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PT1987010E - Derivados de n-heteroaril-carboxamidas tricíclicas contendo uma unidade benzimidazole, sua preparação e a sua aplicação em terapia - Google Patents

Derivados de n-heteroaril-carboxamidas tricíclicas contendo uma unidade benzimidazole, sua preparação e a sua aplicação em terapia Download PDF

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Publication number
PT1987010E
PT1987010E PT07730900T PT07730900T PT1987010E PT 1987010 E PT1987010 E PT 1987010E PT 07730900 T PT07730900 T PT 07730900T PT 07730900 T PT07730900 T PT 07730900T PT 1987010 E PT1987010 E PT 1987010E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
compound
alkylene
heteroaryl
Prior art date
Application number
PT07730900T
Other languages
English (en)
Inventor
Laurent Dubois
Yannick Evanno
Luc Even
Catherine Gille
Andre Malanda
David Machnik
Nathalie Rakotoarisoa
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PT1987010E publication Critical patent/PT1987010E/pt

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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE N—HETEROARIL—CARBOXAMIDAS TRICÍCLICAS CONTENDO UMA UNIDADE BENZIMIDAZOLE, SUA PREPARAÇÃO E A SUA APLICAÇÃO EM TERAPIA" A invenção refere-se a derivados de N-heteroaril- carboxamidas triciclicas contendo uma unidade benzimidazole, sua preparação e a sua aplicação em terapia. A invenção tem com objecto compostos derivados de N-heteroaril-carboxamidas triciclicas contendo uma unidade benzimidazole que apresenta uma actividade antagonista ou agonista in vitro e in vivo para os receptores dos tipos TRPV1 (ou VR1).
Os documentos WO 2005/028445, WO 2005/05798 e EP 1535922 descrevem compostos capazes de se ligarem a receptores VR1. A invenção tem como objecto os compostos correspondentes à fórmula (I)
em que: 1 A representa, com a ligação C-N da unidade benzimidazole com o qual está fundido, um heterociclo monociclico ou um heteroarilo monociclico com 4 a 7 membros, contendo um a três heteroátomos seleccionados de 0, S ou N, incluindo o átomo de azoto da unidade benzimidazole; P representa um heterociclo biciclico ou um heteroarilo biciclico com 8, 9, 10 ou 11 membros, compreendendo desde 1 a 6 heteroátomos seleccionados de N, O e S; estando P ligado ao grupo -C(Y)- por um átomo de carbono; na condição de que, quando A representa um heterociclo saturado com 7 membros, P é diferente do grupo 2,3-di-hidro-l,4-benzodioxano, do grupo l-benzopiran-2-ona, do grupo isoindole;
Ri representa desde um a quatro átomos ou grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo, grupo oxo, tio, alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, ariloxialquilo-Ci-C6, heteroariloxialquilo-Ci-C6, arilalquilenoxi-Ci-C3- alquilo-Ci-C6, heteroarilalquilenoxi-Ci-C3-alquilo-Ci-C6, ariltioalquilo-Ci-C6, heteroariltioalquilo-Ci-C6, arilalquileno-Ci-C3-tioalquilo-Ci-C6, heteroarilalquileno-Ci-C3-tioalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalquiloxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- -S(O)-alquileno-Ci-C3-f luoroalquil-Ci-C6-S (O) 2-, alquilenoxilo-Ci-C3, f luoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NR4R5, nitro, NR4R5, tioalquilo-Ci-C6, cicloalquilt io-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-tio, -S (O) -alquilo-Ci-C6, -S(O)-cicloalquilo-C3-C7, cicloalquilo-C3-C7, 2 cicloalquilo-C3-C7-S (Ο) 2-, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-S(0)2-, SO2NR4R5, SF5, NR6C(0)R7, nr6so2r8, R4R5NC (0)-alquileno-Ci-C3, arilo, heteroarilo, arilalquileno-Ci-C5, heteroarilalquileno-Ci-C5, ariloxilo, ariltio, heteroariloxilo ou heteroariltio; estando os referidos grupos heteroarilo ou arilo de Ri eventualmente substituídos com um ou mais substituintes Rg, idênticos ou diferentes entre si; na condição de que quando R7 está ligado a um átomo de azoto de P, então R7 é diferente de átomo de halogéneo, grupo oxo, tio, ciano, nitro, SF5, NR4R5, tioalquilo-Ci-C6, tioarilo, tio-heteroarilo, alcoxilo-Ci-Cg, ariloxilo, heteroariloxilo, -NR6COR7 e NR6S02R8; Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; R2 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-Ci-Cg, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-Cg ou alcoxilo-Ci-C6; R3 representa desde um a três átomos ou grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo, grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-Cg, hidroxilo, alcoxilo-Ci-C6, cicloalquiloxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilenoxilo-Ci-C3, quando R3 é suportado por um átomo de carbono; ou 3 R3 representa desde um a dois átomos ou grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo, grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, aril-C(O)-, alquil-Ci-C6C (0)-, cicloalquil-C3-C7-C (0)-, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-C (0) -, f luoroalquil-Ci-C6-C (0) —, aril-S(0)2_, alquil-Ci-C6-S (0) 2-, f luoroalquil-Ci-C6- S (0) 2 —, cicloalquil-C3-C7-S (0) 2-, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3-S (0) 2-, alquil-Ci-C6-0-C (0) -, ariiaiquil-Ci-C3-0-C(0)-, cicioaiquilo-C3-C7-0-C(0)-, cicloalquil-C3-C7-aiquileno-Ci-C3-0-C(0)-, fluoroal- quil-Ci-C6-0-C(0)-, aril-O-C(0)-, heteroaril-O-C(0)-, quando R3 é suportado por um átomo de azoto; R4 e R5, representam, independentemente entre si, átomo de hidrogénio ou grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilalquileno-Ci-Cs ou arilo; ou R5 e R4 formam, em conjunto, com o átomo de azoto que os suporta, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando o grupo NR4R5 eventualmente substituído com um grupo alquilo-C4-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-C4-C3, arilalquileno-Ci-C6, arilo, heteroarilo, arilo-S(0)2~, alquilo-C4-C6-S (0) 2~, f luoroalquilo-Ci-C6-S (0) 2-, cicloalquilo-C3-C7-S (0) 2-, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-S(0)2-, arilo-C(O)-, alquilo-Ci-C6-C(0)-, cicioaiquilo-C3-C7-C(0)-, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-C (0) -, f luoroalquilo-Ci-C6-C(0)—, hidroxilo, alquiloxilo-Ci-C6, fluoroalquilo-Ci-C6, 4 ariloxi-alquileno-Ci-C6, ariloxilo, heteroariloxialquileno-C1-C6, heteroariloxilo; R-6 e R7 representam, independentemente entre si, átomo de hidrogénio, grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo; ou R6 e R7 formam, em conjunto, uma lactama com 4 a 7 membros compreendendo o átomo de azoto e o grupo C(0) que os suporta;
Rg representa um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo; ou Rg e R8 formam, em conjunto, um sultame com 4 a 7 membros compreendendo o átomo de azoto e o grupo S(0>2 que os suporta; R9 representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, f luoroalcoxilo-Ci-C6, nitro, ciano, NR4R5, R4R5N-alquileno-Ci-C3, arilo, heteroarilo, ariloxilo, ariltio, heteroariloxilo ou heteroariltio, estando os referidos grupos heteroarilo ou arilo eventualmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de átomo de halogéneo, grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, f luoroalcoxilo-Ci-C6, nitro, ciano, NR4R5, R4R5N-alquileno-Ci-C3. 5 sendo excluída a 2-(2-clorofenil)-1,3-dioxo-N-(7,8,9,10-tetra-hidro-6H-azepino[1,2-a]benzimidazol-3-il)isoindolina-5-carboxamida
Nos compostos de fórmula geral (I): o ou os átomos de enxofre do heterociclo A podem estar sob a forma oxidada (S(O)ou S(0)2>; o ou os átomos de azoto podem estar sob a forma oxidada (N-óxido).
Os compostos de fórmula (I) podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos. Estes podem, consequentemente, existir sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros. Estes enantiómeros, diastereoisómeros, assim como as suas misturas, incluindo as misturas racémicas, pertencem à invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou de sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem parte da invenção.
Estes sais podem ser preparados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I) fazem, também, parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem igualmente existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, nomeadamente sob a forma de associações ou de combinações com uma ou mais moléculas de água ou um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem, também, parte da invenção. 6
Dentro do âmbito da presente invenção, entende-se por: átomo de halogéneo: flúor, cloro, bromo ou iodo;
Ct-Cz: cadeia carbonada podendo ter desde t a z átomos de carbono em que tez podem tomar os valores de 1 a 7; por exemplo C1-C3 é uma cadeia carbonada que pode ter desde 1 a 3 átomos de carbono; alquilo: grupo alifático saturado linear ou ramificado. A titulo de exemplo, podem-se referir os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, etc.; alquileno: grupo alquilo divalente saturado, linear ou ramificado, por exemplo, um grupo alquileno-Ci-3 representa uma cadeia carbonada divalente com 1 a 3 átomos de carbono, linear ou ramificado, mais particularmente metileno, etileno, 1-metiletileno, propileno; cicloalquilo: grupo alquilo cíclico. A título de exemplo, podem-se referir os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc.; f luoroalquilo: grupo alquilo em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por um átomo de flúor; alcoxilo: radical -O-alquilo em que o grupo alquilo é tal como anteriormente definido; fluoroalcoxilo: grupo alcoxilo em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por um átomo de flúor; 7 tioalquilo ou alquiltio: radical -S-alquilo em que o grupo alquilo é tal como anteriormente definido; arilo: grupo aromático mono ou biciclico compreendendo entre 6 e 10 átomos de carbono. A titulo de exemplo de grupos arilo, podem-se referir os grupos fenilo ou naftilo; heterociclo: grupo mono, bi ou triciclico, saturado ou parcialmente insaturado, com 5 a 17 membros, compreendendo desde 1 a 8 heteroátomos seleccionados de O, S ou N. A titulo de exemplos de heterociclo monociclico, podem-se referir os grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, di-hidro-oxazolilo, di-hidrotiazolilo, di-hidroimidazolilo, di-hidropirrolilo ou tetra-hidropiridinilo; A titulo de exemplos de heterociclo biciclico, podem-se referir os grupos indolinilo, isoindolinilo, di-hidrobenzofuranilo, di-hidrobenzotiofenilo, di-hidrobenzoxazolinilo, di-hidroisobenzofuranilo, di-hidrobenzimidazolilo, di-hidroisobenzotiazolilo, di-hidroquinoleinilo, tetra-hidroquinoleinilo, di-hidroisoquinoleinilo, tetra-hidroisoquinoleinilo, di-hidrobenzoxazinilo, benzotiazinilo, di-hidrobenzotiazinilo, di-hidroquinazolinilo, tetra-hidroquinazolinilo, di-hidroquinoxalinilo, tetra-hidroquinoxalinilo, di-hidroftalazinilo, tetra-hidroftalazinilo, tetra-hidrobenzazepinilo, tetra-hidrobenzo[1,4]diazepinilo, ou tetra-hidrobenzo[1,4]oxazepinilo tetra-hidrobenzo[1,4]tiazepinilo; a título de exemplos de heterociclo tricíclico, podem-se referir os grupos di-hidroimidazo[1,2-a]benzimidazolilo, di-hidropirrolo[1,2-a]benzimidazolilo, tetra-hidropirido[1,Ι ο] benzimidazolilo ou di-hidrotiazolo[1,2-a]benzimidazolilo, tetra-hidropirimido[1,2-a]benzimidazolilo, tetra-hidrodia- zepino[l,3][1,2-a]benzimidazolilo, di-hidro-oxazino[1,4][4,3— a]benzimidazolilo, tetra-hidropirazino[1,2-a]benzimidazlolilo; - heteroarilo: grupo mono, bi ou tricíclico aromático com 5 a 14 membros contendo desde 1 a 8 heteroátomos seleccionados de 0, S ou N. A título de exemplos de heteroarilo monocíclico, podem-se referir os grupos imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, furanilo, tiofenilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo; a título de exemplos de heteroarilo bicíclico, podem-se referir os grupos indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzofuranilo, isobenzotiazolilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, cinolinilo, quinazolinilo ou quinoxalinilo; a título de exemplos de heteroarilo tricíclico, podem-se referir os grupos pirido[1,2-a]benzimidazolilo, tiazolo[1,2-a]benzimidazolilo ou imidazo[1,2-a]benzimidazolilo, pirimido[1,2-a]benzimidazolilo, pirazino[l,2-a]benzimidazolilo; "oxo" significa "=0"; 9 "tio" "significa "=S".
De entre os compostos da invenção, um primeiro grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula geral (II)
em que: X representa um átomo de carbono ou um átomo de azoto; sendo os referidos X idênticos ou diferentes entre si e o número de X = N não sendo superior a 2; sendo Ri, R2, R3, Y e A tais como definidos na fórmula geral (I), podendo Ri ser ligado à unidade com 6 elementos ou com 5 elementos do biciclo.
De entre os compostos da invenção, um segundo grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula (III)
em que: 10
Ria representa um ou mais átomos ou grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo ou grupo alquilo-Ci-C6, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, tioalquilo-Ci-C6, alquil-Ci-C6-S (0) 2-, NR4R5, nitro;
Rib representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-Ci-C6, heteroariloxialquilo-Ci-C6, arilalquilenoxi-Ci-C3-alquilo-Ci-C6, R4R5NC (0) - alquileno-Ci-C3, arilo, heteroarilo, arilalquileno-Ci-C6 ou heteroarilalquileno-Ci-Cg; estando os referidos grupos heteroarilo ou arilo de R4b eventualmente substituídos com um ou mais substituintes R9, idênticos ou diferentes entre si;
Rg representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalquilo-Ci-C6, arilo, heteroarilo, NR4R5, ariltio, estando os referidos grupos heteroarilo ou arilo eventualmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de átomo de halogéneo, grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro, ciano, R4R5N-alquileno-Ci-C3; sendo R2, R3, R4, R5, A, X e Y tais como definidos na fórmula geral (II).
De entre os compostos da invenção, um terceiro grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula geral (IV): 11 (IV) R1
Η N-W em que W é um heterociclo tricíclico ou um heteroarilo tricíclico seleccionado de:
R3
R3
12 sendo Ri, R2, R3? P e Y tais como definidos na fórmula geral (I).
De entre os compostos da invenção, um quarto grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula geral (V)
(V) em que:
Ri, R2, R3, A e P sao tais como definidos na fórmula geral (1).
De entre os compostos da invenção, um quinto grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula geral (V) , em que R2 representa um átomo de hidrogénio, grupo alquilo-Ci-C6 ou alcoxilo-Ci-C6; R3 representa desde um a três átomos ou grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de átomo de hidrogénio, grupo alquilo-C1-C6, alcoxilo-Ci-C6 ou hidroxilo, quando R3 é suportado por um átomo de carbono; ou r3 representa desde um a dois átomos ou grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de átomo de hidrogénio, grupo alquilo- 13
Ci-C6, alquil-Ci-Cô-O-C (O)arilalquil-Ci-C3-0-C (O)-, quando R3 é suportado por um átomo de azoto; sendo Ri, A e P tais como definidos na fórmula geral (I).
De entre os compostos da invenção, um sexto grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula geral (V) em que A representa, com a ligação C-N da unidade benzimidazole com o qual está fundido, um heterociclo monociclico ou um heteroarilo monociclico com 5 a 7 membros, contendo desde um a três heteroátomos seleccionados de 0, S ou N, incluindo o átomo de azoto da unidade benzimidazole; sendo Ri, R2, R3 e P tais como definidos na fórmula geral (I).
De entre os compostos da invenção, um sétimo grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula geral (Va) , em que
R,b (Va) A representa, com a ligação C-N da unidade benzimidazole com o qual está fundido, um heterociclo monociclico ou um heteroarilo monociclico com 5 a 7 membros, contendo desde um ou dois 14 heteroátomos seleccionados de 0, S ou N, incluindo o átomo de azoto da unidade benzimidazole; X representa um átomo de carbono ou um átomo de azoto; sendo os referidos X idênticos ou diferentes entre si e o número de X = N não sendo superior a 1;
Ria representa um ou mais átomos ou grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo, mais particularmente flúor, bromo, cloro ou grupo alquilo-Ci-C6, mais particularmente metilo, etilo, isopropilo, tertiobutilo, fluoroalquilo-Ci-C6, mais particularmente trifluorometilo, alcoxilo-Ci-C6, mais particularmente metoxilo, tioalquilo-Ci-C6, mais particularmente SCH3, alquil-Ci-C6-S (0) 2~, mais particularmente -SO2CH3, NR4R5, nitro;
Rib representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-Ci-C6, mais particularmente metilo, heteroariloxialquilo-Ci-C6, mais particularmente piridiniloxi-etilo, arilalquilenoxi-Ci-C3-alquilo-Ci-C6, mais particularmente benziloxietilo, R4R5NC(0)-alquileno-Ci-C3, mais particularmente R4R5NC (0) CH2-, arilo, mais particularmente fenilo, heteroarilo, mais particularmente piridinilo, arilalquileno-Ci-C6, mais particularmente benzilo ou naftilmetilo, feniletilo, fenilpropilo ou heteroarilalquileno-Ci-C6, mais particularmente piridinilmetilo, piridiniletilo, piridinilpropilo, tiazolilmetilo, pirimidinilmetilo, quinolinilmetilo, quinoxalinilmetilo, furanilmetilo, pirazinilmetilo, benzotiazolilmetilo; estando os referidos grupos heteroarilo ou arilo de Rib eventualmente substituídos com um ou mais substituintes Rg, idênticos ou diferentes entre si 15 R2 representa um átomo de hidrogénio; R3 representa um átomo ou um grupo seleccionado de átomo de hidrogénio, grupo alquilo-Ci-C6, mais particularmente metilo, alcoxilo-Ci-C6, mais particularmente metoxilo ou hidroxilo, quando R3 é suportado por um átomo de carbono; ou R3 representa um átomo ou um grupo seleccionado de átomo de hidrogénio, grupo alquilo-Ci-C6, mais particularmente metilo, alquilo-Ci-C6-0-C (0)-, mais particularmente (CH3) 3C-O-C (0)-, quando R3 é suportado por um átomo de azoto; R4 e R5, representam, independentemente entre si, um grupo alquilo-Ci-C6, mais particularmente metilo ou etilo; ou R5 e R4 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os suporta, um grupo pirrolidina ou morfolina; R9 representa um átomo de halogéneo, mais particularmente de flúor ou cloro ou grupo alquilo-Ci-C6, mais particularmente metilo, alcoxilo-Ci-Cg, mais particularmente metoxilo, fluoroalquilo-Ci-C6, mais particularmente trifluorometilo, arilo, mais particularmente fenilo, heteroarilo, mais particularmente imidazolilo, NR4R5, ariltio, mais particularmente feniltio, estando os referidos grupos arilo eventualmente substituídos com um ou mais grupos alquilo-Ci-C6, mais particularmente metilo. 16
De entre os compostos da invenção, um oitavo grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula geral (I), em que, simultaneamente, Ri e/ou R2 e/ou R3 e/ou A e/ou P e/ou Y são tais como definidos nos grupos acima.
De entre os compostos da invenção, um nono grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula geral (I')
em que A representa, com a ligação C-N da unidade benzimidazole com o qual está fundido, um heterociclo monocíclico ou um heteroarilo monocíclico com 4 a 7 membros, contendo desde 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, S ou N, incluindo o átomo de azoto da unidade benzimidazole; p representa um heterociclo bicíclico ou um heteroarilo bicíclico com 8, 9, 10 ou 11 membros, compreendendo desde 1 a 6 heteroátomos seleccionados de N, 0 e S; na condição de que, quando A representa um heterociclo saturado com 7 membros, P é diferente do grupo 2,3-di-hidro-l,4-benzodioxano e do grupo 1-benzopiran-2-ona;
Ri representa desde 1 a 4 átomos ou grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de átomo de hidrogénio, 17 átomo de halogéneo, grupo oxo, tio, alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalquiloxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquilenoxilo-Ci-C3, fluoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C (0) NR4R5, nitro, NR4R5, tioalquilo-Ci-C6, cicloalquiltio-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-tio, -S(0)—alquilo—Ci—Οε, -S(0)-cicloalquilo-C3-C7, -S (0) -Ci-C3-alquileno-cicloalquilo-C3-C7, alquil-Ci-C6-S (0) 2~r f luoroalquil-Ci-C6-S (0) 2-, cicloalquil-C3-C7-S (0) 2-, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-S (0) 2-, SO2NR4R5, NRõC (0) R7, NRgSCtRs, R4R5NC (0) — alquileno—C7—C3, arilo, heteroarilo, arilalquileno-Ci-C5, heteroarilalquileno-Ci-C5, ariloxilo, ariltio, heteroariloxilo ou heteroariltio, estando os referidos grupos heteroarilo ou arilo eventualmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de átomo de halogéneo, grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro, ciano, NR4R5, R4R5N-alquileno-Ci-C3; na condição de que quando Ri está ligado a um átomo de azoto de P, então R4 é diferente de átomo de halogéneo, grupo oxo, tio, ciano, nitro, NR4R5, tioalquilo-Ci-C6, tioarilo, tio-heteroarilo, alcoxilo-Ci-C6, ariloxilo, heteroariloxilo, -NR6COR7 e -NR6S02R8; Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; R2 representa um átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo, grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3- 18 C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6 ou alcoxilo-Ci-C6; R3 representa desde 1 a 3 átomos ou grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo, alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalquiloxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilenoxilo-Ci-C3, quando R3 é suportado por um átomo de carbono; ou representa desde 1 a 2 átomos ou grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo, grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, aril-C(O)-, alquil-Ci-C6-C (0)-, cicloalquil-C3-C7-C (0) -, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3-C (0) - , f luoroalquil-Ci-C6-C (0) - , aril-S(0)2-, alquil-Ci-C6-S (0) 2-, f luoroalquil-Ci-C6-S (0) 2~r cicloalquil-C3-C7-S (0) 2-, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-S (0) 2-, alquil-Ci-Cg-O-C (0) -, cicloalquil-C3-C7-0-C (0) -, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3-0-C (0) -, f luoroalquil-Ci-Cg-O-C (0) -, aril-O-C(0)-, heteroaril-O-C(0)-, quando R3 é suportado por um átomo de azoto; r4 e R5, representam, independentemente entre si, átomo de hidrogénio ou grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilalquileno-Ci-C5 ou arilo; 19 ou R5 e R4 formam, em conjunto, com o átomo de azoto que os suporta, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo eventualmente substituído com um grupo alquilo-Cg-Cg, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilalquileno-Ci-C6, arilo, heteroarilo, aril-S(0)2~, alquil-Ci-C6-S (0) 2~, f luoroalquil-Ci-C6-S (0) 2~, cicloalquil-C3-C7-S (0) 2~, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3-S (0) aril-C(O)-, alquil-Ci-C6-C (0)-, cicloalquil-C3-C7-C (0) -, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3-C(0) - , fluoroalquil-Ci-C6-C(0)
Rg e R7 representam, independentemente entre si, átomo de hidrogénio, grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-, arilalquileno-Ci-Cg-ou arilo;
Rs representa um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-, arilalquileno-Ci-C6-ou arilo.
De entre os compostos da invenção, um décimo grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula geral (II') em que
R3 (ΙΓ) 20 em que X representa um átomo de carbono ou um átomo de azoto; sendo os referidos X idênticos ou diferentes entre si e não sendo o número de X = N superior a 2; sendo Ri, R2, R3, Y e A tais como definidos na fórmula geral (I); podendo Ri estar ligado à unidade com 5 ou 6 elementos do biciclo.
De entre os compostos da invenção, um décimo primeiro grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula (III')
em que
Rla representa um ou mais átomos ou grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo ou grupo fluoroalquilo-Ci-Cg;
Rlb representa um átomo de hidrogénio, grupo alquilo-Ci-C6, arilo, heteroarilo, arilalquileno-Ci-Cg- ou heteroarilalquileno-Ci-Cg-, estando os referidos grupos eventualmente substituídos com um ou mais grupos ou 21 átomos, idênticos ou diferentes, seleccionados de átomo de halogéneo ou grupo alquilo-Ci-C6; sendo R2, R3, A, X e Y tais como definidos na fórmula geral (II).
De entre os compostos da invenção, um décimo segundo grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula geral (IV') : R1
P
H N-W (IV)
Y em que W é um heterociclo tricíclico ou um heteroarilo tricíclico seleccionado de: R2
R3
N
R3
R2
N -R3
N
V R3
N^^R3
sendo Ri, R2, R3, P e Y tais como definidos na fórmula geral (I). 22
De entre os compostos da invenção, um décimo terceiro grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula geral (V')
em que
Rlr R 2, R3, A, P e Y são tais como definidos na fórmula geral (I).
De entre os compostos da invenção, um décimo quarto grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula geral (V'), em que r2 e R3 representam, independentemente entre si, átomo de hidrogénio ou grupo alquilo-Ci-C6; r2, A, P e Y sendo tais como definidos na fórmula geral (I).
De entre os compostos da invenção, um décimo quinto grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula geral (I) em que simultaneamente Ri e/ou R2 e/ou R3 e/ou A e/ou P e/ou Y são tais como definidos nos grupos 9 a 14 acima.
No que se segue, entende-se por grupo abandonante, um grupo podendo ser facilmente quebrado a partir de uma molécula por quebra de uma ligação heterolítica, com a saída de um par de 23 electrões. Este grupo pode ser, deste modo, substituído facilmente por outro grupo, por exemplo, numa reacção de substituição. Esses grupos abandonantes são, por exemplo, halogéneos ou um grupo hidroxilo activado, tais como metanossulfonato benzenossulfonato p-toluenossulfonato triflato, acetato, etc. Em "Advances in Organic Chemistry" J. March, 5a Edição, Wiley Interscience, 2001 são proporcionados exemplos de grupos abandonantes assim como referências para a sua preparação.
No que se segue, entende-se por grupo protector um grupo que pode ser temporariamente incorporado numa estrutura química com o objectivo de inactivar temporariamente uma parte da molécula durante uma reacção e que pode ser facilmente removido numa etapa posterior da síntese. Em T. W. Greene, P. G. M. Wutz, 3a Edição, Wiley Interscience 1999, são proporcionados exemplos de grupos protectores, assim como referências no que se refere às suas propriedades.
De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de fórmula geral (I), de acordo com o processo ilustrado pelo esquema geral 1 que se segue:
Esquema 1 R2
24 0)
Os compostos (I) podem ser obtidos por reacção de um composto de fórmula geral (VI), em que B representa um grupo alcoxilo-Ci-C6, cicloalquiloxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilenoxilo-Ci-C3, arilalquilenoxilo-Ci-C3 e P, Y e R2 são tais como definidos na fórmula geral (I), com um amidato do composto de fórmula geral (VII), em que A, R2 e R3 são tais como definidos na fórmula geral (I) acima, em refluxo de um solvente, tal como o tolueno. 0 amidato de alumínio do composto de fórmula geral (VII) é preparado por acção prévia de trimetilalumínio sobre as aminas de fórmula geral (VII).
Partindo de compostos de fórmula geral (VI), em que B representa um grupo hidroxilo e P, Y e Ri são tais como definidos na fórmula geral (I), a função ácido carboxílico pode ser transformada previamente em halogeneto de ácido tal como cloreto de ácido por acção de, por exemplo, cloreto de tionilo, em refluxo de um solvente, tais como diclorometano ou dicloroetano. 0 composto de fórmula geral (I) é assim obtido por reacção do composto de fórmula geral (VI), em que B representa um átomo de cloro e P, Y e R3 são tais como definidos na fórmula geral (I), com o composto de fórmula geral (VII), em que A, R2 e R3 são tais como definidos na fórmula geral (I) acima, na presença de uma base, taisl como trietilamina ou carbonato de sódio.
Alternativamente, os compostos de fórmula geral (VI), em que B representa um grupo hidroxilo e P, Y e Ri são, tais como definidos na fórmula geral (I), podem ser ligados aos compostos de fórmula geral (VII) na presença de um agente de ligação, tais como dialquilcarbodiimida, hexafluorofosfato de [(benzotriazol-1-il)oxi][tris(pirrolidino)]fosfónio, dietilcianofosfonato ou qualquer outro agente de ligação conhecido do especialista na 25 técnica, na presença de uma base como trietilamina, num solvente tal como por exemplo dimetilformamida.
No esquema 1, os compostos de fórmula geral (VI) e (VII) e outros reagentes, quando o seu modo da preparação não é descrito, estão disponíveis comercialmente, descritos na literatura ou são preparados, por exemplo, por analogia com processos descritos na literatura (R. S. Begunov et al. Russian J. Org. Chem. 2004, 40(11), 1740-1742 ; V. M. Reddy et al. J. Indian Chem. Soc. 1984, (111), 89-91; K. V. B. Rao et al. Eur. J. Med. Chem. 1981, 16(1), 35-38 ; R. J. North et al. J. Het. Chem. 1969, 6, 655; A. R. Freedman et al. J. Het. Chem., 1966, 3(3), 257 ; Mullock, E. B. J. Chem. Soc. Secção C, 1970, (6), 829-833).
Os compostos de fórmula geral (VI) ou (I), substituídos em C num grupo arilo ou heteroarilo com um grupo alquilo, podem ser obtidos por uma reacção de ligação, catalisada por um metal, tais como paládio ou ferro, realizada sobre os compostos de fórmulas gerais (VI) ou (I) correspondentes, substituídos com um átomo de halogéneo, tal como cloro, na presença, por exemplo, de halogeneto de alquilmagnésio ou halogeneto de alquilzinco, de acordo com os métodos descritos na literatura (A. Furstner et al. J Am Chem Soc 2002, 124(46), 13856 ; G. Quéguiner et al. J Org Chem 1998, 63(9), 2892), por exemplo, ou conhecidos do especialista na técnica.
Os compostos de fórmula geral (VI) ou (I), substituídos em C num grupo arilo ou heteroarilo por um grupo ciano, arilo ou heteroarilo, podem ser obtidos por uma reacção de ligação, catalisada por um metal, tal como paládio, realizada sobre os compostos de fórmula geral (VI) ou (I) correspondentes, 26 substituídos, por exemplo, por um átomo de bromo, na presença de cianeto de trimetilsililo, ácido arilborónico ou ácido heteroarilborónico ou por qualquer outro método descrito na literatura ou conhecido do especialista na técnica.
Os compostos de fórmula geral (VI) ou (I), em que P é substituído em N com um substituinte Ri correspondente a um grupo arilo ou heteroarilo, podem ser obtidos por uma reacção de redução, catalisada por um metal tal como cobre, realizada sobre as aminas de fórmula geral (VI) ou (I) correspondentes, na presença de halogeneto de arilo ou heteroarilo, de acordo com o método de Buchwald (S. L. Buchwald et al. J Am Chem Soc 2002, 124, 11684) ou por qualquer outro método descrito na literatura ou conhecido do especialista na técnica.
Os compostos de fórmula geral (I) ou (VI) substituídos em C num grupo arilo ou heteroarilo por um grupo NR4R5, NR6COR7 ou NR6SO2R8, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (I) ou (VI) correspondentes, substituídos, por exemplo, com um átomo de bromo, por reacção de ligação, respectivamente, com amina, amida ou sulfonamida na presença de uma base, de uma fosfina e de um catalisador à base de paládio, de acordo com os métodos descritos na literatura ou conhecidos do especialista na técnica.
Os compostos de fórmula geral (I) ou (VI) substituídos com um grupo C(0)NR4R5, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (I) ou (VI) correspondentes, substituídos com um grupo ciano, de acordo com os métodos descritos na literatura ou conhecidos do especialista na técnica. 27
Os compostos de fórmula geral (I) ou (VI) substituídos com um grupo -S(0)-alquilo ou -S(0)2-alquilo, podem ser obtidos por oxidação de compostos de fórmula geral (VI) ou (I) correspondentes, substituídos com um grupo tioalquilo, de acordo com os métodos descritos na literatura ou conhecidos do especialista na técnica.
Os compostos de fórmula geral (VI) ou (I), substituídos com um grupo NR4R5, NR6COR7 ou NRgSChRs, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (VI) ou (I) correspondentes, substituídos com um grupo nitro, por exemplo, por redução, depois, acilação ou sulfonilação, de acordo com os métodos descritos na literatura ou conhecidos do especialista na técnica.
Os compostos de fórmula geral (VI) ou (I), substituídos com um grupo SO2NR4R5 podem ser obtidos por um método semelhante ao descrito em 1990 Pharmazie, 45, 346 ou de acordo com os métodos descritos na literatura ou conhecidos do especialista na técnica.
Os compostos de fórmula geral (1) ou (VI), em que Y representa um átomo de enxofre, podem, por exemplo, ser obtidos por reacção de compostos de fórmula geral (I) ou (VI) correspondentes em que Y representa um átomo de oxigénio, com um reagente tal como o reagente de Lawesson.
Os compostos de fórmula geral (I), em que R3 corresponde a um grupo protector suportado por um azoto, tais como um grupo etoxicarbonilo, terbutiloxicarbonilo ou um grupo benziloxicarbonilo, podem ser desprotegidos, de acordo com os métodos químicos conhecidos do especialista na técnica, para 28 originar compostos de fórmula geral (I), em que R3 é um átomo de hidrogénio. A invenção, de acordo com outros dos seus aspectos, tem igualmente como objectivo compostos de fórmula (VII-x) com x indo desde a a n. Estes compostos são úteis como intermediários de síntese do composto de fórmula (I).
h2n
As aminas (V) I-b), (Vll-j), (Vll-k) e (Vii-1) podem ser preparadas de acordo com o esquema 2 abaixo: 29
Esquema 2
No esquema 2 está resumido um processo que permite preparar as aminas (Vll-b), (Vll-j), (VH-k) e (VII-1) nas suas formas racémicas. Este consiste, numa primeira etapa, em substituir a 2-fluoro-5-nitroanilina (IX) com a amina racémica (VIII). Esta reacção é realizada, por exemplo, aquecendo os dois reagentes sem solvente. Os produtos de adição (X), deste modo obtidos, são, em seguida, ciclizados em heterociclos (XI) na presença de um reagente tal como ácido trifluoroacético e de um reagente tal como peróxido de hidrogénio, sendo a reacção realizada em solução num solvente tal como diclorometano (por optimização de um processo descrito em A. R. Freedman et al. J. Het. Chem., 1966, 3(3), 257) . No caso em que R3 é diferente de um átomo de hidrogénio, a ciclização pode originar uma mistura de regioisómeros. 0 composto (XI) (R3 = hidroxilo) pode ser transformado em composto (XII) com R3 = metoxilo, por exemplo, por alquilação na presença de uma base tal como hidreto de sódio e de um agente alquilante, tais como iodeto de metilo ou dimetilsulfato. 0 30 grupo nitro dos compostos (XI) ou (XII) é, em seguida, reduzido para originar as aminas (Vll-b), (Vll-j), (Vll-k) ou (VII-1), por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador tal como paládio em carvão ou por qualquer outro método de redução de um grupo nitro em amina, conhecido do especialista na técnica.
As aminas (Vll-e) e (Vll-f) podem ser preparadas de acordo com o esquema 3 abaixo:
Esquema 3
(Vll-e) (Vll-f)
Um processo que permite preparar as aminas (Vll-e) e (Vll-f) consiste, numa primeira etapa, em substituir 2-fluoro-5-nitroanilina (IX) com piperazina (XIII), substituída num dos azotos com um grupo protector G. Esta reacção é realizada, por exemplo, aquecendo os dois reagentes sem solvente. 0 aditivo (XIV), deste modo obtido, é, em seguida, ciclizado no composto 31 heterocíclico (XV) na presença de um reagente, tais como ácido trifluoroacético ou ácido fórmico e de um reagente tal como peróxido de hidrogénio, sendo a reacção realizada em solução num solvente tal como diclorometano. 0 composto heterociclico (XV) pode ser então desprotegido; por exemplo, se G = CO2CH3, a hidrólise de (XV) na presença de ácido tal como ácido clorídrico origina a amina (XVI) que pode ser alquilada, por exemplo, na presença de uma base tal como hidreto de sódio e um agente de alquilação tal como iodeto de metilo, num solvente, tais como tetra-hidrofurano ou dimetilformamida, para originar o heterociclo (XVII). 0 grupo nitro do composto (XVII) é, em seguida, reduzido para originar a amina (Vll-e) por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador, tais como paládio em carvão ou por qualquer outro método de redução de um grupo nitro em amina, conhecido do especialista na técnica. A amina (Vll-f) é preparada reduzindo o grupo nitro composto (XV), por exemplo se G = C02CH2Ph por reacção com um reagente tal como cloreto de estanho, num solvente tal como dimetilformamida.
As aminas (Vll-a), (VII-c) e (Vll-d) podem ser preparadas de acordo com o esquema 4 abaixo: 32
Esquema 4
(XIX) A amina (Vll-a) pode ser preparada por redução de um precursor nitro (XVIII) correspondente, descrito na literatura (R. J. North et al. J. Het. Chem. 1969, 6, 655), por exemplo, por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador tal como paládio em carvão ou de acordo com qualquer outro método de redução de um grupo nitro em amina, conhecida do especialista na técnica. A amina (VII-c) pode ser preparada em duas etapas a partir de precursor nitro (XVIII) descrito acima. Prepara-se o intermediário (XIX), a partir de precursor (XVIII), utilizando uma base tal como hidreto de sódio e um agente de alquilação tal como iodeto de metilo, num solvente, tais como tetra-hidrofurano ou dimetilformamida. 0 composto (XIX), deste modo obtido, pode ser, em seguida, transformado na amina (VII-c) por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador tal como paládio em carvão ou por qualquer outro método de redução de um grupo nitro em amina, conhecido do especialista na técnica. 33 A amina (Vll-d) pode ser preparada em duas etapas a partir de precursor nitro (XVIII) descrito acima. Prepara-se o intermediário (XX), a partir de precursor (XVIII), utilizando uma base, tais como hidreto de sódio e dicarbonato de diterc-butilo. 0 composto (XX), deste modo obtido, pode ser, em seguida, transformado na amina (Vll-d) por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador, tal como paládio em carvão, ou por qualquer outro método de redução de um grupo nitro em amina, conhecido do especialista na técnica. A amina (Vll-g) pode ser preparada de acordo com o esquema 5 abaixo:
Esquema 5
A amina (Vll-g) pode ser preparada em duas etapas a partir de 2-iodo-4-nitro-clorobenzeno (XXI) (G. A. Olah, J. Org. Chem. 1993 (58) 3194-3195). Inicialmente, o composto (XXI) reage com aminopirazina (XXII) na presença de um catalisador como diacetato de paládio, uma fosfina e uma base tal como carbonato de césio, num solvente tal como tolueno. Nestas condições, isola-se o produto de ciclização (XXIII) que pode originar finalmente a amina (Vll-g), por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador tal como paládio em carvão ou de 34 acordo com qualquer outro método de redução de um grupo nitro em amina, conhecido do especialista na técnica.
As aminas (Vll-h) e (Vlli) podem ser preparadas de acordo com o esquema 6 abaixo:
Esquema 6
A condensação do 2-amino-5-nitrobenzimidazole (XXIV) com um reagente tal como o diacetal (XXV) permite isolar um produto de ciclização (XXVI), mistura de dois isómeros. 0 grupo nitro do heterociclo (XXVI) pode ser reduzido em grupo amina por reacção com cloreto de estanho ou por qualquer outro método de redução de um grupo nitro em amina, conhecido do especialista na técnica. Obtêm-se deste modo as aminas (Vll-h) e (Vlli).
As aminas (Vll-m) e (VII-η) podem ser preparadas de acordo com o esquema 7 abaixo: 35
Esquema 7
02N
MelsT^nrm HJsL ,NHMe2 ()n (XXIX) xc (XXX) Base | catalisador
XX>7N h2 o2n catalisador
N L >? N- ,Me n = 3 : (Vll-m) n = 4 : (Vll-n) ()n (XXXI)
As aminas (Vll-m) e (VII-η) podem ser preparadas em quatro etapas a partir de formamida (XXVII) (S. L. Chupak, documento US2006135447). A formamida (XXVII) pode ser activada sob a forma de dicloroimina (XXVIII) por reacção com uma mistura de S0C12 e de SO2CI2. 0 composto (XXVIII) pode ser, em seguida, substituído com uma diamina de estrutura (XXIX) , em que N = 3 ou 4, para originar um composto de estrutura (XXX) . Este último pode ser, em seguida, transformado em benzimidazole tricíclico (XXXI) na presença de um catalisador, tais como diacetato de paládio, uma fosfina e uma base, tal como carbonato de césio. A redução do grupo nitro de (XXXI) por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador tal como paládio em carvão ou de acordo com qualquer outro método de redução de um grupo nitro em amina, conhecido do especialista na técnica, origina as aminas (Vll-m) ou (VII-η). 36 A tabela que se segue ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns exemplos de compostos intermediários de fórmula (VII) de acordo com a invenção.
Nesta tabela: a coluna "P.F. ( °C)" mostra os pontos de fusão dos produtos em graus Celsius (°C) , por omissão "RMN" indica que o espectro RMN está descrito nos exemplos; na coluna "Sal/base", "-" representa um composto sob a forma de base livre, enquanto "HC1" representa um composto sob a forma de cloridrato e a proporção entre parênteses é a proporção (ácidorbase)
Tabela 1 N° estrutura Sal/Base P.F. ( °C) Vll-a 235-236 Vll-b Η,Ν— _ CHg 168-172 37 (continuação) N° estrutura Sal/Base P.F. ( °C) VII-c CH, 195-190 vil-d V-ov?h3 ,VH^OV 198-200 Vll-e RMN (exemplo V) VH-f „ΐ 115-118 Vll-g η,λΟ 249-253 VH-h HZN—V^N\^ RMN (Exemplo VII1-2) 38 (continuação) N° estrutura Sal/Base P.F. ( °C) Vlli fYS-u «Mj RMN (Exemplo VIII-3) VII-j OH H2N— RMN (Exemplo X-3) VH-k h2N_0^°h HC1 (1:1) RMN (Exemplo X-4) VII-1 ____ Κ!Ν^Ιλ^3 140-142 VH-m ch3 t 3 H2N“\ V^Nn^ HC1 (1:1) 335-340 335-340 VH-n ch3 Η2Ν“/~ν^ΝΝ_/ HC1 (2:1) 330-336 39
Os exemplos seguintes descrevem a preparação de alguns compostos intermediários de fórmula (VII) de acordo com a invenção. Os números dos compostos de exemplificados remetem para os da tabela 1. As microanálises elementares, análises LC-MS (cromatografia liquida ligada a espectrometria de massa) espectros de I. R. ou R. Μ. N. confirmam as estruturas dos compostos obtidos.
Exemplo I (Composto N° Vll-a) 6-amino-2,3-di-hidro-li7-imidazo [ 1,2-a] benzimidazole
Adiciona-se sob árgon, 1 g de paládio em carvão a 10% a uma solução fortemente agitada de 2,7 g (13,22 mmoles) de 2,3-di-hidro-6-nitro-lH-imidazo[1,2-a]benzimidazole (R. J. North et al. J. Het Chem. 1969, 6, 655) em 100 mL de metanol.
Adicionam-se 15 g (0,23 moles) de formato de amónio à mistura de reacção e a suspensão é, em seguida, agitada durante 12 h. Recolhe-se um sólido por filtração que é purificado por cromatografia em coluna de silica (eluente: diclorometano metanol). Após secagem sob pressão reduzida obtêm-se 0,82 g do produto esperado sob a forma de um sólido cinzento.
Ponto de fusão (base): 235-236 °C R. Μ. N. de ΧΗ (DMSO D6), δ (ppm) : 3,89 (m, 4H) ; 4,38 (m, 2H) ; 6,18 (dxd, 1H); 6,46 (d, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,73 (d, 1H) ; 40
Exemplo II (Composto N° Vll-b) 6-amino-2,3-di-hidro-l-metil-lH-pirrolo[1,2-a]benzimidazole II-1 2-(2-metilpirrolidin-l-il)-5-nitroanilina
Adicionam-se, num reactor helicoidal, 5 g (32,03 mmoles) de 2-fluoro-5-nitroanilina e 4,9 mL (48,04 mmoles) de 2-metil-pirrolidina (racémica). O reactor é fechado e a mistura é aquecida a 100 °C, durante 5 h. Após arrefecimento, a mistura é retomada com 100 mL de água e 100 mL de diclorometano. A fase orgânica é separada, lavada com 50 mL de uma solução saturada em cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, depois, concentrada sob pressão reduzida. O produto resultante é utilizado como tal no seguimento da reacção. II-2 2,3-di-hidro-l-metil-6-nitro-lií-pirrolo [1,2-a] benzimidazole
Adicionam-se, gota a gota, 2 mL (22,6 mmoles) de uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 35% a uma solução de 1 g (4,52 mmoles) de 2-(2-metil-pirrolidin-l-il)-5-nitroanilina, obtida na etapa anterior e de 4 mL (51,92 mmoles) de ácido trifluoroacético em 20 mL de diclorometano. A mistura é aquecida durante 30 min, sob refluxo, depois, é arrefecida e retomada em 100 mL de diclorometano e 100 mL de uma solução aquosa saturada em hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica é separada, lavada com 50 mL de uma solução saturada em cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, depois, é concentrada sob pressão reduzida. O óleo laranja resultante (0,89 g) é utilizado como tal no seguimento da reacção. 41 ΙΙ-3 6-amino-2,3-di-hidro-l-metil-lH-pirrolo[1,2-a] benzimidazole (Vllb) É agitada uma mistura de 0,25 g (1,15 mmole) de 2,3-di-hidro-l-metil-6-nitro-lií-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazole, obtido na etapa anterior e de 10 mg de paládio em carvão a 10%, em suspensão em 15 mL de etanol e 1 mL de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N, durante quatro horas, à temperatura ambiente, sob 4 bar de hidrogénio. Após este tempo, a mistura é filtrada, é concentrada sob pressão reduzida, é retomada com 100 mL de diclorometano e 100 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 30%. A fase orgânica é separada, lavada com 50 mL de uma solução saturada em cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, depois, é concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica (eluente: diclorometano - metanol). Após secagem sob pressão reduzida obtêm-se 0,133 g do produto esperado sob a forma de um sólido bege.
Ponto de fusão (base): 168-172 °C R. M. N. de XH (DMSO D6), δ (ppm) : 1,49 (d, 3H) ; 2,16 (m, 2, 75 (m, 1H); 2,9 (m, 2H) ; 3,2 (m, 2H) ; 4, 41 (sext., 1H); (dxd, 1H) , 6,92 (d, 1H) ; 7,08 (d, 1H) . 1H) ; 6,51 42
Exemplo III: 6-amino-2,3-di-hidro-3-metil-lH-imidazo[1,2-a] benzimidazole (Composto N° VII-c) III-l 2,3-di-hidro-3-metil-6-nitro-lIí-imidazo [1,2-a] benzimidazole (Composto XIX)
Adicionam-se sob árgon, 0,1 g (0,49 mmole) de 2,3-di-hidro-6-nitro-l/í-imidazo [ 1,2-a] benzimidazole (R. J. North et al. J. Het. Chem. 1969, 6, 655) em 10 mL de tetra-hidrofurano a uma suspensão agitada, a 20 °C, de 0,023 g (0,59 mmole) de hidreto de sódio a 60% em 5 mL de tetra-hidrof urano. Após 45 minutos de agitação, a 20 °C, adicionam-se 30 pL (0,54 mmole) de
iodometano, depois, agita-se durante 12 horas, a 20 °C. Após este tempo, a mistura de reacção é vertida em 100 mL de água, depois, é extraída três vezes com 30 mL de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio, depois, são concentradas sob pressão reduzida. Obtêm-se deste modo 0,1 g do produto (XIX) esperado sob a forma de um sólido amarelo que irá ser utilizado como tal no seguimento da síntese. Ponto de fusão (base): 208 - 209 °C II-2 6-amino-2,3-di-hidro-3-metil-lfí-imidazo [1,2-a] benzimidazole (Composto N° VII-c)
Adicionam-se sob árgon, 0,5 g de paládio em carvão a 10% a uma solução fortemente agitada de 0,81 g (3,71 mmoles) do composto (XIX), preparado na etapa anterior, em 70 mL de metanol. Adicionam-se, à mistura de reacção, 10 g (0,153 moles) de formato de amónio e a suspensão é, em seguida, agitada durante 12 h. Recolhe-se um sólido por filtração que é purificado por cromatografia em coluna de sílica (eluente: 43 diclorometano - metanol). Após secagem sob pressão reduzida obtêm-se 0,26 g do produto esperado sob a forma de um sólido cinzento.
Ponto de fusão (base): 185 - 190 °C R. Μ. N. de ΧΗ (DMSO D6) , δ (ppm) : 2,84 (s, 3H) ; 3,76 (m, 2H) ; 3,91 (m, 2H); 4,41 (s, NH2) ; 6,19 (dxd, 1H) ; 6,48 (d, 1H) ; 7,71 (d, 1H) .
Exemplo IV: 6-amino-2,3-di-hidro-3-terbutoxicarbonil-l.ff-imidazo [1,2-a]benzimidazole (Composto N° Vll-d) IV-1 6-nitro-2,3-di-hidro-3-terbutoxicarbonil-l.fi-imidazo[1,2-a] benzimidazole (Composto N° XX):
Adicionam-se em várias vezes, 13,9 g (57,86 mmoles) de 2,3-di-hidro-6-nitro-lH-imidazo[1,2-a]benzimidazole (R. J. North et al. J. Het. Chem. 1969, 6, 655) a uma suspensão agitada, a 20 °C, sob árgon, de 3,47 g (86,8 mmoles) de hidreto de sódio a 60% em 482 mL de tetra-hidrofurano. Após 2 horas de agitação a 20 °C, adicionam-se 15,1 mL (65, 73 mmoles) de dicarbonato de diterc-butilo, depois, agita-se durante 1 h 30, a 20 °C. Após este tempo, a mistura de reacção é vertida em 50 mL de água. Recolhe-se um precipitado por filtraçao, o gual é seco sob pressão reduzida. Obtêm-se deste modo 14,31 g do produto (XX) esperado sob a forma de um sólido amarelo gue irá ser utilizado como tal no seguimento da síntese. 44
Ponto de fusão (base): 222 - 224 °C IV-2 6-amino-2,3-di-hidro-3-terbutoxicarbonil-li7-imidazo[1,2-a] benzimidazole (Composto N° Vll-d): É agitada uma suspensão de 0,1 g (0,33 mmole) de composto (XX) e 0,5 g de paládio em carvão a 10% em 150 mL de etanol a 20 °C, sob 5 bar de hidrogénio, durante quatro horas. Após eliminação dos insolúveis por filtração, a solução etanólica resultante é concentrada sob pressão reduzida. Obtêm-se deste modo 70 mg do produto esperado sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão (base): 198 - 200 °C R. Μ. N. de ΤΗ (CDCI3) , δ (ppm) : 1,51 (s, 9H) ; 2,25-3, 55 (pico alargado, NH2) ; 4,01 (m, 2H) ; 4,32 (m, 2H); 6,48 (dxd, 1H); 6,83 (d, 1H); 6,91 (d, 1H)
Exemplo V: 7-amino-3-metil-l,2,3,4-tetra-hidropirazino[1,2-a] benzimidazole (Composto N° Vll-e) V-l 2-[4-(etoxicarbonil)pirazin-lil]-5-nitroanilina (Composto N°. XIV, G = C02Et) :
Aquece-se uma mistura de 10 g (64,06 mmoles) de 2-fluoro-5-nitroanilina e 20, 08 mL (137, 72 mmoles) de N- (etoxicarbonil) piperazina, durante 12 h, a 140 °C. Após este tempo, a mistura é concentrada sob pressão reduzida, depois, são adicionados 5 mL de ácido acético. Recolhe-se um precipitado por filtração que é lavado com água, depois, é seco sob pressão reduzida. Isolam-se 45 deste modo 18,5 g do produto esperado sob a forma de um sólido amarelo. 2,82 (m, 4H) ; (d, 1H); 7,38 R. Μ. N. de XH (DMSO D6), δ (ppm) : 1,15 (t, 3H) ; 3,51 (m, 4H) ; 4,02 (q, 2H) ; 5,35 (s, NH2) ; 6,95 (dxd, 1H); 7,5 (d, 1H). V-2 3-etoxicarbonil-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidropirazino[1,2-a] benzimidazole (Composto N° XV, G = C02Et) :
Adicionam-se, gota a gota, 15 mL (169,5 mmoles) de uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 35% a uma solução de 17 g (57,76 mmoles) do composto (XIV) obtido na etapa anterior e de 60 mL (51,92 mmoles) de ácido fórmico. A mistura é aquecida durante uma hora, a 50 °C, depois, é arrefecida, concentrada sob pressão reduzida e retomada em 200 mL de diclorometano e 300 mL de uma solução aquosa saturada em bicarbonato de potássio. A fase orgânica é separada, lavada com 100 mL de uma solução saturada em cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, depois, é concentrada sob pressão reduzida. A espuma resultante é purificada por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol. Isolam-se deste modo 3,9 g do composto esperado sob a forma de um sólido, o qual irá ser utilizado como tal no seguimento da síntese. V-3 7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidropirazino[1,2-a]benzimidazole (Composto N° XVI)
Aquece-se em refluxo, durante 12 horas, uma solução de 3,9 g (13,44 mmoles) do composto (XV), obtido na etapa anterior, em 100 mL de ácido clorídrico 6 N. Após este tempo, a solução arrefecida é levada a pH > 9 por adições sucessivas de hidróxido de sódio concentrado, depois, é extraída três vezes com 100 mL de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 150 mL de água, secas sobre sulfato de sódio, depois, são concentradas sob pressão reduzida. O produto resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol. Isolam-se deste modo 0,3 g do composto esperado sob a forma de um sólido o qual irá ser utilizado como tal no seguimento da síntese. R. Μ. N. de 1H (CDC13) , δ (ppm): 1,91 (1 pico alargado, NH); 5,56 (m, 2H) ; 4,28 (m, 2H) ; 4,48 (s, 2H); 7,5 (d, 1H); 8,31 (dxd, 1H) ; 8,72 (d, 1H) . V-4. 3 metil-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidropirazino[1, 2-a] benzimidazole (Composto N° XVII)
Adicionam-se sob árgon, 0,3 g (1,37 mmole) do composto (XVI), obtido na etapa anterior, em 20 pL (1,65 mmole) de iodometano a uma suspensão agitada, a 20 O O de 0,07 g (1,65 mmole) de hidreto de sódio a 60% em 15 mL de tetra-hidrofurano, depois, agita-se durante 12 horas, a 20 °C.
Após este tempo, a mistura de reacção é vertida em 100 mL de água, depois, é extraída com três vezes 30 mL de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio, depois, são concentradas sob pressão reduzida. Obtêm-se deste modo 0,13 g do produto (XVII) esperado o qual irá ser utilizado como tal no seguimento da síntese. 47 R. Μ. N. de XH (CDC13), δ (ppm) : 2,49 (s, 3H) ; 2,93 (m, 2H) ; 3,82 (s, 2H); 4,11 (m, 2H) ; 7,29 (d, 1H) ; 8,09 (dxd, 1H) ; 8,49 (d, 1H) . V-5 7-amino-3-metil-l,2,3,4-tetra-hidropirazino[1,2-a] benzimidazole (Composto N° Vll-e).
Agita-se uma suspensão de 0,13 g (0,56 mmole) do composto (XVII) obtido na etapa anterior, 0,2 g de paládio em carvão a 10% e 5 g (79,36 mmoles) de formato de amónio, durante 12 horas, a 20 °C. Após eliminação dos insolúveis por filtração, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. Obtêm-se deste modo 80 mg do produto esperado sob a forma de um óleo. R. Μ. N. de ΤΗ (CDC13), δ (ppm): 2,48 (s, 3H) ; 2,89 (m, 2H) ; 3,75 (s, 2H); 3,85 (pico alargado, NH2) ; 3,97 (m, 2H); 6,57 (dxd, 1H); 6, 91 (d, 1H) ; 7 (d, 1H) .
Exemplo VI: 7-amino-3-benziloxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidropirazino [1, 2-a] benzimidazole (Composto N° Vll-f) VI-1 2-[4-(benziloxicarbonil)pirazin-l-il]-5-nitroanilina (Composto N° XIV, G = C02CH2Ph) :
Aquece-se uma mistura de 9,44 g (60,5 mmoles) de 2-fluoro-5-nitroanilina e 24,98 mL (130,08 mmoles) de N- (benziloxicarbonil) piperazina, durante 12 h, a 140 °C. Após este tempo, a mistura é retomada em 200 mL de diclorometano. A fase orgânica é, sucessivamente, lavada com uma solução aquosa saturada em carbonato de potássio, três vezes com 50 mL de água, 48 depois, é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e diclorometano. Isolam-se deste modo 8,6 g do produto esperado. R. Μ. N. de ΤΗ (CDC13), δ (ppm): 2,91 (m, 4H); 3,68 (m, 4H); 4,16 (s, NH2) ; 5,18 (s, 2H) ; 6,92 (d, 1H); 7,35 (m, 5H); 7,6 (m, 2H) . VI-2 3-benziloxicarbonil-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidropirazino [1,2-a]benzimidazole (Composto N° XV, G = C02CH2Ph) :
Adicionam-se, gota a gota, em duas horas, 17,7 mL (0,2 moles) de uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 35% a uma solução, agitada, a 0 °C, de 8,6 g (24,13 mmoles) de 2-[4-(benziloxicarbonil)pirazin-l-il]-5-nitroanilina obtida na etapa anterior e 34,4 mL (29,4 mmoles) de ácido fórmico. A mistura é agitada durante 3 horas, a 0 °C, durante 12 horas, a 20 °C, depois, é vertida em 300 g de gelo. O pH do meio é ajustado para 8, por adições de uma solução aquosa de amoníaco, depois, é extraído com 200 mL de diclorometano. A fase orgânica é lavada com 100 mL de uma solução saturada em cloreto de sódio, é seca sobre sulfato de magnésio, depois, é concentrada sob pressão reduzida. Obtém-se um resíduo que é purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano e acetato de etilo. Isolam-se deste modo 1,2 g do produto esperado. 49 R. Μ. N. de ΧΗ (CDC13), δ (ppm) : 4,11 (m, 2H) ; 4,21 (m, 2H) ; 5,05 (s, 2H) ; 5,18 (s, 2H) ; 7,38 (m, 6H) ; 8,21 (dxd, 1H) ; 8,61 (d, 1H) . VI-3 7-amino-3-benziloxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidropirazino [1,2-a]benzimidazole (Composto N° Vll-f)
Adicionam-se, em várias vezes, 7,68 g (34,06 mmoles) de di-hidrato de cloreto de estanho a uma solução, em 56 mL de dimetilformamida, de 2 g (5,68 mmoles) do composto (XV), obtido na etapa anterior e de 2,6 g (8,85 mmoles) de brometo de tetrabutilamónio. A mistura é agitada durante 24 horas, a 20 °C, depois, é concentrada e retomada com 100 mL de água. O pH da solução deste modo obtida é ajustado para 9 por adições de uma solução de amoníaco. A mistura é, em seguida, extraída duas vezes, com 100 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, lavadas duas vezes com 50 mL de água e uma vez com 50 mL de uma solução saturada em cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, depois, são concentradas sob pressão reduzida. Obtém-se um resíduo que é purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano e de metanol. Isolam-se, deste modo, 1,45 g do produto esperado.
P.F. = 115-118 °C R. Μ. N. de ΧΗ (CDC13), δ (ppm): 3,89 (m, 2H) ; 4 (m, 2H) ; 4,7 (m, 4H) ; 5,12 (s, 2H) ; 6,51 (dxd, 1H) ; 6,71 (d, 1H) ; 7,12 (d, 1H) ; 7,38 (m, 5H). 50
Exemplo VII: 7-aminopirazino[1,2-a]benzimidazole (Composto N°. Vll-g) (Composto VII-1 7-nitropirazino[1,2-a]benzimidazole N° XXIII):
Aquece-se a 120 °C, durante 12 horas, uma mistura de 0,6 g (2,12 mmoles) de 2-iodo-4-nitro-clorobenzeno (XXI) (G. A. Olah, J. Org. Chem. 1993 (58) 3194 - 3195), 0,2 g (2,1 mmoles) de 2-aminopirazina (XXII), 2,8 g (8,5 mmoles) de carbonato de césio, 0,15 g (0,25 mmole) de Xantphos® (9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno) e 30 mg (0,13 mmole) de diacetato de paládio em 20 mL de tolueno seco. Após este tempo, a mistura é concentrada sob pressão reduzida, depois, é retomada em 350 mL de diclorometano e 200 mL de água. A fase orgânica é separada, lavada com 100 mL de uma solução saturada em cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, depois, é concentrada sob pressão reduzida. O produto resultante é retomado em 10 mL de diclorometano, isolam-se 0,23 g do produto esperado sob a forma de um precipitado que se recolhe por filtração. O filtrado é purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e heptano. Isolam-se deste modo 25 mg de produto adicional. VII-2 7-aminopirazino[1,2-a]benzimidazole (Composto N° Vll-g)
Agita-se durante 2 horas, a 20 °C, uma suspensão de 0,22 g (1,03 mmole) de 7-nitro-pirazino[1,2-a]benzimidazole, obtido na etapa anterior, 0,5 g de Níquel de Raney e 0,1 mL de mono-hidrato de hidrazina (2,05 mmoles) em 100 mL de etanol. 51
Eliminam-se os insolúveis por filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. Obtêm-se deste modo 0,16 g do produto esperado sob a forma de um sólido bege.
P.F. = 249 - 253 °C R. Μ. N. de ΧΗ (DMSO ϋε) , δ (ppm) : 5,27 (pico alargado, NH2) ; 6,72 (m, 2H); 7,71 (d, 1H) ; 7,89 (d, 1H) ; 8,73 (d, 1H) ; 8,89 (s, 1H) .
Exemplos VIII: 7-aminopirimido[1,2-a]benzimidazole (Composto N° . Vll-h) e 8-aminopirimido[1,2-a]benzimidazole (Composto N° .VIII) VIII-1 cloridrato de 7-nitropirimido[1,2-a]benzimidazole e de 8-nitropirimido[1,2-a]benzimidazole (Composto N° XXVI)
Aquece-se, sob refluxo, durante 12 horas uma mistura de 2 g (11,2 mmoles) de 2-amino-5-nitrobenzimidazole (J. Med. Chem. 1995, 38 (20), 4098 - 4105) e de 3,6 mL (15 mmoles) de 1,1,3,3-tetraetoxipropano em 50 mL de etanol e 2 mL de ácido clorídrico concentrado. Recolhem-se por filtração 1,97 g de um precipitado bege que se seca sob pressão reduzida. Obtém-se uma mistura de isómeros que se utiliza como tal na etapa seguinte. VII1-2 7-aminopirimido[1,2-a]benzimidazole (Composto N° Vll-h)
Adicionam-se 4,5 g (19,95 mmoles) de di-hidrato de cloreto de estanho em 4 mL de água numa suspensão, aquecida a 100 °C, de 52 1 g (3,99 mmoles) da mistura de compostos (XXVI), preparada na etapa anterior, em 8 mL de ácido clorídrico concentrado. A mistura de reacção é aquecida durante 3 horas, depois, é arrefecida e o pH do meio é ajustado para 8 por adições sucessivas de uma solução de amoníaco a 30% A mistura é extraída três vezes com 100 mL de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio, concentrado sob pressão reduzida, depois, são purificadas por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol. Isola-se deste modo o 7-aminopirimido[1,2-a]benzimidazole sob a forma de um sólido laranja. R. Μ. N. de (DMSO De) r δ (ppm): 5,21 (m, NH2) 6,7 (d, 1H); 6,81 (s, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,58 (m, 1H); 9,25 (dxd, 1H) . VII1-3 8-aminopirimido[1,2-a]benzimidazole (Composto N° VIIi)
Um insolúvel precipita na fase aquosa durante a extracção descrita no exemplo VIII-2. Recolhe-se este insolúvel por filtração em sinterizado, o que permite isolar 0,13 g de um sólido laranja correspondente ao composto n° Vlli. R. Μ. N. de 1R (DMSO D6) , δ (ppm) : 5,21 (m, NH2) ; 6,91 (m, 2H) ; 7,2 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 8,57 (m, 1H); 9,12 (dxd, 1H). 53
Exemplo IX: 6-amino-2,3-di-hidro-3-hidroxi-lfí-pirrolo [1,2-a] benzimidazole (Composto N° VII-j) e cloridrato de 6-amino-2,3-di-hidro-2-hidroxi-lií-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazole (Composto N°. VII—k) IX-1 2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)-5-nitroanilina
De acordo um processo semelhante ao descrito no exemplo 11-1, partindo de 3 g (19,22 mmoles) de 2-fluoro-5-nitroanilina e 1,76 mL (21,14 mmoles) de 3-hidroxipirrolidina, obtêm-se 2 g do composto esperado sob a forma de um sólido amarelo. IX-2 2,3-di-hidro-3-hidroxi-6-nitro-lií-pirrolo [1,2-a] benzimidazole e 2,3-di-hidro-2-hidroxi-6-nitro-lfí-pirrolo[1,2-a]benzimidazole
De acordo um processo semelhante ao descrito no exemplo 11-2, partindo de 2 g (7,7 mmoles) de 2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)-5-nitroanilina, obtida na etapa anterior, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, 48 mg de um sólido amarelo correspondente ao 2,3-di-hidro-3-hidroxi-6-nitro-lfí-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazole e 280 mg de um sólido amarelo correspondente ao 2,3-di-hidro-2-hidroxi-6-nitro-lfí- pirrolo[1,2-a] benzimidazole. IX-3 6-amino-2,3-di-hidro-3-hidroxi-li7-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazole (Composto N° VII-j)
De acordo um processo semelhante ao descrito no exemplo VI1-2, partindo de 0,13 g (0,56 mmole) de 2,3-di-hidro-3- 54 hidroxi-6-nitro-lH-pirrolo[1,2-a]benzimidazole, preparado na etapa IX-2, isolam-se 0,1 g da amina esperada sob a forma de um sólido castanho (neste caso a mistura de reacção é agitada durante 2 dias a 20 °C). R. Μ. N. de ΤΗ (CDC13), δ (ppm) : 2,61 (m, 1H); 2,92 (m, 1H) ; 3,94 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 5,29 (m, 1H); 6,61 (d, 1H); 6,98 (s, 1H); 7, 05 (d, 1H) . IX-4 Cloridrato de 6-amino-2,3-di-hidro-2-hidroxi-líí-pirrolo [1,2-a]benzimidazole (Composto N° Vll-k) É agitada uma mistura de 0,3 g (1,36 mmole) de 2,3-di-hidro-2-hidroxi-6-nitro-lfí-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazole obtido na etapa IX-2 e de 100 mg de paládio em carvão a 10% em 15 mL de etanol e 2 mL de ácido clorídrico 1 N, durante horas, a 20 °C, sob 4 bar de hidrogénio. Após este tempo a mistura de reacção é filtrada num tampão de celite, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida e obtêm-se 0,35 g do produto esperado sob a forma de um sólido. R. Μ. N. de ΧΗ (DMSO D6), δ (ppm): 3,05 (m, 1H); 3,55 (dxd, 1H); 4,15 (m, 1H); 4,45 (dxd, 1H); 5,1 (m, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,3 (m, 1H); 7,66 (m, 1H). 55
Exemplo X: 6-amino-2,3-di-hidro-2-metoxi-lií-pirrolo [1,2-a] benzimidazole (Composto N° VII-1) X-l 2,3-di-hidro-2-metoxi-6-nitro-lH-pirrolo[1,2-a] benzimidazole
Adiciona-se uma solução de 0,28 g (1,28 mmole) de 2,3-di-hidro-2-hidroxi-6-nitro-li7-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazole (etapa IX-2 do exemplo IX) em 5 mL de tetra-hidrofurano, a uma suspensão, agitada sob árgon, a 20 °C, de 0,2 g (5 mmoles) de hidreto de sódio a 60% em 10 mL de tetra-hidrofurano. Após quinze minutos de agitação, adicionam-se 0,24 mL (2,5 mmoles) de dimetilsulfato. A mistura de reacção é agitada durante 12 horas, a 20 °C, depois, é vertida em 100 mL de água e é extraída três vezes com 50 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol. Isolam-se deste modo 70 mg do produto esperado sob a forma de uma espuma. X-2 6-amino-2,3-di-hidro-2-metoxi-lfí-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazole (Composto N° VII-1)
De acordo um processo semelhante ao descrito no exemplo Vii-2, partindo de 0,185 g (0,79 mmole) de 2,3-di-hidro-2-metoxi-6-nitro-lfí-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazole, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, 60 mg de um sólido bege correspondente ao produto esperado. 56 P.F.
140-142 °C R. Μ. N. de ΤΗ (CDCls), δ (ppm): 3,01 (dxd, 1H); 3,25 (dxd, 1H); 3,38 (s, 3H); 3,94 (dxd, 1H); 4,19 (dxd, 1H) ; 4,62 (m, 1H) ; 6,57 (dxd, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,02 (d, 1H).
Exemplo XI: Cloridrato (1:1) de 7-amino-4-metil-l,2,3, 4-tetra-hidropirimido[1,2-a]benzimidazole (Composto N° Vll-m) XI-1 dicloreto de N- (2-bromo-5-nitrofenil)formimidoílo (XXVIII)
Aquece-se uma solução de 5 g (20,4 mmoles) de IV-(2-bromo-5-nitrofenil)formamida (XXVII), em 12 mL (164 mmoles) de cloreto de tionilo e 4,5 mL (56 mmoles) de cloreto de sulfurilo durante 24 horas, a 60 °C. A mistura de reacção é concentrada sob pressão reduzida e obtêm-se 5,3 g de um sólido cinzento o qual irá ser utilizado como tal no seguimento da síntese. XI-2 N-(2-bromo-5-nitrofenil)-N-(l-metil-lH-3,4,5,6-tetra-hidropirimidin-2-ilideno)amina (XXX)
Adiciona-se uma suspensão de 5,3 g (17,8 mmoles) do intermediário (XXVIII) em 30 mL de tetra-hidrofurano, em várias vezes a uma solução agitada, a 0 °C, de 10,5 mL (0,1 moles) de N-metil-1,3-propanodiamina (XXIX, N = 3) em 50 mL de tetra-hidrofurano. A mistura de reacção é, em seguida, agitada durante 48 horas, a 20 °C, depois, é vertida em 200 mL de água. Extrai-se a mistura com três vezes 50 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 100 mL de uma solução 57 aquosa saturada em cloreto de sódio, depois, são secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. Purifica-se o produto obtido por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol. Isolam-se deste modo 0,72 g do produto (XXIX) esperado sob a forma de um sólido amarelo. XI-3 4-metil-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidropirimido[1,2-a] benzimidazole (XXXI)
Aquece-se uma mistura de 0, 72 g (2,3 mmoles) de intermediário (XXX), 0,16 g (0,28 mmole) de Xanphos® (9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xantheno) , 1,5 g (4,6 mmoles) de carbonato de césio e 30 mg (0,14 mmole) de diacetato de paládio em 20 mL de tolueno, durante 24 horas, a 120 °C. Após este tempo, a mistura é concentrada sob pressão reduzida, depois, é purificada por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol. Isolam-se deste modo 0,44 g do produto (XXXI) esperado.
P.F. = 172 - 178 °C R. Μ. N. de 1R (CDC13) , δ (ppm) : 2,42 (quint., 2H); 3,39 (s, 3H); 3,58 (t, 2H); 4,15 (t, 2H) ; 7,09 (d, 1H) ; 8,09 (dxd, 1H) ; 8,38 (d, 1H) . 58 XI-4 Cloridrato (1:1) de 7-amino-4-metil-1,2,3,4-tetra-hidropirimido[1,2-a]benzimidazole (Composto N° Vll-m)
Adicionam-se 0,2 mL (3,8 mmoles) de mono-hidrato de hidrazina a uma suspensão de 0,44 g (1,89 mmole) do composto (XXX) e de 0,3 g de níquel de Raney. A mistura é agitada durante 3 horas, a 20 °C, depois, é filtrada num tampão de celite, é concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol. Isolam-se deste modo 0,36 g do produto (Vll-m) esperado. O composto pode ser, eventualmente, isolado sob a forma de um cloridrato retomando o produto obtido em 50 mL de solução de ácido clorídrico 0,1 N em isopropanol e concentrando a solução obtida sob pressão reduzida. Isola-se deste modo o cloridrato da amina (Vll-m). P.F . (HC1 1:1): 335 - 340 °C R. M . N. de ΤΗ (CDC13) , δ (ppm) : 2, 17 (quint., 2H); 3,1 (s, 3H); 3,25 (t, 2H) ; 3,82 (t, 2H) ; 6,31 (dxd, 1H); 6,7 (d, 1H); 6,76 (d, 1H) .
Exemplo XII: 8-amino-5-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-5-H-[1,3] diazepino[1,2-a]benzimidazole (Composto N° Vll-n)
Prepara-se o composto (VII-η), de acordo com um processo semelhante ao descrito no exemplo (XIII), a partir dos intermediários (XXVIII) e (XXIX, N = 4).
P.F. (2HC1): 330 - 336 °C 59 R. Μ. N. de ΤΗ (CDC13), δ (ppm) : 1,84 (m, 4H) ; 3,06 (s, 3H) ; 3,08 (m, 2H) ; 3,8 (m, 2H) ; 6,42 (dxd, 1H) ; 6,81 (d, 1H) ; 6,85 (s, 1H) .
Os exemplos seguintes descrevem a preparação de alguns compostos de acordo com a invenção. Estes exemplos não são limitativos e apenas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplificados remetem para os das tabelas 2, 3 e 4. As microanálises elementares, as análises LC-MS (cromatografia liquida ligada a espectrometria de massa) os espectros I. R. ou R. Μ. N. confirmam as estruturas dos compostos obtidos.
Exemplo 1 (Composto N° 1 da tabela 2) N- (1,2,3,4-tetra-hidropirido[1,2-a]benzimidazol-7-il)-5-fluoro-l-[(piridin-4-il)metil]-1H-indole-2-carboxamida 1.1. 5-fluoro-l-[(piridin-4-il)metil]-1H-indole-2-carboxilato de etilo
Adiciona-se sob árgon a 20 °C, gota a gota, uma solução de 5,5 g (21,72 mmoles) de 1,1'-azodicarbonildipiperidina, em solução em 15 mL de tolueno seco, a uma solução de 3 g (14,48 mmoles) de 5-f luoro-lfí-indole-2-carboxilato de etilo, 2,37 g (21,72 mmoles) de 4-piridilcarbinol e 5,45 mL (21,72 mmoles) de n-tributilfosfina em 200 mL de tolueno. A mistura é agitada durante 48 h, a 20 °C. A mistura de reacção é, depois, concentrada sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica (eluente: heptano/acetato de 60 etilo). Isolam-se deste modo 3,2 g do produto esperado utilizado como tal, no seguimento da síntese. 1.2 N- (1,2,3, 4-tetra-hidropirido[l,2-a]benzimidazol-7-il)-5-fluoro-l - [ (piridin-4-il)metil] -lH-indole-2-carboxamida (composto n° 1)
Adicionam-se, sob árgon, 1,26 mL de trimetilalumínio (2 M em tolueno), a uma solução de 0,376 g (2,01 mmoles) de 7-amino- I, 2,3,4-tetra-hidropirido[1,2-a]benzimidazole (Saunders et al., J. Chem. Soc. 1955, 3275 - 3287,) em 70 mL de tolueno seco. Após 15 min de agitação, a 0 °C, leva-se a mistura a 50 °C e mantém-se a agitação, durante 30 min. A mistura é, em seguida, arrefecida a 0 °C. Adicionam-se 0,5 g (1,68 mmole) de 5-fluoro-l-[ (piridin-4-il) metil ]-lií-indole-2-carboxilato de etilo, obtido na etapa 1.1. Leva-se a mistura de reacção a refluxo, durante 12 h, depois, arrefece-se e adiciona-se a 20 mL de uma solução gelada de ácido clorídrico 1 N. O pH da fase aquosa é ajustado para 9. É purificado um insolúvel, recolhido por filtração, por cromatografia em coluna de sílica (eluente: diclorometano -metanol). O produto deste modo purificado é recristalizado numa mistura de diclorometano e heptano. Após secagem sob pressão reduzida, obtêm-se 0,41 g de um sólido branco.
Ponto de fusão (base): 292 - 293 °C R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO D6), δ (ppm) : 1,91 (m, 4H) , 2,89 (t, 2H) , 4,02 (t, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 6,93 (d, 2H) ; 7,09 (txd, 1H) ; 7,5 (m, 5H); 7,89 (d, 1H); 8,4 (d, 2H); 10,35 (s, 1H); 61
Exemplo 2 (Composto N° 2 da tabela 2) N-(1,2,3,4-tetra-hidropirido[1,2-a]benzimidazol-7-il)-5-fluoro-1- (3-f luorobenzil) -lfí-indole-2-carboxamida 2.1 5-fluoro-l-(3-f luorobenzil)-lfí-indole-2-carboxilato de etilo
Agita-se uma suspensão de 1,035 g (5 mmoles) de 5-fluoro-lfí-indole-2-carboxilato de etilo, 0, 865 g (6 mmoles) de cloreto de 3-fluorobenzilo e 1,38 g (10 mmoles) de carbonato de potássio em 50 mL de dimetilformamida, durante 24 h, a 60 °C. Arrefece-se, em seguida, a mistura de reacção, verte-se numa mistura de acetato de etilo e água gelada. Após decantação, separa-se a fase orgânica, depois, lava-se duas vezes com 200 mL de água, depois, com 200 mL de uma solução saturada em cloreto de sódio. Seca-se a solução sobre sulfato de magnésio, filtra-se, depois, concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,97 g de um óleo utilizado como tal na etapa seguinte. 2.2 N-(1,2,3, 4-tetra-hidropirido[1,2-a]benzimidazol-7-il)-5-fluoro-l- (3-f luorobenzil) -lfí-indole-2-carboxamida (composto n° 2)
Adicionam-se sob árgon, 1,43 mL de trimetilaluminio (2 M em tolueno) a uma solução de 0,426 g (2,28 mmoles) de 7-amino-l,2,3,4-tetra-hidropirido[1,2-a]benzimidazole (Saunders et al., J. Chem. Soc. 1955, 3275 - 3287,) em 70 mL de tolueno seco. Após 15 min de agitação a 0 °C, leva-se a mistura a 50 °C e mantém-se a agitação, durante 30 min. A mistura é, em seguida, arrefecida a 0 °C e adicionam-se 0,6 g (1,9 mmole) de 5-fluoro- 62 1-(3-f luorobenzil)-l/í-indole-2-carboxilato de etilo, obtido na etapa 2.1. Leva-se a mistura de reacção a refluxo, durante 12 h, depois, arrefece-se e adicionam-se 20 mL de uma solução gelada de ácido clorídrico 1 N. 0 pH da fase aquosa é ajustado para pH 9. Recolhe-se o insolúvel por filtração que se purifica por cromatografia em coluna de sílica (eluente: diclorometano metanol). O produto deste modo purificado é recristalizado em metanol. Após secagem sob pressão reduzida obtêm-se 0,46 g de um sólido branco.
Ponto de fusão (base): 286 - 287 °C R. Μ. N. de ΧΗ (DMSO D6) , δ (ppm) : 2 (m, 4H) , 2,9 (t, 2H) , 4, 05 (t, 2H) ; 5,8 8 1H) . (s, 2H) ; 7,11 (m, 10H) ; 7,91 (s, 1H); 10,38 (s,
Exemplo 3 (Composto N° 3 da tabela 2) N- (1,2,3,4-tetra-hidropirido[1,2-a]benzimidazol-7-il)-1-benzil-lfí-pirrolo [2,3 —in] piridina-2-carboxamida 3.1 1-Benzil-líí-pirrolo [ 2,3-b] piridina-2-carboxilato de etilo
Adicionam-se em porções, 2 g (10 mmoles) de pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo (documento W02004101563) a uma suspensão de 0,44 g (11 mmoles) de hidreto de sódio em 50 mL de DMF, agitada, a 20 °C. Após 1 h de agitação à temperatura ambiente, adicionam-se, gota a gota, 2,1 g (12 mmoles) de brometo de benzilo e agita-se a mistura de reacção durante 20 h, à temperatura ambiente. São, em seguida, 63 adicionados 150 mL de água e 150 mL de éter etílico sob agitação. A fase aquosa é separada e extraída duas vezes com 50 mL de éter etílico. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 100 mL de água, secas sobre sulfato de sódio, depois, são concentradas sob pressão reduzida. O produto resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com uma mistura de heptano e diclorometano. Isolam-se deste modo 2,3 g do produto esperado.
Ponto de fusão =71-72 °C 3.2 N- (1,2,3,4-tetra-hidropirido[l,2-a]benzimidazol-7-il)-1-benzil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida (composto n° 3)
Adicionam-se sob árgon, 1,1 mL de trimetilalumínio (2 M em tolueno) a uma solução de 0,32 g (1,71 mmole) de 7-amino- I, 2,3,4-tetra-hidropirido[1,2-a]benzimidazole (Saunders et al., J. Chem. Soc. 1955, 3275 - 3287,) em 20 mL de tolueno seco. Após 15 min de agitação a 0 °C, leva-se a mistura a 50 °C e mantém-se a agitação, durante 30 min. A mistura é, em seguida, arrefecida a 0 °C e adicionam-se 0,4 g (1,43 mmole) de 1-benzil-lií-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo, obtido na etapa 3.1. Leva-se a mistura de reacção a refluxo, durante 6 h, depois, arrefece-se e adicionam-se 150 mL de água, 2 gotas de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 35% e 150 mL de diclorometano, sob agitação. A fase aquosa é separada e é extraída duas vezes com 50 mL de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, são lavadas com 100 mL de água, são secas sobre sulfato de sódio, depois, são concentradas sob pressão reduzida. O produto resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com uma mistura de metanol - diclorometano. Isolam-se deste modo 0,55 g do produto que se recristalizam em etanol para obter, após secagem sob vácuo, 0,45 g do composto esperado sob a forma de um pó.
Ponto de fusão = 233 - 235 °C 2,91 (t, 2H), 2H) ; 7,48 (m, R. Μ. N. de XH (DMSO D6) , δ (ppm) : 1,91 (m, 4H) , 4,02 (t, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 7,12 (m, 6H) ; 7,38 (m, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,18 (dxd, 1H), 8,4 (dxd, 1H).
Exemplo 4 (Composto N° 4 da tabela 2) AT— (1,2,3, 4-tetra-hidropirido [ 1,2-a] benzimidazol-7-il) -1-benzil-5-trif luorometil-líí-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxamida 4.1 l-benzil-5-trifluorometil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo
Adicionam-se, sob agitação, 0,58 g (5,23 mmoles) de álcool benzilico, 1,4 g (5,23 mmoles) de trifenilfosfina e 0,94 g (5,23 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) a uma suspensão de 0,9 g (3,5 mmoles) de 5-trifluorometil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo (Nazaré, M. et al. Angewandte Chemie, International Ed., 2004, 43(34), 4526-4528) em 45 mL de tetra-hidrofurano seco. Após 20 h de agitação, à temperatura ambiente, a mistura de reacção é concentrada sob pressão reduzida e o produto resultante é purificado por cromatografia em coluna de silica, eluindo com uma mistura de diclorometano e heptano. Obtém-se deste modo 1 g do produto esperado. 65
72 - 73 °C
Ponto de fusão 4.2 N- (1,2,3,4-tetra-hidropirido[1,2-a]benzimidazol-7-il)-l-benzil-5-trif luorometil-lfí-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxamida (composto n° 4)
Adicionam-se sob árgon, 0,65 mL de trimetilalumínio (2 M em tolueno) a uma solução de 0,19 g (1,03 mmole) de 7-amino- I, 2,3,4-tetra-hidropirido[1,2-a]benzimidazole (Saunders et al., J. Chem. Soc. 1955, 3275 - 328Ί) em 20 mL de tolueno seco. Após 15 min de agitação, a 0 °C, leva-se a mistura a 50 °C e mantém-se a agitação, durante 30 min. A mistura é, em seguida, arrefecida a 0 °C e adicionam-se 0,3 g (0,86 mmole) de 1-benzil-5-trif luorometil-l/í-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxilato de etilo, obtido na etapa 4.1. Leva-se a mistura de reacção a refluxo, durante 6 h, depois, arrefece-se e adicionam-se 150 mL de água, 2 gotas de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 35% e 150 mL de diclorometano, sob agitação. A fase aquosa é separada e é extraída duas vezes com 50 mL de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 100 mL de água, são secas sobre sulfato de sódio, depois, são concentradas sob pressão reduzida. O produto resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com uma mistura de metanol - diclorometano. Isolam-se, deste modo, 0,4 g do produto que se recristaliza em acetonitrilo para obter, após secagem sob vácuo, 0,35 g do composto esperado sob a forma de um pó.
Ponto de fusão = 241 - 243 °C 66 R. Μ. N. de ΧΗ (DMSO D6) , δ (ppm) : 1,91 (m, 4H) , 2,93 (t, 2H) , 4,05 (t, 2H) ; 5,98 (s, 2H) ; 7,15 (m, 5H) ; 7,42 (m, 3H) ; 7,9 (d, 1H), 8,7 (dxd, 2H), 10,5 (s, 1H) .
Exemplo 5 (Composto N° 5 da tabela 2) N-(2,3-di-hidro-líí-pirrolo [1,2-a] benzimidazol-6-il) -5-fluoro-1-[(piridin-4-il)metil]-1H índole-2-carboxamida
Adicionam-se sob árgon, 1,26 mL de trimetilalumínio (2 M em tolueno) a uma solução de 0,35 g (2,01 mmoles) de 6-amino- 2,3-di-hidro-lfí-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazole (Freedman et al., J. Het. Chem. 1966, 3, (3), 257 - 259) em 70 mL de tolueno seco.
Após 15 min de agitação a 0 °C, leva-se a mistura a 50 °C e mantém-se a agitação, durante 30 min. A mistura é arrefecida a 0 °C e adicionam-se 0,5 g (1,68 mmole) de 5-fluoro-l-[(piridin-4-il)metil]-lH-indole-2-carboxilato de etilo, obtido na etapa 1.1. Leva-se a mistura de reacção a refluxo, durante 12 h, depois, arrefece-se e verte-se em 20 mL de uma solução gelada de ácido clorídrico 1 N. O pH da fase aquosa é ajustado para 9.
Recolhe-se o insolúvel por filtração que se purifica por cromatografia em coluna de sílica (eluente: diclorometano metanol). O produto deste modo purificado é recristalizado numa mistura de diclorometano - heptano. Após secagem sob pressão reduzida obtêm-se 0,23 g de um sólido branco.
Ponto de fusão (base): 266 - 267 °C R. Μ. N. de ΧΗ (DMSO D6), δ (ppm): 2,6 (m, 2H) , 2,9 (t, 2H) , 4,08 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 6,95 (d, 2H); 7,1 (txd, 1H); 7,45 (m, 5H); 7,92 (d, 1H); 8,42 (d, 2H), 10,31 (s, 1H). 67
Exemplo 6 (Composto N° 6 da tabela 2) N- (2,3-di-hidro-lfí-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazol-6-il) -5-f luoro-1- (3 — f luorobenzil) -llí-indole-2-carboxamida
Adicionam-se sob árgon, 1,43 mL de trimetilalumínio (2 M em tolueno) a uma solução de 0,39 g (2,28 mmoles) de 6-amino-2,3-di-hidro-líí-pirrolo [1,2-a] benzimidazole (Freedman et ai., J. Het. Chem. 1966, 3, (3), 25Ί-259) em 70 mL de tolueno seco. Após 15 min de agitação a 0 °C, leva-se a mistura a 50 °C e mantém-se a agitação, durante 30 min. A mistura é, em seguida, arrefecida a 0 °C e adicionam-se 0,6 g (1,9 mmole) de 5-fluoro-1-(3-f luorobenzil)-lfí-indole-2-carboxilato de etilo, obtido na etapa 2.1. Leva-se a mistura de reacção a refluxo, durante 12 h, depois, arrefece-se e verte-se em 20 mL de uma solução gelada de ácido clorídrico 1 N. O pH da fase aquosa é ajustado para 9. Recolhe-se o insolúvel por filtração que se purifica por cromatografia em coluna de sílica (eluente: diclorometano metanol). 0 produto deste modo purificado é recristalizado numa mistura de diclorometano e heptano. Após secagem sob pressão reduzida obtêm-se 0,45 g de um sólido branco.
Ponto de fusão (base): 256- -257 °C R. M. N. de (DMSO Dõ ) r δ (ppm): : 2,56 (m, 2H), 2,91 (t, 2H) 4, 04 (t, 2 H) ; 5 , 9 (s, 2H) ; 7,2 (m, 10 H) ; 7,92 (d, 1H) ; 10,32 (s 1H) . 68
Exemplo 7 (Composto N° 7 da tabela 2) N- (2,3-di-hidro-l.ff-pirrolo[1,2-a]benzimidazol-6-il)-1-benzil-lfí-pirrolo [2,3 —jb] piridina-2-carboxamida
Adicionam-se sob árgon, 0,67 mL de trimetilalumínio (2 M em tolueno) a uma solução de 0,185 g (1,07 mmole) de 6-amino-2,3-di-hidro-lfí-pirrolo [1,2-a]benzimidazole (Freedman et al., J. Het. Chem. 1966, 3, (3), 257 - 259) em 20 mL de tolueno seco. Após 15 min de agitação, a 0 °C, leva-se a mistura a 50 °C e mantém-se a agitação, durante 30 min. A mistura é, em seguida, arrefecida a 0 °C e adicionam-se 0,25 g (0,89 mmole) de 1-benzil-lií-pirrolo [ 2,3-b] piridina-2-carboxilato de etilo, obtido na etapa 3.1. Leva-se a mistura de reacção a refluxo, durante 6 h, depois, arrefece-se e adicionam-se 150 mL de água, 2 gotas de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 35% e 150 mL de diclorometano, sob agitação. A fase aquosa é separada e é extraída duas vezes com 50 mL de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 100 mL de água, secas sobre sulfato de sódio, depois, são concentradas sob pressão reduzida. 0 produto resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com uma mistura de metanol e diclorometano.
Isolam-se deste modo 0,34 g de produto que se recristaliza em etanol para, após secagem sob vácuo, se obterem 0,31 g do composto esperado sob a forma de um pó.
Ponto de fusão = 251 - 252 °C. R. Μ. N. de ΧΗ (DMSO D6) , δ (ppm) : 2,6 (m, 2H) , 2,9 (t, 2H) , 4,04 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,15 (m, 9H); 7,9 (d, 1H), 8,18 (dxd, 1H), 8, 4 (dxd, 1H) . 69
Exemplo 8 (Composto N° 8 da tabela 2) N- (2,3-di-hidro-lH-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazol-6-il) -1-benzil-5-trifluorometil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Adicionam-se sob árgon, 0,65 mL de trimetilaluminio (2 M em tolueno) a uma solução de 0,18 g (1,03 mmole) de 6-amino-2,3-di-hidro-lfí-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazole (Freedman et al., J. Het. Chem. 1966, 3, (3), 257-259,) em 20 mL de tolueno seco. Após 15 min de agitação, a 0 °C, leva-se a mistura a 50 °C e mantém-se a agitação, durante 30 min. A mistura é, em seguida, arrefecida a 0 °C e adicionam-se 0,3 g (0,86 mmole) de l-benzil-5-trifluorometil-lH-pirrolo[2,3 —b]piridina-2-carboxilato de etilo, obtido na etapa 4.1. Leva-se a mistura de reacção a refluxo, durante 6 h, depois, arrefece-se e adicionam-se 150 mL de água, 2 gotas de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 35% e 150 mL de diclorometano, sob agitação. A fase aquosa é separada e é extraída duas vezes com 50 mL de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 100 mL de água, secas sobre sulfato de sódio, depois, são concentradas sob pressão reduzida. O produto resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com uma mistura de metanol - diclorometano. Isolam-se deste modo 0,37 g do produto que se recristaliza em acetonitrilo para obter, após secagem sob vácuo, 0,3 g do composto esperado sob a forma de um pó.
Ponto de fusão = 268-270 °C R. Μ. N. de (DMSO D6) , δ (ppm) : 2,6 (m, 2H) , 2,9 (t, 2H) , 4,04 (t, 2H); 6 (s, 2H) ; 7,12 (m, 5H) ; 7,42 (m, 3H) ; 7,92 (s, 1H) , 8, 7 (d, 2H) . 70
Exemplo 9 (Composto N° 148 da tabela 3) N-{pirido[1,2-a]benzimidazol-7-il)-5-fluoro-l-(3-f luorobenzil)-lfí-indole-2-carboxamida. Adiciona-se, sob árgon, 1,19 mL de trimetilaluminio (2 M em tolueno) a uma solução de 0,348 g (1,9 mmole) de 7-amino-pirido[1,2-a]benzimidazole (Begunov et ai., Russian J. Org. Chem. 2004, (40), 11, 1694-1696) em 70 mL de tolueno seco. Após 15 min de agitação a 0 °C, leva-se a mistura a 50 °C e mantém-se a agitação, durante 30 min. A mistura é, em seguida, arrefecida a 0 °C e adiciona-se 0,5 g (1,9 mmole) de 5-fluoro-l-(3-fluorobenzil)-lH-indole-2-carboxilato de etilo, obtido na etapa 2.1. Leva-se a mistura de reacção a refluxo, durante 12 h, depois, arrefece-se e adiciona-se 20 mL de uma solução gelada de ácido clorídrico 1 N. O pH da fase aquosa é ajustado para 9. Recolhe-se o insolúvel por filtração que se purifica por cromatografia preparativa (eluente: diclorometano - metanol). O produto, deste modo, purificado, é recristalizado em metanol. Após secagem sob pressão reduzida, obtem-se 0,53 g do produto esperado, sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão (base): 261 - 262 °C R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO D6), δ (ppm) : 5,9 (s, 2H) ; 7,01 (m, 6H) ; 7,55 (m, 6H); 8,2 (d, 2H); 9,0 (s, 1H) ; 71
Exemplo 10 (Composto N° 149 da tabela 3) IV- (pirido[1,2-a]benzimidazol-7-il)-5-fluoro-l-[(piridin-4-il)metil]-1H-índole-2-carboxamida
Adicionam-se sob árgon, 1,51 mL de trimetilaluminio (2 M em tolueno) a uma solução de 0,442 g (2,41 mmoles) de 7-amino-pirido[1,2-a]benzimidazole (Begunov et al., Russian J. Org. Chem. 2004, (40), 11, 1694-1696) em 70 mL de tolueno seco.
Após 15 min de agitação a 0 °C, leva-se a mistura a 50 °C e mantém-se a agitação, durante 30 min. A mistura é, em seguida, arrefecida a 0 °C e adicionam-se 0,6 g (2,01 mmoles) de 5-fluoro-1-[ (piridin-4-il) metil ] lfí-indole-2-carboxilato de etilo, obtido na etapa 1.1. Leva-se a mistura de reacção a refluxo, durante 12 h, depois, arrefece-se e adicionam-se 20 mL de uma solução gelada de ácido clorídrico 1 N. O pH da fase aquosa é ajustado para 9. Filtra-se um insolúvel que se purifica por cromatografia preparativa (eluente: diclorometano - metanol). 0 produto deste modo purificado é recristalizado em metanol. Após secagem sob pressão reduzida obtêm-se 0,35 g do produto esperado sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão (base): 277-278 °C R. Μ. N. de (DMSO D6) , δ (ppm): 5,9 (s, 2H); 6,99 (m, 3H) ; 7,11 (dxt, 1H); 7,58 (d, 1H) . (m, 6H); 8,21 (m, 2 H); 8,44 (d, 2 H); 9,05 72
Exemplo 11 (Composto N° 150 da tabela 3) N-(pirimido[1,2-a]benzimidazol-7-il)-5-fluoro-l-(3-fluorobenzil)-1H-índole-2-carboxamida 11.1 Ácido 5-fluoro-l-(3 — fluorobenzil)-lH-indole-2-carboxilico
Adiciona-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio, preparado a partir de 1,15 g (28, 92 mmoles) de pastilha de hidróxido de sódio em 50 mL de água, a uma solução de 7,6 g (24,10 mmoles) de 5-fluoro-l-(3 — fluorobenzil)-lH-indole-2-carboxilato de etilo (obtido com a etapa 2.1) em 240 mL de etanol. A mistura é aquecida durante duas horas, depois, é concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante é retomado em 200 mL de água. A solução é lavada com duas vezes 100 mL de éter etílico, acidificada por adições sucessivas de pequenas quantidades de ácido clorídrico concentrado, depois, é extraída com 200 mL de acetato de etilo. A fase orgânica é finalmente lavada duas vezes com 100 mL de água, uma vez com 50 mL de uma solução saturada em cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Após secagem a 50 °C sob pressão reduzida, obtêm-se 6,4 g do produto esperado sob a forma de um sólido que irá ser utilizado como tal na etapa seguinte. 11.2 N- (pirimido[1,2-a]benzimidazol-7-il)-5-fluoro-l-(3-fluorobenzil)-llí-indole-2-carboxamida (composto n° 150) São adicionadas 140 mg (0,532 mmole) de 7-amino-pirimido[1,2-a]benzimidazole (Vll-h) puro a 70% a uma solução 73 agitada, a 20 °C, de 0,22 g (0,76 mmole) do composto preparado na etapa 11.1, 146 mg (0,76 mmole) de cloridrato de, N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDAC) e 103 mg (0,76 mmole) de 1-hidroxibenzotriazole (HOBT) em 5 mL de DMF. A mistura de reacção é agitada durante 48 horas, a 20 °C, depois, é vertida em 50 mL de água. A mistura é, em seguida, extraída com 3 vezes 30 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas duas vezes com 20 mL de água, secas sobre sulfato de magnésio, depois, são concentradas sob pressão reduzida. O produto obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol. Isolam-se deste modo 90 mg do produto esperado.
P.F. = 295 - 298 °C R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO D6), δ (ppm) : 10,7 (s, 1H) ; 9,49 (d, 1H) ; 8,82 (d, 1H) ; 8,3 (m, 2H) ; 7,79 (d, 1H) ; 7,6 (m, 2H) ; 7,47 (s, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,17 (m, 2H); 7,05 (m, 1H); 6,82 (m, 2H) 5,93 (s, 2H) .
Exemplo 12 (Composto N° 154 da tabela 4)
Cloridrato (1:1) de N- (2-metoxi-pirrolo[1,2-a]benzimidazol-6-il) -5-fluoro-l- (3-f luorobenzil) -líí-indole-2-carboxamida O composto 154 é preparado de acordo com um processo semelhante ao método descrito no exemplo 11.2, a partir de ácido preparado na etapa 11.1 e de 6-amino-2-metoxi-pirrolo [ 1,2-a]benzimidazole (VII-1). O sólido resultante é, em seguida, dissolvido a quente numa mistura de 2,1 mL de ácido clorídrico 0,1 N em isopropanol e 1 mL de metanol. Após o arrefecimento do 74 meio, recolhe-se um precipitado por filtração que se seca sob pressão reduzida. Isola-se deste modo o produto esperado sob a forma de um cloridrato. P.F . (HC1 1:1) = = 220 - 225 °C R. M :. N. de ΤΗ (DMSO 0 6 ) , δ (ppm): 3,21 (d, 1H); 3, 35 (s, 3H) ; 3,52 (dxd, 1H); 4,38 (m, 2H); 4,8 (m, 1H); 5,89 (s, 2H) ; 6, 89 (m, 2H); 6,91-7, 33 (m, 3H) ; 7,4-7,8 (m, 4H); 8,27 (s, 1H) ; 10,68 (s, 1H) .
Exemplo 13 (N° 151 da tabela 3)
Cloridrato (1:1) de N- (pirazino[1,2-a]benzimidazol-7-il)-5-fluoro-1- (3 — f luorobenzil) -líí-indole-2-carboxamida 0 composto 151 é preparado de acordo com um processo semelhante ao método descrito no exemplo 12, a partir do ácido preparado na etapa 11.1 e de 7-amino-pirazino[1,2-a] benzimidazole (Vll-g).
P.F. (HC1 1:1) = 225 - 230 °C R. Μ. N. de (DMSO D6) , δ (ppm) : 5,91 (s, 2H) ; 6,81 - 7,38 (m, 5H); 7,58 (m, 3H); 7,91 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,49 (m, 2H); 9,2 (d, 1H); 9,33 (s, 1H); 10,8 (s, 1H). 75
Exemplo 14 (N° 26 da tabela 2) N- (2,3-di-hidro-3-metilimidazo[1,2-]benzimidazol-6-il)-5-f luoro-1- (3—f luorobenzil a) -l.ff-indole-2-carboxamida 0 composto 26 é preparado de acordo com um processo semelhante ao método descrito no exemplo 1.2, a partir de 5-fluoro-l-(3-f luorobenzil)-líí-indole-2-carboxilato de etilo, obtido na etapa 2.1 e de 6-amino-2,3-di-hidro-l-metil imidazo [ 1 , 2-a] benzimidazole (VII-c).
P.F. = 281-282 °C R. Μ. N. de ΧΗ (DMSO D6), δ (ppm) : 3,1 (s, 3H) ; 4,1 - 4,35 (m, 4H); 5,89 (s, 2H); 6,82 (m, 2H); 6,92 - 7,2 (m, 2H); 7,21 - 7,35 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,53 (m, 3H); 7,91 (s, 1H).
Exemplo 15 (N° 50 da tabela 2) N- (2,3-di-hidro-lH-pirrolo[1,2-a]benzimidazol-6-il)-1-[ (quinolin-2-il)metil] -5-trifluorometil-lfí-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxamida 15.1 1— [ (quinolin-2-il)metil] - 5-trifluorometil-lfí-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo
Adicionam-se, sob agitação, 0,14 g (0,871 mmole) de (quinolin-2il)metanol, 0,228 g (0,871 mmole) de trifenilfosfina e 0,151 g (0,871 mmole) de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) a uma suspensão de 0,15 g (0,581 mmole) de 5-trifluorometil-lfí-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo (Nazaré, M. et al. 76
Angewandte Chemie, International Ed., 2004, 43 (34), 4526-4528) em 2 mL de tetra-hidrof urano seco. Após 20 h de agitaçao, à temperatura ambiente, a mistura de reacçao é concentrada sob pressão reduzida e o produto resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano e heptano. Obtêm-se deste modo 0, 18 g do produto esperado sob a forma de um óleo amarelo 15.2 N- (2,3-di-hidro-lfí-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazol-6-il) -1-[ (quinolin-2-il) metil] - 5-trif luorometil-lfí-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxamida (composto n° 50) O composto 50 é preparado de acordo com um processo semelhante ao método descrito no exemplo 5, a partir de 0,18 g (0,45 mmole) do composto obtido na etapa 15.1 e de 0,094 g (0,541 mmole) de 6-amino-2,3-di-hidro-líí-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazole (Freedman et al., J. Het. Chem. 1966, 3, (3), 257 - 259) . Obtêm-se deste modo 0,22 g do produto esperado.
P.F. = 300 - 301 °C R. M. N. de ΤΗ (DMSO D6 ) , δ (ppm): 2, 61 (q, 2H ); 2,94 (t, 2H 4, 08 (t, 2H) ; 6,26 (s , 2H) ; 7,22 (d, 1H); 7,37 (d , 1H) ; 7,55 7, 46 (m, 2H) ; 7,6 (s, 1H) ; 7,67 (dxt, 1H); 7,8 (d , 1H) ; 7,95 7, 81 (m, 2 H) ; 8,27 (d, 1H) ; 8,73 (s, 2 H); 10,65 (s, 1H) . 77
Exemplo 16 (N° 25 da tabela 2) Λ7- (1,2,3, 4-tetra-hidropirazino [1,2-a] benzimidazol-7-il) -5-fluoro-1-(3—fluorobenzil)-lH-indole-2-carboxamida 16.1 IV-(2-benziloxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidropirazino [1,2-a] benzimidazol-7-il)-5-fluoro-l-(3-f luorobenzil) -l/í-indole-2-carboxamida. 0 composto é preparado de acordo com um processo semelhante ao descrito no exemplo 11.2, a partir de ácido 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-lH-indole-2-carboxílico descrito no exemplo 11.1 e da amina Vll-f. 16.2 IV-(1,2,3,4-tetra-hidropirazin[1,2-a]benzimidazol-7-il) - 5-f luoro-1- (3-f luorobenzil) -lfí-indole-2-carboxamida (composto n° 25) É agitada uma suspensão de 1 g (1,69 mmole) do composto preparado na etapa anterior e de 0,1 g de paládio em carvão a 10% em 100 mL de etanol, durante 6 horas, a 20 °C, sob 5,5 bar de hidrogénio. A suspensão é, em seguida, filtrada num tampão de celite e é concentrada sob pressão reduzida. O produto resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol. O produto purificado é retomado em 10 mL de solução de ácido clorídrico O, 1 N em isopropanol, a solução é concentrada sob pressão reduzida e o sólido resultante é triturado em éter etílico para permitir isolar 0,48 g do produto esperado.
P. F. (1HC1) = 276 - 284 °C 78 R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO d6; >, δ (ppm) : 3,73 (t, 2H) ; 4,3 8 (t, 2H) ; 4,59 (s, 3H) ; 5,59 (s, 2H) ; 6, 9 (m, 2H) ; 7,0 2 (txd, 1H) ; 7,15 (txd, 1H) ; 7 ,31 (m, 1H) ; 7, 45 (s, 1H); 7,58 (m, 3H); 8,1 (s, 1H); 9,97 (s, 1H); 10,45 (s, 1H) .
Exemplo 17 (N° 81 da tabela 2) N- (3-meti1-1,2,3,4-tetra-hidropirazino[1,2-a]benzimidazol-7-il) -5-fluoro-l- (3-f luorobenzil) -17í-indole-2-carboxamida 0 composto 81 é preparado de acordo com um processo semelhante ao descrito no exemplo 6, a partir de 5-fluoro-l-(3-f luorobenzil)-líí-indole-2-carboxilato de etilo, obtido na etapa 2.1 e de 7-amino-3-metil-l,2,3,4-tetra-hidropirazino[1,2-a] benzimidazole (Vll-e). 2,89 (t, 2H), 7,6 (m, 1 OH) ; R. Μ. N. de (DMSO D6), δ (ppm) : 2,45 (s, 3H) , 3,7 4 (s, 2H) ; 4,1 (t, 2H) ; 5.9 (s, 2H) ; 6,81 - 7,97 (d, 1H); 10,46 (s, 1H).
Exemplo 18 (N° 84 da tabela 2) N- (2,3-di-hidro-lTí-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazol-6-il) - 5-fluoro-1- (2-benziloxietil) -li7-indole-2-carboxamida 18.1 5-fluoro-l- (2-benziloxietil) -lTí-indole-2-carboxilato de etilo
Adiciona-se 94 pL (0,657 mmole) de 2-benziloxietanol e 50,4 mg (0,438 mmole) de (cianometileno)trimetilfosforano (Tet. Lett. 79 1996, 37, 2459 - 2462), a uma solução de 68 mg (0,329 mmole) de 5-fluoro-lH-indole-2-carboxilato de etilo em 2 mL de tolueno, agitada, a 20 °C. A mistura de reacção é aguecida durante 12 horas, a 110 °C, depois, é concentrada sob pressão reduzida, retomada em 20 mL de éter etílico, é filtrada num tampão de celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por HPLC preparativa eluindo com uma mistura de água, acetonitrilo e ácido trifluoroacético. Isolam-se deste modo 99 mg de um óleo amarelo. R. Μ. N (DMSO D6), δ (ppm) : 1,3 (t, 3H) , 3,72 (t, 2H) , 4,28 (q, 2H) ; 4,38 (s, 2H) ; 4,81 (t, 2H) ; 7, 28 - 7, 07 (m, 7H) ; 7,45 (dxd, 1H); 7,68 (dxd, 1H). 18.2 N- (2,3-di-hidro-lfí-pirrolo [1,2-a] benzimidazol-6-il) -5-fluoro-1- (2-benziloxietil) -lfí-indole-2-carboxamida (composto n° 84) O composto 84 é preparado de acordo com um processo semelhante ao método descrito no exemplo 6, a partir de 5-fluoro-l-(2-benziloxietil)-lfí-indole-2-carboxilato de etilo, obtido na etapa anterior e de 6-amino-2,3-di-hidro-lfí- pirrolo[1,2-a]benzimidazole (Freedman et ai., J. Het. Chem. 1966, 3, (3) , 257 - 259) • P. F. = 186-187 °C R. M. . N. de 1 H (DMSO D6 ) , δ (ppm) : 2,63 (m, 2H) ; 2,93 (m, 2H) ; 3, 75 (m, 2H) ; 4, 09 (m, 2H); 4,39 (s, 2H); 4,81 (m, 2H) ; 7, 01 - 7, 19 (m, 6H) ; 7, 25 (s, 1H); 7,31 - 7,62 (m, 3H) ; 7,62 (dxd, 1H) ; 7, 97 (m, 1H) ; 10,23 (s, 1H) . 80
Exemplo 19 (N° 82 da tabela 2) N- (2,3-di-hidro-lff-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazol-6-il) -5-fluoro-l-{2-[(5-metilpiridin-2-il)oxi]etil}-lH-indole-2-carboxamida 19.1 2- [ (5-metilpiridin-2-il)oxi]etanol É agitada energicamente uma suspensão de 0,291 mL (4,12 mmoles) de 2-bromoetanol, 0,3 g (2,75 mmoles) de 2-hidroxi-5-metilpiridina e 0,85 g (6,18 mmoles) de carbonato de potássio em 3 mL de dimetilformamida, durante 12 horas, sob refluxo. A mistura é, em seguida, diluída com 100 mL de água e extraída com 100 mL de diclorometano. A fase orgânica é lavada com 50 mL de água, seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida, depois, é submetida a cromatografia em coluna de sílica, eluindo com uma mistura de hexano e acetato de etilo. Isola-se deste modo o produto esperado. R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO D6), δ (ppm) : 2,2 (s, 3H) ; 3,66 - 3,71 (m, 2H) ; 4,22 (t, 2H) ; 4,77 (t, 1H) ; 6,71 (d, 1H) ; 7,51 (dxd, 1H) ; 7,95 (dxd, 1H). 19.2 5-fluoro-l-{2-[(5-metilpiridin-2-il)oxi]etil}-lH-indole-2-carboxilato de etilo O intermediário 5-fluoro-l-[2-[(5-metilpiridin-2- il) oxi] etil]-lff-indole-2-carboxilato de etilo é preparado de uma forma semelhante ao método descrito no exemplo 18.1, a partir de 5-fluoro-líí-indole-2-carboxilato de etilo e 2-(5-metilpiridin-2-iloxi)etanol preparado na etapa anterior. 81 19.3 Ν-(2,3-di-hidro-lH pirrolo[1,2-a]benzimidazol-6-il)-5-fluoro-l-{2-[(5-metilpiridin-2-il)oxi]etil}-lH-indole-2-carboxamida (composto n° 82) 0 composto 82 é preparado de acordo com o processo semelhante ao método descrito no exemplo 6, a partir de composto obtido na etapa anterior e de 6-amino-2,3-di-hidro-l.ff-pirrolo[1,2-a]benzimidazole (Freedman et al. , J. Het. Chem. 1966, 3, (3), 257 - 259).
P.F. = 209-210 °C R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO D6) , δ (ppm) : 2,11 (s, 3H); 2,61 (m, 2H); 2,91 (m, 2H); 4, 0 9 (m, 2H); 4,49 (m, 2H); 4,91 (m, 2H); 6,41 (d, 1H) ; 7,11 (dxt, 1H) ; 7,21 (s, 1H); 7,32 - 7,56 (m, 4H) ; 7,62 (dxd, 1H); 7,89 (d, 1H ); 7,97 (d, 1H) i; 10,29 (s, 1H ) ·
Exemplo 20 (N° 83 da tabela 2) N- (2,3-di-hidro-lfí-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazol-6-il) - 5-fluoro-l-[2-{ [(5-trifluorometil)piridin-2-il]oxijetil] -1H-indole-2-carboxamida 20.1 2-[(5-trifluorometil)piridin-2-il)oxi]etanol O composto é preparado de acordo com um método semelhante ao descrito no exemplo 19.1 a partir de 2-bromoetanol e de 2-hidroxi-5-(trifluorometil)piridina. 82 20.2. 5-fluoro-l-[2-{[(5-trifluorometil)piridin-2-il ] oxi } et il ]-lfí-indole-2-carboxilato de etilo
Este intermediário é preparado, de uma forma semelhante ao método descrito no exemplo 18.1, a partir de 5-fluoro-lH-indole-2-carboxilato de etilo e de 2-[[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi]etanol preparado na etapa anterior. 20.3 N- (2,3-di-hidro-lfí-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazol-6-il) -5-fluoro-1 [ 2 — { [ (5-trif luorometil) piridin-2-il ] oxi } etil ] -lff-indole-2-carboxamida (composto n° 83) O composto 83 é preparado de acordo com um processo semelhante ao método descrito no exemplo 6, a partir de 5- fluoro-l-[2-[[(5-trifluorometil)piridin-2-il]oxi]etil]-1H-indole-2-carboxilato de etilo, obtido na etapa anterior e de 6- amino-2,3-di-hidro-lfí-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazole (Freedman et al.f J. Het. Chem. 1966, 3, (3), 257-259).
[MH]+ = 524 R. Μ. N. de XH (DMSO D6), δ (ppm) : 2,61 (m, 2H) ; 2,89 (m, 2H) ; 4,05 (m, 2H) ; 4,59 (m, 2H) ; 4,98 (m, 2H) ; 6,69 (d, 1H) ; 7,11 (dxt, 1H) ; 7,23 (s, 1H) ; 7,3 - 7,52 (m, 3H) ; 7,63 (dxd, 1H) ; 7,84 (dxd, 1H); 7,97 (s, 1H) ; 8,45 (s, 1H) ; 10,28 (s, 1H) . 83
Exemplo 21 (N° 127 da tabela 2) N-(3,4-di-hidro-lfí-oxazino [1,4] [4, 3-a] benzimidazol-7-il) -1-benzil-5-fluoro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida 21.1 2-Amino-3-iodo-5-fluoropiridina São introduzidas 5 g (44,6 inmoles) de 2-amino-5- fluoropiridina, 13,9 g (44,6 mmoles) de sulfato de prata e 400 mL de etanol num balão de duas entradas de 500 mL, munido de um agitador magnético. Adicionam-se, em seguida, em peguenas porções, 11,31 g (44,6 mmoles) de iodo em pó. A agitação é mantida à temperatura ambiente durante 24 horas. Elimina-se o insolúvel por filtração que se lava com etanol e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo deste modo obtido é retomado numa mistura de acetato de etilo (200 mL) e uma solução de hidróxido de sódio (200 mL) . Após separação, a fase orgânica é lavada, sucessivamente, com uma solução aquosa de tiossulfato sódio a 25%, depois, com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, depois, é seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com uma mistura de n-heptano e acetato de etilo. Obtêm-se 2,67 g (11,22 mmoles) do produto esperado. R. Μ. N. de XH (DMSO D6), δ (ppm) : 7,95 (s, 1H) ; 7,85. (s, 1H) ; 5, 9 (s, NH2) . 84 21.2 Ácido 5-fluoro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilico São introduzidas, 0,5 g (2,10 mmoles) de 2-amino-3-iodo-5- fluoropiridina obtida na etapa 5.1, 0,55 g (6,3 mmoles) de ácido pirúvico, 0,71 g (6,3 mmoles) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) e 15 mL de dimetilformamida anidra num tubo selado de 25 mL, munido de um agitador magnético e mantido sob borbulhamento de árgon. Após alguns minutos, adicionam-se 0,05 g (0,22 mmole) de acetato de paládio. A mistura de reacção é mantida sob agitação e borbulhamento de árgon, durante 20 minutos, depois, é rapidamente selada e é levada a 100 °C, durante 2 h 30. A solução arrefecida é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é, em seguida, retomado com acetato de etilo (100 mL) e água (75 mL) . A fase orgânica é lavada com água, depois, é extraída com duas vezes 50 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N. As fases aquosas básicas são reunidas, são arrefecidas a 0 °C, depois, são acidificadas por adição de ácido clorídrico (pH 3) . Extrai-se o meio com acetato de etilo (4 x 50 mL), as fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio, depois, são concentradas sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,158 g (0,88 mmole) do produto esperado sob a forma de um pó amarelo. R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO D6), δ (ppm) : 13,2 (s, 1H) ; 12,4 (s, 1H) ; 8,4 (d, 1H); 7,95 (dd, 1H); 7,1 (d, 1H). 21.3 5-Fluoro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo São introduzidas 0,2 g (1,11 mmole) do ácido obtido na etapa 21.2 e 10 mL de etanol num balão de 100 mL, munido de um 85 agitador magnético. Adiciona-se 1 mL de ácido sulfúrico concentrado à mistura de reacção que se leva, em seguida, a refluxo, durante 18 horas. A solução arrefecida é concentrada até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo é retomado com acetato de etilo (50 mL) que se lava sucessivamente com uma solução aquosa de hidróxido de sódio normal (2 X 10 mL) , com água (10 mL) , depois, com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, depois, concentra-se sob pressão reduzida. Isolam-se 0,21 g do produto esperado. R. Μ. N. de (DMSO D6) , δ (ppm) : 12,6 (s, NH) ; 8,4 (d, 1H) ; 8,0 (dd, 1H); 7,1 (d, 1H); 4,35 (q, 2H); 1,35 (t, 3H). 21.4 l-benzil-5-Fluoro-lfí-pirrolo [2,3-6] piridina-2-carboxilato de etilo O l-benzil-5-Fluoro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo foi preparado de acordo com um método semelhante ao descrito no exemplo 4.1 a partir de álcool benzílico e de 5-Fluoro-lfí-pirrolo [ 2,3-b] piridina-2-carboxilato de etilo preparado na etapa anterior. P.F. =74-75 °C. 86 21.5 Λ7-(3, 4-di-hidro-lH-oxazino [1, 4] [4,3-a]benzimidazol-7-il) -l-benzil-5-f luoro-lfí-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxamida (composto n° 127) 0 composto n° 12 7 é preparado de acordo com um método semelhante ao descrito no exemplo 4.2 a partir de l-benzil-5-Fluoro-lfí-pirrolo [ 2,3-b] piridina-2-carboxilato de etilo, descrito na etapa anterior e de 7-amino-morfolino[4,3-a] benzimidazole (Mullock, E. B. J. Chem. Soc. Secção C, 1970, (6) , 829 - 833). P.F. = 231 - 232 °C R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO D6), δ (ppm) : 4,15 (m, 4H) , 4,91 (s, 2H) , 5,9 (s, 2H) ; 7,02 - 7,26 (m, 5H) ; 7,35 (s, 1H) ; 7,5 (m, 2H) ; 8,01 (s, 1H); 8,12 (dxd, 1H); 8,46 (m, 1H); 10,44 (s, 1H).
Exemplo 22 (Composto N° 128 da tabela n° 2) N- (2,3-di-hidro-lfí-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazol-6-il) -1-benzil-5-fluoro-lfí-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida O composto n° 128 é preparado de acordo com um método semelhante ao descrito no exemplo 4.2 a partir de l-benzil-5-Fluoro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo, descrito no exemplo 21.4 e de 6-amino-2,3-di-hidro-lfí-pirrolo[1,2-a]benzimidazole (Freedman et al., J. Het. Chem. 1966, 3, (3), 257 - 259;.
P.F. = 259-260 °C 87 R. M. N. de ΧΗ (DMSO D6 ) , δ (ppm) : 2,59 (m, 2H) , 2,89 (t, 2H), 4, 05 (t, 2H) ; 5,8 9 (s, 2H); 7,01 - 7,24 (m, 5H) ; 7,35 (m, 2H); 7, 45 (dxd, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,1 (dxd, 1H); 8, 41 (m, 1H); 10,41 (s, 1H) .
Exemplo 23 (Composto N° 129 da tabela n° 2) N- (2,3-di-hidro-lfí-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazol-6-il) -1-benzil-5-trif luorometil-lfí-pirrolo [3,2-b] piridina-2-carboxamida 23.1 3-amino-2-iodo-6-(trifluorometil)piridina
Adicionam -se, em várias porções, 1,56 g (6,17 mmoles) de iodo a uma mistura, agitada sob árgon a 20 °C , de 1 g (6,17 mmoles) de 3-amino-6-(trifluorometil) piridina e 1,25 g (6,17 mmoles) de sulfato de prata em 40 mL de etanol. A agitação é mantida durante 18 horas. Elimina-se por filtração o insolúvel que se lava com etanol, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida, o residuo é retomado em 100 mL de diclorometano. A fase orgânica é lavada, sucessivamente, com 20 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5%, 40 mL de água e 20 mL de solução aquosa saturada em cloreto de sódio, é seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida, depois, é purificada por cromatografia em coluna de sílica (eluentes: heptano - acetato de etilo) . Isolam-se deste modo 1,17 g do produto esperado que se utiliza como tal no seguimento da síntese. 88 23.2 Ácido 5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico
Introduzem-se sob árgon, num tubo selado, 0,5 g (1,74 mmole) de 3-amino-2-iodo-6-(trifluorometil)piridina, obtida na etapa 23.1, 0,45 g (5,21 mmoles) de ácido pirúvico, 0,51 mL (5,21 mmoles) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano e 10 mL de dimetilformamida seca. A solução é desgaseifiçada durante alguns minutos, depois, adicionam-se 0,19 g (0,87 mmole) de acetato de paládio, fecha-se o tubo e leva-se a refluxo a 130 °C, durante 4 horas. A solução arrefecida é, em seguida, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é retomado com 100 mL de acetato de etilo. A fase orgânica é extraída, sucessivamente, com duas vezes 50 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N. As fases aquosas básicas são reunidas, arrefecidas a 0 °C, são acidificadas por adições de ácido clorídrico, depois, são extraídas com 4 vezes 50 mL de acetato de etilo. Estas fases orgânicas são reunidas, lavadas com 20 mL de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, depois, são concentradas sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,22 g do produto que se utiliza como tal na etapa seguinte. 23.3 5-(trifluorometil)pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxilato de etilo
Adiciona-se 1 mL (18,71 mmoles) de ácido sulfúrico concentrado a uma solução de 0,2 g (0,87 mmole) de ácido 5-trif luorometil-lfí-pirrolo [3,2-b] piridina-2-carboxílico, obtido na etapa 23.2, em 10 mL de etanol. Agita-se, sob refluxo, durante 20 horas, depois, arrefece-se a solução que se concentra sob pressão reduzida. O resíduo resultante é, em seguida, 89 retomado com 50 mL de diclorometano, depois, é lavado, sucessivamente, com 20 mL de uma solução aquosa saturada em hidrogenocarbonato de sódio, 40 mL de água e 20 mL de solução aquosa saturada em cloreto de sódio, é seco sobre sulfato de sódio, depois, é concentrado sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,19 g do produto que se utiliza como tal na etapa seguinte: 23.4 l-benzil-5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxilato de etilo O l-benzil-5-trif luorometil-lfí-pirrolo [3,2-£>] piridina-2- carboxilato de etilo foi preparado de acordo com um método semelhante ao descrito no exemplo 4.1 a partir de álcool benzilico e do composto preparado na etapa anterior. 23.5 IV- (2,3-di-hidro-lfí-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazol-6-il) -1-benzil-5-trif luorometil-lfí-pirrolo [3,2-b] piridina-2-carboxamida (composto n° 129) O composto n° 129 é preparado de acordo com um método semelhante ao descrito no exemplo 4.2 a partir de l-benzil-5-trif luorometil-lfí-pirrolo [3,2-b] piridina-2-carboxilato de etilo, descrito na etapa anterior e de 6-amino-2,3-di-hidro-lfí-pirrolo[1,2-a]benzimidazole (Freedman et al., J. Het. Chem. 1966, 3, (3), 257-259).
P.F. = 251 - 252 °C R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO D6), δ (ppm) : 2,61 (m, 2H) , 2,91 (t, 2H) , 4,09 (t, 2H) ; 5,92 (s, 2H) ; 7, 05 - 7,29 (m, 5H) ; 7,31 - 7,5 (m, 90 2H); 7,56 (s, 1H) ; 7,7 (d, 1H) ; 7,91 (s, 1H) ; 8,29 (d, 1H) ; 10,51 (s, 1H).
Exemplo 24 (Composto N° 130 da tabela n° 2) N- (2,3-di-hidro-lfí-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazol-6-il) -1-[ (piridin-4-il) metil ] -5-f luoro-l# pirrolo[2,3-£>] piridina-2-carboxamida 24.1 l-[(piridin-4-il)metil] -5-f luoro-li7-pirrolo [ 2,3-b] piridina-2-carboxilato de etilo
Adiciona-se, num quarto de hora, 3,97 g (36,02 mmoles) de (piridin-4-il)metanol e 7,5 g (36,02 mmoles) de tributilfosfina em 150 mL de tolueno, 9,18 g (36,02 mmoles) de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina a uma solução agitada, a 20 °C de 5 g (24,02 mmoles) de 5-fluoro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo (exemplo 21.3). A mistura de reacção é agitada, durante 16 horas, a 20 °C, é filtrada num tampão de celite, é concentrada sob pressão reduzida, depois, é retomada em 100 mL de diclorometano. A solução orgânica é lavada duas vezes com 50 mL de uma solução aquosa de carbonato de potássio a 5%, depois, uma vez com 50 mL de água, seca sobre sulfato de sódio e é concentrada sob pressão reduzida. O produto obtido é submetido a cromatografia em coluna de silica, eluindo com uma mistura de heptano e de acetato de etilo, isolando-se, deste modo, 4,5 g do éster esperado.
P.F. = 120 - 121 °C 91 24.2 Ν-(2,3-di-hidro-lHpirrolo[1,2-a]benzimidazol-6-il)-1-[ (piridin-4-il) metil ] -5-f luoro-líí-pirrolo [ 2,3-b] piridina-2-carboxamida (composto n° 130) O composto n° 130 é preparado de acordo com um método semelhante ao descrito no exemplo que 1.2 a partir de 1_ [ (piridin-4-il) metil ] -5-f luoro-lií-pirrolo [ 2,3-b] piridina-2-carboxilato de etilo, descrito na etapa anterior e de 6-amino-2,3-di-hidro-lfí-pirrolo [ 1,2-a] benzimidazole (Freedman et ai., J. Het. Chem. 1966, 3, (3), 257 - 259;.
P.F. = 283 - 285 °C R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO D6), δ (ppm) : 2,62 (m, 2H) , 2,92 (t, 2H) , 4,09 (t, 2H); 5,93 (s, 2H); 7,01 (d, 2H); 7,38 (d, 1H); 7,49 (m, 2H); 7,95 (s, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,45 (m, 3H); 10,42 (s, 1H).
Exemplo 25 (Composto N° 131 da tabela n° 2) N- (2,3-di-hidro-lfí-pirrolo[1,2-a]benzimidazol-6-il)-1-[ (piridin-4-il) metil] - 5-trif luorometil-lfí-pirrolo [3,2 — b]piridina-2-carboxamida 25.1 1- [ (piridin-4-il) metil] -5-trif luorometi 1-1 fí-pirrolo [3,2-b]piridina-2-carboxilato de etilo
De acordo um processo semelhante ao descrito no exemplo 24.1, a partir de 5 g (18, 4 mmoles) de 5-trifluorometil-lH- pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxilato de etilo (exemplo 23.3) e 3,04 g (27,6 mmoles) de (piridin-4-il)metanol, isolam-se 4,2 g do composto esperado. 92 P.F . 130
131 °C 25.2 N- (2,3-di-hidro-lfí-pirrolo [1,2-a] benzimidazol-6-il)-1-[ (piridin-4-il) metil ] - 5-trif luoromet il-líí-pirrolo [3,2-b] piridina-2-carboxamida (composto n° 131)
De acordo um processo semelhante ao descrito no exemplo 24.2, a partir de 0,3 g (0,86 mmole) do composto obtido na etapa anterior e de 0,178 g (1,03 mmole) de 6-amino-2,3-di-hidro-lií-pirrolo[1,2-a]benzimidazole (Freedman et al., J. Het. Chem. 1966, 3, (3), 257 - 259), isolam-se 0,25 g do composto esperado sob a forma de um sólido branco.
P.F. = 270-271 °C R. M. , N. de ΤΗ (DMSO D6), δ (ppm): 2,61 (m, 2H) , 2, 92 (t, 2H) 4, 09 (t, 2H); 5 ,99 (s, 2H) ; 7,01 (d , 2H) ; ' 7, 43 (m, 2H) ; 7, 71 (s 1H ); 7,79 (d, 1H) ; 7,95 (s, 1H) ; 8,25 (d, 1H) ; 8,43 (d, 2H) 10,51 (s, 1H) .
Exemplo 26 (Composto N° 132 da tabela n° 2)
Cloridrato de (1.1) de IV-( 4-met il-1,2,3,4-tetra-hidropirimido [1,2-a]benzimidazol-7-il)-5-fluoro-l-(3-fluorobenzil)-ΙΗ-indole -2-carboxamida O composto 132 é preparado de acordo com um processo semelhante ao do exemplo 11.2, a partir de 0,312 g (1,09 mmole) de ácido 5-fluoro-l-(3-f luorobenzil)-lfí-indole-2-carboxí lico e de 0,22 g (1,09 mmole) de 7-amino-4-metil-l, 2,3, 4-tetra- 93 hidropirimido[1,2-a]benzimidazole (Vll-m). Isolam-se 0,41 g do produto esperado sob a forma de um sólido amarelo pálido. O composto é retomado em 50 mL de solução de ácido clorídrico 0,1 N em isopropanol. A solução obtida é concentrada sob pressão reduzida e isola-se deste modo o composto 139 sob a forma de um cloridrato. P.F. (HC1 1:1) = 343 - 349 °C R. Μ. N. de XH (DMSO D6) , δ (ppm) :
Exemplo 27 (Composto N° 24 da tabela n° 2) N- (3,4-di-hidro-líí-oxazino [1,4] [ 4,3-a] benzimidazol-7-il) -1-benzil-5-trif luorometil-lfí-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxamida O composto 24 foi preparado de acordo com um método semelhante ao descrito no exemplo 4.2, por reacção entre l-benzil-5-trifluorometil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo, descrito no exemplo 4.1 e 7-amino-oxazino[1,4][4,3-a]benzimidazole (Mullock, E. B. J. Chem. Soc. Secção C, 1970, (6), 829 - 833).
P.F. = 236 - 237 °C R. M. N. de (DMSO D6) , δ (ppm) : 4,12 (m, 4H) , i—1 Oh (s, 2H) , 5, 95 (s, 2h; >; 7,02 - 7,28 (m, 5H) ; 7,5 (m, 3H) ; 8,01 (d, 1H) ; 8, 68 (d, 1H) ; 8,78 (d, 1H); 10,55 (s, 1H) φ 94
Exemplo 28 (Composto N° 15 da tabela n° 2) N- (3,4-di-hidro-lfí-oxazino [ 1,4] [4,3-a] benzimidazol-7-il) -5-fluoro-1- (3-fluorobenzil) -lií-indole-2-carboxamida 0 composto 15 foi preparado de acordo com um método semelhante ao descrito no exemplo 6, por reacção entre 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-lH-indole-2-carboxilato de etilo, obtido na etapa 2.1 e 7-amino-oxazino[1,4][4,3-a]benzimidazole (Mullock, E. B. J. Chem. Soc. Secção C, 1970, (6), 829 - 833).
P.F. = 216-217 °C R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO D6), δ (ppm) : 4,15 (m, 4H) , 4,91 (s, 2H) , 5,85 (s, 2H); 6,82 - 7,61 (m, 10H); 8 (s, 1H); 10,39 (s, 1H) .
Exemplo 29 (Composto N° 133 da tabela n° 2) N-[2,3-di-hidro-3-(terbutoxicarbonil)imidazo[1,2- a] benzimidazol — 6 — i 1 ] -l-benzil-5-trif luorometil-lB-pirrolo [3,2 — b] piridina-2-carboxamida. O composto 133 é preparado de acordo com um processo descrito no exemplo 11, a partir de 6-amino-2,3-di-hidro-l-terbutoxicarbonil-imidazo[1,2-a]benzimidazole (Vll-d) e de l-benzil-5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxilato de etilo (23.4).
P.F. = 169 - 174 °C 95 R. M. N. de XH (DMSO D6), δ (ppm): 1,51 (s, 9H), 4,27 (m, 4H) , 5, 94 (s, 2H) ; 7,09 - 7,31 (m, 6H); 7,42 (dxd, 1H); 7,58 (s, 1H) ; 7, 71 (d, 1H) ; 7,84 (s, 1H) ; 8,29 (d, 1H); 10,52 (s, 1H).
Exemplo 30 (Composto N° 137 da tabela n° 2) IV- (2,3-di-hidro-imidazo[1,2-a]benzimidazol-6-il)-1-benzi1-5-trif luorometil-lfí-pirrolo [3,2-b] piridina-2-carboxamida . É agitada uma solução de 0,18 g (0,31 mmole) do composto 133 (exemplo 29) em 10 mL de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico durante 16 horas, a 20 °C. Após este tempo, isola-se o produto 137 esperado, filtrando um precipitado amarelo que é seco sob pressão reduzida. 2H) ; 7, 68 1H) ; R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO ϋβ), δ (ppm) : 4,3 (m, 4H) , 5,98 (s, 7,11 (m, 1H) ; 7,25 (m, 3H) ; 7,41 (d, 1H) ; 7,59 (dxd, 1H) ; (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,89 (s, 1H); 8,35 (d, 1H); 9,39 (s, 10,82 (s, 1H); 13,35 (s, 1H).
As tabelas 2, 3 e 4 que se seguem, ilustram as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns exemplos de composto de acordo com a invenção.
Nestas tabelas: a coluna "Gl" representa um átomo ou grupos de átomos que se lêem da esquerda para a direita; 96 a coluna "P.F. (°C) ou [MH]+" mostra os pontos de fusão dos produtos em graus Celsius (°C) ou o pico obtido em espectrometria de massa, após ionização química; na coluna "Sal/base", representa um composto sob a forma da base livre, enquanto "HC1" representa um composto sob a forma de cloridrato e a proporção entre parênteses é a proporção (ácido:base) "CH3" corresponde a um grupo metilo, "CF3" corresponde a um grupo trifluorometilo, "Et" corresponde a um grupo etilo, "Tb" a um grupo terc-butilo, "i-Pr" corresponde a um grupo isopropilo, "benzilo" a um grupo fenilmetilo;
Tabela 2 R* υ N° X1,X2,X3,4 R' Gi Sal/Base PF (°C) ou [MH] + 1. CH, C-F, CH, CH (piridin—4—il)metilo (CH2)2 - 292-293 2. CH, C-F, CH, CH 3—fluorobenzilo (ch2)2 - 286-287 3. CH, CH, CH, N benzilo (CH2)2 - 233-235 4. CH, C-CF3, CH, N benzilo (CH2)2 - 241-243 5. CH, C-F, CH, CH (piridin—4—il)metilo ch2 - 266-267 6. CH, C-F, CH, CH 3—fluorobenzilo ch2 - 256-257 7. CH, CH, CH, N benzilo ch2 - 251-252 8. CH, C-CF3, CH, N benzilo ch2 - 268-270 9. CH, C-F, CH, CH 2-(piridin—3—il)etilo ch2 - 251-252 10. CH, C-F, CH, CH H ch2 - 350-352 11. CH, C-F, CH, CH 4,6-dimetil—piridin-2—ilo ch2 - 254-255 12. CH, C-F, CH, CH 3—fluorobenzilo NH — [MH]* = 444 97 (continuação ) N° Xl,X2,X3,4 R' Gi Sal/Base PF (°C) ou [MH] + 13 . CH, C-F, CH, CH Metilo ch2 - 269-270 14. CH, C-CF3, CH, N H ch2 - 380-385 15 . CH, C-F, CH, CH 3-fluorobenzilo ch2o - 216-217 16 . CH, C-F, CH, CH (tiazol-2-il)me tilo ch2 - 248-249 17. CH, C-F, CH, CH 3-fluorobenzil , CHOH - 260-263 18 . CH, C-F, CH, CH ( 3-metil-piridin-2-il)metilo ch2 - 247-248 19 . CH, C-F, CH, CH 3-fluorobenzilo S - 246-247 20 . CH, C-F, CH, CH (piridin-4-il)metilo ch2o - 283-284 21. CH, C-F, CH, CH (5-metil-piridin-2-il)metilo ch2 - 257-260 22 . CH, C-F, CH, CH (6-metil-piridin-2-il)metilo ch2 - 277-279 23 . CH, C-F, CH, CH (pirimidin-4-il)metilo ch2 - 236-241 24. CH, C-CF3, CH, N benzilo ch2o - 236-237 25 . CH, C-F, CH, CH 3-fluorobenzilo ch2nh HC1 1:1 276-284 26. CH, C-F, CH, CH 3-fluorobenzilo nch2 - 281-282 27. CH, C-tBu, CH, CH (piridin-4-il)metilo ch2 - 273-274 28. C- OCH3 CH, CH, c-ch3 (piridin-4-il)metilo ch2 304-305 29. CH, CH, C-N(CH3)2, CH (piridin-4-il)metilo ch2 282-283 30. CH, CH, C-CF3, CH (piridin-4-il)metilo ch2 - 284-285 31. C-Br, CH, CH, CH (piridin-4-il)metilo ch2 - 304-305 32. CH, CH, C-tBu, CH (piridin-4-il)metilo ch2 - 241-242 33 . CH, CC1, CH, CH (piridin-4-il)metilo ch2 - [MH]+ 442 34. C-CH3, CH, C-CH3, CH (piridin-4-il)metilo ch2 291-292 35. CH , CH, CH, CH (piridin-4-il)metilo ch2 - 290-291 36 . C-CH3, CH, C-H, CH (piridin-4-il)metilo ch2 310-311 37. CH, CH, C-SCH3, CH (piridin-4-il)metilo ch2 - 263-264 38. CH, CH, C-iPr, CH (piridin-4-il)metilo ch2 - 262-263 39 . CH, CH, C-Et, CH (piridin-4-il)metilo ch2 - 255—256 40. CH, CH, CBr, CH (piridin-4-il)metilo ch2 - 298-299 41. CH , C-N02, CH, (piridin-4-il)metilo ch2 - [MH]+ 453 42. C-CH3, CH, CH, C- ch3 (piridin-4-il)metilo ch2 308-309 43. CH, C-S02CH3, CH, CH (piridin-4-il)metilo ch2 [MH]+ 486 44. O 1 0 m 0 m 0 (piridin-4-il)metilo ch2 - 275-276 45 . CH, CH, C-OiPr, CH (piridin-4-il)metilo ch2 257-258 46 . CH, CH, C-CH3, CH (piridin-4-il)metilo ch2 - 302-303 98 (continuação ) N° Xl,X2,X3,4 R' Gi Sal/Base PF (°C) ou [MH] + 47. c- CH3, CH, C-0 ch3, c-ch3 (piridin-4-il)metilo ch2 311-312 48 . CH, CH, CH, C-iPr (piridin-4-il)metilo ch2 - 210-211 49 . CH, C-CF3, CH, N 3-fluorobenzilo ch2 - 253-254 50 . CH, C-CF3, CH, N (quinolin-2-il)metilo ch2 - 300-301 51. CH, C-CF3, CH, N (quinoxalin-2-il)metilo ch2 - [MH]+ 528 52 . CH, C-CF3, CH, N (5-trifluorometil-furan-2-il)metilo ch2 [MH]+ 534 53 . CH, C-CF3, CH, N 3-(dimetilamino)benzilo ch2 - [MH]+ 519 54. CH, C-CF3, CH, N (piridin-3-il)metilo ch2 - [MH]+ 477 55 . CH, C-CF3, CH, N (piridin-2-il)metilo ch2 - [MH]+ 477 56 . CH, C-CF3, CH, N (6-metilpiridin-2-il)metilo ch2 - [MH]+ 491 57. CH, C-CF3, CH, N (2-metilpiridin-3-il)metilo ch2 - [MH]+ 491 58 . CH, C-CF3, CH, N ( 2-metilpiridin-4-il)metilo ch2 - 275-276 59 . CH, C-CF3, CH, N (6-trifluorometil-piridin-3-il)metilo ch2 [MH]+ 545 60 . CH, C-CF3, CH, N (pirazin-2-il)metilo ch2 - [MH]+ 478 61. CH, C-CF3, CH, N (5-metilpirazin-2-il)metilo ch2 - 316-317 62 . CH, C-CF3, CH, N (tiazol-2-il)me tilo ch2 - [MH]+ 483 63 . CH, C-CF3, CH, N (benzotiazol-2-il)metilo ch2 - 307-308 64. CH, C-CF3, CH, N [2-(morpholin-lil)-piridin-3-il]metilo ch2 [MH]+ 562 65 . CH, C-CF3, CH, N 2- (dietilaminocarbonil)metilo ch2 276-277 66 . CH C-F, CH, CH 3-(dimetilamino)benzilo ch2 - 292-293 67. CH C-F, CH, CH 2-fluorobenzilo ch2 - 250-251 68 . CH C-F, CH, CH 4-fluorobenzilo ch2 - 218-219 69 . CH C-F, CH, CH 4-(imidazol-l-il)benzilo ch2 - [MH]+ 491 70 . CH C-F, CH, CH benzilo ch2 - 232-233 71. CH C-F, CH, CH (6-trifluorometil-piridin-3-il)metilo ch2 251-252 72 . CH C-F, CH, CH (2-metil-piridin-3-il)metilo ch2 - 291-292 73 . CH C-F, CH, CH (piridin-2-il)etilo ch2 - 180-181 74. CH C-F, CH, CH (piridin-4-il)etilo ch2 - [MH]+ 440 75 . CH C-F, CH, CH (piridin-3-il)propilo ch2 - 208-209 76 . CH C-F, CH, CH (piridin-4-il)propilo ch2 - [MH]+ 454 77. CH C-F, CH, CH (piridin-2-il)propilo ch2 - 170-171 78 . CH C-F, CH, CH (6-metil-piridin-2-il)propilo ch2 [MH]+ 468 79 . CH C-F, CH, CH [2-(4-metil- feniltio)piridin-3-il]metilo ch2 [MH]+ 548 80 . CH C-F, CH, CH (quinolin-3-il)metilo ch2 - [MH]+ 476 81. CH C-F, CH, CH 3-fluorobenzilo ch2n (CH3) - [MH]+ 472 99 (continuação ) N° Xi,X2, X3,4 R' Gi Sal/Base PF (°C) ou [MH] + 82 . CH, C-F, CH, CH 2-[5-metilpiridin-2-iloxi]etilo ch2 209-210 83 . CH, C-F, CH, CH 2 - [ ( 5-trifluorometil)-piridin-2-iloxi]etilo ch2 [MH]+ 524 84. CH, C-F, CH, CH 2-(benziloxi)etilo ch2 - 186-187 85 . CH CH, CH, N 3-metoxibenzilo ch2 - 407-408 86 . CH CH, CH, N 2-fluorobenzilo ch2 - [MH]+ 426 87. CH CH, CH, N 4-fluorobenzilo ch2 - 350-351 88 . CH CH, CH, N 3-clorobenzilo ch2 - [MH]+ 442 89 . CH CH, CH, N 3-metilbenzilo ch2 - 211-212 90 . CH CH, CH, N (naft-l-il)metilo ch2 - [MH]+ 458 91. CH CH, CH, N 2-(3-trifluorometil-fenil)etilo ch2 281-282 92 . CH CH, CH, N 2-(2-trifluorometil-fenil)etilo ch2 230-231 93 . CH CH, CH, N 2-(3-fluorofenil)etilo ch2 - [MH]+ 440 94. CH CH, CH, N 2-(4-fluorofenil)etilo ch2 - 233-234 95 . CH CH, CH, N 3-fenilpropilo ch2 - [MH]+ 436 96 . CH CH, CH, N (piridin-3-il)metilo ch2 - [MH]+ 409 97. CH CH, CH, N (4-metil-2-fenil-pirimidin-5-il)metilo ch2 [MH]+ 500 98 . CH CH, CH, N (piridin-2-il)metilo ch2 - 265-266 99 . CH CH, CH, N (6-metilpiridin-2-il)metilo ch2 - 262-263 100 . CH CH, CH, N ( 2-metilpiridin-4-il)metilo ch2 - 263-264 101 . CH,CH, CH, N ( 2-metilpiridin-3-il)metilo ch2 - [MH]+ 423 102 . CH CH, CH, N (6-trifluorometil-piridin-3-il)metilo ch2 [MH]+ 477 103 . CH, CH , CH [6-(pirrolidin-l-il)piridin-3-il)metilo ch2 [MH]+ 478 104 . CH CH, CH, N [6-(N-dietilamino)piridin-3-il)metilo ch2 227-228 105 . CH CH, CH, N [2-(pirrolidin-l-il)piridin-3-il)metilo ch2 [MH]+ 478 106 . CH CH, CH, N [6-(morpholin-l-il)piridin-3-il)metilo ch2 252-253 107 . CH CH, CH, N 2-(piridin-2-il)etilo ch2 - [MH]+ 423 108 . CH CH, CH, N 2-(piridin-3-il)etilo ch2 - 408-409 109 . CH CH, CH, N 2-(piridin-4-il)etilo ch2 - [MH]+ 423 110 . CH CH, CH, N 3-(piridin-4-il)propilo ch2 - [MH]+ 437; 111 . CH CH, CH, N 3-(piridin-3-il)propilo ch2 - 217-218 112 . CH CH, CH, N 3-(6-metilpiridin-2-il)propilo ch2 182-183 113 . CH CH, CH, N (quinolin-2-il)metilo ch2 - 254-255 114 . CH CH, CH, N (quinolin-3-il)metilo ch2 - 275-276 100 (continuação ) N° Xl,X2,X3,4 R' Gi Sal/Base PF (°C) ou [MH] + 115 . CN, CH, CH, N (quinolin-4-il)metilo ch2 - [MH]+ 459 116 . CH, CH, CH, N (3,5-dimetil-4-metoxipiridin-2-il)metilo ch2 275-276 117 . CH, CH, CH, N (quinolin-6-il)metilo ch2 - 286-287 118 . CH, CH, CH, N 3-(N-dimetilamino)benzilo ch2 - 155-156 119 . CH, CH, CH, N (quinoxalin-2-il)metilo ch2 - 287-288 120 . CH, CH, CH, N [2-(4-metilfeniltio)piridin-3-il]metilo ch2 [MH]+ 531 121 . CH, CH, CH, N (pirazin-2-il)metilo ch2 - [MH]+ 410 122 . CH, CH, CH, N (5-metilpirazin-2-il)metilo ch2 - [MH]+ 424 123 . CH, CH, CH, N (benzotiazol-2-il)metilo ch2 - [MH]+ 465 124 . CH, CH, CH, N (tiazol-2-il)me tilo ch2 - [MH]+ 415 125 . CH, CH, CH, N 2-(dietilaminocarbonil) metilo ch2 271-272 126 . CH, CH, CH, N ( 5-trifluorometil-furan-2-il)metilo ch2 [MH] 466 127 . CH, C-F, CH, N benzilo ch2o - 231-232 128 . CH, C-F, CH, N benzilo ch2 - 259-260 129 . N, C -CF3, CH, CH benzilo ch2 - 251-252 130 . CH, C-F, CH, N (piridin-4-il)metilo ch2 - 283-285 131 . N, C -CF3, CH, CH (piridin-4-il)metilo ch2 - 270-271 132 . CH, C-F, CH, CH 3-fluorobenzilo N(CH3)CH2 HC1 (1:1) 343-349 133 . N, C -CF3, CH, CH benzilo NC(0)OtBu - 169 -174 134 . CH, C-F, CH, N benzilo NC(O)OtBu - 160-164 135 . CH, C-F, CH, N (piridin-4-il)metilo NC(O)OtBu - 303-308 136 . CH, C-F, CH, CH 3-fluorobenzilo NC(O)OtBu - [MH] + 544 137 . N, C -CF3, CH, CH benzilo NH HC1 (2:1) [MH]+ 477 138 . CH, C-F, CH, N benzilo NH HC1 (1:1) [MH]+ 427 139 . CH, C-F, CH, N (piridin-4-il)metilo NH [MH]+ 428 140 . CH, C-CF3, CH, N benzilo N (Me) HC1 (1:1) 337-339 141 . CH, C-F, CH, N benzilo N (Me) HC1 (1:1) 330-333 142 . CH, C-F, CH, N (piridin-4-il)metilo N (Me) HC1 (3:2) 318-320 143 . CH, C-F, CH, CH 3-fluorobenzilo N (Me) (CH2) 2 HC1 1 : 1 325-331 144 . CH, C-CF3, CH, N benzilo NH HC1 (1:1) [MH]+ 477 145 . CH, C-CF3, CH, N (piridin-4-il)metilo ch2 - 278-279 146 . CH, C-CF3, CH, N (piridin-4-il)metilo ch2o - 299 -300 ιοί (continuação ) N° Xl,X2,X3,4 R' Gi Sal/Base PF (°C) ou [MH] + 147 . CH, C-CF3, CH, N benzilo NC(0)OtBu - [MH]+ 577
Sao indicados abaixo os dados de RMN de alguns exemplos da tabela, a titulo de exemplo. RMN do composto N° 9: R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO D6) , δ (ppm): 2,68 (m, 2H) ; 2, 98 (t, 2H); 3,04 (t, 2H); 4,11 (t, 2H); 4, ,82 (t, 2H) ; 7,1 (dxt , 1H); 7,2 (m , 1H); 7,3 (s, 1H) ; 7,49 (m, 5H); 8 (s, 1H) ; 8,3 (s, 1H); 8,32 (d, 1H); 10,11 (s, 1H) . RMN do: composto N° 10: R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO D6) , δ (ppm) : 2,61 (m, 2H) ; 2,92 (t, 2H) ; 4,0 8 (t, 2H) ; 7,05 (dxt , 1H); 7,41 (m, 5H) ; 8, 03 (s, 1H); 10,19 (s, 1H); 11, 8 (s, 1H) . RMN do composto N 0 11: R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO D6) , δ (ppm) : 2,32 (s, 3H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,61 (m, 2H) ; 2,8 (t, 2H) ; 4,06 (t, 2H) ; 7, 11 (m , 3H); 7,41 (m, 5H); 7,89 (s, 1H); 10,4 (s , 1H) ; RMN do composto N 0 12: R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO D6) , δ (ppm) : 4,27 (m, 4H) ; 5,88 (s, 2H) ; 6,8 9 (m, 2H) ; 7,02 (txd, 1H) ; 7,14 (txd, 1H) ; 7, 31 (m, 2H) ; 7,42 (s, 1H) ; 7 , 59 (m, 3H) ; ; 7,99 (s, 1H) ; 9,39 (s , 1H); 10, 61 (s, 1H); RMN do composto N 0 13: R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO D6) , δ (ppm) : 2,61 (m, 2H) ; 2,91 (t, 2H) ; 4,03. (s , 3H); 4,1 (t, 2H) ; 7,11 (dxt, 1H) ; 7, 25 (s, 1H); 7,48 (m, 4H); 8,1 (s, 1H); 10, 25 (s, 1H); RMN do composto N 0 14: R. Μ. N. de (DMSO D6) , δ (ppm) : 2,61 (m, 2H) ; 2,90 (t, 2H); 4,08 (t, 2H) ; 7, 4 (m, 3H) ; 8,01 (s, 1H) ; co 07 (d, 2H); 10, 3 (s, 1H); 12,78 (s, 1H) ; 102 RMN do composto N° 17: R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO Οβ) , δ (ppm) : 2,39 (m, 1H); 2,89 (m, 1H); 4,02 (m, 1H) ; 4,18 (m, 1H) ; 5,0 7 (m, 1H) ; 5, 85 (s, 2H) ; 6,8 (m, 2H) ; 6,97 - 7,32 (m, 3H) ; 7,34-7,6 (m, 5H) ; 8,02 (s, 1H). RMN do composto N° 18: R. M . N. de ΤΗ (DMSO d6; δ (ppm) : 2,4 (s, 3H) ; 2,59 (m, 2H); 2,9 (t, 2H); 4,05 (t, 2R); 5, 95 (s, 2H); 6,92 - 7, 11 (m, 2H) ; 7, 27-7,27 (m, 6H) ; 7,89 (d, 1H) ; 8,02 (d, 1H) ; 10, 09 (s, 1H) . RMN do composto N° 49 : R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO O 6 ) , δ (ppm) : 2,66 (m, 2H) ; 2,95 (dxd d 2H) ; 4,11 (dxd, . 2H); 6 (s, 2H); 6,93 (m, 2H) ; 7,05 (dxt, 1H); 7,3 - 7,5 (m, 3H) ; 7,5 9 (s, 1H); 7,95 (d, 1H) ; 8,71 (d, 1H); 8,81 (d, 1H); 10,55 (s, 1H) • RMN do composto N° 136: R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO D6 ) , δ (ppm) : 1,51 (s, 9H) ; 4,27 (m, 4H) ; 5,92 (s, 2H) ; 7,09 - 7,3 (m, 6H) ; 7, 41 (dxd , 1H); 7,61 (s , 1H) ; 7,8 5 (s, 1H) ; 8,6 6 (s, 1H) ; 8,7 9 (s, 1H) ; 10, 45 (s, 1H) . RMN do composto N° 138: R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO D6 ) t δ (ppm) : 4,3 (m, 4H); 5,92 (s, 2H); 7,1 (m, 2H) ; 7,21 (m, 3H) ; 7,39 (d, 1H) ; 7,41 ( s, 1H) ; 7,58 (d, 1H) ; 7,99 (s , 1H); 8, 17 (dxd, 1H); 8,49 (s, 1H); 9,3 (s, 1H); 10,62 (s, 1H) . RMN do composto N° 139: R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO Οβ) , δ (ppm) : 4, 03 (m, 4H) ; 5,92 (s, 2H) ; 6,92 (s, 1H) ; 7, 05 (m, 3H) ; 7,23, (d, 1H); 7,46 (s, 10,32 (s, 1H). 1H) ; 7,56 (s, 1H) ; 8,19 (dxd, 1H); 8,41 (d, 3H) ; 103 RMN do composto N° 143 : R. Μ. N. de 1 H (CDC13) , δ (ppm) : 2,25 (m, 4H) ; 3,41 (s, 3H) ; 3,49 (m, 2H) ; 4 ,24 (m, 2H); 6,15 (s, 2H) ; 7, 01 - 7,3 7 (m, 6H) ; 7, 41 - 7,65 (m, 3H); 7,79 (m, 2H) 8,25 (s, 1H) . RMN do composto N° 144 : R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO D6), δ (ppm): 4,29 (m, 4H); 5,98 (s, 2H) ; 7,11 (m, 2H); 7,25 (m, 3H); 7,4 (d, 1H) ; 7,55 (d, 1H) ; 7,57 (s, 1H); 7,99 (s, 1H) ; 8,71 (s, 1H); 8,8 (s, 1H) ; 9,26 (s, 1H); 10, ΊΑ ί (s, 1H) . RMN do composto N° 145 : R. Μ. N. de (DMSO D6), δ (ppm): 2,61 (m, 2H) ; 2,9 2 (t, 2H) ; 4, 0 9 (t, 2H) ; 5,9 8 (s, 2H) ; 7,01 (d, 2H) ; 7, 41 (m, 2H) ; 7,62 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,39 (d, 2H); 8, 71 (d, 2H); 10,55 (s, 1H) . RMN do composto N° 146 : R. Μ. N. de ΤΗ (DMSO Dg), δ (ppm): 4 , 19 (m, 4H) ; 4,95 (s, 2H) ; 6 (s, 2H) ; 7,05 (m, 2H) ; 7,51 (m, 2H) ; 7,66 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,44 (d, 2H) ; 8,78 (d, 2H) .
Tabela 3
104 (continuação) N° X Y R' Sal/Base P.F. (°C) 150. N CH 3-fluorobenzilo - 295 - 298 151. CH N 3-fluorobenzilo HC1 1:1 225 - 230
Tabela 4 F v 'fll H r* ο V* N° R' G2 G3 Sal/Base P.F. (°C) OU [MH]+ 152 . (piridin-4-il)metilo CH2 ch(ch3) HC1 1:1 285-290 153 . (piridin-4-il)metilo CHOH ch2 HC1 1:1 295 - 300 154 . 3-fluorobenzilo CHOCH3 ch2 HC1 1:1 220 - 225 São indicados abaixo os dados de RMN de alguns exemplos da tabela, a titulo de exemplo: RMN do composto N 0 152 : R. Μ. N. de XH (DMSO D6) , δ (ppm): 1,59 (d, 3H); 2,38 (m, 1H) ; 2, 94 (m, 1H); 3,33 (m, 2H) ; 4,87 (m, 1H) ; 6,5 (s, 2H); 7,2 (dxt, 1H) ; 7,36 (d, 2H) ; 7,5 -7,7 (m, 3H); 7, 84 (m, 2H); 8,35 (s, 1H) ; 8,65 (d, 2H) . RMN do composto N 0 153 : R. Μ. N. de XH (DMSO De) , δ (ppm) : 3, 11 (d, 1H) ; 3,62 (dxd, 1H) ; 4,2 (dxd, 1H) ; 4,49 (dxd, 1H) ; 5,1 (m, 105 1H) ; 6,09 (s, 2H) ; 7,19 (dxt , 1H) ; 7,43 (d, 2H) ; 7,5-7,7 (m, 3H) ; 7,81 (d, 2H) ; 8,32 (s, ih; >; 8,7 (d, 2H); 10,7 (s , 1H) . Os compostos de acordo com a invenção foram objecto de testes farmacológicos in vitro e in vivo que revelaram o seu interesse como substâncias com actividades terapêuticas. Estes compostos apresentam uma actividade antagonista ou agonista para os receptores TRPV1 (ou VR1).
Teste de inibição da corrente induzida pela capsaícina nos DRG de rato - Cultura primária de células de gânglios da raiz dorsal (DRG) de rato:
Os neurónios dos DRG expressam o receptor TRPV1 naturalmente. São preparadas culturas primárias de DRG de ratos recém nascidos a partir de ratos com 1 dia. Resumidamente, após dissecção, os gânglios são tratados com tripsina e as células são dissociadas mecanicamente por trituração controlada. As células são ressuspensas num meio de cultura basal Eagle contendo soro de vitelo fetal a 10%, KC1 25 mM, glutamina 2 mM, gentamicina 100 pg/mL e NGF 50 ng/mL, depois, são depositadas em lamelas de vidro revestidas com laminina (0,25 X 106 células por lamela) que são, em seguida, colocadas em caixas de 12 poços Corning. As células sao incubadas, a 37 °c, em atmosfera humidificada contendo (ΰ c\] o o 5% e ar a 95%. É adicionado β-D-arabinósido de citosina (1 μΜ) 48 h, após a colocação em cultura, para prevenir o desenvolvimento das células 106 camaras não-neuronais. As lamelas são transferidas para experimentais para os estudos de patch-clamp após 7-10 dias de cultura. - Electrofisiologia:
As câmaras de medição (volume, 800 pL) contendo a preparação celular são colocadas na platina de um microscópio invertido (Olimpus IMT2) equipado com ópticas Hoffman (Modulation Contrast, Nova Iorque) e foram observadas com a ampliação de 400 X. As câmaras são continuamente perfundidas por gravidade (2,5 mL/min) utilizando um distribuidor de soluções de 8 entradas e cuja única saída, constituída por um tubo de polietileno (abertura de 500 pm) é colocado a menos de 3 mm da célula estudada. Foi utilizada a configuração "célula completa" da técnica de "patch clamp". São aproximadas da célula, pipetas em vidro de borosilicato (resistência 5-10 MOhms) utilizando um micromanipulador piezo-eléctrico 3D (Burleigh, PC1000). São registadas as correntes globais (potencial da membrana fixo em -60 mV) com um amplificador Axopatch 1D (Axon Instruments,
Foster City, Califórnia), ligado a um PC controlado pelos programas informáticos de Pclamp8 (Axon Instruments). Os traçados de corrente são registados em papel e são, simultaneamente, digitalizados (frequência de amostragem de 15 a 25 Hz) e são gravados no disco rígido do PC. A aplicação de uma solução de capsaícina 300 nM, provoca uma corrente catiónica de entrada nas células do DRG (voltagem fixada em -70 mV). Para minimizar a dessensibilização dos receptores, é respeitado um intervalo mínimo de um minuto entre duas aplicações de capsaícina. Após um período de controlo 107 (estabilização apenas da resposta à capsaícina), os compostos da invenção a ser testada são aplicados isoladamente numa concentração determinada (concentração de 10 nM ou 1 nM) durante 4 a 5 minutos, durante os quais são realizados vários testes de capsaícina + composto (obtenção de inibição máxima). Os resultados são expressos em % de inibição da resposta à capsaícina de controlo.
No caso dos compostos antagonistas VR1, a percentagem da inibição da resposta à capsaícina (1 microM) está compreendida entre 20% e 100% para os compostos mais activos da invenção testados em concentrações de 0,1 a 10 nM. Estes são consequentemente antagonistas eficazes dos receptores do tipo TRPV1. A tabela 5 proporciona alguns exemplos de % de inibição obtidas com os compostos da invenção.
Tabela 5 N° de composto % de Inibição em patch DRG 1 37% (10 nM) 5 53% (10 nM) O real efeito agonista dos compostos pode ser avaliado pela medição da corrente induzida com diferentes concentrações do composto nos DRG de rato, na presença ou não de capsazepina. 108

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    em que: A representa, com a ligação C-N da unidade benzimidazole com o qual está fundida, um heterociclo monocíclico ou um heteroarilo monocíclico com 4 a 7 membros, contendo desde um a três heteroátomos seleccionados de 0, S ou N, incluindo o átomo de azoto da unidade benzimidazole; P representa um heterociclo bicíclico ou um heteroarilo bicíclico com 8, 9, 10 ou 11 membros, compreendendo desde 1 a 6 heteroátomos seleccionados de N, 0 e S; estando P ligado ao grupo -C(Y)- por um átomo de carbono; na condição de que, quando A representa um heterociclo saturado com 7 membros, P é diferente do grupo 2,3-di-hidro-l,4-benzodioxano, grupo l-benzopiran-2-ona, grupo isoindole; Ri representa desde um a quatro átomos ou grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo, grupo oxo, tio, alquilo- 1 Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, ariloxialquilo-Ci-C6, heteroariloxialquilo-Ci-C6, arilalquilenoxi-Ci-C3- alquilo-Ci-C6, heteroarilalquilenoxi-Ci-C3-alquilo-Ci-C6, ariltioalquilo-Ci-C6, heteroariltioalquilo-Ci-C6, arilalquileno-Ci-C3-tioalquilo-Ci-C6, heteroarilalquileno-Ci-C3-tioalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalquiloxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquilenoxilo-Ci-C3, fluoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NR4R5, nitro, NR4R5, tioalquilo-Ci-C6, cicloalquiltio-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-tio, -S(0)-alquilo-Ci-Ce, -S(0)-cicloalquilo-C3-C7, -S(0)-alquileno-Ci-C3-cicloalquilo-C3-C7, f luoroalquil-Ci-C6- S (0) 2~r cicloalquilo-C3-C7-S (0) 2-, cicloalquil-C3-C7-alquíleno-Ci-C3-S (0) 2-, SO2NR4R5, SFs, NR6C(0)R7, NR6S02R8, R4R5NC(0)-alquileno-Ci-C3, arilo, heteroarilo, arilalquileno-Ci-C5, heteroarilalquileno-Ci-C5, ariloxilo, ariltio, heteroariloxilo ou heteroariltio; estando os referidos grupos heteroarilo ou arilo de Ri eventualmente substituídos com um ou mais substituintes Rg, idênticos ou diferentes entre si; na condição de que quando R7 está ligado a um átomo de azoto de P, então R3 é diferente de átomo de halogéneo, grupo oxo, tio, ciano, nitro, SF5, NR4R5, tioalquilo-Ci-C6, tioarilo, tio-heteroarilo, alcoxilo-Ci-C6, ariloxilo, heteroariloxilo, -NR6COR7 e NR6S02R8; Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; 2 R2 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-Cg ou alcoxilo-Ci-C6; R3 representa desde um a três átomos ou grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo, grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, hidroxilo, alcoxilo-Ci-C6, cicloalquiloxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilenoxilo-Ci-C3, quando R3 é suportado por um átomo de carbono; ou R3 representa desde um a dois átomos ou grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo, grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, aril-C(O)-, alquil-Ci-C6C (0)-, cicloalquil-C3-C7-C (0) -, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-C(0)—, fluoroalquil-Ci-C6-C(0)-, aril-S(0)2-, alquil-Ci-C6-S (0) 2~r f luoroalquil-Ci-C6-S (0) 2-, cicloalquil-C3-C7-S (0) 2-, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-S (0) 2-, alquil-Ci-C6-0-C(0)-, arilalquil-Ci-C3-0-C (0)-, cicloalquil-C3-C7-0-C (0)-, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-0-C (0)-, f luoroalquil-C1-C6-O-C(0)-, arilo-O-C(0)-, heteroaril-O-C(0)-, quando R3 é suportado por um átomo de azoto; R4 e R5, representam, independentemente entre si, átomo de hidrogénio ou grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, 3 arilalquileno-Ci-C5 ou cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilo; ou R5 e R4 formam, em conjunto, com o átomo de azoto que os suporta, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando o grupo NR4R5 eventualmente substituído com um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilalquileno-Ci-C6, arilo, heteroarilo, aril-S (0)2-, alquil-Ci-C6-S (0) 2~, f luoroalquil-Ci-C6-S (0) 2~, cicloalquil-C3-C7-S (0) 2~, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3-S (0) 2-f aril-C(O)-, alquil-Ci-C6C (0)-, cicloalquil-C3-C7-C (0) -, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-C (0) —, f luoroalquil-Ci-Cê-C (0)-, hidroxilo, alquiloxilo-Ci-C6, fluoroalquilo-Ci-C6, ariloxi- alquileno-Ci-C6, ariloxilo, heteroariloxialquileno-Ci-C6, heteroariloxilo; R6 e R7 representam, independentemente entre si, átomo de hidrogénio, grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo; ou R6 e R7 formam, em conjunto, uma lactama com 4 a 7 membros compreendendo o átomo de azoto e o grupo C(0) que os suporta; R8 representa um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo; 4 ou R6 e Rs formam, em conjunto, um sultame com 4 a 7 membros compreendendo o átomo de azoto e o grupo S (0) 2 que os suporta; R9 representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, f luoroalcoxilo-Ci-C6, nitro, ciano, NR4R5, R4R5N-alquileno-C1-C3, arilo, heteroarilo, ariloxilo, ariltio, heteroariloxilo ou heteroariltio, estando os referidos grupos heteroarilo ou arilo eventualmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de átomo de halogéneo, grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-Cô, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-Cê, nitro, ciano, NR4R5, R4R5N-alquileno-Ci-C3; podendo os átomos de enxofre do heterociclo A estar sob a forma oxidada (S(O)ou S(0)2); podendo os átomos de azoto estar sob a forma oxidada (N-óxido); no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato; sendo excluída a 2-(2-clorof enil)-1,3-dioxo-N-( 7, 8, 9, 1 Cl-tetra-hidro-ôH-azepino [1,2-a]benzimidazol-3-il)isoindolina-5-carboxamida.
  2. 2. Composto da invenção de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por este corresponder à fórmula geral (II): 5
    em que X representa um átomo de carbono ou um átomo de azoto; sendo os referidos X idênticos ou diferentes entre si e não sendo o número de X = N superior a 2; sendo Ri, R2, R3, Y e A tais como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, podendo Ri estar ligado à unidade com 6 elementos ou 5 elementos do biciclo; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  3. 3. Composto da invenção de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por este corresponder à fórmula geral (III):
    em que: 6 Ria representa um ou mais átomos ou grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo ou grupo alquilo-Ci-C6, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, tioalquilo-Ci-C6, alquil-Ci-C6-S (0) 2~r NR4R5, nitro; Rib representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-Ci-C6, heteroariloxialquilo-Ci-C6, arilalquilenoxi-Ci-C3-alquilo-Ci-C6, R4R5NC (0) - alquileno-Ci-C3, arilo, heteroarilo, arilalquileno-Ci-C6 ou heteroarilalquileno-Ci-C5; estando os referidos grupos heteroarilo ou arilo de Rib eventualmente substituído com um ou mais substituintes Rg, idênticos ou diferentes entre si; Rg representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalquilo-Ci-C6, arilo, heteroarilo, NR4R5, ariltio, estando os referidos grupos heteroarilo ou arilo eventualmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de átomo de halogéneo, grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro, ciano, R4R5N-alquileno-Ci-C3; sendo R2, R3, R4, R5, A, X e Y tais como definidos na fórmula geral (II) de acordo com a reivindicação 2; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato. 7
  4. 4 . Composto da invenção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por este corresponder à fórmula geral (IV): 4 . R1 P
    H N-W (IV) Y em que W é um heterociclo triciclico ou um heteroarilo triciclico seleccionado de:
    sendo Ri, R2, R3, P e Y tais como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  5. 5. Composto da invenção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por este corresponder à fórmula geral (V)
    (V) em que: Ri, R2, R3, A e P são tais como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  6. 6. Composto da invenção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por este corresponder à fórmula geral (V) 9 (V)R1
    R3 em que: R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-Ci-C6 ou alcoxilo-Ci-C6; R3 representa desde um a três átomos ou grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de átomo de hidrogénio, grupo alquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6 ou hidroxilo, quando R3 é suportado por um átomo de carbono; ou R3 representa desde um a dois átomos ou grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de átomo de hidrogénio, grupo alquilo-Ci-C6, alquil-Ci-C6-0-C(0)-, aril-Ci-C3-alquil-O-C(0)-, quando R3 é suportado por um átomo de azoto; sendo Rlr A e P tais como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato. 10
  7. 7. Composto da invenção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por este corresponder à fórmula geral (V)
    em que: A representa, com a ligação C-N da unidade benzimidazole com a qual está fundida, um heterociclo monociclico ou um heteroarilo monociclico com 5 a 7 membros, contendo desde um a três heteroátomos seleccionados de 0, S ou N, incluindo o átomo de azoto da unidade benzimidazole; sendo Ri, R2, R3 e P tais como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1; no estado de base ou de sal de adição com um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  8. 8. Composto da invenção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por este corresponder à fórmula geral (Va): 11
    em que A representa, com a ligação C-N da unidade benzimidazole com a qual está fundida, um heterociclo monocíclico ou um heteroarilo monocíclico com 5 a 7 membros, contendo desde um ou dois heteroátomos seleccionados de 0, S ou N, incluindo o átomo de azoto da unidade benzimidazole; X representa um átomo de carbono ou um átomo de azoto; sendo os referidos X idênticos ou diferentes entre si e não sendo o número de X = N superior a 1; Ria representa um ou mais átomos ou grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo ou grupo alquilo-Ci-C6, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, tioalquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C6-S (0) 2~t NR4R5, nitro; Rib representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-Ci-C6, heteroariloxialquilo-Ci-C6, arilalquilenoxi-Ci-C3-alquilo-Ci-C6, R4R5NC (0) - alquileno-Ci-C3, arilo, heteroarilo, arilalquileno-Ci-C6 ou heteroarilalquileno-Ci-Cg; 12 estando os referidos grupos heteroarilo ou arilo de Rib eventualmente substituídos com um ou mais substituintes Rg, idênticos ou diferentes entre si; R2 representa um átomo de hidrogénio; R3 representa um átomo ou um grupo seleccionado de átomo de hidrogénio, grupo alquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6 ou hidroxilo, quando R3 é suportado por um átomo de carbono; ou R3 representa um átomo ou um grupo seleccionado de átomo de hidrogénio, grupo alquilo-Ci-C6, alquil-Ci-C6-0-C (0)-, quando R3 é suportado por um átomo de azoto; R4 e R5, representam, independentemente entre si, um grupo alquilo-Ci-C6; ou R5 e R4 formam, em conjunto, com o átomo do azoto que os suporta, um grupo pirrolidina ou morfolina; Rg representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, f luoroalquilo-Ci-C6, arilo, heteroarilo, NR4R5, ariltio, estando os referidos grupos arilo, eventualmente, substituídos com um ou mais grupos alquilo-Ci-C6; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato. 13
  9. 9. Composto da invenção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por este corresponder à fórmula geral (I) em que, simultaneamente, Ri e/ou R2 e/ou R3 e/ou A e/ou P e/ou Y são tais como definidos nas reivindicações 1 a 8; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  10. 10. Processo de preparação do composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral (VI):
    B Y (VI) em que P, Ri e Y são tais como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 e B representa um grupo alcoxilo-Ci-C6, cicloalquiloxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilenoxilo-Ci-C3, arilalquilenoxilo-Ci-C3, com um amidato do composto de fórmula geral (VII): R2 H2N
    R3 14 (VII) em que A, R2 e R3 são tais como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, em refluxo de um solvente, sendo o amidato do composto de fórmula geral (VII) preparado por acção prévia de trimetilaluminio sobre as aminas de fórmula geral (VII).
  11. 11. Processo de preparação do composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por se transformar um composto de fórmula geral (VI):
    Y (VI) em que P, Ri e Y são tais como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 e B representa um grupo hidroxilo, em cloreto de ácido por acção de cloreto de tionilo em refluxo de um solvente, depois, por se fazer reagir, na presença de uma base, o composto de fórmula geral (VI) obtido, em que P, Ri e Y são tais como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 e B representa um átomo de cloro, com o composto de fórmula geral (VII): R2
    R3 15 (VII) em que A, R2 e R3 sao tais como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1; ou, então, em que se realiza uma reacção de ligação entre um composto de fórmula geral (VI), em que P, Ri e Y são tais como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 e B representa um grupo hidroxilo, e 0 composto de fórmula geral (VII), em que A, R2 e R3 são tais como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, na presença de um agente de ligaçao e de uma base, num solvente.
  12. 12. Composto de fórmula geral (Vila), (Vllb), (VIIc), (Vlld), (Vlle), (Vllf), (Vllg), (Vllh), (Vlli), (Vllj), (Vllk), (VIII), (VIIm), (Vlln):
    \J (Vll-C) Ph H2N h2n„ ‘ χχν,Λ, I 1/
    (Vll-d) ' IN 1 yVJ X h2n N
    N N \\ (Vii-g) (Vll-h)
    16
  13. 13. Medicamento, caracterizado por este compreender, pelo menos, um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um sal de adição deste composto a um ácido farmaceuticamente aceitável ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula (I).
  14. 14. Composição farmacêutica, caracterizada por esta compreender, pelo menos, um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato deste composto, assim como, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Utilização do composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 para a preparação de um fármaco destinado à prevenção e ao tratamento de patologias em que estão envolvidos os receptores do tipo TRPV1.
  16. 16. Utilização do composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, para a preparação de um fármaco destinado a prevenir ou a tratar dor, inflamação, distúrbios metabólicos, distúrbios urológicos, distúrbios ginecológicos, distúrbios gastrointestinais, distúrbios respiratórios, psoriase, prurido, irritações dérmicas, dos olhos ou das mucosas, herpes, zona, esclerose em placas e depressão. Lisboa, 17 de Junho de 2010
  17. 17 RESUMO "DERIVADOS DE N—HETEROARIL—CARBOXAMIDAS TRICÍCLICAS CONTENDO UMA UNIDADE BENZIMIDAZOLE, SUA PREPARAÇÃO E A SUA APLICAÇÃO EM TERAPIA" A invenção refere-se aos derivados de N-heteroaril-carboxamidas triciclicas contendo uma unidade benzimidazole de fórmula geral (1) em que A representa, com a ligação C-N da unidade benzimidazole com a qual está fundido, um heterociclo monociclico ou heteroarilo monociclico com 4 a 7 membros, contendo desde um a três heteroátomos seleccionados de 0, S ou N, incluindo o átomo de azoto da unidade benzimidazole; P representa um heterociclo biciclico ou um heteroarilo biciclico com 8, 9, 10 ou 11 membros, compreendendo desde 1 a 6 heteroátomos seleccionados de N, O e S; Ri representa desde um a quatro átomos ou grupos, idênticos ou diferentes; Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; R2 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo de alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-CiC6 ou alcoxilo-CiCg; R3 representa desde um a três átomos ou grupos, idênticos ou diferentes; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato. A invenção refere-se igualmente a um método de preparação de compostos e à sua aplicação em terapia.
PT07730900T 2006-02-03 2007-02-01 Derivados de n-heteroaril-carboxamidas tricíclicas contendo uma unidade benzimidazole, sua preparação e a sua aplicação em terapia PT1987010E (pt)

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