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PT2344471E - Derivado de 7-piperidinoalquil-3,4-di-hidroquinolona - Google Patents

Derivado de 7-piperidinoalquil-3,4-di-hidroquinolona Download PDF

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Publication number
PT2344471E
PT2344471E PT98179286T PT09817928T PT2344471E PT 2344471 E PT2344471 E PT 2344471E PT 98179286 T PT98179286 T PT 98179286T PT 09817928 T PT09817928 T PT 09817928T PT 2344471 E PT2344471 E PT 2344471E
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PT
Portugal
Prior art keywords
group
methyl
oxo
piperidin
tetrahydroquinolin
Prior art date
Application number
PT98179286T
Other languages
English (en)
Inventor
Kosuke Kanuma
Naoki Miyakoshi
Madoka Kawamura
Tsuyoshi Shibata
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42073652&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT2344471(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of PT2344471E publication Critical patent/PT2344471E/pt

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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADO DE 7-PIPERIDINOALQUIL-3,4-DI-HIDROQUINOLONA"
CAMPO TÉCNICO um composto possuindo um hormona concentradora de aceitável ou um hidrato. A presente invenção refere-se a efeito antagonista do receptor da melanina, um seu sal farmaceuticamente
TÉCNICA ANTERIOR A depressão e os distúrbios de ansiedade constituem doenças psiquiátricas principais. Assume-se que a prevalência ao longo da vida da depressão e dos distúrbios de ansiedade tem aumentado de modo constante nos últimos anos. Até à data foram desenvolvidos antidepressivos triciclicos (TCA), inibidores selectivos da recaptação de serotonina (SSRI), inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRI) e semelhantes como antidepressivos baseados na hipótese da monoamina. As benzodiazepinas baseadas no mecanismo do ácido γ-aminobutírico (GABA) têm sido utilizadas como ansioliticos. Nos últimos anos, os SSRI e SNRI demonstraram ser também eficazes para distúrbios de ansiedade, tais como o distúrbio de pânico e o distúrbio obsessivo-compulsivo para os quais as benzodiazepinas não são eficazes, e aqueles são também os tratamentos de primeira linha para os distúrbios de ansiedade. No entanto, os SSRI e SNRI não são eficazes em doentes com depressão refractária ao tratamento e, por exemplo, desvantajosamente, têm de ser tomados durante 1 várias semanas até ao aparecimento dos efeitos antidepressivo e ansiolitico. Por conseguinte, é desejável o desenvolvimento de um antidepressivo e ansiolitico baseado num mecanismo de acção diferente de um fármaco existente. A hormona concentradora de melanina (MCH), um neuropéptido, consistindo de 19 aminoácidos é biossintetizado e encontra-se amplamente distribuído no sistema límbico e semelhantes no cérebro. 0 receptor da hormona concentradora de melanina-1 (MCH1R) e o receptor da hormona concentradora de melanina-2 (MCH2R) já são conhecidos como dois subtipos do receptor de MCH. 0 MCH2R não é expresso em roedores e as suas funções fisiológicas ainda não foram esclarecidas; contudo, foi esclarecido que o MCH1R está profundamente associado ao comportamento alimentar e metabolismo energético. Mais especificamente, existe um relato de que a ingestão de alimentos aumenta por injecção de MCH num rato. Existe um outro relato de que são observados uma diminuição do peso corporal e um aumento do metabolismo em ratinhos de gene modificado deficientes em MCH (ver DOCUMENTO NÃO DE PATENTE 1) . Por conseguinte, um antagonista de MCH1R pode ser possivelmente utilizado como um fármaco profiláctico ou terapêutico para a obesidade, distúrbio alimentar, distúrbio do apetite, hiperfagia, bulimia, sitiofobia, etc.
Por outro lado, encontra-se descrito que o MCH1R também está profundamente envolvido na regulação da resposta ao stress e emoção. A activação do eixo hipotálamo-pituitária-supra-renal (HPA) pela MCH é antagonizada por um antagonista de MCH1R e um anticorpo neutralizante contra o factor de libertação de corticotrofina (CRF). Supõe-se que a MCH activa o sistema HPA através da facilitação da libertação de CRF a partir do 2 hipotálamo. 0 MCH1R está predominantemente distribuído no accumbens envolvido na motivação e recompensa. Quando é injectada MCH neste sítio são observados sintomas de tipo depressivo num teste de natação forçada, enquanto que os ratinhos MCH "knockout" têm sintomas de tipo antidepressivo. Um estudo utilizando ratinhos MCH1R "knockout" mostra que o MCH1R regula negativamente a actividade dos neurónios dopaminérgicos envolvidos na recompensa no accumbens. Além do mais, o ATC0175, um antagonista não peptídico de MCH1R, tem efeitos de tipo antidepressivo e tipo ansiolítico em modelos animais experimentais (DOCUMENTO NÃO DE PATENTE 2). A partir dos factos acima, é sugerido que o MCH1R está envolvido não só no controlo do comportamento alimentar e metabolismo energético mas também no aparecimento de depressão e ansiedade, e é expectável que um antagonista do receptor de MCH, em particular, um antagonista de MCH1R, pode ser um antidepressivo e ansiolítico possuindo um mecanismo de acção diferente de um convencional.
Recentemente, antagonistas do receptor de MCH possuindo um esqueleto de naftaleno e um esqueleto de 1,3-benzodioxole foram divulgados nos DOCUMENTO DE PATENTE 1 e DOCUMENTOS NÃO DE PATENTE 3, 4, 5 e 6. No entanto, estes documentos não divulgam nem sugerem a estrutura de um composto de acordo com a presente invenção. DOCUMENTO DE PATENTE 1: Publicação de Pedido de Patente U.S. n° 2005/209274 DOCUMENTO NÃO DE PATENTE 1: Trends Endocrinol Metab vol. 11, p. 299-303 (2000) 3 DOCUMENTO NÃO DE PATENTE 2: Drug Development Research vol. 65, p. 278-290 (2005) DOCUMENTO NÃO DE PATENTE 3: 224th The American Chemical
Society MEDI-343 (2002) DOCUMENTO NÃO DE PATENTE 4: Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters vol. 16, p. 5445-5450 (2006) DOCUMENTO NÃO DE PATENTE 5: Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters vol. 15, p. 3412-3416 (2005) DOCUMENTO NÃO DE PATENTE 6: Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters vol. 17, p. 874-878 (2007) O documento WO 2008/044632 refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente activo, o qual tem uma actividade antagonista num receptor da hormona concentradora de melanina.
(I) A composição farmacêutica é referida como sendo útil, devido à sua actividade antagonista num receptor de MHC, para a prevenção ou tratamento de uma doença, tais como depressão, distúrbio de ansiedade (e. g., distúrbio da ansiedade generalizada, distúrbio pós-stress traumático, distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio da ansiedade social), distúrbio de défice de atenção, mania, distúrbio 4 maníaco-depressivo, esquizofrenia, distúrbio do humor, stress, distúrbio do sono, ataque, disfunção da memória, défice cognitivo, demência, amnésia, delírio, deterioração mental, obesidade, distúrbio alimentar, distúrbio do apetite, hiperfagia, bulimia, sitiofobia, diabetes, uma doença cardiovascular, hipertensão, dislipidemia, enfarte cardíaco, distúrbio do movimento (e. g., doença de Parkinson, epilepsia, convulsão, tremor), distúrbio de abuso de drogas e toxicodependência.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO
Um objectivo da presente invenção é proporcionar um novo composto útil para prevenir ou tratar uma doença, tais como depressão, distúrbios de ansiedade (tais como distúrbio da ansiedade generalizada, distúrbio pós-stress traumático, distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo ou distúrbio da ansiedade social), distúrbio de défice de atenção, mania, doença maníaco-depressiva, esquizofrenia, distúrbios do humor, stress, distúrbios do sono, ataques, défice de memória, défice cognitivo, demência, amnésia, delírio, obesidade, distúrbio alimentar, distúrbio do apetite, hiperfagia, bulimia, sitiofobia, diabetes, doenças cardiovasculares, hipertensão, dislipidemia, enfarte do miocárdio, distúrbio do movimento (tais como doença de Parkinson, epilepsia, convulsão ou tremor), abuso de drogas, toxicodependência ou disfunção sexual, com base num efeito antagonista no receptor de MCH, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato. 5
MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS
Em consequência da presente requerente ter realizado estudos intensivos, esta constatou que um composto de 7-piperidinoalquil-3,4-di-hidroquinolona representado pela fórmula (I) seguinte tem uma excelente acção antagonista do receptor de MCH. Com base nas observações foi realizada a presente invenção.
Mais especificamente, a presente invenção proporciona, 1) Um composto representado por fórmula (I), um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato: [Fórmula I]
em que, na fórmula (I) R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-6; A1, A2 e A3, os quais podem ser iguais ou diferentes, são, cada, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci_6 ou um grupo alcoxilo Ci-6; X é um grupo alquileno Ci_6; 6 Y é uma ligação ou um grupo alquileno Ci_6; Z é uma ligaçao ou um grupo alquileno Ci_6, em que o grupo alquileno Ci_6 pode estar substituído com um grupo arilo; W é uma ligação ou um átomo de oxigénio; e
Cy é um grupo arilo ou um grupo piridilo, em que o grupo arilo ou o grupo piridilo pode ter um até três substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo consistindo de um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo Ci_6, um grupo alcoxilo Ci_6, em que o grupo alquilo Ci_6 ou o grupo alcoxilo Ci-6 pode estar substituído com um até três átomos de halogéneo, e um grupo alcanoílo C2-6; 2) 0 composto, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato de acordo com o 1) acima, no qual, na fórmula (I) R é um átomo de hidrogénio; A1, A2 e A3 são, cada, um átomo de hidrogénio; X é um grupo alquileno Ci-6," Y é uma ligação; Z é uma ligação ou um grupo alquileno Ci_6, em que o grupo alquileno Ci_6 pode estar substituído com um grupo arilo; W é uma ligação ou um átomo de oxigénio; e 7
Cy é um grupo fenilo ou um grupo piridilo, em gue o grupo fenilo ou o grupo piridilo pode ter um até três substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo consistindo de um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo Ci-6, um grupo alcoxilo Ci_6r em que o grupo alquilo Ci_6 ou o grupo alcoxilo Ci_6 pode estar substituído com um até três átomos de halogéneo, e um grupo alcanoílo C2-6; 3) 0 composto, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato de acordo com o 1) acima, no qual, na fórmula (I), R é um átomo de hidrogénio; A1, A2 e A3 são, cada, um átomo de hidrogénio; X é um grupo metileno, em que o grupo metileno pode estar substituído com um grupo metilo; Y é uma ligação; Z é uma ligação ou um grupo metileno; W é uma ligação ou um átomo de oxigénio; e
Cy é um grupo fenilo, em que o grupo fenilo pode ter um até três substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo consistindo de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci_6, um grupo alcoxilo Ci_6 e um grupo alcanoílo C2-6; 4) 0 composto, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato de acordo com o 1) acima, em que o composto representado pela fórmula (I) é 3-metoxi-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 3- fluoro-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 3,5-difluoro-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 3.4- difluoro-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 4- fluoro-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 3-cloro-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 3- metil-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 3.5- dicloro-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 3.4- dicloro-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 4- fluoro-3-meti1-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 4-fluoro-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}-3-(trifluorometil)benzamida, 3-fluoro-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}-5-(trifluorometil)benzamida, 3.5- dimetoxi-N-{1—[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 9 Ν-{1-[(2-οχο-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}-2,2-difenilacetamida, 4-cloro-3-fluoro-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 3-bromo-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 3-fluoro-5-metoxi-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-iljbenzamida, 3-cloro-4-fluoro-N-{1—[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-iljbenzamida, 3- acetil-N-{1—[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-iljbenzamida, 3,4,5-trifluoro-N-{1—[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-iljbenzamida, 4- fluoro-3-metoxi-N-{1—[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-iljbenzamida, 3-cloro-5-fluoro-N-{1—[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-iljbenzamida, 3-ciano-N-{1—[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-iljbenzamida, 5- cloro-N-{1—[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}piridina-3-carboxamida, 3- cloro-5-metoxi-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-iljbenzamida, 4- cloro-3-metil-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-iljbenzamida, 2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-iljacetamida, 2- (3-clorofenoxi)-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}acetamida, 3- cloro-4-fluoro-N-{1-[1-(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)etil]piperidin-4-iljbenzamida ou 10 N-{l-[(6-fluoro-2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}-3-metoxibenzamida; 5) Uma composição farmacêutica contendo o composto, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato de acordo com qualquer um de 1) a 4) acima como um ingrediente activo; 6) 0 composto, sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo de acordo com qualquer um de 1) a 4) acima, para ser utilizado na prevenção ou tratamento de depressão, distúrbios de ansiedade, distúrbio de défice de atenção, mania, doença maníaco-depressiva, esquizofrenia, distúrbios do humor, stress, distúrbios do sono, ataques, défice de memória, défice cognitivo, demência, amnésia, delírio, obesidade, distúrbio alimentar, distúrbio do apetite, hiperfagia, bulimia, sitiofobia, diabetes, doenças cardiovasculares, hipertensão, dislipidemia, enfarte do miocárdio, distúrbio do movimento, abuso de drogas, toxicodependência ou disfunção sexual.
VANTAGENS DA INVENÇÃO 0 composto da presente invenção mostrou ter uma actividade antagonista do receptor de MCH. Um medicamento contendo o composto da presente invenção é útil como um fármaco profiláctico ou terapêutico para a depressão, distúrbios de ansiedade (tais como distúrbio da ansiedade generalizada, distúrbio pós-stress traumático, distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo ou distúrbio da ansiedade social) , distúrbio de défice de atenção, mania, doença maníaco- depressiva, esquizofrenia, distúrbios do humor, stress, distúrbios do sono, ataques, défice de memória, défice 11 cognitivo, demência, amnésia, delírio, obesidade, distúrbio alimentar, distúrbio do apetite, hiperfagia, bulimia, sitiofobia, diabetes, doenças cardiovasculares, hipertensão, dislipidemia, enfarte do miocárdio, distúrbio do movimento (tais como doença de Parkinson, epilepsia, convulsão ou tremor), abuso de drogas, toxicodependência ou disfunção sexual, com base na acção antagonista do receptor de MCH.
MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO
Os termos utilizados nesta descrição são definidos como se segue. 0 "átomo de halogéneo" representa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo. 0 "grupo alquilo Ci-6n representa um grupo alquilo de cadeia linear possuindo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquilo de cadeia ramificada possuindo 3 a 6 átomos de carbono. 0 grupo alquilo de cadeia linear representa um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo butilo, um grupo pentilo e um grupo hexilo. 0 grupo alquilo de cadeia ramificada representa, por exemplo, um qrupo isopropilo, um grupo isobutilo, um grupo terc-butilo, um grupo isopentilo, um grupo 1-etilpropilo e um grupo iso-hexilo. 0 "grupo alcoxilo Ci_6" representa um grupo alcoxilo de cadeia linear possuindo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxilo de cadeia ramificada possuindo 3 a 6 átomos de carbono. Um grupo alcoxilo de cadeia linear representa um grupo metoxilo, um grupo etoxilo, um grupo propoxilo, um grupo butoxilo, um 12 grupo pentiloxilo e um grupo hexiloxilo. 0 grupo alcoxilo de cadeia ramificada representa, por exemplo, um grupo isopropoxilo, um grupo isobutoxilo, um grupo terc-butoxilo, um grupo isopentiloxilo, um grupo 1-etilpropoxilo e um grupo iso-hexiloxilo. 0 "grupo alquileno Ci-6n representa um grupo alquileno de cadeia linear possuindo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquileno de cadeia ramificada possuindo 3 a 6 átomos de carbono, por exemplo, incluindo um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo propileno, um grupo butileno, um grupo pentileno, um grupo hexileno, um grupo isopropileno, um grupo isobutileno, um grupo terc-butileno, um grupo isopentileno, um grupo 1-etilpropileno e um grupo iso-hexileno, etc. 0 "grupo alcanoilo C2-6 " representa um grupo carbonilo possuindo um grupo alquilo Ci- 5. Os seus exemplos incluem um grupo metilcarbonilo, um grupo etilcarbonilo, um grupo propilcarbonilo, um grupo butilcarbonilo, um grupo pentilcarbonilo, um grupo hexilcarbonilo, um grupo isopropilcarbonilo, um grupo isobutilcarbonilo, um grupo terc-butilcarbonilo, um grupo isopentilcarbonilo, grupo 1-etilpropilcarbonilo e um grupo iso-hexilcarbonilo. 0 "grupo arilo " representa grupos carbociclicos aromáticos monociclicos até tetraciclicos formados por 6 a 18 átomos de carbono. Os seus exemplos incluem um grupo fenilo, um grupo naftilo, um grupo antracenilo e um grupo 9H-fluorenilo.
Um aspecto do composto da presente invenção refere-se a um composto de 7-piperidinoalquil-3,4-di-hidroquinolona, um seu sal 13 farmaceuticamente aceitável ou um hidrato representado pela fórmula (I):
{em que (na fórmula (I) ) R, X, Y, Z, W, A1, A2, A3 e Cy são os mesmos como definidos acima}.
Um aspecto preferido do composto da presente invenção é como se segue. Na fórmula (I), R é um átomo de hidrogénio, A , A e A3 representam, cada, um átomo de hidrogénio, X é um grupo alquileno Ci_6, Y é uma ligação, Z é uma ligação ou um grupo alquileno Ci-6 (em que o grupo alquileno Ci-6 pode estar substituído com um grupo arilo) , W é uma ligação ou um átomo de oxigénio, e Cy é um grupo fenilo ou um grupo piridilo (em que o grupo fenilo ou o grupo piridilo pode ter um até três substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo consistindo de um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo Ci_6, um grupo alcoxilo Ci_6, em que o grupo alquilo Ci_6 ou o grupo alcoxilo Ci_e pode estar substituído com um até três átomos de halogéneo, e um grupo alcanoílo C2-6) ·
Outro aspecto preferido do composto da presente invenção é como se segue. Na fórmula (I), R é um átomo de hidrogénio, A1, A2 e A3 são, cada, um átomo de hidrogénio, X é um grupo metileno (em que o grupo metileno pode estar substituído com um grupo metilo), Y é uma ligação, Z é uma ligação ou um grupo metileno, 14 W é uma ligação ou um átomo de oxigénio, e Cy é um grupo fenilo (em que o grupo fenilo pode ter um até três substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo consistindo de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci_6, um grupo alcoxilo Ci_6 e um grupo alcanoilo C2-6) · 0 grupo fenilo acima é de um modo preferido um grupo fenilo não substituído ou um grupo fenilo substituído representado por qualquer uma das fórmulas (lia) a (Ild): [Fórmula 3]
(na) (nb) (Hc) (Hd) {em que RA, RB e Rc, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam, cada, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo C1-6, um grupo alcoxilo C1-6 ou um grupo alcanoilo C2-6}·
Um composto específico preferido da presente invenção é 3-metoxi-N-{1-[(2-oxo-l,2,3, 4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 3-fluoro-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 3,5-difluoro-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 3,4-difluoro-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 15 4-fluoro-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 3-cloro-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-ilJbenzamida, 3- metil-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-iljbenzamida, 3,5-dicloro-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-ilJbenzamida, 3.4- dicloro-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-ilJbenzamida, 4- fluoro-3-meti1-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 4-fluoro-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}-3-(trifluorometil)benzamida, 3- fluoro-N-{1-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}-5-(trifluorometil)benzamida, 3.5- dimetoxi-N-{1—[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, N—{1—[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4 il}benzamida, N-{1-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4 il}-2,2-difenilacetamida, 4- cloro-3-fluoro-N-{1-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 3-bromo-N-{1—[(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-ilJbenzamida, 3-fluoro-5-metoxi-N-{1-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-ilJbenzamida, 3-cloro-4-fluoro-N-{1-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-ilJbenzamida, 3-acetil-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-ilJbenzamida, 16 3,4,5-trifluoro-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 4- fluoro-3-metoxi-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 3-cloro-5-fluoro-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 3-ciano-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-ilJbenzamida, 5- cloro-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}piridina-3-carboxamida, 3- cloro-5-metoxi-N-{1—[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 4- cloro-3-metil-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}acetamida, 2- (3-clorofenoxi)-N-{1—[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}acetamida, 3- cloro-4-fluoro-N-{1-[1-(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)etil]piperidin-4-ilJbenzamida, N-{1-[(6-fluoro-2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}-3-metoxibenzamida, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato.
Um aspecto do composto da presente invenção é um medicamento contendo pelo menos um dos compostos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis descritos nesta descrição, como um ingrediente activo.
Um aspecto do composto da presente invenção é um medicamento contendo pelo menos um dos compostos ou os seus sais 17 farmaceuticamente aceitáveis servindo como um antagonista do receptor de MCH descrito nesta descrição, como um ingrediente activo.
Um aspecto do composto da presente invenção é um fármaco profiláctico ou terapêutico contendo pelo menos um dos compostos, os seus sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis descritos nesta descrição, como um ingrediente activo, para a depressão, distúrbios de ansiedade (tais como distúrbio da ansiedade generalizada, distúrbio pós-stress traumático, distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo ou distúrbio da ansiedade social), distúrbio de défice de atenção, mania, doença maníaco-depressiva, esquizofrenia, distúrbios do humor, stress, distúrbios do sono, ataques, défice de memória, défice cognitivo, demência, amnésia, delírio, obesidade, distúrbio alimentar, distúrbio do apetite, hiperfagia, bulimia, sitiofobia, diabetes, doenças cardiovasculares, hipertensão, dislipidemia, enfarte do miocárdio, distúrbio do movimento (tal como doença de Parkinson, epilepsia, convulsão ou tremor), abuso de drogas, toxicodependência ou disfunção sexual. Um aspecto preferido é um fármaco profiláctico ou terapêutico contendo pelo menos um dos compostos, os seus sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis descritos nesta descrição, como um ingrediente activo, para a depressão e distúrbios de ansiedade. Como outro aspecto preferido é um fármaco profiláctico ou terapêutico contendo pelo menos um dos compostos, os seus sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis descritos nesta descrição, como um ingrediente activo, para a obesidade, distúrbio alimentar, distúrbio do apetite, hiperfagia, bulimia e sitiofobia. 18
Um composto preferido da presente invenção tem uma excelente acção antagonista do receptor de MCH; contudo, tem uma baixa afinidade de ligação a um canal hERG. 0 composto possuindo uma forte afinidade de ligação ao canal hERG pode ter o risco de produzir um efeito secundário no sistema cardiovascular. Por conseguinte, prevê-se que o composto possuindo a acção acima apresente uma excelente eficiência farmacológica e possua alta segurança. 0 composto (I) da presente invenção, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato pode ser sintetizado por vários processos de síntese orgânica conhecidos dos especialistas na técnica. Os seus exemplos incluem os métodos de produção descritos abaixo; contudo, a presente invenção não está limitada aos mesmos. Além disso, nos esquemas reaccionais que se seguem, R, X, Y, Z, W, A1, A2, A3 e Cy são os mesmos como definidos acima. 0 "solvente inerte" representa, por exemplo, solventes aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e piridina; solventes de tipo hidrocarboneto, tais como hexano, pentano e ciclo-hexano; solventes de tipo hidrocarboneto halogenado, tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; solventes de tipo éter, tais como tetra-hidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano e 1,4-dioxano; solventes de tipo éster, tais como acetato de etilo e formato de etilo; solventes de tipo álcool, tais como metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool terc-butílico e etilenoglicol; solventes de tipo cetona, tais como acetona e metiletilcetona; solventes de tipo amida, tais como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona e N,N-dimetilacetamida; solventes de tipo sulfóxido tal como dimetilsulfóxido; solventes de tipo nitrilo, tais como 19 acetonitrilo e propionitrilo; água; e misturas homogéneas e não homogéneas destes solventes. Estes solventes inertes são apropriadamente seleccionados dependendo de várias condições reaccionais conhecidas dos especialistas na técnica. A "base" representa, por exemplo, hidretos de um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso, tais como hidreto de litio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de cálcio; amidas de um metal alcalino ou um metal alcalino- terroso, tais como amida de litio, amida de sódio, diisopropilamida de litio, diciclo-hexilamida de litio, hexametildissilazida de litio, hexametildissilazida de sódio e hexametildissilazida de potássio; alcóxidos inferiores de um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; alquil-litios, tais como butil-litio, sec-butil-litio, terc-butil-litio e metil-lítio; hidróxidos de um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de litio e hidróxido de bário; carbonatos de um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio; hidrogenocarbonatos de um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso, tais como hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; aminas, tais como trietilamina, N-metilmorfolina, N,N-diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) e N,N-dimetilanilina; e compostos heterociclicos básicos, tais como piridina, imidazole e 2,6-lutidina. Estas bases são apropriadamente seleccionadas dependendo de várias condições reaccionais conhecidas dos especialistas na técnica. 20 0 "ácido" representa, por exemplo, um ácido inorgânico, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico, e um ácido orgânico, tais como ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fórmico e ácido acético. Estes ácidos são apropriadamente seleccionados dependendo de várias condições reaccionais conhecidas dos especialistas na técnica.
[Método de produção 1] 0 composto (I) da presente invenção pode ser produzido pelo método mostrado no Esquema 1. (Esquema 1) [Fórmula 4]
21 em que X1 representa uma ligação ou um grupo alquileno Ci_5; X2 representa uma ligação ou um grupo alquileno Ci_4;
Xa representa um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxilo; R1 representa um grupo alquilo C1-5; com a condição de que, a soma dos átomos de carbono de X2 e R1 é 1 a 5; e P1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção de um grupo amino, tais como um grupo metoxicarbonilo, um grupo etoxicarbonilo, um grupo terc-butoxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo, um grupo acetilo ou um grupo benzilo (ver Protective Groups in Organic Synthesis, terceira edição, John Wiley & Sons, INC.)·
Passo 1: Um composto de carbonilo (1) ou (2) e um composto de amina (3) são submetidos a uma reacção de aminação redutiva utilizando um agente de redução num solvente inerte e na presença ou ausência de um ácido. Como um resultado pode ser obtido um composto (4) . (ver Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH Publishers, INC.). 0 composto de carbonilo (1) ou (2) aqui utilizado está disponível como um composto comercialmente disponível ou um composto conhecido. Além disso, o composto de carbonilo (1) ou (2) pode ser sintetizado através da utilização de vários processos de síntese orgânica conhecidos dos especialistas na técnica a partir de compostos comercialmente disponíveis ou compostos conhecidos. 0 22 agente de redução aqui utilizado é, por exemplo, triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio e boro-hidreto de sódio.
Passo 2: 0 grupo de protecção P1 do grupo amino do composto (4) é removido através da utilização de vários processos de síntese orgânica conhecidos dos especialistas na técnica (ver Protective Groups in Organic Synthesis, terceira edição, John Wiley & Sons, INC.)· Como um resultado pode ser obtido um composto de amina (5). Além disso, também no caso de um composto (3) em que P1 é um átomo de hidrogénio, pode ser directamente obtido um composto de amina (5) realizando a mesma reacção de aminação redutiva como no Passo 1.
Passo 3: 0 composto de amina (5) e um composto de halogeneto de ácido (6) em que Xa é um átomo de halogéneo ou um composto de ácido carboxílico (6) em que Xa é um grupo hidroxilo são submetidos a uma reacção de amidação num solvente inerte, e na presença ou ausência de uma base. Como um resultado pode ser obtido o composto da presente invenção (I) . 0 composto de halogeneto de ácido (6) ou o composto de ácido carboxílico (6) está disponível como um composto comercialmente disponível ou um composto conhecido. Além disso, o composto de halogeneto de ácido (6) ou o composto de ácido carboxílico (6) pode ser sintetizado através da utilização de vários processos de síntese orgânica conhecidos dos especialistas na técnica a partir de compostos comercialmente disponíveis ou compostos conhecidos. A reacção de amidação aqui utilizada refere-se a uma reacção de amidação utilizando um agente de condensação, tais como N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, azida de difenilfosforilo ou carbonildiimidazole, num solvente inerte e na presença ou 23 ausência de uma base, ou um reacção de amidação via um anidrido de ácido misto utilizando clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de isobutilo, cloreto de pivaloilo ou semelhantes (ver Fundamental and Experiment of Peptide Synthesis, 1985, Maruzen Co., Ltd.). Na reacção de amidação utilizando um agente de condensação pode ser aqui utilizado, se for necessário, um aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazole.
Além disso, um composto de carbonilo, o qual é um material de partida no Esquema 1, pode ser produzido como um composto (11) ou (13) pelo método mostrado no Esquema 2. (Esquema 2) [Fórmula 5]
em que R2 representa um grupo alquilo Ci_6. 24
Passo 4: Um composto de ácido carboxílico (7) é submetido a reacção de Friedel-Crafts na presença de um catalisador ácido. Como um resultado pode ser obtido um composto de carbonilo (8). 0 catalisador ácido aqui utilizado refere-se a tricloreto de alumínio, ácido clorossulfúrico e ácido polifosfórico (ver Tetrahedron, 2007, Vol. 63, p. 389-395).
Passo 5: Um composto de carbonilo (8) é submetido a reacção de Schmidt (ver Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, 2005, Elsevier, INC., ou Patente U.S. n° 2006/0063799) utilizando azida de sódio ou semelhantes na presença de um catalisador ácido, tais como ácido metanossulfónico, ácido sulfúrico, ácido polifosfórico e tetracloreto de titânio. Como um resultado pode ser obtido um composto de amida (9).
Passo 6: O composto (9) é feito reagir com cianeto de zinco, cianeto de cobre, cianeto de potássio ou semelhantes na presença ou ausência de um catalisador de paládio. Como um resultado pode ser obtido um composto de nitrilo (10) (ver,
Tetrahedron, 2006, vol. 62, p. 4705-4708).
Passo 7: O composto de nitrilo (10) é reduzido num solvente inerte e na presença de um catalisador metálico. Como um resultado pode ser obtido um composto de carbonilo (II) (ver
Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH Publishers, INC., ou Publicação Internacional W01996/20180). Como o catalisador metálico são utilizados Níquel de Raney e dicloreto de estanho etc. 25
Passo 8: 0 composto de nitrilo (10) pode ser convertido num composto de nitrilo (12) por várias reacções de alquilação conhecidas dos especialistas na técnica (ver Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH Publishers, INC.)·
Passo 9: O composto de nitrilo (12) pode ser convertido num composto de carbonilo (13) do mesmo modo que no Passo 7.
Além disso, o composto de carbonilo (I), o qual é um material de partida no Esquema 1, pode ser produzido como um composto de carbonilo (17) pelo método mostrado no Esquema 3. (Esquema 3) [Fórmula 6]
em que X3 representa uma ligação ou um alquileno C1-4;
Xb representa um grupo utilizado no reagente de Wittig ou no reagente de Horner-Emmons (tais como um sal de fosfónio ou um diéster de ácido fosforoso etc.); e R3 representa um grupo alquilo C1-6 · 26
Passo 10: O composto de carbonilo (14) é feito reagir com o reagente de Wittig ou o reagente de Horner-Emmons (15) num solvente inerte e na presença de uma base (ver Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH Publishers, INC.). Como um resultado pode ser obtido um composto de olefina (16).
Passo 11: O composto de olefina (16) pode ser convertido num composto de carbonilo (17) por várias reacções de hidrólise conhecidas dos especialistas na técnica (ver Protective Groups in Organic Synthesis, terceira edição, John Wiley & Sons, INC.).
Além disso, um composto de carbonilo (I), o qual é um material de partida no Esquema 1, pode ser produzido como um composto de carbonilo (19) pelo método mostrado no Esquema 4. (Esquema 4) [Fórmula 7]
Passo 12 r4-m (14)
(18) A Passo 13
(19) em que X3 é o mesmo como definido acima; R4 representa um grupo alquilo Ci-5; com a condição de que, a soma dos átomos de carbono de X3 e R4 é 1 a 5; e 27 M representa um metal a ser utilizado numa reacção de alquilação. 0 metal aqui utilizado representa, por exemplo, um metal, tais como lítio e halogeneto magnésio, etc.
Passo 12: 0 composto de carbonilo (14) é submetido a uma reacção de alquilação utilizando um reagente de metal orgânico representado pela fórmula R4-M (ver Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH Publishers, INC.) num solvente inerte. Como um resultado pode ser obtido um composto álcool (18) .
Passo 13: 0 composto álcool (18) pode ser convertido num composto de carbonilo (19) por uma reacção de oxidação conhecida dos especialistas na técnica (ver Oxidations in Organic Chemistry, 1990, American Chemical Society) num solvente inerte. A reacção de oxidação conhecida dos especialistas na técnica refere-se a, por exemplo, uma reacção de oxidação com ácido crómico utilizando dicromato de piridinio ou clorocromato de piridinio, etc., uma reacção de oxidação com manganês utilizando dióxido de manganês, etc., uma reacção de oxidação com dimetilsulfóxido utilizando cloreto de oxalilo (oxidação de Swern) ou diciclo-hexilcarbodiimida (oxidação de Moffatt), etc. como um agente de activação, uma reacção de oxidação com 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloxilo (oxidação com TEMPO) utilizando um co oxidante, tais como hipoclorito de sódio ou uma reacção de oxidação utilizando o reagente de Dess-Martin.
Além disso, um composto (24) , o qual é um composto de carbonilo (I) que serve como um material de partida no Esquema 1, em que pelo menos um de A1, A2 e A3 é um átomo de halogéneo, pode ser produzido pelo método mostrado no Esquema 5. 28 (Esquema 5) [Fórmula 8]
em que A4, A5 e A6, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam, cada, um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo; com a condição de que pelo menos um de A4, A5 e A6 representa um átomo de halogéneo; P2 representa um grupo de protecção de um grupo hidroxilo tal como um grupo terc-butildimetilsililo, um grupo terc-butildifenilsililo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo metoximetilo, um grupo acetilo, um grupo benzoilo ou um grupo benzilo (ver Protective Groups in Organic Synthesis, terceira edição, John Wiley & Sons, INC.)·
Passo 14: 0 grupo hidroxilo de um composto álcool (20) é protegido com um grupo de protecção, tais como um grupo terc-butildimetilsililo, um grupo terc-butildifenilsililo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo metoximetilo, um grupo acetilo, um grupo benzoilo ou um grupo benzilo (ver Protective 29
Groups in Organic Synthesis, terceira edição, John Wiley & Sons, INC.)· Como um resultado pode ser obtido um composto (21).
Passo 15: 0 composto (21) é convertido num composto (22) possuindo um substituinte halogéneo num anel aromático por várias reacções de halogenação conhecidas dos especialistas na técnica (ver Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH Publishers, INC. ou Tetrahedron Letters 1999, vol. 40, p. 2673-2676).
Passo 16: 0 grupo de protecção P2 do composto (22) é removido através da utilização de vários processos de síntese orgânica conhecidos dos especialistas na técnica (ver Protective Groups in Organic Synthesis, terceira edição, John Wiley & Sons, INC.). Como um resultado pode ser obtido um composto álcool (23) .
Passo 17: O composto álcool (23) pode ser convertido no composto de carbonilo (24) pelo mesmo método que no Passo 13.
[Método de produção 2] O composto método mostrado (I) da presente no Esquema 6. invenção pode ser produzido pelo 30 P1 (Esquema 6) [Fórmula 9]
(25)
Passo 18χΛ^-ο, (6)
Passo 19 (26) (27) A1
em que X1, X2, Xa, R1 e P1 são os mesmos como definidos acima.
Passo 18: Um composto (25) pode ser convertido num composto (26) pelo mesmo processo que no Passo 3 do Esquema 1.
Passo 19: 0 composto (26) pode ser convertido num composto (27) pelo mesmo processo que no Passo 2 do Esquema 1. Além disso, também no caso de um composto (25) em que P1 é um átomo de hidrogénio, é realizada a mesma reacção de amidação que no Passo 3 do Esquema 1. Como um resultado pode ser directamente obtido o composto (27). 31
Passo 20: O composto de carbonilo (1) ou (2) é submetido à reacção de aminação redutiva com o composto de amina (27) pelo mesmo processo que no Passo 1 do Esquema 1. Como um resultado pode ser obtido o composto (I) da presente invenção.
Além disso, o composto de nitrilo (10) no Esquema 2 pode ser produzido a partir de um composto fenol (28) pelo método mostrado no Esquema 7. (Esquema 7) [Fórmula 10]
um átomo de um grupo grupo em que L representa um grupo de saida tal como halogéneo, um grupo metanossulfoniloxilo, trifluorometanossulfoniloxilo ou um p-toluenossulfoniloxilo, etc.
Passo 21: O composto fenol (28) aqui utilizado está disponível como um composto comercialmente disponível ou um composto conhecido. Além disso, o composto fenol (28) pode ser sintetizado através da utilização de vários processos de síntese orgânica conhecidos dos especialistas na técnica a partir de compostos comercialmente disponíveis ou compostos conhecidos. Quando L representa um átomo de halogéneo, o composto (29) pode ser obtido realizando uma reacção de halogenação do grupo hidroxilo do composto (28) com um agente de halogenação, tais 32 como bromo ou cloreto de oxalilo num solvente inerte na presença de trimetilfosfina, tributilfosfina, trifenilfosfina ou semelhantes, ou realizando a reacção de halogenação do grupo hidroxilo com um agente de halogenação, tais como cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, tribrometo de fósforo, pentabrometo de fósforo ou oxicloreto de fósforo num solvente inerte ou sem um solvente na presença ou ausência de uma base. Alternativamente, quando L representa um grupo metanossulfoniloxilo, um grupo trifluoro-metanossulfoniloxilo ou um grupo p-toluenossulfoniloxilo, o composto (29) pode ser obtido fazendo reagir o grupo hidroxilo do composto (28) com cloreto de metanossulfonilo, anidrido metanossulfónico, anidrido trifluorometanossulfónico, N-fenil-bis(trifluorometanossulfonimida) ou cloreto de p-toluenossulfonilo, por exemplo, num solvente inerte na presença ou ausência de uma base. [ver Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH Publishers, Inc.].
Passo 22: 0 composto (29) pode ser convertido no composto de nitrilo (10) pelo mesmo processo que no Passo 6 do Esquema 2.
Quando o composto (I) da presente invenção forma um sal e é utilizado como um medicamento, o sal é de um modo preferido um sal farmaceuticamente aceitável. Como o sal farmaceuticamente aceitável pode ser utilizado, por exemplo, um sal com um ácido inorgânico, tais como um cloridrato, um sulfato, um bromidrato, um nitrato ou um fosfato; ou um sal com um ácido orgânico, tais como um acetato, um oxalato, um lactato, um citrato, um malato, um tartarato, um maleato, um fumarato, um succinato, um ácido metanossulfónico, um etanossulfonato, um benzenossulfonato ou um p-toluenossulfonato; no entanto, o sal farmaceuticamente aceitável não está limitado a estes. 33
Além disso, como o sal farmaceuticamente aceitável pode ser mencionado um sal de metal alcalino (por exemplo, um sal de sódio, um sal de potássio), um sal de metal alcalino-terroso (por exemplo, um sal de cálcio, um sal de magnésio, um sal de bário) , um sal com uma base inorgânica tal como um sal de alumínio ou um sal de amónio, ou um sal com uma base orgânica tal como trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina ou N,N-dibenziletilenodiamina.
Quando o composto (I) da presente invenção inclui um isómero óptico, um estereoisómero, um regioisómero e um isómero rotacional estão incluídos no composto da presente invenção um único composto e uma mistura. Além disso, quando o composto (I) da presente invenção forma um hidrato ou um solvato, estes também estão incluídos na gama da presente invenção. Além disso, o composto (I) da presente invenção pode ser marcado com um isótopo (por exemplo, D, 3H, 13C, 14C, 15N, 32S, 125I, etc.). 0 antagonista do receptor de MCH e o medicamento da presente invenção são, cada, produzidos do composto (I) da presente invenção, um sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato isoladamente ou em conjunto com um veículo farmacologicamente aceitável numa preparação por um método bem conhecido. Como veículo farmacologicamente aceitável podem ser mencionados vários tipos de substâncias veículo orgânicas ou inorgânicas habitualmente utilizadas como materiais em preparações. Por exemplo, pode ser feita menção a um excipiente a ser utilizado em preparações sólidas (por exemplo, lactose, açúcar branco, D-manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, anidrido de ácido silícico leve), um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, 34 sílica coloidal), um aglutinante (por exemplo, celulose cristalina, açúcar branco, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, amido, sacarose, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica), um desintegrante (por exemplo, sacarose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cálcica, croscarmelose sódica, carboximetilamido de sódio, hidroxipropilcelulose com um baixo grau de substituição), ou um solvente a ser utilizado em preparações líquidas (por exemplo, água para injectáveis, álcool, propilenoglicol, macrogol, óleo de sésamo, óleo de milho), um solubilizante (por exemplo, polietilenoglicol, propilenoglicol, D-manitol, benzoato de benzilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio), um agente de suspensão (por exemplo, um tensioactivo tal como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sódio, laurilaminopropionato, lecitina, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio e monoestearato de glicerina, ou um polímero hidrófilo, tais como poli(álcool vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroximetilcelulose e hidroxipropilcelulose), um agente isotónico (por exemplo, glucose, D-sorbitol, cloreto de sódio, glicerina, D-manitol), um tampão (por exemplo, um fosfato, um acetato, um carbonato, um citrato) ou um agente calmante (por exemplo, álcool benzílico) etc. Além disso, na produção de uma preparação pode ser utilizado, se for necessário, um agente anti-séptico (por exemplo, paraoxibenzoatos, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetilico, ácido desidroacético, ácido sórbico), um antioxidante (por exemplo, sulfito, ácido ascórbico), um corante, um edulcorante, um adsorvente e um hidratante, etc. 35 0 antagonista do receptor de MCH e o medicamento da presente invenção podem ser administrados por via oral ou por via parentérica (por exemplo, injecção intravenosa, local, rectal). Os exemplos da forma de dosagem incluem comprimidos (incluindo comprimidos revestidos com açúcar e comprimidos revestidos com película), pós, granulados, formulações em pó, trociscos, cápsulas (incluindo cápsulas moles), líquidos, injecções (por exemplo, uma injecção subcutânea, uma injecção intravenosa, uma injecção intramuscular, uma injecção intraperitoneal), preparações externas (por exemplo, um agente para administração transnasal, uma preparação transdérmica, uma pomada, um creme), supositórios (por exemplo, um supositório rectal, um supositório vaginal), agentes de libertação prolongada (por exemplo, microcápsula de libertação prolongada), pastilhas e gotas. Todos podem ser produzidos por uma técnica de preparação corrente (por exemplo, os métodos descritos na 15a Farmacopeia Japonesa revista). A dose do antagonista do receptor de MCH e medicamento da presente invenção é apropriadamente seleccionada dependendo do alvo de administração, via de administração, doença, idade de um doente, peso corporal e sintoma. Por exemplo, quando é tratado um doente adulto, a dose é 1 a 2000 mg por dia. A dose é administrada de uma única vez ou separadamente em partes por dia.
Quando o antagonista do receptor de MCH é utilizado como um ingrediente activo de um medicamento, deve referir-se que se destina a ser aplicado não só em humanos mas também noutros mamíferos. Por exemplo, de acordo com progresso recente no campo dos cuidados de saúde animal, é considerado que o antagonista do receptor de MCH pode ser utilizado para o tratamento de 36 cães) e exemplo, doença ou obesidade em animais domésticos (por exemplo, gatos, utilizado também noutros animais domésticos (por animais comestíveis, tais como vaca, aves, peixe) cuja distúrbio não seja conhecido.
EXEMPLOS A presente invenção será mais especificamente descrita por meio dos seguintes exemplos; contudo, estes exemplos não devem ser interpretados como limitando a invenção e podem ser modificados dentro do âmbito da invenção. A "temperatura ambiente" referida nos exemplos, representa 0 °C até 40 °C. As "Sílica gel 60 N" e "Chromatorex NH" utilizadas na purificação por utilização de cromatografia em coluna estavam comercialmente disponíveis de Kanto Chemical Co., Inc. e Fuji Silysia, respectivamente.
Nos exemplos, os dados que foram medidos por equipamento foram medidos pelos seguintes equipamentos de medição.
Espectro de MS: LCMS-2010EV da Shimadzu ou Platform LC da micromass
Espectro de RMN: 600 MHz (JNM-ECA 600, JEOL Ltd.) ou 200 MHz (GEMINI 2000/200, Varian Inc.)
Os compostos nos exemplos foram designados de acordo com ACD/Name (ACD/Labs 11.00, Advanced Chemistry Development Inc.). 37
As abreviaturas utilizadas nos exemplos são mostradas abaixo:
Ac20 (anidrido acético), AcOH (ácido acético), APCI (ionização química à pressão atmosférica), s 1 (singleto largo), CDC13 (clorofórmio deuterado), CHC13 (clorofórmio), CH3CN (acetonitrilo), d (dupleto), dd (duplo dupleto), ddd (duplo dupleto de dupletos), DMAP (N,N-dimetil-4-aminopiridina), DMF (N,N-dimetilformamida), DMS0-d6 (dimetilsulfóxido deuterado), dt (duplo tripleto), EDC [l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida], EI (ionização electrónica) , ESI (ionização por electropulverização), Et3N (trietilamina), Et20 (éter dietílico), AcOEt (acetato de etilo), EtOH (etanol), H (protão), HC1 (cloridrato ou ácido clorídrico), H20 (água), HOBt (1-hidroxibenzotriazol), Hz (hertz), IPA (álcool isopropílico), IPE (éter isopropílico), J (constante de acoplamento), K2C03 (carbonato de potássio), m (multipleto), Mel (iodeto de metilo), MeMgBr (brometo de metilmagnésio),
MeOH (metanol), MeOH-d4 (metanol deuterado), MgS04 (sulfato de magnésio), Mn02 (dióxido de manganês), MS (espectrometria de massa), NaBH4 (boro-hidreto de sódio), NaH (hidreto de sódio), NaHC03 (hidrogenocarbonato de sódio), Na2S04 (sulfato de sódio), NH4C1 (cloreto de amónio), RMN (espectroscopia de ressonância magnética nuclear), NaBH(OAc)3 (triacetoxiboro-hidreto de sódio), NaNH2 (amida de sódio), NaOH (hidróxido de sódio), Pd2(dba)3 [tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio], Ph3PCH2OMe*Br [brometo de (metoximetil)trifenil-fosfónio], iPr2Net (diisopropiletilamina), q (quarteto), s (singuleto), t (tripleto), td (triplo dupleto), THF (tetra-hidrofurano), TMEDA (tetrametiletilenodiamina), v/v (volume/volume), Xantphos [4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetil-xanteno]. 38
Exemplo 1: Síntese de 3-metoxi-N-{1-[(2-oxo-l,2,3, 4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida
Passo 1-1: A ácido clorossulfúrico (1,19 L) foi adicionado ácido 3-(4-bromofenil)propanóico (91,1 g) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura reaccional foi lentamente adicionada sob arrefecimento com gelo a H2O (2,00 L) e extraída 6 vezes com CHCI3. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de NaHCCb, secas sobre Na2SC>4 e concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, foi adicionado MeOH e a mistura foi aquecida a refluxo durante 30 minutos. Foi obtida uma substância sólida por filtração para dar um sólido A. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e foi obtido um sólido B do mesmo modo. Depois disso, o filtrado foi novamente concentrado sob pressão reduzida e foi obtido um sólido C do mesmo modo. Os sólidos A, B e C foram combinados para obter 6-bromo-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ona (59,3 g, um sólido amarelo claro). RMN de ΤΗ (600 MHz, CDC13, δ): 2,66-2, 75 (m, 2H) , 3,04-3,12 (m, 2H), 7,36 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 7,67 (dd, J=8,0, 2,1 Hz, 1H) , 7,86 (d, J=1,8 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 210 [M+H]+.
Passo 1-2: À solução do composto (39,5 g) obtido no Passo 1-1 e ácido metanossulfónico (122 mL) em CHCI3 (560 mL) foi adicionada separadamente azida de sódio (36,5 g) em partes sob arrefecimento com gelo, e em seguida a mistura foi aquecida a refluxo durante 2,5 horas. A mistura reaccional foi adicionada sob arrefecimento com gelo a H20 (400 mL) , ajustada a pH 9 com água amoniacal a 28% e extraída três vezes com CHCI3. As camadas 39 orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. Depois disso, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel 60 N, fase móvel: AcOEt/hexano = 50/50 a 75/25; v/v). A substância sólida obtida foi suspensa numa solução de AcOEt/hexano (1/1; v/v) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Foi obtida uma substância sólida por filtração para dar 7-bromo-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (15,5 g, um sólido amarelo claro). RMN de (200 MHz, CDC13, δ): 2, 59-2,68 (m, 2H) , 2,88-2,97 (m, 2H), 6,91-7,16 (m, 3H) , 8,27 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 226 [M+H]+.
Passo 1-3: A uma solução do composto (3,00 g) obtido no Passo 1-2 em DMF (14,5 mL) foram adicionados cianeto de zinco (1,04 g) , Pd2(dba)3 (122 mg), Xantphos (154 mg) e TMEDA (590 pL) e a mistura foi agitada sob irradiação de microondas (180 °C) durante 5 minutos. À mistura reaccional foi adicionado CHCI3 e a mistura foi filtrada por Celite e lavada com DMF. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel 60 N, fase móvel: AcOEt/hexano = 50/50 a 100/0; v/v). À substância sólida obtida foi adicionado AcOEt à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Foi obtida uma substância sólida por filtração e lavada com AcOEt para obter 2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-7-carbonitrilo (15,5 g, um sólido amarelo claro). RMN de (600 MHz, CDC13, δ): 2,64-2,68 (m, 2H) , 3,00-3,04 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 8,46 (s 1, 1H) ; ESI/APCI MS m/z 173 [M+H]+. 40
Passo 1-4: A uma solução do composto (32,6 g) obtido no
Passo 1-3 em ácido fórmico (250 mL) , foi adicionado catalisador de niquel de Raney (50,0 g) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 horas. Depois de a mistura reaccional ter sido filtrada por Celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma solução aquosa saturada de NaHCCb e a mistura foi ajustada a pH 6 e filtrada para obter um sólido A. O filtrado foi extraído três vezes com CHCI3 e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo e o sólido A foram combinados e suspensos numa mistura de solução de AcOEt/CHCI3/acetona (10/10/1; v/v/v) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e filtrada para obter 2-oxo-l, 2,3, 4-tetra-hidroquinolina-7-carbaldeído (19,8 g, um sólido amarelo claro). RMN de ΤΗ (200 MHz, CDC13, δ): 2,65-2,76 (m, 2H), 3,02-3,13 (m, 2H), 7,31-7,38 (m, 2H) , 7, 49-7, 55 (m, 1H) , 9,13 (s 1, 1H) , 9,95 (s, 1H); ESI/APCI MS m/z 176 [M+H]+.
Passo 1-5: Uma solução do composto (19,8 g) obtido no Passo 1-4 e piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (24,8 g) em CHCI3 (450 mL) foi agitada a 70 °C durante 1,5 horas e deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Depois disso foi adicionado NaBH(OAc)3 (35,9 g) à mistura sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de NaHC03 à mistura reaccional e em seguida foram separadas uma camada aquosa e uma camada orgânica. A camada aquosa foi extraída três vezes com CHC13. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi 41 purificado por cromatografia em coluna (sílica gel 60 N, fase móvel: MeOH/CHCl3 = 33/66 a 100/0; v/v) para obter {l-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroguinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo (37,8 g, um sólido incolor). RMN de ΧΗ (600 MHz, CDC13 , δ) : 1,35 -1, 51 (m, 11H) , 1,82 -1, 96 (m, 2H) , 2,07 (t, J =10, 5 Hz, 2H) , 2,49- 2, 6 6 (m, 2H) , 2, 78 (s 1, 2 H) , 2,93 (t, J=7,6 Hz, 2H) , 3,29- -3,55 (m , 3H), 4, 48 (s 1, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 6,90 (d, J=7,3 Hz, 1H) , 7, 08 (d, J=7, 8 Hz, 1H) , 8,37 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 360 [M+H]+.
Passo 1-6: A uma solução do composto (37,8 g) obtido no Passo 1-5 em AcOEt (130 mL) , foi adicionada solução de HC1 4 M/AcOEt (263 mL) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em AcOEt (200 mL) e filtrado para obter um sólido. Ao sólido foram adicionados CHCI3 (200 mL) e H2O (200 mL) e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Depois de terem sido separadas uma camada aquosa e uma camada orgânica, a camada aquosa foi duas vezes lavada com CHC13. À camada aquosa foi adicionada uma solução aquosa de NaOH 2 M para ajustar até pH 10 e depois disso a solução foi extraída 30 vezes com CHC13. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Chromatorex NH, fase móvel:
MeOH/CHCl3 = 1/4; v/v) para obter 7-[(4-aminopiperidin-l-il)metil]-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (17,9 g, um sólido incolor). 42 RMN de ΤΗ (60 0 : MHz, CDCI3, δ) : 1,32 -1, 49 (m, 2 H) , 1, 74- 1,88 (m, 2H), 1,93 -2, 09 (m, 2H) , 2, 54-2, 70 (m r 3H) , 2,80 (d, J=ll, 9 Hz, 2H), 2, 93 (t, J=7,6 Hz, 2H) , 3, 41 (s, r 2H) , 6, 74 (s, 1Η), 6,90 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,28 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 260 [M+H]+.
Passo 1-7: A uma solução do composto (250 mg) obtido no Passo 1-6 em CHCI3 (5,00 mL) , foram adicionados iPr2NEt (370 pL) e cloreto de 3-metoxibenzoílo (180 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante três dias. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de NaHCCp e a solução foi extraída quatro vezes com CHCI3. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna [(sílica gel 60 N, fase móvel: MeOH/CHCl3 = 0/100 a 10/90; v/v) e (Chromatorex NH, fase móvel: CHCI3) por esta ordem] para obter um sólido. Ao sólido obtido foi adicionado IPA à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante uma hora, filtrada e lavada com IPA e hexano para obter o composto em epígrafe (159 mg, um sólido incolor). RMN de ΧΗ (600 MHz, CDCI3, δ) : 1 ,48-1,62 (m, 2H) , 1, 94- 2,06 (m, 2H) , 2,10- 2,21 (m, 2H), 2,57-2, 6 7 (m, 2H) , 2, 78 -2, 87 (m, 2H) , 2,90- -2,99 (m, 2H) , 3,44 (s, 2H ), 3,85 (s, 3H) , 3, 94- 4, 05 (m, 1H) , 6,01 (d, J=7 ,8 Hz, 1H), 6, 74 (s, 1H) , 6, 91 (d, II 3 Hz, 1H) , 7, 02 (dd, J=7,6, 2,1 Hz, 1H) , 7, 0Í 5 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,21 -7,27 (m, 1H) , 7,29-7,35 (m, 2H) , 7, 85 (s r 1H) ; ESI/APCI MS m/z 394 [M+H]+. 43
Exemplo 2: Síntese de monocloridrato de 3-metoxi-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, mono-hidrato A uma suspensão do composto (167 mg) obtido no Passo 1-7 em AcOEt (1,70 mL) foi adicionada uma solução (140 pL) de HC1 4 M/AcOEt e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e filtrada para obter o composto em epígrafe (160 mg, um sólido incolor). RMN de (600 MHz, MeOH- -d4, δ) : 1,98 (s 1, 2H ), 2 ,18 (s 1, 2H) , 2,53- 2,62 (m, 2H) , 2, 98 (t, J= N 2H) r 3,03- -3, 19 (m, 2H) , 3,50 (s 1 , 2H) 3, 81 (s , 3H) , 4,11 (s 1, 1H) , 4, 23 (s 1, 2H) , 6,98 (s, 1H) , 3, , 05- -7, 15 (m, 2H) , 7 ,27 -7, 39 (m, 4H) ; ESI/APCI MS m/z 394 [M(livre)+H]
Os compostos do Exemplo 3 a Exemplo 30 foram obtidos pelo mesmo processo que no Exemplo 1.
[Quadro 1-1]
Quadro 1 N° do Exemplo
Nome do composto
Dados das propriedades físicas 3 3-fluoro-N-{1-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-7- il)metil]piperidin-4- il}benzamida RMN de JH (600 MHz, . DMSO-de, δ) : 1 ., 46-1 .,59 (m, 2H) , 1,73- 1,76 (m, 2H) , 1,95- 2,01 (m, 2H) , 2,37 -2,43 (m. 2H) , 2, 73 -2, 86 (m, 4H) , 3,32 -3,35 (m. 2H) , 3,70 -3, 80 (m 1, 1H) , 6, 77- 6,82 (m. 2H) , 7, 06 (d. J = 7 ,3 Hz , 1H) r 7, 29 -7,37 (m. 1H) , 7, 47 (td, J = 8,0, 6,0 Hz, 1H), 7 ,60 (dd, J = 9 , 6, 2 , 3 Hz F 1H) , 7, 65 (d. J = 7,8 Hz, 1H), 8, 28-8, 33 (m. 1H) , 10,00 (s. 1H) ; ESI/APCI MS m/ z 382 [M + H]+. 44 (continuação) N° do Exemplo
Nome do composto
Dados das propriedades físicas 3,5-difluoro-N-{1-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida RMN de XH (600 MHz, DMS0-d6, δ): 1,45-1,57 (m, 2H), 1,73-1,76 (m, 2H), 1,95-2,00 (m, 2H), 2,37-2,42 (m, 2H), 2,74-2,83 (m, 4H), 3,33 (s, 2H), 3,65-3,76 (m, 1H), 6,76-6,83 (m, 2H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,40-7,45 (m, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 8,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H); ESl/APCI MS m/z 400 [Μ + H]+. RMN de 2H (600 MHz, DMSO -d6, δ) : 1, 46- 1,57 (m, 2H) , 1, 73- 1, 76 (m, 2H), 1,95-2 ,01 (m, 3,4-difluoro-N-{1- [ (2- 2H) , 2,37 -2, 42 (m, 2H) , 2,73 1 co 0^ (m, 4H) , oxo-1,2,3,4- tetra 3,33 (s, 2H) t 3,65- -3,75 (m, 1H), 6 ,76 1 CO hidroquinolin-7- (m, 2H) , 7, 06 (d, J = 7, 3 Hz , 1H) , 7, 46- il)metil]piperidin -4- 7,56 (m, 1H) t 7, 70 (dd, J = 8,0, 3 ,9 Hz, il}benzamida 1H) , 7, 83 -7, 89 (m, 1H) , 8,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 10,00 (S, 1H); ESl/APCI MS m/z 400 [M + H]+. 4-fluoro-N-{1-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida 3-cloro-N-{1-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida RMN de Ή ο ο MHz, CDC13, δ): 1,51-1,62 (m, 2H) , 1, 97-2,07 (m, 2H), 2,10- 2,24 (m, 2H), 2,57 -2, 68 (m, 2H) , 2,77-2,91 (m, 2H) , 2, 95 (t, J = 7,6 Hz , 2H) , 3,46 (s, 2H), 3,94- 4, 07 (m , 1H), 6,01 (s 1, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,92 (d , J = 7 , 8 Hz , 1H), 7,05-7,15 (m, 3H) , 7, 65 (s 1 , 1H) , 7,78 (dd , J = 8, 7, 5, 0 Hz, 2H); ESl/APCI MS m/z 382 [Μ + H] + RMN de XH (600 MHz, CDCI3, δ) 1,55-1,65 (m, 2H) , 1, 94-2,05 (m. 2H), 2,10- 2,22 (m, 2H), 2,57 -2, 68 (m. 2H) , 2,78-2,90 (m, 2H), 2, 94 (t. J = 7,6 Hz , 2H) , 3,44 (s, 2H), 3,95- 4, 08 (m , 1H), 6,25 (d, J = 7, 8 Hz, 1H), 6,77 (s , 1H), 6,90 (d, J = 6, 4 Hz, 1H), 7, 05 -7, 13 (m. 1H) , 7,32-7,40 (m, 1H), 7, 43- 7, 49 (m , 1H), 7, 65 (d, J = 7, 8 Hz, 1H), 7, 78 (s , 1H), 7, 88 (s 1, 1H); ESl/APCI MS m/z 398 [Μ + H]+. 45 [Quadro 1-2] N° do Exemplo
Nome do composto
Dados das propriedades físicas 3-metil-N-{1-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida N-{1-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}-3-(trifluorometil) benzamida 3,5-dicloro-N-{1-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra-10 hidroquinolin-7- il)metil]piperidin-4-il}benzamida RMN de 2H (600 MHz, CDCI3, δ): 1,48-1, 57 (m, 2H) , 1, 96-2,06 (m, 2H), 2, 10-2,21 (m, 2H) , 2,39 (s , 3H), 2,56- 2,68 (m [, 2H), 2,79 -2,88 (m, 2H) , 2,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 3, 45 (s, 2H) , 3, 94-4,07 (m, 1H), 5, 94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6, 72 (s, 1H), 6, 92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7, 05-7,13 (m, 1H), 7 , 26- 7,34 (m , 2H), 7,50 (d, J = : 4,1 Hz , 2H), 7,56 (s , 1H) ; ESI/APCI MS m/z 378 [M + H]+. RMN de 2H (600 MHz, CDCI3, δ): 1,57-1, 6 4 (m, 2H) , 1, 99-2,05 (m, 2H), 2, 13-2,20 (m, 2H) , 2,60 -2, 6 4 (m, 2H) , 2,82-2, 89 (m, 2H) , 2,94 (t, J = 7,6 Hz , 2H) , 3,45 (s, 2H) , 4, 00- 4, 07 (m , 1H), 6,25 (d, J = : 7,3 Hz , 1H), 6, 76 (s , 1H), 6,91 (d, J = : 7,3 Hz , 1H), 7, 10 (d , J = 7 , 3 Hz , 1H), 7,56 (t t J = 7,8 Hz, 1H), 7, 74 (d, J = 7, 8 Hz, 1H) , 7, 84 (s 1, 1H) , 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,03 (s , 1H) ; ESI/APCI MS m/z 432 [M + H]+. RMN de 2H (600 MHz, CDCI3, δ): 1,61-1, 6 8 (m, 2H) , 1, 92-2,03 (m, 2H), 2, 11-2,17 (m, 2H) , 2,63 -2, 66 (m, 2H) , 2,85-2, 91 (m, 2H) , 2,94 (t, J = 7,3 Hz , 2H) , 3,44 (s, 2H) , 3, 99- 4, 05 (m , 1H), 6,61 (s 1, 1H), 6,80 (s , 1H), 6,88 (d , J = 8 ,7 Hz , 1H), 7,09 (d t J = 7,3 Hz, 1H), 7, 46 (t, J = 2, 1 Hz, 1H) , 7, 72 (d , J = 1 , 8 Hz , 2H), 8,21 (s 1, 1H) ; ESI/APCI MS m/z 432 [Μ + H] 4-cloro-N-{1-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra-11 hidroquinolin-7- il)metil]piperidin-4-il}benzamida RMN de 2H (600 MHz, 2H), 1,96-2,04 (m, 2,59-2,65 (m, 2H), (t, J = 7,6 Hz, 2H) 4,04 (m, 1H), 6,08 6,75 (s, 1H), 6,91 7,09 (d, J = 7,8 Hz 2H) , 7, 70 (d, J = 8 1H); ESI/APCI MS m/ CDC13, δ): 1,52-1,61 (m, 2H), 2,15-2,18 (m, 2H), 2,84-2,86 (m, 2H), 2,94 , 3,44 (s, 2H), 3,95-(d, J = 7, 8 Hz, 1H) , (d, J = 7, 8 Hz, 1H) , , 1H), 7,37-7,41 (m, ,7 Hz, 2H), 7,81 (s, z 398 [Μ + H]+. 3,4-dicloro-N-{1-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra-12 hidroquinolin-7- il)metil]piperidin-4-il}benzamida RMN de XH (600 MHz, CDCI3, δ) : 1,59-1, 69 (m, 2H) , 1,94 -2,02 (m, 2H) , 2, 15 -2,17 (m, 2H) , 2,61 -2,68 (m, 2H) , 2,88 -2, 90 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7 , 6 Hz , 2H) , 3, 45 (s , 2H), 3, 97- 4, 07 (m, 1H) , 6,54- 6,60 (m t 1H), 6,81 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,67 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,29 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 432 [M + H]+. 46 [Quadro 1-3] N° do Exemplo Nome do composto Dados das propriedades físicas RMN de ΧΗ (600 MHz, CDC13, δ): 1,55-1,65 (m, 2H), 1,94-2, 04 (m, 2H) , 2,15-2,18 (m, 2H) , N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4- 2,59-2,66 (m, 2H), 2,86-2,88 (m, 2H), 2,94- tetra-hidroquinolin-7- 2,96 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,96-4,08 (m, 13 il)metil]piperidin-4- 1H), 6,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,78 (s, il}-3- 1H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,09 (d, (trifluorometoxi)- J = 7,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), benzamida 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66-7,72 (m, 2H), 8,11 (S, 1H); ESI/APCI MS m/z 448 [M + H]+. RMN de XH (600 MHz, CDC13, δ): 1,53-1,61 (m, 2H), 1,96-2,05 (m, 2H), 2,11-2,19 (m, 2H) , 14 4-fluoro-3-meti1-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida 2,30 (s, 3H), 2,60-2,64 (m, 2H), 2,81-2,88 (m, 2H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,96-4,03 (m, 1H), 6,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H) , 6,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,07-7,10 (m, 1H), 7,54-7,57 (m, 1H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H); ESI/APCI MS m/z 396 [M + H]+. RMN de 2H (600 MHz, CDC13, δ): 1,62-1,70 (m. 4-fluoro-N-{1-[(2-oxo- 2H), 1,93-2,02 (m, 2H), 2,14 (t, 1,2,3,4-tetra- J = 11,2 Hz, 2H), 2,54-2,64 (m, 2H), 2,84- 15 hidroquinolin-7- 2,96 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 4,01-4,08 (m, il)metil]piperidin-4- 1H), 6,79-6, 89 (m, 3H) , 7,09 (d, il}-3-(trifluorometil) J = 7,3 Hz, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 8,05- benzamida 8,10 (m, 1H), 8,12-8,15 (m, 1H), 8,56 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 450 [M + H]+. RMN de JH (600 MHz, CDC13, δ): 1,51-1,58 (m, 2H), 1,97-2, 02 (m, 2H) , 2,11-2,18 (m, 2H) , 16 4-metil-N-{1-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida 2,37 (s, 3H), 2,59-2,63 (m, 2H), 2,77-2,87 (m, 2H), 2,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,96-4,03 (m, 1H), 6,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H) , 6,89-6,91 (m, 1H), 7,07-7,09 (m, 1H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,75 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 378 [M + H]+. RMN de XH (600 MHz, CDC13, δ): 1,51-1,64 (m, 2H), 1,94-2,03 (m, 2H), 2,07-2,19 (m, 2H) , 3-fluoro-4-metil-N-{1- 2,29 (s, 3H), 2,55-2,67 (m, 2H), 2,80-2,86 [(2-oxo-l,2,3,4-tetra- (m, 2H), 2, 89-2,98 (m, 2H), 3,43 (s, 2H) , 17 hidroquinolin-7- 3,95-4,04 (m, 1H), 6,21 (d, J = 7,8 Hz, il)metil]piperidin-4- 1H), 6,76 (s, 1H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, il}benzamida 1H), 7,08 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,18-7,27 (m, 1H), 7,38-7,50 (m, 2H), 8,07 (s, 1H); ESI/APCI MS m/z 396 [M + H]+. 47 [Quadro 1-4] N° do Exemplo
Nome do composto
Dados das propriedades físicas 18 3-fluoro-N-{1-[(2-oxo- 1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-7- il)metil]piperidin-4- il}-5-(trifluorometil) benzamida RMN de 2H (600 MHz, CDC13, δ): 1,66-1,79 (m 2H), 1,92-2, 02 (m, 2H), 2,10-2,21 (m, 2H) , 2,58-2,65 (m, 2H), 2,87-2,98 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 4,03-4,12 (m, 1H), 6,83-6,90 (m, 2H), 7,07-7,12 (m, 1H) , 7,11-7,19 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,68 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 450 [M + H]+. RMN de XH (600 MHz CDC13, δ) : 1,50-1 ,59 (m, 2H) , 1,96- 2,04 (m, 2H), 2, 11- 2,21 (m , 2H), 3,5-dimetoxi-N-{1- [ (2- 2,57 -2,67 (m, 2H), 2, 79-2, 86 (m, 2H) , 2, 89- oxo-1,2,3,4-tetra- 2,99 (m, 2H), 3,44 (s , 2H) , 3 ,82 (s, 6H) t hidroquinolin-7- 3,94 -4, 04 (m, 1H), 5, 99 (d , J = 7,8 Hz, il)metil]piperidin -4- 1H) , 6,56 (t, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,73 (s, il}benzamida 1H) , 6,86 (d, J = 2,3 Hz, 2H) , 6,91 (d, J = 7,3 Hz , 1H), 7 , 05 -7, 12 (m , 1H) , 7,63 (s, 1H); ESI/APCI MS m/z 424 [Μ + H] RMN de 2H (600 MHz CDCI3, δ) : 1,52-1 , 62 (m, 2H) , 2,00- 2,05 (m, 2H), 2, 13- 2,19 (m , 2H), N-{1-[(2-oxo-1,2,3 , 4- 2,60 -2,64 (m, 2H), 2, 83-2, 89 (m, 2H) , 2, 94 tetra-hidroquinolin-7- (t, J = 7, 6 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 4 , 03 (d, il)metil]piperidin -4- J = 7,8 Hz , 1H), 6 ,18 (s 1 , 1H), 6,75 (s t il}-4-(trifluorometil) 1H) , 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,10 (d, benzamida J = 7,8 Hz , 1H), 7 , 69 (d, J = 8,3 Hz , 2H), 7, 72 (s 1, 1H), 7, 88 (d, J = 8,3 Hz, 2H) r ESI/APCI MS m/z 432 [M + H]+. 21 N-{1-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7 il)metil]piperidin-4-il}-4- (trifluorometoxi)-benzamida 22 4-ciano-N-{1-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida RMN de 2H (600 MHz, CDCI3, δ) : 1,50 -1,59 (m 2H) , 1, 96-2,01 (m, 2H) , 2 ,10 -2,16 (m, 2H) t 2,58 -2, 61 (m, 2H) , 2,80-2 ,84 (m, 2H), 2,91 (t, J = 7,6 Hz , 2H) , 3,42 (s , 2H), 3,96- 4, 00 (m , 1H), 6,00 (d, J = 8 ,3 Hz, 1H) t 6,70 (s , 1H), 6,88 (d, J = 6 , 0 Hz, 1H) t 7, 07 (d , J = 7 , 8 Hz , 1H), 7, 19-7,26 (m f 2H) , 7, 53 (s, 1H) , 7,77 (d, J = 8, 7 Hz t 2H) ; ESI/APCI MS m/ z 448 [M + H]+. RMN de 2H (600 MHz, CDCI3, δ) : 1,60 -1,67 (m 2H) , 1, 96-2,03 (m, 2H) , 2 ,12 -2,18 (m, 2H) t 2,59 -2, 63 (m, 2H) , 2,84-2 ,91 (m, 2H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz , 2H) , 3,44 (s , 2H), 4, 00- 4, 07 (m , 1H), 6,50 (d, J = 8 ,3 Hz, 1H) t 6,78 (s , 1H), 6,89 (d, J = 6 , 0 Hz, 1H) t 7, 10 (d , J = 7 , 8 Hz , 1H), 7, 72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7, 91 (d, J = 8,7 Hz, 2H) t 8,11 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 389 [M + H]+. 48 [Quadro 1-5] N° do Exemplo
Nome do composto
Dados das propriedades físicas 23 N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-ilJbenzamida RMN de JH (600 MHz, CDC13, δ): 1,51-1,61 (m, 2H), 1,98-2,07 (m, 2H), 2,12-2,22 (m, 2H) , 2,57 -2,68 (m. 2H) , 2, 80- 2, 87 (m. 2H) , 2,91- 2,99 (m, 2H) , 3 ,45 (s , 2H) , 3 ,97 -4,06 (m, 1H) , 6, 03 (d. J = 7,8 Hz r 1H) , 6 ,74 (s r 1H) , 6,91 (d. J = 7,3 Hz r 1H) , 7 , 09 (d r J = 7,8 Hz, 1H) , 7, .38 -7, 46 (m , 2H), 7, 46- 7, 51 (m, 1H) , 7 , 68- -7, 78 (m , 3H); ESI/APCI MS m/z 364 [M + H]4 RMN de JH (600 MHz, CDC1; δ) : 1, 28-1, 39 (m, 2H) , 1,78 -1,90 (m. 2H) , 2, 03- 2,11 (m. 2H) , 24 2-(4-fluorofenil)-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}acetamida 2, 57 -2,64 (m. 2H) , 2,66 -2, 76 (m. 2H) , 2, 88- 2, 98 (m, 2H) , 3,38 (s. 2H) , 3 , 49 (s, 2H) t 3, 73 -3,84 (m. 1H) , 5, 19 -5, 26 (m, 1H) , 6, 68 (s r 1H) , 6,87 (d. J = 7 ,3 Hz, 1H) , 6, 99- 7, 05 (m. 2H) , 7, 07 (d. J = 7, 3 Hz , 1H), 7, 17 -7, 23 (m. 2H) , 7, 54 (s 1, 1H) ; ESI/APCI MS m/z 396 [M + H]+. RMN de XH (600 MHz, CDC13, δ): 1,28-1,38 (m, 2H), 1,79-1,88 (m, 2H) , 2,01-2,13 (m, 2H), 2-(3-metoxifenil)-N- 2,58-2,66 (m, 2H), 2,67-2,77 (m, 2H), 2,90- 25 {1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7 il)metil]piperidin-4-il}acetamida 2,99 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,53 (s, 2H) , 3,73-3,83 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,24-5,32 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,73-6,92 (m, 4H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,64 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 408 [Μ + H]+. 26 2-(4-metoxifenil)-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7 il)metil]piperidin-4-il}acetamida RMN de 2H (600 MHz, CDC13, δ): 1,24-1,34 (m, 2H) , 1,82 (dd, J = 12,6 , 3,4 Hz, 2H) , 2, 00 2,09 (m, 2H) , 2,56- 2,64 (m, 2H) , 2,64 -2, 76 (m, 2H) , 2,92 (t, J ' = 7 , 6 Hz , 2H) , 3, 36 (s 2H) , 3,48 (s, 2H) , 3,73 -3,82 (m, 4H) , 5, 23 (d, J = 8 ,3 Hz , 1H) , 6, 69 (s , 1H) , 6, 83- 6,88 (m, 3H) , 7, 06 (d, J = 7 , 8 Hz , 1H), 7, 10 -7, 15 (m, 2H) , 7,94 (s, 1H) ; ESI/APCI MS m/z 408 [M + H]+. 27 N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7 il)metil]piperidin-4-il} -2,2- difenilacetamida RMN de JH (600 MHz, CDC13, δ): 1,31-1,41 (m, 2H), 1,85-1,92 (m, 2H), 2,07 (t, J = 10, 8 Hz, 2H) , 2,57-2,66 (m, 2H) , 2,66- 2, 77 (m, 2H), 2, 92 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,37 (s, 2H), 3, 83-3,90 (m, 1H), 4, 89 (s, 1H) , 5, 53 (d, J =7,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H) , 6, 86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,18-7,27 (m, 6H) , 7, 27- 7, 38 (m, 4H), 8, 09 (s, 1H); ESI/APCI MS m/z 454 [M + H] 4. 49 [Quadro 1-6] N° do Exemplo
Nome do composto
Dados das propriedades físicas 4-cloro-3-fluoro-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-28 hidroquinolin-7- il)metil]piperidin-4-il}benzamida RMN de JH (600 MHz, CDC13, δ): 1,55-1,66 (m, 2H), 1,95-2,03 (m, 2H), 2,09-2,18 (m, 2H), 2,59-2,67 (m, 2H), 2,82-2,90 (m, 2H), 2,92-2,97 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,96-4,06 (m, 1H), 6,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,78 (s, 1H), 6,89 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7, 40-7, 48 (m, 1H) , 7,50-7,56 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 9,6, 1,8 Hz, 1H), 8,02 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 416 [M + H]+. 3-bromo-N-{1-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra-29 hidroquinolin-7- il)metil]piperidin-4-il}benzamida RMN de JH (600 MHz, CDC13, δ): 1,56-1,67 (m, 2H), 1,95-2,03 (m, 2H), 2,10-2,19 (m, 2H), 2,59-2,67 (m, 2H), 2,82-2,90 (m, 2H), 2,91- 2,97 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,97-4,05 (m, J = 7,3 Hz, 1H), 6,78 (s, J = 7,3 Hz, 1H), 7,05-7,12 (t, J = 7, 8 Hz, 1H) , 7,58- 7,63 (m, 1H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,09 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 442 [M + H]+. 1H), 6,36 (d, 1H), 6,89 (d, (m, 1H), 7,30 3-fluoro-5-metoxi-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-30 tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida RMN de JH (600 MHz, CDCI3, δ): 1,50-1,60 (m, 2H), 1,96-2,04 (m, 2H), 2,12-2,20 (m, 2H), 2,60-2,65 (m, 2H), 2,80-2,88 (m, 2H), 2,91-2,99 (m, 2H), 3,44 (s, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 3,94-4,02 (m, 1H), 5,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,69-6,76 (m, 2H), 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,06-7,13 (m, 2H) , 7,65 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 412 [M + H]+.
Exemplo 31: Síntese de 3-cloro-4-fluoro-N-{1-[(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida A uma solução do composto (250 mg) obtido no Passo 1-6 em DMF (2,50 mL) foram adicionados ácido 3-cloro-4-fluoro-benzóico (191 mg), Et 3N (320 pL) , H0BfH20 (222 mg) e EDOHC1 (222 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante três dias. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de NaHCC>3 e a solução foi extraída quatro vezes com CHC13. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e 50 concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna [(sílica gel 60 N, fase móvel: MeOH/CHCl3 = 0/100 a 10/90; v/v) e (Chromatorex NH, fase móvel: CHC13) por esta ordem]. Ao resíduo foi adicionado IPA à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante uma hora. Foi obtido um precipitado por filtração e lavado com IPA e hexano para obter o composto em epígrafe (263 mg, um sólido incolor). RMN de ΧΗ (600 MHz, CDC1 3 r δ) : 1,53 -1, 64 (m, 2H) , 1,96- 2,0' (m, 2H) , 2,10- -2,20 (m, 2H) , 2,58- 2,67 (m f 2H) , 2,80 -2,90 (m 2H) , 2,S >4 (t, J=7, 6 Hz , 2H) , 3,45 (s, 2H) r 3,93- 4, 04 (m, 1H) 6,18 (s 1, 1H) , 6, 77 (s , 1H) , 6, 9C i (d, J= = 7, 3 Hz, 1H) , 7, 10 (d, J=7, 8 Hz, 1H) , 7, 18 > (t, J=8, 7 Hz, 1H) , 7, 67 (ddd , J= 8,6, 4,5, 2,1 Hz, 1H), 7,83-7,95 (m, 2H); ESI/APCI MS m/z 416 [M+H]+.
Os compostos de Exemplos 32 a 47 foram obtidos pelo mesmo processo que no Exemplo 31.
[Quadro 2-1]
Quadro 2 N° do Exemplo Nome do composto Dados das propriedades físicas RMN de (600 MHz, CDC13, δ): 1,54-1,64 (m, 2H), 1,97-2,06 (m, 2H) , 2,11-2,21 (m, 2H) , 32 3-acetil-N-{1- [ (2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida 2, 58-2,68 (m, 5H) , 2,81-2,90 (m, 2H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,96-4,10 (m, 1H), 6,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,75 (s, 1 H), 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07-7,14 (m, 1H), 7,49-7,59 (m, 1H), 7,74 (s 1, 1H), 8,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H); ESI/APCI MS m/z 406 [Μ + H]+. 51 (continuação) N° do Exemplo
Nome do composto
Dados das propriedades físicas 3,4,5-trifluoro-N-{l 33 [(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin 4-il}benzamida RMN de 2H (600 MHz, CDC13, δ): 1,52-1,63 (m, 2H), 1,96-2,01 (m, 2H) , 2,10-2,19 (m, 2H) , 2,58-2,67 (m, 2H), 2,81-2,90 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,92-4,05 (m, 1H), 6,16 (s 1, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 6,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,74 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 418 [M + H]+. RMN de XH (600 MHz, CDCI3, δ) : 1, 41 (t. J = 6,9 Hz , 3H), 1, 50-1 ,59 (m, 2H) , 2,01- 2, 04 (m , 2H), 2, 16- 2,18 (m , 2H), 2, 59-2,66 3-etoxi-N-{1-[(2-oxo- (m, 2H) , 2 CO co 1 86 (m, 2H) , 2, 94 (t r 1,2,3,4-tetra- J = 7,6 Hz , 2H), 3, 44 (s, 2H) , 3,95 -4, 03 (m hidroquinolin-7- 1H) , 4, 07 (q, J = 6 ,9 Hz, 2H) , 5, 98 -6, 05 (m il)metil]piperidin-4- 1H) , 6, 74 (s 1, 1H) , 6, 91 (d, J = 7 , 8 Hz, il}benzamida 1H) , 7, 01 (dd, J 8,5, 2, 1 Hz , 1H) , 7,09 (d, J = 7, 8 Hz, 1H) , 7, 23- 7, 27 (m. 1H) , 7,28 -7, 34 (m, 2H), 7, 60 (s 1, 1H) ; ESI/APCI MS m/ z 408 [M + H] + 35 4-fluoro-3-metoxi-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida RMN de (600 MHz, CDCI3, δ): 1,55-1,63 (m, 2H), 2, 03-2,05 (m, 2H) , 2,14-2,23 (m, 2H) , 2,61-2,68 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 2H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,47 (s 1, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,98-4, 05 (m, 1H), 6,07 (s 1, 1H) , 6,78 (s 1, 1H), 6,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,06-7,15 (m, 2H), 7,22 (s 1, 1H) , 7,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,73 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 412 [M + H]+. 36 3- cloro-5-fluoro-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin- 4- ilJbenzamida RMN de JH (600 MHz, CDCI3, δ): 1,54-1,64 (m, 2H), 1,99-2, 04 (m, 2H) , 2,15-2,18 (m, 2H) , 2,58-2,67 (m, 2H), 2,82-2,90 (m, 2H), 2,92-2,99 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,95-4,04 (m, 1H), 6,24 (s 1, 1H), 6,76 (s, 1H) , 6,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,81 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 416 [M + H]+. 52 [Quadro 2-2] N° do Exemplo
Nome do composto
Dados das propriedades físicas 3-ciano-N-{1-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra- 37 hidroquinolin-7- il)metil]piperidin-4- il}benzamida 5-cloro-N-{1-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-7- il)metil]piperidin-4- il}piridina-3- carboxamida RMN de 2H (600 MHz, CDC13, δ): 1,58-1,69 (m, 2H), 2, 00-2,05 (m, 2H) , 2,16-2,19 (m, 2H) , 2.59- 2,69 (m, 2H), 2,88-2,92 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,97- 4,09 (m, 1H), 6,53 (s 1, 1H), 6,79 (s, 1H) , 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,05-8,06 (m, 2H), 8,15 (s, 1H); ESI/APCI MS m/z 389 [M + H]+. RMN de 2H (600 MHz, CDC13, δ): 1,64-1,76 (m, 2H), 1,91-2,03 (m, 2H), 2,09-2,16 (m, 2H) , 2.59- 2,68 (m, 2H), 2,87-2,92 (m, 2H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 4,02- 4,12 (m, 1H), 6,83-6,91 (m, 2H), 7,07-7,11 (m, 1H), 7,13 (s 1, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,70 (s 1, 1H), 8,96 (s, 1H); ESI/APCI MS m/z 399 [M + H]+. 39 3-cloro-5-metoxi-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida RMN de XH (600 MHz, CDC13, δ): 1,52-1,65 (m, 2H), 1,94-2,03 (m, 2H) , 2,11-2,18 (m, 2H) , 2, 60 -2,66 (m, 2H) , 2, CO [\J> 1 [\J> 88 (m, 2H) , 2,91- 2, 98 (m, 2H), 3,44 (s , 2H) t 3,83 (s, 3H) , 3, 96 1 O CO (m, 1H) , 6, 21-6, 28 (m, 1H) , 6, 77 (s t 1H), 6 ,90 (d, J = 7,8 Hz , 1H) , 7, 00 (d, J = 2,3 Hz , 1H), 7 , 09 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7, 22 -7,26 (m, 1H) , 7, 30 (s r 1H) , 7,90 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 428 [M + H]+. 40 2-(3-fluorofenil)-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}acetamida RMN de 2H (600 MHz, CDC13, δ): 1,31-1,40 (m, 2H), 1,81-1,87 (m, 2H) , 2,02-2,10 (m, 2H), 2,58-2,63 (m, 2H), 2,68-2,78 (m, 2H), 2,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,38 (s, 2H) , 3,52 (s, 2H), 3,75-3,82 (m, 1H), 5,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H) , 6,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,95-7,03 (m, 3H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,89 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 396 [M + H]+. 41 2-(2-metoxifenil)-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7 il)metil]piperidin-4-il}acetamida RMN de XH (600 MHz, CDCI3, δ) : 1,24-1, 33 (m, 2H) , 1, 77 -1, 85 (m, 2H) , 2, 01- -2,10 (m, 2H) , 2,55 -2, 63 (m , 2H) , 2,64-2, 73 (m, 2H) , 2, 92 (t, J = 7 ,3 Hz , 2H) , 3 ,37 (s, 2H) , 3, 51 (s, 2H) , 3, 70 -3, 79 (m, 1H) , 3, 83 (s, 3H) , 5, 53- 5,60 (m f 1H) , 6,67 (s, 1H) , e i, 85- 6,89 (m • f 2H) , 6, 91 -6, 94 (m, 1H) , 7, 07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7, 20 (dd, J = 7, 3, 1 ,8 Hz, 1H) , 7, 23 -7, 28 (m, 1H) , 7, 55 (s, 1H) ; ESI/APCI MS m/z 408 [M + H]+. 53 [Quadro 2-3] N° do Exemplo Nome do composto Dados das propriedades físicas RMN de 2H (600 MHz, CDC13, δ): 1,33-1,43 (m, 42 2-(3,4-difluorofenil)-N-{1-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}acetamida 2H), 1,83-1, 88 (m, 2H) , 2,04-2,11 (m, 2H), 2,59-2,63 (m, 2H), 2,75 (s 1, 2H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,39 (s 1, 2H), 3,45-3,48 (m, 2H), 3,76-3,81 (m, 1H), 5,39 (s 1, 1H) , 6,71 (s 1, 1H), 6,87 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,95-6,98 (m, 1H), 7,06-7,12 (m, 3H), 7,63 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 414 [M + H]+. 4-cloro-3-metil-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida RMN de XH (600 MHz, CDC13, δ): 1,50-1,61 (m, 2H), 1,96-2, 04 (m, 2H), 2,12-2,20 (m, 2H) , 2,41 (s, 3H), 2,58-2,65 (m, 2H), 2,81-2,88 (m, 2H), 2,92-2,97 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 43 3,95-4,04 (m, 1H), 6,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,88-6,93 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34-7,39 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 412 [M + H]+. RMN de 2H (600 MHz, CDCI3, δ): 1,28-1,43 (m, 2H), 1,79-1,90 (m, 2H), 2,02-2,13 (m, 2H), 2-(2-fluorofenil)-N- 2,53-2,65 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 2H) , 2,83- {1-[(2-oxo-l,2,3,4- 3,00 (m, 2H), 3,38 (s, 2H) , 3,54 (s, 2H) , 44 tetra-hidroquinolin-7- 3,74-3,82 (m, 1H), 5,34 (d, J = 7,8 Hz, il)metil]piperidin-4- 1H), 6,68 (s, 1H) 6,85-6 88 (m, 1H), 7,03- il}acetamida 7,08 (m, 2H), 7,10-7,13 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,56 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 396 [M + H]+. 2-(4-clorofenil)-2-metil-N-{l-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}propanamida RMN de 2H (600 MHz, CDCI3, δ): 1,21-1,30 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,76-1,83 (m, 2H), 2,01-2,10 (m, 2H), 2,56-2,63 (m, 2H), 2,69 (m, 45 2H), 2, 88-2,96 (m, 2H) , 3,36 (s, 2H) , 3,68-3,77 (m, 1H), 4,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,67 (s, 1H), 6,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7, 04-7, 09 (m, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H) , 7,28-7,33 (m, 2H), 7,68 (s, 1H); ESI/APCI MS m/z 440 [M + H]+. 2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}acetamida RMN de 2H (600 MHz, CDC13, δ): 1,45-1,55 (m, 2H), 1, 87-1,96 (m, 2H) , 2,08-2,17 (m, 2H) , 2,59-2,66 (m, 2H), 2,74-2,82 (m, 2H), 2,91-2,98 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,86-3,94 (m, 46 1H), 4,41 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,75-6,79 (m, 1H), 6,88-6,92 (m, 1H), 6,97 (dd, J = 6,0, 3,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,66 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 446 [M + H]+. 54 [Quadro 2-4] N° do Exemplo Nome do composto Dados das propriedades físicas 2-(3-clorofenoxi)-N- RMN de 2H (600 MHz, CDC13, δ): 1,45-1,55 (m, 2H), 1,88-1,96 (m, 2H), 2,07-2,17 (m, 2H), 2,56-2,66 (m, 2H), 2,73-2,84 (m, 2H), 2,87-2,99 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,84-3,96 (m, {l-[(2-oxo-l,2,3,4- 1H), 4,44 (s, 2H), 6,36 (d, J = 7,8 Hz, 47 tetra-hidroquinolin-7- 1H), 6,71 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 8,3, il)metil]piperidin-4- 2,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,93 il}acetamida (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,99-7,03 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,53 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 428 [M + H]+.
Exemplo 48: Síntese de 3-cloro-4-fluoro-N-{1-[(l-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il[benzamida
Passo 48- 1: A uma solução do composto (1,25 g) obtido no Passo 1-3 em DMF (20 mL) foi adicionado NaH (0,29 g) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante 30 minutos. À mistura foi adicionado Mel (1, 12 g) i e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Depois de ter sido adicionada água, a mistura reaccional foi extraída três vezes com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgSCq e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatograf ia em coluna (sílica gel 60 N, fase móvel: AcOEt/hexano = 30/70 a 50/50; v/v) para obter l-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-7-carbonitrilo (0,94 g, um sólido incolor). 55 RMN de XH (600 MHz, CDC13, δ): 2, 64-2, 73 (m, 2H) , 2,92-3,04 (m, 2H) , 3,37 (s, 3H) , 7,21-7,23 (m, 1H) , 7, 26-7, 29 (m, 1H) , 7,31-7,34 (m, 1H); EI MS m/z 186 [M]+.
Passo 48-2: A partir do composto (0,92 g) obtido no Passo 48-1 foi obtido 1-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetra- hidroquinolina-7-carbaldeído (0,93 g, óleo amarelo claro) pelo mesmo processo que no Passo 1-4. RMN de XH (600 MHz, CDC13, δ): 2, 69-2, 75 (m, 2H) , 3,00-3,06 (m, 2H) , 3,45 (s, 3H) , 7, 35-7, 40 (m, 1H) , 7,51-7,53 (m, 1H) , 7, 54-7, 57 (m, 1H) , 10,02 (s, 1H); EI MS m/z 189 [M]+.
Passo 48-3: A uma solução do composto (0,93 g) obtido no Passo 48-2, piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (0,82 g) e AcOH (0,27 g) em CHC13 (20 mL) foi adicionado NaBH(OAc)3 (1,30 g) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Depois de ter sido adicionada uma solução aquosa saturada de NaHCCb foram separadas uma camada aquosa e uma camada orgânica. A camada aquosa foi extraída três vezes com CHC1 3. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO 4 s concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Chromatorex NH, fase móvel: AcOEt/hexano = 50/50; v/v) para obter {1-[(l-metil-2-οχο-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo (0,78 g, amorfo incolor). RMN de XH (600 MHz, CDC13, δ): 1,37-1,44 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H), 1,84-1,97 (m, 2H) , 2,07-2,13 (m, 2H) , 2,60-2,68 (m, 2H) , 2, 75-2, 84 (m, 2H) , 2,85-2,91 (m, 2H) , 3,36 (s, 3H) , 3,42-3,55 56 (m, 3H), 4,44 (s 1, 1H) , 6,91-6,98 (m, 2H) , 7,09 (d, J=7,3 Hz 1H); ESI/APCI MS m/z 374 [M+H]+.
Passo 48-4: A partir do composto (0,77 g) obtido no Passo 48-3 foi obtida 7-[(4-aminopiperidin-l-il)metil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (0,57 g, um sólido incolor) pelo mesmo processo que no Passo 1-6. RMN de ΤΗ (600 MHz, CDC13, δ) : 1,33-1,45 (m, 2H) , 1, 76- 1,82 (m, 2H) , 2,00- 2,07 (m, 2H) , 2,58- 2,67 (m, 2H) , 2,66 -2, 71 (m, 1H) , 2,79-2,85 (m, 2H) , 2,86-2,90 (m, 2H) , 3,37 (s, 3H) , 3,48 (s, 2H) , 6,95 (d, J=7 ,8 Hz, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 7, 09 (d, J=7,3 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 274 [M+H]+.
Passo 48-5: A partir do composto (200 mg) obtido no Passo 48-4 e ácido 3-cloro-4-fluorobenzóico (141 mg) foi obtido o composto em epígrafe (183 mg, um sólido incolor) pelo mesmo processo que no Exemplo 31. RMN de TH (600 MHz, CDCI3, δ) : 1,51-1,58 (m, 2H) , 1,98-2,05 (m, 2H) , 2,18 (t, J=10, 8 Hz, 2H), 2,60-2,68 (m, 2H) , 2,83-2,91 (m, 4H) , 3,36 (s, 3H), 3, 50 (s, 2H) , 3,94-4,02 (m, 1H) , 5,89 (d, J=7, 8 Hz, r 1H) , 6,95 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,96- 6,99 (m, 1H), 7,09 (d, J=7, 3 Hz, 1H), 7,18 (t, J=8,7 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J=8,6, 4,5, 2,1 Hz, 1H) , 7,81 (dd, J=6,9, 2,3 Hz, 1H) ; ESI/APCI MS m/z 430 [M+H]+ . 57
Exemplo 49: Síntese de 3-cloro-4-fluoro-N-({1-[(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-iljmetil)benzamida
Passo 49-1: A partir do composto (0,87 g) obtido no Passo 1-4 e (piperidin-4-ilmetil)carbamato de terc-butilo (0,88 g) foi obtido ({1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]-piperidin-4-il}metil)carbamato de terc-butilo (0,68 g, um sólido incolor) pelo mesmo processo que no Passo 48-3. RMN de ΧΗ (600 MHz, CDC13 , õ): 1,20-1,31 (m, 2H) , 1,43 (S, 9H) , 1,43-1,45 (m, 1H) , 1,61- -1,67 (m, 2H), 1,88 -1,98 (m, 2H) , 2,60- -2,67 (m, 2H) , 2,83-2,90 (m, 2H), 2,90-2,98 (m, 2H), 2 , 99- 3,05 (m, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 4,56-4,63 (m, 1H) , 6, 73 (s, 1H) , 6,91 (d, J=7, 8 Hz, 1H) , 7,09 (d, J=7,3 Hz, 1H) , 7, 86 (s, 1H) ; ESI/APCI MS m/z 374 [M+H]+.
Passo 49-2: A partir do composto (0,66 g) obtido no Passo 49-1 foi obtida 7-{[4-(aminometil)piperidin-l-il]metil}-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (0,35 g, um incolor amorfo) pelo mesmo processo que no Passo 1-6. RMN i de 2H (600 MHz, CDCI3, δ) : 1, 1' 7-1,30 (m, 2H) , 1,27- -1,33 (m, 1H) , 1,66- -1, 73 (m, 2H) , 1 , 90- -1,97 (m, 2 H) , 2,56- -2,60 (m, 2H) , 2,61 -2,66 (m, 2H) , 2, 85- 2 ,92 (m, 2H) , 2,92- -2,97 (m, 2H) , 3, 42 (s, 2H) , 6, 76 (s, 1H) , 6 ,92 (d, J=7, 3 Hz, 1H) , 7, 09 (d, J=7, 8 Hz, 1H) , 8,16 (s 1, 1H) ; ESI/APCI MS m/z 274 [M+H] + 58
Passo 49-3: A partir do composto (211 mg) obtido no Passo 49-2 e ácido 3-cloro-4-fluorobenzóico (145 mg) foi obtido o composto em epígrafe (120 mg, um sólido incolor) pelo mesmo processo que no Exemplo 31. RMN de ΤΗ (600 MHz, CDCI3, δ) : 1, 29 -1, 40 1 (m, 2H) , 1,59- -1,6 (m, 1H) , 1,68- 1, 74 (m, 2H) r 1,92- 2,00 (m, 2H) , 2,58· -2,65 (m, 2H) , 2,86-2,91 (m, 2H) , 2,! 51- 2,96 (m, 2H) , 3,30 -3,37 (m, 2H) , 3, 42 (s, 2H) , 6,07-6, 13 (m, 1H) , 6, r 7 0 (s, 1H) , 6,90 (d, J=7, 3 Hz, 1H) , 7, 08 (d, J=7 ,3 Hz, 1H) , 7, 18 (t, J=8, 7 Hz, 1H) , 7, 45 (s 1, 1H) , 7, 64 (ddd, J= = 8,4, 4,5, 2,3 Hz, 1H) , 7, 82 (dd J=7, 1, 2, 1 Hz, 1H) ; ESI/APCI MS m/ z 430 [M+H] -1-
Exemplo 50: Síntese de 3-metoxi-N-{1-[2-(2-oxo-l, 2,3, 4- tetra-hidroquinolin-7-il)etil]piperidin-4-iljbenzamida
Passo 50-1: Uma mistura de Ph3PCH20Me*Br (4,97 g) incluindo NaNH2 em THF (20 mL) foi agitada sob arrefecimento com gelo durante 10 minutos. À mistura foi lentamente adicionada gota a gota uma solução do composto (1,00 g) obtido no Passo 1-4 em THF (80 mL) . Depois de estar completa a adição gota a gota, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de NaHC03 e a solução foi extraída uma vez com AcOEt e duas vezes com CHCI3. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04 e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel 60 N, fase móvel: AcOEt/hexano 20/80 a 40/60; v/v) para obter 59 7-(2-metoxietenil)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (0,60 g, um sólido incolor). RMN de (600 MHz, CDC13, δ): 2, 48-2, 76 (m, 2H) , 2,79-3,07 (m, 2H), 3,59-3,84 (m, 3H) , 5,10-7,18 (m, 5H) , 8,17-8,76 (m, 1H); ESI/APCI MS m/z 204 [M+H]+.
Passo 50-2: A uma solução do composto (590 mg) obtido no
Passo 50-1 em THF (11,8 mL) foi adicionado HC1 concentrado (8,9 mL) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante uma hora. À mistura reaccional foi adicionado K2CO3 saturado e a solução foi extraída com CHC13. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida para obter (2-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)acetaldeído (0,51 g, incolor amorfo). RMN de (600 MHz, CDC13, δ): 2,60-2, 70 (m, 2H), 2,91-3,01 (m, 2H), 3,57-3, 76 (m, 2H) , 6,58-7,20 (m, 3H) , 9, 72-9, 77 (m, 1H); EI MS m/z 189 [M]+.
Passo 50-3: A uma suspensão de 4-aminopiperidina-l- carboxilato de terc-butilo (78,0 g) e ácido 3-metoxibenzóico (65,2 g) em DMF (780 mL) foram adicionados Et3N (130 mL), H0Bt*H20 (71,7 g) e EDOHC1 (82,8 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Foi adicionada H20 (1,56 L) e a
mistura foi agitada num banho de água durante 1,5 horas. O precipitado foi filtrado para obter 4-[(3-metoxibenzoil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (126 g, uma substância sólida incolor). A uma suspensão do composto obtido no processo acima em AcOEt (900 mL) 60 foi adicionada solução de HC1 4 M/AcOEt (900 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A solução reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e, depois disso, foram adicionados CHC13 (2,00 L) e solução aquosa de NaOH 2 M (1,00 L) ao resíduo e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Foi separada uma camada aquosa de uma camada orgânica e, depois disso, foi extraída duas vezes com CHCI3 (800 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e concentradas sob pressão reduzida para obter 3-metoxi-N-piperidin-4-ilbenzamida (87,8 g, um sólido amarelo claro). RMN de XH (200 MHz, CDCI3, δ) : 1 ,30-1,52 (m, 2H) , 1, 97 -2, 12 (m, 2H) , 2 , 75 (dt, J= 12,0, 2,4 Hz , 2H) , 3,11 (dt , J= 12,8, 3,5 H [z, 2H) , 3, 85 (s , 3H ), 3,96 -4, 18 (m, 1H) , 6,00 (d, J=7, 9 Hz, 1H) , 6,98-7 ,07 (m, 1H) ( . 7,21- -7,38 (m, 3H); ESI MS m/ z 235, [M+H] +
Passo 50-4: A partir do composto (0,51 g) obtido no Passo 50-2 e do composto (0,57 g) obtido no Passo 50-3 foi obtido o composto em epígrafe (0,22 g, um sólido incolor) pelo mesmo processo que no Passo 48-3. RMN de 1R (600 MHz, CDC1; 3, δ) : 1, 50 -1,62 (m, 2H) , 2,00- -2, 11 (m, 2H) , 2,19- -2,27 (m, 2H) , 2,54 -2,65 (m, 4H) , 2, 72 -2, 78 (m, 2H) , • 2,8 8-2,99 (m, 4H) , 3,84 (s, 3H) , 3, 96- -4, 06 (m, 1H) , 5, 96 (d, J=7, 8 Hz, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 6, 79- 6, 86 (m, 1H) , 7,02 (dd, J=8, 3, 1 , 8 Hz, 1H) , 7, 07 (d, J=7, 8 Hz, 1H) , 7, 22 -7, 28 (m, 1H) , 7,29-7,36 (m, 2H), 7,80 (s, 1H); ESI/APCI MS m/z 408 [M+H]+. 61
Exemplo 51: Síntese de 3-cloro-4-fluoro-N-{1-[1-(2-oxo 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)etil]piperidin-4-il}benzamida
Passo 51-1: A uma solução do composto (1,25 g) obtido no Passo 1-4 em THF (150 mL) foi adicionada uma solução de MeMgBr 3 M em Et2O e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de NH4C1 e a mistura foi agitada durante uma hora e em seguida foi separada uma camada orgânica. A camada aquosa foi extraída três vezes com CHCI3. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas sob pressão reduzida. Depois disso foi adicionado IPE ao resíduo e a mistura foi agitada durante 10 minutos. O precipitado foi filtrado para obter 7-(1-hidroxietil)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (1,02 g, um sólido amarelo claro). RMN de (600 MHz, CDCI3, δ): II •d 00 1—1 Hz, 3H), 2,59- 2,67 (m, 2H) , 2,91-3,01 (m, 2H), 4,81-4,91 (m, 1H) , 6,76-6,79 (m, 1H), 6, 96-7, 00 (m, 1H) , 7,13-7,16 (m, 1H) , 7,57 (s 1, 1H) ; ESI/APCI MS m/z 192 [M+H]+.
Passo 51-2: A uma solução do composto (1,00 g) obtido no Passo 51-1 em CHC13 (120 mL) foi adicionado MnC>2 (13,6 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel 60 N, fase móvel MeOH/CHCl3 = 0/100 a 10/90; v/v) para obter 7-acetil-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (0,58 g, um sólido incolor). 62 RMN de ΧΗ (600 MHz, CDC13, δ): 2, 56-2,62 (m, 3H) , 2,62-2,72 (m, 2H), 2, 99-3,09 (m, 2H) , 7,18-7,32 (m, 1H) , 7, 34-7, 40 (m, 1H), 7,51-7,65 (m, 1H) , 8,18 (s 1, 1H) ; ESI/APCI MS m/z 190 [M+H]+.
Passo 51-3: A uma solução de 4-aminopiperidina-l-carboxilato de terc-butilo (35,0 g) em CHCI3 (350 mL) foram adicionados Et3N (122 mL) e cloreto de 3-cloro-4-fluorobenzoilo (37,1 g) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1,5 horas. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de NaHCCb e a solução foi extraída três vezes com CHCI3. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas sob pressão reduzida para obter 4-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (62,0 g) . A uma suspensão do composto obtido em AcOEt (300 mL) foi adicionada uma solução de HC1 4 M/AcOEt (300 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada solução aquosa de NaOH 1 M (300 mL) ao resíduo e a solução foi extraída três vezes com CHC13. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em AcOEt/hexano (200 mL, 1/1; v/v) e a mistura foi agitada durante uma hora. O precipitado foi filtrado para obter 3-cloro-4-fluoro-N-piperidin-4-ilbenzamida (37,7 g, um sólido incolor). RMN de ΤΗ (200 MHz, CDCI3, δ) : 1, ,30-1 , 53 (m, 2H) , 1, 94 -2, 12 (m, 2 H) , 2, 75 (td, J=12, 0, 2,4 Hz, , 2H ), 3, 10- 3,14 (m, 2H) , 3,93- 4,17 (m, 1H) , 5, 87- -6,09 (m, 1H) , 7,1 9 (t, . J= = 8,6 Hz, 1H) , 7,59- 7, 70 (m, 1H) , 7, 83 (dd , J=7,0, 2,2 Hz, 1H) ; E£ ;i ms m/ z 257, [M+H]+. 63
Passo 51-4: A uma solução do composto (206 mg) obtido no Passo 51-2, do composto (560 mg) obtido no Passo 51-3 e AcOH (327 mg) em MeOH (15 mL) foi adicionada NaBH3CN (274 mg) à temperatura ambiente e a mistura foi submetida a refluxo durante 12 horas. Depois de a mistura reaccional ter sido arrefecida até à temperatura ambiente foi adicionado NaBH3CN (274 mg) e a mistura foi submetida a refluxo durante 72 horas. Depois de ter sido adicionada uma solução aquosa saturada de NaHC03 foram separadas uma camada aquosa e uma camada orgânica. A camada aquosa foi extraída três vezes com CHC13. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna [(sílica gel 60 N, fase móvel: MeOH/CHCl3 = 0/100 a 20/80; v/v) e (Chromatorex NH, fase móvel MeOH/CHCl3 = 0/100 a 10/90; v/v) por esta ordem] para obter o composto em epígrafe (7 mg, um sólido incolor) . RMN de (600 MHz, CDC13 , δ) : : 1,30 -1,37 (m, 3H) , 1 i—1 -1 ,64 (m, 2H) , 1, 89- 2,20 (m, 4H) , 2,60 -2,67 (m, 2H) , 2, 72- -3,07 (m, 2H) f 2,9 0-2, ,97 (m, 2H) , 3,30- -3,37 (m, 1H) , 3,88- -3, 98 (m, 1H) , 6,1 0 (d, J= 7,3 Hz, 1H) , 6, 73 (s, 1H) , 6,87- -6,92 (m, 1H) , 7 ,09 (d, J=7, 8 H z, 1H) , 7, 18 (t, J=8, 5 Hz, 1H) , 7,66 (ddd, J= = 8 ,7, 4,6 f 2,3 Hz, 1H), 7 , 79 ( s 1, 1H) , 7, 85 (dd, J=6,9 , 2,3 Hz, 1H) ; ESI / APCI MS m/ z 430 [M+H] + 64
Exemplo 52: Síntese de N-{l-[(8-fluoro-2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}-3-metoxibenzamida
Passo 52-1: A uma solução do composto (1,00 g) obtido no Passo 1-4 em MeOH (10,0 mL) foi adicionado NaBH4 (216 mg) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de NaHCC>3 e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Depois disso foi adicionada H2O ao resíduo e a solução foi extraída três vezes com CHCI3. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel 60 N, fase móvel: MeOH/CHCl3 = 0/100 a 10/90; v/v) para obter 7-(hidroximetil)-3,4-di-hidroquinolin-2(lH)-ona (550 mg, um sólido incolor).
RMN de XH (600 MHz, CDCI3, δ) : 2,56-2,61 (m, 2H) , 2, 92 (t, k·. r- II 6 Hz, 2H) , 4, 62 (d, J=6,0 Hz, 2H) , 6,76 (s, 1H) , 6, 94 (d, j=7, 8 Hz, 1H) , 7, 11 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,90 (s 1, 1H) ; ESI/APCI MS m/z 178 [M+H]+.
Passo 52-2: A uma solução do composto (670 mg) obtido no Passo 52-1 em CHCI3 (30,0 mL) foram adicionados Ac20 (536 pL) , DMAP (20,0 mg) e Et3N (1,05 mL) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de NaHC03 e a solução foi extraída três vezes com CHC13. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel 60 N, fase móvel: MeOH/CHCl3 = 0/100 a 10/90; 65 v/v) para obter acetato de (2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metilo (767 mg, um sólido amarelo claro).
RMN de (600 MHz , CDC1 3, δ) : 2, 09 (s, 3H) , 2,6 1-2,65 (m, 2H) , 2, 96 (t, J=7,6 Hz, 2H) , 5, 04 (s, 2H ), 6,74 (s, 1H), 6, 96- 6, 99 (m, 1H) , 7, 15 (d, J=7,3 Hz , 1H) , 7, 72 (s 1, 1H) ; ESI/APCI MS m/z 220 [M+H]+.
Passo 52-3: A uma solução do composto (958 mg) obtido no Passo 52-2 em CH3CN (22,0 mL) foi adicionado bistetrafluoroborato de 1-fluoro-4-hidroxi-l,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (1,91 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante três dias. Depois de a mistura reaccional ter sido concentrada sob pressão reduzida, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel 60 N, fase móvel: MeOH/CHCl3 = 0/100 a 10/90; v/v) para obter sólido A e sólido B. A uma solução de sólido A em MeOH (2,00 mL) foi adicionado K2CO3 (69,0 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reaccional foi adicionada H20, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e extraída três vezes com CHC13. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel 60 N, fase móvel: MeOH/CHCl3 = 0/100 a 15/85; v/v) para obter 8-fluoro-7-(hidroximetil)-3,4-di-hidroquinolin-2(lH)-ona (37,0 mg, um sólido incolor). RMN de (600 MHz, CDCI3, δ) : 2, 63—2,66 (m, 2H) , 2,98-3,01 2H) , 4,74 (s, 2H) , 6,95 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,02 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,53 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 196 [M+H]+.
Do mesmo modo, a partir do sólido B foi obtida 6-fluoro-7-(hidroximetil)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (76,0 mg, uma substância sólida incolor). RMN de ΤΗ (600 MHz, CDCI3, δ) : 2,60-2,62 (m, 2H) , 2,94 (t J=7, 6 Hz, 2H), 4, 72 (s, 2H), 6,79 (d, J=6,4 Hz, 1H) , 6,88 (d J=10,l Hz, 1H), 7,38 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 196 [M+H]+.
Passo 52-4: A uma solução de 8-fluoro-7-(hidroximetil)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (39,0 mg) obtida no Passo 52-3 em CHCI3 (6,00 mL) e acetona (6,00 mL) foi adicionado MnC>2 (152 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura reaccional foi filtrada por Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-7-carbaldeído (40,0 mg, um sólido incolor). RMN de (600 MHz, CDC13, δ): 2,68-2,71 (m, 2H) , 3,06-3,09 (m, 2H), 7,09 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,60 (s 1, 1H), 10,29 (S, 1H); ESI/APCI MS m/z 194 [M+H]+.
Passo 52-5: A partir do composto (40,0 mg) obtido no Passo 52-4 e 3-metoxi-N-(piperidin-4-il)benzamida (73,0 mg) foi obtido um sólido pelo mesmo processo que no Passo 1-5. Ao sólido obtido foi adicionado IPA à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante uma hora. O precipitado foi filtrado, lavado com IPA e hexano para obter o composto em epígrafe (8,0 mg, um sólido incolor). 67 RMN de ΤΗ (600 MHz , CDC13, δ) : 1,47-1 ,60 (m, r 2H) , 2 , 00 -2, 05 (m, 2H) , 2,20- 2,31 (m, 2H), 2, 63-2 ,67 (m, 2H) , 2, 87 (s 1, 2H) , 2, 99 (t, J=7, 6 Hz, 2H) , 3,57 (s 1, 2H), 3, 84 (s, 3H) , 3, 99 (s 1, 1H) , 5, 91 (s 1, , 1H) , 6, 90-6,98 (m, 2H), 7, 02 (dd , J=8 ,3, 1, 8 Hz, 1H) , 7,22-7,25 (m, 1H), 7,30- -7,33 (m, 2H) , 7 ,51 (s 1, 1H) ; ESI/APCI MS m/z 412 [M+H]+.
Exemplo 53: Síntese de N-{1-[(6-fluoro-2-oxo-l,2,3, 4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}-3-metoxibenzamida
Passo 53-1: A partir da 6-fluoro-7-(hidroximetil)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (76,0 mg) obtida no Passo 52-3 foi obtido 6-fluoro-2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-7-carbaldeído (32,0 mg, um sólido incolor) pelo mesmo processo que no Passo 52-4. RMN de ΧΗ (600 MHz, CDC13, δ): 2, 63-2,66 (m, 2H) , 3,02-3,05 (m, 2H), 7,03 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,54 (s 1, 1H), 10,30 (s, 1H); ESI/APCI MS m/z 194 [M+H]+.
Passo 53-2: A partir do composto (32,0 mg) obtido no Passo 53-1 e 3-metoxi-N-(piperidin-4-il)benzamida (58,0 mg) foi obtido o composto em epígrafe (38,0 mg, um sólido incolor) pelo mesmo processo que no Passo 52-5. RMN de 2Η (600 MHz, CDC1 31 δ) : 1,51 -1,62 (m, 2H) , 2,00- 2,05 (m, 2h: ) , 2,21· -2,28 (m, 2H) , 2,59- -2,63 (m, 2H) , 2, 81 -2,88 (m, 2H) , 2, 93 (t, J=7,6 Hz, 2H) , 3,52 (s 1, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 4, 00 (s 1, 1H ) , 5, 97 (s 1, 1H) , 6, 76 (d, J=5,5 Hz, 1H) , 6,86 (d, 68 J=9,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7, 30-7,34 (m, 2H) , 7, 42-7, 46 (m, 1H) ; ESI/APCI MS m/z 412 [M+H]+.
Referência 1: Síntese de 3-metoxi-N-{1-[(2-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida
Passo Rl-1: A uma suspensão de 7-hidroxi-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (200 q) em CHCI3 (2,0 L) foi adicionada piridina (212 q) à temperatura ambiente ao lonqo de 10 minutos. Foi adicionado Tf20 (344 q) à mistura ao lonqo de 35 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 10 °C. Depois de a mistura ter sido deixada aquecer até 15 °C ao longo de 1 hora, a mistura reaccional foi arrefecida até 0 °C e desactivada por adição de água (2,0 L) . A camada orgânica foi separada, lavada com KHSO4 aquosa saturado e duas vezes com água, seca sobre Na2S04 e concentrada para obter trifluorometanossulfonato de 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-ilo como um sólido amarelo pálido (346 g). RMN de XH (200 MHz, CDC13, δ): 2,63-2, 72 (m, 2H) , 2,96-3,05 (m, 2H), 6,75 (d, J=2,2 Hz, 1H) , 6,90 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H) , 7,20-7,26 (m, 1H), 8,83 (s 1, 1H); ESI/APCI MS m/z 294 [M-H]~.
Passo Rl-2: A mistura de trifluorometanossulfonato de 2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-ilo (338 g) , Zn(CN)2 (134 g) e Pd(PPh3)4 (33,5 g) em DMF (3,0 L) foi aquecida a 100 °C durante 4 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. À mistura foram adicionados Zn(CN)2 (134 g) e Pd(PPh3)4 (12,7 g) e a mistura foi agitada a 100 °C durante 2 horas. Depois de arrefecer até 60 °C, a mistura reaccional foi filtrada através de uma almofada de 69
Celite. 0 filtrado foi concentrado para obter um sólido. 0 sólido foi lavado duas vezes com AcOEt para obter 2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-7-carbonitrilo como um sólido amarelo pálido (165 g). RMN de XH (600 MHz, DMSO-d6, δ): 2,43-2,45 (m, 2H) , 2,90- 2,97 (m, 2H), 7,12 (s, 1H) , 7,31-7,37 (m, 2H) , 10,29 (s, 1H) ; ESI/APCI MS m/z 171 [M-H]~~.
Passo Rl-3: A uma suspensão de 2-oxo-l,2,3,4-tetra- hidroquinolina-7-carbonitrilo (160 q) em HCO2H (1,6 L) foi adicionado catalisador de Níquel de Raney (suspensão espessa em água, 160 g) à temperatura ambiente ao longo de 30 minutos. A mistura foi aquecida a 100 °C durante 2 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com HCO2H. O filtrado foi concentrado para obter um sólido. 0 sólido foi agitado com água (1,3 L) e filtrado para obter 2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-7-carbaldeído como um sólido castanho pálido (156 g). RMN de 1R (600 MHz, DMSO-d6, 6): 2,43-2,45 (m, 2H), 2,94 (t, J=7, 6 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H) , 7,38 (d, J=7,3 Hz, 1H) , 7,44-7,49 (m, 1H), 9,87 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); ESI/APCI MS m/z 176 [M+H]+.
Passo Rl-4: A uma solução de 4-aminopiperidina-l- carboxilato de terc-butilo (150 g) e Et3N (209 mL) em IPA (1,0 L) foi adicionado cloreto de 3-metoxibenzoílo (102 mL) ao longo de 40 minutos sob arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de arrefecer até 0 °C foi adicionado HC1 aquoso 12 M (0,5 L) à mistura ao longo 70 de 30 minutos e a mistura foi agitada a 50 °C durante 1 hora. Depois de arrefecer até 0 °C foram adicionados NaOH aquoso 12 M (0,5 L) e água (0,4 L) ao longo de 40 minutos à mistura reaccional. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04 e concentradas para obter 3-metoxi-N-(piperidin-4-il)benzamida como um sólido castanho claro (160 g). RMN de ΧΗ (600 MHz , DMSO-de, δ): 1,52- -1,61 (m, 2H), 1 CO 1 1,86 (m, 2H) , 2,71 (td, J=12,3, 2,5 Hz, 2H) , 3,06-3,15 (m, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3,84-4,02 (m, 1H), 7,07 (ddd, II co o INJ ΟΊ o no INJ Hz, 1H) , 7,33 -7, 46 (m, 3H) , 8,32 (d, J=7, 8 Hz, 1H) ; ESI/APCI MS m/ z 235 [M+H]+ .
Passo Rl-5: A uma suspensão de 2-oxo-l,2,3,4-tetra- hidroquinolina-7-carbaldeído (135 g) em CHC13 (1,4 L) foram adicionados 3-metoxi-N-(piperidin-4-il)benzamida (190 g) e AcOH (45 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de arrefecer até 0 °C foi adicionado NaBH(OAc)3 em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. Depois de arrefecer até 0 °C foram adicionados NaOH aquoso 8 M (0,5 L) e água (0,5 L) à mistura reaccional. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 e concentrada para obter um sólido incolor. O sólido foi suspenso em AcOEt (3,0 L) e a mistura foi submetida a refluxo durante 1 hora e arrefecida até à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado para obter um sólido incolor. O sólido foi novamente suspenso em AcOEt (2,4 L) e a mistura foi submetida a refluxo durante 1 hora e arrefecida até à 71 temperatura ambiente. 0 precipitado foi filtrado para obter o composto em epígrafe como um sólido incolor (229 g) . RMN de (600 MHz, CDC1; u δ) : : 1,48- -1,62 (m, 2H) , 1, 94- 2,06 (m, 2H), 2,10- 2,21 (m, 2H) r 2,57 -2,67 (m, 2H), 2, 78- -2, .87 (m, 2H) , 2,90-2,99 (m, 2H) , 3, 44 (s, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3, 94- 4, 05 (m, 1H), 6,01 (d, J=7 ,8 Hz , 1H), 6, 77 (s, 1H) , 6, 91 (d, J=7, 3 Hz, 1H), 7, 02 (dd, J= 7, 6, 2, 1 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,21-7,27 (m, 1H) r 7, 29-7, 35 (m, 2H), 8,00 (s r 1H) ; ESI/APCI MS m/z 394 [M+H]+.
[Quadro 3-1]
Quadro 3
(I)
Exemplo A1 A2 A3 R X Y z w Cy sal 1 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação ^O^oMe livre 2 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação •AÀ HC1 3 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação A livre 4 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação A livre 5 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação jx livre 72 (continuação)
Exemplo A1 A2 A3 R X Y z w Cy sal 6 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação XrF livre 7 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação A livre 8 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação A livre 9 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação •"Oof, livre [Quadro 3-2]
Exemplo A1 A2 A3 R X Y Z W Cy sal 10 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação Λ, livre 11 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação livre 12 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação o o livre 13 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação •OocFs livre 14 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação XX livre 15 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação A,1, livre 16 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação livre 73 (continuação)
Exemplo A1 A2 A3 R X Y z w Cy sal 17 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação JX, livre 18 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação O “Π M livre [Quadro 3-3]
Exemplo A1 A2 A3 R X Y Z w Cy sal 19 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação OMe r^OMe livre 20 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação livre 21 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação livre 22 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação livre 23 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação JO livre 24 H H H H ch2 Ligação ch2 Ligação jy livre 25 H H H H ch2 Ligação ch2 Ligação ^O^oMe livre 26 H H H H ch2 Ligação ch2 Ligação livre 27 H H H H ch2 Ligação Ligação 90 livre 74 [Quadro 3-4]
Exemplo A1 A2 A3 R X Y Z W Cy sal 28 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação b η o livre 29 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação ffl livre 30 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação livre 31 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação Jtx livre 32 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação Ar O livre 33 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação á: livre 34 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação o m livre 35 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação jY livre 36 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação ^>a “Π livre [Quadro 3-5]
Exemplo A1 A2 A3 R X Y z w Cy sal 37 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação •O-cn livre 38 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação AX, livre 75 (continuação)
Exemplo A1 A2 A3 R X Y Z W Cy sal 39 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação Cl livre 40 H H H H ch2 Ligação ch2 Ligação IL· $ livre 41 H H H H ch2 Ligação ch2 Ligação X livre 42 H H H H ch2 Ligação ch2 Ligação JX livre 43 H H H H ch2 Ligação Ligação Ligação JX livre 44 H H H H ch2 Ligação ch2 Ligação X livre 45 H H H H ch2 Ligação CMe2 Ligação Xr°' livre [Quadro 3-6]
Exemplo A1 A2 A3 R X Y Z w Cy sal 46 H H H H ch2 Ligação ch2 0 9CC livre 47 H H H H ch2 Ligação ch2 0 JX, livre 48 H H H Me ch2 Ligação Ligação Ligação jXa livre 49 H H H H ch2 ch2 Ligação Ligação JX livre 50 H H H H ch2ch2 Ligação Ligação Ligação livre 76 (continuação)
Exemplo A1 A2 A3 R X Y Z w Cy sal 51 H H H H CHMe Ligação Ligação Ligação jCC livre 52 H H F H ch2 Ligação Ligação Ligação A». livre 53 H F H H ch2 Ligação Ligação Ligação •O-ONte livre
Exemplo 54 (Teste de avaliaçao de cálcio para o MCH1R)
Um ensaio FDSS pode medir a concentração de cálcio intracelular e pode avaliar a actividade do receptor acoplado a Gq utilizando a concentração de cálcio como um índice. Por exemplo, o ensaio pode determinar se um analito é um antagonista, um agonista inverso ou um agonista para um receptor acoplado a Gq. 0 sistema FDSS6000™ (Hamamatsu Photonics K.K.) é concebido para realizar a avaliação com base na funcionalidade tal como a medição do cálcio intracelular para rastreio de alto débito. A libertação de cálcio intracelular por activação de um receptor acoplado a Gq pode ser medido fluorometricamente incorporando um indicador de cálcio (tal como Fluo4) nas células. Por outro lado, o ensaio não pode medir a activação de receptores acoplados a Gi e Go, porque a activação não está associada a vias de sinalização de cálcio. A fluorescência intracelular pode ser rápida e sucessivamente medida numa microplaca de 96 poços ou numa microplaca de 384 poços utilizando um sistema de leitura de placas por imagem fluorimétrica. 0 FDSSôOOO™ pode medir 77 simultaneamente a fluorescência em todos os poços de forma sensível, exacta e em segundos. Este sistema é ideal para análise funcional em células tal como o acompanhamento de um caudal de cálcio intracelular gerado dentro de alguns segundos após activação de um receptor acoplado a Gq. Método de ensaio
No dia anterior ao ensaio, células que expressam de forma estável MCH1R activo não endógeno foram aplicadas numa microplaca de 96 poços a 3 x 104 células por poço. Foram utilizados 100 pL por poço de um meio (meio de Eagle modificado por Dulbecco contendo 10% de soro fetal bovino, glutamina 2 mM, piruvato de sódio 1 mM e 0,5 mg/mL de G418, pH=7,4) para cultura. No dia do ensaio, o meio foi removido e foi adicionado um tampão de ensaio {solução salina equilibrada de Hank contendo HEPES 2 0 mM, probenecida 0,5 mM, 0,05 mg/mL de amaranto e 0,2% de albumina de soro bovino (BSA), pH=7,4} contendo Fluo-4-ΑΜ 2 μΜ e 0,04% de Pluronic F127 a 100 pL por poço, seguido de incubação numa incubadora com 5% de CO2 a 37 °C durante 30 minutos. Foi adicionado um tampão de ensaio contendo cada concentração de MCH a 50 pL por poço e foram seguidas as alterações transitórias na concentração de cálcio intracelular
TM induzidas pela MCH utilizando FDSS6000 a Ex. 488 nm e E. 530 nm durante 180 segundos. Na avaliação da actividade antagonista do analito, a MCH foi adicionada a uma concentração final de 50 nM. Foi preparada uma curva de inibição com várias concentrações do analito e foi calculada a concentração de analito que inibe 50% do aumento no cálcio intracelular quando era adicionado 50 nM de 78 MC H (valor de IC50) utilizando o software de análise de dados Origin Ver. 6.
Dos compostos da presente invenção, os compostos tendo um valor de IC5o de 50 nM ou menos são mostrados abaixo:
Exemplos n° 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 15, 18, 19 23, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 43, 46, 47 51 e 53.
Além disso, os valores de IC50 de alguns compostos da presente invenção são mostrados no Quadro 4.
[Quadro 4]
Quadro 4 N° do Exemplo IC50 (nM) 2 6,22 3 10,9 5 1,50 7 9,08 8 19,2 19 3,85 27 19, 7 N° do Exemplo IC50 (nM) 32 10, 7 33 1,96 37 18,3 38 18,8 46 4,34 51 1,07 53 39,3
APLICABILIDADE INDUSTRIAL O composto da presente invenção tem acção antagonista do receptor de MCH e é utilizado como um fármaco profiláctico ou terapêutico para uma doença associada a MCH e, mais especificamente, pode ser utilizado como um fármaco profiláctico 79 ou terapêutico para depressão, distúrbios de ansiedade (tais como distúrbio da ansiedade generalizada, distúrbio pós-stress traumático, distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo ou distúrbio da ansiedade social), distúrbio de défice de atenção, mania, doença maníaco-depressiva, esquizofrenia, distúrbios do humor, stress, distúrbios do sono, ataques, défice de memória, défice cognitivo, demência, amnésia, delírio, obesidade, distúrbio alimentar, distúrbio do apetite, hiperfagia, bulimia, sitiofobia, diabetes, doenças cardiovasculares, hipertensão, dislipidemia, enfarte do miocárdio, distúrbio do movimento (tais como doença de Parkinson, epilepsia, convulsão ou tremor), abuso de drogas, toxicodependência ou disfunção sexual.
Lisboa, 25 de Julho de 2013 80

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES um seu sal 1. Composto representado pela fórmula (I), farmaceuticamente aceitável ou um hidrato: [Fórmula 1]
    (I) em que, na fórmula (I) R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-6/ A1, A2 e A3, os quais podem ser iguais ou diferentes, são, cada, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci_6 ou um grupo alcoxilo C\-e} X é um grupo alquileno Ci_6; Y é uma ligação ou um grupo alquileno Ci_6; Z é uma ligação ou um grupo alquileno Ci-6, em que o grupo alquileno Ci-6 pode estar substituído com um grupo arilo; W é uma ligação ou um átomo de oxigénio; e Cy é um grupo arilo ou um grupo piridilo, em que o grupo arilo ou o grupo piridilo pode ter um até três 1 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo consistindo de um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo Ci_6, um grupo alcoxilo Ci_6, em que o grupo alquilo Ci_6 ou o grupo alcoxilo Ci_6 pode estar substituído com um até três átomos de halogéneo, e um grupo alcanoílo C2-6 ·
  2. 2. Composto, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato de acordo com a reivindicação 1, em que, na fórmula (I), R é um átomo de hidrogénio; A1, A2 e A3 são, cada, um átomo de hidrogénio; X é um grupo alquileno Ci-6,* Y é uma ligação; Z é uma ligação ou um grupo alquileno Ci_6, em que o grupo alquileno Ci_6 pode estar substituído com um grupo arilo; W é uma ligação ou um átomo de oxigénio; e Cy é um grupo fenilo ou um grupo piridilo, em que o grupo fenilo ou o grupo piridilo pode ter um até três substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo consistindo de um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo Ci_6, um grupo alcoxilo Ci_6, em que o grupo alquilo Ci_6 ou o grupo alcoxilo Ci_6 pode estar substituído com um até três átomos de halogéneo, e um grupo alcanoílo C2-6 · 2
  3. 3. Composto, um seu sal f armaceuticamente aceitável ou um hidrato de acordo com a reivindicação 1, em que, na fórmula (I) , R é um átomo de hidrogénio; A1, A2 e A3 são, cada, um átomo de hidrogénio; X é um grupo metileno, em que o grupo metileno pode estar substituído com um grupo metilo; Y é uma ligação; Z é uma ligação ou um grupo metileno; W é uma ligação ou um átomo de oxigénio; e Cy é um grupo fenilo, em que o grupo fenilo pode ter um até três substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo consistindo de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci_6, um grupo alcoxilo Ci_6 e um grupo alcanoílo C2-6 ·
  4. 4. Composto, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato de acordo com a reivindicação 1, em que o composto representado pela fórmula (I) é 3-metoxi-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 3-fluoro-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 3 3,5-difluoro-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 3.4- difluoro-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 4-fluoro-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 3-cloro-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 3- metil-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 3.5- dicloro-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 3.4- dicloro-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 4- fluoro-3-meti1-N-{1—[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7 il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 4-fluoro-N-{1—[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}-3-(trifluorometil)benzamida, 3- fluoro-N-{1—[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}-5-(trifluorometil)benzamida, 3.5- dimetoxi-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il]benzamida, N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}-2,2-difenilacetamida, 4- cloro-3-fluoro-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7 il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 3-bromo-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 3-fluoro-5-metoxi-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 4 3-cloro-4-fluoro-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 3- acetil-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 3,4,5-trifluoro-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 4- fluoro-3-metoxi-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 3-cloro-5-fluoro-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 3-ciano-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 5- cloro-N-{1—[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}piridina-3-carboxamida, 3- cloro-5-metoxi-N-{l-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 4- cloro-3-metil-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}benzamida, 2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}acetamida, 2- (3-clorofenoxi)-N-{1-[(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7—il)metil]piperidin-4-il}acetamida, 3- cloro-4-fluoro-N-{1-[1-(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)etil]piperidin-4-il}benzamida ou N-{1-[(6-fluoro-2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]piperidin-4-il}-3-metoxibenzamida.
  5. 5. Composição farmacêutica contendo o composto, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 como um ingrediente activo. 5
  6. 6. Composto, seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para utilização na prevenção ou tratamento de depressão, distúrbios de ansiedade (distúrbio da ansiedade generalizada, distúrbio pós-stress traumático, distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo ou distúrbio da ansiedade social), distúrbio de défice de atenção, mania, doença maníaco-depressiva, esquizofrenia, distúrbios do humor, stress, distúrbios do sono, ataques, défice de memória, défice cognitivo, demência, amnésia, delírio, obesidade, distúrbio alimentar, distúrbio do apetite, hiperfagia, bulimia, sitiofobia, diabetes, doenças cardiovasculares, hipertensão, dislipidemia, enfarte do miocárdio, distúrbio do movimento (doença de Parkinson, epilepsia, convulsão ou tremor), abuso de drogas, toxicodependência ou disfunção sexual. Lisboa, 25 de Julho de 2013 6
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011219467A (ja) * 2010-03-26 2011-11-04 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ７−ピペリジノアルキル−３，４−ジヒドロキノロン誘導体を含有する医薬
US9512111B2 (en) 2010-11-08 2016-12-06 Lycera Corporation N-sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds for inhibition of RORγ activity and the treatment of disease
AU2013259737A1 (en) 2012-05-08 2014-10-02 Lycera Corporation Tetrahydronaphthyridine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
CA2872014A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Lycera Corporation Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror.gamma. and the treatment of disease
EP2968210B1 (en) * 2013-03-12 2024-09-11 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating pediatric epilesy
US9809561B2 (en) 2013-12-20 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydronaphthyridine, benzoxazine, aza-benzoxazine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
WO2015095788A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-ACYLAMIDOMETHYL AND SULFONYLAMIDOMETHYL BENZOXAZINE CARBAMATES FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
US9783511B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Lycera Corporation Carbamate benzoxazine propionic acids and acid derivatives for modulation of RORgamma activity and the treatment of disease
EP3110429A4 (en) 2014-02-27 2018-02-21 Lycera Corporation Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma & related therapeutic methods
US10189777B2 (en) 2014-05-05 2019-01-29 Lycera Corporation Benzenesulfonamido and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
JP6728061B2 (ja) 2014-05-05 2020-07-22 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγアゴニストとして用いるテトラヒドロキノリンスルホンアミド及び関連化合物ならびに疾患の治療
AU2016219183B2 (en) 2015-02-11 2020-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
CA2982847A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Lycera Corporation Dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror.gamma. and the treatment of disease
MX2017016134A (es) 2015-06-11 2018-08-15 Lycera Corp Aril dihidro-2h-benzo[b][1,4]oxazina sulfonamida y compuestos relacionados para uso como agonistas de rory y el tratamiento de enfermedad.
WO2017075178A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED BICYCLIC PYRAZOLE COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
AU2016344118A1 (en) 2015-10-27 2018-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2017075182A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
NZ746311A (en) * 2016-02-12 2022-08-26 Cytokinetics Inc Tetrahydroisoquinoline derivatives

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3335362B2 (ja) * 1995-09-15 2002-10-15 サノフィ―サンテラボ キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト
US7544690B2 (en) 2001-10-01 2009-06-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. MCH receptor antagonists
KR20040048995A (ko) * 2001-10-25 2004-06-10 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 퀴놀린 화합물
EP1464335A3 (en) 2003-03-31 2007-05-09 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Quinoline, tetrahydroquinoline and pyrimidine derivatives as mch antagonist
JP2006522109A (ja) 2003-03-31 2006-09-28 大正製薬株式会社 新規なキナゾリン誘導体及びそれらの使用に関連する治療方法
US20050209274A1 (en) * 2004-02-26 2005-09-22 Lynch John K Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
CA2558915A1 (en) 2004-03-30 2005-10-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and methods of treatment related to the use thereof
JP2008514546A (ja) 2004-09-30 2008-05-08 大正製薬株式会社 ピリジン誘導体及びその使用に関連する治療法
WO2008044632A1 (fr) 2006-10-06 2008-04-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de la 1-naphthyl alkylpipéridine

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