９．３００９。
６．１０ ７−ヒドロキシメチル−２，２，１２，１２−テトラメチルトリデカン二酸ジエチルエステル
２，２，１２，１２−テトラメチル−７−メチレン−トリデカン二酸ジエチルエステル（３．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、ボラン−硫化メチル複合体（２．０Ｍ、ＴＨＦ中、６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、この溶液をアルゴン雰囲気下で６時間攪拌した。過酸化水素（５０重量％溶液、水中、９ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（３０ｍＬ、２．５Ｍ、７５ｍｍｏｌ）の水溶液を、０〜５℃においてゆっくりと導入した。反応混合物をさらに１時間室温で攪拌し、次いでジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５、次いで９０：１０）、生成物（２．９ｇ、７７％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．１１（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１．６０〜１．１６（ｍ，１８Ｈ）、１．２５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１７８．０、６５．３、６０．１、４２．０、４０．６、４０．４、３０．７、２７．２、２５．４、２５．１、１４．２。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ２２Ｈ４３Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：３８７．３１１０、実測値３８７．３１０８。
６．１１ ７−ヒドロキシメチル−２，２，１２，１２−テトラメチルトリデカン二酸
水酸化カリウム（１．１８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を水（１．１２ｍＬ）およびエタノール（３．８ｍＬ）に溶かした均質な溶液に、７−ヒドロキシメチル−２，２，１２，１２−テトラメチルトリデカン二酸ジエチルエステル（２．９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。混合物を真空中で濃縮し、室温に冷却し、残渣はジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。水性層のｐＨは、塩酸を加えることによって１に調節した。生成物はジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）、７−ヒドロキシメチル−２，２，１２，１２−テトラメチルトリデカン二酸（２．０ｇ、８１％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７．６４（ｈｒ．，３Ｈ）、３．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、１．６０〜１．２０（ｍ，１７Ｈ）、１．１６（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１８４．３、６５．２、４２．１、４０．５、４０．１、３０．６、２７．１、２５．２、２５．０。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ１８Ｈ３５Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：３３１．２４８４、実測値３３１．２４８４。
６．１２ ７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２，２，１２，１２−テトラメチルトリデカン−１，１３−ジオール
８−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチルヘキシル）−７，７−ジメチルオクタン酸（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かした溶液を氷−水浴中で冷却し、メチルリチウム（１．４Ｍ、ジエチルエーテル中、２７ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物は０℃で２時間攪拌し、次いで希釈塩酸（５ｍＬ濃塩酸／６０ｍＬ水）に注いだ。有機層を分離し、水性層はジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗製生成物（１．０ｇ）を得た。この粗製生成物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０、次いで５０：５０）、７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２，２，１２，１２−テトラメチルトリデカン−１，１３−ジオール（０．４０ｇ、３８％）を白い固体として得た（および７−アセチル−２，２，１２，１２−テトラメチルトリデカン−１，１３−ジオール、０．４１ｇ、４１％）。融点：７２〜７４℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：３．２４（ｓ，４Ｈ）、２．５９（ｂｒ．，３Ｈ）、１．５５〜０．９５（ｍ，２３Ｈ）、０．８１（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＤＣ１３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７４．０、７１．５、４９．６、３８．４、３４．９、３１．２、３０．３、２７．１、２４．３、２３．９、２３．８。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ２０Ｈ４３Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：３３１．３２１２、実測値：３３１．３２０５。ＨＰＬＣ：純度９６．４％。
６．１３ ７−ブロモ−２，２−ジメチルヘプタン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気および水浴による冷却下において、リチウムジイソプロピルアミドをＴＨＦ（１．７Ｌ、２．０Ｍ、３．４ｍｏｌ）に溶かした溶液を、１，５−ジブロモペンタン（９５０ｇ、４．０ｍｏｌ）およびエチルイソブチレート（３９６ｇ、３．４ｍｏｌ）をＴＨＦ（５Ｌ）に溶かした溶液に、温度を＋５℃未満に保ちながらゆっくりと滴下した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（３Ｌ）をゆっくりと加えることによってクエンチした。生成した溶液は、３つの４Ｌ成分に分けた。それぞれの成分を飽和塩化アンモニウム溶液（５Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出した。酢酸エチルのそれぞれの４Ｌ成分を、飽和塩化ナトリウム溶液（２Ｌ）、１Ｎ塩酸（２Ｌ）、飽和塩化ナトリウム溶液（２Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２Ｌ）、および飽和塩化ナトリウム溶液（２Ｌ）で洗浄した。３つの別個の酢酸エチル層を１つの１２Ｌ成分に合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物質（１．７Ｌ）を得て、これを真空蒸留により精製した。２つの画分を得た。第一の画分は８８〜１０４℃／０．６トルで沸騰し（１８４．２ｇ）、第二の画分は１０５〜１２０℃／１．４トルで沸騰し（４０９．６ｇ）、全体的な収率は６０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３１〜１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１７７．９、６０．２、４２．１、４０．５、３３．８、３２．６、２８．６、２５．２、２４．２、１４．３。ＨＲＭＳ（ＥＩ，ｐｏｓ）：Ｃ１１Ｈ２２ＢｒＯ２（ＭＨ＋）の計算値：２６５．０８０３、実測値：２６５．０８１０。
６．１４ ７−ブロモ−２，２−ジメチルヘプタン−１−オール
アルゴン雰囲気下において、ＬｉＢＨ４（５．５５ｇ、９５％、０．２４ｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かした攪拌懸濁溶液に、穏やかな還流を保ち水素ガスを形成させながら、メタノール（９．８ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。混合物は３０分間４５℃で攪拌した。この溶液に、７−ブロモ−２，２−ジメチルヘプタン酸エチルエステル（４３ｇ、０．１５ｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶かした溶液を、穏やかな還流を保つような速度で一滴ずつ加えた。反応混合物は２０時間加熱還流し、室温に冷却し、６Ｎ塩酸（３０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（３６０ｍＬ）で注意深く加水分解した。水性層はジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。反応混合物を蒸発させて、粗製の７−ブロモ−２，２−ジメチルヘプタン−１−オール（３６．２ｇ、８８％）を無色で粘性のある油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．３０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１．９０〜１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．４２〜１．２２（ｍ，６）、０．８６（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７１．９、３８．６、３５．１、３４．１、３２．９、２９．２、２４．０、２３．２。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ９Ｈ１８Ｂｒ（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ）の計算値：２０５．０５９２、実測値：２０５．０５６３。
６．１５ ２−（７−ブロモ−２，２−ジメチルヘプチルオキシ−テトラヒドロピラン
７−ブロモ−２，２−ジメチルヘプタン−１−オール（３６．０ｇ、１３３．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶かした溶液に、冷却および氷−水浴下において５〜１０℃で、ｐ−トルエンスルホン酸（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１８．５４ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、一晩で室温に温めた。反応溶液は中性アルミナ（２００ｇ）を介して濾過し、これをジクロロメタン（５００ｍＬ）ですすいだ。溶媒を濃縮することにより、茶色の油として粗製生成物を得て、溶出液としてヘキサン：酢酸エチル（５０：１）を使用して、シリカゲル（２４０ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにこれを施して、２−（７−ブロモ−２，２−ジメチルヘプチルオキシ−テトラヒドロピランを無色の油として得た（２３．０ｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．３９（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、１．８９〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７０〜１．４０（ｍ，７Ｈ）、１．２９〜１．２２（ｍ，４Ｈ）、０．８９（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：９９．３、７６．６、６２．１、３９．３、３４．３、３４．２、３３．０、３０．８、２９．２、２５．７、２４．７、２３．２、１９．６。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ１４Ｈ２７ＢｒＯ２の計算値：３０７．１２７２、実測値：３０７．１２４５。
６．１６ ８−オキソ−２，２，１４，１４−テトラメチルペンタデカン−１，１５−ジオール
窒素雰囲気下において、２−（７−ブロモ−２，２−ジメチルヘプチルオキシ）−テトラヒドロピラン（２６．０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ヨウ化ブチルアンモニウム（３．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（７．８０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（３．８０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、６０％分散液、鉱油中）を、少しずつ５〜１０℃で加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、氷水（４００ｍＬ）でクエンチした。生成物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は水（２００ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製の２−［８−イソシアノ−２，２，１４，１４−テトラメチル−ｌ５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−８−（トルエン−４−スルホニル）−ペンタデシルオキシ−テトラヒドロピラン（２８．２ｇ）をオレンジ色の油として得て、これを精製せずに使用した。この粗製生成物（２８．０ｇ）および４８％硫酸（４６ｇ、１２ｍＬの濃硫酸および２４ｍＬの水からのもの）をメタノール（１１５ｍＬ）に溶かした溶液を、８０分間室温で攪拌した。この溶液を氷水（１２０ｍＬ）で希釈した。水性層はジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２×１５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液はＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製して、８−オキソ−２，２，１４，１４−テトラメチルペンタデカン−１，１５−ジオールを無色の油として得た（９．９７ｇ、８０％、２ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：３．３０（ｓ，４Ｈ）、２．３９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．０７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１．６０〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．２８〜１．１７（ｍ，１２Ｈ）、０．８５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：２１２．０、７２．０、４３．０、３８．６、３５．２、３０．３、２４．０、２３．８。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１９Ｈ３９Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：３１５．２８９９、実測値：３１５．２８８６。ＨＰＬＣ：純度９４．７％。
６．１７ ２，２，１４，１４−テトラメチルペンタデカン−１，８，１５−トリオール
窒素雰囲気下において、８−オキソ−２，２，１４，１４−テトラメチルペンタデカン−１，１５−ジオール（０．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（０．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた攪拌懸濁液に一滴ずつ室温において加えた。薄層クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって、反応の進行をモニターした。追加の水素化ホウ素ナトリウムを、それぞれ１時間後に加えた（０．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ、６回）。反応混合物をさらに２０時間攪拌し、水（１０ｍＬ）で加水分解し、１Ｎ塩酸（２５ｍＬ）を用いてｐＨ１へと酸性状態にし、ジクロロメタン（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物質（１．０ｇ）を油に溶けた白い固体として得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン、次いでヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）により精製して、純粋な生成物を美しい白い固体として得た（０．３５ｇ、４３％）。融点：７１〜７５℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３／ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．３２〜４．０３（ｍ，３Ｈ）、３．５２（ｓ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，４Ｈ）、１．６３〜１．２０（ｍ，２０Ｈ）、０．８３（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３／ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７２．０、７１．７、３９．８、３８．４、３５．８、３１．８、２６．７、２４．８、２４．６。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１９Ｈ４１Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：３１７．３０５６、実測値：３１７．３０２６。ＨＰＬＣ：純度９７．１％。
６．１８ ２，２，１４，１４−テトラメチル−８−オキソ−ペンタデカン二酸ジエチルエステル
アルゴン雰囲気下において、７−ブロモ−２，２−ジメチルヘプタン酸エチルエステル（２６．５０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ヨウ化ブチルアンモニウム（３．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（９．８０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（４．８０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、６０％分散液、鉱油中）を５〜１０℃で加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、氷水（３００ｍＬ）でクエンチした。生成物はジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は水（２００ｍＬ）、半飽和ＮａＣｌ溶液（２×２００ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製の８−イソシアノ−２，２，１４，１４−テトラメチル−８−（トルエン−４−スルホニル）−ペンタデカン二酸ジエチルエステル（３６．８ｇ）をオレンジ色の油として得て、これを精製せずに次のステップで使用した。この粗製生成物（３６．８ｇ）をジクロロメタン（４５０ｍＬ）に溶かした溶液に、濃塩酸（１１０ｍＬ）を加え、混合物は室温で１時間攪拌した。溶液を水（４００ｍＬ）で希釈し、水性層はジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１１：１）に施して、２，２，１４，１４−テトラメチル−８−オキソ−ペンタデカン二酸ジエチルエステルを無色の油として得た（１２．２０ｇ、６６％、２ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．１１（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．３７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５８〜１．４７（ｍ，８Ｈ）、１．３５〜１．１０（ｍ，８Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：２１１．６、１７８．３、６０．５、４３．１、４２．５、４０．９、３０．１、２５．５、２５．１、２４．１、１４．７。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ２３Ｈ４３Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：３９９．３１１０、実測値：３９９．３１２９。
６．１９ ８−オキソ−２，２，１４，１４−テトラメチルペンタデカン二酸
ＫＯＨ（２５ｇ）を水（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、２，２，１４，１４−テトラメチル−８−オキソ−ペンタデカン二酸ジエチルエステル（１０．６９ｇ、１５５ｍｍｏｌ）をエタノール（４００ｍＬ）に溶かした溶液に加え、次いで４時間加熱還流した。冷却後、溶液を約５０ｍＬの体積に蒸発させて、水（８００ｍＬ）で希釈した。ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出することによって、有機不純物を除去した。水性層は濃塩酸（５０ｍＬ）を用いてｐＨ２へと酸性状態にし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製生成物（９．５１ｇ）を油として得た。ヘキサン／ＭＴＢＥ（５０ｍＬ：２５ｍＬ）からの結晶化によって、８−オキソ−２，２，１４，１４−テトラメチルペンタデカン二酸を蝋質の白い結晶として得た（６．９２ｇ、７９％）。融点：８３〜８４℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１２．０３（ｓ，２Ｈ）、２．３７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．５２〜１．３４（ｍ，８Ｈ）、１．２８〜１．１０（ｍ，８Ｈ）、１．０６（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：２１０．５、１７８．８、４１．７、４１．２、２９．１、２５．０、２４．４、２３．１。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１９Ｈ３５Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：３４３．２４８４、実測値：３４３．２４８５。
６．２０ ８−ヒドロキシ−２，２，１４，１４−テトラメチルペンタデカン二酸
窒素雰囲気下において、水素化ホウ素ナトリウム（０．０６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、８−オキソ−２，２，１４，１４−テトラメチルペンタデカン二酸（１．１８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に０℃で加えた。薄層クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）によって、反応の進行をモニターした。追加の水素化ホウ素ナトリウムを１時間後に加えた（０．４８ｇ、１３ｍｍｏｌ）。８時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で加水分解し、濃塩酸（３ｍＬ）を用いてｐＨ１へと酸性状態にした。この溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、高真空中で乾燥させて、８−ヒドロキシ−２，２，１４，１４−テトラメチルペンタデカン二酸を非常に粘性がある油として得た（０．７ｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７．４２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．６５〜１．００（ｍ，２０Ｈ）、１．１８（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１８４．５、７１．８、４２．１、４０．５、３７．０、２９．８、２５．２、２５．１、２４．９、２４．８。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１９Ｈ３７Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：３４５．２６３５、実測値：３４５．２６４６。ＨＰＬＣ：純度８３．８％。
６．２１ ７−イソシアノ−２，２−ジメチル−７−（トルエン−４−スルホニル）−ヘプタン酸エチルエステル
窒素雰囲気下において、エチル６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサノエート（Ackerley、N.J.Med.Chem.1995、38、1608〜1628）（３６．６０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ヨウ化ブチルアンモニウム（４．２３ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（２７．５６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（５．８０ｇ、１４６ｍｍｏｌ、６０％分散液、鉱油中）を５〜１０℃で加えた。反応混合物は室温で２０時間攪拌した。氷水（１０００ｍＬ）を加えることによって、冷却した溶液を注意深くクエンチした。生成物はジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は水（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製生成物の混合物（４０．９ｇ）をオレンジ色の油として得た。この粗製生成物（１０．２２ｇ）を、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに施して、７−イソシアノ−２，２−ジメチル−７−（トルエン−４−スルホニル）−ヘプタン酸エチルエステル（２．０５ｇ、１５％）を薄黄色の油として、および７−イソシアノ−２，２，１２，１２−テトラメチル−７−（トルエン−４−スルホニル）−トリデカン二酸ジエチルエステル（１．６０ｇ、８％）を無色の油として、ならびに両方の混合物（２．５０ｇ、７−イソシアノ−２，２−ジメチル−７−（トルエン−４−スルホニル）−ヘプタン酸エチルエステル：７−イソシアノ−２，２，１２，１２−テトラメチル−７−（トルエン−４−スルホニル）−トリデカン二酸ジエチルエステル＝９０：１０）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ）、４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．２１〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．５６〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｔ，５Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１６（ａ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１７７．８、１６５．０、１４６．７、１３１．３、１３０．３、１３０．２、７２．９、６０．５、４２．２、４０．２、２８．３、２５．８、２５．３、２５．２、２４．２、２１．９、１４．４。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ１９Ｈ２８ＮＯ４Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：３６６．１７３９、実測値：３６６．１７４６。
６．２２ エチル１２−ヒドロキシ−２，２，１１，１１−テトラメチル−７−オキソ−ドデカノエート
窒素雰囲気下において、７−イソシアノ−２，２−ジメチル−７−（トルエン−４−スルホニル）−ヘプタン酸エチルエステル（１．７２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ヨウ化ブチルアンモニウム（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および２−（５−ブロモ−２，２−ジメチルペンチル）−テトラヒドロピラン（１．４５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（０．２０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、６０％分散液、鉱油中）を５〜１０℃で加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、氷水（１０００ｍＬ）を加えることによって、冷却した溶液を注意深くクエンチした。生成物はジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は水（４０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製中間体（３．５０ｇ）を茶色の油として得た。この中間体を、４８％の硫酸水溶液（６ｍＬ）およびメタノール（１２ｍＬ）に溶かし、１００分間室温で攪拌し、水（５０ｍＬ）で希釈した。生成物はジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製のエチル１２−ヒドロキシ−２，２，１１，１１−テトラメチル−７−オキソ−ドデカノエート（２．７０ｇ）を黄色の油として得た。この粗製生成物（２．５ｇ）を、ヘキサン／酢酸エチル（４：１、次いで３：１）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに施して、純粋な生成物（０．８２ｇ、５５％）を薄黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．１４〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，４Ｈ）、１．５４〜１．４８（ｍ，６Ｈ）、１．２４〜１．１８（ｍ，７Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）、０．８６（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：２１１．７、１７８．０、７１．２、６０．３、４３．２、４２．７、４２．１、４０．４、３７．９、３５．１、２５．２、２４．６、２４．２、２４．１、１８．０、１４．３。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１８Ｈ３５Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値：３１５．２５３５、実測値：３１５．２５４１。
６．２３ ２，２，１１，１１−テトラメチル−７−オキソ−ドデカン二酸１−エチルエステル
エチル１２−ヒドロキシ−２，２，１１，１１−テトラメチル−７−オキソ−ドデカノエート（３．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）と二クロム酸ピリジウム（１４．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の混合物を、室温で４６時間攪拌した。この溶液を、４８％の硫酸水溶液（３０ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈した。生成物は酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は飽和ＮａＣｌ溶液（５×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ濃縮して、粗製生成物（３．１９ｇ）を緑色の油として得た。この粗製生成物（３．１ｇ）を、ヘキサン／酢酸エチル（３：１、次いで２：１）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに施して、純粋な２，２，１１，１１−テトラメチル−７−オキソ−ドデカン二酸１−エチルエステル（２．６９ｇ、８２％）を薄黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１１．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５６〜１．４８（ｍ，８Ｈ）、１．２４（ｔ，５Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２０（ｓ，６Ｈ）、１．１５（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：２１０．９、１８４．４、１７８．１、６０．４、４３．１、４２．７、４２．２、４０．５、３９．８、２５．３、２５．０、２４．７、２４．３、１９．３、１４．４。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１８Ｈ３３Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：３２９．２３２８、実測値：３２９．２３３０。
６．２４ ２，２，１１，１１−テトラメチル−６−オキソ−ドデカン二酸
２，２，１１，１１−テトラメチル−７−オキソ−ドデカン二酸１−エチルエステル（２．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を、水（３ｍＬ）およびエタノール（８ｍＬ）に溶かした溶液を、４時間加熱還流した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残渣は水（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、次いで６Ｎ塩酸を用いてｐＨ１へと酸性状態にした。生成物はジエチルエーテル（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製生成物（２．１７ｇ）を白い固体として得た。粗製生成物（２．０５ｇ）をジエチルエーテル／ヘキサン（３０ｍＬ／１０ｍＬ）から再結晶化させて、純粋な２，２，１１，１１−テトラメチル−６−オキソ−ドデカン二酸（１．９４ｇ、８８％）を白い針状結晶体として得た。融点：７２〜７３℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δｐｐｍ）：１１．６７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．４１（ｍ，４Ｈ）、１．６０〜１．５２（ｍ，８Ｈ）、１．２９〜１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，６Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：２１１．２、１８５．１、１８４．９、４３．９、４２．７、４２．２、４０．３、３９．８、２５．１、２５．０、２４．７、２４．２、１９．３。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１６Ｈ２９Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：３０１．２０１５、実測値：３０１．２０２３。ＨＰＬＣ：純度９５．８％。
６．２５ ２，２，１１，１１−テトラメチル−６−ヒドロキシ−ドデカン二酸
２，２，１１，１１−テトラメチル−６−オキソ−ドデカン二酸（０．５１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．６０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。混合物を２０時間攪拌し、メタノールを蒸発させ、残渣は２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）に注意深く溶かした。溶液はジクロロメタン（４×１５ｍＬ）で抽出し、水性層は６Ｎ塩酸を用いてｐＨ１へと酸性状態にした。生成物はジエチルエーテル（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗製生成物（０．５２ｇ）を白い固体として得た。この粗製生成物（０．５１ｇ）を、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに施して、純粋な２，２，１１，１１−テトラメチル−６−ヒドロキシ−ドデカン二酸（０．４２ｇ、９１％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：９．０７（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｍ，６Ｈ）、１．２３〜１．２２（ｍ，４Ｈ）、１．１１（ｓ，６Ｈ）、１．１０（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１８４．４、１８４．３、７１．９、４２．２、４０．６、４０．５、３７．６、３７．１、２６．１、２５．１、２１．２。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１６Ｈ３１Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：３０３．２１７１、実測値：３０３．２１５７。ＨＰＬＣ：純度８６．３％。
６．２６ １−エチル１４−ヒドロキシ−２，２，１３，１３−テトラメチル−７−オキソ−テトラデカノエート
窒素雰囲気下において、粗製の７−イソシアノ−２，２−ジメチル−７−（トルエン−４−スルホニル）−ヘプタン酸エチルエステル（前に記載したのと同様に調製したもの、ただしクロマトグラフィー精製なし、１．７２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ヨウ化ブチルアンモニウム（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および２−（７−ブロモ−２，２−ジメチルペンチル）−テトラヒドロピラン（１．４５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（０．２０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、６０％分散液、鉱油中）を５〜１０℃で加えた。反応混合物は室温で２０時間攪拌し、氷水（１０００ｍＬ）を加えることによって、冷却した溶液を注意深くクエンチした。生成物はジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は水（４０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製中間体（３．５０ｇ）を茶色の油として得た。この中間体を、４８％の硫酸水溶液（６ｍＬ）およびメタノール（１２ｍＬ）に溶かした。混合物を１００分間攪拌し、水（５０ｍＬ）で希釈した。生成物はジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製生成物（２．７０ｇ）を黄色の油として得た。この粗製生成物（２．５ｇ）を、ヘキサン／酢酸エチル（４：１、次いで３：１）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに施して、純粋な１−エチル１４−ヒドロキシ−２，２，１３，１３−テトラメチル−７−オキソ−テトラデカノエート（０．８２ｇ、５５％）を薄黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．３０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．３９（ｔ，４Ｈ，１＝６．９Ｈｚ）、１．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．５６〜１．４８（ｍ，６Ｈ）、１．２７〜１．１８（ｍ，１１Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）、０．８５（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：２１１．５、１７８．０、７１．９、６０．３、４２．９、４２．７、４２．２、４０．５、３８．６、３５．１、３０．３、２５．２、２４．７、２４．３、２４．０、２３．８、１４．４。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ２０Ｈ３９Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値：３４３．２８４８、実測値：３４３．２８４６。
６．２７ ２，２，１３，１３−テトラメチルテトラデカン−１，７，１４−トリオール
アルゴン雰囲気下において、水素化ホウ素リチウム（０．３０ｇ、９５％、１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に懸濁させた攪拌懸濁液に、穏やかな還流を保ち水素ガスを形成させながら、メタノール（０．４２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。混合物を１０分間４５℃で攪拌し、２，２，１３，１３−テトラメチル−７−オキソ−テトラデカン二酸１−エチルエステル（１．５７ｇ、４．３６ｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、穏やかな還流を保つような速度で一滴ずつ加えた。反応混合物は２４時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（１２０ｍＬ）で注意深く加水分解した。水性層はジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。反応混合物を濃縮して、粗製生成物（１．２８ｇ）を黄色の油として得た。ヘキサン／酢酸エチル（４：１、次いで３：１）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー、次にジクロロメタンからの再結晶化によって精製し、純粋な２，２，１３，１３−テトラメチルテトラデカン−１，７，１４−トリオール（０．８６ｇ、６５％）を白い針状結晶体として得た。融点：７９〜８０℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：３．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，４Ｈ）、２．１７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、１．４６〜１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．３３〜１．２４（ｍ，１２Ｈ）、０．８５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ．（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７１．８、７１．７、７１．５、３８．７、３７．５、３７．３、３５．１、３０．７、２６．６、２５．７、２４．２、２４．０、２３．９、２３．８。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１８Ｈ３９Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：３０３．２８９９、実測値：３０３．２８９７。ＨＰＬＣ：純度９７％。
６．２８ ２，２，１３，１３−テトラメチル−１，１４−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）テトラデカン−６，９−ジオール
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（２６．４３ｇ、０．２ｍｏｌ）と０．６Ｎ塩酸（１６０ｍＬ）の混合物を、室温で１．５時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム（８．４ｇ）を加えることによってｐＨを７に調節し、溶液はジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。水性相は濃塩酸（１０ｍＬ）を用いて酸性状態にし、さらに１．５時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム（１０．１ｇ）を用いた塩基性化、およびジクロロメタンを用いた抽出を繰り返した。全体では、酸性化−塩基性化−抽出の順序を４回繰り返した。合わせた有機抽出物は硫酸マグネシウムで乾燥させ、ジクロロメタンは大気圧下で蒸留除去した。残渣を減圧下で蒸留して（沸点７５〜７７℃／１５ｍｍＨｇ）（House、H.O.他、J.Org.Chem.1965、30、1061、沸点５５〜６０℃／１２ｍｍＨｇ）、スクシンアルデヒドを悪臭のする無色の液体として得て（５．７１ｇ、３３％）、蒸留の直後にこれを使用した。
窒素雰囲気下において、マグネシウム粉末（３．６５ｇ、０．１５ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に懸濁させた攪拌懸濁液に、２−（５−ブロモ−２，２−ジメチルペンチル）−テトラヒドロピラン（２７．９ｇ、０．１ｍｏｌ）を、穏やかな還流を保つような速度で加えた。反応混合物をさらに２時間加熱還流し、室温に冷却し、次いで氷−水浴中で冷却した。新たに蒸留したスクシンアルデヒド（３．４４ｇ、０．０４ｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、一滴ずつ加えた。反応混合物を、一晩室温で攪拌状態にした。この溶液から過剰なマグネシウムを除去し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）に注いだ。２Ｎ塩酸を用いて、ｐＨを１〜２に注意深く調節した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、明るい黄色の油（２３．８８ｇ）を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜１：１）により精製して、純粋な生成物を、ほぼ無色の非常に粘性がある油として得た（１８．０４ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．５４〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｔ類似，４Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、２．９９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１，３．５Ｈｚ）、２．６０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１．９０〜１．２０（ｍ，２８Ｈ）、０．９０〜０．８８（ｍ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：９９．４、９９．２、７６．４、７６．１、７２．１、７１．７、７１．３、６２．４、６２．０、３９．２、３８．８、３８．３、３８．２、３４．１、３３．４、３０．７、３０．６、２５．５、２４．９、２４．６、２４．５、２４．４、２０．０、１９．７、１９．５、１４．２。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ２８Ｈ５５Ｏ６（ＭＨ＋）の計算値：４８７．３９９８、実測値：４８７．３９９５。
６．２９ エチル８−ブロモ−２．２−ジメチルオクタネート。
窒素雰囲気下において、ＬＤＡの溶液（２．０Ｍ、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中、２．９４Ｌ、５．９ｍｏｌ）を、エチルイソブチレート（７２０ｇ、６．２ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４．７Ｌ）に溶かした攪拌溶液に−４５℃において一滴ずつ加えた。１時間後、１，６−ジブロモヘキサン（２４００ｇ、９．８ｍｏｌ）を一滴ずつ加え、次にＤＭＰＵ（３２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで一晩で室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３Ｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×６Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４．５Ｌ）、１ＭのＨＣｌ水溶液（６Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６Ｌ）、およびブライン（４．５Ｌ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を高真空圧下で蒸留して、エチル８−ブロモ−２．２−ジメチルオクタネートを明るい黄色の油として得た（８５６ｇ、５２％）。Ｂｐ ９５〜１００℃／０．２ｍｍ。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝６．９，２Ｈ）、１．９２〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．２５（ｍ，８Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、１．１２（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＝７７．５２ｐｐｍ）：δ（ｐｐｍ）：１７７．６２、６０．０１、４２．０８、４０．５０、３３．６３、３２．６８、２９．１３、２７．９３、２５．００、２４．６６、１４．２２。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ１２Ｈ２４ＢｒＯ２（ＭＨ＋）の計算値：２７９．０９６０、実測値：２７９．０９５７。
６．３０ ９−イソシアノ−２，２，１６，１６−テトラメチル−９−（トルエン−４−スルホニル）−ヘプタデカン二酸ジエチルエステル。
エチル８−ブロモ−２．２−ジメチルオクタネート（３５．０ｇ、１２５．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（４．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ、１２．２ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（４５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散液、鉱油中、６．３ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を、冷却および氷−水浴下ならびに窒素雰囲気下において加えた。反応混合物を室温で２３時間攪拌し、次いで氷水（５００ｍＬ）で注意深く加水分解し、ＭＴＢＥ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製の９−イソシアノ−２，２，１６，１６−テトラメチル−９−（トルエン−４−スルホニル）−ヘプタデカン二酸ジエチルエステルを得た（３７．０ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．０５〜１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．６５〜１．２０（ｍ，２１Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．１０（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１７７．８９、１６３．７５、１４６．２３、１３１．３５、１３０．２８、１２９．８２、８１．７９、６０．１７、４２．０９、４０．５７、３３．０９、２９．６８、２５．１７、２４．７８、２３．６６、１４．３１。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ３７Ｈ５４ＮＯ６Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：５９２．３６７２、実測値：５９２．３６６７。
６．３１ ２，２，１６，１６−テトラメチル−９−オキソヘプタデカン二酸ジエチルエステル
９−イソシアノ−２，２，１６，１６−テトラメチル−９−（トルエン−４−スルホニル）−ヘプタデカン二酸ジエチルエステル（１２．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（４７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で８０分間攪拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水性層は塩化メチレン（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×４０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製生成物（７．５２ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）によって、２，２，１６，１６−テトラメチル−９−オキソヘプタデカン二酸ジエチルエステル（３．５ｇ、４０％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）、１．６６〜１．３５（ｍ，２０Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．１７（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：２１１．２４、１７７．８９、６０．０１、４２．６９、４２．０７、４０．６４、２９．８６、２９．０７、２５．１３、２４．７３、２３．７４、１４．２４。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ２５Ｈ４７Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：４２７．３４２３、実測値：４２７．３４３０。
６．３２ ２，２，１６，１６−テトラメチルヘプタデカン−１，９，１７−トリオール
窒素雰囲気下において、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、８０ｍＬ）を水素化リチウムアルミニウム（０．６７ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ）に加え、懸濁液を冷却および氷−水浴下（０℃）において攪拌した。２，２，１６，１６−テトラメチル−９−オキソヘプタデカン二酸ジエチルエステル（３．０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を一滴ずつ加え、次に追加のＭＴＢＥ（４０ｍＬ）を加えた。２時間後０℃において、酢酸エチル（８ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えることによって反応混合物を注意深くクエンチし、一晩で室温に温めた。この混合物を氷−水浴で冷却し、クラッシュアイス（１５ｇ）および水（１５ｍＬ）を加えることによって注意深く加水分解した。２Ｎの硫酸（２８ｍＬ）を加えることによってｐＨを１に調節し、溶液は室温で１５分間攪拌した。層を分離し、水性層はＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は脱イオン水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、高真空中で乾燥させて、粗製生成物（２．６５ｇ）を得た。この粗製生成物を熱いＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）からの再結晶化によって精製し、これを室温に冷却し次いで−５℃に保った。結晶を濾過し、氷冷ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄し、高真空中で乾燥させた。このプロセスを繰り返して、２，２，１６，１６−テトラメチルヘプタデカン−１，９，１７−トリオール（１．５９ｇ、６５％）を白い固体として得た。融点７５〜７７℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，４Ｈ）、１．７２（ｂｒ，２Ｈ）、１．５０〜１．１６（ｍ，２５Ｈ）、０．８５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７２．０９、３８．７９、３７．６１、３５．２１、３０．７０、２９．８５、２５．７８、２４．０６、２３．９２。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ２１Ｈ４５Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：３４５．３３６９、実測値：３４５．３３６４。ＨＰＬＣ：純度９５％。
６．３３ ８−ヒドロキシ−２，２，１２，１２−テトラメチルペンタデカン二酸ジエチルエステル。
２，２，１２，１２−テトラメチル−８−オキソペンタデカン二酸ジエチルエステル（３３．６ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）を６０％水性イソプロパノール（３３７ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間で４５℃に加熱し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗製生成物（３３．０ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．５５〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．１８（ｍ，２６Ｈ）、１．１５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１７８．１、７２．０、６０．３、４２．４、４０．９、３７．７、３０．４、２５．８、２５．４、２５．１、１４．５。ＨＰＬＣ：純度８７．５％。
６．３４ ２，２，１４，１４−テトラメチル−８−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペンタデカン二酸ジエチルエステル。
窒素雰囲気下において、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０．２ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を、８−ヒドロキシ−２，２，１４，１４−テトラメチルペンタデカン二酸ジエチルエステル（１６．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（触媒量）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、冷却および氷浴下において一滴ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応が終了した後（ＴＬＣ）、溶液を塩基性酸化アルミニウム（５０ｇ）で濾過し、これを塩化メチレン（４×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して粗製生成物（１９．５ｇ）を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、２００ｇ、ヘプタン／酢酸エチル＝２０：１、１０：１）によって精製して、２，２，１４，１４−テトラメチル−８−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペンタデカン二酸ジエチルエステル（１２．１ｇ、６２％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．６９〜４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．９８〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．１８（ｍ，２６Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．１５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１７７．７４、９７．３６、７６．４８、６２．６１、６０．０２、４２．０５、４０．７０、４０．６３、３４．９０、３３．３８、３１．１６、３０．３２、３０．２６、２５．４８、２５．１０、２４．８６、１９．９６、１４．２３。
６．３５ ２，２，１４，１４−テトラメチル−８−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペンタデカン−１，１５−ジオール。
窒素雰囲気下において、ＬｉＡｌＨ４（２．２ｇ、５８ｍｍｏｌ）を無水ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）に懸濁させ、氷／水浴で冷却した。２，２，１４，１４−テトラメチル−８−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペンタデカン二酸ジエチルエステル（１２．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を無水ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に溶かしたものを、１．５時間にわたり一適ずつ加えた。この混合物を周囲温度で一晩放置した。反応が終了した後、脱イオン水（４ｍＬ）、次に２０％水性ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）および水（１４ｍＬ）を加えた。エーテル溶液を、形成された白い残渣から除去した。残渣はＭＴＢＥ（４×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせたエーテル溶液はＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗製の２，２，１４，１４−テトラメチル−８−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペンタデカン−１，１５−ジオール（８．９ｇ、９０％）を無色の油として得て、これはさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．７２〜４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６９〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，４Ｈ）、２．００〜１．１５（ｍ，２８Ｈ）、０．８７（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：９７．３８、７６．５７、７１．８３、６２．６５、３８．５５、３４．９６、３４．８４、３３．３３、３１．１７、３０．７５、３０．６３、２６．９２、２５．５２、２４．９５、２３．８４、２３．７０、１９．９６。ＨＲＭＳ（ＥＩ，ＰＯＳ）：Ｃ２４Ｈ４８Ｏ４（Ｍ＋）の計算値：４００．３５５３、実測値：４００．３５６４。
６．３６ ニコチン酸８−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２，２，１４，１４−テトラメチル−１５−ニコチノイルペンタデシルエステル。
無水ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ、２００ｍＬ）および無水ピリジン（３０ｍＬ）を、塩化ニコチノイル塩酸塩（１２．３ｇ、６９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温において窒素雰囲気下で１時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。２，２，１４，１４−テトラメチル−８−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペンタデカン−１，１５−ジオール（８．８ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を無水ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）に溶かした溶液を加え、混合物を一晩室温で攪拌した。混合物を、脱イオン水（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗製生成物（１１．１ｇ）を明るい黄色の油として得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、７５ｇ、ヘプタン／酢酸エチル＝１０：１、７：１、５：１）によって精製して、ニコチン酸８−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２，２，１４，１４−テトラメチル−１５−ニコチノイルペンタデシルエステル（９．２ｇ、６９％）を粘性のある黄色い油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：９．３７〜９．１５（ｍ，２Ｈ）、８．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．３０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．７１〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，４Ｈ）、３．９９〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６９〜３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．０８（ｍ，２６Ｈ）、１．００（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１６５．２３、１５３．３４、１５０．８５、１３６．９９、１２６．４０、１２３．３６、９７．６９、７６．７７、７３．４５、６２．９１、３９．５４、３９．４９、３５．１９、３４．２３、３３．７０、３１．４２、３０．９７、３０．８８、２５．８４、２５．７４、２５．２６、２４．６１、２４．０７、２０．２５。ＨＲＭＳ（ＥＩ，ＰＯＳ）：Ｃ３６Ｈ５４Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋）の計算値：６１０．３９８２、実測値：６１０．３９７７。元素分析（Ｃ３６Ｈ５４Ｎ２Ｏ６）：計算値Ｃ，７０．７９；Ｈ，８．９１；Ｎ，４．５９。実測値：Ｃ，７０．７１；Ｈ，９．０６；Ｎ，４．４８。
６．３７ ニコチン酸８−ヒドロキシ−２，２，１４，１４−テトラメチル−１５−ニコチノイルペンタデシルエステル
ニコチン酸８−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２，２，１４，１４−テトラメチル−１５−ニコチノイルペンタデシルエステル（９．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を、氷酢酸、ＴＨＦ、および水の混合物（１６０ｍＬ／８０ｍＬ／４０ｍＬ）中において、６時間で４５℃に加熱し、次いで周囲温度で一晩攪拌した。反応が終了した後（ＴＬＣ）、反応混合物を氷（２２０ｇ）上に注ぎ、３０〜４５分間攪拌し、塩化メチレン（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製の原油（７．９ｇ）を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、７５ｇ、ヘプタン／酢酸エチル＝１：１）による精製によって、ニコチン酸８−ヒドロキシ−２，２，１４，１４−テトラメチル−１５−ニコチノイルペンタデシルエステル（４．５ｇ、５８％）を白い固体として得た。融点６５〜６７℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：９．２４（ｓ，２Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，４Ｈ）、３．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１．６２〜１．０８（ｍ，２０Ｈ）、１．００（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１６４．９６、１５３．０３、１５０．５３、１３６．８１、１２６．１７、１２３．１６、７３．１８、７１．５８、３９．１７、３７．４１、３３．９６、３０．４４、２５．６１、２４．３７、２３．７８。ＨＲＭＳ（ＥＩ，ｎｂａ）：Ｃ３１Ｈ４７Ｎ２Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値；５２７．３４８５、実測値：５２７．３４８２。ＨＰＬＣ：純度９９．７％。元素分析（Ｃ３１Ｈ４６Ｎ２Ｏ５）；計算値Ｃ，７０．６９；Ｈ，８．８０；Ｎ，５．３２。実測値：Ｃ，７０．６３；Ｈ，８．８３；Ｎ，５．４１。
６．３８ ビス−（４−ブロモメチルフェニル）−メタノン。
１００Ｗの白色光ランプによる照射の下で、４，４’−ジメチルベンゾフェノン（４０．０ｇ、１９０．２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（７１．１０ｇ、３９９．５ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（７００ｍＬ）の混合物を、８時間で還流温度に加熱し、１２時間室温で加熱した。白い沈殿を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣（７０ｇ）を、溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（８：１、６：１、次いで４：１）を使用するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ビス−（４−ブロモメチルフェニル）−メタノン（５２．３ｇ、７５％）を無色の固体として得た。融点１１８〜１１９℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７．８３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．５６（ｓ，４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＝７７．００ｐｐｍ）：δ（ｐｐｍ）：１９５．３、１４２．４、１３７．３、１３０．６、１２９．２、３２．４。
６．３９ ３−｛４−［４−（２−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル）−ベンゾイル］−フェニル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル。
アルゴン雰囲気下において、イソ酪酸エチル（１８．２ｇ、１５６．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（１ｍＬ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬＤＡ（８０ｍＬ、２Ｍ、ヘプタン中、１６０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物は３０分間攪拌した。ビス−（４−ブロモメチルフェニル）−メタノン（２１．１ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、一適ずつ加えた。反応混合物を一晩攪拌し、徐々に室温に温めた。大部分のＴＨＦ（１２０ｍＬ）は減圧下で除去した。混合物は６Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）、水（１７０ｇ）、および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）で加水分解した。溶液は酢酸エチル（２００ｍＬ、２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層は半飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製の原油（３５．８ｇ）を得た。溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を使用するシリカ（８００ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーより精製し、３−｛４−［４−（２−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル）−ベンゾイル］−フェニル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル（８．５０ｇ、３４％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７．７３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．１９〜４．１１（ｍ，４Ｈ）、２．９７（ｓ，４Ｈ）、１．２９〜１．１５（ｍ，１８Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＝７７．００ｐｐｍ）：δ（ｐｐｍ）：１９５．８、１７６．８、１４２．９、１３５．８、１２９．９、１２９．７、６０．４、４６．０、４３．４、２４．８、１４．１。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ２７Ｈ３５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４３９．２４８４、実測値：４３９．２４８７。
６．４０ ３−（４−｛ヒドロキシ−［４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−フェニル］−メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール。
アルゴン雰囲気下において、ＬｉＢＨ４（１．５５ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かした懸濁溶液に、メタノール（２．２８ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）を室温において加えた。この混合物を還流下で３０分攪拌した。３−｛４−［４−（２−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル）−ベンゾイル］−フェニル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル（４．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、一適ずつ加えた。反応混合物は１００時間で還流温度に加熱した。混合物は６ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１２５ｍＬ）、および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１２５ｍＬ）で加水分解した。溶液はＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−（４−｛ヒドロキシ−［４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−フェニル］−メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オールと３−（４−｛ヒドロキシ−［４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−フェニル］−メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステルの混合物を、無色の油として得た（２．７ｇ、比４０／６０）。アルゴン雰囲気下において、ＬｉＢＨ４（２．５２ｇ、１１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶かした懸濁溶液に、メタノール（３．７ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を室温において加えた。混合物は４５℃で３０分間攪拌した。前述の混合物（２．７０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、一適ずつ加えた。反応混合物は７６時間で還流温度に加熱した。混合物は６ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１５０ｇ）、および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）で加水分解し、溶液はＣＨ２Ｃｌ２（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層は飽和ＮａＣｌ溶液（１４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（２：１、１：１）を使用する、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを残渣に施して、３−（４−｛ヒドロキシ−［４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−フェニル］−メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（０．４５ｇ、１４％）を白い固体として得た。融点１６９〜１７０℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７．１５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，４Ｈ）、０．７１（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＝４９．１５ｐｐｍ）：δ（ｐｐｍ）：１４３．６、１３９．２、１３１．６、１２７．３、７６．８、７１．４、４５．２、３７．３、２４．５。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ２３Ｈ３１Ｏ２（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）の計算値：３３９．２３２４、実測値：３３９．２３２３。ＨＰＬＣ：純度９８．１％。
６．４１ ３−（４−｛［４−（２−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル。
３−｛４−［４−（２−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル）−ベンゾイル］−フェニル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル（４．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶かした溶液を、氷−水浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）およびジクロロメタン（６５ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層はジクロロメタン（２×６５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層は飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（９：１および６：１）を使用する、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーを残渣に施して、３−（４−｛［４−（２−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル（３．６３ｇ、８２％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７．２４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．８３（ｓ，４Ｈ）、２．６２（ｓ，１Ｈ）、１．２１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．１６（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＝７７．２３ｐｐｍ）：δ（ｐｐｍ）：１７７．６、１４２．２、１３７．３、１３０．３、１２６．３、７５．９、６０．５、４６．０、４３．４、２５．１、１４．３。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ２７Ｈ３５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）の計算値：４２３．２５３５、実測値：４２３．２５２０。
６．４２ ３−｛４−［４−（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−フェニル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸。
３−（４−｛［４−（２−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル（３．６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（８５％、２．１６ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（９ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）に溶かした溶液を、５時間で還流温度に加熱した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物はジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。水溶液は６ＮのＨＣｌ水溶液（約８ｍＬ）を用いてｐＨ１へと酸性状態にし、ジクロロメタン（４×３５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して３−｛４−［４−（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−フェニル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（３．１８ｇ、１００％）を無色の針状結晶体として得た。融点１１４〜１１６℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１０．０〜８．０（ｂｒ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，４Ｈ）、１．１５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＝７７．２３ｐｐｍ）：δ（ｐｐｍ）：１８４．３、１４２．０、１３６．９、１３０．３、１２６．５、７５．８、４５．８、４３．６、２４．９、２４．８。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３６７．１９０９、実測値：３６７．１９０６。ＨＰＬＣ：純度９９．３％。
６．４３ ジ−ｍ−トリル−メタノン。
磁気攪拌バー、ガス吸引口、滴下漏斗、および凝縮器を備える、オーブン乾燥型、三口の１リットルフラスコに窒素を流し込み、ｍ−トルニトリル（４９．１ｇ、４１９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を充填した。ｍ−トリル塩化マグネシウムをＴＨＦ（１Ｍ、４４０ｍＬ）に溶かした溶液を、内部温度が５０℃未満に保たれるような速度で一滴ずつ加えた。混合物は１８時間で還流温度に加熱し、次いで−１５℃に冷却し、氷水（２１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（３６．５％、３００ｍＬ）で加水分解した。混合物は室温で３０分間攪拌し、１８時間で８０℃に加熱した。大部分のＴＨＦ（４００ｍＬ）は蒸留によって除去した。溶液はＭＴＢＥ（２５０ｍＬ、３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮してジ−ｍ−トリル−メタノン（９９．５ｇ、定量的）を赤い油として得て、次のステップ用にこれをさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７．６２（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３６〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＝７７．２３ｐｐｍ）：δ（ｐｐｍ）：１９７．１、１３８．１、１３３．２、１３０．５、１２８．３、１２７．４、２１．４
[lit.ref.: Coops、J.; Nauta、W.Th.; Ernsting、M.J.E.; Faber、M.A.C.Recueil 1940、57、1109]
６．４４ ビス−（３−ブロモメチルフェニル）−メタノン。
１００Ｗの白色光ランプによる照射の下で、ジ−ｍ−トリル−メタノン（９９．５ｇ、４７３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１９５ｇ、１０９６ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１．４Ｌ）の混合物を２０時間で還流温度に加熱した。沈殿を濾過によって除去した。濾液を水酸化ナトリウム水溶液（８％、３×５５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して、粗製生成物（１３０ｇ）を薄黄色の固体として得て、これを塩化メチレン／ヘキサン（８００ｍＬ／２００ｍＬ）から再結晶化させ、ビス−（３−ブロモメチルフェニル）−メタノン（６６．２０ｇ、３８％）を白い結晶として得た。融点１４７〜１４８℃(限界融点１４９〜１５１℃; Atzmuller、M.; Vogtle、F.Chem.Ber.1978、111、2547〜2556) １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７．８４（ｓ，２Ｈ）、７．７５〜７．６４（ｍ，４Ｈ）、７．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、４．５４（ｓ，４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＝７７．００ｐｐｍ）：δ（ｐｐｍ）：１９５．６、１３８．５、１３８．０、１３３．３、１３０．６、１３０．２、１２９．１、３２．４。
６．４５ ３−｛３−［３−（２−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル）−ベンゾイル］−フェニル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル。
アルゴン雰囲気下において、イソ酪酸エチル（５９ｇ、５１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬＤＡ（２５６ｍＬ、２Ｍ、ヘプタン中、５１２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を３０分間攪拌し、ビス−（３−ブロモメチルフェニル）−メタノン（６６．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、一適ずつ加えた。反応混合物を一晩攪拌し、徐々に室温に温めた。混合物は氷（５００ｇ）および水（８００ｇ）で加水分解した。溶液はＭＴＢＥ（５×２００ｍＬ）で抽出した。有機層は飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を使用するシリカ（８００ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーを、残渣油（９５ｇ）に施して、３−｛３−［３−（２−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル）−ベンゾイル］−フェニル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル（４９．４ｇ、６３％）を薄黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，２Ｈ）、７．４０〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、４．１１（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．９６（ｓ，４Ｈ）、１．２３（ｓ，１２Ｈ）、１．２２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＝７７．００ｐｐｍ）：δ（ｐｐｍ）：１９６．６、１７６．９、１３８．２、１３７．４、１３４．１、１３１．５、１２８．３、１２７．９、６０．４、４５．９、４３．５、２５．０、１４．１。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ２７Ｈ３５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４３９．２４８４、実測値：４３９．２４８４。
６．４６ ３−（３−｛ヒドロキシ−［３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−フェニル］−メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール。
アルゴン雰囲気下において、ＬｉＡｌＨ４（７．９０ｇ、２０８ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、３−｛３−［３−（２−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル）−ベンゾイル］−フェニル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル（２５．９ｇ、５９ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物は室温で１６時間攪拌し、３時間で還流温度に加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間で還流温度に加熱し、室温に冷却した。反応混合物を氷（５００ｇ）中に注ぎ、塩酸溶液（２Ｎ、８００ｍＬ）を用いて酸性状態にした。水溶液はＭＴＢＥ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（３：２）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを、残渣（２２．６ｇ）に施して、３−（３−｛ヒドロキシ−［３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−フェニル］−メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（１９．０ｇ、９０％）を白い固体として得た。融点９８〜９９℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７．２６〜７．１９（ｍ，６Ｈ）、７．０６〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、３．２３（ｓ，４Ｈ）、３．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、２．５６（ｓ，４Ｈ）、２．０７（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、０．８５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＝４９．１５ｐｐｍ）：δ（ｐｐｍ）：１４５．５、１４０．２、１３０．５、１３０．１、１２８．７、１２５．４、７７．１、７１．５、４５．６、３７．４、２４．６、２４．５。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙ）：Ｃ２３Ｈ３３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３５７．２４３０、実測値：３５７．２３８８。ＨＰＬＣ：純度９９．８％。
６．４７ ３−（３−｛［３−（２−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル。
アルゴン雰囲気下において、３−｛３−［３−（２−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル）−ベンゾイル］−フェニル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル（１２．３７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２４０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を冷却および氷水浴下において加えた。混合物を５時間攪拌し、水（４８０ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えた。水性層はジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−（３−｛［３−（２−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル（１２．４ｇ、１００％）を無色の油として得て、次のステップ用にこれをさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７．２０〜７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｓ，２Ｈ）、７．００〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．０２（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、２．８１（ｓ，４Ｈ）、１．１９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．１３（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＝７７．２３ｐｐｍ）：δ（ｐｐｍ）：１７７．６、１４３．８、１３８．２、１２９．３、１２８．５、１２８．１、１２４．８、７６．１、６０．５、４６．３、４３．６、２５．１、２５．０、１４．３。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ２７Ｈ３５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）の計算値：４２３．２５３５、実測値：４２３．２５４２。
６．４８ ３−｛３−［３−（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−フェニル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸。
３−（３−｛［３−（２−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル（１２．８ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（８５％、７．４ｇ、１１２．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（２１ｍＬ）および水（９ｍＬ）に溶かした溶液を、４時間で還流温度に加熱した。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を加え、混合物を７２時間攪拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈した。水性層をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水溶液を６ＮのＨＣｌ水溶液（約２０ｍＬ）を用いてｐＨ１へと酸性状態にし、ジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して無色の固体（１０．５ｇ、９４％）を得た。ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）からの再結晶化によって、３−｛３−［３−（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−フェニル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（６．７ｇ、６０％）を、無色の結晶の形で得た。融点１１６〜１１７℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７．４４〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．２２（ｍ，４Ｈ）７．０６〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，４Ｈ）、１．２７（ｓ，６Ｈ）、１．２５（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１７８．９、１４５．６、１３８．２、１２８．８、１２８．５、１２８．１、１２４．７、７４．８、４５．９、４３．０、２５．２、２５．１。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ＥＩ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｏ４［Ｍ−Ｈ２Ｏ］＋の計算値：３６６．１８３１、実測値：３６６．１８２１。ＨＬＰＣ：純度９９．３％。
６．４９ ２，２−ジメチル−８−オキソドデカン酸エチルエステル
ＮａＯＨ（３０％、２４０ｍＬ）の水溶液を、４−ヨードブタン（１１０．５ｇ、０．６ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（５８．６ｇ、０．３ｍｏｌ）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（８．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、室温で一滴ずつ加えた。反応混合物を一晩攪拌し、水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合せ、飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）中に採取し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：３）によって精製して、１−（１−イソシアノペンタン−１−スルホニル）−４−メチルベンゼン（６５．７ｇ、８７％）を油として得た。窒素雰囲気下において、水素化ナトリウム（６０％分散液、鉱油中、１１．０ｇ、０．２７５ｍｏｌ）を、エチル７−ブロモ−２，２−ジメチルヘプタノエート（７２．８ｇ、０．２７ｍｏｌ）および１−（１−イソシアノペンタン−１−スルホニル）−４−メチルベンゼン（６９．０ｇ、０．２７ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５００ｍＬ）およびジエチルエーテル（５００ｍＬ）に溶かした溶液に、室温で少しずつ加えた。３０分後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物は５時間攪拌した。沈殿が形成され、追加のＤＭＳＯ（５００ｍＬ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、混合物を３時間で還流温度に加熱した。水（５００ｍＬ）およびジエチルエーテル（５００ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層はジエチルエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は水（５００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗製の８−イソシアノ−２，２−ジメチル−８−（トルエン−４−スルホニル）−ドデカン酸エチルエステル（１２６．２ｇ）を黒い油として得て、さらに精製せずにこれを使用した。濃塩酸（２００ｍＬ）を、粗製の８−イソシアノ−２，２−ジメチル−８−（トルエン−４−スルホニル）−ドデカン酸エチルエステル（１２６．２ｇ、０．２９ｍｏｌ）を塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶かした溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。水（５００ｍＬ）を加えた。水性層を分離し、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合せ、水（３００ｍＬ）および飽和、ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１０）によって精製して、２，２−ジメチル−８−オキソドデカン酸エチルエステル（６９．６ｇ、８９％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０〜２．３１（ｍ，４Ｈ）、１．５８〜１．４５（ｍ，６Ｈ）、１．３１〜１．１９（ｍ，６Ｈ）、１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１２（ｓ，６Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：２１０．５、１７８．０、６０．５、４２．５、４２．０、３０．０、２７．０、２６．０、２５．５、２４．０、２３．０、１４．５、１４．０。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１６Ｈ３１Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：２７１．２２７３、実測値：２７１，２２７５。ＨＰＬＣ：純度８４％。
６．５０ ２，２−ジメチルドデカン−１，８−ジオール
２，２−ジメチル−８−オキソデカン酸エチルエステル（１４．３３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、ＬｉＡｌＨ４（４．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に加えた。反応混合物を２時間で還流温度に加熱した。水（１００ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１０％、２００ｍＬ）を加えた。水溶液を分離し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１０、２００ｍＬ、次いで１：３、１５０ｍＬ）によって精製して、２，２−ジメチルドデカン−１，８−ジオール（９．９ｇ、８１％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：３．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，２Ｈ）、１．７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１．４２〜１．２０（ｍ，１６Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７２．１、７２．０、３８．７、３７．６、３７．３、３５．２、３０．８、２８．０、２５．８、２４．０、２３．９、２２．９、１４．３。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１４Ｈ３１Ｏ２（ＭＨ＋）の計算値：２３１．２３２４、実測値：２３１．２３２４。ＨＰＬＣ：純度９９．８％。元素分析（Ｃ１４Ｈ３０Ｏ２）：計算値Ｃ，７２．９９；Ｈ，１３．１２。実測値：Ｃ，７２．７５；Ｈ，１３．２３。
６．５１ ８−ヒドロキシ−２，２−ジメチルドデカン酸
水素化ホウ素ナトリウム（８．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）を、２，２−ジメチル−８−オキソドデカン酸（２７．０２ｇ、０．１１ｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶かしたものに少しずつ加え、次に反応混合物を穏やかに還流させながらＮａ２ＣＯ３（５ｇ）を加えた。この反応混合物を、４０〜５０℃で３．５時間、および６０℃で１時間攪拌した。水（１００ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１０％、１００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合せ、水（１００ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１：３）によって二回精製した。７０℃で１時間のトルエンとの同時蒸発および高真空中での乾燥によって、８−ヒドロキシ−２，２−ジメチルドデカン酸（９．６ｇ、３５％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７．５〜６．５（ｂｒ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、１．５３〜１．２９（ｍ，１７Ｈ）、１．２１（ｓ，６Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１８５．０、７３．０、４３．１、４１．５、３８．２、３８．０、３１．２、２８．８、２６．５、２６．０、２５．９、２３．８、１５．１。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１４Ｈ２９Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：２４５．２１１６、実測値：２４５．２１０７。ＨＰＬＣ：純度９７．１％。元素分析（Ｃ１４Ｈ２８Ｏ３）：計算値Ｃ，６８．８１；Ｈ，６８．６７。実測値：Ｃ，６８．６７；Ｈ，１１．６４。
６．５２ ２，２，１３，１３−テトラメチル−１，１４−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）テトラデカン−６，９−ジオール
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（２６．４３ｇ、０．２ｍｏｌ）と０．６Ｎ塩酸（１６０ｍＬ）の混合物を、室温で１．５時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム（８．４ｇ）を加えることによってｐＨを７に調節し、溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。水性相は濃塩酸（１０ｍＬ）を用いて酸性状態にし、さらに１．５時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム（１０．１ｇ）を用いた塩基性化、およびジクロロメタンを用いた抽出を繰り返した。全体では、酸性化−塩基性化−抽出の順序を４回繰り返した。合わせた有機抽出物は硫酸マグネシウムで乾燥させ、ジクロロメタンは大気圧下で蒸留除去した。残渣を減圧下で蒸留して（沸点７５〜７７℃／１５ｍｇＨｇ）（House、H.O.他、J.Org.Chem.1965、30、1061、沸点５５〜６０℃／１２ｍｇＨｇ）、スクシンアルデヒドを悪臭のする無色の液体として得て（５．７１ｇ、３３％）、蒸留の直後にこれを使用した。
窒素雰囲気下において、マグネシウム粉末（３．６５ｇ、０．１５ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に懸濁させた攪拌懸濁液に、２−（５−ブロモ−２，２−ジメチルペンチル）−テトラヒドロピラン（２７．９ｇ、０．１ｍｏｌ）を、穏やかな還流を保つような速度で加えた。反応混合物をさらに２時間加熱還流し、室温に冷却し、次いで氷−水浴中で冷却した。新たに蒸留したスクシンアルデヒド（３．４４ｇ、０．０４ｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、一滴ずつ加えた。反応混合物を、一晩室温で攪拌状態にした。この溶液から過剰なマグネシウムを除去し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）に注いだ。２Ｎ塩酸を用いて、ｐＨを１〜２に注意深く調節した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、明るい黄色の油（２３．８８ｇ）を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜１：１）により精製して、純粋な生成物を、ほぼ無色の非常に粘性がある油として得た（１８．０４ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．５４〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｔ類似，４Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、２．９９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１，３．５Ｈｚ）、２．６０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１．９０〜１．２０（ｍ，２８Ｈ）、０．９０〜０．８８（ｍ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：９９．４、９９．２、７６．４、７６．１、７２．１、７１．７、７１．３、６２．４、６２．０、３９．２、３８．８、３８．３、３８．２、３４．１、３３．４、３０．７、３０．６、２５．５、２４．９、２４．６、２４．５、２４．４、２０．０、１９．７、１９．５、１４．２。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ２８Ｈ５５Ｏ６（ＭＨ＋）の計算値：４８７．３９９８、実測値：４８７．３９９５。
６．５３ ２，２，１３，１３−テトラメチルテトラデカン−１，６，９，１４−テトラオール
２，２，１３，１３−テトラメチル−１，１４−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）テトラデカン−６，９−ジオール（５．０７ｇ、０．０１ｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、希硫酸水溶液（１５ｍＬの水中５ｍＬの濃硫酸）で処理し、一晩室温で攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣は酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。水性相は固形塩化ナトリウムを用いて飽和させ、酢酸エチル（７５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒除去後に得た固体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、２，２，１３，１３−テトラメチルテトラデカン−１，６，９，１４−テトラオール（１．８５ｇ、５８％）を白い粉末として得た。融点：９６〜９７℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．４２（ｔ類似，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．２８（ｔ類似，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．３７〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１．４７〜１．０８（ｍ，１６Ｈ）、０．７７（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７０．１、６９．９、３８．８、３８．４、３４．９、３３．７、２４．２、１９．７。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ１８Ｈ３９Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値：３１９．２８４３、実測値：３１９．２８５３。
６．５４ ２，２，１４，１４−テトラメチル−１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンタデカン−６，１０−ジオール
グルタルアルデヒドの溶液（５０重量％、水性、２５ｍＬ）をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、大気圧下において蒸留によってジクロロメタンを除去した。残渣を減圧下で蒸留して（沸点６５〜６６℃／５ｍｍＨｇ）（House、H.O.他、J.Org.Chem.1965、30、1061、沸点６８〜６９℃／２５ｍｍＨｇ）、グルタルアルデヒドを悪臭のする無色の液体として得て（７．９７ｇ、６４％）、蒸留の直後にこれを使用した。窒素雰囲気下において、マグネシウム粉末（４．８ｇ、０．２ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に懸濁させた攪拌懸濁液に、２−（５−ブロモ−２，２−ジメチルペンチル）−テトラヒドロピラン（３６．９ｇ、０．１３２ｍｏｌ）を、穏やかな還流を保つような速度で加えた。反応混合物をさらに２時間加熱還流し、室温に冷却し、氷−水浴中で冷却した。新たに蒸留したグルタルアルデヒド（６．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、一滴ずつ加えた。反応混合物を、一晩室温で攪拌状態にした。この溶液から過剰なマグネシウムを除去し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）に注いだ。２Ｎ塩酸を用いてｐＨを１〜２に注意深く調節し、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、無色の油（３４．１０ｇ）を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン＝１：５〜１：１）により精製して、純粋な生成物を、ほぼ無色の非常に粘性がある油として得た（１６．６７ｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：０．８９、０．９０（２×ｓ，１２Ｈ）、１．２０〜１．９０（ｍ，３２Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｔ類似，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．６３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．８０〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、４．５１〜４．５４（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：１９．５、１９．７、１９．８、２０．０、２１．７、２４．４、２４．６、２４．８、２５．５、３０．７、３４．２、３７．４、３８．２、３８．９、３９．２、６２．０、６２．３、７１．５、７１．８、７６．３、９９．２、９９．３。ＨＥＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ２９Ｈ５７Ｏ６（ＭＨ＋）の計算値：５０１．４１５５、実測値５０１．４１５２。
６．５５ ２，２，１４，１４−テトラメチルペンタデカン−１，６，１０，１５−テトラオール。
２，２，１４，１４−テトラメチル−１，１５−ビス（テトラヒドロピラニルオキシ）−ペンタデカン−６，１０−ジオール（５．７５ｇ、１１．５ｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、希硫酸水溶液（９ｍＬの水中１ｍＬの濃硫酸）を室温で加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を分離し、水（３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性抽出物は固形塩化ナトリウムを用いて飽和させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し無色の油（４ｇ）を得て、これを最少量のジクロロメタンに溶かし、ヘキサンで１５分間処理した。２時間後室温において、この生成物を白い固体として結晶化した。濾過およびヘキサン（１０ｍＬ）によるさらなる洗浄によって、２，２，１４，１４−テトラメチルペンタデカン−１，６，１０，１５−テトラオール（３．０６ｇ、８０％）を白い固体として得た。融点：８５〜８６℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、４．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．４０〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１．５０〜１．０５（ｍ，１８Ｈ）、０．７７（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：６９．９、６９．７、３８．４、３７．５、３４．８、２４．１、２１．７、１９．７。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ１９Ｈ４１Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値：３３３．３００５、実測値３３３．２９９７。
Figure 0004931349
６．５６ ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−ブチル）−シクロプロパンカルボキシレート。
窒素雰囲気下において−６０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロパンカルボキシレート（８０．０５ｇ、０．５０７ｍｏｌ）および１，４−ジブロモブタン（２１９．３ｇ、１．０１ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）に溶かした溶液を、ＬＤＡ（２Ｍ、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中、３８０ｍＬ、０．７６ｍｏｌ）の溶液に１．５時間一滴ずつ加えた。攪拌を５時間続け、その間に、反応混合物をゆっくりと室温に到達させた。その後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）に注いだ。有機層を分離し、真空中で小体積に濃縮した。水性層はＥｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×４００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残りの残渣は、減圧下での分別蒸留により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−ブチル）−シクロプロパンカルボキシレート（５１．４ｇ、ＧＣにより９４％純粋、３４％）を薄黄色の油として得た。ｂｐ：Ｔ＝９３〜９６℃（ｐ＝０．０７５〜０．０８７Ｔｏｒｒ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５〜１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．１２（ｑ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．６０（ｑ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７４．０、７９．８、３３．６、３３．２、３２．８、２７．９（３ｘ）、２６．３、２３．９、１５．１（２ｘ）。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ２１ＢｒＯ２（ＭＨ＋）の計算値：２７７．０８０３、実測値：２７７．０８０７。
６．５７ ｔｅｒｔ−ブチル１−［９−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］−５−オキソノニル］−１−シクロプロパンカルボキシレート。
窒素雰囲気下において、ＮａＨ（６０％（ｗ／ｗ）、鉱油中、２．９１ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）を、ＴｏｓＭＩＣ（５．８５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＩ（１．１０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、激しく攪拌し水浴で冷却しながら少しずつ加えた。１０分後、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−ブチル）−シクロプロパンカルボキシレート（１６．５６ｇ、ＧＣにより９４％純粋、５６．２ｍｍｏｌ）を２０分間一滴ずつ加え、攪拌は１時間５０分続けた。次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を一滴ずつ加え、生成した混合物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層はブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残りの油をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−｛９−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］−５−イソシアノ−５−［（４−（メチルフェニル）スルホニル］ノニル｝−１−シクロプロパンカルボキシレート（１０．００ｇ）を薄黄色の油として得た。前述の油（１０．００ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を加えた。１時間激しく攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水性相はＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層は飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残りの残渣はカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−［９−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］−５−オキソノニル］−１−シクロプロパンカルボキシレート（５．８０ｇ、４９％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）、１．６３〜１．３８（ｍ，３０Ｈ）、１．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，４Ｈ）、０．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．９Ｈｚ，４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２１１．１、１７４．４（２ｘ）、７９．９（２ｘ）、４２．７（２ｘ）、３３．９（２ｘ）、２８．０（６ｘ）、２７．４（２ｘ）、２４．１（２ｘ）、２４．０（２ｘ）、１５．２（４ｘ）。ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ４３Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：４２３．３１１１、実測値：４２３．３１１１。
６．５８ １−［９−（１−カルボキシシクロプロピル）−５−オキソノニル］−１−シクロプロパンカルボン酸。
ｔｅｒｔ−ブチル１−［９−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］−５−オキソノニル］−１−シクロプロパンカルボキシレート（５．３１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をＨＣＯ２Ｈ（５０ｍＬ）に溶かした溶液を３時間攪拌し、真空中で蒸発させ、トルエン（３×２５ｍＬ）から同時蒸発させて１−［９−（１−カルボキシシクロプロピル）−５−オキソノニル］−１−シクロプロパンカルボン酸（３．８９ｇ、９９％）を白い固体として得た。ｉＰｒ２Ｏ／ヘプタンからの再結晶化後に、分析用サンプルを得た。融点：１３２〜１３４℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ）、１．５８〜１．３９（ｍ，１２Ｈ）、１．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．７Ｈｚ，４Ｈ）、０．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．９Ｈｚ，４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２１４．４、１７９．４（２ｘ）、４３．５（２ｘ）、３４．９（２ｘ）、２８．５（２ｘ）、２５．１（２ｘ）、２４．２（２ｘ）、１６．２（４ｘ）。元素分析：Ｃ１７Ｈ２６Ｏ５の計算値：Ｃ，６５．７８；Ｈ，８．４４、実測値：Ｃ，６５．４０；Ｈ，８．３７。
６．５９ １−［９−（１−カルボキシシクロプロピル）−５−ヒドロキシノニル］−１−シクロプロパンカルボン酸。
１−［９−（１−カルボキシシクロプロピル）−５−オキソノニル］−１−シクロプロパンカルボン酸（６．９５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、ＮａＯＨ（１．８０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分の攪拌後、ＮａＢＨ４（０．４５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を生成した透明な溶液に加えた。３時間１５分後、混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を用いてｐＨ１へと酸性状態にし、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させ、１−［９−（１−カルボキシシクロプロピル）−５−ヒドロキシノニル］−１−シクロプロパンカルボン酸（６．０２ｇ、８６％）を薄黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．５７〜１．２５（ｍ，１６Ｈ）、１．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，６．３，４Ｈ）、０．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．３，６．３，４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１７８．９（２ｘ）、７２．２、３８．４（２ｘ）、３５．１（２ｘ）、２８．９（２ｘ）、２７．０（２ｘ）、２４．３（２ｘ）、１６．３（２ｘ）、１６．２（２ｘ）。
Figure 0004931349
６．６０ ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロペンチル）−１−シクロプロパンカルボキシレート。
アルゴン雰囲気下において０℃で、ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、ヘキサン中、８０ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）を、ｉＰｒ２ＮＨ（２７．２ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ、ＮａＯＨから蒸留したもの）を乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かした溶液に３０分間一滴ずつ加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、−７０℃に冷却し、次いでｔｅｒｔ−ブチルシクロプロパンカルボキシレート（Kohlrausch、K.W.F.; Skrabal、R.、Z.Elektrochem.Angew.Phys.Chem、1937、43、282〜285に従い調製したもの、２５．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を、３０分間一滴ずつ加えた。生成した混合物を−３５℃に温め、−７０℃に再度冷却し、次いで１−ブロモ−５−クロロペンタン（３６ｍＬ、５０．７ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を１５分間一滴ずつ加えた。反応混合物を−５℃に到達させ、３時間攪拌し、氷（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２００ｍＬ）の混合物中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層はブラインと飽和水性ＮａＨＣＯ３の混合物（１０：１、３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残りの油を、減圧下での分別蒸留により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロペンチル）−１−シクロプロパンカルボキシレート（３１．５ｇ、７３％）を無色の液体として得た。沸点：Ｔ＝６７〜７４℃（ｐ＝０．００１ｍｂａｒ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７（五重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８〜１．３８（ｍ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３．８Ｈｚ，２Ｈ）、０．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７４．１、７９．９、４５．２、３４．２、３２．７、２８．２（３ｘ）、２７．２０、２７．１７、２４．３、１５．４（２ｘ）。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ２４ＣｌＯ２（ＭＨ＋）の計算値：２４７．１４６５、実測値：２４７．１４６５。
６．６１ ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ヨードペンチル）−１−シクロプロパンカルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロペンチル）−１−シクロプロパンカルボキシレート（３１．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（１５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＩ（２４．９ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間還流下で攪拌し、ヘプタン（２２０ｍＬ）で希釈し、ガラスフィルター中のシリカの層（２ｃｍまで）を介して濾過した。ヘプタンとＥｔＯＡｃの混合物（３：１、５×１００ｍＬ）を用いて、残渣を溶出させた。合わせた濾液と溶出液を真空中で蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ヨードペンチル）−１−シクロプロパンカルボキシレート（４２．３ｇ、９９％）を薄黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８〜１．３３（ｍ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈｚ，２Ｈ）、０．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７４．０、７９．９、３４．１、３３．６、３０．８、２８．２（３ｘ）、２６．８、２４．３、１５．４（２ｘ）、７．４。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ２３ＩＯ２（Ｍ＋）の計算値：３３８．０７４３、実測値：３３８．０７４３。
６．６２ ｔｅｒｔ−ブチル１−１１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］−６−オキソウンデシル−１−シクロプロパンカルボキシレート。
窒素雰囲気下において０℃で、ＫＯｔＢｕ（８．３５ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）を、ＴｏｓＭＩＣ（１３．８４ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。次いでｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ヨードペンチル）−１−シクロプロパンカルボキシレート（２４．０ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）を１５分間一滴ずつ加え、反応混合物を室温に温め、０．５時間攪拌し、再度０℃に冷却した。他の部分のＫＯｔＢｕ（８．３５ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ヨードペンチル）−１−シクロプロパンカルボキシレート（２４．０ｇ、７１ｍｍｏｌ、１５分間）を加え、生成した混合物を室温に温めた。２時間後、反応混合物を氷／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）の混合物に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、生成した溶液を、ブライン（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＮａ２ＳＯ３水溶液（１０％、５０ｍＬ）の混合物で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残りの残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中にとり、ガラスフィルター中のシリカの層を介して濾過した（溶出：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝１：１、５×８０ｍＬ）。合わせた濾液と洗浄液を真空中で蒸発させた。残りの油をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ水溶液（１１．４ｍＬ）を加えた。０．５時間後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）で処理し、０．５時間攪拌した。層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残りの残渣をヘプタンに溶かし、３日間放置し、その間に沈降が起こった。残渣をデカンテーションによって分離し、ヘプタン（３×７５ｍＬ）で洗浄した。合わせたヘプタン層を真空中で蒸発させ、生成した油をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝１２：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−１１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］−６−オキソウンデシル−１−シクロプロパンカルボキシレート（１６．３ｇ、１ＨＮＭＲにより＞９０％純粋、４６％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．６２〜１．４９（五重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．４８〜１．３６（ｍ，８Ｈ）、１．４１（ｓ，１８Ｈ）、１．３３〜１．２０（ｍ，４Ｈ）１．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．８Ｈｚ，４Ｈ）、０．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２１０．９、１７４．１（２ｘ）、７９．８（２ｘ）、４２．９（２ｘ）、３４．１（２ｘ）、２９．６（２ｘ）、２８．２（６ｘ）、２７．７（２ｘ）、２４．４（２ｘ）、２４．０（２ｘ）、１５．４（４ｘ）。ＨＲＭＳ Ｃ２７Ｈ４６Ｏ５Ｎａ（ＭＮａ＋）の計算値：４７３．３２４３、実測値４７３．３２３３。
６．６３ ｔｅｒｔ−ブチル１−１１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］−６−ヒドロキシウンデシル−１−シクロプロパンカルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル１−１１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］−６−オキソウンデシル−１−シクロプロパンカルボキシレート（７．８７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で２分間までＮａＢＨ４（０．７２６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を用いて少しずつ処理した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いでＨ２Ｏと氷の混合物（２００ｍＬ）に注いだ。生成した混合物をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残りの残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−１１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］−６−ヒドロキシウンデシル−１−シクロプロパンカルボキシレート（７．００ｇ、８９％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．６１〜３．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４９〜１．２１（ｍ，３９Ｈ）１．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．８Ｈｚ，４Ｈ）、０．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．８Ｈｚ，４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１７４．２（２ｘ）、７９．７（２ｘ）、７１．９，３７．６（２ｘ）、３４．２（２ｘ）、３０．０（２ｘ）、２８．２（６ｘ）、２７．９（２ｘ）、２５．８（２ｘ）、２４．４（２ｘ）、１５．４（２ｘ）、１５．３（２ｘ）。ＨＲＭＳ Ｃ２７Ｈ４９Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４５３．３５８０、実測値４５３．３５５０。
６．６４ １−［１１−（１−カルボキシシクロプロピル）−６−ヒドロキシウンデシル］−１−シクロプロパンカルボン酸。
ｔｅｒｔ−ブチル１−１１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］−６−ヒドロキシウンデシル−１−シクロプロパンカルボキシレート（６．４９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）に溶かした溶液を濃ＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ）で処理し、一晩攪拌した。次いでこの混合物を氷とＨ２Ｏの混合物（１：１、３００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残りの油をトルエン（２×５０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）から真空中で同時蒸発させ、最後に３時間６５℃において真空中でさらに濃縮して、１−［１１−（１−カルボキシシクロプロピル）−６−ヒドロキシウンデシル］−１−シクロプロパンカルボン酸（５．０８ｇ、１００％）を、Ｅｔ２Ｏ（４％（ｗ／ｗ））およびトルエン（０．５％（ｗ／ｗ））で汚染された薄黄色の油として得た。濃厚な油が１０日間後に自然に結晶化し始め、その後Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。生成した混合物を３日間放置し、このようにして得た結晶物質を濾過し、空気乾燥させて、１−［１１−（１−カルボキシシクロプロピル）−６−ヒドロキシウンデシル］−１−シクロプロパンカルボン酸（４．６４ｇ、９５％）を無色の結晶として得た。融点：８７〜９１℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝５．５０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．５８，（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．５３〜１．２２（ｍ，２０Ｈ）１．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，４Ｈ）、０．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．９Ｈｚ，４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１８１．６（２ｘ）、７２．０、３７．３（２ｘ）、３３．７（２ｘ）、２９．９（２ｘ）、２７．６（２ｘ）、２５．６（２ｘ）、２３．５（２ｘ）、１６．７（２ｘ）、１６．６（２ｘ）。元素分析：Ｃ１９Ｈ３２Ｏ５の計算値：Ｃ，６７．０３；Ｈ，９．４７。実測値：Ｃ，６６．８３；Ｈ，９．２４。
Figure 0004931349
６．６５ ｛７−エトキシ−６，６−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソヘプチル｝（メチリジン）アンモニウム。
Ｋ２ＣＯ３（１３．１８ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＩ（２．３５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした混合物に、エチル２，２−ジメチル−６−ブロモヘキサノエート（Ackerley、N.; Brewster、A.G.; Brown、G.R.; Clarke、D.S.; Foubister、A.J.、Griffin、S.J.; Hudson、J.A.; Smithers、M.J.; Whittamore、P.R.O.、J.Med.Chem.、1995、38、1608〜1628に従い調製したもの、２４．００ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＭＩＣ（１２．４１ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、激しく攪拌しながら窒素雰囲気下で２０分間加えた。４日後、氷浴で冷却することによって温度を２５℃未満に保ちながら、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を一滴ずつ加えた。生成した混合物をＥｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残りの残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝６：１；ＮａＨＣＯ３の層をカラムの底部に置いた）によって精製して、｛７−エトキシ−６，６−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソヘプチル｝（メチリジン）アンモニウム（１５．６８ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、６７％）を薄黄色の油として得て、放置するとゆっくりと凝固した。４℃まででのｉＰｒ２Ｏ／ヘプタンからの再結晶化後に、分析用サンプルを得て（０．４３ｇ）、｛７−エトキシ−６，６−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソヘプチル｝（メチリジン）アンモニウム（０．３０ｇ）を白い固体として得た。融点：３８〜３９℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．２３〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜４０（ｍ，４Ｈ）、１．３８〜１２２（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７７．３、１６４．６、１４６．３、１３１．０、１２９．９３（２ｘ）、１２９．８７（２ｘ）、７２．８、６０．４、４２．２、４０．２、２８．４、２６．０、２５．３５、２５．３０、２４．２、２２．０、１４．５。元素分析：Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ４Ｓの計算値：Ｃ，６２．４４；Ｈ，７．４５；Ｎ，３．８３、実測値：Ｃ，６２．５７；Ｈ，７．５７；Ｎ，３．９６。
６．６６ ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロブチル）−１−シクロプロパンカルボキシレート。
アルゴン雰囲気下において０℃で、ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、ヘキサン中、３７ｍＬ、９２．５ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒ２ＮＨ（１２．３ｍＬ、８８ｍｍｏｌ、ＮａＯＨから蒸留したもの）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かした溶液に１０分間一滴ずつ加えた。反応混合物を２０分間攪拌し、−７０℃に冷却し、次いでｔｅｒｔ−ブチルシクロプロパンカルボキシレート（Kohlrausch、K.W.F.; Skrabal、R.、Z.Elektrochem.Angew.Phys.Chem、1937、43、282〜285に従い調製したもの、１２．５ｇ、８８ｍｍｏｌ）を、２０分間一滴ずつ加えた。３分後、１−ブロモ−４−クロロブタン（１３．７ｍＬ、２０．１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を１５分間一滴ずつ加えた。反応混合物を室温に到達させ、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）と氷（５０ｍＬ）の混合物中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（１×２００ｍＬ、１×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残りの油を分別蒸留により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロブチル）−１−シクロプロパンカルボキシレート（１０．７３ｇ、５２％）を無色の油として得た。沸点：Ｔ＝５７〜６１℃（ｐ＝０．００１ｍｂａｒ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６（五重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、０．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．９、８０．０、４５．１、３３．６、３２．９、２８．２（３ｘ）、２５．３、２４．２、１５．４（２ｘ）。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ２２ＣｌＯ２（ＭＨ＋）の計算値：２３３．１３０８、実測値：２３３．１３０８。
６．６７ ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ヨードブチル）−１−シクロプロパンカルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロブチル）−１−シクロプロパンカルボキシレート（１０．６ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＩ（８．２３ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流下で攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）および水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（０．５Ｍ、１０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）の混合物で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ヨードブチル）−１−シクロプロパンカルボキシレート（１４．８ｇ、ＧＣにより９４％純粋、９４％）を薄黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．１８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３．８Ｈｚ，２Ｈ）、０．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．９、８０．０、３３．８、３３．３、２８．９、２８．２（３ｘ）、２４．２、１５．５（２ｘ）、７．２。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ２１ＩＯ２（Ｍ＋）の計算値：３２４．０５８７、実測値：３２４．０５８７。
６．６８ エチル−１１−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］−２，２−ジメチル−７−オキソウンデカノエート。
窒素雰囲気下において０℃で、｛７−エトキシ−６，６−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソヘプチル｝（メチリジン）アンモニウム（２０．５ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、１２５ｍＬ）に溶かした溶液、次にｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ヨードブチル）−１−シクロプロパンカルボキシレート（１８．１１ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ（１２５ｍＬ）に溶かした溶液を、ＫＯｔＢｕ（６．５７ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ（２５０ｍＬ）に溶かした溶液に、それぞれ３０分間および２０分間一滴ずつ加えた。混合物を室温に到達させ、１００分間攪拌を続けた。次いで反応混合物を、氷浴で冷却しながらＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）を一滴ずつ加えることによってクエンチした。生成した混合物はＥｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層はブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて黄色い油（３１．７９ｇ）を得た。この油の一部（３０．６３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ水溶液（２３ｍＬ）を加えた。２時間激しく攪拌した後、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性相はＣＨ２Ｃｌ２（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。黄色い油と白い固体の残りの懸濁液にヘプタン（５０ｍＬまで）を加え、白い固体は濾過除去し、ヘプタン（５０ｍＬまで）で洗浄した。濾液は室温で２日間保存し、より白い固体が形成され、これをシリカの層（１ｃｍまで）を介して濾過除去し、ヘプタン（５０ｍＬまで）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で蒸発させて、不純なエチル−１１−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］−２，２−ジメチル−７−オキソウンデカノエート（１７．９０ｇ）を無色の油として得た。このバッチをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝４０：１）によりさらに精製して、エチル−１１−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］−２，２−ジメチル−７−オキソウンデカノエート（９．８３ｇ、ＮＭＲによって＞９０％純粋、４３％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．６２〜１．３５（ｍ，１０Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．２６〜１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）、１．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：δ２１０．５、１７７．４、１７４．０、７９．８、６０．２、４２．８、４２．６、４２．１、４０．５、３４．０、２８．２（３ｘ）、２７．５、２５．２（２ｘ）、２４．７、２４．３、２４．２、２４．１、１５．３（２ｘ）、１４．４。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ４１Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：３９７．２９５４、実測値：３９７．２９５６。
６．６９ １１−（１−カルボキシシクロプロピル）−２，２−ジメチル−７−オキソウンデカン酸。
エチル−１１−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］−２，２−ジメチル−７−オキソウンデカノエート（９．２７ｇ、ＮＭＲによって＞９０％純粋、２１．０ｍｍｏｌ）をＨＣＯ２Ｈ（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、１．５時間攪拌し、真空中で蒸発させ、トルエン（１０ｍＬ）から同時蒸発させた。残りの残渣はＥｔＯＨとＨ２Ｏの混合物（２：１、１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ（５．３３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した透明な溶液を８０℃に温め、５時間後にＥｔＯＨを真空中で蒸発させた。残りの溶液はＨ２Ｏで１００ｍＬまで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、濃ＨＣｌ水溶液（９ｍＬまで）を用いてｐＨ１まで酸性状態にし、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。後者の有機層を合せ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残りの残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝２：１（１％（ｖ／ｖ）のＨＯＡｃを含む））によって精製して、−１８℃で数日間保存すると固体になる、１１−（１−カルボキシシクロプロピル）−２，２−ジメチル−７−オキソウンデカン酸（５．８３ｇ、１ＨＮＭＲにより＞９０％純粋、８０％）を薄黄色の油として得た。融点：４９〜５２℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．５７〜１．４２（ｍ，１０Ｈ）、１．３０〜１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１７〜１．０７（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）、０．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２１３．５、１８１．４、１７８．９、４３．５、４３．４、４３．０、４１．７、３４．９、２８．５、２５．９（３ｘ）、２５．５、２５．２、２４．３、１６．４（２ｘ）。元素分析：Ｃ１７Ｈ２５Ｏ５の計算値：Ｃ，６５．３６；Ｈ，９．０３、実測値：Ｃ，６５．０６；Ｈ，９．０２。
６．７０ １１−（１−カルボキシシクロプロピル）−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチルウンデカン酸。
１１−（１−カルボキシシクロプロピル）−２，２−ジメチル−７−オキソウンデカン酸（３．６３ｇ、ＮＭＲによって＞９０％純粋、１０．４ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶かした混合物に、ＮａＯＨ（０．９４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。５分の攪拌の後、ＮａＢＨ４（０．２４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を生成した透明な溶液に加えた。１９時間後、混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を用いてｐＨ１まで酸性状態にし、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残りの残渣を真空中でＥｔＯＡｃから同時蒸発させて、１１−（１−カルボキシシクロプロピル）−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチルウンデカン酸（３．４３ｇ、９３％、８％（ｗ／ｗ）ＥｔＯＡｃおよび３％（ｗ／ｗ）ｉＰｒＯＨを含む））を粘性のある無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．５６〜１．２７（ｍ，１６Ｈ）、１．１６（ｓ，６Ｈ）、１．１６〜１．１４（ｍ，２Ｈ）、０．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１８１．６、１７９．１、７２．３、４３．１、４２．０、３８．５、３８．４、３５．２、２９．０、２７．５、２７．１、２６．４、２６．０、２５．９、２４．４、１６．４３、１６．３８。ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ３１Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：３１５．２１７１、実測値３１５．２１７５。
Figure 0004931349
６．７１ エチル７−ブロモ−２，２−ジメチルヘプタノエート。
アルゴン雰囲気下において−７８℃で、イソ酪酸エチル（１２４．０ｇ、１．０６ｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（５ｍＬ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬＤＡ（７５０ｍＬ、２Ｍ）を加えた。３０分後、１，５−ジブロモペンタン（３１３ｇ、１．３２ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を一晩攪拌し、徐々に室温に温めた。混合物は氷（５００ｇ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（６Ｍ、４００ｍＬ）で加水分解し、溶液はＥｔ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層は半飽和ＮａＣｌ溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残りの残渣を減圧下での蒸留によって精製して、エチル７−ブロモ−２，２−ジメチルヘプタノエート（９７．４ｇ、３２％）を無色の油として得た。沸点：Ｔ＝１０９〜１１０℃（ｐ＝１．５〜２トル）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．９０〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０〜１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７７．９、６０．３、４２．２、４０．５、３３．７、３２．７、２８．６、２５．２、２４．２、１４．３。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ２２ＢｒＯ２（ＭＨ＋）の計算値：２６５．０８０３、実測値：２６５．０８１６。
６．７２ ｛８−エトキシ−７，７−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８−オキソオクチル｝（メチリジン）アンモニウム。
窒素雰囲気下において、ＴｏｓＭＩＣ（１０．０１ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）およびエチル７−ブロモ−２，２−ジメチルヘプタノエート（２０．４１ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かし、Ｂｕ４ＮＩ（１．８９ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．６２ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を、激しく攪拌しながら加えた。５日後、反応混合物を氷／Ｈ２Ｏ混合物（５００ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（１×２００ｍＬ、２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残りの残渣はカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、エチル７−ブロモ−２，２−ジメチルヘプタノエート（５．６７ｇ、ＧＣにより９０％純粋）、｛８−エトキシ−７，７−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８−オキソオクチル｝（メチリジン）アンモニウムの不純バッチ（０．９４ｇ）、および無色の油としての、純粋な｛８−エトキシ−７，７−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８−オキソオクチル｝（メチリジン）アンモニウム（１１．８３ｇ、６１％）をこの溶出順で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．２２〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５３〜１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９〜１．２０（ｍ，４Ｈ）、１．１５（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７７．８、１６４．８、１４６．５、１３１．１、１３０．１（２ｘ）、１３０．０（２ｘ）、７２．８、６０．２、４２．０、４０．３、２９．０、２８．３、２５．１２、２５．０６（２ｘ）、２４．５、２１．７、１４．２。ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２９ＮＮａＯ４Ｓ（ＭＮａ＋）の計算値：４０２．１７１５、実測値：４０２．１７３６。
６．７３ エチル−１３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］−２，２−ジメチル−８−オキソトリデカノエート。
窒素雰囲気下において０℃で、｛８−エトキシ−７，７−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８−オキソオクチル｝（メチリジン）アンモニウム（２８．４ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、１２５ｍＬ）に溶かした溶液、次にｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ヨードペンチル）−１−シクロプロパンカルボキシレート（Ｂ３、２５．４ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ（１２５ｍＬ）に溶かした溶液を、ＫＯｔＢｕ（８．８３ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ（１２５ｍＬ）に溶かした溶液に、それぞれ６０分間および３０分間一滴ずつ加えた。混合物を室温に到達させ、２時間攪拌を続けた。次いで反応混合物を、氷浴で冷却しながらＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）を一滴ずつ加えることによってクエンチした。生成した混合物をＥｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて黄色い油（４３．０２ｇ）を得た。この油の一部（４２．５０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ水溶液（３４ｍＬ）を加えた。１．５時間激しく攪拌した後、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性相はＣＨ２Ｃｌ２（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相は飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残りの残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製して、エチル−１３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］−２，２−ジメチル−８−オキソトリデカノエート（１９．０ｇ、１ＨＮＭＲにより９５％純粋、５７％）を薄黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２〜１．３５（ｍ，１０Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．３０〜１．２１（ｍ，６Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）、１．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、０．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２１０．８、１７７．６、１７４．１、７９．８、６０．２、４２．９、４２．８、４２．２、４０．６、３４．１、２９．８、２９．６、２８．２（３ｘ）、２７．６、２５．３（２ｘ）、２４．９、２４．３、２３．９、２３．８、１５．３（２ｘ）、１４．４。ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ４５Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：４２５．３２６７、実測値：４２５．３２６７。
６．７４ １３−（１−カルボキシシクロプロピル）−２，２−ジメチル−８−オキソトリデカン酸。
エチル−１３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］−２，２−ジメチル−８−オキソトリデカノエート（１８．３４ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）をＨＣＯ２Ｈ（５０ｍＬ）に溶かした溶液を１．５時間攪拌し、真空中で蒸発させ、トルエン（１０ｍＬ）から同時蒸発させた。残りの残渣はＥｔＯＨとＨ２Ｏの混合物（２：１、２５０ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ（９．６８ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した透明な溶液を８０℃に温め、５時間後にＥｔＯＨを真空中で蒸発させた。残りの溶液はＨ２Ｏで２５０ｍＬまで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、濃ＨＣｌ水溶液（１８ｍＬまで）を用いてｐＨ１まで酸性状態にし、Ｅｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。後者の有機層を合せ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて、一晩で凝固した黄色い油を得た。残りの残渣をｉＰｒ２Ｏ／ヘプタンから再結晶化させて、１３−（１−カルボキシシクロプロピル）−２，２−ジメチル−８−オキソトリデカン酸（９．４７ｇ、５７％）を白い固体として得た。母液を真空中で蒸発させ、残りの残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝２：１（１％（ｖ／ｖ）のＨＯＡｃを含む））およびｉＰｒ２Ｏ／ヘプタンからの再結晶化によって精製して、第二バッチの１３−（１−カルボキシシクロプロピル）−２，２−ジメチル−８−オキソトリデカン酸（２．２３ｇ、１４％）を白い固体として得た。融点＝６５〜６６℃。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．５８〜１．４２（ｍ，１０Ｈ）、１．３５〜１．２０（ｍ，６Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）、１．１５〜１．０６（ｍ，２Ｈ）、０．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２１３．８、１８１．６、１７９．０、４３．６、４３．５、４３．１、４１．９、３５．１、３１．０、３０．６、２８．７、２６．２、２５．９（２ｘ）、２５．０２、２４．９６、２４．４、１６．４（２ｘ）。元素分析：Ｃ１９Ｈ３２Ｏ５の計算値：Ｃ，６７．０３；Ｈ，９．４７、実測値：Ｃ，６６．８６；Ｈ，９．５０。
６．７５ １３−（１−カルボキシシクロプロピル）−８−ヒドロキシ−２，２−ジメチルトリデカン酸。
１３−（１−カルボキシシクロプロピル）−２，２−ジメチル−８−オキソトリデカン酸（３．６７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶かした混合物に、ＮａＯＨ（０．９０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。５分の攪拌の後、ＮａＢＨ４（０．２０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を生成した透明な溶液に加えた。追加のＮａＢＨ４（０．１０ｇ）を１００分の攪拌後に加えた。１６時間後、混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を用いてｐＨ１まで酸性状態にし、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させ、真空中でＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）から同時蒸発させて、１３−（１−カルボキシシクロプロピル）−８−ヒドロキシ−２，２−ジメチルトリデカン酸（３．９９ｇ、９７％、１０％（ｗ／ｗ）ＥｔＯＡｃを含む）を粘性のある無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．４８（ｍ，１Ｈ）、１．５０〜１．２１（ｍ，２０Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）、１．１４〜１．１２（ｍ，２Ｈ）、０．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．９，６．３Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１８１．６、１７９．０、７２．４、４３．２、４２．０、３８．６、３８．５、３５．２、３１．５、３１．２、２８．９、２６．９４、２６．８７、２６．３、２５．９４、２５．９２、２４．４、１３．６７、１６．３６。ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ３５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３４３．２４８４、実測値３４３．２４８７。
Figure 0004931349
６．７６ エチル１−（４−クロロブチル）−１−シクロブタンカルボキシレート。
窒素雰囲気下において〜７℃で、ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、ヘキサン中、５２．８ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒ２ＮＨ（１８．５２ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ、ＮａＯＨから蒸留したもの）を乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶かした溶液に１０分間一滴ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、０．５時間攪拌し、−６０℃に冷却し、次いでエチル１−シクロブタンカルボキシレート（Torok、B.; Molnar、A.、J.Chem.Soc.Perkin Trans.1、1993、7、801〜804に従い調製したもの、１４．０５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かしたものを、２０分間一滴ずつ加えた。生成した混合物を２０分間で０℃に温め、−６０℃に再度冷却し、次いで１−ブロモ−４−クロロブタン（１９．１ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、２０分間一滴ずつ加え、その後温度を１５分間で−２０℃に上昇させた。１．５時間後、温度を−１０℃に上昇させ、攪拌を１時間続けた。反応混合物を室温に到達させ、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）と氷（５０ｍＬ）の混合物中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層はブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残りの油は減圧下で分別蒸留により精製して、エチル１−（４−クロロブチル）−１−シクロブタンカルボキシレート（２０．５３ｇ、８６％）を濃厚な無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．７０（ｍ，８Ｈ）、１．４０〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７６．６、６０．３、４７．６、４４．８、３７．３、３２．８、３０．１（２ｘ）、２２．４、１５．８、１４．４。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ２０（３７Ｃｌ）Ｏ２（ＭＨ＋）の計算値：２２１．１１２２、実測値：２２１．１１１６。
６．７７ エチル１−（４−ヨードブチル）−１−シクロブタンカルボキシレート。
エチル１−（４−クロロブチル）−１−シクロブタンカルボキシレート（２１．２１ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（１２５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＩ（１９．０７ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間還流下で攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。生成した混合物を水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０％（ｗ／ｗ）、２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて、エチル１−（４−ヨードブチル）−１−シクロブタンカルボキシレート（２９．９１ｇ、９９％）を薄黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．６９（ｍ，８Ｈ）、１．３７〜１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７６．５、６０．３、４７．５、３６．９、３３．７、３０．１（２ｘ）、２６．０、１５．７、１４．５、６．８。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ２０ＩＯ２（ＭＨ＋）の計算値：３１１．０５０８、実測値：３１１．０５１１。
６．７８ エチル１−９−［１−（エトキシカルボニル）シクロブチル］−５−オキソノニル−１−シクロブタンカルボキシレート。
窒素雰囲気下において０℃で、ＫＯｔＢｕ（８．６１ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）を、エチル１−（４−ヨードブチル）−１−シクロブタンカルボキシレート（２４．８３ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＭＩＣ（７．２６ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かした溶液に少しずつ加えた。３０分後、反応混合物を室温に温め、１．５時間攪拌し、ＤＭＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、エチル１−（４−ヨードブチル）−１−シクロブタンカルボキシレート（２．０１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（０．８１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、次に他のエチル１−（４−ヨードブチル）−１−シクロブタンカルボキシレート（１．００ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（０．８６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の一部分を１時間後に加えた。１時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（７００ｍＬ）と水性ＮａＣｌ（１０％、５００ｍＬ）の混合物に注ぎ、層を分離した。有機相をブライン（１×５００ｍＬ、１×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残りの残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製して、エチル１−９−［１−（エトキシカルボニル）シクロブチル］−５−イソシアノ−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ノニル−１−シクロブタンカルボキシレート（１８．３５ｇ）を薄黄色の油として得た。この油の一部（１５．６２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）を加えた。２時間激しく攪拌した後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を加え、層を分離した。水性相はＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせたＣＨ２Ｃｌ２層は飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。すべての水性層を合わせ、Ｅｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ層は、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層とＥｔ２Ｏ層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残りの残渣にヘプタン（１５０ｍＬ）を加え、２枚重ねの折りたたまれた濾過紙によって、この混合物を濾過した。濁った濾液を再度濾過して、透明な濾液を得て、これを真空中で蒸発させた。残りの残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製して、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）からの蒸発後に、エチル１−９−［１−（エトキシカルボニル）シクロブチル］−５−オキソノニル−１−シクロブタンカルボキシレート（９．９９ｇ、８２％）を薄黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．４４〜２．３２（ｍ，８Ｈ）、１．９３〜１．７９（ｍ，８Ｈ）、１．７７〜１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．５５（五重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．２１〜１．１０（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２１０．２、１７６．７（２ｘ）、６０．２（２ｘ）、４７．６（２ｘ）、４２．６（２ｘ）、３７．９（２ｘ）、３０．１（４ｘ）、２４．７（２ｘ）、２４．１（２ｘ）、１５．７（２ｘ）、１４．４（２ｘ）。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ３８Ｏ５（Ｍ＋）の計算値：３９４．２７１９、実測値：３９４．２７０３。
６．７９ １−［９−（１−カルボキシシクロブチル）−５−オキソノニル］−１−シクロ−ブタンカルボン酸。
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．９４ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を、エチル１−９−［１−（エトキシカルボニル）シクロブチル］−５−オキソノニル−１−シクロブタンカルボキシレート（９．２０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（９０ｍＬ）に溶かした溶液に加え、生成した混合物を１７時間還流温度で攪拌し、室温に冷却し、真空中で小体積に濃縮した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、生成した混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出し、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、２５ｍＬ）を用いて酸性状態にし、Ｅｔ２Ｏ（１×１００ｍＬ、２×５０ｍＬ）で抽出した。後者の有機層を合せ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残りの残渣はｉＰｒ２Ｏとヘプタンの混合物から再結晶化させ、１−［９−（１−カルボキシシクロブチル）−５−オキソノニル］−１−シクロ−ブタンカルボン酸（４．４１ｇ、５６％）を小さな白い顆粒として得た。融点６９〜７０℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．５０〜２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．９６〜１．８４（ｍ，８Ｈ）、１．８１〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．５７（五重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．２６〜１．１２（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２１０．６、１８３．４（２ｘ）、４７．６（２ｘ）、４２．７（２ｘ）、３７．８（２ｘ）、３０．１（４ｘ）。２４．７（２ｘ）、２４．１（２ｘ）、１５．７（２ｘ）。元素分析：Ｃ１９Ｈ３０Ｏ５の計算値：Ｃ，６７．４３；Ｈ，８．９３、実測値：Ｃ，６７．１９；Ｈ，８．９７。
６．８０ １−［９−（１−カルボキシシクロブチル）−５−ヒドロキシノニル］−１−シクロブタンカルボン酸。
１−［９−（１−カルボキシシクロブチル）−５−オキソノニル］−１−シクロ−ブタンカルボン酸（７．８３ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を、水性ＮａＯＨ（１Ｍ、７０ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（７０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ４（０．６５９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間の攪拌後、反応混合物を濃ＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性状態にし、Ｅｔ２Ｏ（１×２５０ｍＬ、２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮させた。残りの残渣を高真空下で乾燥させて、１−［９−（１−カルボキシシクロブチル）−５−ヒドロキシノニル］−１−シクロブタンカルボン酸（８．１７ｇ、９７％、７％（ｗ／ｗ）のＥｔ２Ｏを含む）を濃厚な無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５６（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．５５〜２．３０（ｍ，４Ｈ）、２．００〜１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．７８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ）、１．５２〜１．１５（ｍ，１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：＝１８３．０（２ｘ）、７１．７、４７．７（２ｘ）、３８．０（２ｘ）、３７．１（２ｘ）、３０．２（２ｘ）、３０．１（２ｘ）、２５．９（２ｘ）、２５．０（２ｘ）、１５．７（２ｘ）。
Figure 0004931349
６．８１ ブチル１−（４−ブロモ−ブチル）−シクロペンタンカルボキシレート。
窒素雰囲気下において−６０℃で、ブチルシクロペンタンカルボキシレート（Payne、G.B.; Smith、C.W.、J.Org.Chem.、1957、22、1680〜1682に従い調製したもの、８０．０ｇ、０．４２ｍｏｌ）および１，４−ジブロモブタン（１８３．３ｇ、０．８４ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（７００ｍＬ）に溶かした溶液を、ＬＤＡ（２Ｍ、ＴＨＦ中／ヘプタン／エチルベンゼン、２５０ｍＬ、０．５０ｍｏｌ）と乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）の混合物に１．５時間一滴ずつ加えた。その後、反応混合物を３．５時間中にゆっくりと室温に到達させた。次いで、反応混合物を氷冷した飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）に注いだ。有機層を除去し、真空中で濃縮して小体積にした。水性層はＥｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）およびブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残りの残渣は分別蒸留により精製して、ブチル１−（４−ブロモ−ブチル）−シクロペンタンカルボキシレート（６２．８ｇ、４９％）を明るい黄色の液体として得た。沸点：Ｔ＝１１６〜１１７℃（ｐ＝０．０４０〜０．０５１トル）１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝４．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８３（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５〜１．５９（ｍ，８Ｈ）、１．５０〜１．３１（ｍ，６Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７７．６、６４．１、５３．９、３８．２、３６．０（２ｘ）、３３．３、３３．０、３０．６、２４．８（２ｘ）、２４．６、１９．１、１３．６。ＨＲＭＳ Ｃ１４Ｈ２５ＢｒＯ２（Ｍ＋）の計算値：３０４．１０３８、実測値：３０４．１０４２。
６．８２ ブチル１−９−［１−（ブトキシカルボニル）シクロペンチル］−５−オキソノニル−１−シクロペンタンカルボキシレート。
窒素雰囲気下において、ＮａＨ（６０％（ｗ／ｗ）、鉱油中、３．２０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を、ＴｏｓＭＩＣ（６．５８ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＩ（１．３１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、激しく攪拌し水浴で冷却しながら少しずつ加えた。３０分後、ブチル１−（４−ブロモ−ブチル）−シクロペンタンカルボキシレート（２１．５９ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）を、この混合物に２０分間一滴ずつ加え、１時間攪拌した後、ＮａＨの他の部分（６０％（ｗ／ｗ）、鉱油中、０．５６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ、氷冷）を水浴で冷却しながら一滴ずつ加え、生成した混合物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層はブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカの層を介して濾過した。残渣はＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液と洗浄液は真空中で蒸発させた。残りの油はカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、ブチル１−｛９−［１−（ブトキシカルボニル）シクロプロピル］−５−イソシアノ−５−［（４−（メチルフェニル）スルホニル］ノニル｝−１−シクロプロパンカルボキシレート（１３．３８ｇ）を薄黄色の油として得た。この油（１３．３８ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）を加えた。１８時間激しく攪拌した後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を加え、層を分離した。水性相はＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層は飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残りの残渣はヘプタン（１００ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。濾液は真空中で蒸発させた。残りの残渣はカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製して、ブチル１−９−［１−（ブトキシカルボニル）シクロペンチル］−５−オキソノニル−１−シクロペンタンカルボキシレート（９．０５ｇ、５６％）を薄黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝４．０５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、２．１４〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．６５〜１．３２（ｍ，２８Ｈ）、１．２４〜１．１６（ｍ，４Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２１０．８、１７７．８（２ｘ）、６４．１（２ｘ）、５４．０（２ｘ）、４２．６（２ｘ）、３９．０（２ｘ）、３６．０（４ｘ）、３０．７（２ｘ）、２５．６（２ｘ）、２４．９（４ｘ）、２４．１（２ｘ）、１９．１（２ｘ）、１３．６（２ｘ）。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ５０Ｏ５（Ｍ＋）の計算値：４７８．３６５８、実測値４７８．３６６３。
６．８３ １−［９−（１−カルボキシシクロペンチル）−５−オキソノニル］−１−シクロペンタンカルボン酸。
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．２１ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を、ブチル１−９−［１−（ブトキシカルボニル）シクロペンチル］−５−オキソノニル−１−シクロペンタンカルボキシレート（７．２５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）に溶かした溶液に加え、生成した混合物を２５時間還流温度で攪拌し、室温に冷却し、真空中で小体積に濃縮した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、生成した混合物をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で抽出し、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、１５ｍＬ）を用いて酸性状態にし、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。後者の有機層を合せ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４、物質の消失を避け、最小量のＮａ２ＳＯ４を使用し、乾燥剤は白い油状のペーストになった。有機層は乾燥剤から除去した。）真空中で蒸発させて、１−［９−（１−カルボキシシクロペンチル）−５−オキソノニル］−１−シクロペンタンカルボン酸（５．４６ｇ、１ＨＮＭＲにより９５％純粋、９４％、融点＝９９〜１０３℃）を白い固体として得た。ｉＰｒ２Ｏ／ヘプタンからの再結晶化後に、分析用サンプルを得た。融点＝１０４〜１０６℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ）、２．１８〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．６９〜１４１（ｍ，２０Ｈ）、１．２７〜１．１４（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２１１．１、１８４．６（２ｘ）、５３．９（２ｘ）、４２．５（２ｘ）、３９．０（２ｘ）、３５．９（４ｘ）、２５．７（２ｘ）、２４．９（４ｘ）、２４．０（２ｘ）。元素分析：Ｃ２１Ｈ３４Ｏ５の計算値：Ｃ，６８．８２；Ｈ，９．３５、実測値：Ｃ，６８．７８；Ｈ，９．４７。
６．８４ １−［９−（１−カルボキシシクロペンチル）−５−ヒドロキシノニル］−１−シクロ−ペンタンカルボン酸。
１−［９−（１−カルボキシシクロペンチル）−５−オキソノニル］−１−シクロペンタンカルボン酸（４．７０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かした混合物に、ＮａＯＨ（１．１０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。生成した透明な溶液に、ＮａＢＨ４（０．２４２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。２３時間後、ＴＬＣ分析によって反応が不完全であることが明らかになり、ＮａＢＨ４の他の部分（０．０３６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を１７時間続け、次いで反応混合物を真空中で濃縮した。残りの残渣をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層はＨＣｌ水溶液（６Ｍ、１５ｍＬ）を用いて酸性状態にし、次いでＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層はブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、１−［９−（１−カルボキシシクロペンチル）−５−ヒドロキシノニル］−１−シクロ−ペンタンカルボン酸（４．４５ｇ、９８％、７％（ｗ／ｗ）のＥｔ２Ｏを含む）を濃厚な、わずかに濁った、明るい黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．１６〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．６５〜１．６０（ｍ，１２Ｈ）、１．５１〜１．１８（ｍ，１６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１８４．１（２ｘ）、７１．１、５４．２（２ｘ）、３９．４（２ｘ）、３７．１（２ｘ）、３６．１（２ｘ）、３５．７（２ｘ）、２６．０（２ｘ）、２５．８（２ｘ）、２５．０３（２ｘ）、２５．００（２ｘ）。
Figure 0004931349
６．８５ ブチル１−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロペンタンカルボキシレート。
窒素雰囲気下において−６０℃で、ブチルシクロペンタンカルボキシレート（Payne、G.B.; Smith、C.W.、J.Org.Chem.、1957、22、1680〜1682に従い調製したもの、４０．２ｇ、０．２３６ｍｏｌ）および１，５−ジブロモペンタン（６４ｍＬ、０．４５ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶かした溶液を、ＬＤＡ（２Ｍ、ＴＨＦ中／ヘプタン／エチルベンゼン、２００ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）の溶液に３０分間一滴ずつ加えた。３時間後、反応混合物を３０分間で室温に到達させた。次いで、反応混合物を氷冷した飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）に注いだ。有機層を除去し、真空中で濃縮して小体積にした。水性層はＥｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残りの残渣は分別蒸留により精製して、ブチル１−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロペンタンカルボキシレート（４９．１ｇ、ＧＣにより＞９０％純粋、５９％）を明るい黄色の液体として得た。沸点：Ｔ＝１２３℃（ｐ＝０．００１トル）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝４．０６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．７９（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９〜１．５６（ｍ，８Ｈ）、１．４９〜１．３２（ｍ，６Ｈ）、１．２８〜１．１７（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７７．７、６４．０、５４．０、３９．０、３６．０（２ｘ）、３３．６、３２．５、３０．７、２８．５、２５．１、２４．８（２ｘ）、１９．１、１３．６。ＨＲＭＳ Ｃ１５Ｈ２７ＢｒＯ２（Ｍ＋）の計算値：３１８．１１９５、実測値：３１８．１１９２。
６．８６ ブチル１−｛１１−［１−（ブトキシカルボニル）シクロペンチル］−６−オキソウンデシル｝−１−シクロペンタンカルボキシレート。
窒素雰囲気下において、ＮａＨ（６０％（ｗ／ｗ）、鉱油中、７．５５ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を、ＴｏｓＭＩＣ（１２．４８ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＩ（２．５６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、激しく攪拌し水浴で冷却しながら少しずつ加えた。３０分後、ブチル１−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロペンタンカルボキシレート（４４．４６ｇ、ＧＣにより＞９０％純粋、１２５ｍｍｏｌ）を、この混合物に２０分間一滴ずつ加え、１時間攪拌した後、ＮａＨの他の部分（６０％（ｗ／ｗ）、鉱油中、１．２０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、生成した混合物をＥｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は、ＮａＣｌ水溶液（１０％、２５０ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカの層を介して濾過した（１５０ｇ）。残渣はＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液と洗浄液は真空中で蒸発させた。残りの油はカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、ブチル１−｛１１−［１−（ブトキシカルボニル）シクロペンチル］−６−イソシアノ−６−［（４−メチルフェニル）スルホニル｝ウンデシル｝−１−シクロペンタンカルボキシレート（３２．７９ｇ）を黄色い油として得た。この油（３２．７９ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。４．５時間激しく攪拌した後、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を加え、層を分離した。水性相はＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層は飽和Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残りの残渣はカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製して、ブチル１−｛１１−［１−（ブトキシカルボニル）シクロペンチル］−６−オキソウンデシル｝−１−シクロペンタンカルボキシレート（２４．１１ｇ、１ＨＮＭＲにより９０％純粋、６９％）を薄黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝４．０６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．１５〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、１．６５〜１．５２（ｍ，２０Ｈ）、１．４９〜１３２（ｍ，８Ｈ）、１．２７〜１．１９（ｍ，８Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２１０．９、１７７．６（２ｘ）、６３．８（２ｘ）、５４．０（２ｘ）、４２．５（２ｘ）、３８．９（２ｘ）、３５．８（４ｘ）、３０．６（２ｘ）、２９．５（２ｘ）、２５．６（２ｘ）、２４．７（４ｘ）、２３．４（２ｘ）、１９．０（２ｘ）、１３．５（２ｘ）。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ５４Ｏ５（Ｍ＋）の計算値：５０６．３９７１、実測値：５０６．３９８１。
６．８７ １−［１１−（１−カルボキシシクロペンチル）−６−オキソウンデシル］−１−シクロペンタンカルボン酸。
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７．８３ｇ、１８７ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を、ブチル１−｛１１−［１−（ブトキシカルボニル）シクロペンチル］−６−オキソウンデシル｝−１−シクロペンタンカルボキシレート（２１．０３ｇ、１ＨＮＭＲにより９０％純粋、３７．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶かした溶液に加え、生成した混合物を２日間還流温度で攪拌し、室温に冷却し、真空中で小体積に濃縮した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、生成した混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出し、濃ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）を用いて酸性状態にし、Ｅｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。後者の有機層を合せ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４、物質の消失を避け、最小量のＮａ２ＳＯ４を使用し、乾燥剤は白い油状のペーストになった。有機層は乾燥剤から除去した。）真空中で蒸発させた。残りの残渣は、ｉＰｒ２Ｏとヘプタンの混合物からの再結晶化によって精製し、１−［１１−（１−カルボキシシクロペンチル）−６−オキソウンデシル］−１−シクロペンタンカルボン酸（１２．１５ｇ、８３％）を白い顆粒として得た。融点＝７８〜８５℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．１８〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．６５〜１．４５（ｍ，２０Ｈ）、１．２９〜１．２５（ｍ，８Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２１１．５、１８４．８（２ｘ）、５４．０（２ｘ）、４２．４（２ｘ）、３８．９（２ｘ）、３５．９（４ｘ）、２９．２（２ｘ）、２５．５（２ｘ）、２４．９（４ｘ）、２３．５（２ｘ）。元素分析：Ｃ２３Ｈ３８Ｏ５の計算値：Ｃ，７０．０２；Ｈ，９．７１、実測値：Ｃ，７０．３７；Ｈ，９．７２。
６．８８ １−［１１−（１−カルボキシシクロペンチル）−６−ヒドロキシウンデシル］−１−シクロペンタンカルボン酸。
１−［１１−（１−カルボキシシクロペンチル）−６−オキソウンデシル］−１−シクロペンタンカルボン酸（５．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かした混合物に、ＮａＯＨ（１．０７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した透明な溶液に、ＮａＢＨ４（０．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。残りの残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、１５ｍＬ）を用いて酸性状態にした。生成した混合物はＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ、２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層はブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、１−［１１−（１−カルボキシシクロペンチル）−６−ヒドロキシウンデシル］−１−シクロペンタンカルボン酸（５．１８ｇ、９９％、４％（ｗ／ｗ）のＥｔ２Ｏを含む）を濃厚な明るい黄色の油として得て、これは放置するとゆっくりと結晶化した。融点＝：７６〜７７℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝３．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．１６〜２．１１（ｍ，４Ｈ）、１．６４〜１．６１（ｍ，１２Ｈ）、１．５１〜１．１８（ｍ，２０Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１８４．３（２ｘ）、７１．４，５４．２（２ｘ）、３９．２（２ｘ）、３６．９（２ｘ）、３６．２（２ｘ）、３５．７（２ｘ）、２９．５（２ｘ）、２５．９（２ｘ）、２５．２（２ｘ）、２５．１（２ｘ）、２５．０（２ｘ）。
７．生物学的アッセイ
７．１ 肥満雌ズッカーラットにおける、非ＨＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、トリグリセリドのレベル、血糖調節指標および体重調節に対する、本発明の例示的化合物の影響
幾つかの異なる実験において、固形飼料を与えた肥満雌ズッカーラットに、本発明の例示的化合物を、１００ｍｇ／ｋｇまでの用量で、１．５％カルボキシメチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ２０または２０％エタノール／８０％ポリエチレングリコール（投与ビヒクル）による強制経口投与によって１４日間午前中に１日１回投与した。動物は１日１回体重を量る。血液サンプリング前に６時間食物を制限する血液サンプリングの日以外は試験中、動物をげっ歯類用の固形飼料および水と自由に摂取させる。血中グルコースは、麻酔なしで、尾部静脈から６時間の絶食後の午後に測定する。血清を、次いで眼窩静脈叢（Ｏ２／ＣＯ２麻酔下）から得た予備処理血液サンプルからおよび１４回目の投与後、Ｏ２／ＣＯ２麻酔して屠殺した後の心臓から調製する。リポタンパク質コレステロールプロフィール、トリグリセリド、総コレステロール、非ＨＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロールの割合と非ＨＤＬコレステロールの割合、インスリン、非エステル化脂肪酸、およびβ−ヒドロキシ酪酸に関して、血清をアッセイする。体重増加率、および肝臓と体重の比も測定する。化合物Ａ〜Ｋに関しては表１に、化合物Ｌ〜Ｍに関しては表２に、これらを絶対値、あるいは投与前値からの変率として示す。
Figure 0004931349
Figure 0004931349
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７．２ 単離肝細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ脂質合成に対する、本発明の例示的化合物の作用
ラット肝細胞の初代培養物における脂質合成の阻害に関して、化合物を試験した。雄のスプレイグ−ドーリーラットに、ナトリウムペントバルビトール（８０ｍｇ／ｋｇ）を腹膜内注射することによって麻酔をかけた。Ｓｅｇｌｅｎの方法（Seglen、P.O.Hepatocyte suspensions and cultures as tools in experimental carcinogenesis.J.Toxicol.Environ.Health 1979、5、551〜560）によって記載されたのとほぼ同様に、ラット肝細胞を単離した。肝細胞は、２５ｍＭのＤ−グルコース、１４ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＬ−グルタミン、５ｍＭのロイシン、５ｍＭのアラニン、１０ｍＭのラクテート、１ｍＭのピルビン酸（塩）、０．２％のウシ血清アルブミン、１７．４ｍＭの非必須アミノ酸、２０％のウシ胎児血清、１００ｎＭのインスリン、および２０μｇ／ｍＬのゲンタマイシン）を含むダルベッコの改変イーグル培地に懸濁させ、コラーゲンをコーティングした９６ウエルプレート上に１．５×１０５細胞／ｃｍ２の密度で平板培養した。平板培養の４時間後、血清を含まない同じ培地に培地を交換した。細胞を一晩増殖させて、単層培養物を形成させた。脂質合成、インキュベーション条件を最初に評価して、４時間までの肝細胞脂質への［１−１４Ｃ］−酢酸の取り込みの直線性を確実にした。肝細胞の脂質合成阻害活性を、０．２５μＣｉ［１−１４Ｃ］−酢酸／ウエル（アッセイ中の最終的な比放射能は１Ｃｉ／ｍｏｌである）および０、１、３、１０、３０、１００または３００μＭの化合物の存在下で４時間、インキュベーション中に評価した。４時間のインキュベーション時間の最後に、培地を捨て、細胞を氷冷リン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、分析前に凍結保存した。総脂質合成を測定するために、１７０μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−Ｅ（登録商標）および５０μｌの水をそれぞれのウエルに加えて抽出し、シンチラントを含む上部有機相に脂質可溶性生成物を分配した。脂質の放射活性は、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴのシンチレーション分光法によって評価した。脂質合成率を使用して、表３に表す化合物のＩＣ５０を測定した。
Figure 0004931349
Figure 0004931349
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７．３ 雌のシベリアンハムスターにおける、ＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、トリグリセリドのレベル、血糖調節指標、体重および胆汁酸に対する、本発明の化合物Ｂの影響
１０週齢のシベリアンハムスターを、短い明周期および暗周期（１０時間の光／１４時間の暗闇）に２１日間で順応させた。この順応および薬剤介入時間中に、血液サンプリング前の６時間以外は、動物をげっ歯類用の固形飼料（Ｐｕｒｉｎａ ５００１）および水とを自由に摂取させた。２１日間の順応期間の後、２０％エタノール／８０％ポリエチレングリコール２００［ｖ／ｖ］からなる投与ビヒクルによる強制経口投与により１００ｍｇ／ｋｇの用量で、ＥＳＰ ５５０１５を１日１回午前８時と１０時の間に３週間投与した。１３回目および２１回目の投与の前および投与の後に、Ｏ２／ＣＯ２麻酔を施し眼窩静脈そうから出血させることによって、血液サンプルを午後２時と午後４時の間に回収した。すべての血液サンプルは血清分離用に処理した。次いで、総コレステロール、総コレステロールリポタンパク質プロフィール（ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびＶＬＤＬコレステロール）、ＨＤＬコレステロールの割合、ＬＤＬコレステロールおよびＶＬＤＬコレステロール）、ＨＤＬコレステロールと非ＨＤＬコレステロールの割合（ＬＤＬ Ｃ、ＶＬＤＬ Ｃ）およびトリグリセリドに関して、血清サンプルをアッセイした（表４）。体重増加率、および肝臓と体重の比も測定した。
Figure 0004931349
７．４ 肥満の雌ズッカーラットにおける、非ＨＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、トリグリセリドのレベル、血糖調節指標および体重調節に対する、例示的化合物Ｎ〜Ｓの影響
幾つかの異なる実験において、固形飼料を与えた肥満雌ズッカーラットに、本発明の例示的化合物を、１００ｍｇ／ｋｇまでの用量で、１．５％カルボキシメチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ２０または２０％エタノール／８０％ポリエチレングリコール（投与ビヒクル）による強制経口投与によって１４日間午前中に１日１回投与した。動物は１日１回体重を量る。血液サンプリング前に６時間食物を制限する血液サンプリングの日以外は試験中、動物をげっ歯類用の固形飼料および水と自由に摂取させる。血中グルコースは、麻酔なしで、尾部静脈から６時間の絶食後の午後に測定する。血清を、次いで眼窩静脈叢（Ｏ２／ＣＯ２麻酔下）から得た予備処理血液サンプルからおよび１４回目の投与後、Ｏ２／ＣＯ２麻酔して屠殺した後の心臓から調製する。リポタンパク質コレステロールプロフィール、トリグリセリド、総コレステロール、非ＨＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロールの割合と非ＨＤＬコレステロールの割合、インスリン、非エステル化脂肪酸、およびβ−ヒドロキシ酪酸に関して、血清をアッセイする。体重増加率、および肝臓と体重の比も測定する。これらを絶対値、あるいは投与前値からの変率として表５に示す。
Figure 0004931349
Figure 0004931349
Figure 0004931349
７．５ 単離肝細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ脂質合成に対する、例示的化合物Ｎ〜Ｓの影響
ラット肝細胞の初代培養物における脂質合成の阻害に関して、化合物を試験した。雄のスプレイグ−ドーリーラットに、ナトリウムペントバルビトール（８０ｍｇ／ｋｇ）を腹膜内注射することによって麻酔をかけた。Ｓｅｇｌｅｎの方法（Seglen、P.O.Hepatocyte suspensions and cultures as tools in experimental carcinogenesis.J.Toxical.Environ.Health 1979、5、551〜560）によって記載されたのとほぼ同様に、ラット肝細胞を単離した。肝細胞は、２５ｍＭのＤ−グルコース、１４ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＬ−グルタミン、５ｍＭのロイシン、５ｍＭのアラニン、１０ｍＭのラクテート、１ｍＭのピルビン酸（塩）、０．２％のウシ血清アルブミン、１７．４ｍＭの非必須アミノ酸、２０％のウシ胎児血清、１００ｎＭのインスリン、および２０μｇ／ｍＬのゲンタマイシン）を含むダルベッコの改変イーグル培地に懸濁させ、コラーゲンをコーティングした９６ウエルプレート上に１．５×１０５細胞／ｃｍ２の密度で平板培養した。平板培養の４時間後、血清を含まない同じ培地に培地を交換した。細胞を一晩増殖させて、単層培養物を形成させた。脂質合成、インキュベーション条件を最初に評価して、４時間までの肝細胞脂質への［１−１４Ｃ］−酢酸の取り込みの直線性を確実にした。肝細胞の脂質合成阻害活性を、０．２５μＣｉ［１−１４Ｃ］−酢酸／ウエル（アッセイ中の最終的な比放射能は１Ｃｉ／ｍｏｌである）および０、１、３、１０、３０、１００または３００μＭの化合物の存在下で４時間、インキュベーション中に評価した。４時間のインキュベーション時間の最後に、培地を捨て、細胞を氷冷リン酸緩衝生理食塩水で二回洗浄し、分析前に凍結保存した。総脂質合成を測定するために、１７０μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−Ｅ（登録商標）および５０μｌの水をそれぞれのウエルに加えて抽出し、シンチラントを含む上部有機相に脂質可溶性生成物を分配した。脂質の放射活性は、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴのシンチレーション分光法によって評価した。脂質合成率を使用して、表６に表す化合物のＩＣ５０を測定した。
Figure 0004931349
７．６ 肥満の雌ズッカーラットにおける、非ＨＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、トリグリセリドのレベル、血糖調節指標および体重調節に対する、例示的化合物Ｔの影響
幾つかの異なる実験において、固形飼料を与えた肥満雌ズッカーラットに、本発明の例示的化合物を、１００ｍｇ／ｋｇまでの用量で、１．５％カルボキシメチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ２０または２０％エタノール／８０％ポリエチレングリコール（投与ビヒクル）による強制経口投与によって１４日間午前中に１日１回投与した。動物は１日１回体重を量る。血液サンプリング前に６時間食物を制限する血液サンプリングの日以外は試験中、動物をげっ歯類用の固形飼料および水と自由に摂取させる。血中グルコースは、麻酔なしで、尾部静脈から６時間の絶食後の午後に測定する。血清を、次いで眼窩静脈叢（Ｏ２／ＣＯ２麻酔下）から得た予備処理血液サンプルからおよび１４回目の投与後、Ｏ２／ＣＯ２麻酔して屠殺した後の心臓から調製する。リポタンパク質コレステロールプロフィール、トリグリセリド、総コレステロール、非ＨＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロールの割合と非ＨＤＬコレステロールの割合、インスリン、非エステル化脂肪酸、およびβ−ヒドロキシ酪酸に関して、血清をアッセイする。体重増加率、および肝臓と体重の比も測定する。これらを絶対値、あるいは投与前値からの変率として表７に示す。
Figure 0004931349
Figure 0004931349
７．７ 単離肝細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ脂質合成に対する例示的化合物Ｔの影響
ラット肝細胞の初代培養物における脂質合成の阻害に関して、化合物を試験した。雄のスプレイグ−ドーリーラットに、ナトリウムペントバルビトール（８０ｍｇ／ｋｇ）を腹膜内注射することによって麻酔をかけた。Ｓｅｇｌｅｎの方法（Seglen、P.O.Hepatocyte suspensions and cultures as tools in experimental carcinogenesis.J.Toxical.Environ.Health 1979、5、551〜560）
によって記載されたのとほぼ同様に、ラット肝細胞を単離した。肝細胞は、２５ｍＭのＤ−グルコース、１４ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＬ−グルタミン、５ｍＭのロイシン、５ｍＭのアラニン、１０ｍＭのラクテート、１ｍＭのピルビン酸（塩）、０．２％のウシ血清アルブミン、１７．４ｍＭの非必須アミノ酸、２０％のウシ胎児血清、１００ｎＭのインスリン、および２０μｇ／ｍＬのゲンタマイシン）を含むダルベッコの改変イーグル培地に懸濁させ、コラーゲンをコーティングした９６ウエルプレート上に１．５×１０５細胞／ｃｍ２の密度で平板培養した。平板培養の４時間後、血清を含まない同じ培地に培地を交換した。細胞を一晩増殖させて、単層培養物を形成させた。脂質合成、インキュベーション条件を最初に評価して、４時間までの肝細胞脂質への［１−１４Ｃ］−酢酸の取り込みの直線性を確実にした。肝細胞の脂質合成阻害活性を、０．２５μＣｉ［１−１４Ｃ］−酢酸／ウエル（アッセイ中の最終的な比放射能は１Ｃｉ／ｍｏｌである）および０、１、３、１０、３０、１００または３００μＭの化合物の存在下で４時間、インキュベーション中に評価した。４時間のインキュベーション時間の最後に、培地を捨て、細胞を氷冷リン酸緩衝生理食塩水で二回洗浄し、分析前に凍結保存した。全体の脂質合成を測定するために、１７０μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−Ｅ（登録商標）および５０μｌの水をそれぞれのウエルに加えて抽出し、シンチラントを含む上部有機相に脂質可溶性生成物を分配した。脂質の放射活性は、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴのシンチレーション分光法によって評価した。脂質合成率を使用して、表８に表す化合物のＩＣ５０を測定した。
Figure 0004931349
本発明は、本発明の幾つかの態様の例示として考えられる実施例に開示される特定の実施形態、および本発明の範囲内で機能的に均等である任意の実施形態による範囲内に制限されるわけではない。実際、本明細書に示し記載した変更形態に加えて、本発明のさまざまな変更形態が、当業者には明らかになり、添付の特許請求の範疇であると考えられる。

Claims (28)

  1. 式Ｉ
    Figure 0004931349
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物
    （式中、
    （ａ） ｍはそれぞれ独立に、０または１であり、
    （ｂ） ｎは、３から７までの範囲の整数であり、
    （ｃ） Ｘは、ｚが０または１である（ＣＨ２）ｚであり、
    （ｄ） Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、およびＲ１２は、メチル基であり、かつ、
    （ｅ） Ｙ１およびＹ２は独立に、ＯＨ、ＣＯＯＨ、または、ＣＯＯＲ３
    であり、ただし、
    Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、１つまたは複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されている）。
  2. ｍが０である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. ｍが１である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. ｎが４である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. ｎが５である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. ｚが０である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. ｚが１である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 下記構造からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 0004931349
  9. 下記構造からなる群より選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 0004931349
    Figure 0004931349
    Figure 0004931349
    Figure 0004931349
  10. 前記化合物が、
    Figure 0004931349
    である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. 前記化合物が、
    Figure 0004931349
    である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. 請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物。
  13. ７−ヒドロキシ−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン二酸、もしくは、２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−１，７，１３−トリオール、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容される賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物。
  14. 患者における老化、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖代謝障害、異脂肪血症、異リポタンパク血症、高血圧、インポテンス、炎症、インシュリン抵抗性、胆汁からの脂質除去、肥満、胆汁からのオキシステロール除去、膵炎、パンクレアティタス、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖活性化受容体関連障害、胆汁からのリン脂質除去、腎疾患、敗血症、Ｘ症候群、血栓障害、Ｃ反応性タンパク質の変調、または胆汁産生の亢進を治療または予防するための医薬組成物であって、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを、治療上または予防上有効な量で含む医薬組成物。
  15. 患者の心血管疾患を治療または予防するための医薬組成物であって、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを、治療上または予防上有効な量で含む医薬組成物。
  16. 患者の異脂肪血症を治療または予防するための医薬組成物であって、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを、治療上有効な量で含む医薬組成物。
  17. 患者の異リポタンパク血症を治療または予防するための医薬組成物であって、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを、治療上または予防上有効な量で含む医薬組成物。
  18. 患者の糖代謝障害を治療または予防するための医薬組成物であって、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを、治療上または予防上有効な量で含む医薬組成物。
  19. 患者の肥満を治療または予防するための医薬組成物であって、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを、治療上または予防上有効な量で含む医薬組成物。
  20. 患者の炎症を治療または予防するための医薬組成物であって、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを、治療上または予防上有効な量で含む医薬組成物。
  21. 患者における肝臓脂肪酸合成を阻害するための医薬組成物であって、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを、治療上または予防上有効な量で含む医薬組成物。
  22. 患者におけるステロール合成を阻害するための医薬組成物であって、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを、治療上または予防上有効な量で含む医薬組成物。
  23. 患者の代謝症候群障害を治療または予防するための医薬組成物であって、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを、治療上または予防上有効な量で含む医薬組成物。
  24. ＨＤＬレベルを増大させることによって治療または予防することが可能な疾患または障害を治療または予防するための医薬組成物であって、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤または希釈剤とを、治療上有効な量で含む医薬組成物。
  25. ＬＤＬレベルを低下させることによって治療または予防することが可能な疾患または障害を治療または予防するための医薬組成物であって、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを、治療上有効な量で含む医薬組成物。
  26. ＨＤＬレベルを増大させることによって治療または予防することが可能な非ヒト動物の疾患または障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする非ヒト動物に、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを、治療上有効な量投与することを含む方法。
  27. ＬＤＬレベルを低下させることによって治療または予防することが可能な非ヒト動物の疾患または障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする非ヒト動物に、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを、治療上有効な量投与することを含む方法。
  28. 請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物であって、スタチンと併用投与される医薬組成物。
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