PT2060570E - Derivados de azabiciclo(3.1.0)-hexano úteis como moduladores dos receptores d3 da dopamina - Google Patents
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Description
ΡΕ2060570 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE AZABICICLO(3.1.0)-HEXANO ÚTEIS COMO MODULADORES DOS RECEPTORES D3 DA DOPAMINA" A presente invenção relaciona-se com novos compostos, processos para a sua preparação, intermediários utilizados nestes processos, composições farmacêuticas que os contenham e a sua utilização em terapia, como modula-dores dos receptores D3 da dopamina. A Patente WO 2002/40471 (SmithKline Beecham) divulga certos compostos de benzazepina tendo actividade no receptor D3 da dopamina. A Patente WO 00/42037 (BASF AG) relaciona-se com compostos de triazole com a Fórmula (I), na qual Ri, R2 e B têm os significados dados na descrição. R2
: * R1 d)
Os compostos proporcionados na invenção têm alta afinidade para o receptor D3 da dopamina e podem, portanto, ser utilizados para o tratamento de doenças que respondam à influência dos ligandos D3 da dopamina. 2 ΡΕ2060570 A Patente WO 01/98267 (PFIZER LIMITED) divulga compostos com a Fórmula (I) na qual X, n, q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são como definido. Os compostos com a Fórmula (I) têm actividade como antagonistas opióides, em particular em overdoses de opiáceos; na dependência do tabaco e do álcool.
A Patente WO 03/035622 (PFIZER PRODUCTS INC.) 1 2 divulga compostos com a Fórmula (I) em que X, Q, n, R , R , R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são como definido. Os compostos com a Fórmula (I) têm actividade como antagonistas opióides, em particular no abuso de substâncias.
Foi descoberta uma nova classe de compostos que têm afinidade para os receptores da dopamina, em particular 3 ΡΕ2060570 o receptor D3 da dopamina. Estes compostos têm potencial no tratamento de condições em que a modulação, especialmente o antagonismo/inibição, do receptor D3 é benéfica, por exemplo para tratar a dependência de drogas ou como agentes antipsicóticos. A presente invenção proporciona um composto com a Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
em que: • G é seleccionado a partir de um grupo consistindo de: fenilo, piridilo, benzotiazolilo, indazolilo; •pé um número inteiro variando de 0 a 5; • Ri é seleccionado independentemente a partir de um grupo consistindo de: halogéneo, hidroxilo, ciano, alquilo-(Ci-C4) , halo-alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , halo-alco-xilo(Ci-C4), alcanoilo (Ci-C4) ; ou corresponde a um grupo R5; • R2 é hidrogénio ou alquilo (C1-C4) ; • R3 é alquilo (C1-C4) ; 4 ΡΕ2060570 • R4 é hidrogénio, fenilo, heterociclilo, um grupo heteroaromático com 5 ou 6 membros ou um grupo biciclico com 8 a 11 membros, qualquer dos quais está substituido opcionalmente com 1, 2, 3 ou 4 substituintes seleccionados a partir do grupo consistindo de: halogéneo, ciano, n-al-quilo (Ci-C4) , halo-alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , alcanoi-lo (C1-C4) ; • R5 é uma espécie seleccionada a partir do grupo consistindo de: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2-pirro-lidinonilo, e um tal grupo está substituido opcionalmente com um ou dois substituintes seleccionados a partir de: halogéneo, ciano, alquilo (C1-C4) , halo-alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , alcanoilo (C1-C4) ; e em que Ri é cloro e p é 1, tal Ri não está presente na posição orto em relação à ligação de fixação ao resto da molécula; e quando Ri corresponde a R5, p é 1.
Devido à presença do ciclopropano condensado, acredita-se que os compostos com a Fórmula (I) têm uma disposição "cis" dos substituintes (ambos os grupos ligados ao sistema em anel biciclico estão na mesma face deste sistema em anel biciclico).
Numa outra forma de realização da presente invenção, são proporcionados compostos com a Fórmula (I) ' que correspondem aos compostos com a Fórmula (I) tendo a 5 ΡΕ2060570 disposição "eis", representados pelas representação a negrito das ligações
em que G, p, Ri, R2, R3, R4, e R5 são definidos como acima para os compostos com a Fórmula (I).
Será entendido que os compostos com a Fórmula (I)' possuem pelo menos dois centros de quiralidade, nomeadamente nas posições 1 e 5 na porção 3-azabi-ciclo[3.1.0]hexano da molécula. Devido à disposição "eis" fixa, os compostos podem existir em dois estereoisómeros que são enantiómeros em relação aos centros de quiralidade do ciclopropano. Será também entendido, em comum com a maioria das moléculas biologicamente activas que o nivel de actividade biológica pode variar entre os estereoisómeros individuais de uma dada molécula. Há a intenção de que o objectivo da invenção inclui todos os estereoisómeros individuais (diastereoisómeros e enantiómeros) e todas as suas misturas, incluindo, mas não limitadas a, misturas racémicas, que demonstrem actividade biológica apropriada em relação aos procedimentos aqui descritos.
Nos compostos com a Fórmula (I) ' existem pelo menos dois centros de quiralidade, que estão localizados na 6 ΡΕ2060570 porção ciclopropano, como ilustrado abaixo (a representação em negrito das ligações significa a configuração "cis") :
quando 6 é um derivado 2-pifidÍto, a configuração fica devido a diferentes prioridades de nomenciatnra Cahn-íngoíd-Preiog
Numa forma de realização adicional da presente invenção são proporcionados compostos com a Fórmula (IA) que correspondem a isómeros estereoquímicos dos compostos com a Fórmula (I)', enriquecidos com a configuração (IS,5R) ou (IR,5R)
em que G, p, Rx, K-2 r H-3 r R4, e R5 são como definido acima para compostos com a Fórmula (I) ' ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Há a intenção, no contexto da presente invenção, 7 ΡΕ2060570 que os isómeros estereoquímicos enriquecidos na configuração (1S,5R) ou (1R,5R) com a Fórmula (IA) correspondam numa forma de realização a pelo menos 90% de e.e. Noutra forma de realização os isómeros correspondem a pelo menos 95% de e.e. Noutra forma de realização os isómeros correspondem a pelo menos 99% de e.e.
Numa outra forma de realização da presente invenção são proporcionados os isómeros estereoquimicos enriquecidos com a configuração (1R,5S): • 5 — [5— ({3 — [ (1-R, 5S) -1- (4-Metoxifenil) - 3-azabiciclo[3.1.0] hex-3-il] propil} tio) - 4-metil-4íí-l, 2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina, Enantiómero 2; • 5 — [5— ({3 — [ (1-R, 5S) -1- (4-Bromofenil) - 3- azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l, 2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina, Enantiómero 1; • 5-[5-({3-[(l.R,5S)-l - (4- ter c-Butilf enil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina, Enantiómero 1; • (IR,5S)-3—(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 2; ΡΕ2060570 • (IR,5S)-l-(3-Clorofenil)-5-metil-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4—triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 2; • 1-[5-[(1Rr5S)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4ϋ-1, 2,4-triazol-3-il] tio} -propil) -3-azabiciclo [3.1.0]hex-1-il]-2-(metiloxi)fenil]-1-propanona, Enantiómero 2; • 2-Metil-5-[(1R,5S)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3- azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-1,3-benzotiazole, Enantiómero 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 termo "grupo heteroaromático com 5 ou 6 membros", refere-se a um grupo heterociclico monociclico com 5 ou 6 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, por exemplo de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados a partir de O, N e S. Quando o grupo contém 2-4 heteroátomos, um pode ser seleccionado a partir de O, N e S e os restantes heteroátomos podem ser N. Os exemplos de grupos hetero-aromáticos com 5 e 6 membros incluem pirrolilo, imida-zolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridazinilo, pirimi-dinilo e pirazinilo. O termo "alquilo (C1-C4) " refere-se a um grupo alquilo tendo de um a quatro átomos de carbono, em todas as formas isoméricas, tais como metilo, etilo, propilo, 9 ΡΕ2060570 isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo. 0 termo "n-alquilo (C1-C4) " refere-se aos alquilos não ramificados como definido acima. 0 termo "alcoxilo (C1-C4) " refere-se a um grupo alcoxilo (ou "alquiloxilo"), de cadeia linear ou ramificada tendo de um a quatro átomos de carbono, tais como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo e terc-butoxilo. 0 termo "halogéneo" e a sua abreviatura "halo" refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I) . Onde o termo "halo" é utilizado antes de outro grupo, ele indica que o grupo está substituído por um, dois ou três átomos de halogéneo. Por exemplo, "halo-alquilo(C1-C4) " refere-se a grupos tais como trifluorometilo, bromoetilo, trifluoropropilo, e outros grupos derivados a partir de grupos alquilo(C1-C4) como definido acima; e o termo "halo-alcoxilo(C1-C4)" refere-se a grupos tais como trifluoro-metoxilo, bromoetoxilo, trifluoropropoxilo, e outros grupos derivados a partir de grupos alcoxilo (C1-C4) como definido acima. 0 termo "grupo biciclico com 8 a 11 membros" refere-se a um sistema em anel biciclico contendo um total de 8, 9, 10 ou 11 átomos de carbono, em que 1, 2, 3 ou 4 ou 5 dos átomos de carbono estão substituídos opcionalmente com um heteroátomo seleccionado independentemente a partir de O, S e N. O termo inclui sistemas bicíclicos em que 10 ΡΕ2060570 ambos os anéis são aromáticos, bem como sistemas em anel biciclicos em que um dos anéis está parcialmente ou completamente saturado. Os exemplos de grupos biciclicos com 8 a 11 membros em que ambos os anéis são aromáticos incluem indenilo, naftilo e azulenilo. Os exemplos de grupos biciclicos com 8 a 11 membros tendo 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos, nos quais ambos os anéis são aromáticos, incluem: 6H-tieno [2,3-b] pirrolilo, imidazo[2,1-b][1,3]tia-zolilo, imidazo[5,1-b][1,3]tiazolilo, [1,3]tiazolo[3,2-b] [ 1,2,4]triazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazolilo por exemplo benzimidazol-2-ilo, benzoxa-zolilo por exemplo benzoxazol-2-ilo, benzisoxazolilo, ben-zotiazolilo, benzisotiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, naftridinilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo e isoquinolilo. Os exemplos de grupos biciclicos com 8 a 11 membros tendo 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos, nos quais um dos anéis está parcialmente ou completamente saturado inclui di-hidrobenzofuranilo, indanilo, tetra-hidrona-ftilo, indolinilo, isoindolinilo, tetra-hidroisoquinoli-nilo, tetra-hidroquinolilo, benzoxazinilo e benzoazepinilo. 0 termo "heterociclilo" refere-se a um grupo monociclico com 5 ou 6 membros ou biciclico com 8 a 11 membros, em que 1, 2, 3, 4 ou 5 dos átomos de carbono estão substituídos com um heteroátomo seleccionado independentemente a partir de O, S e N e que está parcialmente ou completamente saturado. Os exemplos de "heterociclilo" que são anéis monociclicos com 5 ou 6 membros que estão completamente saturados, incluem pirrolidinilo, imidazolidi- 11 ΡΕ2060570 nilo, pirazolidinilo, isotiazolilo, tiazolilo, tetra-hidro-furanilo, dioxolanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfoli-nilo, tiomorfolinilo, tetra-hidrotienilo, dioxanilo, tetra-hidro-2ií-piranilo e ditianilo. Os exemplos de grupos "hete-rociclilo" que sejam anéis monocíclicos com 5 ou 6 membros parcialmente saturados, incluem oxazolinilo, isoaxazoli-nilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 1,2,3,6-tetra-hidropiri-dilo e 3,6-di-hidro-2H-piranilo. Os exemplos de grupos "heterociclilo" que sejam anéis bicíclicos com 8 a 11 membros completamente saturados, incluem deca-hidroqui-nolinilo, octa-hidro-2H-l,4-benzoxazinilo e octa-hidro-lH-ciclopenta-[b]piridinilo. Os exemplos de grupos "heterociclilo" que sejam anéis biciclicos com 8 a 11 membros parcialmente saturados, incluem 2,3-di-hidro-lfí-indolilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoqui-nolinilo e 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepinilo.
Qualquer destes grupos pode estar fixado ao resto da molécula em qualquer posição adequada.
Como aqui se utiliza, o termo "sal" refere-se a qualquer sal de um composto de acordo com a presente invenção preparado a partir de um ácido ou base inorgânico ou orgânico, sais quaternários de amónio e sais formados internamente. Os sais fisiologicamente aceitáveis são particularmente adequados para aplicações médicas devido à sua maior solubilidade aquosa em relação aos são compostos parentais. Tais sais deverão claramente ter um anião ou catião fisiologicamente aceitável. Os sais fisiologicamente 12 ΡΕ2060570 aceitáveis adequados dos compostos da presente invenção incluem sais por adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico, e com ácidos orgânicos, tais como os ácidos tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzóico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, malei-co, succínico, canforossulfúrico, isotiónico, múcico, gen-tísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furóico, glu-tâmico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamóico), metanossulfónico, etanossul-fónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturónico e arilsulfónico, por exemplo benzenossul-fónico e p-toluenossulfónico; sais por adição de base formados com metais alcalinos e metais alcalino-terrosos e bases orgânicas tais como N,N-dibenziletilenodiamina, clo-roprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglu-maína (N-metilglucamina), lisina e procaína; e sais formados internamente. Os sais tendo um anião ou catião não fisiologicamente aceitáveis estão dentro do objectivo da invenção como intermediários úteis para a preparação de sais fisiologicamente aceitáveis e/ou para utilização em situações não terapêuticas, por exemplo, in vitro.
Numa forma de realização, Ri é halogéneo, ciano, acetilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo.
Numa forma de realização, R2 é hidrogénio. Numa outra forma de realização, R2 é alquilo (C1-C4) (por exemplo metilo). 13 ΡΕ2060570
Numa forma de realização, R5 é um grupo selec-cionado a partir de: isoxazolilo, 2-pirrolidinonilo, 1,1-di-óxido-2-isotiazolidinilo o qual está substituído opcionalmente com um ou dois substituintes seleccionados a partir de: halogáneo, ciano, alquilo(C1-C2) (por exemplo metilo), halo-alqilo(C1-C2) (por exemplo trifluorometilo), alcoxilo (C1-C2) (por exemplo metoxilo) , alcanoílo (C1-C3) (por exemplo acetilo).
Adequadamente, Ri é bromo, flúor, trifluorometo-xilo, ciano, hidroxilo, cloro, metoxilo, terc-butilo, tri-fluorometilo.
Adequadamente, R5 é isoxazolilo, 2-pirrolidinonilo, -CH2-N-pirrolilo, 1, l-di-óxido-2-isotiazolidinilo, 2-tienilo, 2-piridilo, 2-tiazolilo.
Numa forma de realização, pé 1 ou 2.
Numa outra forma de realização, p é 0.
Numa forma de realização, R4 pode ser fenilo opcionalmente substituído (Por exemplo fenilo, 4-trifluoro-metil-fenilo, 3,4-difluorofenilo), um grupo bicíclico substituído opcionalmente tal como quinolinilo (por exemplo 2-metilquinolina, 8-fluoro-2-metilquinolina) , um piranilo substituído opcionalmente (por exemplo 4-tetra-hidro-2H-piranilo), um piridinilo substituído opcionalmente (por 14 ΡΕ2060570 exemplo 3-metil-2-piridinilo, 2-metil-3-piridinilo, 3-piri-dinilo, 2-metil-6-trifluorometil-3-piridinilo) , um pira-zolilo substituído opcionalmente (por exemplo 5-cloro-l-metil-lií-pirazol-4-ilo, l-metil-3-trif luorometil-lH-pira-zol-4-ilo, 1,5-dimetil-lH-pirazol-4-ilo) , um pirimidilo substituído opcionalmente (por exemplo 5-pirimidinilo), um piridazinilo substituído opcionalmente (por exemplo 4-piri-dazinilo), um pirazinilo substituído opcionalmente (por exemplo 5-metil-2-pirazinilo) , um furanilo substituído opcionalmente (por exemplo 3-metil-2-furanilo, 2,5-dimetil-3-furanilo), um tienilo substituído opcionalmente (por exemplo 5-cloro-2-tienilo) , um oxazolilo substituído opcionalmente (por exemplo 4-metil-l,3-oxazol_5-ilo, 2-metil-5-trifluorometil-1,3-oxazoli-4-ilo) , um isoxazolilo substituído opcionalmente (por exemplo 3-metil-5-isoxazolilo), um tiazolilo substituído opcionalmente (por exemplo 2,4-dime-til-1,3-tiazol-5-ilo), um triazolilo substituído opcionalmente (por exemplo l-metil-líí-l, 2,3-triazol-4-ilo) .
Numa forma de realização, R3 é metilo.
Numa forma de realização, é proporcionado um composto com a Fórmula (IB) ou um seu sab em que Ri/· P/ R3 e R4 são como definido para a Fórmula (I):
15 ΡΕ2060570
Na Fórmula (IB), numa forma de realização, R3 é metilo. R4 pode ser fenilo, heterociclilo, um grupo heteroaromático com 5 ou 6 membros ou um grupo bicíclico com 9 a 11 membros, qualquer um dos quais está substituído opcionalmente com 1, 2, 3 ou 4 substituintes seleccionados a partir do grupo consistindo de: halogéneo, hidroxilo, oxo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , fluoro-alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , fluoro-alcoxilo (C1-C4) , alcanoilo (C1-C4) ; e quando Ri é cloro e p é 1, tal Ri não está presente na posição orto em relação à ligação de fixação ao resto da molécula.
Os exemplos de R4 incluem um fenilo substituído opcionalmente (por exemplo fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3,4-difluorofenilo), um grupo bicíclico substituído opcionalmente tal como um quinolinilo (por exemplo 2-metilqui-nolina, 8-fluoro-2-metilquinolina), um piranilo substituído opcionalmente (por exemplo 4-tetra-hidro-2fí-piranilo) , um piridinilo substituído opcionalmente (por exemplo 3-metil-2-piridinilo, 2-metil-3-piridinilo, 3-piridinilo, 2-metil-6-trifluorometil-3-piridinilo) , um pirazolilo substituído opcionalmente (por exemplo 5-cloro-l-metil-lfí-pirazol-4-ilo, l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilo, 1,5-dime-til-l-H-pirazoli-4-ilo) , um pirimidilo substituído opcionalmente (por exemplo 5-pirimidinilo), um piridazinilo substituído opcionalmente (por exemplo 4-piridazinilo), um pirazinilo substituído opcionalmente (por exemplo 5-metil-2-pirazinilo), um furanilo substituído opcionalmente (por exemplo 3-metil-2-furanilo, 2,5-dimetil-3-furanilo), um 16 ΡΕ2060570 tienilo substituído opcionalmente (por exemplo 5-cloro-2-tienilo), um oxazolilo substituído opcionalmente (por exemplo 4-metil-l,3-oxazol-5-ilo, 2-metil-5-trifluorometil-1,3-oxazol-4-ilo), um isoxazolilo substituído opcionalmente (por exemplo 3—metil-5-isoxazolilo) , um tiazolilo substituído opcionalmente (por exemplo 2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-ilo) , um triazolilo substituído opcionalmente (por exemplo l-metil-lH-l, 2,3-triazol-4-ilo) .
Numa outra forma de realização, é proporcionado um composto com a Fórmula (IC) ou um seu sal, em que Ri, p, R3, e R4, são como definido para a Fórmula (I) :
OC)
Na Fórmula (IC), numa forma de realização, R3 é metilo, R4 pode ser fenilo, heterociclilo, um grupo heteroaromático com 5 ou 6 membros ou um grupo bicíclico com 9 a 11 membros, qualquer dos quais está substituído opcionalmente com 1,2,3 ou 4 substituintes seleccionados a partir do grupo consistindo de: halogéneo, hidroxilo, oxo, ciano, nitro, alquilo (Ci-C4) , fluoro-alquilo (Ci-C4) , alcoxi-lo(Ci-C4), fluoro-alcoxilo (C1-C4) , alcanoílo (Ci-C4) ; e quando Ri é cloro e p é 1, tal Ri não está presente na posição orto em relação à ligação de fixação ao resto da molécula. Os exemplos de R4 incluem aqueles definidos anteriormente para os compostos (IB). 17 ΡΕ2060570
Numa outra forma de realização é proporcionado um composto com a Fórmula (ID) ou um seu sal, em que Ri, p, R3 e R4, são como definido para a Fórmula (I):
(*>)
Na Fórmula (ID), numa forma de realização, R3 é metilo. R4 pode ser fenilo, heterociclilo, um grupo hetero-aromático com 5 ou 6 membros ou um grupo biciclico com 9 a 11 membros, qualquer dos quais está substituído opcionalmente com 1, 2, 3 ou 4 substituintes seleccionados a partir do grupo consistindo de: halogéneo, hidroxilo, oxo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , fluoro-alquilo (C1-C4) , alcoxilo (Ci-C4) , fluoro-alcoxilo (C1-C4) , alcanoílo (C1-C4) ; e quando Ri é cloro e p é 1, tal Ri não está presente na posição orto em relação à ligação de fixação ao resto da molécula. Os exemplos de R4 incluem aqueles definidos anteriormente para compostos (IB).
Numa outra forma de realização, é proporcionado um composto com a Fórmula (IE) ou um seu sal, em que G é 2-piridilo ou 3-piridilo e Ri, p, R3 e R4 são como definido para a Fórmula (I):
t»
—S
íieí ΡΕ2060570 18
Na Fórmula (IE) , numa forma de realização, G corresponde a 2-piridilo (Compostos (IEi) ) e noutra forma de realização a 3-piridilo (Compostos (IE2)), como ilustrado abaixo:
Nas Fórmulas (IE) , (IEi) e (IE2) , numa forma de realização, R3 é metilo. R4 pode ser fenilo, heterociclilo, um grupo heteroaromático com 5 ou 6 membros ou um grupo biciclico com 9 a 11 membros, qualquer dos quais está substituido opcionalmente com 1, 2, 3 ou 4 substituintes seleccionados a partir do grupo consistindo de: halogéneo, hidroxilo, oxo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , fluoro-alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , fluoro-alcoxilo (C1-C4) , alcanoilo (C1-C4) ; e quando Ri é cloro e p é 1, tal Ri não está presente na posição orto em relação à ligação de fixação ao resto da molécula. Os exemplos de R4 incluem aqueles definidos anteriormente para os compostos (IB).
Noutra outra forma de realização, é proporcionado um composto com a Fórmula (IF) ou um seu sal, em que Ri, p, R3 e R4 são como definido para a Fórmula (I): ΡΕ2060570 19 <R,
s
Na Fórmula (IF), numa forma de realização, R3 é metilo. R4 pode ser fenilo, heterociclilo, um grupo heteroaromático com 5 ou 6 membros ou um grupo bicíclico com 9 a 11 membros, qualquer dos quais está substituído opcionalmente com 1, 2, 3 ou 4 substituintes seleccionados a partir do grupo consistindo de: halogéneo, hidroxilo, oxo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , fluoro-alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , fluoro-alcoxilo (C1-C4) , alcanoilo (C1-C4) ; e quando Ri é cloro e p é 1, tal Ri não está presente na posição orto em relação à ligação de fixação ao resto da molécula. Os exemplos de R4 incluem aqueles definidos anteriormente para os compostos (IB). A estratégia para determinar a configuração absoluta dos compostos da presente invenção inclui, como um primeiro passo, a preparação do intermediário quiral, (IS,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0] he-xano,
(Preparação 18), utilizando ácido (S) - ( + )-acetilmandélico como agente de resolução. 20 ΡΕ2060570
Na literatura, é conhecida a configuração absoluta de uma série de compostos similares a este intermediário quiral, veja-se o J. Med. Chem. 1981, 24(5), 481-90. Para alguns compostos divulgados na referência, a configuração absoluta foi verificada por análise de raios X de cristal único.
H H
De entre eles, está divulgado o 1-(3,4-diclo-rofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano. A configuração absoluta dos isómeros ópticos dos compostos da presente invenção foi determinada utilizando análises por VCD comparativo (di-croismo circular vibracional) e OR (rotação óptica). A configuração do (IS, 5.R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano foi determinada comparando o seu espectro VCD experimental e a rotação especifica observada com dados derivados calculados ab initio para o (1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (veja-se a
Preparação 48) como o exemplo de referência. A determinação da configuração absoluta do composto do título foi confirmada por uma estrutura obtida por raios X de cristal único a partir de um cristal de (IS,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, sal do ácido (S)-(+)-mandélico. Tanto a análise 21 ΡΕ2060570 baseada na configuração conhecida do ácido (S)-(+)-mandé-lico como a baseada em efeitos de dispersão anómalos confirmaram a determinação do composto do titulo como sendo (15, 5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano.
Para aqueles compostos que foram sujeitos a análise detalhada (VCD; OR incluída nos detalhes experimentais) foi identificada uma tendência comum entre a configuração absoluta da espécie 3-azabiciclo[3.1.0]hexano e a actividade de fixação medida no receptor D3 da dopamina para cada par de enantiómeros. Para os restantes compostos da presente invenção, onde os estereoisómeros foram avaliados separadamente, a configuração absoluta foi determinada com base numa assunção razoável por um perito na arte, isto é, a configuração absoluta foi então determinada com base na actividade de fixação medida no receptor D3 da dopamina para ambos os enantiómeros e a comparação com os dados dos compostos que foram sujeitos a análise detalhada.
As moléculas quirais apresentam dicroísmo circular vibracional (VCD). O dicroísmo rotacional vibracional (VCD) é a interacção diferencial de uma molécula quiral com radiação infravermelha polarizada circularmente esquerda e direita durante a excitação vibracional. O espectro por VCD de uma molécula quiral está dependente da sua estrutura tridimensional. Mais importante ainda, o espectro por VCD de uma molécula quiral é uma 22 ΡΕ2060570 função sensível da sua configuração absoluta e, no caso de moléculas flexíveis, da sua conformação. Em princípio, portanto, o VCD permite a determinação da estrutura de uma molécula quiral. 0 espectro por VCD foi medido pela primeira vez na década de 1970. Subsequentemente, foi desenvolvida enormemente a instrumentação para VCD tanto na gama espectral como na sensibilidade. Correntemente, o espectro por VCD de líquidos e soluções pode ser medido ao longo da maioria da gama espectral de infravermelhos (IV) fundamental (v > 650 cm-1) com elevada sensibilidade e resolução aceitável (1-5 cm-1) utilizando instrumentação para VCD tanto dispersiva como por Transformada de Fourier (FT). Muito recentemente, tornou-se disponível comercialmente instrumentação para FT VCD, melhorando grandemente a acessibilidade para espectros por VCD. A utilização de VCD como um método confiável para a determinação da configuração absoluta de moléculas quirais está actualmente bem estabelecida (veja-se por exemplo Shah RD, et al., Curr Opin Drug Disc Dev 2001;4:764-774; Freedman TB, et al., Helv Chim Acta 2002;85:1160-1165; Dyatkin AB, et al. Chirality 2002;14:215-219; Solladie-Cavallo A, Balaz M, et al., Tetrahedron Assym 2001;12:2605-2611; Nafie LA, et al. Circular dichroism, principies and applications, 2a ed. New York: John Wiley & Sons; 2000. p 97-131; Nafie LA, et al. in: Yan B, Gremlish H-U, editores. Infrared and Raman spectroscopy of biological materiais. New York: Mareei Dekker; 2001. p 15-54; Polavarapu PL, et al., J. Anal. 23 ΡΕ2060570
Chem. 2000;366:727-734; Stephens PJ, et al., Chirality 2000;12:172-179; Solladie-Cavallo A, et al., Eur J Org Chem 2002: 1788-1796). O método implica a comparação de espectros observados de IR e de VCD com cálculos do espectro para uma configuração especifica e proporciona informação tanto sobre a configuração absoluta como para conformação em solução.
Dado um espectro experimental de uma molécula quiral cuja configuração absoluta e/ou conformação sejam desconhecidas e para serem determinadas, o procedimento geral é como se segue: 1) são definidas todas as estruturas possiveis; 2) são previstos os espectros destas estruturas; e 3) os espectros previstos são comparados com o espectro experimental. A estrutura correcta dará um espectro em concordância com a experiência; as estruturas incorrectas darão espectros em desacordo com a experiência.
Os espectros VCD são sempre medidos simultaneamente com os espectros de absorção não polarizado vibracional ("espectro de infravermelhos" (IR)) e os dois espectros vibracionais conjuntamente proporcionam mais informação do que o espectro de VCD sozinho. Adicionalmente, os espectros de absorção não polarizada vibracional são previstos automaticamente simultaneamente com o espectro por VCD. 24 ΡΕ2060570
Para determinações ab initio, os espectros VCD e de IV não polarizada são calculados utilizando o conjunto de aplicações Gaussian 98.
Quando são sintetizadas moléculas quirais orgânicas (ou são isoladas, se forem produtos naturais) as suas rotações ópticas são medidas rotineiramente a uma frequência ou num número pequeno de frequências discretas na região espectral do ultravioleta próximo do visível. Mais vulgarmente, é medida a rotação especifica a uma frequência, aquela da risca D do sódio, [a]d· As frequências utilizadas ficam abaixo do limite para a absorção electrónica, isto é, elas estão na região espectral "transparente". A rotação óptica é um reflexo do excesso enantiomérico (ee) da amostra e da configuração absoluta (AC) do enantiómero predominante.
Quando está disponível a rotação óptica a uma dada frequência para 100% de ee, a rotação óptica medida à mesma frequência permite que seja determinado o ee da amostra. A determinação do ee é a aplicação predominante das rotações ópticas na região espectral transparente, de frequência discreta. Em princípio, a AC do enantiómero predominante, se desconhecida, pode também ser determinada. No entanto, a determinação da AC a partir da rotação óptica requer um algoritmo que preveja de forma confiável as 25 ΡΕ2060570 rotações ópticas de moléculas de AC conhecida, e têm sido propostas numerosas metodologias para predizer as rotações ópticas na região espectral transparente, de frequência discreta (Eliel E L, Wilen SH. Stereochemistry of organic compounds. New York: John Wiley & Sons; 1994. Capitulo 13).
Muito recentemente, desenvolvimentos na Teoria dos Funcionais de Densidade (DFT) ab initio têm melhorado radicalmente a precisão do cálculo da rotação óptica. Como resultado, pela primeira vez se tem tornado possível obter rotineiramente ACs a partir das rotações ópticas.
Para determinações de OR ab initio, foi utilizado o Dalton Quantum Chemistry Program.
Formas de realização adicionais da presente invenção são compostos com as Fórmulas (IB)', (IC)', (ID)', e (IF) ' que, respectivamente, correspondem aos isómeros estereoquímicos dos compostos com as Fórmulas (IB), (IC), (ID) e (IF) como definido acima, enriquecidos na configuração (IS, 5R) .
Os compostos com a Fórmula (IE)' correspondem aos isómeros estereoquímicos dos compostos com a Fórmula (IE) como definido acima, enriquecidos na configuração (1R,5R) ou (1R,5S), dependendo da presença de um anel 2-piridina.
Numa forma de realização, é proporcionado um isómero estereoquímico enriquecido na configuração (1S,5R) 26 ΡΕ2060570 com a fórmula (IB)' ou um seu sal, em que Ri, p, R3 e R4 são como definido para a Fórmula (I):
Na Fórmula (IB)', numa forma de realização, R3 é metilo. R4 pode ser fenilo, heterociclilo, um grupo heteroaromático com 5 ou 6 membros ou um grupo bicíclico com 9 a 11 membros, qualquer dos quais está substituído opcionalmente com 1, 2, 3 ou 4 substituintes seleccionados a partir do grupo consistindo de: halogéneo, hidroxilo, oxo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , fluoro-alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , fluoro-alcoxilo (C1-C4) , alcanoílo (Ci-C4) ; e quando Ri é cloro e p é 1, tal Ri não está presente na posição orto em relação à ligação de fixação ao resto da molécula.
Os exemplos de R4 incluem fenilo substituído opcionalmente (por exemplo fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3,4-difluorofenilo), um grupo bicíclico substituído opcionalmente tal como quinolinilo (por exemplo 2-metilquino-lina, 8-fluoro-2-metilquinolina), um piranilo substituído opcionalmente (por exemplo 4-tetra-hidro-2fí-piranilo) , um piridinilo substituído opcionalmente (por exemplo 3-metil-2-piridinilo, 2-metil-3-piridinilo, 3-piridinilo, 2-metil-6-trifluorometil-3-piridinilo) , um pirazolilo substituído opcionalmente (por exemplo 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4- 27 ΡΕ2060570 ilo, l-metil-3-trif luorometil-lfí-pirazol-4-ilo, 1,5-dime-til-lH-pirazoli-4-ilo), um pirimidilo substituído opcionalmente (por exemplo 5-pirimidinilo), um piridazinilo substituído opcionalmente (por exemplo 4-piridazinilo), um pira-zinilo substituído opcionalmente (por exemplo 5-metil-2-pirazinilo), um furanilo substituído opcionalmente (por exemplo 3-metil-2-furanilo, 2,5-dimetil-3-furanilo), um tienilo substituído opcionalmente (por exemplo 5-cloro-2-tienilo), um oxazolilo substituído opcionalmente (por exemplo 4-metil-l,3-oxazol-5-ilo, 2-metil-5-trifluorometil-1,3-oxazol-4-ilo) , um isoxazolilo substituído opcionalmente (por exemplo 3—metil-5-isoxazolilo) , um tiazolilo substituído opcionalmente (por exemplo 2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-ilo) , um triazolilo substituído opcionalmente (por exemplo 1-metil-lH-l,2,3-triazol-4-ilo) .
Numa outra forma de realização, é proporcionado um isómero estereoquímico enriquecido na configuração (IS, 5R) com a Fórmula (IC) ' ou um seu sal, em que Ri, p, R3 e R4 são como definido para a Fórmula (I):
Na Fórmula (IC), numa forma de realização, R3 é metilo. R4 pode ser fenilo, heterociclilo, um grupo hete-roaromático com 5 ou 6 membros ou um grupo bicíclico com 9 28 ΡΕ2060570 a 11 membros, qualquer dos quais está substituído opcionalmente com 1, 2, 3 ou 4 substituintes seleccionados a partir do grupo consistindo de: halogéneo, hidroxilo, oxo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , fluoro-alquilo (C1-C4) , alco-xilo (C1-C4) , fluoro-alcoxilo (C1-C4) , alcanoílo (C1-C4) ; e quando Ri é cloro e p é 1, tal Ri não está presente na posição orto em relação à ligação de fixação ao resto da molécula. Os exemplos de R4 incluem aqueles definidos anteriormente para os compostos (IB) ' .
Numa outra forma de realização, é proporcionado um isómero estereoquímico enriquecido na configuração (15,5R) com a Fórmula (ID)' ou um seu sal, em que Ri, p, R3 e R4 são como definido para a Fórmula (I):
N. N *í
Na Fórmula (ID)', numa forma de realização, R3 é metilo. R4 pode ser fenilo, heterociclilo, um grupo heteroaromático com 5 ou 6 membros ou um grupo bicíclico com 9 a 11 membros, qualquer dos quais está substituído opcionalmente com 1, 2, 3 ou 4 substituintes seleccionados a partir do grupo consistindo de: halogéneo, hidroxilo, oxo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , fluoro-alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , fluoro-alcoxilo (C1-C4) , alcanoílo (C1-C4) ; e quando Ri é cloro e p é 1, tal Ri não está presente na posição orto em relação à ligação de fixação ao resto da 29 ΡΕ2060570 molécula. Os exemplos de R4 incluem aqueles definidos anteriormente para os compostos (IB)
Numa outra forma de realização, é proporcionado um isómero estereoquímico enriquecido na configuração (IS, 5R) ou na configuração (1R,5R) com a Fórmula (IE) ' ou um seu sal, em que G é 2-piridilo ou 3-piridilo e Ri, p, R3 e R4 são como definido para a Fórmula (I):
Na Fórmula (IE) ', numa forma de realização, G corresponde a 2-piridilo (Compostos (IEi)') e numa outra forma de realização a 3-piridilo (Compostos (IE2)'), como ilustrado abaixo: ÍR,)P ^ ti
N
{ίϊ,ΠΙΑδΛ}
tt
N A configuração irá então mudar, dependendo do tipo de anel piridina, como mencionado acima. 30 ΡΕ2060570
Nas Fórmulas (IE) (IEi) ' e (IE2) numa forma de realização, R3 é metilo. R4 pode ser fenilo, hetero-ciclilo, um grupo heteroaromático com 5 ou 6 membros ou um grupo bicíclico com 9 a 11 membros, qualquer dos quais está substituído opcionalmente com 1, 2, 3 ou 4 substituintes seleccionados a partir do grupo consistindo de: halogéneo, hidroxilo, oxo, ciano, nitro, alquilo(C1-C4), fluoro-alqui-lo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , fluoro-alcoxilo (Ci-C4) , alcanoí-lo (C1-C4) ; e quando Ri é cloro e p é 1, tal Ri não está presente na posição orto em relação à ligação de fixação ao resto da molécula. Os exemplos de R4 incluem aqueles definidos anteriormente para os compostos (IB)'.
Numa outra forma de realização, é proporcionado um isómero estereoquimico enriquecido na configuração (1S,5R) com a Fórmula (IF) ' ou um seu sal, em que Ri, p, R3 e R4 são como definido para a Fórmula (I):
Na Fórmula (IF)', numa forma de realização, R3 é metilo. R4 pode ser fenilo, heterociclilo, um grupo heteroaromático com 5 ou 6 membros ou um grupo biciclico com 9 a 11 membros, qualquer dos quais está substituído opcionalmente com 1, 2, 3 ou 4 substituintes seleccionados 31 ΡΕ2060570 a partir do grupo consistindo de: halogéneo, hidroxilo, oxo, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , fluoro-alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , fluoro-alcoxilo (C1-C4) , alcanoilo (C1-C4) ; e quando Ri é cloro e p é 1, tal Ri não está presente na posição orto em relação à ligação de fixação ao resto da molécula. Os exemplos de R4 incluem aqueles definidos anteriormente para os compostos (IB)
Certos compostos da invenção podem formar sais por adição de ácido com um ou mais equivalentes do ácido. A presente invenção inclui no seu objectivo todas as possíveis formas estequiométricas e não estequiométricas.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem também ser preparados a partir de outros sais, incluindo outros sais farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos com a Fórmula (I) utilizando métodos convencionais.
Os peritos na arte da química orgânica entenderão que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solventes com os quais eles são levados a reagir ou a partir dos quais eles são precipitados ou cristalizados. Estes complexos são conhecidos como "solvatos". Por exemplo, um complexo com água é conhecido como "hidrato". Os solvatos dos compostos da invenção fazem parte do objectivo da invenção. Os compostos com a Fórmula (I) podem ser prontamente isolados em associação com moléculas de solvente por cristalização ou evaporação de um solvente apropriado para darem os correspondentes solvatos. 32 ΡΕ2060570
Adicionalmente, estão também incluídos no contexto desta invenção pró-fármacos. Como aqui se utiliza, o termo "pró-fármaco" designa um composto que é convertido no interior do organismo, por exemplo, por hidrólise no sangue, na sua forma activa que tem efeitos medicinais. Estão descritos pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis em T. Higuchi e V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da A. C. S. Symposium Series, Edward B, Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, e em D. Fleisher, S. Ramon e H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, cada um dos quais está aqui incorporado como referência.
Pró-fármacos são quaisquer veículos ligados covalentemente que libertam um composto com a estrutura (I) in vivo quando tais pró-fármacos são administrados a um paciente. Os pró-fármacos são geralmente preparados modificando grupos funcionais de uma forma tal que a modificação é quebrada, tanto por manipulação rotineira ou in vivo, dando origem ao composto parental. Os pró-fármacos incluem, por exemplo, compostos desta invenção em que grupos hidroxilo, amina ou sulfidrilo estão ligados a qualquer grupo que, quando administrados a um paciente, quebram para formar os grupos hidroxilo, amina ou sulfidrilo. Assim, exemplos representativos de pró-fármacos 33 ΡΕ2060570 incluem (mas não estão limitados a) derivados acetato, formato e benzoato do álcool, grupos funcionais sulfidrilo e amina dos compostos com a estrutura (I). Adicionalmente, no caso de um ácido carboxilico (-COOH), podem ser empregues ésteres, tais como ésteres de metilo, ésteres de etilo, e semelhantes. Os ésteres podem ser activos por si próprios e/ou podem ser hidrolisáveis sob condições in vivo no corpo humano. Os grupos éster hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem aqueles que se quebram rapidamente no corpo humano para libertarem o ácido parental ou o seu sal.
Adicionalmente, algumas das formas cristalinas dos compostos com a estrutura (I) podem existir como polimorfos, os quais estão incluídos na presente invenção.
Os peritos na arte entenderão que na preparação dos compostos da invenção ou de um seu solvato, poderá ser necessário e/ou desejável proteger um ou mais grupos sensíveis na molécula para impedir reacções secundárias indesejáveis. Os grupos protectores adequados para utilização de acordo com a presente invenção são bem conhecidos dos peritos na arte e podem ser utilizados de uma forma convencional. Veja-se, por exemplo, "Protective groups in organic synthesis" por T. W. Greene e P. G. M. Wuts (John Wiley & Sons 1991) ou "Protecting Groups" por P. J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994) . Os exemplos de grupos protectores de amina adequados incluem grupos protectores do tipo acilo (por exemplo formilo, trifluoro- 34 ΡΕ2060570 acetilo, acetilo), grupos protectores do tipo uretano aromático (por exemplo benziloxicarbonilo (Cbz) e Cbz substituído), grupos protectores uretano alifático (por exemplo 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbo-nilo (Boc), isopropiloxicarbonilo, ciclo-hexiloxicarbonilo) e grupos protectores do tipo alquilo (por exemplo benzilo, tritilo, clorotritilo). Os exemplos de grupos protectores de oxigénio adequados podem incluir, por exemplo, grupos alquil-sililo, tais como trimetilsililo ou terc-butildimetilsililo; éteres de alquilo tais como tetra-hidropiranilo ou terc-butilo; ou ésteres tais como acetato.
Quando é necessário um enantiómero específico de um composto com a Fórmula geral (I), este pode ser obtido por exemplo por resolução de uma correspondente mistura enantiomérica de um composto com a Fórmula (I) utilizando métodos convencionais. Desta forma o enantiómero necessário pode ser obtido a partir do composto racémico com a Fórmula (I) pela utilização de procedimento de HPLC quiral. A invenção actual também inclui compostos marcados isotopicamente, que são idênticos aos referidos na Fórmula (I) e seguintes, excepto pelo facto de um ou mais átomos estão substituídos por um átomo tendo uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa usualmente encontrados na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, 35 ΡΕ2060570 iodo, e 31P, 32P, fósforo, enxofre, flúor, nc, 13c, 14c, 15n, 17o, 18o, cloro, tais como 2H, 3H, 35S, 18F, 36C1, 123I e 125I.
Os compostos da presente invenção e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos ditos compostos que contenham os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão incluídos no objectivo da presente invenção. Os compostos da presente invenção marcados isotopicamente, por exemplo aqueles nos quais estejam incorporados isótopos radioactivos tais como 3H, 14C, são úteis em dosaqens de distribuição de fármacos e/ou de substratos em tecidos. São particularmente preferidos os
isótopos tritiados, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14c, pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Os isótopos h co 1-1 (D o τ—1 τ—1 sãc ' particularmente úteis em PET 125 (tomografia por emissão de positrões), e os isotopos I são particularmente úteis em SPECT (tomografia computorizada de emissão de fotão único), todos úteis na imagiologia cerebral. Adicionalmente, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo semi-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas e, por esse motivo, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Os compostos com a Fórmula (I) e seguintes desta invenção marcados isotopicamente podem ser preparados geralmente levando a cabo os procedimentos divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, substituindo um reagente não marcado isotopicamente por um reagente marcado isotopicamente facilmente disponível. 36 ΡΕ2060570
Certos grupos/substituintes incluídos na presente invenção podem estar presentes como isómeros. A presente invenção inclui no seu objectivo todos esses isómeros, incluindo racematos, enantiómeros, tautómeros e misturas deles. Certos grupos heteroaromáticos substituídos incluídos em compostos com a Fórmula (I) podem existir em uma ou mais formas tautoméricas. A presente invenção inclui no seu objectivo todas estas formas tautoméricas, incluindo misturas.
Numa forma de realização da presente invenção são proporcionados compostos com um peso molecular de 800 ou menos. Numa outra forma de realização são proporcionados compostos tendo um peso molecular de 600 ou menos. Geralmente, e sem ser limitante disso, tais compostos podem ter biodisponibilidade oral mais elevada, e algumas vezes maior solubilidade e/ou penetrância cerebral. Peso molecular, aqui, refere-se ao do composto na forma de base livre não solvatado, excluindo qualquer contribuição para o peso molecular de sais por adição, moléculas de solvente (por exemplo água), partes da molécula do pró-fármaco quebradas in vivo, etc.
Em geral, os compostos ou sais da invenção deverão ser interpretados como excluindo aqueles compostos (se algum) que sejam tão instáveis quimicamente, tanto per se como em água, que sejam claramente inadequados para utilização farmacêutica através de todas as vias de 37 ΡΕ2060570 administração, quer oral, parentérica ou outra. Tais compostos são conhecidos dos peritos na arte da quimica. Pró-fármacos ou compostos que sejam estáveis ex vivo e que sejam convertiveis no organismo de um mamifero (por exemplo humano) nos compostos da invenção estão, no entanto, incluídos.
Os exemplos de compostos da presente invenção incluem: • 5 — [5— ({3 — [ (1-R, 5S/1S, 5.R) -1- (4-Metoxifenil) - 3-azabiciclo[3.1.0] hex-3-il ] propil} - tio) -4-metil-4íf-l, 2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina; • 5-[5-({3-[(lS,5R)-1-(4-Metoxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4#-l, 2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina. Enantiómero 1; • 5-[5-({3-[(IR,5S/1S,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-azabiciclo[3.1.0] hex-3-il ] propil} tio) - 4-metil-4Jí-l, 2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina; • 5-[5-({3-[(IS,5R)-1-(4-Bromofenil)-3- azabiciclo[3.1.0] hex-3-il ] propil} tio) - 4-metil-4íí-l, 2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina, Enantiómero 2; • 2-Metil-5-[4-metil-5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-l-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)propil}tio)-4H-1,2,4-triazol-3-il)quinolina; 38 ΡΕ2060570 • 2-Metil-5-[4-metil-5-({3-[(IS,5Λ)-l-fenil-3-azabiciclo[3.1.0] hex-3-il ] propil }tio)-4fí-l,2,4-triazol-3-il)quinolina, Enantiómero 2; • 5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(3,4-Diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0] hex-3-il ] propil} tio) - 4-metil-4ií-l, 2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina; • 5—[5—({3—[(IS,5B)-l-(3,4-Diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0] hex-3-il ] propil} tio) - 4-metil-4ií-l, 2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina, Enantiómero 1; • 5-[5-({3-[(lí?,5S/lS,5í?)-l - (4-ter c-Bu ti lfenil) -3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina; • 5 — [5 — ({3 — [ (IS, 5.R) —1— (4-terc-Butilfenil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l, 2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina, Enantiómero 2; • 4-[(lB,55/lS,5B)-3-(3-{[4-Metil-5-(2-metilquinolin-5-il) 4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1 il]benzonitrilo; • 4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-Metil-5-(2-metilquinolin-5-il) 4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-1 il]fenol; 39 ΡΕ2060570 • (15, 55/15, 55)-3 -(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) 45-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-l-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 55/15, 55)-1- (4-Bromofenil) - 3- (3 - { [4-metil-5 - (4-metil 1.3- oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 55) -1- (4-Bromofenil) - 3- (3 - { [4-metil-5 - (4-metil-l, 3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 1; • (1R,5S/1S,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-3-(3 —{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3 azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 55/15, 55)-1-(3,4-Diclorofenil)-3-(3 - { [4-metil-5- (4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3 azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-1-(3,4-Diclorofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil- 1.3- oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 2; • (15,55/15,55)-1-(4-metoxifenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3 azabiciclo[3.1.0]hexano; 40 ΡΕ2060570 • (15,55)-1- (4-metoxifenil)-3-(3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 2; • (15, 55/IS, 55)-1-[4- (5-metil-3-isoxazolil) fenil]-3-(3-{ [4 metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 55)-3 -(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45- 1.2.4- triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil] 3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 55)-3 -(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45- 1.2.4- triazol-3-il]tiojpropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil] 3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR,55/15,5R)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) 4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[3- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexazo; • (1R,55/15,5R)-1-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • 1- [5 - [ (15,55/15,55)-3-(3-{ [4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol 5-il) - 45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-(metiloxi)fenil]etanona; 41 ΡΕ2060570 • 1- [5 - [ (15,5R)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) 4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1 il]-2-(metiloxi)fenil]etanona, Enantiómero 1; • (15,5R/1R,5S)-l-(4-Clorofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil l,3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-(4-Clorofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1f 3-oxazolo-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 1; • (15,5R/1R,5S)-1-(4-Fluorofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3 azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-(4-Fluorofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l, 3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 1; • (15,5R/IR,55)-1-(3-Clorofenil)-5-metil-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3- il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-(3-Clorofenil)-5-metil-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3 azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 1; 42 ΡΕ2060570 • (15,5R/1R,5S)-1-(3-Fluorofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio]propil)-3 azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-(3-Fluorofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tio]propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 1; • (15,55/15,55)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) 45-l,2,4-triazol-3-il]tio]propil)-l-[3-(metiloxi)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5E)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio]propil)-1-[3-(metiloxi)fenil] - 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 1; • (15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(tetra-hidro-25-piran-4-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-1-(4-Bromofenil)-3-[3-({4-metil-5-[4- (trifluorometil)fenil]-45-1,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3 azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(3-piridinil)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio]-propil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano; 43 ΡΕ2060570 • (15, 5.R) -1- (4-Bromofenil) - 3- (3 — { [5- (3, 4-dif luorofenil) -4-metil-4ií-l, 2,4-triazol-3-il] tio]propil) - 3- azabiciclo[3.1.0]hexano; • 6-[5-({3-[(15,5R/1R,55)-1-(4-Clorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0] hex-3-il ] propil} tio) - 4-metil-4ií-l, 2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina; • 6-[5-({3-[(15,5R)-1-(4-Clorofenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina, Enantiómero 1; • (15, 5.R/1.R, 5S) - 3- (3 - { [4-Metil-5 - (4-metil-l, 3-oxazol-5-il) 4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-l-{4- [(trifluorometil)oxi]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5í?)-3-(3-{ [4-Metil-5 - (4-metil-l, 3-oxazol-5-il) -4 H-l,2,4-triazol-3-il]tio]-propil)—1 — {4 —[(trifluorometil)-oxi]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 1; • (lS,5R/lR,5S)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) 4fí-l,2,4-triazol-3-il]-tio}propil)-l - [2-metil-4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IS,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-Metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)—1 — {4 — [(trifluorometil)oxi]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 44 ΡΕ2060570 • (IS, 5J?) —3— (3—{ [4-Metil-5 - (tetra-hidro-2fí-piran-4-il) -4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)—1—{4 —[(trifluorometil)oxi]-fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 2; • (IR,55/15,5R)-1-(3-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4#-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 5.R) - 3- (l-Metil-3 - { [4-metil-5- (4-metil-l, 3-oxazol-5-il) -4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1- [4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 5.R) - 3- (l-Metil-3 - { [4-metil-5- (4-metil-l, 3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[4-(trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Diastereoisómero 1; • (15,5R)-3-(l-Metil-3-{(4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[4-(trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Diastereoisómero 2; • (1R,5S/15,5R)-1-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IS,5R)-1-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3- il]tioJpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 2; 45 ΡΕ2060570 • 1-[4-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol 5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il] tiojpropil) - 3- azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-(metiloxi)fenil]etanona; • 1-[4-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol 5-il) -4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-(metiloxi)fenil]-1-propanona; • (IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) 4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1- [2- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IS,5R)-3-(3-{[4-Metil-5-(2-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IS,5R)-3-(3 —{[5-(1,5-Dimetil-lH-pirazol-4-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)—1—[4 — (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IS,5R)-3-(3-{[4-Metil-5-(5-pirimidinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (lS,5í?)-3-(3-{ [ 4-Metil-5 - (3-metil-2-furanil) -4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 46 ΡΕ2060570 • (15,5R)-3-(3 —{ [4-Metil-5-(6-metil-3-piridinil)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-3-(3-{[5-(2,4-Dimetil-l,3-tiazol-5-il)-4-metil-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)—1—[4 — (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 55)-3-(3-([4-Metil-5-(5-metil-2-pirazinil)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-3-(3-([4-Metil-5-(tetra-hidro-25-piran-4-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ; • 2-Metil-6-{4-metil-5-[(3-{(15,55)-l-[4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)tio]-45-l,2,4-triazol-3-il)quinolina; • 8-Fluoro-2-metil-5-{4-metil-5-[(3-{(15,55)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)tio]-45-1,2,4-triazol-3-il]quinolina; • 2-Meti1-5-{4-metil-5-[(3-{(15,55)-l-[4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)tio]-45-1,2,4-triazol-3-il}quinolina; 47 ΡΕ2060570 • (15,55)—1—[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(2-metil-3-piridinil)-45-1,2,4-triazol-3- il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-piridazinil)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio]propil) 3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IS,5R)-1-(2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3 —{ [4-metil-5 - (5-pirimidinil) -45-l,2,4-triazol-3-il] tio]propil) 3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5F)-3-(3-{[5-(2,4-Dimetil-l,3-tiazol-5-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{(4-metil-5-(5-metil-2-pirazinil)-4H-l,2,4-triazol-3- il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-(2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-[3-({4-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-45-1,2,4-triazol-3- il}tio)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • 1-{4-[(1R,55/15,5R)-3-(3-{[4-Metil-5-(2-metil-5-quinolinil)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenil}-2-pirrolidinona; 48 ΡΕ2060570 • 5 - { 5 - [ (3 - { (IR, 5S/1S, 5.R) -1- [4 - (1, l-Dioxido-2-isotiazolidinil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)tio]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-2-metilquinolina; • (1.R, 5S/1S, 5R) -1- (3-Fluoro-4- (trifluorometil) fenil] -5-metil-3 - (3 —{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • 1-(2-(Metiloxi)-5-{(IR,5S/1S,5R)-3-[3-({4-metil-5-[4- (trif luorometil) fenil]-4fí-l,2,4-triazol-3-il}tio) propil ] -3 azabiciclo[3.1.0]hex-l-il}fenil)etanona; • 1-[5-[(IR, 5S/1S,5R)-3-(3-{[5-(3,4-Difluorofenil)-4-metil 4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1 il]-2-(metiloxi)fenil]etanona; • l-{2-(Metiloxi)-5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{(4-metil-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenil}etanona; • l-[5-[(lí?,5S/lS,5í?)-3-(3-{ [4-Metil-5 - (2-metil-5-quinolinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]-2-(metiloxi)fenil]etanona; • 1-{2-(Metiloxi)-5-[(lR,5S/lS,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(tetra hidro-2fí-piran-4-il) - 4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenil}etanona; 49 ΡΕ2060570 • 1- (2-Hidroxi-5 - { (1.R, 5S/1S, 5R) - 3- [ 3- ({ 4-metil-5 - [4- (trifluorometil)fenil]-4fí-l,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3 azabiciclo[3.1.0]hex-l-il}fenil)etanona; • 1-{5- [ (IR,5S/1S,5R)~3~(3-{ [5-(3,4-Difluorofenil)-4-metil 4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0] hex-1 il]-2-hidroxifenil}etanona; • l-{2-Hidroxi-5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenil}etanona; • l-{2-Hidroxi-5 - [ (1.R, 5S/1S, 5R) - 3- (3-{ [4-metil-5- (2-metil-5-quinolinil)-4i3-l,2,4-triazol-3-il] tio}propil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]fenil}etanona; • 1-[5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol 5-il)-4ií-l,2,4-triazol-3-il] tio}propil) - 3- azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-(metiloxi)fenil]-1-propanona; • 1-[5-[(IS,5R)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) 4í?-l,2,4-triazol-3-il] tio} propil) - 3-azabiciclo[3.1.0] hex-1 il]-2-(metiloxi)fenil]-1-propanona, Enantiómero 1; • 2-Metil-5-[(IR,5S/1S,5R)~3~(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-l,3-benzotiazole; 50 ΡΕ2060570 • 2-Metil-5-[(15,55)-3-(3 —{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3- azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-1,3-benzotiazole, Enantiómero 1; • 2-Metil-6-[(IR,55/15,55)-3-(3 —{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-l,3-benzotiazole; • l-Metil-5-[(15,55/15,55)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0] hex-l-il] -15-indazole; • l-Metil-5-[(15,55)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tio jpropil)-3-azabiciclo[3.1.0] hex-l-il ] - lií-indazole, Enantiómero 1; • (15,55/15,55)-3-(3 —{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55/15,55)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(2-metil-3-piridinil)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55/15,55)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-piridazinil)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 51 ΡΕ2060570 • (ΙΒ,55/15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3 —{ [5-(5-cloro-l-metil-lfí-pirazol-4-il) -4-metil-4fí-l, 2,4-triazol-3-il] tiojpropil) -3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (1B, 5S/1S, 5B)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(1-metil-lfí-l,2,3-triazol-4-il)-4B-l,2,4-triazol-3-il] tiojpropil) -3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR, 55/15, 5B)-1- (4-Bromofenil) - 3- (3 — { [5- (1,5-dimetil-lJí-pirazol-4-il)-4-metil-4B-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (1.R, 5S/1S, 5R) -1- (4-Bromofenil) -3- (3 — { [4-metil-5- (5-pirimidinil)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR,5S/1S,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-[3-({4-metil-5-[1-metil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-4-il] - 4fí-l,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR,55/15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(3-metil-2-furanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR,55/15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(3-metil-5-isoxazolil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 52 ΡΕ2060570 • (1R, 55/15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(6-metil 3-piridinil)-4fí-l,2,4-triazol-3-il] tio}propil) -3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR,55/15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(1-metil lH-pirazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio[propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR,55/15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(5-metil 3-piridinil)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio]propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR,55/15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-[3-([4-metil-5-[2-metil 5- (trifluorometil) - l,3-oxazol-4-il]-4Jí-l,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR,55/15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(3-metil 2-piridinil)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio[propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR,55/15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3 —{ [5-(2,4-dimetil-l,3 tiazol-5-il)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio[propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR,55/15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3 —{ [5-(2,5-dimetil-3-furanil) - 4-metil-4ií-l, 2,4-triazol-3-il] tio [propil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 53 ΡΕ2060570 • (15, 55/15, 55)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{-[5-(5-cloro-2-tienil) - 4-metil-4.fi-1,2,4-triazol-3-il] tiojpropil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55/15,55)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{ [4-etil-5 - (3-piridinil)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR,55/15,55)-1-(4-Bromofenil)-3-[3-({4-metil-5-[2-metil 6- (trifluorometil)-3-piriidinil]-45-1,2,4-triazol-3- il} tio)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • 5-[5-({3-[ (15,55/15,55)-1-(4-Bromofenil)-3-azabiciclo-[3.1.0} hex-3-il ] propil} tio) - 4-metil-4.fi-1,2/4-triazol-3-il] l-metil-3-(trifluorometil)-lH-tieno[2,3-c]pirazole; • 3-(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-(1R,5R/1S,55)-1-[5- (trifluorometil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • 3- (3-{ [4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-(15,55)-1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 2; • 3 - (3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-(15,55/15, 55) -1-[6- (trifluorometil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 54 ΡΕ2060570 • (15,55/15,55)-1-[3-Fluoro-4-(lH-pirrol-l-ilmetil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55/15,5S)-3-(3-{[4-Metil-5-(5-metil-2-pirazinil)-45- 1.2.4- triazol-3-il]tiojpropil)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 55/15, 55) -3- (3 — { [4-Metil-5- ( 6-metil-3-piridinil) -45- 1.2.4- triazol-3-il]tiojpropil)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IS, 55/15, 55) - 3- (3 - { [4-Metil-5 - (2-metil-3-piridinil) -45- 1.2.4- triazol-3-il]tio Jpropil)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55/15,5S)-3-{3-[(4-Metil-5-fenil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55/15,55)-3-(3-([5-(2,4-Dimetil-l,3-tiazol-5-il)-4-metil-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)—1—[6— (trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55/15,55)-3-[3-({4-Metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-45-1,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 55 ΡΕ2060570 • (15, 5i?/li?, 55) -2-Metil-5 - [3- (3 - { [4-metil-5- (5-metil-2-pirazinil)-4H-l,2,4-triazol-3-il] tio]propil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-1,3-benzotiazole; • (15,5R/1R,55)-2-Metil-5-[3-(3-{[4-metil-5-(6-metil-3-piridinil)-4H-l,2,4-triazol-3-il] tio}propil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-1,3-benzotiazole; • (15,5R/1R,5S)-2-Metil-5-(3-{3-[(4-metil-5-fenil-4H-l, 2,4 triazol-3-il)tio]propil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il)-1,3-benzotiazole; • (15,5R/1R,5S)-5-[3-(3-{[5-(2,4-Dimetil-l, 3-tiazol-5-il)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-metil-l,3-benzotiazole; • (15, 5R/li?, 55) -2-Metil-5 - { 3- [ 3- ({ 4-metil-5 - [4- (trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio)propil]-3 azabiciclo[3.1.0]hex-l-il}-1,3-benzotiazole; • (li?, 55/15, 5í?) -1- (3-Fluoro-5 - (trifluorometil) fenil] - 3- (3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio]propil)-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 5i?) -1- [3-Fluoro-5- (trif luorometil) fenil]-3-(3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 1; 56 ΡΕ2060570 • (1R,55/15,5R)-1-[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{ (4-metil-5 - (4-metil-l, 3-oxazol-5-il)-4fí-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 5.R) -1- [2-Fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -3- (3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3- il]tio jpropil)-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 2; • (1R,55/15,5R)-1-[4-(Metiloxi)-5-(trifluorometil)fenil]-3 (3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio jpropil)-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (1E, 55/15, 5f?) —1— [4— (4-Cloro-2-f luorofenil] - 3- (3 - { [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR,55/15,5R)—1—[3—(2—{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) - 4H-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)—1—{3 — [(trifluorometil)oxi]fenilj-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (1.R, 55/15, 5R) -1- (2-fluoro-4-metilfenil) -3- (2-{ [4-metil-5 (4-metil-l, 3-oxazol-5-il)-4ií-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (1R,55/15,5R)-1-(3-Cloro-4-(metiloxi)fenil]-3-(2-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 57 ΡΕ2060570 • (IR,5S/IS,5R)-1-[4-(2,4-Dimetil-l,3-tiazol-5-il)fenil]-3-(3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)—1 — {4 —[6-(trifluorometil)- 2- piridinil]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR,5S/1S,5R)-1-[3-(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol- 3- il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4fí-l,2,4-triazol-3-il] tiolpropil) -1- [3- (5-metil-2-tienil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)fenil] -3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio]propil)-3-azabiciclo[3.1.0}hexano; • (1S,5R)-3-(3 —{[5-(2,4-Dimetil-l,3-oxazol-5-il)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos de compostos da presente invenção incluem os seguintes, que são obteníveis pelos processos da presente invenção: 58 ΡΕ2060570 • 4-[ (15,55)-3-(3 —{ [4-Metil-5-(2-metilquinolin-5-il)-45- 1.2.4- triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]benzonitrilo; • 4-[(15, 5-R) —3— (3— { [4-Metil-5- (2-metilquinolin-5-il) -45- 1.2.4- triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]fenol; • (15,55)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l, 3-oxazol-5-il) -45- 1.2.4- triazol-3-il]tio[propil)-l-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-1-(4-terc-Butilfenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-1-[4-(5-metil-3-isoxazolil)fenil]-3-(3-{[4-metil 5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45- 1.2.4- triazol-3-il]tio]propil)-1-[3-(trifluorometil)fenil] 3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-1-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il)tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0)hexano; 59 ΡΕ2060570 • (15, 55) - 3- (3 - { [4-Metil-5 - (4-metil-l, 3-oxazol-5-il) -45- 1.2.4- triazol-3-il]-tiojpropil)-1-[2-metil-4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 5.R) -1- (3-Bromofenil) - 3- (3 - { [4-metil-5 - (4-metil-l, 3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0)hexano; • 1- [4 - [ (15,55)-3-(3-{ [4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) 45-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1 il]-2-(metiloxi)fenil]etanona; • 1-[4-[(15,55)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l, 3-oxazol-5-il) 45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0)hex-1 il]-2-(metiloxi)fenil]-1-propanona; • (15,55)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l, 3-oxazol-5-il)-45- 1.2.4- triazol-3-il]tio]propil)-1-[2-(trifluorometil)fenil] 3-azabiciclo[3.1.0)hexano; • 1—[4 — [ (15,55)—3—(3—{ [4-Metil-5-(2-metil-5-quinolinil)-45 1.2.4- triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenil}-2-pirrolidinona; • 5 —{5 — [ (3-{ (15,55)-1-[4-(1,1-Dióxido-2-isotiazolidinil)-fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)tio]-4-metil-45- 1.2.4- triazol-3-il]-2-metilquinolina; 60 ΡΕ2060570 • 1-(2-(Metiloxi)-5-{(IS,5R)-3-[3-({4-metil-5-[4- (trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3 azabiciclo[3.1.0)hex-l-il}fenil)etanona; • 1- [5 - [ (15,5R)-3-(3-{ [5-(3,4-Difluorofenil)-4-metil-4H- 1.2.4- triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-(metiloxi)fenil]etanona; • 1—{2 —(Metiloxi)-5-[ (15,5R)-3-(3 —{ [4-metil-5-(3-piridinil) -AH-1,2,4-triazol-3-il)tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenil}etanona;
• 1-[5-[(15,5R)-3-(3-{[4-Metil-5-(2-metil-5-quinolinil)-AH 1.2.4- triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il] -2-(metiloxi)fenil]etanona; • 1—{2 —(Metiloxi)-5-[(15,5R)-3-(3 —{[4-metil-5-(tetra-hidro 2H-piran-4-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenil}etanona; • 1- (2-Hidroxi-5 - { (15, 5-R) —3 — [3— ({ 4-metil-5 - [4- (trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3 azabiciclo[3.1.0]hex-l-il}fenil)etanona; • 1—{5 — [ (IS, 5.R) —3— (3—{ [5— (3, 4-Dif luorofenil) - 4-metil-4fí- 1.2.4- triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0)hex-l-il] -2-hidroxifenil}etanona; 61 ΡΕ2060570 • 1-{2-Hidroxi-5-[(15,55)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenil}etanona; • 1-{2-Hidroxi-5-[(15,55)-3-(3 —{ [4-metil-5-(2-metil-5-quinolinil)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenil}etanona; • 2-Metil-6-[ (15,55)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol 5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3- azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-1,3-benzotiazole; • (15,5R)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l, 3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(2-metil-3-piridinil)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-piridazinil)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ; • (15,55)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[5-(5-cloro-l-metil-lB-pirazol-4-il)-4-metil-45-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3 azabiciclo[3.1.0]hexano; 62 ΡΕ2060570 • (15, 5R) -1- (4-Bromofenil) - 3- (3 - { [4-metil-5- (l-metil-lH-l,2,3-triazol-4-il)-4fí-l,2,4-triazol-3-il] tio}propil) -3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 5.R) -1- (4-Bromofenil) - 3- (3 - { [5- (1,5-dimetil-lfí-pirazol-4-il) - 4-metil-4Jí-l, 2,4-triazol-3-il] tio Jpropil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(5-pirimidinil)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio Jpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-[3-([4-metil-5-[l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]-4H-l,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(3-metil-2-furanil)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tioJpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IS,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(3-metil-5-isoxazolil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tioJpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(6-metil-3-piridinil)-4Jí-l,2,4-triazol-3-il] tio Jpropil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 63 ΡΕ2060570 • (15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(1-metil-lH-pirazol-5-il)-4fí-l,2,4-triazol-3-il] tio}propil) -3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3 —{[4-metil-5-(5-metil-3-piridinil)-4fí-l,2,4-triazol-3-il] tiojpropil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 55)-1-(4-Bromofeni1)-3-[3-({4-metil-5-[2-metil-5-(trifluorometil)-l,3-oxazol-4-il]-4H-l,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IS,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(3-metil-2-piridinil)-4fí-l,2,4-triazol-3-il]tio jpropil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3 —{ [5-(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il) - 4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio]propil)-3 azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5B)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[5-(2,5-dimetil-3-furanil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-1-(4-Bromofenil)— 3 —(3 —{ [5-(5-cloro-2-tienil)-4 metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio jpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 64 ΡΕ2060570 • (15,53)-1-(4-Bromofenil)— 3 —(3 —{ [4-etil-5-(3-piridinil)~ 43-l,2,4-triazol-3-il[tio}propil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,53)-1-(4-Bromofenil)-3-[3-({4-metil-5-[2-metil-6-(trifluorometil)-3-piridinil]-43-1,2,4-triazol-3- il}tio)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • 5-[5-({3-[(15, 53)-1- (4-Bromofenil) - 3-azabiciclo[3.1.0]-hex-3-il]propil}tio)-4-metil-43-l, 2,4-triazol-3-il]-l-metil-3-(trifluorometil)-lH-tieno[2,3-c]pirazole; • 3 - (3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-(13,53)-1-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,53)-1-[3-Fluoro-4-(13-pirrol-l-ilmetil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ; • (15,53)—3—(3—{ [4-Metil-5-(5-metil-2-pirazinil)-43-1,2,4 triazol-3-il]tio}propil)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,53)-3-(3-{[4-Metil-5-(6-metil-3-piridinil)-43-1,2,4 triazol-3-il]tio[propil)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0[hexano; 65 ΡΕ2060570 • (IS,5R)-3-(3-{[4-Metil-5-(2-metil-3-piridinil)-45-1,2,4 triazol-3-il]tio[propil)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0[hexano; • (15, 55)-3-{3-[ (4-Metil-5-fenil-4ií-l, 2,4-triazol-3-il)tio]propil}-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-3-(3-{[5-(2,4-Dimetil-l,3-tiazol-5-il)-4-metil-45-l,2,4-triazol-3-il]tio[propil)-1-[6-(trifluorometil)-3 piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 51¾) —3 — [3 — ({ 4-Metil-5 - [4 - (trifluorometil) fenil] -45-l,2,4-triazol-3-il]tio)propil]-1-[6-(trifluorometil) - 3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0}hexano; • (15,55)-2-Metil-5-[3-(3 —{[4-metil-5-(5-metil-2-pirazinil)-45-l,2,4-triazol-3-il]tio[propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-1,3-benzotiazole; • (15,55)-2-Metil-5-[3-(3-{[4-metil-5-(6-metil-3-piridinil)-45-l,2,4-triazol-3-il]tio]propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-1,3-benzotiazole; • (15,55)-2-Metil-5-(3-{3-[(4-metil-5-fenil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il) -1,3 benzotiazole; 66 ΡΕ2060570 • (15,55)-5-[3-(3-([5-(2,4-Dimetil-l,3-tiazol-5-il)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-metil-1,3-benzotiazole; • (15,55/15,5S)-2-Metil-5-{3-[3-({4-metil-5-[4- (trifluorometil)fenil]-45-l,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3 azabiciclo[3.1.0]hex-l-il}-1,3-benzotiazole; • (15, 5í?) —1— [4— (4-Cloro-2-fluorofenil] - 3- (3 - { [4-metil-5- (4 metil-1,3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-[3-(2-{[4-Metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H 1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)—1—{3 — [(trifluorometil)oxi]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5^)-1-(2-Cloro-4-metilfenil)-3-(2-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3 azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-[3-Cloro-4-(metiloxi)fenil]-3-(2-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-l-[4-(2,4-Dimetil-l,3-tiazol-5-il)fenil]-3-(3- {[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 67 ΡΕ2060570 • (IS, 5.R)- 3-(3-( [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) -4H- 1.2.4- triazol-3-il]tiojpropil)—1—{4 —[6-(trifluorometil)-2-piridinil]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IS,5R)-1-[3-(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)fenil] - 3-(3- { [4-metil-5- (4-metil-l, 3-oxazol-5-il) -4ií-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IS,5R)-3-(3-([4-metil-5-(4-metil-l, 3-oxazol-5-il)-4H- 1.2.4- triazol-3-il]tiojpropil)-1-[3-(5-metil-2-tienil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IS,5R)-1-[4-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (lS,5.R)-3-(3-{[5-(2,4-Dimetil-l, 3-oxazol-5-il) - 4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também proporciona um processo para preparar um composto com a Fórmula (I), ou um seu sal, como definido acima. O processo da presente invenção para preparar compostos com a Fórmula (I) nos quais G é um derivado fenilo, inclui os passos de: 68 ΡΕ2060570 (a) fazer reagir um composto com a Fórmula (II):
{ii) com um em que Ri e p são como definido para a Fórmula (I), compostos com a Fórmula (III) : 2/3
x—(ch2); N—N>- N í ^3
(I) e X 1 ou 2, em que R2, R3 e R4, são como definido para a Fórmula é um grupo de saida, ou (b) para um composto com a Fórmula (I) em que p é fazer reagir um composto com a Fórmula (IV):
Fórmu em que Ri, R2, R3 e R4, são como definido para a la (I), péOouleYé halogéneo, um grupo perfluoroal-quilsulfoniloxilo (por exemplo trifluorometilsulfoniloxi-lo), ou Y é um grupo M seleccionado a partir de um derivado 69 ΡΕ2060570 de boro (por exemplo, uma função ácido borónico B(OH)2) ou uma função metal tal como trialquilestanho (por exemplo SnBu3) , halogeneto de zinco ou halogeneto da magnésio; com um composto Ri-Υι, em que Yi é halogéneo quando Y é um grupo M; ou quando Y é halogéneo ou um grupo perfluoroalquilsul-foniloxilo Yi é um grupo M como definido acima ou hidrogénio que pode ser activado por uma base adequada (por exemplo CS2CO3) na presença de um metal de transição adequado (por exemplo Pd); "grupo de saída" é como o entendido por um perito na química, isto é, um grupo que pode ser deslocado por um nucleófilo numa reacção, por exemplo, do tipo Sn2, Sn1 ou SNAr; e subsequentemente opcionalmente para o processo (a) ou para o processo (b): (i) remover qualquer grupo ou grupos protectores; e/ou (ii) formar um sal; e/ou (iii) converter um composto com a Fórmula (I) ou um seu sal num outro composto com a Fórmula (I) ou um seu sal. 0 processo (a) pode ser realizado utilizando métodos convencionais para a formação de uma amina terciária. 0 grupo de saída X pode ser um halogéneo tal como cloro. Alternativamente, X pode ser um grupo sulfoniloxilo tal como alquil (C1-C4) -sulfoniloxilo (por exemplo metanossulfoniloxilo) , alquil (C1-C4) -sulfoniloxilo ou halo- 70 ΡΕ2060570 alquil(Ci-C4)-sulfoniloxilo (por exemplo trifluorometanos-sulfoniloxilo); ou arilsulfoniloxilo em que arilo é fenilo substituído opcionalmente, um grupo heteroaromático com 5 ou 6 membros substituído opcionalmente, ou um grupo bicíclico substituído opcionalmente, por exemplo fenilo substituído opcionalmente, em que, em cada caso, os substi-tuintes opcionais são um ou mais grupos alquilo(Ci-C2) ; por exemplo para-toluenossulfoniloxilo. Quando X é um halogé-neo, a reacção pode ser levada a cabo utilizando uma base tal com carbonato de potássio na presença de uma fonte de iodo, tal como iodeto de sódio, num solvente tal como N,N- dimetilformamida a uma temperatura adequada, por exemplo 60°C.
Os compostos com a Fórmula (II) podem ser preparados por métodos bem conhecidos na arte (por exemplo J. Med Chem. 1981, 24, 481-490). Para condições tipicas, vejam-se as Preparações 1-6 e 15-18 mais adiante. A interconversão dos grupos Ri pode ser efectuada por metodologia bem conhecida na arte (por exemplo demetilação de um grupo metoxilo resultando num grupo hidroxilo utilizando um reagente ácido de Lewis adequado tal como um tribrometo de boro num solvente inerte tal como diclorometano). As Preparações 7-11, mais adiante, dão exemplos adicionais de tais interconversões na presença de um grupo protector adequado para a amina secundária, tal como iV-trif luoroacetil. A reacção de um composto com a Fórmula (IV) com 71 ΡΕ2060570
Ri-Υι de acordo com o processo (b) pode ser efectuada na presença de um metal de transição, por exemplo um catalisador de paládio tal como dicloreto de bis(trifenilfosfi-na)paládio, tetraquis-(trifenilfosfina)paládio(0) ou o complexo formado in situ a partir de tris(dibenzilidenoaceto-na)dipaládio(0) e 4,5-bis(difenilfosfina)-9,9-dimetil- xanteno. Quando M é uma função ácido borónico tal como B(OH)2, a reacção pode ser levada a cabo sob condições básicas, por exemplo utilizando carbonato de sódio aquoso num solvente adequado tal como dioxano. Quando M é trialquilestanho, a reacção pode ser levada a cabo num solvente inerte, tal como xileno ou dioxano, opcionalmente na presença de LiCl. Quando M é um halogeneto de zinco ou de magnésio, a reacção pode ser efectuada num solvente aprótico tal como tetra-hidrofurano. Quando M é hidrogénio que pode ser activado por uma base adequada (por exemplo CS2CO3) na presença de um metal de transição adequado (por exemplo Pd), a reacção pode ser levada a cabo num solvente inerte tal como dioxano na presença de uma base adequada tal como Cs2C03. O substituinte Y pode ser halogéneo tal como bromo, ou um grupo sulfoniloxilo tal como trifluoro-metilsulfoniloxilo; e Yi é pode ser um grupo M, tal como hidrogénio que pode ser activado por uma base adequada (por exemplo CS2CO3) na presença de um metal de transição adequado (por exemplo Pd).
Num aspecto da presente invenção, é proporcionado um processo de síntese para a preparação de compostos com a Fórmula (II) . O processo pode ser convenientemente reali- 72 ΡΕ2060570 zado também para preparar compostos com a Fórmula (lia), nos quais a espécie fenilo está substituida por piridina, úteis para preparar compostos com a Fórmula (IE). Este processo inclui os passos seguintes:
em que: - 0 passo (a') significa a diazotização de uma anilina (VII) seguida da reacção com maleimida para dar 3-aril-maleimida (VIII); - 0 passo (b') significa a ciclopropanação de (VIII) para proporcionar a imida biciclica (IX); - o passo (c') significa a redução da imida (IX) para dar compostos com a Fórmula (II). 0 passo (a') pode ser efectuado utilizando méto- 73 ΡΕ2060570 dos convencionais para a reacção de Meerwein (por exemplo, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2313 descreve a formação de arilmaleimidas utilizando esta abordagem). Alternativamente, em muitos casos, este passo é realizado adequadamente aplicando um procedimento onde a uma mistura de maleimida, um sal de cobre (II) apropriado tal como CuCl2 anidro, e um organonitrito adequado, tal como nitrito de terc-butilo, num solvente compatível, tal como acetonitri-lo, é lentamente adicionada uma solução de um composto com a Fórmula (VII). Isto é seguido por permitir um tempo para a reacção conforme o apropriado e um processamento adequado. A Preparação 37 exemplifica este processo. 0 passo (b' ) consiste da adição lenta de uma solução do composto com a Fórmula (VIII) purificado, ou de misturas contendo um composto com a Fórmula (VIII) , dissolvido num solvente adequado tal como dimetilsulfóxido, a uma solução de iodeto de trimetilsulfoxónio num solvente adequado tal como dimetilsulfóxido e de uma base adequada, tal como hidreto de sódio. Isto é seguido por permitir um tempo para a reacção conforme o apropriado e um processamento adequado. A Preparação 37 exemplifica este processo. 0 passo (c' ) pode ser realizado utilizando um agente de redução adequado num solvente compatível, tal como borano em tetra-hidrofurano ou Red-Al® em tolueno a uma temperatura apropriada, tal como, por exemplo, 65°C no caso de borano como agente de redução. Isto é seguido de um processamento adequado. A Preparação 38 exemplifica este processo. 74 ΡΕ2060570
Num outro aspecto da presente invenção é proporcionado um processo alternativo de síntese para a preparação de compostos com a Fórmula (II), ou geralmente com a Fórmula (XIII). Este processo inclui os passos seguintes:
m
em que:
Ri, p e G são como definido para a Fórmula (I), R14O é um grupo alcoxilo adequado, PG é um grupo protector apropriado e Y pode ser um halogéneo tal como bromo, ou um grupo sulfoniloxilo tal como trifluorometilsulfoniloxilo e incluindo os passos seguintes: - 0 passo (a") significa a reacção de acoplamento de um (2,5-di-hidro-líí-pirrol-3—il) boronato (X) com o halogéneo aromático ou o derivado sulfoniloxilo (XI); - 0 passo (b") significa a ciclopropanação de (XII) seguida, se apropriado, da desprotecção para proporcionar a amina bicíclica (XIII). 75 ΡΕ2060570 0 passo (a") pode ser efectuado utilizando métodos convencionais para o acoplamento de Suzuki, por exemplo utilizando tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) como fonte de paládio(0) catalítico na presença de fluoreto de césio num solvente apropriado tal como tetra-hidrofurano a uma temperatura adequada. (Ri40)2B pode adequadamente ser 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-ilo e PG benzilo, representando um composto com a estrutura (X) , conforme relatado em Synlett 2002, 5,829-831. A Preparação 50 exemplifica este processo. 0 passo (b") consiste de uma reacção de ciclopro-panação efectuada, por exemplo, utilizando o reagente gerado a partir de iodeto de trimetilsulfoxónio e de uma base adequada tal como hidreto de sódio, num solvente compatível, por exemplo dimetilsulfóxido. A Preparação 52 exemplifica este processo. Isto é seguido por uma reacção de desprotecção como exemplificado na Preparação 54.
Um composto com a Fórmula (III) pode ele próprio ser preparado fazendo reagir um composto com a Fórmula (V): N—N (V)
I R. em que R3 e R4 são como aqui definido anteriormente; com um composto com a Fórmula (VI): (VI) L(CHR2) (CH2)2x 76 ΡΕ2060570 em que X é definido como para a Fórmula (I) e L é um grupo de sarda, por exemplo um átomo de bromo. Para condições reaccionais típicas, veja-se a Preparação 13 aqui adiante.
Os compostos com a Fórmula (I) onde Rx, R2, R3, R4, G e p são como definido acima, podem ser preparados fazendo reagir um composto com a Fórmula (XIV):
em que Ri, R2, G e p são como definido para a Fórmula (I) e X é um grupo de saída, com um composto com a Fórmula (V): (V)
N-N l
Ra em que R3 e R4 são como aqui definido anteriormente. Para condições reaccionais típicas quando X é cloro, veja-se o Exemplo 35 ou, alternativamente, os Exemplos 41-52.
Um composto com a Fórmula (XIV) em que Ri, G e p são como definido para a Fórmula (I), X é um grupo de saída e R2 é H (hidrogénio), pode ser preparado por alquilação de um composto com a Fórmula (XIII) na presença de uma base adequada tal como uma amina terciária, por exemplo di-iso-propiletilamina, com um derivado propilo transportando dois grupos de saída, de reactividades preferencialmente dife- 77 ΡΕ2060570 rentes, nas posições 1 e 3, por exemplo 1-bromo—3-cloro-propano. As condições reaccionais tipicas para esta transformação são dadas na Preparação 40.
Um composto com a Fórmula (XIV) em que Ri, G e p são como definido para a Fórmula (I), X é um grupo de saida e R2 é alquilo(C1-C4) , pode ser preparado pela reacção entre uma beta-hidroxicetona, por exemplo 4-hidroxi-2-butanona se R2 é metilo, com um composto com a Fórmula (XIII) na presença de uma fonte de boro-hidreto adequada tal como NaBH(OAc)3, seguida da conversão do grupo hidroxilo num grupo de saida, por métodos conhecidos dos peritos na arte, por exemplo pela adição de cloreto de tionilo. As condições reaccionais tipicas para estas transformações são dadas nas Preparações 19 e 20.
As reacções de interconversão entre os compostos com a Fórmula (I) e os seus sais, podem ser realizadas utilizando métodos bem conhecidos na arte. Os exemplos incluem: (i) converter um ou mais de Ri a partir de alcoxilo (por exemplo metoxilo) em hidroxilo, (ii) converter um ou mais de Ri a partir de hidroxilo em sulfoniloxilo, tal como alquilsulfoniloxilo ou haloalquil-sulfoniloxilo, por exemplo metanossulfoniloxilo ou alquilsulf oniloxilo ou trifluorometanossulfoniloxilo, 78 ΡΕ2060570 (iii) converter um ou mais de Ri a partir de halogéneo ou perfluoroalquilsulfoniloxilo em ciano; e opcionalmente em seguida formar um sal com a Fórmula (I).
Tem-se mostrado que os compostos com a Fórmula (I) apresentam afinidade para os receptores da dopa-mina, em particular o receptor D3, e espera-se que sejam úteis no tratamento de estados de doença que requeiram a modulação de tais receptores, tais como as condições psicóticas.
Tal afinidade é, tipicamente, calculada a partir de IC50 como a concentração de um composto necessária para deslocar do receptor 50% do ligando radiomarcado, e é referida como o valor "Ki" calculado pela seguinte equação: 50
IC
1 + L / K onde L = radioligando e KD = afinidade do radioligando para o receptor (Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973).
No contexto da presente invenção, pKi (correspondendo ao anti-logaritmo de Ki) é utilizado em vez de Ki e os compostos da presente invenção apresentam tipicamente um pKi maior do que 7. Num aspecto, a presente invenção proporciona compostos com a Fórmula (I) tendo um pKi compreendido entre 7 e 8. Num outro aspecto a presente inven- 79 ΡΕ2060570 ção proporciona compostos com a Fórmula (I) tendo um pK± compreendido entre 8 e 9. Num aspecto adicional a presente invenção proporciona compostos com a Fórmula (I) tendo um pK± maior do que 9.
Tem-se também mostrado que muitos dos compostos com a Fórmula (I) têm maior afinidade para os receptores da dopamina D3 do que para os D2. Acredita-se geralmente que o efeito terapêutico dos agentes antipsicóticos disponíveis correntemente (neurolépticos) é exercido por via do bloqueio dos receptores D2; no entanto, pensa-se também que este mecanismo seja responsável por efeitos secundários extrapiramidais indesejáveis (eps) associados a muitos agentes neurolépticos. Tem sido sugerido que o bloqueio do receptor D3 da dopamina recentemente caracterizado pode dar origem a actividade antipsicótica benéfica sem eps significativos, (veja-se, por exemplo Sokoloff et al, Nature, 1990; 347:146-151; e Schwartz et al, Clinicai Neuropharmacology, Vol 16, N°. 4, 295-314, 1993). Numa forma de realização, são proporcionados compostos da presente invenção que têm maior (por exemplo >10x ou >100x maior) afinidade para os receptores da dopamina D3 do que para os D2 (tal afinidade pode ser medida utilizando metodologia padronizada, por exemplo utilizando receptores da dopamina clonados - veja-se aqui). Os ditos compostos podem ser utilizados adequadamente como moduladores selectivos dos receptores D3. A partir da localização dos receptores D3, pode 80 ΡΕ2060570 também ter-se em vista que os compostos poderão também ter utilidade para o tratamento do abuso de substâncias onde tem sido sugerido que os receptores D3 estão envolvidos (por exemplo, veja-se Levant, 1997. Pharmacol. Rev., 49, 231-252). Os exemplos de tais abusos de substâncias incluem o abuso do álcool, cocaina, heroina e nicotina. Outras condições que podem ser tratadas pelos compostos incluem perturbações discinéticas tais como a doença de Parkinson, parkinsonismo induzido por neurolépticos e discinesias tardias; depressão; ansiedade, insuficiência cognitiva incluindo perturbações da memória tal como a doença de Alzheimer, perturbações da alimentação, disfunção sexual, perturbações do sono, vómitos, perturbações dos movimentos, perturbações obsessivo-compulsivas, amnésia, agressão, autismo, vertigens, demência, perturbações do ritmo circa-diano e perturbações da motilidade gástrica, por exemplo IBS.
Os compostos com a Fórmula (I) podem ser utilizados para o tratamento de todos os aspectos da dependência de drogas incluindo os sintomas de desabituação de drogas ou do abuso tais como do álcool, cocaina, opiatos, nicotina, benzodiazepinas e inibição da tolerância induzida por opióides. Adicionalmente, os compostos com a Fórmula (I) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para reduzir a apetência e, portanto, serão úteis no tratamento da apetência por drogas. A apetência por drogas pode ser definida como o impulso motivador para a auto-administração de uma substância 81 ΡΕ2060570 psico-activa que tenha sido previamente consumida. Estão envolvidos três factores principais no desenvolvimento e manutenção da apetência por drogas: (1) estados disfóricos durante a desabituação das drogas podem funcionar como um reforço negativo conduzindo à apetência; (2) Estímulos ambientais associados aos efeitos das drogas podem tornar-se progressivamente mais poderoso (sensibilização) no controlo da procura ou apetência para drogas, e (3) Uma cognição (memória) da capacidade das drogas para promoverem efeitos agradáveis e para aliviar um estado disfórico durante a desabituação. A apetência pode ser responsável pela dificuldade que os indivíduos têm em largarem as drogas ou o abuso e, portanto, contribui significativamente para o desenvolvimento e manutenção da dependência das drogas.
Os compostos com a Fórmula (I) têm utilização potencial como agentes antipsicóticos, por exemplo no tratamento da esquizofrenia, perturbações esquizo-afecivas, depressão psicótica, mania, paranoia e perturbações paranoicas. Além disso, eles poderão ter utilidade como terapia adjunta na doença de Parkinson, particularmente com compostos tais como os L-DOPA e possivelmente como agonistas dopaminérgicos, para reduzir os efeitos secundários sentidos com estes tratamentos na utilização a longo prazo (por exemplo, veja-se Schwartz et al., Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242).
Dentro do contexto da presente invenção, os 82 ΡΕ2060570 termos descrevendo as indicações aqui utilizadas estão classificados no Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Edição, publicado pela American Psychiatric Association (DSM-IV) e/ou no International Classification of Diseases, 10a Edição (ICD-10). Os vários subtipos das perturbações aqui mencionadas estão contemplados como parte da presente invenção. Os números entre parêntesis após as doenças enumeradas abaixo referem-se ao código de classificação no DSM-IV.
Dentro do contexto da presente invenção, o termo "perturbação psicótica" inclui:
Esquizofrenia incluindo os subtipos do Tipo Paranoia (295.30), Tipo Desorganizada (295.10), Tipo Catatónico (295.20), Tipo Indiferenciado (295.90) e Tipo Residual (295.60); Perturbação Esquizofreniforme (295.40); Perturbações Esquizoafectivas (295.70) incluindo os subtipos do Tipo Bipolar e do Tipo Depressivo; Perturbação Delirante (297.1) incluindo os subtipos do Tipo Erotomania, Tipo Grandeza, Tipo Ciumento, Tipo de Perseguição, Tipo Somático, Tipo Misto e Tipo Não Especificado; Perturbação Psicótica Breve (298.8); Perturbação Psicótica Partilhada (297.3); Perturbação Psicótica Devida a uma Condição Médica Geral incluindo os subtipos Com Delírios e Com Alucinações; Perturbação Psicótica Induzida por Substâncias incluindo os subtipos Com Delírio (293.81) e Com Alucinações (293.82); e Perturbação Psicótica Não Especificada de Outra Forma (298.9) . 83 ΡΕ2060570
Dentro do contexto da presente invenção, os termos "perturbação relacionada com uma substância" inclui:
Perturbações relacionadas com uma substância incluindo Perturbações da Utilização de uma Substância tais como Dependência de Substância, Apetência por Substância e Abuso de Substância; Perturbações Induzidas por Substância tais como Intoxicação por Substância, Desabituação de Substância, Delírio Induzido por Substância, Demência Persistente Induzida por Substância, Perturbação Amnésica Persistente Induzida por Substância, Perturbação Psicótica Induzida por Substância, Perturbação do Humor Induzida por Substância, Perturbação de Ansiedade Induzida por Substância, Disfunção Sexual Induzida por Substância, Perturbação do Sono e Perturbação da Percepção Alucinatória (Revivescência) Induzida por Substância; Perturbações Relacionadas com o Álcool tais como Dependência do Álcool (303.90), Abuso do Álcool (305.00), Intoxicação pelo Álcool (303.00), Desabituação do Álcool (291.81), Delírio por Intoxicação pelo Álcool, Delírio por Desabituação do Álcool, Demência Persistente Induzida pelo Álcool, Perturbação Amnésica Persistente Induzida pelo Álcool, Perturbação Psicótica Induzida pelo Álcool, Perturbação do Humor Induzida pelo Álcool, Perturbação de Ansiedade Induzida pelo Álcool, Disfunção Sexual Induzida pelo Álcool, Perturbação do Sono Induzida pelo Álcool e Perturbações Relacionadas com o Álcool Não Especificadas de Outra Forma (291.9);
Perturbações Relacionadas com a Anfetamina (ou Semelhante à 84 ΡΕ2060570
Anfetamina) tais como a Dependência de Anfetamina (304.40), Abuso da Anfetamina (305.70), Intoxicação por Anfetamina (292.89), Desabituação da Anfetamina (292.0), Delírio por Intoxicação por Anfetamina, Perturbação Psicótica Induzida pela Anfetamina, Perturbação do Humor Induzida pela Anfetamina, Perturbação de Ansiedade Induzida pela Anfetamina, Disfunção Sexual Induzida pela Anfetamina, Perturbação do Sono Induzida pela Anfetamina e Perturbação Relacionada com a Anfetamina Não Especificada de Outra Forma (292.9); Perturbações Relacionadas com a Cafeína tais como a Intoxicação pela Cafeína (305.90), Perturbação de Ansiedade Induzida pela Cafeína, Perturbação do Sono Induzida pela Cafeína e Perturbação Relacionada com a Cafeína Não Especificada de Outra Forma (292.9); Perturbações Relacionadas com o Haxixe tais como a Dependência do Haxixe (304.30), Abuso do Haxixe (305.20), Intoxicação pelo Haxixe (292.89), Delírio por Intoxicação pelo Haxixe, Perturbação Psicótica Induzida pelo Haxixe, Perturbação de Ansiedade Induzida pelo Haxixe e Perturbação Relacionada com o Haxixe Não Especificada de Outra Forma (292.9); Perturbações Relacionadas com a Cocaína tais como a Dependência da Cocaína (304.20), Abuso da Cocaína (305.60), Intoxicação pela Cocaína (292.89), Desabituação da Cocaína (292.0), Delírio por Intoxicação pela Cocaína, Perturbação Psicótica Induzida pela Cocaína, Perturbação do Humor Induzida pela Cocaína, Perturbação de Ansiedade Induzida pela Cocaína, Disfunção Sexual Induzida pela Cocaína, Perturbação do Sono Induzida pela Cocaína e Perturbação Relacionada com a Cocaína Não Especificada de Outra Forma (292.9); Pertur- 85 ΡΕ2060570 bações Relacionadas com Alucinogénios tais como Dependência de Alucinogénios (304.50), Abuso de Alucinogénios (305.30), Intoxicação por Alucinogénios (292,89), Perturbação da Percepção Persistente por Alucinogénios (Revivências) (292.89) , Delírio por Intoxicação pelos Alucinogénios, Perturbação Psicótica Induzida pelos Alucinogénios, Perturbação do Humor Induzida pelos Alucinogénios, Perturbação de Ansiedade Induzida pelos Alucinogénios e Perturbação Relacionada com os Alucinogénios Não Especificada de Outra Forma (292.9); Perturbações Relacionadas com Inalantes tais como Dependência de Inalantes (304.60), Abuso de Inalantes (305.90) , Intoxicação por Inalantes (292.89), Delírio por Intoxicação por Inalantes, Demência Persistente Induzida por Inalantes, Perturbação Psicótica Induzida por Inalantes, Perturbação do Humor Induzida por Inalantes, Perturbação de Ansiedade Induzida por Inalantes e Perturbação Relacionada com Inalantes Não Especificada de Outra Forma (292.9); Perturbações Relacionadas com a Nicotina tais como a Dependência da Nicotina (305.1), Desabituação da Nicotina (292.0) e Perturbação Relacionada com a Nicotina Não Especificada de Outra Forma (292.9); Perturbações Relacionadas com Opióides tais como a Dependência de Opióides (304.00) , Abuso de Opióides (305.50), Intoxicação por Opióides (292.89), Desabituação de Opióides (292.0), Delírio por Intoxicação por Opióides, Perturbação Psicótica Induzida por Opióides, Perturbação do Humor Induzida por Opióides, Disfunção Sexual Induzida por Opióides, Perturbação do Sono Induzida por Opióides e Perturbação Relacionada com Opióides Não Especificada de Outra Forma 86 ΡΕ2060570 (292.9); Perturbações Relacionadas com a Fenciclidina (ou Semelhantes à Fenciclidina) tais como a Dependência da Fenciclidina (304.60), Abuso da Fenciclidina (305.90), Intoxicação por Fenciclidina (292.89), Delirio por Intoxicação por Fenciclidina, Perturbação Psicótica Induzida por Fenciclidina, Perturbação do Humor Induzida por Fenciclidina, Perturbação de Ansiedade Induzida por Fenciclidina e Perturbação Relacionada com a Fenciclidina Não Especificada de Outra Forma (292.9); Perturbações Relacionadas com Sedativos, Hipnóticos, ou Ansioliticos tais como a Dependência de Sedativos, Hipnóticos, ou Ansioliticos (304.10), Abuso de Sedativos, Hipnóticos, ou Ansioliticos (305.40), Intoxicação por Sedativos, Hipnóticos, ou Ansioliticos (292.89), Desabituação de Sedativos, Hipnóticos, ou Ansioliticos (292.0), Delirio por Intoxicação por Sedativos, Hipnóticos, ou Ansioliticos, Delirio por Desabituação de Sedativos, Hipnóticos, ou Ansioliticos, Demência Persistente por Sedativos, Hipnóticos, ou Ansioliticos, Perturbação Amnésica Persistente por Sedativos, Hipnóticos, ou Ansioliticos, Perturbação Psicótica Induzida por Sedativos, Hipnóticos, ou Ansioliticos, Perturbação do Humor Induzida por Sedativos, Hipnóticos, ou Ansioliticos, Perturbação de Ansiedade Induzida por Sedativos, Hipnóticos, ou Ansioliticos, Disfunção Sexual Induzida por Sedativos, Hipnóticos, ou Ansioliticos, Perturbações do Sono Induzidas por Sedativos, Hipnóticos, ou Ansioliticos e Perturbação Relacionada com Sedativos, Hipnóticos, ou Ansioliticos Não Especificada de Outra Forma (292.9); Perturbações Relacionadas com Policonsumo de Drogas tais como a Dependência do 87 ΡΕ2060570
Policonsumo de Drogas (304.80); e Outras (ou Não Conhecidas) Perturbações Relacionadas com Substâncias tais como os Esteróides Anabolizantes, Inalantes de Nitrato e de Óxido Nitroso. A invenção também proporciona a utilização de um composto com a Fórmula (I) ou de um seu sal farmaceu-ticamente aceitável na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição num mamífero para a qual seja benéfica a modulação (especialmente o antagonismo/inibição) de receptores da dopamina (especialmente os receptores D3 da dopamina). A invenção também proporciona um composto com a Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de uma condição num mamífero para a qual seja benéfica a modulação (especialmente o antagonismo/inibição) de receptores da dopamina (especialmente os receptores D3) .
Numa forma de realização, são utilizados antagonistas D3, de acordo com a presente invenção, no tratamento de psicoses tais como a esquizofrenia ou no tratamento do abuso de substância.
Assim, num ainda outro aspecto, a invenção proporciona um método para tratar uma condição psicótica (por exemplo esquizofrenia) ou o abuso de substância, que inclui administrar a um mamífero (por exemplo um humano) 88 ΡΕ2060570 com necessidade disso, uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula (I) como aqui definido ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Também é proporcionada a utilização de um composto com a Fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição psicótica (por exemplo esquizofrenia) ou do abuso de substância num mamífero.
Também é proporcionado um composto com a Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma condição psicótica (por exemplo esquizofrenia) ou do abuso de substância num mamífero.
Também é proporcionado um composto com a Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como uma substância terapeuticamente activa num mamífero, por exemplo para utilização no tratamento de qualquer das condições aqui descritas. "Tratamento" inclui profilaxia, onde isto seja apropriado para a condição ou condições relevantes.
Para utilização em medicina, os compostos da presente invenção são usualmente administrados como uma composição farmacêutica padronizada. A presente invenção proporciona, portanto, num aspecto adicional, uma compo- 89 ΡΕ2060570 sição farmacêutica incluindo um composto com a Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente (isto é, fisiologicamente) aceitável e um veiculo farmaceuticamente (isto é, fisio-logicamente) aceitável. A composição farmacêutica pode ser para utilização no tratamento de qualquer das condições aqui descritas.
Os compostos com a Fórmula (I) podem ser administrados por qualquer método conveniente, por exemplo por administração oral, parentérica (por exemplo intravenosa), bocal, sublingual, nasal, rectal ou transdérmica e as composições farmacêuticas são adaptadas concordantemente.
Os compostos com a Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que sejam activos quando dados oralmente, podem ser formulados como líquidos ou sólidos, por exemplo xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos, cápsulas e pastilhas.
Uma formulação líquida consistirá geralmente de uma suspensão ou solução do composto ou sal farmaceuti-camente aceitável, num veículo (ou veículos) líquido adequado, por exemplo um solvente aquoso tal como a água, eta-nol ou glicerina, ou um solvente não aquoso, tal como poli-etilenoglicol ou um óleo. A formulação pode também conter um agente de suspensão, conservante, aromatizante ou corante .
Uma composição na forma de um comprimido pode ser 90 ΡΕ2060570 preparada utilizando qualquer veiculo (ou veículos) farma-ceuticamente adequados rotineiramente utilizados para preparar formulações sólidas. Os exemplos de tais veículos incluem estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose e celulose.
Uma composição na forma de uma cápsula pode ser preparada utilizando procedimentos de encapsulamento de rotina. Por exemplo, podem ser preparados granulados contendo o ingrediente activo utilizando veículos padronizados e então enchendo com eles cápsulas de gelatina dura; alternativamente, pode ser preparada uma dispersão ou suspensão utilizando qualquer veículo (ou veículos) farmaceuticamente adequado, por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e a dispersão ou suspensão ser então utilizada para encher cápsulas de gelatina mole.
As composições parentéricas típicas consistem de uma solução ou suspensão do composto ou sal farmaceuti-camente aceitável num veículo aquoso estéril ou óleo parentericamente aceitável, por exemplo polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, óleo de aráquida ou óleo de sésamo. Alternativamente, a solução pode ser liofilizada e então reconstituída com um solvente adequado imediatamente antes da administração.
As composições para administração nasal podem ser formuladas convenientemente como aerossóis, gotas, geles e pós. As formulações em aerossol incluem tipicamente uma 91 ΡΕ2060570 solução ou suspensão fina da substância activa num solvente aquoso ou não aquoso farmaceuticamente aceitável, e são usualmente apresentadas em quantidades de dose única ou múltipla, na forma estéril num contentor selado, o qual pode tomar a forma de um cartucho ou recarga para utilização com um dispositivo atomizador. Alternativamente, o contentor selado pode ser um dispositivo de distribuição unitário tal como um inalador nasal de dose única ou um distribuidor em aerossol, equipado com uma válvula medidora, desenhado para ser descartado uma vez o conteúdo do contentor se ter esgotado. Onde a forma de dosagem inclui um distribuidor em aerossol, este conterá um propulsor, o qual pode ser um gás comprimido tal como o ar comprimido ou um propulsor orgânico tal como fluoro-cloro-hidrocarboneto. As formas de dosagem em aerossol podem também tomar a forma de uma bomba atomizadora.
As composições adequadas para administração bocal ou sublingual incluem comprimidos e pastilhas, em que o ingrediente activo é formulado com um veiculo tal como açúcar ou goma-arábica, goma-adragante, ou gelatina e glicerina.
As composições para administração rectal são, convenientemente, na forma de supositórios contendo uma base para supositórios convencional, tal como a manteiga de cacau.
As composições adequadas para administração transdérmica incluem pomadas, geles e pensos. 92 ΡΕ2060570
Numa forma de realização, a composição está na forma de dosagem unitária tal como um comprimido, cápsula ou ampola.
Cada unidade de dosagem para administração oral contém, por exemplo, de 1 mg a 250 mg (e para administração parentérica contém, por exemplo, de 0,1 mg a 25 mg) de um composto com a Fórmula (I) ou de um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, calculado como a base livre.
Os compostos farmaceuticamente aceitáveis da invenção serão normalmente administrados num regime de dosagem diária (para um paciente adulto) de, por exemplo, uma dose oral de entre 1 mg e 500 mg, por exemplo entre 10 mg e 400 mg, por exemplo entre 10 mg e 250 mg ou uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular entre 0,1 mg e 100 mg, por exemplo entre 0,1 mg e 50 mg, por exemplo entre 1 mg e 25 mg do composto com a Fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como a base livre, sendo o composto administrado 1 a 4 vezes por dia. Adequadamente, os compostos serão administrados durante um período de terapia contínua, por exemplo durante uma semana ou mais. Métodos de Teste Biológico. A potência funcional e actividade intrínseca de compostos desta invenção podem ser medidas pela seguinte 93 ΡΕ2060570 dosagem de cintilação de proximidade de GTPyS (GTPyS-SPA). As células utilizadas no estudo foram Células de Ovário de Hamster Chinês (CHO).
Linhagem Celular CH0_D2 CH0_D3
As membranas celulares foram preparadas como se segue. Foram suspensas pastilhas de células em 10 volumes de HEPES a 50 mM, EDTA a 1 mM pH 7,4, utilizando KOH. No dia foram adicionadas as seguintes proteases ao tampão imediatamente antes para originar o tampão de homogeneização.
10'6 M de Leupeptina (Sigma L2884) - 5000 x lote mãe = 5 mg/mL em tampão 25 pg/mL de Bacitracina (Sigma B0125) -1000 x lote mãe = 25 mg/mL em tampão 1 mM de PMSF -1000 x lote mãe = 17 mg/mL em 100% de etanol 2 x 10 6 M de Pepstatina A -1000 x lote mãe = 2 mM em 100% de DMSO
As células foram homogeneizadas por dois impulsos de 2 x 15 segundos num misturador de 1 litro Glass Waring numa sala de risco biológico da classe dois. A suspensão resultante foi centrifugada a 500 g durante 20 minutos (centrifugadora Beckman T21: 1550 rpm). O sobrenadante foi retirado com uma pipeta de 25 mL, tornada em alíquotas em tubos de centrifugadora pré-arrefecidos e centrifugado a 94 ΡΕ2060570 48 000 g até se obter uma pastilha de fragmentos de membranas (Beckman T1270: 23 000 rpm durante 30 minutos). A pastilha final de 48 000 g foi ressuspensa em Tampão de
Homogeneização, (4 x o volume da pastilha de células original) . A pastilha de 48 000 g foi ressuspensa por agitação por vórtice durante 5 segundos e homogeneizada num homogeneizador de ressalto a 10-15 stokes. A preparação foi distribuída em alíquotas de dimensão apropriada, (200-1000 pL), em tubos de polipropileno e armazenada a -80°C. O conteúdo em proteína nas preparações de membranas foi avaliado com a dosagem de proteínas Bradford. A concentração final máxima do fármaco de teste foi de 3 μΜ na dosagem e foram realizadas curvas de diluição em série de 11 pontos a 1:4 em 100% de DMSO, utilizando um Biomek FX. Foi adicionado o fármaco de teste a 1% do volume total da dosagem (TAV) a uma placa de dosagem de 384 poços, sólida, branca. Foram adicionados 50% de TAV de membranas pré-acopladas (durante 90 minutos a 4°C), 5 yg/poço, e contas de Dosagem por Cintilação de
Proximidade de Poliestireno Aglutinina Gérmen de Trigo (RPNQ0260, Amersham) , 0,25 mg/poço, em HEPES a 20m com pH 7,4, NaCl a 100 mM, MgCl2 a 10 mM, saponina a 60 pg/mL e GDP a 30 pM GDP. A terceira adição foi de TAV a 20% de um dos tampões, (formato agonista) ou ECso de concentração final na dosagem de agonista, Quinelorano, preparado em
tampão de dosagem (formato antagonista). A dosagem foi iniciada pela adição de TAV a 29% de GTPy[35S] 0,38 nM final (37 MBq/mL, 1160 Ci/mmol, Amersham) . Após todas as adições, as placas de dosagem foram centrifugadas durante 1 95 ΡΕ2060570 minuto a 1 000 rpm. As placas de dosagem foram contadas com um Vewlux, filtro de 613/55, durante 5 minutos, entre 2-6 horas após a adição final. O efeito do fármaco de teste sobre o basal gerou valores de EC50 por um programa de ajustamento de curva de minimos quadrados iterativo, expressos no quadro como pECso (isto é, -logECso) . A razão entre o efeito máximo do fármaco de teste e o efeito máximo do agonista total, Quinelorano, gerou o valor de Actividade Intrínseca (IA) (isto é, IA = 1 agonista total, IA < 1 agonista parcial) . Os valores de fpKi do fármaco de teste foram calculados a partir do IC5o gerado pela experiência no "formato antagonista", utilizando a equação de Cheng & Prusoff: fKi = IC50/I+ ( [A] /EC5o) onde: [A] é a concentração do agonista 5-HT na dosagem e EC50 é o valor de 5-HT EC50 obtido na mesma experiência. O fpKi é definido como -log fKi.
Os compostos da invenção enumerados acima têm valores de pKi dentro da gama de 7,0-10,5 no receptor D3 da dopamina. Os resultados de pKi foram apenas estimados com uma precisão de cerca de ±0,3-0,5.
Os compostos da invenção enumerados acima têm uma selectividade em relação ao D2 maior do que 30.
Exemplos A invenção é ilustrada adicionalmente pelos Exemplos seguintes. As Preparações de 1 a 5 foram levadas a 96 ΡΕ2060570 cabo em analogia com a via de síntese descrita no J. Med. Chem. 1981, 24, 481-490.
Todas as temperaturas se referem a°C. Os espectros de infravermelho foram medidos num instrumento FT-IR. Os compostos foram analisados por infusão directa da amostra dissolvida em acetonitrilo num espectrómetro de massa operado num modo de ionização em electronebulização positiva (ES+). Os espectros de Ressonância Magnética Nuclear de Protões (RMN de ΧΗ) foram registados a 400 MHz, os desvios guímicos foram registados em ppm para campo inferior (d) a partir de Me4Si, utilizado como padrão interno, e foram designados como singeletos (s), singeletos largos (bs), dupletos (d), dupletos de dupletos (dd) , tripletos (t), quartetos (q) ou multipletos (m).
Os espectros experimentais de dicroísmo circular vibracional (VCD) foram medidos utilizando um espectrómetro ChirallRTM VCD operando na gama de frequências de 2000-800 cm”1. Os espectros foram medidos à temperatura ambiente (23°C) utilizando uma célula de transmissão selada com janelas de fluoreto de bário e um comprimento do percurso de 100 mícrones. (Os tempos de varrimento variaram de 60 a 120 minutos por isómero). As soluções das amostras foram preparadas tipicamente dissolvendo 10 miligramas de cada enantiómero em 100 microlitros de clorofórmio deuterado (CDCI3) . Para atribuições ab initio, os espectros de VCD e de IV não polarizado foram calculados utilizando o conjunto de aplicações Gaussian 98 1. 97 ΡΕ2060570
As rotações ópticas foram medidas utilizando um polarimetro (Perkin Elmer Model 241) operando a 589 nm (Fonte de Sódio). As medições foram efectuadas utilizando uma microcélula com 1 decimetro regulada por termostato a 23°C. As concentrações foram tipicamente de 10 mg/mL (c = 0,01) . Para atribuições de OR ab initio, foi utilizado o Dalton Quantum Chemistry Program. A cromatografia em coluna foi levada a cabo sobre gel de silica (Merck AG Darmstaadt, Alemanha). Foram utilizadas no texto as seguintes abreviaturas: NBS = N-bromossuccinimida, Vitride = "Red-Al®", HOBt = 1-hidroxi-benzotriazole, EtOAc = acetato de etilo, Et20 = éter dietilico, DMF = N,N'-dimetilformamida, MeOH = metanol, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetra-hidrofurano, IPA = isopropanol, TEA = trietilamina, DCC = 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida, SCX = permutador de catiões forte, Tlc refere-se a cromatografia em camada fina em placas de silica, e seco refere-se a uma solução secada sobre sulfato de sódio anidro, t.a. (TA) refere-se à temperatura ambiente, Rt = tempo de retenção, DMSO = dimetilssulfóxido.
Preparação 1: Bromo(4-metoxifenil)acetato de metilo.
O A uma mistura de 4-metoxifenilacetato de metilo 98 ΡΕ2060570 (20 g, 0,11 mol) e NBS (0,11 mol) em CC14 (0,2 1) foram adicionadas 3 gotas de HBr a 48% e esta mistura foi aquecida sob refluxo, durante 8 horas. A solução arrefecida foi filtrada através de uma camada de gel de sílica e o filtrado foi evaporado in vacuo para originar 29 g do composto do titulo sob a forma de um óleo amarelo pálido, que foi utilizado no passo subsequente sem purificação adicional. RMN (XH, CDC13) : δ 7,3 (d, 2H) , 6,8 (d, 2H) , 5,1 (s, 1H) , 3, 8 (s, 3H), 3,5 (s, 3H) .
Preparação 2: 1-(4-metoxifenil)-1,2-ciclopropano-dicarboxilato de dimetilo l
COOMft
A uma suspensão espessa sob agitação de NaH (4,4 g, a 60% em óleo mineral) em Et20 anidro (0,3 L) foi adicionado metanol (10,3 mL) seguido de uma solução de bromo-éster obtida na Prep. 1 bromo(4-metoxifenil)acetato de metilo (29 g) em acrilato de metilo (19,8 mL) (para exemplos partindo de derivado de fenilacetato de etilo, foram utilizados etanol e acrilato de etilo, respecti-vamente) e metanol (3 mL) a 0°C, durante 30 minutos. A mistura foi agitada a 25°C durante 24 horas e então o NaH por reagir foi decomposto com 3 mL de metanol. Foi 99 ΡΕ2060570 adicionada água (75 mL) , a fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SC>4 e filtrada. Os voláteis foram evaporados in vacuo para originar 31,5 g do composto do titulo na forma de um óleo, que foi utilizado no passo subsequente sem purificação adicional. RMN (ΧΗ, CDCls) : δ 7,3 (d, 2H) , 6,8 (d, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3,73 (s, 3H) , 3,64 (s, 3H) , 2,18 (dd, 1H) , 2,05 (dd, 1H) , 1,46 (dd, 1H) . MS (m/z) : 265,4 [MH]+.
Preparação 3: Acido 1-(4-Metoxifenil)-1,2-ciclo-propanodicarboxílico
COOH
Uma mistura do diéster obtido na Prep. 2 (31,5 g) e KOH (13,5 g) em Et0H:H20 a 1:1 (240 mL) foi aquecida sob refluxo durante 6 horas e então concentrada até metade do volume original. A solução aquosa foi extraida com Et20, arrefecido em gelo, e então tornada acidica com 25 mL de HC1 a 12 N. O produto cristalino branco foi recolhido por filtração e secado sob vácuo para originar 12,8 do composto do titulo (rendimento global a partir de bromo(4-metoxifenil)acetato de metilo: 50%). RMN ("h, DMSO): δ 12,5 (bs, 2H) , 7,25 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 3,7 (s, 3H) , 2,0 (dd, 1H) , 1,85 (dd, 1H) , 1,38 (dd, 1H) . MS (m/z): 235, 0 [Μ-H]-. 100 ΡΕ2060570
Preparação 4: (IR, 5S/1S, 5R) -l-[4- (Metoxi) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano-2,4-diona
v
Uma mistura de 12,8 g do diácido obtido na Preparação 3 e 6,5 g de ureia em 300 mL de m-xileno foi aquecida sob refluxo durante 8 horas e então concentrada até à secura in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (AcOEt:ciclo-hexano = 1 (?):10 a 4:6) para originar 5,5 g do composto do titulo (y = 46%). MS (m/z): 218,1 [MH]+.
Preparação 5: (li?, 5S/1S, 5R) -l-[4- (Metoxi) fenil]- 3-azabiciclo[3.1.0]-hexano \
A uma suspensão espessa sob agitação de 5,5 g da imida obtida na Preparação 4 em 170 mL de tolueno foram lentamente adicionados 45 mL de Vitride (a 3,4 M em tolueno) sob N2. Esta solução foi agitada sob refluxo durante 2 horas. À solução arrefecida foi cuidadosamente adicionado NaOH aquoso (a 10 M, 40 mL) e a fase orgânica foi lavada com duas porções de água e secada sobre Na2S04. 101 ΡΕ2060570
Esta solução foi filtrada e o filtrado foi evaporado in vacuo para originar 4,8 g do composto do titulo (y = 100%). RMN (XH, CDC13) : δ 7,10 (d, 2H) , 6,82 (d, 2H) , 3,77 (s, 3H), 3, 35-2, 98 (m, 4H) , 2,58 (dd, 1H) , 0,87 (dd, 1H) , 0,78 (dd, 1H) , NH não observado. MS (m/z) : 190,1 [MH]+.
Preparação 6: (IR,5S/1S,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano. A 20 mL de BH3-tetra-hidrofurano a 1 M, agitado a 0°C sob N2, foi adicionada lentamente uma solução de 1,32 g (5 mmol) de (IR, 5S/1S, 5.R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano-2,4-diona, preparado em analogia com a Preparação 4, em 20 mL de tetra-hidrofurano seco. Esta solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e então foi amornada num banho de vapor durante 1 hora. A solução foi então arrefecida num banho de gelo, foram-lhe adicionados cuidadosamente 2,5 mL de HC1 a 6 M, e o solvente foi removido in vacuo. O material residual foi combinado com 12,5 mL de NaOH a 5 M e a mistura foi extraida com éter. O extracto etéreo foi lavado duas vezes com água, secado sobre Na2S04 e filtrado para originar 1,19 g do composto do titulo (y = 100%). RMN (ΧΗ, CDC13) : δ 7,35 (d, 2H) , 7,02 (d, 2H) , 3,25-2,96 (m, 4H) , 1,63 (dd, 1H) , 1,55 (dd, 1H) , 1,30 (dd, 1H) , NH não observado. MS (m/z): 238,1 [MH]+, lBr. 102 ΡΕ2060570
Preparação 7: (IR,5S/1S,5R)-4-[3-(Trifluoroace- til)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]benzonitrilo.
Foi adicionado anidrido triflouroacético (0,21 mL) a uma solução de 4-[3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]benzonitrilo (280 mg, preparado em analogia com o método descrito na Preparação 5), e trietilamina (0,25 mL) em diclorometano (15 mL) a 0°C. A mistura reaccional foi deixada amornar até à temperatura ambiente ao longo de 2 horas, depois foi lavada com NaHCCb saturado, a fase orgânica foi secada e evaporada para originar 269 mg do composto do titulo. MS (m/z): 281,2 [MH]+.
Preparação 8: (IR,5S/1S,5R)-4-[3-(Trifluoroace-til)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]benzaldeido.
Uma mistura de 4-[3-(trifluoroacetil)-azabiciclo-[ 3.1.0 ] hex-l-il ] benzonitrilo (283 mg), uma liga de Ni-Al (450 mg), ácido fórmico (3,9 mL) e água (1,1 mL) foi 103 ΡΕ2060570 agitada a 80°C durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. O filtrato foi extraido com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com NaHCCç, secada sobre Na2S04 e evaporada in vacuo para originar 195 mg do composto do titulo na forma de um óleo amarelo. MS (m/z): 284,2 [MH]+.
Preparação 9: (IR,5S/1S,5R)-4-[3-(Trifluoroace-til)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]benzaldeido oxima.
A uma solução de 4-[3—(trifluoroacetil)-3-azabiciclo [3.1.0]hex-l-il]benzaldeido (195 mg) em 5 mL de piri-dina foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (57,5 mg) e a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado, o produto em bruto foi dissolvido em acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com Na2CC>3 a 10% e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foi secada sobre Na2S04, e evaporada in vacuo para originar 225 mg do composto do titulo na forma de um óleo amarelo. MS (m/z): 299, 2 [MH] + . 104 ΡΕ2060570
Preparação 10: Cloreto de (IR,5S/1S,5R)-4-[3-(Trifluoroacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex—1-il]-W-hidro-xibenzenocarboximidoílo.
A uma solução de 4-[3-(trifluoroacetil)-(3-azabiciclo [3.1.0]hex-l-il]benzaldeido oxima (0,69 mmol) em 3,5 mL de dimetilformamida, foi adicionada em porções N-cloro-succinimida (97 mg) a 0°C. Após agitação durante 1,5 horas a 40°C o solvente foi evaporado. 0 produto em bruto foi dissolvido em éter dietilico/diclorometano (4/1) e a fase orgânica foi lavada com água, secada sobre Na2S04 e concentrada in vacuo para originar 243 mg do composto do titulo na forma de um óleo castanho.
Preparação 11: (1J?, 5S/1S, 5Λ)-1-[4-(5-Metil-3-iso-xazolil)fenil]-3-(trifluoroacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]he-xano.
N.
O A uma solução de cloreto de 4-[ 3-(trifluo-roacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il)-N-hidroxibenzeno-carboximidoilo (0,69 mmol) em 6 mL de clorofórmio foram adicionados trietilamina (0,24 mL) e 2-cloro-propeno (0,29 mL) , e a mistura reaccional foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A solução foi lavada com 105 ΡΕ2060570 água, secada sobre Na2SC>4 e os voláteis evaporados in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (AcOEt:ciclo-hexano = de 1:10 a 4:6) para originar 180 mg do composto do titulo. MS (m/z): 337,2 [MH]+.
Preparação 12: (IR,5S/1S,5R)-1-[4-(5-Metil-3-iso-xazolil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
H
Uma mistura de 1-[4-(5-metil-3-isoxazolil)fenil]-3-(trifluoroacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (0,54 mmol) e K2CO3 (2 96 mg) em metanol (5 mL) e água (5 mL) foi agitada durante 4 horas a 50°C. O solvente foi evaporado in vacuo e o produto foi tratado com diclorometano/isopropanol a 1/1 e filtrado. O filtrato foi secado sobre Na2S04 e os voláteis evaporados in vacuo para originar 105 mg do composto do titulo (y = 81%). MS (m/z): 241,2 [MH]+.
Preparação 13: 5-{5-[(3-Cloropropil)tio]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-2-metilquinolina.
106 ΡΕ2060570 A 4-metil-5-(2-metil-5-quinolinil)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazolo-3-tiona (3,6 g, preparada em analogia com o método descrito na Patente WO 200240471) em etanol (60 mL) contendo l-bromo-3-cloropropano (2,0 mL) , foi adicionado cuidadosamente e com agitação hidreto de sódio (0,60 g, a 60% em petróleo). A mistura foi aquecida até refluxo durante 45 minutos. Os voláteis foram evaporados in vacuo e o residuo foi submetido a cromatografia em coluna (EtOAc — gradiente de acetona). O material assim obtido foi precipitado a partir de EtOAc quente (20 mL) adicionando éter de petróleo (40-60, 50 mL) , arrefecido e recolhido por filtração para proporcionar o composto do titulo na forma de cristais incolores (2, 1 g) * RMN (ΧΗ, CDC13) : δ 8,18 (d, 1H) , 8, 12 (d, 1H) , 7,76 (t, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 3, 75 (t, 2H) , 3, 50 (t, 2H) , 3,40 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,37 (m, 2H)
Preparação 14: 3-[ (3-Cloropropil) tio]-4-metil-5- (4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazole. 2-Cloroacetato de etilo (1 peso; 1 eq., 1000 g) foi envelhecido com formamida (0,68 vol; ca. 2,8 eq.) e a solução resultante foi aquecida a 120°C. Após 5 horas a mistura foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente 107 ΡΕ2060570 e deixada envelhecer sob de azoto de um dia para o outro. A mistura foi tratada com NaOH (a 3 M, 6 vol., reacção moderadamente exotérmica) e agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionado acetato de etilo (6 vol.) e as fases foram deixadas a separar. A fase orgânica foi deitada fora enquanto que a fase aquosa foi acidificada com HC1 aquoso concentrado (a 32%) até pH 2 (ca. 2,0 vol.). Começou a formar-se um precipitado. A suspensão foi tratada com AcOEt (8 vol) e agitada vigorosamente até a massa do precipitado se ter dissolvido. A fase aquosa foi extraída adicionalmente duas vezes com AcOEt (6 vol cada) e as fases orgânicas combinadas foram destiladas para baixar o volume (observou-se novamente uma suspensão a baixo volume). Foi adicionado AcOEt fresco (8 vol) e a mistura foi evaporada até à secura. O sólido recolhido foi colocado numa estufa a 40°C, durante a noite, sob pressão reduzida, para originar ácido 4-metil-l,3-oxazolo-5-carboxílico (498 g, 64,5%).
Este material (498 g, 1 peso) foi dissolvido em tetra-hidrofurano seco (5 vol), sob azoto, arrefecido a 0°C. Foi adicionado DCC (1,62 peso, 1 eq.) em porções, seguido de HOBt (1,07 peso, 1 eq) . A mistura foi amornada até 25 ± 2°C e agitada durante 30 minutos. Foi-lhe então adicionado 4-metil-3-tio-semicarbazida (0,83 peso, 1 eq) e a mistura foi agitada adicionalmente durante 2 horas a 25 ± 2°C. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com tetra-hidrofurano fresco (1 vol) e secado sobre o filtro durante algumas horas. O bolo de filtração foi suspenso em NaOH aquoso a 1 M (13 vol) e aquecido até 70°C, 108 ΡΕ2060570 durante 30 minutos. Após este tempo, a mistura foi arrefecida até 25 ± 2°C e um sólido foi removido por filtração. O bolo de filtração foi lavado com NaOH aquoso 1 M (10 vol). As águas-mães combinadas foram arrefecidas até 0°C e acidificadas até cerca de pH 5 com HC1 (aquoso, a 16%: NOTA: manter a temperatura enquanto se adiciona HC1 abaixo de +10°C). O produto suspenso foi isolado por filtração lavando com água (2x3 vol). O bolo de filtração foi secado a 40°C, durante 18 horas, com alto vácuo para se obter 4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazolo-3-tiona (respectivamente uma sua forma tautomérica; 290g, 37%).
Foi adicionado NaOEt (solução a 21% em EtOH, 2,08 vol, 1,1 eq.) a EtOH (20 vol) sob atmosfera de azoto. Foi-lhe adicionado 4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazolo-3-tiona (respectivamente uma sua forma tautomérica; 290 g; 1 peso) numa porção e a mistura resultante foi agitada a 25 ± 2°C até se ter obtido uma solução límpida. Então foi-lhe adicionado l-bromo-3-cloropropano (0,54 vol, 1,1 eq) e a solução foi agitada a 40°C durante 24 horas e então arrefecida até 25°C. Após filtração, foi adicionada água (20 vol) e a fase etanólica foi removida por destilação sob vácuo (temperatura interna ~40°C) . A mistura foi extraída com EtOAc (41 vol) . A fase aquosa foi removida e a fase orgânica foi evaporada até à secura. Foi-lhe adicionado diclorometano (4 vol). A solução orgânica foi purificada através de uma coluna curta de gel de sílica (18 peso de sílica) , eluindo com EtOAc (200 vol) 109 ΡΕ2060570 para originar o composto do titulo sob a forma de uma espuma sólida (267, 64 g, 66%) . RMN (41, CDC13) : δ 7,90 (s, 1H) , 3,70 (s, 5H) , 3,40 (t, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,30 (m, 2H).
Preparação 15: 3-[4-(Trifluorometil)fenil]-1H- pirrolo-2,5-diona.
Uma mistura de ácido clorídrico (a 37%, 285 mL) e água (190 mL) foi adicionada a 4-(trifluorometil)anilina (150 g, 116 mL) à temperatura ambiente com agitação vigorosa e o precipitado formado foi deixado sob agitação durante mais 30 minutos. A temperatura foi reduzida para 0°C e foi adicionado, gota a gota, à suspensão sob agitação, nitrito de sódio (70,6 g) em 180 mL de água. No final da diazotação, foi obtida uma solução amarela límpida. Foi adicionada gota a gota maleimida (180 g) em acetona (1,1 L) a 0°C e então o pH da solução foi ajustado para 3-3,5 adicionando acetato de sódio. Foi adicionado cloreto de cobre(II) (18,8 g) à mistura sob agitação vigorosa. Após alguns minutos começou a desenvolver-se um gás (grande formação de espuma). A mistura reaccional foi deixada sob agitação a 0°C durante 1 hora e de um dia para o outro à temperatura ambiente. A acetona foi removida in vacuo, o resíduo foi filtrado e secado de um dia para o 110 ΡΕ2060570 outro in vacuo para originar o composto do titulo (155 g) na forma de um sólido castanho claro (y = 63%). MS (m/z): 242,2 [MH]+.
Preparação 16: (IR,5S/1S,5R)-1-[4-(Trifluorome-til)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano-2,4-diona.
Foi adicionado hidróxido de sódio mordo (40 g) em porções pequenas a uma solução sob agitação de iodeto de trimetilsulfoxónio (219 g) em DMSO (anidro, 2 L). A mistura resultante foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas.
Foi-lhe então adicionada gota a gota 3—[4— (trifluorometil)fenil]-lA-pirrolo-2,5-diona (Preparação 15, 120 g) dissolvida em DMSO (anidro, 0,5 L) e a mistura resultante foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 20 minutos. A temperatura foi então reduzida para 0°C e foi-lhe adicionado lentamente NH4C1 (solução aquosa saturada, 2 L), seguida de Et20 (1 L) . Após a separação das duas fases, a fase aquosa foi repetidamente extraida com Et20 (3 x 1 L). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 1 L) e então secadas sobre Na2SC>4. A evaporação do solvente deu um sólido castanho claro que foi suspenso em 111 ΡΕ2060570 1 L de diclorometano e 1 L de ciclo-hexano. A mistura foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 45 minutos e então filtrada para originar o composto do titulo (116 g) na forma de um sólido branco (y = 71%). MS (m/z) : 256, 1 [MH] + .
Preparação 17: (1.R,5S/1S,5R)-1-[4-(Trifluorome- til)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano.
Foi carregado borano (a 1M em tetra-hidrofurano, 1,4 L) num reactor de 5 L sob N2 e arrefecido a 0°C. Foi então adicionada gota a gota (IR,5S/1S,5R)-1-[4-(trifluoro-metil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (Preparação 16, 101 g) dissolvida em tetra-hidrofurano (anidro, 1 L) com agitação vigorosa, enquanto a temperatura foi constantemente mantida abaixo de 5°C e foi monitorizada a libertação de gás. No final da adição, a mistura resultante foi deixada sob agitação a 0°C durante 1 hora e então à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi então arrefecida para 0°C e foram-lhe adicionados cuidadosamente metanol (200 mL) seguido de ácido cloridrico (solução a 6 M, 0,8 L) , monitorizando a libertação de gás. O tetra-hidrofurano foi 112 ΡΕ2060570 então removido in vacuo, o resíduo foi arrefecido para 0°C e foi-lhe adicionado hidróxido de sódio (solução a 5 M) até se ter alcançado um pH 9-10. A fase aquosa foi extraída com Et2<9 (3 x 1 L) . A remoção do solvente in vacuo originou o composto do título (140 g) na forma de um óleo incolor. MS (m/z): 228, 1 [MH] + .
Preparação 18: (IS, 5R) -1-[4-(Trifluorometil)fe- nil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
Foi adicionado ácido (S) -( + )-mandélico (94 g) em porções a uma solução sob agitação de (IR,5S/1S, 5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Preparação 17, 140 g) em 1,4 L de tetra-hidrofurano. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas até que se formou um precipitado branco. A mistura foi então amornada até à temperatura de refluxo, foi agitada durante 45 minutos e então arrefecida lentamente até à temperatura ambiente. 0 sólido branco foi recolhido por filtração e secado in vacuo. Este material foi recristalizado 4 vezes a partir de tetra-hidrofurano (10 volumes) para originar 32,5 g de um sólido branco.
Este material foi então suspenso em hidróxido de 113 ΡΕ2060570 sódio (solução a 1M, 400 mL) e Et20 (400 mL) e deixado sob agitação à temperatura ambiente até à completa dissolução. Após a separação das duas fases, a fase aquosa foi de novo extraída com Et20 (3 x 250 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio (solução a 1M, 3 x 200 mL) e então secadas sobre Na2S04. A evaporação do solvente in vacuo originou o composto do título (19 g) na forma de um sólido branco (y = 37%). A configuração absoluta dos isómeros ópticos foi atribuída utilizando análises por VCD comparativa (dicroís-mo circular vibracional) e OR (rotação óptica). A configuração do composto do título foi atribuída comparando o seu espectro experimental de VCD e a rotação específica observada com os dados observados para o (IS,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (veja-se a Preparação 48) como a amostra de referência. A atribuição da configuração absoluta do composto do título foi confirmada por uma estrutura de raios X de cristal único obtida a partir de um cristal de (IS, 5R)-1-[4— (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, sal do ácido (S)-(+)-mandélico. Ambas, análise baseada na configuração conhecida do ácido (S)-(+)-mandélico e com base nos efeitos de dispersão anómalos confirmaram a atribuição do composto do título como sendo (IS, 5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano. 114 ΡΕ2060570 RMN (^, CDC13) : δ 7,51 (d, 2H) , 7,25 (d, 2H) , 3,20 (d, 1H) , 3,0-3,1 (m, 3H) , 1,69 (m, 1H) , 0,8-1,0 (m, 2H) . NH não observado. MS (m/z): 228,1 [MH]+.
Cromatografia Analítica.
Coluna: Chiralcel OD 10 pm, 250 x 4,6 mm Fase móvel: A: n-Hexano; B: Isopropanol + 0,1% de isopropilamina Gradiente: isocrático 2% B Caudal: 1 mL/min Gama de comp. de de UV: onda 200-400 nm Tempo de análise: Tempo de % de Ret (min.) a/a 25 min 16,5 0,4 (1R,5S)-1-[4-(trifluorometil! azabiciclo[3.1.0]hexano )fenil]-3- 21,7 99,6 composto do título Rotação Óptica Específica: [a]d = -10° (CDCI3, T = 2 0 °C, c * 0,004 g/0,8 mL) φ
Preparação 19: 3-{(IS,5R)-1-[4-(Trifluorometil)-fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex—3-il}-1-butanol.
115 ΡΕ2060570 A uma suspensão de (IS, 5.R)-1-[4-(trifluorometil) -fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Preparação 18, 100 mg) em tetra-hidrofurano (1,1 mL) , foram adicionados 4-hidroxi-2-butanona (0,66 mmol), ácido acético (0,66 mmol) e NaBH(OAc)3 (0,88 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a adição de NaOH (a 1M) , o solvente foi eliminado sob vácuo, o residuo foi dissolvido em acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com H20 e secada sobre Na2S04. Esta solução foi concentrada in vacuo para originar 130 mg do composto do titulo, o qual foi utilizado sem purificação adicional. MS (m/z): 300 [MH]+.
Preparação 20: (IS,5R)—3-(3-Cloro-l-metilpropil)-1-[4-(trifluoromotil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
F P
A uma solução de 3-{ (IS, 5.R)-1-[4-(trifluoro-metil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-1-butanol (Preparação 19, 130 mg) em clorofórmio (4 mL) , foi adicionado cloreto de tionilo (0,87 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Após a adição NaOH (a 1 M) , foi-lhe adicionado diclorometano e a fase orgânica 116 ΡΕ2060570 foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre Na2S04. A solução foi concentrada in vacuo e o produto em bruto foi purificado pro cromatografia "flash" (acetato de etilo:ciclo-hexano = 5:95) para originar 106 mg do composto do titulo. MS (m/z): 318 [MH]+.
Preparação 21: l-{5-[(IS,5R/1R,5S)-3-Azabiciclo- [3.1.0]hex-l-il)-2-(metiloxi)feniljetanona.
o 0 composto do titulo foi preparado com um rendimento de 32 mg a partir de 1-[4-(metiloxi)fenil]-3-(trifluoroacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (94 mg) como descrito para a Preparação 34. MS (m/z): 232 [MH]+. HPLC: condição 1, Rt = 3,393 minutos.
Preparação 22: (IS,5R/1R,5S)-1-(4-Clorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
O composto do titulo foi preparado com um rendimento de 230 mg a partir de 4-clorofenilacetato de 117 ΡΕ2060570 metilo disponível comercialmente (1 g, 5,5 mmol), seguindo os métodos descritos nas Preparações 1, 2, 3, 4, 6. MS (m/z): 194 [MH]+.
Preparação 23: (IS,5R/1R,5S)-1-(4-Fluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
0 composto do título foi preparado com um rendimento de 160 mg a partir de 4-fluorofenilacetato de metilo disponível comercialmente (1 g, 6 mmol), seguindo os métodos descritos nas Preparações 1, 2, 3, 4, 6. MS (m/z): 178 [MH]+.
Preparação 24: (IS,5R/1R,5S)-1-(3-Clorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
Ct,
NH 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 1,25 g a partir de 3-clorofenilacetato de metilo disponível comercialmente (5 g, 27 mmol), seguindo os métodos descritos nas Preparações 1, 2, 3, 4, 5. MS (m/z): 194 [MH]+. HPLC: condição 1, Rt = 3,469 minutos. 118 ΡΕ2060570
Preparação 25: (IS, 5R/1R,5S)—1—(3—Fluorofenil)—3— azabiciclo[3.1.0]hexano.
0 composto do título foi preparado com um rendimento de 1,97 g a partir de 3-fluorofenilacetato de metilo disponível comercialmente (5 g, 29,7 mmol), seguindo os métodos descritos nas Preparações 1, 2, 3, 4, 5. MS (m/z): 178 [MH]+.
Preparação 26: (IS,5R/1R,5S)-1-[3-(Metiloxi)fe-nil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
0 composto do título foi preparado com um rendimento de 1,2 g a partir de 3-metoxifenilacetato de metilo disponível comercialmente (5 g, 27,7 mmol), seguindo os métodos descritos nas Preparações 1, 2, 3, 4, 5. MS (m/z): 190 [MH]+. HPLC: condição 1, Rt = 3,219 minutos.
Preparação 27: (IS, 5R/1R, 5S)-1-[2-Metil-4-(tri-fluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
119 ΡΕ2060570 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 71 mg a partir de 2-metil-4-(trifluorometil)-anilina disponível comercialmente (1 g, 5,7 mmol), seguindo os métodos descritos nas Preparações 15, 16, 17. MS (m/z): 242 [MH]+.
Preparação 28: Bromo-{4-[(trifluorometil)oxi]fe-nil}acetato de metilo.
O A uma solução de ácido 4-trifluorometoxifenil-acético (5 g, 23 mmol) tetracloreto de carbono foram adicionados cloreto de oxalilo (25 mmol) e duas gotas de DMF a 0°C. Após agitação da solução à temperatura ambiente durante 1 hora, foi-lhe adicionado NBS (25 mmol) e algumas gotas de HBr a 48% e a mistura foi aquecida até refluxo durante 4 horas. A solução foi deixada arrefecer, foi-lhe adicionado MeOH (5 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora.
Após filtração através de uma cama de gel de sílica, o filtrato foi evaporado in vacuo para originar 7,2 g do composto do título na forma de uma espuma amarela, a qual foi utilizada no passo subsequente sem purificação adicional. 120 ΡΕ2060570 MS (m/z): 314 [MH]+.
Preparação 29: (IS, 5R/1R,5S)-l-{4-[(Trifluorome-til)oxi]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
0 composto do título foi preparado com um rendimento de 1,2 g a partir de 3-trifluorometoxifenilacetato de metilo (Preparação M, 23 mmol), seguindo os métodos descritos nas Preparações 2, 3, 4, 5. MS (m/z): 244 [MH]+. HPLC: condição 1, Rt = 3,942 minutos.
Preparação 30: (IS, 5R/1R,5S)-1-[3-(Trifluorome-til)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
F P 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 1,5 g a partir de ácido 3-trifluorometilfenil-acético disponível comercialmente (5 g, 24,5 mmol), seguindo os métodos descritos nas Preparações 28, 2, 3, 4, 5. MS (m/z): 228 [MH]+. HPLC: condição 1, Rt = 3,665 minutos. ΡΕ2060570 121
Preparação 31: (1J?, 5S/1S, 5.R) -1- (3-Bromofenil) -3- azabiciclo[3.1.0]hexano.
0 composto do título foi preparado com um rendimento de 1,6 g a partir de ácido 3-bromofenilacético disponível comercialmente (5 g, 23,2 mmol), seguindo os métodos descritos nas Preparações 28, 2, 3, 4, 6. MS (m/z): 239 [MH]+. HPLC: condição 1, Rt = 3,528 minutos.
Preparação 32: (IS, 5R)-1-(4-Bromofenil)-3-azabi-ciclo[3.1.0]hexano.
H
Foi adicionado ácido (S) (+)-Acetil-mandélico (3,22 g), em porções, a uma solução sob agitação de (IR,55/IS,5R)-1-[4-bromofenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Preparação 6, 3,96 g) em 80 mL de IPA. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, até se ter formado um precipitado branco. A mistura foi então amornada até à temperatura de refluxo, foi agitada durante 45 minutos e então deixada arrefecer lentamente até à temperatura ambiente. 0 sólido branco foi recolhido por filtração e secado in vacuo. Este material foi cristalizado 4 vezes a partir de IPA (10 volumes) para originar 2,3 g de um sólido branco. 122 ΡΕ2060570
Este material foi então suspenso em hidróxido de sódio (solução aquosa a 1 M, 400 mL) e Et20 (400 mL) e deixado sob agitação à temperatura ambiente até à completa dissolução. Após a separação das duas fases, a fase aquosa foi extraida de novo com Et2<3 (3 x 250 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio (solução a 1 M, 3 x 200 mL) e então secadas sobre Na2S04. A evaporação do solvente in vacuo originou o composto do titulo (1,24 g) na forma de um sólido branco. A configuração absoluta dos isómeros ópticos foi atribuída como descrito para a Preparação 18. A atribuição da configuração absoluta do composto do titulo foi confirmada por uma estrutura de raios X de cristal único a partir de um cristal de (IS, 5.R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, sal do ácido (S)-(+)-O-acetilmandélico. Tanto a análise baseada na configuração conhecida do ácido (S)-(+)-acetilmandélico como a baseada nos efeitos de dispersão anómalos confirmaram a atribuição do composto do titulo como sendo (IS,5R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3.1.0|hexano. RMN (% CDC13) : δ 7,43 (d, 2H) , 7,09 (d, 2H) , 3,25 (d 1H) , 3,15 (m, 2H) , 3,06 (d, 1H), 1,71 (m, 1H) , 0,95 (dd 1H) , 0,89 (t, 1H) , NH não observado. MS (m/z): 239 [MH]+. ΡΕ2060570 123
Cromatografia Analítica.
Coluna: Fase móvel: Gradiente: Caudal: Gama de comp. de onda de UV: Tempo de análise:
Chiralcel OD 5 ym, 250 x 4,6 mm A: n-Hexano; B: Isopropanol + 0,1: de isopropilamina
isocrático 2% B 1 mL/min 200-400 nm 25 min
Rotação Óptica Específica: [oí]d = -86° (CDCI3, T = 20°C, c = 0,0053 g/0,8 mL).
Preparação 33: (IR,5S/1S,5R)-1-[2-(Trifluorome-til)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
O composto do título foi preparado com um rendimento de 53 mg a partir de [2-(trifluorometil)fenil]acetato de metilo (944 mg) disponível comercialmente, seguindo os métodos descritos nas Preparações 1, 2, 3, 4, e 5. MS (m/z): 228 [MH]+. 124 ΡΕ2060570
Preparação 34: 1-[4-[(IR,5S/1S,5R)-3-Azabiciclo-[3.1.0]hex-l-il]-2-(metiloxi)fenil]etanona.
A uma mistura de AICI3 (2 eq.) em 1,2-dicloro-etano (anidro, 9 mL) a 0°C, foi adicionado cloreto de acetilo (1,05 eq.). A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 15 minutos e foi-lhe adicionada uma solução de 1-[3- (metiloxi)fenil]-3-(trifluoroacetil)-3-azabiciclo-[ 3.1.0]hexano (1,1 g, obtido em analogia com o método descrito na Preparação 7 a partir de 1-[3-(metiloxi)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano) em 1,2-dicloroetano (anidro, 9 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Foi-lhe adicionado HCl (a 1 M, 4 mL), seguido de água (20 mL) e a mistura foi extraida com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com NaHCCb aquosos saturado e secada sobre Na2S04. A solução foi filtrada e o filtrato foi concentrado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (ciclo-hexanos:EtOAc 6:4) para originar 593 mg na forma de um líquido incolor da amina protegida. Dissolveram-se 143 mg da amina protegida em MeOH: H20 (3 mL:3 mL) e foi -lhe adicionado K2CO3 (4 eq.) agitando a mistura a 50°C durante 2,5 horas. A mistura reaccional foi extraída com diclorometano e a fase orgânica foi lavada com NaHCCh aquoso saturado e secada sobre Na2S04. A solução foi filtrada e 0 filtrato foi concentrado in vacuo para 125 ΡΕ2060570 originar o composto do titulo na forma de um sólido branco (88 mg). MS (m/z): 232 [MH]+. HPLC: condições 1 Analítica
Coluna: Supercosil ABZ+Plus 33 x 4,6 mm, 3 pm Fase móvel: A: H20 + HCOOH a 0,1%, B: CH3CN Gradiente: 0% (B) durante 1 minuto, de 0% (B) a 95% (B) em 5 minutos, 95% (B) duran- te 2 minutos Caudal: 1 mL/min Comp. de onda de UV: 285 nm, largura de banda de 130 nm Gama de massa: 100-1000 uma Ionização: ES+ Rt 2,971 minutos
Preparação 35: 1-[4-[(IR,5S/1S,5R)-3-Azabiciclo-[3.1.0]hex-l-il)-2-(metiloxi)fenil]-1-propanona.
0 composto do titulo foi preparado utilizando cloreto de propionilo em lugar de cloreto de acetilo, com um rendimento de 147 mg da amina protegida obtida em 705 mg a partir de 1-[3-(metiloxi)fenil]-3-(trifluoroacetil)-3- 126 ΡΕ2060570 azabiciclo[3.1.0]hexano (1,07 g) como descrito para a Preparação 34. MS (m/z): 246 [MH]+. HPLC: condições 1
Rt = 3,249 minutos.
Preparação 36: 1-(IR,5S/1S,5R)-[2-Fluoro-5-(tri- fluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
O composto do titulo foi preparado com um rendimento de 112 mg a partir de 2-fluoro-5-(trifluorometil)-anilina (1,09 g) , seguindo os procedimentos relatados para as Preparações 37 e 6.
RMN (^, CDC13) : δ 7,45 (m, 2H) , 7,1 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,05 (m, 2H) , 1,7 (m, 1H) , 0, 95 (m, 1H) , 0,9 (m, 1H) , NH não observado. MS (m/z): 246 [MH]+.
Preparação 37: 1- (IR, 5S/1S, 5R) -[2-Fluoro-4- (tri-fuorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano-2,4-diona.
F^A 127 ΡΕ2060570 A uma suspensão espessa de maleimida (1,7 eq.), CuCl2 anidro (1,2 eq.) e nitrito de terc-butilo (1,5 eq.) em CH3CN (35 mL) a 0°C, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2-fluoro-4-(trifluorometil)anilina (16,3 g) em CH3CN (6,5 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e foi-lhe adicionado HCl (aquoso a 10%, 196 mL) . A mistura foi extraída com
EtOAc, a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaCl e secada sobre Na2S04. A solução foi filtrada e o filtrato foi concentrado in vácuo. Por análise por RMN, a mistura em bruto resultou numa mistura a 1:4 do aducto de ácido clorídrico-maleimida arilado (componente A) e maleimida por reagir (componente B).
Uma solução de DMSO (140 mL) deste produto em bruto foi adicionada gota a gota a uma solução pré-formada de iodeto de trimetilsulfoxónio (2 eq. em relação ao componente A mais 2 eq. em relação ao componente B) em DMSO anidro (412 mL) à qual NaH (3 eq. em relação ao componente A mais 2 eq. em relação ao componente B) tinha sido adicionado em porções. A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos e foi-lhe adicionado AcOH (2 eq.) seguido de água. A mistura reaccional foi extraída com Et20 e então com EtOAc, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl e secadas sobre Na2S04. A solução foi filtrada e o filtrato foi concentrado in vacuo. O produto obtido em bruto foi triturado com água e então com ciclo-hexanos para originar 128 ΡΕ2060570 o composto do título sob a forma de um sólido castanho claro (5,98 g). RMN (ΧΗ, CDCls) : δ 7,55-7,3 (m, 3H) , 2,8-2,7 (m, 1H) , 2,1 (m, 1H) , 2,0 (m, 1H) , NH não observado. MS (m/z) : 274 [MH]+.
Preparação 38: (1.R, 5S/1S, 5R) -l-[2-Fluoro-4- (tri- f luorometil) f enil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano.
A uma solução de (IR, 5S/1S, 5R)-l-[2-fluoro-4-(trifuorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano-2,4-diona (2,6 g) em tetra-hidrofurano anidro (56 mL) , foi adicionado BH3 em tetra-hidrofurano (a 1 M, 4 eq.) a 0°C. A mistura reaccional foi agitada a 65°C durante 24 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e foi-lhe adicionado MeOH até cessar a libertação de gás. O solvente foi removido in vacuo, foi-lhe adicionado MeOH (200 mL), foi-lhe adicionado ácido p-toluenossulfónico (3 eq.) e a mistura reaccional foi agitada a 65°C durante 6 horas, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi-lhe adicionada uma solução saturada de K2C03 (1,7 eq.) . A mistura foi extraída com diclorometano, a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaCl e secada sobre Na2S04. A solução foi filtrada e o filtrato foi concentrado in vacuo para originar o composto do título na forma de um óleo incolor (2,1 g). 129 ΡΕ2060570 RMN (ΧΗ, CDCls) : δ 7,2-7,4 (m, 3H) , 3,2 (m, 2H) , 3,1 (m, 2H) , 1,8 (m, 1H), 0,8 (m, 2H), NH não observado. MS (m/z) : 24 6 [MH]+. _
Preparação 39: (IS, 5R) -l-[2-Fluoro-4- (trifluoro-metil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano.
Foi adicionado ácido (IR)-(-)-10-canforossul-fónico (4,19 g) , em porções, a uma solução sob agitação de (1R, 5S/1S, 5R) -l-[2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil]-3-azabi-ciclo[3.1.0]hexano (4,4 g) em CH3CN (44 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos, até se formar um precipitado branco. A mistura foi então amornada até à temperatura de refluxo, foi agitada durante 45 minutos e então lentamente deixada a arrefecer até à temperatura ambiente. O sólido branco foi recolhido por filtração e secado in vacuo. Este material foi recristalizado 2 vezes a partir de CH3CN (25 mL por g de sólido) para originar 1,57 g de um sólido branco.
Este material foi então suspenso em hidróxido de sódio (solução a 1 M, 1,1 eq.) e diclorometano (100 mL) e deixada sob agitação à temperatura ambiente até completa dissolução. Após separação das duas fases, a fase aquosa ΡΕ2060570 130 foi extraída de novo com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio e então secadas sobre Na2SC>4. A evaporação do solvente in vacuo originou o composto do título (874 mg) na forma de um líquido incolor. Cromatografia Analítica. Coluna: Chiralcel OD 10 ym, 250 x 4,6 mm Fase móvel: A: n-Hexano; B: Isopropanol + 0,1% de isopropilamina
Gradiente:
isocrático 2% B
Caudal: 0,8 mL/min
Gama de comp. de 200-400 nm onda de UV:
Análise
Tempo de % de a/a
Ret (min.) 17,18 >99, 5 (IR,5S)-1-[2-fluoro-4-(trifluo- rometil)fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano
Preparação 40: (IS,5Λ)-3-(3-Cloropropil)-1-[4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
131 ΡΕ2060570 A uma solução de (IS, 5.R)-1-[4-(trifluorometil) -fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (1,00 g) em tetra-hidro-furano seco (5 mL), foram adicionados di-isopropiletilamina (2,4 mL) e l-bromo-3-cloropropano (3,7 mL) e a mistura resultante foi aquecida até refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente esta foi diluída com acetato de etilo (30 mL), lavada duas vezes com uma solução saturada de NH4CI em água (20 mL) e uma vez com uma solução saturada de NaHCCb em água (20 mL) , foi secada sobre Na2SC>4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia com gel de silica, eluindo com ciclo-hexano/EtOAc a 7:3 para originar o composto do titulo na forma de um óleo incolor (1,26 g). RMN (^, CDCI3) : δ 7,50 (d, 2H) 7,19 (d, 2H) , 3,59 (t, 2H) , 3,33 (d, 1H) , 3,09 (d, 1H) , 2,58 (m, 2H) , 2,66 (dd, 1H) , 2,46 (dd, 1H) , 1,92 (m, 2H) , 1,74 (m, 1H) , 1,67 (t, 1H) , 0,81 (dd, 1H). MS (m/z): 304 [MH]+.
Preparação 41: (IS,5R)-3-(3-Cloropropil)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
A uma solução de (IS, 5.R)-1-[2-fluoro-4-(trifluo-rometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (300 mg) em tetra- 132 ΡΕ2060570 hidrofurano seco (3 mL) , foram adicionada di-isopropil-etilamina (0,65 mL) e l-bromo-3-cloropropano (1,01 mL) e a mistura resultante foi sujeita a refluxo durante 3 horas.
Após arrefecimento à temperatura ambiente, esta foi diluida com acetato de etilo (15 mL) , foi lavada duas vezes com uma solução saturada de NH4C1 em água (10 mL) e uma vez com uma solução saturada de NaHCCb em água (10 mL), foi secada sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromato-grafia (gel de silica), eluindo com ciclo-hexano/EtOAc a 6:4 para originar o composto do titulo na forma de um óleo amarelo (345 mg). RMN Cr r CDCI3) : δ 7, 24 (d, 2H) , 7,16 (t, 1H) , 3, 51 (t 2H) , 3, 18 (dd, 1H) , 3, r 03 (d, 1H) , 2,54 (t, 2H) , 2,48 (dd 1H) , 2, 37 (d, 1H) , 1, 83 (m, 2H) , 1, 69 (m, 1H) , 1,34 (t 1H) , 0, 70 (dd, 1H) . MS (m/z): 322 [MH]+.
Preparação 42: (IR, 5S/1S, 5R)-1-[3-Fluoro-4-(tri-fluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
F
F O composto do título foi preparado com um rendimento de 338 mg a partir de 3-fluoro-4-(trifluorometil)-anilina (2 g) , seguindo os procedimentos relatados para as Preparações 37 e 6. 133 ΡΕ2060570 RMN (^, CDC13) : δ 7,5 (m, 1H) , 6,9 (m, 2H) , 3,3-3,0 (m, 4H), 1,7 (m, 1H), 0,95 (m, 2H), NH não observado. MS (m/z): 246 [MH] +.
Preparação 43: (IR,5S/1S,5R)-1-[4-(Metiloxi)fe-nil]-3-(trifluoroacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
H
0 composto do título foi preparado com um rendimento de 1,80 g (95%), na forma de um óleo incolor, a partir de (1.R, 5S/1S, 5.R)-1-[4-(metoxi) fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano (1,25 g), em analogia com o método descrito na Preparação 7. MS (m/z): 286 [MH]+.
Preparação 44: l-{2-(Metiloxi)-5-[{IR,5S/1S,5R)-3-(trifluoroacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]feniljeta-nona e l-{2-hidroxi-5- [ (IR, 5S/1S, 5J?) -3- (trifluoroacetil) -3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenil}etanona.
A uma suspensão de A1C13 (12,6 mmol) em 1,2-di- 134 ΡΕ2060570 cloroetano seco (16 mL) a 0°C, foi adicionado cloreto de acetilo (6,6 mmol) e a mistura foi agitada a esta temperatura durante 15 minutos. Foi-lhe então adicionada uma solução de (1.R, 5S/1S, 5.R)-1-[4-(metiloxi) fenil]-3-(trifluo-roacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (1,81 g, 6,3 mmol) em 1,2-dicloroetano (16 mL). A mistura reaccional foi deixada sob agitação a 0°C durante 15 minutos e de um dia para o outro à temperatura ambiente. Foi-lhe então adicionado HC1 aquoso a 1 M e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com NaHCCq a 5% e água, secada sobre Na2S04 e concentrada in vacuo. Os dois produtos foram separados por cromatografia "flash" (ciclo-hexano/acetato de etilo, de 95/5 para 80/20) para originar 965 mg de 1 — {2 — (metiloxi) -5- [ (1.R, 5S/1S, 5R) -3- (trifluoroacetil) -3-azabiciclo [ 3 .1. 0 ] hex-l-il ] fenil) etanona (48%) e 266 mg de 1 — {2 — hidroxi-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(trifluoroacetil)-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-l-il]fenil}etanona (18%), na forma de óleos amarelos. MS (m/z) : 328 [MH]\ l-{2-(metiloxi)-5-[(1Λ, 5S/1S, 5Λ)-3- (trifluoroacetil)—3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenil}etanona; 312 [M-H]', l-{2-hidroxi-5-[(IR,55/15,5R)-3-(trifluo- roacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenil}etanona.
Preparação 45: 1-[5-[ (1K, 5S/1S, 5.R)-3-Azabiciclo-[3.1.0]hex-l-il]-2-(metiloxi)fenil]etanona.
135 ΡΕ2060570 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 624 mg (91%) na forma de um óleo incolor, a partir de l-{2-(metiloxi)-5-[(lR,5S/lSr5R)-3-(trifluoroacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenil}etanona (965 mg) em analogia com o método descrito na Preparação 12. MS (m/z): 232 [MH]+.
Preparação 46: l-{5-[(1.R,5S/1S,5R)-3-Azabiciclo-[3.1.0]hex-l-il]-2-hidroxifenil}etanona.
0 composto do título foi preparado com um rendimento de 151 mg (82%) na forma de um óleo incolor, a partir de 1-{2-hidroxi-5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(trifluoroacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l—il]fenil}etanona (266 mg) em analogia com o método descrito na Preparação 12. MS (m/z): 216 [M-H]~.
Preparação 47: (lS,5J?/lR,5S)-l-(4-Bromofenil)-3-(3-cloropropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
136 ΡΕ2060570 A uma solução de (IS, 5.R/1.R, 5S)-1-(4-bromofenil) -3-azabiciclo[3.1.0]hexano racémico (0,12 g) em tetra-hidro-furano seco (2 mL), foram adicionadas di-isopropiletilamina (0,22 mL) e 1-bromo-3-cloropropano (0,062 mL) e a mistura resultante foi aquecida até refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente foi removido in vácuo e o óleo em bruto resultante foi tomado em diclorometano (10 mL). Esta solução foi então lavada duas vezes com uma solução saturada de NH4C1 em água (5 mL) , secada sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado passando a amostra através de um cartucho de silica de 2 g (Varian) com um gradiente de eluição de ciclo-hexano para ciclo-hexano/EtOAc a 7:3, para originar o composto do titulo na forma de um óleo incolor (0,10 g) · RMN (XH, DMSO): δ 7,45 (d, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 3, 65 (t, 2H) , 3,30 (d, 1H), 3, 00 (d, 1H) , 2,55 (t, 2H) , 2,45 (m, 1H) , 2,40 (dd , 1H), 1 , 85 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H) , 1,30 (t, 1H) , 0,70 (m, 1H). MS (m/z): 314, 3 16, 31 8 [MH] +.
Preparação 48: (IR,5S/1S,5R)-1-(3,4-Diclorofe-nil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
O composto do titulo em bruto foi preparado com 137 ΡΕ2060570 um rendimento de 0,36 g a partir de 3,4-diclorofenilacetato de metilo (1 g, 4,57 mmol) disponível comercialmente, seguindo os métodos descritos nas Preparações 1, 2, 3, 4 e 6. O composto do título foi separado para originar os enantiómeros separados por cromatografia preparativa utilizando uma coluna quiral Chiralcel AD 10 ym, 250 x 21 mm, eluente A: n-hexano; B: isopropanol + 0,1% de isopropilamina, gradiente isocrático 2% B, caudal 7 mL/mi-nuto, detecção por UV a 200-400 nm. Os temppos de retenção fornecidos foram obtidos utilizando HPLC analítica utilizando uma coluna quiral Chiralcel AD 5 ym, 250 x 4, 6 mm, eluente A: n-hexano; B: isopropanol + 0,1% isopropilamina, gradiente isocrático 2% B, caudal 1,2 mL/minuto, detecção por UV a 200-400 nm.
Enantiómero 1, (IR,5S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, foi recolhido com um rendimento de 20 mg na forma de um sólido branco a partir do racemato (60 mg). Rt = 41 minutos.
Enantiómero 2, (IS, 5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, foi recolhido com um rendimento de 28 mg na forma de um sólido branco a partir do racemato (60 mg). Rt = 43,4 minutos. atribuída A configuração absoluta do (IS, 5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano foi utilizando análises VCD ab initio e OR ab initio. 138 ΡΕ2060570
Rotação Óptica Específica do (IS, 5R)-1-(3, 4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano: [a]D = -67,9 ° (CDC13, T = 20°C, c * 0,01 g/mL) . RMN (^, CDCI3) : δ 7,35 (d, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 7,02 (dd, 1H) , 3,25 (d, 1H) , 3,13 (bm, 2H) , 3,06 (d, 1H) , 1,71 (m, 1H), 0,93 (m, 2H), NH não observado. MS (m/z): 228 [MH]+.
Preparação 49: 1-(Fenilmetil)-3-(4,4,5,5-tetrame-til-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -2,5-di-hidro-l.ff-pirrole.
Foi preparado di-isopinocanfeilborano seguindo o procedimento relatado no J. Org. Chem. 19S4, 49, 945-947. Foi preparado 2-[ (1Z)-3-Cloro-l-(clorometil)-1-propen-l-il]-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (anteriormente descrito em Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4827-4828), seguindo o procedimento geral relatado em Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2929, utilizando 1,4-dicloro-2-butina. O material assim obtido foi convertido adicionalmente seguindo o procedimento relatado em Synlett 2002, 5, 829-831. Este último procedimento foi modificado com o isolamento do produto do título ser obtido (em vez de por destilação) por extracção de uma solução dos produtos da reacção em bruto, em acetonitrilo com ciclo-hexano, para proporcionar o composto do título (contendo -10% em mole de benzilamina) 139 ΡΕ2060570 após a evaporação dos voláteis a partir da fase de ciclo-hexano.
Preparação 50: 2-[1- (Fenilmetil) -2,5-di-hidro-l.ff-pirrol-3-il]-5-(trifluorometil)piridina.
A uma solução de 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina (4,42 mmol) em tetra-hidrofurano seco (45 mL), foram adicionados 1-(fenilmetil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-di-oxaborolan-2-il)-2,5—di-hidro-lil-pirrole (3,4 mmol), tetra-quis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,196 mmol) e fluoreto de césio (13,2 mmol), à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 1,5 horas. Após arrefecimento, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi separado entre diclorometano (25 mL) e hidróxido de sódio (15 mL, a 1 M). A fase orgânica foi evaporada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (AcOEt:ciclo-hexano=l:10 a 4:6) para originar 0,33 g do composto do título (y = 24%). RMN (ΧΗ, CDCls) : δ 9, 8 (s, 1H) , 7,85 (dd, 1H) , 7,5-7,2 (m, 6H) , 6,7 (s, 1H) , 3,95 (m, 2H) , 3,9 (s, 2H) , 3,75 (m, 2H) . MS (m/z): 305 [MH]+. 140 ΡΕ2060570
Preparação 51: 2-[1-(Fenilmetil)-2,5-di-hidro-lJí-pirrol-3-il]-6-(trifluorometil)piridina.
Foi preparado 2-[1-(Fenilmetil)-2,5-di-hidro-lií-pirrol-3-il]-6-(trifluorometil)piridina em analogia com o método descrito na Preparação 50 em 0,56 g (y = 42%) na forma de um óleo. RMN (% CDC13) : δ 7,7 (t, 1H) , 7,85 (dd, 1H) , 7,4-7,1 (m, 6H) , 6,5 (s, 1H) , 3,90 (sb, 2H) , 3,8 (s, 2H) , 3,6 (m, 2H) . MS (m/z): 305 [MH]+.
Preparação 52: 3-(Fenilmetil)-1-[5-(trifluorometil) -2-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
A uma suspensão espessa de hidreto de sódio (83 mg) e iodeto de trimetilsulfoxónio (0,46 g), foi adicionado DMSO (anidro, 3 mL) gota a gota (libertação de gás). A mistura resultante foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 0,5 horas. Uma solução de 141 ΡΕ2060570 2-{1-(fenilmetil)-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-5-(trifluo-rometil) piridina (330 mg) em DMSO (anidro, 6 mL) foi-lhe adicionada à temperatura ambiente. Após 1 hora, foi-lhe adicionada uma solução saturada de cloreto de amónio (4 mL) e a mistura foi extraida com diclorometano (2 x 10 mL) . O voláteis da fase orgânica foram evaporados sob pressão reduzida, o residuo foi carregado numa coluna SCX e eluido com MeOH seguido de MeOH/NH3 a 0,25 M, . As fases de metanol/amoniaco foram concentradas sob pressão reduzida para originar 0,31 g do composto do titulo (y = 89%). RMN (XH r CDC13) : δ 8, 78 (s, 1H), 8,03 (dd, 1H) , 7, 32 (m 5H) , 7, 25 (m, 1H) , 3, 66 (dd, 2H), 3,25 (d, 1H) , 2, 96 (d 1H) , 2, 80 (d, 1H) , 2, 46 (sb, 1H), 2,05 (q, 1H) , 1, 58 (m 1H) , 1/ 22 (m, 1H) . MS (m/ ’z) : 317 [MH] +.
Preparação 53: 3-(Fenilmetil)-1-[6-(trifluorome-til)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
Foi preparado 3-(fenilmetil)-1-[6-(trifluorome-til)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano em analogia com o método descrito na Preparação 52 (0,46 g, 79%) na forma de um óleo. 142 ΡΕ2060570 RMN (% CDC13) : δ 7,7 (t, 1H), 7,4 (d, 1H) , 7,35 (m, 5H), 7,2 (d, 1H) , 3 t 7 (s, 2H), 3,4 (d, 1H) , 3,1 (d, 1H), 2,85 (d, 1H) , . 2,55 (m, 1H) , 2,1 (m, 1H) , 1, 7 (m, 1H), 1,3 (m, 1H) . MS (m/z): 317 [MH] +
Preparação 54: 1-[5-(Trifluorometil)-2-piridi-nil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
Dissolveu-se 3-(fenilmetil)-1-[5-(trifluorometil) -2-piridinil] -3-azabiciclo [3 . 1 . 0] hexano em etanol (15 mL) , foi-lhe adicionado ácido clorídrico (a 3 M, 0,76 mL) seguido, numa atmosfera inerte, de Pd/C 10% p/p (120 mg) . Após 20 horas sob uma atmosfera de hidrogénio (1 atm) , a mistura foi filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Foi-lhe adicionada uma solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e a mistura foi extraída com éter dietílico (2 x 10 mL) para proporcionar o composto do título (0,14 g, 81%) após evaporação dos voláteis. RMN ^H, DMSO-d8) : δ 8,7 (s, 1H) , 7,8 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 3,4-3,2 (dd, 2H) , 3,1 (m, 2H) , 2,05 (m, 1H) , 1,4 (m, 1H), 1,05 (t, 1H). 143 ΡΕ2060570
Preparação 55: 2-Fluoro-4-[l-(fenilmetil)-2,5-di-hidro-lJí-pirrol-3-il] benzonitrilo. N· ? 0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito na Preparação 50 em 0,44 g (y = 31%) na forma de um óleo. RMN Cr, CDC13) : δ 7,55 (t, 1H) , 7,4-7,2 (m, 5H) , 7,2 (d, 1H) , 7,1 (d, 1H) , 6,4 (bs, 1H) , 3,9 (s, 2H) , 3,8 (m, 2H) , 3,75 (m, 2H). MS (m/z): 279 [MH]+.
Preparação 56: 2-Fluoro-4-[3-(fenilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]benzonitrilo.
0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito na Preparação 52 em 0,39 g (y = 84%) na forma de um óleo. RMN (ΧΗ, CDC13) : δ 7,41 (t, 1H) , 7,25-7,15 (m, 5H) , 6,85-6,8 (dd, 2H), 3, 64-3, 56 (dd, 2H) , 3,19 (dd, 1H) , 3,01 (dd, 1H) 2,53 (dd, 1H) , 2,47 (dd, 1H) , . 1,73 (q, 1H) , 1,67 (m, 1H) 0,81 (m, 1H). MS (m/z): 293 [MH]+. 144 ΡΕ2060570
Preparação 57: 1-[3-Fluoro-4-(lH-pirrol-l-ilmetil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
A uma solução de di-cloridrato de { [4 — (3 — azabiciclo[3.1.0]hex-l-il)-2-fluorofenil]metil}amina em metanol/tetra-hidrofurano (anidro, 1/1, 5 mL) , a qual foi preparada em analogia com o método descrito na Preparação 54 partindo de 1,1 mmol de 2-fluoro-4-[3-(fenilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]benzonitrilo e utilizado sem purificação adicional, foi adicionada uma solução de 2,5-bis(metiloxi)tetra-hidrofurano (2,53 mmol), H2SO4 (4,4 mmol) em metanol/tetra-hidrofurano (anidro, 1/1, 5 mL) , gota a gota ao longo de 5 minutos à temperatura ambiente. Após repousar de um dia para o outro à temperatura ambiente, foi-lhe adicionada lentamente uma solução saturada de NaHC03. A extracção com 2 x 15 mL de diclorometano seguido de purificação por HPLC preparativa, proporcionou 14 mg do composto do título na forma de um óleo (y = 5%). RMN (ΧΗ, CDC13) : δ 6,88-6,82 (m, 3H) , 6,67 (t, 2H) , 6,14 (t, 2H) , 5,04 (s, 2H) , 3,21 (d, 1H), 3, 1 (d, 1H) , 3,09 (d, 1H) , 3,01 (d, 1H), 1,67 (m, 1H), 0,88 (m, 2H) . MS (m/z) : 257 [MH)+. 145 ΡΕ2060570
Preparação 58: (1.R, 5S/1S, 5R) -3- (3-Cloropropil) -Ι Ε 6- (trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
0 composto do titulo foi preparado com um rendimento de 522 mg (84%) na forma de um óleo incolor, a partir de (1R,5S/1S,5R)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo [ 3 . 1 . 0 ] hexano (584 mg) em analogia com o método descrito na Preparação 40. RMN (ΧΗ, CDC13) : δ 8,47 (s, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 3, 59 (t 2H) , 3,33 (d, 1H), 3,09 (d, 1H) , 2, 6 (m, 3H) , 2,52 (dd 1H) , 1, 92 (m, 2H) , 1,78 (m, 1H) , 0,85 (m, 1H) , 0,81 (dd 1H). MS (m/z): 305 [MH]+.
Preparação 59: 5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-Cloropro-pil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-metil-l,3-benzotiazole.
0 composto do titulo foi preparado com um rendimento de 480 mg (84%) na forma de um óleo incolor a partir 146 ΡΕ2060570 de 5 - [ (IR, 5S/1S, 5.R)-3-azabiciclo[3.1.0] hex-l-il] -2-metil-1,3-benzotiazole (374 mg) em analogia com o método descrito na Preparação 40. RMN (XH, CDCI3) : δ 7,70 (m, 2H) , 7,11 (d, 1H) , 3, 59 (t 2H) , 3,38 (d, 1H), 3,09 (d, 1H) , 2,8 (s, 3H) , 2,66 (m, 3H) 2,53 (dd, 1H) , 1, 95 (m, 2H) , 1, 74 (m, 1H) , 1,44 (t, 1H) 0,83 (dd, 1H). MS (m/z): 307 [MH] +
Preparação 60: 1-(IR,5S/1S,5Λ)-[3-Fluoro-5-(tri-fluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona.
A uma suspensão espessa de maleimida (1,8 eq.), CuCl2 anidro (1,2 eq.) e nitrito de terc-butilo (1,5 eq.) em CH3CN (5 mL) a 0°C, foi adicionada uma solução de 3-fluoro-5-(trifluorometil)anilina (2,2 g) em CH3CN (4 mL) gota a gota. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e foi-lhe adicionado HC1 (aquoso a 6 M, 30 mL) . A mistura foi extraída com EtOAc e a fase orgânica foi secada sobre Na2S04. A solução foi filtrada e o filtrato foi concentrado in vacuo. O filtrado foi triturado com água e secado in vacuo.
Uma solução em DMSO (10 mL) deste produto em bruto foi adicionada gota a gota a uma solução já formada de iodeto de trimetilsulfoxónio (2 eq.) em DMSO anidro 147 ΡΕ2060570 (20 mL) à qual tinha sido adicionado NaH (15 eq.) em porções. A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos e foi-lhe adicionada áqua, sequida de uma solução saturada de NH4C1 (até pH 6,5). A mistura reaccional foi extraída com Et20, as fases orgânicas combinadas foram lavadass com NaCl aquoso saturado e secadas sobre Na2SC>4. A solução foi filtrada e o filtrato foi concentrado in vacuo. O produto em bruto obtido foi triturado com clclo-hexano para originar o composto do titulo na forma de um sólido verde claro (1,02 g). RMN (ΧΗ, CDCls) : δ 7,4-7,20 (m, 3H) , 2,85-2,75 (m, 1H) , 2,0 (m, 1H) , 1,85 (m, 1H) . NH não observado. MS (m/z) : 274 [MH]+.
Preparação 61: (IR,5S/1S,5R)-1-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
O composto do titulo foi obtido com um rendimento de 650 mg a partir de (IR,55/15,5R)-1-[3-fluoro-5-(trifluo-rometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona, seguindo o procedimento relatado para a Preparação 38. RMN (ΧΗ, CDCls) : δ 7,05-7,40 (m, 3H) , 3,1-3,3 (m, 4H) , 1,7 (m, 1H) , 0,9 (m, 2H) . NH não observado. MS (m/z): 246 [MH]+. 148 ΡΕ2060570
Preparação 62: (IR,5S/1S,5R)-1-[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
0 composto do título foi preparado com um rendimento de 947 mg a partir de 2-fluoro-3-(trifluorometil)-anilina (3 g) seguindo os procedimentos relatados para as Preparações 60 e 38. RMN (% CDC13) : δ 7,2 (m, 2H) , 6,9 (m, 1H) , 3,0-2,7 (m, 4H) , 1,6 (m, 1H) , 0,7 (m, 2H) . MS (m/z) : 246 [MH] + .
Preparação 63: (1Λ,5S/1S,5R)-1-[4-(Metiloxi)-5- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
NH O composto do título foi preparado com um rendimento de 430 mg a partir de 4-(metiloxi)-5-(trifluorometil ) anilina (2,2 g), seguindo os procedimentos relatados para as Preparações 60 e 38. RMN (XH, CDCI3) : δ 7,4-7,3 (m, 2H) , 6,9 (m, 1H) , 3,9 (s, 3H) , 3,2 -3,0 (m, 4H) , 1,9 (s, 1H) , 1,65 (m, 1H) , 0,8 (m, 2H) . MS (m/z): 258 [MH]+. 149 ΡΕ2060570
Preparação 64: (IR,5S/1S,5R)-1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
0 composto do título foi preparado com um rendimento de 360 mg a partir de 4-cloro-2-fluoro-anilina (1,87 g) , seguindo os procedimentos relatados para as Preparações 60 e 38. RMN ^H, CDC13) : δ 7,2-7,0 (m, 3H) , 3,2-3,0 (m, 4H) , 2,0 (s, 1H), 1,75 (m, 1H), 0,8 (m, 2H). MS (m/z): 212 [MH]+.
Preparação 65: (IR,5S/1S,5R)-l-{3-[(Trifluoro-metil)oxi]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
F F
NH O composto do título foi preparado com um rendimento de 600 mg a partir de 3-trifluorometiloxianilina (2,65 g) , seguindo os procedimentos relatados para as Preparações 60 e 38. RMN (ΧΗ, CDCls) : δ 7,3-7 (m, 4H) , 3,3-3,0 (m, 4H) , 1,8 (s, 1H), 1,75 (m, 1H), 0,95 (m, 2H). MS (m/z): 212 [MH]+. 150 ΡΕ2060570
Preparação 66: (IR,5S/1S,5R)-1-(2-Fluoro-4-metilfenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
0 composto do título foi preparado com um rendimento de 148 mg a partir de 2-fluoro-4-metilanilina (2,18 g) , seguindo os procedimentos relatados para as Preparações 60 e 38. RMN (ΧΗ, CDC13) : δ 7,2 (m, 1H) , 6, 85 (m, 2H) , 3,2-2, 9 (m, 4H) , 2,25 (s, 3H), 1,75 (s, 1H) , 1, 65 (m, 1H) , 0,9 (m, 2H) . MS (m/z): 192 [MH]+.
Preparação 67: (IR,5S/1S,5R)-1-[3-Cloro-4-(metiloxi)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
0 composto do título foi preparado com um rendimento de 60 mg a partir de 2-cloro-4-metilanilina (2,36 g), seguindo os procedimentos relatados para as Preparações 60 e 38. RMN (ΧΗ, CDC13) : δ 7,15-7 (m, 2H) , 6,85 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,2-2,9 (m, 4H) , 1,8-1,6 (m, 2H) , 0,75 (m, 2H) . MS (m/z): 224 [MH]+. 151 ΡΕ2060570
Preparação 68: 1-(4-Bromofenil)-3-azabiciclo-[3.1.0] hexano-3-carboxilato de (1.R, 5S/1S, 5R) -1,1-dimetil-etilo.
A uma solução sob agitação de (1.R, 5S/1S, 5.R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Preparação 6, 1,3 g) em diclorometano (20 mL) à temperatura ambiente, foram adicionadas trietilamina (0,99 mL) e dicarbonato de bis(1,1-dimetiletil), A agitação foi continuada ao longo de 6 horas, e então a mistura reaccional foi concentrada sob vácuo e o produto em bruto foi tratado com éter dietilico e água. A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de amónio, secada sobre sulfato de sódio e o solvente evaporado sob vácuo para originar um produto em bruto, que foi purificado por cromatografia sobre gel de silica (ciclo-hexano/ETOAc a 9/1), proporcionando o composto do titulo (1,68 g, 91%). MS (m/z) : 282, 1 [MH-C4H8]+, 1 Br.
Preparação 69: 1-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (li?, 5S/1S, 5R) -1,1-dimetiletilo.
152 ΡΕ2060570 A uma solução sob agitação de 1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (IR,5S/1S,5R)-1,1-dimetiletilo (2 g) em DMF (30 mL), à temperatura ambiente, foram adicionados subsequentemente, bis (pinacolato)di-boro (2,25 g) , acetato de potássio (1,75 g) e PdCl2 (dppf) (0,15 g) . A mistura reaccional foi aquecida a 85°C durante 1,5 horas, vertida sobre água e extraída duas vezes com éter dietílico, e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob vácuo e o produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (ciclo-hexano/ETOAc a 9/1), proporcionando o composto do título na forma de um sólido branco (2,1 g, 92%) . MS (m/z) : 330,3 [MH-C4H8]+, 1 Br.
Preparação 70: 1-(3-Bromofenil)-3-azabiciclo-[3.1.0] hexano-3-carboxilato de (1J?, 5S/1S, 5R) -1,1-dimetil-etilo.
O composto do título foi preparado com um rendimento de 94%, na forma de um sólido branco, em analogia com o método descrito para a Preparação 68, partindo de (IR,5S/1S,5R)-1-(3-bromofenil)-3-azabiciclo[3.1.01hexano (7,4 g) . 153 ΡΕ2060570 MS (m/z) : 282, 1 [MH-C4H8]+, 1 Br.
Preparação 71: 1-[3-(4,4,5,5-Tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1.R,5S/1S,5R)-1,1-dimetiletilo.
0 composto do titulo foi preparado com um rendimento de 84%, na forma de um sólido branco, em analogia com o método descrito para a Preparação 69, partindo de l—(3— bromofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1R, 5S/1S,5R)-1,1-dimetiletilo (2,5 g). MS (m/z): 330,3 [MH-C4H8]+, 1 Br.
Preparação 72: (1Λ,5S/1S,5R)-l-[4-(2,4-Dimetil- 1,3-tiazol-5-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
A uma solução sob agitação de 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-azabiciclo-[ 3.1.0 ] hexano-3-carboxilato de (1.R, 5S/1S, 5.R)-1,1-dimetiletilo (0,3 g) em tetra-hidrofurano (12 mL) , à temperatura 154 ΡΕ2060570 ambiente e sob uma atmosfera de azoto, foram subsequentemente adicionados 5-bromo-2,4-dimetil-l,3-tiazole (0,22 g) , fluoreto de césio (0,47 g) e tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio(0) (0,06 g) . A mistura reaccional foi aquecida a 80°C durante 4 horas e o solvente evaporado sob vácuo. O produto em bruto foi tratado com éter dietilico e com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre gel de silica (ciclo-hexano/ETOAc a 8/1). O produto purificado foi então dissolvido em CH2CI2 (10 mL) e foi-lhe adicionado ácido trifluoroacético (4 mL) . Após 2 horas, a mistura reaccional foi tratada com carbonato de sódio sólido e o solvente foi evaporado. O resíduo foi tratado com água e extraído com CH2CI2, a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e evaporada para originar o composto do título (0,1 g, 34%). MS (m/z): 271,2 [MH]+.
Preparação 73: (1Λ,5S/1S,5Λ)-l-{4-[6-(Trifluoro- metil)-2-piridinil]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
155 ΡΕ2060570 0 composto do titulo foi preparado em analogia com o método descrito para a Preparação 72 (utilizando 2-bromo-6-(trifluorometil)piridina) com um rendimento de 60%. MS (m/z) : 305, 3 [MH]+._
Preparação 74: (IR,5S/1S,5R)-1-[4-(3,5-Dimetil-4-isoxazolil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
A uma solução sob agitação de 1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (IR,5S/1S,5R)-1,1-dimetiletilo (0,37 g) em tolueno (5 mL) e álcool etilico (2 mL) , à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto, foram subsequentemente adicionados ácido (3,5-dimetil-4-isoxazolil)borónico (0,25 g) , tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio(0) (0,03 g) e uma solução saturada de carbonato de potássio (2 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a 88°C durante 2 horas, e os solventes foram evaporados sob vácuo. O produto em bruto foi tratado com éter dietilico e água, a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio, concentrada sob vácuo e extraída duas vezes com éter. O solvente foi evaporado e o produto em bruto purificado por croma-tografia sobre gel de sílica (ciclo-hexano/ETOAc a 8/1). O produto recolhido foi então dissolvido em CH2CI2 (10 mL) e 156 ΡΕ2060570 foi-lhe adicionado ácido trifluoroacético (4 mL). Após 3 horas, a mistura reaccional foi tratada com carbonato de sódio sólido e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi tratado com água e extraído com CH2CI2, a fase orgânica foi lavada com uma solução aguosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e evaporada para originar o composto do título (0,12 g, 45%). MS (m/z) : 255,2 [MH] + ._
Preparação 75: (IR,5S/1S,5R)-1-[3-(2,4-Dimetil-1,3-tiazol-5-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
O composto do título foi preparado em analogia com o método descrito para a Preparação 72, utilizando l-[3-(4,4,5, 5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (IR,5S/1S,5R)-1,1-dimetiletilo intermediário 4), com um rendimento de 50%. MS (m/z): 271,3 [MH]+.
Preparação 76: (IR,5S/1S,5R)-1-[3-(5-Metil-2- tienil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano. 157 ΡΕ2060570 0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito para a Preparação 72, utilizando 1—[3—(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (IR,5S/1S,5R)-1,1-dimetiletilo intermediário 4), com um rendimento de 55%. MS (m/z): 256,2 [MH]+.
Preparação 77: 5-(2,4-Dimetil-l,3-oxazol-5-il)-4-metil-2,4-di-hidro-3.ff-l, 2,4-triazolo-3-tiona.
Foram dissolvidos ácido 2,4-dimetil-l,3-oxazolo-5-carboxílico (0,8 g) , N-metil-hidrazinocarboxamida (0,6 g), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (1,09 g) , HOBt (0,038 g) e trietilamina (0,86 mL) , sob azoto, em DMP seco (15 mL) , à temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro, depois o DMF foi removido sob vácuo. Foi adicionado à mistura NaOH (a 0,75 M, 10 mL) e a mistura foi aquecida a 80°C durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida para 0°C e acidificada para cerca de pH 5 com HCl (aquoso, 37%) . O produto em suspensão foi isolado por filtração, e lavagem com água (2x3 mL) . O bolo de filtração foi secado à temperatura ambiente de um dia para o outro sob vácuo, para originar o composto do título numa mistura a 3:2 com ácido 158 ΡΕ2060570 2,4-dimetil-l,3-oxazolo-5-carboxílico, na forma de uma espuma sólida (0,68 g, 57% de rendimento). RMN ^H, CDCI3) : δ 3,80 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H). NH/SH não observado.
Preparação 78: 3-[(3-Cloropropil)tio]-5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il) -4-metil-4Jí-l, 2,4-triazole.
A mistura do produto da Preparação 77 foi suspenso em EtOH (10 mL), foi-lhe adicionado NaOEt (solução a 21% em EtOH, 1,14 mL) , seguido de l-bromo-3-cloropropano (0,41 mL) , a solução foi agitada a 90°C durante 45 minutos, depois arrefecida até 25°C. Foi-lhe adicionado ácido acético (0,1 eq.) e então o solvente foi removido sob vácuo. 0 sólido foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica, eluindo com ciclo-hexano/EtOAc para originar o composto do titulo na forma de uma espuma sólida (0,44 g, 54% de rendimento). RMN ^H, CDCI3) : δ 3,70 (t + s, 5H) , 3,35 (t, 2H) , 2,50 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,30 (m, 2H). MS (m/z): 287 [MH]+.
Exemplo 1: Cloridrato de 5-[5-({3-[(IR,5S/1S,5R)-1-(4-metoxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hex-3-il]propiljtio)-4-metil-4Jí-l, 2,4-triazol-3-il] -2-metilquinolina. 159 ΡΕ2060570
Uma mistura de (1.R, 5S/1S, 5.R)-1-[4-(metoxi) fenil] -3-azabiciclo[3.1.0]-hexano (Preparação 5, 42 mg), 5—{5— [ (3 — cloropropil) tio] - 4-metil-4Jí-l, 2,4-tiazol-3-il} -2-metil-quinolina (0,26 mmol) , Na2C03 (0,44 mol) e Nal (0,22 mmol) em DMF (anidro, 0,4 mL) foi aquecida a 60°C durante 24 horas. Após eliminação do solvente sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCCU e secada sobre
Na2S04. Esta solução foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (diclorometano a MeOH a 10% em diclorometano) para originar 65 mg da base livre do composto do título. A uma solução deste material em diclorometano (0,2 mL) foi adicionado HC1 0,14 mmol (1M em
Et20), o solvente evaporado sob vácuo e o material assim obtido triturado com Et20 para originar 69 mg do composto do título sob a forma de um sólido branco ligeiramente higroscópico (rendimento de 59%).
[0 procedimento pode, em analogia, ser adaptado a outras combinações de 3-azabiciclo[3.1.0]-hexanos 1-substi-tuídos e 5-[ (3-cloropropil) tio]-4-metil-4Jí-l, 2,4-triazoles 3-substituídos. Um equivalente molar de K2CO3 pode ser utilizado para substituir Na2CC>3] . 160 ΡΕ2060570
RMN (XH , DMSO) : δ O \—1 57 (bs, 1H) , 8,28 (bs, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 7, 94 (t, 1H) , 7 , 82 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,25 (d, 2H) , 6, 91 (d, 2H) , 4 ,01 (dd, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3, 74 (s, 3H) , 3, 6-3,2 (m, 6H) , 3 ,42 (s, 3H) , 2 ,75 (s, 3H) , 2 ,24 (qui: nt, 2H) , 2,08 (quint, 1H), 1,62/1, 05 (t/t, 2H) . MS (m/z) : 4 8 6, 3 [MH]+. O Exemplo 1 foi separado para originar os enan-tiómeros separados por Cromatografia de Fluido Supercrítico semipreparativa (Gilson) utilizando uma coluna quiral Chiralpack AD-H, 25 x 2,1 cm, eluente CO2 contendo 20% (etanol + 0,1% isopropanol) , caudal 25 mL/minuto. P = 194 bar, T = 35°C, detecção UV a 220 nm, ciclo 1 mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando Cromatografia de Fluido Supercritico analitica (Gilson) utilizando uma coluna quiral Chiralpack AD-H, 25 x 0,46 cm, eluente CO2 contendo 20% (etanol + 0,1% isopropanol), caudal 25 mL/min. P = 194 bar, T = 35°C, detecção UV a 220 nm. 0 Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 15 mg sob a forma de um sólido branco (y = 27%) a partir do racemato (60 mg). Rt = 39,2 min. O Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 17 mg sob a forma de um sólido branco (y = 30%) a partir do racemato (60 mg) . Rt = 43,4 min. O Enantiómero 1 apresentou um fpK± (D3) > 1 log-unid superior ao do Enantiómero 2. 161 ΡΕ2060570
Exemplo 2: Cloridrato de 5-[5-({3-[(1.R,5S/1S,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propiljtio)-4-metil-4.ff-l, 2,4-triazol-3-il] -2-metilquinolina.
0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1 com um rendimento de 39 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico (y = 40%), a partir de (1.R, 5S/1S, 5R)-1-(4-bromo- f eni D- 3-azabic O 1—1 o -H [3.1. 0]hexano (40 mg) . RMN , DMSO): δ, 10,28 (bs, 1H), 8, 16 (dd, 2H) , 7,89 (dd, 1H) , 7, 76 (d, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7 ,49 (d, 1H) , 7,28 (d, 2H) , 4, 0 6 (bm, 1H) , 3,7' 7 (bm , 1H), 3, 6 (bm, 2H) , 3, 44 (s, 3H) , 3 ,5-3,2 (bm, 4H) , 2, 71 (s, 3H) , 2 , 23 (m, 3H) , 1,56 i/1, 14 (t/m, 2H) . MS (m/z) : 534,1 [MH] +, 1 Br. 0 Exemplo 2 foi separado para originar os enan-tiómeros separados por Cromatografia de Fluido Supercrítico semipreparativa (Gilson) utilizando uma coluna quiral Chi-ralcel OJ-H, 25 x 2,1 cm, eluente CO2 contendo 12% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 2,5 mL/minuto. P = 196 bar, T = 36°C, detecção UV a 220 nm, ciclo 1 ml. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando Cromatografia de 162 ΡΕ2060570
Fluido Supercritico analítica (Gilson) utilizando uma coluna quiral Chiralcel OJ-H, 25 x 0,46 cm, eluente C02 contendo 10% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 2,5 mL/min. P = 196 bar, T = 35°C, detecção UV a 220 nm. 0 Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 7 mg sob a forma de um sólido branco, sal cloridrato a partir do racemato (39 mg). Rt = 56,8 min. Pureza > 99% por UV. 0 Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 7 mg sob a forma de um sólido branco, sal cloridrato a partir do racemato (39 mg). Rt = 62,5 min. Pureza > 99% a/a por UV. A configuração absoluta do Enantiómero 1 foi atribuída utilizando análises VCD comparativa e OR comparativa da correspondente base livre como sendo 5-[5-({3-[(IR,5S)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pro-pil}tio)-4-metil-4.ff-1,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina. Foi utilizado como referência (IS,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (veja-se a Preparação 48). A configuração absoluta do Enantiómero 2 foi atribuída como descrito para o Enantiómero 1 como sendo 5-[5-({3-[(IS,5R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}tio)-4-met il-4.fi-1,2,4-triazol-3-il] -2-metilquinolina.
Enantiómero 1: Rotação Óptica Especifica da base 163 ΡΕ2060570 livre correspondente: [cx]D = +47° (CHCI3, T - 20°C, c = 0,066 g/mL).
Enantiómero 2: Rotação Óptica Específica da base livre correspondente: [a]d = -42° (CHCI3, T = 20°C, c = 0,065 g/mL). O Enantiómero 2 apresentou um fpKi (D3) > 1 log-unid superior ao do Enantiómero 1.
Exemplo 3: Cloridrato de 2-Metil-5-[4-metil-5-({3-[(1«,5S/1S,5«)-l-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il] propiljtio) -4JÍ-1,2,4-triazol-3-il] quinolina.
0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1 com um rendimento de 74 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico (y = 59%), a partir de (IR, 5S/1S, 5.R)-l-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (40 mg). RMN (XH, DMSO) : δ 10,4 (bs, 1H) , 8,3 (bs, 1H), 8,2 (d, , 1H) 7, 9 (t, 1H) , 7,8 (d, 1H) , 7,6 (bd, 1H) , 7,4-7,3 (m, . 5H) 4,0- 3,5 (m/m, 2H), 3, 7-3,45 (m/m, 2H) , 3,5-3,3 (m, 7H) 2,73 (s, 3H) , 2,3 (m, 3H) , 1,60, 1 ,1 (t , t 2H). MS (m/z) 456, 3 [ MH ] +. 164 ΡΕ2060570 0 Exemplo 3 foi separado para originar os enantiómeros separados por HPLC semipreparativa, utilizando uma coluna quiral Chiralcel OD 10 ym, 250 x 20 mm, eluente A: n-hexano; B: isopropanol, gradiente isocrático 35% B, caudal 7 mL/min, detecção UV a 200-400 nm, CD 230 nm. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando HPLC analítica utilizando uma coluna quiral Chiralcel OD 5 ym, 250 x 4,6 mm, eluente A: n-hexano; B: isopropanol, gradiente isocrático 25% B, caudal 1 mL/min, detecção UV a 200-400 nm. O Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 15 mg, na forma de um sólido branco (y = 27%) , a partir do racemato (60 mg). Rt = 39,2 minutos. O Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 17 mg, na forma de um sólido branco (y = 30%) , a partir do racemato (60 mg) . Rt = 43,4 minutos. 0 Enantiómero 2 apresentou um fpKi (D3) > 1 log-unid maior do que o Enantiómero 1.
Exemplo 4: Cloridrato de 5-[5-({3-[(1Λ,5S/1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}-tio) -4-metil-4.ff-l, 2,4-triazol-3-il] -2-metilquinolina.
165 ΡΕ2060570 0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1 com um rendimento de 65 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico (y = 52%), a partir de (IR,5S/1S,5R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (50 mg). RMN ("h t DMSO): δ 10, 6 (s, 1H), 8,32 (bs, 1H) , 8, 21 (d, 1H) , 7, 96 i (d, 1H) , 7, 84 (d, 1H) , 7, 66 (d, 1H) , 7, 61 (d, 1H) , 7, 6 (d, 1H) , 7,2 11 (dd, 1H) , 4,06 (m, 2H) , 3, 74 (m, 2H) , 3, 7- 3,2 (m, 4H) , 3,36 (s, 3H) , 2,7 6 (s, 3h: >, 2, , 25 (m, 4H) , 1, 69 (m, 1H) , 1,2 (m, 1H) . MS (m/z) : 524 ,3 [MH]' F 2C1. 0 Exemplo 4 foi separado para originar os enan-tiómeros separados por Cromatografia de Fluído Supercrítico semipreparativa (Gilson), como descrito no Exemplo 1. O Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 19 mg, na forma de um sólido branco (y = 36%) , a partir do racemato (56 mg). Rt = 26,9 minutos. A configuração absoluta do Enantiómero 1 foi atribuída utilizando análise VCD comparativa e OR comparativa da base livre correspondente, como sendo 5—[5—({3— [ (IS, 5.R) —1— (3, 4-diclorofenil) - 3-azabiciclo [3.1.0] hex-3-il] propil} tio) -4-metil-4íí-l, 2,4-triazol-3-il] -2-metilqui-nolina. Foi utilizado como referência (IS,5R)-1-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo[3.1.0]hexano (veja-se a Preparação 48) . 166 ΡΕ2060570 A configuração absoluta do Enantiómero 2 foi atribuída como descrito para o Enantiómero 1, como sendo 5-[5-({3-[(1R, 55)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hex-3-il]propil}tio)-4-metil-45-1,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina.
Enantiómero 1: Rotação Óptica Específica da base livre correspondente: [a]D = -38,4° (CDCI3, T = 20°C, c = 0,010 g/mL). O Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 14 mg, na forma de um sólido branco (y = 26%) , a partir do racemato (56 mg). Rt = 31,4 minutos.
Enantiómero 2: Rotação Óptica Específica da base livre correspondente: [oí]d = +34,4° (CDCI3, T = 20°C, c = 0,010 g/mL). O Enantiómero 1 apresentou um fpKi (D3) > 0,6 log-unid maior do que o Enantiómero 2.
Exemplo 5: Cloridrato de 5-[5-({3-[(1.R,5S/1S,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}-tio) -4-metil-4fí-l, 2,4-trlazol-3-il] -2-metilquinolina.
H~Ci 167 ΡΕ2060570 0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1 com um rendimento de 38 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico (y = 51%), a partir de (IR, 5S/1S, 5R)-1-(4-terc-butilfenil)-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano (29 mg). RMN ("H / DMSO) O \—1 16 (t >s, 1H) , 8,15 (dd, 2H) , 7, 89 (t, 1H) , 7, 76 (d, 1H) , 7, 49 (d, 1H) , 7,36 (d, 2H) , 7, 23 (d, 2H) , 4, 05 (dd, 1H) , 3, , 77 (dd , 1H) , 3,58 (m, 2H) , 3, 44 (s, 3H) , 2, 7 (bm, 4H) , 2, 34 (s, 3H) , 2,23 (t, 2H) , 2, 15 (t, 1H) , 1, 51 (t, 1H) , 1, 27 (s, 9H) , 1,14 (m, 1H) . MS (m/z): 512,4 [MH] +. 0 Exemplo 5 foi separado para dar origem aos enantiómeros separados por Cromatografia de Fluído Supercrítico semipreparativa (Gilson), como descrito no Exemplo 1, mas aplicando uma pressão de 200 bar em vez de 194 bar. 0 Enantiómero 1 foi recuperado com um endimento de 6,5 mg na forma de um sólido branco (y = 30%), a partir do racemato (23 mg). Rt = 7,0 minutos. O Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 5 mg na forma de um sólido branco (y = 23%), a partir do racemato (23 mg) . Rt = 7,8 minutos. O Enantiómero 2 apresentou um fpKi (D3) > 0,9 log-unid maior do que o do Enantiómero 1. 168 ΡΕ2060570
Exemplo 6: Cloridrato de 4-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(2-metilquinolin-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]benzonitrilo.
0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1 com um rendimento de 19 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico (y = 27%), a partir de (IR, 5S/1S,5R)-1-(4-cianofe- nil) -3- azabici \—1 00 0 1 -1 o .0] hexano (2 5 mg) ♦ RMN (ΧΗ , DMSO) : δ 10, r 4 5 (bs, 1H) , 8,2 6 (bd, 1H) , 8, 17 (d, 1H) , 7, 93 (t, 1H), 7,8 (d/d, 3H), 1, . 5 (d, 1H) , 7, 46 (d, 2H) , 4, 09 (d, 1H), 3, 76 (d, 1H) , 3,67 (t, , 1H) , 3, ( 5-3, , 2 (bm, 5H) , 3 ,43 (s. , 3H) , 2, 73 (s, 3H) , 2, 34 (m, 1H) r 2,25 (quint. , 2H), 1,71/1, 22 (dt, 2H).
Exemplo 7: Cloridrato de 4-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(2-metilquinolin-5-il)-AH-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenol.
169 ΡΕ2060570 0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 10 mg na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico (y = 11%), a partir de (1.R, 5S/1S, 5.R)-1-(4-hidroxife-nil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (38 mg). RMN (ΧΗ , DMSO) : δ ] L0,17 (bs, 1H) , 9,4 (s, 1H) , 8,1 5 (bd, 2H) , 7, 89 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7, 12 (d, 2H) , 6, 73 (d, 2H) , 3, 98 (dd, 1H) , 3,74 (m, 1H) , - 3, 5 (bm, 2H) , 3, 44 (s, 3H) , 3,5- -3,2 (bm, 4H) , 2,7 (s, 3H) / 2,22 (bqu int • r 2H) , 2,03 (m, 1H) , 1,46/1,03 (dm, 2H) . MS (m/z): 486, 2 [MH] +.
Exemplo 8: Cloridrato de (1.R, 5S/1S, 5R) -3- (3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-l-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 75 mg na forma de um sólido branco ligeiramente higroscó-pico (y = 70%), a partir de (ÍE, 5S/1S, 5.R)-l-fenil-3-azabi-ciclo[3.1.0]hexano (40 mg). 170 ΡΕ2060570 RMN (ΧΗ, DMSO) : δ 10 ,46 (bs, 1H), 8,58 5H) , 4,04 (dd, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,7 2H) , 3,4-3,2 (m+t, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,1 (21, 2H) . (s, 1H), 7,4-7,2 (m, (s, 3H), 3,7-3,4 (m, 2,17 (m, 3H) , 1,64,
Exemplo 9: Cloridrato de (1Λ, 5S/1S, 5Λ)-1-(4-bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol- 5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
H~Ct 0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1 com um rendimento de 24 mg na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico (y = 28%), a partir de (1.R, 5S/1S, 5.R)-1-(4-bromo- fenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (40 mg). RMN (ΧΗ, DMSO): δ 10,29 (bs, 1H) , 8,58 (s, 1H), 7,55 (dd, 2H) , 7,27 (dd, 2H), 4,03 (dd, 1H) , 3,73 (dd, 1H) , 3,7 (s, 3H) , 3,55 (m, 2H) , 3,5-3,2/3,28 (m+t, 4H), 2,39 (s, 3H) , 2,19 (m, 3H), 1,59/1,12 (2t, 2H) . MS (m/z): 474,1 [MH] + • 0 Exemplo 9 foi separado para originar os enan-tiómeros separados por Cromatografia de Fluído Supercrítico semipreparativa (Gilson) utilizando uma coluna quiral Chiralcel AS-H, 25 x 2,1 cm, eluente C02 contendo 11% 171 ΡΕ2060570 (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 22 mL/minuto, P = 192 bar, T = 35°C, detecção UV a 220 nm, ciclo 2 mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando
Cromatografia de Fluido Supercrítico (Gilson) utilizando uma coluna quiral Chiralpak AS-H, 25 x 0,46 cm, eluente C02 contendo 10% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 2,5 mL/minuto, P = 199 bar, T = 35°C, detecção UV a 220 nm. O Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 59 mg na forma de um sólido branco, sal cloridrato a partir do racemato (138 mg). Rt = 22,2 minutos. Pureza >99% a/a por UV. 0 Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 50 mg na forma de um sólido branco, sal cloridrato a partir do racemato (138 mg). Rt = 30,8 minutos. Pureza >99% a/a por UV. A configuração absoluta do Enantiómero 1 foi atribuída utilizando análise VCD comparativa e OR comparativa da base livre correspondente como sendo (IS, 5R) —1—(4-bromofenil)-3-(3-{[4-meti1-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio jpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano. Foi utilizado (IR,55)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano (comparar a Preparação 32) como a referência. A configuração absoluta do Enantiómero 2 foi atribuída como descrito para o Enantiómero 1 como sendo (IR,55)-1-(4-bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3- 172 ΡΕ2060570 oxazol-5-il) -4fí-l,2,4-triazol-3-il] tio jpropil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
Enantiómero 1: Rotação Óptica Específica da base livre correspondente: [a]D = -51° (CHCL3, T = 20°C, c = 0,00913 g/mL).
Enantiómero 2: Rotação Óptica Específica da base livre correspondente: [a]D = +27° (CHCI3, T = 20°C, c = 0,0113 g/mL). O Enantiómero 1 apresentou um fpKi (D3) > 1 log-unid maior do que o Enantiómero 2.
Exemplo 10: Cloridrato de (IR, 5S/1S, 5.R)-1-(4-fcerc-butilfenil)-3-(3—{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano.
0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1 com um rendimento de 52 mg na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico (y = 57%), a partir de (IR, 5S/1S, 5.R)-1-(4-terc- butilfenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (40 mg). 173 ΡΕ2060570 RMN (ΧΗ, CD3OD) : δ 8,4 (s, 1H) , 7,42 (d, 2H) , 7,28 (d, 2H) , 4,11 (d, 1H) , 3,88 (d, 1H) , 3,8 (s, 3H) , 3,65 (m, 2H) , 3,43 (t, 2H) , 3,39 (t, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 2,29 (m, 2H) , 2,21 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,33 (s, 9H) , 1,3 (m, 1H) . MS (m/z) : 452,3 [MH] +.
Exemplo 11: Cloridrato de (1Λ,5S/1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4Jí-l, 2,4-triazol-3-il] tiojpropil) -3-azabiciclo [3.1.0]-hexano.
0 composto do titulo foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 35 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higroscó-pico (y = 32%), a partir de (IR, 5S/1S, 5.R)-1-(3, 4-dicloro-fenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (50 mg). RMN (XH, DMSO) : δ 2H) , 6,29 (dd, 3,6-3,2 (m, 4H) , 1H), 2,15 (quint. [ MH ] +, 2C1. 10,11 (vbs, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,6 (d+d, 1H) , 4,04/3, 74 (2dd, 2H) , 3,7 (s, 3H) , 3,28 (t, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,26 (quint., , 2H), 1,53/1,2 (2t, 2H). MS (m/z): 464,1 0 Exemplo 11 foi separado, para originar os enantiómeros separados, por Cromatografia de Fluido Supercritico semipreparativa (Gilson) utilizando uma coluna 174 ΡΕ2060570 quiral Chiralpak AS-H, 25 x 2,1 cm, eluente C02 contendo 8% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 22 mL/minuto, P = 194 bar, T = 36°C, detecção UV a 220 nm, ciclo 1 mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando Cromato-grafia de Fluido Supercritico analítica (Gilson) utilizando uma coluna quiral Chiralpak AS-H, 25 x 0,46 cm, eluente C02 contendo 8% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 2,5 mL/minuto, P = 190 bar, T = 35°C, detecção UV a 220 nm. O Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 12,5 mg na forma de um sólido branco, sal cloridrato a partir do racemato (29 mg). Rt = 38,0 minutos, Pureza 98,6% a/a por UV. O Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 12,5 mg na forma de um sólido branco, sal cloridrato a partir do racemato (29 mg). Rt = 40,8 minutos. Pureza 98,6% a/a por UV. O Enantiómero 1 apresentou um fpK2 (D3) > 0,5 log-unids maior do que o Enantiómero 2.
Exemplo 12: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-1-(4-metoxifenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
H-CJ 175 ΡΕ2060570 0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1 com um rendimento de 38 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico (y = 39%), a partir de (IR, 5S/1S, 5.R)-1-(4-metoxi-fenil)-3-azabiciclo[3.1.0|hexano (40 mg). RMN (XH , DMSO): δ 10,18 (bs, 1H), 8, 58 (s, 1H), 7,24 (d, 2H) , 6, 91 (d, 2H) , 3, 97 (dd, 1H) , 3 ,74 (s, 3H) , 3,7 (s, 3H) , 3, 7 (m, 1H), 3,6-3, 2 (m, 4H), 3, ,27 (t, 2H), 2,39 (s, 3H) , 2, 15 (quint. , 2H) , 2,07 (quint., r 1H) , 1,49/1,05 (21 2H) . MS (m/z): 426 ,2 [MH] + 0 Exemplo 12 foi separado, para originar os enantiómeros separados, por Cromatografia de Fluído Super-crítico semipreparativa (Gilson) utilizando uma coluna quiral Chiralpak AS-H, 25 x 2,1 cm, eluente C02 contendo 9% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 22 mL/minuto, P = 192 bar, T = 36°C, detecção UV a 220 nm, ciclo 1 mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando Cromato-grafia de Fluído Supercrítico analítica (Gilson) utilizando uma coluna quiral Chiralpak AS-H, 25 x 0,46 cm, eluente C02 contendo 8% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 2,5 mL/minuto, P = 190 bar, T = 35°C, detecção UV a 220 nm. 0 Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 5 mg na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato e (30 mg) . Rt = 28,7 minutos. Pureza >99% a/a por UV. 176 ΡΕ2060570 0 Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 12,5 mg na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (30 mg). Rt = 36,4 minutos. Pureza >99% a/a por UV. O Enantiómero 1 apresentou um fpKi (D3) > 1 log- unid maior do que o Enantiómero 2.
Exemplo 13: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-1-[4-(5-metil-3-isoxazolil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) -4Jí-l, 2,4-triazol-3-il] tiojpropil) -3-azabici-clo[3.1.0]hexano.
O composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 30 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higroscó-pico (y = 25%), a partir de (1.R, 5S/1S, 5.R)-1-[4-(5-metil-3-isoxazolil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (55 mg). RMN (% CD3OD) : δ 8,37 (s, 1H) , 7 ,8 (d, 2H) , 7,43 (d, 6,55 (s, 1H) , 4,16/3,88 (2d, 2H) , 3,78 (S, 3H) , 3, 2H) , 3,4 18-3, 4 00 cu P cu (s, 3H), 2,45 (s, 3H) , 2H) , (m, 2,29 (m, 3H), 1,51/1,37 (2t, 2H). MS (m/z): 477,2 [MH|+. 177 ΡΕ2060570
Exemplo 14: (IS,5R)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
FH
JL
Uma mistura de (IS, 5.R)-1-[4-(trifluorometil) fenil ]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Preparação 18, 10,4 g) , 3- [ (3-cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazole (Preparação 14, 15,0 g) , K2CO3 (7,5 g) e Nal (8,23 g) em DMF (anidra, 100 mL) , foi aquecida a 60°C durante 15 horas. A mistura foi então deixada a arrefecer até à temperatura ambiente, foi diluída com Et20 (250 mL) e água (200 mL) . Após a separação das duas fases, a fase aquosa foi extraída de novo com Et20 (2 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 150 mL) e então secadas sobre Na2S04. Após evaporação do solvente in vacuo, o produto em bruto fooi purificado por cromatografia "flash" (de diclorometano a 10% de MeOH em diclorometano) para originar 16,5 g de um sólido amarelo. O material assim obtido foi triturado com Et20 para proporcionar o composto do título (13 g) na forma de um sólido branco (y = 61%). A atribuição da configuração do composto do título foi baseada em duas linhas de evidências: O facto de que foi preparado a partir de (IS, 5.R)-1-[4-(trifluorome-til)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (de configuração co- 178 ΡΕ2060570 nhecida, veja-se a Preparação 14) e por comparação com os dados espectroscópicos obtidos para o (IS, 5.R)-1-[4-(tri-fluorometil)-fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano: Bandas no espectro de VCD do composto do título são coincidentes com as bandas correspondentes no espectro do (IS, 5.R)-1-[4-(trifluorometil)-fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, adicionalmente, o sinal da rotação específica é o mesmo para ambos os compostos.
RMN (ΧΗ, CDC13) : δ 7,89 (m, . 1H) , 7, 49 (d, 2H) , 7,18 (d, 2H) , 3, 67 (s, 3H) , 3,31 (m , 2H) , 3, r 30 (d, 1H) , 3,09 (d, 1H) , 2, 61 (m, 2H) , 2,56 (d, 1H) , 2,5 (s, 3H) , r 2,45 (d, 1H) , 1, 97 (m, 2H) , 1,73 (m, 1H), 1,47 (t, 1H) , 0, 8 (dd, 1H) . MS (m/z): 464 [MH]+.
Exemplo 15: Cloridrato de (IS,5R)-3-(3-{[4-metil-5- (4-metil-l, 3-oxazol-5-il) -4J-Í-1, 2,4-triazol-3-il] tiojpro-pil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
Foi adicionado ácido clorídrico (solução a 1 M em Et20, 19,4 mL) gota a gota, sob N2, a uma solução de (IS, 5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l, 3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo [ 3.1.0 ] hexano (Exemplo 14, 9 g) em Et20 (anidro, 135 mL) . A suspensão resultante foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 sólido 179 ΡΕ2060570 foi então filtrado, lavado com Et20 e secado in vacuo de um dia para o outro para proporcionar o composto do titulo (8,9 g) na forma de um sólido branco (y = 92%). RMN ^H, DMSO) : δ 10,16 (bs, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,72 (d 2H) , 7,51 (d, 2H) , 4,1 (dd, 1H) , 3,78 (dd, 1H) , 3, 70 (s 3H) , 3,66 (m, 2H) , 3,29 (t, 2H) , 2,5 (bm, 2H) , 2,39 (s 3H) , 2,33 (quint., 2H), 2,19 (m, 1H), 1, 62/1,23 (t/t, 2H) . MS (m/z): 464 [MH]+.
Exemplo 17: Cloridrato de (IR, 5S/1S, 5R)-3-(3-{ [4-metil-5- (4-metil-l, 3-oxazol-5-il) -4Jí-l, 2,4-trilazol-3-il] -tiojpropil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano.
M-CJ
F F
Foi preparado (IR,5S/1S, 5R)-1-[3-(trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano em analogia com o método descrito nas Preparações 15, 16 e 17. A partir deste material foi obtido o composto do titulo, na forma de um sólido branco ligeiramente higrscópico, seguindo o método descrito para os Exemplos 14 e 15. RMN (^, DMSO) : δ 10,5 (bs, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,7-7,5 (m, 4H) , 4,09 (m, 1H) CM m 1 00 m (m, 8H) , 3,29 (t, ·* CM 2,39 (s, 3H) , 2,3 (m, 1H) , 2,18 (m, 2H) , 1, 68 (t, 1H), 1,21 (t, 1H). MS (m/z): 464 [MH]+. 180 ΡΕ2060570 O Exemplo 17 foi separado, para originar os enantiómeros separados, por Cromatografia de Fluido Super-crítico semipreparativa (Gilson), utilizando uma coluna quiral Chiralpak AD-H, 25 x 0,46 cm, eluente CO2 contendo 10% (etanol + 0,1% isopropanol), caudal 2,5 mL/minuto, P = 180 bar, T = 35°C, detecção UV a 220 nm, ciclo 1 mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando Cromato-grafia de Fluido Supercrítico analítica (Gilson), utilizando uma coluna quiral Chiralpak AD-H, 25 x 0,46 cm, eluente C02 contendo 10% (etanol + 0,1% isopropanol), caudal 22 mL/minuto, P = 190 bar, T = 36°C, detecção UV a 220 nm. O Enantiómero 1 foi recuperado na forma de um sólido branco. Rt = 17,6 minutos. O Enantiómero 2 foi recuperado na forma de um sólido branco. Rt = 18,4 minutos. O Enantiómero 1 apresentou um fpKi (D3) > 1 log-unid maior do que o Enantiómero 2.
Exemplo 18: Cloridrato de (1J?, 5S/1S, 5R) -1- [4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-(3—{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il) -4J?-1,2,4-triazol-3-il] tiojpropil) -3— azabiciclo[3.1.0]-hexano.
H-C! 181 ΡΕ2060570
Foi preparado (10,5S/1S,50)-1-[4-fluoro-3-(tri-fluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano em analogia com o método descrito nas Preparações 15, 16 e 17. A partir deste material, foi obtido o composto do titulo na forma de um sólido branco ligeiramente higroscópico, seguindo o método descrito para os Exemplos 14 e 15. RMN (ΧΗ, DMSO) : δ 10,2 (bs, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,75 (dm, 1H) , 7,72 (m, 1H) , 7,53 (t, 1H) , 4,06 (dd, 1H) , 3,74 (dd, 1H) , 3,7 (s, 3H) , 3,6 (m, 2H) , 3,4 (m, 2H) , 3,28 (t, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2,26 (m, 1H) , 2,18 (m, 2H) , 1,54 (t, 1H) , 1,22 (dd, 1H). MS (m/z): 481 [MH]+.
Exemplo 19: Cloridrato de 1-[5-[(IS,5R/1R,50)-3-(3—{ [4-metil-5- (4-metil-l, 3-oxazol-5-il) -4.0-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-(metiloxi)-fenil]etanona.
O H“OI O composto do titulo foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 25 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higroscópico, a partir de (10,5S/1S,50)-1-[5-(3-azabiciclo-[3.1.0]hex-l-il)-2-(metiloxi)fenil]etanona (32 mg). 182 ΡΕ2060570 RMN ^H, DMSO) : δ 10,31 (bs, 1H), 8,58 (s, 1H) , 7,52 (d 1—1 7,49 (dd, 1H) , 7,16 (d, 1H), 3,98 (dd, 1H) , 3,89 (s 3H) , 3,7 (m, 4H) , 3,6-3, 2 (bm, 4H) , 3,27 (t, 2H) , 2,5 (m 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,15 (quint., 2H) , 2,09 (quint., 1H) 1,54-1, 08 (21, 2H) . MS (m/z) : 468 [MH] + . O Exemplo 19 foi separado, para originar os enantiómeros separados, por Cromatografia de Fluido Super-critico semipreparativa (Gilson), utilizando uma coluna quiral Chiralpak AS-H, 25 x 2,1 cm, eluente CO2 contendo 15% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 22 mL/minuto, P = 196 bar, T = 36°C, detecção UV a 220 nm, ciclo 1 mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando Cromato-grafia de Fluido Supercritico analítica (Gilson), utilizando uma coluna quiral Chiralpak AS—H, 25 x 0,46 cm, eluente CO2 contendo 15% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 2,5 mL/minuto, P = 190 bar, T = 35°C, detecção UV a 220 nm. O Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 14 mg, na forma de um sólido branco, sal cloridrato a partir do racemato (40 mg). Rt = 12,5 minutos. Pureza >99% a/a por UV. O Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 16 mg, na forma de um sólido branco, sal cloridrato a partir do racemato (40 mg). Rt = 16,8 minutos. Pureza >99% a/a por UV. O Enantiómero 1 apresentou um fpKi (D3) > 1 log-unid maior do que o Enantiómero 2. 183 ΡΕ2060570
Exemplo 20: Cloridrato de (IS,5R/1R,5S)-1-(4-clorofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 99 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico, a partir de (1.R, 5S/1S, 5.R)-1-(4-clorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (58 mg). RMN ("h, DMSO) : δ 9,93 (bs, 1H) , 8, 58 (s, 1H) , 7,42 (d 2H) , 7,33 (d, 2H) , 4,04 (dd, 1H), 3 ,75 (dd, 1H) , 3,7 (s 3H) , 3, 5 (m, 2H) , 3,3 (bm, 4H), 2, 39 (s, 3H) , 2,2 (m, 1H) 2,15 (m, 2H), 1,47-1,14 (2t, 2H). MS (m/z): 431 [MH]+. 0 Exemplo 20 foi separado, para originar os enantiómeros separados, por Cromatografia de Fluído Super-crítico semipreparativa (Gilson), utilizando uma coluna quiral Chiralpak AS-H, 25 x 2,1 cm, eluente C02 contendo 15% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 22 mL/minuto, P = 192 bar, T = 36°C, detecção UV a 220 nm, ciclo 1 mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando Cromato-grafia de Fluído Supercrítico analítica (Gilson), utilizando uma coluna quiral Chiralpak AS-H, 25 x 0,46 cm, eluente 184 ΡΕ2060570 C02 contendo 15% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 2,5 mL/minuto, P = 190 bar, T = 35°C, detecção UV a 220 nm. 0 Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 17 mg, na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (40 mg) . Rt = 7,8 minutos. Pureza >99% a/a por UV. O Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 17 mg, na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (40 mg) . Rt = 9,7 minutos. Pureza >99% a/a por UV. A configuração absoluta do Enantiómero 1 foi atribuída utilizando análise de VCD comparativa e OR comparativa da base livre correspondente, como sendo (IS,5R)-1-(4-clorofenil)-3-(3-{ (4-metil-5-(4-metil-l, 3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabici-clo[3.1.0]hexano. Foi utilizado o 5-[5-({3-[(IR,5S)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4fí-l, 2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina (comparar o Exemplo 2) como referência. A configuração absoluta do Enantiómero 2 foi atribuída como descrito para o Enantiómero 1 como sendo (1R,5S)-1-(4-clorofenil)-3-(3 —{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano. 185 ΡΕ2060570
Enantiómero 1: Rotação Óptica Específica da base livre correspondente: [a]d = -25° (CHCI3, T = 20°C, c = 0,0066 g/mL).
Enantiómero 2: Rotação Óptica Específica da base livre correspondente: [a] d = +29° (CHCI3, T = 20°C, c = 0,0068 g/mL). O Enantiómero 1 apresentou um fpKi (D3) > 1 log-unid maior do que o Enantiómero 2.
Exemplo 21: Cloridrato de (IS,5R/1R,5S)-1-(4-fluorofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
O composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1 com um rendimento de 78 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higroscópico, a partir de (IR,5S/1S,5R)-1-(4-fluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, (49 mg). RMN (% DMSO) : δ 10,06 (bs, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,36 (dd, 2H) , 7,19 (t, 2H) , 4,02 (dd, 1H) , 3,74 (dd, 1H) , 3,7 (s, 3H) , 3,55 (m, 2H) , 3,5-3,2 (bm, 4H) , 2,39 (s, 3H) , 2,15 (m, 3H) , 1,49-1,1 (21, 2H) . MS (m/z) : 414 [MH] + . 186 ΡΕ2060570 0 Exemplo 21 foi separado, para originar os enantiómeros separados, por Cromatografia de Fluido Super-crítico semipreparativa (Gilson), utilizando uma coluna quiral Chiralpak AS-H, 25 x 2,1 cm, eluente CO2 contendo 7% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 22 mL/minuto, P = 196 bar, T = 36°C, detecção UV a 220 nm, ciclo 1 mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando Cromato-grafia de Fluido Supercrítico analítica (Gilson) utilizando uma coluna quiral Chiralpak AS-H, 25 x 0,46 cm, eluente CO2 contendo 6% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 2,5 mL/minuto, P = 190 bar, T = 35°C, detecção UV a 220 nm. 0 Enantiómero 1 foi recolhido com um rendimento de 14 mg na forma de um sólido branco, sal cloridrato a partir do racemato (40 mg). Rt = 26,2 minutos. Pureza >99% a/a por UV. 0 Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 16 mg, na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (40 mg). Rt = 32,4 minutos. Pureza >99% a/a por UV. O Enantiómero 1 apresentou um fpKi (D3) > 1 log- unid maior do que o Enantiómero 2.
Exemplo 22: Cloridrato de (IS,5R/1R,5S)-1-(3-clo-rofenil)-5-metil-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano. 187 ΡΕ2060570
0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1 com um rendimento de 184 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higroscó-pico, a partir de (1H, 5S/1S, 5.R)-1-(3-clorofenil)-3-azabici-clo[3.1.0]hexano (116 mg). RMN (ΧΗ, DMSO) : δ 9,88 (bs, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 7,4-7,2 (m, 3H), 4,06 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H) , 3,7 (s, 3H) , 3, 62-3,54 (t/m, 2H) , 3,5-3,3 (bm, 4H) , 2,39 (s, 3H) , 2,25 (m, 1H) , 2,15 (m, 2H) , 1,46-1,19 (2m, 2H) . MS (m/z) : 431 [MH] + . O Exemplo 22 foi separado, para originar os enantiómeros separados, por Cromatografia de Fluído Super-crítico semipreparativa (Gilson), utilizando uma coluna quiral Chiralpak AD-H, 25 x 0,46 cm, eluente CO2 contendo 15% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 22 mL/minuto, P = 192 bar, T = 36°C, detecção UV a 220 nm, ciclo 1 mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando Cromato-grafia de Fluído Supercrítico analítica (Berger), utilizando uma coluna quiral Chiralpak AD-H, 25 x 0,46 cm, eluente C02 contendo 15% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 2,5 mL/minuto, P = 180 bar, T = 35°C, detecção UV a 220 nm. O Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 18 mg, na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a ΡΕ2060570 partir do racemato (40 mg). Rt = 29,6 minutos. Pureza 100% a/a por UV. O Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 16 mg, na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (40 mg). Rt = 32,0 minutos. Pureza 100% a/a por UV. O Enantiómero 1 apresentou um fpKi (D3) > 1 log-unid maior do que o Enantiómero 2.
Exemplo 23: Cloridrato de (IS,5R/1R,5S)-1-(3-fluorofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4 H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
O composto do titulo foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1 com um rendimento de 150 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higroscópico, a partir de (IR,5S/1S,5R)-1-(3-fluorofenil)-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano (116 mg). RMN C* , DMSO): δ 10, ,21 (bs, \—1 8,58 (d, 1H), 7,4 (m, 1H) , 7, 2-7,0 (m, 3H) , 4,03 (dd, 1H) , 3, 75 i (dd, 1H), 3,7 (s, 3H) , 3, 61 (t/m, 1H) , 3, 52 (m, 1H) , 3, 3 (m, 2H) , 3,28 (t, CM 2, 38 (s, 3H) , 2, ,25 (m, 1H) , 2 ,16 (m, 2H), 1,57-1 ,17 (t/m, 2H). MS (m/z): 414 [MH]+. 189 ΡΕ2060570 0 Exemplo 23 foi separado, para originar os enantiómeros separados, por Cromatografia de Fluido Super-crítico semipreparativa (Gilson), utilizando uma coluna quiral Chiralpak AS-H, 25 x 2,1 cm, eluente CO2 contendo 7% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 22 mL/minuto, P = 192 bar, T = 36°C, detecção UV a 220 nm, ciclo 1 mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando Cromato-grafia de Fluido Supercrítico analítica (Gilson), utilizando uma coluna quiral Chiralpak AS-H, 25 x 0,46 cm, eluente C02 contendo 6% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 2,5 mL/minuto, P = 190 bar, T = 35°C, detecção UV a 220 nm. O Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 12 mg na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (40 mg). Rt = 24,6 minutos, Pureza >99% a/a por UV. O Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 14,5 mg na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (40 mg). Rt = 26,0 minutos. Pureza >99% a/a por UV. O Enantiómero 1 apresentou um fpK± (D3) > 1 log-unid maior do que o Enantiómero 2.
Exemplo 24: Cloridrato de (IS,5R/1R,5S)-3-(3—{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-tiojpropil)-1-[3-(metiloxi)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano. 190 ΡΕ2060570
O composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 140 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico, a partir de (IR, 5S/1S,5R)-1-(3-metoxifenil)-3- azabi .ciclo [3.1. .0]hexano (116 mg) . RMN (ΧΗ, DMSO) : δ : 10,16 (bs, 1H) , 8,58 (d, 1H) , 7,26 (dd, 1H) , 6,85 (m, 3H) , 4,03 (dd, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3,72 (dd, 1H) , 3,7 (s, 3H) , 3, 6-3 , 3 (bm, 4H), 3, 28 (t/m, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2,16 1 (m, 3H) , 1,53 -1,: 1 (t/m, 2H) . MS (m/z) : 426 [MH] + 0 Exemplo 24 foi separado, para originar os enantiómeros separados, por Cromatografia de Fluído Super-crítico semipreparativa (Gilson), utilizando uma coluna quiral Chiralcel OJ-H, 25 x 2,1 cm, eluente CO2 contendo 13% (2-propanol + 0,1% isopropilamina), caudal 22 mL/mi-nuto, P = 200 bar, T = 36°C, detecção UV a 220 nm. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando Cromato-grafia de Fluído Supercrítico analítica (Berger), utilizando uma coluna quiral Chiralcel OJ-H, 25 x 0,46 cm, eluente CO2 contendo 13% (2-propanol + 0,1% isopropilamina), caudal 2,5 mL/minuto, P = 180 bar, T = 35°C, detecção UV a 220 nm. 191 ΡΕ2060570 0 Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 13,5 mg na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (40 mg). Rt = 24,2 minutos. Pureza >99% a/a por UV. O Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 13,5 mg na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (40 mg). Rt = 26,8 minutos. Pureza >99% a/a por UV. O Enantiómero 1 apresentou um fpKi (D3) > 1 log-unid maior do que o Enantiómero 2.
Exemplo 25: Cloridrato de (IS, 5.R)-1-(4-bromofe-nil) -3- (3-{ [4-metil-5- (tetra-hidro-2ií-piran-4-il) -4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
B
0 composto do titulo foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1 com um rendimento de 33 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico, a partir de (IS, 5.R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano (Preparação 32, 30 mg). RMN (ΧΗ, CD3OD) : δ 7,54 (d, 2H) , 7,28 (d, 2H) , 4, 08 (m, 3H) , 3, 8- •3, 6 (m, 2H), 3, 72 (s , 3H) , 3, 65 (m, 3H) , 3, 47 (t, 2H) , 3, 3 (m, 3H) r 2,25 (m, 3H) , 1, 93 (m, 4H) , 1,48-1 ,34 (2m, 2H) . MS (m/z ) : 478 [MH]+. 192 ΡΕ2060570
Exemplo 26: Cloridrato de (IS, 5.R)-1-(4-bromofe-nil)-3-[3-({4-metil-5-[4-(trifluorometil) fenil] -4.H-1, 2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1 com um rendimento de 36 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico, a partir de (IS, 5.R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano (Preparação 32, 30 mg). RMN (ΧΗ, CD3OD) : δ 7, 96 (m, 4H) , 7,54 (d, 2H) , 7,29 (t 2H) , 4,14 (d, 1H) , 3, 90 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 3, 66 (m 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3, 43 (t, 2H) , 2,30 (m, 3H) , 1,50 (m 1H), 1,34 (t, 1H). MS (m/z): 578 [MH]+.
Exemplo 27: Cloridrato de (IS,5R)-1-(4-bromofe-nil)-3-(3-{[4-metil-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)—3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
H
s 0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1 com um rendimento de 193 ΡΕ2060570 49 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico, a partir de (IS, 5.R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano (Preparação 32, 30 mg). RMN (ΧΗ, CD3OD) : δ 8, 97 (m, 1H) , 8,82 (m, 1H) , 8,31 (m 1H) , 7,75 (m, 1H) , 7,53 (d, 2H) , 7,29 (t, 2H) , 4, 15 (d 1H) , 3, 90 (d, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 3, 67 (m, 2H) , 3, 50 (m 2H) , 3,42 (t, 2H) , 2,29 (m, 3H) , 1,51 (m, 1H) , 1,34 (t 1H). MS (m/z): 471 [MH]+.
Exemplo 28: Cloridrato de (IS,5Λ)-1-(4-bromofe-nil) -3- (3-{ [5- (3, 4-difluorofenil) -4-metil-4.ff-l, 2,4-triazol-3-il]tiojpropi.1)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
O composto do titulo foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1 com um rendimento de 26 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico, a partir de (IS, 5.R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Preparação 32, 30 mg). RMN (ΧΗ, CD3OD) : δ 7,72 (m, r 1H) , 7,55 (m, 4H) , 7,28 (d, 2H) , 4,13 (d, 1H) , 3,89 (d, 1H), 3, 7 (s, 3H), , 3, 64 (m, 2H) , 3, 43 (t, 2H) , 3, 38 (m, 2H) , 2,29 (m, 3H) , 1,48 (m, 1H) , 1,34 (t, 1H) . MS (m/z): 506 [MH]+. 194 ΡΕ2060570
Exemplo 29: Cloridrato de 6-[5-({3-[(IS,5R/1R, 5S) -1-(4-clorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}-tio) -4-metil-4Jí-l, 2,4-triazol-3-il] -2-metilquinolina.
0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1 com um rendimento de 110 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico, a partir de (1.R, 5S/1S, 5.R)-1-(4-clorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (87 mg). RMN (ΧΗ, CD3OD) : δ 8, 95 (d,1H) , 8,39 (d, 1H) , 8 ,28 (t, 1H) 8,13 (d, 1H) , 7, 96 (d, 1H) , 7,37 (m, 4H) , 4, 17 (d, 1H) 3, 93 (d, 1H) , 3,71 (m, 2H) , 3,62 (s, 3H) , 3, 5 (2m, 4H) 3, 04 (s, 3H) , 2,37 (m, 2H) , 2,27 (m, 1H) , 1, 55 (m, 1H) 1,31 (m, 1H). MS (m/ z) : 490 [MH] + . 0 Exemplo 29 foi separado, para originar os enantiómeros separados, por Cromatografia de Fluído Super-crítico semipreparativa (Gilson), utilizando uma coluna quiral Chiralpak AD-H, 25 x 0,46 cm, eluente C02 contendo 25% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 22 mL/minuto, P = 199 bar, T = 36°C, detecção UV a 220 nm. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando Cromatografia de Fluído Supercrítico analítica (Berger), utilizando uma 195 ΡΕ2060570 coluna quiral Chiralpak AD-H, 25 x 0,46 cm, eluente C02 contendo 25% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 2,5 mL/minuto, P = 180 bar, T = 35°C, detecção UV a 220 nm. O Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 13,5 mg na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (40 mg). Rt = 24,3 minutos. Pureza 87,6% a/a por UV. O Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 5 mg na forma de um sólido branco, sal cloridrato a partir do racemato (40 mg). Rt = 26,5 minutos. Pureza 100% a/a por UV. O Enantiómero 1 apresentou um fpKi (D3) > 1 log-unid maior do que o Enantiómero 2.
Exemplo 30: Cloridrato de (IS,5R/1R,5S)-3-(3—{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-tio}propil)—1—{4—[(trifluorometil)oxi]fenil}-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano.
O composto do titulo foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 246 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higroscópico, a partir de (IR, 5S/1S, 5R)-1-{4-[(trifluorometil) oxi ] fenil}-3-azabiciclo [ 3 .1. 0 ] hexano (205 mg). 196 ΡΕ2060570 RMN (ΧΗ, DMSO) : δ 10,33 (bs, 1H) , 8,58 (s, 1H), 7,43 (d, CM 7,36 (d, 2H) , 4,04 (dd, 1H) , 3,73 (dd, 1H), 3,7 (s, 3H) , 3,6-3,2 (bm, 6H), 2, 39 (s, 3H), 2,2 (m, 3H) , 1,61-1,16 (2t, 2H). MS (m/z): 480 [MH]+. O Exemplo 30 foi separado para originar os enantiómeros separados por HPLC semipreparativa utilizando uma coluna quiral Chirapk AS-H, 25 x 2 cm, eluente A: n-hexano; B: isopropanol, gradiente isocrático 15% B v/v, caudal 7 mL/minuto, detecção UV a 220 nm. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando uma coluna quiral Chiracel OD, 25 x 0,46 cm, eluente A: n-hexano; B: isopropanol, gradiente isocrático 10% B v/v, caudal 1 mL/minuto, detecção UV a 220 nm. O Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 15 mg na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (40 mg). Rt = 28,3 minutos. Pureza >99% a/a por UV. O Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 16 mg na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (40 mg). Rt = 50,6 minutos. Pureza >99% a/a por UV. O Enantiómero 1 apresentou um fpKi (D3) > 1 log-unit maior do que o Enantiómero 2. 197 ΡΕ2060570
Exemplo 31: Cloridrato de (IS,5R/1R,5S)-3-(3—{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2, 4-triazol-3-il]-tiojpropil)-1-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabici-clo[3.1.0]hexano.
0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 46 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico, a partir de (IR, 55/15, 5R)-1-[2-metil-4-(trifluorometil )fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (71,5 mg).
RMN ("H, DMSO) : δ 1 0,25 (bs, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,6 (m, 3H) , 3, 91 '-3,7 (dd/m , 2H), 3, 79/3,4 (dd/m, 2H) , 3, 69 (s, 3H) , 3,27 (t, 2H) , 2 , 5 (m, 2H) , 2,48 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) , 2,2 (m, 1H) , 2,13 (quint., 2H) , 1 ,61-1,01 (2t, 2H) . MS (m/z): 478 [MH]+.
Exemplo 32: Não utilizado.
Exemplo 33: Cloridrato de (IS,5Λ/1Κ,5S)-3-(3-{[4-metil-5- (tetra-hidro-2Jí-piran-4-il) -4H-1,2,4-triazol-3-il] -tiojpropil)-1-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano. H F ¥
H-Cf 198 ΡΕ2060570 0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 72 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico, a partir de (IR, 5S/1S, 5R)-1-{ 4-[ (trif luoro- meti' 1)oxi] fenil}-3 -azabiciclo [; 3.1.0 ]hexano (100 mg) • RMN (^, DMSO) : δ 10, 45 (bs, 1H) , 7,44 (d, 2H) , 7,36 (d, 2H) , 4,04 (bm, 1H) , 3 ,94 (dm, 2H) , 3,73 (bm, 1H) , 3, 55 (s, 3H) , 3, 6-3 , 3 (bm, 6H) , , 3, 22 (t , 2H) , 3,13 (m, 1H), 2,23 (m, 1H) , 2,21 (m, 2H) , 1, 9-1 i r 7 (m, 4H) , 1,63-1,16 (2t, 2H) . MS (m/z ) : 483 [MH]+. 0 Exemplo 33 foi separado, para originar os enantiómeros separados, por Cromatografia de Fluído Super-crítico semipreparativa (Gilson), utilizando uma coluna quiral Chiralpak AS-H, 25 x 2,1 cm, eluente CO2 contendo 8% (2-propanol + 0,1% isopropilamina), caudal 22 mL/minuto, P = 200 bar, T = 36°C, detecção UV a 220 nm. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando Cromatografia de Fluído Supercrítico analítica (Berger), utilizando uma coluna quiral Chiralpak AS-H, 25 x 0,46 cm, eluente CO2 contendo 8% (2-propanol + 0,1% isopropilamina), caudal 2,5 mL/minuto, P = 180 bar, T = 35°C, detecção UV a 220 nm. O Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 15 mg, na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (65 mg). Rt = 23,2 minutos. Pureza 100% a/a por UV. 199 ΡΕ2060570 0 Enantiómero 2 foi recuperado, com um rendimento de 12 mg, na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (65 mg). Rt = 24,6 minutos. Pureza 100% a/a por UV. O Enantiómero 1 apresentou um fpK± (D3) > 1 log-unid maior do que o Enantiómero 2.
Exemplo 34: Cloridrato de (1J?, 5S/1S, 5R) -1- (3-bromofenil)-3-(3—{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-AH— 1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
O composto do titulo foi preparado com um rendimento de 23 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higroscópico, a partir de (lR,5S/lS,5R)-l-(3-bromofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (140 mg), em analogia com o método descrito no Exemplo 1, e purificando a base livre do composto do titulo por HPLC preparativa, utilizando uma coluna X Terra MS C18 5 ym, 100 x 19 mm, eluente A: H2O + 0,1% TFA; B: CH3CN + 0,1% TFA, gradiente 10% (B) durante 1 minuto, de 10% (B) a 35% (B) em 12 minutos, caudal 17 mL/minuto, detecção UV a 200-400 nm. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando uma coluna X Terra MS C18 5 ym, 50 x 4,6 mm, eluente A: H20 + 200 ΡΕ2060570 0,1% TFA; B: CH3CN + 0,1% TFA, gradiente isocrático 25% B v/v, caudal 1 mL/minuto, detecção UV a 200-400 nm. Rt = 6,26 minutos. Pureza 96,4% a/a por UV. RMN (ΧΗ, DMSO): δ 9,9 (bs, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,57 (s, 1H) , 7,47 (m, 1H), 7, 3 (m, r 2H), 4, r 04 (m, 1H) , 3 ,75 (dd, 1H) , 3,7- 3,2 (m, 6H) , 3,7 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,23 (m, 1H) , 2,15 (m, 2H) , 1,47 (t, 1H) , 1,2 (t, 1H) . MS (m/z): 512 [MH]+.
Exemplo 35: Cloridrato de (IS, 5J?)-3-(l-metil-3-{ [4-metil-5- (4-metil-l, 3-oxazol-5-il) -4J3-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano.
κ~α
Uma mistura de (IS,5R)-3-(3-cloro-l-metilpropil)-1- [4 - (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Preparação 20, 105 mg), 4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5- il)-2,4-di-hidro-3fí-l, 2,4-triazolo-3-tiona (0,43 mmol), TEA (0,46 mmol) e Nal (0,43 mmol) em DMF (anidro, 1,6 mL) , foi aquecida a 60°C durante 12 horas. Após a eliminação do solvente sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com H20 e secada sobre Na2SC>4. Esta solução foi concentrada in vacuo, tratada com ciclo-hexano e filtrada, para originar 125 mg da base livre do composto do título. A uma solução deste material em diclorometano (0,2 mL) , foram adicionados 0,34 mmol de HC1 (a 1 M em Et20) , o solvente foi evaporado sob vácuo e o 201 ΡΕ2060570 material assim obtido foi triturado com Et20 para originar 105 mg do composto do titulo, na forma de um sólido branco ligeiramente higroscópico. MS (m/z): 478 [MH]+. 0 Exemplo 35 foi separado, para originar os diastereoisómeros separados, por HPLC semipreparativa, utilizando uma coluna quiral Chirapk AD, 25 x 2 cm, eluente A: n-hexano; B: etanol + 0,1% isopropilamina, gradiente isocrático 15% B v/v, caudal 7 mL/minuto, gama de comprimentos de onda de UV 220-400 nm. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando uma coluna quiral Chiralpak AD-H, 25 x 0,46 cm, eluente A: n-hexano; B:
etanol + 0,1% isopropilamina, gradiente isocrático 17% B v/v, caudal 1 mL/minuto, gama de comprimentos de onda de UV 200-400 nm. O Diastereoisómero 1 foi recuperado com um rendimento de 30 mg, na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir da mistura diastereomérica (105 mg) .
Rt = 17, r 9 minutos. Pureza 99, 4% a/a por UV. RMN Ch , DMSO): δ 10,33 (bs, 1H) , 8,58 (s, 1H), 7,71 (d, 2H) , 7, 53 (d, 2H) , 4,07 (dd, 1H) , 3,78 (dd, 1H), 3,7 (s, 3H) , 3, 7 (m, 1H), 3,56 (b: s, 2H) , 3, 4 (m, 1H) , 3,18 (m, 1H) , 2,4 (s, 3H) , 2,4- 2,3 (m, 1H) , 2,26 -2,09 (m, 2H) , 1,72 (m, 1H) , 1, 42 (d, 3H), 1,2 (m. , 1H) . MS (m/z): 478 [MH]+. 202 ΡΕ2060570 O Diastereoisómero 2 foi recuperado com um rendimento de 46 mg, na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir da mistura diastereomérica (105 mg) . Rt = 21,2 minutos. Pureza >99% a/a por UV. RMN (ΧΗ, DMSO) : δ 10 , 26 (bs, 1H) , 8 , 58 (s, 1H), 7,7 (d 2H) , 7,51 (d, 2H), 4, 14 (dd, 1H), 3,8 -3, 6 (m, , 3H), 3,7 (s 3H) , 3,53 (bs, 1H) , 3,4 (m, 1H), 3, 18 (m, 1H) , 2,38 (s 3H) , 2,4- 2,25 (m, 2H) , 2,1 (m, 1H), 1 , 69 (m, 1H) , 1,39 (d 3H) , 1,2 (m, 1H) . MS (m/z): 478 [MH]+.
Exemplo 36: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il) -4R-1, 2,4-triazol-3-il] tiojpropil) -3— azabiciclo[3.1.0]hexano.
H- Cl O composto do titulo foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 144 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico, a partir de (IR, 5S/1S, 5R)-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (109 mg). 203 ΡΕ2060570 RMN (ΧΗ, CD3OD) : δ 8, 41 (s, 1H), 7, ( 3 (m, 1H) , 7 ,74 (m, 1H) 7, 39 (t, 1H) , 4,13 (d, 1H), 3, 95 (d, 1H) , 3, 81 (s, 3H) 3, 73 (bd , 1H) , 3,54 (d, • 1H), 3, ,48 (m, 2H) , 3, 41 (m, 2H) 2, 48 (s, 3H) , 2,39 (m, 1H), 2, 28 (q# 2H) , 1, 58 (m, 1H) 1, 35 (m, 1H) . MS (m/: z) : 482 [MH] + O Exemplo 36 foi separado, para originar os enantiómeros separados, por HPLC semipreparativa, utilizando uma coluna quiral Chirapk AS-H, 25 x 2 cm, eluente A: n-hexano; B: isopropanol + 0,1% isopropilamina, gradiente iso-crático 10% B v/v, caudal 7 mL/minuto, detecção UV a 220 nm. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando Croma-tografia de Fluido Supercritico analítica (Berger) , utilizando uma coluna quiral Chiralpak AD-H, 25 x 0, 46 cm, eluente C02 contendo 7% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 2,5 mL/minuto, P = 180 bar, T = 35°C, detecção UV a 220 nm. O Enantiómero 1 foi recuperado com um rendiemnto de 48 mg, na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (138 mg). Rt = 21,2 minutos. Pureza 100% a/a por UV. O Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 46 mg, na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (138 mg). Rt = 22,7 minutos. Pureza 99% a/a por UV. O Enantiómero 2 apresentou um fpKi (D3) > 1 log-unid maior do que o Enantiómero 1. 204 ΡΕ2060570
Exemplo 37: Cloridrato de 1-[4-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-(metiloxi)-fenil]etanona.
0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1 com um rendimento de 70 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higroscó-pico, a partir de 1-[4— [ (IS, 5.R/1-R, 5S)-3-azabiciclo [3.1.0] -hex-l-il]-2-metiloxi)fenil]etanona (87 mg). RMN ^H, CDC13) da base livre correspondente: δ 8,0 (s 1H) , 7,7 (d, 1H), 6,7-6,8 (m, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 3,7 (s 3H) , 3,35 (m, 4H) , 3,1 (d, 1H), 2,6 (m, 3H), 2,55 (s, 3H) 2,5 (s, 3H), 2,45 (m, 1H) , 2,0 (m, 2H) , 1,75 (m, 1H) , 0, (m, 1H). MS (m/z): 468 [MH] +.
Exemplo 38: Cloridrato de 1-[4-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-(metiloxi)-fenil]-1-propanona.
H-CI 0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 75 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higros- 205 ΡΕ2060570 cópico, a partir de 1-[ (IS, 5.R/1.R, 5S)-3-azabiciclo [3.1.0] -hex-l-il)-2-(metiloxi)fenil]-1-propanona (106 mg). RMN Cr, CDCls) da base livre: δ 7,9 (s, 1H) , 6,65 (d, 1H) ,
6,7 (m, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 3,7 (s, 3H) , 3,35 (m, 3H) , 3,1 (d, 1H) , 2,9 (m, 2H) , 2, 6 (m, 3H) , 2, 5 (s, 3H) , 2,45 (m, 1H) , 2,0 (m, 2H) , 1,8 (m, 1H) , 1,1 (m, 3H), 0,8 (m, . 1H) . MS (m/z): 482 [MH]+.
Exemplo 39: Cloridrato de (1Λ,5S/1S,5R)-3-(3—{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-tiojpropil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano.
0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 7 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico, a partir de (IR, 5S/1S, 5.R)-1-[2-(trifluorometil) -fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (53 mg). RMN DMSO): δ 10,48 (bs, 1H) , 8,55 (s, 1H), 7,9-7,6 (m 4H) , 3,9- -3,1 (bm, 8H) , 3,68 (s, 3H), 2,36 (s, 3H) , 2,13 (m 2H), 1,66 (m, 1H) , 1,2 (m, 1H) , 1,1 (m, 1H) . MS (m/z): 464 [MH] +.
Exemplos 41-52: A uma solução do respectivo 3-tio-5-aril-l, 2,4- 206 ΡΕ2060570 triazole (preparado em analogia com o método descrito na Preparação 13, 0,131 mmol) em acetonitrilo seco (2 mL), foi adicionado 2-terc-butilimino-2-dietilamino-l,3-dimetil-per-hidro-1,3,2-diaza-fosforina em poliestireno (90 mg, 2,2 mmol/g) e a mistura resultante foi sacudida durante 30 minutos à temperatura ambiente. Foi-lhe adicionado (IS,5R)-3-(3-cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (40 mg) e a mistura resultante foi sacudida a 70°C durante três horas. Após arrefecimento, a resina foi removida por filtração, lavada com metanol (2 mL), e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. As purificações foram levadas a cabo utilizando HPLC dirigida por massa utilizando uma coluna Waters XTerra Prep MS C18 de 10 ym 30 x 150 mm utilizando as seguintes condições :
Tempo Fluxo %A %B Pré-processo 0 40 mL/min 99 1 1 40 mL/min 99 1 Processo 0 40 mL/min 99 1 10 40 mL/min 75 25 14,5 40 mL/min 10 90 15 40 mL/min 0 100 Pós-processo 0 40 mL/min 0 100 0,2 45 mL/min 0 100 1,5 45 mL/min 0 100 2 40 mL/min 0 100 A = H2O + 0,1% de ácido fórmico B = ACN + 0,1% de ácido fórmico 207 ΡΕ2060570 O solvente foi removido sob pressão reduzida para originar os respectivos compostos na forma de sais formato. Os resíduos foram tomados em metanol (1 mL) e carregados em cartuchos SCX SPE (1 g), lavados com metanol (3 mL) e elui-dos com uma solução a 2 M de amoníaco em metanol (3 mL) , então o solvente foi removido sob pressão reduzida. Os resíduos foram tomados em diclorometano (1 mL) e foi-lhes adicionada uma solução a 1,0 M de HCl em éter dietílico (0,131 mmol), então o solvente foi removido sob pressão reduzida para originar os compostos produto resumidos no QUADRO 1 na forma de sais cloridrato.
Condições de Cromatografia Analítica.
Coluna: X Terra MS C18 5 mm, 50 x 4,6 mm Fase móvel: A: NH4HCO3 sol. 10 mM, pH 10: B: CH3CN Gradiente: 10% (B) por 1 min, de 10% (B) a 95% (B) em 12 min, 95% (B) por 3 min Caudal: 1 mL/min Gama de comp. de 210-350 nm onda de UV: Gama de massa: 100-900 uma Ionização: ES+ ΡΕ2060570 208
Quadro 1
ΡΕ2060570 209
ΡΕ2060570 210 (continuação) Ξχ Nome e Estrutura R (min) Dados analíticos Cloridrato de (IS,5R)-3-(3- {[4-metil-5-(5-metil-2- RMN ('‘Ή, I»1S0) : δ 10,41 (bs, pirazinil)-4H-1,2,4-triazol-3- HC1), 9,11 (bs, 1H), 8,63 (bs, il]tiojpropil)-1-[4- 1H), 7,66 (d, 2H), 7,44 (d, 2H) , 48 (trifluorometil)-fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano e 10,15 4,02 (dd, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,68 (d, 1H), 3,6-3,2 (m, 6H), 2,54 (s, 3H) , 2,25 (m, 1H) , 2,14 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,14 (m, 1H). * \ψΟ- MS (m/z): 475 [MH]+ Cloridrato de (IS,5R)-3-(3- {[4-metil-5-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-4H-1,2, 4-triazol- 3-il]tiojpropil)-1-[4- (trifluorometil)fenil]-3- 49 azabiciclo[3.1.0]hexano F 9,15 MS (m/z): 467 [MH]+ - t, >a Cloridrato de 2-metil-6-(4- RMN ('‘Ή, DMSO) : δ 10,41 (bs, metil-5-[(3-{(IS,5R)-1-[4- HC1), 8,67 (bs, 1H), 8,47 (s, (trifluorometil)fenil]-3- 1H), 8,2 (s, 2H) , 7,72 (m, 1H), azabiciclo[3.1.0]hex-3- 7,68 (m, 2H) , 7,49 (m, 2H), 4,07 50 iljpropil)tio]-4H-1,2, 4- 10,17 (m, 1H), 3,74 (dd, 1H), 3,72 (s, triazol-3-il}quinolina f 3H), 3,64 (dd, 1H) , 3,51 (m, 1H), 3,3 (m, 4H) , 2,81 (s, 3H) , 2,28 t > L (m, 1H) , 2,19 (m, 2H) , 1,72 (t, 1H), 1,19 (t, 1H). MS (m/z): 524 [MH}+ 211 ΡΕ2060570 (continuação)
Exemplos 53-58: A uma solução do respectivo 3-tio-5-aril-l, 2,4-triazole (0,124 mmol) em acetonitrilo seco (2 mL) , foi adicionado 2-terc—butilimino-2-dietilamino-l,3-dimetil-per- hidro-1,3,2-diaza-fosforina em poliestireno (85 mg, 2,2 mmol/g) e a mistura resultante foi sacudida durante 30 minutos à temperatura ambiente, depois foi-lhe adicionado (1S,5R)-3-(3-cloropropil)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (40 mg), e a mistura re- 212 ΡΕ2060570 sultante foi sacudida a 50°C de um dia para o outro. Após arrefecimento, a resina foi removida por filtração, lavada com metanol (2 mL) e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. As purificações foram levadas a cabo utilizando HPLC dirigida por massa:
Condições de Cromatografia Preparativa (HPLC prep. de 6 de 6 compostos)
Coluna: X Terra MS C18 5 mm, 100 x 19 mm Fase móvel: A: NH4HCO3 sol. 10 mM, pH 10: B: CH3CN Gradiente: 30% (B) por 1 min, de 30% (B) a 95% (B) em 9 min, 95% (B) por 3 min. Caudal: 17 mL/min Gama de comp. de 210-350 nm onda de UV: Gama de massa: 100-900 uma Ionização: ES+
Então o solvente foi removido sob pressão reduzida, para originar os compostos na forma de bases livres.
Os residuos foram tomados em diclorometano (2 mL) e foi-lhe adicionada uma solução de HCl a 1,0 M em éter dietilico (0,124 mmol), então o solvente foi removido sob pressão reduzida para originar os compostos produto resumidos no QUADRO 2, na forma de sais cloridrato. ΡΕ2060570 213
Condições de Cromatografia Analítica.
Coluna: X Terra MS C18 5 mm, 50 x 4,6 mm Fase móvel: A: NH4HCO3 sol. 10 mM, pH 10: B: CH3CN Gradiente: 30% (B) por 1 min, de 30% (B) a 95% (B) em 9 min, 95% (B) por 3 min Caudal: 1 mL/min Gama de comp. de 210-350 nm onda de UV: Gama de massa: 100-900 uma Ionização: ES+ QUADRO 2
ΡΕ2060570 214 (continuação)
215 ΡΕ2060570 (continuação)
Exemplo 59: Cloridrato de l-{4-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(2-metil-5-quinolinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenil}-2-pirro-lidinona.
216 ΡΕ2060570
Um tubo de Schlenk foi carregado com 5— [5— ({3 — [ (1.R,5S/1S,5.R)-1- (4-bromofenil) - 3-azabiciclo[3.1.0] hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilqui-nolina (cf. Exemplo 2; 0,15 g) , 2-pirrolidinona (32 mg), tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) (6 mg), 4,5-bis(di- fenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (10 mg), carbonato de césio (130 mg) e 1,4-dioxano (2 mL). O tubo de Schlenk foi selado com uma tampa roscada de teflon e a mistura reaccional foi agitada a 100°C durante 12 horas. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi diluida com diclorometano (10 mL), filtrada e concentrada in vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (de diclorometano a 10% de MeOH em diclorometano) para originar 60 mg da base livre do composto do titulo. A uma solução deste material em diclorometano (0,4 mL) foi adicionado HC1 (0,11 mL, a 1 M em Et20) , o solvente foi evaporado in vacuo e o material assim obtido foi triturado com Et20 para originar 64 mg do composto do titulo na forma de um sólido branco. RMN (XH , DMSO) : δ 10,48 (bs, 1H) , 8, 24 (bd, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 7, 93 (t, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 7, 62 (d, 2H) , 7,54 (d, 1H) , 7, 31 (d, 2H) , 4,04 (dd, 1H) , 3, 82 (t, 2H) , 3,76 (dd, 1H) , 3, 70/3,10 (bm , 8H) , 3,45 (s , 3H) , 2,74 (s, 3H) , 2,25 (m, 2H) , 2,16 (m, 1H) , 2 ,07 (m, 2H) , 1- , 63/1 ,10 (t/t, 2H) . MS (m/z ) : 539 [MH] + . 217 ΡΕ2060570
Exemplo 60: Cloridrato de 5-{5-[ (3-{ (1.R, 5S/1S, 5R)-1-[4-(1,l-Dióxido-2-isotiazolidinil)fenil]-3-azabici-clo[3.1.0]hex-3-il}propil)tio]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-2-metilquinolina.
Um tubo de Schlenk foi carregado com 5— [5— ({3 — [ (IA, 5S/1S, 5.R) -1- (4-bromo fenil) - 3-azabiciclo[3.1.0] hex-3-il]propil}tio) -4-metil-4íí-l, 2,4-triazol-3-il ] — 2-met ilquinolina (cf. Exemplo 2; 0,15 g), 1,1-dióxido de isotiazo-lidina (46 mg), tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) (6 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (10 mg), carbonato de césio (130 mg) e 1,4-dioxano (2 mL). O tubo de Schlenk foi selado com uma tampa roscada de teflon e a mistura reaccional foi deixada sob agitação a 100°C durante 12 horas. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi diluida com diclorometano (10 mL) , filtrada e concentrada in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (de diclorometano para 10% de MeOH em diclorometano) , para originar 50 mg da base livre do composto do titulo. A uma solução deste material em diclorometano (0,3 mL) foi adicionado HC1 (0, 087 mL, a 1 M em Et20) , o solvente foi evaporado in vacuo e o material assim obtido foi triturado com Et20 para originar 52 mg do composto do titulo na forma de um sólido branco. 218 ΡΕ2060570 RMN Cr, i DMSO) : : δ 10,57 (bs, 1H) , 8,27 (bd, 1H) , 8,19 (d, 1H) , 7, 94 (t, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,32 (d, 2H) , 7,18 (d, 2H) , r 4,03 (dd, 1H) , 3,72 (m, 3H) , 3,60/3 ,20 (bm, 8H) , 3,45 (s , 3H) , 2,75 (s, 3H) , 2,41 (m, 2H) , 2 ,25 (m, 2H) , 2,14 (m, 1H) , 1 , 66/1 ,10 (t/m, 2H) . MS (m/z): 575 [MH] +
Exemplo 61: Cloridrato de (1Λ,5S/1S,5R)—1—[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-metil-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4.H-1,2,4-triazol-3-il]tio}pro-pil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 247 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higroscó-pico, a partir de (IR,5S/1S,5R)-1-[3-fluoro-4-(trifluorometil )fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (338 mg). RMN (XH, CD3OD) : δ 8,4 (s, 1H) , 7,55 (t, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,32 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 3,91 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,51 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,47 (s, 3H) , 2,41 (m, 1H) , 2,31 (m, 2H) , 1,61 (t, 1H) , 1,45 (t, 1H). MS (m/z): 495 [MH]+. _ 0 Exemplo 61 foi separado, para originar os 219 ΡΕ2060570 enantiómeros separados, por Cromatografia de Fluído Super-crítico semipreparativa (Gilson), utilizando uma coluna quiral Chiralpak AD-H, 25 x 2,1 cm, eluente CO2 contendo 12% (Etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 22 mL/minuto, P = 194 bar, T = 36°C, detecção UV a 220 nm. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando Cromatografia de Fluído Supercrítico analítica (Berger), utilizando uma coluna quiral Chiralpak AD-H, 25 x 0,46 cm, eluente CO2 contendo 10% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 2,5 mL/minuto, P = 180 bar, T = 35°C, detecção UV a 220 nm. O Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 42 mg, na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (100 mg). Rt = 27,1 minutos. Pureza 100% a/a por UV. O Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 34 mg, na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (100 mg). Rt = 31,0 minutos. Pureza 100% a/a por UV. O Enantiómero 1 apresentou um fpKi (D3) > 2 log-unid maior do que o Enantiómero 2.
Exemplo 62: Cloridrato de 1-(2-(metiloxi)-5-{(IR,5S/1S,5R)-3-[3-({4-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-4Jí-l, 2,4-triazol-3-il}tio)propil] -3-azabiciclo [3.1.0] hex-1-11}fenil)etanona. 220 ΡΕ2060570
J-N
O composto do título foi prpeparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 51 mg, na forma de um sólido branco (y = 60%) , a partir de l-[5-[(l.R,5S/lS, 5,R)-3-azabiciclo[3.1.0] hex-l-il] -2 - (metilo-xi)fenil]etanona (35 mg) e 3-[ (3-cloropropil)tio]-4-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazole (60 mg, preparado em analogia com o método descrito na Preparação 13). RMN (ΧΗ , CDC13, base livre) : δ 7,80-7,70 (m, 4H) , 7,50 (s, 1H) , 7, 27-7,20 (m, 1H) , 6, 85 (d, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,62 (s, 3H) , 3,40- 3,24 (m, 3H) , 3 ,15 (d, 1H), 2,58 (s, 3H), 2, 65· -2, 55 (m, 2H) , 2,54 -2, 45 (m, 2H), 2,10 -1, 90 (quint., 2H) , 1, 65-1,57 (m, 1H) , 1 , 35 (m, 1H) , 0,7. 5 (m, 1H). MS (m/z ) : 531 [MH] +
Exemplo 63: Cloridrato de 1- [5- [ (IR, 5S/1S, 5J?) -3-(3-{[5-(3, 4-difluorofenil)-4-metil-4.ff-l,2,4-triazol-3-il]-tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-(metiloxi)fenil] etanona.
0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 221 ΡΕ2060570 40 mg, na forma de um sólido branco (y = 50%), a partir de 1- [ 5 - [ (IR, 5S/1S, 5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-(me-tiloxi)fenil]etanona (35 mg) e 3-[ (3-cloropropil)tio]-5-(3,4-difluorofenil)-4-metil-4H-l, 2,4-triazole (54 mg, preparado em analogia com o método descrito na Preparação 13). RMN í1!!, CDC13, base livre): δ 7,56-7,19 (m, 5H) , 6,84 (d, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,62 (s, 3H) , 3,38-3,24 (m, 3H) , 3,10 (d, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,65-2,42 (m, 4H), 2,10-1,90 (quint., 2H) , 1, 65-1,57 (m, 1H) , 1,35 (m, 1H) , 0,75 (m, 1H). MS (m/z): 499 [MH]+.
Exemplo 64: Cloridrato de l-{2-(metiloxi)-5-[ (1K, 5S/1S, 5R) -3- (3-{ [4-metil-5- (3-piridinil) -4JÍ-1,2, 4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenil} etanona.
H
HCI
O composto do titulo foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 32 mg, na forma de um sólido amarelo (y = 42%), a partir de 1_[5-[(1E,5S/1S,5E)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-(metiloxi) fenil] etanona (35 mg) e 3-{5-[ (3-cloropropil)tio]-4-metil-4fí-l, 2,4-triazol-3-il jpiridina (48 mg, preparado em analogia com o método descrito na Preparação 13). 222 ΡΕ2060570 RMN (ΧΗ# CDCls, base livre): δ 8,87 (s, 1H) , 8,70 (d, 1H) , 8,0 (d, 1H), 7, r 48 (s, 1H) , 7, 43 (m, 1H) , 7,23 (m, 1H) , 6, 84 (d, 1H) , 3,86 (s, 3H), 3, 62 (s, 3H) , 3,40-3,25 (m, 3H) , 3, 10 (d, 1H) , 2,58 (s, 3H) , 2, 67- 2,42 (m, 4H) , 2,10- 1, 90 (qui nt., 2H) , 1, 65-1,57 (m, 1H) , 1,35 (m, 1H), 0,75 (m, 1H) . MS (m/z): 464 [MH] +.
Exemplo 65: Cloridrato de 1-[5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(2-metil-5-quinolinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-(metiloxi) fe-nil]etanona.
HC3 0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 50 mg, na forma de um sólido amarelo (y = 60%), a partir de l-[5-[ (IR, 5S/1S, 5.R)-3-azabiciclo[3.1.0] hex-l-il]-2 -(metiloxi) fenil]etanona (35 mg) e 5-{5-[ (3-cloropropil)tio]-4- metil-4H- 1,2, 4-trii azol 1 CM 1 1-1 •H 1 00 1 metilquinolina (60 mg) . RMN (% DMSO): δ 10, 38 (bs, 1H), 8,2 (m, 2H) r 7, 91 (t, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,5 (m, 3H), 7,17 (d, 1H) , 4, 02 (d, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 3, 74 (dd , 1H), 3, 6-3,2 (m, 6H) , 3, 45 (s, 3H) , 2,72 (s, 3H) , 2,5 (s, 3H), 2,23 (quint., 2H) , 2, 11 (qui .nt. , 1H) , 1,57 (t, 1H) , 1,1 (t, 1H). MS (m/z) : 528 [MH] ^ 223 ΡΕ2060570
Exemplo 66: Cloridrato de l-{2-(metiloxi)-5-[(IR, 5S/1S,5R)-3-(3—{[4-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]fenil}etanona.
0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 24 mg, na forma de um sólido branco (y = 32%), a partir de 1— [5— [ (1.R, 5S/1S, 5.R) - 3-azabiciclo [3.1.0] hex-l-il] -2- (metiloxi) fenil] etanona (35 mg) e 3-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4fí-l, 2,4-triazole (50 mg, preparado em analogia com o método descrito na Preparação 13) . RMN (% CDC13, base livre): δ 7, 49 (s, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 6, 85 (d, 1H) , 4,14- 4,05 (m, 2H) 3,86 (s, 3H) , 3, 62 (s, 3H) , 3,57 -3,40 (m, 2H), 3,2£ )-3, 1 .5 (m, 3H) , 3, 05 (d, 1H) , 2,82- -2, 95 (m, 1H) , 2, 63-2, 40 (m. , 4H), : 2,58 (s, 3H) , 2,15- -1,77 (m, 6H) , 1, 62 (m, 1H) r 1,32 (m, 1H) , 0,70 (m, 1H). MS (m/z): 471 [MH]+.
Exemplo 67: Cloridrato de 1-(2-hidroxi-5-[(IR,5S/ 1S,5R)-3-[3-((4-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-4Η-1,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il}fenil) etanona.
224 ΡΕ2060570 0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 35 mg. na forma de um sólido branco (y = 33%), a partir de 1—{5— [ (1-R, 5S/1S, 5E)-3-azabiciclo[3.1.0] hex-l-il ] -2-hidroxi-fenil}etanona (43 mg) e 3-[ (3-cloropropil)tio]-4-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazole (80 mg, preparado em analogia com o método descrito na Preparação 13). RMN (ΧΗ, CDCls, base livre): δ 12,2 (s, 1H) , 7,80-7,70 (m, 4H) , 7,50 (s, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 6,88 (d, 1H), 3, 86 (s, 3H) , 3,40-3,25 (m, 3H) , 3,10 (d, 1H), 2,58 (s, 3H) , 2,65-2,35 (m, 4H), 2,0 (quint., 2H), 1,58 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 0,70 (m, 1H). MS (m/z): 517 [MH]+.
Exemplo 68: Cloridrato de l-{5-[(IR,5S/1S, 5R)-3-(3— { [5- (3, 4-difluorofenil) -4-metil-4Jí-l, 2,4-triazol-3-il] -tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-hidroxifenil}-etanona.
O composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 27 mg, na forma de um sólido branco (y = 29%), a partir de l-{5-[ (1E,55/15,5.R)-3-azabiciclo[3.1.0] hex-l-il]-2-hi dro-xifenil}etanona (40 mg) e 3-[ (3-cloropropil)tio]-5-(3,4- 225 ΡΕ2060570 difluorofenil)-4-metil-4H-l,2,4-triazole (67 mg, preparado em analogia com o método descrito na Preparação 13). RMN Cr , DMSO) : δ 11, 82 (s, 1H) , 10, 26 (bs, 1H) , 7, 85 (m 1H) , 7, 76 (d, 1H) , 7 , 67 (m, 1H) , 7, 61 (m, 1H) , 7 ,51 (dd 1H) , 6, 97 (d, 1H) , 4, ,02 (dd, 1H), 3, 74 (dd, 1H) , 3, 64 (s 3H) , 3, 55 (m, 2H) , 3, 3 (m, 4H), 2, 67 (s, 3H) , 2,15 (m, 3H) 1,52 (t , 1H), 1,13 (t , 1H). MS (m/ z) : 48 5 [MH] + .
Exemplo 69: Cloridrato de l-{2-hidroxi-5-[(IR,5S/ 1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fe-niljetanona.
0 composto do titulo foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 36 mg, na forma de um sólido branco (y = 43%) , a partir de 1—{5— [ (1-R, 5S/1S, 5R)-3-azabiciclo[3.1.0] hex-l-il ] -2-hidro-xifeniljetanona (38 mg) e 3-[ (3-cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazole (57 mg). RMN ("h, CDC13 , base livre): δ 12,2 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 6, 58 (d, 1H) , 3, 68 (s, 3H) , 3, 32 (m, 3H) , 3, 10 (d, 1H) , 2,58- 2,47 (m, 4H) , 2,58 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 2 , 0 (m, 2H) , 1,62 (m, 1H) , . 1,35 (m, 1H) , 0,68 (m, 1H). MS (m/z): 454 [MH]+. 226 ΡΕ2060570
Exemplo 70: Cloridrato de l-{2-hidroxi-5-[(li?,5S/ 1S, 5R) -3- (3— { [4-metil-5- (2-metil-5-quinolinil) -4.H-1, 2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fe-nil}etanona.
0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 24 mg, na forma de um sólido amarelo (y = 32%), a partir de 1—{5 —[(1R,55/15,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-hidroxifenil}etanona (30 mg) e 5-{5-[(3-cloropropil)tio]-4- meti 1-4H- 1,2,4- -triaz ol-3- -il}-2 -meti lquinolina (55 mg) . RMN ^H, CDC13, base livre): δ 12,1 (s, 1H) , 8,10 (dd, 2H) , 7, 67 (t, 1H) , 7,50 (m, 2H) , 7,23 (m, 2H) , 6, 85 (d, 1H) , 3,45 -3,23 (m, 3H) , 3,40 (s, 3H) , 3, 08 (d, 1H) , 2, 67 (s, 3H) , 2, 65 -2,41 (m, 4H) , 2,55 (s, 3H) , 2,02 (m, 2H) , 1,58 (m, 1H) , 1,32 (m, 1H), 0,64 (m, 1H) . MS (m/1) : 514 [MH] + .
Exemplo 71: Cloridrato de l-{5-[ (11?, 5S/1S, 51?)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-(metiloxi)-fenil]-1-propanona. 227 ΡΕ2060570 0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 51 mg, na forma de um sólido branco (y = 47%), a partir de 1 — [ 5 — [ (1-R, 5S)-3-azabiciclo[3.1.0] hex-l-il] -2-(metiloxi)-fenil]-1-propanona (52 mg, preparado em analogia com o método descrito nas Preparações 43-45) e 3-[ (3-cloropro- pil) tio] - 4-metil-5- (4-metil-l,3-oxa zo 1-5· -il)- -4H-1,: 2,4- tria zole (6 9 mg) . RMN (ΧΗ, DMSO): δ 10,24 (bs, 1H) , 8, r 52 (m, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,40 (dd, 1H) , 7,08 (d, 1H), 3, 93 (dd, 1H) , 3, 81 (s, 3H) , 3, 67 (dd, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 3 ,48 (m, 2H) , 3,28 (m, 2H) , 3,22 (t, 2H), 2,86 (q, 2H), 2, 33 (s , 3H) , 2,1 (m, 2H) , 2,03 (m, 1H), 1,48 (t, 1H), 1,0 (t r 1H) , 1, 04 (t, . 3H) . MS (m/z ) : 482 [MH]+ . 0 composto do título foi separado, para originar os enantiómeros separados, por HPLC semipreparativa, utilizando uma coluna guiral Chiralpak AS-H 5 ym, 250 x 21 mm, eluente A: n-hexano; B: etanol + 0,1% isopropilamina, gradiente isocrático 40% B, caudal 7 mL/minuto, detecção UV a 200-400 nm. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando HPLC analítica, utilizando uma coluna quiral Chiralpak AS-H 5 ym, 250 x 4,6 mm, eluente A: n-hexano; B: etanol + 0,1% isopropilamina, gradiente isocrático 40% B, caudal 0,8 mL/minuto, detecção UV a 200-400 nm. O Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 10 mg, na forma de um sólido branco (y = 30%) , a partir do racemato (66 mg) . Rt = 17,2 minutos. 228 ΡΕ2060570 0 Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 10 mg, na forma de um sólido branco (y = 30%) , a partir do racemato (66 mg). Rt = 19,1 minutos. O Enantiómero 1 apresentou um fpKi (D3) > 1 log-unid maior do que o Enantiómero 2.
Exemplo 72: Cloridrato de 2-metil-5-[(IR,5S/1S, 5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-1,3-
>
N
Foi preparado 5-[(IR,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hex- 1- il ]-2-metil-l,3-benzotiazole a partir de dicloridrato de 2- metil-l,3-benzotiazol-5-amina em analogia com o método descrito nas Preparações 15, 16 e 17. A partir deste material, foi obtido o composto do titulo, na forma de um sólido amarelo, seguindo o me+todo descrito para os Exemplos 14 e 15. RMN (ΧΗ, DMSO) : δ 10,54 (bs,1H) , 8 ,58 ( m, 1H), . 8,0 (d, 1H) , 7,9 (d, 1H) , 7 ,34 (dd, 1H), 4, , 0 (dd, 1H) , 3 ,75 (dd, 1H) , 3, 70 (s, 3H) , 3, 65 (m, 1H) , 3 ,57 (m, 1H) , 3, 35 (m, 2H) , 3, 30 (t, 2H) , 2 ,8 (s, 3H) , 2,39 (s , 3H) , 2,27 (m, 1H) , 2,19 (m, 2H) , 1,7 (t , 1H), 1, 19 (t, 1H) . MS (m/z): 467 [MH]H l· 229 ΡΕ2060570 0 composto do título foi separado, para originar os enantiómeros separados, por HPLC semipreparativa, utilizando uma coluna quiral Chiralpak AS-H 5 ym, 250 x 21 mm, eluente A: n-hexano; B: etanol + 0,1% isopropilamina, gradiente isocrático 13% B, caudal 7 mL/minutos, detecção UV a 200-400 nm. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando HPLC analítica, utilizando uma coluna quiral Chiralpak AS-H 5 ym, 250 x 4,6 mm, eluente A: n-hexano; B: etanol + 0,1% isopropilamina, gradiente isocrático 13% B, caudal 1 mL/minuto, detecção UV a 200-400 nm. O Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 17 mg, na forma de um sólido branco (y = 62%) , a partir do racemato (55 mg) . Rt = 17,1 minutos. O Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 18 mg, na forma de um sólido branco (y = 65%) , a partir do racemato (55 mg). Rt = 19,3 minutos. O Enantiómero 1 apresentou um fpK± (D3) > 1 log-unid maior do que o Enantiómero 2.
Exemplo 73: Cloridrato de 2-metil-6-[(IR,5S/1S, 5R) -3- (3-{ [4-metil-5- (4-metil-l, 3-oxazol-5-il) -4.H-1, 2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-1,3-benzotiazole.
H
N 230 ΡΕ2060570
Foi preparado 6-[ (1.R, 5S/1S, 5.R)-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-l-il]-2-metil-l,3-benzotiazole a partir de 2-metil-1,3-benzotiazol-6-amina, em analogia com o método descrito nas Preparações 15, 16 e 5. A partir deste material, foi obtido o composto do titulo, na forma de um sólido amarelo, seguindo o método descrito para os Exemplos 14 e 15. RMN ("H, CD3OD) : δ 8,39 (S, , 1H), 7,98 (d, X \—1 7, 89 (d, 1H) , 7,5 (dd, 1H), 4,19 (d, 1H) , 3,92 (d, 1H) , 3,8 (s, 3H) , 3,72 (d, 2H) , 3,52 (t, 2H) , 3,42 (t, 2H) , 2,85 (S, 3H) , 2,47 (s, 3H), 2,31 (m, 3H) , 1,54 (t, 1H), 1, 41 (t, . 1H) . MS (m/z) : 467 [MH] +.
Exemplo 74: Cloridrato de l-metil-5-[(IR,5S/1S, 5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-1H-indazole.
Foi preparado 5-[(lF,5S/15,5F)-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-l-il]-l-metil-lH-indazole a partir de 1-metil-lií-indazol-5-amina, em analogia com o método descrito nas Preparações 15, 16 e 5. A partir deste material, foi obtido o composto do titulo, na forma de um sólido amarelo, seguindo o método descrito para os Exemplos 14 e 15. 231 ΡΕ2060570 RMN (XH f DMSO) : δ 10, 4 (bs, r 1H) , 8,58 (m, 1H) , 8, 01 (s 1H) , 7, 70 (d, 1H) , 7, 63 (d, 1H) , 7,39 (dd, 1H) , 4, 05 (m 1H) , 4, 04 (s, 3H) , 3, 75 (d , 1H) , 3,70 (s, 3H) , 3, 59 (m 2H) , 3, 39 (t, 2H) , 3, 26 (t , 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2, 18 (m 3H) , 1, 61 (t, 1H) , 1,1 4 (t, 1H). MS (m/z) : 450 [MH] + 0 composto do título foi separado, para originar os enantiómeros separados, por CFS semipreparativa (Gilson), utilizando uma coluna quiral Chiralpak AS-H, 250 x 21 mm, modificador: etanol + 0,1% isopropilamina 12%, caudal 22 mL/minuto, P = 200 bar, T = 36°C, detecção UV a 220 nm. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando CFS analítica (Berger), utilizando uma coluna quiral Chiralpak AS-H 5 pm, 250 x 46 mm, modificador: etanol + 0,1% isopropilamina 12%, caudal 2,5 mL/minuto, P = 180 bar, T = 35°C, detecção UV a 220 nm. O Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 25 mg, na forma de um sólido branco (y = 62%), a partir do racemato (80 mg) . Rt = 19,5 minutos. O Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 28 mg, na forma de um sólido branco (y = 70%), a partir do racemato (80 mg). Rt = 22,8 minutos. O Enantiómero 1 apresentou um fpKi (D3) > 1 log-unid maior do que o Enantiómero 2. 232 ΡΕ2060570
Exemplo 75: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-tiojpropil)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabici-clo[3.1.0]hexano.
H
ff n hcs
Foi preparado (IR,5S/1S,5R)-1-[6-(trifluorometil) -3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, a partir de 6-(trifluorometil)-3-piridinamina, em analogia com o método descrito nas Preparações 37 e 5. A partir deste material, foi obtido o composto do titulo, na forma de um sólido amarelo, seguindo o método descrito para os Exemplos 14 e 15. RMN (ΧΗ, DMSO) : δ 10 i,46 (bs, 1H) , 8,73 (bs, 1H) , 8,58 (m, 1H) , 8,0 (dd, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 4,12 (m, 1H) , 3, 78 (d, 1H) , 3,70 (s, 3H) , 3 r 7 (m, 1H) , 3, 54 (m, 1H), 3,39 (t, 2H) , 3,29 (s, 2H) , 2,39 (m, 3H) , 2,47 (m, 1H) , 2,18 (m, 2H) , 1,71 (m, 1H) , 1,33 (m, 1H) . ] RMN (19F, DMSO) : δ - 66, 2 (s) . MS (m/z): 465 [MH]+.
Exemplos 76-94: (43 mg A uma solução do respectivo 3-tio-5-aril-l, 2,4-triazole (preparado em analogia com o método descrito na Preparação 13, 0,063 mmol) em acetonitrilo seco (2 mL), foi adicionado 2-terc-butilimino-2-dietilamino-l,3-dimetil-per-hidro-1,3,2-diaza-fosforina em poliestireno 233 ΡΕ2060570 2,2 mmol/g) , e a mistura reaccional foi sacudida durante 1 hora à temperatura ambiente, então foi-lhe adicionado (IR, 5S/1S, 5R)-1-(4-bromofenil)-3-(3-cloropropil)-3-azabi-ciclo[3.1.0]hexano (20 mg), e a mistura resultante foi sacudida a 70°C durante 3,5 horas. Após arrefecimento, a resina foi removida por filtração, lavada com diclorometano (2 mL) e metanol (2 mL) , e a fase liquida recolhida foi evaporada sob pressão reduzida. Foram formados dois isómeros por S- e iV-alquilação, sendo o principal isómero o desejado S-alquilado. Estes isómeros foram separados utilizando HPLC dirigida por massa, utilizando uma coluna Waters XTerra Prep MS C18 10 ym, 30 x 150 mm, utilizando as seguintes condições:
Tempo Fluxo %A %B Pré-processo 0 40 mL/min 99 1 1 40 mL/min 99 1 Processo 0 40 mL/min 99 1 10 40 mL/min 75 25 14,5 40 mL/min 10 90 15 40 mL/min 0 100 Pós-processo 0 40 mL/min 0 100 0,2 45 mL/min 0 100 1,5 45 mL/min 0 100 2 40 mL/min 0 100 A = H2O + 0,1% de ácido fórmico B = acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico 234 ΡΕ2060570
Então o solvente foi removido sob pressão reduzida, para originar os compostos do título, na forma de sais formato.
No caso dos Exemplos 93 e 94, os isómeros foram separados por cromatografia "flash" com gel de sílica. Os isómeros S-alquilados foram dissolvidos em éter dietílico seco e arrefecidos a 0°C. Foram-lhe adicionados lentamente 1,2 eq. de HC1 (na forma de uma solução a 1,0 M em éter dietílico). O precipitado resultante foi decantado, lavado com pentano e filtrado, rendendo os produtos na forma dos sais cloridrato.
Condições Analíticas.
Exemplos 76-90:
Coluna: X Terra MS C18 5 ym, 50 x 4,6 mm Fase móvel: A: H20 + 0,1% TFA; B: CH3CN + 0,1% TFA Gradiente: 10% (B) por 1 min; de 10% (B) a 90% (B) em 12 min, 90% (B) por 3 min Caudal: 1 mL/min Gama de comp. de 200-400 nm onda de UV: Gama de massa: 100-900 uma Ionização: ES+ ΡΕ2060570 235
Exemplo 91:
Coluna: X Terra MS C18 5 ym, 50 x 4,6 mm Fase móvel: A: H20 + 0,2% HCOOH; B: CH3CN + 0,2% HCOOH Gradiente: 10% (B) por 1 min; de 10% (B) a 95% (B) em 12 min, 95% (B) por 3 min Caudal: 1 mL/min Gama de comp. de 210-400 nm onda de UV: Gama de massa: 100-900 uma Ionização: ES+
Exemplo 93:
Coluna Analítica: ZORBAX SB Cl 8, 50 mm, 4,6 mm i.d.; 1,8 ym. Fase Móvel: Acet.Amón., 5 mM/Acetonitrilo + 0,1% Ácido Fórmico. Gradiente: 97/3 > 36/64 v/v em 3,5 min >0/100 v/v em 3,5 min. Caudal: 2 mL/min. Detecção: DAD, 210-350 nm. MS: ES+. Tempo de Retenção: 2,42 min. [M+H] +: 484/486 (padrão lBr). Dosagem: 98,17% a/a (por DAD). ΡΕ2060570 236
Exemplo 94:
Coluna Analítica: ZORBAX SB Cl 8, 5 0 mm, 4,6 mm i.d.; 1,8 ym. Fase Móvel: Acet.Amón., 5 mM/Acetonitrilo + 0,1% Ácido Fórmico. Gradiente: 97/3 > 36/64 v/v em 3,5 min >0/100 v/v em 3,5 min. Caudal: 2 mL/min. Detecção: DAD, 210-350 nm. MS: ES+. Tempo de Retenção: 3,02 min. [M+H] +: 552/554 (padrão 1 Br). Dosagem: 99,51 % a/a (por DAD).
ΡΕ2060570 237
ΡΕ2060570 238 (continuação) Ξχ Nome e Estrutura R (min) Dados analíticos Formato de (IR,5S/1S, 5R)-1-(4- RMN ^H, DMSO) : δ 8,2 (s, HCOOH) , bromofenil)-3-(3—{[5-(1,5- 7,8 (s, 1H), 7,45 (d, 2H) , 7,1 dimetil-lH-pirazol-4-il)metil- (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,6 (s, 4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpro- 3H), 3,3 (m, 1H + DMSO), 3,2 (t, 80 pil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 6,62 2H), 3,0 (d, 1H), 2,6 (t, 2H), A* 2,5 (m, 1H), 2,4 (s, 3H) , 2,4 (m, T t JL OH . 1H), 1,85 (m, 3H), 1,4 (m, 1H), 0,75 (m, 1H) . MS (m/z): 487, 489 [MH]+. Formato de (lR, 5S/1S,5R)-1- (4- RMN (^, DMSO) :59,4 (d, 1H) , bromofenil)-3-(3—{[4-metil-5- 9,2 (d, 2H), 8,2 (s, HCOOH), 7,45 (5-pirimidinil)-4H-1,2,4- (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,7 (s, triazol-3-il]tiolpropil)-3- 3H), 3,3 (m, 1H + DMSO), 3,2 (t, 81 azabiciclo[3.1.0]hexano 6,39 2H), 3,1 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), O i JL OH 2,5 (m ,1H), 2,4 (m, 1H) , 1,9 (t, 2H), 1,8 (m, 1H), 1,4 (m, 1H), 0,75 (m, 1H) . MS (m/z): 471, 473 [MH]+. Formato de (IR, 5S/1S,5R)-1- (4- bromofenil)-3-[3-({4-metil-5- RMN (^, DMSO) : δ 8,4 (s, 1H) , [l-metil-3-(trifluorometil)- 8,2 (s, HCOOH), 7,45 (d, 2H), 7,1 lH-pirazol-4-il] -4H-1,2,4- (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,45 (s, triazol-3-il}tio)propil]-3- 3H), 3,3 (m, 1H + água), 3,2 (t, 82 azabiciclo[3.1.0]hexano 7,67 2H), 3,0 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), X 2,45 (m, 1H), 2,4 (m, 1H) , 2,85 Ô 0 (m, 3H) , 1,4 (m, 1H) , 0,75 (m, jf UOH n-n 1H) . MS (m/z): 541, 543 [MH]+. ΡΕ2060570 239 (continuação) Ξχ Nome e Estrutura R (min) Dados analíticos 83 Formato de (IR,5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-{[4-metil-5-(3-metil-2-furanil)-4H-1,2,4-triazolo-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 7,82 RMN ^H, DMSO) : δ 8,2 (s, HCOOH) , 7,85 (d, 1H), 7,45 (d, 2H) , 7,1 (d, 2H), 6,6 (d, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,3 (m, 1H + água), 3,2 (t, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), V 1 I WOH Ν'-n O 2,5 (m, 1H), 2,4 (m, 1H) , 2,3 (s, 3H), 1,9 (m, 3H), 1,4 (m, 1H), 0,8 (m, 1H). MS (m/z): 473, 475 [MH]+. 84 Formato de (lR, 5S/1S,5R)-1- (4-bromofenil)-3-(3—{[4-metil-5-(3-metil-5-isoxazolil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiolpro-pil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 7,22 RMN ^H, DMSO): δ 8,2 (s, HCOOH), 7,45 (d, 2H) , 7,1 (d, 2H) , 7,0 (s, 1H) , 3,8 (s, 3H) , 3,3 (m, 1H + água), 3,2 (t, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,6 (t, 2H) , 2,5 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,4 (s, 3H) , 1,9 (m, V t 1 OH 2H), 1,8 (m, 1H) , 1,35 (m, 1H), 0,75 (m, 1H) . MS (m/z): 474, 476 [MH]+. Formato de (IR, 5S/1S,5R)-1- (4- RMN (^, DMSO) : δ 8,8 (d, 1H) , bromofenil)-3-(3—{[4-metil-5- 8,2 (s, HCOOH), 8,0 (dd, 1H), (6-metil-3-piridinil)-4H- 7,45 (d, 2H), 7,45 (d, 1H) , 7,1 1,2,4-triazol-3-il]tiolpro- (d, 2H) , 3,6 (s, 3H) , 3,3 (m, 1H 85 pil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano jT ^OH H-h 5,94 + água), 3,2 (t, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,6 (m, 2H) , 2,6 (s, 3H), 2,5 (m, 1H + DMSO), 2,4 (m, 1H) , 1,9 (m, 2H) , 1,8 (m, 1H) , 1,4 (m, 1H), 0,75 (m, 1H) . MS (m/z): 484, 484 [MH]+. ΡΕ2060570 240 (continuação) Ξχ Nome e Estrutura R (min) Dados analíticos 86 Formato de (IR,5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-(3—{[4-metil-5-(l-metil-lff-pirazol-5-il) -4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpro-pil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 6,87 RMN (^, DMSO) : δ 8,2 (s, HCOOH) , 7,6 (d, 1H), 7,45 (d, 2H) , 7,1 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,6 (s, 3H) 3,3 (m, 1H + água), 3,2 (t, 2H), 3,1 (m, 1H) , V t 1 OH 2,6 (t, 2H) , 2,5 (m, 1H + DMSO), 2,4 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 1H), 1,4 (m, 1H) , 0,75 (m, 1H) . MS (m/z): 473, 475 [MH]+. Formato de (IR, 5S/1S, 5R) -1- (4- RMN ('‘Ή, DMSO): δ 8,75 (dd, 1H) , bromofenil)-3-(3—{[4-metil-5- 8,6 (dd, 1H), 8,2 (s, HCOOH), 8,0 (5-metil-3-piridinil)-4H-1,2, (dd, 1H), 7,45 (d, 2H) , 7,1 (d, 4-triazol-3-il]tiolpropil)-3- 2H), 3,6 (s, 3H), 3,3 (m, 1H + 87 azabiciclo[3.1.0]hexano 6,09 água), 3,2 (t, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 2,5 (m ,1H), 2,4 (m, O 1H), 2,4 (s, 3H) , 1,9 (m, 2H), N-íf^*A 1,8 (m, 1H) , 1,4 (m, 1H), 0,75 (m, 1H) . MS (m/z): 484, 486 [MH]+. Formato de (IR, 5S/1S,5R)-1- (4- 88 bromofenil)-3-[3-({4-metil-5-{2-metil-5-(trifluorometil)-1,3-oxazol-4-il]-4H-1, 2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano V ^"OH 8,12 RMN (^, DMSO): δ 8,2 (s, HCOOH), 7,45 (d, 2H) , 7,1 (d, 2H) , 3,7 (s, 3H), 3,3 (m, 1H), 3,2 (t, 2H), 3,05 (m, 1H) , 2,65 (t, 3H) , 2,6 (t, 2H), 2,5 (m, 1H) , 2,4 (m, 1H), 1,9 (m, 2H) , 1,8 (m, 1H), F 1,35 (m, 1H), 0,75 (m, 1H). MS (m/z) : 542, 544 [MH] + . ΡΕ2060570 241 (continuação) Ξχ Nome e Estrutura R (min) Dados analíticos Formato de (IR,5S/1S, 5R)-1-(4- RMN (% OMSO): δ 9,6 (dd, 1H), bromofenil)-3-(3—{[4-metil-5- 8,2 (s, HCOOH), 7,9 (dd, 1H), (3-metil-2-piridinil)-4H-1,2, 7,45 (dd, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,1 4-triazol-3-il]tiojpropil)-3- (d, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,3 (m, azabiciclo[3.1.0]hexano 1H), 3,2 (t, 2H) , 3,05 (m, 1H), 89 X 7,17 2,6 (t, 2H), 2,5 (m, 1H) , 2,5 (s, o % Y OH 3H), 2,4 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 1H) , 1,4 (m, 1H), 0,75 (m, 1H) . n-n y-" MS (m/z): 484, 486 [MH]+. Formato de (IR, 5S/1S,5R)-1- (4- bromofenil)-3-(3—{[5-(2,4-di- RMN (^, DMSO) : δ 8,2 (s, HCOOH), metil-1,3-tiazol-5-il)-4-me- 7,45 (d, 2H) , 7,1 (d, 2H) , 3,5 til-4H-l, 2, 4-triazol-3-il]- (s, 3H), 3,3 (m, 1H + água), 3,2 tiojpropil)-3-azabiciclo- (t, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,75 (s, 90 [3.1.0]hexano 6,96 3H), 2,6 (t, 2H) , 2,5 (m, 1H), X 2,4 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 1,9 (m, 0 i 2H), 1,8 (m, 1H) , 1,35 (m, 1H), 0,75 (m, 1H) . MS (m/z): 504, 506 [MH]+. 91 Formato de (IR, 5S/1S,5R)-1-(4- 8,33 RMN (^, DMSO): δ 8,2 (s, HCOOH), 7,45 (d, 2H) , 7,1 (d, 2H) , 6,4 (s, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,3 (m, 1H), 3,2 (t, 2H) , 3,1 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 2,5 (m, 1H) , 2,4 (m, bromofenil)-3-(3—{[5-(2,5- dimetil-3-furanil)-4-metil-4.fi- 1, 2,4-triazol-3-il]tiojpropil) -azabiciclo[3.1.0]hexano 0 N-N 1H), 2,4 (s, 3H) , 2,3 (s, 3H), V\ QB f 1,85 (m, 3H), 1,3 (m, 1H), 0,75 j (m, 1H) . H MS (m/z): 487, 489 [MH]+. ΡΕ2060570 242 (continuação) Ξχ Nome e Estrutura R (min) Dados analíticos Cloridrato de (IR,5S/1S, 5R)-1- 92 (4-bromofenil)-3-(3-{[5—(5— cloro-2-tienil)-4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il]tiojpro- pil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano H n.d. RMN (% CD3OD) : δ 7,54 (m, 3H), 7,29 (d, 2H) , 7,23 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), H-Ct 3,40 (t, 2H) , 2,3 (m, 3H) , 1,50-1,3 (2t, 2H). Cloridrato de (IR, 5S/1S, 5R)-1- RMN (% DMSO) : δ 10,45 (bs, (4-bromofenil)-3-(3—{[4-etil- HC1), 8,85 (dd, 1H), 8,75 (dd, 5-(3-piridinil)-4H-1,2,4- 1H), 8,1 (dt, 1H), 7,6 (dd, 1H) , triazol-3-il]tiolpropil)-3- 7,45 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 4,0 93 azabiciclo[3.1.0}hexano 2,42 (m, 2H), 3,6 (m, 2H + água), 3,35 5^· (m, 4H) , 2,5 (m, 2H + DMSO), 2,2 % f 8r CSH (m, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,2 (t, 3H), 1,1 (m, 1H) . MS (m/z): 484, 486 [MH]+. 94 Cloridrato de (IR, 5S/1S,5R)-1- (4-bromofenil)-3-[3-({4-metil- 5-[2-metil-6-(trifluorometil)- 3-piridinil]-4H-1,2,4-triazol- 3-il}tio)propil]-3-azabici- clo[3.1.0]hexano M 3,02 RMN ('‘Ή, DMSO) : δ 10,45 (bs, HC1) , 8,2 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,55 (d, 2H) , 7,25 (d, 2H), 4,05 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,5 (m, 1H + água), 3,4 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 2,5 (s, 3H + DMSO), 2,2 (m, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,2 (m, 1H), Çj ^ ^ 8f CiH N \ FF 1,1 (m, 1H) . MS (m/z): 552, 554 [MH]+. Cloridrato de 5—[5—({3—{(IR, 95 5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]pro-piljtio)-4-metil-4H-l, 2,4-tri-azol-3-il]-l-metil-3-(trifluorometil) -lH-tieno[2,3-c]pira- n.d. RMN ('‘Ή, DMSO): δ 10,6 (s largo, 1H, HC1) , 7,65 (s, 1H) , 7,5 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 3,8 (s, 3H + água), 3,7 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,25 zole H (m, 4H) , 2,2 (m, 3H) , 1,65 (m, .S-r-N Ο ϊ*Κΐ> 1H), 1,1 (m, 1H). MS (m/z): 597, 599. 1 QH F Ψ 243 ΡΕ2060570
Exemplo 96: Cloridrato de 3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4.0-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-(10, 50/1S, 5S) -1- [5- (trifluorometil) -2-piridinil] -3-azabi-ciclo[3.1.0]hexano.
0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, na forma de um sólido branco ligeiramente higroscópico (70 mg, 45%), a partir de 1- [5 - (trifluorometil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano. RMN Cr, CD3OD, base livre correspondente): δ 8,71 (s, 1H), 7,93 (s, 1H) , 7,78 (dd, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,41 (d, 1H) , 3,36 (t, 2H) , 3,13 (d, 1H) , 2,8 (d, 1H) , 2,68 (m, 2H) , 2,54 (s, 3H), 2,48 (dd, 1H), 2,04 (m, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,26 (dd, 1H). MS (m/z): 465 [MH]+. O Exemplo 96 foi separado, para originar os enantiómeros separados, por HPLC semipreparativa, utilizando uma coluna quiral Chirapak AD-H 5 ym, 250 x 4, 6 mm, eluente A: n-hexano; B: Etanol + 0,1% isopropilamina, gradiente isocrático 30% B v/v, caudal 6 mL/minuto, detecção UV a 270 nm. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando uma coluna quiral Chirapak AD-H 5 ym, 250 x 4,6 mm, eluente A: n-hexano; B: Etanol, gradiente 244 ΡΕ2060570 isocrático 30% B v/v, caudal 0,8 mL/minuto, detecção UV a 200 - 400 nm. 0 Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 18 mg, na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (70 mg). Rt = 19,09 minutos. Pureza 100% a/a por UV. 0 Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 18 mg, na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (70 mg) . Rt = 21,6 minutos. Pureza 99% a/a por UV. O Enantiómero 2 apresentou um fpKi (D3) > 1 log-unid maior do que o Enantiómero 1.
Exemplo 97: Dicloridrato de 3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il) -4.0-1,2,4-triazol-3-il] tiojpropil) -(10,5R/1S,5S)-1-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]-3-azabici-clo[3.1.0]hexano.
Dissolveu-se 3-(Fenilmetil)-1-[5-(trifluorometil ) -2-piridinil ] -3-azabiciclo [ 3 . 1 . 0 ] hexano (0,19 mmol) em 1,2-dicloroetano (1 mL) e foi-lhe adicionado clorocarbonato de 1-cloroetilo (0,21 mmol). Após dois ciclos de micro-ondas (5 minutos a 120°C e 10 minutos a 140°C), foi 245 ΡΕ2060570 removido o solvente a pressão reduzida. Foi-lhe adicionado metanol (2 mL) e a solução foi submetida a um ciclo de micro-ondas adicional (10 minutos, 120°C). O solvente foi removido a pressão reduzida para originar 47 mg do intermediário, gue foi utilizado sem purificação adicional e tratado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, para originar o composto do titulo (5 mg, 5%) na forma de um sóli do branco li geiramente higroscópi co. RMN (ΧΗ , CD3OD) : δ 8,38 (s, : 1H) , 7,99 (dd, 1H) , 7, 67 (dd, 1H) , 7, 48 (dd, 1H) , 4,18 (d, 1H) , 4,06 (d, 1H) , 3, 88 (d, 1H) , 3, 79 (s, 3H) , 3,63 (dd, 1H) , 3,50 (m, 2H) , 3, 41 (t, 2H) , 2, 49 (m, 1H) , 2,44 (s, 3H) , r 2,31 (m, 2H) , 1, 69 (m, 1H) , 1, 65 (dd, 1H) . MS (m/z): 465 [MH]+.
Exemplo 98: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-1-[3-fluoro-4- (lJí-pirrol-l-ilmetil) fenil] -3- (3-{ [4-metil-5- (4-metil-1,3-oxazol-5-il) -4.H-1, 2,4-triazol-3-il] tiojpropil) -3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
0 composto do titulo foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, na forma de um sólido branco ligeiramente higroscópico (5,4 mg, rendimento = 19%), a partir de 1-[ 3-f luoro—4-(lfí-pirrol-l-ilme-til)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Preparação 57). 246 ΡΕ2060570 RMN (na forma de sal formato) (ΧΗ, CDCls) : δ 7, 9 (s, 1H) , 6, 8 (m, 4H), 6, 65 (s, 2H) , 6,15 (s, 2H) , 5,05 (s, 2H) , 3,66 (s, 3H), 3,4 (d, 1H) , 3,25 (t, 2H) , 3,2 (d, 1H) , 2,75 (t, 2H) , 2,6 (d, 1H) , 2,55 (m, 1H) , 2,5 (s, 3H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 1H) , 1,45 (t, 1H), 0,8 (m, 1H) ; não foi observado protão acídico. MS (sal cloridrato) (m/z): 475 [MH]+.
Exemplos 99-104:
Os Exemplos 99-104 foram preparados na forma de sólidos brancos ligeiramente higroscópicos, a partir de (1R,5S/1S,5R)-3-(3-cloropropil)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (40 mg), em analogia com o método descrito para os Exemplos 53-58.
ΡΕ2060570 247
ΡΕ2060570 248 (continuação)
Ex Nome e Estrutura R (min) Dados analíticos 103 Cloridrato de (lS,5R/lR,5S)-3-(3-{[5-(2,4-dimetil-l, 3-tiazol-5-il)-4-metil-4H-l, 2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano L . OH ^ « V.N s*ií N-N 5,40 MS (m/z): 496 [MH]+. 104 Cloridrato de (IS,5R/1R, 5S)-3-[3-({4-metil-5-[4-(trifluoro-metil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-1-[6-(tri-fluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano " ^ 7,36 MS (m/z) : 528 [MH]+·
Exemplos 105-109:
Os Exemplos 105-109 foram preparados na forma de sólidos brancos ligeiramente higroscópicos, a partir de 5-[(l.R,55/15,5,R)-3-(3-cloropropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]-2-metil-l,3-benzo-tiazole (40 mg), em analogia com o método descrito nos Exemplos 53-58. 249 ΡΕ2060570 Ξχ Nome e Estrutura R (min) Dados analíticos 105 Cloridrato de (IS, 5.R/1.R, 5S)-2-metil-5-[3-(3—{[4-metil-5-(5-metil-2-pirazinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-1,3-benzotiazole Vh s'è)YY cm ^ V 1 * S 5,83 MS (m/z): 478 [MH]+. 106 Cloridrato de (IS,5R/1R,5S)-2-metil-5-[3-(3—{[4-metil-5-(6-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-1, 3-benzotiazole 5 1 l \ 5,04 MS (m/z): 477 [MH]+. Cloridrato de (IS,5R/1R,5S)-2-metil-5-(3—{3—[(4-metil-5-fe-nil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-tio]propil}-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-l-il)-1,3-benzo- 107 tiazole cm ^ 6,28 MS (m/z) : 462 [MH] + . 250 ΡΕ2060570 (continuação)
Exemplo 110: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-1-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-azabi-ciclo[3.1.0]hexano.
251 ΡΕ2060570 0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 383 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico (y = 46%), a partir de (1.R, 5S/1S, 5.R)-1-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (400 mg). RMN ("h , CD3OD) : δ 8,46 (s, 1H) , 7,54 (bs, 1H) , 7,47 (bd, 1H) , 7, 41 (bd, 1H) , 4,19 (d. , 1H) , 3,09 (d, 1H) , . 3, 87 (s, 3H) , 3, 71 (m, 2H) , 3,51 (t, 2H) , 3,46 (t, 2H) , 2,49 (s, 3H) , 2, 33 (m, 3H) , 1,67 (m, 1H) , 1,39 (m, 1H) . MS (m/z): 482 [MH] + . 0 cloridrato de (1.R, 5S/1S, 5.R)-1-[3-f luoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(3 —{[4-metil-5-(4-metil-l, 3-oxa-zol-5-il)-4H—1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-azabiciclo-[3.1.0]hexano foi separado, para originar os enantiómeros separados, por Cromatografia de Fluído Supercrítico semi-preparativa (Gilson), utilizando uma coluna quiral Chiral-cel AD-H, 25 x 2,1 cm, eluente CO2 contendo 9% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 22 mL/minuto, P = 192 bar, T = 36°C, detecção UV a 220 nm, ciclo 2 mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando Cromatografia de Fluído Supercrítico analítica (Gilson), utilizando uma coluna quiral Chiralpak AD-H, 25 x 0,46 cm, eluente CO2 contendo 10% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 2,5 mL/minuto, P = 180 bar, T = 35°C, detecção UV a 220 nm. O Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 19,4 mg, na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a 252 ΡΕ2060570 partir do racemato (100 mg). Rt = 12,6 minutos. Pureza >99% a/a por UV. O Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 18,3 mg, na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (100 mg). Rt = 14,7 minutos. Pureza >99% a/a por UV. O Enantiómero 1 apresentou um fpKi (D3) > 1 log-unid maior do que o Enantiómero 2.
Exemplo 110: Cloridrato de (1Λ,5S/1S, 5R)-1-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4R-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-azabi-ciclo[3.1.0]hexano.
0 composto do titulo foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 383 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higroscó-pico (y = 46%), a partir de (IR,5S/1S,5R)-1-[3-fluoro-5- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (400 mg). RMN Cr , CD3OD) : δ 8,46 (s, 1H), 7,54 (bs, 1H) , 7,47 (bd 1H) , 7, 41 (bd, 1H) , 4,19 (d, 1H) , 3,09 (d, 1H) , . 3, 87 (s 3H) , 3, 71 (m, 2H) , 3,51 (t, 2H) , 3,46 (t, 2H) , 2,49 (s 3H) , 2, 33 (m, 3H) , 1,67 (m, 1H), 1,39 (m, 1H) . MS (m/z) 481 [MH] +. 253 ΡΕ2060570 0 cloridrato de (1.R, 5S/1S, 5R)-1-[3-f luoro—5- (trifluorometil)fenil]-3-(3 —{[4—metil-5-(4-metil-l,3-oxa-zol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-azabiciclo-[3.1.0]hexano foi separado, para originar os enantiómeros separados, por Cromatografia de Fluido Supercritico semi-preparativa (Gilson), utilizando uma coluna quiral Chiral-cel AD-H, 25 x 2,1 cm, eluente CO2 contendo 9% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 22 mL/minuto, P = 192 bar, T = 36°C, detecção UV a 220 nm, ciclo 2 mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando Cromatografia de Fluido Supercritico analítica (Gilson), utilizando uma coluna quiral Chiralpak AD-H, 25 x 0,46 cm, eluente CO2 contendo 10% (etanol + 0,1% isopropilamina), caudal 2,5 mL/minuto, P = 180 bar, T = 35°C, detecção UV a 220 nm. O Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 19,4 mg na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (100 mg). Rt = 12,6 minutos. Pureza >99% a/a por UV. O Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 18,3 mg na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (100 mg). Rt = 14,7 minutos. Pureza >99% a/a por UV. O Enantiómero 1 apresentou um fpK± (D3) > 1 log-unid maior do que o Enantiómero 2. 254 ΡΕ2060570
Exemplo 111: Cloridrato de (1.R, 5S/1S, 5R) -1- [2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il) -4.H-1,2,4-triazol-3-il] tiojpropil) -azabici-clo[3.1.0]hexano.
0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 349 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higroscó-pico (y = 45%), a partir de (IA, 5S/1S, 5.R)-1-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (400 mg). RMN ^H, CD3OD) : δ 8,46 (s, 1H) , 7,75-7, 65 (m, 2H) , 7,38 (t, 1H) , 4, 1 (d, 1H) , 3,93 (d , 1H), 3,78 (s, 3H) , 3, 71 (d 1H) , 3, 54 (d, 1H) , 3,48 (t, 2H) , 3,38 (t, 2H) , 2, 45 (s 3H) , 2, 36 (m, 1H) , 2,25 (m, 2H) , 1,54 (m, 1H) , 1, 34 (m 1H) . MS (m/ z) : : 481 [MH]+. O cloridrato de (IR,55/15,5R)-1-[2-fluoro-3-(trifluorometil) fenil]-3-(3 —{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-azabiciclo[3.1.0]-hexano foi separado, para originar os enantiómeros separados, por Cromatografia de Fluído Supercrítico semiprepara-tiva (Gilson), utilizando uma coluna quiral Chiralpak AD-H, 250 x 4, 6 mm, eluente n-hexano/Etanol 88/12 (isocrático) , caudal 1 mL/minuto, P = 200-400 bar, T = 36°C, detecção UV a 200-400 nm, ciclo 2 mL. Os tempos de retenção dados foram 255 ΡΕ2060570 obtidos utilizando Cromatografia de Fluido Supercritico analítica (Gilson), utilizando uma coluna quiral Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm, eluente n-hexano/Etanol 88/12 (isocrá-tico), caudal 1 mL/minuto, P = 200-400 bar, T = 36°C, detecção UV a 200-400 nm. O Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 37 mg na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (98 mg). Rt = 20,4 minutos. Pureza 98,5% a/a por UV. O Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 35 mg na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (98 mg). Rt = 23,0 minutos. Pureza 99,5% a/a por UV. O Enantiómero 2 apresentou um fpKi (D3) > 1 log-unid maior do que o Enantiómero 1.
Exemplo 112: Cloridrato de (1Λ,5S/1S,5R)-1—[4-(metiloxi)-5-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4.H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-azabiciclo[3.1.0]hexano.
0 composto do título foi preparado em analogia 256 ΡΕ2060570 com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 658 mg na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico (y = 76%), a partir de (IR,5S/1S,5R)-1-[4-(metilo-xi)-5 - (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (430 mg). RMN (ΧΗ, CD3OD) : δ 8,37 (s, 1H) , 7,57 (m, 2H) , 7, 17 (d 1H) , 3,9 (m, 4H) , 3, 77 (s , 3H) , 3, 74 (m, 1H) , 3,65-3,30 (m 6H) , 2,44 (s, 3H) , 2,21 (m, 2H) , 2,13 (m, 1H) , 1,43 (t 1H), 1,24 (m, 1H). MS (m/z): 494 [MH]+. O cloridrato de (IR, 5S/1S, 5.R)-1-[4-(metiloxi)-5-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxa-zol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-azabiciclo-[ 3.1.0]hexano foi separado, para originar os enantiómeros separados, por Cromatografia de Fluido Supercritico semi-preparativa (Gilson), utilizando uma coluna quiral Chiral-pak AD-H, 250 x 4, 6 mm, eluente n-Hexano/Etanol + 0,1% isopropilamina 70/30 (isocrático), caudal 6 mL/minuto, detecção UV a 270 nm, ciclo 2 mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos utilizando Cromatografia de Fluido Supercritico analítica (Gilson), utilizando uma coluna quiral Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm, eluente n-Hexano/Etanol 70/30 (isocrático), caudal 0,8 mL/minuto, detecção UV a 200-400 nm. O Enantiómero 1 foi recuperado com um rendimento de 18,3 mg na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (100 mg). Rt = 15,5 minutos. Pureza >99% a/a por UV. 257 ΡΕ2060570 0 Enantiómero 2 foi recuperado com um rendimento de 22,2 mg na forma de um sólido branco, sal cloridrato, a partir do racemato (100 mg). Rt = 17,5 minutos. Pureza >99% a/a por UV. O Enantiómero 2 apresentou um fpK± (D3) > 2 log-unids maior do que o Enantiómero 1.
Exemplo 113: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-1-[4-(4-cloro-2-fluorofenil]-3-(3—{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4.H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-azabiciclo[3.1.0]-hexano.
,N
H-CI O composto do titulo foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 112 mg na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico, a partir de (IR, 5S/1S, 5.R)-1-[4-cloro-2-fluorofe-nil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (130 mg). RMN ("h, CD3OD): δ 8,27 (s, 1H) , 7,3 (t, 1H) , 7,1 (m, 2H) , 3, 95 (d, 1H) , 3,8 (d, 1H), 3, 67 (s, . 3H) , 3, 56 (dd, 1H) , 3,4- 3,2 (m, 5H) , 2 ,34 (s, 3H) , 2,15 (m, 3H) , 1,4 (t, 1H) , 1,18 (t, 1H). MS (m/z): 448 [MH]+. 258 ΡΕ2060570
Exemplo 114: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-1-[3-(2-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4.0-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-l-{3-[(trifluorometil)oxi]fenilJ-3-azabici-clo[3.1.0]hexano.
, ô-11*
H-CI 0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 160 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico, a partir de 1-{3-[(trifluorometil)oxi]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (150 mg). RMN CD3OD) : δ 8,41 (s, 1H) , 7,49 (t, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 4,17 (d, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 3,8 (s, 3H), 3,69 (d, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,47 (s, 3H) , 2,3 (m, 3H) , 1,57 (dd, 1H) , 1,36 (t, 1H) . MS (m/z) : 480 [MH] +.
Exemplo 115: Cloridrato de (10,5S/1S,5R)-1-(2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) -40-1, 2,4-triazol-3-il] tiojpropil) -3-azabiciclo-[3.1.0]hexano.
0 composto do título foi preparado em analogia 259 ΡΕ2060570 com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 60 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico, a partir de 1-(2 — fluoro-4-metilfenil)-3-azabici- cio | ! 3.1.0]hexano (148 mg) . RMN (^, CD3OD) : δ 8 ,39 (s , 1H) , 7,26 (t, 1H), 7, , 01 (m, 2H) , 3,93 (m, 1H) , 3 ,77 (m , 4H) , 3, 61 (m, 1H), 3, 41-3 , 38 (m, 5H), 2,47 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,23 (m, 2H), 2 ,19 (m, 1H) , 1,45 (t, 1H) , 1, 21 (t, 1H). MS (m/z) : 428 [MH]+ e
Exemplo 116: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-1-[3-cloro-4-(metiloxi)fenil]-3-(2-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabici-clo[3.1.0]hexano.
N H»a 0 composto do titulo foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 56 mg, na forma de um sólido branco ligeiramente higros-cópico, a partir de 1-[3-cloro-4-(metiloxi)fenil]-3-azabi- cicl 0 [3. 1.0]hexano (60 mg) . RMN (XH, CD30D): δ 8,4 (s, 1H), 7 , 35 (m, 1H) , 7,1 (m, 2H) , 4,01 (m, 1H) , 3,89 (m, 4H) , 3,8 (s, 3H) , 3, 6- -3, 3 (m, 6H) , 2,47 (s, 3H), 2,23 (m, 2H) , . 2,19 (m, 1H) , r 1,4 (m, 1H) , r 1,2 (m, 1H) . MS (m/z): 460 [MH] + 260 ΡΕ2060570
Exemplo 117: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-1-[4-(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)fenil]-3-(3-([4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il) -4.H-1, 2,4-triazol-3-il] tiojpropil) -3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
H
Uma mistura de (ÍE, 5S/1S, 5.R)-1-[4-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (70 mg), 3- [ (3-cloropropil)tio]-4—metil-5-(4-metil-l, 3-oxazol-5-il) -4H-1,2,4-triazole (85 mg), carbonato de potássio (43 mg), Na2C03, e iodeto de sódio (45 mg) em DMF anidro (0, 6 mL) , foi aquecida a 60°C durante 24 horas. Após a eliminação do solvente in vacuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado por crornatografia "flash" (de diclorometano a 10 % de MeOH em diclorometano) para originar 65 mg da base livre do composto do título. A uma solução deste material em diclorometano (1 mL) foi adicionado HC1 (a 1 M em Et20, 0,13 mL) , o solvente foi evaporado sob vácuo e o material assim obtido foi triturado com Et20 para originar 69 mg do composto do título, na forma de um sólido branco (50% de rendimento). 261 ΡΕ2060570 RMN Cu , 1 DMSO) : δ 10,39 (bs, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7, 39 (d, 2H) , 7, 35 (d, 2H) , r 4,02 (m, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 3, 68 (s, 3H) , 3, 60 (t, 1H) , 3,51 (bm, 1H) , 3,27 (m, 4H) , 2, 60 (s, 3H) , 2, 37 (s, 3H) , , 2,35 (s, 3H) , 2,19 (m, 1H) , 2, 16 (m, 2H) , 1/ 62 (m, 1H) , 1,15 (m, 1H) . MS (m/z) : 507,2 [MH] +
Exemplo 118: Cloridrato de (1Λ,5S/1S,5R)-3—(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-(4-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
H-Cf 0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 117 (utilizando (IR,5S/ io i r/i r r /->- ri , .η>_ο—piridinil]fenil}—3 —aza- IS,5R)-1-{4-[6-(trrfluorometil) Δ ^ Ί* η γοί "u \ τ-endimento de 55%, na forma biciclo[3.1.0]-hexano) , com um reu de um sólido branco. RMN CU , CDC13) : δ 10,44 (bs, 1H) t 8,56 (s, 1H) , 8, 29 (d, 1H) , 8, 17 (t, 1H) , 8,09 (d, 2H) / 7,84 (d, 1H) , 7, 43 (d, 2H) , 4, 08 (m, 1H) , 3, 75 (m, 1H) / 3, 68 (s, 3H) , 3, 64 (t, 1H) , 3, 53 (bm, 1H) , 3,28 (m, 4H) / 2,37 (s, 3H) , 2, 27 (m, 1H) , 2, 17 (m, 2H) , 1, 68 (m, 1H) / 1,17 (m, 1H) . MS (m/ z) : 541,2 [MH] +. 262 ΡΕ2060570
Exemplo 119: Cloridrato de (1J?,5S/1S,5R)-1-[3-(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)fenil]-3-(3—{[4-metil-5-(4-me-til-1,3-oxazol-5-il)-AH-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 117 (utilizando (1.R, 5S/ IS,5R)-1-[3-(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)fenil]-3-azabici-clo [3.1.0]-hexano), com um rendimento de 53%, na forma de um sólido branco. RMN Cr, CDCls) : δ 10, . 53 (b, r 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7, 43 (d, 1H) , 7,28-7,38 (m, 3H) i i, 07 (dd, 1H) , 3, 73 (dd, 1H) , 3 ,70 (s, 3H) , 3,61 (t, 1H), 3, 53 (m, 1H) , 3,34 (m , 2H) , 3, 29 (t, 2H) , 2,64 (s, 3H) , 2, 39 (s, 3H) , 2,73 (s, 3H) , 2, 23 (m, 1H) , 2,20 (m, 2H) , 1, 68 (t, 1H) , 1,16 (t, 1H) . MS (m/ z) : 507,1 [MH] + .
Exemplo 120: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[3-(5-metil-2-tienil)fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano.
a
N 263 ΡΕ2060570 0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 117 (utilizando (1R,5S/ 15, 5R)-1-[3-(5-metil-2-tienil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano) , com um rendimento de 51%, na forma de um sólido branco. RMN (ΧΗ / CDC13) : δ 10, 44 (b, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7, 49 (d 1H) , 7, 45 (dt, 1H) , 7, 37 (t, 2H) , 7,18 (dt, 1H) , 6, 84 (t 1H) , 4, 08 (dd, 1H) , 3, 76 (dd, 1H) , 3, 70 (s, 3H) , 3, 62 (t 1H) , 3, 54 (tm, 1H) , 3, ,28 (t, 4H) , 2,48 (s, 3H) , 2, 39 (s 3H) , 2, 24 (m, 1H) , 2, 19 (t, 2H) , 1, 65 (t, 1H) , 1, 16 (t 1H). MS (m/z): 472,0 [MH]+.
Exemplo 121: (1K,5S/1S,5R)-1-[4-(3,5-Dimetil-4-isoxazolil)fenil]-3-(3-([4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4.H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano.
H
0 composto do título foi preparado em analogia com o método descrito no Exemplo 117 (utilizando (1R, 55/1S, 5.R) -1- [4 - (3,5-dimetil-4-isoxazolil) fenil] - 3-azabiciclo[3.1.0]hexano), com um rendimento de 55%, na forma de um sólido branco. MS (m/z): 491,2 [MH]+. 264 ΡΕ2060570
Exemplo 122: Cloridrato de (IS,5R)-3-(3-{[5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il) -4-metil-4Jí-l, 2,4-triazol-3-il] -tiojpropil)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabici-clo[3.1.0]hexano.
F
Uma mistura de (IS, 5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil ]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Preparação 18, 60 mg), 3- [ (3-cloropropil)tio]-5-(2,4-dimetil-l,3-oxazol-5-il)-4-metil-4H-l,2,4-triazole (Preparação 78, 78 mg), 2-terc- butilimino-2-dietilamino-l,3-dimetil-per-hidro-l,3,2-diaza-fosforina em poliestireno (2,2 mmol/g, 140 mg) e uma guan-tidade catalítica de Nal em acetonitrilo seco (3 mL) , foi aquecida a 7 0 °C durante 4 horas, depois de um dia para o outro a 55°C. A resina foi removida por filtração e lavada com acetonitrilo (2x3 mL) . O solvente foi removido sob vácuo, e o sólido restante foi dissolvido em DMF seco (0,5 mL), foi-lhe adicionado 3-[ (3-cloropropil)tio]-5-(2,4-dime-til-1,3-oxazol-5-il) -4-metil-4ií-l, 2,4-triazole (Preparação 78, 60 mg), seguida de carbonato de potássio (118 mg). A suspensão resultante foi aquecida a 60°C de um dia para o outro. À temperatura ambiente, foi-lhe adicionada uma solução saturada de bicarbonato de sódio (4 mL) , e a suspensão foi extraída com DCM (2x6 mL) . A solução resultante foi carregada numa coluna SCX e eluída com MeOH seguido de MeOH/NH3 a 0,25 Μ. O material resultante foi purificado por 265 ΡΕ2060570 HPLC preparativa e então convertido no sal cloridrato, seguindo o método descrito para o Exemplo 15, para originar o composto do titulo na forma de um sólido branco lige iramente h igros cópico (37 mg, 2 7% de rendimento). RMN (ΧΗ, DMSO) : δ 10,38 (b, 1H) , 7,71 (d, 1H), 7, 64 (t, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 3, 98 (bd, 1H) , 3,76 (bd, 1H), 3, 65 (s, 3H) , 3,54 (b, 1H) , 3,44 (bt, 1H) , 3,31 (b, 2H) , 3, 24 (t, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 2,35 (m, 1H) , 2,29 (s, 3H) , 2, 11 (m, 2H) , 1, 63 (t, 1H) , 1,13 ( t, 1H). MS (m/z; i : 4 S >6 [ MH ] + .
Lisboa, 23 de Abril de 2012
Claims (30)
- ΡΕ2060570 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,em que: • G é seleccionado a partir de um grupo consistindo de: fenilo, piridilo, benzotiazolilo, indazolilo; •pé um número inteiro variando de 0 a 5; • Ri é seleccionado independentemente a partir de um grupo consistindo de: halogéneo, hidroxilo, ciano, alquilo-(Ci-C4) , halo-alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , halo-alcoxilo-(C1-C4) , alcanoilo (C1-C4) ; ou corresponde a um grupo Rs; • R2 é hidrogénio ou alquilo (C1-C4) ; • R3 é alquilo (C1-C4) ; • R4 é hidrogénio, fenilo, heterociclilo, um grupo heteroaromático com 5 ou 6 membros ou um grupo biciclico com 8 a 11 membros, qualquer dos quais está substituído opcionalmente com 1, 2, 3 ou 4 substituintes seleccionados 2 ΡΕ2060570 a partir do grupo consistindo de: halogéneo, ciano, n-alquilo (C1-C4) , halo-alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , alca-noílo (C1-C4) ; • R5 é uma espécie seleccionada a partir do grupo consistindo de: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2-pirro-lidinonilo, e um tal grupo está substituído opcionalmente com um ou dois substituintes seleccionados a partir de: halogéneo, ciano, alquilo (C1-C4) , halo-alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , alcanoílo (C1-C4) ; e em que Ri é cloro e p é 1, tal Ri não está presente na posição orto em relação à ligação de fixação ao resto da molécula; e quando Ri corresponde a R5, p é 1.
- 2. Composto com a Fórmula (I)', de acordo com a Reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,{R,5P em que G, p, Ri, R2, R3, R4, e R5 são definidos como na reivindicação 1.
- 3. Composto de acordo com a Reivindicação 1 ou a Reivindicação 2, em que Ri é bromo, flúor, trifluoro- 3 ΡΕ2060570 metoxilo, ciano, hidroxilo, cloro, metoxilo, terc-butilo, trifluorometilo; e R5 é isoxazolilo, 2-pirrolidinonilo -CH2-N-pirrolilo, 1, l-dióxido-2-isotiazolidinilo, 2-tie- nilo, 2-piridilo, 2-tiazolilo.
- 4. Composto como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1-3, em que pé 1 ou 2.
- 5. Composto como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1-4, em que R2 é hidrogénio.
- 6. Composto como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1-4, em que R4 é um fenilo opcionalmente substituído, um quinolinilo substituído opcionalmente, um piranilo substituído opcionalmente, um piridinilo substituído opcionalmente, um pirazolilo substituído opcionalmente, um pirimidilo substituído opcionalmente, um piri-dazinilo substituído opcionalmente, um pirazinilo substituído opcionalmente, um furanilo substituído opcionalmente, um tienilo substituído opcionalmente, um oxazolilo substituído opcionalmente, um isoxazolilo substituído opcionalmente, um tiazolilo substituído opcionalmente, um tri-azolilo substituído opcionalmente.
- 7. Composto com a Fórmula (IB) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Ri, p, R3 e R4 são como definido em qualquer das Reivindicações 1-6. ΡΕ2060570 4<*β>
- 8 ΡΕ20605708. Composto com a Fórmula (IC), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Ri, p, R3, e R4 são como definido em qualquer das Reivindicações 1-6.m
- 9. Composto com a Fórmula (ID) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Ri, p, R3 e R4, são como definido em qualquer das Reivindicações 1-6.
- 10. Composto com a Fórmula (IE), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que G é 2-piridilo ou 3-piridilo e R4, p, R3 e R4 são como definido em qualquer das Reivindicações 1-6. 5 ΡΕ2060570
- 11. Composto com a Fórmula (IF), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Ri, p, R3 e R4 são como definido em qualquer das Reivindicações 1-6.(IF)
- 12. Isómero estereoquimicamente enriquecido na configuração (1S,5R) com a Fórmula (IA), ou um seu sal far-maceuticamente aceitável,//(IA) em que • G é seleccionado a partir do grupo consistindo de fenilo, piridilo, benzotiazolilo, indazolilo; p é um número inteiro variando entre 0 e 5; Ri é seleccionado independentemente a partir do grupo 6 ΡΕ2060570 consistindo de: halogéneo, hidroxilo, ciano, alquilo-(Ci-C4) , halo-alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , halo-alcoxi-lo (C1-C4) , alcanoilo (C1-C4) ; ou corresponde a um grupo R5; • R2 é hidrogénio ou alquilo (C1-C4) ; • R3 é alquilo (C1-C4) ; • R4 é hidrogénio, um grupo fenilo, um grupo heterociclilo, um grupo heteroaromático com 5 ou 6 membros, ou um grupo biciclico com 8 a 11 membros, cada um dos quais está substituído opcionalmente com 1, 2, 3 ou 4 substituintes seleccionados a partir do grupo consistindo de: halogéneo, ciano, n-alquilo (C1-C4) , halo-alquilo (C1-C4) , alcoxilo-(C1-C4) , alcanoilo (C1-C4) ; • r5 é uma espécie seleccionada a partir do grupo consistindo de isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2-pirro-lidinonilo, e um tal grupo está substituído opcionalmente com um ou dois substituintes seleccionados a partir de: halogéneo, ciano, alquilo(C1-C4) , halo-alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , alcanoilo (C1-C4) ; e quando Ri é cloro e p é 1, tal Rx não está presente na posição orto em relação à ligação de fixação ao resto da molécula; e quando Ri corresponde a R5, p é 1.
- 13. Isómero estereoquimicamente enriquecido na 7 ΡΕ2060570 configuração (1S,5R) com a Fórmula (IB) ', ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Ri, p, R3 e R4 são como definido em qualquer das Reivindicações 1-6,
- 14. Isómero estereoquimicamente enriquecido na configuração (1S,5R) com a Fórmula (IC) ', ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Ri, p, R3 e R4 são como definido em qualquer das Reivindicações 1-6,
- 15. Isómero estereoquimicamente enriquecido na configuração (IS, 5R) com a Fórmula (ID) ', ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Ri, p, R3 e R4 são como definido emqualquer das Reivindicações 1-6,
- 16. Isómero estereoquimicamente enriquecido na configuração (15, 5R) ou na configuração (1R,5R) com a Fórmula (IE) ', ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que G é 2-piridilo ou 3-piridilo e Ri, p, R3 e R4 são como definido em qualquer das Reivindicações 1-6,(ter
- 17. Isómero estereoquimicamente enriquecido na configuração (1S,5R) com a Fórmula (IF) ', ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Ri, p, R3 e R4 são como definido em qualquer das Reivindicações 1-6,
- 18. Isómero estereoquimicamente enriquecido com a configuração (IR, 55), seleccionado a partir do grupo, de acorodo com a Reivindicação 1, consistindo de: • 5-[5-({3-[(lR,5S)-l-(4-Metoxifenil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}tio) - 4-metil-4fí-l, 2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina, Enantiómero 2; 9 ΡΕ2060570 • 5 — [5— ({3 — [ (1-R, 5S) -1- (4-Bromofenil) - 3- azabiciclo[3.1.0] hex-3-il ] propil} tio) - 4-metil-4ií-l, 2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina, Enantiómero 1; • 5 — [5— ({3 — [ (1.R, 5S) -1- (4-terc-Butilfenil) - 3-azabiciclo[3.1.0] hex-3-il ] propil} tio) -4-metil-4#-l, 2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina, Enantiómero 1; • (1R,5S)—3—(3 — {[4-Metil-5-(4-metil-l, 3-oxazol-5-il) -4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 2; Ex 22 • (1R,5S)-1-(3-Clorofenil)-5-metil-3-(3 —{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4—triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 2; • l-[5-[(lB,5S)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}-propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1 — i1]-2-(metiloxi)fenil]-1-propanona, Enantiómero 2; • 2-Metil-5-[(lB,5S)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4ií-l,2,4-triazol-3-il] tio} propil) - 3-azabiciclo- [3.1.0]hex-l-il]-1,3-benzotiazole, Enantiómero 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 19. Composto, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das Reivindicações 1-17, seleccionado a partir de um qrupo consistindo de: 10 ΡΕ2060570 • 5 — [5— ({3 — [ (1-R, 55/15, 5R) -1- (4-Metoxifenil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}-tio)-4-metil-4fí-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina; • 5-[5-({3-[(15,5R)-1-(4-Metoxifenil) - 3-azabiciclo[3.1.0] hex-3-il ] propil} tio) - 4-metil-4ií-l, 2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina. Enantiómero 1; • 5-[5-({3-[(lf?,5S/lS, 5R) -1- (4-Bromofenil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l, 2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina; • 5-[5-({3-[(lS, 5 R) -1- (4-Bromofenil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l, 2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina, Enantiómero 2; • 2-Metil-5-[4-metil-5-({3-[(IR,5S/1S,5R)-l-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)propil}tio)-4H-l,2,4-triazol-3 il)quinolina; • 2-Metil-5-[4-metil-5-({3-[(15,5R)-l-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}tio)-4H-1,2,4-triazol-3 il)quinolina, Enantiómero 2; • 5— [5— ({3— [ (1-R, 55/15, 5R)-1- (3,4-Diclorofenil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina; 11 ΡΕ2060570 • 5— [5— ({3— [ (lS,5.R)-l-(3,4-Diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina, Enantiómero 1; • 5— [5— ({3— [ (13, 55/15, 5.R) -1- (4-terc-Butilfenil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4fí-l, 2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina; • 5—[5—({3—[(15,53)-1-(4-terc-Butilfenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l, 2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina, Enantiómero 2; • 5 — [5— ({3 — [ (1-R, 5S) -1- (4-terc-Butilfenil) - 3-azabicielo[3.1.0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina, Enantiómero 1; • 4-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-Metil-5-(2-metilquinolin-5-il) 4ϋ-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1 il]benzonitrilo; • 4-[(lf?,5S/lS, 5B )-3-(3-] [4-Metil-5- (2-metilquinolin-5-il) 4H-l,2,4-triazol-3-il]tio]propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-1 il]fenol; • (lR,5S/lSr5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) 4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-l-fenil-3-azabiciclo[3.1.0}hexano; 12 ΡΕ2060570 • (1.R,55/15,5.R)-1- (4-Bromofenil) - 3- (3 - { [4-metil-5 - (4-metil 1.3- oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-([4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 1; • (IR,55/15,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3 azabiciclo[3.1.0]hexano; • (1R,55/15,5R)-1-(3,4-Diclorofenil)-3-(3 —{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4B-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3 azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-(3,4-Diclorofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil- 1.3- oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 2; • (IR,55/15,5R)-1-(4-metoxifenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3 azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-(4-metoxifenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 2; 13 ΡΕ2060570 • (15,55/15,5R)-1-[4-(5-metil-3-isoxazolil)fenil]-3-(3-{[4 metil-5- (4-metil-l, 3-oxazol-5-il) -45-l,2,4-triazol-3- il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45- 1.2.4- triazol-3-il]tiojpropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil] 3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 55)-3 -(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45- 1.2.4- triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil] 3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55/1S,55)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) 45-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[3- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 55)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45- 1.2.4- triazol-3-il]tiojpropil)-1-[3-(trifluorometil)fenil) 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 2; • (15,55/15,55)-1-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-1-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{(4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 1; 14 ΡΕ2060570 • 1-[5-[(15,55/15,55)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol 5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-(metiloxi)fenil]etanona; • 1- [5 - [ (15, 5.R) - 3- (3 - { [4-Metil-5 - (4-metil-l, 3-oxazol-5-il) 45-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1 il]-2-(metiloxi)fenil]etanona, Enantiómero 1; • (15,55/15,55)-1-(4-Clorofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil l,3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-1-(4-Clorofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 1; • (15,55/15,5S)-1-(4-Fluorofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3 azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-1-(4-Fluorofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 1; • (15,55/15,55)-1-(3-Clorofenil)-5-metil-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3- il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3,1.0]hexano; 15 ΡΕ2060570 • (15,55)-1-(3-Clorofenil)-5-metil-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3 azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 1; • (15,55/15,5S)-1-(3-Fluorofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3 azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-1-(3-Fluorofenil)-3-(3 —{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 1; • (15,55/15,55)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) 45-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[3-(metiloxi)fenil]-3-azabiciclco[3.1.0]hexano; • (15,55)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l, 3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[3-(metiloxi)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 1; • (15,55)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(tetra-hidro-25-piran-4-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-1-(4-Bromofenil)-3-[3-({4-metil-5-[4- (trifluorometil)fenil]-45-l,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3 azabiciclo[3.1.0]hexano; 16 ΡΕ2060570 • (15,511)-1- (4-Bromofenil) - 3- (3 - { [4-metil-5 - (3-piridinil) -4.H-1,2,4-triazol-3-il] tiojpropil) - 3- azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 5.R) -1- (4-Bromofenil) - 3- (3 - { [5- (3, 4-dif luorofenil) - 4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano; • 6-[5-({3-[(15,5R/1R,55)-1-(4-Clorofenil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina; • 6— [5— ({3— [ (15,5f?)-l-(4-Clorofenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina, Enantiómero 1; • (15,5R/1R,5S)-3-(3 —{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) 4H-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)—1—{4 — [(trifluorometil)oxi]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-{4-[(trifluorometil)oxi]-fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 1; • (15,5R/1R,55)-3-(3-([4-Metil-5-(4-metil-l, 3-oxazol-5-il) 4H-l,2,4-triazol-3-il]-tiojpropil)-1-[2-metil-4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 17 ΡΕ2060570 • (15, 55/15, 5S)- 3-(3-] [4-Metil-5- (tetra-hidro-25-piran-4-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)—1—{4 — [(trifluorometil)oxi]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 55) - 3- (3 - { [4-Metil-5- (tetra-hidro-25-piran-4-il) -45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)—1—{4 —[(trifluorometil)oxi]-fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 2; • (15,55/15,55)-1-(3-Bromofenil)-3-(3 —{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-3-(l-Metil-3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) - 45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1- [4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-3-(l-Metil-3-{[4-metil-5-(4-metil-l, 3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[4-(trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Diastereoisómero 1; • (15,55)-3-(l-Metil-3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[4-(trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Diastereoisómero 2; • (15,55/15,55)-1-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 18 ΡΕ2060570 • (15, 55)-1-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{ [4-metil-5- (4-metil-l, 3-oxazol-5-il) -45-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 2; • 1- [4 - [ (15, 55/15, 5.R) - 3- (3 - { [4-Metil-5- (4-metil-l, 3-oxazol 5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-(metiloxi)fenil]etanona; • 1- [4 - [ (11-?, 55/15, 55) -3- (3 - { [4-metil-5 - (4-metil-l, 3-oxazol 5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-(metiloxi)fenil]-1-propanona; • (15, 55/15, 55)-3 -(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) 45-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[2- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-3-(3-{[4-Metil-5-(2-metil-3-piridinil)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (lS,55)-3-(3-{[5-(l,5-Dimetil-l5-pirazol-4-il)-4-metil-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1- [4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-3-(3-{[4-Metil-5-(5-pirimidinil)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 19 ΡΕ2060570 • (15,5R)-3-(3-{ [4-Metil-5-(3-metil-2-furanil)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-3-(3-{ [4-Metil-5-(6-metil-3-piridinil)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 55)-3-(3-( [5-(2,4-Dimetil-l, 3-tiazol-5-il) -4-metil-45-l,2,4-triazol-3-il]tio Jpropil)-1-[4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 55)-3-(3-([4-Metil-5-(5-metil-2-pirazinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-3-(3-{[4-Metil-5-(tetra-hidro-25-piran-4-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • 2-Metil-6-{4-metil-5-[(3-{(15,5R)-1-[4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-iljpropil)tio]-45-1,2,4-triazol-3-iljquinolina; • 8-Fluoro-2-metil-5-{4-metil-5-[(3-{(15,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-iljpropil)tio]-45-1,2,4-triazol-3-iljquinolina; 20 ΡΕ2060570 • 2-Metil-5-{4-metil-5-[(3-{ (15,5R)—1—[4 — (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il }propil) tio]-45-1,2,4-triazol-3-il[quinolina; • (15, 55)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{ [4-metil-5-(2-metil-3-piridinil)-45-1,2,4-triazol-3- il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-piridazinil)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil) 3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(5-pirimidinil)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil) 3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 55)-3 -(3-{ [5 -(2,4-Dimetil-l,3-tiazol-5-il)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(5-metil-2-pirazinil)-45-1,2,4-triazol-3- il]tio]propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-[3-({4-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-45-1,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 21 ΡΕ2060570 • 1-{4 -[(13, 5S/1S, 53)-3-(3-] [4-Metil-5 - (2-metil-5-quinolinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenil}-2-pirrolidinona; • 5 —{5 — [ (3-{ (13,5S/1S,5R)-1-[4-(1, l-Dióxido-2-isotiazolidinil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)tio]-4-metil-4fí-l,2,4-triazol-3-il}-2-metilquinolina; • (1R,5S/1S,5R)-1-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-metil-3 - (3 — { [4-metil-5 - (4-metil-l, 3-oxazol-5-il) -43-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • l-(2-(Metiloxi)-5-](l3, 5S/1S, 5 R) - 3- [3- ({4-metil-5 - [4- (trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3 azabiciclo[3.1.0]hex-l-il}fenil)etanona; • 1- [5 - [ (1.R, 5S/1S, 5R) - 3- (3 - { [5 - (3,4-Difluorofenil) - 4-metil 4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1 il]-2-(metiloxi)fenil]etanona; • 1-{2-(Metiloxi)-5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]feniljetanona ; • 1-[5-[(1Λ,55/1S,53)-3-(3-][4-Metil-5-(2-metil-5-quinolinil)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-(metiloxi)fenil]etanona; 22 ΡΕ2060570 • 1 — { 2 — (Metiloxi) - 5- [ (1.R, 5S/1S, 5R) - 3- (3 - { [ 4-metil-5 - (tetra-hidro-2fí-piran-4-il) -4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenil}etanona; • 1- (2-Hidroxi-5 - { (IR, 55/15, 5.R) - 3- [ 3- ({ 4-metil-5 - [4- (trifluorometil)fenil ] - 4.H-1,2,4-triazol-3-il} tio)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il}fenil)etanona; • 1-{5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3 —{ [5-(3,4-Difluorofenil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l- il] -2-hidroxifenil}etanona; • l-{2-Hidroxi-5 - [ (13, 5S/15, 5 R) - 3- (3 - { [ 4-metil-5- (4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2, 4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenil}etanona; • l-{2-Hidroxi-5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(2-metil-5-quinolinil)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenil}etanona; • 1 — [5 — [ (1-R, 5S/1S, 5-R) —3— (3—{ [4-Metil-5- (4-metil-l, 3-oxazol-5-il)-4íí-l,2,4-triazol-3-il] tio}propil) - 3- azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-(metiloxi)fenil]-1-propanona; • 1-[5-[(IS,5R)-3-(3-([4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il] -2-(metiloxi)fenil]-1-propanona, Enantiómero 1; 23 ΡΕ2060570 • 2-Meti1-5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-1,3-benzotiazole; • 2-Metil-5-[(15,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) -4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3- azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-l,3-benzotiazole, Enantiómero 1; • 2-Metil-6- [ (1.R, 5S/1S, 5R) - 3- (3 - { [4-metil-5 - (4-metil-l, 3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-1,3-benzotiazole; • 1-Meti 1-5 - [ (1-R, 5S/1S, 5R) - 3- (3 - { [4-metil-5- (4-metil-l, 3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0] hex-l-il] -lií-indazole; • l-Metil-5-[(IS,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l, 3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0] hex-l-il ] - lií-indazole, Enantiómero 1; • (IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4ií-l,2,4-triazol-3-il] tio Jpropil) -1- [6- (trifluorometil) - 3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR,5S/1S,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(2-metil-3-piridinil)-4ií-l,2,4-triazol-3-il] tio]propil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 24 ΡΕ2060570 • (1.R, 55/15, 5.R)-1- (4-Bromofenil) - 3- (3 - { [4-metil-5 - (4-piridazinil) -4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR,55/15,55)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[5-(5-cloro-l-metil lff-pirazol-4-il)-4-metil-4fí-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil) 3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 55/15, 55)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(1-metil l5-l,2,3-triazol-4-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3 azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 55/15, 55)-1- (4-Bromofenil) - 3- (3 - { [5- (1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il) - 4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (1R,5S/1S,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3 —{[4-metil-5-(5-pirimidinil)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano; • (lf?,5S/lS,5í?)-l - (4-Bromofenil) -3 - [ 3- ({ 4-metil-5 - [1-metil 3- (trifluorometil) -lfí-pirazol-4-il] - 4H-l,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (1R,5S/1S,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(3-metil 2-furanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 25 ΡΕ2060570 • (1Β, 5S/1S, 5.R)-1- (4-Bromofenil) - 3- (3 - { [4-metil-5 - (3-metil-5-isoxazolil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR, 55/15, 5.R)-1- (4-Bromofenil) - 3- (3 - { [4-metil-5 - ( 6-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (1B, 5S/1S,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(1-metil-lH-pirazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (1R,5S/1S,SR)-1-(4-Bromofenil)-3-(3—{[4-metil-5-(5-metil-3-piridinil)-4ií-l,2,4-triazol-3-il] tiojpropil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (1R,5S/1S,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-[3-({4-metil-5-[2-metil-5- (trifluorometil)-1,3-oxazol-4-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (lf?,5S/lS,5iR)-l - (4-Bromofenil) - 3- (3 - { [4-metil-5 - (3-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR,5S/1S,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3 —{ [5-(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il) - 4-metil-4ií-l, 2,4-triazol-3-il] tiojpropil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 26 ΡΕ2060570 • (13,55/1S,5R)-1-(4-Bromofenil)—3—(3—{[5-(2,5-dimetil-3-furanil) -4-metil-43-l, 2,4-triazol-3-il ] tio}propil) - 3- azabiciclo[3.1.0]hexano; • (13,55/15,53)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{ [5 - (5-cloro-2-tienil)-4-metil-43-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (13,55/15,53)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-etil-5-(3-piridinil)-43-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (13,55/15,53)-1-(4-Bromofenil)-3-[3-({4-metil-5-[2-metil 6-(trifluorometil)-3-piridinil]-43-1,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • 5—[5—({3—[(13,55/15,53)-1-(4-Bromofenil)-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-43-l,2,4-triazol-3-il] l-metil-3-(trifluorometil)-13-tieno[2,3-c]pirazole; • 3 - (3-{ [4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-43-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-(13,53/15, 55) -1-[5- (trifluorometil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • 3 - (3-{ [4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-43-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-(13,53)-1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 2; 27 ΡΕ2060570 • 3-(3 - { [4-meti1-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-(15,55/15, 55)-1-[6- (trifluorometil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]haxano; • (1R,55/15,5R)-1-[3-Fluoro-4-(15-pirrol-l-ilmetil)fenil] 3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55/15,5S)-3-(3-{[4-Metil-5-(5-metil-2-pirazinil)-4H 1.2.4- triazol-3-il]tio jpropil)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55/15,55)-3-(3 —{ [4-Metil-5-(6-metil-3-piridinil)-4H 1.2.4- triazol-3-il]tio}propil)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ; • (15,55/15,5S)-3-(3-{[4-Metil-5-(2-metil-3-piridinil)-4H 1.2.4- triazol-3-il]tiojpropil)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55/l5,55)-3-{3-[(4-Metil-5-fenil-45-1,2,4-triazol-3 il)tio]propil}-l-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55/l5,5S)-3-(3-{[5-(2,4-Dimetil-l, 3-tiazol-5-il) - 4-metil-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[6- (trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 28 ΡΕ2060570 • (15, 5.R/1-R, 5S)-3-[3-({ 4-Metil-5 - [4 - (trif luorometil) fenil] -4fí-l,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-l-[6- (trif luorometil) - 3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R/1R,5S)-2-Metil-5-[3-(3-{[4-metil-5-(5-metil-2-pirazinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-l,3-benzotiazole; • (IS,5R/1R,5S)-2-Metil-5-[3-(3 —{ [4-metil-5-(6-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-1,3-benzotiazole; • (15,5R/1R,5S)-2-Metil-5-(3-{3-[(4-metil-5-fenil-4H-l, 2,4-triazol-3-il)tio]propil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il)-1,3-benzotiazole; • (15,5R/1R,5S)-5-[3-(3-{[5-(2,4-Dimetil-l, 3-tiazol-5-il)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-metil-l,3-benzotiazole; • (15,5R/1R,5S)-2-Metil-5-{3-[3-({4-metil-5-[4- (trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il}-1,3-benzotiazole; • (15,5R)-2-Metil-5-{3-[3-({4-metil-5-[4- (trifluorometil)fenil}-4H-l,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il)-1,3-benzotiazole, Enantiómero 1; 29 ΡΕ2060570 • (1R,55/15,5R)-1-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4ií-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(3-([4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 2; • (IR,55/15,5R)-1-[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{ [4-metil-5 - (4-metil-l, 3-oxazol-5-il)-4i?-l,2,4-triazol-3- il]tio}propil)-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiómero 2; • (1R,55/15,5R)-1-[4-(Metiloxi)-5-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR, 55/15, 5iR) —1— [4— (4-Cloro-2-fluorofenil] - 3- (3 - { [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (1F,55/15,5F)-l-[3-(2-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4fí-l,2,4-triazol-3-il] tio jpropil) — 1 — {3 — [(trifluorometil)oxi]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 30 ΡΕ2060570 • (IR,5S/1S,5R)-1-(2-Fluoro-4-metilfenil)-3-(2-{[4-metil-5 (4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4ií-l,2,4-triazol-3- il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR,55/15,5R)-1-[3-Cloro-4-(metiloxi)fenil]-3-(2 —{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4#-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (1.R, 5S/1S, 5-R) —1— [4 — (2,4-Dimetil-l, 3-tiazol-5-il) fenil] - 3 (3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3 — i1]tio jpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) 4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)—1—{4 —[6-(trifluorometil) 2- piridinil]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR,5S/1S,5R)-1-[3-(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)fenil]-3 (3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol- 3- il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (1R,5S/1S,5R)-3-(3 —{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) 4H-l,2,4-triazol-3-il]tio]propil)-1-[3-(5-metil-2-tienil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IR,5S/1S,5R)-1-[4-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)fenil]-3-(3 {[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio]propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 31 ΡΕ2060570 • (15, 55)-3-(3-{ [5-(2,4-Dimetil-l, 3-oxazol-5-il) -4-metil-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
- 20. Composto, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das Reivindicações 1-17, seleccionado a partir de um grupo consistindo de: • 4 -[(15, 55)-3 -(3-{ [4-Metil-5-(2-metilquinolin-5-il) -4H- 1.2.4- triazol-3-il]tio]propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]benzonitrilo; • 4 -[(15, 55)-3 -(3-{[4-Metil-5-(2-metilquinolin-5-il)-4H- 1.2.4- triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]fenol; • (15,55)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H- 1.2.4- triazol-3-il]tio}propil)-l-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-1-(4-terc-Butilfenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-1-[4-(5-metil-3-isoxazolil)fenil]-3-(3 —{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3- il]tio]propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 32 ΡΕ2060570 • (15, 55)-3-(3-( [4-Metil-5 - (4-metil-l, 3-oxazol-5-il) -4 5- 1.2.4- triazol-3-il]tio}propil)-1-[3-(trifluorometil)fenil] 3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 5.R)-l-[4-Fluoro-3 - (trifluorometil) fenil]-3-(3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-3-(3-( [4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) -45- 1.2.4- triazol-3-il]-tiojpropil)-1-[2-metil-4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-1-(3-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • 1-[4-[(15,55)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) 45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1 il]-2-(metiloxi)fenil]etanona; • 1-[4-[(15,55)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) 45-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1 il]-2-(metiloxi)fenil]-1-propanona; • (15,55)-3-(3-([4-Metil-5-(4-metil-l, 3-oxazol-5-il)-45- 1.2.4- triazol-3-il]tio}propil)-1-[2-(trifluorometil)fenil] 3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 33 ΡΕ2060570 • l-{4-[(lS, 5.R)-3-(3-{ [4-Meti 1-5- (2-metil-5-quinolinil) -4 H 1.2.4- triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenil}-2-pirrolidinona; • 5-{5-[(3-{(lS,5R)-1-[4-(1,1-Dióxido-2-isotiazolidinil)-fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)tio]-4-metil-4H- 1.2.4- triazol-3-il}-2-metilquinolina; • 1-(2-( Me tiloxi)-5-{ (lS,5f?)-3-[3-({ 4-metil-5 - [4- (trif luorometil) fenil]-4Jí-l,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3 azabiciclo[3.1.0]hex-l-il}fenil)etanona; • 1- [5 - [ (IS, 5.R) - 3- (3 - { [5 - (3,4-Dif luorofenil) - 4-metil-4H- 1.2.4- triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il] -2-(metiloxi)fenil]etanona; • 1- { 2 - (Metiloxi) - 5- [ (IS, 5.R) - 3- (3 - { [4-metil-5- (3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenil}etanona; • 1- [5- [ (IS,5R)-3-(3 —{ [4-Metil-5-(2-metil-5-quinlinil)-4H- 1.2.4- triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il] -2-(metiloxi)fenil]etanona; • 1—{2 —(Metiloxi)-5-[(IS,5R)-3-(3 —{ [4-metil-5-(tetra-hidro 2H-piran-4-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenil}etanona; 34 ΡΕ2060570 • l-(2-Hidroxi-5-{ (15,55)-3-[3-({ 4-metil-5 - [4- (trif luorometil) fenil]-45-l,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il}fenil)etanona; • 1- { 5 - [ (15, 5.R) - 3- (3 — ( [5- (3, 4-Dif luorofenil) -4-metil-45- 1.2.4- triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]-2-hidroxifenil}etanona; • 1-{2-Hidroxi-5-[(15,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]fenil}etanona; • l-{2-Hidroxi-5-[(15,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(2-metil-5-quinolinil)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]feniljetanona ; • 2-Metil-6-[(15,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-l,3-benzotiazole; • (15, 5iR) —3 — (3—{ [4-Metil-5 - (4-metil-l, 3-oxazol-5-il) - 45- 1.2.4- triazol-3-il]tio}propil)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-1-(4-Bromofenil)-3-(3 —{[4-metil-5-(2-metil-3-piridinil)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 35 ΡΕ2060570 • (15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-piridazinil)-4ií-l,2,4-triazol-3-il] tio jpropil) -3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[5-(5-cloro-l-metil-l.ff-pirazol-4-il) -4-metil-4fJ-l, 2,4-triazol-3-il] tio jpropil) -3 azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 5R) -1- (4-Bromofenil) - 3- (3 - { [4-metil-5- (l-metil-lH-l,2,3-triazol-4-il)-4il-l,2,4-triazol-3-il] tio [propil) -3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[5-(1,5-dimetil-l.ff-pirazol-4-il) - 4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio]propil)-3 azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(5-pirimidinil)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio]propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-[3-({4-metil-5-[l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(3-metil-2-furanil)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 36 ΡΕ2060570 • (15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(3-metil-5-isoxazolil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3 —{[4-metil-5-(6-metil-3-piridinil)-4ií-l,2,4-triazol-3-il] tiojpropil) -3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(l-metil-lfl-pirazol-5-il)-45-l,2,4-triazol-3-il] tiojpropil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-(3 —{[4-metil-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IS,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-[3-({4-metil-5-[2-metil-5-(trifluorometil)-l,3-oxazol-4-il]-4H-l,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 5f?) -1- (4-Bromofenil) - 3- (3 - { [4-metil-5- (3-metil-2-piridinil)-45-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-1-(4-Bromofenil)-3-(3-{[5-(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)-4-metil-45-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 37 ΡΕ2060570 • (15,55)-1-(4-Bromofenil)-3-(3 —{[5-(2,5-dimetil-3-furanil)-4-metil-4B-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 5-R) -1- (4-Bromofenil) - 3- (3 - { [5 - (5-cloro-2-tienil) - 4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 55) -1-(4-Bromofenil)-3-(3 —{ [4-etil-5-(3-piridinil)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-1-(4-Bromofenil)-3-[3-({4-metil-5-[2-metil-6-(trifluorometil)-3-piridinil]-45-1,2,4-triazol-3- il}tio)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • 5—[5—({3—[(15,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-45-l,2,4-triazol-3-il]-l-metil-3-(trifluorometil)-lH-tieno[2,3-c]pirazole; • 3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-45-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-(15,5B)-l-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 55)-1-[3-Fluoro-4-(15-pirrol-l-ilmetil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio]propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 38 ΡΕ2060570 • (15,5R)-3-(3-{ [4-Metil-5-(5-metil-2-pirazinil)-45-1,2,4 triazol-3-il]tio jpropil)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 55) - 3- (3-{[4-Metil-5-(6-metil-3-piridinil)-45-1,2,4 triazol-3-il]tio Jpropil)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,55)-3-(3-{ [ 4-Metil-5- (2-metil-3-piridinil) -45-1,2,4 triazol-3-il]tiojpropil)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 55)-3-{3-[(4-Metil-5-fenil-45-l, 2,4-triazol-3-il)tio]propil}-l-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ; • (IS,5R)-3-(3-{[5-(2,4-Dimetil-l,3-tiazol-5-il)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tioJpropil)-1-[6-(trifluorometil)-3 piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IS,5R)-3-[3-({4-Metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-2-Metil-5-[3-(3-{[4-metil-5-(5-metil-2-pirazinil)-4íí-l,2,4-triazol-3-il] tio Jpropil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-1,3-benzotiazole; 39 ΡΕ2060570 • (IS,5R)-2-Metil-5-[3-(3-{[4-metil-5-(6-metil-3-piridinil)-4ií-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-1,3-benzotiazole; • (IS,5R)-2-Metil-5-(3-{3-[(4-metil-5-fenil-4H-l, 2,4-triazol-3-il)tio]propil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il)-1,3- benzotiazole; • (IS, 5iR) —5 — [3 — (3—{ [5 — (2,4-Dimetil-l, 3-tiazol-5-il) -4-metil-4ií-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-l-il]-2-metil-l,3-benzotiazole; • (15,5R/1R,55)-2-Metil-5-{3-[3-({4-metil-5-[4- (trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3 azabiciclo[3.1.0]hex-l-il}-l,3-benzotiazole; • (15,5R)-1-[4-(4-Cloro-2-fluorofenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4 metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IS, 5f?)-l-[3-(2-{ [4-Metil-5 - (4-metil-1,3-oxazol-5-il) -4H 1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-(3- [(trifluorometil)oxi]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (IS,5R)-1-(2-Cloro-4-metilfenil)-3-(2-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3 azabiciclo[3.1.0]hexano; 40 ΡΕ2060570 • (15,5R)-1-[3-Cloro-4-(metiloxi)fenil]-3-(2-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4fí-l,2,4-triazol-3- il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-[4-(2,4-Dimetil-l,3-tiazol-5-il)fenil]-3-(3- { [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 5-R) — 3 — (3 — { [4-metil-5- (4-metil-l, 3-oxazol-5-il) -4H- 1.2.4- triazol-3-il]tio}propil)—1—{4—[6—(trifluorometil)-2-piridinil]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-[3-(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)fenil]-3-(3- {[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H- 1.2.4- triazol-3-il]tiojpropil)-1-[3-(5-metil-2-tienil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15,5R)-1-[4-(3,5-Dimetil-4-isoxazolil)fenil]-3-(3-{[4-matil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; • (15, 5iR) —3— (3—{ [5 — (2,4-Dimetil-l, 3-oxazol-5-il) - 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexazo. 41 ΡΕ2060570
- 21. Processo para preparar um composto como reivindicado na Reivindicação 1, incluindo o processo os passos de fazer reagir um com a Fórmula (XIV):*{CHRj)(CHj}2-X (XIV) em que Ri, R2 G e p são como definido na Reivindicação 1 e X é um grupo de saida, com um com a Fórmula (V): Ν~Ν (V) í em que R3 e R4 são como definido na Reivindicação 1.
- 22. Utilização de um composto como reivindicado en'm qualquer das Reivindicações 1-20 no fabrico de um medicamento para o tratamento de psicoses ou de uma condição psicótica, ou é o abuso de substâncias.
- 23. Utilização como reivindicado na Reivindicação 22, em que a condição é o abuso de substâncias.
- 24. Utilização como reivindicado na Reivindicação 22, em que a condição psicótica é a esquizofrenia.
- 25. Composto como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1-20 para utilização em terapia. 42 ΡΕ2060570
- 26. Composto como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1-20 para utilização no tratamento de psicoses ou de uma condição psicótica, ou para o tratamento do abuso de substâncias.
- 27. Composto como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1-20 para utilização no tratamento da esquizofrenia .
- 28. Composição farmacêutica incluindo um composto como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1-20 e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 23 de Abril de 2012 1 ΡΕ2060570 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição « V¥O2SG2404?1 A * WO 0198267  . WO 0042037 A * WO 83836822 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição « J. Msd Gfssm, 1381« vai. 24 (5)< 481-80 • Sft sft RD et si. Cm Opfeí Dnjg Diss £tevt 2001, vcd. 4, 764-774 • Frewtersan TB eí ai. Ms»V CMn Ada, 2062, vot 86, 1100-1185 * Dyailtist AB st st GMsÊy, 2082, v*& 14, 21S-219 * SaíMs -Cstwsii» A.; Bsísiz M «t ai, TstrshaófOn Assym, 2007 «si 1.¾ 2505-2811 * Natie U et al, Csfmísr «SsMsmi, $riac|&» and ap- pSMsm. Mhn Wifcy & Soes, 2S0&, 97-131 p051J • fia Re LA et aL Srs&arísá and Ranrsss spestesospy of Sstaísgtcai fsalsrsisis. Mareei Defcfoer, 2001, 15-54 • Psiswaraptí PL et st J Aoaí Chem. 2080, voL 386, 727-734 . Stepfcens PO ®i al. 2000, »dL 12.172-179 * Salíadás’ -Cssaito A 9$ aL &sr J Qrg Gh&m, 2602, 1788-179® * Eíteí ELWHen SH, SSejreodSenrssiíy «f c^gadc ecmpotmds. -Mm VWey & Sons, 1994 ♦ PíDfcsgs ss iSteveí Degv«?y Systefas. I, Hig«efcí; V* Síslís, Ssofevesisibíe Carà-sís ssi Dríq Etesáp, American PttarrsaseEíSs.si Assosiata and Pesga-iiffifi Press, 1987, vof. 14 * D, Fteisttar; S, Ramen; H, BsFtera. tepsaveO sra:i 6r.í§ <te!ÍWKy: sOSubSíty feiísfcns overcesme tire «se of psrodiregs. Admncact Dnsg De&tmry Rastem, 1986, vot 191β), 115-130 * T.W. Srsena i P&M. W«ís< Pmtedfve gfo«ps ss ffifgseB syrsffresís, .Joias Witey & ssrcs, 1981 * P,A Kses&nsfct PíotspSns Giot^s. Sssrg Iftfsme Verfsg, 1894 * 7 Msú Ghsm,, 1861« vai. £4,461-430 * J, Am, Ctism. Soe.., 1995. vai 77,2313 * SpnM, 2002, Síoi, 5. 829-531 CfcSRg ; i*nt»K Bfocfàm. Fhafmatx^., 1973, voi. 22,3099 * S&SrefoF? «í ai tmm, 19», vdt 347, 146-151 * Scitwsrtz et st, CSeteaf h^uwpha.mscokígy, 1393, «of. 16 >;4}. 28S-314 * Levsoi. Pfwmasoí físr., 1987, voi. 43, 231-2S2 * Sctwaftí ®t aL Brafo Rss. Rsviews, 1^6, vai.
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